JP5699156B2 - (1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体、それらの医薬組成物およびアテローム性動脈硬化症の処置のためのそれらの使用 - Google Patents

(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体、それらの医薬組成物およびアテローム性動脈硬化症の処置のためのそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP5699156B2
JP5699156B2 JP2012535786A JP2012535786A JP5699156B2 JP 5699156 B2 JP5699156 B2 JP 5699156B2 JP 2012535786 A JP2012535786 A JP 2012535786A JP 2012535786 A JP2012535786 A JP 2012535786A JP 5699156 B2 JP5699156 B2 JP 5699156B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
hexafluoro
hydroxypropan
piperidin
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2012535786A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013508438A (ja
Inventor
クツク,アンドリユー・ジヨン
カースウエル,エマ・ルイーズ
ベネツト,デイビツド・ジヨナサン
Original Assignee
メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー filed Critical メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー
Publication of JP2013508438A publication Critical patent/JP2013508438A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5699156B2 publication Critical patent/JP5699156B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/75Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20Nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42One nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

本発明は、(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体、これらを含む医薬組成物、およびアテローム性動脈硬化症の処置におけるこれら(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体の使用に関する。
肝臓X受容体(LXR)は、ターゲット遺伝子の転写を含む天然起源のオキシステロールの結合によって活性化される核内受容体の1ファミリーである。LXRの2つのサブタイプ(αおよびβ)が同定されており、それらのリガンド結合ドメインおよびDNA結合ドメインの両方において77%相同性を示す。両方のサブタイプは、ヒトと齧歯動物の間で高度に保存されるが、それらの組織発現パタンは有意に異なる。LXRαの発現は、脂質代謝に関与する組織に限定され、肝臓において最も高度に発現され、腎臓、脾臓、小腸および脂肪組織におけるレベルも有意である。LXRβは、非常に広範に分布しており、肝臓および脳を含めて、検査した事実上すべての組織において見つかった。LXRαおよびLXRβは、両方とも、マクロファージにおいて発現される。Costetら、J.Biol.Chem 275:28240−28245(2000)参照。
LXR受容体の役割は完全には理解されていないが、LXRは、肝臓および末梢組織における主調節因子として、およびATP結合カセット輸送体A1(ABCA1)遺伝子の重要な誘導因子として確立されている。Venkateswaranら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.22:12097−12102(2002)参照。ヒト集団の場合、ABCA1遺伝子の突然変異は、高アテローム発生性リポタンパク質プロフィールをもたらし(Singarajaら、Artherioscler.Thromb.Vasc.Biol.8:1322−1332(2003))、該プロフィールは、最も重篤な形の場合、タンジール病および早発性アテローム性動脈硬化症の原因となる(Bodziochら、Nat.Genet.22:347−351(1999)およびRustら、Nat.Genet.22:352−355(1999)参照)。この稀な遺伝性障害は、非常に低レベルの高密度リポタンパク質(HDL)、コレステロールエステルのマクロファージ蓄積およびアテローム性動脈硬化症性疾患の有意なリスク増加を特徴とする。
ヒトマクロファージおよび小腸の腸細胞におけるABCA1のアップレギュレーションがLXR活性化によって媒介されることは実証されている。Costetら、J.Biol.Chem 275:28240−28245(2000)。さらに、LXRアゴニストがコレステロール流出を促進することも証明されている。Claudelら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.98:2610−2615(2001)参照。従って、LXR受容体は、マクロファージにおけるコレステロール恒常性に重要な役割を果たし、進行したアテローム斑の局所環境内での抑制は、この疾患の病態の重要な特徴であり得る。
アテローム性動脈硬化症の処置のためのLXRアゴニストとして具体的に同定された最初の化合物は、Tularik,Inc.(国際特許出願国際公開第00/54759号)によって開示されたものであり、ヘキサフルオロイソプロパノール基を含有する。それ以降、多数の異なる化学型がLXRアゴニストとして同定されている(総説については、Bennettら、Expert Opin.Ther.Patents 16,1673−1699,2006参照)。
国際公開第00/54759号
Costetら、J.Biol.Chem 275:28240−28245(2000) Venkateswaranら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.22:12097−12102(2002) Singarajaら、Artherioscler.Thromb.Vasc.Biol.8:1322−1332(2003) Bodziochら、Nat.Genet.22:347−351(1999) Rustら、Nat.Genet.22:352−355(1999) Costetら、J.Biol.Chem 275:28240−28245(2000) Claudelら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.98:2610−2615(2001) Bennettら、Expert Opin.Ther.Patents 16,1673−1699,2006
LXRモジュレーターとして有効である化合物が依然として必要とされている。
この目的のために、本発明は、一般式Iを有する(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する:
Figure 0005699156
(式中、
nは、0または1であり;
Xは、NR、Oまたは結合であり;
Yは、O、CHR、C(OR)R、CO、S、SO、SO、NR、CONRもしくは結合であり、および点線は、単結合を表し;または
Yは、CRであり、および点線は、二重結合を表し;
Yは、該フェニル−NH位置を基準にして該フェニル環に対するメタまたはパラ置換パタンを有し;
Zは、CHまたはCOであり;
該ヘキサフルオロイソプロパノール置換基は、該フェニル−Z位置を基準にして該フェニル環に対するオルト、メタまたはパラ置換パタンを有し;
は、(C1−8)アルキル、(C3−8)シクロアルキルもしくは(C3−8)シクロアルキル(C1−4)アルキルであり、前記アルキル基のそれぞれは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(C1−3)アルキルオキシ、シアノ、ハロゲン、CF、NR、NRCOおよびROCOから選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されており;または
は、O、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を場合により含む5員もしくは6員芳香族環であり、該環は、(C1−3)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−3)アルキルオキシ、(C1−3)アルキルスルホニル、シアノ、CF、OCF、ハロゲンもしくはROCOによって場合により置換されており、および該環は、ヒドロキシによって場合により置換されている(C1−3)アルキレン基によってXに場合により連結されており;または
は、NR10、O、S、SOおよびSOから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む4員、5員もしくは6員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、該環は、(C1−3)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、NR1112もしくはROCOによって場合により置換されており、および該環は、ヒドロキシによって場合により置換されている(C1−3)アルキレン基によってXに場合により連結されており;または
XがNRであるとき、Rは、Rおよびそれらが結合されているNと一緒に、4〜8員環を形成することがあり、該環は、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルで場合により置換されていることがあり;
は、Hまたは1〜3個のハロゲンであり;
YがNRであるとき、RおよびRは、それらが結合している2個の隣接炭素原子と一緒に、縮合5員複素芳香族環を形成することがあり、該環は、1または2個の追加のN原子を場合により含み;
は、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
およびRは、存在する場合、独立してHまたは(C1−3)アルキルであり;
は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
10は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
11およびR12は、存在する場合、独立してHまたは(C1−3)アルキルである)。
式Iの定義の中で用いる場合の用語(C1−8)アルキルは、1〜8個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基、例えばオクチル、ヘキシル、ペンチル、イソペンチル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
式Iの定義の中で用いる場合の用語(C1−4)アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基、例えばブチル、イソブチル、三級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
同様に、式Iの定義の中で用いる場合の用語(C1−3)アルキルは、1〜3個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基、例えばプロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
用語(C3−8)シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルを意味する。
用語(C3−8)シクロアルキル(C(1−4)アルキルにおいて、(C3−8)シクロアルキルおよび(C1−4)アルキルは、上で与えた意味を有する。加えて、用語(C3−8)シクロアルキル(C(1−4)アルキルは、シクロアルキル炭素原子の1個がスピロ炭素原子である化合物、例えば、2−メチル−2−シクロプロピルエチルおよび(2−メチルシクロブチル)メチルおよびこれらに類するものを包含する。
用語(C1−3)アルキレンは、アルカンジイル官能基、例えばメチレン、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイルまたは2−プロパンジイルを意味する。
O、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5員または6員芳香族環という用語は、Rの定義の中で用いる場合、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、ピリダジン−4−イル、フラン−2−イル、チエン−2−イル、オキサゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イルおよびこれらに類するものなどの環構造によって例示される。
NR10、O、S、SOおよびSOから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4員、5員または6員飽和または不飽和複素環式環という用語は、Rの定義の中で用いる場合、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−フラン−2−イル、テトラヒドロチオフェン−3−イル、イミダゾリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、1,2−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ−チオフェン−3−イルおよびこれらに類するものによって例示される。
用語ハロゲンは、F、Cl、BrまたはIを意味する。
ZがCHである式Iの(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体が好ましい。
YがOまたはCHである式Iの(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体は、さらに好ましい。
XがNHである式Iの(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体も好ましい。
が、Hであり、および前記ヘキサフルオロイソプロパノール置換基が、前記フェニル−Z位置を基準にして前記フェニル環に対するパラ置換パタンを有する式Iの化合物、ならびにRが、Hを表すか、FおよびClから選択される1または2個のハロゲンを表す式Iの化合物は、さらに好ましい。
本発明の特定の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体は、
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素;
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリダジン−4−イル)尿素;
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素;
1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素;
1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素;
1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(イソオキサゾール−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)尿素;
(S)−1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラフルオロ−2H−ピラン−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素;
1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;および
1−(2−クロロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
またはこれらの医薬的に許容される塩である。
本発明の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体は、有機合成技術分野において公知の一般合成方法を用いて、例えばスキーム1〜9に図示する合成経路を用いることにより、調製することができる。式2〜47の重要な構成単位の付加の順序を変えることができ、尚、式1の所望の生成物を得ることができることは、当業者には理解できるであろう。反応スキーム1〜8は、式Iの本発明の化合物を生成するために必要なすべての中間体を合成するための一般的方法を表す。一般反応スキーム9は、反応スキーム1〜8において生成された中間体を式1の本発明の化合物に変換するために必要な最終合成段階を提供するものである。
スキーム1
この反応スキームにおいて、Rは、前に定義したとおりの意味を有し、およびLは、脱離基、例えばOSOMeを表す。
Figure 0005699156
条件:(1)ヘキサフルオロアセトン三水和物、p−トルエンスルホン酸一水和物、加熱;(2)ジオキサン、水、臭化水素酸(水中48重量%)、亜硝酸ナトリウム、臭化銅(I);(3)(a)無水テトラヒドロフラン、−78℃、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(2.5M)、N,N−ジメチルホルムアミド;(b)水素化ホウ素ナトリウム、メタノール、ジクロロメタン;(c)LがOSOMeであるとき:メタンスルホニルクロリド、ジクロロメタン、トリエチルアミン、0℃;(4)無水テトラヒドロフラン、−78℃、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(2.5M)、二酸化炭素。
スキーム2
この反応スキームにおいて、Rは、前に定義したとおりの意味を有し、アルキルは、低級アルキル基を表し、およびLは、脱離基、例えばBrを表す。
Figure 0005699156
条件:(5)フッ化セシウム、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン、N,N−ジメチルホルムアミド;(6)LがBrのとき:N−ブロモスクシンイミド、2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)、四塩化炭素、還流;(7)過マンガン酸カリウム、水、高温。
スキーム3(YがCHであり、および点線が単結合であるとき;またはYがCHであり、および点線が二重結合であるとき)
この反応スキームにおいて、Rおよびnは、前に説明したとおりである。
Figure 0005699156
条件:(8)リン酸トリエチル、140℃;(9)式11、水素化ナトリウム、テトラヒドロフラン;(10)硫酸鉄(II)七水和物、アンモニア、エタノール、85℃;(11)酸化白金(IV)、エタノール、水素、3bar;または炭素担持パラジウム、酢酸エチル、水素、3bar;(12)トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
スキーム4(YがO、SまたはNRであり、この場合のRは前に説明したとおりであり、および点線が単結合であるとき)
この反応スキームにおいて、Rおよびnは、前に説明したとおりである。
Figure 0005699156
条件:(13)炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム、N,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン、室温または高温;(14)酸化白金(IV)、エタノール、水素、3bar;または炭素担持パラジウム、酢酸エチル、水素、3bar;(15)トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
スキーム5(YがCONRであり、この場合のRは前に説明したとおりであり、および点線が単結合であるとき)
この反応スキームにおいて、Rおよびnは、前に説明したとおりである。
Figure 0005699156
条件:(16)式23、ジクロロメタン、トリエチルアミン;(17)酸化白金(IV)、エタノール、水素、3bar;または炭素担持パラジウム、酢酸エチル、水素、3bar;(18)トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
スキーム6(YがSOまたはSOであり、および点線が単結合であるとき)
この反応スキームにおいて、Rおよびnは、前に説明したとおりである。
Figure 0005699156
条件:(19)3−クロロペルオキシ安息香酸(2当量)、ジクロロメタン:(29)3−クロロペルオキシ安息香酸(1当量)、ジクロロメタン;(21)トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
スキーム7(YがCHR、C(OR)RもしくはCOであり、および点線が単結合を表す;またはYがCRであり、および点線が二重結合を表す;ならびにRおよびRが前に説明したとおりであるとき)
この反応スキームにおいて、Rおよびnは、前に説明したとおりである。
Figure 0005699156
条件:(22)1Mジボラン溶液、テトラヒドロフラン、0℃から室温;その後、エタノール、水酸化ナトリウム、過酸化水素、0℃から室温;(23)デス・マーチン・ペルヨージナン、ジクロロメタン;(24)タイプR−臭化マグネシウムのグリニャール試薬、無水テトラヒドロフラン、窒素、−78℃から室温;(25)塩酸(水溶液)、エタノール、加熱;(26)酸化白金(IV)、エタノール、水素、3bar;または炭素担持パラジウム、酢酸エチル、水素、3bar;(27)タイプR−ヨージドのアルキル化剤、カリウムtert−ブトキシド、テトラヒドロフラン;(28)トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
スキーム8(Yが結合であり、および点線が単結合であるとき)
この反応スキームにおいて、Rおよびnは、前に説明したとおりである。
Figure 0005699156
条件:(29)硝酸、硫酸;(30)酸化白金(IV)、エタノール、水素、3bar;または炭素担持パラジウム、酢酸エチル、水素、3bar。
スキーム9(式1の本発明の化合物)
この反応スキームにおいて、R、R、R、X、Y、Zおよびnは、前に説明したとおりの意味を有する。
Figure 0005699156
条件:(31)式46、炭酸カリウム、アセトニトリル、室温または高温;(32)式46、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩または1−プロパンホスホン酸環式無水物、ジクロロメタン、トリエチルアミン;(33)XがNRまたはOであるとき:クロロギ酸4−ニトロフェニルまたは(ビス(トリクロロメチル)カルボナート(トリホスゲン)、ジクロロメタン、およびそれぞれ式RNHのアミンまたは式ROHの過剰なアルコール;Xが結合であるとき:ジクロロメタン、トリエチルアミン、および式RCOClの酸塩化物。
式2のアミン誘導体、式7のエステル誘導体、式9の臭化ベンジル誘導体、式17のニトロフェニル誘導体、式22の酸塩化物誘導体、および式43のアミン誘導体は、市販の中間体から当該技術分野において周知の方法を用いて調製することができる化合物である。
保護基およびそれらの除去方法についての総説は、T.W.GreeneおよびP.G.M Wuts、「Protective Group in Organic Synthesis」、第2版、1991、John Wiley & Sons,Inc.に与えられている。
式Iの1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体およびそれらの塩は、少なくとも1つのキラリティー中心を含むことがあり、従って、エナンチオマーおよびジアステレオマーをはじめとする立体異性体として存在することがある。本発明は、その範囲内に前述の立体異性体を、ならびに式Iの化合物およびそれらの塩の個々のRおよびSエナンチオマーそれぞれ(他方のエナンチオマーが実質的にないもの、すなわち5%未満、好ましくは2%未満、特に1%未満しか他方のエナンチオマーと会合していないもの)、ならびにそのようなエナンチオマーの任意の比率での混合物(実質的に同量の前記2つのエナンチオマーを含有するラセミ混合物を含む)を含む。純粋な立体異性体を得る不斉合成法、例えば、キラルを導入するまたはキラル中間体から出発する合成、エナンチオ選択的酵素的変換、キラル媒体でのクロマトグラフィーを用いる立体異性体またはエナンチオマーの分離は、当該技術分野において周知である。そのような方法は、例えば、Chirality in Industry(A.N.Collins、G.N.SheldrakeおよびJ.Crosby編集、1992;John Wiley)に記載されている。
本発明は、1個以上の原子が、自然界で通常見つけられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されていることを除けば、本明細書に列挙するものと同一である、式Iの同位体標識ヘキサフルオロイソプロパノール誘導体も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、例えば、それぞれ、H、H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18Fおよび36Clが挙げられる。式(I)の一定の同位体標識化合物(例えば、Hおよび14Cで標識されたもの)は、化合物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(すなわち、H)および炭素−14(すなわち、14C)同位体は、それらの調製の容易さおよび検出感度のために特に好まれる。さらに、より重い同位体、例えばジューテリウム(すなわち、H)での置換は、より大きな代謝安定性(例えば、インビボ半減期増加または投薬必要量減少)に起因する一定の治療的利点をもたらすことがあり、従って、一部の環境では好まれることがある。11Cおよび18Fは、PET(陽電子放射断層撮影)トレーサーとしての使用のために本発明の化合物に組み込むことができる好ましい同位体である。一般に、式(I)の同位体標識化合物は、同位体標識されていない試薬を適切な同位体標識試薬で置換することにより、スキームに開示したおよび/または下の実施例に開示するものに類似した手順に従って調製することができる。
医薬的に許容される塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸、または有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸およびこれらに類するものなどで式Iの化合物の遊離塩基を処理することによって得ることができる。
本発明の化合物は、非溶媒和形態で存在することもあり、医薬的に許容される溶媒、例えば水、エタノールおよびこれらに類するものを伴う溶媒和形態で存在することもある。一般に、本発明の目的には溶媒和形態は非溶媒和形態と等価と考えられる。
本発明は、一般式Iを有するヘキサフルオロイソプロパノール誘導体、またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される助剤および場合により他の治療薬との混合物の状態で含む医薬組成物をさらに提供する。用語「許容される」は、その組成物の他の成分と相溶性であること、およびそのレシピエントに有害でないことを意味する。組成物としては、すべて投与用の単位剤形で、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、くも膜下、筋肉内、経皮、肺、局所または直腸内投与およびこれらに類するものに適するものが挙げられる。
経口投与のために、活性成分を個別単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液およびこれらに類するものとして提供することができる。
非経口投与のために、本発明の医薬組成物を単回用量または多回用量容器内に入れて、例えば所定量の注射液を例えば密封バイアルおよびアンプルに入れて、提供することができ、および使用前に滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドドライ(凍結乾燥)状態で保存することもできる。
例えば、標準的な参考文献、Gennaro A.R.ら、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版、Lippincott Williams & Wikins,2000、とりわけPart5:Pharmaceutical Manufacturingを参照のこと)に記載されているような、医薬的に許容される助剤と混合して、活性薬剤を固体投薬単位、例えばピル、錠剤に圧縮することができ、またはカプセル、坐剤もしくはパッチに加工することができる。医薬的に許容される液体によって、活性薬剤を、流体組成物として、例えば注射用製剤として、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態で、または噴霧剤、例えば鼻内噴霧剤として適用することができる。
固体投薬単位を作製するために、従来の添加剤、例えば充填剤、着色剤、高分子結合剤およびこれらに類するものの使用が考えられる。一般に、活性化合物の作用に干渉しない任意の医薬的に許容される添加剤を使用することができる。本発明の活性薬剤を固体組成物として投与することができる適切な担体としては、適切な量で使用される、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体およびこれらに類するもの、またはそれらの混合物が挙げられる。非経口投与のために、医薬的に許容される分散剤および/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する、水性懸濁液、等張食塩溶液および滅菌注射用溶液を使用することができる。
本発明は、下で説明するような医薬組成物を、該組成物に適する包装材料との組み合わせで、さらに含み、該包装材料は、下で説明するような使用のための該組成物の使用についての説示を含む。
本発明のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体は、LXRαおよび/またはLXRβの、とりわけそれらに対してアゴニスト活性を有する、モジュレーターであることが判明し、例えば、アテローム性動脈硬化症、ならびにコレステロールおよび胆汁酸輸送および代謝に関係づけられる障害、例えば高コレステロール血症(例えば冠動脈性心疾患)、コレステロール結石、脂質蓄積症、糖尿病および肥満のリスクの予防および低減に有用である。
