TW200914051A - Extrudates with improved taste masking - Google Patents

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200914051 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本电明係關於包含—或多種醫藥活性物質之梅出 中該等擠出物具有0.5毫米或更小之條直徑，及關於，其 5 出物用於製造醫藥品之用途。 、义些擠 【先前技術】 醫藥物質之控制釋放能隱藏活性成份之不悦的味 '首一 消費者而言是有利的。其能增加服用個別醫藥形式之，砘 10 度，而對最適的治療是重要的。就此而論，在醫藥技術^易 藏味道有各種可能性。綜觀許多方法以及交互參照適卷^ 獻，得到Roy [Roy，1994]或Sohi [Sohi等人，2004]。田文 隱藏味道最簡單的方法為增加風味，但要隱藏非常# 非常易溶於水之物質可能有問題。找出正確的添加物之過^ 15 係如Bienz [Bienz，1996]所述。 ° 措由以疏水性載體處理活性成份（六鼠σ比σ井街生物）遮 蔽味道而得到顆粒，亦已有描述(WO 98/03157)。 又，常描述的可能性係在醫藥形式上應使用膜衣。除了 防止環境影響外，其可藉由膜衣在各方面控制活性成份由醫 2〇 藥形式中釋放，尤其是導致隱藏味道。用於此目的之物質可 能在來源及結構上不同，例如EudragitE[Cerea等人，2004, Lovrecich 等人，1996, Ohta 及 Buckton, 2004, Petereit 及 Weisbrod, 1999]、蟲膠(shellac)[Pearnchob 等人，2003b, Pearnchob等人，2003a]或纖維素衍生物[Al-Omran等人，2002, 5 200914051

Li 等人，2002, Shirai 等人，1993]。然而，使用 EudragitE 之 缺點為味迢遮蔽係由陽離子賦形劑及陰離子活性成份間之 離子父互作用所產生。使用蟲膠同樣的為不利的，因為蟲膠 為天然的聚合物其組成可能各式各樣。除此之外，塗膜涉及 製造上另外的工作，造成時間及金錢支出。然而，w〇 2002/058669描述了一種喹啉酮_或萘啶酮羧酸於不溶性基 負中（知別的可此性為蟲膠基質）之固體分散物。 使用離子交換樹脂或包合物可能同樣的適用於味道遮 蔽。然而，因離子性質必須存在，離子交換樹脂對許多醫藥 10 15 20 物質缺乏廣泛應用性[Chun及Choi, 20〇4, LU等人，1991

Prompruk #人’ 2005]。包合物具有僅可能承载低量活性成 份之缺點[Sohi等人，2004]。 脂肪基底同樣用於味道隱藏醫藥形式之製造。已知以硬 質脂肪（Witepsol，Witocan)為主之單—醫藥形弋之扣 [Suzuki 等人，2GQ3, Suzuki 等人，2_]，^中係^卜^ 卵墙脂及甜味劑以改善味道。此案例之缺點為脂肪基底必須 嫁化，而可能導致不穩定。依照這些數據，直徑2公分之模 鎮錠太大而造成不能用於動物飼料之結果。此外，硬質月二 肪、二硬脂酸甘油酯及硬脂酸在冷的擠壓物中作為親浐〖生^ 合劑之比較已有所知[Breitkreutz等人，2003]，且在:案^ 中必須使用EudmgitE作為膜衣以隱藏味道。 ”歹 ^ … < 在其熔點以下 擠出月曰肪以製造醫藥基底同樣已有描述

