JP5699156B2 - (1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体、それらの医薬組成物およびアテローム性動脈硬化症の処置のためのそれらの使用 - Google Patents
(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体、それらの医薬組成物およびアテローム性動脈硬化症の処置のためのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
nは、0または1であり;
Xは、NR4、Oまたは結合であり;
Yは、O、CHR5、C(OR6)R5、CO、S、SO、SO2、NR5、CONR5もしくは結合であり、および点線は、単結合を表し;または
Yは、CR5であり、および点線は、二重結合を表し;
Yは、該フェニル−NH位置を基準にして該フェニル環に対するメタまたはパラ置換パタンを有し;
Zは、CH2またはCOであり;
該ヘキサフルオロイソプロパノール置換基は、該フェニル−Z位置を基準にして該フェニル環に対するオルト、メタまたはパラ置換パタンを有し;
R1は、(C1−8)アルキル、(C3−8)シクロアルキルもしくは(C3−8)シクロアルキル(C1−4)アルキルであり、前記アルキル基のそれぞれは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(C1−3)アルキルオキシ、シアノ、ハロゲン、CF3、NR7R8、NR7R8COおよびR9OCOから選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されており;または
R1は、O、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を場合により含む5員もしくは6員芳香族環であり、該環は、(C1−3)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−3)アルキルオキシ、(C1−3)アルキルスルホニル、シアノ、CF3、OCF3、ハロゲンもしくはR9OCOによって場合により置換されており、および該環は、ヒドロキシによって場合により置換されている(C1−3)アルキレン基によってXに場合により連結されており;または
R1は、NR10、O、S、SOおよびSO2から選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む4員、5員もしくは6員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、該環は、(C1−3)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、NR11R12もしくはR9OCOによって場合により置換されており、および該環は、ヒドロキシによって場合により置換されている(C1−3)アルキレン基によってXに場合により連結されており;または
XがNR4であるとき、R1は、R4およびそれらが結合されているNと一緒に、4〜8員環を形成することがあり、該環は、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルで場合により置換されていることがあり;
R2は、Hまたは1〜3個のハロゲンであり;
YがNR5であるとき、R2およびR5は、それらが結合している2個の隣接炭素原子と一緒に、縮合5員複素芳香族環を形成することがあり、該環は、1または2個の追加のN原子を場合により含み;
R3は、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R4は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R5は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R6は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R7およびR8は、存在する場合、独立してHまたは(C1−3)アルキルであり;
R9は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R10は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R11およびR12は、存在する場合、独立してHまたは(C1−3)アルキルである)。
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素;
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリダジン−4−イル)尿素;
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素;
1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素;
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素;
1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(イソオキサゾール−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)尿素;
(S)−1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラフルオロ−2H−ピラン−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素;
1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;および
1−(2−クロロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
またはこれらの医薬的に許容される塩である。
この反応スキームにおいて、R3は、前に定義したとおりの意味を有し、およびLは、脱離基、例えばOSO2Meを表す。
この反応スキームにおいて、R3は、前に定義したとおりの意味を有し、アルキルは、低級アルキル基を表し、およびLは、脱離基、例えばBrを表す。
この反応スキームにおいて、R2およびnは、前に説明したとおりである。
この反応スキームにおいて、R2およびnは、前に説明したとおりである。
この反応スキームにおいて、R2およびnは、前に説明したとおりである。
この反応スキームにおいて、R2およびnは、前に説明したとおりである。
この反応スキームにおいて、R2およびnは、前に説明したとおりである。
この反応スキームにおいて、R2およびnは、前に説明したとおりである。
この反応スキームにおいて、R1、R2、R3、X、Y、Zおよびnは、前に説明したとおりの意味を有する。
炎症性疾患:
LXRのリガンド活性化は、多数の炎症性経路、例えばインターロイキン−1−β、インターロイキン−6、シクロオキシゲナーゼ−2を阻害することが証明されており、ごく最近では、C反応性タンパク質発現を直接阻害することが証明されている。Blaschkeら、Circ.Res.99:88−99.(2006)参照。本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば接触皮膚炎(Fowlerら、J.Invest.Drmatol.120:246−55.(2003)参照);神経炎症性疾患、例えば多発性硬化症(Zgang−GandhiおよびDrew.J.Neuroimmunol.183:50−59.(2007))および自己免疫性脳脊髄炎における炎症の抑制に治療上有用であり得る。Hindingerら、J.Neurosci.Res.84:1225−1234(2006)参照。
LXRリガンドT0901317は、インビトロおよびインビボでバルーン傷害後の血管平滑筋細胞増殖および新生内膜形成を阻害することが証明されている。そのため、本発明の化合物は、増殖性血管疾患において治療上有用であり得る。Blaschkeら、Circ.Res.95:110−123(2004)参照。
最近の文献では、インスリン抵抗性および糖尿病の動物モデルにおいてLXRアゴニストの効能が実証されており、従って、本発明の化合物は、糖尿病およびメタボリック症候群の処置の際に治療上有用である可能性があり得る(Liuら、Endocrinology.147:5061−5068(2006);Fernandez−Veledoら、Diabetologia.49:3038−3048(2006)参照)。
LXRアゴニストT0901317は、前立腺癌の動物モデルにおいて腫瘍の進行を遅れさせた。本発明の化合物は、前立腺癌の処置に有用である可能性があり得る。Chuuら、Cancer.Res.66:6482−6486(2006)参照。
細胞コレステロールレベルの変調により、LXRアゴニストは、脳内のβアミロイドの沈着を低減することができる。加えて、T0901317は、βアミロイドの沈着を減少させ、記憶を向上させもすることが証明された。Riddellら、Mol.Cell.Neurosci.34:621−628(2007)。そのため、本発明のアゴニスト誘導体は、アルツハイマー病などの神経変性疾患において治療上有用であり得る。
本発明の化合物は、他の代謝異常、例えば高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、糖尿病、慢性炎症性障害、肥満の処置ならびに逆コレステロール輸送の増進および/またはLDL:HDL比の改善が臨床上有益である可能性がある任意の状態における処置に有用である別の治療薬と併用することができる。そのような治療薬の例は、3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル−CoAレダクターゼ(HMG CoAレダクターゼ)(例えば、アトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチンおよび他のもの)、コレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミブ)、胆汁酸封鎖剤(例えば、コレスチラミン)、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質(MTP)阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター(例えば、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、フィブラートおよび他のもの)、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤、ニコチン酸誘導体(例えば、Niaspan(登録商標)など)、アシル補酵素A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤(例えば、エフルシミブ)、ファルネソイドX受容体モジュレーター、メタボリック症候群または2型糖尿病の処置に用いられる治療薬、例えばメトホルミンである。本発明の化合物は、抗炎症治療薬(例えばアスピリン)と、および神経変性疾患の処置剤(例えば、Aricept(登録商標)、Exelon(登録商標)、Reminyl(登録商標)およびEbixa(登録商標))と併用することができる。
高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)
HPLC精製を本実験の部の中で用いており、これは高性能液体クロマトグラフィーを指す。化合物を精製するために用いることができる一般的方法の幾つかの例は:5%アセトニトリル/95%水から100%アセトニトリルへの標準勾配を用いる酸性逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸)または10%アセトニトリル/90%水から100%アセトニトリルへの標準勾配を用いる塩基性逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1%アンモニア溶液)である。UV検出、例えば254nMをHPLCからの画分の回収に用いる。本説明は一般的方法を示すものであり、装置のタイプ、カラム、移動相、検出波長、溶媒勾配および実行時間を変えたものを用いて化合物を精製することもできる。
酸性HPLCによる精製後、塩基性生成物を、通常の一般的方法によって、例えば、メタノール中の2Mアンモニアで溶離する強陽イオン交換クロマトグラフィーによって、またはシリカ炭酸塩カラムクロマトグラフィーによって、または有機溶媒(例えば酢酸エチル)と塩基水溶液(例えば炭酸水素ナトリウム)とで分配し、有機層を分離し、無機固体(例えば硫酸マグネシウム)で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮することによって、トリフルオロ酢酸塩として単離するまたは遊離塩基として遊離させることができる。
略語:
CDCl3:クロロホルム−d;(CD3)2SO:ジメチルスルホキシド−d6;HPLC:高性能液体クロマトグラフィー;SCX:強陽イオン交換。
4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.10mmol、1g)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(3mL)を添加し、反応物を室温で30分間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、SCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(600mg)を得た。MS(ESI)m/z 223.3[M+H]+
B:1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール
4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン(2.70mmol、600mg)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(2.70mmol、9.10mg)および炭酸カリウム(5.40mmol、746mg)を併せ、アセトニトリル(20mL)中で一晩、70℃で攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z 490.0[M+H]+
C:2−(4−((4−(4−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール(4.01mmol、1.92g)およびパラジウム(炭素上10%、Degussa)(0.040mmol、0.085g)をメタノール(20mL)中、5barで1時間、室温で水素化した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z 449.1[M+H]+
D:1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素
ジクロロメタン(1mL)中の2−(4−((4−(4−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.446mmol、200mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.446mmol、90mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。クロロプロピルメタンアミン(0.892mmol、0.091mL、63.4mg)を添加し、その後、トリエチルアミン(1.338mmol、0.187mL、135mg)を添加し、室温で一晩攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の2〜8%メタノール)によって精製して、表題化合物(55.3mg)を得た。MS(ESI)m/z 546.2[M+H]+
以下の化合物を同様に調製した:
1B:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)尿素