アテローム性動脈硬化症の処置におけるLXRアゴニストの潜在的有用性は、過去数年にわたってますます実証されてきている(例えば、Levinら、Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1:135−142(2005)参照)。アテローム性動脈硬化症は、症状を生じさせずに長年にわたって存在する動脈の疾患である。しかし、進行したアテローム斑は破裂しやすくなり、その結果、急性血栓症ならびに臨床事象、例えば心筋梗塞(MI)および卒中を促進する。アテローム斑の破裂およびその後の臨床事象に関与する一次細胞タイプがマクロファージである。
アテローム性動脈硬化症における効能をLXRアゴニストで達成するための主たるメカニズムは、動脈のコレステロール負荷量を(ABCA1のアップレギュレーション)により低下させることによって行われ、安定した病変を生じさせ、従って臨床事象を減少させると予想される。加えて、LXRアゴニストは、肝臓による発生期HDLの産生におけるABCA1の役割のため、循環HDLレベルを増加させることができる。
本発明の化合物は、さらなる適応症、例えば下記のものにおいても有用である可能性を秘めている:
炎症性疾患:
LXRのリガンド活性化は、多数の炎症性経路、例えばインターロイキン−1−β、インターロイキン−6、シクロオキシゲナーゼ−2を阻害することが証明されており、ごく最近では、C反応性タンパク質発現を直接阻害することが証明されている。Blaschkeら、Circ.Res.99:88−99.(2006)参照。本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば接触皮膚炎(Fowlerら、J.Invest.Drmatol.120:246−55.(2003)参照);神経炎症性疾患、例えば多発性硬化症(Zgang−GandhiおよびDrew.J.Neuroimmunol.183:50−59.(2007))および自己免疫性脳脊髄炎における炎症の抑制に治療上有用であり得る。Hindingerら、J.Neurosci.Res.84:1225−1234(2006)参照。
増殖性血管疾患:
LXRリガンドT0901317は、インビトロおよびインビボでバルーン傷害後の血管平滑筋細胞増殖および新生内膜形成を阻害することが証明されている。そのため、本発明の化合物は、増殖性血管疾患において治療上有用であり得る。Blaschkeら、Circ.Res.95:110−123(2004)参照。
糖尿病/メタボリック症候群:
最近の文献では、インスリン抵抗性および糖尿病の動物モデルにおいてLXRアゴニストの効能が実証されており、従って、本発明の化合物は、糖尿病およびメタボリック症候群の処置の際に治療上有用である可能性があり得る(Liuら、Endocrinology.147:5061−5068(2006);Fernandez−Veledoら、Diabetologia.49:3038−3048(2006)参照)。
癌:
LXRアゴニストT0901317は、前立腺癌の動物モデルにおいて腫瘍の進行を遅れさせた。本発明の化合物は、前立腺癌の処置に有用である可能性があり得る。Chuuら、Cancer.Res.66:6482−6486(2006)参照。
神経変性疾患:
細胞コレステロールレベルの変調により、LXRアゴニストは、脳内のβアミロイドの沈着を低減することができる。加えて、T0901317は、βアミロイドの沈着を減少させ、記憶を向上させもすることが証明された。Riddellら、Mol.Cell.Neurosci.34:621−628(2007)。そのため、本発明のアゴニスト誘導体は、アルツハイマー病などの神経変性疾患において治療上有用であり得る。
併用療法:
本発明の化合物は、他の代謝異常、例えば高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、糖尿病、慢性炎症性障害、肥満の処置ならびに逆コレステロール輸送の増進および/またはLDL:HDL比の改善が臨床上有益である可能性がある任意の状態における処置に有用である別の治療薬と併用することができる。そのような治療薬の例は、3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル−CoAレダクターゼ(HMG CoAレダクターゼ)(例えば、アトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチンおよび他のもの)、コレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミブ)、胆汁酸封鎖剤(例えば、コレスチラミン)、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質(MTP)阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター(例えば、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、フィブラートおよび他のもの)、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤、ニコチン酸誘導体(例えば、Niaspan(登録商標)など)、アシル補酵素A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤(例えば、エフルシミブ)、ファルネソイドX受容体モジュレーター、メタボリック症候群または2型糖尿病の処置に用いられる治療薬、例えばメトホルミンである。本発明の化合物は、抗炎症治療薬(例えばアスピリン)と、および神経変性疾患の処置剤(例えば、Aricept(登録商標)、Exelon(登録商標)、Reminyl(登録商標)およびEbixa(登録商標))と併用することができる。
本発明の化合物は、症状を緩和するために十分な量で、および症状を緩和するために十分な時間量にわたって、ヒトに投与することができる。実例として、ヒトのための日用量レベルは0.001〜50mg/kg体重の範囲であり得、好ましくは0.01〜20mg/kg体重の日用量であり得る。
本発明を以下の実施例によって例証する。
実験概要
高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)
HPLC精製を本実験の部の中で用いており、これは高性能液体クロマトグラフィーを指す。化合物を精製するために用いることができる一般的方法の幾つかの例は:5%アセトニトリル/95%水から100%アセトニトリルへの標準勾配を用いる酸性逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸)または10%アセトニトリル/90%水から100%アセトニトリルへの標準勾配を用いる塩基性逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1%アンモニア溶液)である。UV検出、例えば254nMをHPLCからの画分の回収に用いる。本説明は一般的方法を示すものであり、装置のタイプ、カラム、移動相、検出波長、溶媒勾配および実行時間を変えたものを用いて化合物を精製することもできる。
遊離塩基および塩
酸性HPLCによる精製後、塩基性生成物を、通常の一般的方法によって、例えば、メタノール中の2Mアンモニアで溶離する強陽イオン交換クロマトグラフィーによって、またはシリカ炭酸塩カラムクロマトグラフィーによって、または有機溶媒(例えば酢酸エチル)と塩基水溶液(例えば炭酸水素ナトリウム)とで分配し、有機層を分離し、無機固体(例えば硫酸マグネシウム)で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮することによって、トリフルオロ酢酸塩として単離するまたは遊離塩基として遊離させることができる。
生成物の遊離塩基は、標準的方法によって、例えば、遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、エーテル中の2M塩酸を加え、減圧下で濃縮して塩酸塩を得ることによって、塩酸塩に変換することもできる。
略語:
CDCl:クロロホルム−d;(CDSO:ジメチルスルホキシド−d6;HPLC:高性能液体クロマトグラフィー;SCX:強陽イオン交換。
1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素
Figure 0005699156
A:4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン
4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.10mmol、1g)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(3mL)を添加し、反応物を室温で30分間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、SCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(600mg)を得た。MS(ESI)m/z 223.3[M+H]
B:1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール
4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン(2.70mmol、600mg)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(2.70mmol、9.10mg)および炭酸カリウム(5.40mmol、746mg)を併せ、アセトニトリル(20mL)中で一晩、70℃で攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z 490.0[M+H]
C:2−(4−((4−(4−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール(4.01mmol、1.92g)およびパラジウム(炭素上10%、Degussa)(0.040mmol、0.085g)をメタノール(20mL)中、5barで1時間、室温で水素化した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z 449.1[M+H]
D:1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素
ジクロロメタン(1mL)中の2−(4−((4−(4−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.446mmol、200mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.446mmol、90mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。クロロプロピルメタンアミン(0.892mmol、0.091mL、63.4mg)を添加し、その後、トリエチルアミン(1.338mmol、0.187mL、135mg)を添加し、室温で一晩攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の2〜8%メタノール)によって精製して、表題化合物(55.3mg)を得た。MS(ESI)m/z 546.2[M+H]
以下の化合物を同様に調製した:
1B:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 590.3[M+H]
1C:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 576.3[M+H]
1D:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 564.2[M+H]
1E:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ−チオフェン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 626.0[M+H]
1F:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリダジン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 570.2[M+H]
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
2−(4−((4−(4−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.223mmol、100mg)およびピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(0.335mmol、71.7mg)をテトラヒドロフラン(2mL)中で併せ、一晩、80℃に加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取HPLC(酸性条件)によって精製して、表題化合物(30.6mg)を得た。
MS(ESI)m/z 569.3[M+H]
以下の化合物を同様に調製した:
2B:1−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 594.2[M+H]
2C:1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 587.0[M+H]
2D:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 570.2[M+H]
2E:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 570.5[M+H]
1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル)尿素
Figure 0005699156
A:3−(4−ニトロフェノキシ)ピロリジン
3−(4−ニトロフェノキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(9.73mmol、3g)をジクロロメタン(2.5mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、その反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応物をSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(2.11g)を得た。MS(ESI)m/z 209.0[M+H]
B:2−(4−((3−(4−アミノフェノキシ)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
工程1:2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(9.61mmol、4.63mL、3.24g)、3−(4−ニトロフェノキシ)ピロリジン(9.61mmol、2g)および炭酸カリウム(19.21mmol、2.65g)を併せ、室温でアセトニトリル(50mL)中で1時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタンからジクロロメタン中の15%メタノール)およびSCXクロマトグラフィーによって精製して、中間体1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((3−(4−ニトロフェノキシ)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール(750mg)を得た。
工程2:1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((3−(4−ニトロフェノキシ)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール(1.572mmol、730mg)およびパラジウム(炭素上10%、Degussa)(0.016mmol、33.5mg)をエタノール(15mL)中、3bar、室温で1時間、水素化した。その反応混合物をセライトによって濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物(700mg)を得た。MS(ESI)m/z 435.0[M+H]
C:1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((3−(4−アミノフェノキシ)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.345mmol、150mL)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.345mmol、69.6mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。シクロプロピルメタンアミン(0.691mmol、49.1mg)を添加し、その後、トリエチルアミン(0.691mmol、0.096mL、69.9mg)を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン/重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、疎水性フリットによって濾過した。有機層を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(酸性条件)およびSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(30mg)を得た。MS(ESI)m/z 532.2[M+H]
以下の化合物を同様に調製した:
3B:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 604.0[M+H]
1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素
Figure 0005699156
A:1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)尿素
ジクロロメタン(10mL)中の4−アミノフェノール(18.33mmol、2g)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(18.33mmol、3.69g)を室温で30分間攪拌する。クロロプロピルメタンアミン(36.7mmol、3.72mL、2.61g)を添加し、その後、トリエチルアミン(55.0mmol、7.66mL、5.56g)を添加した。反応を室温で一晩放置した。その反応混合物をジクロロメタン/炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、疎水性フリットによって濾過した。有機層を濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の2〜8%メタノール)によって精製して、表題化合物(1.4g)を得た。MS(ESI)m/z 207.1[M+H]
B:4−(4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ジメチルアセトアミド(50mL)中の1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)尿素(6.79mmol、1.4g)の攪拌溶液に、フッ化セシウム(20.36mmol、3.09g)を添加し、その後、ジメチルアセトアミド(50mL)中の4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(8.15mmol、2.276g)の溶液を添加した。得られた懸濁液を一晩、85℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の2〜8%メタノール)によって精製して表題化合物を得た。MS(ESI)m/z 390.0[M+H]
C:1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素
ジクロロメタン(10mL)中の4−(4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.57mmol、1g)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、SCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(350mg)を得た。MS(ESI)m/z 290.1[M+H]
D:1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素
1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(1.037mmol、300mg)、4−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)安息香酸(1.037mmol、299mg)およびトリエチルアミン(3.11mmol、0.432mL、315mg)を併せ、室温、ジクロロメタン(5mL)中で攪拌した。1−プロパンホスホン酸環式無水物(1.555mmol、0.926mL、990mg;酢酸エチル中の50%溶液)を添加し、その反応物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の2〜8%メタノール)によって精製して、表題化合物(24mg)を得た。MS(ESI)m/z 560.2[M+H]
1−(3−ブロモ−4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
A:4−(2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)ピペリジン
4−(2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12.21mmol、4.9g)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(73.3mmol、8.35g)を添加した。この混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(150mL)に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(3×50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(3.3g)を得た。
MS(ESI)m/z 303.1[M+H]
B:2−(4−((4−(2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
4−(2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)ピペリジン(10.96mmol、3.3g)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(10.96mmol、3.69g)および炭酸カリウム(32.9mmol、4.54g)をアセトニトリル(40mL)中で併せ、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン(150mL)に溶解した。有機相を水(2×50mL)で洗浄し、その後、ブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(5.25g)を得た。MS(ESI)m/z 558.8[M+H]
C:2−(4−((4−(4−アミノ−2−ブロモフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
濃塩酸(1mL)を含有する2−プロパノール(100mL)中の2−(4−((4−(2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(9.40mmol、5.24g)の懸濁液に鉄(94mmol、5.25g)(還元粉末)を添加し、その混合物を4.5時間還流させた。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ダイカライトによって濾過した。濾液を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(4.5g)を得た。MS(ESI)m/z 526.8[M+H]
D:1−(3−ブロモ−4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素
2−(4−((4−(4−アミノ−2−ブロモフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.379mmol、200mg)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.379mmol、76mg)をテトラヒドロフラン(1mL)中で併せ、その混合物を室温で45分間攪拌した。テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.379mmol、38.4mg)を添加し、続いてトリエチルアミン(1.138mmol、115mg)を添加し、その混合物を一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をHPLCによって精製し、その後、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して、表題化合物(107mg)を得た。
MS(ESI)m/z 655.0[M+H]
1−((4−(ジメチルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
A:4−(4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル(36g、132mmol)および4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(26.3g、132mmol)をテトラヒドロフラン(230mL)中で攪拌し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(6.85g、171mmol)を添加し、反応物を氷浴から取り出し、3時間、室温で攪拌した。水で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン溶媒系を使用してシリカクロマトグラフィーによりその粗製材料を精製した。得られた油をヘプタンで研和し、濾過して、表題化合物を黄色固体として得た(34.24g)。H NMR(CDCl、400MHz):δ 8.18(d,2H)、7.33(d,2H)、6.40(s,1H)、3.54(t,2H)、3.43(t,2H)、2.46(t,2H)、2.38(t,2H)、1.48(s,9H)。
B:4−(4−ニトロベンジリデン)ピペリジン
4−(4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(31.4mmol、10g)をジクロロメタン/トリフルオロ酢酸の混合物中で3時間攪拌した。その反応物を減圧下で濃縮し、水を添加した。さらなるガスが発生しなくなるまで、固体炭酸水素ナトリウムを少しずつ添加した。その水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(5.2g)を得た。MS(ESI)m/z 219.1[M+H]
C:1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−(4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール
Figure 0005699156
アセトニトリル中の4−(4−ニトロベンジリデン)ピペリジン(23.83mmol、5.2g)および炭酸カリウム(31.0mmol、4.28g)の攪拌混合物に、アセトニトリル中の2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(23.83mmol、8.03g)の溶液を添加した。その反応物を5時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、反応物を濾過した。濾液をシリカでのクロマトグラフィー(ジクロロメタンからジクロロメタン/酢酸エチルへの勾配で溶離)に付して、表題化合物(7.3g)を得た。MS(ESI)m/z 475.2[M+H]
D:2−(4−((4−(4−アミノベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
Figure 0005699156
酢酸エチル中の1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−(4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール(15.39mmol、7.3g)および炭素担持パラジウム(5%)(0.308mmol、0.328g)の攪拌混合物を、所望の量の水素が消費されるまで、3barで水素化した。その混合物をセライトによって濾過して酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離)に付して、表題化合物(4.3g)を得た。MS(ESI)m/z 447.2[M+H]
E:1−((4−(ジメチルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((4−(4−アミノベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.448mmol、200mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.448mmol、90mg)を室温で30分間攪拌した。4−(アミノメチル)−N,N−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.896mmol、0.203mL、142mg)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌させておいた。その反応物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタンからジクロロメタン中の15%メタノール)によって精製して、表題化合物(105mg)を得た。MS(ESI)m/z 631.2[M+H]
以下の化合物を同様に調製した:
6B:1−((4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 603.2[M+H]
6C:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 574.2[M+H]
6D:1−シクロプロピル−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 530.2[M+H]
6E:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−プロピル尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 532.2[M+H]
6F:1−(2−エトキシエチル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 562.2[M+H]
6G:1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 564.2[M+H]