Kleinebudde, 2007]。 丨 eitz 及 EP 855 183 A2揭示帶有啥琳g同類旋轉酶抑制劑之未首 6 200914051 遮蔽的口服調配物，其係藉由將活性成份與較長鏈的脂肪混 合，且若適當，進一步加添加物、加熱及冷卻後造粒或製成 粉末所製造。 亦有衣造以纟鼠為基底之小樂丸[Adeyeye及Price, 1991, 5 Adeyeye 及 Price，1994, Zhou 等人，1996, Zhou 等人，1998]。 在此案例中，已發現活性成份之釋放係依照蠟之熔點及其在 樂丸中之濃度而定。當炫點及堪含量增加時，釋放變得較緩 慢。 另個藏味道之可能係由Kin及Choi所述[Kim及Choi, ίο 2004]，其製造了一個可可脂或硬脂及活性成份之脂肪核 心，並提供一海藻酸鈉或角叉菜膠之外殼。然而，在此情形 下，脂肪完全熔化且在製造上塗膜步驟代表額外的操作。 此外，Compritol® 888 ΑΤΟ已描述作為基質形成的組份 [Mirghani等人’ 2000]。其描述由熔化的c〇mprit〇1⑧、活性 15 成份及多糖外膜所組成的藥丸之製造。以多糖塗膜，又再次 疋項工作，其應免除。Li [Li專人，2006]相反地描述由粉 末混合物或由粉末的固體分散物以旋轉機藉由打壓所製造 之基質錠劑之比較。然而，該Compritol® 888 ΑΤΟ完全溶解 以產生固體分散物。Barthelemy [Barthelemy等人，1999]使 20 用 ComPrito1 ⑧ 888 ΑΤΟ 塗覆茶鹼（theophylline)藥丸及顆 粒。再次，脂肪會完全熔化。 此外，使用麟脂質為一改良味道之可能。就此而論，已 發現碟脂質只遮蔽了苦味而對其他味覺沒有影響 [Katsuragi等人 ’ 1997，Takagi等人，2001]。因此，一方面因 200914051 為僅可隱藏苦味，於此處無通用之可能，另—方面，已知添 加破脂質會影響脂質的結晶性，而可能導致不穩定hub冰 2005]。 ’ ^另一々項研究顯示粉末混合物之組成同樣可用於味道遮 5敝[此辦人’ 1999]。賦形劑粒子（纖維素衍生物）必須小於 活性成份粒子才可能輯味道’因為賦形_堆積在活性成 份上。此案例之缺點為需要符合大小的活性成份粒子 使用微粒化物質。 … 衝細3/讓53係、關於其中併入活性成份之 10 料，且其可藉由擠出來製造。 ㈣薦船观3描述了驗性醫藥物質及（曱基）丙稀酸 酯聚合物之混合物的熔化擠出；隨後將擠出物弄碎成顆粒或 粉末。在生成的產物中被認為已達到活性成份之味道封\ WO 2004/066976揭示了藉由將陰離子活性成份、甲基丙烯酸 15 酯聚合物及中至長鏈脂肪酸熔化混合，製造口服立即崩解^ 醫樂形式之方法。固化後，研磨產物並併入水溶性基質中。 US 6 171 615 B1係關於茶鹼於半固體基質中的持續釋 放調配物，係包含聚乙二醇化甘油酯及促進晶核形成物質之 混合物(”成核促進劑”）。FR 2 753 904係關於控制釋放之^率 20 品，其包含溶於脂質基質（其另包含一山嵛酯(behenic este〇 及疏水性稀釋劑）之活性成份。 WO 2004/014346係關於適合用於寵物之控制釋放的美 味δ周配物。該调配物包含適合控制釋放之小粒子（”多粒化"） 形式的活性成份及改良風味的添加物。 8 200914051 WO 2005/097064係關於包含大量包膜粒子之醫藥品， 該粒子之核心係包含一基質物質及一水膨脹性之膨潤劑。 【發明内容】 5 目前已發現擠出物非常適合用於製造味道遮蔽的製備 物或隱藏味道的製備物，其中條直徑特別具有意料不到的重 要性。熟習技術者通常期望以較小粒子增加成份之釋放，因 此隱藏味道較差。通常醫藥上使用的擠出物係以規格約1毫 米之條直徑來製造。目前已發現當條直徑減小，同樣會使成 10 份釋放減少，所以較小的條直徑擠出物可用來製造隱藏味道 之醫藥品。 • 因此本發明係關於： . •包含一或多種醫藥活性物質之擠出物，其特徵為該擠出物 具有0.5毫米或更小之條直徑。 15 •前述擠出物用於製造醫藥品之用途。 本發明擠出物之條直徑不超過0.5毫米且較佳不超過 0.3毫米。通常可使用0.2毫米以上條直徑之擠出物。以非 圓柱狀擠出物之情況，最大邊長或橢圓長度不超過〇·5毫米 且較佳的不超過0.3毫米。 20 擠出物包括適合擠出及由熱成型物質或多種熱成型混 合物所組成之基底，其中若適當另包括醫藥上可接受賦形劑 及添加物。 基底係由熱可成形物質所組成，例如聚合物，如聚丙稀 酸醋或纖維素衍生物、脂質例如醋醯甘油醋、界面活性劑例 200914051 如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸鈉、聚乙二醇(macrogol)例如聚 乙二醇6000、糖或糖醇例如甘露醇或木糖醇。較佳係使用 月曰貝基底。適合作為脂質基底之實例有脂肪基底，特別是甘 油酯’較佳的帶有Cn-C24脂肪酸之酯類。可提及之甘油酯 有甘油二酯例如二山嵛酸甘油酯、甘油三酯例如三月桂酸甘 油酯、甘油單、二或三酯之混合物，例如硬脂酸棕櫚酸甘油 酯。亦可提及的三酸甘油酯係以椰子油、棕櫚油及/或棕櫚 核仁油為主’例如市售商品名Witocan®之硬脂。亦可使用 檸檬酸及/或乳酸之單或二甘油酯。 較穩定趨向此等變化， 底。 再者’可提及的有蠟，特別是具有30至60個碳原子之 蠟’例如棕櫊酸鯨蠟酯。此等脂質可從市面上購得，例如商 品名Precirol⑧、Compritol®及Dynasan®。特佳的實例有二山 嵛酸甘油酯及三肉菫蔻酸甘油酯。脂系基底較佳的為粉末形 ^。a午多的脂質具多形性且在某些情況下，當溫度和壓力改 餸可形成亞穩定形式。在儲存期間，在某些情況下可能發生 修飾性轉變並形成較穩定的修飾。根據文獻描述[尺以以及 mebudde，20〇7]，二肉菫蔻酸甘油酯①抑⑽⑽i 14⑧)為比 而因此特別適合作為醫藥品之脂質基 斗寸別用作月日系基底之物質通常係以混合物販售 ，例如單 與這些相比較，可參照基本上僅由 ^ " JsF / ΤΓΓ iJKxC 1 ΐ- 、1 -種組份所組成之％ ^ 調配物的蛙锴氐白.丄7,, ..