1C:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素
1D:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
1E:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)尿素
1F:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリダジン−4−イル)尿素
MS(ESI)m/z 569.3[M+H]+
以下の化合物を同様に調製した:
2B:1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素
2C:1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素
2D:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イル)尿素
2E:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素
3−(4−ニトロフェノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(9.73mmol、3g)をジクロロメタン(2.5mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、その反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応物をSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(2.11g)を得た。MS(ESI)m/z 209.0[M+H]+
B:2−(4−((3−(4−アミノフェノキシ)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
工程1:2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(9.61mmol、4.63mL、3.24g)、3−(4−ニトロフェノキシ)ピロリジン(9.61mmol、2g)および炭酸カリウム(19.21mmol、2.65g)を併せ、室温でアセトニトリル(50mL)中で1時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタンからジクロロメタン中の15%メタノール)およびSCXクロマトグラフィーによって精製して、中間体1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((3−(4−ニトロフェノキシ)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール(750mg)を得た。
C:1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((3−(4−アミノフェノキシ)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.345mmol、150mL)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.345mmol、69.6mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。シクロプロピルメタンアミン(0.691mmol、49.1mg)を添加し、その後、トリエチルアミン(0.691mmol、0.096mL、69.9mg)を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン/重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、疎水性フリットによって濾過した。有機層を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(酸性条件)およびSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(30mg)を得た。MS(ESI)m/z 532.2[M+H]+
以下の化合物を同様に調製した:
3B:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
ジクロロメタン(10mL)中の4−アミノフェノール(18.33mmol、2g)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(18.33mmol、3.69g)を室温で30分間攪拌する。クロロプロピルメタンアミン(36.7mmol、3.72mL、2.61g)を添加し、その後、トリエチルアミン(55.0mmol、7.66mL、5.56g)を添加した。反応を室温で一晩放置した。その反応混合物をジクロロメタン/炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、疎水性フリットによって濾過した。有機層を濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の2〜8%メタノール)によって精製して、表題化合物(1.4g)を得た。MS(ESI)m/z 207.1[M+H]+
B:4−(4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ジメチルアセトアミド(50mL)中の1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)尿素(6.79mmol、1.4g)の攪拌溶液に、フッ化セシウム(20.36mmol、3.09g)を添加し、その後、ジメチルアセトアミド(50mL)中の4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(8.15mmol、2.276g)の溶液を添加した。得られた懸濁液を一晩、85℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の2〜8%メタノール)によって精製して表題化合物を得た。MS(ESI)m/z 390.0[M+H]+
C:1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素
ジクロロメタン(10mL)中の4−(4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.57mmol、1g)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、SCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(350mg)を得た。MS(ESI)m/z 290.1[M+H]+
D:1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素
1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(1.037mmol、300mg)、4−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)安息香酸(1.037mmol、299mg)およびトリエチルアミン(3.11mmol、0.432mL、315mg)を併せ、室温、ジクロロメタン(5mL)中で攪拌した。1−プロパンホスホン酸環式無水物(1.555mmol、0.926mL、990mg;酢酸エチル中の50%溶液)を添加し、その反応物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の2〜8%メタノール)によって精製して、表題化合物(24mg)を得た。MS(ESI)m/z 560.2[M+H]+
4−(2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12.21mmol、4.9g)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(73.3mmol、8.35g)を添加した。この混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(150mL)に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(3×50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(3.3g)を得た。
MS(ESI)m/z 303.1[M+H]+
B:2−(4−((4−(2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
4−(2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)ピペリジン(10.96mmol、3.3g)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(10.96mmol、3.69g)および炭酸カリウム(32.9mmol、4.54g)をアセトニトリル(40mL)中で併せ、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン(150mL)に溶解した。有機相を水(2×50mL)で洗浄し、その後、ブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(5.25g)を得た。MS(ESI)m/z 558.8[M+H]+
C:2−(4−((4−(4−アミノ−2−ブロモフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
濃塩酸(1mL)を含有する2−プロパノール(100mL)中の2−(4−((4−(2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(9.40mmol、5.24g)の懸濁液に鉄(94mmol、5.25g)(還元粉末)を添加し、その混合物を4.5時間還流させた。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ダイカライトによって濾過した。濾液を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(4.5g)を得た。MS(ESI)m/z 526.8[M+H]+
D:1−(3−ブロモ−4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素
2−(4−((4−(4−アミノ−2−ブロモフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.379mmol、200mg)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.379mmol、76mg)をテトラヒドロフラン(1mL)中で併せ、その混合物を室温で45分間攪拌した。テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.379mmol、38.4mg)を添加し、続いてトリエチルアミン(1.138mmol、115mg)を添加し、その混合物を一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をHPLCによって精製し、その後、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して、表題化合物(107mg)を得た。
MS(ESI)m/z 655.0[M+H]+
4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル(36g、132mmol)および4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(26.3g、132mmol)をテトラヒドロフラン(230mL)中で攪拌し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(6.85g、171mmol)を添加し、反応物を氷浴から取り出し、3時間、室温で攪拌した。水で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン溶媒系を使用してシリカクロマトグラフィーによりその粗製材料を精製した。得られた油をヘプタンで研和し、濾過して、表題化合物を黄色固体として得た(34.24g)。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.18(d,2H)、7.33(d,2H)、6.40(s,1H)、3.54(t,2H)、3.43(t,2H)、2.46(t,2H)、2.38(t,2H)、1.48(s,9H)。
4−(4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(31.4mmol、10g)をジクロロメタン/トリフルオロ酢酸の混合物中で3時間攪拌した。その反応物を減圧下で濃縮し、水を添加した。さらなるガスが発生しなくなるまで、固体炭酸水素ナトリウムを少しずつ添加した。その水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(5.2g)を得た。MS(ESI)m/z 219.1[M+H]+
C:1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−(4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール
D:2−(4−((4−(4−アミノベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
E:1−((4−(ジメチルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((4−(4−アミノベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.448mmol、200mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.448mmol、90mg)を室温で30分間攪拌した。4−(アミノメチル)−N,N−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.896mmol、0.203mL、142mg)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌させておいた。その反応物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタンからジクロロメタン中の15%メタノール)によって精製して、表題化合物(105mg)を得た。MS(ESI)m/z 631.2[M+H]+
以下の化合物を同様に調製した:
6B:1−((4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
6C:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)尿素
6D:1−シクロプロピル−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
6E:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−プロピル尿素
6F:1−(2−エトキシエチル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
6G:1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
6H:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−モルホリノエチル)尿素
6I:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イルメチル)尿素