6H:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−モルホリノエチル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 603.2[M+H]
6I:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イルメチル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 581.2[M+H]
6J:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 595.2[M+H]
6K:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 585.2[M+H]
6L:1−(2−(フラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 600.2[M+H]
6M:N−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 558.2[M+H]
6N:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 601.2[M+H]
6O:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 574.2[M+H]
6P:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 546.2[M+H]
6Q:1−(シクロプロピルメチル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 544.2[M+H]
6R:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 574.2[M+H]
6S:1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 585.2[M+H]
6T:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−3−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 562.2[M+H]
6U:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロチオフェン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 576.2[M+H]
1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
ピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(1.680mmol、0.36g)を、ジオキサン(20mL)中の2−(4−((4−(4−アミノベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.120mmol、0.5g)の攪拌溶液に添加し、その混合物をマイクロ波照射装置(microwave)において10分間、130℃で加熱し、その後、5分間、130℃で加熱した。混合物を水(10mL)で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をHPLCによって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物(168mg)を得た。MS(ESI)m/z 567.5[M+H]
以下の化合物を同様に調製した:
7B:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 568.2[M+H]
7C:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリダジン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 568.2[M+H]
1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(1−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
ジクロロメタン中の1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロチオフェン−3−イル)尿素(0.243mmol、140mg)の氷冷溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(0.243mmol、54.5mg)を添加し、得られた混合物を30分間攪拌した。追加の3−クロロペルオキシ安息香酸(0.243mmol、54.5mg)を添加し、その反応物を1.5時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の2%メタノール〜ジクロロメタン中の7%メタノール)およびSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(77.1mg)を得た。MS(ESI)m/z 592.0[M+H]
4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニルカルバミン酸2−アミノ−2−メチルプロピル
Figure 0005699156
2−(4−((4−(4−アミノベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.448mmol、200mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.448mmol、90mg)を併せ、ジクロロメタン中、室温で30分間攪拌した。2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(0.896mmol、114μL、80mg)を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩基性分取HPLCによって精製して、表題化合物(94.7mg)を得た。
MS(ESI)m/z 562.2[M+H]
N−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−2−フェニルアセトアミド
Figure 0005699156
2−(4−((4−(4−アミノベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.336mmol、150mg)および2−フェニルアセチルクロリド(0.504mmol、0.067mL、78mg)をジクロロメタン(3mL)中で併せ、0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.672mmol、0.093mL、68.0mg)を添加し、その混合物を0℃で2時間攪拌させておいた後、放置して室温に温め、一晩攪拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。その混合物を疎水性フリットによって濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン〜10%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、表題化合物(124.4mg)を得た。
MS(ESI)m/z 565.2[M+H]
以下の化合物を同様に調製した:
10B:2−シクロペンチル−N−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 557.2[M+H]
1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イリデン)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
A:4−(ピペリジン−4−イリデンメチル)アニリン
工程1:4−(3−フルオロ−4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.97mmol、1g)、硫酸鉄(II)七水和物(20.42mmol、5.68g)およびアンモニア(10.02mmol、11.39mL)をエタノール(20mL)中で併せ、85℃で一晩加熱した。その反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、セライトによって濾過した。濾液の有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから3%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、中間体4−(4−アミノベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(600mg)を得た。
工程2:ジクロロメタン(60mL)中の4−(4−アミノベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(20.22mmol、5.83g)の溶液を2,2,2−トリフルオロ酢酸(20.22mmol、2.305g)と共に室温で18時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。その混合物を水(75mL)で洗浄し、有機相を分離した。水性相を4M水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(3.12g)を得た。MS(ESI)m/z 189.6[M+H]
B:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イリデン)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
工程1:2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(16.57mmol、5.59g)、4−(ピペリジン−4−イリデンメチル)(16.57mmol、3.12g)および炭酸カリウム(138.21mmol、2.75g)をアセトニトリル(60mL)中で併せ、その混合物を室温で2.5時間攪拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタン(100mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから4%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、中間体2−(4−((4−(4−アミノベンジリデン)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(4.98g)を得た。
工程2:カルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.225mmol、45.4mg)を、ジオキサン(1mL)中の2−(4−((4−(4−アミノベンジリデン)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.225mmol、100mg)の攪拌溶液に添加し、その混合物を室温で1時間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.675mmol、60.2mg)を添加し、その混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を水(1ml)で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をHPLCによって精製し、強陽イオン交換カラムで処理して、表題化合物(17mg)を得た。MS(ESI)m/z 560.2[M+H]
1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
A:3−フルオロ−4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル
4−(ブロモメチル)−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(34.72g、148mmol)および亜リン酸トリエチル(25.8mL)を140℃で4時間加熱した。水を添加し、その混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物(40.94g)を得た。H NMR(CDCl、400MHz):δ 8.03(t,1H)、7.24(s,1H)、7.21(s,1H)、4.08(m,4H)、3.20(d,2H)、1.27(m,6H)
B:4−(3−フルオロ−4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
テトラヒドロフラン(220mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(126mmol、25.04g)および3−フルオロ−4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル(126mmol、36.6g)を攪拌し、水素化ナトリウム(163mg、6.54g、油中60%)を添加した。その反応物を4時間攪拌し、その後、水を添加した。その反応物をジクロロメタンで抽出し、有機部分を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体を得た。この固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物(27.47g)を得た。H NMR(CDCl、400MHz):δ 8.1(t,1H)、7.1(s,1H)、7.05(s,1H)、6.35(s,1H)、3.55(m,2H)、3.45(m,2H)、2.52(m,2H)、2.4(m,2H)、1.49(s,9H)
C:2−(4−((4−(4−アミノ−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
工程1:フラスコに酢酸パラジウム(II)(1.486mmol、0.334g)、4−(3−フルオロ−4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(29.7mmol、10g)およびテトラヒドロフラン(15mL)を投入し、密封し、窒素でパージした。フッ化カリウムの溶液(50mLの水中、59.5mmol、3.45g)を注射器によって添加した。ポリメチルヒドロシロキサン(119mmol、7.13mL)を一滴ずつ添加し(警告、ガス発生)、その反応物を室温で1時間攪拌した。ジエチルエーテル(10mL)を反応混合物に添加した。5分攪拌した後、反応混合物をセライトによって濾過し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン中の20%〜50%酢酸エチル)によって精製して、中間体4−(4−アミノ−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(9.23g)を得た。
工程2:4−(4−アミノ−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.49mmol、2g)をジクロロメタン(5mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(3mL)を添加し、その反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物をSCXクロマトグラフィーによって精製して、中間体2−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン(1.6g)を無色油として得た。
工程3:2−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン(7.68mmol、1.6g)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(7.68mmol、2.59g)および炭酸カリウム(15.36mmol、2.123g)を併せ、室温、アセトニトリル(20mL)中で2時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の7%メタノール)によって精製して、表題化合物(800mg)を得た。MS(ESI)m/z 465.2[M+H]
D:1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((4−(4−アミノ−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.861mmol、0.4g)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.861mmol、0.174g)の溶液を室温で30分間攪拌した。2−メチルプロパン−1,2−ジアミン(1.723mmol、0.152g)を添加し、その後、トリエチルアミン(2.58mmol、0.360mL、0.261g)を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(酸性条件)およびSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(45.3mg)を得た。MS(ESI)m/z 579.2[M+H]
以下の化合物を同様に調製した:
12B:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 592.2[M+H]
12C:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 606.2[M+H]
12D:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(イソオキサゾール−4−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 575.2[M+H]
12E:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 589.2[M+H]
12F:(S)−1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 578.2[M+H]
12G:1−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ−チオフェン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 626.2[M+H]
12H:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 622.2[M+H]
12I:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 620.2[M+H]
12J:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 592.2[M+H]
12K:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 606.2[M+H]
12L:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 606.2[M+H]
12M:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 578.2[M+H]
12N:3−(3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−2,2−ジメチルプロパンアミド
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 607.2[M+H]
12O:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 594.2[M+H]
12P:(R)−1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 578.2[M+H]
12Q:1−((1−アミノシクロペンチル)メチル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 605.2[M+H]
12R:1−((1−アミノシクロプロピル)メチル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 577.6[M+H]
12S:1−((1−アミノシクロブチル)メチル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 591.2[M+H]
12T:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)尿素、トランスラセミ体
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 594.2[M+H]
12U:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシプロピル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 566.3[M+H]
12V:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−メチル−2−(メチルアミノ)プロピル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 593.2[M+H]
12W:1−(2−アミノ−2−シクロプロピルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 605.7[M+H]
12X:1−(2−アミノ−2,3−ジメチルブチル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 607.9[M+H]
12Y:1−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 633.9[M+H]
12Z:1−(2−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 607.2[M+H]
12AA:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 634.2[M+H]
12AB:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 628.2[M+H]
12AC:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 580.5[M+H]
12AD:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 592.2[M+H]
12AE:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 564.2[M+H]
12AF:1−((3−アミノオキセタン−3−イル)メチル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 593.2[M+H]
12AG:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 592.2[M+H]
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
ピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(1.933mmol、0.414g)を、ジオキサン(6mL)中の2−(4−((4−(4−アミノ−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.292mmol、0.6g)の攪拌溶液に添加し、その混合物をマイクロ波照射装置において10分間、130℃で加熱した。その混合物を水(10mL)で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%から10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(271mg)を得た。MS(ESI)m/z 585.3[M+H]
以下の化合物を同様に調製した:
13B:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 586.2[M+H]
1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−プロピルベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
A:2−(4−ブロモ−3−プロピルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
2−(4−アミノ−3−プロピルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(33.2mmol、10g)をジオキサン(15mL)に溶解し、水(30mL)を添加した。その懸濁液を加熱して還流させ、その後、臭化水素酸(水中48重量%、149mmol、17mL)を添加漏斗によって20分間かけて一滴ずつ添加した。その混合物をさらに20分間加熱した後、0℃に冷却した。混合物に水(30mL)中の亜硝酸ナトリウム(33.2mmol、2.290g)の溶液を30分間かけて添加し、その混合物を0℃で30分間攪拌した。水(30mL)中の臭化銅(I)(38.2mmol、5.48g)の溶液、および臭化水素酸(水中48重量%、149mmol、17mL)を0℃で20分間かけて一滴ずつ混合物に添加し、その混合物を0℃で20分間、攪拌させておいた。混合物を20分間、60℃に温め、その後、室温で一晩、攪拌させておいた。その反応混合物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/90%ヘプタンで溶離)によって精製して、表題化合物(6.1g)を得た。MS(ESI)m/z 365.5[M−H]
B:4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−プロピルベンズアルデヒド
窒素パージした三つ口フラスコに、無水テトラヒドロフラン(15mL)中の2−(4−ブロモ−3−プロピルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(2.74mL、1g)を添加した。その溶液を−78℃に冷却した後、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(2.5M、8.22mmol、3.29mL)を添加した。その混合物を−78℃で15分間攪拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(3.01mmol、0.220g)を一滴ずつ添加した。その混合物を−78℃で10分間攪拌し、その後、放置して室温に温め、30分間攪拌した。その混合物を水(10mL)で反応停止させ、酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機相を分離し、水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/90%ヘプタンで溶離)によって精製して、表題化合物(417mg)を得た。MS(ESI)m/z 313.3[M−H]
C:1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−(ヒドロキシメチル)−3−プロピルフェニル)プロパン−2−オール
4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−プロピルベンズアルデヒド(0.636mmol、200mg)をメタノール(4mL)/ジクロロメタン(1mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.909mmol、72.2mg)を添加した。その混合物を室温で90分間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(25mL)で洗浄した。有機相を疎水性フリットによって濾過し、濃縮して、表題化合物(161mg)を得た。MS(ESI)m/z 315.1[M−H]
D:4−(4−(3−(2−アミノ−2−メチルプロピル)ウレイド)−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(4−アミノ−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.44mmol、1.06g)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(3.44mmol、0.693g)をテトラヒドロフラン(5mL)中で併せ、その反応物を室温で1時間攪拌した。2−メチルプロパン−1,2−ジアミン(3.44mmol、0.303g)およびトリエチルアミン(10.31mmol、1.043g)を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから20%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(960mg)を得た。MS(ESI)m/z 423.2[M+H]
E:1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル)尿素
4−(4−(3−(2−アミノ−2−メチルプロピル)ウレイド)−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.272mmol、960mg)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(45.4mmol、5181mg)を添加した。その混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(110mg)を得た。MS(ESI)m/z 323.5[M+H]
F:1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−プロピルベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−(ヒドロキシメチル)−3−プロピルフェニル)プロパン−2−オール(0.474mmol、150mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.423mmol、144mg)を添加した。その混合物を0℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド(0.611mmol、70.0mg)を添加した。その混合物を0℃で90分間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル(4mL)に溶解し、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(2−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル)尿素(0.341mmol、110mg)を添加し、その後、炭酸カリウム(1.023mmol、141mg)を添加した。その混合物を加熱して16時間還流させた。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をHPLCによって精製し、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して、表題化合物(12mg)を得た。MS(ESI)m/z 621.2[M+H]