。以這些賦形劑所製造的 ~定性。 質）係依照擠出物其他成份脂 10 200914051 量而定。一般係使用從20至99%[m/m]，較佳地25玄 80%[m/m] ’ 特佳地30至70%[m/m]。 本發明之擠出物（若適當）可包含一或多種另外的賦形 劑及添加劑。適合的有，例如：流量調節劑，較佳地濃度從 0.2%至2%[m/m]之膠體二氧化矽；潤滑劑，較佳地濃度從 0.2%至5%[m/m]之硬脂酸鎂或二山嵛酸鈣；界面活性劑，較 佳地濃度從0.5%至l〇%[m/m]i卵磷脂。另外亦可使用抗氧 化劑，適合的實例有丁基羥基茴香醚(BHA)或丁基羥基曱苯 (BHT)，使用之習用量通常係從0 01至〇.5%[m/m]，較佳地 0.05至0.2%[m/m]。活性成份釋放例如可藉由添加所謂的造 孔劑來控制。這些有’例如糖特別是乳糖、多元醇特別是甘 露醇或聚乙二醇例如Macrogol 1500。造孔劑係使用從5%至 40%[m/m]之濃度，較佳地係從5%至20% [m/m]之淚度。另 一種影響活性成份釋放之可能係以添加崩解助劑來呈現。就 此目的’可能使用所謂的超崩解劑例如交鏈聚維酮、交鏈缓 曱基纖維素鈉或交鏈羧甲基澱粉鈉。超崩解劑係使用從1% 至15% [m/m]之濃度，較佳地從3%至i〇%[m/m]之濃度。此 外’可用作替代物之物質為該等可溶於酸及/或釋出二氧化 碳之物質，例如碳酸鎂或碳酸鈣。二氧化碳釋放物質可使用 係使用從5%至15%[m/m]之濃度，較佳地從5%至10%[m/m] 之》辰度。 可能使用醫藥活性物質活性醫藥成份，特別是該等欲隱 藏其不悅味道之成份。 可k及的實例有抗生素，例如U奎琳酮抗生素，此名稱亦 200914051 希望包括由萘咬酮所衍生之化合物。 啥淋酮，較佳地氟啥琳酮，尤其是像下列文件中揭示之 化合物：US 4 670 444 (Bayer AG)、US 4 472 405 (Riker Labs)、US 4 730 000 (Abbott)、US 4 861 779 (Pfizer)、US 4 10 15 382 892 (Daiichi)、US 4 704 459 (Toyama);可提及之特別的 啥淋酮實例有D比σ底酸及萘咬酸；可提及之氣啥琳酮實例有： 培諾沙星（benofloxacin)、賓氟沙星（binfloxacin)、西諾沙星 (cinoxacin)、環丙沙星（ciprofloxacin)、達氟沙星 (danofloxacin)、雙氟沙星(difloxacin)、依諾沙星（enoxacin)、 恩諾沙星（enrofloxacin)、氟羅沙星（fleroxacin)、依巴沙星 (ibafloxacin)、左氧氟沙星（levofloxacin)、洛美沙星 (lomefloxacin)、馬波沙星（marbofloxacin)、莫西沙星 (moxifloxacin)、諾氟沙星（norfloxacin)、奥比沙星 (ofloxacin)、氧氟沙星（orbifloxacin)、培氟沙星(perfloxacin)、 替馬沙星(temafloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、沙氟沙星 (sarafloxacin)、司帕沙星（sparfloxacin)。 較佳的氟喹啉酮之群為該等式(I)或(Π)之群：