6J:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)尿素
6K:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)尿素
6L:1−(2−(フラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
6M:N−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド
6N:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル)尿素
6O:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)尿素
6P:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素
6Q:1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
6R:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素
6S:1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
6T:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−3−メチルプロピル)尿素
6U:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロチオフェン−3−イル)尿素
以下の化合物を同様に調製した:
7B:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素
7C:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリダジン−4−イル)尿素
MS(ESI)m/z 565.2[M+H]+
以下の化合物を同様に調製した:
10B:2−シクロペンチル−N−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
工程1:4−(3−フルオロ−4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.97mmol、1g)、硫酸鉄(II)七水和物(20.42mmol、5.68g)およびアンモニア(10.02mmol、11.39mL)をエタノール(20mL)中で併せ、85℃で一晩加熱した。その反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、セライトによって濾過した。濾液の有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから3%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、中間体4−(4−アミノベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(600mg)を得た。
B:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イリデン)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
工程1:2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(16.57mmol、5.59g)、4−(ピペリジン−4−イリデンメチル)(16.57mmol、3.12g)および炭酸カリウム(138.21mmol、2.75g)をアセトニトリル(60mL)中で併せ、その混合物を室温で2.5時間攪拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタン(100mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから4%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、中間体2−(4−((4−(4−アミノベンジリデン)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(4.98g)を得た。
4−(ブロモメチル)−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(34.72g、148mmol)および亜リン酸トリエチル(25.8mL)を140℃で4時間加熱した。水を添加し、その混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物(40.94g)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.03(t,1H)、7.24(s,1H)、7.21(s,1H)、4.08(m,4H)、3.20(d,2H)、1.27(m,6H)
B:4−(3−フルオロ−4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
テトラヒドロフラン(220mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(126mmol、25.04g)および3−フルオロ−4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル(126mmol、36.6g)を攪拌し、水素化ナトリウム(163mg、6.54g、油中60%)を添加した。その反応物を4時間攪拌し、その後、水を添加した。その反応物をジクロロメタンで抽出し、有機部分を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体を得た。この固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物(27.47g)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.1(t,1H)、7.1(s,1H)、7.05(s,1H)、6.35(s,1H)、3.55(m,2H)、3.45(m,2H)、2.52(m,2H)、2.4(m,2H)、1.49(s,9H)
C:2−(4−((4−(4−アミノ−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
工程1:フラスコに酢酸パラジウム(II)(1.486mmol、0.334g)、4−(3−フルオロ−4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(29.7mmol、10g)およびテトラヒドロフラン(15mL)を投入し、密封し、窒素でパージした。フッ化カリウムの溶液(50mLの水中、59.5mmol、3.45g)を注射器によって添加した。ポリメチルヒドロシロキサン(119mmol、7.13mL)を一滴ずつ添加し(警告、ガス発生)、その反応物を室温で1時間攪拌した。ジエチルエーテル(10mL)を反応混合物に添加した。5分攪拌した後、反応混合物をセライトによって濾過し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン中の20%〜50%酢酸エチル)によって精製して、中間体4−(4−アミノ−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(9.23g)を得た。
D:1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((4−(4−アミノ−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.861mmol、0.4g)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.861mmol、0.174g)の溶液を室温で30分間攪拌した。2−メチルプロパン−1,2−ジアミン(1.723mmol、0.152g)を添加し、その後、トリエチルアミン(2.58mmol、0.360mL、0.261g)を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(酸性条件)およびSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(45.3mg)を得た。MS(ESI)m/z 579.2[M+H]+
以下の化合物を同様に調製した:
12B:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)尿素
12C:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)尿素
12D:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(イソオキサゾール−4−イル)尿素
12E:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)尿素
12F:(S)−1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素
12G:1−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
12H:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)尿素
12I:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)尿素
12J:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)尿素
12K:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)尿素
12L:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)尿素
12M:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)尿素
12N:3−(3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−2,2−ジメチルプロパンアミド
12O:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)尿素
12P:(R)−1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素
12Q:1−((1−アミノシクロペンチル)メチル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
12R:1−((1−アミノシクロプロピル)メチル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
12S:1−((1−アミノシクロブチル)メチル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
12T:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)尿素、トランスラセミ体
12U:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシプロピル)尿素
12V:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−メチル−2−(メチルアミノ)プロピル)尿素
12W:1−(2−アミノ−2−シクロプロピルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
12X:1−(2−アミノ−2,3−ジメチルブチル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
12Y:1−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
12Z:1−(2−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
12AA:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
12AB:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)尿素
12AC:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
12AD:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)尿素
12AE:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素
12AF:1−((3−アミノオキセタン−3−イル)メチル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
12AG:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素
以下の化合物を同様に調製した:
13B:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素
2−(4−アミノ−3−プロピルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(33.2mmol、10g)をジオキサン(15mL)に溶解し、水(30mL)を添加した。その懸濁液を加熱して還流させ、その後、臭化水素酸(水中48重量%、149mmol、17mL)を添加漏斗によって20分間かけて一滴ずつ添加した。その混合物をさらに20分間加熱した後、0℃に冷却した。混合物に水(30mL)中の亜硝酸ナトリウム(33.2mmol、2.290g)の溶液を30分間かけて添加し、その混合物を0℃で30分間攪拌した。水(30mL)中の臭化銅(I)(38.2mmol、5.48g)の溶液、および臭化水素酸(水中48重量%、149mmol、17mL)を0℃で20分間かけて一滴ずつ混合物に添加し、その混合物を0℃で20分間、攪拌させておいた。混合物を20分間、60℃に温め、その後、室温で一晩、攪拌させておいた。その反応混合物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/90%ヘプタンで溶離)によって精製して、表題化合物(6.1g)を得た。MS(ESI)m/z 365.5[M−H]−
B:4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−プロピルベンズアルデヒド
窒素パージした三つ口フラスコに、無水テトラヒドロフラン(15mL)中の2−(4−ブロモ−3−プロピルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(2.74mL、1g)を添加した。その溶液を−78℃に冷却した後、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(2.5M、8.22mmol、3.29mL)を添加した。その混合物を−78℃で15分間攪拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(3.01mmol、0.220g)を一滴ずつ添加した。その混合物を−78℃で10分間攪拌し、その後、放置して室温に温め、30分間攪拌した。その混合物を水(10mL)で反応停止させ、酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機相を分離し、水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/90%ヘプタンで溶離)によって精製して、表題化合物(417mg)を得た。MS(ESI)m/z 313.3[M−H]−
C:1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−(ヒドロキシメチル)−3−プロピルフェニル)プロパン−2−オール