1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
A:1−クロロ−4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロベンゼン
窒素雰囲気下、0℃に冷却した濃硫酸(23.81g)に、濃硝酸(27.5g)を一滴ずつ添加した。2−クロロ−5−フルオロトルエン(9g)を一滴ずつ添加し、その反応物を2時間攪拌した。反応物を氷に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル/ヘプタン(1:2)で溶離]によって精製して、表題化合物(9.4g)を得た。
H NMR(CDCl、400MHz):δ 8.1(d,1H)、7.15(d,1H)、2.49(s,3H)
B:1−(ブロモメチル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロベンゼン
1−クロロ−4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロベンゼン(1g)をジクロロベンゼン(6mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(1.408g)を添加し、その後、過酸化ベンゾイル(0.183mg)を添加した。その反応混合物を還流させながら4時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水を添加した。その混合物をジクロロメタン(3×)で抽出し、減圧下で濃縮した。得られた粗油をジエチルエーテルで研和し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して(3×)、表題化合物(1.55g)を得た。
H NMR(CDCl、400MHz):δ 8.14(d,1H)、7.45(d,1H)、4,56(d,2H)
C:2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル
1−(ブロモメチル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロベンゼン(6.7g、18.62mmol)およびリン酸トリエチル(5.64mL)を油浴で3時間、140℃で加熱した。その反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン/メタノール(1:0〜1%)で溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物(4.06g)を得た。
H NMR(CDCl、400MHz):δ 8.13(d,1H)、7.43(dd,1H)、4.10(m,4H)、3.40(d,2H)、1.32(m,6H)
D:4−(2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル(4.06g、12.47mmol)および4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.48g、12.47mmol)をテトラヒドロフラン(47.9mL)中で攪拌し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(0.65g、16.21mmol)を添加し、その反応物を氷浴から取り出し、3.5時間、室温で攪拌した。水で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製材料を、ジクロロメタン溶媒系を使用してシリカクロマトグラフィーによって精製した。得られた油をヘプタンで研和し、濾過して、表題化合物を黄色固体として得た(1.32g)。H NMR(CDCl、400MHz):δ 8.12(d,1H)、7.13(d,1H)、6.33(s,1H)、3.55(t,2H)、3.44(t,2H)、2.41(t,2H)、2.34(t,2H)、1.48(s,9H)
E;5−クロロ−2−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン
工程1:エタノール中の酸化白金(IV)(0.074mmol、16.84mg)のスラリーを、エタノール中の4−(2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.483mmol、550mg)の溶液に添加し、得られた懸濁液を3barで45分間水素化した。その反応混合物をセライトによって濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、中間体4−(4−アミノ−2−クロロ−5−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(580mg)を得た。
工程2:4−(4−アミノ−2−クロロ−5−フルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.692mmol、580mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、その反応物を室温で30分間攪拌した。その反応混合物をSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(420mg)を得た。MS(ESI)m/z 243.0[M+H]
F:2−(4−((4−(4−アミノ−3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
5−クロロ−2−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン(1.730mmol、420mg)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.730mmol、583mg)および炭酸カリウム(3.46mmol、478mg)を併せ、室温でアセトニトリル(20mL)中で2時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(800mg)を得た。MS(ESI)m/z 499.5[M+H]
G:1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(5−クロロ−2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((4−(4−アミノ−2−クロロ−5−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.200mmol、100mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.200mmol、40.4mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.401mmol、0.051mL、35.7mg)を添加し、反応物を室温で一晩保持した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の5%メタノール)によって精製して、表題化合物(58.5mg)を得た。MS(ESI)m/z 614.1[M+H]
1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
A:1−(ブロモメチル)−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン
1,4−ジフルオロ−2−メチル−5−ニトロベンゼン(1g)をクロロベンゼン(6mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(1.54g)を添加し、その後、過酸化ベンゾイル(0.2g)を添加した。その反応混合物を2.5時間、還流させながら攪拌し、その後、追加の過酸化ベンゾイル(0.2g)およびN−ブロモスクシンイミド(1.54g)を添加した。その反応物を2時間還流させ、その後、室温に冷却し、水で反応停止させ、ジクロロメタン(3×)で抽出した。併せた有機部分を乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油をジエチルエーテルで研和し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(3.21g)を得た。H NMR(CDCl、400MHz):δ 7.82(dd,1H)、7.40(dd,1H)、4.46(s,2H)
B:2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル
1−(ブロモメチル)−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(8.3g、32.9mmol)およびリン酸トリエチル(12.03mL)を油浴で2.5時間、140℃で加熱した。追加のリン酸トリエチル(5mL)を添加し、その反応物を140℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン/メタノール(1:0〜1%)で溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物(11g、35.6mmol)を得た。H NMR(CDCl、400MHz):δ 7.82(dd,1H)、7.37(ddd,1H)、4.11(m,4H)、3.24(d,2H)、1.30(m,6H)
C:4−(2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル(0.67g、21.7mmol)および4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.43g、2.17mmol)をテトラヒドロフラン(8.3mL)中で攪拌し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(0.133g、2.82mmol)を添加し、その後、反応物を氷浴から取り出し、4時間、室温で攪拌した。水で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製材料を、ジクロロメタン溶媒系を使用してシリカクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をヘプタンで研和して表題化合物を黄色固体として得た(0.24g)。H NMR(CDCl、400MHz):δ 7.80(dd,1H)、7.12(dd,1H)、6.24(s,1H)、3.54(t,2H)、3.45(t,2H)、2.40(t,2H)、2.56(t,2H)、1.48(s,9H)
D:2,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン
Figure 0005699156
工程1:酢酸エチル中の4−(2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.52mmol、1.6g)および炭素担持パラジウム(10%)(0.135mmol、1.44g)の混合物を、所望の量の水素が消費されるまで、3barで水素化した。その反応物をセライトによって濾過し、減圧下で濃縮して、中間体4−(4−アミノ−2,5−ジフルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
工程2:中間体4−(4−アミノ−2,5−ジフルオロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸を添加した。その反応物を1時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をSCXクロマトグラフィーによって精製して、中間体2,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン(700mg)を得た。
工程3:アセトニトリル中の2,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン(3.09mmol、700mg)および炭酸カリウム(4.02mmol、556mg)の攪拌混合物に2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(3.09mmol、1043mg)を添加した。その反応物を20時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、その反応物を濾過した。濾液をシリカでのクロマトグラフィー(ジクロロメタンからジクロロメタン/酢酸エチルへの勾配で溶離)に付して、表題化合物(1.4g)を得た。
MS(ESI)m/z 483.2[M+H]
E:1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((4−(4−アミノ−2,5−ジフルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.311mmol、150mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.311mmol、62.7mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.622mmol、0.079mL、55.4mg)を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濾過し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の2〜10%メタノール)によって精製して、表題化合物(89.5mg)を得た。MS(ESI)m/z 598.2[M+H]
以下の化合物を同様に調製した:
16B:1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 652.2[M+H]
16C:1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 582.2[M+H]
1−(2−クロロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
A:2−クロロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン
工程1:4−(ブロモメチル)−2−クロロ−1−ニトロベンゼン(17.21mmol、4.31g)および亜リン酸トリエチル(25.8mmol、4.34mL、4.29g)を併せ、4時間、100℃に加熱した。その反応混合物を水で反応停止させ、エーテルに抽出した。有機相を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜2%ジクロロメタン/メタノールで溶離)によって精製して、中間体3−クロロ−4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル(2.54g)を得た。
工程2:3−クロロ−4−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル(2.80mmol、0.86g)、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.80mmol、0.557g)およびテトラヒドロフラン(4.89mL)を攪拌し、水素化ナトリウム(4.19mmol、0.168g)を添加した。その反応物を一晩、室温で攪拌した。水を添加し、反応物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、中間体4−(3−クロロ−4−ニトロベンジリデン)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.85g)を得た。
工程3:エタノール中の酸化パラジウム(IV)(0.037mmol、8.37mg)のスラリーをエタノール中の4−(3−クロロ−4−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.737mmol、260mg)の溶液に添加し、得られた懸濁液を3barで45分間水素化した。その反応混合物をセライトによって濾過してエタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、中間体4−(4−アミノ−3−クロロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg)を得た。
工程4:ジクロロメタン(5mL)中の4−(4−アミノ−3−クロロベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.616mmol、200mg)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、その反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(100mg)を得た。MS(ESI)m/z 480.9[M+H]
B:2−(4−((4−(4−アミノ−3−クロロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
2−クロロ−4−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン(0.445mmol、100mg)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.445mmol、150mg)および炭酸カリウム(0.890mmol、123mg)を併せ、室温でアセトニトリル(5mL)中で1.5時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(200mg)を得た。MS(ESI)m/z 480.9[M+H]
C:1−(2−クロロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((4−(4−アミノ−3−クロロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.416mmol、200mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.416mmol、84mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.832mmol、0.106mL、74.1mg)を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の5%メタノール)によって精製して、表題化合物(58.5mg)を得た。MS(ESI)m/z 596.5[M+H]
以下の化合物を同様に調製した。
17B:1−(2−クロロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 580.2[M+H]
(S)−1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルチオ)フェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
A:4−(4−ニトロフェニルチオ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005699156
4−ニトロベンゼンチオール(23.99mmol、4.653g)および水素化ナトリウム(32.9mmol、1.314g)をテトラヒドロフラン中で併せ、0℃で30分間攪拌した。4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(36.0mmol、10.05g)を添加し、その反応混合物を攪拌し、一晩、60℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンと水とで分配し、有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(0〜10%メタノール/ジクロロメタン勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(2.90g)を得た。H NMR(CDCl、400MHz):δ 8.14(d,2H)、7.40(d,2H)、3.97(d,2H)、3.48(m,1H)、3.04(t,2H)、2.01(dd,2H)、1.62(qd,2H)、1.47(s,9H)
B:4−(4−アミノフェニルチオ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005699156
4−(4−ニトロフェニルチオ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(8.56mmol、2.8973g)およびパラジウム(3.77mmol、0.401g)をエタノール(30mL)中で併せ、その反応混合物を5barで2時間水素化した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、反応は未完了であった。新たなパラジウムで水素化を再開し、一晩放置した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物(2.86g)を得た。
H NMR(CDCl、400MHz):δ 7.26(dd,2H)、6.61(dd,2H)、3.96(d,2H)、2.94(m,1H)、2.84(t,2H)、1.85(d,2H)、1.46(d,2H)、1.44(s,9H)
C:4−(ピペリジン−4−イルチオ)アニリン
Figure 0005699156
4−(4−アミノフェニルチオ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(9.27mmol、2.859g)をジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、その反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物をSCXカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.39g)を得た。
H NMR(CDCl、400MHz):δ 7.25(d,2H)、6.61(d,2H)、3.72(s,1H)、3.07(dt,2H)、2.91(s,1H)、2.58(t,2H)、1.89(dd,2H)、1.66(s,2H)、1.45(qd,2H)
D:2−(4−((4−(4−アミノフェニルチオ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
Figure 0005699156
4−(ピペリジン−4−イルチオ)アニリン(6.69mmol、1.3946g)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(6.69mmol、2.256g)および炭酸カリウム(13.39mmol、1.850g)をアセトニトリル(20mL)中で併せ、その反応混合物を室温で1時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと水とで分配した。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(2.5〜5%メタノール/ジクロロメタン勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(1.93g)を得た。MS(ESI)m/z 465.0[M+H]
E:(S)−1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルチオ)フェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素
2−(4−((4−(4−アミノフェニルチオ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.076mmol、500mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(1.076mmol、217mg)をジクロロメタン(10mL)中で併せ、その反応混合物を室温で1時間攪拌した。(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩(2.153mmol、266mg)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(2.153mmol、0.356mL、278mg)を添加し、その反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(0〜10%メタノール/ジクロロメタン勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(284mg)を得た。MS(ESI)m/z 578.2[M+H]
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルスルフィニル)フェニル)−3−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
(S)−1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルチオ)フェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素(0.246mmol、142mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、その溶液を0℃に冷却した。3−クロロベンゾペルオキソ酸(0.246mmol、42.4mg)を添加し、その反応混合物を2時間攪拌した。反応混合物をメタノールおよびジクロロメタンで希釈した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア勾配で溶離)によって精製して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z 594.5[M+H]
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルスルホニル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
A:4−(4−ニトロフェニルチオ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ニトロベンゼンチオール(5.93mmol、1.15g)および水素化ナトリウム(8.12mmol、0.325g)をテトラヒドロフラン中で併せ、0℃で30分間攪拌した。4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(8.89mmol、2.484g)を添加し、その反応混合物を60℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(1.45g)を得た。MS(ESI)m/z 339.5[M+H]
B:4−(ピペリジン−4−イルスルホニル)アニリン
工程1:ジクロロメタン中の4−(4−ニトロフェニルチオ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.216mmol、0.75g)の氷冷溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(4.43mmol、0.993g)を添加した。その反応物を0℃で30分間攪拌し、その後、放置して室温に温め、さらに2時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンおよび1M塩酸で希釈した。有機層を分離し、乾燥させて、中間体4−(4−ニトロフェニルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
工程2:4−(4−ニトロフェニルスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.214mmol、820mg)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(2mL)を添加し、その反応物を室温で1時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、SCXクロマトグラフィーによって精製して、中間体4−(4−ニトロフェニルスルホニル)ピペリジン(640mg)を得た。
工程3:4−(4−ニトロフェニルスルホニル)ピペリジン(2.368mmol、640mg)およびパラジウム(炭素上10%、Degussa)(0.024mmol、50.4mg)をエタノール中、3bar、室温で1時間水素化した。その反応混合物をセライトによって濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z 241.3[M+H]
C:2−(4−((4−(4−アミノフェニルスルホニル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
4−(ピペリジン−4−イルスルホニル)アニリン(1.748mmol、420mg)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.748mmol、589mg)および炭酸カリウム(3.50mmol、483mg)をアセトニトリル(5mL)中で併せた。ジメチルスルホキシド(0.5mL)を添加し、その反応物を室温で1.5時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(700mg)を得た。
MS(ESI)m/z 497.0[M+H]
D:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルスルホニル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((4−(4−アミノフェニルスルホニル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.201mmol、100mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.201mmol、40.6mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.403mmol、0.051mL、35.9mg)を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の5%メタノール)によって精製して、表題化合物(35.5mg)を得た。MS(ESI)m/z 612.2[M+H]
以下の化合物を同様に調製した。
20B:(S)−1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルスルホニル)フェニル)−3−(2−テトラヒドロフラン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 610.5[M+H]