Coor2 vW C, b^z-r3 其中 X為氫、鹵素、C14-烷基、C14-烷氧基、NH2 ’ 12 20 200914051 γ為下列結構之基 R8

其中 R4為視需要經羥基-或曱氧基-取代之直鏈或支鏈q-CV烷 5 基、環丙基、具有1至3個C原子之醯基， R5為氫、曱基、苯基、噻吩基或。比啶基， R6為氮或Ci_4-烧基， R7為氫或烷基， R8為氫或Ck烷基，及 ίο R1為具有1至3個碳原子之烷基、環丙基、2-氟乙基、曱氧 基、4 -敦苯基、2，4-二亂苯基或曱基胺基’ R2為氫或視需要經曱氧基-或2-曱氧基乙氧基-取代之具有1 至6個碳原子之烷基、環己基、苯甲基、2-氧丙基、苯曱醯 曱基、乙氧基羰基曱基、新戊醯基氧基， 15 R3為氫、曱基或乙基，及 A 為氮、=CH-、=C(鹵素)-、=C(OCH3)-、=C(CH3)-或=C(CN)， B為氧、視需要經曱基-或苯基-取代之=NH或=CH2， Z 為=CH-或=N-，， 及其醫藥上可使用鹽類和水合物。 20 式(I)及(II)之化合物可以其外消旋物或鏡像異構物形式 存在。 13 200914051 較佳的為式(i)化合物 其中 A 為=CH-或=C-CN, R1為視需要經i素-取代之CrC3-烷基或環丙基， R2為氫或（：μ4-烷基， Y為下列結構之基 R8

其中 R4為視需要經羥基-取代之直鏈或支鏈CrC3-烷基、具有1 ίο 至4個C原子之氧烷基， R5為氫、曱基或笨基， R7為氫或曱基， R6及R8為氫， 及其醫藥上可使用水合物和鹽類。 15 特佳的為式⑴化合物 其中 A 為=CH-或=C-CN， R1為環丙基， R2為氫、甲基或乙基， 2〇 Y為下列結構之基 14 200914051 R8

或 其中 R4為甲基、視需要經羥基_取代之乙基， R5為氫或曱基， 5 R7為氫或曱基， R6及R8為氳， 及其醫藥上可使用鹽類和水合物。 適合的鹽類為醫藥上可使用之酸加成鹽及鹼鹽。 %樂上可使用鹽類之實例有鹽酸、硫酸、乙酸、甘醇酸、 10 乳酸、琥珀酸、擰檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半 乳糖搭酸、葡萄糖酸、恩貝酸(emb〇nic acid)、麵胺酸或天們 冬胺酸之鹽類。本發明化合物亦可與酸性或鹼性離子交換劑 結合。可提及之醫藥上可使用鹼性鹽類有鹼金屬鹽類，例如 納或钾鹽’驗土金屬鹽類，例如鎂或的鹽；辞鹽、銀鹽及狐 15 鹽（guanidinium salt)。 水合物係指氟啥相本身之水合物及其鹽類之水人物 二者。 。 可提及之特佳的氟口f。林_有卿97/31〇〇1中 合物，特別是具有下式之8遣基小環丙基_7_(〇s，6s^^化 2〇氮雜雙環[4.3·〇]壬烧各基^氟¥二氫领基μ琳^ (晋多沙星(pradofloxacin)) 夂 200914051

晋多沙星較佳地係使用其無水之游離形式，例如修飾型 B (參照 WO 00/31076)，或三水合物（參照w〇 2〇〇5/〇97 789)。 又特佳地係使用恩諾沙星（enr〇fl〇xacin) ·· 1-環丙基-7-(4-乙基-1_派口井基)_6|M_二氫_4_酮基_3_喹 琳-缓酸