4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−プロピルベンズアルデヒド(0.636mmol、200mg)をメタノール(4mL)/ジクロロメタン(1mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.909mmol、72.2mg)を添加した。その混合物を室温で90分間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(25mL)で洗浄した。有機相を疎水性フリットによって濾過し、濃縮して、表題化合物(161mg)を得た。MS(ESI)m/z 315.1[M−H]−
D:4−(4−(3−(2−アミノ−2−メチルプロピル)ウレイド)−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(4−アミノ−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.44mmol、1.06g)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(3.44mmol、0.693g)をテトラヒドロフラン(5mL)中で併せ、その反応物を室温で1時間攪拌した。2−メチルプロパン−1,2−ジアミン(3.44mmol、0.303g)およびトリエチルアミン(10.31mmol、1.043g)を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから20%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(960mg)を得た。MS(ESI)m/z 423.2[M+H]+
E:1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル)尿素
4−(4−(3−(2−アミノ−2−メチルプロピル)ウレイド)−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.272mmol、960mg)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(45.4mmol、5181mg)を添加した。その混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(110mg)を得た。MS(ESI)m/z 323.5[M+H]+
F:1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−プロピルベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−(ヒドロキシメチル)−3−プロピルフェニル)プロパン−2−オール(0.474mmol、150mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.423mmol、144mg)を添加した。その混合物を0℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド(0.611mmol、70.0mg)を添加した。その混合物を0℃で90分間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル(4mL)に溶解し、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル)尿素(0.341mmol、110mg)を添加し、その後、炭酸カリウム(1.023mmol、141mg)を添加した。その混合物を加熱して16時間還流させた。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をHPLCによって精製し、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して、表題化合物(12mg)を得た。MS(ESI)m/z 621.2[M+H]+
窒素雰囲気下、0℃に冷却した濃硫酸(23.81g)に、濃硝酸(27.5g)を一滴ずつ添加した。2−クロロ−5−フルオロトルエン(9g)を一滴ずつ添加し、その反応物を2時間攪拌した。反応物を氷に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル/ヘプタン(1:2)で溶離]によって精製して、表題化合物(9.4g)を得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.1(d,1H)、7.15(d,1H)、2.49(s,3H)
B:1−(ブロモメチル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロベンゼン
1−クロロ−4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロベンゼン(1g)をジクロロベンゼン(6mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(1.408g)を添加し、その後、過酸化ベンゾイル(0.183mg)を添加した。その反応混合物を還流させながら4時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水を添加した。その混合物をジクロロメタン(3×)で抽出し、減圧下で濃縮した。得られた粗油をジエチルエーテルで研和し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して(3×)、表題化合物(1.55g)を得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.14(d,1H)、7.45(d,1H)、4,56(d,2H)
C:2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル
1−(ブロモメチル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロベンゼン(6.7g、18.62mmol)およびリン酸トリエチル(5.64mL)を油浴で3時間、140℃で加熱した。その反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン/メタノール(1:0〜1%)で溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物(4.06g)を得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.13(d,1H)、7.43(dd,1H)、4.10(m,4H)、3.40(d,2H)、1.32(m,6H)
D:4−(2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル(4.06g、12.47mmol)および4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.48g、12.47mmol)をテトラヒドロフラン(47.9mL)中で攪拌し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(0.65g、16.21mmol)を添加し、その反応物を氷浴から取り出し、3.5時間、室温で攪拌した。水で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製材料を、ジクロロメタン溶媒系を使用してシリカクロマトグラフィーによって精製した。得られた油をヘプタンで研和し、濾過して、表題化合物を黄色固体として得た(1.32g)。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 8.12(d,1H)、7.13(d,1H)、6.33(s,1H)、3.55(t,2H)、3.44(t,2H)、2.41(t,2H)、2.34(t,2H)、1.48(s,9H)
E;5−クロロ−2−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン
工程1:エタノール中の酸化白金(IV)(0.074mmol、16.84mg)のスラリーを、エタノール中の4−(2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.483mmol、550mg)の溶液に添加し、得られた懸濁液を3barで45分間水素化した。その反応混合物をセライトによって濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、中間体4−(4−アミノ−2−クロロ−5−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(580mg)を得た。
F:2−(4−((4−(4−アミノ−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
5−クロロ−2−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン(1.730mmol、420mg)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.730mmol、583mg)および炭酸カリウム(3.46mmol、478mg)を併せ、室温でアセトニトリル(20mL)中で2時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(800mg)を得た。MS(ESI)m/z 499.5[M+H]+
G:1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((4−(4−アミノ−2−クロロ−5−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.200mmol、100mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.200mmol、40.4mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.401mmol、0.051mL、35.7mg)を添加し、反応物を室温で一晩保持した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の5%メタノール)によって精製して、表題化合物(58.5mg)を得た。MS(ESI)m/z 614.1[M+H]+
1,4−ジフルオロ−2−メチル−5−ニトロベンゼン(1g)をクロロベンゼン(6mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(1.54g)を添加し、その後、過酸化ベンゾイル(0.2g)を添加した。その反応混合物を2.5時間、還流させながら攪拌し、その後、追加の過酸化ベンゾイル(0.2g)およびN−ブロモスクシンイミド(1.54g)を添加した。その反応物を2時間還流させ、その後、室温に冷却し、水で反応停止させ、ジクロロメタン(3×)で抽出した。併せた有機部分を乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油をジエチルエーテルで研和し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(3.21g)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.82(dd,1H)、7.40(dd,1H)、4.46(s,2H)
B:2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル
1−(ブロモメチル)−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(8.3g、32.9mmol)およびリン酸トリエチル(12.03mL)を油浴で2.5時間、140℃で加熱した。追加のリン酸トリエチル(5mL)を添加し、その反応物を140℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン/メタノール(1:0〜1%)で溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物(11g、35.6mmol)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.82(dd,1H)、7.37(ddd,1H)、4.11(m,4H)、3.24(d,2H)、1.30(m,6H)
C:4−(2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル(0.67g、21.7mmol)および4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.43g、2.17mmol)をテトラヒドロフラン(8.3mL)中で攪拌し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(0.133g、2.82mmol)を添加し、その後、反応物を氷浴から取り出し、4時間、室温で攪拌した。水で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製材料を、ジクロロメタン溶媒系を使用してシリカクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をヘプタンで研和して表題化合物を黄色固体として得た(0.24g)。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.80(dd,1H)、7.12(dd,1H)、6.24(s,1H)、3.54(t,2H)、3.45(t,2H)、2.40(t,2H)、2.56(t,2H)、1.48(s,9H)
D:2,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン
MS(ESI)m/z 483.2[M+H]+
E:1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((4−(4−アミノ−2,5−ジフルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.311mmol、150mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.311mmol、62.7mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.622mmol、0.079mL、55.4mg)を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濾過し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の2〜10%メタノール)によって精製して、表題化合物(89.5mg)を得た。MS(ESI)m/z 598.2[M+H]+
以下の化合物を同様に調製した:
16B:1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
16C:1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素
工程1:4−(ブロモメチル)−2−クロロ−1−ニトロベンゼン(17.21mmol、4.31g)および亜リン酸トリエチル(25.8mmol、4.34mL、4.29g)を併せ、4時間、100℃に加熱した。その反応混合物を水で反応停止させ、エーテルに抽出した。有機相を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜2%ジクロロメタン/メタノールで溶離)によって精製して、中間体3−クロロ−4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル(2.54g)を得た。
B:2−(4−((4−(4−アミノ−3−クロロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