20C:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルスルホニル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 596.0[M+H]
4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルベンズアミド
Figure 0005699156
A:4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)安息香酸エチル
Figure 0005699156
ジクロロメタン(40mL)中のシクロプロピルメタンアミン(57.5mmol、4.99mL、4.09g)に、ジクロロメタン(45mL)中の4−イソシアナト安息香酸エチル(52.3mmol、10g)を添加し、その反応物を一晩攪拌した。その後、その反応物を減圧下で濃縮して、表題化合物(14.7g)を得た。
H NMR(CDCl、400MHz):δ 0.2(2H,m)0.5,(2H,m)0.95(1H,m)1.4(3H,t)、3.1(2H,m)4.35(2H,q)、5.15(1H,br s)、7.0(1H,br s)、7.4(2H,d)8.0(2H,d)
B:4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)安息香酸
Figure 0005699156
4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)安息香酸エチル(55.3mmol、14.5g)をエタノール(400mL)に懸濁させ、4M水酸化ナトリウム(332mmol、83mL)を添加した。その後、その反応物を、完全な鹸化が達成されるまで、還流させた。蒸発によりエタノールを除去し、その反応物を濃塩酸で中和した。白色沈殿を回収し、水で洗浄した。その材料を真空下で乾燥させて、表題化合物(12.1g)を得た。
H NMR((CDSO、400MHz):δ0.2(2H,m)0.5,(2H,m)0.95(1H,m),3.0(2H,m)6.35(1H,br s)7.4(2H,d)7.8(2H,d)8.9(1H,br s)
C:1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル(メチル)カルバマート
Figure 0005699156
アセトニトリル(20mL)中のメチル(ピペリジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5.09mmol、1.09g)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(5.09mmol、1.714g)および炭酸水素ナトリウム(7.63mmol、0.641g)の混合物を2時間還流させた。その反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを添加した。その懸濁液を濾過し、濾液をシリカでのクロマトグラフィー(ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離)に付して、表題化合物(1.7g)を得た。MS(ESI)m/z 471.1[M+H]
D:1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール
Figure 0005699156
1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(3.19mmol、1.5g)、ジクロロメタン(5mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)の混合物を20時間攪拌した。SCXクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(1.1g)を得た。MS(ESI)m/z 371.4[M+H]
E:4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルベンズアミド
クロロメタン(50mL)中の4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド安息香酸(0.810mmol、190mg)、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール(0.810mmol、300mg)およびトリエチルアミン(1.944mmol、0.271mL、197mg)の混合物にN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.972mmol、186mg)を添加した。その反応物を24時間攪拌した。ジクロロメタンからジクロロメタン/メタノール(10%)で溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって表題化合物(370mg)を得た。
MS(ESI)m/z 587.2[M+H]
4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−エチル−N−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド
Figure 0005699156
A:エチル(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)カルバマート
Figure 0005699156
アセトニトリル(40mL)中のエチル(ピペリジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(10.95mmol、2.5g)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(10.95mmol、3.69g)および炭酸水素ナトリウム(16.42mmol、1.380g)の混合物を2時間還流させた。その反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを添加した。その懸濁液を濾過し、濾液をシリカでのクロマトグラフィー(ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離)に付して、表題化合物(3.3g)を得た。MS(ESI)m/z 485.1[M+H]
B:2−(4−((4−(エチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
Figure 0005699156
エチル(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(6.61mmol、3.2g)、ジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(10mL)の混合物を20時間攪拌した。SCXクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(2.5g)を得た。MS(ESI)m/z 385.1[M+H]
C:4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−エチル−N−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド
ジクロロメタン(50mL)中の4−(3−シクロプロピルメチル)ウレイド)安息香酸(0.781mmol、183mg)、2−(4−((4−(エチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.781mmol、300mg)およびトリエチルアミン(1.873mmol、0.261mL、190mg)の混合物に、N1−((エチルイミノ)メチレン−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.937mmol、180mg)を添加した。その反応物を24時間攪拌した。ジクロロメタンからジクロロメタン/メタノール(10%)で溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、表題化合物(250mg)を得た。
MS(ESI)m/z 601.2[M+H]
4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)−N−メチルベンズアミド
Figure 0005699156
A:4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−メチル−N−(ピロリジン−3−イル)ベンズアミド
Figure 0005699156
工程1:ジクロロメタン(50mL)中の4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)安息香酸(4.99mmol、1.170g)、3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.99mmol、1g)およびトリエチルアミン(11.98mmol、1.670mL、1.213g)の攪拌混合物に、N1−((エチルイミノ)メチレン−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(5.99mmol、1.149g)を添加した。その反応物を20時間攪拌した。シリカでのクロマトグラフィー(ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離)によって、中間体3−(4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−メチルベンズアミド)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2g)を得た。
工程2:3−(4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−メチルベンズアミド)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.80mmol、2g)、トリフルオロ酢酸(10mL)およびジクロロメタン(10mL)の混合物を20時間攪拌した。その反応物を減圧下で濃縮し、SCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.5g)を得た。MS(ESI)m/z 317.1[M+H]
B:4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)−N−メチルベンズアミド
アセトニトリル(40mL)中の4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−メチル−N−(ピロリジン−3−イル)ベンズアミド(4.74mmol、1.5g)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(4.74mmol、1.598g)および炭酸カリウム(7.11mmol、0.983g)の混合物を5時間還流させた。その反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン/メタノールを添加した。その懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノールの勾配で溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、表題化合物(400mg)を得た。MS(ESI)m/z 573.2[M+H]
4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−(1−(3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルベンズアミド
Figure 0005699156
A:1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−m−トルイルプロパン−2−オール
フッ化セシウム(8.328g、54.83mmol)を、−78℃でN,N−ジメチルホルミアミド(30mL)中の3−メチル安息香酸エチル(5.82mL、36.49mmol)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(23.35mL、146.36mmol)の溶液に添加した。その混合物を68時間にわたってゆっくりと放置して周囲温度に温めた。その反応混合物を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘプタンから5%酢酸エチル/95%ヘプタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(359mg)を得た。
H NMR(CDCl、400MHz):δ 7.28−7.57(4H,m)、2.40(3H,s)
B:2−(3−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
N−ブロモスクシンイミド(207mg、1.162mmol)を四塩化炭素(6mL)中の1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−m−トルイルプロパン−2−オール(300mg、1.162mmol)および2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(0.191mg、1.162μmol)の溶液に添加した。その混合物を18時間還流させ、その後、減圧下で濃縮した。その粗製材料をジエチルエーテルおよびヘプタンに溶解し、ダイカライトによって濾過し、シリカクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/98%ヘプタンから10%酢酸エチル/90%ヘプタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(84mg)を得た。
H NMR(CDCl、400MHz):δ 7.39−7.78(4H,m)、4.51(2H,s)
C:4−(4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−メチルベンズアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005699156
プロパンホスホン酸環式無水物(3.74mL、6.40mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中の4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)安息香酸(500mg、2.134mmol)、4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(457mg、2.134mmol)およびトリエチルアミン(1.19mL、8.54mmol)の溶液に添加した。その混合物を周囲温度で3.5時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。その粗製材料をシリカクロマトグラフィー(2.5%メタノール/97.5%ジクロロメタンから5%メタノール/95%ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(440mg)を得た。MS(ESI)m/z 431.5[M+H]
D:4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド
Figure 0005699156
2,2,2−トリフルオロ酢酸(1.88mL、24.39mmol)をジクロロメタン(10mL)中の4−(4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−メチルベンズアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(420mg、0.975mmol)の溶液に添加した。その混合物を周囲温度で4時間攪拌し、その後、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して、表題化合物(300mg)を得た。MS(ESI)m/z 331.1[M+H]
E:4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−(1−(3−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルベンズアミド
2−(3−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(84mg、0.249mmol)を、アセトニトリル(3mL)中の4−(3−(シクロプロピルメチル)ウレイド)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド(82mg、0.249mmol)、ヨウ化ナトリウム(15mg、0.100mmol)および炭酸カリウム(103mg、0.748mmol)の溶液に添加し、その溶液を周囲温度で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、シリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから3.5%メタノール/96.5%ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(57mg)を得た。
MS(ESI)m/z 587.2[M+H]
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
A:2−(4−((4−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
Figure 0005699156
アセトニトリル中の4−(ピペリジン−4−イル)アニリン塩酸塩(14.10mmol、3g)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(14.10mmol、4.75g)および炭酸カリウム(42.3mmol、5.85g)の混合物を20時間、60℃(加熱ブロック温度)に加熱した。その反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを添加した。混合物をシリカでのクロマトグラフィー(ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離)に付して、表題化合物(770mg)を得た。MS(ESI)m/z 433.3[M+H]
B:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
反応1:ジオキサン中の2−(4−((4−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.694mmol、300mg)およびピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(1.041mmol、223mg)の混合物をリアクチバイアルの中で100℃(加熱ブロック温度)で48時間加熱した。
反応2:ジオキサン中の2−(4−((4−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.925mmol、400mg)およびピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(1.388mmol、297mg)の混合物をリアクチバイアルの中で100℃(加熱ブロック温度)で48時間加熱した。
その後、前記2つの反応物を併せ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(ジクロロメタンからジクロロメタン/メタノール(15%)への勾配で溶離)によって精製し、その後、逆相HPLCによって精製して、表題化合物(400mg)を得た。MS(ESI)m/z 553.2[M+H]
1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニル)−3−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
A:2−(4−((4−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
2−(4−((4−(4−アミノ−3−フルオロベンジリデン)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.384mmol、0.64g)を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の1Mジボラン溶液(5.54mmol、5.54mL)を一滴ずつ添加した。その混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。混合物を0℃に冷却し、エタノールをゆっくりと添加した。その後、水(20mL)中の水酸化ナトリウム(8.30mmol、0.332g)を、続いて過酸化水素(24.91mmol、2.421g)を、攪拌しながらゆっくりと添加した。その混合物を室温で16時間攪拌した。その反応混合物を塩化アンモニウムの水溶液(50mL)に注入し、その混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。その後、併せた有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%から10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(60mg)を得た。MS(ESI)m/z 481.1[M+H]
B:1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)(ヒドロキシ)メチル)フェニル)−3−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)尿素
2−(4−((4−((4−アミノ−3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.125mmol、60mg)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.125mmol、25.2mg)をテトラヒドロフラン(2mL)中で併せ、その反応物を室温で1時間攪拌した。(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩(0.125mmol、15.43mg)およびトリエチルアミン(0.500mmol、50.6mg)を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(13mg)を得た。MS(ESI)m/z 594.7[M+H]
1−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
A:N−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボニル)フェニル)アセトアミド
N−メチル−2−ピロリジノン(5mL)中のN−(4−(ピペリジン−4−カルボニル)フェニル)アセトアミド(3.82mmol、0.94g)および炭酸カリウム(11.45mmol、1.582g)の攪拌混合物に、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(3.82mmol、1.286g)を添加した。その反応物を室温で週末にわたって攪拌した。メタノール(30mL)を添加し、その反応物を濾過した。濾液を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.51g)を得た。MS(ESI)m/z 503.0[M+H]
B:N−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド
N−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボニル)フェニル)アセトアミド(1.702mmol、855mg)を窒素下で無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、−78℃に冷却した。ジエチルエーテル中の3Mメチルマグネシウムブロミド(3.40mmol、1.134mL)を添加し、その混合物を−78℃で30分間攪拌した後、放置して室温に温め、さらに4時間攪拌した。この時間の後、さらなるジエチルエーテル中3Mメチルマグネシウムブロミド(3.40mmol、1.134mL)を添加し、その混合物を2時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液(30mL)で反応停止させた。その混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、水(30mL)で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから15%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して表題化合物(300mg)を得た。MS(ESI)m/z 519.2[M+H]
C:2−(4−((4−(1−(4−アミノフェニル)−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
N−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド(0.482mmol、250mg)をエタノール(5mL)に溶解し、2M塩酸(12.00mmol、6mL)を添加した。その混合物を5時間、100℃に加熱し、その後、冷却した。その混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(120mg)を得た。MS(ESI)m/z 477.2[M+H]
D:1−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
2−(4−((4−(1−(4−アミノフェニル)−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.252mmol、120mg)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.252mmol、50.8mg)をテトラヒドロフラン(2mL)中で併せ、その反応物を室温で1時間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.252mmol、22.45mg)およびトリエチルアミン(0.756mmol、76mg)を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をHPLCによって精製し、その後、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%から15%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(5mg)を得た。MS(ESI)m/z 592.2[M+H]
1−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−メトキシエチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
A:N−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド
N−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボニル)フェニル)アセトアミド(1.702mmol、855mg)を窒素下で無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、−78℃に冷却した。ジエチルエーテル中の3Mメチルマグネシウムブロミド(3.40mmol、1.134mL)を添加し、その混合物を−78℃で30分間攪拌した後、放置して室温に温め、さらに4時間攪拌した。この時間の後、さらなるジエチルエーテル中3Mメチルマグネシウムブロミド(3.40mmol、1.134mL)を添加し、その混合物を2時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液(30mL)で反応停止させた。その混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、水(30mL)で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから15%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して表題化合物(300mg)を得た。MS(ESI)m/z 519.2[M+H]
B:2−(4−((4−(1−(4−アミノフェニル)−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
N−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド(0.482mmol、250mg)をエタノール(5mL)に溶解し、2M塩酸(12.00mmol、6mL)を添加した。その混合物を5時間、100℃に加熱し、その後、冷却した。その混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(120mg)を得た。MS(ESI)m/z 477.2[M+H]
C:1−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−メトキシエチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
2−(4−((4−(1−(4−アミノフェニル)−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.252mmol、120mg)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.252mmol、50.8mg)をテトラヒドロフラン(2mL)中で併せ、その反応物を室温で1時間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.252mmol、22.45mg)およびトリエチルアミン(0.756mmol、76mg)を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をHPLCによって精製し、その後、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%から15%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(40mg)を得た。MS(ESI)m/z 606.2[M+H]
1−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)エチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
A:2−(4−((4−(1−(4−アミノフェニル)エチリデン)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
N−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド(0.482mmol、250mg)をエタノール(5mL)に溶解し、2M塩酸(12.00mmol、6mL)を添加した。その混合物を5時間、100℃に加熱し、その後、冷却した。その混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(100mg)を得た。MS(ESI)m/z 459.0[M+H]
B:1−(4−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)エチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
2−(4−((4−(1−(4−アミノフェニル)エチル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.178mmol、82mg)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.178mmol、35.9mg)をテトラヒドロフラン(2mL)中で併せ、反応物を室温で1時間攪拌した。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.178mmol、15.87mg)およびトリエチルアミン(0.534mmol、54.1mg)を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、表題化合物(16mg)を得た。MS(ESI)m/z 576.2[M+H]
1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボニル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素
Figure 0005699156
A:(4−アミノフェニル)(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メタノン
N−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボニル)フェニル)アセトアミド(1.128mmol、567mg)をエタノール(20mL)に溶解し、2M塩酸(56.4mmol、28.2mL)を添加した。その混合物を一晩100℃に加熱して、冷却した。その混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物(338mg)を得た。MS(ESI)m/z 461.2[M+H]
B:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボニル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素
(4−アミノフェニル)(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メタノン(0.367mmol、169mg)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.367mmol、74.0mg)をテトラヒドロフラン(2mL)中で併せ、室温で1時間攪拌した。オキセタン−3−アミン(0.734mmol、53.7mg)およびトリエチルアミン(1.101mmol、111mg)を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を塩基性HPLCによって精製して、表題化合物(43mg)を得た。MS(ESI)m/z 560.2[M+H]
以下の化合物を同様に調製した:
30B:1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボニル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
MS(ESI)m/z 576.2[M+H]
1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
A:N1−メチル−N1−(ピペリジン−4−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン
工程1:1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(12.24mmol、1.726g)、1−ベンジル−N−メチルピペリジン−4−アミン(12.24mmol、2.5g)および炭酸カリウム(12.24mmol、1.691g)の混合物を、油浴を使用して48時間、100℃で加熱した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、中間体1−ベンジル−N−メチル−N−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−アミン(3.8g)を得た。
工程2:1−ベンジル−N−メチル−N−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−アミン(11.68mmol、3.8g)および炭素担持パラジウム(degussa)(0.117mmol、0.249g)をメタノール(50mL)/酢酸エチル(20mL)中、5barで、室温で一晩、水素化した。その反応混合物をセライトによって濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物(2.6g)を得た。MS(ESI)m/z 206.1[M+H]
B:2−(4−((4−((4−アミノフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.948mmol、0.657g)、N1−メチル−N1−(ピペリジン−4−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン(1.948mmol、0.4g)および炭酸カリウム(5.84mmol、0.808g)を併せ、室温で1時間、アセトニトリル(50mL)中で攪拌した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタンからジクロロメタン中の8%メタノール)によって精製して、表題化合物(260mg)を得た。MS(ESI)m/z 462.4[M+H]
C:1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
2−(4−((4−((4−アミノフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.260mmol、120mg)およびピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(0.390mmol、84mg)をテトラヒドロフラン(1mL)およびジオキサン(1mL)中で併せ、一晩、100℃に加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(酸性条件)およびSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(44.2mg)を得た。MS(ESI)m/z 582.2[M+H]
1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
ジクロロメタン(1mL)中の2−(4−((4−((4−アミノフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.303mmol、140mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.303mmol、61.2mg)を室温で30分間攪拌した。テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.607mmol、61.4mg)を添加し、その後、トリエチルアミン(0.910mmol、0.127mL、92mg)を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン/重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、疎水性フリットによって濾過した。有機層を濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタンからジクロロメタン中の4%メタノール)によって精製して、表題化合物(74.2mg)を得た。MS(ESI)m/z 589.2[M+H]
1−(3−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
工程1:4−((2−フルオロ−4−ニトロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.83mmol、1g)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(3mL)を添加し、その反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、SCXクロマトグラフィーによって精製して、中間体N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−N−メチルピペリジン−4−アミン(600mg)を得た。
工程2:2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(2.369mmol、1.141mL、798mg)、N−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−N−メチルピペリジン−4−アミン(2.369mmol、600mg)および炭酸カリウム(7.11mmol、982mg)を併せ、70℃で一晩、アセトニトリル(50mL)中で攪拌した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、中間体1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−((2−フルオロ−4−ニトロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール(1.5g)を得た。