〃除了恩=沙星及晋多沙星，亦可提及的為馬波沙星、氧 氟"生又氟"生、依巴沙星之較佳的喹啉酮抗感染劑。 10 另外適合的活性醫藥成份有例如三畊酮，如地克珠利 (didazurii)及特別是帕托珠利（p〇nazurii)和妥曲珠利 (toltrazuril)。 另可提及的為具有驅蟲效用之24-員環酯肽類 (depsipeptide) ’例如ρρ 1〇22及特別是伊摩g旨肽 15 (emodespide) ° 其他的驅蟲劑亦為適合的。可提及之實例有依西太爾 (epsiprantd)及特別是。比喹酮(㈣邱碰叫。 另外可使用之活性醫藥成份為藥學上可接受之膦酸衍 16 200914051 生物’這些通常是有機化合物適合作為代謝刺激劑及收縮 劑，特別是用於生產性動物及家畜。可提及之較佳實例有， 長久以來已知之化合物，托定膦（toldimfos)及布他鱗 butaphosphan)(例如用於產品Catosal®)，尤其是作為鑛物 5 質（石粦）補充劑。 …〃 許多其他活性醫藥成份亦適用於本發明之擦出物，因為 不需要熔化活性成份。由於擠出物之味道遮蔽效用，其較俨 地係適合具有不悅味道（例如苦味）之活性成份。 併入親脂性基質-依照所用活性成份之性質_能延遲釋 10 放且因此亦能達到緩慢釋放效果。 所有的醫藥活性成份亦可能-如上述喹啉_之詳細解釋 -使用對應的醫藥上可接受鹽、水合物、溶劑化物及(若適合 不同的修飾物。 口 、3光學活性物質亦可以其立體異構物之形式或立體異構 15 *混合物來使用，例如純的或富含鏡像異構物或為外消旋 物。 用於杈出物之活性成份之量係依照效力及所欲的劑量 :疋其顯示，亦可製造具有高至80% [m/m]之高活性成份 =度，較佳地高至7〇% [m/m]，特佳地高至6〇% [m/m] ° 正 ^的’辰度範圍’例如從1 S 8G% [m/m]，較佳的5至70% [m/m]，特佳地3〇至6〇%加/叫。 人本發明擠出物係藉由將原料（醫藥活性物質、基底及(若 賦形劑及添加劑)混合，然後擠出所製造。擠出較佳地 糸在不會導致熱成形物質完全溶解之溫度下進行，且特而言 17 200914051 之一般係在室溫範圍，較佳地4〇。(：，至埶点 圍以下的溫度進行。擠出過程應在儘可能^化範 :二:合此目的特別是補的螺旋擠出機，特別進 杈出機。擠出的條帶較隹地係具有圓形截面及如 二累方疋 徑。擠出地條帶可直接在擠壓時以刀子粒化，或指之直 驟藉由於習用的研磨機(例如離心研磨機）中緩和研;開的步 成產物之粒子大小依照所用的模直徑，粒化條帶的=大= 相當於條直徑之三倍。典变的粒子大小例如從300至5〇〇、ς 10 15 20 米。在一較佳的實施例中，已研磨的物質亦可過篩。因而可 移除微細粒子。. 有時候本文所作之敘述擠出物係在其熔點以下擠出，應 了解係指擠出物-如上述··係在所用的熱塑性基底尚未熔化 之溫度下擠出。其他成份例如活性成份通常具有較高的熔 就此等播出物，當條直徑較小時活性成份釋放會減少。 因此，此等擠出物適合用於隱藏具有不悅味道之成份的味 道。 本發明擠出物可在和緩粒化後進一步加工（若適當）成 適合的醫藥形式。（若適當）對於進一步加工，添加另外β的賦 形劑為必須的。根據本發明較佳的醫藥形式為錠劑，其可(弱 適當）塑造成適合所欲用途之形狀。其他適合的醫藥形式有 糊漿、懸浮液、袋劑、膠囊等。 本發明之擠出物及醫藥品一般係適合用於人類及動 物。其較佳地係闬於生產性及育種家畜、動物園、實驗室、 18 200914051 試驗動物及寵物（特別是哺乳類）之動物管理及動物育種。 生產及育種家畜包括哺乳動物例如，牛、馬、綿羊、豬、 山羊、駱騎、水牛、驢、兔、點鹿、酬鹿、毛皮動物例如紹、 栗鼠、淀熊及鳥類例如雞、鶴、火雞、鴨、鴣子及騎鳥。 5 實驗室及試驗動物包括狗、貓、兔及嚅齒類如小鼠、大 鼠、天竺鼠和黃金倉鼠。 寵物包括養在家裡及動物園中之狗、貓、馬、兔、嚅齒 類如黃金倉鼠、天竺鼠、小鼠以及爬蟲類、兩棲類及鳥類。 擠出物一般係直接或以適合的製備物形式（醫藥形式） 10 用於腸内，特別是口服。 活性成份之腸内使用係例如以顆粒、膠囊、糊漿、成粒、 ' 懸浮液或加藥飼料口服來進行。 - 適合的製備物有： 固體製備物例如顆粒、藥丸、錠劑、玻利（boli)及含活性成 15 份之成型粒子。 固體製備物係藉由將活性成份與適合的載劑（若適當） 與添加的賦形劑混合並轉變為所欲的形式。 可提及的載體為所有生理上耐受的固體惰性物質。可 使用無機及有機物質。無機物質之實例有氯化鈉、碳酸鹽 20 例如碳酸鈣、碳酸氫鈣、氧化鋁、矽氧、鋁石、沉澱或膠 體二氧化矽、磷酸鹽。 有機物質之實例有糖、纖維素、人類及動物飼料，例 如奶粉、動物粉料、研磨及粉碎的榖類或澱粉。 賦形劑有防腐劑、抗氧化劑、色素。適合的賦形劑及 19 200914051 所用之需要里原則上已為熟習技術者所知。可提及之防腐 劑實例為抗壞血酸。適合的抗氧化劑之實例有丁基經基菌 香_闕或丁基經基甲苯(BHT)。適合的色素有有機及無 機色素及適合醫藥目的之色素例如氧化鐵。/ 5 另外適合的賦形劑有潤滑劑及助滑劑，例如硬脂酸鎂、 硬脂酸、滑石、_土、崩解促進物質例如殿粉或交鍵聚乙 稀°比略酮、黏合劑例如殿粉、明膠或直鏈聚乙烯^比洛酮及乾 燥結著劑例如微晶纖維素。 另外可使用之佐劑有油例如植物油（如橄欖油、大豆 油、癸彳b油）或動物來源的油，例如魚油。通常之量為ο」 至20°/。[m/m] ’ 較佳地0.5至 1〇% [m/m]，特佳地丨至2% [m/m]。 懸浮液可口服使用。其係藉由將活性成份懸浮於載體溶 液中所製造，（方適g )添加另外的賦形劑例如濕潤劑、色 素、吸收促進物質、防腐劑、抗氧化劑、光穩定劑。 15 適合的載體液體有均質的溶劑或溶劑混合物，其中個別 的播出物並不會被其溶解。可提及之實例有生理上对受溶劑 例如水、醇類例如乙醇、丁醇、甘油、丙二醇、乙二醇及其 混合物。 可使用之濕潤劑（分散劑）有界面活性劑。可提及的實例 20 有： 、 非離子性界面活性劑，例如聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨 糖醇酐單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、單硬脂酸甘油 醋、聚氧乙基硬酯酸酯、烷基酚聚乙二醇醚； 兩性界面活性劑例如N-月桂基-13-亞胺基二丙酸二-鈉或卵 20 200914051 構脂； I L面雜劑例如月桂基硫酸納、脂系醇醚硫酸鹽、單 基水乙二醇醚正磷酸酯單乙醇胺鹽； 陽離子界面活性劑例如鯨蠟基三曱基氣化銨。 5 另外可提及之賦形劑有例如： 二力=度及懸浮液稳定物質，例如竣曱基纖維素、曱基纖維 ”及-他纖維素和殿粉衍生物、聚酸酸醋、藻酸鹽、明膠、 阿拉伯膠、水乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、甲基乙烯醚及丙二酸 酐之共聚物、聚乙二H膠體錢或所提物質之混合物。 10 半固體製備物亦可口服給藥。其與上述懸浮液及乳液之 差異僅在於其黏度較高。 ’舌性成份亦可與協同劑或與另外的活性成份組合使用。 【實施方式】 15 實例 除非另有指出’否則百分比數據為以完成的混合物為基 準之重量百分比。 I. 擠出物之y诰 2〇 將由活性成份恩諾沙星（50% [m/m])及賦形劑

Compritol® 888 ΑΤΟ (49% [m/m])、主要成份甘油二山嵛酸 酯之脂系基底（其亦含有單及三酯類及小量帶有C16-C20脂肪 酸之酯類)及Aerosil® 200 (1% [m/m])( —種致熱性膠體二氧 化石夕，係用來增進粉末組合物之流動性）所組成之粉末混合 21 200914051 :，’ 實驗室攪拌機(15分鐘，4G啊)在室溫下混 。亚將泰末混合物轉置於擠出機之重量供料元件中。 播供!^用具有81截面模型及純的擰螺11之同向雙螺旋擠出 般八’谷^出。供料速度及螺旋速度之蚊係適應所用之模 I以續保可重複加工。個別的設定係如表工所列。 批次 直徑fmmj 螺旋速度[rpm] 供料速度丨克/分鐘1 1 0.3 18 30 ~~ ' 2 0.4 20 30 3 0.5 20 30 4 1.0 30 40 5 2.7 30 50 6 5.0 ^___ 50 # …—丨衣攻个鬥旧肌讦。具差呉係在於模 々徑、模數目及模長度。就此而論，係以具有模直徑小於或 等=1·〇宅米開口面積之模盤並讓長度與模直徑之比率維持 隍疋，以便使擠出組合物上的壓力一直相同。表2顯示個別 模盤之個別的參數。 表2 :模盤參數 模直徑[毫米1 5.0 2.7 1.0 0.5 0.4 0.3 模數目 1 3 3 12 19 33 模長度[毫米] 5.0 7.5 2.5 1.25 1.0 0.75 22 200914051 模直徑 長度與直徑之比率 開口面積[mm2~| 5.01 19.64 2.72.8 1.0 0.5 0.4 0.3 2.5 2.5 2.5 2.5 2.36 2.36 2.39 2.33 ά 尔牡 Lompmoi收 888 ΑΤΟ炫化範圍（約7〇。〇以下進行。模盤溫度為6〇〇c， 而擠出ϋ筒身之溫度從模盤在粉末人料之方位係如下： 60 C、55 C、55。(：、55。(：、550C、25。(：、25°C、25°C。熔 化擠出後，將播出物以離心研磨機於6〇〇〇 rpm、12_牙旋轉 軸及嵌入I·5毫米篩孔之篩網研磨。所有的分析係使用各批 次315-400微米之篩分粒級。 擠出物之另外調配物（除非另有指出，否則百分比數據 為％重量比）： ίο 實例2 吡喹酮(praziquantel) 50% 山奋酸甘油醋（Compritol® 888 ΑΤΟ) 49% 膠體二氧化矽(Aerosil® 200) 1% 15 將三種原料混合並擀出（模直徑：〇·4 mm，模盤溫度 60°〇。擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 竟例3 伊摩 S旨肽(emodepside) 50% 山嵛酸甘油酯（Compritol® 888 ΑΤΟ) 49% 膠體二氧化石夕(Aerosil® 200) 1% 23 200914051 將三種原料混合並播出（模直徑：0.5 mm，模盤溫度 60°C)。擠出條之進一步加工可如實例1來進行 實例4 5 σ比啥酮 50% 三肉苴謹酸甘油S旨（Dynasan 114®) 49% 膠體二氧化矽(Aerosil® 200) 1% 將三種原料混合並擠出（模直徑：0.5 mm，模盤溫度 50°C)。擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 10 實例5 伊摩酯肽 50% 三肉苴謹酸甘油S旨（Dynasan 114®) 49% 膠體二氧化矽(Aerosil® 200) 1% 15 將三種原料混合並擠出（模直徑：0.4 mm，模盤溫度 50°C)。擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 實例6 吡喹酮 50% 20 三肉莖謹酸甘油醋（Dynasan 114®) 49% 膠體二氧化矽(Aerosil® 200) 1% 將三種原料混合並擠出（模直徑：0.33 mm，模盤溫度 50°C)。擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 24 200914051 實例7 吼口查酮 50% 三肉莖蔻酸甘油醋（Dynasan 116®) 49% 膠體二氧化矽(Aerosil® 200) 1% 5 將三種原料混合並擠出（模直徑 :0.33 mm，模盤溫度 56°C)。擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 °比σ查酮 50% 三硬脂酸甘油醋（Dynasan 118®) 49% 膠體二氧化矽(Aerosil® 200) 1% 10 將三種原料混合並擠出（模直徑 :0.33 mm，模盤溫度 - 65°C)。擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 * 實例9 0比口奎酉同 50% 15 三肉莖謹酸甘油醋（Dynasan 114®) 49% 膠體二氧化石夕(Aerosil㊣200) 1% 將二種原料混合並播出（模直徑 :0.4 mm，模盤溫度 50°C)。擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 20 實例10 口比σ查酮 50% 三棕櫚酸甘油醋（Dynasan 116®) 49% 膠體二氧化石夕(Aerosil® 200) 1% 將三種原料混合並擠出（模直徑 :0.4 mm，模盤溫度 25 200914051 56°C)。擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 實例11 吡喹酮 50% 5 三硬脂酸甘油醋（Dynasan 118®) 49% 膠體二氧化矽(Aerosil® 200) 1% 將三種原料混合並擠出（模直徑：0.4 mm，模盤溫度 65°C)。擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 10 實例12 伊摩酯肽 50% 三標櫚酸甘油酯（Dynasan 116®) 49% - 膠體二氧化矽(Aerosil® 200) 1% 將三種原料混合並擠出（模直徑：0.33 mm，模盤溫度 15 56°C)。擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 實例13 伊摩酯肽 50% 三硬脂酸甘油酯（Dynasan 118®) 49% 2〇 膠體二氧化石夕(Aerosil® 200) 1% 將三種原料混合並擠出（模直徑：0.33 mm，模盤溫度 65°C)。擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 實例14 26 200914051 伊摩酯肽 50% 三肉苴蓋酸甘油醋（Dynasan 114®) 49% 膠體二氧化矽(Aerosil® 200) 1% 將三種原料混合並擠出（模直徑：0.33 mm，模盤溫度 5 50°C)。擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 實例15 伊摩酯肽 50% 三棕櫚酸甘油i旨（Dynasan 116®) 49% ίο 膠體二氧化矽(Aerosil® 200) 1% 將三種原料混合並擠出（模直徑：0.4 mm，模盤溫度 — 56°C)。擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 實例16 15 伊摩酯肽 50% 三硬脂酸甘油醋（Dynasan 118⑧） 49% 膠體二氧化矽(Aerosil⑧200) 1% 將三種原料混合並擠出（模直徑：0.4 mm，模盤溫度 65°C)。擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 20 實例17 布他鱗(butafosfan) 50% 丁基羥基曱苯 0.1% 三肉苴謹酸甘油醋（Dynasan 114®) 48.9% 27 200914051 膠體二氧化矽(Aerosil® 200) 1% 將原料混合並擠出（模直徑：0.4 mm，模盤溫度50°C) 擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 實例18 °比口查酮 50% 三肉莖謹酸甘油醋（Dynasan 114®) 39% 聚乙二醇1500 10% 膠體二氧化矽(Aerosild) 200) 1% !〇 將原料混合並播出（模直徑：0.33 mm，模盤溫度50°C)。 擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 實例19 伊摩酯肽 50% 15 三肉笪謹酸甘油醋（Dynasan 114®) 39% 聚乙二醇1500 10% 膠體二氧化矽(Aerosil® 200) 1% 將原料混合並播出（模直徑：0.33 mm，模盤溫度50°C)。 擠出條之進一步加工可如實例1來進行。 20 實例20 布他填 50% 丁基羥基曱苯 0.1% 三肉莖蔻酸甘油酯（Dynasan 114®) 38.9% 28 10% 200914051 聚乙二醇1500 1% 膠體二氧化矽(Aerosil® 200) 將原料混合並擠出（模直徑：0,33 擠出條之進一步加工可如實例1來進行 IL量羞物質釋放之長期分折 10 15 醫藥物質釋放之長期分析係使用 之釋放系統來進行。亦使用沉墜容署ur· 2.9·3 ’裝置 係位於釋放容器的底部，且至槳_ 篆本。此沉墜容i “公分。所細嫩細 2劑中於3M ± 進行每批次6個樣本。釋放‘ 7 : 之PH (根據USP27 "緩衝溶液”)添加〇 〇〇1%聚山梨醇酉旨2 下進行。 在pH 7.4之媒劑中出顯現不同的釋放性質，其係對應口 中之pH範圍（參見圖丨··所有分析批次在pH 7.4之釋放性質[6 個測定值之平均])。此處每單位時間恩諾沙星釋放之增加如 原直徑擠出物增加，並不明顯。二個最大原直徑擠出物之磨 碎產物其釋放性質並無差異。 物質釋放之輛湘公析 就技術理由，以長期釋放分析之方法來進行起初釋放之 紐期分析是不可能的。因此使用下列方法進行短期分析： 使用朋解試驗機以700毫升的pH 7.4媒齊彳（如長期分析) 在37oC±.0.5oC進行這些分析。將樣本放入三個沉墜容器， 29 200914051 導入樣本架（根據Ph. Eur. 5.5, 2.9.1.試驗B之裝置）並進行試 驗15秒或1分鐘。所有的試驗，樣本架上升或下降速率為恆 定。亦進行60分鐘之短期試驗流程，以便與長期分析相比較。 圖2係顯示15秒及1分鐘後之短期試驗結果(6個樣本之 5 平均土標準差）。將活性物質之釋放量對批件的條直徑作圖。 相當明顯的，當條直徑減小，每單位時間活性物質之釋放 減少。觀察到不同的釋放減少，特別是條直徑低於0.5毫米。 確認比較二種所用的釋放分析之可能性，長期分析結果 與短期分析之結果具相關性。在各情況下，短期試驗之1 10 分鐘及60分鐘的試驗值與長期研究之數據相關聯。很容易 地可找出該等值關連；具有線性關係（參見圖3)。圖中之各 ' 點係指特定的直徑。 30 200914051 文獻列表

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Pharmaceutics, 1998; (168): 79-84. 36

Claims (1)

1. 200914051 、申清專利範圍： h —種包含一或多種醫藥活性物質之擠 擠出物具有(Umm或更小之條直徑。物糾从為該 2 Hi專利範圍第1項之擠出物，具有〇.3麵或更小之 3. ==範圍中任-賴物，係包含-脂質 4. ，則述ΐ請專利範圍中任―項之撥出物，係包含 12—C24脂肪酸之甘油酯作為脂質基底。 5. $前述申料鄕圍巾任—項之㈣ 酸甘油酯作為脂質基底。 係^-山备 6. :Γ;= 圍第1至4項中任-項之擠出物，係包含三 油酷、三综搁酸甘油醋或三硬脂酸甘油㈣ 15 20 7·如申請專利範圍第丨至^戈以 含；肉莖囊酸甘油醋作為脂質中就。員之擦出物，係包 請專利制中任—項之擠出物，係在其炼點以 請專利範圍中任-項擠出物之用途，係用 1〇· 藥品’係包含如申請專利範圍第1至8項中任1 之擠出物及一或多稽較益L 1 β 、甲任一項 劑。 商$上可接受的賦形劑及/或添加 37