2−クロロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン(0.445mmol、100mg)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.445mmol、150mg)および炭酸カリウム(0.890mmol、123mg)を併せ、室温でアセトニトリル(5mL)中で1.5時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(200mg)を得た。MS(ESI)m/z 480.9[M+H]+
C:1−(2−クロロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((4−(4−アミノ−3−クロロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.416mmol、200mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.416mmol、84mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.832mmol、0.106mL、74.1mg)を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の5%メタノール)によって精製して、表題化合物(58.5mg)を得た。MS(ESI)m/z 596.5[M+H]+
以下の化合物を同様に調製した。
B:4−(4−アミノフェニルチオ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.26(dd,2H)、6.61(dd,2H)、3.96(d,2H)、2.94(m,1H)、2.84(t,2H)、1.85(d,2H)、1.46(d,2H)、1.44(s,9H)
C:4−(ピペリジン−4−イルチオ)アニリン
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.25(d,2H)、6.61(d,2H)、3.72(s,1H)、3.07(dt,2H)、2.91(s,1H)、2.58(t,2H)、1.89(dd,2H)、1.66(s,2H)、1.45(qd,2H)
D:2−(4−((4−(4−アミノフェニルチオ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
E:(S)−1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルチオ)フェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素
2−(4−((4−(4−アミノフェニルチオ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.076mmol、500mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(1.076mmol、217mg)をジクロロメタン(10mL)中で併せ、その反応混合物を室温で1時間攪拌した。(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩(2.153mmol、266mg)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(2.153mmol、0.356mL、278mg)を添加し、その反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(0〜10%メタノール/ジクロロメタン勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(284mg)を得た。MS(ESI)m/z 578.2[M+H]+
4−ニトロベンゼンチオール(5.93mmol、1.15g)および水素化ナトリウム(8.12mmol、0.325g)をテトラヒドロフラン中で併せ、0℃で30分間攪拌した。4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(8.89mmol、2.484g)を添加し、その反応混合物を60℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(1.45g)を得た。MS(ESI)m/z 339.5[M+H]+
B:4−(ピペリジン−4−イルスルホニル)アニリン
工程1:ジクロロメタン中の4−(4−ニトロフェニルチオ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.216mmol、0.75g)の氷冷溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(4.43mmol、0.993g)を添加した。その反応物を0℃で30分間攪拌し、その後、放置して室温に温め、さらに2時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンおよび1M塩酸で希釈した。有機層を分離し、乾燥させて、中間体4−(4−ニトロフェニルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
C:2−(4−((4−(4−アミノフェニルスルホニル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
4−(ピペリジン−4−イルスルホニル)アニリン(1.748mmol、420mg)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.748mmol、589mg)および炭酸カリウム(3.50mmol、483mg)をアセトニトリル(5mL)中で併せた。ジメチルスルホキシド(0.5mL)を添加し、その反応物を室温で1.5時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(700mg)を得た。
MS(ESI)m/z 497.0[M+H]+
D:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルスルホニル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((4−(4−アミノフェニルスルホニル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.201mmol、100mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.201mmol、40.6mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.403mmol、0.051mL、35.9mg)を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の5%メタノール)によって精製して、表題化合物(35.5mg)を得た。MS(ESI)m/z 612.2[M+H]+
以下の化合物を同様に調製した。
20C:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルスルホニル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 0.2(2H,m)0.5,(2H,m)0.95(1H,m)1.4(3H,t)、3.1(2H,m)4.35(2H,q)、5.15(1H,br s)、7.0(1H,br s)、7.4(2H,d)8.0(2H,d)
B:4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)安息香酸
1H NMR((CD3)2SO、400MHz):δ0.2(2H,m)0.5,(2H,m)0.95(1H,m),3.0(2H,m)6.35(1H,br s)7.4(2H,d)7.8(2H,d)8.9(1H,br s)
C:1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル(メチル)カルバマート
D:1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール
E:4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルベンズアミド
クロロメタン(50mL)中の4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド安息香酸(0.810mmol、190mg)、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール(0.810mmol、300mg)およびトリエチルアミン(1.944mmol、0.271mL、197mg)の混合物にN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.972mmol、186mg)を添加した。その反応物を24時間攪拌した。ジクロロメタンからジクロロメタン/メタノール(10%)で溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって表題化合物(370mg)を得た。
MS(ESI)m/z 587.2[M+H]+
B:2−(4−((4−(エチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
C:4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−エチル−N−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド
ジクロロメタン(50mL)中の4−(3−シクロプロピルメチル)ウレイド)安息香酸(0.781mmol、183mg)、2−(4−((4−(エチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.781mmol、300mg)およびトリエチルアミン(1.873mmol、0.261mL、190mg)の混合物に、N1−((エチルイミノ)メチレン−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.937mmol、180mg)を添加した。その反応物を24時間攪拌した。ジクロロメタンからジクロロメタン/メタノール(10%)で溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、表題化合物(250mg)を得た。
MS(ESI)m/z 601.2[M+H]+
B:4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)−N−メチルベンズアミド
アセトニトリル(40mL)中の4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−メチル−N−(ピロリジン−3−イル)ベンズアミド(4.74mmol、1.5g)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(4.74mmol、1.598g)および炭酸カリウム(7.11mmol、0.983g)の混合物を5時間還流させた。その反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン/メタノールを添加した。その懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノールの勾配で溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、表題化合物(400mg)を得た。MS(ESI)m/z 573.2[M+H]+
フッ化セシウム(8.328g、54.83mmol)を、−78℃でN,N−ジメチルホルミアミド(30mL)中の3−メチル安息香酸エチル(5.82mL、36.49mmol)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(23.35mL、146.36mmol)の溶液に添加した。その混合物を68時間にわたってゆっくりと放置して周囲温度に温めた。その反応混合物を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘプタンから5%酢酸エチル/95%ヘプタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(359mg)を得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.28−7.57(4H,m)、2.40(3H,s)
B:2−(3−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
N−ブロモスクシンイミド(207mg、1.162mmol)を四塩化炭素(6mL)中の1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−m−トルイルプロパン−2−オール(300mg、1.162mmol)および2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(0.191mg、1.162μmol)の溶液に添加した。その混合物を18時間還流させ、その後、減圧下で濃縮した。その粗製材料をジエチルエーテルおよびヘプタンに溶解し、ダイカライトによって濾過し、シリカクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/98%ヘプタンから10%酢酸エチル/90%ヘプタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(84mg)を得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ 7.39−7.78(4H,m)、4.51(2H,s)
C:4−(4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−メチルベンズアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
D:4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド
E:4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−(1−(3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルベンズアミド
2−(3−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(84mg、0.249mmol)を、アセトニトリル(3mL)中の4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド(82mg、0.249mmol)、ヨウ化ナトリウム(15mg、0.100mmol)および炭酸カリウム(103mg、0.748mmol)の溶液に添加し、その溶液を周囲温度で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、シリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから3.5%メタノール/96.5%ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(57mg)を得た。
MS(ESI)m/z 587.2[M+H]+
B:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
反応1:ジオキサン中の2−(4−((4−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.694mmol、300mg)およびピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(1.041mmol、223mg)の混合物をリアクチバイアルの中で100℃(加熱ブロック温度)で48時間加熱した。