工程3:1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−((2−フルオロ−4−ニトロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール(1.472mmol、750mg)およびパラジウム(炭素上10%、Degussa)(0.015mmol、31.3mg)を酢酸エチル(10mL)中、5barで1時間、室温で水素化した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、中間体2−(4−((4−((4−アミノ−2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(300mg)を得た。
工程4:2−(4−((4−((4−アミノ−2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.209mmol、100mg)およびピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(0.313mmol、67.0mg)をテトラヒドロフラン(1mL)およびジオキサン(1mL)中で併せ、一晩、80℃に加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(酸性条件)およびSCXクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(83.9mg)を得た。MS(ESI)m/z 600.2[M+H]
1−(3−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
Figure 0005699156
A:1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−(3−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール
ジクロロメタン中の4−(3−ニトロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩(11.87mmol、3.07g)およびトリエチルアミン(35.6mmol、4.96mL、3.60g)の攪拌混合物に、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(11.87mmol、4.00g)を添加した。その反応物を20時間攪拌し、その後、濾過した。濾液をシリカでのクロマトグラフィー(ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離)に付して、表題化合物(4g)を得た。MS(ESI)m/z 479.0[M+H]
B:2−(4−((4−(3−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
酢酸エチル中の1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−((4−(3−ニトロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン−2−オール(8.36mmol、4g)および炭素担持パラジウム(10%)(0.251mmol、0.267g)の混合物を、所望の量の水素が消費されるまで、3barで水素化した。その反応物をセライトによって濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、表題化合物(3.7g)を得た。MS(ESI)m/z 449.2[M+H]
C:1−(3−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
ジクロロメタン中の2−(4−((4−(3−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(1.115mmol、500mg)の攪拌溶液に、カルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(1.115mmol、225mg)を添加し、その後、トリエチルアミン(1.115mmol、155μL、113mg)を添加した。その反応物を30分間攪拌し、その後、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(2.230mmol、199mg)を添加した。その反応物を2時間攪拌し、その後、シリカでのクロマトグラフィー(ジクロロメタンからジクロロメタン/メタノール(8%)への勾配で溶離)に付して、表題化合物(300mg)を得た。MS(ESI)m/z 564.2[M+H]
1−(シクロプロピルメチル)−3−(3−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
Figure 0005699156
A:3−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル(69.4mmol、12.08mL、11.54g)中の1−(ブロモメチル)−3−ニトロベンゼン(46.3mmol、10g)の攪拌懸濁液を100℃で4時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとで分配した。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の0〜5%メタノール)によって精製して、表題化合物(8g)を得た。
MS(ESI)m/z 274.0[M+H]
B:4−(3−アミノベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
工程1:テトラヒドロフラン(40mL)中の水素化ナトリウム(10.98mmol、0.439g)の懸濁液を0℃でテトラヒドロフラン(40mL)中の3−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル(7.32mmol、2g)の攪拌溶液に添加し、その反応物を30分間攪拌した。4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.32mmol、1.459g)を添加し、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンと水とで分配した。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の0〜2%メタノール)によって精製して、中間体4−(3−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2g)を得た。
工程2:4−(3−ニトロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.28mmol、2g)をエタノール中、3barで1.5時間、炭素担持パラジウム(10%)(0.126mmol、0.134g)で水素化した。その反応混合物をセライトによって濾過し、真空下で濃縮して表題化合物(1.77g)を得た。MS(ESI)m/z 291.3[M+H]
C:2−(4−((4−(3−アミノベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
工程1:4−(3−アミノベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.09mmol、1.77g)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、その反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、SCXクロマトグラフィーによって精製して、中間体3−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン(1.27g)を得た。
工程2:3−(ピペリジン−4−イルメチル)アニリン(6.67mmol、1.27g)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(6.67mmol、2.250g)および炭酸カリウム(13.35mmol、1.845g)を併せ、室温でアセトニトリル(20mL)中で1時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の5〜6%メタノール)によって精製して、表題化合物(900mg)を得た。MS(ESI)m/z 447.0[M+H]
D:1−(シクロプロピルメチル)−3−(3−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(4−((4−(3−アミノベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.224mmol、100mg)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.224mmol、45.1mg)の溶液を室温で30分間攪拌した。シクロプロピルメタンアミン(0.453mmol、46μL、32.2mg)を添加し、その反応物を室温で一晩保持した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン中の2〜10%メタノール)によって精製して、表題化合物(99mg)を得た。MS(ESI)m/z 544.2[M+H]
1−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
A:4−(6−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
工程1:4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(30.6mmol、8.56g)、炭酸カリウム(61.3mmol、8.47g)および5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(30.6mmol、5g)を併せ、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中で一晩、100℃に加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体位置異性体4−(6−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルと4−(6−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(5g)を得た。MS(ESI)m/z 347.1[M+H]
工程2:位置異性体4−(5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルと4−(6−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(14.58mmol、5.05g)および炭素担持10%パラジウム(0.5g)を水素雰囲気下、エタノール(50mL)中、5気圧で1時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから5%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して表題化合物(1.799g)を得た。MS(ESI)m/z 317.1[M+H]
B:1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−アミン
Figure 0005699156
4−(6−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.69mmol、1.799g)をジクロロメタン(5mL)/トリフルオロ酢酸(5mL)中で1時間、室温で攪拌した。その反応物を減圧下で濃縮し、SCXカラムに通して、表題化合物(1.01g)を得た。MS(ESI)m/z 217.1[M+H]
C:2−(4−((4−(6−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
Figure 0005699156
1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−アミン(4.62mmol、1g)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(4.62mmol、1.558g)および炭酸カリウム(9.25mmol、1.278g)を併せ、アセトニトリル(25mL)中、室温で3日間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから6%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(784mg)を得た。MS(ESI)m/z 473.2[M+H]
D:1−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
2−(4−((4−(6−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.212mmol、0.1g)およびピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(0.318mmol、0.068g)を併せ、リアクチバイアルの中でジオキサン(2mL)中で2日間加熱した。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから8%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(16mg)を得た。
MS(ESI)m/z 593.2[M+H]
1−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
A:4−(5−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005699156
工程1:4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(30.6mmol、8.56g)、炭酸カリウム(61.3mmol、8.47g)および5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(30.6mmol、5g)を併せ、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中で一晩、100℃に加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体位置異性体4−(6−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルと4−(6−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(5g)を得た。MS(ESI)m/z 347.1[M+H]
工程2:位置異性体4−(5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルと4−(6−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(14.58mmol、5.05g)および炭素担持10%パラジウム(0.5g)を水素雰囲気下、エタノール(50mL)中、5気圧で1時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから5%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製した。画分を回収し、併せて、表題化合物(1.187g)を得た。MS(ESI)m/z 317.1[M+H]
B:1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−アミン
Figure 0005699156
4−(5−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.75mmol、1.187g)をジクロロメタン(5mL)/トリフルオロ酢酸(5mL)中で1時間、室温で攪拌した。その反応物を真空下で濃縮し、SCXカラムに通して、表題化合物(1.042g)を得た。MS(ESI)m/z 217.1[M+H]
C:2−(4−((4−(5−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
Figure 0005699156
1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−アミン、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(4.82mmol、1.624g)および炭酸カリウム(9.64mmol、1.332g)を併せ、アセトニトリル(25mL)中、室温で3日間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから6%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(594mg)を得た。MS(ESI)m/z 473.0[M+H]
D:1−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
2−(4−((4−(5−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.212mmol、0.1g)およびピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(0.318mmol、0.068g)を併せ、リアクチバイアルの中でジオキサン(2mL)中で2日間加熱した。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから8%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(14mg)を得た。MS(ESI)m/z 593.2[M+H]
1−(2−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−2H−インダゾール−5−イル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
Figure 0005699156
A:4−(5−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005699156
4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(30.6mmol、8.56g)、炭酸カリウム(61.3mmol、8.47g)および5−ニトロ−1H−インダゾール(30.6mmol、5g)を併せ、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中で3時間、100℃に加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから30%酢酸エチル/ヘプタンそして50%酢酸エチル/ヘプタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(2.35g)を得た。MS(ESI)m/z 291.0[M+H]
B:4−(5−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005699156
4−(5−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.78mmol、2.35g)および炭素担持10%パラジウム(0.136mmol、0.144g)を併せ、エタノール(50mL)中、5bar水素下で1時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(2.1g)を得た。
MS(ESI)m/z 317.2[M+H]
C:1−(ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−6−アミン
Figure 0005699156
4−(6−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.64mmol、2.1g)を室温でジクロロメタン(10mL)/トリフルオロ酢酸(10mL)中で1時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をSCXカラムによって精製して、表題化合物(1.05g)を得た。
MS(ESI)m/z 217.3[M+H]
D:2−(4−((4−(5−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
Figure 0005699156
1−(ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン(4.85mmol、1.05g)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(4.85mmol、1.636g)および炭酸カリウム(9.71mmol、1.342g)を併せ、アセトニトリル(15mL)中、室温で3日間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから5%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(332mg)を得た。MS(ESI)m/z 473.0[M+H]
E:1−(2−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−2H−インダゾール−5−イル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
2−(4−((4−(5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.212mmol、0.1g)およびピリジン−4−イルカルバミン酸フェニル(0.318mmol、0.068g)を併せ、レアクチバイアルの中でジオキサン(2mL)中、100℃で攪拌した。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから8%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(14mg)を得た。
MS(ESI)m/z 593.2[M+H]
1−(シクロプロピルメチル)−3−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル)尿素
Figure 0005699156
A:4−(6−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005699156
6−ニトロ−1H−インダゾール(12.26mmol、2g)、4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12.26mmol、3.42g)および炭酸カリウム(24.52mmol、3.39g)を併せ、N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中で4時間、100℃に加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘプタンから60%酢酸エチル/ヘプタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(1.045g)を得た。MS(ESI)m/z 347.2[M+H]
B:4−(6−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005699156
エタノール(30mL)中の4−(6−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.00mmol、1.04g)およびパラジウム(C上10%)(0.150mmol、0.160g)を水素雰囲気下、5barで1時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(1.4g)を得た。MS(ESI)m/z 317.2[M+H]
C:1−(ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−6−アミン
Figure 0005699156
4−(6−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.42mmol、1.399g)およびトリフルオロ酢酸(5mL)/ジクロロメタン(5mL)を室温で1時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をSCXカラムに通して、表題化合物(77mg)を得た。MS(ESI)m/z 217.4[M+H]
D:2−(4−((4−(6−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
Figure 0005699156
1−(ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−6−アミン(3.33mmol、0.721g)、2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(3.33mmol、1.124g)および炭酸カリウム(6.67mmol、0.921g)を併せ、一晩、室温で、アセトニトリル(15mL)中で攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶かした。有機相を水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから8%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(664mg)を得た。MS(ESI)m/z 473.5[M+H]
E:1−(シクロプロピルメチル)−3−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル)尿素
2−(4−((4−(6−アミノ−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.212mmol、0.1g)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.212mmol、0.043g)を併せ、ジクロロメタン(2mL)中で1時間攪拌した。シクロプロピルメタンアミン(0.423mmol、0.037mL、0.030g)を添加し、その反応物を室温で2時間攪拌した。有機部分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから6%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(93mg)を得た。MS(ESI)m/z 570.0[M+H]
1−(シクロプロピルメチル)−3−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−6−イル)尿素
Figure 0005699156
A:4−(5−ニトロインドリン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005699156
5−ニトロインドリン(12.18mmol、2g)を氷浴内、酢酸(50mL)中で攪拌した。4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(14.62mmol、2.91g)を添加し、その後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(18.27mmol、3.87g)を少しずつ添加した。その反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物(5.2g)を得た。
MS(ESI)m/z 348.1[M+H]
B:4−(5−ニトロ−1H−インドール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005699156
4−(5−ニトロインドリン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(9.72mmol、3.377g)を0℃でテトラヒドロフラン(25mL)中で攪拌した。テトラヒドロフラン中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(10.69mmol、2.427g)を一滴ずつ添加した。反応物を<10℃で1時間攪拌した。その反応物を2時間、室温で攪拌した。酢酸エチルを添加し、その反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。その混合物をセライトプラグに通した後、分離した。有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物(3.123g)を得た。MS(ESI)m/z 290.3[M−Boc+H]
C:4−(5−アミノ−1H−インドール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005699156
4−(5−ニトロ−1H−インドール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(9.04mmol、3.123g)および炭素担持10%パラジウム(0.452mmol、0.481g)を併せ、水素雰囲気下、5barで、室温で、エタノール(25mL)中で1時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(2.506g)を得た。MS(ESI)m/z 316.1[M+H]
D:1−(ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−5−アミン
Figure 0005699156
4−(5−アミノ−1H−インドール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.95mmol、2.506g)をテトラヒドロフラン(10mL)/トリフルオロ酢酸(10mL)中、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をSCXカラムに通して、表題化合物(660mg)を得た。
MS(ESI)m/z 216.8[M+H]
E:2−(4−((4−(5−アミノ−1H−インドール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
Figure 0005699156
2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(3.07mmol、1.033g)、1−(ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−5−アミン(3.07mmol、0.66g)、および炭酸カリウム(9.20mmol、1.271g)をアセトニトリル(20mL)中で併せ、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから3%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(332mg)を得た。
MS(ESI)m/z 472.9[M+H]
F:1−(シクロプロピルメチル)−3−(1−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−6−イル)尿素
2−(4−((4−(6−アミノ−1H−インドール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(0.350mmol、0.165g)およびカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(0.350mmol、0.071g)を併せ、テトラヒドロフラン(2mL)中で1時間攪拌した。シクロプロピルメタンアミン(0.700mmol、0.061mL、0.050g)を添加し、その反応物を室温で2時間攪拌した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタンから3%メタノール/ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離)によって精製して、表題化合物(24mg)を得た。MS(ESI)m/z 569.2[M+H]
組換えヒトLXRαまたはLXRβタンパク質を使用する放射性リガンド競合結合シンチレーション近接アッセイ(SpA)
これらのアッセイは、化合物の効力をアゴニスト放射性リガンド[H]T0901317の結合と競合するそれらの能力に関して評価するために用いる。これらのアッセイは、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)標識タンパク質に融合した肝臓X受容体アルファ(LXRα)または肝臓X受容体ベータ(LXRβ)の精製リガンド結合ドメイン(LBD)(それぞれ、LXRα−LBD−GSTおよびLXRβ−LBD−GST)およびシンチレーション近接アッセイ(SpA)技術を、ヒト核内ホルモン受容体LXRαまたはLXRβのリガンド結合ドメイン(LBD)に対する化合物の結合親和性(pKi)を判定するために利用する。
組換えヒトLXRαおよびLXRβの調製
ヒトLXRαおよびLXRβをGST融合タンパク質として大腸菌(E.coli)において発現させた。LXRαまたはLXRβのLBDをPCRによって増幅させ、原核細胞発現ベクターpGEX−4T−1(GE Healthcare)にサブクローニングした。大腸菌におけるpGEX−4T−1プラスミドからのLXRαまたはLXRβの発現の結果として、組換えグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)LXRα−LBDまたはLXRβ−LBD融合タンパク質を得た。LXRαまたはLXRβ pGEX−4T−1プラスミドのいずれかを含有する大腸菌を増殖させ、誘導し、遠心分離によって回収した。それらの細菌ペレットを、50mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)−pH8.0と100mM 塩化ナトリウム(NaCl)と1mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)と完全プロテイナーゼ阻害剤カクテル/EDTA不含(Proteinase inhibitor cocktail complete/EDTA free)のタブレット(Roche)(バッファー50mLあたり)1個とを含有する溶解バッファーに懸濁させた。Bransonソニファイアーを用いてそれらの混合物を超音波処理した。それらの懸濁液を遠心分離し、ジチオトレイトール(DTT)をそれらの上清に添加して、25mMの最終濃度にした。得られた上清から、組換えヒトLXRα−LBD−GSTまたはLXRβ−LBD−GSTタンパク質を、グルタチオン−セファロース・ファスト・フロー(Glutathione−Sepharose Fast flow)(Amersham)でのアフィニティークロマトグラフィーによって精製し、グルタチオンを含有するバッファー(50mMトリスpH8.0、2mM DTT、10mMグルタチオン)でそれらのタンパク質を溶離した。タンパク質を20mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)、2mM DTT(10%グリセロールを伴う)中、−80℃で保管した。
LXRαまたはLXRβ LBDへの結合
LXRαまたはLXRβアッセイのために、組換えヒトLXRα−LBD−GSTまたはLXRβ−LBD−GSTタンパク質のアリコートを0.5μg/mLに希釈し、1mg/mLの最終濃度までのプロテインA結合シンチラント充填YtSi SpAビーズ(Protein−A coupled scintillant filled YtSi SpA beads)(GE Healthcare)と5μg/mLの最終濃度までのヤギ抗GST抗体(GE Healthcare)とを含有する100μLの最終容量のSpAバッファー(10mM 無水リン酸水素カリウム[KHPO]、10mM 一塩基性リン酸カリウム[KHPO]、2mM EDTA pH7.1、50mM NaCl、1mM DTT、2mM 3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホナート(CHAPS))中でインキュベートした。T0901317(K=10nM)をリファレンスとして各アッセイにおいて使用した。そのアッセイ混合物に、50nM [H]T0901317(50Ci/mmol)、±試験化合物を添加し、プレートシェーカーを用いてその混合物を15℃で2時間インキュベートした。試験化合物を全濃度範囲にわたってアッセイした。インキュベーション後、アッセイプレートをPackard TopCountで読み取った。LXRαおよびLXRβ結合アッセイにおけるT0901317についてのpKi値は、pKi=8.4±0.2である。5μMの濃度のT0901317を最大結合対照として用いた。本発明の化合物は、10μMでLXRαおよび/またはLXRβに対してpKi値>5.0を示しまたは>50%活性を示し、好ましい化合物は、これらのアッセイプロトコルを用いてLXRαおよび/またはLXRβに対して>7のpKi値を示す。表Iは、本発明の多数の好ましい化合物のLXRβ pKi値を示すものである。
Figure 0005699156
Figure 0005699156
Figure 0005699156
LXRαおよびLXRβトランス活性化アッセイ
天然エストロゲン応答エレメント(ERE)含有ルシフェラーゼ構築物を安定して発現する組換えチャイニーズハムスター卵巣K1(CHO.K1)細胞と、ヒトエストロゲン受容体α(ERα)/LXRαまたはERα/LXRβキメラ受容体タンパク質のいずれか(それぞれ、真核細胞発現構築物からのもの)とを用いて、LXRαおよびLXRβに対する細胞内アゴニスト活性をインビトロで測定した。前記ERα/LXRαおよびERα/LXRβキメラ受容体タンパク質は、ヒトERα受容体DNA結合ドメイン(DBD)に融合したヒトLXRαまたはヒトLXRβ受容体LBDを含有する。これらのアッセイにおいて、ヒトLXRαまたはLXRβ受容体のLBDに結合することができる化合物は、前記キメラ受容体タンパク質を細胞内で活性化することができる。活性化後、ERα DBDは、ラットオキシトシンプロモータールシフェラーゼ構築物(pROLUC)中に存在する天然EREによりERE媒介ルシフェラーゼ発現を誘導することができる。このシステムを用いることにより、T0901317をアゴニスト対照として使用してLXRαおよびLXRβアゴニスト誘導ルシフェラーゼアッセイを生じさせた。
構築物
発現構築物は、ヒトERα転写因子DNA結合ドメイン(DBD)に隣接したヒトLXRαまたはヒトLXRβ cDNAのリガンド結合ドメイン(LBD)を挿入してpNGV1.ERαDBD−LXRαLBDおよびpNGV1.ERαDBD−LXRβLBDを作ることにより、調製することができる。pNGV1哺乳動物発現構築物(EMBLヌクレオチド配列データベースファイルASPNGV1、acc.# X99274)は、ネオマイシンについての選択マーカー(G418)を有する。ラットオキシトシンプロモーター(RO)のERα応答エレメントを使用して、ルシフェラーゼ受容体遺伝子に隣接した位置にあるERα応答エレメント(ERE)の幾つかのコピーを含有するプロモーター構築物、pROLUCを生じさせた。このプロモーター構築物の構築は、HindIII/MboI制限酵素フラグメントとして切除され、ホタルルシフェラーゼコード配列に連結された、ROプロモーター領域(位置−363/+16)(IvellおよびRichter.、Proc Natl Acad Sci USA.7:2006−2010(1984))に基づくものであった。トランスフェクション、およびネオマイシンを用いる陽性発現クローンの選択の後、pROLUCとの組み合わせでpNGV1.ERαDBD−LXRαLBDまたはpNGV1.ERαDBD−LXRβLBDを発現する安定したCHO.K1細胞系が産生された。3μM T0901317に応じたアゴニストウインドウ、および20継代までの応答の安定性に基づいて、最良の細胞系(CHO.K1 LXRαおよびCHO.K1 LXRβ)を選択した。
LXRαおよびLXRβトランス活性化アッセイにおける試験化合物のアゴニスト活性についてのアッセイ
LXRαおよびLXRβトランス活性化アッセイのために、CHO.K1 LXRαまたはCHO.K1 LXRβ細胞を、37℃、5%COの加湿雰囲気で、96ウエルプレート内の5%炭処理ウシ胎仔血清を含有する200μLのダルベッコ変性イーグル培地(フェノールレッド不含)に25000細胞/ウエルの密度でそれぞれ接種した。接種6時間後、化合物を、濃度範囲全域にわたって細胞と共に16時間インキュベートすることにより、特性づけした。3μMの濃度のT0901317を最大アゴニスト対照として各アッセイにおいて使用した。ルシフェラーゼアッセイキット(Perkin Elmer)を使用してルシフェラーゼ活性を判定した。各ウエルへの溶解バッファーの添加によってルシフェラーゼ活性の判定を開始し、Packard Topcountリーダーを使用して光の放射を測定した。LXRαおよびLXRβトランス活性化アッセイにおけるT0901317についてのpEC50値は、それぞれ、pEC50=7.3±0.2および7.4±0.2である。試験化合物のアゴニスト活性を最大アゴニスト対照に対して比較した。これらのアッセイプロトコルを用いて、本発明の選択化合物がLXRαおよび/またはLXRβアゴニスト活性を有することを証明した。

