TW200920730A - Process for the manufacture of benzylsulfonylarenes - Google Patents

Description

200920730 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備芳甲基磺醯基芳烴化合物之方 法。本發明進一步係關於此方法在製造5-羥色胺_6(5_HT6) 配位基上之用途。 【先前技術】 芳基續醯基吲唑係一類重要的5-羥色胺_6(5-HT6)配位 體’用於治療與5-HT6相關或受5-HT6影響的中樞神經系 統（CNS)疾患，諸如認知疾患或焦慮症。新賴3_芳基續醯 基吲唑化合物及其作為5-HT6配位體之用途在us 2004/0167122 ； US 2007/0037802 ； US 6,727,246 ； US 6,995，176 ;及US 2007/0054896中述及，其等之内容以全 文引用的方式併入本文中。在製備上述芳基磺醯基，唑 化合物中的關鍵中間體係节基磺醯基芳烴化合物，諸如节 基績醯基萘或苄基續醯基苯。 【發明内容】 本發明提供一種製造芳曱基磺醯基芳烴RiCH2S〇2R2，之 方法，其中R,與R_2各獨立地為可視需要經取代的苯基或萘 基，該方法包括在一種鹼存在下，可視需要在溶劑存在 下，由芳甲基鹵化物，RlCH2_Hai，其中R〗如上文所定 義’ Hal為a、Br或I，與芳基亞磺酸鈉R2S〇2Na反應，其 中R2如上述所定義。 此外亦提供以發明方法在製造3_芳基磺醯基吲唑5_HT6 配位體方面之用途。特別地，本發明提供一種製造式IV之 131890.doc 200920730 3-磺醯基吲唑5_HT6配位體之方法。 R9

·/、中R4與R5各獨立地為η、_素、n〇2、NR6R7、可視需要 經取代的烷基或可視需要經取代的烷氧基；心與與其所 附接的原子一起形成5至7員環，可視需要含有—個選自 Ν、Ο或S之額外的雜原子；以與尺9各獨立地為H、鹵素、 可視需要經取代的烷基或可視需要經取代的烷氧基或心與 R9當附接於相鄰碳原子時，與其所附接的原子一起形成可 視需要經取代的6員芳基芳環，其包括以下步驟： 1)在一種鹼存在下，由式“之2-硝苄基鹵化物與式„之 芳基亞磺酸鈉反應，產生式111&之化合物

其中R4與R5如上文式IV中所述，Hal係Cl、Br或I，

(II) 其中R8與尺9如上文式IV中所述， 131890.doc 200920730

Rg

(Ilia) 其中R4 ’ Rs，與R9如上所述； 2)可視需要在溶劑存在下’由上述式Ilia化合物與還原 劑反應’產生式V之胺；

Rg

3)在一種酸存在下，可視需要在溶劑存在下，由上述式 V之胺與NaN〇2反應’產生所需的式IVi3_磺醯基吲唑5_ HT6配位體。 本發明亦提供一種製造上文所述的式IV之化合物之方 法，其包括下列步驟： 1)在驗存在下，由式Ib之化合物與式π之化合物反應， 產生式Illb之化合物， 131890.doc

(lb) 200920730 其中X係活化基團Ga或Rs ; I與如上文式Iv中所述，Η" 係 CM、Br或 I，

S02Na 其中Rs與R9係如上文式IV中所述

R9

其中X、R4、Rs與R9如上述所述， 其中’當式lb中的X係R_5，Rs係NR^R7時，該方法可視需要 包括由式Ic之化合物與HNR6R7反應，產生式lb之化合物；

條件係如果式Illb之乂係03，式IV之R5係NR6R7，則該方法 進一步包括由上述式Illb之化合物與HNR6R7反應，產生式 nib之化合物，其_ X係r5，心係nr6R7 ; 2)可視需要在溶劑存在下，由上述式Illb之化合物（其中 X係R5)與還原劑反應，產生式V之化合物，； 131890.doc 200920730

;及 3)在一種酸存在下，可視需要在溶劑存在下，由上述式 V之化合物與NaN〇2反應，以產生式IV之化合物。 另外提供一種製備上述式…之化合物之方法，該方法包 括在一種酸存在下，可視需要在溶劑存在下，由式V之化 合物與NaN〇2反應，產生式1¥之化合物， R9

其中R·4 ’ R5 ’ r_8與R9如上述式IV中所述。 經過以下詳細說明，本發明之其他目的、特點及優點將 顯而易見。然而應瞭解在說明本發明之較佳實施例時，特 定實例之心說明僅以說明之方式給出，因為經過此詳細 說明，在本發明之精神及範圍内的各種改變及㈣對熟習 此項技術者係顯而易見。 詳細說明 5-經色胺-6(5-HT6)受體結合各類用於精神病治療的治療 化合物之能力’加上其在腦中有趣的分佈激起了人們對能 131890.doc 200920730 夠與上述夂體相互作用或影響上述受體之化合物的較大興 趣。已知為5-HT6配位體之化合物包括3·芳基磺醯基吲唑 化合物，諸如US 2004/0167122 ; US 2007/0037802 ; US 6,727,246 ; US 6,995，176 ;及 US 2007/0054896 中所述的化 合物。在製備上述3 -芳基磺醯基吲唑化合物中的關鍵中間 體係节基確酿基芳煙化合物，諸如苄基磺醯基萘或苄基磺 — 基苯。因此，該中間體藉由適當的硝基芳烴與氣甲基硪 ( (CICH2S〇2R ’其中尺代表所需的芳基）進行替代親核取代所 形成’。該氯甲基硬藉由填、氣甲烧與適當的芳基亞績酸納 反應製得。然而，該使用漠氣甲烧的方法需要^代或更 低的極限溫度及該試劑的特殊處理，因為漠氣甲烧係已知 之誘變劑及可疑的破壞臭氧層的試劑。 +令人驚W的是’現已發現芳甲基料基芳烴化合物包.括 节基％醯基芳化合物，可有效且有效率地藉由將芳曱基 鹵化物與芳基亞嶒酸鈉在—種鹼存在下，可視需要在溶劑 ί； #在下進^了製備。因此’本發明提供-種製造芳曱基確醯 基芳烴RiCh2S〇2r2之方法，其中R#R2各獨立地為可視需 要經取代的苯基或萘基，該方法包括在一種驗存在下，可 視而要在浴劑存在下，由芳甲基齒化物，R】CH2_Hal，其 巾1如上文所定義，Hal為α、Β]^，與芳基亞續酸鹽 R2S〇2Na，其中R2如上述所定義反應。有利地，本發明之 方法不需使用澳氯甲院，且不需要極低溫度。 適用於本發明方法的鹼包括鹼金屬碳酸鹽，諸如 2C03 Na2C03或類似物；驗金屬重碳酸鹽，諸如 131890.doc 200920730 KHC〇3 ' NaHCO -v ^ ,,, HL〇3或類似物；或任何適用於使亞磺酸鹽與 鹵烧偶合的習用人+ 為用。成程序之鹼，最好係鹼金屬碳酸鹽， 佳地K2C03。 適用於本發明之方法的溶劑包括醚類，諸如四氫呋喃； 醢胺諸如-曱基甲醯胺；酯類’諸如乙酸乙酯；芳烴， 諸如甲苯’非質子性溶劑’諸如乙腈；或類似物；最好係 四氫呋喃。 適用於本發明之方法的溫度包括〇°c至該溶劑之沸點範 圍内的溫度。眾所周知，反應速率直接與反應溫度有關， 即溫度越高反應速率越快，反應時間越短。然而，過高的 反應溫度可能因發生不期望副反應之可能性提高，導致產 率及產品純度而下降。通常，約〇至7(rc之反應溫度較適 合。 在實際操作中’可視需要在溶劑，諸如四氫呋喃、二甲 基曱醯胺、乙酸乙酯、曱苯或乙腈，最好係四氫呋喃之存 在下’由當量的芳甲基鹵化物與至少一當量的一種驗，諸 如驗金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽’最好係K2C〇3形成反應混 合物；將該混合物冷卻至約〇。(：至1 or ;用一當量的芳基 亞磺酸鈉處理該經冷卻的反應混合物，並在60-7(TC下搜 拌直至反應完成。 在本發明之一項實施例中，該方法包括在一種鹼存在 下’可視需要在溶劑存在下，由式I之苄基齒化物與式II之 芳基亞磺酸鈉反應，產生式III之苄基磺醯基芳烴， 131890.doc 12 200920730

其中R3、I與rs各獨立地為H、自 需要經取代的院基或可視需要經取代、::2二：可視 其所附接的原子一起形成5至7員-㈣基；〜與R7與 白XT 〇 貝展，可視需要含有一個選 或S之額外雜原子；關系α、以或！；

其口中Mr9各獨立地為H、自素、可視需要經取代的烧基 〆。視而要經取代的烷氧基或尺8與當其附接於相鄰 了 曰夺 ^ 可與其所附接的原子一起形成可視需要經取代的6 員芳基芳環；

L (III) 該反應如流程圖I中 其中R3、R4、r5、尺8及R9如上所述 所示 131890.doc 13 200920730

(l)

流程圖1

在說明書及請求項中’一個 可經一個或多個取代A取代=4、碌代的部分基團 心一從 \土取代。該專可視需要存在的取代基 二或多種通常用於開發醫藥化合物或修飾上述化合 :以影響其等之結構/活性、持久性、吸收性、穩定性或 其他有利性質之基團。上述取代基之特定的實例包㈣素 原子、硝基、氰基、硫氰醯基、氛酿基、經基、烧基、函 院基、院氧基、函院氧基、胺基、烧胺基、二㈣基、甲 醯基:烧氧&基、幾基、烧醯基、烧硫基、院基亞續酿 基、烷基磺醯基、胺甲醯基、烷醯胺基、苯基、苯氧基、 ~ 土 午氧基、雜環基或環烧基’最好係鹵素原子或低級 院基或低級烧氧基。除非另作說明，通常可存在0-4個取 代基。當上述任一取代基代表或含有烷基取代基時，其可 為直鏈或分支鏈並可含有至多12個碳原子，最好至少6個 碳原子，更佳地至多4個碳原子。 在另一實施例中，該術語”可視需要經取代"指該部分基 團經0-4個獨立地選自鹵素原子、Cl-C6烷基、Ci-Q烷氧 基、Ci-G鹵烷烷基、Cl-C6鹵烷氧基、C,-C6烷胺基、二-Ci-C6烷胺基或其等之組合的取代基取代。在另一較佳實 131890.doc • 14 - 200920730 施例中，S玄術S吾"可視需要經取代"指該部分基團經〇_4個獨 立地選自li素原子、CVC6烷基、（^-(：6烷氧基、c丨_c6鹵烷 烷基、CVC6鹵烷氧基、Cl_C6烷胺基、二_Ci_c6烷胺基或 其專之組合的取代基取代。在另一更佳實施例中，該術語 "可視需要經取代"指該部分基團經〇_4個獨立地選自鹵素原 子、c,-c6烧基、cvc6烷氧基、Cl_C6鹵烷烷基、Ci_C6_ 烷氧基、Ci-C6烷胺基、二_C|_C6烷胺基或其等之組合的取 代基取代。 正如說明書及請求項中所採用’該環，，NR6R7”表示可視 需要經取代的5-7員雜環。在一實施例中，"nr6r7"係式 之可視需要經取代的環：

Rio

其中m與η各獨立地為1至3之整數； Υ係CH或Ν，條件係如果γ係ν，則η係2或3 ;及

Rio及各R"係獨立地選自Η、CVCe烷基、（：丨-(：6烷氧基、 C|-C6烧胺基或二-C!-C6烧胺基。 本文所用的”活化，，、，，活化基團I’或” Ga”係當與中心結合 土、曰加0^·會5亥中心處反應性的基團。活化基團的非限制性實 例包括與親電中心結合並能夠被親核劑置換的取代基；與 親核中心結合並能夠被親電體置換的取代基；能夠被自由 131890.doc 15 200920730 基置換的取代基；或與中心結合的取代基，其中在獲得或 =電子後’隨著在該中心形成自由基，該取代基能夠成 為陰離子或陽離子離開。較佳活化基團之實例係齒素，諸 如F、Br或1;三氟甲續酸根；甲磺酸根或甲苯續酸 根，路或酮中的幾基；酿中的烧氧基；環氧化物中的氧； 二經删酸基(例如B(0H)2);二經基侧酸酿基，諸如_ 基）2)及其類似物。活化基團之實例係f基氯中的氯，其易 被親核劑（如H基）攻擊，形成f基錢官能團。 本文所用的”活化，，化合物指由該化合物與試劑在中心反 應以在β亥中心引入活化基團，其中將該活化基團可視需 要在-個或多個步驟中轉化成另一活化基團。活化之實例 包括在碳中心進行幽化，，然後可視需要進行硼氫化，其中 將該鹵素基團轉化成可視需要經取代的甲硼烷；在氧中心 進行甲苯續醯化、甲續醯化或三氟甲續醯化；及在碳中心 進行硝化，然後可視需要將該硝基還原成胺基，該胺基轉 化成重氮基。 在δ亥說明書及請求項中所用的術語,,芳基„指苯基或萘 基。 Μ 本文所用的術語”燒基”包括直鏈及分支鏈飽和烴部分基 團。更特定言之，"烷基"指具有】至12個碳原子，最好丨至 6個峽原子（CVC6烷基），更佳地，丨至4個碳原子（^—^烷 基）之單價飽和脂族烴基。Cl_C6烷基之飽和烴烷基部分基 團之實例包括但不限於甲基（CH3_)、乙基（CH3CH2_);丙 基，例如，正丙基（CH3CH2CH2-)及異丙基（(CH3)2CH-); 131890.doc • 16 · 200920730 丁基’例如，正丁基（ch3ch2ch2ch2)，三級丁基 ((CH3)3C-)，異 丁基（（ch3)2ch2ch2-)，及二級丁基 ((CH3)(CH3CH2)CH-);戊基，例如正戊基（ch3CH2CH2CH2CH2·) 及新戊基（（CH3)3CCH2_);及己基，例如，正己基 (CH3CH2CH2CH2CH2CH2-)等。分支鏈烷基具有至少3個碳 原子（例如異丙基）’在各種實施例中，具有至多6個碳原 子。分支鏈C1-C6烷基之實例包括但不限於： 異丙基， k 異丁基， 二級丁基， 第三丁基， 異戊基， 新戊基，及 三級戊基

在院基之定義内明確包括該等可視需要經取代的烷基。 適合的較佳烧基取代基包括但不限於Cn、〇H、鹵素、 胺、烧基胺、二烧基胺、苯基、胺甲醯基、幾基、院氧基 或芳氧基。 本文所用的術語"烷氧基"指基團烷基_0_，其中烷基如 本文所定義。在烷氧基之定義内明確包括該等可視需要經 取代的烷氧基。適合的較佳烷氧基取代基包括但不限於齒 素、胺、烷基胺、二烷基胺、苯基、胺甲醯基、羰基或芳 氧基，最好係二烷基胺。 胺基”指基團-NH2。 氰基”指基團-CN。 本文所用的術語”鹵烷基”指具有i至2n+1個可相同或不 同的函素原子的^2„+1基團。_烷基之實例包括°^ 、 131890.doc 17 200920730 ch2C1、c2H3BrC1、c3H5F2或類似物。㈣基之另 係 CHF2。 本文所料術語"函素"或，，齒"指氣、氯、溴及峨。 "經”或"經基"指基團-OH。 π硝基"指基團-N02。 除非另外指明’否則本文未明確定義的取代基之命名法 係命名官能團之末端部分，然後為與連結點相鄰之官能 團例如，該取代基"芳基烷氧基羰基”指基團（芳基）·（烷 基）-〇-C(〇)-。 眾所周知’所有上述所定義的取代基中，本文中不包括 由所定義之取代基本身再連接另—取代基所得的聚合物 (例如，具有經取代芳基作為本身已被經取代芳基所取代 =取代基之經取代芳基，其進一步再被經取代芳基取代， 等等）。在此情況下，上述取代的最大數量為3。例如，具 有另外兩個經取代芳基之經取π芳基之一系列取代隸 於-經取代芳基_(經取代芳基）_經取代芳基。 同樣地’眾所周知上述定義非旨在包括不許可的取代模 式（例如以5個氟基取代曱基）。此等不許可的取代模式為習 此相關技藝之人士所熟知。 在本發明各不同處，化合物的取代基以群組或以範圍揭 不。特別地意欲該描述包括此等群組及範圍中各個及每一 個個別成員的次組合。例如’ ”Cl—6烷基”特別地意欲個別 地揭示 C,、c2、c3、c4、C5、C6、Cl-C6、Cl_c5、Ci C4、 cvc3、Cl_c2、c2_c6、c2-c5、c2_c4、c2 c3 c”。C3_ 131890.doc -18- 200920730 C5 C3 C4 C4 C6、C4-C5 及C5-C6烧基。例如：術語"5_7員 環”明確言之係個別揭示具有5、6、5_7及5_6個環原子之 環。 有利地，本發明之方法可用於製造3_磺醯基吲唑5_ht6 配位體。因此，本發明提供一種製造式^之3_磺醯基吲唑 5-HT6配位體之方法。 R9

其中R4與R5各獨立地為Η、鹵素、N〇2、NR6R7，可視需 要經取代的烷基或可視需要經取代的烷氧基；尺6與&與其 所附接的原子一起形成可視需要含有選自N、〇或S的額外 雜原子的5至7員環；Rs與&各獨立地為η、鹵素、可視需 要經取代的烷基或或可視需要經取代的烷氧基或心與化當 附接於相鄰碳原子時，與其所附接的原子一起形成可視需 要經取代的6員芳基芳環，該方法包括以下步驟： 1)在一種鹼存在下，由式la之2-硝苄基_化物與式Π之 芳基亞磺酸鈉反應，產生式Ilia之化合物，

Mai 、N〇2 (la) 其中R4與Rs如上文式IV中所述，Hal係C卜Βι^Ι 131890.doc 200920730

S02Na (II) 其中Rg與R>9如上述式IV中所述 R9

(lila) 其中R_4、R_5、Rs與&如上所述； 2)可視需要在溶劑存在下，由上述式nIa化合物與還原 劑反應，產生式V之胺； r9

3)在一種酸存在下，可視需要在溶劑存在下，由式v胺 與NaN〇2反應，產生所需之式1¥ 3_磺醯基吲唑5_ht6配位 體。 δ亥方法如流程圖I I所示。 131890.doc -20- 200920730

流程圖II

實施例中’如果R5係nr6r7，該方法包括由hnr6r7 與式1C之化合物反應，製得式la之化合物：

其中Ga係活化基團，尺4及Hal如上述式la中所述。 在另一實施中，該製造上述式IV之化合物之方法包括： U在一種鹼存在下，由式lb之化合物與式Π之化合物反 應’產生式Illb之化合物 131890.doc 21 200920730

(lb) -Hal

其中X係活化基團Ga*Rs ; b與&如上文式以中所述 係CM、Br或I

S02Na 所述 其中R8與R·9如上文式IV中

Rg

X 02S

(Mlb) 其中X、R4、118與R9如上所述； 其中’式lb中的X係r5，r5.nr6r7，該方法可視需要包括 由式Ic之化合物與HNR6R7反應，產生式lb之化合物；

Gs

Hal

、N〇2 (lc) 131890.doc -22- 200920730 條件係如果式mb甲之又係Ga，式ιν之r5係nr6r7，則該 方法進一步包括由上述式IIIb之化合物與HNR6R7反應，產 生式Illb之化合物，其中X係r5 ’尺5係nr6r7 ; 2)可視需要在溶劑存在下，由上述式IIIb之化合物（其中 X係R5)與還原劑反應，產生式V之化合物；

及 3)在一種酸之存在下，可視需要在溶劑存在下，由上述 式V之化合物與NaN〇2反應，產生式IV之化合物。 在上述方法之一實施例中，活化基團1係C1、汾或I。 其他適合的活化基團包括上述活化基團。 在該等方法之一實施例中’ "NIUR/’係式VI之可視需要 經取代之環：

Rio

其中m與n各獨立地為1至3之整數； Υ係CH或Ν，條件係如果γ為ν，則η為2或3 ; 131890.doc -23- 200920730

Rio與各Rn係獨立地選自Η、 C CVC6烷胺基或- 6元土、C丨<6烷氧基、 Λ 一_(：1<6烷胺基。 適用本發明的驗包括驗金屬碳 叫⑽或類似物；驗金屬：？广叫、 Ν·3或類似物；或任何 ： 驗，最好係驗金屬碳酸鹽，更佳地係K2co 5成程序的 適用於本發明方法的還原劑包括Sn、阳 媒，、Ni、或類似物，最好…n HCIU觸 適用於本發明方法之牛’、n⑽或仏、Pd觸媒。 赞月方法之步驟3的酸包括礦 撕或類似物，最好係⑽。 ㈣為Ηα、 適用於本發明方法之溶劑 胺，諸如二甲基甲_^料風酸 如甲苯；非質子性夂日，方經，诸 氫咳喃。 4如乙腈，或類似物；最好係四 可藉由本發明之方法製備的式ιν之芳基磺醯基 =料式附接於相鄰碳原子並與其所附接的 ;一起形成可視需要經取代之6員芳基芳環之化合物。 實ta例中’尺8與r9與其所附接的原子一起形成萘環。 另組可糟由本發明方法製備的式1¥之芳基續酿基十坐化 合物係該等式IV巾R在I ^ · 中5係τ視而要經取代的烷氧基或nr6r7 且尺6與R7與其所附接的原子一起形成哌嗪環之化合 物。另一組可藉由本發明方法製備的式以之芳基磺醯基吲 。坐化合物係該等式IVfRj3-(二烧基·胺基）丙氧基之化合 物0 131890.doc 24· 200920730 為了便於進一 具體說明其細節 義。 步理解本發明’提供下列實例主要為了 。本發明不受其限制，除非在請求項中 更 定 示非另外扣出’所有份數係重量份數。術語THF及

Et〇AC刀別指四氫呋喃及乙酸乙酯。術語HPLC指高效液相 層析術。 【實施方式】

實例1 · 1-[(5-氟_2·硝苄基)磺醯基】萘之製備

K2C03 -—fc. THF

字 5氟-2-硝苄基溴（2 g，8 5 mm〇1)與碳酸鉀（J 2

g ’ 〇·085 m〇1)之混合物在氮蒙氣下攪拌並將其冷卻至〇_5 °C。將萘小亞磺酸納（1.8 g，85職〇〇加入該反應混合物 中將該此合物在65-67 C攪拌兩小時，藉由蒸餾將該溶 劑移除所彳寸的殘質藉由管柱層析法純化（石夕膠，8:2庚 烷.EtoAc作為溶離液），產生標題產物之白色固體，2 4 g，產率80%。 實例2 · 2-(苯基橫酿基甲基）萘之製備

將 THF K2C03(2.5 g，0.01 8 m〇i)及苯亞磺酸鈉（2 g 131890.doc 25- 200920730 0.012 mol)之混合物在氮蒙氣下攪拌15分鐘並冷卻至〇_5 C。將2-溴曱基萘（2·7 g，〇_〇12 mol)加入該反應混合物 中。將該混合物在65-67°C下攪拌十二小時，藉由蒸餾將 該溶劑移除。將所得的固體殘質從異丙醇中再結晶，產生 標題產物，2.9 g，產率86°/。，純度88%(藉由高效液相層析 法測定）。 實例3 : 3-曱氧基_1-(苯基磺醯基甲基）苯之製備

將 THF、K2C03(2_5 g，0.018 mol)及苯亞磺酸鈉（2 g， 0.012 mol)之混合物在氮蒙氣下授拌ι5分鐘並冷卻至 C。將3-甲氧苄基溴（2.6 g，0.012 mol)加入該反應混合物 中。將該混合物在65-67°C下攪拌12小時，用水稀釋並過 濾。將该濾餅乾燥，並從異丙醇中再結晶，產生該標題產 物，3.1 g，產率99%，純度88%(藉由高效液相層析法測 定）。 實例4: 4_硝基-1-(苯基磺醯基曱基）苯之製備

將 THF、K2C〇3(2.5 g，0.018 mol)及苯亞磺酸鈉（2 g 131890.doc -26- 200920730 0.012 mol)之混合物在氮蒙氣下攪拌15分鐘並冷卻至〇_5 °C。將4-硝节基漠（2·6 g，0.012 m〇1)加入該反應混合物 中。將該混合物在65-67-C下攪拌12小時，用水稀釋並過 濾。將該濾餅乾燥，並從異丙醇中再結晶，產生該標題產 物，3_丨g，產率93%，純度87%(藉由高效液相層析法測 定）。 實例5 : 4-氣-1-[(3_甲氧基苯基磺醯基）甲基】苯之製備

將丁HF、K2CO3(0.77 g，6.0 mmol)及 4_氣_苯亞磺酸鈉 (〇·75 g，3.7 mmol)之混合物在氮蒙氣下攪拌15分鐘並冷卻 至〇_5°C。將3_甲Μ基溴（〇.7 g，3.7 mmol)加入該反應混 s物中。將§亥混合物在65_67。〇攪拌兩小時，藉由蒸餾將 該溶劑移除。將所得的固體殘質從異丙醇中再結晶，產生 標題產物，0.45 g，產率64%，純度99%(藉由高效液相層 析法測定）。 實例6 : 2-[(4-氣苯基磺醢基）甲基】萘之製備

將 THF、K2C03(〇.77 g ’ 〇·_ mol)及 4_氣_ 苯亞磺酸鈉 I31890.doc -27- 200920730 (〇·75 g，3.7 mmol)之混合物在氮蒙氣下攪掉丨$分鐘並冷卻 至〇-5〇C。將萘2-曱基演化物（0.81 g，3·7 _〇ι)加入該反 應混合物中。將該混合物在65-67°C攪拌兩小時，藉由蒸 飽將該溶劑移除。將所得的固體殘質從異丙醇中再結晶， 產生私題產物，0,30 g ’產率510/〇，純度99〇/0(藉由言二 相層析法測定）。 向政液 131890.doc •28·

Claims (1)

1. 200920730 十、申請專利範圍： h 一種製造芳甲基《基芳烴R,ch2S〇2R2u法， 與R2各獨立地為可視需要經取代的苯基或萘基1 R 包括在-種驗存在下，且視需要在溶劑存在下，由^法 基齒化物（RlCH2-Hal，其中心如上文所定義，叫為:甲 =或I)與芳基亞磺酸^2S〇2Na反應，其中&如上迷所定 巧求項1之方法，其中該鹼係鹼金屬碳酸鹽。 3. 如哨求項i或2之方法，其中該溶劑係醚、醯胺、芳 非質子性溶劑。 二或 4. 如π求項3之方法，其中該溶劑係四氫呋喃、二甲 醯胺、甲苯或乙腈。 土甲 其中該芳甲基_化物係 5·如前述請求項中任一項之方法 式1之化合物。 >人3 r4 (I) "中R3、尺4與R5各獨立地為H、鹵素、N〇2、NR^R7，视 需要經取代的烷基或視需要經取代的烷氧基；h與心與 /、所附接的原子一起形成視需要含有選自N、〇或8之額 外的雜原子之5至7員環；Hal係a、Br或I。 6·如δ月求項5之方法，其中R3係N02。 7·如明求項6之方法，其中如果Rs係NhR7，則該方法包括 131890.doc 200920730 由ΗΝΙ^ι與式Ic之化合物反應，製備式〗之化合物 Ga>

   ”中Ga係活化基團，R_4與Hal如上述式I中所述。 8.如請求項7之方法，其中^係^、以或工。 9·如請求項7或8之方法，其中NR6R7係式VI之視需 代的環： 戈緩取 10 R (VI) 其中m與η各獨立地為1至3之整數； Υ係CH或Ν，條件係如果丫為Ν，則〇為2或3 ;及 R〗o及各Rn係獨立地選自Η、Cl-C6烷基，CrC# > 心基， Ci-C6烷基胺基或二_Ci_c6烷基胺基。 1〇_如前述請求項中任一項之方法，其中芳基亞磺 II之化合物 納係式

   其中尺8與R9各獨立地為Η、素、視需要經取代的烧基 131890.doc 200920730 經取代的烧氧基或w當附接於相鄰碳原子 的6員芳 ，、其所附接的原子一起形成視需要經 基芳環。 n 11.如 所 :求項1。之方法，其中該芳甲基續酿芳煙係如式(狗 R5 〇2^ R9

   Γ Wr5係各獨立地為H、函素、 需要經取代的烷其ϋ目吩Φ, nr6R7、視 #代的烷基或視需要經取代的烷氧基；〜與〜與 ”斤附接的原子一起形成5至7員 衣再視需要含有選自 或S之額外的雜原子；各獨立地為H、南 斑、^要經取代㈣基或視需要經取代㈣氧基或R8 附接於相鄰碳原子時，與其所附接的原子-起形 成視為要經取代的6員芳基芳環。 1 2.如凊求項1 〇或11之方、本 ^ _ . 法，其中R8與尺9當附接於相鄰碳原 子時’與其所附接的®早 ^ , ^ 幻京子一起形成視需要經取代的6員 芳基芳環。 、 13.如請求項12之方法， , 丹〒Rs與R9與其所附接的原子一起 形成視需要經取代的萘環。 1 4.如請求項1J之方法，复 ”另外包括製造式以之3_磺醯基0引 。坐5-HT6配位體之步驟· I31890.doc 200920730

   其中， 、Ν02、NR6R7、視

   當附接於相鄰礙原子時， 其中，R4與Rs係各獨立地為H、鹵素、Nh、 需要經取代的烷基或視需要經取代的烷氧基 其所附接的原子一起形成5至7員環，其視需 阳又、叹π n的尻氧基或尺8與Rs 與其所附接的原子一起形成視 需要經取代的6員芳基芳環， 其中另外的步驟（2)包括視需要在溶劑存在下，由如請求 項11之式Ilia之化合物與還原劑反應，產生式乂之胺：

   3)在一種酸存在下，且視需要在溶劑存在下，由上述 式V之胺與NaN〇2反應，產生所需之式IV之3-磺醯基。引 唑5-HT6配位體。 15. 如請求項μ之方法，其中該還原劑係Sn、HC1或H2、Pd 觸媒》 16. 如請求項丨4或15之製造式IV之化合物的方法，其中114係 131890.doc 200920730 Η，係視需要經取代的烷氧基sNR6R7基；心與心與其 所附接的原子一起形成哌嗪環。 17. 如請求項14至16中任一項之製造式IV之化合物之方法， 其中Rs與&附接於相鄰的碳原子，並與其所附接的原子 一起形成視需要經取代的6員芳基芳環。 18. 如請求項16之製造式…化合物之方法，其中&係視需要 ' 經取代的烷氧基。 f, I9.如請求項18之方法，其中該視需要經取代的烷氧基係3_ (一烧胺基）丙氧基。 20. —種製造式IV23_磺醯基吲唑5_11丁6配位體之方法，

   R8 '、中尺4與R5係各獨立地為Η、由素、N〇2、NR6R7、視 需要經取代的烷基或視需要經取代的烷氧基；心與心與 其所附接的原子一起形成5至7員環，其視需要含有選自 N、〇或s之額外雜原子；j^R9各獨立地為h、鹵素、 =而要經取代的院基或視需要經取代的院氧基或〜與& 當附接於相鄰碳原子時，與其所附接的原子一起形成視 品要 ' '二取代的6員芳基芳環，其包括下列步驟： 1)在一種鹼存在下，由式1&之2_硝苄基鹵化物與式Η之 芳基亞磺醆鈉反應，產生式Ilia之化合物， 13I890.doc 200920730

   其中R4與R5如上文式⑺中所述，_係cl、BW

   其中Re與R9係如上文式IV中所述 R9

   (Ilia) 其中R·4、R5、Rs及R9係如上文所述；

   2)視需要在溶劑存在下’由上述式nia化合物與還原 劑反應’產生式V之胺 R9

   及 3)在一種酸存在下，且視需要在溶劑存在下，由上述 131890.doc 200920730 式V之胺與NaN〇2反應，以產生所需之式1¥之3-磺醯基 口引σ坐5 -HT6配位基。 21· —種製造式IV之化合物之方法，

   其中’ R4與R5係各獨立地為η、鹵素、Ν02、NR6R7、視 需要經取代的烷基或視需要經取代的烷氧基；心與心與 其所附接的原子一起形成5至7員環，其視需要含有選自 Ν、Ο或S之額外雜原子；rs與各獨立地為η、鹵素、 視需要經取代的烷基或視需要經取代的烷氧基或Rs與& 當附接於相鄰碳原子時，與其所附接的原子一起形成視 需要經取代的6員芳基芳環；其包括下列步驟： 1)在一種驗存在下，由式lb之化合物與式化合物 反應，產生式Illb之化合物

   其中X係活化基團; R4與Rs如上文式…中所述 Hal係 Cl、Br或 I I31890.doc 200920730

   (II) 其中Re與R·9如上文式IV中所述 R9

   其中X、R_4、Rs與R9係如上所述； 其中，若式lb中的）(係115 ’ r5snr6R7，則該方法視需要 包括由式Ic之化合物與HNR6R7反應，產生式lb之化合 物； G Hal

   條件係如果式Illb之乂係Ga且式IV2R5係NR6R7，則該 方法進一步包括由上述式Illb化合物與HNR6R7反應，產 生式Illb中X係115且尺5係]^116117之化合物； 2)視需要在溶劑存在下，由上述式1111?之化合物，其 中X係Rs ’與還原劑反應，產生式V之化合物；及 131890.doc 200920730 r9

   及 3)在一種酸存在下，且視需要在溶劑存在下，由上述 式V之化合物與NaN02反應，產生式IV之化合物。 131890.doc 200920730 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R,CH2S〇2R2

   (IV) 131890.doc