2−(4−((4−(4−アミノ−3−フルオロベンジリデン)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.384mmol、0.64g)を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の1Mジボラン溶液(5.54mmol、5.54mL)を一滴ずつ添加した。その混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。混合物を0℃に冷却し、エタノールをゆっくりと添加した。その後、水(20mL)中の水酸化ナトリウム(8.30mmol、0.332g)を、続いて過酸化水素(24.91mmol、2.421g)を、攪拌しながらゆっくりと添加した。その混合物を室温で16時間攪拌した。その反応混合物を塩化アンモニウムの水溶液(50mL)に注入し、その混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。その後、併せた有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%から10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(60mg)を得た。MS(ESI)m/z 481.1[M+H]+
B:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニル)−3−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)尿素
2−(4−((4−((4−アミノ−3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.125mmol、60mg)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.125mmol、25.2mg)をテトラヒドロフラン(2mL)中で併せ、その反応物を室温で1時間攪拌した。(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩(0.125mmol、15.43mg)およびトリエチルアミン(0.500mmol、50.6mg)を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(13mg)を得た。MS(ESI)m/z 594.7[M+H]+
N−メチル−2−ピロリジノン(5mL)中のN−(4−(ピペリジン−4−カルボニル)フェニル)アセトアミド(3.82mmol、0.94g)および炭酸カリウム(11.45mmol、1.582g)の攪拌混合物に、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(3.82mmol、1.286g)を添加した。その反応物を室温で週末にわたって攪拌した。メタノール(30mL)を添加し、その反応物を濾過した。濾液を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.51g)を得た。MS(ESI)m/z 503.0[M+H]+
B:N−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド
N−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボニル)フェニル)アセトアミド(1.702mmol、855mg)を窒素下で無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、−78℃に冷却した。ジエチルエーテル中の3Mメチルマグネシウムブロミド(3.40mmol、1.134mL)を添加し、その混合物を−78℃で30分間攪拌した後、放置して室温に温め、さらに4時間攪拌した。この時間の後、さらなるジエチルエーテル中3Mメチルマグネシウムブロミド(3.40mmol、1.134mL)を添加し、その混合物を2時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液(30mL)で反応停止させた。その混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、水(30mL)で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから15%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して表題化合物(300mg)を得た。MS(ESI)m/z 519.2[M+H]+
C:2−(4−((4−(1−(4−アミノフェニル)−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
N−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド(0.482mmol、250mg)をエタノール(5mL)に溶解し、2M塩酸(12.00mmol、6mL)を添加した。その混合物を5時間、100℃に加熱し、その後、冷却した。その混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(120mg)を得た。MS(ESI)m/z 477.2[M+H]+
D:1−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
2−(4−((4−(1−(4−アミノフェニル)−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.252mmol、120mg)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.252mmol、50.8mg)をテトラヒドロフラン(2mL)中で併せ、その反応物を室温で1時間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.252mmol、22.45mg)およびトリエチルアミン(0.756mmol、76mg)を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をHPLCによって精製し、その後、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%から15%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(5mg)を得た。MS(ESI)m/z 592.2[M+H]+
N−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボニル)フェニル)アセトアミド(1.702mmol、855mg)を窒素下で無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、−78℃に冷却した。ジエチルエーテル中の3Mメチルマグネシウムブロミド(3.40mmol、1.134mL)を添加し、その混合物を−78℃で30分間攪拌した後、放置して室温に温め、さらに4時間攪拌した。この時間の後、さらなるジエチルエーテル中3Mメチルマグネシウムブロミド(3.40mmol、1.134mL)を添加し、その混合物を2時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液(30mL)で反応停止させた。その混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、水(30mL)で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから15%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して表題化合物(300mg)を得た。MS(ESI)m/z 519.2[M+H]+
B:2−(4−((4−(1−(4−アミノフェニル)−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
N−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド(0.482mmol、250mg)をエタノール(5mL)に溶解し、2M塩酸(12.00mmol、6mL)を添加した。その混合物を5時間、100℃に加熱し、その後、冷却した。その混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(120mg)を得た。MS(ESI)m/z 477.2[M+H]+
C:1−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−メトキシエチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
2−(4−((4−(1−(4−アミノフェニル)−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.252mmol、120mg)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.252mmol、50.8mg)をテトラヒドロフラン(2mL)中で併せ、その反応物を室温で1時間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.252mmol、22.45mg)およびトリエチルアミン(0.756mmol、76mg)を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をHPLCによって精製し、その後、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%から15%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(40mg)を得た。MS(ESI)m/z 606.2[M+H]+
N−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド(0.482mmol、250mg)をエタノール(5mL)に溶解し、2M塩酸(12.00mmol、6mL)を添加した。その混合物を5時間、100℃に加熱し、その後、冷却した。その混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(100mg)を得た。MS(ESI)m/z 459.0[M+H]+
B:1−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)エチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
2−(4−((4−(1−(4−アミノフェニル)エチル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.178mmol、82mg)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.178mmol、35.9mg)をテトラヒドロフラン(2mL)中で併せ、反応物を室温で1時間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.178mmol、15.87mg)およびトリエチルアミン(0.534mmol、54.1mg)を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(16mg)を得た。MS(ESI)m/z 576.2[M+H]+
N−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボニル)フェニル)アセトアミド(1.128mmol、567mg)をエタノール(20mL)に溶解し、2M塩酸(56.4mmol、28.2mL)を添加した。その混合物を一晩100℃に加熱して、冷却した。その混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物(338mg)を得た。MS(ESI)m/z 461.2[M+H]+
B:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボニル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素
(4−アミノフェニル)(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メタノン(0.367mmol、169mg)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.367mmol、74.0mg)をテトラヒドロフラン(2mL)中で併せ、室温で1時間攪拌した。オキセタン−3−アミン(0.734mmol、53.7mg)およびトリエチルアミン(1.101mmol、111mg)を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を塩基性HPLCによって精製して、表題化合物(43mg)を得た。MS(ESI)m/z 560.2[M+H]+
以下の化合物を同様に調製した:
30B:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボニル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
工程1:1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(12.24mmol、1.726g)、1−ベンジル−N−メチルピペリジン−4−アミン(12.24mmol、2.5g)および炭酸カリウム(12.24mmol、1.691g)の混合物を、油浴を使用して48時間、100℃で加熱した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、中間体1−ベンジル−N−メチル−N−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−アミン(3.8g)を得た。
B:2−(4−((4−((4−アミノフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.948mmol、0.657g)、N1−メチル−N1−(ピペリジン−4−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン(1.948mmol、0.4g)および炭酸カリウム(5.84mmol、0.808g)を併せ、室温で1時間、アセトニトリル(50mL)中で攪拌した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタンからジクロロメタン中の8%メタノール)によって精製して、表題化合物(260mg)を得た。MS(ESI)m/z 462.4[M+H]+
C:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
2−(4−((4−((4−アミノフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.260mmol、120mg)およびピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(0.390mmol、84mg)をテトラヒドロフラン(1mL)およびジオキサン(1mL)中で併せ、一晩、100℃に加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(酸性条件)およびSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(44.2mg)を得た。MS(ESI)m/z 582.2[M+H]+