Claims (12)

  1. 一般式I
    Figure 0005699156
    (式中、
    nは、0または1であり;
    Xは、NR、Oまたは結合であり;
    Yは、O、CHR、C(OR)R、CO、S、SO、SO、NR、CONRもしくは結合であり、および点線は、単結合を表し;または
    Yは、CRであり、および点線は、二重結合を表し;
    Yは、フェニル−NH位置を基準にして該フェニル環に対するメタまたはパラ置換パタンを有し;
    Zは、CHまたはCOであり;
    ヘキサフルオロイソプロパノール置換基は、フェニル−Z位置を基準にして該フェニル環に対するオルト、メタまたはパラ置換パタンを有し;
    は、(C1−8)アルキル、(C3−8)シクロアルキルもしくは(C3−8)シクロアルキル(C1−4)アルキルであり、前記アルキル基のそれぞれは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(C1−3)アルキルオキシ、シアノ、ハロゲン、CF、NR、NRCOおよびROCOから選択される1もしくは2個の置換基によって置換されていてもよく;または
    は、O、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5員もしくは6員芳香族環であり、該環は、(C1−3)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−3)アルキルオキシ、(C1−3)アルキルスルホニル、シアノ、CF、OCF、ハロゲンもしくはROCOによって置換されていてもよく、および該環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい(C1−3)アルキレン基によってXに連結されていてもよく;または
    は、NR10、O、S、SOおよびSOから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む4員、5員もしくは6員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、該環は、(C1−3)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、NR1112もしくはROCOによって置換されていてもよく、および該環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい(C1−3)アルキレン基によってXに連結されていてもよく;または
    XがNRであるとき、Rは、Rおよびそれらが結合されているNと一緒に、4〜8員環を形成してもよく、該環は、ヒドロキシルまたはヒドロキシメチルで置換されていてもよく;
    は、Hまたは1〜3個のハロゲンであり;
    YがNRであるとき、RおよびRは、それらが結合している2個の隣接炭素原子と一緒に、縮合5員複素芳香族環を形成してもよく、該環は、1または2個の追加のN原子を含んでもよく;
    は、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
    は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
    は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
    は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
    およびRは、存在する場合、独立してHまたは(C1−3)アルキルであり;
    は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
    10は、存在する場合、Hまたは(C1−3)アルキルであり;
    11およびR12は、存在する場合、独立してHまたは(C1−3)アルキルである)
    で表される、(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体、またはその医薬的に許容される塩。
  2. Zが、CHである、請求項1に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
  3. Yが、OまたはCHである、請求項2に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
  4. Xが、NHである、請求項3に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
  5. が、Hであり、且つ前記ヘキサフルオロイソプロパノール置換基が、前記フェニル−Z位置を基準にして該フェニル環に対するパラ置換パタンを有する、請求項4に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
  6. が、Hを表すか、F又はClから選択される1または2個のハロゲンを表す、請求項5に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
  7. 1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素;
    1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
    1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリダジン−4−イル)尿素;
    1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
    1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−3−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素;
    1−(4−(1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素;
    1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素;
    1−(3−フルオロピリジン−4−イル)−3−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)尿素;
    1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
    1−(4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素;
    1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(イソオキサゾール−4−イル)尿素;
    1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)尿素;
    (S)−1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素;
    1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)尿素;
    1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
    1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
    1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)尿素;
    1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(テトラフルオロ−2H−ピラン−4−イル)尿素;
    1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
    1−(2−フルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(ピリミジン−4−イル)尿素;
    1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;
    1−(2,5−ジフルオロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素;および
    1−(2−クロロ−4−((1−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)尿素
    から選択される、請求項1に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体、またはその医薬的に許容される塩。
  8. 請求項1〜7のいずれか一項に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体と医薬的に許容される助剤とを含む医薬組成物。
  9. 治療の際に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
  10. アテローム性動脈硬化症、ならびにコレステロールおよび胆汁酸の輸送および代謝に関係づけられる連障害の処置または予防に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
  11. アテローム性動脈硬化症、ならびにコレステロールおよび胆汁酸の輸送および代謝に関係づけられる関連障害の処置または予防用の薬物を製造するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体の使用。
  12. 前記コレステロールおよび胆汁酸の輸送および代謝に関係づけられる関連障害が、高コレステロール血症、コレステロール結石、脂質蓄積症、糖尿病または肥満である、請求項10に記載の(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体。
JP2012535786A 2009-10-27 2010-10-26 (1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体、それらの医薬組成物およびアテローム性動脈硬化症の処置のためのそれらの使用 Expired - Fee Related JP5699156B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25531209P 2009-10-27 2009-10-27
EP09174106.6 2009-10-27
US61/255,312 2009-10-27
EP09174106 2009-10-27
PCT/EP2010/066157 WO2011051282A1 (en) 2009-10-27 2010-10-26 (1,1, 1,3, 3, 3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use for the treatment of atherosclerosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013508438A JP2013508438A (ja) 2013-03-07
JP5699156B2 true JP5699156B2 (ja) 2015-04-08

