TW200920376A - Gamma secretase modulators - Google Patents

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TW200920376A TW097124652A TW97124652A TW200920376A TW 200920376 A TW200920376 A TW 200920376A TW 097124652 A TW097124652 A TW 097124652A TW 97124652 A TW97124652 A TW 97124652A TW 200920376 A TW200920376 A TW 200920376A
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William J Greenlee
Robert D Mazzola Jr
Jun Qin
Xian-Hai Huang
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Description

200920376 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些雜環族化合物，其可 節劑（包括抑制劑、拮抗劑等）使用，ς ^分泌酶調 藥組合物，及使用該化合物與組合物之治療方:匕合物之醫 各種疾病，包括中樞神經系統病症，例㈣_ /治療 譬如阿耳滋海默氏病，及關於殿粉狀蛋白質^疾病， 病。其係特別可用於降低澱粉狀蛋白 <之其他疾 產，其係有效治療因Α/5所造成之文私為Α功生 > t 两例如阿耳滋沲St 症與Down氏徵候簇。 每大氏 本申請案係主張2007年6月29日提出申請 時申請案序號60/947176之權益。 、^ ’臨 【先前技術】 ::滋海默氏病為一種特徵為神經元之退化與損失，以 2斑之形成與神經原纖維變化之疾病。目前，阿耳滋 海"，犬氏病之治療倍祐呢击丨 .^ ’、’、 ;使用以乙醯膽鹼酯酶抑制劑所 代表之病徵改善劑之撒壯.底土 a , 之被狀療法，而預防該疾病進展之基本 貝1尚未發展。一種控制病理學症狀展開原因之方法必 須針對建立阿耳滋海默氏病之基本治療而發展。 二/?蛋白貝，其係為殿粉狀蛋白先質蛋白質（於後文稱為 ^新陳代謝產物’係被認為是極大地涉及神經元之退 ”員失以及癡呆症狀之展開，例如參閱跑打w L等人 f顯㈣學魔會見·年9月2日，轉8)，請⑽頁，， 指出關於可逆記憶喪失之分子基礎。 132714 200920376
Nitsch R Μ與16位其他人，羝犮多源淤次蛋白之犮邀#在 疗羊滋濘，款·戌病尹減.锾認如力彦遂，Neuron, 2003年5月22日， 38(4)，第547-554頁）指出Α；5蛋白質之主要成份為包含40個 胺基酸之A /340，與具有兩個額外胺基酸在C-末端上之A /3 42。A饵0與A042傾向於聚集（例如，參閱Jarrell JT等人，^ 澱粉狀蛋白質之羧基末端對於澱粉狀蛋白形成之接種作用 係為重要的：關於阿耳滋海默氏病之發病原理之關聯性, Biochemistry, 1993 年 5 月 11 曰，32(18)，第 4693-4697 頁），且構成 老人斑之主要成份（例如，Glenner GG等人，阿羊滋廣嚴·武 病：新穎腦血管澱粉狀蛋白質之純化與特徵鑒定之最初報 普，生物化學與生物物理研究通信，1984年5月16日，120(3), 第885-90頁。亦參閱Masters C L等人，在羊滋濘嚴·代病輿 Down氏徵候簇中之澱粉狀蛋白斑核心蛋白質，美風風I势 學院會刊，1985 年 6 月，82(12)，第 4245-4249 頁）。 再者，已知APP與初老素基因之突變型，其係被發現於 家族性阿耳滋海默氏病中，會增加A/S40與A042之生產（例 如，务風Goxxxd^ G又專k ,於人類腦部中之神經元内Α β42 ##，美國病理學期刊，2000年1月，156(1)，第15-20頁。亦參 閱 Scheuner D 等人，Nature Medicine, 1996 年 8 月，2(8),第 864-870 頁；及Forman M S等人，端典芡變源粉狀蛋白龙#蛋白貧對 於神經元與非神經元細胞中之β澱粉狀蛋白蓄積與分泌之 J身作居，生物化學期刊，1997年12月19日，272(51)，第32247-32253頁）。因此，預期會降低Α；δ40與Α042生產之化合物係 作為一種關於控制阿耳滋海默氏病之發展或預防該疾病之 132714 200920376 藥劑。 當APP係被冷分泌酶分裂，及接著被γ分泌酶夾持時， 此等A/3即被產生。在考慮此點時，γ分泌酶與/3分泌酶抑 制劑之產生已企圖達成降低Α/3生產之目的。已知之許多此 等分泌酶抑制劑為肽或擬肽，譬如L-685,458。L-685,458，一 種天門冬胺醯基蛋白酶轉移腐壞擬似物，係為澱粉狀蛋白/3-蛋白質先質T-分泌酶活性之有效抑制劑（Biochemistry, 2000年 8 月 1 曰，39(30)，第 8698-8704 頁）。 關於本發明亦令人感興趣的是：US 2007/0117798 (Eisai，2007 年 5 月 24 日公告）；US 2007/0117839 (Eisai，2007 年 5 月 24 曰公 告）；US 2006/0004013 (Eisai，2006 年 1 月 5 日公告）；WO 2005/110422 (Boehringer Ingelheim，2005 年 11 月 24 日公告）；WO 2006/045554 (CelIZome AG，2006 年 5 月 4 日公告）；WO 2004/110350 (Neurogenetics，2004 年 12 月 23 日公告）；WO 2004/071431 (Myriad Genetics，2004 年 8 月 26 日公告）；US 2005/0042284 (Myriad Genetics，2005 年 2 月 23 日公告）及 WO 2006/001877 (Myriad Genetics，2006 年1 月 5 日公告）。 有需要新穎化合物、配方、治療藥品及療法以治療與 AyS有關聯之疾病與病症。因此，本發明之一項目的係為提 供可用於治療或預防或改善此種疾病與病症之化合物。 【發明内容】 在本發明之許多具體實施例中，其係提供新穎雜環族化 合物種類，作為7"分泌酶調節劑（包括抑制劑、拮抗劑等）， 製備此種化合物之方法，包含一或多種此類化合物之醫藥 132714 200920376 組合物’製備包含一或多種此類化合物之醫藥配方之方法， 及使用此種化合物或醫藥組合物治療、預防、、抑制或改盖 一或多種與A万有關聯疾病之方法。 。 f. 本發明化合物（式D可作為r分泌酶調節劑使用，且可用 於治療與預防疾病’例如阿耳滋海默氏病、溫和認知力減 弱（Μα)、Down氏徵候簇、青光眼（Gu〇等人，pr〇c刪^ ^ USA 1〇4, m44-m49 (2007))，大腦殿粉狀蛋白血管病、中風 或癡呆症（Frangione等人，澱粉狀蛋白：J Pr0tein folding Disord 8，補充1，36-42 (2001))，微神經膠質病與腦部發炎（M p Lamber，
Proc·麗· Acad_ Sci. USA 95, 6448_53 (1998))，嗅覺功能喪失 (Getchell等人，老化之神經生物學，663 673, ％ 。 於一項具體實施例中，本申請案係揭示化合物，或該化 合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物、酯類或前體藥物，該 化合物具有式I中所示之一般結構： R8 ,-R2
其中^，^，”，^，^，^，^，…，尺⑺及乂均如下文定義。 於另一項具體實施例中，本申請案係揭示化合物，或言 化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物、酯類或前體藥物 S亥化合物具有式IA中所示之一般結構： 132714 200920376
ΑΙΑ 其中 M，驮 R4，R6，R7，R8，R9，RllVi^_^ 式I化合物可作為7分泌酶調節劑使用， 雇 預防疾病，例如中樞神經 用於化療與 f 與D議氏徵候蔟。 、、先广丙症言如阿耳滋海默氏病 本發明亦提供式I化合物。 本發明亦提供式1化合物之藥學上可接受趟£ 本發明亦提供式1化合物之藥學上可接 本發明亦提供式1化合物之藥學上溶劑合物。 本發明亦提供呈純與單離形式之式！化合物。 本發明亦提供呈純形式之式“匕合物。 本發明亦提供呈單離形式之幻化合物。 本發明亦提供化合物1至48。 本發月方耠供诀樂組合物 如一稀入此 匕3有效置之一或多種（例 種）式I化合物，或其藥學 物，及藥學上可接受之载劑。接又之鹽、醋或溶劑合 本發明亦提供醫藥組合物 如一種如化合物有效置之一或多種（例 物’與有效量之-或，磁—Τ接党之鹽、S旨或溶劍合 如荜物），及藥興丄夕（例如—種)其他醫藥活性成份(例 樂物）及樂學上可接受之载劑。 本發明亦提供-種調節（包括抑制、结抗等）厂分泌祿之 132714 -10- 200920376 方法’其包括對需要治療之 效）量之一或多種式！化合物。 m台療上有 本發明亦提供一種蜩 方法，i包括針+ 1 抑制、拮抗等)r-分泌酶之 η八包括對需要治療之病患 承之 效）量之式I化合物。 有效（忍即治療上有 本發明亦提供一種、Λ疼 甘υ1 療一或多種神經變性疾病之方土 其包括對需要治療之病、扃之方法’ -或多種式!化合物。 丈。…療上有效)量之 本發明亦提供一種治療一或多種 其包括對需要治療 U疾病之方法， 式！化合物。 ^又予有效（意即治療上有效）量之 二=提供一種抑制殿粉狀蛋白質(例如殿粉狀蛋白 召蛋貝）/儿積於神經組織（例如腦部）中、 Γ其包括對需要治療之病患投予有效（意 里之一或多種式I化合物。 ’、有放） 亦提供一種抑制猶蛋白質(例如殿粉狀蛋白 冷蛋白貝）沉積於神經組織（例如腦部 冰，甘a λ 具上或附近之方 ，、包括對需要治療之病患投予有效（音 量之式I化合物。 療上有效） 本發明亦提供一種治療阿耳滋海默氏病之方 對需要治療之病患投予有效（意即治 其包括 種式!化合物。 ’'有欢)量之—或多 本發明亦提供一種治療阿耳滋海默氏病之方、、 對需要治療之病患投予有效（意即治 ”包括 上有欵）量之式I化 132714 200920376 合物。 本發明亦提供一種户，底时瓦α ^ 療阿耳滋海默氏病之方法，其包括 對需要治療之病患投予右 ^ , τ. 有效（，'"即治療上有效）量之一或多 種式I化合物，且併用古< / Α 且併用有效（意即治療上有效）量之 膽驗酯酶抑制劑（例如（ 基μ-六氣叶卜定基]甲疾(^rr，6·二甲氧基谱(苯基甲 土 ]-ιη-印小酮鹽酸鹽，意即多臬佩吉 (d〇nepezil)鹽酸鹽，可以Aricept⑧品 酸鹽取得）。 夕臬佩口（donepezil)鹽 本發明亦提供-㈣療阿耳滋海默氏病之方法，盆包括 =有效(意即治療上有效)量之一或多種幻化合物，且併 用有效（意即治療上有效）量之一或多種化合物，選自包括A ⑽抑制劑、7分泌酶抑制劑及万分泌酶抑制劑。 本發明亦提供組合，其包含有效（意即治療上有效）量之 一或多種式1化合物’且併用有效（意即治療上有效）量之一 或多種化合物，選自包括膽驗酉旨酶抑制劑（例如明’3·二氫 -5,6-一曱乳基(苯基f基）_4_六氫咐咬基]甲基]_识_莽小 W鹽酸鹽’意即多臬佩吉（d〇nepezil)鹽酸鹽，可以品 牌之多臬佩吉（d〇nepezil)鹽酸鹽取得）、^抗體抑制劑、= 分泌酶抑制劑及占分泌酶抑制劑。 本發明亦提供一種治療阿耳滋海默氏病之方法，其包括 對需要治療之病患投予有效(意即治療上有效)量之、二 合物’且併用有效（意即治療上有效）量之—或多種（例如一 種）膽鹼酯酶抑制劑（例如α)_2,3_二氫·5,6_二曱氧基·2_[[1_(苯 基曱基)-4-六氫吨咬基]甲基]_1Η冬_鹽酸鹽，意即多桌佩 132714 -12- 200920376 吉（donqjezil)鹽酸鹽，可以Aricept®品牌之多臬佩吉（d〇nepezii) 鹽酸鹽取得）。 本發明亦提供一種治療Down氏徵候簇之方法，其包括對 需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種 式I化合物。 本發明亦提供一種治療Down氏徵候簇之方法’其包括對 品要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之式丨化合 物。 ί \ 本發明亦提供一種治療Down氏徵候簇之方法，其包括對 需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多種 式I化合物，且併用有效（意即治療上有效）量之一或多種膽 驗醋酶抑制劑（例如（±>2,3_二氫_5,6_二甲氧基苯基甲 基）-4-六氫吡啶基]甲基HH-茚小酮鹽酸鹽，意即多臬佩吉 鹽酸鹽，可以Aricept⑨品牌之多臬佩吉（d〇nepez_ 酸鹽取得）。 本發明亦提供一種治療Down氏徵候簇之方法，其包括對 需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之式！化人 物’且併用有效（意即治療上有效）量之—或多種（例如: 種）膽驗酯酶抑制劑（例如（±)_2,3_二盘 乳 甲氧基-2-[[1-(苯 基甲基M-六氫峨。定基]甲基，鹽酸鹽，意即多桌佩 吉（d〇nepezn)鹽酸鹽，可以Aric ®品 鹽酸鹽取得)。 ^夕臬佩吉(—1) 本發明亦提供組合療法，以供⑴ W "即 >分泌酶，哎 療一或多種神經變性疾病，或（3)抑 ° 乃狀蛋白質（例如澱 132714 -13· 200920376 粉狀蛋白/3蛋白質）沉積於神經組織（例如腦部）中、其上或 附近，或（4)治療阿耳滋海默氏病。此組合療法係針對包括 f予有效量之一或多種（例如一種）式j化合物及投予有效 量之-或多種⑽一種)其他醫藥活性成份(例如藥物)之 方法。 本發明亦提供-種治療溫和認知力減弱之方法，其包括 對f n療投予有效量之„或多種（例如—種）幻 化合物。 本發明亦提供一種治療青光眼之方法， 療之病患投予有效量之一或多種(例如一種卿::： 本發明亦提供一種治療大腦澱粉狀蛋白血管病之方法， 匕括對而要治療之病患投予有效量之一或多種（例如一 種）式I化合物。 本發明亦提供一種治療中風之方法，其包括對需要治療 之病患投予有效量之一或多種（例如一種）式〗化合物。 本發明亦提供一種治療癡呆症之方法，其包括對需要治 療之病患投予有效量之一或多種（例如一種）式I化合物。 本發明亦提供一種治療微神經膠質病之方法，其包括對 需要治療之病患投予有效量之—或多種（例如一種）式工化 合物。 本發明亦提供一種治療腦部發炎之方法，其包括對需要 /α療之病患投予有效量之一或多種（例如一種）式I化合物。 本發明亦提供一種治療嗅覺功能喪失之方法，其包括對 需要治療之病患投予有效量之一或多種（例如一種）式1化 132714 -14- 200920376 合物。 本發明亦提供醫藥級合物，其包含以下組合，有 一或多種（例如—種）式1化合物，且併用有效量之種 化合物，選自包括膽鹼/夕種 鹼知酉母抑制劑、A/3抗體抑制劑、 泌酶抑制劑及石分泌醃 7 77 A輙抑制劑。此醫藥組合物亦包含 上可接受之載劑。 锻干 本發明亦提供—種套件’其在個別容器中，於 中包含醫藥組合物，供使用於組合中，其中一個容器包 ，之式1化合物在藥學上可接受之載劑中，而另—個容 ，(思即第一個谷益)包含有效量之另一種醫藥活性成份， 該式I化合物與另—種醫藥活性成份之合併量係有效 治療阿耳滋海默氏病，或⑼抑制殿粉狀蛋白質沉積於神娘 組織（例如腦部）中、其上或附近，或⑷治療神經變性疾病: 或⑷調節r-分泌酶之活性。 本發明亦提供_種套件，其在個別容器中，於單—包裝 i 中包含醫藥組合物，供使用於組合中，其中一個容器包含 ^效量之式1化合物在藥學上可接受之載劑中，而另一個容 “思即第—個容器）包含有效量之另一種醫藥活性成份 (々下文所述）’该式丨化合物與另一種醫藥活性成份之合併 ^係有效：（a)治療阿耳滋海默氏病’或（b)抑制殿粉狀蛋白 質（例如殿粉狀蛋白$蛋白質）沉積於神經組織（例如腦部） 中、其上或附近，或⑷治療神經變性疾病，或⑷調節广分 泌酶之活性。 本發明亦提供上文與τ文所揭示之任_種方法，其令化 Ϊ32714 -15- 200920376 合物係選自包括化合物1至48。 本發明之其他具體實施例係針對上文或下文關於式1或 式I用途之任一項具體實施例（例如針對治療方法、醫藥組 合物及套件之具體實施例）’其中化合物為式认化合物，代 替式卜熟諳此藝者將明瞭的是，式〗與式认化合物係為彼 此之異構物。 本發明亦提供任一種上述治療方、、土 但1 口摩万法，其中式I化合物係選 自包括化合物1-48。 本發明亦提供任一種上述治瘗古土 #丄l 裡几^口療方法，其中式I化合物係選 自包括表1中之化合物。 於一項具體實施例中，本發明係揭示以結構式α示之化 合物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前體藥物， 其中各種部份基團係描述於下文。 關於式 I 與 ΙΑ 化合物，r1r2，r3，r4，r6，r7，r8，r9ri〇m 係各獨立經選擇。 \ 因此，本發明之一馆目 、〃體貫施例係針對化合物，咬今化 合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物、醋或前體藥物：： 合物具有式1中所示之—般結構： μ
其中 132714 -16. 200920376 當以下任-情況時’係視情況形成環部份基團： (1)W與R3係接合在一起，以形成·· ⑻5-8員雜環基部份基團，其係視情況被卜 立經選擇之Rh基團取代，或 广員雜環基部份基團，其係視情況與芳基環或 雜芳基環稠合，中由於銦入 .目& 〃中由於稠合所形成之環部份基團係 視情況被1-5個獨立經選擇之r2〗基團取代，或
⑷5-8員雜環稀基部份基團，其係視情況被…固 獨立經選擇之R21基團取代，或 (d) 5-8員雜環烯基部份基團，其係視情況與芳基環 或雜芳基環稠合…由於稠合所形成之環部份基團 係視情況被1-5個獨立經選擇之RS1基團取代丨或 (11) R3與R4係接合在一起，以形成： ⑷5_8貝雜環基部份基®，其係視情況被1-5個獨 立經選擇之R2!基團取代，或 (b) 5 8員雜&基部份基團，其係視情況與芳基環或 雜方基％稍合’其中由於稠合所形成之環部份基團係 現情況被1-5個獨立經選擇之RZ1基團取代，或 ⑷5_8 M雜環稀基部份基團，其係視情況被1-5個 獨立經選擇之圮1基團取代，或 (d) 5 8員雜環烯基部份基團，其係視情況與芳基環 或雜方基壞稠合’其中由於稠合所形成之環部份基團 係視情況被1-5個獨立經選擇之Rh基團取代；或 (iii) 132714 -17- 200920376 (a) Ri與R3係接合在一起，以形成：⑴58員雜環 基部份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之R2〗基 團取代，或（2) 5-8員雜環烯基部份基團，其係視情況被 U個獨立經選擇之圮丨基團取代，且rS與Μ係接合在 、起’以形成·（1) 5-8員雜環基部份基團，其係視情況 被1-5個獨立經選擇之R21基團取代，或⑺μ員雜環稀 基°卩知基團，其係視情況被1-5個獨立經選擇之R2丨美 團取代，.或 土 装/只㈣合在—起，以形成：⑴5·8員雜環 土礼基團’其係視情況被個獨立經選擇之R2】基 團:代’或⑺5-8員雜環烯基部份基團，其係視情況被 一固獨立經選擇之R21基團取代，^R3與R4係接合在 2個成：（ι)5·8_基部份基團，其係視情況 基部份基團，其代，或_ '、見丨月况被1-5個獨立經選擇之R2 1其 用團=成=中由於R4R3-㈣用及R3與f㈣ 稍合^中：Γ基團’係視情況與芳基或雜芳基環 —之環部份基團係視情況被 基團取代； (意即在⑴、⑻或㈣中所形成之環 時’此環係為無論是(i) 4成續 ㈣中所述之環）； （之衣或⑻中所述之環，或 且 V係選自包括鍵結 〇-、-s(〇2)_、_s⑼…_c(〇)及娜 4)_; 132714 200920376 R1 (當R1未接合至R3時）係選自包括H、烷基_、烯基及炔 基-、芳基_、芳烷基_、烷基芳基_、環烷基_、環烯基、環 烷基烷基-、雜芳基·、雜芳烷基_、雜環基_及雜環烷基_， 其中各該烷基-、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷基芳 基-、環烷基_、環烯基、環烷基烷基_、雜芳基雜芳烷 基-、雜環基-及雜環烷基-係視情況被丨_5個獨立經選擇之 R21取代基取代； 或者，當未與R3接合時丨與尺8係一起採用以形成鍵結 (意即有一個參鍵在Rl所結合之碳原子與R8所結合之碳之 式I化合物為式II化合物：
間，意即 R2係獨立選自包括Η、烷基、環烷基、環烯基、環烷基 烷基-、雜環烷基、雜環烷基烷基_、芳基、芳烷基_、雜芳 基、雜芳烷基-、-NHR15、-NR丨 5 Ri 6、_CN、_〇R丨 5、_c(〇)Rl 5、 -c(o)orm、_c(0)N(Rl 5 )(Rl 6)、_s(〇)2 N(Rl 5 )(r1 6)、_c(=n〇ri 5 )ri 6 ' -P(OXOR^XOR-) ^ -8(〇)κ-λ-8(〇)2κ- ^ t & . 環烷基、環烯基、環烷基烷基_、雜環烷基、雜環烷基烷基_ 芳基、芳烷基_、雜芳基及雜芳烷基_係視情況被丨_5個獨 立經選擇之R2!取代基取代； R (當R3未接合至R1或R4時）係獨立選自包括Η、烷基_、 烯基_、炔基_、芳基·、芳烷基_、烷基芳基_、環烷基… 132714 •19- 200920376 環烯基、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及 雜環烷基-，其中各該烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷 基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基-、雜芳 基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基-係視情況被1-5個獨 立經選擇之R2 1取代基取代； R4、R6及R7各獨立選自包括Η、烷基-、烯基-及炔基-、 芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基 烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基-，其中 各該烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、 環烷基-、環烯基、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、 雜環基-及雜環烷基-係視情況被1-5個獨立經選擇之R2 1取 代基取代； R8係選自包括Η、烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷 基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基-、雜芳 基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基-，其中各該烷基-、 烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、 環烯基、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及 雜環烷基-係視情況被1-3個獨立經選擇之R2 1取代基取代； R9係選自包括烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、 烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基-、雜芳基-、 雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基-，其中各該烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、 環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基-係視情況被1-3個獨立經選擇之R2 1取代基取代， 132714 -20- 200920376 R10係選自包括鍵結、烷基_、烯基-及炔基_、芳基_、芳 烷基_、烷基芳基_、環烷基_、環烷基烷基_、雜芳基·、雜 芳烷基-、雜環基-、雜環烷基-，
其中X為Ο、N(R14)或s ; 其中各该R10基團係視情況被丨_3個獨立R2 i取代基取代； R14係選自包括Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、 %烷基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烧基、_CN、_C(〇)R15、_C(〇)〇R15、 -C(0)N(R15)(R16) 、_s(〇)n(R15)(r16) ' -S(〇)2n(r15)(r16)、 -C(=NORi5)Ri6 及 _P(0)(ORl5)(〇Rl6);其中各該烷基、烯基、块 基'環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、雜 環基烧基、芳基、芳烧基、雜芳基及雜芳院基係視情況被 1-5個獨立經選擇之R2〗取代基取代； R15、R16及R17係獨立選自包括1^、烷基、烯基、炔基、 %烷基、環烷基烷基、雜環基'雜環基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、芳基雜環基、（RU)r 烷基、（R18)r-環烷基、（Ri 8)r-環烷基烷基、（Rl 8)r_雜環基、（Rl 1 雜環基烷基、（R18)r-芳基、讲11_芳烷基、（Rl8)rj芳基及 132714 -21 - 200920376 (R1 8)r-雜芳烷基，其t各r係獨立為1至5 ; 各R1 8係獨立選自包括：烷基、烯基、炔基、芳基、芳貌 基、芳烯基、芳基炔基、-N〇2、鹵基、雜芳基、HO-烷氧基 烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-(3(0)111 9、-C(0)0H、-CXOPR1 9、 -C(0)NHR20、-C(0)NH2、-C(0)NH2-C(0)N(烷基）2、-C(0)N(烷基）(芳 基）、-C(0)N(烷基）(雜芳基）、-SR19、-S(0)2R20、-S(0)NH2、 -S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）(烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -s(o)2nh2、-s(o)2nhr19、-S(0)2NH(雜環基）、_S(0)2N(烷基)2、 -S(0)2N(烷基）(芳基）、-〇CF3、_OH、-OR20、-O-雜環基、-O-環烷基烷基、-O-雜環基烷基、-NH2、-NHR2G、-N(烷基)2、-N(芳 烷基)2、-N(芳烷基 H雜芳烷基）、-nhc(o)r2()、-NHC(〇)NH2、 -NHC(0)NH(烧基）、-NHC(0)N(烷基)(烷基）、-N(烧基）C(0)NH(烧 基）、-N(炫基）C(0)N(烷基)(烷基）、-NHS(0)2R2()、-NHS(0)2NH(烧 基）、-NHS(0)2 N(炫基）(烧基）、-N(烷基）S(0)2 NH(烧基）及-N(烧 基）S(0)2N(烷基）(烷基）； 或者，在相鄰碳上之兩個R18部份基團可連結在一起’以
R1 9為烷基、環烷基、芳基、芳烧基或雜芳院基； R20為烷基、環烷基、芳基、_基取代之芳基、芳烧基、 雜芳基或雜芳烷基； 各R2 1係獨立選自包括：烷基、烯基、快基、環烧基、環 烷基烷基-、環烯基、雜環烷基、雜環烧基烧基-、芳基' 芳烧基-、雜芳基、雜芳烧基-、鹵基、、-〇Rl 5、-c(〇)Rl 5、 132714 •22- 200920376 -C(0)0R15 ^ -C^NCR1 5 XR1 6) ^ -SR15 ' -S^NCR15 )(R! 6) > -CHCR15 )(RJ 6) ^ -S(〇)2 N(R! 5 XR1 6 ) ' -C^NOR15 )R] 6 ' -P(0)(0R15)-(OR16)、-N(R15)(R16)、_烷基 _N(R15)(R16)、_N(R15)c(〇)R16、 -CH2-N(Rl5)C(0)K^ ^ -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17) > -CH2-R15 ； -CH2N(R15)(R16)、_n(R15)S(0)R16、_N(R15)S(0)2R16、-CH2-N(R15)· S(0)2R16 ' -N(R15)S(0)2N(R16)(R17) ' -NCR15 )8(0)^^6)(^7) ^ -N(R15)C(0)N(R16)(r17)、-CH2_N(R15)C(0)N(R16)(R17)、_N(R15)_ C(0)0R16、-CH2-N(R15)C(0)0R16、-S(0)R15、=NOR15、-N3、-N02 及-s(o)2r15 ; 其中在R2 1中之各烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、 雜環烧基、雜環烧基烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳 烷基、烯基及炔基係視情況被1至5個獨立經選擇之R22基團 取代；且 各R22係獨立選自包括烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、 芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-(:(0)1115、-(:(0)01115、 -烧基-C(0)0R15、C(0)N(R15)(R16)、-SR15、-S(〇)N(R15)(R16)、 -S(0)2N(R15)(R16)、-C(=NOR15)R16、-P(〇)(〇R15)(〇r16)、 -N(Ri 5 XR1 6 )、_烷基 _N(R1 5 )(R1 6 )、_N(R1 5 )c(〇)R〗6、_CH2 _N(Rl 5 )_ ¢:(0)111 6、-Ν^15 0(0^1 6、-N(RJ 5 )S(0)2 R1 6、-CH2 -NCR15 )S(0)2 R1 6 、-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(0)N(R16)(Ri7)、-N(R15)C(0)- NCR^XR^) . -CH2-NCR15 )0(0)^^ 6 XR1 7) , ^(R15 )0(0)0^ 6 ^ -CH2 "N^R15 )(:(0)01116、-N3、rNOR15、-N〇2、-8(0)1115 及 -S(0)2R15。 於另一項具體實施例中，本申請案係揭示化合物，或該 132714 -23 - 200920376 醋或前體藥物，該 化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物 化合物具有式I中所示之一般結構：
其中： 無論是（i)R1與R3係接合在—起，以 員雜璜榼其都八4 m 成5-8貝雜環基或5-8 、雜衣烯基Μ基團，其中各該雜 基團係為未經取代，或視情況獨立被烯基部份 同之取代基取代’各取代基係獨；目同或不 ,ν ^ , 曰巴括下文所示之 邛伤基團；或⑼尺3與圮係接合在— 基或5-8員雜環烯基部份基團，其中各該雜：基環 基部份基團係為未經取代，或視情況獨立被=個可=
^或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括Η 二 =基團或㈣⑽接合在—起，以形成5_8 、雜展基或5-8員雜環浠基部份基團，其中 雜環稀基部份基團係為未經取代，或視情況獨立被^ 可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包 括下文所示之部份基團；且R3與R4係接合在_ ^ γ員雜環基或5-8員雜環烯基部份基團，纟中各該雜严 1基5或雜環烯基部份基團係為未經取代，或視情況獨立： ^個可為相同或+同之取代基取代，各取代基係獨立選 自包括下文所示之部份基團； 、 132714 •24- 200920376 且 V 係選自包括鍵結、-ο-、-S(〇2)-、-S(O)-、-C(0)-及-i^R14)-; R1 (當R1未接合至R2 3 4時）係選自包括H、烷基-、烯基及炔 基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基—、環烯基、環 烷基院基·、雜芳基_、雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基_ , 其中各該烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基、烷基芳 基-、環烷基_、環烯基、環烷基烷基·、雜芳基、雜芳烷 基-、雜環基-及雜環烷基_可為未經取代，或視情況獨立被 1-5個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自 包括下文所示之部份基團； 或者，R!(當未與R2接合時）與R5係一起採用，以形成鍵 結（意即有一個參鍵在R1所結合之碳原子與R8所結合之碳 之間’意即，式I化合物為式π化合物：
V
式II 132714 -25 · 1 2 烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基'芳烷基、雜芳基、 3 雜芳烷基 _、-NHR15、-NR15 R16、_CN、-OR15、_c(〇)Ri 5、 4 -C(0)〇Ri 5、_c(〇)N(Rl 5 )(Rl 6)、_s(〇)2 N(Rl 5 )(Rl 6 )、_c(=n〇r1 5 此 6 5 务基、方烧基-、雜方基及雜方院基-可為未經取代，或視 200920376 情況獨立被1-5個可；^ η 〇、 j為相冋或不同之取代基取代，各取代基 係獨立選自包括下文所示之部份基團； 1基·、炔基…芳基、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、 環稀基、環烧基院基…雜芳基·、雜芳烧基-、雜環基-及 雜ί衣烧基·’其中各該燒基·、烯基·及快基_、芳基、芳烧 基院基芳基_、每燒基-、環稀基、環烧基烧基_、雜芳 基-、雜方烷基-、雜環基-及雜環烷基_可為未經取代，或 視情況獨立被丨·5個可為㈣或不同之取代基取代，各取代 基係獨立選自包括下文所示之部份基團； R、R6及R7可為相同或不同，各獨立選自包括η、院基… 烯基-及炔基-、芳基·、芳烷基_、烷基芳基_、環烷基_、 環稀基、環烷基烷基…雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及 雜環烷基-’其中各該烷基_、烯基_及炔基_、芳基_、芳烷 基-、烷基芳基-、環烷基_、環烯基、環烷基烷基、雜芳 基·、雜芳烷基_、雜環基-及雜環烷基_可為未經取代，或 視情況獨立被Μ個可為相同或不同之取代基取代，各取代 基係獨立選自包括下文所示之部份基團； R8係選自包括Η、烷基_、烯基_及炔基_、芳基_、芳烷 基-、烷基芳基-、環烷基_、環烯基、環烷基烷基·、雜芳 基·、雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基_，其中各該烷基_、 烯基-及炔基-、芳基_、芳烷基_、烷基芳基_、環烷基_、 環烯基、環烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環基-及 雜％烷基-係為未經取代，或視情況獨立被丨_3個可為相同 132714 -26- 200920376 或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括下文所示 之部份基團； R係選自包括η、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、 2烷基烷基-、雜環基、雜環基烷基_、芳基、芳烷基…雜 芳基、雜芳烷基-、_CN、_c(⑺Rl5、_c(〇)〇Rl5、 -C(〇)N(Ri5)(Ri6) . -S(0)N(R15)(R16) . -sco^ncr^xrH). 炔基、％烷基、環烯基、環烷基烷基_、雜環基、雜環基烷 基-、芳基、芳烷基-、雜芳基及雜芳烷基-可為未經取代， 或視情況獨立被W個可為相同或不同之取代基取代，各取 代基係獨立選自包括下文所示之部份基團； R9係選自包括院基-、烯基_、块基…芳基_、芳烧基_、 院基芳基-、環燒基-、環婦基、環燒基燒基…雜芳基_、 雜芳烧基—雜環基-及雜環烧基-，其中各該炫基-、稀基_、 、一、土芳i芳烧基-、院基芳基_、環燒基_、環稀基、 基…雜芳基_、雜芳烧基_、雜環基·及雜環院基-或視情況獨立被,3個可為相同或不同之取 二自係獨立選自包括下文所示之部份基團， 匕括鍵結、院基-、稀基-及块基-、芳基、芳 ” A、烧：芳基_、環貌基_、環燒基燒基_、雜芳基、雜 >八八,c雜％烷基-及以下部份基團：
132714 -27- 200920376
其中各5亥炫基-、稀基-及炔基-、芳基_ '芳院基·、烧基芳 基-、環烧基-、環烧基烧基-、雜芳基_、雜芳烧基_、雜環 基-、雜環烧基-，以及上文關於Rl 〇所指之部份基團，可為 未經取代，或視情況獨立被1-3個取代基取代，取代基可為 相同或不同’各獨立選自包括下文所示之部份基團；且 R15、R16及R17係獨立選自包括H、烷基、烯基、炔基、 環烷基、環烧基烧基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳燒 基、雜芳基、雜芳烧基、芳基環烧基、芳基雜環基、 烷基、R18-環烷基、R1、環烷基烷基、Ris_雜環基、尺18_雜 環基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基' 雜芳基及Ris_雜芳 炫基； R18為1-5個取代基，獨立選自包括烷基、烯基、炔基、 芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、-N〇2、鹵基、雜芳基、 HO-烧氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-CCCOR19、-C(0)0H、 -C(0)0R19、-C(0)NHR20、-C(0)NH2、-C(0)NH2-C(0)N(烷基）2、 -C(0)N(烷基）(芳基）' _c(0)N(烷基）(雜芳基）、-SR1 9、-S(0)2R20、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(〇)N(烷基）(烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -S(0)2NH2、-s(o)2nhr19、_S(0)2NH(雜環基）、-S(0)2N(烷基)2、 -S(0)2N(烷基）(芳基）、_〇cf3、-OH、-OR20、-O-雜環基、-O-環烷基烷基、-O-雜環基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基）2、-N(芳 132714 -28 - 200920376 烧基）2、-N(芳烧基）-(雜芳烧基）、-NHC(0)R2()、-NHC(0)NH2、 -NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）(烷基）、-N(烷基）C(0)NH(烷 基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）(烷基）、-NHS(0)2 R2 G、-NHS(0)2 NH(烷 基）、-NHS(O)2 N(烷基）(烷基）、-N(烧基）S(0)2 NH(烷基）及-N(烷 基）S(0)2N(烷基）(烷基）； 或者’在相鄰碳上之兩個R1 8部份基團可連結在一起，以 A # V〇 形成：^ ’ ί、〇 或 ; / Rl 9為烧基、環烧基、芳基、芳烧基或雜芳虎基； R20為烧基、環烧基、芳基、_基取代之芳基、芳烧基、 雜芳基或雜芳烷基； 其中在1^，尺2，113，尺4，116，117,118，圮，尺10及尺14中之各烧基、 環烧基、環烯基、環烧基院基、雜環院基、雜環烧基烧基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基，或由R1 與R或R3與R4之接合所形成之5-8員雜環基或5-8員雜環烯 基部份基團，係獨立為未經取代，或被丨至5個（除非另有 ^ :指明）R21基團取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、炔 基、锿烷基、環烷基烷基、環稀基、雜環烷基、雜環烷基 烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、_基、_CN、_〇Rl 5、 -C(0)Ri 5、-C(〇)〇Rl 5、_c(〇)N(Rl 5 )(Rl 6)、_SR15、_s(〇)n(ri 5 )(Ri 6) 、_CH(Rl 5 )(R1 6)、-S(0)2N(R15)(R16)、-C^NOR15 )Ri 6 -P(〇X〇R15X〇r16)、_N(Rl5)(Rl6)、_烧基娜15)(r16)、_N(R15) C(〇)R16、_CH2_N(R15)C(0)R16、_CH2_N(Rl5)c(〇)N(Rl6)(Rl7)、 -ch2-r" ; _CH2N(Rl5)(Rl6)、_N(Rl5)s(〇)Rl6、—N(R广、 132714 •29- 200920376 -ch2-n(r15)s(o)2r16'-n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、-n(r15)s(o)-N(R! 6 XR1 7)、-i^R15 )C(0)N(R〗6 XR17)、-CH2 -N(R〗5 )(:(0)1^(1116 XR1 7) ' -N(R15)C(0)0R16 ' -CH2-NCR15 )0(0)0^ 6 ' -S^R1 5 ' =ΝΟΚ] 5 ^ -n3、-no2 及-S(0)2R15 ; 其中在R2 1中之各烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、 雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、烯基及炔基係獨立為未經取代，或被1至5個R22基團 取代’取代基獨立選自包括烷基、環烷基、環烯基、雜環 烧基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-C^COR15、 -C(0)0R15、-烷基 _C(〇)〇Rl5、C(〇)N(R15)(R16)、_SR15、 -S(0)N(R15 XR1 6 ) . _S(〇)2 N(R1 5 )(R1 6 } . .C(=NORl 5 )R1 6 . _p(〇)(〇Rl 5 } (OR16)、-N(R15)(r16)、_烷基 _n(ri5)(r16)、_N(Rl5)c(〇)Rl6、 -CH2-N(R15)C(0)r16 、-N(R15)s(〇)r16 、_N(Ri5)s(0)2Rl6 、 -ch2-n(r15)s(0)2R16、_N(Rl5)s(〇)2N(Rl6)(Rl7)、_寧15执〇办_ (Rl 6 )(Rl 7)、_N(Rl 5 )C(〇)N(R! 6 XR1 7)、-CH2 -N(Ri 5 )C(0)N(Ru )(Rl 7) ' -N(Rj 5 )C(〇)〇Rl 6 . _CH2 _N(R1 5 )C(〇)〇Rl 6 , _N3 ^ =N〇Rl 5 _n〇2 -S(〇)R15 及-S(〇)2r15。 2 。上文陳述：，，無論是(i) r%r3係接合在—起，以形成5_8 f雜環基或5.8貞雜環烯基部份基團，其巾各該雜環基或雜 衣稀基αΙΜ”基1]係為未經取代，或視情況獨立被1_5個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括下: 心之部m或⑻r3#r4係接合在_起，以形成η 二：基或W員雜環稀基部份基團，其中各該雜環基或雜 份基團係為未經取代’或視情況獨立被W個可為 132714 -30- 200920376 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包 所示之部份基團；或⑽RWR3係接合在-起’以形成58 或員雜環稀基部份基團，其中各該雜環基或雜 伤基團係為未經取代，或視情況獨立被卜5個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自： 部份基係接合在—起，以形成5_ 核基或5-8員雜環烯基部份基團，其中各該雜 # 基部份基團係為未經取代，或 ’雜衣烯 或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包 =
之部份基團；"係咅增小广、n7F ’、… ⑻及（111)之存在係為相互排外性， (〇、⑻及㈣中只卜個可於任何特定日㈣下存在。 ^月瞭的是，當R^R3係接合在一起，以形成5_8員雜環 土或5-8員雜裱烯基部份基團 ’、 份美1*1 ΰτ ® & 各4雜壌基或雜環烯基部 :基團可獨立地視情況另外與芳基或雜芳基環祠合，发中 由於稠合所形成之環部份基團可兄 立被Μ個可為相同 代-戈視清况獨 選自0杯h J之取代基取代，各取代基係獨立 k自包括上文所示之部份基團。 亦應明瞭的是，當r3與4 環基或㈣雜環稀基部份起’以形成Μ員雜 雜環基或料《部份_ 、環稀基、 雜芳A環辆人 土團了獨立地視情況另外與芳基或 雜方基衣稠合，其中由 經取代，或好成之環部份基團可為未 代，各取代基係獨立選自包括m同或不同之取代基取 於另-項具體實施例中，二之部份基團。 尽甲明案係揭示化合物，或該 132714 •31 - 200920376 化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物 化合物具有式I中所示之一般結構： 賴或前體藥物 ，該
其中： 热爾定⑴ 員雜環稀基部份基團，其Μ該雜環基或5-8 基團係為未經取代，或視情況獨立埽基部份 同之取代基取代，各取代基係獨：=:為相同或不 J份基團，·或⑻R3與r4係接合在_起 斤不之 基或以員雜環烯基部份基團，其中㈣料^ “環 基部份基團係為未經取代，或視情 =細 \ 員或_R3係接合在-起，以形成5-8 ^基或5-8貝雜環烯基部份基團，其令各該 雜環烯基部份美圃在或土》 ”衣土或 可為相同二='=Γ各Γ情況獨…個 j之取代基取代，各取代基係獨立選自 下文所示之部份基團；iRqR4係接合在_起 基Γ雜員=\基或5-8員雜環婦基部份基團，其中各該雜環 '謂基部份基團係為未經取代，或視情_ 固可為相同或不同之取代基取代，各 自包括下文所k部份錢； U係獨立選 132714 -32- 200920376 且 V 係選自包括鍵結、-〇-、-s(〇2)-、-s(o)_、-c(0)_ 及·N(R丨 >; R1(當尺〗未接合至R3時）係選自包括H、烷基_、烯基_、炔 基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基_、環烷基…環烯基、環 烧基院基·'雜芳基·、雜芳炫基_、雜環基.及雜環烧基·， 其中各該貌基-、稀基.及块基、芳基_、芳院基_、烧基芳 基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基·、雜芳基_、雜芳烷 基-、雜環基-及雜環烧基-可為未經取代，或視情況獨立被 1-5個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自 包括下文所示之部份基團； R係獨立選自包括H、院基、環烧基、環烯基、環烧基 '元土雜％烷基、雜環烷基烷基_、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基-、-NHR15、___、_CN、_〇r15、_c(〇)Ri5、 "C(〇)〇R15' -c(〇W5)(R16) ' -S(0)2N(R-)(R-) . -C(=NOR-)R16 、-·〇RHX〇r16)、_s(0)Rl^_s(〇)2Rl5，其中各該院基、 環院基、環職、環烧基院基.、雜環烧基、雜環烧基院基_、 芳基'芳㈣…”基及雜芳院基·可為未經取代，或視 情況獨立被W個可為相同或不同之取代基取代，各取代基 係獨立選自包括下文所示之部份基團； R3(當R3未接合至RUR4時）係獨立選自包括Η、烧基_、 稀基-、炔基-、芳基_、芳提基…烷基芳基_、環烧基_、 環浠基、㈣純基-、雜芳基·、雜芳職·、雜環基-及 雜環烧基-，其中各該烧基-、埽基·及炔基-、芳基…芳烧 基烧基芳基-、ί衣烧基_、環稀基、環烧基烧基_、雜芳 132714 -33 . 200920376 基-、雜芳烷基-、雜擇I „ . 雜衣基-及雜環烷基-可為未經取代，或
視情況獨立被1_5個可A J馬相冋或不同之取代基取代，各取代 文所示之部份基團； / R及R可為相同或不同各獨立選自包括Η、烧基、 稀基-、块基·、芳某^ V- 方暴-、方烷基-、烷基芳基-、環烷基-、 環烯基、環烷基烷基_、 雜方基-、雜芳烷基-、雜環基-及 雜環烧基^其中各該院基-、烯基-及快基-、芳基-、芳燒 基烧2方基-、ί哀燒基_、環稀基、環烧基烧基_、雜芳 土雜芳烧基-、雜續基_及雜環烧基-可為未經取代，或 視情況獨立被1·5個可為相同或不同之取代基取代，各取代 基係獨立選自包括下文所示之部份基團； R8係選自包括Η、烷基_、、法宜 认w 丞烯基…炔基_、芳基_、芳烷 基-、烧基芳基、環烧基_、環稀基、環炫基燒基_、雜芳 基…雜芳烧基·、雜環基·及雜環烧基·，其中各該院基… 婦基-、块基-、芳基-、关、_ 方烷基…烷基芳基…環烷基·、 環烯基、環烷基烷基-、雜芳基…雜芳烷基_、雜環基-及 雜環烧基·係、為未經取代，或視情況獨立被 或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括下文所示 之部份基團；
Rl4係選自包括H、以、稀基、炔基、環烧基、環蝉基、 環烧«基 '環烯基 '雜環基 '雜環基烧基、芳基、芳貌 基、雜芳基、雜芳烧基、_CN、_c(〇)r15、_c(〇)〇Ri5 二 、-S(0)摩5)(R16)、_s(〇)2n(r15)(r16)、 -c(=m-P(〇)(〇Rl5)(OR16)，其中各該烧基、稀夷、 132714 -34- 200920376 块基、環院基、環料 '環院m雜環基、雜環基烧 基、方基、方烷基、雜芳基及雜芳烷基可為未經取代，或 視情況獨立被1-5個可為相同或不同之取代基取代，各取代 基係獨立選自包括下文所示之部份基團； R9係選自包括烷基-、烯基_、炔基、芳基_、芳烷基_、 烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烯基、環烷基烷基_、雜 芳基-、雜芳烷基-、雜環基_及雜環烷基_，其中各該烷基_、 烯基-及炔基-、芳基·、芳烷基_、烷基芳基_、環烷基_、 環烯基、環烷基烷基-、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環基-及 雜環烷基-可為未經取代，或視情況獨立被丨_3個可為相同 或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括下文所示 之部份基團， R10係選自包括鍵結、烷基_、烯基_及炔基_ '芳基_、芳 烷基-、烷基芳基-、環烷基_、環烷基烷基_、雜芳基_、雜
其中各該烷基-、烯基-及炔基-、芳基_、芳烷基-、院基 芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基_、雜 環基-、雜環烷基-，以及上文關於R10所指之部份基團，可 132714 •35· 200920376 為未經取代，或視情況獨立被1-3個取代基取代，取代基可 為相同或不同，各獨立選自包括下文所示之部份基團；且 R15、R16及R17係獨立選自包括Η、烷基、烯基、炔基、 環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、芳基雜環基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-環烷基烷基、R18-雜環基、R18-雜 環基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基及R18-雜芳 烧基； R18為1-5個取代基，獨立選自包括烷基、烯基、炔基、 芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、-Ν02、鹵基、雜芳基、 ΗΟ-烷氧基烷基…CF3、-CN、烷基-CN、-QCOR1 9、-C(0)OH、 -C(0)0R19、-C(〇)NHR2()、_C(0)NH2、-c(o)nh2-c(〇)n(烷基）2、 -C(0)N(烷基）(芳基）、-C(0)N(烷基)(雜芳基）、-SR19、-S(0)2R2〇、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）(烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -s(o)2nh2、-s(0)2nhr19、-s(o)2nh(雜環基）、-s(o)2n(烷基）2、 -S(0)2N(烷基）(芳基）、_0CF3、_OH、-OR20、-◦-雜環基、-O-環烷基烷基、-o-雜環基烷基、-NH2、-NHR2G、-N(烷基)2、-N(芳 烷基)2、-N(芳烷基)-(雜芳烷基）、-nhc(o)r2G、-NHC(0)NH2、 -NHC(0)NH(燒基）、-NHC(0)N(院基）(烧基）、-N(烧基）C(0)NH(烧 基）、-N(烧基）C(0)N(烷基）(烷基）、-NHS(0)2R20、-NHSCOhNH(烧 基）、-NHS(0)2N(烷基）(烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烧基）及-N(烷 基）s(o)2n(烷基）(烷基）； 或者，在相鄰碳上之兩個R18部份基團可連結在一起，以 132714 -36- 200920376 ^°\ 形成：或〆、〇」； R19為烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基； R20為烷基、環烷基、芳基、A基取代之芳基、芳烷基、 雜芳基或雜芳烷基； 其中在^，^，^，"，“，^，^，^，尺⑺及尺“中之各烷基、 裱烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基，或由“與以或 R3與R4之接合所形成之5_8員雜環基或5_8員雜環烯基部份 基團，係獨立為未經取代，或被1至5個R2 1基團取代，取代 基獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、 環稀基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳院基、鹵基、-CN、-OR15、-0(0)1115、-(^(OpR15、 -C(0)N(R15 )(R! 6) > -SR15 ^ -S(0)N(R15 )(RJ 6) > -C^R15 )(R! 6) ' -S(0)2 N(R! 5 )(R] 6)、-C(=NOR15 )R! 6 N -PipXOR15 XOR1 6)、 _N(Rl5)(Rl6)、-烧基-lS^R15)(111 6) 、-N(R! 5 )C(0)R16 ' -ch2-n(r15)c(o)r16、-CH2_N(Ri5)c(0)N(Rl6)(Rl7)、_CH2_Rl5 ; -CH2 NCR1 5 )(Rl 6 )、_N(R1 5 )S(〇)Rl 6、_N(Rl 5 )s(〇)2 Rl 6、_CH2 N(Rl 5 )_ S(0)2R“、_N(Rl5)S(〇)2N(Rl6)(Rl7)、_N(Rl5)s(〇)N(Rl6)(Rl7)、 -N(R15)C(〇)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17)、-N(R15)-0(0)0^6 . -CH2-N(R15)C(0)0R16 > -S(0)R15 ^ =NOR15 ' -N3 ' -N02 及-s(o)2r15 ; 其中在R21中之各烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、 雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 【32714 -37- 200920376 烧基、細基及炔基係獨立為未經取代，或被1至5個R2 2基團 取代，取代基獨立選自包括烷基、環烷基、環烯基、雜環 烷基、芳基、雜芳基' 鹵基、_CF3、-CN、_〇Rl 5、_C(〇)Rl 5、 -CCCOOR15、_ 烷基 _C(0)0R15、C(0)N(R15 )(R1 6)、_SR1 5、 -S(0)N(R15)(R16) 、-S(〇)2N(R15)(R16) 、-C(=NOR15)R16 、 -P(〇X〇R15X〇R16)、_N(R15)(R16)、烧基 _n(r15)(r16)、n(r15)_ (:(0)111 6、-CH2 -I^R15 )C(〇)Rl 6、_N(Rl 5 )s(〇)ri 6、_N(Rl 5 )s(〇)2 Rl 6、 -CH2-NCR15 )S(0)2 Ri 6 Λ -N(R15)S(〇)2N(R16)(R17) ' -N(R] 5 )S(0)N- (R1 6 XR1 7 )、-NCR15 6 )(Ri 7)、_Ch2 _N(Ri 5 )c(〇)N(Ri 6 )(Ri 7) ' -N(R! 5 )C(0)〇Ri 6 N -CH2-N(R15)C(〇)〇R16 ' -N3 ' =NOR] 5 ' -N02 ' -8(0)1115及-8(0)21115。 於另一項具體實施例中，本發明係針對化合物，或該化 合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，該化 合物具有式I中所示之一般結構：
(1) R與R3係接合在一起，以形成： (a) 5 8員雜環基部份基團，其係視情況被1_5個獨 立經選擇之R2 1基團取代，或 ①）5 8員雜環基部份基團，其係視情況與芳基環或 132714 -38- 200920376 雜芳基環稠合，其中由 刃σ所形成之裱部份基團係 十月況被1-5個獨立經選擇之rSi基團取代，或 ⑻5-8員雜環烯基部份基團，其係視情況被卜5個 獨立經選擇之R21基團取代，或 (d)5-8聽環烯基部份基團，其係視情況與芳基環 ^雜方基％稠合中由於稠合所形成之環部份基團 係現情況被1-5個獨立經選擇之r21基團取代；或 ⑼R3與R4係接合在-起，以形成： (a) 5 8員雜ί衣基部份基團，其係視情況被u個獨 立經選擇之R2 1基團取代，或 (b) 5-8員雜環基部份基團，其係視情況與芳基環或 :、芳基壞稠口’其中由於稠合所形成之環部份基團係 現情況被1-5個獨立經選擇之R2 !基團取代，或 (c) 5 8員雜ί衣烯基部份基團，其係視情況被u個 獨立經選擇之R21基團取代，或 、（d) 5-8員雜環烯基部份基團，其係視情況與芳基環 或雜芳基壞稠合，其中由於稠合所形成之環部份基團 係視情況被1-5個獨立經選擇之r2 1基團取代；或 (iii) (a) R與R係接合在一起，以形成：⑴5_8員雜環 基部份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之R2丨基 圏取代，或（2) 5-8員雜環烯基部份基團，其係視情況被 Μ個獨立經選擇之R2 1基團取代，且R3與R4係接合在 起’以形成：（1) 5-8員雜環基部份基團，其係視情況 132714 •39- 200920376 被1-5個獨立經選擇之心基團取代，或(2)5_8員雜環烯 基邛伤基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之r2 1美 團取代，或 土 ⑻R1與R3係接合在一起’以形成··⑴5·8員雜環 基部份基團，其係視情況被μ5個獨立經選擇之基 團取代，或(2)5-8員雜環烯基部份基團，其係視情況： Μ個獨立經選擇之R21基團取代，且料圮係接合在 -起’以形成·· (1)5-8員雜環基部份基團，其係視情況 被卜5個獨立經選擇^團取代，或（2)5_8員雜環稀 基部份基團，其係視情況被1-5個獨立經選擇之R2丨基 團取代，且其中由於Ri與R3 一起採用及R3與R4 一起採 用所形成之環部份基團，係視情況與芳基或雜芳基環 稠合，其中由於稠合所形成之環部份基團係視情況被 1-5個獨立經選擇之R2!基團取代； V係選自包括鍵結、_〇_、_s(〇2 )_、_s(〇)…c⑼-及_n(r1 4广 Rl(當Rl未接合至尺3時)係選自包括Η、烧基_、烯基-、炔 基芳基芳烷基_、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環 烧基烧基·、雜芳基·、雜芳烧基_、雜環基—及雜環烧基_， 其中各，烧基-、烯基-、炔基、芳基-、芳燒基-、烧基芳 基、環院基、王裒稀基、環烧基院基-、雜芳基_、雜芳烧 基雜裒基及雜環烧基-係視情況被1-5個獨立經選擇之 R21取代基取代； 或者’ Rl(當未與R3接纟時)與R8係-起採用，以形成鍵 132714 •40· 200920376 結（意即有一個參鍵在Rl所結合之碳原子與R8所結合之碳 之間’意即’式I化合物為式π化合物：
R2係獨立選自包括Η、烷基、環烷基、環烯基、環烷基 烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基_、芳基、芳烷基_、雜芳 基、雜芳烷基-、-NHR15、-NR15 R1 6、-CN、-ORi 5、_C(0)R15、 -CCOPR15、_C(〇)N(Rl 5 )(R1 6 )、_s(〇)2 N(Rl 5 )(Rl 6)、_c(=N〇Rl 5 )Rl 6 、-p(〇)(〇R15)(or16)、_s(0)Rl^_s(0)2Rl5，其中各該烷基、 環烷基、環稀基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烧基烷基_、 芳基、芳烷基_、雜芳基及雜芳烷基-係視情況被丨_5個獨立 經選擇之R2 1取代基取代； R3(當R3未接合至R1或R4時）係獨立選自包括H、烷基_、 烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基_、烷基芳基、環烷基、 環烯基、環烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環基_及 雜環烷基-’其中各該烷基_、烯基_及炔基_、芳基_、芳烷 基_、烷基芳基-、環烷基_、環烯基、環烷基烷基_、雜芳 基-、雜芳烷基…雜環基-及雜環烷基_係視情況被W個獨 立經選擇之R21取代基取代； R4、R6及R7各獨立選自包括^1、烷基…烯基_、块基_、 芳基_、芳烧基_、燒基芳基·、環院基·、環晞基、環稀基、 環烧基烧基_、雜芳基、雜芳燒基_、雜環基·及雜環炫基_， Ϊ32714 •41 - 200920376 、芳基-、芳烷基_、烷基芳 准芳基-、雜芳烧基-、雜環 其中各該烷基-、烯基-、炔基-、芳基_ 基-、環烷基_、環烷基烷基_、雜芳基_ 基-及雜環烷基-係視情況被丨_5個獨立經選擇之R2 !取代基 取代； R8係選自包括H、烷基-、烯基_、炔基_、芳基_、芳燒 基-、烷基芳基-、環烷基_、環烯基、環烷基烷基_、雜芳 基-、雜芳烷基_、雜環基-及雜環烷基_，其中各該烷基_ ' 稀基_、炔基_、芳基_、芳烷基_ '烷基芳基、環烷基_、 環烯基、環烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環基-及 雜環烷基-係視情況被丨_3個獨立經選擇之R2丨取代基取代； R係選自包括烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、 烷基芳基-、環烷基_、環烯基、環烷基烷基_、雜芳基_、 雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基_，其中各該烷基_、烯基_ 及炔基-、芳基-、芳烷基_、烷基芳基_、環烷基…環烯基、 %烷基烷基-、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環基_及雜環烷基-係視情況被1-3個獨立經選擇之R2丨取代基取代，
Rl〇係選自包括鍵結、烷基-、烯基-及炔基-、芳基_、芳 烷基_、烷基芳基_、環烷基-、環烷基烷基_、雜芳基_、雜 芳烷基-、雜環基_、雜環烷基_，
X \ 132714 42- 200920376 其中X為Ο、N(R14)或S ; 其中各該R10基團係視情況被Μ個獨立RZ1取代基取代； R14係選自包括Η、烧基、稀基、块基、環烧基、環烧基 烧基、環烯基、雜環基、雜環基絲m烧基、雜 芳基、雜芳烷基、-CN、-(:㈦识15、_C(0)0R15、_c(〇)N(Rl 5 )(Rl 6)、 -S(〇)N(RUXR“）、_S(0)2N(Rl5)(Rl6)、_c(=n〇r15)r16 及 -P(〇X〇RMX〇R“）；其中各該烧基、烯基、炔基、環烧基、 環烯基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳 基' 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基係視情況被丨_5個獨立經選 擇之R21取代基取代； R15、R16及R17係獨立選自包括]^、烷基、烯基、炔基、 裱烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、芳基雜環基、（Rl 8)r_ 院基、（R1 8 )r-環炫*基、（Rl 8 )「環烧基烧基、（Rl 8 )r雜環基、（Rl 8 乂_ 雜環基烷基、（R18)r-芳基、（Rl8)r_芳烷基、（Rl8)r_雜芳基及 (R18 )r-雜芳烷基’其中各r係獨立為1至5 ; 各R18係獨立選自包括：烷基、烯基、炔基、芳基、芳燒 基、芳烯基、芳基炔基、-N〇2、鹵基、雜芳基、H0-烷氧基 烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-〔(COR1 9、-C(0)0H、-(XOpR1 9、 -C(0)NHR20、-C(0)NH2、-C(0)NH2-C(0)N(烷基）2、-C(0)N(烷基）(芳 基）、-C(0)N(院基）(雜芳基）、-SR19、-S(〇)2R20、-S(〇)NH2、 -S(0)NH(烷基）、-S(〇)N(烷基）（烷基）、-S(〇)NH(芳基）、 -S(0)2NH2、-S(0)2NHR19、-S(0)2NH(雜環基）、-S(0)2N(烷基)2、 -S(0)2N(烧基）(芳基）、-〇CF3、-OH、-OR20、-〇-雜環基、 132714 -43 · 200920376
烷基)2、-N(芳烷基）-(雜芳烷基）、_NHC(0)r2()、、 -NHC(0)NH(烧基）、-NHC(0)N(院基）(炫基）、_N(烧基）C(〇)NH(烧 20、-nhs(o)2nh(烷
基）、-N(烷基）C(0)N(烷基 X烷基）、-NHS(0)2R 基）、-NHS(0)2N(烷基）(烧基）、-N(烷基）S(〇)2NH(烧基）及-N(烧 基）S(0)2N(烧基）(烧基）； 或者，在相鄰碳上之兩個R18部份基團可連結在一起，以
R19為烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳烧基； R20為烷基、環烷基、芳基、鹵基取代之芳基、芳烷基、 雜芳基或雜芳炫基； 各R2 1係獨立選自包括：烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基-、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基_、芳基、 芳烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、鹵基、-CN、-OR15、-(:(0)1115、 -C(0)0R15 ' -C^NCR15 XR16) ' -SR15 ' -S^NCR15 XR16) ' -ch(r15)(r16)、-s(o)2n(r15)(r16)、-c(=nor15)r16、-p(o)(or15)- (OR16)、-I^R1 iR1 6)、_烷基-NCR15)(111 6)、-NCR15)(:(0)111 6、 -CH2-N(R15)C(0)R16 > -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17) ' -CH2-R15 ； -ch2n(r15)(r16)、-n(r15)s(o)r16、-n(r15)s(o)2r16、-ch2-n(r15)- S(0)2R16 ' -NCR15 )8(0)2^^ 6 XR1 7) ' -N(R15)S(0)N(R16)(R17) ^ -N(R15)C(0)N(R16)(R17) 、 -CH2 -N(Rl 5 )C(0)N(R1 6 )(Rl 1)、 -N(R! 5 )C(0)0R1 6 ' -CH2 -NCR1 5 )€(0)0Κ! 6 > -S(0)R15' =NORJ 5 > -N3 ' -N〇2 及-s(o)2r15 ; 132714 -44· 200920376 其中在R21中之各烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、 雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、烯基及炔基係視情況被1至5個獨立經選擇之R22基團 取代；且 各R22係獨立選自包括烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、 芳基、雜芳基、_ 基、-CF3、-CN、-OR15、-0(0)1115、-CXOPR15、 -烷基-C(0)0RU、c(〇)N(Ri5)(Ri6)、_SRl5、_s(〇)N(Rl5)(Rl6)、 -S(0)2N(R15)(Ri6)、-CeNOR15)!^、-P(〇)(〇Ri5)(〇Ri6)、 -N(R! 5 )(R1 6 )、_烷基 _N(Rl 5 )(Rl 6 )、_N(Rl 5 )c(〇)Rl 6、_ch2 _n(r15)_ C(0)R16 ^ -N(R15 )S(〇)Ri 6 . _N(Ri 5 )S(〇)2 R16 ^ _CH2 _n(r1 5 )s(〇)2 Rl 6 ' -N(R' 5 )S(〇)2 N(R1 6 )(R1 7 } , _N(R, 5 )S(〇)N(Rl 6 )(R1 7 } , _N(r1 5 )(：(〇)_ N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17)、-n(r15)c(〇)〇r16、 -CH2-N(R15)C(〇)〇R16、-N3、=NOR15、 -s(o)2r!5。 -N3 ' =NOR15 x -N02、_s(〇)Ri5 及 你揭示化合物或該化合 酉旨或前體藥物，該化合 於一項具體實施例中，本申請案係揭示 物之藥學上可接受鹽、溶劑合物、酯或前 物具有式I中所示之一般結構：
其中： 同雜裱基或5-8 雜環烯基部份 無論是（i) R1與R3係接合在一起， 員雜環烯基部份基團，其中各4 132714 •45· 200920376 二團係為未經取代，或視情況獨立被M個可為相同或不 同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括下Μ示之 部份基團；或⑼R4R4係接合在一起，以形成5_8員雜产 基或㈣雜料基部份基團，其巾各該雜環基或雜^ 基部份基團係為未經取代，或視情況獨立被〗_5個可：相 同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括下文 =示之部份基團；或（iii)R1與R3係接合在一起，以形成5_8 員料基或5_M雜環烯基部份基團，其中各該雜環基或 雜環稀基部份基團係為未經取代，或視情況獨立被_ 可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包 括下文所示之部份基團；且以與圮係接合在一起，以形 成5-8員雜環基或5_8M雜環稀基部份基團，其中各节雜产 基或雜環職部份基團係為未經取代，或視情況獨立: 1-5個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選 自包括下文所示之部份基團； 且 V係選自包括鍵結、Q及N(Rl 4 ); R1(當R1未接合至R3時)係選自包括H、烷基_、烯基-、炔 基_ \芳基_、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基_ 、雜方基-、雜芳烷基_、雜環基-及雜環烷基_，其中各該 烷基· '烯基-、炔基-、芳基…芳烧基-、烧基芳基、;衷 烷基-、％烷基烷基-、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環基-及雜 環烷基—可為未經取代，或視情況獨立被i-5個可為相同或 不同之取代基取代’各取代基係獨立選自包括下文所示之 132714 -46 - 200920376 部份基團； 自包括H '院基、環烧基、環烧基烧基、雜 環燒基、雜環縣烧基、芳基、Μ基、雜芳基、雜芳燒 土 CN -OR、_c(〇)r15、c(〇)〇r15、c(〇)n(r15)(r16) -sco.ncr^xr^) . .C(=N0R^)RI6 . -p(〇)(ORi5)(〇r16) , _s(〇)r15 及-S(0)2R15 ; R3(當R3未接合至…或尺4時）係獨立選自包括H、烷基·、 烯基-、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷基芳基、環烷基_、 衣烷基烷基-、雜芳基_、雜芳烷基…雜環基-及雜環烷基_， 其中各該烷基-、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基、烷基芳 基-、環烷基_、環烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環 基-及雜環烷基-可為未經取代，或視情況獨立被丨_5個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括下文 所示之部份基團； R4、R6及R7可為相同或不同，各獨立選自包括H、烷基_、 烯基炔基_、；基_、芳烷基·、烷基芳基-、環烷基_、 %烷基烷基-、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環基_及雜環烷基_ , 其中各該烷基_ '烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷基芳 基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基_、雜芳烷基-、雜環 基-及雜環烷基-可為未經取代，或視情況獨立被U個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括下文 所示之部份基團； R8係選自包括Η、烷基-、烯基- ' 炔基·、芳基_、芳烷 基-、烷基芳基-、環烷基_、環烷基烷基_、雜芳基_、雜芳 132714 -47- 200920376 “雜％基-及雜％烷基_，其中各該烷基_、烯基_、炔 雜朴其土二烷基-、貌基方基、環烷基-、環院基炫基-、 亦=、雜方烧基…雜環基·及雜環炫基-係為未經取代’ 或視’丨月況獨立被1-3個可盔；1日η上 為相同或不同之取代基取代，各取 4獨立選自包括下文所示之部份基團； 自包括Η、⑨基、烯基、炔基、環烧基、環燒基 烧基、環烯基、雜環基、雜 ^ . 雜％基烷基、芳基、芳烷基、雜 -C(=NOR15)R16 及 ^ ^ ^ A . _CN. _C(〇)Rl 5 ^ _c(〇)〇ri 5 ^ _c^ri 5 6 ^ ^ -S(〇)N(R15)(Ri6) ^ -S(〇)2N(r15)(r16) -P(0)(0R] 5 )(〇Ri 6 ^ ； R9係選自包括烧基…埽基_、快基-、芳基-、芳烧基-、 ㈣基_'環燒基院基_、雜芳基-、雜芳烧基-、 雜％基:及雜環烷基_ ’其十各該烷基_、烯基…炔基_、芳 基_、方烧基-、烧a -»>廿 土方基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳 基-、雜芳烧基-、雜供w 、 滯衣基_及雜環烷基-可為未經取代，或 I在Α 、阼厶 a ^
ϋ 1_3個可為相同或不同之取代基取代，各取代 132714 -48- 200920376
其中X為Ο、IS^R1 4 )或s ;
其中各該烷基-、烯基-、炔基_、芳基…芳烷基_、烷基 芳基_、環烷基-、環烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜 環基-、雜環烷基-，以及上文關於Rl〇所指之部份基團，可 為未經取代，或視情況獨立被丨_3個取代基取代，取代基可 為相同或不同，各獨立選自包括下文所示之部份基團；且 R15、R16及R1 7係獨立選自包括H、烷基、烯基、炔基、 環烧基、環烧基烧基、雜環基、雜環基燒基、芳基、芳烧 基、雜芳基、雜芳烧基、芳基環烧基、芳基雜環基、Rl8_ 烷基、R18-環烷基、Rl8_環烷基烷基、R1S_雜環基、RlS^ 環基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、Ri8_雜芳基及尺〗8_雜芳 烧基； R18為1-5個取代基，獨立選自包括烷基、烯基、炔基、 芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、_N〇2、鹵基、雜芳基' HO-烧氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-(3(0)111 9、-C(0)0H、 -C(0)0R19、-C(0)NHR20、-C(0)NH2、-C(0)NH2-C(0)N(烷基）2、 -C(0)N(烷基）(芳基）、-C(0)N(烷基）(雜芳基）、-SR1 9、-S(0)2R20、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）(烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -S(0)2NH2、_S(〇)2NHR19、-S(0)2NH(雜環基）、_S(0)2N(烷基)2、 -S(0)2N(烷基）(芳基）、-0CF3、-OH、-OR20、-O-雜環基、-O-環烷基烷基、-〇-雜環基烷基、-NH2、-NHR2 0、-N(烷基）2、-N(芳 132714 -49- 200920376 烷基）2、-Ν(芳烷基）-(雜芳烷基）、-NHC(0)R2()、_NHC(0)NH2、 -NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）(烷基）、-N(烷基）C(0)NH(烷 基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）(烷基）、-NHS(0)2R2 〇、-NHS(0)2NH(烧 基）、-NHS(0)2 N(烧基）(烧基）、-N(烧基）S(0)2 NH(烧基）及-N(烧 基）S(0)2N(烷基）(烷基）；
或者，在相鄰碳上之兩個R18部份基團可連結在一起，
以 R19為烧基、環烧基、芳基、芳烧基或雜芳炫_基； R2G為烧基、環烧基、芳基、鹵基取代之芳基、芳烧基、 雜芳基或雜芳烧基； 其中在札112，113，114，尺6，尺7,118，&9,以〇及尺14中之各烷基、 環烧基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基，或由111與]^3或 R與R4之接合所形成之5-8員雜環基或5-8員雜環烯基部份 基團’係獨立為未經取代’或被1至5個R2 1基團取代，取代 基獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烧基烷基、 環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基雜务炫•基、鹵基、-CN、-OR1 5、-(^(C^R1 5、-QC^OR1 5、 -c(o)n(ru)(r16)、_SRl5、_s(〇)N(Rl5)(Rl6)、_ch(r15xr16)、 -S(0)2N(R15)(r16) 、_C(=NORl5)Rl6、_p(0)(0r15)(〇r16)、 N(R XR1 6 ) ' _烧基 _N(R1 5 )(R1 6 )、_N(R1 5 )c(〇)Rl 6、-c% 5 )_ c(〇)R16、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(ri7)、_CH2_ri5;_CH2N(r15)_ (R16) , -N(Ri5)S(〇)Ri6 . -N(R^)S(〇)2r16 , -CH2-N(R^)S(〇)2Ri6 , 132714 -50- 200920376 -N(R15)S(0)2N(R16)(R17) > -NCR15 )8(0)^^ 6 XR1 7) ' -N(R15)C(0)N-(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17)、_N(R15)C(0)0R16、 -CH2-N(R15)C(0)0R16、-S(〇)R15、=NOR15、-N3、-N02 及 -s(〇)2r15 ; 其中在R21中之各烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、 雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烧基、烯基及炔基係獨立為未經取代，或被i至5個R22基團 取代，取代基獨立選自包括烷基、環烷基、環烯基、雜環 烷基、芳基、雜芳基、鹵基、_CF3、-CN、-OR1 5、-CCCOR15、 -C(0)0R15、_ 烷基 _C(〇)〇R15、c(〇)N(R15)(R16)、_SR15、 -S(0)N(R15 )(RJ 6) 、-S(0)2 NCR15 )(RJ 6) 、-C(=NOR1 5 )R] 6 、 -PiOXOR15 )(〇Ri 6 ) ' _N(Rl 5 )(Rl 6)、-烷基 _N(Rl 5 )(Rl 6)、 -N(R} 5 )C(0)R1 6、-CH2 -NCR15 )C(0)R1 6 ' -NCR15 )S(0)R1 6、 -N(R15)S(0)2R16、_CH2_N(Rl5)s(〇)2Rl6、_N(Rl5)s(〇)2N(Rl6)(Rl7) ' _N(Rl 5 )S(°)N(R1 6 XR1 7) . -N(R! 5 )C(0)N(R1 6 XR1 7 ) ^ -CH2 -NCR1 ^). ¢:(0)1^(111 6 XR1 7 )、_N(R15 )c(〇)〇Rl 6、_CH2 _N(Rl 5 )c(〇)〇Rl 6、外、 =N0Rl5、_N02、-S(0)R15 及-S(0)2R15。 於另一項具體實施例中，本申請案係揭示化合物，或該 化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，該 化合物具有下式中所示之一般結構：
132714 -51 - 200920376 其中：
Ri與R3係接合在_起’以形成5_8員雜環基或5_8員雜環稀 基部份基團’其中各該雜環基或雜環稀基部份基團係為 未經取代’或視情況獨立被】_5個可為相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立選自包括下文所示之部份基團； V 係選自包括鍵結、-〇_、_S(〇2 卜 _s(〇)_、_c(〇)·及 _n(r1 4)_; R1(當R1未接合至R;時）係選自包括H、燒基、稀基、块 基_、芳基-、芳烧基…院基芳基…環垸基·、環烯基、環 烧基烧基雜芳基，、雜芳烧基_、雜環基·及雜環烧基-， 其中各該炫基-、稀基.及块基_、芳基_、mum 基_、環烧基-、環烯基、環烧基院基_、雜芳基_、雜芳烧 基-、雜環基·及雜㈣基·可為未經取代，或視情況獨立被 1-5個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自 包括下文所示之部份基團； R2係獨立選自包括Hi基、環㈣、㈣基、環烧基 烧基、雜料基、雜環絲貌基、芳基、U基、雜芳基、 雜芳烧基…醜15、撕】5r16、_cn、_〇r15、_c(〇)rI5、 -C(〇)〇R- ^ -C(0)N(R-)(Rl6) , -S(〇)2N(rI5)(rI6) . _C(=n〇r15)r16 、爾0R15)(〇R16)、·8_15及部)β5，其中各該烧基、 魏基、環烯基、環院基炫基、雜環烧基、雜㈣基烧基_、 芳基、芳烷基-、雜芳基及雜芳烷基_可為未經取代，或視 情況獨立被！_5個可為相同或不同之取代基取代，各取代基 係獨立選自包括下文所示之部份基團； R3(當R3未接合至R】時）係獨立選自包括H、烧基_、稀基- 132714 -52· 200920376 、土 土_、芳烷基_、烷基芳基…環烷其 w 環烷基烷基-、雜芸A 衣烷基- ' 核烯基、 ”方基-、雜芳烷基-、雜環基_ 其中各該烷基-、榼笪 土及雜％烷基-， 基-、輪 _基-及块基_、芳基…芳院基…院基芳 &基、環烯基、環烷基烷基-、雜芳基_、雜芳产 基一、雜環基·及雜Λ χ 雜方坑 …固可為相同Γ 取代，或視情況獨立被 ’、'、”不同之取代基取代，各取代基係獨立選自 匕括下文所示之部份基團； R R及R7可為相同或不同，各獨立選自包括 m、烧基芳基…環烧基_、 衣s 土玉衣院基燒基-、雜芳基-、雜芳烧基-、雜環基-及 雜％烧基-’其中各該燒基_、稀基_、块基_、芳基…芳燒 基料芳基·、環院基·、環烯基、環烧純基.、雜= 基-、雜芳院基…雜環基_及雜環烧基_可為未經取代，或 視N况獨立被1·5個可為相同或不同之取代基取代，各取代 基係獨立選自包括下文所示之部份基團； W係選自^括Η、院基_、稀基_、炔基_、芳基…芳燒 基- ' 烧基芳基-、環貌基_、環烯基、環&基烧基_、雜芳 基-、雜方烧基·、雜環基·及雜環炫基_，其中各該烧基_、 烯基-炔基_、芳基-、芳烷基_、烷基芳基_、環烷基_、 環烯基、環烷基烷基…雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及 雜環院基-係為未經取代，或視情況獨立被Η個可為相同 或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括下文所示 之部份基團； R係選自包括Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、 132714 •53 · 200920376 環烷基烷基、環烯基、躲# A； ^ 雜裱基、雜環基烷基、芳基、芳烷 基、雜方基、雜芳烷基、-⑶、-C(0)Ri5、_c(〇)〇Rl5、 -C(0)N(R-)(R16) . -S(〇)N(Rl5)(Ri6) , _S(〇)2N(Rl5)(Rl6) ^ 卿，“及嫌、Rl6)，其中各該烧基、稀基、 炔基三環烧基、環烯基、環烧基燒基、雜環基、雜環基烧 基方基方烧基、雜芳基及雜芳院基可為未經取代，或 視情況獨立被W個可為柄同或不同之取代基取代，各取代 基係獨立選自包括下文所示之部份基團； R9係選自包括烧基-、稀基.及炔基、芳基·、芳烧基、 院基芳基·、環烧基_、環浠基、環烧基垸基·、雜芳基_、 雜芳烧基'雜環基.及雜環烧基·，其中各該録·、稀基_、 ，基-、芳基-、芳烷基、烷基芳基·、環烷基-、環烯基、 衣烧基烧基雜芳基.、雜芳烧基、雜環基及雜環烧基_ 可為未經取代’或視情況獨立被U3個可為相同或不同之取 代基取代，各取代基係獨立選自包括下文所示之部份基團， R1°係選自包括鍵結、烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳 雜
其中X為Ο、N(R14)或S; 132714 •54· 200920376 其中各該烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基 芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜 環基-、雜環烷基-，以及上文關於R1G所指之部份基團’可 為未經取代，或視情況獨立被1-3個取代基取代，取代基可 為相同或不同，各獨立選自包括下文所示之部份基團；且 R15、R1 6及R1 7係獨立選自包括Η、烷基、烯基、炔基、 環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、芳基雜環基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-環烷基烷基、R18-雜環基、R18-雜 環基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基及R18-雜芳 烧基； R18為1-5個取代基，獨立選自包括烷基、烯基、炔基、 芳基、芳烧基、芳浠基、芳基炔基、_Ν〇2、鹵基、雜芳基、 ΗΟ-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-(:(0)111 9、-C(0)0H、 -C(0)0R19、-c(o)nhr2〇、-c(o)nh2、-c(o)nh2-c(o)n(烷基)2、 -C(0)N(烷基）(芳基）、-C(0)N(烷基）(雜芳基）、-SR19、-S(0)2R20、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）(烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -S(0)2NH2、-S(0)2NHR19、-S(0)2NH(雜環基）、-S(0)2N(烷基）2、 -S(0)2N(烷基）(芳基）、-〇CF3、-OH、-OR20、-O-雜環基、-O-環烷基烷基、雜環基烷基、-丽2、_nhr20、_N(烧基)2、_N(芳 烷基)2、-N(芳烷基）-(雜芳烷基）、-Ν™(〇)κ2()、、 -NHC(0)NH(炫> 基）、-NHC(0)N(炫基 X烧基）、-N(烧基）C(〇)NH(烧 基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）(炫基）、權砂)21120、_NHS(0)2NH(烷 基）、-NHS(0)2N(烷基）(烧基）、-N(烧基）S(0)2丽(烧基）及_>1(烧 132714 -55- 200920376 基）S(〇)2N(烷基）(烧基）； 或者 形成： ’在相鄰碳上之兩個Rl 8部份基團 C^O ,》、</ 或 /、〇」. 可連結在一起 以
Ri9為烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基； R20為烷基、環烷基、芳基、鹵基取代之芳基、芳烷基 雜芳基或雜芳烧基； 其中在111，112，1^，]^，]^，117，圮，119，111〇及1114中之各烷基、 %烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基，或由…與尺3或 R3與R4之接合所形成之5-8員雜環基或5_8員雜環烯基部份 基團’係獨立為未經取代，或被1至5個R2 1基團取代，取代 基獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、 環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜务烧基、鹵基、-CN、-OR15、-(^(0)1^15、-(^(C^OR15、 -C(0)N(R15)(R16) , _SR15 , -S^NCR^XR1^) > -CH(R15)(R16) ' -S(0)2 N(R! 5 )(R] 6)、-C(=N0R1 5 )R* 6 ' -P(0)(0R1 5 )(OR16) ' ^(R1 5 XR1 6 )、·烷基 _N(R1 5 )(R1 6 )、_N(R1 5 )c(〇)Rl 6、_ch2 _N(R1 5 )_ C(0)R16、-CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17)、-CH2-R15 ; -ch2n(r15) (R16) ' -NCR15 )S(0)R1 6 > -N(R! 5 )S(0)2 R16 ^ -CH2 -NCR15 )S(0)2 R16 ' -n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、-n(r15)s(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)-n(r16)(r17)、_ch2_N(R15)C(0)N(R16)(R17)、-N(R15)C(0)0R16、 -CH2-N(R15)C(0)0R16、-S(0)R15、=NOR15、-N3、-N02 及 -S(0)2R15 ； 132714 -56- 200920376 其中在R21中之各烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、 雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烧基、烯基及炔基係獨立為未經取代，或被1至5個R2 2基團 取代，取代基獨立選自包括烷基、環烷基、環烯基、雜環 烧基、芳基、雜芳基、鹵基、_CF3、-CN、-OR15、-QCOR15、 -C(0)0R15、-烷基-C(0)0R15、c(0)N(R15)(R16)、-SR15、 -S(0)N(R15 XR1 6 ) 、 -S(0)2 ^R15 )(r! 6) 、 -C(=NOR1 5 )RJ 6 、 -P(0)(0R15)(0R16)、-N(R15)(Ri6)、_烷基-N(Ri5)(Ri6)、_N(Ri5)_ ¢:(0)111 6、-CH2 -N^15 )(:(0)111 6、-rr1 5 )8(0)111 6、-N(R】5 )S(0)2 R1 6、 -CH2-N(R15)S(0)2R16、-N(R15)S(〇)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(0)N- (R1 6 XR1 7)、-N(Ri 5 )C(〇)N(Rl 6 )(R1 7 )、_Ch2 _N(R15 )c(〇)n(r1 6 )(r1 7) ' ^15)0(〇)〇^6 . -^2^(^5)〇(〇)〇1116 , _N3 ^ =N〇R15 , _N〇2 Λ
化合物具有下式中所示之一 、洛劑合物、酯或前體藥物，該 一般結構：
以形成5-8員雜環基或5_8員雜環烯
或視情況獨立被1-5個 其中： R3與R4係接合在一起， 基部份基團， 未經取代，或視愔、;杰 雜環烯基部份基團係為 可為相同或不同之取代 132714 •57· 200920376 基取代’各取代基係獨立選自包括下文所示之部份基團. V係選自包括鍵結、-〇-、_s(〇2 )_、_s(〇)_、_c叫及娜4 )」 R1係選自包括Η、烷基_、烯基_、炔基…芳基_、芳俨 基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基…雜= 基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基_，其中各該烷美、 烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷基芳基、環 環烯基、環烷基烷基-、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環及 雜環烷基-可為未經取代，或視情況獨立被μ個可為^目同 或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括下文所示 之部份基團； $ R2係獨立選自包括Η、烷基、環烷基、環烯基、環烷基 烧基、雜環烧基、雜環炫基烧基、芳基'芳烧基、雜芳基、 雜芳烧基-、-NHRU、_Nr15r16、_CN、_qr15、 -C_R”、-C(〇)N(R")(Rl6)、_s(〇)2N(Rl5)(Rl6)、_c(=n〇r15心 yP(0)(ORi5)(〇Rl6)、_s⑼r15a s(〇)2r15，其中各該燒基、 ㈣基 '環稀基、環絲燒基、雜環燒基、雜環炫基院基-、 芳基、芳烷基-、雜芳基及雜芳烷基-可為未經取代，或視 情況獨立被丨_5個可為相同或不同之取代基取代，各取代基 係獨立選自包括下文所示之部份基團； R3(當R3未接合至R4時）係獨立選自包郎、縣、稀基_ 、块基-'芳基_'芳烧基-、燒基芳基_、環貌基_、環稀基、 環烷基烷基-、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環基-及雜環烷基_， 其中各該烧基-、稀基…块基…芳基…芳炫基_、燒基芳 基-、環烧基-、環烯基、環燒基燒基_、雜芳基_、雜芳烷 132714 -58- 200920376 基-、雜環基·及雜環炫基·可為未經取代，或視情況獨立被 1-5個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自 包括下文所示之部份基團； R4(tR4未接合至圮時）HR7可為相同或不同，各獨 立選自包括H、烧基·、稀基、炔基…芳基…芳烧基_、 烷基芳基_、環烷基-、環烯基、環烷基烷基_、雜芳基、 雜芳烧基-、雜環基-及雜環烧基_，其中各該院基_、稀基_、 ^ ^基_、芳基_、芳烷基_、烷基芳基_、環烷基_、環稀基、 環烧基烧基·、雜芳基.、雜r基_、雜環基·及雜環烧基 可為未經取代，或視情況獨立被M個可為相同或不同之取 代基取代，纟取代基係獨立選自包括下文所示之部份基團； R8係選自包括Η、烷基_、烯基_、炔基_、芳基、芳烷 基-、烷基芳基-、環烷基_、環烯基、環烷基烷基_、雜芳 基-、雜芳烷基-、雜環基_及雜環烷基…其中各該烷基_、 烯基-、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷基芳基_、環烷基_、 ^ 環烯基、環烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環基_及 雜環烷基-係為未經取代，或視情況獨立被丨_3個可為相同 或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括下文所示 之部份基團； R1 4係選自包括Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、 %烷基烷基-、環烯基、雜環基、雜環基烷基_、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基-、-CN、_c(〇)Rl 5、_c(〇)〇r15、 -qcowRMxRM) 、-S(0)N(Rl5)(Rl6) 、_s(〇)2N(r15)(r16)、 132714 •59- 200920376 快基、ί哀烧基、環嫌技 基…芳基、芳 /、環烧基烧基-、雜環基、雜環基炫 fr、dT 土 、雜芳基及雜芳烷基_可為未經取代， 次視f月況獨立被1_5個 代基係獨立選自包括下相同或不同之取代基取代，各取 下文所示之部份基團； R9係選自包括燒《 ^ . . A 基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、 跪基方基-、環惊其 土_、環烯基、環烷基烷基_、雜芳基_、 雜方烧基-、雜環基麻& μίί 及雜環烷基_，其中各該烷基-、烯基-、
块基芳基芳惊A 土，、烷基芳基_、環烷基_、環烯基、 環烧基烧基-、雜关其 ’ 土 _、雜芳烷基_、雜環基-及雜環烷基_ 可為未、、工取代’或視情況獨立被個可為彳目同或不同之取 代基取代，各取代基係獨立選自包括下文所示之部份基團， R〇係選自包括鍵結、燒基_、稀基_及块基_、芳基_、芳 ，基…烧基芳基…環燒基-、環烧基燒基-、雜芳基-、雜 f烷基\、雜環基；、雜環烷基-及以下部份基團：
其中各該烷基-、烯基-及炔基_、芳基_、芳烷基_、烷基芳 基-、環烧基-、環烧基烧基-、雜芳基-、雜芳烧基-、雜環 基-、雜環烷基-，以及上文關於Rl〇所指之部份基團，可為 未經取代，或視情況獨立被1-3個取代基取代，取代基可為 132714 •60· 200920376 相同或不同，各獨立選自包括下文所示之部份基團；且 R1 5、R1 6及R1 7係獨立選自包括Η、烷基、烯基、炔基、 環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、芳基雜環基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-環烷基烷基、R18-雜環基、R18-雜 環基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基及R18-雜芳 炫> 基； R18為1-5個取代基，獨立選自包括烷基、烯基、炔基、 芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、-νο2、鹵基、雜芳基、 ΗΟ-烧氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-QCOR1 9、-C(0)0H、 -C(0)0R19、-c(o)nhr2()、-C(〇)NH2、-C(0)NH2-C(0)N(烷基）2、 -C(0)N(烧基）(芳基）、-C(0)N(烷基)(雜芳基）、-SR1 9、-S(0)2R2〇、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基)(烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -S(0)2NH2、-S(0)2NHR19、_S(0)2NH(雜環基）、-S(0)2N(烷基)2、 -S(0)2N(烷基）(芳基）、-〇CF3、-OH、-OR20、-O-雜環基、-〇-環烷基烷基、-〇-雜環基烷基、-NH2、-NHR2G、-N(烷基)2、-N(芳 烷基）2、_N(芳烷基 H雜芳烷基）' -nhc(o)r2G、-nhc(o)nh2、 -NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(院基）(烷基）、-N(烷基）C(0)NH(烧 基）、-N(烧基）C(0)N(烧基）(烷基）、-NHS(0)2R2()、-NHS(〇)2NH(烧 基）、-NHS(0)2N(烷基）(烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷 基）S(0)2N(烷基）(烧基）； 或者，在相鄰碳上之兩個R18部份基團可連結在一起’以
132714 -61 - 200920376 R19為烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基； R20為烷基、環烷基、芳基、鹵基取代之芳基、芳烷基、 雜芳基或雜芳烷基； 其中在^，^，^，"，…，…，^，^，尺^及汉“中之各烷基、 環烷基、環烯基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基，或由Rl 與R3或R3與R4之接合所形成之5_8員雜環基或58員雜環烯 基部份基團，係獨立為未經取代，或被i至5個R2丨基團取 代’取代基獨立選自包括烧基、烯基、炔基、環烧基、環 烧基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵基…CN、-〇Ri 5、_c(〇)Ri 5、 -C(0)OR15、-C(〇)N(R15)(R16)、-SR15、_s(0)N(R15)(R16)、 -CH(R15)(R16)、-S(〇)2N(R15)(R16)、-C(=NOR15)R16、-P(〇)(〇Ri5) (OR16)、-NCR^XRb；)、_烷基 _N(Ri5)(Ri6)、_n(r15)c(〇)r16、 -ch2-n(r15)c(o)r16、_CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17)、-CH2-R15 ; -CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(0)R16、-N(R15)S(0)2R16、-CH2-N(R15)-s(o)2r16、-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、-n(r15)s(o)n(r16)(r17)、 -N(R15)C(0)N(R16)(R17) 、 -CH2 -NCR15 )C(0)N(R1 6 )(R! 7 )、 -N^15 )(:(0)0111 6、-CH2 -N^15 )(:(0)0111 6、-SCCOR15、sNOR15、-N3、 -N〇2 及-S(0)2R15 ;且 其中在R2 1中之各烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、 雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、烯基及炔基係獨立為未經取代，或被1至5個R22基團 取代，取代基獨立選自包括烷基、環烷基、環烯基、雜環 132714 -62- 200920376 烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-CCCOR15、 -C(0)0R15、-烷基 _c(〇)〇rU、C(0)N(R15)(R16)、-SR15、 -S(0)N(R15 XR1 6 ) . -S(〇)2 N(R! 5 )(RJ 6) ' ^(^NOR15 )R] 6 ' 5) (OR16)、-I^R15)(111 6)、_烷基-NfR15)(111 6)、-Ν^15 )(:(0)111 6、 -CH2-N(R15)C(0)R16、-NCR15 )S(0)R1 6、-N(R! 5 )S(0)2 R16、 -CH2-N(R15)S(0)2R16、_N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(0)N- (R1 6 XR1 7 ) ^ -NCR15 )C(0)N(R1 6 )(R] 7 ) > -CH2 -NCR15 )C(0)N(R1 6 )(R! 7 ) ' -N(RJ 5 )C(0)0R1 6 . _CH2 _N(ri 5 )C(〇)〇Ri 6 , _Ns , ^N〇Ri 5 x _n〇2 n 4(0)1115 及々Ο)#1 5。 於另一項具體實施例中，本申請案係揭示化合物，或該 酯或前體藥物，該 化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物、 化合物具有下式中所示之一般結構：
其中： R1與R3係接合在一起，
或視情況獨立 以形成5-8員雜環基或5_8員雜環烯 ^雜％基或雜環烯基部份基團係為 立被1-5個可為相同或不同之取代 ^自包括下文所示之部份基團； 以形成5-8員雜環基或5_8員雜環 '亥雜％基或雜環烯基部份基團係 獨立被1-5個可為相同或不同之 132714 * 63 - 200920376 代基取代’各取代基係獨立選自包括下文所示之部份基 團； 且 V 係選自包括鍵結、〇_、_s(〇2)---S(O)-、-C(o)-及 _N(Ri 4)_; R1(當R1未接合至R3時）係選自包括Η、烷基-、烯基_、炔 基 方基_、方烧基_、燒基芳基_、環娱基_、環稀基、環 f 烧基院基-、雜芳基_、雜芳烧基_、雜環基_及雜環烷基_， 其中各該烷基-、烯基·、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷基芳 基-、環烷基_、環烯基、環烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷 基雜環基_及雜環烧基-可為未經取代，或視情況獨立被 1-5個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自 包括下文所示之部份基團； R係獨立選自包括Η、烷基、環烷基、環烯基、環烷基 烷基-、雜環烷基、雜環烷基烷基…芳基、芳烷基_、雜芳 基、雜芳烷基-、_NHRl5、_nr15r16、_CN、_〇r15、-c(〇)Ri5、 C(0)〇R . -C(〇)N(R1 5 )(R1 6 ) . _S(〇)2 N(Rl 5 )(Rl 6 ^ > _C(:=N〇Ri 5 )Ri 6 E PiOXOR1 5 XQRl 6 )、_s(〇)Rl 5 及 _柳 Rl 5，其巾各該烧基、 —、元基％烯基、裱烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基_、 :基、芳烧基-、雜芳基及雜芳燒基·可為未經取代，或視 月况獨iL破1_5個可為相同或不同之取代基取代，各取代基 係獨立選自包括下文所示之部份基團； R3(當R3未接合時）係獨立選自包括H、烧基… 稀基-、块基-、苦其、公b甘 — 土 方烷基-、烷基芳基_、環烷基_、 環浠基、環烧基院基、雜芳基-、雜芳院基·、雜環基-及 132714 -64- 200920376 雜環烷基·，其巾夂# ^ 基-、烧基芳基_、：二基…二基…炔基_、芳基_、芳烧 Α 凡土_、％烯基、環烷基烷基_、雜芳 丞-、雜方烷基-、雜戸w 視,1·主β β ”衣土 _及雜環烷基-可為未經取代，或 視Ν況獨立被1-5個可*知门々 美孫想m 同或不同之取代基取代，各取代 基係獨立選自包括 匕括下文所示之部份基團； R (當R4未接合至r3時）、r6及r7 .. 了為相同或不同，各獨 立選自包括Η、烷基_、 . ro 烯基—、炔基-、芳基_、芳烷基-、 ^方钱基·、環烯基、環烧基膝、雜芳基-、 =烧基·、雜環基.及雜料基·，其中各城基·、稀基-、 炔基-、芳基_、芳燒基_、 班 沉暴方基_、環烷基_ '環烯基、 %烧基院基-、雜芳基.、雜芳烧基_、雜環基-及雜環烧基_ 可為未經取代，或視情況獨立被丨_5個可為相同或不同之取 代基取代，各取代基係獨立選自包括下文所示之部份基團； R8係選自包括H、燒基_、烯基…块基、芳基_、芳烧 基_、烧基芳基-、環燒基一、環稀基、環烧基烧基_、雜芳 基-、雜芳烧基·、雜環基.及雜環院基_，其中各該烧基_、 烯基炔基芳基_、芳燒基_、烧基芳基_m、 環稀基、環烧基烧基_、雜芳基·、雜芳院基雜環基-及 雜環烷基-係為未經取代，或視情況獨立被1-3個可為相同 或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括下文所示 之部份基團； R"係選自包括H、焼基、稀基、炔基、環烧基、環稀基、 環烷基烷基-、環烯基、雜環基 '雜環基烷基_、芳基、芳 烷基-、雜芳基、雜芳烷基 _、_CN、_c(〇)Rl 5、_c(〇)〇Ri 5、 132714 •65 · 200920376 -C(〇)N(R15)(Rl6) . .S(〇)N(r15)(r16) ^ _S(〇)2N(r15)(r16) ^ -c(=n〇r15)r^.P(〇x〇r15)(〇r1v
炔基、環烷基、環烯基、璜p A 料"^錢基_、雜環基、雜環基烧 基-、芳基、芳院基-、雜芳基及雜芳院基_可為未經取代， 或視情況獨立被1-5個可A+ π π j為相同或不同之取代基取代，各取 代基係獨立選自包括下文所示之部份基團； R9係選自包括烧基-、稀基-、炔基-、芳基·、芳烧基_、 烧基芳基-、環院基·、環烯基、環烧基烧基_、雜芳基_、 雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基其中各該烷基_、烯基·、 块基-、芳基_、芳烧基_、烧基芳基…環烷基_、環浠基、 環烧基院基…㈣基·、雜芳烧基、雜環基·及雜環烧基_ 可為未經取代，或視情況獨立被丨_3個可為相同或不同之取 代基取代’各取代基係獨立選自包括下文所示之部份基團， R10係選自包括鍵結、烷基_、烯基-及炔基_、芳基_、芳 烷基-、烷基芳基-、環烷基_、環烷基烷基_、雜芳基_、雜 芳烷基-、雜環基_、雜環烷基_及以下部份基團：
及
其中X為Ο、Ν(Ι^ 4)或S ; 其中各該烷基-、烯基-及炔基-、芳基_、芳烷基_、烷基芳 132714 -66- 200920376 基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環 基-、雜環烷基-，以及上文關於R1 0所指之部份基團，可為 未經取代，或視情況獨立被1-3個取代基取代，取代基可為 相同或不同，各獨立選自包括下文所示之部份基團；且 R15、R1 6及R1 7係獨立選自包括Η、烷基、烯基、炔基、 環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、芳基雜環基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-環烷基烷基、Ris-雜環基、R18-雜 環基烷基、R1 8-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基及R18-雜芳 烧基； R18為1-5個取代基，獨立選自包括烷基、烯基、炔基、 芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、-N02、鹵基、雜芳基、 HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-(:(0)111 9、-C(0)0H、 _C(0)0R19、-C(0)NHR2Q、-C(0)NH2、-c(o)nh2-c(o)n(烷基）2、 -C(0)N(烷基）(芳基）、-C(0)N(烷基）(雜芳基）、-SR1 9、-S(0)2R20、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）(烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -S(0)2NH2、-S(0)2NHR19、-S(0)2NH(雜環基）、-S(0)2N(烷基）2、 -S(0)2N(烷基）(芳基）、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環基、-O-環烷基烷基、-〇-雜環基烷基、-NH2、-NHR2Q、-N(烷基)2、-N(芳 烷基)2、-N(芳烷基 H雜芳烷基）、-nhc(o)r2 0、-NHC(0)NH2、 -NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）(烷基）、-N(烧基）C(0)NH(烷 基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）(烷基）、_NHS(0)2R2G、-NHS(0)2NH(烷 基）、-NHS(0)2 N(烷基）(烷基）、-N(烷基）s(0)2 NH(烧基）及_N(烷 基）S(0)2N(烷基）(烷基）； 132714 67- 200920376 部份基圑可連結在一起 以 或者’在相鄰碳上之兩個Rl 8 ^ u,〇 v〇 形成：f 〇/ 或 /、0J ; R〗9為院基、環院基、芳基、芳坑基或雜芳烧基； R20為烷基、環烷基、芳基、_基取代之芳基、芳烷基 雜芳基或雜芳烷基； 其中在厌^/义义义义义^及^中之各烧基、 環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基，或由“與尺3或 R3與R4之接合所形成之5_8員雜環基或5_8員雜環烯基部份 基團，係獨立為未經取代，或被丨至5個R2!基團取代，取代 基獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、 環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜方烧基、鹵基、-CN、-OR1 5、-(^(Ο)Κ1 5、-(^(0)01115、 -C(0)N(R15 )(R] 6 ) . -SR15 ^ -S(0)N(R15 )(RJ 6 ) > -C^R15 )(R] 6) ' -S(0)2N(R15)(R16)、-CpNOR1 5 )111 6 ' 4(0)(01115 XOR1 6 )、 -N(Rl 5 )(Rl 6)、-；^^-N(R15)(R16)、-N(R15)C(0)R16、-CH2-N(R15)-C(0)R16 ' -CH2-N(RJ 5 )0(0)^^ 6 XR1 7) ^ -CH2-R15 ； -CH2N(R15) (R16) ' ^(R15 )8(0)^ 6 ' -NiR15 )8(0)2^ 6 > -CH2-N(R! 5 )S(0)2 R1 6 ' -n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、-n(r15)s(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)· n(r16)(r17)、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-N(R15)C(0)0R16、 -CH2-N(R15)C(0)0R16、-S(0)R15、=NOR15、-N3、-N〇2 及 -S(0)2R15 ； 其中在R21中之各烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、 132714 -68· 200920376 雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、烯基及炔基係獨立為未經取代，或被丨至5個R22基圏 取代，取代基獨立選自包括烷基、環烷基、環烯基、雜環 烧基、芳基、雜芳基、鹵基、_CF3、_CN、_〇Rl 5、_C(〇)R1 5、 -CCCOOR15、_ 烷基 _C(〇)〇Rl 5、c(〇)N(Rl 5 )(Rl 6)、SRl 5、 -S(0)N(R15 )(Κ! 6 ) 、-8(0)^(^5)(^6) 、_C(=NOR15 )Rl 6、 -P(0)(OR15)(〇R16) 、_n(r15)(ri6)、烷基 _N(Rl5)(Rl6)、 5 )C(0)Rl 6 > -CH2-N(R] 5 )〇(〇)^ 6 ^ -N(R* 5 )8(0)^ 6 ' -N(Ri5). S(〇)2Rl6、_CH2-N(R15)S(0)2Ri6、_N(Ri5)s(〇)2N(Rl6)(Rl7)、 -N(R15)S(0)N(R16)(Ri7)、_N(Rl5)c(〇)N(Rl6)(Rl7)、_CHrN(Rl5)_ 。⑼雕1 6 XR1 7 )、_N(R1 5 )c(〇)〇Rl 6、_Ch2 _N(Rl 5 )c(〇)〇Rl 6、％、 =N〇R15、_N〇2、_s(〇)Rlj _s(〇)2Rl5。 於另一項具體實施例中，V係選自包括鍵結、及 -N(R14)-; 於另一項具體實施例中，Ri (當Ri未接合至R3時）係選自 包括Η、烷基烯基_、炔基、芳基、芳烷基、烷基芳 基-、環烷基-、環烷基烷基_、雜芳基、雜芳烷基_、雜環 基-及雜環烷基其中各該烷基_、烯基_及炔基_、芳基… 方烷基-、烷基芳基_、環烷基_、環烷基烷基_、雜芳基、 雜芳烷基-、雜環基_及雜環烷基-可為未經取代，或視情況 獨立被1-5個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨 立^自包括上文所示之部份基團（意即關於R21所定義之部 知基團）’且R8係選自包括H、烷基-、烯基-及炔基·、芳基_ 、方烷基-、烷基芳基_、環烷基_、環烷基烷基_、雜芳基_、 132714 -69- 200920376 雜芳烧基…雜環基-及雜環烧基·，其中各該燒基、稀基_ 及快基·、芳基-、芳院基_、烧基芳基·、環炫基·、環烧基 院基-、雜芳基-、雜芳燒基、雜環基_及雜環烧基-係為未 經取代，或視情況獨立被η個可為相同或不同之取代基取 代’各取代基係獨立選自句衽卜令 _ ,, I目包括上文所不之部份基團（意即關 純所定義之部份基團），且其餘取代基均如關 義。 於另-項具體實施例中’R2係獨立選自包㈣、院基、 祕基、環燒基烧基、雜㈣基、雜我基貌基·、芳基、 芳烷基-、雜芳基、雜芳烷基_、，、_〇r15、_c⑼Ri5、 "C(〇)〇Rl5 ' 'CWR15XR16) ^ -S(0)2N(R15)(r16) . WR-)RU 、-P(〇)(〇Rl5)(〇Rl6)、_S(〇)R15及-S(〇)2Ri5。 於另一項具體實施例中，，獨立選自包括H、院基、 環烧基、環《縣、雜㈣基、雜環烧基職·、芳基、 芳烧基_、雜芳基、雜芳燒基_、·、·_、（(〇_、 'C(〇)〇R15' 'C(W15XR16) ^ -S(0)2N(R15)(r16) . .C(=NOR-)Ru 、观OR15)(OR16)、部)R15及綱2R15，其中各該烧基、 %烷基、％烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基_、芳基、 芳烧基-、雜芳基及雜芳、虎基_可為未經取代，或視情況獨 立被1-5個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立 選自包括上文所不之部份基團（意即關於R2 i所定義之部份 基團），且其餘取代基均如關於式定義。 於另一項具體實施例中，R3(當R3未接合至R1或R4時）係 獨立選自包括Η、烧基-、稀基_、快基_、芳基_、芳烧基… 132714 -70. 200920376 烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、 雜環基-及雜環烷基-，其中各該烷基-、烯基-及炔基-、芳 基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳 基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基-係視情況被1-5個獨 立經選擇之R21取代基取代。 於另一項具體實施例中，R4、R6及R7各獨立選自包括Η、 烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環 烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜 環烷基-，其中各該烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷 基-、雜環基-及雜環烷基-係視情況被1-5個獨立經選擇之 R21取代基取代。 於另一項具體實施例中，R8係選自包括Η、烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基 烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基-，其中 各該烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、 環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及 雜環烷基-係視情況被1-3個獨立經選擇之R2 1取代基取代。 於另一項具體實施例中，R9係選自包括烷基-、烯基-、 炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷 基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基-，其中各 該烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、 環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及 雜環烷基-係視情況被1-3個獨立經選擇之R2 1取代基取代。 132714 -71 - 200920376 於另一項具體實施例中，R14係選自包括Η、烧基、缔基、 炔基、環烧基、環院基烧基、環稀基、雜環基、雜環基焼^ 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-CN、_e(Q)Rl 5、 -CXCOOR15、-CXOMR15 XR16)、-SPMR15 )(Ri 6)、_s(〇)2 N(Rl 5 )(Rl 6) ' -C(=NOR15)R16及-P(0)(0R15)(0R16)。 於另一項具體實施例中，R14係選自包括H、烷基、稀基、 炔基、環烧基、環烧基烧基、環稀基、雜環基、雜環基烧 基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、_CN、5、 -QOPR1 5、-CXOMR15 XR1 6)、-S(0)N(R15 )(Rl 6 )、_s(〇)2 N(Rl 5 )(Rl 6) 、-C(=NORi 5 )Ri 6 及 _P(0)(0Rl 5 )(0Ri 6);其令各該烷基、烯基、 炔基、環烧基、環烧基烧基、環烯基、雜環基、雜環基烧 基、芳基、芳烧基、雜芳基及雜芳烷基係視情況被丨_5個獨 立經選擇之R21取代基取代。 於另一項具體實施例中： ⑷R1(當R1未接合至R3時）係選自包括H、烷基、烯 基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基_、環烷基-、環 烷基烷基_、雜芳基-、雜芳烷基_、雜環基-及雜環烷基_， 其中各該烧基-、烯基-及块基_、芳基·、芳貌基_、院㈣ 基-、環烧基-、環燒基烧基_、雜芳基_、雜芳烧基…雜環 基-及雜環烷基-可為未經取代，或視情況獨立被丨_5個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括上文 所示之部份基團（意即關於R2!所定義之部份基團” (b)R2係獨立選自、燒基、環烧基、環烧基烧基、 雜環烷基、雜環烷基烷基_、芳基、芳烷基_、雜芳基、雜 132714 -72- 200920376 芳烷基-、-CN、-OR15、-C^R15、-C(0)〇Ri 5、_C(0)N(R15 )(Rl 6)、 -S(0)2N(R15)(R16)、-C(=NOR15)R16、-P(〇)(ORi5)(〇Ru)、_s(〇)r15 及-s(o)2r15。 (c) R3 (當R3未接合至R1或R4時）係獨立選自包括h、烧 基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基_、烷基芳基_、環烷 基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基_及雜環 院基-’其中各該烧基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烧基_、 烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基_、雜芳烷基、 雜環基-及雜環烷基-係視情況被1_5個獨立經選擇之R2 1取 代基取代； (d) R、R6及R7各獨立選自包括η、院基-、稀基-及炔 基-、芳基-、芳烷基_、烷基芳基環烷基_、環烷基烷基 -、雜芳基-、雜芳烷基·、雜環基_及雜環烷基_，其中各該 烷基-、烯基-、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷基芳基、環 烷基-、竦烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環基-及雜 環烷基-係視情況被1-5個獨立經選擇之R2 1取代基取代； (e) R8係選自包括H、烷基_、烯基-及炔基_、芳基_、 方烷基-、烷基芳基_、環烷基_、環烷基烷基_、雜芳基_、 雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基_，其中各該烷基、烯基_、 炔基-、芳基-、芳烷基_、烷基芳基_、環烷基_、環烷基烷 基-、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環基_及雜環烷基_係視情況 被1-3個獨立經選擇之R2!取代基取代； (f) R9係選自包括烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷 基-、烷基芳基_、環烷基…環烷基烷基_、雜芳基_、雜芳 132714 -73 - 200920376 烧基雜環基-及雜環烧基_，其中各該烧基、稀基及快 基-、方基-、方烷基-、烷基芳基_、環烷基_、環烷基烷基 -、雜芳基-、雜芳烷基_、雜環基-及雜環烷基-係視情況被 1-3個獨立經選擇之以1取代基取代； (g) r14係選自包括η、烧基、烯基、块基、環烧基、 環烧基烧基'環稀基、雜環基、雜環基烧基、彡基、芳燒 基、雜芳基、雜芳烧基、_CN、_c(0)r15、_c⑼or15、 -〇(〇)_，“）、_s(0)N(Rl5)(Rl6)、_s(〇)2n(r15)(r16)、 -CbNOR15 )111 6 及-P(〇)(〇Ri 5 )(〇Ri 6);及 (h) 於另一項具體實施例中，v係選自包括鍵結、_〇_ 及-N(R14)-。 於另一項具體實施例中： (a) R1(當R1未接合至r3時）係選自包括Η、烷基_、烯 基-及炔基-、芳基_、芳烷基_、烷基芳基_、環烷基-、環 烷基烷基-、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環基_及雜環烷基_， 其中各該烷基_、烯基-及炔基_、芳基_、芳烷基_、烷基芳 基-、％烷基-、環烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環 基-及雜壞烷基-可為未經取代，或視情況獨立被丨_5個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括上文 所示之部份基團（意即關於r2i所定義之部份基團）； (b) R2係獨立選自包括η、烷基、環烷基、環烷基烷基' 雜環烷基、雜環烷基烷基_、芳基、芳烧基_、雜芳基、雜 芳烷基-、-CN、-ORl 5、_C(〇)Rl 5、_c(〇)〇Rl 5、_c(〇)N(Rl 5 )(Rl 6 )、 -s(0)2 N(Ri5 )(R1 6)、_c(=N〇Rl 5 )Rl 6、_p(〇x〇Rl 5 x〇Rl 6)、_s(〇)Ri 5 132714 -74- 200920376 及-SahR15，其中各該烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 烷基、雜環烷基烷基-、芳基、芳烷基-、雜芳基及雜芳烷 基-係視情況被1-5個獨立經選擇之R2 1取代基取代； (c) R3 (當R3未接合至R1或R4時）係獨立選自包括Η、烷 基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷 基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜環 烷基-，其中各該烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、 烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基·、雜芳基-、雜芳烷基-、 雜環基-及雜環烷基-係視情況被1-5個獨立經選擇之R2 1取 代基取代； (d) R4、R6及R7各獨立選自包括Η、烷基-、烯基-及炔 基-、芳基-、芳烧基-、烧基芳基-、環烧基-、環烧基烧基 -、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基-，其中各該 烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環 烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜 環烷基-係視情況被1-5個獨立經選擇之R2 1取代基取代； (e) R8係選自包括Η、烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、 芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、 雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基-，其中各該烷基-、烯基-、 炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷 基-、雜芳基-、雜芳烷基·、雜環基-及雜環烷基-係視情況 被1-3個獨立經選擇之R2 1取代基取代； (f) R9係選自包括烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷 基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳 132714 -75- 200920376 烷基-、雜環基-及雜環烷基_，其中各該烷基_、烯基及炔 基-、芳基-、芳烷基_、烷基芳基_、環烷基_、環烷基烷基 -、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環基-及雜環烷基-係視情況被 1-3個獨立經選擇之r2!取代基取代； (g) R14係選自包括H、烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烧基烧基、環烯基、雜環基、雜環基烧基、芳基、芳烧 基、雜芳基、雜芳烷基、_CN、_c(〇)Rl5、c(〇pRl5、 •C(0)N(R )(R“）、_s(〇)N(Rl5)(Rl6)、_s(〇)2N(r15)(r16)、 -C(=NORi5)Ri6 及 _P(〇)(〇Rl5)(〇Rl6);其中各該烷基、烯基块 基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基係視情況被M個獨立經 選擇之R2 1取代基取代；及 ⑻於另一項具體實施例中，V係選自包括鍵結…〇_ 及-N(R14)-。 於另-項具體實施例中，式；[之⑴、⑻或⑽中所述之選 用環係不存在。 於另一項具體實施例中，式j之⑴、⑼或（iii)中所述之選 用環係不存在’ V為鍵結，且R3為Η。 於另一項具體實施例中，式j之①、⑼或…中所述之選 用環係不存在，V為鍵結，且R3為烷基（例如曱基）。 於另一項具體實施例中，式J之⑴、⑻或中所述之選 用環係不存在，V為鍵結，且R3為被丨至5個R2丨基團取代之 烧基。 於另一項具體實施例中，式J之⑴、⑼或（iii)中所述之選 132714 -76- 200920376 用環係不存在，V為鍵結，且R3為被丨個R2 1基團取代之烷 基。 於另項具體貫施例中，式I之（i)、（ii)或（iii)中所述之選 用環係不存在，V為鍵結，且R3為被丨個R2 1基團取代之烷 基，及該R21基團為_〇Ri5。 於另一項具體實施财，式工之⑴、⑻或（iU)中所述之選 用環係不存在，V為鍵結，且R3為被1個R2 1基團取代之烷 基（例如丙基），及該R2 i基團為_〇Rl 5，且該Rl 5為烷基（例 如，R15為甲基）。 於另一項具體實施例中’式I之(i)、⑼或(iii)中所述之選 用環係不存在’且R2為_〇Rl 5。 於另一項具體實施例中，式I之（i)、（ii)或（iii)中所述之選 用環係不存在，R2為-OR15，且為H。 於另項具體實施例中，式I之（i)、⑻或（iii)中所述之選 用％係不存在R2為-OR15，且Ri5為烷基（例如甲基）。 於另貞/、體實施例中，式I之（i)、⑼或㈣中所述之選 用壞係不存在，V為鍵結，r3為η，且R2為_〇R〗5。 於另一項具體實施例中，式I之(i)、⑼或(iii)中所述之選 用環係不存在，V蛊k M i 為鍵結，R3為烷基（例如甲基），且R2為 -OR15 ° 於另貞體實施例中，式1之（i)、⑻或（iii)中所述之選 用衣係子在V為鍵結，r3為被丨至5個R2丨基團取代之烷 基，且R2為-ORi5。 於另U只施例中，式1之（i)、（ii)或（iii)中所述之選 132714 •77- 200920376 用環係不存在’ V為鍵結，r3為被i個r2 !基團取代之烧基， 且 R2 為-OR15。 於另-項具體貫施例巾，式〗之⑴、（⑴或㈣中所述之選 用％係不存在’ V為鍵結’ r3為被丨個r2丨基團取代之烧基， 且該R2 1基團為-OR1 5，及r2為_〇Rl 5。 於另一項具體實施例中，式I之（i)、（ii)或（iii)中所述之選 用環係不存在，V為鍵#，且r3為被i個r2】基團取代之院 基（例如丙基）’且該R21基團為-OR15，該R15為烷基（例如， R15為甲基），及汉2為_〇r1 5。 於另-項具體實施例中，< !之⑴、⑼或（m)中所述之選 用锿係不存在，V為鍵結，R3為H，r2為_〇Rl 5，且Rl 5為η。 於另一項具體實施财，式工之⑴、⑼或（出）中所述之選 用％係不存在，V為鍵結，R3為烷基（例如甲基），R2為 -OR1 5，且 R15 為 Η。 於另一項具體實施例中，式〗之①、⑼或中所述之選 用％係不存在，V為鍵結，R3為被丨至5個R2 i基團取代之烷 基，R2 為-OR15，且 ri 5 為 H。 於另一項具體實施例中，式j之⑴、⑼或（iii)中所述之選 用裱係不存在，V為鍵結，R3為被丨個R2 1基團取代之烷基， R2 為-OR15，且 Ri 5 為 H。 於另一項具體實施例中，式j之⑴、⑼或（m)中所述之選 用裱係不存在，V為鍵結，R3為被丨個R2 1基團取代之烷基， 且δ亥R2 1基團為-OR1 5，R2為_〇Rl 5，及R] 5為H。 於另一項具體實施例中，式j之（i)、⑼或（m)中所述之選 132714 -78- 200920376 用缞係不存在，V為鍵結，且R3為被1個R2 1基團取代之烷 基（例如丙基），且該R21基團為-OR15，該R15為烷基（例如， R1 5為甲基），R2為_〇Rl 5，及Rl 5為H。 於另一項具體實施例中’式I之（i)、（ii)或（iii)中所述之選 用環係不存在，V為鍵結，R3為H，R2為_〇Rl5，且“5為烷 基（例如甲基）。 於另一項具體實施例中，式j之（i)、（ii)或（m)中所述之選 用％係不存在，V為鍵結，R3為烷基（例如甲基），R2為 -OR15，且R1 5為燒基（例如曱基）。 於另一項具體實施例中，式〗之⑴、⑼或（iii)中所述之選 用環係不存在，V為鍵結，R3為被丨至5個r2!基團取代之烷 基，R2為-〇Rl5，且R15為烷基（例如甲基）。 於另一項具體實施例中，式j之（i)、⑻或（iii)中所述之選 用環係不存在，V為鍵結，R3為被丨個尺2!基團取代之烷基， R2為-OR15，且Rl5為烷基（例如甲基）。 於另一項具體實施例中，式I之（i) ' (ii)或（iii)中所述之選 用％係不存在，V為鍵結，R3為被丨個R2 !基團取代之烷基， 且該R21基團為及“5為烷基（例如甲基）。 於另一項具體實施例中，式、⑻或（m)中所述之選 用環係不存在，V為鍵結，且R3為被丨個R2丨基團取代之烷 基（例如丙基）’且該R2】基團為_〇Rl5，該“5為烷基（例如， R15為曱基），R2為-〇Ri 5，及R〖5為烷基（例如甲基）。 於另一項具體實施例中，式I之①、（H)或（Hi)中所述之選 用環係不存在，且：⑷v為鍵結；（b)R2係選自包括：_〇r15、 132714 -79- 200920376 其中R1 5為Η之-OR1 5、其中R1 5為烷基之-ORl 5 ;及（C) R3係選 自包括：Η、烷基、被1至5個R2 1基團取代之烷基、被1個 R21基團取代之烷基、被-〇Ri5取代之烷基及被其中R15為烷 基之-OR15取代之烷基。 於另一項具體實施例中，式I之⑴、（ii)或（iii)中所述之選 用環係存在。 於另一項具體實施例中，式I之⑴中所述之選用環係存 在。 於另一項具體實施例中’式I之（ii)中所述之選用環係存 在。 於另一項具體實施例中，式I之（iii)中所述之選用環係存 在0 於另一項具體實施例中’ R1與R3係接合在一起，以形成 5_8貝雜環基部份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之 R2 1基團取代。 -〇 〇 ......丨小试《你—匙，以形成 乂員雜環基部份基®，其係視情況與芳基環或雜芳基環揭 二其中由於稠合所形成之環部份基團係視情況被 立經選擇之基團取代， 獨 項具體實施财，R1與㈣接合在—起， :貝雜環基部份基團，其係視情況與芳 ： 於祠合所形成之環部份基團係視情況 = 之R21基團取代。 個獨立經選擇 於另—項具體實施例中，R1與R3係接合在—起，以带成 132*714 -80- 200920376 員雜環基部份基團，其係視情況與雜芳基環稠合，其中 於祠&所形成之環部份基團係視情況被1-5個獨立經選 擇之R2 1基團取代。 於另一項具體實施例中，Ri與r3係接合在一起，以形成 5-8員雜環烯基部份基團，其係視情況被1-5個獨立經選擇之 R21基團取代。 於另一項具體實施例中’ R1與R3係接合在一起，以形成 Μ員雜環烯基部份基團，其係視情況與芳基環或雜芳基環 稠合，其中由於稠合所形成之環部份基團係視情況被丨_5個 獨立經選擇之R21基團取代。 於另一項具體實施例中，W與R3係接合在一起，以形成 5_8員雜環烯基部份基團，其係視情況與芳基環稠合，其中 由於稠合所形成之環部份基團係視情況被丨_ 5個獨立經選 擇之R2 1基團取代。 於另一項具體實施例中，Rl與R3係接合在一起，以形成 5·8員雜環烯基部份基團，其係視情況與雜芳基環稠合，其 中由於稠合所形成之環部份基團係視情況被卜5個獨立經 選擇之R2 1基團取代。 於另一項具體實施例中，r3與r4係接合在—起，以形成 W員雜環基部份&團，其係視情況被^個獨立經選擇之 R21基團取代。 t另一項具體實施例中，R3與R4係接合在—起，以形成 =員雜環基料基團，其絲情況與芳基環或料基環稠 /、中由於稠口所形成之環部份基團係視情況被個獨 132714 200920376 立經選擇之R2 1基團取代。 於另一項具體實施例中，R3與R4係接合在一起，以形成 5-8員雜環基部份基團，其係視情況與芳基環稠合，其^由 於稠合所形成之環部份基團係視情況被丨_5個獨立經選 之R21基團取代。 於另一項具體實施例中，R3與R4係接合在一起，以形成 5-8貝雜環基部份基®，其係視情況與雜芳基環稠合，其中 由於稠合所形成之環部份基團係視情況被丨_5個獨立經 擇之R2 1基團取代。 於另一項具體實施例中，以與R4係接合在一起，以形成 5~8員雜環烯基部份基團，其係視情況被m個獨立經選擇之 R2 1基團取代。 /、XX你按甘在一起，以形成 -8員雜環烯基部份基團，其係視情況與芳基環或雜芳基環 :合’其中由於稠合所形成之環部份基團係視情況被W個 獨立經選擇之R2]基團取代。 於另-項具體實施例中，R^R4#接合在—起，以形成 =員雜環稀基部份基團，其係視情況㈣基環稠合，其中 於稠合所形成之環部份基團係、視情況被M個獨立經選 擇之R21基團取代。 58t另—項具體實施例中，R、R4係接合在-S，以形成 中由貝雜環稀基部份基團，其係視情況與雜芳基環稠合，其 於稠合所形成之環部份基團係視情況被Μ個獨立經 释之R21基團取代。 132714 -82- 200920376 於另一項具體實施例中’…與汉3係接合在一起，以形成 5-8員雜環基部份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之 R21基團取代，且R3與R4係接合在一起，以形成5_8員雜環基 部份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之R2 1基團取代。 於另一項具體實施例中，^與尺3係接合在一起，以形成 5-8員雜環基部份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之 心基團取代’且R3與—接合在—起，以形成58員雜環稀 基部份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之R2 i基團取 代。 土 於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在—起，以形成 5-8員雜環烯基部份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之 R基團取代，且R3與R4係接合在一起，以形成5_8員雜環基 部份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之基團取代。 於另一項具體實施例中’ R1與R3係接合在一起，以形成 5-8員雜環烯基部份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之 R基團取代，且R3與R4係接合在一起，以形成5·8員雜環烯 基部份基團，其係視情況被U個獨立經選擇之R2〗基團取 代。 於另一項具體實施例中，Ri與R3係接合在一起，以形成： (1) 5-8員雜環基部份基團，其係視情況被1_5個獨立經選擇 之R21基團取代，或（2) 5_8員雜環烯基部份基團，其係視情 況被1-5個獨立經選擇之r2!基團取代，且以與R4係接合在一 起’以形成：（1) 5-8員雜環基部份基團，其係視情況被1-5 個獨立經選擇之R21基團取代，或（2) 5_8員雜環烯基部份基 132714 -83 · 200920376 團，其係視情況被1_5個獨立經選擇之R2丨武 、 中由於起採用及㈣一起採用；形成二且其 基團’係視情況與芳基或雜芳基環稠合 ：Μ /成之％』伤基團係視情況被M個獨立經選 取代。 K基團 於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一 ' ,、 :員雜環基部份基團，其係視情況㈣個獨立經選擇： !基團取代，且咖係接合在-起，以形成Μ員雜環義 邠份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之汉2丨基團土 代，且其中由於R1與R3 一起採用及R$R4_起採用：形： 之環部份基團，係視情況與芳基或雜芳基環稠合，其中由 於稠合所形成之環部份基團係視情況被M個獨立經 之R21基團取代。 ^擇 於另一項具體實施例中，“與反3係接合在一起，以形 5_8員雜帛基部份基團’其係視情況被M個獨j經選擇之 ^基團取代，且_係接合在一起，以形成5_8員雜環基 邻知基團，其係視情況被丨-5個獨立經選擇之R2〗基團取代， 且其中由於Ri與圮一起採用及R、R4 一起採用所形成之产 部份基團，係視情況與芳基環稠合’其中由於稠合所形2 之環部份基團係視情況被丨_5個獨立經選擇之圮丨基團取 代。 於另一項具體實施例中，：^與尺3係接合在一起，以形成 5_8員雜環基部份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之 奶基團取代，且R#R4係接合在—起，以形成5_8員雜環基 132714 -84- 200920376 部份基團，其係視情況被M個獨立經選擇之 且其中由於R1與R3—起採用及R3 團取代， -^ 起知用所形成夕g 邛份基團，係視情況與雜芳基環 衣 ,, Τ Φ於稠合戶斤拟 成之％部份基團係視情況被M個獨立經選擇之”1斤心 代。 丞團取 於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在-起， =員雜環基部份基團，其係視情況被m個獨立經^ R 1基團取代，且R3盘R4係接人名 、 h 接。在—起’以形成5-8員雜環烯 土邛份基團，其係視情況被M個獨立經選擇之W 1基團取 代’且其中由於W 一起採用及咖一起採用 之％部份基團’係視情況與芳基或雜芳基環祠合，立中由 於稠合所形成之環部份基團係視情況被M個獨立經 之R21基團取代。 、— 於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起，以形成 5~8員雜環基部份基團，其係視情況被M個獨立經選擇之 二基團取代’且咖係接合在一起，以形成5_8員雜環蝉 、P伤基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之只2〗基團取 代:且其中由純1與^一起採用及R々R4一起採用所形成 之環部份基團，係視情況與芳基環稠合，其中由於稠合所 形成之環部份基團係視情況被丨_5個獨立經選擇之r2]基團 取代。 土 於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起，以形成 5 ^員雜環基部份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之 R基團取代，且R3與R4係接合在一起，以形成孓8員雜環烯 132714 -85- 200920376 2部份基團，其係視情況被M個獨立經選擇之心基團取 之二其其中由於R1與R3 一起採用及R3與R4-起採用所形成 衣"基團，係視情況與雜芳基環稠合，其中由於稠合 形成之環部份基團係視情況被M個獨立經 團取代。 伴之κ暴 於另一項具體實施财，R^R3係接合在—起，以步成 W員雜環稀基部份基團，其係視情況被m個獨立經選擇之 R2 1基團取代，且R3與R4係接合 立 隹起，以形成5-8員雜環基 邛伤基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之圮丨基團取代 且其中由於R1與R3一起採用及R、R4 一起採用：形成之環 部份基團，係視情況與芳基或雜芳基環稠合，纟中由於： 合所形成之環部份基團係視情況被U個獨立經選擇之妒 基團取代。 於另-項具體實施例中，R、R3係接合在_起以形成 5-8員雜環稀基部份基團，其係視情況被M個獨立經選擇之 R21基團取代，且R3與R4係接合在—起，以形成5_8貝雜環基 部份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之圮丨基團取=土 且其中由於R1與R3一起採用及r、r4一起採用所形成之琿 部份基團，係視情況與芳基環稠合，其中由於稠合所形衣 之環部份基團係視情況被μ5個獨立經選擇' 暴團取 代。 於另一項具體實施例中，Ri與R3係接合在— 〜 '形成 5-8員雜環烯基部份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇 R21基團取代，且R3與R4係接合在一起，以形成5_s員雜琿夭 132714 -86 - 200920376 口w基團，其係視情況被1-5個獨立經選擇之r2i基團取代， 且其’由於R1與R3一起採用及以㈣一起採用所形成之環 部份，團，係視情況與雜芳基環铜合，其中由於稠合所形 成之衣4伤基團係視情況被丨_5個獨立經選擇之r2 ]基團取 於另一項具體實施例中，R4R3係接合在―#，以形成 Μ員雜環烯基部份基團，其係視情況被m個❹擇 ^基團取代，且R、4純合在—起，以形成W員雜環稀 土邛知基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之基團取 代’且其中由於尺如一起採用及r31r4_起採用所形成 之環部份基團’係視情況與芳基或雜芳基環稠合，其中由 於稠合所形成之環部份基團係視情況被M個獨立經選擇 之R21基團取代。 、 於另一項具體實施例中，以與尺3係接合在一起，以形成 5~8員雜環烯基部份基團，其係視情況被M個獨立經選擇之 二基團取代’且，R4係接合在一起，以形成5:員:雜環： 基。卩份基團，其係視情況被丨_5個獨立經選擇之R2〗夷團取 代，且其中由於以與尺3一起採用及以與圮一起採用所形成 之環部份基團，係視情況與芳基環稠合，其中由於稠合所 形成之環部份基團係視情況被丨_5個獨立經選擇之r2〖 以。 基團 於另一項具體實施例中’ R1與R3係接合在—起，以带成 8員雜環浠基部份基團’其係視情況被1-5個獨立經選擇 R21基團取代，且R3與R4係接合在一起，以形成5_8員雜環2 -87- 1 32714 200920376 基部份基團，其係視情況被_獨立_擇 代，且其“於R1與R3—起採用及二團取 之環部份基團，係視情況與雜芳基環锏人，2用所形成 所形成之環部份基團係視情況被】- 、於稠合 團取代。 ㈤卫·、，&選擇之R21基 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 雜環基部份基團。 於另一項具體實施例中， 雜環烯基部份基團。 於另一項具體實施例中， 雜環基部份基團。 於另一項具體實施例中， 雜環烯基部份基團。 ，R8 為 Η。 ’ R8為烷基。 ’ R8為甲基。 ,R1與R3係接合在_起 R1與R3係接合在—起 R3與R4係接合在一起 R3與R4係接合在一起 R1與R3係接合在一起， 以形成 以形成 以形成 以形成 於另一項具體實施例中mi接合在 雜環基或料縣料基目，以與"接 形成雜環基或雜環烯基部份基團。 於另一項具體實施例中，尺1與^3係接合在一 選自包括： β形成環， r2*n rV. .. ri 严6
r2-n
cVn" 'R6 HC>=〇 ^ NH
132714 -88 · 200920376
於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起以形成 環，選自包括：
於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起，以形成
於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起，以形成
於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起，以形成
於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起，以形成
於另一項具體實施例中，Ri與R3係接合在一起，以形成 132714 -89· 200920376 r2-n
於另一項具體實施例中，Rl與R3係接合在一起，以形成 R7 R6 >=〇
於另一項具體實施例中 R-N R1與R3係接合在一起，以形成
於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起，以形成 r2-n 於另一項具體實施例中，R3與R4係接合在一起以形成部 份基團，選自包括‘·
於另一項具體實施例中，R3與R4係接合在一起，以形成 132714 -90 - 200920376 R2-N r7'
R6
於另一項具體實施例中 r2-N '、卜N NH R1〇 。 R3與R4係接合在一起，以形成
於另一項具體實施例中 R2 7 R6、N、、RSK R3與R4係接合在一起，以形成
卜N NH 於另一項具體實施例中，R3與R4係接合在一起，以形成
於另一項具體實施例中，R3與R4係接合在一起，以形成
„7 R6 R6 於另一項具體實施例中 R3與R4係接合在一起，以形成
R2-N
-N Ο R3與R4係接合在一起，以形成 於另一項具體實施例中 ^ p6 r2-n
Vnh ο 於另一項具體實施例中，R3與R4係接合在一起，以形成 132714 -91 - 200920376
於另一項具體實施例中，R3與R4係接合在一起 ，以形成 d6
於另一項具體實施例中，R3與R4係接合在一起 ，以形成
於另一項具體實施例中，R3與R4係接合在一起 ，以形成
於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起 ，且R3與
R7 R4係接合在一起，以形成部份基團，選自包括：
於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起 〇 ，且R3與 R4係接合在一起，以形成 132714 -92- 200920376
於另一項具體實施例中，Rl與R3係接合在一起，且R3與 R4係接合在一起，以形成
於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起，且R3與 R4係接合在一起，以形成
於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起，且R3與 R4係接合在一起，以形成
於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起，且R3與 R4係接合在一起，以形成
於另一項具體實施例中，Rl與R3係接合在一起，且R3與 R4係接合在一起，以形成
於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起，且R3與 132714 -93- 200920376 R4係接合在一起，以形成
，且R3與 於另一項具體實施例中，Rl與R3係接合在一起 R4係接合在一起，以形成 R2、N R6、R7 ί也Η。 ，且R3與 於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起 R4係接合在一起，以形成
於另一項具體實施例中，Rl與R3係接合在一起 R4係接合在一起，以形成 ，且R3與
於另一項具體實施例中，R1與R3係接合在一起 R4係接合在一起，以形成 r2、N R6 R7 於另一項具體實施例中，R4、R6及R7可為相同 各獨立選自包括Η、烷基及芳基-。 於另一項具體實施例中，R4、R6及R7可為相同
各獨立選自包括Η、曱基及V ，且R3與 或不同， 或不同， 132714 -94- 200920376 於另一項 各獨立選自 鹵素取代° 於另一項 各獨立選自 於另一項 於另一項 於另一項 於另一項 於另一項 於另一項 於另一項 於另一項 於另一項 經取代。 於另一項 具體實施例中’ R4、R6及R7可為相同或不同， 包括H、烷基及芳基-’其中該芳基-係被1-3個 具體實施例中，R4、R6及R7可為相同或不同， 包括Η、甲基及 具體實施例中，R2為Η、炫基 F(l-3) -ΟΗ或烷氧基- 具體實施例中 具體實施例中 具體實施例中 具體實施例中 具體實施例中 具體實施例中 具體實施例中 具體實施例中 R2 為 Η。 R2 為-ΟΗ。 R2為烷氧基。 R2為曱氧基-。 R2為乙氧基-。 R2為烷基-。 R2為甲基。
Rl ^為芳基-，且該芳基-係為未 具體實施例中，Rl 〇為 。 於另一項具體實施例中，R1 〇為芳基_，且該芳基_係被U 個取代基取代’取代基可為相同或不同，各獨立選自包括 齒基、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基）、_N(烧基）2、羥基及烷 氧基。 於另一項具體實施例中，Ri 〇為 132714 -95- 200920376
R10係被1-3個取代基取代’取代基可為相同或不同，各獨 立選自包括鹵基、烷基、CN、NH2、NH(烷基）、N(烷基）2、 羥基及烷氧基。 於另一項具體實施例中’ Ri 0為未經取代之雜芳基。 於另一項具體實施例中’ R1 0為被1_3個取代基取代之雜 芳基’取代基可為相同或不同’各獨立選自包括_基、烷 基、CN、NH2、NH(烷基）、N(烷基)2、羥基及烷氧基。 於另一項具體實施例中，Ri 〇為被1至3個獨立經選擇之 R21部份基團取代之芳基。 於另一項具體實施例中，R1 〇為被i至3個R2 1部份基團取 代之方基，其中各圮1部份基團為相同或不同之_〇Rl 5基團。 於另一項具體實施例中，Rl〇為被1個以1部份基團取代之 芳基。 於另一項具體實施例中，R10為被-個R21部份基團取代 之芳基，且該R2 1部份基團為_〇Rl 5。 於另-項具體實施例中，R10為被一個r21部份基團取代 之芳基，該R2]部份基團為-or15 ,且該R15為烷基。 於另一項具體實施例中，Rl〇為被丨至3個獨立經選 R21部份基團取代之苯基。 代Si項Γφ體實施例中’ Rl°為被1至_21部份基團取 土 、各尺21部份基團為相同或不同之_〇Rl5基團。 於另一項具體實施例中，R10為被1個R21部份基團取代之 132714 •96- 200920376 苯基。 於另一項具體實施例中，Rl 〇為被一個R2 1部份基團取代 之苯基’且5亥R2 1部份基團為_〇Rl 5。 於另一項具體實施例中，R1 〇為被一個R2 1部份基團取代 之苯基，該R21部份基團為_〇Rl 5，且該Rl 5為烷基。 於另一項具體實施例中，Rl 〇為：
於另一項具體實施例中，Rl 〇
其中-R1G-R9部份基團為：
於另一項具體實施例中，R10為被1至3個R21部份基團取 代之芳基’其中各R21部份基團為相同或不同之鹵基。 於另項具體實施例中，Rl 〇為被J至3個r2 i部份基圏取 代之芳基’ S中各R21部份基團為F。 於另貞*體貫施例中，Rl 0為被一個R2 1部份基團取代 之芳基，且該R21部份基團為鹵基。 於另一項具體實施例中，R10為被一個r21部份基團取代 132714 -97- 200920376 之芳基，該R21部份基團為-_基，且該鹵基為F。 於另一項具體實施例中，R10為被1至3個R2 1部份基團取 代之苯基，其中各R21部份基團為相同或不同之鹵基。 於另一項具體實施例中，Ri〇為被1至3個RZ1部份基團取 代之苯基’其中各R21部份基團為F。 於另一項具體實施例中，Rl〇為被一個R2!部份基團取代 之苯基’且該R2 1部份基團為_基。 於另一項具體實施例中，R1 〇為被一個R2 1部份基團取代 之苯基，該R21部份基團為-鹵基，且該鹵基為F。 於另一項具體實施例中，Rl 0為：
於另一項具體實施例中，R1 0為
其中-R10-R9部份基團為：
於另-項具體實施例中，Rl0為未經取代之雜芳基。 於另-項具體實施例中，Rl0為未經取代之雜芳基，盆中 該雜芳基為吡啶基。 ' 於另—項具體實施例中，R1 0為： 132714 -98- 200920376
於另一項具體實施例中，Rl G為：
其中-R1G-R9部份基團為： R9
於另一項具體實施例中，r1q係選自包括：
於另一項具體實施例中，R1 G為芳基-，且該芳基-係被1-3 個取代基取代，取代基可為相同或不同，各為烷氧基。 於另一項具體實施例中，R1 Q為
R1 Q係被1-3個取代基取代，取代基可為相同或不同，各為 烷氧基。 於另一項具體實施例中，R1 G為被曱氧基取代之芳基-。 於另一項具體實施例中，R1 Q為 132714 -99- 200920376 於另一項具體實施例中’ R9為H取代之雜芳基。 於本發明之另一項具體實施例中，R9係選自包括雜芳疾 與被1-3個R21基團取代之雜芳基，且其中各RZ1係獨立經^ 擇。 於另一項具體實施例中’ R9為雜芳基，其係被丨_3個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括幽 基、烷基、CN、NH2、NH(烷基）、N(烷基）2 '羥基、烷氧基、 被鹵基取代之烷基（例如被F取代之烷基，例如_Ch2F)及被 -OR15取代之烷基（例如被_〇Ri5取代之烷基，其中Rls為Η， 意即-CH2 OH)。 於另一項具體實施例中，R9為雜芳基，其係被丨_3個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括_ 基、烷基、CN、NH2、NH(烷基）、N(烷基h、羥基及烷氧基。 於本發明之另一項具體實施例中，R9係選自包括咪唑基 與被1-3個R21基團取代之咪唑基，且其中各RS1係獨立經選 擇。 於本發明之另一項具體實施例中，R9為被丨_3個RS1基團 取代之咪唑基’且其中各R2 1係獨立經選擇。 於另一項具體實施例中，R9為咪唑基，其係被丨_3個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括. 基、烧基、CN、NH2、贿(烧基）、峨基)2、經基、烧氧基、 被齒基取代之烷基（例如被F取代之烷基，例如-CH2F)及被 132714 -100· 200920376 -OR1 5取代之烷基（例如被-OR15取代之烷基，其中Ri5為Η， 意即 _CH2 OH)。 於另一項具體實施例中，R9為被1-3個取代基取代之咪唑 基，取代基獨立選自包括鹵基、烷基、CN、NH2、NH(烷基）、 N(烷基）2、羥基及烷氧基。 於另·一項具體實施例中，R9為σ米。坐-1-基。 於另一項具體實施例中，R9為4-曱基-味唑-1—基。 於另一項具體實施例中，R9為5-氣基-4-甲基-咪唑-1-基。 於另一項具體實施例中，R9為：
於另一項具體實施例中，R9為：
於另一項具體實施例中，Ri〇係選自包括芳基與被一或多
選擇之R2 1基團取代之咪唑基。 132714 -101 - 200920376 於另一項異體實施例中，R10係選自包括雜芳基與被卜3 個R-基團取代之雜芳基選自包括雜芳基與被1-3 個R21基團取代之雜芳基，及其中各RU係獨立經選擇。 於另-項其體實施例中，Rl°係選自包括切基與被Η 個R2!基團取代之吡啶基，且R9係選自包括咪唑基與被W 個R2〗基團取代之咪唑基，及其中各R2〗係獨立姐選擇 ^ 一項具體實施例中’^為_基，以基團為被13 /、τ合坩1係獨 另-項具體實施例^，R9狀部份基團
個R基團取代之咪唾基，及其中各r21_U 於另一項具體實施例中，R9_r1 0加八甘m ~ 為 『\ 烷基 0 於另一項具體實施例中，R9 0 Α R_R -部份基團為 R15〇
烷基 部份基團為 於另一項具體實施例中，R9_r1
h3co、 h3c 於另一項具體實施例中 r9_r1()-部份基團為： 132714 -102- 200920376
於另一項具體實施例中，W-R10-部份基團為：
於另一項具體實施例中，R9-R1G-部份基團為：
於另一項具體實施例中，W-R1 G-部份基團為：
h3c 於另一項具體實施例中，本申請案係揭示化合物，或該 化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物、S旨或前體藥物，該 化合物具有下式中所示之一般結構： 132714 -103 - 200920376 R8 Μ ·
式I .R2 其中： R /、R係接。在起’以形成5 8員雜環基或5·8員雜環烯 基4伤基團’纟中各该雜環基或雜環烯基部份基團係為未 經取代’或視情況獨立被W個可為相同或不同之取代基取 代，各取代基係獨立選自白扭丁 — α ^ %目匕括下文所不之部份基團； V係選自包括鍵結、_〇_、 -S(02)-、-s(0)-、_c(〇)_ 及-N(R14)- (且在一項實例中，V係選自包括鍵結、0及尊丨4)); R2為Η、烷基、_〇H或烷氧基_ ; :4、R6及R7可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基 及方基_，其中該芳基-係被丨-3個_素（例如1-3個獨立經選 擇之_素）取代； R8 為 Η ; R9為4-甲基-咪唾小基； R10為
R係選自包括Η、烧基、稀基、炔基、環烧基、環烧基 炫基、環烯基、雜環基、雜環基烧基、芳1、芳烧基、雜 芳基、雜芳⑥基、CN、_C(〇)Rl 5、_C(〇)〇Rl 5、_c(〇難】5 狀】6 )、 -S(〇)N(R15 )(Ri -S^NCR^xr 16 -C^NOR15 )111 6 及 132714 -104- 200920376 -p(〇X〇r15X〇r16)； R15、R1 6及R17係獨立選自包括Η、烷基、烯基 '炔基、 環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、芳基雜環基、Ris-烧基、R18 -¾烧基、R18 -¾烧基烧基、R18 -雜環基、r1 8 _雜 環基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基及Ris_雜芳 烧基； R18為1-5個取代基，獨立選自包括烷基、烯基、炔基、 芳基、芳烧基、芳烯基、芳基炔基、-N02、鹵基、雜芳基、 HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-(:(0)111 9、-C(0)0H、 -C(0)0R19、-c(o)nhr2C)、-c(o)nh2、-c(o)nh2-c(o)n(烷基）2、 -C(0)N(烷基）(芳基）、-C(0)N(烷基）(雜芳基）、-SR1 9、-S(0)2R20、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）(烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -S(0)2NH2、-S(0)2NHR19、-S(0)2NH(雜環基）、-S(0)2N(烷基）2、 -S(0)2N(烷基）(芳基）、_OCF3、_OH、_OR20、-〇-雜環基、-o-環烷基烷基、-〇-雜環基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烧基h、-N(芳 烷基)2、-N(芳烷基）-(雜芳烷基）、_nhc(0)r2G、_NHC(〇)NH2、 -NHC(0)NH(烧基）、-NHC(0)N(炫基)(烧基）、_N(烧基）c(〇)NH(炫 基）、-N(烷基）C(0)N(烷基)(烧基）、_nhs(0)2r2G、_NHS(0)2NH(烧 基）、-NHS(0)2N(烷基)(炫基）、-N(烷基）s(〇)2NH(烷基）及-1^(烷 基）S(0)2N(烷基）(烷基）； 或者，在相鄰碳上之兩個Rl8部份基團玎連結在一起，以
132714 -105 - 200920376 R19為烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基； R為貌基、壤烧基、芳基、齒基取代之芳基芳烷基、 雜芳基或雜芳烷基； 其中由Ri與R3之接合所形成之5_8員雜環基或5_8員雜環 烯基部份基團係獨立為未經取代，或被丨至5個基團取 代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基'環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳 烧基、雜芳基、雜芳烧基、鹵基、-CN、〇Rl 5、_c(〇)Rl 5、 -C(0)OR15、-C(0)N(R15)(Ri6)、_SRi5、_s(〇)n(r15)(r16)、 -CHCR15 )(R2 6) . -S(0)2 N(RJ 5 )(R! 6) - -C^NOR1 5 )RJ 6 > -P(0)(〇R15) (OR16)、-N(R15)(Ri6)、_烷基 _N(Rl5xRl6) ' _n(r15)c(〇)r16、 -ch2-n(r15)c(o)r16、-CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17)、-CH2-R15 ; -CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(0)R16、-N(R15)S(0)2R16、-CH2-N(R15)-S(0)2R16、-N(R15)S(0)2N(R16)(r17)、-N(R15)S(0)N(R16)(R17)、 -N(R15)C(0)N(R16)(R17) 、 -CH2 -NCR15 )C(0)N(R1 6 )(R] 7)、 -N(R! 5 )C(0)0R1 6 ^ -CH2 -N(Rj 5 )C(〇)〇R1 6 ^ -S(0)R! 5' =NOR! 5 ' -n3 > 、 -no2 及-s(o)2r15 ; 其中在R2 1中之各烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、 雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、烯基及炔基係獨立為未經取代，或被1至5個R22基團 取代，取代基獨立選自包括烷基、環烷基、環烯基、雜環 烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-CCCOR15、 -C^OPR15、-烷基-qopR15、cpMR15 XR16)、-SR15、 -S(0)N(R15 XR1 6) ^ -S^NCR15 )(Ri 6) . .C^NOR15 )R' 6 ' -P(0)(0R15) 132714 •106- 200920376 (OR1 6)、-I^R15 XR1 6)、-烧基-js^R15 欣1 6)、_n(r1 5 )c(〇)r1 6、 -CH2 -N(R] 5 )C(0)R1 6 ^(R15 )S(0)R1 6 ^ -N(RJ 5 )S(0)2 R16 -ch2-n(r15)s(o)2r16、_n(ri5)s(0)2N(r16)(r17)、_n(r15)s(〇)n_ (R1 6 XR1 7) ' -N(R*5 )C(0)N(R1 6 )(RJ 7) > _CH2 -N(R] 5 )C(0)N(R1 6 )(R] 7 -N(R )C(0)0R16 ^ -CH2 ^(R15 )C(0)0R1 6 . _^3 ^ =n〇Rj 5 ' -N02 -S(0)R15 及-S(0)2R15。 於另-項具體實施例中，本巾請案係揭示化合物，或該 酯或前體藥物，該 化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物、 化合物具有下式中所示之一般結構：
其中 R3與R4係接合在一起，以报士、<。„ /成貝雜環基或5-8員雜環烯 基部伤基團，其中|马独：班 ^ 〃雜Μ或雜環烯基部份基團係為 未、涇取代，或視情況獨立被 .^ ,, . ^ L 反1 5個可為相同或不同之取代 基取代，各取代基係獨立選自 且 匕括下文所示之部份基團； V係選自包括鍵結、〇及_4); R1係選自包括H、烷基_、， 基-、烧基芳基-、環院基·、考=武块基-、方基_、芳烧 基-、雜芳烧基-、雜環基_及雜環二燒基烧基、雜芳 晞基-、炔基-、芳晨 土 其中各該烧基-、 …找基·、燒基芳基、環烧基、 132714 -107- 200920376 環烯基、環烷基烷基-、雜芳基-、 雜方烷基_、雜環基_ 雜環烧基-可為未經取代’或視情況獨立被…固可 或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包： 之部份基團； π R2為H、烷基、_〇Η或烷氧基_ ; W可為相同或不同’各獨立選自包括Η、烧基及芳 基_，其中㈣基-係被叫固齒素（例如Μ個獨立經選擇之 鹵素）取代； R8 為 Η ; R9為4-曱基米α坐小基； R10為 R9-
Rl4係選自包括料 '块基、我基、環坑基 烷基、環稀基、雜環基、雜環基烧基、芳基、芳炫基、雜 芳基、雜芳烷基、-CN、-C(0)R】5、_c(〇)〇Rl 5、_c(〇)n(r1 5 狀 6)、 、卻)2N(RI5)(R16)、_c(=n〇ri5此6 及 -P(0)(0R15)(0R16); R15、…及尺”係獨立選自包括^1、炫基、稀基、块基、 環烧基、環炫基院基、雜環基、雜環基烧基、芳基、芳烧 基、雜芳基、雜芳炫基、芳基環烧基、芳基雜環基、R18- 烧基、Rl8_環烧基、Rl8_環炫基烷基、R18-雜環基、Rl8_雜 基燒(基、Rl 8 芳某^ \ T? 1 r> 1 8 aa. 可丞κ _方烷基、R18-雜芳基及ril雜芳 炫基； 132714 200920376 R1 8為1-5個取代基，獨立選自包括烷基、烯基、炔基、 芳基、芳烧基、芳烯基、芳基快基、-N〇2、_基、雜芳基、 HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-(:(0)111 9、-C(0)0H、 -C(0)0R19、-C(0)NHR20、-C(0)NH2、-C(0)NH2-C(0)N(烷基）2、 -C(0)N(烷基）(芳基）、-C(0)N(烷基）(雜芳基）、-SR19、-S(0)2R20、 -S(0)NH2、-S(0)NH(院基）、-S(0)N(烷基）(烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -S(0)2NH2、-s(o)2nhr19、-S(0)2NH(雜環基）、-S(0)2N(烷基)2、 -S(0)2N(烷基）(芳基）、_0CF3、_OH、-OR20、-Ο-雜環基、-O-環烷基烷基、-〇-雜環基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基）2、-N(芳 烷基)2、-n(芳烷基）-(雜芳烷基）、-nhc(o)r2G、-NHC(0)NH2、 -NHC(0)NH(烧基）、-NHC(0)N(烧基）(烧基）、-N(炫基）C(0)NH(烷 基）、-N(烷基）C(0)N(烷基)(烷基）、-NHS(0)2R2G、-NHS(0)2NH(烷 基）、-NHS(0)2N(烷基）(烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烧基）及-N(院 基）S(0)2N(烷基）(烷基）； 或者，在相鄰碳上之兩個R18部份基團可連結在一起’以
R19為烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基； R20為院基、環烧基、芳基、鹵基取代之务基、芳烧基、 雜芳基或雜芳烷基； 其中在R1中之各烧基、環院基、環烯基、環烧基烧基、 雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳 烷基、烯基及炔基’或由以與114之接合所形成之5_8員雜環 基或5-8員雜環烯基部份基團，係獨立為未經取代’或被1 132714 -109. 200920376 至5個圮】基團取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、快 基、環烧基、環烧基烧基、環烯基、雜環烧基、雜環烧基 烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、鹵基、-CN、-OR15、 -(:(0)111 5、-CCCOOR15、-QOMR15 )(R1 6)、_SRi 5、_s(〇)N(Rl 5 )(Rl 6) 、-CH(R15)(R16) 、-S(0)2N(R15)(R16) 、-Q^NOR15 )Ri 6 、 -P(0)(OR15)(〇Ri6)、-NiR1 IR1 6)、-烧基-风尺15)^6)、-!^!^)· c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)r16、_ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、 -CH2-R15 ; -CH2N(R15)(R16)、-n(r15)s(o)r16、-N(R15)S(0)2R16、 -ch2-n(r15)s(o)2r16、-n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、-n(r15)s(o)n- (R16 )(RJ 7) ^ -NCR15 )C(0)N(R'6 )(Rl 7) ^ -CH2 -N(R] 5 )C(0)N(R16 )(Ri 7} ' -N(R15)C(0)OR16 ^ -CH2-N(R15)C(0)0R16 > -S(0)R15 ' =NOR15 ^ -N3、-从)2及-8(0)21115 ; 其中在R21中之各烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、 雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、烯基及炔基係獨立為未經取代，或被1至5個R2 2基團 取代，取代基獨立選自包括烷基、環烷基、環烯基、雜環 烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、{(COR15、 -C(0)OR15、-烷基-C(0)OR15、C(0)N(R15)(R16)、-SR15、 -S(0)N(R15 XR1 6) ^ -S(0)2 N(R! 5 )(R! 6) ' -C^NOR15 )RJ 6 ' -PCOjCOR15 ) (OR16)、-T^R15)(111 6)、-烷基-Ν^15)(R16)、6、 -CH2-N(R15)C(0)R16、-N(R15)S(0)R16、-N(R15)S(0)2R16、 -ch2-n(r15)s(o)2r16、-n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、-n(r15)s(o)n- (R1 6 )(R! 7) ' -NCR15 )C(0)N(R16 )(R! 7 ) ^ -CH2 -NCR15 )C(0)N(R1 6 )(R17 ) ' -N(R! 5 )€(0)ΟΚ! 6 ' -CH2 -N(R! 5 )C(0)0R1 6 ' -N3 ' =NOR*5 ' -N02 ^ 132714 •110· 200920376 -S(0)R15 及-S(〇)2r15。 本申π案係揭示化合物，或該 岭劑合物、酯或前體藥物，該 —般結構： 於另一項具體實施例中 化合物之藥學上可接受鹽 化合物具有下式中所示之
其中： R1與R3係接合在一起，以报# 〇 开^成5-8員雜環基或 基部份基團，其中各兮 次^貝雜％烯 未經取代，或視情_立被 基團係為 基取代，各取代基係獨立選自包二為相同“㈣代 且R3與R4係接合在一起 斤不之部伤基團’ .,^ ^ « 形成5-8貝雜環基或5-8員雜環 烯基。Ρ伤基團，其中各該雜 次雜衣烯基部份基團係 為未、左取代，或視情況獨立被Μ個 』馬相同或不同之取 代基取代，各取代基係獨立選 目匕括下文所示之部份基 團； 且 V係選自包括鍵結、〇及4 ); R2為Η、烷基、-OH或烷氧基_ ; 包括Η、烧基及芳 Μ個獨立經選擇之 R6與R7可為相同或不同，各獨立選自 基_ ’其中該方基-係被1-3個鹵素（例如 鹵素）取代；
1327H 200920376 R8 為 H ; R9為4-甲基-咪唑-1-基；
烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜 芳基、雜芳烷基、-CN、-qCOR15、-qCOOR15、-CXCOISKR15 XR16)、 -S(0)N(R15)(R16) 、-S(0)2N(R15)(R16) 、 -CbNOR15 )R! 6 及 j：- -P(0)(0R15)(0R16); R15、R1 6及R17係獨立選自包括H、烷基、烯基、炔基、 環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、芳基雜環基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-環烷基烷基、Ri8-雜環基、R18-雜 環基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18 -雜芳基及R18-雜芳 烧基； R18為1-5個取代基，獨立選自包括烷基、烯基、炔基、 芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、-N02、鹵基、雜芳基、 HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-(:(0)111 9、-C(0)OH、 -C(0)0R19、-C(0)NHR20、-C(0)NH2、-C(0)NH2-C(0)N(烷基）2、 -C(0)N(烷基）(芳基）、-C(0)N(烷基)(雜芳基）、-SR1 9、-S(0)2R20、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基)(烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -s(o)2nh2、_s(o)2nhr19、-S(0)2NH(雜環基）、-S(0)2N(烷基)2、 -S(0)2N(烷基）(芳基）、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環基、-O-環烷基烷基、-O-雜環基烷基、-NH2、-NHR2G、-N(烷基）2、-N(芳 132714 •112- 200920376 烷基)2、-N(芳烷基）-(雜芳烷基）、_NHC(0)R20、-nhc(o)nh2、 -NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基)(烷基）、-N(烧基)C(0)NH(烷 基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）(烷基）、·NHSCOhR20、-NHS(0)2NH(烷 基）、-NHS(0)2N(烷基）(烷基）、_n(烷基）S(〇)2NH(烧基）及-N(烷 基）S(0)2N(烷基）(烷基）； 或者’在相鄰碳上之兩個R18部份基團可連結在一起，以 形成：或^、〇」； R19為烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基； R2Q為烷基、環烷基、芳基、鹵基取代之芳基、芳烷基、 雜芳基或雜芳烷基； 其中由R1與R3及R3與R4之接合所形成之5-8員雜環基或 5-8員雜環稀基部份基團係獨立為未經取代，或被1至5個 R2 1基團取代’取代基獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環 烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵基、-CN、-OR15、 _c(0)Rl 5、-QCOOR1 5、-0(0)1^(1115 XR1 6 )、-SR15、-S^NCR15 XR16) > -CHCR15 XR1 6) ^ -S(0)2 N(R! 5 )(R! 6 ),-C(=NORI 5 )R! 6 ^ -Ρ(〇)(〇Κ! 5) (0Rl6)、_n(r15)(R16)、_烷基-n(r15)(r16)、_n(r15)c(o)r16、 -ch2-n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-CH2-R15 ; -CH2 NCR15 XR1 6) . -NCR15 )S(0)R1 6 ^ -NCR15 )S(0)2 R1 6 ^ -CH2 -NCR15 )-S(0)2R16、_N(Rl5)S(〇)2N(R16)(R17)、_N(R15)s(〇)N(Rl6)(Rl7)、 •NKR15 )(:(0)1^(111 6)(111 7) 、 -CH2 -N(R! 5 )C(0)N(R! 6 )(R! 7 )、 娜15 )(：(0_ 6、_ch2 娜15 )C(0)0R1 6、_S(0)Ri 5、=N〇Rl 5、_n3、 132714 -113 - 200920376 -N02 及-S(0)2R15 ; 其中在R21中之各烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、 雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基'芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、稀基及炔基係獨立為未經取代，或被1至5個R22基團 取代’取代基獨立選自包括烷基、環烷基、環烯基、雜環 烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-CCCOR15、 -C(0)0R15、-烷基-C(0)0R15、C(0)N(R15)(R16)、-SR15、 -S(0)N(R15)(R16) 、-S(0)2N(R15)(R16) 、-C(=NOR15 )Rl 6 、 •PCOXOR15)(0111 6)、-NCR15)(111 6)、·烷基-NCR1 iR1 6)、 -N(R] 5 )C(0)R16 、-CH2 -NCR15 )C(0)R16 、-N(R! 5 )S(0)R! 6 、 -T^R15 )S(0)2 R1 6、-CH2 -N^15 )S(0)2 R1 6、-WR15 )S(0)2 N(W 6 XR1 7) ' -NCR15 )S(0)N(R1 6 XR1 7 ) ' -^R15 )C(0)N(R1 6 XR1 7 ) > -CH2 -NCR15). C(0)N(R16)(R17)、-N(R15)C(0)0R16、-CH2-N(R15)C(0)〇R16、-N3、 =NOR15、-N02、-S(0)R15 及 。 本發明化合物之說明性基團係示於表1中。 表1
\ F
132714 - 114 - 200920376
OH
132714 -115 - 200920376
132714 -116- 200920376
F F
132714 -117 200920376
31 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 本發明之代表性化合物亦包括化合物32 (參閱方法G)、 33-4〇(參閱方法H)、々MM參閱方法1}、47(參閱方法乃及仙 (參閱方法κ)，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前 體藥物。 1 於另一項具體實施例中’式I化合物係選自包括：化合物 1 至 48。 σ 於另一項具體實施例中’式I化合物係選自包括：化合 32 至 40。 13 於另—項具體實施例中，式I化合物為化合物1。 於另—項具體實施例中，式I化合物為化合物2。 於另一項具體實施例中，式I化合物為化合物3。 於另—項具體實施例中，式I化合物為化合物4。 於另—項具體實施例中，式I化合物為化合物5。 於另—項具體實施例中，式I化合物為化合物6。 於另—項具體實施例中，式I化合物為化合物7。 於另一項具體實施例中，式I化合物為化合物8。 於另—項具體實施例中，式I化合物為化合物9。 於另一項具體實施例中，式I化合物為化合物1〇。 於另—項具體實施例中，式I化合物為化合物u。 132714 -118- 200920376 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 式I化合物為化合物12。 式I化合物為化合物13。 式I化合物為化合物14。 式I化合物為化合物15。 式I化合物為化合物16。 式I化合物為化合物17。 式I化合物為化合物18。 式I化合物為化合物19。 式I化合物為化合物20。 式I化合物為化合物21。 式I化合物為化合物22。 式I化合物為化合物23。 式I化合物為化合物24。 式I化合物為化合物25。 式I化合物為化合物26。 式I化合物為化合物27。 式I化合物為化合物28。 式I化合物為化合物29。 式I化合物為化合物30。 式I化合物為化合物31。 式I化合物為化合物32。 式I化合物為化合物33。 式I化合物為化合物34。 式I化合物為化合物35。 132714 -119- 200920376 於另一項具體實施你丨+ ^ τ f !中’式I化合物為化合物36。 於另一項具體實施例中 4·- τ仆人私达 T，式I化合物為化合物37。 於另一項具體實施例中々τ仆人榀达 〜T ’式I化合物為化合物38。
於另一項具體實施例中-V T化人私A ’式I化5物為化合物39。 於另一項具體實施例中斗' τ π人札达 〜T ’式I化合物為化合物4〇。
於另一項具體實施例φ _U T /1- ^ A/_ A 〜T ’式I化合物為化合物41。 於另一項具體實施例Φ _V- Wf-人札达 〜T ’式I化合物為化合物42。 於另一項具體實施例中 斗' T/fl·人私 π甲，式I化合物為化合物43。 於另一項具體實施例φ 士 τ仆人4 〜r，式I化合物為化合物44。 於另一項具體實施例φ 4 τ儿人仏Λ 只m夕J〒，式I化合物為化合物45。 於另一項具體實施如丨Φ -+' τ XV- λ 貝a π肀，式I化合物為化合物46。 於另-項具體實施例中’式j化合物為化合物47。 於另一項具體實施例中，式I化合物為化合物48。 當於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除 非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： 病患”包括人類與動物兩者。 哺乳動物係意謂人類及其他哺乳動物。 應注意的是’本文式以其他化學式之碳可被⑴個石夕 原子置換，只要滿足所有價鍵要求條件即可。 "烷基"係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分技狀，且包含 約1至約20個碳原子在此鏈中。較佳烷基含有約丨至約a個 碳原子在此鏈中。更佳烷基含有約丨至約6個碳原子在此鏈 中。分枝狀係意謂一或多個低碳烧基，譬如甲基、乙基戋 丙基被連接至線性烧基鏈。”低碳炫基”係意謂一種基團， 132714 • 120- 200920376 /、有，1至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。 、元基了為未經取代或視情況被一或多個可為相同或不同 之取代基取代，各取代基係獨立選自包括函基、烷基、芳 基環烧基 '氰基、經基、烧氧基、院硫基、胺基、肘（例 如 N-OH) ' -NH(烷基）' _NH(環烷基）、_N(烷基）2、_〇_c(〇)烧 基、-o-c(o)-芳基、_〇_c(0)·環烷基、羧基及_c(〇)〇_烷基。適 當烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正_丙基、異丙基 及第三-丁基。 ”烯基”係意謂含有至少一個碳_碳雙鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。 較佳晞基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約2 至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷 基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性稀基鍵。"低碳 烯基”係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或 分枝狀。”烯基”可為未經取代或視情況被一或多個可為相 同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括鹵基、 烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及•基）。適當烯基 之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、甲基 丁 -2-烯基、正-戍稀基、辛烯基及癸烯基。 "次烧基"係意謂藉由從上文所定義之炫基移除—個氮原 子所獲付之雙&能性基團。次燒基之非限制性實例包括亞 曱基、次乙基及次丙基。 ”炔基”係意謂含有至少一個碳_碳參鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。 132714 -121 * 200920376 較佳炔基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約2 至約后4個石厌原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烧 土 s如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。”低碳 块基.•係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或 分枝狀。適當炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、 丁块基及3-f基丁块基。"炔基"可為未經取代或視情況被 一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立 選自包括烷基、芳基及環烷基。 ”芳基”係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約6至 約Μ個碳原子’較佳為約6至約⑽個碳原子。芳基可視情況 被一或多個”環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且 均如本文定義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與莕 基。 ”雜芳基”係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約5 至㈣個環原子，較佳為約5至㈣個環原子，其中一或 個％原子係為奴以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併 兄、皮較=基含有約5至約6個環原子。”雜芳基"可視情 且統取代基"取代，其可為相同或不同， 且句如本文疋義。雜芳基字根名稱前之字首 係意謂至少-個氮、氧或硫原子個別存在 3 芳基之-個氮原子可視情、、兄被急j存在作為環原子。雜 方基亦叮包括經稠合至如上文定義芳基之如上文定義 之雜芳基。適當雜芳基之非限制士上文-義 畊基、呋喃基”塞吩基、嘧 i括吡啶基、吡 遗定基、吡啶_ (包括N-取代之吡 132714 •122· 200920376 啶酮）、異噚唑基、異嘧唑基、呤唑基、嘧唑基、吡唑基、 吱咕基、咐咯基、吡唑基、三唑基、丨义冬嘧二唑基、吨味 基、嗒畊基、喹喏啉基、呔畔基、噚⑼哚基、咪唑并[丨2_司 叶匕。定基、味唾并卩山叫噻唑基、苯并呋咕基、峭哚基、氮旧 嗓基、苯并咪唑基、苯并嘧吩基、喹啉基、咪唑基、嚷吩 并吡啶基、喳唑啉基、嘍吩并嘧啶基、毗咯并吡啶基、咪 唑并吡啶基、異喳啉基、苯并氮峭哚基、1，2,4-三畊基、苯 并嘧唑基等。”雜芳基” 一詞亦指部份飽和雜芳基部份基 團’例如四氫異4：啦基、四氫峻琳基等。 ”芳烷基π或”芳基烷基”係意謂芳基_烷基_，其中芳基與 烷基均如前文所述。較佳芳烷基係包含低碳烷基。適當芳 烷基之非限制性實例包括苄基、2_苯乙基及萘基甲基。對 母體部份基團之鍵結係經過烷基。 非限制性實例為甲苯基。 基。 烷基芳基”係意謂烷基_芳基_，其中烷基與芳基均如前 文所述。較佳烷基芳基係包含低碳烷基。適當烷基芳基之 對母體部份基團之鍵結係經過芳 環烷基"係意謂非芳族單_或多環狀環系統，包含約3至 ，較佳為約5至約1〇個碳原子。較佳環烷基環
約10個碳原子，較佳為約: 含有約5至約7個環原子。 系統取代基”取代，其可篇 132714 -123· 200920376
’’環烷基烷基"係意謂經由烷基部份基團(上文所 結至母體核心'之如上文Μ之㈣基部份基團。適當環貌 基烧基之非限制性實例包括環己基f基、金鋼M ”環稀基"係意謂非芳族單或多環狀環系统，包含約3至 約ίο個碳原子，較佳為約5至約10個碳原子，其含有至少一 個碳-碳雙鍵。較佳環烯基環含有約5至約7個環原子^環 烯基可視情況被一或多個”環系統取代基”取代，其可為2 同或不同，且均如上文定義。適當單環狀環烯基之非限制 性實例包括環戊埽基、環己縣、環庚'3·二烯基等。適當 多環狀環烯基之非限制性實例為正搐烯基。 ’’環烯基烷基”係意謂經由烷基部份基團(上文所定幻連 結至母體心之如上文定義之環烯基部份基團。適當環稀 基烧基之非限制性實例包括環戊絲Μ、㈣稀 等。 土 素”係意謂氟、氯、漠或碘。較佳為氟、氯及演。，， 鹵基”係指氟基、氯基、溴基或碘基。 "環系統取代基”係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取 代基，其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基 可為相同或不目’各獨立選自包括烷基、烯基、炔基、芳 基、雜方基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、 雜芳基炔基、烷基雜芳基、經基、經烷基、烷氧基、芳氧 基、芳烧氧基、醢基、芳酿基、函基、硝基、氮基、綾基、 烧氧《、芳氧基截基、芳院氧基㈣、烧基績醯基、芳 基續酿基、雜芳基確醯基、烧硫基、芳基硫基、雜芳基硫 132714 -124. 200920376 基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、办聊 烧基、-0-C(0>芳基、_〇_環燒基、脊N_CN_、 -c(=轉叫、_c卜NH>戰烷基）、肟(例如，,、以N_、 ΊΝ-烧基-、YiY2NC(〇)_、YiY2Ns〇2•及叫鮮〜2其中 Yl與Y2可為相同或不同，且獨立選自包括氫、烷基：芳基、 環烧基及芳垸基。，，環系統取代基，，亦可意謂單—料基 團’其同時置換環系統之兩個相鄰碳原子上之兩個可取用 氫（一個Η在各碳上）。此種部份基團之實例為亞甲二氧 基人乙一氧基、_c(Ch3)2_等，其係形成部份基團，例如： 义CO及七。 ”雜芳炫基|，係意謂經由烧基部份基團（上文所定幻連社 至母體核心之如上文定義之雜芳基部份基團。適當雜芳基 之非限制性實例’包括2_吡啶基甲基、喳啉基甲美等 ，，雜環基”（或，，雜環歸"）係意謂㈣錢和㈣狀❹ 爾系統’包含約3至約1〇個環原子，較佳為約5至㈣ 個壞原子，其中在此環系統中之 4夕個原子係為碳以外 子存在㈣環系統中。較佳雜環基含有約5至約_ %原子。在雜環基字根名稱前 $小一加—. j <子百虱、乳或硫，係意謂 ^ 氣、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜環基環 之壬何-NH可經保護存在，例如成為 -N(T〇s)基團等；此種 基可視情況被-或多彳『料^^明之―料。雜環 個衣糸統取代基”取代，其可為相同 132714 -125 - 200920376 或不同，且均如本文金 被氧化成其相丄氣:物 乳化物、s-氧化物或§ s_ -裊 當單環狀雜環基環之—虱化物。適 土衣 < 非限制性膏你丨句ii：丄於r 心各基、六氫t井美*、 風吡。定基、四氫 基、Μ-二裊阽m Α 爪代馬鈿啉基、嚜唑啶 ""Ρ土圜基、四氫吱喃基、四禮炉贫甘 内_等。”雜環某”亦^自基四虱硫本基、内醯胺、 将同昧要 〈土’、思明早一部份基團（例如羰基），其 係冋時置換環系統上之相 、 種m面一 ,·.‘ 火原子上之兩個可取用氫。此
二:基烧基”(或”雜環峨基，係意謂經由烧基部 基部份基團。適…Arr如義之雜環 …其 非限制性實例包括六氫吨 疋丞1f基、六氫吡畊基甲基等。 ”雜環烯基”係意謂料族單環狀或多環狀環㈣，包含 、’乂至約10個環原子，較佳為約5至約10個環原子，其中在 此環系統中之一哎多個眉尽在故 八 戈夕個原子係為碳以外之元素，例如氮、 或=子，軍獨或併用’且其含有至少一個碳_碳雙鍵或 二雙鍵。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於此環系統中。 /雜壤烯基環含㈣5至約6個環原子。在雜環烯基字根 子字首氮、氧或硫’係意謂至少一個氮、氧或疏原 別存在作為環原子。雜環埽基可視情況被—或多個環 132714 -126- 200920376 系統取代基取代，其中”環系統取代基"係如上文定義。雜 環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之n_氧化 物、S-氧化物或s，s_二氧化物。適當雜環烯基之非限制性實 例包括1，2,3,4-四氫吡啶基、i，2_二氳吡啶基、丨斗二氫吡啶基、、 1，2,3,6-四氫吡啶基、1A5,6_四氫嘧啶基、2_二氫吡咯基、3_ 二氫吡咯基、2-二氫咪唑基、2_二氫吡唑基、二氫咪:基; 口二氫气唾基、二氫巧二⑭基、二氫‘坐基、3,4•二氫孤辰 南基—氫吱喃基、氟基二氫咬喃基、7-氧雙環并[2.2.1]庚 2基、二氫硫苯基、二氫硫代哌喃基等。，，雜環烯基"亦可 意謂單一部份基團（例如羰基），其係同時置換環系統上之 ，同碳原子上之兩個可取用^此種部份基團之實例為四 氫p比n各i同：
"雜環稀基烧基，，係意謂經由烧基部份基團（上文所定義） 連結至母體核心 '之如上文定義之雜環烯基部份基團。 應注意的是’於本發明含有雜原子之環系統中，沒有_ 基在鄰近N、〇或8之碳原子上，以及沒有N或S基團在鄰 近另一個雜原子之碳上此，例如，在以下環中：
、N Η 沒有-OH直接連接至標示為2與5之碳 132714 -127- 200920376 亦應注意的是’互變異構形式’例如以下部份基團：
在本發明之某些具體實施例中，係被視為等效 亦應注意的是，互變異構形式，
例如以下部份基團： 在本發明之某些具體實施例中，係被視為等效。 "炔基烷基”係意謂炔基-烷基-，其中炔基與烷基均如前 文所述。較佳炔基烧基含有低碳炔基與低$炭烧基。對母體 部份基團之鍵結係經過烷基。適當炔基烷基之非限制性實 例包括炔丙基曱基。 雜芳燒基”係意謂雜芳基-烧基-，其中雜芳基與烷基均 如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基。適當芳烷基 之非限制性實例包括吡啶基甲基與喹啉_3_基甲基。對母體 部份基團之鍵結係經過烷基。 ”羥烷基”係意謂HO-烷基_，其中烷基係如前文定義。較 佳羥烷基含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例包括 羥甲基與2-羥乙基。 醯基”係意謂H_c(〇)_、烷基-C(0)-或環烷基-C(o)-基團， 其中各種基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經 過羰基。較佳醯基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性 實例包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 π芳醯基"係意謂芳基_c(0)_基團，其中芳基係如前文所 132714 -128- 200920376 述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限 制性實例包括苯甲醯基與1-茬甲醯基。 '’烷氧基''係意謂烷基-〇-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷氧基之非限制性實例包括曱氧基、乙氧基、正-丙氧 基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係經過 醚氧。 ”芳氧基”係意謂芳基-〇-基團，其中芳基係如前文所述。 適當芳氧基之非限制性實例包括苯氧基與莕氧基。對母體 部份基團之鍵結係經過醚氧。 "芳烷氧基”係意謂芳烷基-〇-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷氧基之非限制性實例包括芊氧基與1-或2-莕甲氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 "烷硫基”係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷硫基之非限制性實例包括曱硫基與乙硫基。對母體 部份基團之鍵結係經過硫。 '•芳基硫基”係意謂芳基-S-基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳基硫基之非限制性實例包括苯硫基與莕基硫 基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳烷硫基”係意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部 份基團之鍵結係經過硫。 ”烷氧羰基”係意謂烷基-ο-co-基團。適當烷氧羰基之非 限制性實例包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之 鍵結係經過羰基。 132714 -129- 200920376 方氧基幾基”係意謂芳基傾0)_基團。適當芳氧基幾基 "制〖生貫例包括苯氧基#炭基與審氧基幾基。對母體部 份基團之鍵結係經過羰基。 芳烷氧基羰基”係意謂芳烷基_〇_c(〇)基團。適當芳烷氧 基羰基之非限制性實例為爷氧幾基。對母體部份基團之鍵 結係經過羰基。 烷基磺醯基係意謂烷基_s(〇2)_基團。較佳基團係為其 巾烧基為低㈣基者。對母體部份基團之鍵結係經過石黃酿 ’ 基。 "芳基磺醯基"係意謂芳基_s(〇2)_基團。對母體部份基團 之鍵結係經過績醯基。 '經取代"一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫係被 選自所指示之基團置換，其條件是在現有情況下不超過所 指定原子之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。取代 基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下 才可允許。所謂”安定化合物"或"安定結構"係意謂一種化 、 合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用 純度，及調配成有效治療劑。 "視情況經取代”一詞係意謂以特定基團 '原子團或部份 基團之選用取代。 關於化合物之”經純化”、"呈純化形式，，或"呈單離與純 化形式”術語，係指該化合物自合成方法（例如自反應混合 物）或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於化 合物之”經純化”、"呈純化形式”或"呈單離與純化形式，，術 132714 -130- 200920376 。、係私4化合物在得自本文中所述或熟練技師所習知之 一或多種純化方法（例如層析、再結晶作用等）後之物理狀 恶，呈可藉由本文中所述或熟練技師所習知之標準分析技 術特徵鑒定之足夠純度。 亦應注意的是，在本文之内文、圖式、實例及表中具有 未滿足饧鍵之任何碳以及雜原子，係被假定具有足夠數目 之氫原子以滿足該價鍵。 當化合物中之官能基被稱為"經保護"時，這意謂該基團 係呈，、、呈改貝形式’以在使化合物接受反應時，阻止不期望 之副反應在經保護位置處。適當保護基將由一般熟諳此藝 者以及參考標準教科書而明瞭，例如T W Greene等人，夯禮 合成之保護差（1991), Wiley, New York。 當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何成份中或在 式I中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每一 個其他存在處之定義無關。 於本文中使用之，，組合物"一詞，係意欲涵蓋一種以特定 夏包含特定成#之產⑯’以纟直接或間才矣由特定成份以特 疋量組合所形成之任何產物。 本土月化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 此處。前體藥物之討論係被提供於T.Higuchi與V.Stella，券邀 二#作· 4奔蔡淨#系絲，（1987) A C.S論集系列之14，及在痹 叉产户之逆裁氣（1987) Edward B. Roche編著，美國 醫藥協會與Pergam〇n出版社中。，，前體藥物，，一詞係意謂—種 化合物（例如藥物先質），其係於活體内被轉變而產生式① 132714 -131 - 200920376 化合物，或此化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合 物。°亥轉變可藉由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發 生，例如在血液中經過水解作用。前體藥物用途之討論^ 由丁_ Higuchi與W. stella，”前體藥物作為新穎傳輸系統”， 論集系列之第14卷，及在藥物設計令之生物可逆載劑 Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與perga_出版社，㈣’ 中提供。 ^ 例如，若式（I)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水 合物或溶劑合物含有羧酸宫能基，則前體藥物可包含經由 以一種基團置換酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 (q-Cs)烷基、（C2_Cl2)烷醯基_氧基甲基、具有4至9個碳原子 之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之μ甲基烷醯 氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具 有4至7個碳原子之：K烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原 子之1-曱基小(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之 ( N-(烧氧羰基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之UN·(烷氡基_ 羰基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、厂丁内酯斗基、 N，N-(C] -C2)烧胺基（C2 -C3)烧基（譬如二曱胺基乙基）、胺 甲酿基-(Ci -C2)烧基、N，N-二（c! -c2)烧基胺甲醯基_(C1_C2)烷 基，及六氫吡啶并-、四氫吡咯并-或嗎福啉并（C2_C3)烷基 等。 同樣地，若式（I)化合物含有醇官能基，則前體藥物可經 由以一種基團置換醇基之氫原子而形成，該基團例如 (Ci-C6)烷醯氧基曱基、烷醯氧基）乙基、i_甲基 132714 -132- 200920376 -Q)烧醯氧基）乙基、（q-C：6)烧氧基-幾基氧基甲基、 N_(Ci -C6)烧氧羰基胺基甲基、琥轴醯基、％ %)烧酿基、& 胺基（C〗-C4)烧基、芳基醯基及α-胺醯基或α_胺醯基_ 士胺醯 基’其中各α-胺酿基係獨立選自天然生成之^胺基酸類， Ρ(0)(0Η)2、#0)(0((：〗-C6)烷基h或糖基（由於移除碳水化合物 半縮搭形式之經基所形成之基團）等。 若式（I)化合物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一種 基團置換胺基中之氫原子而形成，該基團例如R_羰基、R〇_ 羰基、NRR，-羰基，其中R與R，各獨立為（Ci_Ci〇)烷基、（C3-C7) %烷基 '苄基，或R-羰基為天然胺醯基或天然…胺醯基， -C(0H)C(0)0Yi ’其中γΐ為η、（C丨_c6)烧基或苄基，， 其中Y2為（q-c：4)烧基’且γ3為（Cl_C6)烧基、羧基（Ci_C6)烧 基、胺基（C〗-C4)烧基或單-N-或二-N’N-A -c6)烷胺基烷基， -C(Y4)Y5，其中γ^Η或曱基，且γ5為單*或二彻备a) 烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶-1-基或四氫吡咯基等。 一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。"溶劑 合物"係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理缔 ，。此物理締合係涉及不同程度之離子與共價鍵結，包括 ^鍵。在某些情況中，溶劑合物係、能夠隔離，例如當—或 多個：劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。”溶劑合物” 係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物兩者。適當溶劑合物之 非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。”水合物"為溶 132714 -133- 200920376 劑合物，其中溶劑分子為h2o。 一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 劑合物之製備係為一般已知。因此，例如m· c-等人，j 似，93(3)，601_611 (2004)係描述抗真菌劑氣康唑 (fl_az〇ie)在醋酸乙酯中以及自水之溶劑合物之製備。溶劑 合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備係w.c.vanTonder 等人，讀以/^缝祕，s(1)，論文12 (鳩）；與A L Bingham 等人，⑶洲· c__”·，603_6〇4 (2001)描述。一種典型非限制方 法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下，溶解於所需 要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使該溶液在 足以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離之。分 析技術，例如LR·光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中， 作為）谷劑合物（或水合物）。 "有效量"或”治療上有效量"係意欲描述本發明化合物 或組合物有效抑制上文所指出疾病，且因此產生所要治 療、改善、抑制或預防作用之量。 式!化合物可形成鹽’其亦在本發明之範圍内。應明瞭， 對於本文式ί化合物之指稱，係包括指稱其鹽，除非另奸 出。當於本文中採用時，”鹽"一詞係表示以無機及/或_ 酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機驗類形成之驗性 鹽。此外，當式I化合物含有驗性部份基團譬如但不限於吨 咬或咪唾，與酸性部份基團譬如但不限於緩酸兩者時，兩 性離子内鹽”)可以形成且係被包含在如本文中使用之” 鹽|，一㈣。藥學上可接受(意即無毒性、生理學上可接受) 132714 -134- 200920376 之鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。式i化合物之鹽可例如經 由使式I化合物與一數量之酸或驗，譬如等量，在媒質中反 應，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中，接著為冷 )東乾燥而形成。 舉例之酸加成鹽包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯續酸鹽（toluenesulfonate) (亦稱為曱苯磺酸鹽（tosylate))等。此外，一般被認為適合由 鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由P. Stahl等人，Camille G (編著）##邋手滞.從#、選#及届途. (2002) Zurich : Wiley-VCH ; S. Berge 等人，## 齐學韵 f/ (1977) 66(1) 1-19； P. Gould, S Μ 0 Ψ Μβ f'l (1986) 33 201-217； Anderson 等人，允荸實務（1996)，大學出版社，NewYork;及在# 犮#(食品藥物管理局，Washington, D.C.，在其網站上）討論。 此等揭示内容係併於本文供參考。 舉例之驗性鹽包括銨鹽，驗金屬鹽，譬如納、链及鉀鹽， 鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺類）譬 如二環己基胺類、第三-丁基胺類之鹽，及與胺基酸之鹽， 該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用 劑四級化，譬如低碳烷基iS化物（例如曱基、乙基及丁基氯 化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二曱基、二 132714 -135 - 200920376 乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如癸基、月桂基及 硬脂基氯化物、漠化物及破化物）、芳烷基齒化物（例如爷 基與苯乙基漠化物）及其他。 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接X鹽’且對本發0月之目的而言’所有酸與驗鹽係被認 為相當於相應化合物之自由態形式。 本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：⑴藉 由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之羧 酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基（例如 乙醯基、正-丙基、第三-丁基或正·丁基）、烷氧烷基（例如 甲氧基甲基）、芳烷基（例如苄基）、芳氧基烷基（例如笨氧 基甲基）、芳基（例如苯基，視情況被例如鹵素、Cl 4烷基 或Q _4烷氧基或胺基取代（2)磺酸酯類，譬如烷基-或芳烷 基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯類（例如L_異纈草 月女醯基或L-異白胺酸基）；（4)膦酸酯類，及（5)單_、二-或三 磷酸醋類。磷酸醋類可進一步被例如。_2。醇或其反應性衍 生物’或被2,3-二-(C6-24)醯基甘油酯化。 式I化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物可以其 互變異構形式存在（例如作為醯胺、烯醇、酮基或亞胺基 醚）。所有此種互變異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為 本發明之一部份。 式⑴化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立體 異構形式存在。所意欲的是，式（1)化合物之所有立體異構 形式，以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發明 132714 * 136 - 200920376 之一部份。此外，本發明係包含所有幾何與位置 例如，若式⑴化合物併入雙鍵或稠合環，則順式:與反心 形式兩者，以及混合物’係被包含在本發明之範圍内。 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由孰 :::者所習知之方法’例如藉層析及/或分級結晶，被分 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌 混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式曰盘 當光學活性化合物（例如對掌性辅助劑，譬如對掌Γ醇^ 氏氯化酿)反應，分離非對映異構物，及使個別非; 映異構物轉化（例如水解）成為其相應之純對掌異構物。一 些式⑺化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之 類），且係被認為是本發明之一 土 對掌性HPLC管柱分離。 對旱異構物亦可利用 式⑺化合物亦可以不同互變異構形式存在 形式係被包含在本發明之範圍内。例如，此等化人= 有酮基姻與亞胺·烯胺形式，亦被包含在本發明^中。 二本發明化合物（包括此等化合物之鹽、溶劑合物、_類及 則體樂物，以及前體藥物之鹽、溶劑合物及醋類)之所有立 體：構物(例如幾何異構物、光學異構物等)，譬如可由於 :::二上而存在者，_掌異構形 非向性異構物及非對:異構:式下 之範，位置異構物(例如“二 若式(1)化合物併入雙鍵或稠合環，則順式-與反式-形式： 132714 •137· 200920376 者，以及混合物’係被包含在本發明之範圍内。例如，此 等化合物之所有酮基-烯醇與亞胺-稀胺形式亦被包含在本 發明中）。本發明化合物之個別立體異構物，可例如實質上 不含其他異構物’或可經混合，例如作成外消旋物，或與 所有其他或其他經選擇之立體異構物)、昆合。纟發明之對掌 中心可具有如由删C 1974建議所定義之組態。術p 鹽”、"溶劑合物”、，，醋”、，，前體藥物”等之使用，係音欲 同樣地適用於本發明化合物之對掌異構物、立體異構物、 旋轉異構物、互變異構物、位置異構物、外消旋物或前體 藥物之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物。 本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係 2本文所述者相同，惟以下事實除外，—或多個原子係被 -個具㈣子f量或質量數不同於通常在天'然上所發現之 =子質量或質量數之原子所置換。可被併入本 中之同位素，其實例包括氯、碳、氮、氧、
同位素，譬如個別為2H、3H、13c、14c :W ” c N、18〇、17n、 31p、32P、35s、"Fpcle ° 某些以同位素方式標識之式⑴
標識者）可用;()化口物（例如以咕與WC (意即二;，/或受f組織分佈物^ 備與可價測性。再者，以較重質同位=因其易於製 代，可提供由於較大_〜 3如料意即洵取 如，增加之活體女疋性所造成之某些治療利益(例 -些情況中 #或降低之劑量需要量），且因此在 較佳。以同位素方式標識之她合物一 132714 -138- 200920376 般可按照類似下文圖式及/ 方式是以適當經同位素方式標識之^不之程序製成，其 式標識之試劑。 ° 4 *彳取代未以同位素方 广：合物之多晶形式’及式!化合物之鹽、溶 '及：體樂物之多晶形式，係欲被包含於本發明中。 =本發明之化合物可具有藥理學性質;特定言之，式: «物可為7分泌酶之調節劑 更明確言之，式!化合物可用X抑广劑、拮抗劑等)。 广,, 用於>σ療夕種中樞神經系統病 例包括但不限於阿耳滋海默氏病、侧相關之癡呆 症'巴金生氏病、肌萎縮性侧索硬化、色素性視網膜炎、 脊柱肌肉萎縮及小腦退化等。 本發明之另一方面為一種治療具有中樞神經系統之疾病 或症狀之哺乳動物(例如人類)之方法，其方式是對該哺乳 動物投予治療上有效量之至少—種幻化合物，或該化合物 之藥學上可接受鹽、溶劑合物、酷或前體藥物。 較佳劑量為約0.001至500毫克/公斤體重/天之式丨化合 物。尤佳劑量為約0.01至25毫克/公斤體重/天之式〗化合物， 或該化合物之藥學上可接受鹽或溶劑合物。 本發明化合物亦可與一或多種上文列示之其他藥劑合併 使用（一起或相繼地投予）。 本發明化合物亦可與一或多種選自包括Α点抗體抑制 劑、7"分泌酶抑制劑及冷分泌酶抑制劑之化合物合併使用 (一起或相繼地投予）。 若被調配成固定劑量，則此種組合產物係採用本發明化 132714 -139- 200920376 合物在本文中所述之劑量範圍 療法在其劑量範圍内。 而〃、他醫藥活性劑或治 因此，在一 -ί- 方面，本發明包括— 之至少-種式!化合物，或其 ：、…其包含-數量 酯或前體藥物，及—數量 予可接党之鹽、溶劑合物、 劑’其中化合物/治療藥：二：示之-或多種其他藥 本發明化合物之藥理學性成所要之治療作用。 認。某些檢測係稍後在此文件中二由。剩理學檢測確 本發明亦針對醫藥組合 或該化合物之藥學上可接受之公=一種式1化合物， ^ ^ ^ , 之風、洛劑合物、自旨或前體荦 物’及至少一種藥學上可接受之載劑。 本發明之其他具體實施你丨 只&例係針對上文關於任-種化合物 之任項具體貫施例之藥學上可接受鹽。 本發明之其他具體實施例係針對上文關於任一種化合物 1至48之任一項具體實施例之藥學上可接受酯類。 本發明之其他具體實施例係針對上文關於任一種化合物 1至48之任一項具體實施例之溶劑合物。 本發明之一項具體實施例係針對式I化合物。 本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物之藥學上 可接受鹽。 本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物之藥學上 可接受酯。 本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物之溶劑 物 132714 -140、 200920376 本發明之另一項具體實施例係針對呈單離形十 合物 八之式I化 物。 本發明之另-項具體實施例係針對呈純形式之式ι化合 物。 本發明之另一項具體實施例係針對呈純與單離形式 、 I化合物。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組八物 1 包含有效量之一或多種（例如一種）式Ϊ化合物，及 八 接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物 包含有效量之-或多種（例如一種）式工化合物之藥:、 接受鹽，及藥學上可接受之載劑。 干可 勺=明:另-項具體實施例係針對一種醫藥組合物，盆 二/里之一或多種(例如一種)式1化合物之藥學上’、 接文酯，及藥學上可接受之載劑。 ’、可 本發明之另一項具體實施例係針對 包含有效量之—或多種(例如一-人、;且合物，其 物，及藥學上可接受之载齊卜 ；。物之溶劑合 本發'明> ΤΤ· ,. 一項具體實施例係針對一餚殺尨 包含有效量之-或多種(例 種-樂組合物’其 一或多種（例如—種 —、）式1化合物，與有效量之 學上可接受之# ’、西藥活性成份（例如藥物），3 4 俠又之載劑。其他醫 呆物），及樂 Γ些藥物，選自包括二份之實例包括但不限 132714 用於抑制澱粉狀蛋白質―斗廢海默氏病之 ,4 白質(例如澱粉狀蛋白β蛋白 • 141 · 200920376 質）沉積於神經組織（例如腦部）中、其上或附近之藥物，（c) 可用於治療神經變性疾病之藥物，及⑷可用於抑制P分泌 酶之藥物。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫 包含有效量之一或多種（例如一種）式1化合物，與有效量2 一或多種BACE抑制劑，及藥學上可接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之一或多種（例如一種⑷化合物，與有效量^ -或多種膽鹼醋酶抑制劑(例如乙醯基_及，或丁醯基膽鹼 酯酶抑制劑），及藥學上可接受之載劑。 式1化合物可作為7分泌酶調節劑使用，且可用於治療與 預防疾病’例如中枢神經奉铖 ㈣一Μ㈣/先病症，譬如阿耳滋海默氏疾 抑制、拮r等:之、另,、項具體實施例係針對—種調節（包括 病· 、投；二酶之方法，其包括對需要此種治療之 内％仅予有效置之一戎容插γ Μ, 士 2 次夕種（例如一種）式I化合物。 發明之另一項具體實施例係針對— 制、拮抗等)r-分泌酶之方法，其包括對二周：(包括抑 予有效量之式I化合物。 H療之病患投 本發明之另—馆 項一體貫施例係針對—么 經變性疾病 種~療一或多種神 之一或多種對需要治療之病患投予有效量 飞夕種（例如—種）式I化合物。 , 本發明之另一項具體實施例係針對 經變性疾病之種b療-或多種神 4括對需要治療之病患投予有效量 132714 -142- 200920376 之式1化合物。 本發明之另—項具體實施例係針對一種抑制澱粉 羸粕狀蛋白沒蛋白質）沉積於神經組織（例如腦部） 二其上或附近之方法’其包括對需要治療之病患投予 °有 夕里之一或多種（例如—種）式工化合物。 所本發明之另-項具體實施例係針對-種抑制澱粉狀蛋白 (h ;殿柘狀蛋白冷蛋白質)沉積於神經組織“列如腦部) :其上或附近之方法，其包括對需要治療之病 效置之式I化合物。 本發明之另-項具體實施例係針對—種治療阿耳滋海默 氏病之方法包括對需要治療之病患投予有效量之 多種（例如—種）式I化合物。 5 本發明之另-項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法’纟包括對需要治療之病患投予有效量之七 化合物。 巧丄 本發明亦提供組合療法，以供⑴調節r•分泌酶或⑺治 療-或多種神經變性疾病’或(3)抑制澱粉狀蛋白質“列如： 粉狀蛋白Μ自質）沉積於神經組織（例如腦部）中 '其上或又 附近’或⑷治療阿耳滋海默氏病。此組合療法係針對包括 ，予有效量之-或多種（例如一種⑷化合物及投予有效 量之-或多種（例如-種）其他醫藥活性成份（例如藥物）之 方法。式I化合物及其他藥物可個別地（意即每—個係乂盆 自有之個別劑型)投予，或式τ化合物可與其他藥物二在 相同劑型中。 132714 -143 - 200920376 因此，本發明之其他具體實施例係針對本文中所述之任 一㈣療方法或抑制方法’其中有效量之式I化合物係併用 有效量之-或多種其他醫藥活性成份，選自包括：繼抑 制劑（点分泌酶抑制劑）、蠅簟鹼拮抗劑（例如叫催動劑或叫 拮抗劑）、膽鹼酯酶抑制劑（例如乙醯基-及/或丁醯基膽鹼 酯酶抑制劑）；r分泌酶抑制劑；r分泌酶調節劑；hmg_c〇A 還原酶抑制劑；非類固醇消炎劑；N-甲基-D-天冬胺酸鹽受 體拮抗劑；抗-澱粉狀蛋白抗體；維生素E;菸鹼酸乙醯膽 鹼受體催動劑；CB1受體逆催動劑或CBi受體拮抗劑；抗生 素；生長激素促分泌素；組織胺H3拮抗劑；八河伙催動劑； PDE4抑制劑；GABAa逆催動劑；澱粉狀蛋白聚集之抑制劑； 糖原合成酶激酶召抑制劑；α分泌酶活性之促進劑；pDE_1〇 抑制劑及膽固醇吸收抑制劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe))。 本么月之另項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效量之一或 夕種（例如一種）式〗化合物，且併用有效（意即治療上有效） 量之一或多種膽鹼酯酶抑制劑（例如（±)_2,3_二氫_5,6_二甲氧 基~2-[[1-(苯基甲基）-4-六氫吡啶基]甲基]_1H_茚小酮鹽酸鹽，意 即多臬佩吉（dcmepezil)鹽酸鹽，可以Aricept®品牌之多臬佩吉 (donepezil)鹽酸鹽取得）。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效量之 匕&物，且併用有效量之一或多種（例如一種）膽驗酯酶抑 制劑（例如（±)-2,3-二氫-5,6_二甲氧基-(苯基曱基）冬六氫 132714 -144 - 200920376 峨咬基]曱基]-1H-茚-1-酮鹽酸鹽’意即多臬佩吉（d〇nepezil)鹽 酸鹽’可以Aricept®品牌之多臬佩吉（donepezil)鹽酸鹽取得）。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括投予有效量之一或多種（例如—種）式工 化合物’且併用有效量之一或多種化合物，選自包括A石抗 體抑制劑、γ分泌酶抑制劑及分泌酶抑制劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括投予有效量之一或多種（例如一種）式工 化合物’且併用有效量之一或多種BACE抑制劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括投予有效量之一或多種式！化合物，且 併用有效量之也西隆（Exelon)(利發史替明（rivastigmine))。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括投予有效量之一或多種式合物且 併用有效量之康葛尼斯（cognex)(塔克林（tacrine))。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括投予有效量之一或多種式丨化合物且 併用有效量之τ激酶抑制劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括投予有效量之一或多種式I化合物，且 併用有效量之一或多種r激酶抑制劑（例如GSK3冷抑制劑、 Cdk5抑制劑、ERK抑制劑）。 本發明亦提供一種治療阿耳滋海默氏病之方法，其包括 才又予有政里之一或多種式1化合物，且併用有效量之一種抗 132714 -145- 200920376 -A/3接種疫苗（主動免疫作用）。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳 氏病之方法’其包括投予有效量之一或多種式I化八物且 併用有效量之一或多種APP配位體。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法’其包括投予有效量之一或多種式I化合物，且 併用有效量之一或多種會向上調節胰島素降解酵素及/ 臬普溶素（neprilysin)之藥劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法’其包括投予有效量之一或多種式I化合物，且 併用有效量之一或多種膽固醇降低劑（例如制菌素，嬖如阿 托瓦制菌素（Atorvastatin)、弗伐制菌素（Fluvastatin)、洛伐制菌 素（Lovastatin)、美伐制菌素（Mevastatin)、皮塔伐制菌素 (Pitavastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、洛蘇伐制菌素 (Rosuvastatin)、辛伐制菌素（Simvastatin)，及膽固醇吸收抑制 劑，譬如也吉提麥伯（Ezetimibe))。 本發明亦提供一種治療阿耳滋海默氏病之方法，其包括 投予有效量之一或多種式I化合物，且併用有效量之—或多 種纖維酸酯（例如氯苯丁酯（clofibrate)、氯纖酸化物（cl〇flbride) 、約托纖酸酯（Etofibrate)、鋁氣苯丁酯（ci〇fibrate》。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括投予有效量之一或多種式I化合物，且 併用有效量之一或多種LXR催動劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 132714 -146- 200920376 八·Μϋ兮物 氏病之方法，其包括投予 併用有效量之一或多種LRP擬似物 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括投予有效量之-或多種式Μ合物且 併用有效量之一或多種5-ΗΤ6受體拮抗劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法’其包括投予有效量之一或多種式〗化合物，且 併用有效量之一或多種菸鹼酸受體催動劑。 本發明之另-項具體實施例係針對—種治療 氏病之方法，其包括投予有效量之-或多種式！化合物每且大 併用有效量之一或多種Η3受體拮抗劑。 本發明亦提供一種治療阿耳滋海默氏 乃/&，具包括 仅予有效量之一或多種式I化合物，且併 1汁用有效量之一或多 種組織蛋白脫乙酿酶抑制劑。 本發明之另-項具體實㈣係針對—種 氏病之方法，其包括投予有效量之一 海·，.大 〜 4夕種式I化合物，且 併用有效篁之一或多種hSp9〇抑制劑。 本發明之另-項具體實施例係針對—種治療阿耳滋海默 氏病之方法’其包括投Μ效量之_或多種^化合物，且 併用有效量之一或多種如蠅蕈鹼受體催動劑。 本發明之另一項具體實施例係針對_ 1对種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括投予有效量之一 X夕種式I化合物，且 併用有效量之一或多種5-ΗΤ6受體抽;ρ*卞丨 又體才“几劑、mGliiRl或mGluR5 正異位調節劑或催動劑。 132714 -147- 200920376 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括投予有效量之一或多種式I化合物，且 併用有效量之一或多種mGluR2/3拮抗劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括投予有效量之一或多種式I化合物，且 併用有效量之一或多種可降低神經發炎之消炎劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括投予有效量之一或多種式丨化合物，且 併用有效量之一或多種前列腺素EP2受體拮抗劑。 本發明亦提供-種治療阿耳滋海默氏病之方法其包括 投予有效量之-或多種式Ϊ化合物，且併用有效量之一或多 種PAI-1抑制劑。 本發明亦提供—㈣療阿耳滋海默氏狀Μ，盆 投予有效量之-或多種幻化合物，且❹有效量之^或多 種可誘發Μ射流之藥#1，#如膠。 本發明亦提供—種治療D_氏徵候 需要治療之病患投予有效量：其包括對 合物。 次夕種（例如—種）式I化 本發明亦提供—葙、Λ由^ 種b療Down氏徵候簇 需要治療之病患按早士 联之方法，其包括對 士义 铰予有效量之式I化合物。 本發明亦提供一 種冶療Down氏徵候篮 需要治療之病患投予古旦 、、 法，其包括對 合物，且併用有敦量、…夕或夕種（例如—種）式I化 (±)-2,3-二氫_5,6 : 2 ·多種•驗酯酶抑制劑(例如 Τ乳基-2-[[1·(苯基甲 — 土）4-，、氧吡啶基]甲 132714 200920376 基]1H印1酮鹽g文鹽，意即多臬佩吉（d〇nepezii)鹽酸鹽，可以 Aricept ππ牌之多臬佩吉（d〇nepezii)鹽酸鹽取得）。 本發明亦提供一種治療Downs徵候簇之方法，其包括對 需要治療之病患投予有效量之式I化合物’且併用有效量之 一或多種（例如一種）膽鹼酯酶抑制劑（例如（±)_2,3_二氫_5,6_ 二甲氧基-2-[[1-(苯基曱基）_4_六氫吡啶基]甲基小酮鹽 酸鹽，思即多臬佩吉（d〇nepezil)鹽酸鹽，可以八如叩斤品牌之 多臬佩吉（donepezil)鹽酸鹽取得）。 本發明亦提供一種治療溫和認知力減弱之方法，其包括 對需要治療之病患投予有效量之一或多種（例如一種）式I 化合物。 本發明亦提供一種治療青光眼之方法，其包括對需要治 療之病患投予有效量之一或多種（例如一種）式I化合物。 本發明亦提供一種治療大腦澱粉狀蛋白血管病之方法， 其包括對需要治療之病患投予有效量之一或多種（例如一 種）式I化合物。 本發明亦提供一種治療中風之方法，其包括對需要治療 之病患投予有效量之一或多種（例如一種）式I化合物。 本發明亦提供一種治療癌·呆症之方法，其包括對需要户 療之病患投予有效量之一或多種（例如一種）式丨化合物。 本發明亦提供一種治療微神經膠質病之方法，其包括對 需要治療之病患投予有效量之一或多種（例如一種）式J化 合物。 本發明亦提供一種治療腦部發炎之方法，其包括對需要 132714 -149· 200920376 /〇療之病患投予有效量之一或多種（例如一種）式i化合物。 本發明亦提供一種治療嗅覺功能喪失之方法，其包括對 需要治療之病患投予有效量之一或多種（例如一種）式I化 合物。 本發明亦提供組合（意即醫藥組合物），其包含有效量之 一或多種（例如一種）式ί化合物，且併用有效量之一或多種 化5物選自包括膽驗g旨酶抑制劑（例如（土 二氫_5,6_二甲 氧基-2-[[1-(苯基甲基）冰六氫吡啶基]甲基]_1H-茚小酮鹽酸鹽， 意即多臬佩吉（donepezil)鹽酸鹽，可以Aricept®品牌之多臬佩 吉（don印ezil)鹽酸鹽取得）、A/5抗體抑制劑、γ分泌酶抑制 劑及点分泌酶抑制劑。此醫藥組合物亦包含藥學上可接受 之載劑。 本發明亦提供一種套件，其在個別容器中，於單一包裴 中包含醫藥組合物，供使用於組合中，其中一個容器包含 有效量之式I化合物在藥學上可接受之載劑中，而另一個容 器（意即第二個容器）包含有效量之另一種醫藥活性成份 (如上文所述），該式I化合物與另一種醫藥活性成份之合併 里係有效·（a) m療阿m默氏病，或（b)抑制I粉狀蛋白 質（例如澱粉狀蛋白万蛋白質）沉積於神經組織（例如腦部） 中、其上或附近，或（c)治療神經變性疾病，或⑷調節^分 泌酶之活性。 本發明之另一項具體實施例係針對式（1)化合物之藥學上 可接受鹽，該式⑴化合物係選自包括：1至48。八千 本發明之另一項具體實施例係針對式⑺化合物之藥學上 132714 -150- 200920376 可接受酯，該式(i)化合物係選自包括： 本發明之另-項具體實施例係針對式（ι)化合物之 物，該式（I)化合物係選自包括：丨至仆。 w 口 本發明之另-項具體實施例係針對呈單離形式之 合物，該式（I)化合物係選自包括：丨至48 ^ 本發明之另-項具體實施例係針對呈純形式之式①化人 物’該式（I)化合物係選自包括：】至48。 σ 本發明之另-項具體實施例係針對呈純與單離形式之式 (I)化合物，該式（I)化合物係選自包括：丨至48。 另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效 量之一或多種（例如一種）式⑺化合物，及藥學上可接受之 載劑’該式（I)化合物係選自包括：1至48。 另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有六文 量之一或多種（例如一種）式①化合物之藥學上可接受睡\ 及藥學上可接受之載劑，該式⑴化合物係選自包括：1至18’。 另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效 里之一或多種（例如一種）式⑴化合物之藥學上可接受酽 及藥學上可接受之載劑，該式（I)化合物係選自包括：丨至48 另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有改 里之一或多種（例如一種）式⑴化合物之溶劑合物，及藥風 上可接受之載劑，該式（I)化合物係選自包括：1至48。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之一或多種（例如一種）式⑴化合物，與有饮二 之一或多種（例如一種）其他醫藥活性成份（例如藥物）， 及 132714 -151 - 200920376 藥學上可接受之載劑。其他醫藥活性成份 限於-些藥物’選自包括，可用於治療阿耳二; 之樂物，可用於抑龍粉狀蛋白質⑽㈣粉狀蛋白^ 白質)沉積於神經組織(例如腦部)中、其上或附近之藥物 ⑷可用於治療神經變性疾病之藥物，⑽可用於抑制^八 泌酶之藥物，該式⑴化合物係選自包括··⑴卜 " 本發明之另-項具體實施例係針對―種醫藥組合物，盆 包：有效量之一或多種(例如一種)式⑴化合物與有效量 之-或多種BACE抑制劑，及藥學上可接受之載劑，該式① 化合物係選自包括：1至48。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 ι 3有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 與有效1之一或多種膽驗酯酶抑制劑（例如乙醯基_ 及/或丁醯基膽驗酯酶抑制劑），及藥學上可接受之載劑。 本I月之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 至48 ’與有效量之一或多種蠅簟鹼拮抗劑（例如ml催動劑或 m2枯抗劑）’及藥學上可接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 至48’與有效量之也西隆（Exei〇n)(利發史替明（如批啦⑹加)）’ 藥學上可接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物’其 包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 132714 -152- 200920376 至48 ’與有致量之康葛尼斯（cognex)(塔克林(tacrine))，及 學上可接受之載劑。 /、 本％月之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 匕含有放i之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 人有政里之r激酶抑制劑，及藥學上可接受之載劑。 本發明之另—項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包3有效置之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 至48與有政量之一或多種r激酶抑制劑（例如GSK3召抑制 诏cdk5抑制劑、ERK抑制劑），及藥學上可接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 匕岂有放1之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 至48，與有效量之一種抗_A/5疫苗（主動免疫作用），及藥 學上可接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 至48，與有效量之一或多種APP配位體，及藥學上可接受 之載劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 至48，與有效量之一或多種會向上調節胰島素降解酵素及/ 或臬普溶素（neprilySin)之藥劑，及藥學上可接受之载劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：工 至佔’與有效量之一或多種膽固醇降低劑（例如制菌素，嬖 132714 •153· 200920376 如阿托瓦制菌素（Atorvastatin)、弗伐制菌素（Fluvastatin)、洛伐 制菌素（Lovastatin)、美伐制菌素（Mevastatin)、皮塔伐制菌素 (Pitavastatin)、普拉伐制菌素（Pravastatin)、洛蘇伐制菌素 (Rosuvastatin)、辛伐制菌素（Simvastatin)，及膽固醇吸收抑制 劑，譬如也吉提麥伯（Ezetimibe))，及藥學上可接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 至48，與有效量之一或多種纖維酸酯（例如氣苯丁酯 (clofibrate)、氣纖酸化物（Clofibride)、約托纖酸酯（Etofibrate)、 銘氯苯丁酯（Clofibrate))，及藥學上可接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 至48，與有效量之一或多種LXR催動劑，及藥學上可接受 之載劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 至48，與有效量之一或多種LRP擬似物，及藥學上可接受 之載劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 至48，與有效量之一或多種5-HT6受體拮抗劑，及藥學上可 接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 132714 154- 200920376 至48，與有效量之一或多種菸鹼酸受體催動劑，及藥典上 可接受之載劑。 予 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括 至48 ’與有效量之一或多種受體拮抗劑，及藥學上 受之載劑。 °秦 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 G 3有效i之一或多種（例如一種）化合物，選自包括· 1 至48，與有效量之一或多種組織蛋白脫乙醯酶抑制劑，及 藥學上可接受之載劑。 2發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 I 3有放里之一或多種（例如一種）化合物，選自包括.1 至48 ’與有效量之一或多種hsp9〇抑制劑，&藥學上 之載劑。 又 2發明之另一g具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 3有效畺之一或多種（例如一種）化合物，選自包括.1 至48，與有效量之—或多種ml繩簟驗受體催動劑，及筚學 上可接受之载劑。 /、 :發明：另—項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包3有效里之_或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 至48 ’與有效量之-或多種通受體拮抗劑、mGluRl或 _正異位調節劑或催動劑，及藥學上可接受之載劑。 ^月，另項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包3有效里之_或多種（例如一種）化合物，選自包括：1 132714 -155 - 200920376 至48,與有效^之—或多種mGhjR2/3拮抗劑，及藥學上可接 受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：丄 至48，與有效量之一或多種可降低神經發炎之消炎劑，及 藥學上可接受之载劑。 本發明之另—項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 包含有效量之—或多種（例如一種）化合物，選自包括：i 至48 ’與有效量之—或多種前列腺素EP2受體拮抗劑，及藥 學上可接受之载劑。 μ 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 已s有效！_之一或多種（例如一種）化合物，選自包括：1
至48，與有效量之—或多種勝藥學上可接為 之載劑。 X 本么明之另—項具體實施例係'針對-種醫藥組合物，其 包含有效量之—或多種(例如一種)化合物，選 厂 至48，與有效晉，—斗、夕仏 之-或夕種可誘發卹射流之藥劑，譬如膠 索素（gelsolm)，及藥學上可接受之載劑。 選自包括：】至48之式【化合物可作為Μ泌酶 :’且可心治療與預防疾病，例如中樞神經“病症（邀 2耳滋海默氏疾病與!^氏徵候簇），及治療溫和認: 力減弱、青光眼、大腦澱粉狀蛋白血管病 微神經膠質病、腦部發炎及嗔覺功能喪失。癡呆症、 因此，本發明之另-項具體實施例係針對—種調節（包括 132714 -J56- 200920376 抑:、拮抗等）r-分泌酶之方、法，其包括 病患授予有效(意即治療上有效)量;= 種治: 式(1)化合物，該式齡合物係選自包括= 列如-祿) 本發明之另一項具體實施例係針對 制、拮抗等分泌酶之方法，I包 δ周即（包括 予有嗖天/、包括對需要治療之病患投 有效（忍即治療上有效）量之式（1) 係選自包括：！至48。 該式①化合物 項具體實施例係針對—種治療—或多種神 即其包括對需要治療之病患投予有效(意 ；；彳）5之一或多種（例如一種）式⑴化合物，該式 ⑴化合物係選自包括：1至48。 4ΓΓ另一項具體實施例係針對一種治療-或多種神 病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效(意 〜上有效）置之式⑴化合物’該式①化合物係選自包 括：1至48。 本發明之另-項具體實施例係針對_種抑歡粉狀蛋白 質（、例如澱粉狀蛋白沒蛋白質）沉積於神經組織（例如腦部） 中、立其上或附近之方法’其包括對需要治療之病患投予有 效(思即治療上有效)量之-或多種(例如-種)式(I)化合 物，該式⑴化合物係選自包括：丨至邶。 ^月之另項具體實施例係針對一種抑制澱粉狀蛋白 質（例如澱粉狀蛋白万蛋白質）沉積於神經組織（例如腦部） 中、其上或附近之方法，其包括對需要治療之病患投予有 效(意即治療上有效)量之式⑴化合⑽，該式(1 ”匕合物係選 132714 •157- 200920376 自包括：1至48。 本發明之另-項具體實施例係針對—種治療阿耳滋海默 氏狀方/，其包括對需要治療之病患投予有效（意m Μ篁之或夕種（例如一種）式⑴化合物，該式⑴化合 物係選自包括：1至48。 本發明之另-項具體實施例係、針對—種治療阿耳滋海默 氏狀方^法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療 上有效）¾:之式(I)化合物，該切)化合物係選自包括Μ至 48 ° 本發明之另-項具體實施例係針對—種治療溫和認知力 減弱、青光眼、大腦搬粉狀蛋白血管病、中風、癡呆症、 微神經膠質病、腦部發炎或嗅覺功能喪失之方法，其包括 對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之一或多 種(例如一種)式(1)化合物’該式(I)化合物係選自包括：1 至48 〇 本發明之另—項具體實施例係針對-種治療溫和認知力 減弱、青光眼、大腦澱粉狀蛋白血管病、中風、癡呆症、 微神經膠質病'腦部發炎或嗅覺功能喪失之方法，1 對需要治療之病患投予有效（意即治療上有效）量之ϋ 合物，該式（I)化合物係選自包括·丨至48。 本發㈣提供組合療法，以供⑴調節Μ泌酶，或_ 療或夕種神經變性疾病，或（3)抑制殿粉狀蛋例 粉狀…蛋白質)沉積於神經組織(例如腦部)中、 附近，或⑷治療阿耳滋海默氏病。此組合療法係針對包= Ϊ327Η -158- 200920376 投予一或多種（例如一種）式⑴化合物及投予一或多種（例 如種）其他醫藥活性成份（例如藥物）之方法。式①化合物 及其他藥物可個別地（意即每一個係以其自有之個別劑1型） 投予，或式⑺化合物可與其他藥物合併在相同劑型中。 因此，本發明之其他具體實施例係針對本文中所述之任 一種治療方法或抑制方法，其中式（I)化合物係併用有效量 之一或多種其他醫藥活性成份，選自包括：BACE抑制劑（卢 刀'必陶7抑制劑）’罐蕈驗拮抗劑（例如％催動劑或叫拮抗 劑）；膽鹼酯酶抑制劑（例如乙醯基-及/或丁醯基膽鹼酯酶 抑制劑）；T分泌酶抑制劑；7·分泌酶調節劑；ΗΜ&αΑ還 原酶抑制劑；非類固醇消炎劑；N_甲基_D_天冬胺酸鹽受體 拮抗劑；抗-澱粉狀蛋白抗體；維生素E;菸鹼酸乙醯膽鹼 受體催動劑；CB1受體逆催動劑或CB1受體拮抗劑；抗生 素；生長激素促分泌素；組織胺H3拮抗劑；AMPA催動劑； PDE4抑制劑；GAB Aa逆催動劑；澱粉狀蛋白聚集之抑制劑； 糖原合成酶激酶/5抑制劑；α分泌酶活性之促進劑；PDE_1〇 抑制劑；也西隆（Exelon)(利發史替明（rivastigmine》；康葛尼斯 (Cognex)(塔克林（tacrine)) ; τ激酶抑制劑（例如GSK3沒抑制 劑、cdk5抑制劑或ERK抑制劑）；抗-A/S疫苗；ΑΡΡ配位體； 會向上調節胰島素之藥劑，膽固醇降低劑（例如制菌素，譬 如阿托瓦制菌素（Atorvastatin)、弗伐制菌素（Fluvastatin)、洛伐 制菌素（Lovastatin)、美伐制菌素（Mevastatin)、皮塔伐制菌素 (Pitavastatin)、晋拉伐制菌素（Pravastatin)、洛蘇伐制菌素 (Rosuvastatin)、辛伐制菌素（Simvastatin));膽固醇吸收抑制劑（譬 132714 -159- 200920376 如也吉提麥伯（Ezetimibe));纖維酸酯（例如氣苯丁酯（dofibrate) 、氯纖酸化物（Clofibride)、約托纖酸醋（Etofibrate)及鋁氯苯丁 酯（Clofibrate))’· LXR催動劑；LRP擬似物；菸鹼酸受體催動劑； H3受體拮抗劑，組織蛋白脫乙酿酶抑制劑；hSp9〇抑制劑； ml繩蕈鹼受體催動劑；5_HT6受體拮抗劑；mG丨uR1 ; mGhR5 ; 正異位調節劑或催動劑；mGiuR2/3拮抗劑；可降低神經發炎 之消炎劑’·前列腺素EP2受體拮抗劑；paw抑制劑；及可 誘發A/5射流之藥劑，譬如膠索素（gds〇lin)。 本發明亦提供組合療法，以供⑴調節r•分泌酶，或⑺治 療一或多種神經變性疾病，或（3)抑制澱粉狀蛋白質（例如澱 粉狀蛋白蛋白質）沉積於神經組織（例如腦部）中、其上= 附近，或（4)治㈣耳滋絲μ。此組合'療法係針對⑽ 投予一或多種（例如一種）式⑴化合物’選自包括：丄至牝 及投予-或多種(例如一種)其他醫藥活,^生成份(例如 :方：。式1至48化合物及其他藥物可個別地(意即每一個 係以其自有之個別劑型）投予，或 藥物合併在相同劑型中。一 口物可與其他 因此’本發明之其他具體實施例係針對本 -種治療方法或抑制方法’其中選自包 之任 化合物係併用有效量之一或多種发 η 伸之式（I) h催動劑“枯抗劑)、膽驗酿酶抑制劑(：::抗劑(例 及/或丁醯基膽驗g旨酶抑制劑）.八 α乙酿基_ 酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑刀泌酶抑制劑；Τ分泌 1背;非類固醇消炎劑；N_ 132714 • 160 - 200920376 甲基-D-天冬胺酸鹽受體拮抗劑；抗-澱粉狀蛋白抗體；維生 素E;菸鹼酸乙醯膽鹼受體催動劑；CB1受體逆催動劑或CB1 受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組織胺H3拮抗 劑；AMPA催動劑；PDE4抑制劑；GABAa逆催動劑；澱粉狀 蛋白聚集之抑制劑；糖原合成酶激酶；3抑制劑；〇：分泌酶 活性之促進劑；PDE-10抑制劑；也西隆（Exelon)(利發史替明 (rivastigmine));康葛尼斯（Cognex)(塔克林(tacrine)); r 激酶抑制 劑（例如GSK3冷抑制劑、cdk5抑制劑或ERK抑制劑）；抗-AyS 疫苗；APP配位體；會向上調節胰島素之藥劑，膽固醇降 低劑（例如制菌素，譬如阿托瓦制菌素（Atorvastatin)、弗伐制 菌素（Fluvastatin)、洛伐制菌素（Lovastatin)、美伐制菌素 (Mevastatin)、皮塔伐制菌素（Pitavastatin)、普拉伐制菌素 (Pravastatin)、洛蘇伐制菌素（Rosuvastatin)、辛伐制菌素 (Simvastatin));膽固醇吸收抑制劑（譬如也吉提麥伯（Ezetimibe)); 纖維酸酯（例如氯苯丁酯（clofibrate)、氣纖酸化物（Clofibride)、 約托纖酸酯（Etofibrate)及銘氯苯丁酯（Clofibrate)) ; LXR催動 劑；LRP擬似物；菸鹼酸受體催動劑；H3受體拮抗劑；組 織蛋白脫乙醯酶抑制劑；hsp90抑制劑；ml蠅簟鹼受體催動 劑；5-HT6受體拮抗劑；mGluRl ; mGluR5 ;正異位調節劑或 催動劑；mGluR2/3拮抗劑；可降低神經發炎之消炎劑；前列 腺素EP2受體拮抗劑；PAI-1抑制劑；及可誘發A/5射流之藥 劑，譬如膠索素（gelsolin)。 本發明之其他具體實施例係針對本文中所述之任一種治 療方法或抑制方法，其中選自包括：1至48之式（I)化合物係 132714 -161 - 200920376 併用有效置之一或多 RAPT7. ”他w条活性成份，選自包括： c抑制刎（冷分泌酶 f j J)蠅覃鹼拮抗劑（例如mi催 動劑或m2拮抗劑）、瞒 膽鹼S曰酶抑制劑（例如乙醯基-及/或丁 醯基膽驗酯酶抑制密,丨彳. ...,t
U〇’ T分泌酶抑制劑；分泌酶調節 劑；HMG-CoA還；f g备&止丨由，.L …· P制训，非颁固醇消炎劑；N—甲基_D_ 天冬胺酸鹽受體拮抗劑· ^ 丨’抗_歲如狀蛋白抗體；維生素Ε ; 於驗酸乙醯膽驗受體他叙兔丨_ > 又體催動劑，CB1受體逆催動劑或CB1受體
拮抗劑；抗生素；生县勒备彳？八、，A 食激素促刀泌素；組織胺H3拮抗劑； AMPA催動劑；聰抑制劑；ο,逆催動劑；澱粉狀蛋白 聚集之抑制劑；糖原合成酶激酶0抑制劑；“分泌酶活性 之促進劑，PDE-10抑制#丨.βώ ^ 1 J W，及膽固醇吸收抑制劑（例如也吉 提麥伯（ezetimibe))。 本發明之其他具體實施例係針對本文中所述之任一種治 療方法或抑制方法，其中選自包括：1至48之式(1)化合物係 併用有效量之-或多種其他醫藥活性成份，選自包括：也 西隆（Exel〇n)(利發史替日月（rivastigmine));康葛尼斯（c〇㈣（塔 克林(tacrine)) ·’ τ激酶抑制劑（例如⑶幻沒抑制劑、cdk5抑制 劑或ERK抑制劑）；抗_A/3疫苗；App配位體；會向上調節騰 島素之藥劑，膽固醇降低劑（例如制菌素，譬如阿托瓦制菌 素、弗伐制菌素（F1_tatin)、洛伐制菌素（L〇vastatin) 、美伐制菌素（MeVastatin)、皮塔伐制菌素（pitavastatin)、普拉 伐制菌素（Pravastatin)、洛蘇伐制菌素（R〇suvastatin)、辛伐制菌 素（Simvastatin));膽固醇吸收抑制劑（譬如也吉提麥伯 (Ezetimibe));纖維酸酯（例如氯苯丁酯（d〇flbrate)、氣纖酸化物 132714 -162- 200920376 (Clofibride)、約托纖酸酯（Et〇flbrate)及鋁氯苯丁酯（⑶版㈣）； LXR催動劑；LRp擬似物；菸鹼酸受體催動劑；H3受體拮 抗劑’組織蛋白脫乙醯酶抑制劑；hsp9〇抑制劑；ml繩蕈驗 欠體催動劑；5-HT6受體拮抗劑；mGluRl ; mGluR5 ;正異位 調節劑或催動劑；mGluR2/3拮抗劑；可降低神經發炎之消炎 W ’洳列腺素EP2受體括抗劑；PAi-i抑制劑；及可誘發 射”IL之藥劑’譬如膠索素（gelsolin)。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療 上有效）量之一或多種（例如一種）式（I)化合物，選自包括： 1至48且併用有效（意即治療上有效）量之—或多種膽鹼酯 酶抑制劑（例如（±)_2,3_二氫_5,6_二甲氧基苯基甲基）斗 六氫吡啶基]曱基ΗΗ-茚-1-酮鹽酸鹽，意即多臬佩吉 (donepeziD鹽酸鹽，可以址< 品牌之多臬佩吉（d〇nepez_ 酸鹽取得）^ 毛月之另一項具體貫施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病，方曰法’其包括對需要治療之病患投予有效(意即治療 上有效）量之式（I)化合物，選自包括：丨至48，且併用有效（意 即治療上有效)量之一或多種(例如一種)膽驗酷酶議 (例如⑴-23-二氫.5,6•二曱減_2_职苯基甲基）_4•六氮峨咬 基]甲基HH-茚]-酮鹽酸鹽，意即多臬佩吉(d〇n—”酸 鹽，可以Aricept，牌…佩吉，鹽酸鹽^ 本發明之另-項具體實施例係針對—種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括投予有效(意即治療上有效)量之一或 132714 -163- 200920376 多種（例如一種）式（1)化合物，選自包括：1至48，且併用有 效（意即治療上有效）量之一或多種化合物，選自包括A/S抗 體抑制劑、r分泌酶抑制劑及在分泌酶抑制劑。 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法’其包括投予有效（意即治療上有效）量之一或 多種（例如—種）式（I)化合物，選自包括：1至48，且併用有 效（思即冶療上有效）量之一或多種BACE抑制劑。 本發月之另一項具體實施例係針對一種治療阿耳滋海默 氏病之方法，其包括投予有效（意即治療上有效）量之式⑴ 化合物，選自包括：丨至48，與實例丨之化合物，且併用有 效（思即治療上有效）量之一或多種BACE抑制劑。 $發明之另一項具體實施例係針對一種治療D〇wn氏徵 候簇之方法’其包括對需要治療之病患投予有效(意即治療 上有效）量之—或多種（例如一種）式（I)化合物，選自包括·· 1 至 48。 ^發明之另—項具體實施例係針對-種治療Down氏徵 候族之方法’其包括對需要治療之病患投予有效(意即治療 上有效）量之式⑴化合物’選自包括：。 j發明之另—項具體實施例係針對-種治療〇_氏徵 候族之方：’其包括對需要治療之病患投予有效(意即治療 有）里之或夕種（例如一種）式⑴化合物，選自包括： 1至48 ’且併用有效（意即Λ疮 Ρ療上有效）量之一或多種膽鹼酯 酶抑制劑（例如（+ )·2 3 g ς a u)，3·一虱_5,6-二甲氧基1[[K苯基甲基）-4- 六鼠？比基1曱1 1 p 暴HH-印小酮鹽酸鹽，意即多臬佩吉 132714 •164- 200920376 ( P屮鹽S文鹽，可以Aricept®品牌之多臬佩吉（d〇nepezil)鹽 酸鹽取得）。 明 另 ____ jg 狀 崎具體實施例係針對一種治療Down氏徵 方去其包括對需要治療之病患投予有效（意即治療 上有放）量之式⑴化合物，選自包括：1至48，且併用有效（意 即治療上有效）量之_ > > ^ 或夕種（例如一種）膽驗g旨酶抑制劑 (例如（±)-2,3-二氳-5 6 m a* « 甲氧基-2-[[l-(苯基甲基）-4-六氫吡啶 基]甲基]_料鋼鹽酸鹽，意即多臬佩吉（donepezil)鹽酸 ^可以八加邮〇〇牌之多臬佩吉（donepezil)鹽酸鹽取得）。 本發明之另一項具體實施例係針對組合（意即醫藥組合 物）’其&含有效(意即治療上有效)量之-或多種(例如_ ⑷式⑺化口 * ’選自包括：}至48，且併用有效（意即治療 上有放)里之或多種化合物’選自包括膽鹼酯酶抑制劑 (例如⑴H从二甲氧基柳.(苯&甲基）冰六氯^定 基]甲基]-1H-印-l-g同鹽酸鹽，意即多臬佩吉（d〇nepezU)鹽酸 可以Ancept σο牌之多臬佩吉（d〇n^ezii)鹽酸鹽取得）、a :抗體抑制劑、r分泌酶抑制劑及召分泌酶抑制劑。此較 藥组合物亦包含藥學上可接受之载劑。 面 本發明亦提供-種套件，其在個別容器中，於單_ 中包含醫藥組合物，供使用於組合中，其中一個容器包： 有效量之一或多種(例如-種)式⑴化合物(例如選自： 括：1至48之化合物)在藥學上可接受之載劑中，而另 容器(意即第二個容器)包含有效量之另一種醫藥活性成份 (如上文所述），該式（I)化合物與另一種醫藥活性成份之合 132714 • 165 - 200920376 併里係有效.（a)治療阿且''zf '4ή mu 知所 J' /海‘次氏病，或（b)抑制澱粉狀％ 白貝(例如殺粉狀蛋…白質)沉積於 ： 部）甲、其上或附近，治療神經變性疾病，或（)= -分泌酶之活性。 μ h周印r 本發明亦提供-種套件’其在個別容器中，於單 中包綱組合物，供使用於組合中，其令—個容心 有效里之化口物選自包括式⑺化合物（例如選自包括 至48之化合物)在藥學上可接受之載劑中，而另一個容： (意即第二個容器)包含有效量之另一種醫藥活性成份(： 上文所述），式（I)化合物與另―種醫藥活性成份之合併量係 有效·⑻/α療阿耳滋海默氏病，或（b)抑制澱粉狀蛋白質（例 如澱粉狀蛋白/3蛋白質）沉積於神經組織（例如腦部）中、其 上或附近，或（c)治療神經變性疾㈤，或⑷調f 分泌酶2 活性。 本發明之其他具體實施例係針對上述治療方法、醫藥組 合物或套件之任一個，其中式〗化合物為化合物丨至仳之任 一種。 膽驗醋酶抑制劑之實例為塔克林（tacrine)、多臬佩吉 (donepezil)、利發史替明（rivastigmine)、雪花蓮胺、吡啶斯的明 及新斯的明，其中塔克林（tacrine)、多臬佩吉（d〇nepezil)、利 發史替明（rivastigmine)及雪花蓮胺為較佳。 叫催動劑之實例係為此項技藝中已知。叫拮抗劑之實例 亦為此項技藝中已知；特定言之’ m2拮抗劑係揭示於美國 專利 5,883,096; 6,037,352; 5,889,006; 6,043,255; 5,952,349; 5,935,958; 132714 -166- 200920376 6,066,636; 5,977,138 ; 6,294,554; 6,043,255;及 6,458,812 中；及於 W003/031412中，其全部均併於本文供參考。 BACE抑制劑之實例包括以下中所述者：06/02/2005公告之 US2005/0119227 (亦參閱 02/24/2005 公告之 W02005/016876)、 0204/2005 公告之 US2005/0043290 (亦參閱 02/17/2005 公告之 W02005/014540)、06/30/2005 公告之 W02005/058311 (亦參閱 03/29/2007 公告之 US2007/0072852)、05/25/2006 公告之 US2006/ 0111370 (亦參閱 06/22/2006 公告之 W02006/065277)、02/23/2007 提 出申請之美國專利申請案序號11/710582、02/23/2006公告之 US2006/0040994 (亦參閱 02/09/2006 公告之 W02006/014762)、 02/09/2〇06 公告之 W02006/014944 (亦參閱 02/23/2〇06 公告之 US2006/0040948)、12/28/2006 公告之 WO2006/138266 (亦參閱 01/11/2007 公告之 US2007/0010667)、12/28/2006 公告之 W02006/ 138265、12/28/2006 公告之 W02006/138230、12/28/2006 公告之 \ν〇2006Π38195 (亦參閱 12/14/2006 公告之 US2006/0281729)、 12/28/2006 公告之 WO2006n38264 (亦參閱 03/15/2007 公告之 US2007/0060575)、12/28/2006 公告之 WO2006/138192 (亦參閱 12/14/2006 公告之 US2006/0281730)、12/28/2006 公告之 W02006/ 138217 (亦參閱 12/21/2006 公告之 US2006/0287294)、05/03/2007 公 告之 US2007/0099898 (亦參閱 05/03/2007 公告之 W02007/050721)、 05/10/2007 公告之 W02007/053506 (亦參閱 05/03/2007 公告之 US2007/099875)、06/07/2007提出申請之美國專利申請案序號 11/759336、12/12/2006提出申請之美國專利申請案序號 60/874362及12/12/2006提出申請之美國專利申請案序號 132714 -167· 200920376 60/874419 ’各揭示内容係併於本文供參考。 對於從本發明所述之化合物製備醫藥組合物而言，惰性 樂學上可接受之载劑可為無論是固體或液體。固體形式製 劑包括粉末、片劑、可八 了刀放顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。
粉末與片劑可包含約5至約Q 主.‘勺95百刀比之活性成份。適當固體 載劑為此項技藝中已知，例 例如兔馱鎂、硬脂酸鎂、滑石、 糖或乳糖。片劑、粉虫、$ 4 士， ' 杨末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投 藥之固體劑型使用。藥學上 _ 未予上可接文載劑之實例及各種組合 物之製法，可參閱A· Gen_ (編著），細吨她武夢秦存學， 第18版(1"〇)，驗出版公司，Easton，Penn咖nia。 一液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 實例’可指出水或水-丙二醇溶液用於非經腸注射，或添加 增甜劑與遮光劑，用於口服溶液、捋，.全、六β 一 , 服/合及懸汙液及乳化液。液體 开〆式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈井分末形式之固 體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體， 例如氮。 亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久，被轉 化成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液 體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基 質或儲器型之經皮貼藥中，如同此項技藝中習用於此項: 的之方式。 、 132714 200920376 x明化合物亦可以皮下方式傳輸。 化合物較佳係以經口方式投藥。 此醫藥製劑較佳係呈單位 # i八+ % & 在此種形式中，製劑係 被再刀成適虽大小之單位 例如達成所要目的之有效量。有適…活性成份， 從=7物在單位劑量製劑中之量，可以改變或調整， 為約二：約1〇0毫克’較佳為約1毫克至約50毫克，更佳 為約，克至約25毫克’根據特定應用而定。 所採用之實際劑量可依自兩旦 重性而&妤 心之而要1及被治療症狀之嚴 重！·生而改k。測定對於特定狀況 項技蓺之枯淋θ+ 、田w里服法，係在此 1技*乾圍内。為方便起見，可將總 並在-天期間内分次投予，按需要而定。 本發明化合物及/或1 風 rf*w μ ^ ^ ，、、子上可接觉鹽之投藥量與頻率 係根據負責臨床師之判斷貝手 病患之年齡、症狀及大小乍考慮到一些因素，譬如
Bg ^ 以及被治療病徵之嚴重性。對口 服投樂之典型建議每日劑量服法， j生對口 約5⑻毫克/天之範圍，較佳為丨毫"a約1 Μ/天至 干乂 1土馬1 t克/天 二至四份分離劑量中。 肩笔克/天’在 本發明之另—方面為—種套件，人 至少一種式I化合物，或該 1匕3治療上有效量之 合物、酯或前體華物< Λ 〇之藥學上可接受鹽、溶劑 B 一乂刖體樂物，及筚學 釋劑。 ，、了接党之載劑、媒劑或稀
本發明之又另一方面為—種曰 化合物，或嗲彳卜人^ 叫 牛/、包含1至少一種式I 化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物14 J32714 -169- 200920376 如體藥物’及一數量之上文列示之至少一種其他藥劑，其 中§亥兩種或多種成份之量會造成所要之治療效果。 【實施方式】 於本文中所揭示之本發明，係以下述實例舉例，其不應 被解釋為限制揭示内容之範圍。替代之機制途徑與類似結 構’將為熟諳此藝者所顯而易見。 說明例
方法A
R A5 方法A步驟1. 於 A1 (R8= H; 3-MeO-苯基；R9= 4-(4-曱基咪唑-1-基）) 與A2 (1:1)之THF溶液中，添加KOBut(1〇%)，並將混合物攪拌， 直到起始物質被消耗為止。使反應混合物在DCM/水中進行 分液處理’且使有機層脫水乾燥，及蒸發溶劑，於層析純 化後’獲得化合物A3 (R8= Η ; R1 〇= 3-MeO-苯基；R9= 4-(4-甲 基咪唑-1-基））。 方法A步驟2 將化合物A3 (R8= η ; R1 0= 3-MeO-苯基；R9= 4_(4_曱基咪唑 132714 -170- 200920376 -1-基））以DCM中之20% TFA處理。於起始物質被消耗後，蒸 發揮發性物質，獲得其相應之酸’將其以疊氮化二苯基磷 醯（1當量）與DBU (1.0當量）在甲苯中處理，然後，使反應混 s物回流2小時。於已冷卻之反應混合物中，添加對仏 甲基苄胺（1.0當量），並蒸發溶劑。使殘留物純化，獲得化 合物A4 (R8= Η ; Ri 〇= 3-MeO-苯基；R9= 4_(4_曱基咪唑小基）； R4=Me; R6=H，且R7=對-F-苯基）。 方法A步驟3 於A4 (Rk Η ; R1 〇= 3_Me〇_苯基；妒=4 (4_甲基咪唑小基）； R4=⑽；R6= H ’且R7=對$苯基）之驗溶液，添加腿〇a 當量），並將溶液在室溫至1〇〇。〇之溫度下攪拌，直到起始 物質被消耗為止。移除揮發性物質，且使殘留物經由 層析純化，獲得化合物A5叱=Η ; R1 0= 3_Me〇_苯基；圮=4_(4 甲基咪唑小基）；R4=Me; R6=H，且r?=對_F笨基）。
方法B
方法B步驟1 r4、 6 ~ H，R1 3_祕苯基m(4-甲基咪唑小基). 々e，R=H’且R7=對_F_苯基）與三乙胺⑹當量）之 岭液中，添加B〇c2〇(ut量），並將溶液授掉 物質消失為止’然後，移除揮發性物質 （始 ^ 且使殘留物經由 132714 • 171 · 200920376 層析純化，獲得化合物B2(R8=H; R10=3-MeO-苯基；r9=4-(4- 甲基咪唑-1基）；R4= Me ; R6= Η，且R7=對-F-苯基）。 方法B步驟2 於 B2 (R8= Η ; Ri 〇= 3_Me〇_苯基；r9= 4_(4_曱基咪唑小基）； R4= Me ; R6= H，且R7=對-F-苯基）之DMF溶液中，添加R2 1 q (R21=Me ’ U當量）與NaH(1〗當量），並將溶液攪拌，直到 起始物質消失為止。移除揮發性物質，且使殘留物純化， 獲得產物，將其以DCM中之20% TFA處理30分鐘，然後逆才 管柱純化，而得B3 (R8= η ; 3-MeO-苯基；R9= 4_⑷甲 咪唑-1-基）；R21 = ME，R4=Me; R6=H，且 R7=對 _F_笨義 f
方法C
R7 R6
方法C步驟1 132714 •172· 200920376 sc1(R21=R21=Me)之 THF 溶液 旦τ nA &从 δ L下’添加U當 里LDA，接者為TiiF中之Q (i: i比 缺尨较认1 w m奋液溫熱至室溫’ R21=Me)。 析獲得化合物哪21 = 方法C步驟2
Me)之轉變 對-F-Ph)。 類似方法A步驟2之方法係用於C3(r21= r2: 成 C4(R21=R21=Me，且 R4=Me，r6=h ,及汉7 方法C步驟3 類似方法A步驟3之方法係用於Q(R21= γ1= Me，且 ，R6=h，及R7=對-F_Ph)之轉變，且 R4=Me，R6=H，及r7=對_Fph)。 方法C步驟4 類似方法B步驟1之方法係用於C5(r21= RZ1= Me ,且r4 = ，R6= H，及尺7=對-F-ph)之轉變成 C6(R2i= r2〗=Me，且 R4=Me，R6=H，及 R7=對-F-Ph)。 方法C步驟5 於 C6(R21= R21= Me，且 r4= Me，r6= H，及 R7=對 _F_ph) 之THF溶液中，在_78t：下添加LDA (u當量），並將溶液攪 ,〇 刀在里，然後添加 C7(r8= Η ; R1 〇= 3-MeO-苯基；R9= 4-(4_ 甲基咪唑-1_基））。於起始物質被消耗後，將反應混合物以 二氟甲烷磺酐與三乙胺處理，接著移除揮發性物質，且使 殘召物層析，獲得產物，其係在TFA去除保護及純化時， 獲知化合物 C8 (R2 1 = R2 1 = Me ’ 且 R4 = Me，R6 = Η，及 R7 =對 F 托，R8 = H ; R13-MeO-苯基；R9= 4-(4-甲基咪唑-1-基））。 132714 -173 - 200920376
R10 R9 D1
方法D步驟1 於D1 (R8= H; R丨〇= 3-MeO-苯基；R9= 4_(4_甲基咪唑小基》 在無水MeOH中之溶液内，使無水HC1起泡，並使最後溶液 靜置，以形成化合物D2 (R8= Η ; R1 3-MeO-苯基；R9= 4-(4-甲基咪。坐-1-基））。 方法D步驟2 將 5-Boc_2_對-F-苯基 _2_六氫吡畊與 (R8= η ; r1。= 3-MeO- 苯基；R9= 4-(4-甲基咪唑_丨_基））之DMF溶液加熱，直到起始 物質消失為止。使產物純化，並使用TFA/DCM移除b〇c，在 逆相管柱純化後，獲得化合物D3 (R8= H ; Ri 〇= 3_Me〇_苯基； R9=4-(4-曱基咪唑-1-基））。 132714 -174- 200920376
方法E
方法E步驟1
El 係使用文獻程序：Francois, David ; Poupon, Erwan ; Kunesch， Nicole ； Husson, Henri-Philippe ^ ^ 4b Ψ 2004, (23), 4823-4829 合成。 於El之DCM溶液中，在0°C下，於三乙基矽烷存在下，添 加TFA。在移除揮發性物質後，使最後產物純化，獲得E2。 方法E步驟2 修改文獻程序：Bredereck, Hellmut ; Bredereck，Karl. C/zemkc/ze
Berichte 196Ί, 94 227幺-95。 使化合物E2以POCl3回流。在移除揮發性物質後，將殘留 物以NH3/MeOH處理，於純化後，獲得E3。 方法E步驟3 132714 -175 - 200920376 將化合物E3以BOC：2 Ο (1.1當量）在具有三乙胺（u當量）之 DCM中處理，於純化後，獲得化合物E4。 方法E步驟4 在-78°C下，使化合物E4溶於無水THF中，並添加i當量 LDA。30分鐘後，添加化合物E5 (Rs= η ; Ri 〇= 3_Me〇_苯基； R9= 4-(4-甲基咪唑-l-基））。使反應物溫熱至室溫，並以三氟 甲烷磺釺（1.1當量）與三乙胺處理，然後移除揮發性物質。 使殘留物純化，獲得化合物E6(R8=H; RUq-MeO-苯基；R9 = 4-(4-甲基咪唑_丨_基。 方法E步驟5. 將化合物E6(R8=H; R1G=3-MeO-苯基；r9=4_(4-甲基咪唑小 基））以20%TFA/DCM處理30分鐘，然後移除揮發性物質，且 使殘留物純化，獲得E7 (rL η ; R1 〇= 3_Me〇_苯基；r9= 4_(4· 甲基咪唑-1-基））。
方法G
132714 -176- 200920376
方法G步驟A ·· 1-苄基_3-(氰基甲基）踩
於Biotage微波小玻瓶中，添加胺基乙腈氫硫酸鹽（5〇6毫 克，3.28毫莫耳）、二氣甲烷（1〇毫升，2〇〇毫莫耳）、N,N_二 異丙基乙胺（0.62毫升’ 3·6毫莫耳）及異氰酸芊酯（〇 398毫升， 3.24毫莫耳）。將反應物在室溫下攪摔16小時。以鹽水與 EtOAc稀釋反應物。移除水層，並以飽和胃^丨洗滌有機 相。使合併之有機物質脫水乾燥WadO4)，過濾，及濃縮， 而產生1-苄基-3-(氰基甲基）脲（6〇〇毫克；產率=9〇%)。 方法G步驟B : 1-苄基-5-亞胺基四氫咪唑_2_酮
、CN 义—义 ^ ΗίΤ>Λ 於Biotage微波小玻瓶中，添加氫化鈉（6〇:4〇 ,氫化鈉：礦 油，22毫克）與THF (0.5毫升）。於此混合物中，添加在ΤΗρ (〇 $ 毫升）中作成溶液之1-芊基-3-(氰基甲基)脲（62毫克，〇 33毫莫 耳），並將所形成之反應在室溫下攪拌25分鐘。以水慢慢地 使反應淬滅，及以EtOAc稀釋。移除有機層，且以Et〇Ac萃 取（2x)水相。使合併之有機物質脫水乾燥（Na2 s〇4 )，過濾， 及》辰縮，而產生1-爷基-5-亞胺基四氫咪唾_2_酮（62毫克；產 132714 -177- 200920376 率=95%)。 方法G步驟C : (E)-34基-2-酮基亞咪唑啉啶冰基胺基甲酸第 三-丁酯
於小玻瓶中’添加粗製1-节基_5_亞胺基四氫咪„坐_2__ (62 毫克，0.31毫莫耳）、二碳酸二-第三_丁酯（93毫克，〇·43毫莫 耳）及二氣甲烷（1毫升，20毫莫耳）。將反應物在室溫下攪 拌16小時。濃縮反應物，並使殘留物藉急驟式層析純化（〇% 至100°/。（15分鐘）EtOAc/己烷），而產生（Ε)-3-节基-2-酮基亞咪 唾啉啶-4-基胺基甲酸第三-丁酯（41毫克；產率=46%)。 方法G步驟D: ’ 基-5-(3-甲氧基-4-(4-曱基-1Η-咪唾_1_基）笨亞 甲基）-2-酮基亞咪唑啉啶_4_基胺基甲酸第三_ 丁酯 Λ^° 0 —-Μβ0γν^Λ〇^ 广 〇 將六氫吡啶（0.0308毫升， 0.312毫莫耳）添加至3-甲氧基 -4-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基）苯甲醛（34毫克，0.16毫莫耳）與（Ε)_3_ 苄基-2-酮基亞咪唑啉啶-4-基胺基甲酸第三-丁酯（41毫克， 0.14毫莫耳）之乙醇（20毫升）溶液中，並加熱至回流過夜。 使反應物冷卻至室溫，及濃縮。將殘留物藉逆相層析純化 (10:90 至 100:00 (10 分鐘）CH3 cn/h2 〇 (0.1% 甲酸）），而產生 3_芊 132714 -178- 200920376 基-5-(3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-μ基）苯亞甲基）_2_酮基亞咪 唑啉啶-4-基胺基曱酸第三-丁酯（32毫克；產率=39%)。 方法G步驟E : (Z)-l-苄基-5-亞胺基-4-(3-甲氧基_4_(4_甲基-1H-咪唑-1-基）苯亞曱基）四氫咪唑-2-酮
於小玻槪中’添加（Z)-((Z)-3-字基-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-°米σ坐-1-基）苯亞曱基）-2-@同基亞米唾淋咬_4·基）胺基曱酸第三_ 丁醋（15宅克’ 0.031毫莫耳）與二氯甲烧中之iM三氟醋酸（1 毫升）。將反應物在室溫下攪拌1小時。使殘留物藉逆相層 析純化（10:90 至 100:00 (10 分鐘）CH3CN/H20 (0.1% TFA))，而產 生（Z)-l-苄基-5-亞胺基-4-(3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唾-1-基）苯 亞甲基）四氫咪唑-2-酮（7毫克；產率=60%) ; nmr (4〇〇 MHz, CD3OD) δ 7.68-7.66 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 7H), 7.28 (s, 、 1H), 5.07 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). LCMS m/e ： 388.2 (M+H),
Rt=1.93分鐘。LCMS滯留時間（分鐘）條件為：phen〇menex C18 逆相，10% CH3CH/90% H20/0.05% tfa—95% CH3CN/5% H20/ 0.05% TFA。 132714 •179- 200920376 方法Η
NaH, Mel DMF
步驟D
方法H步驟A 於Cp2 ZrHCl (9.02克，35_0毫莫耳）在CH2 Cl2 (36毫升）中之懸 浮液内，在〇°C及N2下，添加乙氧基乙炔（50%，在己烷中， 7.42毫升，35.0毫莫耳），並於室溫下攪拌，直到其變成紅 色透明溶液（約10分鐘）為止。然後，將味（2.16克，10.0毫莫 132714 -180- 200920376 耳）與AgCl〇4(207毫克，u)毫莫耳）連續添加至上述溶液中， 且攪拌過夜。接著，以飽和NaHC〇s水溶液使其淬滅，攪拌 ⑺分鐘，經過矽藻土過濾，以移除固體。使濾液進行分液 j理，並以C^Cl2萃取（3次）水層。然後，使合併之有機層 /辰縮至約30毫升，且添加25毫升2.5N HC1，及攪拌1小時。 接著’以飽和NaHC〇3水溶液使其鹼化至pH = 8，並進行分 液處理。以CH2C12萃取（3次）水層。使合併之有機層脫水乾 燥（Na2 SO4) ’濃縮，而得粗製殘留物，然後，使其藉矽膠急 驟式層析純化（EtOAc)，獲得化合物m，為淡褐色固體（u5 克，76%)。 方法Η步驟B : 於Η2 (530毫克，2.19毫莫耳）在Me〇H (5毫升）中之溶液内， 添加 NH2 0H.HC1 (227 毫克 ’ 3·29 毫莫耳）與 K0Ac (322 毫克，3 29 毫莫耳），並在室溫下攪拌3小時。然後，將其過濾，以移 除固體，且使濾液濃縮，獲得粗製殘留物，接著，使其藉 矽膠急驟式層析純化（¢:¾¾ : MeOH)，而得化合物H3，為 褐色油（500毫克，89%)。 方法Η步驟C : 於Η3 (140毫克，〇.55毫莫耳）在毫升）中之溶液 内，添加NCS(75毫克，0_60毫莫耳），並在下攪拌}小時。 然後，將H4 (U5耄克，0·9〇毫莫耳）與Et3N (〇 15毫升，i的 毫莫耳）添加至上述溶液中，且攪拌過夜。以飽和NH4c^K 溶液使反應淬滅，以（:¾¾萃取（3次）。使合併之有機層脫 水乾燥（N^SO4)，濃縮，而得粗製殘留物，接著，使其藉矽 132714 -181 - 200920376 膠急驟式層析純化（CH2C12 : MeOH)，而得化合物H5，為無 色油（40 毫克，19%)。iH NMR (CDC13，ppm) : 5 7.76 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.07-7.00 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.50 (d, 3H) ； MS (ES-LCMS, M+l) 395.2•滯留時間（分鐘，LCMS) : 2_13 方法H步驟D : 於H5 (30毫克，0.076毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内， 添加NaH (3·4毫克，0.084毫莫耳）與Mel (5.2微升，0.084毫莫 耳），並攪拌過夜。然後，以飽和NH4C1水溶液使其淬滅， 以CH2C12萃取（3次）。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)，濃 縮，而得粗製殘留物，接著，使其藉矽膠急驟式層析純化 (CH2C12 : MeOH)，而得化合物H6，為灰白色油（10毫克，32%)。 1 H NMR (CDC13, ppm) ： δ 7.81 (s, 1Η), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.10-6.94 (m, 5H), 6.53 (d, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.48 (d, 3H) ； MS (ES-LCMS, M+l) 409.2.滯留時 間（分鐘，LCMS) : 2.43_ 表2中之化合物係經由方法G製成。 表2 化合物結構 MW (M+l) 滯留時間 (分鐘，LCMS) ^.OH 二 Νρ 35 409.2 2.43 132714 -182- 200920376
關於化合物33至40，LCMS滯留時間（分鐘）條件為： 132714 -183 - 200920376
Phenomenex C18 逆相，10% CH3 CH/90% H2 0/0.05% TFA— 95% CH3 CN/5% H2 0/0.05% TFA。
la
方法I
1) Lawesson 氏試劑 2) NH2OH.HCI, NaOAc
步驟C
方法I步驟A
於室溫下，將ά -内醯胺la (L7克）以NaH (0.754克，60%， 1.1當量）在DMF (20毫升）中處理。將混合物攪拌45分鐘，然 132714 -184- 200920376
後逐滴添加溴化物Ib(5.16克，h2當量）。將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯（300毫升）與Νη4 α溶液（5〇毫升） 稀釋混合物。將有機層以水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 及濃縮，而得粗產物，使其藉管柱層析純化，以Et〇Ac/己 院溶離，而產生化合物Ic (3.1克）。 方法I步驟B
於化合物Ic (1.5克，5.53毫莫耳）在Thf中之溶液内，在_78 C下逐滴添加t-BuLi (3_84毫升，U8當量，l7M)。將混合物 攪拌45分鐘，然後在_78°C下添加THF(12毫升）中之醛Id(i24 克，1.05當量）。將反應混合物攪拌2小時，接著，將其以 醋酸乙酯（300毫升）與NH4C1溶液（50毫升）稀釋。將有機層以 水、鹽水洗滌，以MgSCU脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物， 使其溶於THF中，並以MeOCON-S〇2NEt3 + (l_4當量）處理。將 混合物在80°C下加熱2小時’然後，使其冷卻至室溫。使混 合物It管柱層析直接純化’以CH2 Cl；2 /MeOH溶離，而產生化 合物Ie。
方法I步驟C 132714 -185 - 200920376 1) Lawesson 氏試劑 2) NH2〇H_HCI, NaOAc
將化合物Ie (1當量）以Lawesson氏試劑（1.5當量）在二氧陸 圜中處理，並於88°C下加熱3小時。移除溶劑，且使殘留物 通過矽藻土短墊片，以CH2 Cl2 /MeOH (v/v 20/1)溶離。移除溶 劑，並使殘留物溶於EtOH中。將溶液以NH20H.HC1 (1.5當量） 與NaOAc (2.0當量）處理，且在室溫下攪拌過夜，然後，將 其以EtOAc與NaHC03溶液稀釋。將有機層以水、鹽水洗滌， 以]\^804脫水乾燥，及濃縮，其係獲得粗產物，使其藉管柱 層析純化，以CH2Cl2/MeOH溶離，其係產生化合物41。 化合物42 :
可藉由方法I以嗎福啉-3-酮開始而製成。 下列化合物可藉由類似方法I之程序製成：
132714 -186- 200920376
方法J步驟1 類似方法B步驟1之方法係用於J1 (R8= H; R10= 3-MeO-苯 基；r9= 4-(4-甲基咪唑-1_基）；r4=疊氮基乙基；R6= Me，且 R7=對-F-苯基）之轉變成 J2 (R8= H; R1 〇= 3-MeO-苯基；R9= 4-(4-曱基咪唑-1-基）；R4=疊氮基乙基；R6= Me，且R7=對-F-苯 基）。 方法J步驟2 132714 -187- 200920376 於J2在CH2 (¾中之溶液内，添加三氟曱烧確酸曱g旨（1 ^去 量）’並將混合物攪拌’直到起始物質被消耗為止。使反鹿 混合物濃縮’且將殘留粗產物j3 (r8= Η ; Ri 〇= 3_Me〇_苯基； R9=4-(4-甲基咪唑小基）；R4=疊氮基乙基，且R7=對 -F-苯基）使用於下一步驟，無需純化。 方法J步驟3與步驟4 於粗產物J3 (R8= Η ; R1 〇= 3-MeO-苯基；R9= 4-(4-曱基咪唆-l 基）；R4=疊氮基乙基；R6= Me，且R7=對-F-苯基）在THf/H2〇 (10:1)中之溶液内，添加PhP (2當量），並將反應混合物攪拌 過夜。過濾混合物，且使濾液濃縮，而得粗製殘留物，將 其以CH2 C〗2中之20% TFA處理30分鐘’然後逆相層析，其係 產生化合物47，意即化合物J5，其中R8= Η ; R1 〇= 3-MeO-苯 基；R9= 4-(4-曱基咪唑_1_基）；r6= Me，且R7=對_F_笨基。
方法K步驟1
方法K F
K3 於 K1 (R8= H; Ri〇= 3-MeO-苯基；R9= 4-(4-甲基咪唑-1-基）) 在THF中之溶液内，添加DCC (1.1當量）與MeNH2(l.l當量）。 將混合物攪拌過夜’然後過濾混合物，以移除固體。濃縮 濾液，並使殘留物純化，而得K2 (r8= η ; R1 〇= 3-MeO-苯基； R9= 4-(4-甲基咪唑-1-基））。 132714 -188- 200920376 方法K步驟2 於 Κ2 (R8- Η，R1 0= 3-MeO-苯基；R9= 4-(4-甲基味唾小基）) 在CHsC〗2中之溶液内，添加三氟甲烷磺酸甲酯（u當量）， 並將混合物授拌’直到起始物質被消耗為止。濃縮混合物， 且將殘留粗產物K3 (R8= Η ; R1 〇= 3-Me〇-苯基；R9= 4-(4-甲基 咪°坐-1-基））使用於下一步驟，無需純化。 方法K步驟3 將 5-Boc_2·對-F-苯基 _2_六氫吡畊與 (R8= Η ; R1 °= 3-MeO- 笨基；R9= 4_(4_甲基咪唑小基））之〇河17溶液加熱，直到起始 物質消失為止。使產物純化，並使用TFA/DCM移除b〇c，在 逆相管柱純化後’其係獲得化合物48，其中化合物48為化 合物K4，其中r8=H; R10=3-MeO-苯基；且r9=4-(4-甲基咪唑 -1-基）。 化合物1至28及31 :
N N 一
132714 •189- 200920376
F
132714 -190- 200920376
F
132714 -191 - 200920376
F
係使用類似上述方法之方法，如下表3中所指示，及文獻上 已知方法之其他修改，合成而得： 132714 -192- 200920376 表3 方法 化合物 A 1 D 22, 23, 24, 26 及 28 E 15, 16, 18 及 19 G 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13 及 14 Η 27 I 2, 3, 7, 9 及 31 J 1, 4 及 17 K 20, 21 及 25 檢測： 在全細胞中之分泌酶反應與A /3分析：將會過度表現APP 而具有Swedish與London突變型之HEK293細胞，以所指定之 化合物，在含有10%牛胎兒血清之100毫升DMEM培養基中， 於37°C下處理5小時。在培養結束時，總A yS、A /340及A /342 係使用電致化學發光（ECL)為基礎之夾層免疫檢測度量。總 A/3係使用一對抗體TAG-W02與生物素-4G8測定，A/340係以 抗體對TAG-G2-10與生物素-4G8確認，而A/342係以TAG-G2-11 與生物素-4G8確認。ECL信號係使用Sector成像器2400 (Meso Scale Discovery)度量。 A/3分佈形態之MS分析：在經調理培養基中之AyS分佈形 態係使用表面增強雷射解吸附作用/離子化作用（SELDI)質 量光譜法測定。使經調理之培養基與抗體W02塗覆之PS20 ProteinChip陣列一起培養。於陣列上戶斤捕獲A召之質譜係根 據製造者說明書，在SELDI ProteinChip讀取器（Bio-Rad)上讀取。 132714 -193 - 200920376 CSF A/5分析：在大白鼠CSF中之A/3係使用如上述之MSD 技術測定。A点40係使用抗體對TAG-G2-10與生物素-4G8度 量，而 A /342 係使用 Tag-抗 A /342 (Meso Scale Discovery)與生物素 -4G8度量。ECL信號係使用Sector成像器2400 (Meso Scale Discovery)度量。
AyS之基質輔助雷射解吸附作用/離子化作用質量光譜測 定（MALDI MS)分析係於 Voyager-DE STR 質譜儀（ABI，Framingham， ΜΑ)上進行。此儀器係裝有脈衝式氮雷射（337毫微米）。質 譜係以線性模式，使用20 kV之加速電壓獲取。在此研究工 作中所呈現之各光譜係表示平均256次雷射發射。為製備試 樣-基質溶液，將1微升免疫沉澱之A/3試樣與3微升飽和α-氰基-4-羥基桂皮酸溶液在0.1% TFA/乙腈中混合。接著在質 譜分析之前’將試樣_基質溶液施加至試樣板，並於壞境溫 度下乾燥。所有光譜係以牛胰島素與ACTH之混合物（18-39 夾持）作外部校準。 化合物32至40具有細胞Ab42 IC50在44 ηΜ至20,000 ηΜ之範 圍内。 雖然本發明已搭配上文提出之特殊具體實施例加以描 述，但許多其替代方式、修正及其他變異將為一般熟諳此 項技藝者所明瞭。所有此種替代方式、修正及變異均意欲 落在本發明之精神與範圍内。 132714 -194-

Claims (1)

  1. 200920376 十、申請專利範圍： L 一種式I化合物：
    或其藥學上可接成+ * a、 J接又之鹽、溶劑合物或酯，其中： 田以下任-情況時’係視情況形成環部份基團 (1) R與R3係接合在一起，以形成： 1-5個 ⑻W員雜縣料基團，其係視情況淨 獨立紐選擇之R21基團取代，或 (b) 5_8員雜環基部份基團，其係視情況與芳基 %、或雜芳基環_合，其中由於稠合所形成之環部份 基團係視情況被1_5個獨立經選擇之圮丨基團取代，或 ⑷5-8員雜環烯基部份基團，其係視情況被w 個獨立經選擇之R2 1基團取代，或 (d) 5-8員雜環烯基部份基團，其係視情況與芳 基環或雜芳基環稠合，其中由於稠合所形成之環部 份基團係視情況被1_5個獨立經選擇之R2 1基團取 代；或 (ii) R3與R4係接合在一起，以形成： (a) 5-8員雜環基部份基團，其係視情況被丨_5個 獨立經選擇之R2 1基團取代，或 (b) 5-8員雜環基部份基團，其係視情況與芳美 132714 200920376 環或雜芳基環稠合， /、中由於稠合所形成之環部份 基團係視情_個獨立經選擇之R21基團取代，或 (C) 5 8員雜¥稀基部份基團，其係視情況被卜5 個獨立經選擇之R21基團取代，或 ⑷5-8員雜環稀基部份基團，其係視情泥與芳 基環或雜芳基環稠合，其中由於_合所形成之環部 份基團係視情況被“個獨立經選擇之R21基團取 代；或 (iii) (a) R與R3係接合在一起，以形成：⑴5 8員雜 環基部份基團，其係視情況被M個獨立經選擇之 基團取代，或（2) 5·8員雜環稀基部份基團，其係視情 況被1-5個獨立經選擇之RS1基團取代，且R3與R4係接 合在一起，以形成：（1)5_8員雜環基部份基團，其係 視情況被1-5個獨立經選擇之基團取代，或⑺5_8 員雜環烯基部份基團，其係視情況被M個獨立經選 擇之R2 1基團取代，或 (b) R1與R3係接合在—起，以形成：⑴5_8員雜 環基部份基團，其係視情況被M個獨立經選擇之rSi 基團取代，或（2) 5-8員雜環烯基部份基團，其係視情 況被1-5個獨立經選擇之圮！基團取代，且尺3與圮係接 合在一起，以形成：（1) 5-8員雜環基部份基團，其係 視情況被1-5個獨立經選擇之圮丨基團取代，或（2) 5_8 員雜環烯基部份基團，其係視情況被1-5個獨立經選 132714 200920376 擇之R21基團取代，且其中由於R1與R3-起採用及R3 與R4-起採賴形成之環部份基團，係視情況與芳 基或雜芳基環稠合’其中由於稠合所形成之環部份 基團係視情況被1-5個獨立經選擇之R2丨基團取代； 且 ， V係選自包括鍵結、_〇_、_s(〇2)·、_s⑼、_c(〇)·及 -N(R14)-； R1 (當R1未接合至R3時）係選自包括H、烷基_、烯基-及 炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基_、環烷基…環烯基、 環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基_、雜環基_及雜環烷基_， 其中各該烷基-、烯基-、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷基 芳基-、環烷基_、環烯基、環烷基烷基、雜芳基_、雜芳 烷基_、雜環基-及雜環烷基-係視情況被丨_5個獨立經選擇 之R2 1取代基取代； 或者，R、當未與R3接合時）與118係一起採用以形成鍵 結； R2係獨立選自包括Η、烷基、環烷基、環烯基、環烷基 烷基-、雜環烷基、雜環烷基烷基_、芳基、芳烷基-、雜 ^基、雜芳院基-、-NHR15、-NR15 R1 6、_cn、-〇Ri 5、_c(〇)r1 5、 -C(〇)〇Ri 5、_C(0)N(Rl 5 )(r1 6 )、_s(〇)2N(Rl 5 )(Rl 6 )、_c(=N〇Ri 5 )Rl 6 、-刚(〇!115)_6)、卻妒5及部)21115，其中各該烷基、 裱烷基、環烯基、環烷基烷基_、雜環烷基、雜環烷基烷 基-、芳基、芳烷基-、雜芳基及雜芳烷基_係視情況被μ5 個獨立經選擇之R2 1取代基取代； 132714 200920376 R3(當R3未接合至R1或R4時）係獨立選自包括Η、烷基-、 烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、 環烯基、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及 雜環烷基-，其中各該烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳 烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基-、雜 芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基-係視情況被1-5 個獨立經選擇之R2 1取代基取代； R4、R6及R7各獨立選自包括Η、烷基-、烯基-及炔基-、 芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基 烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基-，其 中各該烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳 基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷 基-、雜環基-及雜環烷基-係視情況被1-5個獨立經選擇之 R2 1取代基取代； R8係選自包括Η、烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷 基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基-、雜芳 基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基-，其中各該烷基-、 烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、 環烯基、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及 雜環烷基-係視情況被1-3個獨立經選擇之R21取代基取代； R9係選自包括烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、 烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基-、雜芳基-、 雜芳烷基-、雜環基-及雜環烷基-，其中各該烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯 132714 -4- 200920376 基、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳烷基-、雜環基-及雜環 烷基-係視情況被1-3個獨立經選擇之R2 1取代基取代， R10係選自包括鍵結、烷基·、烯基-及炔基-、芳基-、 芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、
    其中X為Ο、N(R14)或S ; 其中各該R10基團係視情況被1_3個獨立R2 1取代基取代； R14係選自包括Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯 基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-CN、-(:(0)1115、-C(〇)〇Ri 5、 -c(o)n(r15)(ri6)、_s(〇)N(Rl5)(Rl6)、 s(〇)2N(r15)(r16)、 -c(=N〇Ri5)Rl6及_P(〇x〇Rl5)(ORl6);其中各該烷基、烯基、 炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、 雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基係視情況 被1-5個獨立經選擇之R2 1取代基取代； R 、Rl 6及Rl 7係獨立選自包括Η、烷基、稀基、炔基、 %烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷 132714 200920376 基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、芳基雜環基、（R18\-烷基、（R18)r-環烷基、（R18)r-環烷基烷基、（R18)r-雜環基、（R18)r-雜環基烷基、（R18)r-芳基、（R18)r-芳烷基、（R18)r-雜芳基及 (R18)r-雜芳烷基，其中各r係獨立為1至5 ; 各R18係獨立選自包括：烷基、烯基、炔基、芳基、芳 烷基、芳烯基、芳基炔基、-N02、_基、雜芳基、HO-烷 氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-QCOR19、-C(0)0H、 -C(0)0R19、-C(0)NHR2<)、-c(o)nh2、-c(o)nh2-c(o)n(烷基）2、 -C(0)N(烷基）(芳基）、-C(0)N(烷基）(雜芳基）、-SR19、 _S(0)2R20、_S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、_S(0)N(烷基)(烷基）、 -S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、-SCOhNHR1 9、-S(0)2NH(雜環基）、 -S(0)2N(烷基）2、-S(0)2N(烷基）(芳基）、-OCF3、-OH、-OR20、 -〇-雜環基、-〇-環烷基烷基、-〇-雜環基烷基、-NH2、-NHR2G、 -N(烷基）2、-N(芳烷基）2、-N(芳烷基）-(雜芳烷基）、 -NHC(0)R2G、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷 基）(烷基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）(烷 基）、-nhs(o)2r2()、-NHS(0)2NH(烷基）、-NHS(0)2N(烷基）(烷 基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷基）(烷基）； 或者，在相鄰碳上之兩個R18部份基團可連結在一起，
    R1 9為烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基； R2G為烷基、環烷基、芳基、鹵基取代之芳基、芳烷基、 雜芳基或雜芳烷基； 132714 200920376 各R21係獨立選自包括：烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烧基烧基-、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基_、芳基、 芳烷基-、雜芳基、雜芳烷基_、鹵基、_CN、_ORi5、_c(〇)Ri5、 -C(0)0R15 ^ -C^NCR1 5 XR1 6) . -SR15 ^ -S(0)N(RJ 5 XR1 6) ' -CH(R15)(R16)、_s(0)2N(R15)(R16)、-C(=NOR15)R16、-P(0)(0R15) (OR16)、_N(R15)(R16)、_烷基 _N(R15)(R16)、_N(R15)C(〇)R16、 -ch2-n(r15)c(o)r16、-CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17)、-CH2-R15 ; -CH2 N(R! 5 )(RJ 6 ) , _N(R1 5 )S(〇)Rl 6 Λ _N(R1 5 R1 6 N _N(Rl 5 ). S(0)2R16 > -NCR15 )8(0)2^^ 6 XR1 7 ) ^ -N(R15)S(0)N(R16)(R17) ^ -N(R15)C(0)N(R16)(R17) 、 -CH2 -N(R! 5 )C(0)N(R1 6 )(R! 7)、 -N(R15)C(0)〇R16、-CH2-N(R15)C(0)0R16、-S(0)R15、=NOR15、 -N3、-N02 及-S(〇)2R15 ; 其中在R2 1中之各烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、 雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、烯基及炔基係視情況被1至5個獨立經選擇之R22基 團取代；且 各R22係獨立選自包括烷基、環烷基、環烯基、雜環燒 基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、_CN、-OR15、-C(0)R】5、 -C(0)0R15、-烷基 _c(〇)OR15、C(0)N(R15)(R16)、-SR15、 -S(0)N(R15)(R16) 、-S(0)2N(R15)(R16) 、-CPNOR15)!^、 -p(o)(or15)(or16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、 -N(R15)C(0)R16、-CH2-N(R15)C(0)R16、-N(R15)S(0)R16、-N(R15)_ S(0)2R16 > -CH2-N(R15)S(0)2R16 ' -NC^^SCO^NCR^XR^) Λ -N(R15)S(0)N(R16)(R17) 、 -NCR15 )0(0)^^ 6 XR1 7 ) 、 132714 200920376 -CH2-N(R15)C(〇)N(r16)(r17) ^ ,N(r15)C(〇)〇r16 ^ _CH2.N(r15)_ C(〇)OR丨 6、_n3、=n〇r15、_n〇2、s(〇)Ri5 及卻hRl5。 w員，環基或5·8員雜環烯基部份基K，其中各該雜環基 或雜％缔基部份基團係視情況被i _5個獨立經選擇之r 代基取代。 3.如請。求項！之化合物，其中以與約系接合在—起以形成 二8員，環基或5·8員雜環烯基部份基團，其中各該雜環基 或雜％烯基部份基團係視情況被丨_5個獨立經選擇之r2 1 代基取代。 4·如請求項丨之化合物，其中： (a) R】與R3係接合在一起，以形成5_8員雜環基或μ 員雜環烯基部份基團’纟中各該雜環基或雜環浠基部份基 團係視情況被1-5個獨立經選擇之R2丨取代基取代；與 。（b)以與圮係接合在一起，以形成5-8員雜環基或5_8 貝雜％烯基部份基團，其中各該雜環基或雜環烯基部份基 團係視情況被1-5個獨立經選擇之R21取代基取代。 5·如凊求項！之化合物，其中選用環〇)、⑼或（叫係不存在。 6·如叫求項1之化合物，其中R8為Η。 7·如印求項1之化合物，其中R8為烷基。 8_如研求項1之化合物，其中R8為甲基。 9’如μ求項丨之化合物，其中Rl與R3係接合在一起，以形成 雜環基部份基團。 Μ.如印求項！之化合物，其中Rl與R3係接合在一起，以形成 132714 200920376 雜環烯基部份基團。 11. 如請求項1之化合物，其中R3與R4係接合在一起，以形成 雜環基部份基團。 12. 如請求項1之化合物，其中R3與R4係接合在一起，以形成 雜環烯基部份基團。 13. 如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起，以形成 雜環基或雜環烯基部份基團，且R3與R4係接合在一起，以 形成雜環基或雜環烯基部份基團。 14. 如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起，以形成
    部份基團，選自包括：
    15.如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起，以形成 16.如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起，以形成
    17.如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起，以形成 132714 200920376
    R2-N 以形成
    Ο 19.如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起 r2-n 以形成
    20. 如請求項1之化合物 R-N R4/6^VR〇 Ο ° 21. 如請求項1之化合物 r2-n =0 22. 如請求項1之化合物 r2-n. RVr6
    其中R1與R3係接合在一起 以形成 其中R1與R3係接合在一起 以形成 其中R1與R3係接合在一起 以形成 23.如請求項1之化合物，其中R3與R4係接合在一起， 部份基團，選自包括： R2 R6 N NH 以形成
    R1 132714 -10- 200920376
    R6 _7 R6 r2-n r2-n NH R1 0 R1 O
    24.如請求項1之化合物，其中R3與R4係接合在一起 .R6 ，以形成 r2-n
    R1〇
    -N ，以形成 25. 如請求項1之化合物，其中R3與R4係接合在一起 r2-N R7^ XV-N NH R1 〇 。 ，以形成 26. 如請求項1之化合物，其中R3與R4係接合在一起 R2 7 R6 N R^—\ ^NH 27. 如請求項1之化合物，其中R3與R4係接合在一起 ，以形成 R1
    28.如請求項1之化合物，其中R3與R4係接合在一起 R6 R2- ，以形成
    R2-N
    29.如請求項1之化合物 n7 R6 -N R1 Ο 其中R3與R4係接合在一起 ，以形成 132714 • 11 - 200920376 其中R3與R4係接合在一起，以形成 30. 如請求項1之化合物 ,〇6
    r2-n Rv>C 31. 如請求項1之化合物 其中R3與R4係接合在一起，以形成 ' :NyNH R1 O 。
    32.如請求項1之化合物 R2-N < Ο
    33. 如請求項1之化合物 R6 R2-N丨七λ，。 34. 如請求項1之化合物
    R1 0 。 其中R3與R4係接合在一起，以形成 其中R3與R4係接合在一起，以形成 其中R3與R4係接合在一起，以形成 35.如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起，且R3與 R4係接合在一起，以形成部份基團，選自包括： R7 r2-n
    r2-n -Ν Ο
    R7
    132714 -12- 200920376 r2、N R6 R7
    R2T r6xr7
    36.如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起’且R3與 R4係接合在一起，以形成 R R7 R2-N RV—λ V-N ΝΗ 37.如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起，且R3與 R4係接合在一起，以形成 R7
    38.如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起，且R3與 R4係接合在一起，以形成 R7
    39.如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起’且R3與 R4係接合在一起，以形成 D6 R7 F
    40.如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起’且R3與 R4係接合在一起，以形成 R7
    41.如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起’且R3與 132714 -13 - 200920376
    R4係接合在一起，以形成 R6 R? r2-n R、 o 42. 如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起，且R3與 R4係接合在一起，以形成 r2-n r6·^-^ \)—N NH 、0。 43. 如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起，且R3與 R4係接合在一起，以形成 R2、N R6 R7
    -NH。 44. 如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起，且R3與 R4係接合在一起，以形成 R2'N R6 R7 Λ. Ν ° 45. 如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起，且R3與 R4係接合在一起’以形成 R2N
    二 N R7 且R3與 46.如請求項1之化合物，其中R1與R3係接合在一起 R4係接合在一起5以形成
    47.如請求項1之化合物，其中描述式I之（i)、（ϋ)或（出）之選用 132714 -14- 200920376 環係不存在。 48·如睛求項46之化合物，其中： (a) V為鍵結； (b) R2係選自包括：-OR1 5，其中Rl 5為Η之_〇Rl 5，其 中尺15為烷基之-OR15 ;及 (c) R3係選自包括：η、烷基、被1至5個圮1基團取代 之烷基、被1個R2 1基團取代之烷基、被_〇Rl 5取代之烷基 及被其中R15為烷基之_〇Rl 5取代之烷基。 49.如Μ求項1之化合物，其中R4、R6與R7可為相同或不同， 各獨立選自包括Η、烷基及芳基_。 5〇.如研求項1之化合物，其中R4、R6與R7為相同或不同，各 獨自包括Η、曱基及 Ά 51.如請求項！之化合物，其中R4、妒與R?為相同或不同，各 獨立選自包括H、烷基及芳基，其中該芳基係被1-3個獨立 經選擇之i素取代。 52 士明求項丨之化合物，其中R4、R6與為相同或不同，各 獨自包括Η、曱基及 〇 53.如明求項1之化合物，其中R2係選自包括：H、烷基、-ΟΗ 及烷氧基。 54·如請求項！之化合物，其中R2為η。 55·如請求項1之化合物，其中尺2為_〇Η。 132714 15 200920376 56·如請求jg 八項1之化合物 57.如請求項1之化合物 58_如請求項1之化合物 59·如請求項1之化合物 6〇.如請求項1之化合物 61_如請求項1之化合物 取代。 其中R2為烷氧基。 其中R2為甲氧基-^ 其中R2為乙氧基-。 其中R2為烷基。 其中R2為甲基。 其中R10為芳基，且該芳基係為未經 62.如清求項1 0 之化合物 其中R1 G為 用求項1之化合物，其中Ri 〇為芳基，且該芳基係被卜3 個取代基取代，取代基為相同或不同，各獨立選自包括鹵 基、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基）、-N(烷基）2、羥基及烧 氧基。 64·如請1之化合物，其中R10為 且R10係被1_3個取代基取代，取代基為相同或不同，各獨 立選自包括鹵基、烷基、CN、NH2、NH(烷基）、N(烷基）2、 經基及烷氧基。 65·如請求項1之化合物’其中Ri 〇為未經取代之雜芳基。 66, 如請求項1之化合物，其中R1 G為被1-3個取代基取代之雜 芳基，取代基為相同或不同，各獨立選自包括_基、烷基、 CN ' NH2、NH(烷基）、N(烷基）2、羥基及烷氧基。 67. 如請求項1之化合物，其中R1 0為芳基，且該芳基係被1_3 132714 -16- 200920376 個取代基取代，取代基為相同或不同，各為烧氧基。 68’如明求項1之化合物’其中ri 〇為 且R10係被丨-3個取代基取代’取代基為相同或不同， 烷氧基。 69.如請求項】之化合物，其中R1G為被甲氧基取代之芳基。 7〇.如^求項1之化合物，其中Ri 〇為 R9_^/。 71. 如請求項！之化合物，其中R9為未經取代之雜芳基。 72. 如請求項}之化合物，其中R9為雜芳基，其係被μ個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括齒 基、燒基、CN、NH2、NH(烧基）、N(院基)2、經基及貌氧 基。 73. 如請求項}之化合物，其中r9為咪唑小基。 74·如請求項！之化合物，其中…為本甲基-哺唑小基。 75·如請求項1之化合物，其中： (a) R1與R3係接合在一起，以形成5_8員雜環基或5_8 員雜環烯基部份基團，其中各該雜環基或雜環烯基部份基 團係視情況被1-5個獨立經選擇之r2 1取代基取代； (t>) v係選自包括鍵結、-〇_、_s(〇2)_、_s(〇)、々办 及-N(R14)_ ; (C) R2係選自包括：Η、烷基、_〇H及烷氧基_ ; (d) R、R6與R7為相同或不同，各獨立選自包括η、 132714 200920376 院基及芳基’其中該芳基係被1_3個獨立經選擇之_素取 代； (e) R8 為 Η ; (f) R9為4-甲基-味唑-1-基；及 (g) R10 為
    76.如請求項1之化合物，其中： (a) R與R4係接合在一起’以形成5-8員雜環基或5-8 員雜環烯基部份基團，其中各該雜環基或雜環烯基部份基 團係視情況被1-5個獨立經選擇之r2 1取代基取代； (b) V 係選自包括鍵結、_〇_、_s(〇2)_、_s(〇)_、_c(〇)_ 及-N(RH)_ ; (c) R2係選自包括：Η、烷基、-〇H及烷氧基_ ; (d) R6與r7為相同或不同’各獨立選自包括η、院基 及芳基-’其中該芳基-係被U個獨立經選擇之鹵素取代； (e) R8 為 Η ; (f) R9為4-甲基-α米β坐_ι_基；及 (g) R10 為
    以形成5-8員雜環基或5_8員 如請求項1之化合物，其中： (i) R1與r3係接合在一起， 132714 -18- 200920376 雜環烯基部份基團，1中久 乂 〃中各s亥雜核基或雜環烯基部份基團 係視情況被1-5個獨立經選擇之R2]取代基取代，·與 。（11) R3與R4係接合在一起，以形成5-8員雜環基或5_8 員雜環烯基部份基團，其中各該雜環基或雜環烯基部份基 團係視情況被1-5個獨立經選擇之R2 1取代基取代； (b) V係選自包括鍵結、-〇、_S(〇2)·、_s(〇)_、 及-NCR1 4)_ ; ， （c) R2係選自包括：Η '烷基、-OH及烷氧基_ ; (d) R6與R7為相同或不同，各獨立選自包括η、院基 及芳基-，其中該芳基-係被1-3個獨立經選擇之鹵素取代； (e) R8 為 Η ; (f) R9為4-曱基咪唑-1-基；及 (g) R10 為
    78.—種化合物，其係選自包括化合物1至48，或其藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 79·—種下式化合物： 132714 200920376
    132714 -20- 200920376
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 80. —種組合物，其包含治療上有效量之至少一種如請求項1 之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體 藥物，及至少一種藥學上可接受之載劑。 132714 -21 - 200920376 81.如响求項8〇之組合 .Μ^, 退步包含治療上有效量之一或 夕考化s物，選自包括膽鹼 r分泌酶抑㈣以分㈣：：：：㈣抑制劑、 82(1==合物’其中該膽驗㈣抑制劑為多臬佩吉 83. -種組合物，其包含治療上有效 之化入鉍 至ν —種如請求項78 之化口物，及藥學上可接受之載劑。 84. -種醫藥組合物’其包含治療上有效 合物，叙荜風h可拉一 里之如蝤表項1之化 一枭予上可接受之载劑，及有效 醫藥活性藥物，選自包括 之藥物，⑻可用於抑制殺粉狀蛋白質口(=耳滋海默氏病 蛋白質）-、5Γ藉认# 蛋白貝（例如澱粉狀蛋白；9 幻/儿積於神經組織中、其上或附近 於治療神經變性疾病之藥物 ’、，（C)可用 藥物。 ’、 11用於抑制r-分泌酶之 \種醫藥組合物’其包含治療上有 合物，與藥學上可接受之載劑，及有效量=項78之化 醫藥活性藥物，選自肖乜里之一或多種其他 之藥物，⑼可用於1:.；^療阿耳滋海默氏病 蛋白質）沉積於神經趨粉狀蛋白石 於治療神經變性疾病之藥物 物，⑷可用 藥物。 於抑制r-分泌酶之 =種醫藥組合物1包含治療 二勿，與藥學上可接受之載劑，及有效里量之如請求項^之化 抑制劑。 之—或多種BACE 132714 -22- 200920376 87·一種醫⑼合物’其包含治療上有效量之如請求項78之化 °物與藥學上可接受之載劑，及有效量之-或多種BACE 抑制劑。 88. —種醫藥組合物： (1) 包含治療上有效量之至少一種如請求項1 !，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋，及至少一： 藥學上可接受之載劑，或 (2) 包含治痒上古^曰 有政置之至少一種如請求項1之化人 筚學上可接受之鹽、溶劑合物或s旨’與至少-： ===及有效量之-或多種其他醫藥活性 (a) "T用於治療阿耳：兹、'备联& ㈨可用㈣㈣默氏病之藥物， 沉積於神經組織中、如殿粉狀蛋^蛋白幻 經變性疾病之筚物，及id 之藥物，（C)可用於治療神 物，或其藥學上可接受trr、~種如請求項1之化合 藥學上可接受之載劑，及；效：：合=_，與至少-種 ⑷包含治療上有效量之至：―或多種⑽抑制劑， 物’或其藥學上可接受之鹽、溶二種如請求項1之化合 m, m. μ -r ,* ^ 知丨s物或醋，愈至少 絲 老于上可接受之载劑，及有效 ，、至v —種 劑，或 或夕種膽鹼S旨酶抑制 (5)包含治療上有效量之至小— 物，與至少—種藥學上可接受之2種如請求項1之化合 種膽鹼酯酶抑制劑，或 4，及有效量之一或多 I327J4 -23- 200920376 ⑹包含治療上有效量之至少一 夕種如請求項1之 物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑人 ° 月』σ物或酯，與至少一插 藥學上可接受之載劑’及有效量 或多種BACE抑制 劑、蠅蕈鹼拮抗劑、膽鹼酯酶抑制 ν , 外刺刎，7分泌酶抑制劑； r分泌酶調節劑；HMG-C〇A還原酶抑制 I市』琍，非類固醇消姿 劑；N-甲基-D-天冬胺酸鹽受體括抗劑；抗選粉狀蛋 體；維生素E;㈣酸乙醯膽驗受體催動劑；⑽受: 動劑或™受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素粗 織細括抗劑；AMPA催動劑；卿抑制劑，·咖八逆催 動劑；澱粉狀蛋白聚集之抑制劑 A 革σ成酶激酶y3抑制 劑^分泌酶活性之促進劑；PD㈣抑制劑及 抑制劑，或 子及收 ⑺包含治療上有效量之至少一種如請求们之化A 物，與至少一種藥學上可接受之載劑，及有效量之一或多 種纖抑制劑、竭簟驗拮抗劑、膽驗g旨酶抑制劑、八 泌酶抑制劑r分泌酶調節劑；hmg_CqA還原酶抑制叫刀 非類固醇消炎齊n N-甲基必天冬胺酸鹽受體拮抗劑二_ 殿粉狀蛋白抗體；維生素£;於鹼酸乙酸膽驗受體催動劑； CBU體逆催動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素 促分泌素’·組織細括抗劑；AMPA催動劑；PDE4抑制劑^ GABAA逆催動劑；裁粉狀蛋白聚集之抑制劑；掩原合成酶 激酶Μ制劑、分泌酶活性之促進劑；PDE_10抑制劑及 膽固醇吸收抑制劍，或 (8)包含治療上有效量之至少一種如請求項i之化合 132714 •24- 200920376 物’或其樂學上可接受之鹽、溶劑合物或酯 筚學上可接為與至少一種 鹽，或又Y ’及有效量之多臬佩吉(d。，，鹽酸 (9)包含治療上有效量之至少— 物，與至少一種单風^ 如叫求項1之化合 禋柰學上可接受之載劑， 吉（donepezil)鹽酸鹽。 ^里之多臬佩 8 9,種治療中拖神經系統病症之方法，其 效量之至少一種如& $ 奴予治療上有 種士 δ用求項1之化合物。 9〇·—種治療中樞神經系統病症之方法，其包 效量之如請求項78之組合物。 又予-療上有 91-種治療阿耳滋海默氏疾病之方 效量之至少-種如請求項k化合物技予治療上有 92. -種治療阿耳滋海默氏疾病之方法 j量之如請求項78之組合物。4括投予治療上有 93. :種治療、氏徵候蔟之方法 之至少-種如請求項i之化合物。技予》口療上有效量 94. -種治療〇。、氏徵候蔟之方法，其 之如請求項78之組合物。 又予》口療上有效量 95. -種調節r-分泌略之方法， 投予有效量之—或多種如請求項"要此種治療之病患 96. —種治療—或 、之化合物。 97療:病患投予有效量之一或多種二其包括，需要治 97. -種抑制*粉狀 ·"求項*之化合物。 方法，，儿知於神經組織中、i卜十 其包括對需要治療之病患投予有 \ 中曰其上或附近之 132714 予有效量之一或多種如 -25- 200920376 請求項1之化合物。 98·種（a)調節r分泌酶、（b)户瘆一忐夕 柚在丨、Η α療或夕種神經變性疾病、（c) 抑制龜粉狀蛋白質沉積神 、么农π 砰、、工組織中 '其上或附近或⑻ 冶療阿耳滋海默氏病之 飞（d) 患投予. / 、匕括對需要此種治療之病 ⑴有效量之如請求項1之化合物，與 J2)有效量之-或多種其他醫藥活性成份，選自包 BACE抑制劑、料驗拮抗劑、膽驗㈣抑制劑； =泌酶抑制劑；，分泌酶調節劑;齡^還 制劑；非類固醇消炎劑；N τ基·°-天冬胺酸鹽受體拮抗 Μ，抗-澱粉狀蛋白抗體；維 生素Ε，於鹼酸乙醯膽鹼受 ，劑；⑽受體逆催動劑或⑽受體结抗劑；抗生 幻，ρ生長激素促分泌素；組織胺Η3拮抗劑；ΑΜΡΑ催動 劑；PDE4 抑制劑；GABA 4 ^ a逆催動劑；澱粉狀蛋白聚集之 U Μ，糖原合成酶激酶 .^ ρ "刺劑，α分泌酶活性之 促進劑；PDE-10抑制南丨供门 守卩制劑及膽固醇吸收抑制劑。 :默氏病之方法，其包括對需要此種治療 之如請求項1之化合物，及有效量之- 口物’選自包括Ay5抗體抑制劑”分泌酶抑制 劑及/5分泌酶抑制劑。 1〇〇_一種治療阿耳滋海默氏病 .r ^ ^ 方法，其包括對需要此種治療 之病心杈予有效量之如請求 π i炙化合物，及有效量之一 或多種BACE抑制劑。 101. —種方法，其係： 132714 -26- 200920376 ⑴治療阿耳滋海默氏病，其包括 投予有效量之-或多種如請求項k化人…。療之病： 量之一或多種膽鹼酯酶，或、 &物，且併用有产 ⑵治療阿耳滋海默氏病，其 投予有效量之一或多種如請求 t需要治療之病〜 量之多臬佩吉（d〇nepezil)鹽酸鹽，或°物’且併用有妹 (3) 治療阿耳滋海默氏病，其包 我 投予有效量之如請求項i之化 吒要治療之病- 多種膽鹼S旨酶，或 ° ’且併用有效量之，成 (4) 治療阿耳滋海默氏病，Α 投予有效量之如請求们之化人物匕括對需要治療之病 佩吉dpezi”酸鹽，或° ，且併用有效量之多糸 (5) 治療阿耳滋海默氏病 病串、拇+古< θ > ^ 乙栝對需要此種治療厶 病患才又予有效虿之-或多種如 ^ t-i ^ ^ ^ ^ ^ ^ 衣項1之化合物，且併用 有 > 里之利發史替明（rivastigmine)，或 (6) 治療阿耳滋海默氏病，复 病患# f H β , ^ L括對需要此種治療之 有效量之塔克林㈣ne)，或 “1之化合物，且併用 (7) 治療阿耳滋海默氏病，复上 病患投^ '、匕括對需要此種治療么 又卞有效里之一或多種如請 有效量之τ激酶抑制劑，或/ “之化合物，且併 (8) 治療阿耳滋海默氏病，复 病患投^ ”包括對需要此種治療之 X予有政ΐ之一或多種如請 有效量之—或多種r激酶抑制:之化合4勿’且併用 選自包括：GSK3石抑制 132714 •27- 200920376 劑、cdk5抑制劑、ERK抑制劑，或 (9) 治療阿耳滋海默氏病，其 病患投予有效量之一或多種如請求二斜需要此種治療之 ^ θ $ 1之化合物，且併用 有效《之一種抗-Α/5接種疫苗，或 (10) 治療阿耳滋海默氏病，复白 Α ^括對需要此種治療之 病心投予有效量之一或多種如請求 ’、 ^ ^ 衣項1之化合物，且併用 有效ΐ之一或多種ΑΡΡ配位體，或 (η)治療阿耳滋海默氏病，其 * i ^丄 匕括對需要此種治療之 病患杈予有效量之一或多種如請求 .,θ ^ 貝1之化合物’且併用 有效篁之一或多種會向上調節騰 溶素_¥♦藥劑，或 島素降解酵素及/或桌普 (12)治療阿耳滋海默氏 病患投予有效量之一或多種如括對需要此種治療之 ^旦夕/如明未項1之化合物，且併用 有政ϊ之一或多種膽固醇降低劑，或 〇3)治療阿耳滋海默氏病，其包 病患投予有效量之一啖$插4 β +、 縻 Μ旦夕+ 戈夕種如睛未項1之化合物，且併用 膽固醇降低劑，選自包括：阿托瓦制菌 (^^ ^ n).,, „ φ] a ^ 二::、、美伐制菌素(Mevastatin)、皮塔伐制菌素 iRlavas咖、普拉伐制菌素（Pr_in)、洛蘇伐制菌素 ;辛伐制痛素（Simva咖in)及也吉提麥伯 (Ezetimibe)，或 病”a早古療阿耳滋海默氏病，其包括對需要此種治療之 予有效量之-或多種如請求項丄之化合物，且併用 132714 -28· 200920376 有效量之一或多種纖維酸酯，或 (15) 治療阿耳滋海默氏病， 、巴枯對需要此種治療之 病患投予有效量之一或多種如士主 曰 夕裡如5月求項I之化合物，且併用 有效量之一或多種纖維酸§旨， k目包括氯苯丁酯（cloflbrate) 、氯纖酸化物（Clofibride)、約托纖酿 . + 代纖馱酯（Etoflbrate)、鋁氯苯丁 醋（Clofibrate)，或 (16) 治療阿耳滋海默氏 ―虫A 丙其包括對需要此種治療之 病心投予有效量之一或多種 .,^ B月衣項1之化合物，且併用 有政ϊ之一或多種LXR催動劑，或 (17) 治療阿耳滋海默氏病，1 ^ ,,.&届其包括對需要此種治療之 病心杈予有效量之一或多種 七斗至 戈0月衣項1之化合物，且併用 有效里之—或多種LRP擬似物，或 (18) 治療阿耳滋海默氏 广电机又 丙八包括對需要此種治療之 病心奴予有效量之一或多種如 七^窃 $ °月衣項1之化合物，且併用 々$之-或多種5_ΗΤ6受體拮抗劑，或 (19) 治療阿耳滋海默氏病，1 ^ ^ 八包括對需要此種治療之 病患投予有效量之—或多種 者兮旦夕 種士明未項1之化合物，且併用 有>文里之一或多種菸鹼酸受體催動 (20) 治療阿耳滋海默氏 3 病患投予有效量之-或多種如要此種治= 有效量之^ , 種々明求項1之化合物，且併用 有里之—或多種出受體拮抗劑，或 (21) 治療阿耳滋海默盆 病患投予有效量之n 〃對需要此種治療之 有效量之〇 或夕種如請求項1之化合物，且併用 之-或多種組織蛋白脫乙酿 132714 -29- 200920376 (22) 療阿耳滋海默 广电π早右4曰 ”包括對需要此種治療之 病患投予有政量之一或多種 右吟旦之一赤夕 〇月求項1之化合物，且併用 有政里之或夕種hsp90抑制劑，或 (23) 治療阿耳滋海默氏病，其 广έ妒不古从旦 括對需要此種治療 病心扠予有效里之一或多種如 古砷旦夕一 +夕 月&負1之化合物，且併用 有政里之或夕種mi蠅簟鹼受體催動劑，或 (24) 治療阿耳滋海默氏病， J r- ^ ^ ^ ^ θ 匕括對需要此種治療之 病心杈予有效$之一或多種如請求 右吟旦# . 員1之化合物，且併用 有效里之一或多種5-ΗΤ6受體拮抗劑 位調節劑或催動劑，或 υ 1或mGkiR5正異 (25) 治療阿耳滋海默氏病’其包 、 病串於早古4曰 子耑要此種治療之 病心杈予有效里之一或多種如請求 古驽旦+ ^ 月义項1之化合物，且併用 有效ΐ之一或多種mGluR2/3拮抗劑，或 (26) 治療阿耳滋海默氏病， ^ ,Λ . 匕括對需要此種治療之 病心杈予有效量之一或多種 一名夕级 〇物，且併用有效量之 一或夕種可降低神經發炎之消炎劑，或 (27) 治療阿耳滋海默氏病，其 在电机2丄 。估對需要此種治療之 病心杈予有效量之一或多種如請求 右4曰 貝1之化合物’且併用 >里之—或多種前列腺素ΕΡ2受體拮抗劑，或 =療阿耳滋海默氏病，其包括對需要此種治療之 予有效量之一或多種如請求項1之化合物，且併用 >里之—或多種ΡΑΙ-1抑制劑，或 (29)治療阿耳滋海默氏病，其台扭祖$ 广串执 匕括對需要此種治療之 病心枚予有效量之一或多種如請求 貝i之化合物，且併用 132714 -30- 200920376 有效量之一或多種可誘發A/8射流 (30)治療阿耳滋海默氏病，其包括董：或 病患投予有效量之一或多種如請求項丨鮮需要此種治療之 有效量之膠索素（gels〇lin)，或 之化合物’且併用 (31) 治療Down氏徵候簇，其包括對+ 予有效量之一或多種如請求項丨 而要治療之病患投 、·^化合物， (32) 治療Down氏徵候簇，其 予有效量之如請求項1之化合物，。而要>口療之病患投 或 (33) 治療Down氏徵候簇，其包括 予有效量之一或多種如請求項丨之化2需要治療之病患投 之一或多種膽鹼酯酶抑制劑， 〇物，且併用有效量 (34) 治療Down氏徵候簇，其 、 予有效量之一或多種如請求項丨之 '而要治療之病患投 之多臬佩吉（d〇nepezil)鹽酸鹽，或化合物，且併用有效量 (35) 治療Down氏徵候簇，其勹 予有效量之如請求項丨之化合物匕對需要治療之病患投 種膽鹼酯酶抑制劑， 且併用有效量之一或多 (37) 治療Down氏徵候蔟，复 予有效量之如請求項i之化合f匕括對需要治療之病患投 吉（donepezil)鹽酸鹽，戈 且併用有效置之多臬佩 (38) 治療溫和認知力減弱 投予有效量之一或多種：包括對需要治療之病患 ⑽治療青光眼，其包：：1之化合物’或 量之一或多種如請求項丨之仏子私要治療之病患投予有效 合物，或 132714 •31· 200920376 (’治療大腦澱粉狀蛋白血管 之病患投予有效量之—或多種如請求：括對需要治療 ⑼治療中風’其包括對需要治療之合物，或 之一或多種如請求項1之化合物，或 投予有效量 ⑼本發明亦提供—種治療癡: 需要治療之病患投予有效旦 之方法，其包括對 物，或 或夕種如請求項〗之化合 ⑼治療微神經膠質病， 予有效量之一或多種如而要治療之病患投 ^ 只1疋化合物，斗、 θ (44)治療觸部發炎，其包括對需要^或 效里之一或多種如請求们之化合物，之病患投予有 (必）治療嗅覺功能 $ 予有效量之十夕 包括對需要治療之症串μ 丁有效里之-或多種如請求項 ㊉之病患投 1〇2·—種套件，复少加 、之化合物。 別谷器中，於單一舍梦由4 物，供使用於組合中， 己裝中包含醫藥組合 下 /、'**"* 個 Χ3Χί , 項1之化合物在藥學上 ：匕含有效量之如請求 含有效量之另-種醫藥活性=載劑中，而另—個容器包 與另一種醫藥活性成份如請求項1之化合物 默氏病，或（b)抑制殿粉狀蛋白1 .(a)治療阿耳滋海 或附近，或⑹,、Λ & 4 貝/儿積於神經組織中、豆上 飞⑹冶療神經變性疾 r ，、上 性。 或⑷調節r-分泌酶之活 103.種為即7_分泌酶之方&，μ 投予有效量之— 子而要此種治療之病患 刚-種治療一或多:夕如請求項78之化合物。 次夕種神經變性疾病 方法，其包括對需要治 132714 •32- 療之病患投予有致量之—、 105· —種抑制澱粉 或多種如凊求項77之化合物。 方法，其包括對需貝'儿積於神㉙組織中、其上或附近之 請求項78之化合物。^療之病患投予有效量之一或多種如 觸·一種（a)調節广分 抑制澱粉狀蛋白神、）治療一或多種神經變性疾病、⑷ 治療阿耳滋海默^積於神經組織中、其上或附近或⑷ 患投予： ’丙之方法包括對需要此種治療之病 ⑴有效量之‘ ▲主+、 (2):如：求項78之化合物，與 括m 或多種其他醫藥活性成份，選自包 八 卩制齊卜蠅蕈鹼拮抗劑、膽鹼酯酶抑制劑； 制•抑制劑’ 7分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑 =類固醇消炎劑;…·天冬胺酸鹽受體括抗 二：_:粉狀蛋白抗體；維生素E;於驗酸乙酿膽驗受 二'’ CBk體逆催動劑或CB1受體拮抗劑；抗生 m 彳素促刀泌素，組織胺H3拮抗劑；AMPA催動 :，PDE4抑制劑；GABAa逆備動劑；殺粉狀蛋白聚集之 抑制劑；糖原合成酶激酶石抑制劑；。分泌酶活性之 促進劑’ PDE.1G抑制劑及膽固醇吸收抑制劑。 浙一種治療阿耳滋海默氏病之方法，其包括對需要此種治療 之病患投予有效量之如請求項78之化合物，及有效量之一 或多種化合物，選自包括A石抗體抑制劑”分泌酶抑制 劑及/5分泌酶抑制劑。 1〇8. —種治療阿耳滋海默庆、虑 母馱氏病之方法，其包括對需要此種治療 132714 -33 - 200920376 之病患投予有效量之如請求項78之化合物 或多種BACE抑制劑。 里之 109. —種方法，其係： ⑴治療阿耳滋海默氏病 投予有效量之-或多種如社戈馆要治療之病患 量之一或多種膽驗醋酶物’且併用有效 ⑺治療阿耳滋海默氏病，其 投予有效量之一为夕絲』 、 、而要治療之病患 Η〜之-或多種如請求㈣之化 量之多臬佩吉（d〇nepez：n)鹽醆鹽，或 ’且併用有效 ⑺治療阿耳滋海默氏病，苴 投予有效量之如β ”已括對需要治療之病患 又里之如凊求項78之化人机 η ,、， 多種膽鹼酯酶，或 。，汗用有效量之一或 (4) 治療阿耳滋海默氏病’其包 投予有效量之如▲主七s 子名要治療之病患 里之如凊求項％之化合物， 佩吉(d〇nepezi丨)鹽酸鹽，$ 序用有效量之多糸 (5) 治療阿耳滋海默氏病，其 病患投予有效晋夕^ 括對祐要此種治療之 另双里之一或多種如 有效量之利菸Φ # n 員78之化合物，且併用 义利發史替明（rivaStigmine)，或 ⑹治療阿耳滋海默氏病，其 病患投予有效量之—或多種如請子需要此種治療之 有效量之塔克林(tacrine)，或 8之化合物，且併用 ⑺治療阿耳滋海默氏病， 病患投予有H旦 括對耑要此種治療之 >里之一或多種如請衣 有效量之，抑制劑，或 、78之化合物，且併用 132714 *34· 200920376 (8) 治療阿耳滋海默氏病，其勺 病患投予有效量之一或多種如請求：舌對需要此種治療之 有效量之—或多種τ激酶抑制劑，^ 78之化合物’且併用 劑、cdk5抑制劑、ERK抑制劑，或自包括：GSK3召抑制 (9) 治療阿耳滋海默氏病，复 病患投予有效量之一或多種如請求對需要此種治療之 有效量之-種抗部接種疫苗，或、之化合物’且併用 (10) 治療阿耳滋海默氏病，复 病患投予有效量之-或多種;^需要此種治療之 有效量之-或多種APP配位想之化合物，且併用 ⑼治療阿耳滋海默氏病，其 病患投予有效量之—或多種如請^要此種治療之 有效量之-或多種會向上 幸:之化合物，且併用 溶素(―㈣之藥劑，或 胃素降解酵素及/或臬普 (12)治療阿耳滋海默氏病，其 病患投予有效量之-或多種如請 ^要此種治療之 曰 ’ 78之化合物，且徘用 有效置之一或多種膽固醇降低劑，或 ⑽治療阿耳滋海默氏病，其包 病患投予有效量之—或多種如請求項78之:要二種治療之 有效量之-或多種膽固醇降低 ° ’且併用 素（Atorvastatin)、弗伐制菌音m 、自匕括：阿托瓦制菌 (一Η伐制菌 __普拉伐 代制函素（Pravastatin)、 (Rosuvastatin)、辛伐制从 "· 制滅素 辛伐制国素（Si_atin)及也吉提麥伯 132714 35- 200920376 (Ezetimibe)，或 (14)治療阿耳滋海默氏 ^ ^ 届，、包括對需要此種治療之 病心投予有效量之一或多種如 .^ θ Η衣項％之化合物，且併用 有效置之一或多種纖維酸酯，或 ⑽治療阿耳麟默氏病，其包括對需要此種治療之 二：予有效量之一或多種如請求項乃之化合物，且併用 有效里之一或多種纖維酸酯，選 ^ ^ 括氣苯丁 S旨（cloflbrate) /. 、虱纖酸化物（Cloflbride)、約托 醋(―)，或 纖“—)、銘氣苯丁 (16)治療阿耳滋海默氏病，其 在串讲工士 匕括對需要此種治療之 病患杈予有效量之一或多種如請求 古埒旦+ 、78之化合物，且併用 有政$之—或多種LXR催動劑，或 (P)治療阿耳滋海默氏病，其包 、忘*於早士 田 ^的要此種治療之 病心奴予有效量之一或多種如請求 右H旦々 員78之化合物，且併用 有放里之—或多種LRp擬似物，或 (18) 治療阿耳滋海默氏病’其 癍串浐；士 匕括對需要此種治療之 病患奴予有效量之一或多種如請求 有效I夕 ,.^ ’ /8之化合物’且併用 有效里之一或多種5-HT6受體拮抗劑，或 (19) 治療阿耳滋海默氏病，其 病患投予有嗖It 匕括對需要此種治療之 了虿效罝之一或多種如請求 有效昔夕 ^ ^ , 、/8之化合物，且併用 之—或夕種於鹼酸受體催動劑，或 (20) 治療阿耳滋海默氏病’其 5 併用 病患投予有效量之一或多種如請對吊要此種治療之 有效量之-或多種H3受體拮抗劑，或之化合物，且 132714 • 36 - 200920376 (2D治療阿耳滋海默氏病，其 病患投予有效量之一或多種如“要此種治療之 有效量之-或多種組織蛋白 8之化合物，且併用 (22、、λ處 脫乙醯酶抑制劑，或 ( )/D療阿耳滋海默氏病，其包括斟+ 病患投予有效量之一或多種如請求項:對需要此種治療之 有效量之—或多種hsp9〇抑制劑，&之化合物’且併用 ㈣治療阿耳滋海默氏病，其 病患投予有效量對品要此種治療之 有效量之p 或夕種如凊求項％之化合物,且併用 有之—或多種ml绳蕈驗受體催動劑，或 (24) 治療阿耳滋海默氏病，其包 / 在串招早士， 括對需要此種治療之 病Ά予有效量之—或多種 有效量之+, 月广178之化合物，且併用 位調節劑或催動劑，或 齊一或―異 (25) 治療阿耳滋海默氏病，其 病患投予有效hU 4對需要此種治療之 頁政里之一或多種如請求項 有效量t ^ 、78之化合物，且併用 有里之—或多種mGluR2/3拮抗劑，或 (26) 治療阿耳滋海默氏病，其 在宙於早士 括對而要此種治療之 病心扠予有效量之一或多種如請求 欠晉 員78之化合物，且併用 有之—或多種可降低神經發炎之消炎劑，或 (27) 治療阿耳滋海默氏病，其包 ^ 匕括對需要此種治療之 病心铰予有效量之一或多種如請求 旦 貝78之化合物，且併用 有> 里之-或多種前列腺素Ep2受體括抗劑，或 广)治療阿耳滋海默氏病，其包括對需要此種治療之 U予有效量之一或多種如請求項78之化合物，且併用 132714 -37- 200920376 有效里之一或多種PAM抑制劑，或 (29)治療阿耳滋海默氏病，其包括 病患投予有效量之一或多種如請求項78之=此種治療 有效量之-或多種可誘發她之藥創化；物，且# (3〇)治療阿耳滋海默氏病，其包括 病患投予有效量之—或多種如請求項C要此種治齋： 有效量之膠索素（gelsolin)，或 化合物，且併用 ⑼治療D_氏徵候簇’其包括 予有效量之-或多種如請求_之化 '療之病患权 (32) 治療〇_氏徵候簇，其包括’或 予有效量之如請求項78之化合物，或而要治療之病患投 (33) 治療Down氏徵候蔟，其 予有效量之一或多種如請求項78之化人吊要治療之病患投 之一或多種膽鹼酯酶抑制劑， σ物，且併用有效耋 (34) 治療Down氏徵候镇其 予有效量之一或多種如請求項％ 而要治療之病患投 之多臬佩吉（donepezil)鹽酸鹽，或化〇物，且併用有效f (35) 治療Down氏徵候簇，其勺 予有效量之如請求項78之化合物匕括對需要治療之病患投 種膽驗酯酶抑制劑， 且併用有效量之—或多 (37)治療1)_氏徵候義，其 予有效*之如請求項78之化合物，且對两要治療之病患投 吉（donepezil)鹽酸鹽，或 ，且併用有效量之多臬佩 ㈣治療溫和⑼力減弱，其 132714 ^對需要治療之病患 -38 - 200920376 投予有效里之一或多種如請求 曰⑽治療青-，其包括對需合物，或 I之一或多種如請求項78之化合〜療之病患投予有致 (’治療大腦澱粉狀蛋白二，或 之病患投予有效量之―或多：病，其包括對需要治療 ⑼治療中風，其包括對需= 項78之化合物，或 之-或多種如請求項78之化合物，、之病患投予有致量 (42) 治療癡呆症，其或 量之一或多種如請求項78之化合而物要^療之病患投予有敦 (43) 治療微神經膠質， 〆 予有效量之一或多種如請求項^之括對八需要治療之病患拽 (44) 治療腦部發炎，其包括 合物，或 效量之-或多種如請求❹之化合而物要治或療之病患投予有 ⑹治療錢功能喪失，其包 要 予有效量之-或多種如請求項 ^要^療之病患投 胤一種套件，其在個別D物。 物，供使用於組合中，其十-個容器^有^醫藥组合 項78之化合物在藥學上可接受之載料’里之如請求 含有效量之另—種醫藥活性成份，該如过而另—個容器包 與另-種醫藥活性成份之合併量係有效月項1之化合物 默氏病，或⑻抑制殿粉狀蛋白質沉積於神^且^耳滋海 :附近，或⑷治療神經變性疾病，或二：其上 性。 r•刀泌酶之活 132714 •39- 200920376 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    132714
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