ジクロロメタン中の4−(3−ニトロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(11.87mmol、3.07g)およびトリエチルアミン(35.6mmol、4.96mL、3.60g)の攪拌混合物に、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(11.87mmol、4.00g)を添加した。その反応物を20時間攪拌し、その後、濾過した。濾液をシリカでのクロマトグラフィー(ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離)に付して、表題化合物(4g)を得た。MS(ESI)m/z 479.0[M+H]+
B:2−(4−((4−(3−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
酢酸エチル中の1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−(3−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール(8.36mmol、4g)および炭素担持パラジウム(10%)(0.251mmol、0.267g)の混合物を、所望の量の水素が消費されるまで、3barで水素化した。その反応物をセライトによって濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、表題化合物(3.7g)を得た。MS(ESI)m/z 449.2[M+H]+
C:1−(3−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
ジクロロメタン中の2−(4−((4−(3−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.115mmol、500mg)の攪拌溶液に、カルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(1.115mmol、225mg)を添加し、その後、トリエチルアミン(1.115mmol、155μL、113mg)を添加した。その反応物を30分間攪拌し、その後、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(2.230mmol、199mg)を添加した。その反応物を2時間攪拌し、その後、シリカでのクロマトグラフィー(ジクロロメタンからジクロロメタン/メタノール(8%)への勾配で溶離)に付して、表題化合物(300mg)を得た。MS(ESI)m/z 564.2[M+H]+
亜リン酸トリエチル(69.4mmol、12.08mL、11.54g)中の1−(ブロモメチル)−3−ニトロベンゼン(46.3mmol、10g)の攪拌懸濁液を100℃で4時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとで分配した。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の0〜5%メタノール)によって精製して、表題化合物(8g)を得た。
MS(ESI)m/z 274.0[M+H]+
B:4−(3−アミノベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
工程1:テトラヒドロフラン(40mL)中の水素化ナトリウム(10.98mmol、0.439g)の懸濁液を0℃でテトラヒドロフラン(40mL)中の3−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル(7.32mmol、2g)の攪拌溶液に添加し、その反応物を30分間攪拌した。4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.32mmol、1.459g)を添加し、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンと水とで分配した。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の0〜2%メタノール)によって精製して、中間体4−(3−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2g)を得た。
C:2−(4−((4−(3−アミノベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
工程1:4−(3−アミノベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.09mmol、1.77g)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、その反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、SCXクロマトグラフィーによって精製して、中間体3−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン(1.27g)を得た。
D:1−(シクロプロピルメチル)−3−(3−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((4−(3−アミノベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.224mmol、100mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.224mmol、45.1mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。シクロプロピルメタンアミン(0.453mmol、46μL、32.2mg)を添加し、その反応物を室温で一晩保持した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の2〜10%メタノール)によって精製して、表題化合物(99mg)を得た。MS(ESI)m/z 544.2[M+H]+
工程1:4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(30.6mmol、8.56g)、炭酸カリウム(61.3mmol、8.47g)および5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(30.6mmol、5g)を併せ、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中で一晩、100℃に加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体位置異性体4−(6−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルと4−(6−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(5g)を得た。MS(ESI)m/z 347.1[M+H]+
工程2:位置異性体4−(5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルと4−(6−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(14.58mmol、5.05g)および炭素担持10%パラジウム(0.5g)を水素雰囲気下、エタノール(50mL)中、5気圧で1時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから5%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して表題化合物(1.799g)を得た。MS(ESI)m/z 317.1[M+H]+
B:1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−アミン
C:2−(4−((4−(6−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
D:1−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
2−(4−((4−(6−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.212mmol、0.1g)およびピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(0.318mmol、0.068g)を併せ、リアクチバイアルの中でジオキサン(2mL)中で2日間加熱した。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから8%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(16mg)を得た。
MS(ESI)m/z 593.2[M+H]+
工程2:位置異性体4−(5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルと4−(6−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(14.58mmol、5.05g)および炭素担持10%パラジウム(0.5g)を水素雰囲気下、エタノール(50mL)中、5気圧で1時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから5%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製した。画分を回収し、併せて、表題化合物(1.187g)を得た。MS(ESI)m/z 317.1[M+H]+
B:1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−アミン
C:2−(4−((4−(5−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
D:1−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
2−(4−((4−(5−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.212mmol、0.1g)およびピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(0.318mmol、0.068g)を併せ、リアクチバイアルの中でジオキサン(2mL)中で2日間加熱した。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから8%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(14mg)を得た。MS(ESI)m/z 593.2[M+H]+
B:4−(5−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
MS(ESI)m/z 317.2[M+H]+
C:1−(ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−6−アミン
MS(ESI)m/z 217.3[M+H]+
D:2−(4−((4−(5−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
E:1−(2−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−2H−インダゾール−5−イル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
2−(4−((4−(5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.212mmol、0.1g)およびピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(0.318mmol、0.068g)を併せ、レアクチバイアルの中でジオキサン(2mL)中、100℃で攪拌した。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから8%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(14mg)を得た。
MS(ESI)m/z 593.2[M+H]+
B:4−(6−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
C:1−(ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−6−アミン
D:2−(4−((4−(6−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
E:1−(シクロプロピルメチル)−3−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル)尿素
2−(4−((4−(6−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.212mmol、0.1g)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.212mmol、0.043g)を併せ、ジクロロメタン(2mL)中で1時間攪拌した。シクロプロピルメタンアミン(0.423mmol、0.037mL、0.030g)を添加し、その反応物を室温で2時間攪拌した。有機部分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから6%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(93mg)を得た。MS(ESI)m/z 570.0[M+H]+
MS(ESI)m/z 348.1[M+H]+
B:4−(5−ニトロ−1H−インドール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
C:4−(5−アミノ−1H−インドール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
D:1−(ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−5−アミン
MS(ESI)m/z 216.8[M+H]+
E:2−(4−((4−(5−アミノ−1H−インドール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
MS(ESI)m/z 472.9[M+H]+
F:1−(シクロプロピルメチル)−3−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−6−イル)尿素
2−(4−((4−(6−アミノ−1H−インドール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.350mmol、0.165g)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.350mmol、0.071g)を併せ、テトラヒドロフラン(2mL)中で1時間攪拌した。シクロプロピルメタンアミン(0.700mmol、0.061mL、0.050g)を添加し、その反応物を室温で2時間攪拌した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから3%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(24mg)を得た。MS(ESI)m/z 569.2[M+H]+
これらのアッセイは、化合物の効力をアゴニスト放射性リガンド[3H]T0901317の結合と競合するそれらの能力に関して評価するために用いる。これらのアッセイは、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)標識タンパク質に融合した肝臓X受容体アルファ(LXRα)または肝臓X受容体ベータ(LXRβ)の精製リガンド結合ドメイン(LBD)(それぞれ、LXRα−LBD−GSTおよびLXRβ−LBD−GST)およびシンチレーション近接アッセイ(SpA)技術を、ヒト核内ホルモン受容体LXRαまたはLXRβのリガンド結合ドメイン(LBD)に対する化合物の結合親和性(pKi)を判定するために利用する。
ヒトLXRαおよびLXRβをGST融合タンパク質として大腸菌(E.coli)において発現させた。LXRαまたはLXRβのLBDをPCRによって増幅させ、原核細胞発現ベクターpGEX−4T−1(GE Healthcare)にサブクローニングした。大腸菌におけるpGEX−4T−1プラスミドからのLXRαまたはLXRβの発現の結果として、組換えグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)LXRα−LBDまたはLXRβ−LBD融合タンパク質を得た。LXRαまたはLXRβ pGEX−4T−1プラスミドのいずれかを含有する大腸菌を増殖させ、誘導し、遠心分離によって回収した。それらの細菌ペレットを、50mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)−pH8.0と100mM 塩化ナトリウム(NaCl)と1mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)と完全プロテイナーゼ阻害剤カクテル/EDTA不含(Proteinase inhibitor cocktail complete/EDTA free)のタブレット(Roche)(バッファー50mLあたり)1個とを含有する溶解バッファーに懸濁させた。Bransonソニファイアーを用いてそれらの混合物を超音波処理した。それらの懸濁液を遠心分離し、ジチオトレイトール(DTT)をそれらの上清に添加して、25mMの最終濃度にした。得られた上清から、組換えヒトLXRα−LBD−GSTまたはLXRβ−LBD−GSTタンパク質を、グルタチオン−セファロース・ファスト・フロー(Glutathione−Sepharose Fast flow)(Amersham)でのアフィニティークロマトグラフィーによって精製し、グルタチオンを含有するバッファー(50mMトリスpH8.0、2mM DTT、10mMグルタチオン)でそれらのタンパク質を溶離した。タンパク質を20mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)、2mM DTT(10%グリセロールを伴う)中、−80℃で保管した。
LXRαまたはLXRβアッセイのために、組換えヒトLXRα−LBD−GSTまたはLXRβ−LBD−GSTタンパク質のアリコートを0.5μg/mLに希釈し、1mg/mLの最終濃度までのプロテインA結合シンチラント充填YtSi SpAビーズ(Protein−A coupled scintillant filled YtSi SpA beads)(GE Healthcare)と5μg/mLの最終濃度までのヤギ抗GST抗体(GE Healthcare)とを含有する100μLの最終容量のSpAバッファー(10mM 無水リン酸水素カリウム[K2HPO4]、10mM 一塩基性リン酸カリウム[KH2PO4]、2mM EDTA pH7.1、50mM NaCl、1mM DTT、2mM 3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホナート(CHAPS))中でインキュベートした。T0901317(Kd=10nM)をリファレンスとして各アッセイにおいて使用した。そのアッセイ混合物に、50nM [3H]T0901317(50Ci/mmol)、±試験化合物を添加し、プレートシェーカーを用いてその混合物を15℃で2時間インキュベートした。試験化合物を全濃度範囲にわたってアッセイした。インキュベーション後、アッセイプレートをPackard TopCountで読み取った。LXRαおよびLXRβ結合アッセイにおけるT0901317についてのpKi値は、pKi=8.4±0.2である。5μMの濃度のT0901317を最大結合対照として用いた。本発明の化合物は、10μMでLXRαおよび/またはLXRβに対してpKi値>5.0を示しまたは>50%活性を示し、好ましい化合物は、これらのアッセイプロトコルを用いてLXRαおよび/またはLXRβに対して>7のpKi値を示す。表Iは、本発明の多数の好ましい化合物のLXRβ pKi値を示すものである。
天然エストロゲン応答エレメント(ERE)含有ルシフェラーゼ構築物を安定して発現する組換えチャイニーズハムスター卵巣K1(CHO.K1)細胞と、ヒトエストロゲン受容体α(ERα)/LXRαまたはERα/LXRβキメラ受容体タンパク質のいずれか(それぞれ、真核細胞発現構築物からのもの)とを用いて、LXRαおよびLXRβに対する細胞内アゴニスト活性をインビトロで測定した。前記ERα/LXRαおよびERα/LXRβキメラ受容体タンパク質は、ヒトERα受容体DNA結合ドメイン(DBD)に融合したヒトLXRαまたはヒトLXRβ受容体LBDを含有する。これらのアッセイにおいて、ヒトLXRαまたはLXRβ受容体のLBDに結合することができる化合物は、前記キメラ受容体タンパク質を細胞内で活性化することができる。活性化後、ERα DBDは、ラットオキシトシンプロモータールシフェラーゼ構築物(pROLUC)中に存在する天然EREによりERE媒介ルシフェラーゼ発現を誘導することができる。このシステムを用いることにより、T0901317をアゴニスト対照として使用してLXRαおよびLXRβアゴニスト誘導ルシフェラーゼアッセイを生じさせた。
発現構築物は、ヒトERα転写因子DNA結合ドメイン(DBD)に隣接したヒトLXRαまたはヒトLXRβ cDNAのリガンド結合ドメイン(LBD)を挿入してpNGV1.ERαDBD−LXRαLBDおよびpNGV1.ERαDBD−LXRβLBDを作ることにより、調製することができる。pNGV1哺乳動物発現構築物(EMBLヌクレオチド配列データベースファイルASPNGV1、acc.# X99274)は、ネオマイシンについての選択マーカー(G418)を有する。ラットオキシトシンプロモーター(RO)のERα応答エレメントを使用して、ルシフェラーゼ受容体遺伝子に隣接した位置にあるERα応答エレメント(ERE)の幾つかのコピーを含有するプロモーター構築物、pROLUCを生じさせた。このプロモーター構築物の構築は、HindIII/MboI制限酵素フラグメントとして切除され、ホタルルシフェラーゼコード配列に連結された、ROプロモーター領域(位置−363/+16)(IvellおよびRichter.、Proc Natl Acad Sci USA.7:2006−2010(1984))に基づくものであった。トランスフェクション、およびネオマイシンを用いる陽性発現クローンの選択の後、pROLUCとの組み合わせでpNGV1.ERαDBD−LXRαLBDまたはpNGV1.ERαDBD−LXRβLBDを発現する安定したCHO.K1細胞系が産生された。3μM T0901317に応じたアゴニストウインドウ、および20継代までの応答の安定性に基づいて、最良の細胞系(CHO.K1 LXRαおよびCHO.K1 LXRβ)を選択した。
LXRαおよびLXRβトランス活性化アッセイのために、CHO.K1 LXRαまたはCHO.K1 LXRβ細胞を、37℃、5%CO2の加湿雰囲気で、96ウエルプレート内の5%炭処理ウシ胎仔血清を含有する200μLのダルベッコ変性イーグル培地(フェノールレッド不含)に25000細胞/ウエルの密度でそれぞれ接種した。接種6時間後、化合物を、濃度範囲全域にわたって細胞と共に16時間インキュベートすることにより、特性づけした。3μMの濃度のT0901317を最大アゴニスト対照として各アッセイにおいて使用した。ルシフェラーゼアッセイキット(Perkin Elmer)を使用してルシフェラーゼ活性を判定した。各ウエルへの溶解バッファーの添加によってルシフェラーゼ活性の判定を開始し、Packard Topcountリーダーを使用して光の放射を測定した。LXRαおよびLXRβトランス活性化アッセイにおけるT0901317についてのpEC50値は、それぞれ、pEC50=7.3±0.2および7.4±0.2である。試験化合物のアゴニスト活性を最大アゴニスト対照に対して比較した。これらのアッセイプロトコルを用いて、本発明の選択化合物がLXRαおよび/またはLXRβアゴニスト活性を有することを証明した。
Claims (12)
- 一般式I
nは、0または1であり;
Xは、NR4、Oまたは結合であり;
Yは、O、CHR5、C(OR6)R5、CO、S、SO、SO2、NR5、CONR5もしくは結合であり、および点線は、単結合を表し;または
Yは、CR5であり、および点線は、二重結合を表し;
Yは、フェニル−NH位置を基準にして該フェニル環に対するメタまたはパラ置換パタンを有し;
Zは、CH2またはCOであり;
ヘキサフルオロイソプロパノール置換基は、フェニル−Z位置を基準にして該フェニル環に対するオルト、メタまたはパラ置換パタンを有し;
R1は、(C1−8)アルキル、(C3−8)シクロアルキルもしくは(C3−8)シクロアルキル(C1−4)アルキルであり、前記アルキル基のそれぞれは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(C1−3)アルキルオキシ、シアノ、ハロゲン、CF3、NR7R8、NR7R8COおよびR9OCOから選択される1もしくは2個の置換基によって置換されていてもよく;または
R1は、O、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5員もしくは6員芳香族環であり、該環は、(C1−3)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−3)アルキルオキシ、(C1−3)アルキルスルホニル、シアノ、CF3、OCF3、ハロゲンもしくはR9OCOによって置換されていてもよく、および該環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい(C1−3)アルキレン基によってXに連結されていてもよく;または
R1は、NR10、O、S、SOおよびSO2から選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む4員、5員もしくは6員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、該環は、(C1−3)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、NR11R12もしくはR9OCOによって置換されていてもよく、および該環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい(C1−3)アルキレン基によってXに連結されていてもよく;または
XがNR4であるとき、R1は、R4およびそれらが結合されているNと一緒に、4〜8員環を形成してもよく、該環は、ヒドロキシルまたはヒドロキシメチルで置換されていてもよく;
R 2 は、Hまたは1〜3個のハロゲンであり;
YがNR5であるとき、R2およびR5は、それらが結合している2個の隣接炭素原子と一緒に、縮合5員複素芳香族環を形成してもよく、該環は、1または2個の追加のN原子を含んでもよく;
R3は、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R4は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R5は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R6は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R7およびR8は、存在する場合、独立してHまたは(C1−3)アルキルであり;
R9は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R10は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
R11およびR12は、存在する場合、独立してHまたは(C1−3)アルキルである)
で表される、(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体、またはその医薬的に許容される塩。 - Zが、CH2である、請求項1に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
- Yが、OまたはCH2である、請求項2に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
- Xが、NHである、請求項3に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
- R3が、Hであり、且つ前記ヘキサフルオロイソプロパノール置換基が、前記フェニル−Z位置を基準にして該フェニル環に対するパラ置換パタンを有する、請求項4に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
- R2が、Hを表すか、F又はClから選択される1または2個のハロゲンを表す、請求項5に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
- 1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素;
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリダジン−4−イル)尿素;
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素;
1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素;
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素;
1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(イソオキサゾール−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)尿素;
(S)−1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラフルオロ−2H−ピラン−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素;
1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;および
1−(2−クロロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
から選択される、請求項1に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体、またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体と医薬的に許容される助剤とを含む医薬組成物。
- 治療の際に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
- アテローム性動脈硬化症、ならびにコレステロールおよび胆汁酸の輸送および代謝に関係づけられる関連障害の処置または予防に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
- アテローム性動脈硬化症、ならびにコレステロールおよび胆汁酸の輸送および代謝に関係づけられる関連障害の処置または予防用の薬物を製造するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体の使用。
- 前記コレステロールおよび胆汁酸の輸送および代謝に関係づけられる関連障害が、高コレステロール血症、コレステロール結石、脂質蓄積症、糖尿病または肥満である、請求項10に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
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