Family

ID=42115752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012535786A Expired - Fee Related JP5699156B2 (ja) 2009-10-27 2010-10-26 (1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体、それらの医薬組成物およびアテローム性動脈硬化症の処置のためのそれらの使用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9108939B2 (ja)
EP (1) EP2493855B1 (ja)
JP (1) JP5699156B2 (ja)
AR (1) AR078776A1 (ja)
AU (1) AU2010311534B2 (ja)
CA (1) CA2777671C (ja)
TW (1) TWI513695B (ja)
WO (1) WO2011051282A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201006816A (en) 2008-05-15 2010-02-16 Organon Nv Hexafluoroisopropanol derivatives
RU2014144951A (ru) * 2012-04-10 2016-06-10 Сумитомо Дайниппон Фарма Ко., Лтд. Новое 1-замещенное производное индазола
JP6115214B2 (ja) * 2012-05-22 2017-04-19 株式会社リコー パターン処理装置、パターン処理方法、パターン処理プログラム
JP6088476B2 (ja) * 2013-10-08 2017-03-01 大日本住友製薬株式会社 新規1位置換インダゾール誘導体からなる医薬
EP3091970B1 (en) 2014-01-10 2020-10-28 Rgenix, Inc. Lxr agonists and uses thereof
MA39822A (fr) 2014-04-03 2018-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyrimidine bicycle
EP3402477A4 (en) 2016-01-11 2019-08-21 The Rockefeller University METHODS FOR THE TREATMENT OF DISORDERS ASSOCIATED WITH SUPPRESSIVE CELLS DERIVED FROM MYELOID CELLS
WO2018068297A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. N-ARYL AND N-HETEROARYL PIPERIDINE DERIVATIVES AS LIVER X RECEPTOR β AGONISTS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
WO2018068296A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. PIPERIDINE DERIVATIVES AS LIVER X RECEPTOR β AGONISTS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
WO2018068295A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. ARYL AND HETEROARYL ETHER DERIVATIVES AS LIVER X RECEPTOR β AGONISTS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
US11214536B2 (en) 2017-11-21 2022-01-04 Inspirna, Inc. Polymorphs and uses thereof
WO2020056553A1 (zh) * 2018-09-17 2020-03-26 海门华祥医药科技有限公司 杂环化合物及其盐的制备方法
CN114728875A (zh) 2019-12-13 2022-07-08 因思博纳公司 金属盐及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316503B1 (en) 1999-03-15 2001-11-13 Tularik Inc. LXR modulators
ES2321509T3 (es) * 2002-11-26 2009-06-08 Pfizer Products Inc. Compuestos de piperidina sustituidos con fenilo para usar como activadores de ppar.
ES2315912T3 (es) * 2004-10-01 2009-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de eter sustituido por hexafluorisopropanol.
TW201006816A (en) * 2008-05-15 2010-02-16 Organon Nv Hexafluoroisopropanol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW201127825A (en) 2011-08-16
AU2010311534B2 (en) 2015-01-22
JP2013508438A (ja) 2013-03-07
TWI513695B (zh) 2015-12-21
CA2777671A1 (en) 2011-05-05
EP2493855A1 (en) 2012-09-05
US20120238574A1 (en) 2012-09-20
US9108939B2 (en) 2015-08-18
EP2493855B1 (en) 2014-02-26
AR078776A1 (es) 2011-11-30
AU2010311534A1 (en) 2012-05-03
CA2777671C (en) 2017-07-04
WO2011051282A1 (en) 2011-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5699156B2 (ja) (1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル誘導体、それらの医薬組成物およびアテローム性動脈硬化症の処置のためのそれらの使用
JP5756747B2 (ja) N−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンジル−n’−アリールカルボニルピペラジン誘導体
EP3022202B1 (en) Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
TWI409062B (zh) 作為5-ht2a5-羥色胺受體之調節子而有用於與該受體有關的疾病之治療之3-苯基吡唑衍生物
JP5444547B2 (ja) Lxr調節因子としてのn−ベンジル,n’−アリールカルボニルピペラジン誘導体
JP5642074B2 (ja) 1−(4−ウレイドベンゾイル)ピペラジン誘導体
JP6183451B2 (ja) 2−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
US9949968B2 (en) Diarylalkylamine REV-ERB antagonists and their use as medicaments
TW200407113A (en) Fluorinated di-aryl urea compounds
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための5−ht受容体アンタゴニスト
JP4833832B2 (ja) ピラゾール化合物
WO2015056771A1 (ja) 含硫黄二環式化合物
JP2005179281A (ja) ビフェニル化合物
KR20130041177A (ko) 치료제 976
WO2015155566A1 (en) Fused pyrazole compounds as cb1r antagonists and uses thereof
JPH06306025A (ja) ジアリールアルカン誘導体
JPWO2009131170A1 (ja) 5員環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130919

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20131129

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140902

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140904

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20141113

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150127

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150216

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5699156

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees