TW200908960A - Pharmaceutical compositions and methods of preventing, treating, or inhibiting inflammatory diseases, disorders, or conditions of the skin, and diseases, disorders, or conditions associated with collagen depletion - Google Patents

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TW200908960A TW097125249A TW97125249A TW200908960A TW 200908960 A TW200908960 A TW 200908960A TW 097125249 A TW097125249 A TW 097125249A TW 97125249 A TW97125249 A TW 97125249A TW 200908960 A TW200908960 A TW 200908960A
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200908960 九、發明說明： 【發明所Λ之技術領域3 相關申請案的相互參照 本申請案主張2007年7月20日提出的美國臨時專利申 5 請案序號60/950,951及2007年7月6曰提出的美國臨時專利 申請案序號60/948,248之優先權的利益，其每篇之全文以參 考方式併入本文用於任何目的。 發明領域 本發明係關於一種用於預防、治療或抑制皮膚之發炎 10 性疾病、病症或病況以及膠原缺損有關之疾病、病症或病 況的醫藥組成物及方法。在某些具體實例中，該等方法包 括使用一或多種雌激素劑。 【先前技術;1 發明背景 15 雌激素在哺乳動物組織中的多效性效應已充分文件 化，且現在已察知雌激素會影響許多器官系統[曼德松 (Mendelsohn)及卡拉斯（Karas)，新英格蘭藥物期刊（New England Journal of Medicine)，340 : 1801-1811 (1999);艾 迫松（Epperson)等人，身心相關的藥物（Psychosomatic 20 Medicine)，61 : 676-697 (1999);克蘭朵（Crandall)，女性健 康及性別為基礎的藥物期刊（Journal of Womens Health & Gender Based Medicine)，8 : 1155-1166 (1999);忙克（Monk) 及布羅大替（Brodaty)，癡呆及老年人認知病症(Dementia & Geriatric Cognitive Disorders) ’ 11 : 1-10 (2000);翰(Hum) 5 200908960 及馬克累（Macrae)，大腦血流及新陳代謝期刊（Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism) ’ 20 : 631-652 (2000); 卡文(Calvin)，成熟(Maturitas)，34 : 195-210 (2000);芬金 (Finking)等人，Zeitschrift fur Kardiologie，89 : 442-453 5 (2000);布林凱特(Brincat)，成熟，35 : 107-117 (2000);
Al-阿查威（Azzawi)，研究生的醫學期刊（Postgraduate Medical Journal)，77 : 292-304 (2001)]。雌激素可以數種方 式在組織上發揮效應，且該作用最充分描繪出特徵的機制 為與雌激素受體交互作用而導致基因轉錄改變。雌激素受 10 體為受配體活化的轉錄因子及屬於核内荷爾蒙受體族群。 此家族的其它成員包括孕酮、男性荷爾蒙、葡萄糖皮質素 及礦皮質素受體。在結合配體後，這些受體會二聚化及可 藉由直接結合至在DNA上的特定序列（已知為反應元素）或 藉由與其它轉錄因子（諸如，API)互相作用（其依次直接結 15合至特定的DNA序列）來活化基因轉錄[莫格斯(Moggs)及歐 芬尼帝斯（Orphanides)，EMBO報導，2 : 775-781 (2001); 霍爾（Hall)等人，生物化學期刊（J〇urnal 〇f Bi〇i〇gical
Chemistry)，276 : 36869-36872 (2001);麥克當内爾 (McDonnell)，分子調節原理（Prindples 〇f M〇lecular 20 Regulation) ’第351-361頁（2000)]。“共調節，，蛋白質種類亦 可與鍵結配體的受體互相作用及進一步調整其轉錄活性 [麥克肯拿（McKenna)等人，内分泌回顧（End〇crine Reviews)，20 : 321-344 (1999)]。亦已顯示出雌激素受體可 以配體相依及無關的方式二者來抑-NFkB主導之轉錄[奎 200908960 戴克斯（Quaedackers)等人，内分泌學，142 : 1156-1166 (2001);畢黑特(Bhat)等人，類固醇生物化學及分子生物學 期刊（Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology)，67 : 233-240 (1998);佩惹（pelzer)等人，生物化 5 學及生物物理學研究通訊（Biochemical & Biophysical
Research Communications)，286 : 1153-7 (2001)] ° 雖激素觉體亦可藉由鱗酸化活化。此填酸化由生長因 子（諸如，EGF)主導及造成在缺乏配體下改變基因轉錄[莫 格斯及歐芬尼帝斯，EMBO報導，2 : 775-781 (2001);霍爾 10 等人，生物化學期刊，276 : 36869-36872 (2001)]。 雌激素可影響細胞之較未充分描繪出特徵的方法為透 過所謂的膜受體。此受體之存在有爭議，但是已經充分文 件化的是雌激素可從細胞引起非常快速之非基因型反應。 因應轉導這些效應的分子實體尚未決定性地被分離出，但 15是已有證據建議其至少與該等雌激素受體的核内形式相關 [雷文（Levin) ’應用生理學期刊（journai 〇f Applied Physiology)，91 : 1860-1867 (2001);雷文，内分泌學及新 陳代謝的趨勢（Trends in Endocrinology & Metabolism)， 10 : 374-377 (1999)]。 20 至今已發現二種雌激素受體。第一雌激素受體約15年 月il被選殖出及現在指為ERa[格林(Green)等人，自然，320 : 134-9 (1986)]。雌激素受體的第二形式較近才被發現及稱為 ΕΙΙβ [奎坡(Kuiper)等人，美國科學國家研究院會議記錄 (Proceedings of the National Academy of Sciences of United 7 200908960
States of America)，93 : 5925-5930 (1996)]。早期於ERP上 的工作集中在解釋其對多種配體之親和力，且更確切來 說，已看見其與ERcx的一些差異。ΕΙΙβ的組織分佈已在齧齒 目動物中充分繪製出，其與ERa不同時發生。諸如老鼠及 5 大白鼠子宮之組織顯著地表現出ERa，然而老鼠及大白鼠 的肺顯著地表現出ERP [考思(Couse)等人，内分泌學，138 : 4613-4621 (1997);奎坡等人，内分泌學，138 : 863-870 (1997)]。甚至在相同器官内，ERa及ΕΙΙβ之分佈可有所區 分。例如，在老鼠卵巢中，ERp高度表現在顆粒層細胞中 10 及ERa侷限在卵囊膜及基質細胞中[莎（Sar)及威爾趣 (Welsch)，内分泌學，140 : 963-971 (1999);菲次派翠克 (Fitzpatrick)等人，内分泌學，140 : 2581-2591 (1999)]。但 是’已有許多受體共表現之實施例及來自試管内研究ERa 及ERP可形成異種二聚體的證據[考利（Cowley)等人，生物 15 化學期刊，272 : 19858-19862 (1997)]。 已描述出大量模仿或阻斷17β-雌二醇活性的化合物。 具有與17β-雌二醇（其為最強效的内生性雌激素）粗略相同 的生物效應之化合物指為“雌激素受體同效劑”。當與Πβ-雌二醇組合著提供時能阻斷其效應的那些稱為“雌激素受 20體括抗劑”。實際上在雌激素受體同效劑與雌激素受體拮抗 劑活性間有一連續區（continuum)，及更確切來說，某些化 合物在某些組織中表現為雌激素受體同效劑及在其它當中 如為雌激素受體拮抗劑。具有混合活性的這些化合物稱為 選擇性雌激素受體調節劑（SERMS)及為治療有用的藥劑（例 200908960 如，EVISTA)[麥克當内爾，婦科醫學調查協會期刊(J〇urnal of the Society for Gynecologic Investigation)，7 : S10-S15 (2000);金史丹(Goldstein)等人，人類複製最新訊息(Human
Reproduction Update)，6 : 212-224 (2000)]。相同化合物為 5 何可具有細胞特定的效應之精確理由尚未闡明，但是已建 議為在受體構造上及/或在共調節蛋白質之周圍環境上的 差異。 已經已知的是，當結合配體時，有時雌激素受體採用 不同構造。但是，這些改變的結果及細微差別僅在最近才 10顯露出。已藉由與多種配體共結晶解析出ERa及ΕΙΙβ之三維 結構’及清楚地顯示出螺旋結構12於空間阻礙該受體_共調 節蛋白質交互作用所需要的蛋白質序列之雌激素受體拮抗 劑存在下的復位[皮凱(Pike)等人，ΕΜΒΟ，18 : 4608-4618 (1999);蕭（Shiau)等人，細胞 ’ 95 : 927-937 (1998)]。此外， 15已經使用噬菌體顯示技術來鑑別於不同配體存在下與雌激 素受體互相作用之胜肽[派舉(Paige)等人，美國科學國家研 究院會議記錄’ 96 : 3999-4004 (1999)]。例如，已鑑別出一 種可區別鍵結至全雌激素受體同效劑丨7 β _雌二醇與己烯雌 酚之ERa的胜肽。已顯示出可區別鍵結至ERa及ERj3的克羅 20 米芬(clomiPhene)之不同胜肽。這些資料指示出每種配體會 潛在地將該受體安置在獨特且不可預測可能具有可區別的 生物活性之構造中。 如上述提及，雌激素會影響物生物方法之防護。此外， 若已描述出性別差異（例如疾病頻率、對激發免疫之反應等 9 200908960 等）時，此說明可包括在雄性與雌性間的雌激素程度差異。 已知雌激素受體(ERcx及ΕΙΙβ二者)表現在皮膚中，特別 是人類皮膚。對改善皮膚疾病、病症或病況，特別是皮膚 之發炎性疾病、病症或病況以及膠原缺損有關之疾病、病 5 症或病況治療已有需求。因此，於此描述的本發明提供一 種使用來預防、治療或抑制此等皮膚疾病、病症或病況之 化合物、組成物及方法。 【發明内容J 發明概要 10 在某些具體實例中，本發明提供一種預防、治療或抑 制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 病、病症或病況的方法，其包括將一治療有效量的至少一 種式I之化合物提供至需要其之哺乳動物，其中該化合物具 有下列結構：
其中： (^及(^2各自獨立地為η、選自於未改質或經改質的己 糖殘基之糖殘基、或S(0)t-0H，其限制條件為(^及仏二者 20 不皆為Η ; t為0、1或2 ; 10 200908960 1^為2-7個碳原子之烯基，其中該烯基部分選擇性經羥 基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1_6個碳原子的 三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N〇2、-CONR5R6、-nr5r6 或-n(r5)cor6取代； 5 R2及R2a每個各自獨立地為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原 子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子之烯基、2-7 個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基或1_6個碳原子的 三氟烷氧基’其中該烷基、烯基或炔基部分選擇性經羥基、 -CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、i_6個碳原子的三氟 10 烷氧基、-cor5、-C02R5、-N〇2、-CONR5R6、-NR5R6或 -N(R5)COR6取代； R3及R3a每個各自獨立地為氫、1_6個碳原子的烷基、2-7 個碳原子之烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-4個碳原子 的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基或1_6個碳原子的三氟烷 15 氧基’其中該烧基、稀基或块基部分選擇性經經基、-CN、 鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧 基、_COR_5、_C〇2R5、-N〇2、-CONR5R6、-NR5R6 或-N(R>5)C〇R6 取代； R5及116每個各自獨立地為氫、1_6個碳原子的烷基或 20 6-10個碳原子的芳基； X為 Ο、S 或NR7 ; R7為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、 -cor5、-co2r5 或-so2r5 ; 其醫藥上可接受的鹽；或 11 200908960 其葡萄糖苷酸(gluocuronide)、硫酸鹽或葡萄糖苷酸_硫 酸鹽衍生物。 在某些具體實例中，該至少一種式I之化合物選自於下 列.2-(3’-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)_7_乙烯基]，3苯并噚唑_5_ 5醇；2_(3’-氟-4’-硫酸鹽苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑_5_醇； 2-(3’-氟-4’-羥基苯基)_7_乙烯基巧义苯并噚唑_5_葡萄糖苷 酸；2-(3’-氟-4’-經基苯基)_7_乙烯基w·苯并十坐_5_硫酸 鹽；2-(3’-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)_7_乙烯基_丨,3_苯并噚唑_5_ 葡萄糖苷酸；2-(3'-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)_7_乙烯基。，^苯 10并气唑-5-硫酸鹽；2-(3，-氟-4，-硫酸鹽苯基)_7—乙烯基义^苯 并噚唑-5-葡萄糖苷酸；2_(3，__氟_4，_硫酸鹽苯基)_7_乙烯基 _1，3-苯并噚唑_5·硫酸鹽；2_(2,_氟_4，_葡萄糖苷酸苯基)_7-乙 烯基-1，3-苯并哼唑_5_醇；2_(2，_氟_4，_硫酸鹽苯基)_7_乙烯基 -1,3-苯并％唑_5_醇；2-(2’-氟-4，-羥基苯基)_7_乙烯基_1,3_苯 15并噚唑_5_葡萄糖苷酸；2-(2’-氟-4，-羥基苯基)_7_乙烯基4,3-苯并噚唑-5-硫酸鹽；2_(2，_氟_4’_葡萄糖苷酸苯基)_7_乙烯基 -1,3-苯并噚唑_5_葡萄糖苷酸；2_(2，_氟_4，_葡萄糖苷酸苯 基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑_5_硫酸鹽；2_(2,_氟_4，_硫酸鹽苯 基)-7-乙烯基-l，3-苯并噚唑_5_葡萄糖苷酸；2_(2,_氟_4,_硫酸 2〇鹽苯基)_7_乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-硫酸鹽；2-(2'，3'-二氟-4'-葡萄糖苷酸苯基)-7-乙烯基_U_苯并噚唑_5_醇；2_(2,，3,_二 氟-4’-硫酸鹽苯基)-7-乙烯基_：[，3_苯并噚唑_5_醇；2_(2，，3，_二 氟-4’-羥基苯基)-7-乙烯基_〗，3_苯并噚唑_5_葡萄糖苷酸； 2-(2，3 - 一氟-4 -羥基苯基）_7_乙烯基_丨，3_苯并哼唑_5_硫酸 12 200908960
基-1,3-苯并坐-5-硫酸鹽； 氟_4'-硫酸鹽苯基)-7- 乙烯基-U-苯并十坐-5-葡萄糖賴；2_(2,，3，_二氣术硫酸 鹽苯基)-7-乙烯基苯并十坐_5_硫酸鹽；4务2_(3，备4，_ 葡萄糖苷酸笨基)-7-乙烯某_i w妓„空_„,，^ _
4_溴-2-(3'-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)_7_乙烯基_丨，3_苯并噚 唑-5-葡萄糖苷酸；4_溴_2_(3，_氟_4’·葡萄糖苷酸笨基)_7_乙烯 基-1，3-苯并噚唑_5_硫酸鹽；4_溴_2_(3，_氟_4，_硫酸鹽苯基)_7_ 乙烯基-1,3-苯并噚唑-5-葡萄糖苷酸；4_溴_2_(3，_氟_4,_硫酸 鹽苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑_5_硫酸鹽；4,6-二溴_2-(3，-15氟_4'_葡萄糖苷酸苯基)-7-乙烯基-1,3·苯并噚唑_5_醇；4,6-二溴_2_(3’-氟-4，-硫酸鹽苯基）-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑_5_ 醇’ 4,6-—>臭-2-(3’-氟-4’-經基苯基)-7-乙稀基-l，3-苯并$。坐 -5-葡萄糖苷酸；4,6-二溴-2-(3，-氟-4，-羥基苯基)_7_乙烯基 _1，3_苯并噚唑-5-硫酸鹽；4,6-二溴-2-(3，-氟-4，-葡萄糖苷酸 20苯基）-7_乙烯基-1，3-苯并哼唑-5-葡萄糖苷酸；4,6-二漠 -2-(3’-氟-4'-葡萄糖_酸苯基)_7_乙烯基_ 1,3-苯并噚唑·5•硫 酸鹽；4,6-二溴_2-(3，-氟-4，-硫酸鹽苯基)-7-乙烯基_;ι,3_笨并 °号。坐_5-葡萄糖苷酸；4,6-二溴-2-(3'-氟-4，-硫酸鹽苯基)_7_乙 稀基_1，3_苯并噚唑-5-硫酸鹽；7-(1-溴乙烯基)-2-(2，-氟-4，- 13 200908960 葡萄糖賊苯基)-U-苯并啊_5_醇；7_㈣乙稀基)_2_(2，_ 氟4-硫酸鹽笨基）-1，3-笨并哼唑_5_醇；7_(1_溴乙烯 ^) 2-(2’_氟_4’_經基苯基)_丨，3_苯并十坐_5_葡萄糖苦酸； 略(1-填乙㈣·2_(2，.氟_4,傭笨基)_u_苯并㈣ t;7_(1也烯基)婦以,糖魏祕M，3_笨并喝 基酸；7·(1也叫地14,姻糖苦酸苯 10 15 20 壤乙烯扣们：-“::’-本并十坐-^硫酸鹽；7^1--5-醇；7仰乙私^训糖聽苯基似苯并十坐 并十圭_5_醇 2 _(2’，H4，·硫酸鹽苯基M，3-苯 基)-U-苯并十^葡、乙烯基Η#，3，·二1_4，·經基苯 二氟本《苯2=^7_(1也縣)姆，3，_ 梅苦酸乙1㈣苯基苯并#5-葡萄 基Μ，3-笨并十坐5访基）-2-(2，，3，-二a卓葡萄糖苦酸苯 <硫酸絲基)_^則；7_(1也糊却’，3，_二氣 基)-2-(2，，3，k开Π5,萄糖㈣；7仆漠乙烯 7,丙基邮-氣I:鹽苯基)_⑽ 醇；7-烯兩基_2_(3, &萄糖芽酸苯基卜1，3-苯并十坐_5_ 7·稀丙基仰，鹽苯基⑴·苯并林5_醇； 酸；7-稀丙基么(3，_Z ,=基)_1，3-苯并十坐_5·葡萄糖苦 鹽；7-稀丙基基苯基)·1,3_苯并十坐硫酸 軋·4'_葡萄糖苷酸苯基)-:1,3-苯并噚唑_、 200908960 葡萄糖苦酸；7-烯丙基_2_(3，_氟_4,姻糖賊苯基)」，3_苯 并十坐-5-硫酸鹽；7·烯丙基 5 10 15 20 并十坐-5-葡萄㈣酸；7_稀丙基_2_(3，备4，_硫酸鹽苯 基H，3_苯并十坐_5姻鹽；2_(3，，5，_二氣_4，_葡萄㈣酸苯 基)-7·乙稀基-13-苯并，坐_5_醇；2_(3,，5，_二氣术硫酸鹽苯 基)-7-乙烯基-1，3-苯并Df峻_5_醇；2_(3，，5,_二氣_4,_經基苯 基)-7-乙烯基-1,3-苯并料_5_葡萄㈣酸；2_(3,，5,_二敗_4,_ 經基苯基)-7-乙稀基-U_苯并十坐_5_硫酸鹽；2·(3|,5，•二氟 -41-葡萄糖㈣苯基)_7_乙稀基],3_苯并十坐_5•葡萄糖皆 酸；2-(3，，5’-二氟-4’-葡萄糖苦酸苯基)_7_乙稀基苯并^ 吐-5-硫酸鹽’· 2-(3’，5’-二氟-4’_疏酸鹽苯基)_7_乙稀基Μ-苯 并十坐-5-葡萄㈣酸；2_(3’，5’_二氟术硫酸鹽苯基)_7_乙烯 基-U.苯并十圭_5_硫酸鹽；2_(3’_說_4’_葡萄糖苦酸苯 氟乙嫦基H，3_苯并十坐_5_醇；2_(3，-氟_4，_硫酸鹽 苯基)-7-(1-氟乙烯基H,3_苯并，坐_5_醇；2_(3，·氣_4，_經基 苯基)-7_(1-氟乙稀基H，3_苯并料_5_葡萄糖㈣；冲，-14’-經基苯基)·7仆氟乙烯基)^苯并十坐^硫酸鹽； 2_(3K-葡萄㈣酸苯基)-7-(1-氟乙烯基M，3-苯并十坐 _5_葡萄糖苷酸；2_(3，_氟_4，_葡萄糖苷酸苯基)·？仆氣乙烯 基)-1，3-苯并十坐_5_硫酸鹽；2_(3,_氟_4，_硫酸鹽苯基)_7仆 *氟乙稀基h，3-苯并十坐-5-葡萄糖普酸；2_(m_硫酸鹽 苯基)_7-(1-敦乙烯基)_丨，3_苯并噚唾_5_硫酸鹽；及其醫藥上 可接受的鹽。 ” 本發明的某些進-步具體實例提供一種預防、治療或 15 200908960 抑制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或耀原缺損有闕之疾 病、病症或病況的方法，其包括將一治療有效量的一或多 種雌激素劑提供至需要其之哺乳動物，其中該-或多種雌 激素劑之至少-種選自於下列之葡萄糖普酸衍生物、硫酸 5鹽衍生物或葡萄糖苦酸-硫酸鹽衍生物：2-(5-經基-1,3-苯并 十坐-2-基）苯_丨，4•二醇；3_(5_經基苯并十坐_2_基）苯 -1，2_二醇；2-(3_氟_4-羥基苯基H，3-苯并噚唑-5-醇，· 2-(3-氯羥基苯基）-1，3-苯并噚唑-5-醇；2-(2-氯-4-羥基苯 基)_1’3~苯并十坐_5_醇；2-(3_氟-4-經基苯基)-1，3_苯并崎唑 1〇 -6-醇；2-(3-三級丁基冰經基苯基j并十坐冬醇；μα ’3笨并噚唑-2-基）苯_ι，4-二醇；3-(6-羥基_ι，3_苯并0号 。坐基)苯·1，2-二醇；4_(6.羥基_u_苯并十坐士基)笨一& 二醇；2-(3_氣羥基苯基)-1,3-苯并噚唑_6_醇；4_(5_羥基 ’3苯并仿唑_2_基）苯_丨，3二醇；4_(6_羥基_1，3•苯并噚唑·2_ 土）笨1,3 一醇，6_氯_2-(3-氟-4-羥基苯基)_ι，3_苯并σ号唑_5_ 醇；6-漠-2-(3-氟_4_羥基苯基)_u_苯并十坐_5_醇；6_氣_2书_ 經基笨基)-U_苯并十坐·5_醇；5_氣_2_(4_經基苯基⑷-笨 并5坐6-醇，7-溴_2-(3-氟-4-經基苯基)_1,3_笨并十坐_5_ 醇，7-溴-2-(2-氟_4_羥基苯基)-1，3-苯并噚唑_5_醇；7_溴 2〇 _2-(2,3_二氟-4-羥基苯基)-1，3-苯并噚唑-5_醇；2_(4_羥基苯 基)^-乙缚基]，3_苯并十圭_5_醇；7-(12_二漠乙基^經 基苯基）-1，3-笨并噚唑-5_醇；7_(1_溴乙烯基）_2 (4羥基苯 基)_1，3_苯并噚唑-5-醇；7-乙炔基-2-(4-羥基笨基M，3_苯并 噚唑醇；2_(4-羥基苯基)-7-丙基-1,3-苯并噚唑_5_醇；7_ 16 200908960 丁基-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑_5_醇；7_環戊基_2_(4•羥 基苯基)-1，3·苯并噚唑-5-醇；5_羥基_2_(4_羥基苯基卜丨’^苯 并。号唑-7-羧酸乙酯；2-(4-羥基苯基)_7_苯基_丨，3_笨并噚唑 _5_醇；2_(4_羥基苯基)_7-甲氧基-1，3-苯并嘮唑-5-醇；7_乙 5 10 15 20 基2 (4_經基本基)-1,3-本并。号唾_5_醇；7-乙基_2_(2_乙基_4_ 經基笨基)-1，3_笨并十全醇；5_經基々 Ο經基苯基 苯并哼唑-7-羰醛（carbaldehyde) ; 7-(羥甲基）_2_(4_羥基苯 基)-1，3-苯并十坐_5·醇；7_(漠甲基)_2_(4_經基笨基)_13•苯 并十坐-5-醇；[5-經基_2_(4_經基苯基)_13苯并十坐_7_基] 乙腈；7-〇-經基-i-甲基乙基)邻_經基苯基并^坐 _5_醇；2普歸苯基)_7·異㈣基_1，3·苯并料謂；2_(4· 經基苯基)-7-異丙基Μ苯并十坐_5_醇；7_漠邻-經基 -3-(三氟甲基)苯基Η，3·笨并十坐_5醇；7_(2令南基)邻_ 經基苯基Η，3-苯并十圭_5_醇；2_(3_敗_4_趣基苯基抑_ 吱喃基)-U-苯并十坐_5_醇；2_(4_經基苯基)_7•嘻吩_2_基 -1，3-笨并噚唑-5-醇；盖 本Γ (3备4姆祕)倾基_1，3_苯并十坐 :了;：漠-2-㈣基苯基甲氧基#苯并 得嶋基)_7以基+W⑷7- 上可接受的鹽。 汉八西樂 本發明之某些進—步具體實例提供 抑制皮膚之發炎性疾病、簡&療或 病、病症或病況的方法，病况或膠原缺損有關之疾 其包括：將-治療有效量的-或 17 200908960 多種雌激素劑提供至需要其之哺乳動物。在某些具體實例 中，該一或多種雌激素劑之至少一種為： a.式II之化合物，其具有下列結構：
其中： 118為2-7個碳原子之烯基，其中該烯基部分選擇性經羥 基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的 三氟烷氧基、-COR12、-C02Ri2、-N〇2、CONR12R13、NRi2R13 10 或 N(R12)CORi3 取代； R9及R9a每個各自獨立地為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原 子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子之烯基、2-7 個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的 三氟烷氧基，其中該烷基、烯基或炔基部分選擇性經羥基、 15 -CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟 烧氧基、-COR_i2、、_N〇2、_CONRi2Rl3、_NR]2Rl3 或-n(r12)cor13 取代；
Rio、RlOa及Rl 1每個各自獨立地為氮、1 _6個礙原子的烧 基、2-7個碳原子之烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-4 20 個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子 的三氟烷氧基，其中該烷基、烯基或炔基部分選擇性經羥 18 200908960 基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的 二氣烧乳基、_CORi2、_C〇2Rl2、_N〇2、-CONR12R13、_NRi2Rl3 或-n(rI2)cor13 取代；
Ri2及Ri3母個各自獨立地為鼠、1 -6個碳原子的烧基、 5 6-10個碳原子的芳基； Y為 Ο、S 或NR14 ; 為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、 -COR12、-CO2R12或-SO2R12， 或其醫藥上可接受的鹽； 10 b.式III之化合物，其具有下列結構：
其中：
Rl 5、Rl6、Rl7及Rl8每個各自獨立地選自於氮、起基、 15 1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基或鹵素；
Rl9、R>20、尺21、尺22、尺23及尺24母個各自獨立地為鼠、 羥基、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子之烯基、2-7個碳 原子的炔基、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、 苯基或5或6員具有1至4個選自於0、N或S的雜原子之雜 20 環’其中該R]9、R20、R21、R22、R23或R24的烧基或稀基部 19 200908960 分可選擇性經經基、_CN、齒素、三氣燒基、三氣炫氧基、 攝或笨基取代；其中該Ri9、R2。、&、^'心或〜之 苯基部分可選擇性以u個碳原子的燒基、2_7個碳原子之稀 基、鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、_cn、_n〇2、胺 5基、1-6個碳原子的院基胺基、每個燒基1-6個碳原子的二烧 基胺基、硫基、Μ個碳原子的烧硫基、u個碳原子的烧基 亞颯基、1-6個礙原子的烧基石風基…個石炭原子的烧氧基幾 基、2-7個碳原子的烷基羰基或苄醯基單、二或三取代； 附帶條件為R15、Rl6、R17、R18、R2i、&、&或R24 10之至少一個為羥基；或其醫藥上可接受的鹽； c.式IV之化合物，其具有下列結構：
IV 其中： 15 P及P’每個各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基或2-7 個碳原子的酿基； Z為氫或鹵素； R25為氫、1-6個碳原子的烷基、鹵素、-(^或-<：：110 ; 尺26為1-6個碳原子的烷氧基、或在烧基部分中具有1-6 2〇個碳原子的氰燒基； 或其醫藥上可接受的鹽； d.式V之化合物，其具有下列結構. 20 200908960
V 其中： A及A’每個各自獨立地為OH、1^或〇11 . 5 每個U各自獨立地選自於由下列所、纟且成之群、 烧基、烯基、苄基、2-7個碳原子的酿其 ^ ' 土、方醯基、烷氧基 罗炭基、硬基及破酿基； R27及R28各自獨立地選自於由下列所組成之群組：H、 鹵素、Cw烷基、Ci-6全氟烷基、_CF,、r ρ β 3 l2-c7烯基及Ci_C6 10 烷氧基； R29、化〇、R^AR32每個各自獨立地選自於由下列所組 成之群組：Η、鹵素、-CF3、Cw全氟烷基、Ci_C6烷基、C2_C7 烯基、C2-C7炔基、C3-C7環烧基、C]-C6燒氧基、_CN、-CHO、 2-7個碳原子的醯基、苯基、芳基及雜芳基； 15 其中該R·29、Κ·3〇、Rm及R32的每個烧基或稀基部分可選 擇性經最高三個各自獨立地選自於下列的取代基取代：鹵 素、OH、-CN、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的 三氟烷氧基、-N〇2及苯基，其中該笨基選擇性經最高三個 各自獨立地選擇的R33基團取代； 20 其中該r29、R30、R3i及尺32的每個炔基部分可選擇性經 最高三個選自於下列的取代基取代：鹵素、-CN、_CH〇、 21 200908960 醯基、1-6個碳原子的三氟烷基、三烷基矽烷基及苯基，其 中該苯基選擇性經最高三個各自獨立地選擇的R33基團取 代； 每個R33各自獨立地選自於由下列所組成之群組：鹵 5 素、CVC6烷基、C2-C7烯基、-OH、CVC6烷氧基、-CN、-CHO、 -N02、胺基、（^-(：6烷基胺基、二-(CrC6)烷基胺基、硫醇 及(^-(：6烷硫基；及 η為0、1、2或 3 ; 其限制條件為： 10 Α及Α’之至少一個不為Η ; 若η為0時，則R29不為鹵素；及 R29、R3〇及R31之至少一個為齒素、CVC6烷基、c2-c7 烯基、（：2-(：7炔基、(：3-(：7環烷基、CrC6烷氧基、-CN、-CHO、 2-7個碳原子的醯基、苯基、芳基或雜芳基； 15 或其醫藥上可接受的鹽； e.式VI之化合物，其具有下列結構：
其中： 20 B具有結構⑴、（ii)或(iii): 22 200908960
(i)
R43 R44 或
(iii) (ϋ) R34、R37、、p 8 K41、R42、R43、尺44及尺45每個各自獨立 地選自於由下列所組成之群組：氫、CVC6：^基、-〇R46、齒 -t > -CF3 ' -CF2CF3 ^ -CH2CF3 ' -SR46 ' -NR46R47 ' -CN ' -CH2CN、_CH2CH2CN、_ch=CHCN、_no2、_ch2no2、 -ch2ch2no2 ^ -CH=CHN〇2^-COR46 ； p=0或 1 ; R·46及R47每個各自獨立地選自於由下列所組成之群 10 組：氫、Crc6烧基、-CF3、节基、_C〇2(Cl_c6烧基)及_c〇(Ci-c6 院基）； 其限制條件為： a) R35或R36之一必需為_〇r46 ; b) R39或R40之一必需為_〇R46 ; 15 % c) 當R·35為-OR·46時’則r34及r36各自獨立地選自於由下 列所組成之群組：氫、鹵素、CrC6烷基、-CF3、-CF2CF3、 ~CH2CF3、-SR46、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH=CHCN、 'N〇2、-ch2no2、-ch2ch2no2、-ch=chno2及-COR46 ; d) 當R36為-〇r46時，則r35及r37各自獨立地選自於由下 20 列所組成之群組：氫、crc6烷基、鹵素、-CF3、-CF2CF3、 、CH2CF3、-SR46、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH=CHCN、 'N〇2、-CH2N02、-CH2CH2N02、-ch=chno2及-COR46 ; 23 200908960 e)當R39為-〇R46時，則R38及R40各自獨立地選自於由下 列所組成之群組：氫、CVC6烷基、鹵素、-CF3、-CF2CF3、 -CH2CF3、-SR46、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH=CHCN、 -N〇2、-CH2N02、-CH2CH2N02、-CH=CHN02及-COR43 ; 5 f)當R40為-〇R46時，則R39及R4丨各自獨立地選自於由下 列所組成之群組：氫、Ci-C6烷基、鹵素、-CF3、-CF2CF3、 CH2CF3、-SR46、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH=CHCN ' N〇2、-ch2no2、-CH2CH2N02、-CH=CHN02及-COR46 ;及 g)冨B具有結構(iii)及R38、R39、R4丨、R44與尺45每個為h 10及P=〇時，則R4。不為-or46 ; f·式VII之化合物，其具有下列結構：
其中： 15 R48及R49每個各自獨立地選自於氫、羥基、1-6個碳原 子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2 7個碳原子的炔基、ι_6 個碳原子的烧氧基或鹵素，其中該尺^或尺的之每個烷基或稀 基部分可選擇性及各自獨立地經羥基、 -CN、鹵素、1-6個 呶原子的二氟烷基、K6個碳原子的三氟烷氧基、_N〇2或笨 基取代；及其限制條件机8或〜9之至少__個為經基； 24 200908960 R50、R51、R52、R53及Κ·54每個各自獨立地為氫、1-6個 石炭原子的烧基、鹵素、1-6個碳原子的烧氧基、_CN、2-7個 碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、-CHO、苯基、或5或6 員具有1至4個選自於0、N或S的雜原子之雜環，其中該 5 R51、R52、R53或Κ·54的每個烧基或稀基部分可選擇性及各自 獨立地經羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6 個破原子的三氣炫氧基、-Ν〇2或笨基取代；其中該R_51或R52 之苯基部分可選擇性以相同或不同選自於下列的取代基 單、二或三取代：1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、 10 鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-N02、胺基、 1- 6個碳原子的烷基胺基、每個烷基1-6個碳原子的二烷基胺 基、硫基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞砜 基、1-6個碳原子的烧基礙基、2-7個碳_原子的烧氧基叛基、 2- 7個碳原子的烷基羰基或苄醯基； 15 或其醫藥上可接受的鹽； g.式VIII之化合物，其具有下列結構： R56
其中： 25
VIII 200908960 R55及Κ·56每個各自獨立地為氮、輕基、函素、1 _6個碳 原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、1-4個碳原子的烷氧 基、2-7個碳原子的烯基、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個 碳原子的三氟烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基或6-10個碳原 5 子的芳基，其中該烷基或烯基部分選擇性經羥基、-CN、鹵 素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、 -COR58、-CO2R58、-N〇2、-CONR58R59、-NR58R59 或 -N(R58)COR59 取代； Κ·57為氮、經基、鹵素、1-6個碳原子的烧基、3-8個石炭 10 原子的環烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子之烯 基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6 個碳原子的三氟烷氧基、6-10個碳原子的芳基、-Ν〇2、-CN、 -NR58R59或-N(R58)COR59、-CHFCN、-CF2CN、或 5 或 6 員具 有1至4個選自於Ο、N或S的雜原子之雜環，其中每個烷基 15 或烯基部分選擇性經羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三 氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、-COR58、-C02R58、 -N〇2、-CONR58R59、-NR58R59 或-N(R58)C〇R59·^·代， R58及R59每個各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基或 6-10個碳原子的芳基； 20 D為 Ο、S或NR60 ; R6〇為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、 -COR58、-CO2R58或-SO2R58 . h.式IX之化合物，其具有下列結構： 26 200908960
5 R>61、R63及尺64每個各自獨立地為氮、輕基、鹵素、1-6 個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、1-4個碳原子的烷 氧基、2-7個碳原子的烯基、或2-7個碳原子的炔基、1-6個碳 原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基，其中每個 烷基或烯基部分選擇性經羥基、-CN、_素、1-6個碳原子 10 的二氣烧基、1 -6個石炭原子的二氣烧氧基、-COR65、_C〇2R65、 -N02、-CONR65R66、-NR65R66 或-N(R65)COR66取代； R62為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子的烧基、1-6個碳 原子的三氟烷基、3-8個碳原子的環烷基、1-6個碳原子的烷 氧基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、1-6個碳原子的硫烷基、 15 1-6個碳原子的亞砜基烷基、1-6個碳原子的砜基烷基、6-10 個碳原子的芳基、5或6員具有1至4個選自於Ο、N或S的雜 原子之雜環、-N02、-NR65R66、-N(R65)COR66、-CN、 27 200908960 -CHFCN、-CF2CN、2-7個碳原子的炔基或2-7個碳原子的烯 基，其中每個烷基或烯基部分選擇性經羥基、-CN、鹵素、 1- 6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、 -COR65、-C02R65、-N〇2、-CONR65R66、-NR65R66 或 5 -N(R65)COR66取代； R65及R66每個各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、 2- 7個碳原子的烯基、6-10個碳原子的芳基、-CN、-CHFCN 或-CF2CN，其中該烷基或烯基部分選擇性經羥基、-CN、 鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧 10 基、-COR67、_C〇2R68、_N〇2、CONR_67R68、_NR_67R68 或 -N(R67)COR68 取代； R_67及R68每個各自獨立地為氮、1 _6個碳原子的烧基或 6-10個碳原子的芳基； J為 Ο、S 或NR69 ; 15 R_69為氳、1-6個碳原子的烧基、6-10個礙原子的芳基、 -COR65、_C〇2R65 或 _S〇2R65， 或其醫藥上可接受的鹽； i.式X之化合物，其具有下列結構：
28 200908960 其中：
其中： R61、Κ·62、Κ·63及Κ·64如上述定義； 5 W為 Ο、S 或 NR69 ; R_69如上述定義；及 R_7〇及R71為個碳原子的烧基， 或其醫藥上可接受的鹽； j.式XI之化合物，其具有下列結構：
XI 其中： R72為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6 個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-7個碳原子的烯 15 基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、1-6 個碳原子的硫烷基、1-6個碳原子的亞砜基烷基、1-6個碳原 子的颯基烷基、-CN、-N〇2、-CHFCN、-CF2CN、6-10個碳 原子的方基、-NR75R76、_NCOR75、_SR>75、_SOR75、_8〇2Κ·75、 29 200908960 或5或6員具有1至4個選自於Ο、N或S的雜原子之雜環，其 中每個烷基或烯基部分選擇性經羥基、-CN、鹵素、1-6個 碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、-COR75、 -CO2R75、-CONR75R76或-NR75R76取代， 5 R~73為氮、輕基、個碳原子的烧基、_素、經Ri取代 的笨基、1 -6個礙原子的烧硫基、1 -6個碳原子的硫烧基、胺 基、1 -6個礙原子的胺基烧基、1 -6個碳_原子的烧基胺基、1 -6 個碳原子的烷氧基或2-7個碳原子的烯基； R74為鼠、ώ素、基、1_ 6個碳原子的烧基、1 - 6個碳 10 原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三 氟烧氧基； R75及R76每個各自獨立地為鼠、1 _6個碳原子的烧基或 6-10個碳原子的芳基； 或其醫藥上可接受的鹽； 15 k.式XII之化合物，其具有下列結構：
其中： R77為選擇性經1-4個T基團取代的苯基； 20 R78為選擇性經1-4個T基團取代的苯基、1-6個碳原子的 烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、 1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的鹵烷基、2-7個碳原 30 200908960 子的烯基、2-7個碳原子的炔基、2-7個碳原子的鹵烯基或2-7 個碳原子的鹵炔基； R79為氫、選擇性經1-4個T基團取代的苯基、1-6個碳原 子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烷氧基羰 5 基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的鹵烷基、2-7個 碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、2-7個碳原子的鹵烯基 或2-7個碳原子的鹵炔基； L為 Ο、-CH=CH-或 S ; T 為-OH、-OR80、i 素、-CN、-C02H、-CO2R80、1-6 10 個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔 基、1-6個碳原子的全氟烷基或-COR80 ; Μ為-CHO、-CN、-C02H、-CO2R80、-CONR80R81、-N〇2、 -CH=NR80、-CH=NOH或-CH=NOR80 ;
Rs〇及R>81母個各自獨立地為1 _6個碳原子的烧基、2-7個 15 碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基或3-8個碳原子的環烷 基； 附帶條件為R78或R79之至少一個為苯基或以1-4個T基 團取代的苯基； 或其醫藥上可接受的鹽； 20 1.式XIII之化合物，其具有下列結構：
31 200908960 其中： K及K'每個各自獨立地為〇H或〇v ; V為烷基、稀基、苄基、2-7個碳原子的醯基、芳醯基、 烧氧基幾基、礙基或碟酿基； 5 R82及R83每個各自獨立地為Η、_素、CrC6烧基、C2-C7 烯基或crc6烷氧基； R84為Η、鹵素或C丨-c6烷基； R85為Η、i 素、Cl_c6烧基、c2_c7稀基、c2_c7炔基、 C3-C7環烷基、（^-(：6烷氧基、_CN、-CHO、2-7個碳原子的 10 醯基或雜芳基； R86及R87每個各自獨立地為H、_素、crC6烷基、C2-C7 烯基、（：2-(：7块基、C3-C7環烧基、C,-C6烧氧基、-CN、-CHO、 酿基、苯基、芳基或雜芳基，其限制條件為尺85、Rs6及R87 之至少一個為]I素、Cl_c6烷基、c2_c7烯基、c2_C7炔基、 15 C3-C7環院基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、2-7個碳原子的 酿基、苯基、芳基或雜芳基； 其中該R85、R_86或R_87的每個烧基或稀基部分可選擇性 經鹵素、OH、-CN、1 -6個碳原子的三氟烷基、i_6個碳原 子的三氟烷氧基、-N〇2或苯基取代； 20 其中該尺85、R86或R·87的每個块基部分可選擇性經鹵 素、-CN、-CHO、醯基、1-6個碳原子的三氟烷基、三烷基 石夕烷基或選擇性經取代的苯基取代； 其中該R86及Rm的苯基部分可選擇性以鹵素、（^-(^烷 基、C2-C7稀基、〇H、Ci-C6烧氧基、-CN、-CHO、-N〇2、 32 200908960 胺基、Ci-C6烧基胺基、二-(Cj-C；6)炫基胺基、碗醇咬匸匸 院硫基早、二或三取代； 其限制條件為當R85、R86或r87母個為Η、其 Cs-C7烯基或q-C6烷氧基時，則R82及R83之至少—個為齒 5素、Cl_C6烧基、C2_C7烯基或CrC6烧氧基，其限制條件為 R85及R87之至少一個非為Η ; 或其醫藥上可接受的鹽； m.式XIII之化合物，其中： K及K’每個各自獨立地為〇H或OV ; ίο V為烷基、烯基、苄基、2_7個碳原子的醯基、芳醯基、 烷氧基羰基、砜基或磷醯基； R_82及尺83每個為Η ; R84為Η、鹵素或C丨-C6院基； R85、R86及R87每個各自獨立地為Η、CrC6燒基、C2-C7 15烯基或Ci_C6烷氧基，其限制條件為R85、R86及R87之至少一 個為CrC0烧基、C2-C7烯基或G-C6烧氧基； 其中s玄R·85、R_86或的每個烧基或稀基部分可選擇性 經鹵素、OH、-CN、1-6個碳原子的三氟烷基、ι·6個碳原 子的三氟烷氧基、-NO〗或苯基取代； 2〇 或其醫藥上可接受的鹽；或 η.式XIII之化合物，其中： Κ及Κ’每個各自獨立地為ΟΗ或OV ; V為烷基、烯基、苄基、2_7個碳原子的醯基、芳醯基、 烧氧基幾基、礙基或鱗酿基； 33 200908960 82及心3每個各自獨立地為H、卣素、Ci-Q烷基、C2-C7 炼基或Ci-C6^氧基； R84 為 Η ; R85為Η、芳基或經取代的芳基； 5 尺^及尺87每個各自獨立地為Η、_素、CrQ烷基 、c2-c7 烤基C2 ^炔基、C3'c7環炫基、C1-C6烧氧基、-CN、-CHO、 酿基，苯基、芳基或雜芳基，其限制條件為R86及R87之至少 個為鹵素、CrC6烷基、c2_c7烯基、C2_C7炔基、。”。環 烷基' cvw氧基、_CN、-CH〇、2_7個碳原子的酸基、 10苯基、芳基或雜芳基； 其中及R86及R87的每個烷基或烯基部分可選擇性經鹵 素OH、-CN、1-6個碳原子的三氟烧基、u個碳原子的 二氣烧氧基、-N〇2或笨基取代； 其中該R86或R87的每個炔基部分可選擇性經鹵素、 15 -CN、-CHO、2·7個碳原子賴基、丨_6個碳原子的三氟院 基、三烷基矽烷基或選擇性經取代的苯基取代，· 其中該R86或R_87的苯基部分可選擇性以鹵素、Ci_C6烷 基、C2-C7烯基、OH、crc6烷氧基、_CN、_CH〇、N〇2、 胺基、CrC6烧基胺基、：_(Cl_C6)燒基胺基、硫醇或Ci_c6 20 烷硫基單、二或三取代； 或其N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽或其前藥體。 在某些具體實例中’該-或多種雌激素劑之至少一種 為式II之化合物，其中Y為〇。在某些具體實例中該一或 多種雌激素劑之至少-種為式1!之化合物，其中¥為〇及〜 34 200908960 為鹵素或2-3個碳原子的烯基’其選擇性經羥基、-CN、鹵 素、1 -6個破原子的二氟烧基、1 -6個礙原子的三氟炫1氧基、 -COR12、-CO2R12、-N02、-CONR12R13、-NR12Ri3 或 -N(R12)COR13 取代。 5 在某些具體實例中’該一或多種雌激素劑之至少一種 為式III之化合物，其中Ri5、Rl6、Rl7及R18每個各自獨立地 選自於氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、 及2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的烷氧基、或鹵素； Rl9、R2〇、R21、尺22、K>23及R_24每個各自獨立地為氫、經基、 10 1-6個碳原子的炫基、2-7個破原子的烯基、2-7個碳原子的 炔基、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲 基、7-12個碳原子的苯基烷基、苯基、或5或6員具有1至4 個選自於Ο、N或S的雜原子之雜環，其中該r19、r2〇、R21、 R22、R23或R24之烷基或烯基部分可選擇性經羥基、-CN、鹵 15 素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中該R16、 R17、R丨8、R19或R2〇的苯基部分可選擇性以1-6個碳原子的烷 基、2-7個碳原子的稀基、_素、經基、1 -6個碳原子的烧氧 基、鹵素、-CN、-N02 '胺基、1-6個碳原子的烷基胺基、 每個烷基1-6個碳原子的二烷基胺基、硫基、1_6個碳原子的 20 烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞砜基、1-6個碳原子的烷基颯 基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基、 或苄醯基單、二或三取代；附帶條件為R19或r23之至少一個 不為氫；及R24為羥基。 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 35 200908960 v種為式ΙΠ之化合物，其中該5或6員具有個選自於 Ο N或S的雜原子之雜環為咳嚼、嗟吩或吼唆或其醫藥上 可接受的鹽。在更進一步具體實例中，該-或多種雌激素 劑之至少一種為式111之化合物，其中該5或6員具有⑴個 5選自於0、N或S的雜原子之雜環為咬口南、嗟吩或〇比咬；及 其中R15、R16、R17及r18之一為經基，其中R|9、R2〇、知、 心及R23每個各自獨立地為氫、函素、_CN或2_7個碳原子的 炔基’及其中r24為經基；或其醫藥上可接受的鹽。 在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一 Π)選自於：2-(3-氟冰經基苯基)_7_乙稀基^苯并十坐_5_ 醇；2_(2_氟_4-經基苯基)-7_乙烯基-1，3-苯并十坐_5_醇； 2-(2,3-二氟-4-羥基苯基)_7_乙烯基_丨，3_苯并噚唑_5_醇；4_ 溴-2-(3-氟-4-羥基苯基)_7_乙烯基_丨，3_苯并噚唑_5_醇；4 6_ 二溴-2-(3-氟-4-羥基苯基)-7·乙烯基十夂苯并噚唑_5_醇； 15 7_(1_溴乙烯基)-2_(2_氟_4_羥基苯基)-1，3-苯并噚唑_5_醇； 7-( 1 -溴乙烯基)-2-(2,3-二氟-4-羥基苯基）_丨,3_苯并噚唑·5_ 醇，7-烯丙基-2-(3-氟-4-羥基苯基”齐苯并噚唑_5_醇； 2-(3,5-二氟斗羥基苯基）_7•乙烯基_丨，3_苯并噚唑醇； 2-(3-氟-4-羥基苯基)-7_(1_氟乙烯基)-13_苯并噚唑_5_醇；及 20其醫藥上可接受的鹽。 在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一種 選自於：2-(5-羥基-1,3-苯并噚唑-2-基）苯_i,4_二醇；3_(5 羥基-U-苯并噚唑_2_基）苯—以―二醇；2_(3_氟冰羥基笨 基)-1，3-苯并唑_5_醇；2_(3_氣_4•羥基苯基)_13-笨并=唑 36 200908960 -5-醇；2-(2-氣I經基苯基)-以苯并噚唑i醇；Km 經基苯基H，3-苯并十坐句；2_(3_三級丁基_4_經基苯 基）-1,3-苯并十坐_6_醇；2_(6經基_13_苯并十坐_2 Μ·二醇；3·(6_絲·u苯并nf基)笨_12_二醇；*如 5羥基-U-苯并十生_2•基）苯_u_二醇；2_(3_氯冰經基苯 基)-1，3-苯并噚唑_6_醇；4_(5_羥基_13_笨并噚唑_2_基）苯 -1，3-二醇M-(6-羥基并哼唑_2_基)苯_13_二醇；&氯 2.(3-氟-4-經基苯基)_u_苯并十坐_5•醇；6漠_2_(3_氣_4_ 羥基苯基)-U-笨并十坐领；6_氣_2 (4_經基苯基h，3-苯 10开十坐-5-醇；氯_2_(4_經基苯基)]，3-苯并十坐冬醇；[ 漠-2-(3-氟-4-經基苯基)]，3_笨并十坐_5醇；7漠_2 (2_氣斗 羥基本基)-1,3-苯并十坐_5_醇；7_漠_2_(2,3-二氟_4_經基苯 幻-u-苯并十坐_5_醇；2_(4_經基苯基)7_乙稀基·ΐ 3_苯并 可坐5醇’ 7_(1,2-二漠乙基)_2_(4_經基苯基)-1，3-苯并σ号唑 15 -5-醇’ 7·(1_>臭乙烯基)_2_(4經基苯基)_13•苯并十坐巧_醇； 乙炔基2 (4_沒基笨基)_i，3·苯并〇号。坐_5_醇；2_(4_經基苯 基)-7_丙基-U-苯并十坐-5·醇；7_丁基_2_(4_經基苯基)二,3_ 苯并喝唾-5_醇；7_環戊基邻-經基苯基Η，3_苯并十坐士 醇&基2 (4-沒基笨基)-1，3-笨并十坐_7_叛酸乙西旨；2_(4_ 20羥基本基)_7-苯基]，3_苯并崎唾醇；2_(4_經基苯基卜'甲 氧基-1，3·苯并崎唾_5_醇；7.乙基_2_⑷經基苯基)_13_苯并噚 坐-5-醇’ 7-乙基_2_(2_乙基_4_羥基苯基）_丨，3-笨并噚唑巧― 醇；5-經基_2-㈣基苯基)_u_苯并十坐领酸；：(經甲 基)-2-(4-%基苯基H，3j并十坐_5_醇；7_(漠甲基Μ#·經 37 200908960 基本基)-l，3-苯并十坐_5_醇；[5經基_2_(4經基苯基…· 苯并'^唾-7-基]乙腈；7_(1_經基]甲基乙基)_2 (4_經基苯 基）1,3苯并％唾_5.醇；2_(4_經基苯基)_7異丙稀基_1，3_苯 开0亏唾_5_醇；2-(4_經基苯基）-7-異丙基-1,3-苯并十坐_5_ 5醇m(4_經基_3_(三氟甲基)苯基)-1,3-苯并十坐_5_醇； 7_(2_°夫喃基)_2-(4-經基笨基H，3-苯并十坐-5-醇；2_(3_說_4_ 本基）7(2-咬喃基)_1，3_苯并11号11坐_5_醇；2_(4_經基苯 基嗟吩-2-基]，3_笨并十坐_5醇；2_(4經基苯基) 嗜唾=基)-U-苯并十坐_5_醇；2_(3_氟_4_經基苯基Κ經基 10 -1,3-苯开十坐_7•腈；4_涘_2普經基苯基甲氧基苯 并5坐5-醇’4,6-二漠_2-(4_經基苯基)_7_甲氧基_i,3_笨并1 坐5醇，7-/臭_2_(3,5-二氟_4-羥基苯基)_1，3_苯并„夸唑_5_ 醇，及其醫藥上可接受的鹽。 在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一種 15選自於：8·氟_6'(3_氟斗經基苯基)-2-萘酚；1-氣-8-氟-6-(3- 氣4經基笨基)-2_萘紛；M3-氟-4-經基苯基)·7-經基_ι_萘 腈，3 (3,5-一氟_4-羥基苯基)_7_羥基_丨_萘腈；及其醫藥上 可接受的鹽。 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 2〇 種選自於：7_(4_經基苯基)_2_萘紛；7-(3經基苯基)_2_ 萘酚’ 6 (4-羥基苯基)萘酚；6_苯基_2_萘酚；6_(3_羥基苯 基)-2-萘酚；6-(3-氣笨基)_2_萘酚；2_氟斗(2_萘基)酚；6_(3_ ^ 粒基本基)-2-奈紛；6-(3-氣-4-經基紛)_2_萘紛；卜氣_6_ 笨基萘酚；丨_溴-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚；丨-氯^夂羥基 38 200908960 苯基）-2·奈紛，1-鼠-6-(4-¾基本基）-2-奈盼，2-¾基-6-(4-沒基苯基)-1-奈猜，6-(4-經基苯基)-1-苯基-2-奈紛，6-(4-^ 基苯基)-1-曱基-2-奈盼，1-氣-6-(3-氣-4-¾基苯基)-2-奈紛， I -氣-6-(3·氣-4-¾基苯基）-2 -奈盼，6-(4-輕基苯基）-1 -石肖基 5 -2-祭盼，1-氣-6-(4-¾基-2-甲基苯基)-2-奈盼，6-(4-¾基-2_ 甲基本基)-2-奈盼，6-(4-¾基-2-甲乳基本基)-2-奈盼，6-(2_ 氯-4-羥基苯基)-2-萘酚；1-氯-6-(2-氯-4-羥基苯基)-2-萘酚； 6-(2-鼠-4-經基苯基)-2-奈盼，6-(2,5-二氣-4-經基苯基)-2-奈 紛，6-(2,6-二氣-4-¾基苯基)-2-奈盼，1-氣-6-(2-氣-4-¾基 10 苯基)-2-奈紛，1-氣- 6-(2，5-二亂-4-¾基苯基)-2-奈盼，1-氮 -6-(2，6-二氣-4-經基苯基)-2-奈紛，8·鼠-6-(4-基苯基)-2· 奈盼，1-氣-8-氣-6-(4-¾基本基）-2-奈盼，8-氣-6-(4-¾基苯 基）·2 -奈盼，1，5 -二氣-8-氣-6-(4-¾基苯基）-2-奈盼，2-氯 -4-(2-奈基）紛，3->臭-8-氣-6-(4-¾基苯基)-2-奈盼，1,8-二氣 15 _6-(4-經基苯基)-2-奈盼，3->臭-1，8_二氣-6-(4-經基苯基)_2_ 奈紛，7-¾基-3-(4-¾基本基）-1-奈猜，8-氣-3-(4-經基苯 基)-7-經基-1-奈猜，8 -氣-3-(3 -氣-4-經基苯基)-7-¾基-1-奈 猜，6-(3,5·二氣-4-輕基苯基)-2-奈盼，1-氣-6-(3,5-二氣-4-經基苯基)-2-奈盼，8-漠-7-¾基-3-(4-¾基苯基)-1-奈猜，及 20 其醫藥上可接受的鹽。 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 少一種選自於：[5_羥基-2-(4-羥基_苯基)-苯并呋喃-7-基]-乙睛，[5-曱氧基-2-(4-曱乳基-苯基)-苯并0夫喃-7-基]-乙猜； 2-[5-曱氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-苯并呋喃-7_基]-丙腈；2-[5- 39 200908960 曱氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-苯并呋喃_7_基]_2_曱基-丙腈； 2-[5-超基-2-(4-經基-苯基)-苯并·南-7_基]_丙腈；2_[5經基 -2-(4-羥基-苯基)_苯并呋喃_7_基]_2_甲基_丙腈；[2_(3_氟_4_ 羥基-苯基)-5-羥基-苯并呋喃_7_基]-乙腈；3_[5_羥基_2_(4_ 5羥基-笨基)-苯并呋喃_7_基]-丙腈；2-(4-羥基-苯基)_7_甲氧 基-苯并呋喃-5-醇；4-氯-2-(4-羥基-苯基)_7_曱氧基_苯并呋 喃-5-醇；‘溴-2-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基_笨并呋喃_5_醇； 5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-苯并呋喃_4_羰醛；5_羥基 -2-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-苯并呋喃_4_腈；2_(3_氟_4_羥基_ 10笨基)-5-經基-7-曱氧基-苯并°夫喃-4-腈；及其醫藥上可接受 的鹽。 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 少一種選自於：2-經基-3-破-5-曱氧基-苯甲路；5_曱氧基 -2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-7-羰醛；[5-甲氧基_2_(4-甲氧 15基-苯基)_苯并α夫喃-7-基]-甲醇；7-溴曱基-2-(4-經基-苯基)· 苯并°夫喃-5-醇；2-(4-經基-苯基)-7-甲氧基甲基-苯并D夫喃_5_ 醇；7-乙氧基曱基-2-(4-經基-苯基)-苯并吱喃_5_醇；2-(4-备基-苯基)-7-異丙乳基曱基苯并α夫喃-5-醇；2-(4-經基-苯 基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；2-(4-羥基·笨基)_7-曱基磺醯基 20曱基-苯并呋喃-5-醇；7-乙基磺醯基甲基_2-(4-羥基-苯基)_ 苯并呋喃-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-7-苯基續醯基甲基-苯并呋 喃-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-7-甲烷亞砜基曱基-笨并呋喃_5_ 醇；2-(4-經基-苯基)-7-曱石黃醢基曱基-苯并。夫喃_5_醇；2-(4-羥基-苯基)-7-硫氰酸基甲基-苯并呋喃-5-醇；2-(4-羥基-苯 40 200908960 基)-7-咪唑-1-基曱基-苯并呋喃-5-醇；7-溴甲基-5-甲氧基 _2_(4-甲氧基-苯基)_苯并呋喃；5_甲氧基_2_(4_甲氧基_苯基)_ 苯并呋喃-7-羧酸；5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃-7-羧 酸；7-羥曱基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃-5-醇；5-甲氧基 5 _2-(4-甲氧基-苯基)_苯并呋喃-7-羰醛肟；5-甲氧基-2-(4-曱 氧基-苯基)-7-乙烯基-苯并呋喃；7-乙基-5-曱氧基-2-(4-甲氧 基-苯基)-苯并呋喃；7-乙基-2-(4-羥基-笨基)-笨并呋喃-5-醇；7-(2,2-二氯-乙烯基)_5_甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-苯并 呋喃；7-(2,2-二氯乙烯基)-5-羥基-2-(4-羥基苯基）苯并呋喃 10 -5-醇；5-甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-7-丙烯基-苯并呋喃；5- 甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)_7_丙基-苯并咬喃；2-(4-經基-苯 基)-7-丙基-苯并咬喃-5-醇；5-經基-2-(4-經基-苯基)-苯并咬 喃-7-羧酸異丙基酯；5-羥基-2-(4-羥基_笨基)-苯并呋喃·7_ 羧酸丙基酯；5-羥基-2-(4-羥基-苯基)_苯并呋喃_7_羧酸乙基 15酯；2_(3_氟_4_甲氧基-苯基)-5-甲氧基-苯并呋喃-7-羧酸甲基 酯；[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)_5_甲氧基-苯并呋喃-7_基]_曱 醇；7-溴甲基-2-(3-氟-4-羥基-苯基)-苯并呋喃_5_醇；2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-曱氧基-苯并呋喃_7-羧酸；2-(3-氟-4- 甲氧基-本基)-5-甲氧基-苯并β夫喃_7_幾酸甲氧基_甲基-酿 20胺；2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)_5_甲氧基-苯并呋喃_7_羰醛； 2- (3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-苯并呋喃_7_羰醛肟；2_(3_ 氟-4-羥基-苯基)-5-羥基-苯并呋喃-7-腈；2-(3-氟-4-羥基-苯 基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯曱醛； 3- 溴-2,5-二甲氧基-苯曱醛；（3-溴·2,5-二甲氧基-苯基)_甲 41 200908960 醇，1->臭-3-風甲基-2,5-二甲氧基-苯；（3-溴-2,5-二甲氧基_ 苯基)-乙腈；（3-溴-2,5-二甲氧基-苯基)-醋酸；2-(3-漠·2,5-二甲氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮；7-氣-2-(4-經基_ 苯基)-苯并呋喃-5-醇；7-溴-2-(4-羥基-苯基)-苯并吱喃_5_ 5醇，3-[5-經基-2-(4-經基-苯基）苯并咬。南_7_基]-丙稀酸甲基 酯；3-[5-羥基-2-(4-經基-苯基)-苯并吱喃-7-基]-丙酸曱基 酯；3-[5-羥基-2-(4-羥基苯基)-苯并呋喃_7_基]_丙烯醯胺； 4,7-二溴-2-(4-羥基-苯基)-苯并吱喃_5_醇；3-[5-經基_2-(4_ 經基-苯基)-苯并咬喃-7-基]-丙稀腈；7-漠-5-(三級丁基-二甲 10基-矽烧基氧基)-2-[4-(三級丁基-二曱基-矽炫基氧基)_苯 基]-苯并呋喃；2-(4-羥基-苯基)-7-乙烯基-苯并呋喃_5_醇； 5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-笨并呋喃_4_羰路肟； 2-(2,5-,一甲氧基-苯基)-1-(4_甲氧基-苯基)-乙酿| ; 2-(4-經基_ 苯基)-苯并呋喃-5-醇；2-(2,5-二曱氧基-苯基氟_4_曱 I5 氧基-本基)_乙_，2-(2-敗-4-輕基-苯基)-苯并β夫喃_5_醇； 5-OMe-苯并呋喃2-硼酸；4-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-3-甲 基-紛；2-(4-羥基-2-甲基-苯基)-苯并吱喃_5_醇；5-溴-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃；5-氯-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并咬 喃；5-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并π夫喃；5-三級丁基_2_(4_ 20甲氧基-苯基)苯并呋喃；5,7-二氯-2-(4-甲氧基-苯基)_苯并 呋喃；5,7-二氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃；5,7-二溴_2-(4- 甲氧基-苯基)_苯并呋喃；2-(4-甲氧基-苯基)_5_三氟曱基_苯 并吱喃’ 4-(5->臭-苯并咬喃-2-基)-齡；4-(5-氯-苯并π夫喃_2_ 基)-盼；4-(5-氟-苯并咬喃-2-基)-酌·; 4-(5-三級丁基-苯并吱 42 200908960 口南-2-基)-盼，4-(5,7-二乱-苯并吱喃-2-基)-酌·； 4-(5,7-二敦_ 本并咬喃-2-基)-盼，4-(5,7-二>臭-苯并咬鳴-2-基)-紛；4-(5~ 二氣甲基-本并0夫〇南-2-基)-盼；2-蛾-4-甲氧基-6-石肖基-酌·； 5-曱氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-7-硝基-苯并呋喃；2-(4-羥基_ 5苯基)_7·硝基-苯并呋喃-5-醇；7-胺基-2-(4-羥基-苯基)-苯并 呋喃-5-醇；1-(2-溴-4-曱氧基苯基)-2-(2,5-二曱氧基-苯基)-乙酮，2-(2->臭-4-經基-苯基)-苯并β夫喊_5_醇；2-(5-經基-聯 苯-2-基)-苯并呋喃-5-醇；2-(4，-苄氧基-5-羥基-聯苯-2-基)-苯并呋喃-5-醇；6-(5-羥基-苯并呋喃-2-基)-聯苯-3,4'-二醇； 10 2-[5-經基-4'-(2-»比咯啶-1-基-乙氧基)-聯苯_2_基]-苯并呋喃 -5-醇；2,2-二甲基-丙酸2-[4-(2,2-二甲基·丙醯氧基)-苯基]_ 苯并呋喃-5-基酯；1-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃-3-基]-乙酮，1-[5-經基-2-(4-經基-苯基)-苯并吱η南_3_基]-乙酿| 肟；3-(1-羥基-乙基)-2-(4-經基-苯基)-苯并呋喃_5_醇；2-[5-15甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-苯并呋喃-7·基]-丙-2-醇；7-異丙 烯基-5-甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-苯并咬喃；7-異丙基-5-曱氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃；2-(4-羥基-苯基)-7-異 丙基-苯并呋喃-5-醇；5-羥基-2-(4-羥基-笨基)-苯并呋喃-7-羧酸曱氧基-曱基-醯胺；5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃 2〇 -7-羰醛；5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃_7_羧酸甲氧 基-曱基·醯胺；1-[5-甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-苯并呋喃_7_ 基]-乙酮；1-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃_7_基]_乙酮； 1-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃-7-基]-丙-1_酮；2-(2,5-二曱氧基-苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)_乙酮；2_(3_氟_4_ 43 200908960 羥基-苯基)-苯并呋喃_5_醇；曱氧基-苯并呋喃_2_基)-苯甲酸曱基醋；4-(5-羥基-苯并呋喃_2_基)-苯甲酸；2-(4-羥 甲基-苯基)-苯并呋喃_5_醇；4-溴-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃 -5-醇；4-氣-2-(4-羥基-苯基)_苯并呋喃_5_醇；2_(4_羥基_苯 5基)-4-甲氧基-苯并呋喃_5_醇；4-溴-5-甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)_苯并呋喃；5_甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-苯并呋喃-4-腈；5-經基-2-(4-羥基-苯基)_苯并呋喃斗腈；5_甲氧基_2_(4_ 曱氧基-苯基)-4-甲基-苯并呋喃；2-(4-羥基-苯基)-4-甲基-苯并呋喃-5-醇；2_(4-羥基-苯基)_7_[1，3,4]噚二唑-2-基-苯并 10呋喃_5_醇；2,2,2-三氟甲氧基_2_(4_甲氧基-苯基)_苯并 呋喃-7-基]-乙醇；5_甲氧基_2_(4_甲氧基苯基)_7_(2,2,2-三氟 乙基)-苯并呋喃；2-(4-羥基-苯基)_7-(2,2,2_三氟-乙基)_苯并 呋喃-5-醇；2-(4-甲氧基-苯基)_苯并呋喃_5_羧酸甲基酯； 2-(4-羥基-苯基)_苯并呋喃_5_羧酸；4_(5_羥甲基_苯并呋喃 15 -2_基)_酚；及其醫藥上可接受的鹽。 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 少一種選自於：3,9-二甲氧基_6H_咬烯并[4,3_b]喹啉_7_醇； 7-氣-3,9-二甲氧基-6H-嘵烯并[4,3-b]喹啉；7_溴_3,9_二甲氧 基-6H-咬烯并[4,3_b]喹啉；7_氣_3,9_二羥基_6H_咬烯并 20 [4,3-啦琳；7-溴-3,9-二羥基-6H-咬烯并[4,3-b]喧啉；3,9- 一羥基-7-乙烯基-6H-咬烯并[4,3-b]喹啉；3,9-二羥基-7-[(三 曱基矽烷基）乙快基]_6H-咬烯并[4,3_b]啥啉；3,9二羥基-7_ 乙炔基-6H-咬烯并[4,3-b]料；3,9_二經基_7_乙基_6H_咬稀 并[4,3-bM琳；7_氰基-3,9_二羥基韻咬烯并[4,3_b]喧啉； 44 200908960 7-(4-氯苯基)-3,9-二經基_6Η·Π克烯并[4,3姻n(4_氛美 苯基)-3,9-二經基-6Η-»克稀并[4,3_b]喧琳；3,9_二經基 甲氧基苯基)-6H-嘵烯并[4,3_b]喹啉；3 9二羥基三氟 甲基）苯基]_6H“克埽并[《叫㈣木；Μ氯苯基⑽-二声 5基-6Η-。克烯并[4,3-b]喹啉；3,9_二羥基_7_(3_甲氧基苯 基)-6心克烯并[4,3_b]啥啉；π氰基苯基)_3,9_二羥基视 吱稀并[4,3-b]4·# ;及其醫藥上可接受的鹽、餐合物、錯 合物或前藥體。 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 1〇少一種選自於：5,6_二氫-苯并[b]萘并[2，l-d]呋喃-3,9-二醇； 苯并[b]萘并[2，l-d]吱喃_3,9_二醇；5备苯并[b]萘并⑷呐 呋喃-3,9-二醇；3,8-二羥基_5,6_二氫-苯并[b]萘并[2，i—d]呋 喃-10-腈；3,9-二經基_6,7_二氫_511_12_氧_二苯并[a em_u_ 腈；3,9_二羥基_5,6_二氫-苯并[b]萘并[2，l-d]呋喃-l〇_腈； 15 3,9_一羥基·苯并[b]萘并[2，l-d]呋喃-10-腈；3,8-二羥基_5,5_ 二甲基_5,6-二氫-苯并[b]萘并[2，l-d]呋喃-10-腈；6H-苯并 [4,5]呋喃并[3,2-〇]咬烯_3,8_二醇；38_二羥基_611_苯并[4,5] 呋喃并[3,2-c]咬烯-1〇-腈；10-溴-6H_苯并[4,5]呋喃并[3,2_c] 咬烯-3,8-二醇；2,9-二羥基-5,6-二氫-苯并[b]萘并[2,1-d]呋 2〇喃-10_笨甲腈；2,9-二羥基-苯并[13]萘并^，1-(1]呋喃-10-腈； 及其醫藥上可接受的鹽。 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 少一種選自於： 45 200908960
HO
OH
OH
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Br
OH ，久六甫辨上可接受的豳。 在更進一步具體實例中’該一或多種雌激素劑:至少 :種選自於：6H-二笨并[侧从二醇；9|6H_二苯 并[c，h]咬稀-2,8-二醇；28 - m 2,8-一羥基_6H_二笨并[c h]嘵稀_ΐ2· 10 腈；9-氟.2,8_二經基领_二笨并[e，h]__i2腈；卜氣^ 二經基-6H·二笨并[，切^腈：卜氣视二笨并㈣咬 晞-2,8-二醇；12_漠·6Η_二苯并[e，hM稀_2,8_:醇；12 氯 -6H-二苯并[c，hM稀_2,8·二醇；12_漠_9氟_6H二苯并㈣ 咬稀-2,8-二醇；12_氣_9-氟_6H_二笨并[以]咬稀_2,8二醇； 12-甲氧基-6H-二苯并[c，h]"克稀-2,8-二醇；1卜氯_丨2_曱氧基 -6H-二苯并[c,h]吱烯-2,8-二醇；12-甲基-6H_二苯并[ch]咬 稀-2,8-一醇；12-乙烯基-6H-二苯并[c,h]n克稀_2,8_二醇；12_ 乙基-6H-二苯并[<：，11]。克烯-2,8-二醇；12-噻吩_3_基_6H-二苯 并[(^1]咬烯-2,8-二醇；12-。塞吩-2-基_犯_二苯并[111]咬稀 -2,8-二醇；12-丁基-6H-二苯并[c，h]。克烯 _2,8-二醇；12-丙基 -6H-二笨并[c，h]吱烯-2,8-二醇；6H-二苯并[c,h]a克烯_丨，8_二 47 15 200908960 醇；12-氣-6H-二苯并[c，h]°克稀-1，8-二醇；12_演_6H-二苯并 [c，h]嘵烯-1,8-二醇；1，8-二羥基-6H_二苯并[c，h]咣烯-12- 腈；2-氯-6H-二苯并[c，h]咬烯-1，8_二醇；4_氣_6沁二苯并[c，h] 咬稀-1，8-二醇；6H-二苯并[c，h]咬烯_8_醇；及其醫藥上可接 5 受的鹽。 在系些進一步具體實例 '， 或多種雌激素劑之至 少-種選自於：3-(4-經基_2_甲基笨基)#苯并異十坐_6· 10 15 醇；3-(4·錄_2,5-二丙基苯基似苯并異外&醇；3_(2_ 乙基锁基_5_丙絲基)]，2—苯并異十坐—㈣；Η4·經基 -2-異丁基-5-丙基苯基⑴·苯并異啊冬醇；3 (4經基-^ 丙基苯基H，2-苯并異十坐_6•醇；3_㈣基_2_丙基苯 基)-U·苯并異㈣6_醇；3_(4_絲_3_甲基苯基似苯并 異十坐铺；3_(4销苯基)·1，2·苯并異#6_醇；3你 趣基苯基)·1，2-苯并異啊_6_醇；2_(6_織·^•苯并異十坐 -3-基)苯从二醇；峰膝糾并異勢3_基)苯·a -醇，3-(4-羥基笨基)_12_苯并異 基苯基Η，2·料異料.5_醇 务3_(4-窥 、， 咚，3_(3_溴-4-羥基苯基）-1,2-笨 7厂m(3_氯·4销苯基)_〗，2_苯并異σ 醇；Η3Ι4·歸苯基Μ，2_苯并異#6_醇；4_ 羥基-1,2-苯并異噚唑_3_美）芏 ▲ 、（_ 苯m 醇；4·氣邻_經基]，2- ^異叫3·基^1，3·:醇’·峰絲]，2·苯并異十坐_3_ 基)-6-甲基苯-1,3-二醇；盆 ΨΑΧ Μ - at · _ ，2·笨并異十坐_3-基)_2_ 甲基本-m’及其醫藥上可接受的鹽。 在某些具體實例中，兮_+、# _ 或夕種雌激素劑之至少一種 48 200908960 選自於.2-(6-經基-1-奈基)-1,3-苯弁σ亏α坐-5-醇，2-(6-¾基-1-萘基)-1,3-苯并哼唑-6-醇；2-(6-羥基-2-萘基)-1,3-苯并哼唑 -5-醇；2-(6-羥基-2-萘基)-1，3-苯并崎唑-6-醇；2-(5-羥基-1-奈基)-1,3-苯弁πβ坐-6-酵，2-(4-¾基-1-奈基)-1,3-苯弁σ号0坐 5 -5-醇；2-(4-羥基-1-萘基)-1,3-苯并噚唑-6-醇；2-(5-溴-6-羥 基-1-萘基)-1,3-苯并噚唑-6-醇；3-(6-羥基-2-萘基)-1,2-苯并 異崎唑-6-醇；3-(6-羥基-2-萘基)-1，2-苯并異哼唑-5-醇；3-(5-羥基-2-萘基)-1,2-苯并異噚唑-6-醇；3-(5-羥基-1-萘基)-1,2-苯并異噚唑-6-醇；3-(6-羥基-1-萘基）-1,2-苯并異哼唑-6-10 醇；3-(7-羥基-1-萘基)-1,2-苯并異噚唑-6-醇；3-(5-溴-6-羥 基-2-萘基)-1,2-苯并異哼唑-6-醇；3-(6-羥基-2-萘基)-1-甲基 -1H-吲唑-6-醇；1-乙基-3-(6-羥基-2-萘基)-1Η-吲唑-6-醇； 及其醫藥上可接受的鹽。 在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一種 15 選自於：3-胺基-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-1Η·茚-1-酮；5-羥基 -2-(4-羥基苯基-1Η-茚-1,3(2Η)-二酮；3-溴-6-羥基-2-(4-羥基 苯基）-1Η-茚-1-酮；3-溴-5-羥基-2-(4-羥基苯基）-1Η-茚-1-酮；3-(乙基胺基)-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1Η-茚-1-酮；3-(乙 基硫基）-6-羥基-2-(4-羥基苯基）-1Η-茚-1-酮；3-(乙基硫 20 基)-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-1Η-茚-1-酮；6-羥基-2-(4-羥基苯 基)-3-(甲硫基)-1Η-茚-1-酮；5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-(曱硫 基）-1Η-茚-1-酮；6-羥基-2-(4-羥基苯基）-3-苯基-1H-茚-1-酮；5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-苯基-1H-茚-1-酮；6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-曱基-1H-茚-1-酮；5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3- 49 200908960 甲基-1H-茚-1-顚I ; 4,6-二羥基-2-(4-羥基笨基）-1Η-茚 -1，3(2H)-二酮；3-溴-4,6-二羥基-2-(4-羥基苯基)-1Η-茚-1-酮；3-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-4-曱氧基-1H-節-1-酮；5,7-二羥基-2-(4-羥基苯基）_3-甲基-111-茚-1-酮；4,6-二羥基 5 -2_(4_羥基苯基)_3-(甲硫基)-1Η-茚-1-酮；3-(乙基硫基)-4,6-二羥基-2-(4-羥基苯基)_1H_節小酮；4,6-二羥基-2-(4-羥基 苯基)-3-苯基-1H-茚-1 —酮；5,7-二羥基-2-(4-羥基苯基)-3-苯 基-1H-茚-1-酮；5,6·二羥基_2_(4_羥基苯基)_3_曱基_m_茚 -1-酮；及其醫藥上可接受的鹽。 10 在某些具體實例中，至少一種該一或多種雌激素劑選 自於：5-(3·經基笨基)-3-(4-經基苯基)-4-甲基噻吩-2-幾醛； 3-(3-羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基噻吩-2-羰醛；3-(4-經基-2-甲基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-2-噻吩羰醛；3-(5-經基-2-甲基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-2-噻吩羰醛；3-(3-15氟-4-羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-2-噻吩羰醛；3-(3-甲驢基-4-羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-2-噻吩羰醛； 3-(3-氣-4-羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基噻吩-2-羰醛； 5-(3-氟-4-羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)-4-甲基-2-噻吩羰醛； 5-(3-氟-4-羥基苯基)-3-(4-羥基-2-甲基苯基)-4-甲基嘆吩-2-20羰醛；3-(3_氣-4-羥基苯基)-5-(3-氟-4-羥基苯基)-4-甲基噻吩 -2-羰醛；5-(4-羥基-2-甲基苯基)-3-(4-羥基苯基)_4_曱基-2-噻吩羰醛；3-(3-氟-4-羥基苯基)-5-(4-羥基-2-甲基苯基)-4-甲基噻吩-2-羰醛；5-(3-氣-4-羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)-4-甲基噻吩-2-羰醛；5-(3-氯-4-羥基苯基)-3-(3-氟-4-羥基苯 50 200908960 基Μ-甲基噻吩-2-羰醛；3,5-雙(4-羥基苯基)-4-甲基噻吩-2-羰醛；3-(3-羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)_4_曱基噻吩-2-羰醛 肪；3-(3-羥基苯基)-5-(4-經基笨基)_4_甲基噻吩-2-腈；3,5-雙（4-羥基苯基）-4-甲基噻吩_2_羰醛肟；3,5-雙(4-羥基苯 5基)_4_曱基噻吩_2_腈；3,5_雙(4-羥基苯基)-4-甲基噻吩-2-羰 醛〇-甲基肟；3-(4-羥基苯基)_5_(3_羥基苯基)_4_甲基噻吩_2_ 羰醛肟；3-(4-羥基苯基)-5-(3-羥基苯基)-4-甲基噻吩_2_腈； 3-(3-氟-4-羥基苯基)-5-(4-經基_2-曱基苯基)-4-甲基噻吩-2- 羰醛0-甲基肟；及其醫藥上可接受的鹽。 10 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 少一種選自於· 4-氣-2-(4-經基苯基)喧琳-6-醇；4-氯-2-(3-氟-4-羥基苯基)喹啉-6-醇；8-溴-4-氯-2-(3-氟-4-羥基苯基)-喧琳-6-醇；4-溴-2-(4-經基苯基)喧琳-6-醇；4-溴-2-(3-氟-4-羥基苯基)喹啉-6-醇；4-溴-2-(3,5-二氟-4-羥基苯基)喹啉_6_ 15醇，氰基-2-(4-經基苯基)唾琳-6-醇；4-氰基-2-(3-氟-4-經 基苯基)喹啉-6-醇；6-乙醯氧基-4-溴-2-(3-氟-4-乙醯氧基苯 基)喧琳；2-(4-經基苯基)-4-峨喧琳-6-醇；2-(3-氟-4-經基苯 基)-4·碘喹啉-6-醇；2-(3-氟-4-羥基苯基)-4-乙烯基喹啉_6_ 醇；4-乙基-2-(3-氟-4-經基苯基）喹琳-6-醇；2-(4-經基苯 20基)-4_[(三甲基矽烷基）乙炔基]喹啉-6-醇；2-(3-氟-4-羥基苯 基)-4-[(三曱基石夕烧基）乙炔基]喧琳-6-醇；4-乙炔基-2-(4-經 基苯基）喹啉-6-醇；4-乙炔基-2-(3-氟-4-羥基苯基）喹啉_6_ 醇’2_(3,5-·一氣-4-經基苯基)-4-乙快基喧琳-6-醇；2-(3-說-4_ 羥基苯基)-4-(苯基乙炔基)喹啉-6-醇；4-乙醯基-2-(4-羥基苯 51 200908960 基）喹啉-6-醇；4-乙醯基-2-(3-氟-4-羥基苯基）喹啉-6-醇； 4-(1-¾乙基）-2-(4-經基本基）喧嚇·_6-酵，2-(3-氣-4-經基苯 基)-4-(1-羥乙基）喹啉-6-醇；2-(3-氟-4-羥基苯基)-4-噻唑-2-基-嗤嚇 - 6-酵，2-(3 -氣-4-¾基苯基)-4-°塞吩-3-基-喧琳-6-醇； 5 2-(3-氣-4-基苯基)-4-(4-π比11定基）π奎琳-6-醇，2-(3-氣-4-經 基苯基)-4-(5-嘧啶基）喹啉-6-醇；5-氣-2-(4-羥基苯基）喹啉 -6-醇；5-溴-2-(4-羥基苯基)喹啉-6-醇；4-溴-3-氣-2-(4-羥基 苯基)喹啉-6-醇；4-溴-3-氯-2-(3-氟-4-羥基苯基)喹啉-6-醇； 3-氣-4-(4-氣苯基)-2-(4-經基苯基）唾琳-6-醇，3-氯-4-亂基 10 -2-(3 -氣-4-¾基苯基）喧琳-6-醇，4->臭-8-氯-2-(3 -氣-4-¾基 苯基)π奎琳-6-酵，4,8-二》臭-2-(3-氣-4-輕基苯基）喧淋-6-醇； 8-氯-4-氰基-2-(3-氟-4-羥基苯基)喹啉-6-醇；8-氯-4-乙炔基 -2-(3-氟-4-羥基苯基）喹啉-6-醇；8-氯-2-(3-氟-4-羥基苯 基)-4-己-1-炔基喹啉-6-醇；8-氯-2-(3-氟-4-羥基苯基)-4-乙 15 稀基啥琳-6-醉，8-鼠-4-(4-亂基苯基)-2-(3-氣-4-輕基苯基） 喹啉-6-醇；8-氯-2-(3-氟-4-羥基苯基)-4-(4-曱氧基苯基）喹啉 -6-醉，4-氣-8-氣基-2-(3-氣-4-輕基苯基）啥琳-6-酵；4-邊-8_ 乳基-2-(3 -氣-4-輕基苯基）喧琳-6-醇；8-氣基-4-乙快基-2-(3_ 氣-4-¾基苯基）啥琳-6-醇，4-氯-8-(4-鼠基苯基)-2-(3-氣-4_ 20 羥基苯基）喹啉-6-醇；8-氰基-2-(3-氟-4-羥基苯基）喹啉-6_ 醇；2-(4-羥基苯基)-4-曱氧基喹啉-6-醇；2-(4-羥基苯基)-4-乙烯基喹啉-6-醇；4-乙基-2-(4-羥基苯基）喹啉-6-醇；2-(3-氟-4-羥基苯基）-4-苯基喹啉-6-醇；2-(3-氟-4-羥基苯 基)-4-(甲基苯基)喹啉-6-醇；2-(3-氟-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯 52 ^08960 基)嗤咐& 4-(4氡醇，4_(4~氯苯基氟-4-羥基苯基)喹啉-6-醇； 輕基^基笨基)-2'(3_氣·4_經基苯基)啥琳―6·醇；2-(3-氟+ 受的_ (4 ~氟甲基苯基)啥嘴-6-醇；及其醫藥上可接 以緩皮，些^體實例中，該—或多種雌激素劑之至少一種 洗劑、’I提供。在某些具體實例中，該經皮劑形選自於: 面模及於^ H泡沫H懸浮液、溶液、紗布、 10 15 20 有效ί某些具體實例中，本發明之方法進—步包括將治療 性或多種雌激素劑與—或多種在治療皮膚之發炎 古㉟症d域膠原缺損有關之疾病、病症或病況 =用的治«物钱合提供至㉔其之哺乳動物。在某 體實财„彡—❹種在^麵紅發炎性疾病、病 錢病況《原缺财關之疾病、病症或病況上有用的治 療藥，之至4 -種為全反視黃酸、視黃醇、視黃盤、以生育 盼單月私酸甘油酿、α經基酸、破尿酸、一或多種玻尿酸 片ί又臘腸菌毋素(波塔克斯⑧化被品(Β〇恤⑧以爾㈣、 抗生素、抗組織胺、防護修復潤膚膏、煤焦油、皮質類固 醇、環孢黴素、讀素丫、霉⑽料以旨(myeGphen〇late —η)、局部觸神_酸脂酶抑制劑或腾食補充品。 在某些具體實例中，以經皮劑形提供該一或多種雖激 素劑與-或多種在治療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或 膠原缺損有關之疾病、病症或病況上有用的治療藥物之組 合。在某些具體實例中，該__自於：_、乳膏、 53 200908960 人才=2片、懸'予液、溶液、紗布、面模及栓劑。 具體實例中，本發明提供—種醫藥組成 /、…療有效量之一或多種雌激素劑 炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 病病症或病況上有用的治療藥劑及至少一種醫举上可接 2稀釋劑或載劑之組合。在某些具體實例中 ::以;:劑形提供。在某些具體實例中，該經皮劑:選 10 ^些進-步具體實例提供一種包含治療有效量的一或 至少一之醫藥組成物，其中該一或多種雌激素劑之 一 ”於描述於本文的式I至™之化合物；及 15 Q療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠 貝有關之疾病、病症或病況上有用的治療藥物；及 至少-種醫藥上可接受的稀釋劑或載劑。 病、病症或病況為:二Τ::原缺損有關之* 膠原M h 4膚老化。在某些具體實财，該 20 化：==、病症或病況為抽煙引發的_ 況為濕二該皮膚之發炎性疾病、病症或病 症或病況為皮膚=r，該皮膚之發炎性w 炎性疾病、病症或錢為半某些具體實财，該皮膚之發 皮膚 一病為牛皮癖。在某些具體實例中，該 人、於.尾動幼蟲性真皮炎、皰療樣皮炎、異位性 54 200908960 皮膚炎、脂溢性皮膚炎、接觸性皮膚炎、慢性由磨 久贋k、刺 激性皮膚炎、漆酚引發的接觸性皮膚炎、貨帶狀皮膚# 出汗不良性皮膚炎。 本發明之某些具體實例提供一種抑制在喷乳動物 及真皮皮膚中的MMP1、IL1B及/或IL8活性之方法，其勺括 將治療有效量的一或多種雌激素劑提供至需要其之哺1動 物。在某些具體實例中’所提供用以抑制在哺乳動物表皮 皮膚中的或IL8活性之一或多種雖激素劑的 至少一種選自於描述於本文的式Ι〇απ之化合物。 10 15 20 本發明進-步提供-種如描述於本文的式工迦之任 何-種化合物或如描料本文的組成物，其使㈣為用來 預防療或抑财膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原 缺損有關之疾㊆、病⑮或病況的藥劑。 本發明進一步提供如描述於本文之幻-xm的任何-種化合物或如描述於本文 艾組成物的用途，其使用來製造 用於預防、治療或抑制皮膚 廣之發火性疾病、病症或病況或 膠原缺損有關之疾病、、由 病症或病況的藥劑。 本發明的某些具體普 、 例提供一種治療有效量的一或多 種雌激素劑、其前荦體十^ 飞夕 传用—：醫藥上可接受的鹽之用途，其 症或病況《原缺財關麵抑制皮膚之發炎性疾病、病 發明之某些進-步具體實=病、病症或病況的藥劑。本 種雌激素劑、其前_^料—種治療有效量的一或多 使用來製造用於_、^、醫藥上可接受的鹽之用途，其 /α~、或抑制光老化、自然皮膚老化、 55 200908960 抽煙引發的皮膚老化、牛皮癣、濕疹或皮膚炎之藥劑。 本發明的進一步具體實例提供一種治療有效量之一或 多種雌激素劑、其前藥體或其醫藥上可接受的鹽與一或多 種在治療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關 5 之疾病、病症或病況上有用的治療藥物之組合的用途，其 使用來製造用於預防、治療或抑制皮膚之發炎性疾病、病 症或病況或膠原缺損有關之疾病、病症或病況的藥劑。某 些具體實例提供一種治療有效量的一或多種雌激素劑、其 前藥體或其醫藥上可接受的鹽與一或多種在治療皮膚之發 1〇 炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾病、病症或病 況上有用的治療藥物之組合的用途，其使用來製造用於預 防、治療或抑制光老化、自然皮膚老化、抽煙引發的皮膚 老化、牛皮癬、濕疹或皮膚炎之藥劑。 在某些具體實例中，本發明提供一種預防、治療或抑 15 制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 病、病症或病況的方法，其包括將一治療有效量的一或多 種雌激素劑提供至需要其之哺乳動物，其中該一或多種雌 激素劑之至少一種為：
56 200908960
C
-OH
；HO NIII c NIII c
f^Y〇H
OH
HO
Br
厂 HO ‘ ^γ/〇Η
Br ;或 其N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽或其前藥體 57 200908960 在某些進一步具體實例中，本發明提供一種醫藥組成 物，其包含治療有效量的一或多種雌激素劑，其中該一或 多種雌激素劑之至少一種為：
N N III c III c
OH
HO
HO
Br 58 200908960 HO.
其N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽或其前藥體；及至 少一種醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 在更進一步具體實例中，本發明提供一種醫藥組成 物，其包含治療有效量的一或多種雌激素劑，其中該一或 5 多種雌激素劑之至少一種為：
59 200908960
C
HO
-OH **0
：HO 〇 NIII c
HO
HO
Br
OH ;或 5 其N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽或其前藥體；及一 200908960 或多種在治療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損 有關之疾病、病症或病況上有用的治療藥物；及至少一種 醫藥上可接受的稀釋劑或載劑。 圖式簡單說明 5 第1圖為一描出在人類角質細胞細胞株(KERTr)中，雌 激素受體β配體於細胞素及母質金屬蛋白酶(MMP)表現性 上的效應之圖形。 第2圖為一描出在與雌激素受體β配體接觸的KERTr細 胞中，細胞素及MMP表現性之劑量反應圖形。 10 第3圖為一描出在以60毫焦耳UV輻射活化的正常人類 表皮角質細胞(NHEK)中’雌激素受體β配體在細胞素及 ΜΜΡ表現性上的效應之圖形。 第4圖為一描出在以8毫焦耳UV輻射活化的ΝΗΕΚ中， 雌激素受體β配體在細胞素及ΜΜΡ表現性上的效應之圖 15 形。 第5及6圖為一描出在KERTr細胞中，二種雌激素受體β 配體於細胞素及ΜΜΡ表現性上的效應之比較圖形。 第7圖為一描出在KERTr細胞中，雌激素受體β配體於 細胞素、膠原型式l-al(COLlAl)及金屬蛋白酶的組織抑制 20 劑l(TIMPl)表現性上之效應的圖形。 第8及9圖為一描出在KERTr細胞中，平底鍋型雌激素 受體(pan-estrogen receptor)拮抗劑（ICI)於細胞素及MMP上 的效應之圖形。 第10圖為一描出在以雌激素受體β配體治療的KERTr 61 200908960 細胞中’平底鋼型雌激素受體拮抗劑於MMP1表現性上的效 應之圖形。 第11圖為一描出在以雌激素受體β配體治療的KERTr 細胞中，平底銷型雌激素受體拮抗劑於1L1B表現性上的效 5 應之圖形。 第12圖為一描出雌激素受體α在人類皮膚細胞中的相 對表現性程度之圖形。 第13圖為一描出雌激素受體β在人類皮膚細胞中的相 對表現性程度之圖形。 10 第14圖為一描出在KERTr細胞中，三種雌激素受體β配 體於細胞素、ΜΜΡ及腫瘤壞死因子(TNF)表現性上的效應 之比較圖形。 第15圖為一描出在KERTr細胞中，雌激素受體β配體於 ΜΜΡ1、前列腺素内過氧化物合成酶2(PTGS2)、COL1A1 15 及ΉΜΡ1表現性上的效應之圖形。 第16圖為一描出在KERTr細胞上，雌激素受體β配體於 ΜΜΡ、ΤΙΜΡ1及TNF表現性上的效應之圖形。 第17圖描出獲得用於本發明之具體實例的KERTr細胞 資料之處理範例1。 20 第18圖描出獲得用於本發明之具體實例的NHEK細胞 資料之處理範例2。 第19及20圖描出在老鼠模型中的基因表現研究之結 果。 第21圖描出光老化的鼠科模型之結果。 62 200908960 第22圖描屮ι 第23圖描出：素劑在卿弓丨發的皮膚厚度上之效應。 效應。 ％激素劑在活體内模型令於皮皺評分上的 【貧施冷式】 較佳實施例之^說明 ER 、芡及真皮人類皮膚細胞培養系統顯示出數種
* *選擇性同攻劑能有效地抑制在經UV或TNF-α活化的 皮^膚細廉7中> A (MMP)、>此、、、田胞素、化學激素及基質金屬蛋白酶 10 15 化二忒營内人類皮膚細胞培養系統模仿皮膚光老 膚炎反應、，及這些ER侧效劑之治療抵消許多這些 ILf。已發現這些ER_P同效劑最明顯抑制MMIM、謂及 的中^多實例中可偵測到多於5倍的抑制。在適合 膚之^些化合物可局部進人皮料及提供用於皮 ^性疾病、病症或航及膠原缺财關之疾病、病 7正孑病況的治療價值。 因此，可在需要此治療的患者中使用_或多種雌激素 i病:^是欣侧效劑）來預防 '治療或抑制此疾病、病症 在某些具體實例中，本發明提供—種預防、治療或抑 制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疼 病、病症或病況的方法，其包括：將—治療有效量的矣少 〜種式I之化合物提供至需要其之哺乳動物，其中該化合物 具"有下列結構. 63 200908960
其中：
Qi及Q2各自獨立地為Η、選自於未改質或經改質的己 5 糖殘基之糖殘基、或S(0)t-OH，其限制條件為(^及〇2二者 不皆為Η ; t為0、1或2 ; 1為2-7個碳原子的浠基，其中該烯基部分選擇性經羥 基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的 10 三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6 或-n(r5)cor6取代； R2及R2a每個各自獨立地為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原 子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7 個碳原子的炔基、1 - 6個碳原子的三氟烷基或1 - 6個碳原子的 15 三氟烷氧基，其中該烷基、烯基或炔基部分選擇性經羥基、 -CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟 烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、-CONR5R6、-NR5R6或 -N(R5)COR6取代； R3及R3a每個各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7 20 個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-4個碳原子 的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三氟烷 64 200908960 氧基，其中該烷基、烯基或炔基部分選擇性經羥基' _CN、 鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、M個碳原子的三氟烷氧 基、-cor5、-C02R5、·Ν02、-CONR5R6、-NR5R6 或-N(R5)COR6 取代； 5 Rs及R6每個各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基或 6-10個碳原子的芳基； X為 〇、S 或nr7 ; R7為氫、1-6個碳原子的烷基、6_1〇個碳原子的芳基、 -COR5、-C02R5 或-S〇2R5 ; 10 其醫藥上可接受的鹽；或 其葡萄糖苷酸、硫酸鹽或葡萄糖苷酸_硫酸鹽衍生物。 在某些具體實例中，該至少-種式I之化合物選自於： 2_(3’-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基）_7_乙烯基_丨,3_苯并噚唑_5_ 醇；2_(3’-氟_4，_硫酸鹽苯基)-7-乙烯基苯并噚唑_5-酵； 15 2_(3’_氟羥基苯基)_7_乙烯基-U-苯并噚唑-5-葡萄糖苷 s文，2 (3 -氟-4’-羥基苯基)_7_乙烯基·丨,3-苯并谔唑硫酸 鹽；2_(3,_氟_4，_葡萄糖苦酸苯基H-乙烯基-1,3-苯并十坐-5-葡萄糖苦酸，2-(3，-氟-4'-葡萄糖普酸苯基)_7_乙浠基]，3-苯 ;并？坐5-石肌酸鹽；2_(3，·氟_4，_硫酸鹽苯基)_7_乙烯基义^苯 并坐_5_葡萄糖苦酸；2-(3，-氟-4，-硫酸鹽苯基)_7_乙烯基 Μ苯并十坐-5_硫酸鹽；2·(2,.氟旱葡肖糖苦酸苯基)_7-乙 締基=，3-笨并,号唾_5_醇；2_(2，_氟_4，_硫酸鹽苯基)_7_乙稀基 、,’3苯并、唾_5_醇；2_(2,_氟經基苯基)·7_乙稀基乂3_苯 、’可坐5葡萄糖苷酸；2_(2,_氟_4,_羥基苯基)_7_乙烯基-I，]· 65 200908960 笨并十坐_5_硫酸鹽；2_(2，-氟-4，·葡萄㈣酸苯基)_7_乙烯基 1，3-苯并％。坐_5_葡萄糖苦酸；2_(2，_氟-4，_葡萄糖誓酸苯 基K7-乙烯基-1,3-苯并十坐_5_硫酸鹽；2_(2,_氟_4,_硫酸鹽苯 基)-7-乙烯基-1,3-苯并十坐-5-葡萄糖苦酸；2_(2,_氟_4，_硫酸 5鹽苯基)_7_乙稀基-L3·苯并η号嗤_5_硫酸鹽；2_(2，,3，_二氟_4，_ 葡萄糖苷酸苯基)-7-乙烯基十^苯并噚唑—5_醇；2_(2，，3，-二 氟冲-硫酸鹽苯基)-7-乙烯基_U_苯并噚唑_5_醇；2_(2，/_二 氣-4，-經基苯基）_7_乙稀基]，3_笨并十坐_5_葡萄糖苦酸； 2-(2’，3’-二氟-4’_羥基笨基)_7_乙烯基_丨，3_苯并噚唑_5_硫酸 1〇鹽，2_(2’，3'_二氟_4'_葡萄糖苷酸苯基)-7-乙烯基_;ι,3-苯并噚 唑-5-葡萄糖苷酸；2_(2，，3，_二氟_4，_葡萄糖苷酸苯基)_7_乙烯 基_1，3-苯并噚唑-5-硫酸鹽；2_(2，，3，_二氟_4，_硫酸鹽苯基)_7_ 乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-葡萄糖苷酸；2_(2，，3，_二氟_4,_硫酸 鹽苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑_5_硫酸鹽；4_溴_2-(3，-氟-4，-15葡萄糖苷酸苯基)-7_乙烯基-U-苯并噚唑-5-醇；4_溴_2_(3，_ 氟4 -硫酸鹽本基)_7_乙稀基_ι，3_苯并η号哇_5_醇；4_漠_2_(3，_ 氟-4’-羥基苯基)_7_乙烯基_1，3_苯并噚唑_5_葡萄糖苷酸；4_ 溴_2-(3’·氟-4’-羥基苯基）-7-乙烯基_ 1，3_苯并噚唑_5_硫酸 鹽；4-溴-2-(3’-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)_7_乙烯基苯并噚 2〇唑_5_葡萄糖苷酸；4_溴_2-(3，-氟-4，-葡萄糖苷酸苯基)_7_乙烯 基-1，3-苯并噚唑·5-硫酸鹽；4-溴_2-(3，-氟-4，-硫酸鹽苯基)_7_ 乙烯基-1，3-苯并哼唑-5-葡萄糖苷酸；4-溴_2-(3，-氟_4，-硫酸 鹽本基)-7-乙稀基-1,3-苯并。号咬-5-硫酸鹽；4,6-二溴-2-(3，_ 氟-4'-葡萄糖苷酸苯基)-7-乙烯基_i，3-苯并噚唑_5_醇；4,6_ 66 200908960 :/臭~2-(3’-氟-4'-硫酸鹽苯基）-7-乙烯基_丨，3_苯并噚唑_5_ 醇L4,6-—邊_2_(3,_氟·4'-經基苯基)-7'乙烯基-1，3-苯并π号唾 Μ萄糖苦酸；4,6二漠_2_(3，_氟_4，遍基苯基)_7·乙稀基 “，3笨并十坐_5_硫酸鹽；4,6_二漠_2七,_氣冬葡萄糖芽酸 苯基乙埽基-U_苯并噚唑_5_葡萄糖皆酸；4,6_二涘 '2-(3,_氟-4’-葡萄糖普酸苯基)_7_乙稀基_13_苯并十坐^硫 酸鹽；4,6_二演-2-(3,_氟_4，_硫酸鹽笨基)-7-乙稀基-U_苯^ 、。亏°坐·5_葡萄糖苦酸；4,6_二演_2_(3，_氣_4，_硫酸鹽苯基)_7_乙 烯基_1，3-苯并十坐·5_硫酸鹽；7-(1-漠乙稀基)-2-(2,-氟_4,_ 葡萄糖㈣苯基W，3.苯并十坐_5_醇；7_〇_漠乙稀基)却，_ 氟_4，_硫酸鹽苯基H，3_苯并噚唑冰醇；7仆溴乙烯 基)-2-(2,-氟-4，-經基苯基H，3_苯并十坐_5_葡萄糖苦酸； =(1-漠乙稀基)-2-(2，·氟.4，·經基苯基)_u_苯并十坐_5•硫酸 …臭乙稀基)_2-(2’_氟_4,·葡萄糖普酸苯基)-a苯并噚 坐-5-葡萄糖㈣；7_(1也稀基)_2_(2，_氟_41_葡萄糖苦酸苯 基)-1，3-苯并十坐_5_硫酸鹽；7_(1也烯基)_2_(2,_氣_4,_硫 馱鹽苯基）-1，3-苯并噚唑_5_葡萄糖苷酸；7_(1_溴乙烯 基)_2-(2'-氟_4，_硫酸鹽苯基H，3_笨并十坐-5-硫酸鹽；7_(1_ ’臭乙婦基阳^-:氟术葡萄糖普酸苯基卜以苯并十坐 、5醇，7-(1-漠乙烯基)_2-(2’，3'_二銳_4，_硫酸鹽苯基卜以苯 并5唑-5-醇’· 7-(1-溴乙烯基）_2_(2，，3，_二氟_4，_羥基苯 基)-U·苯并十坐-5-葡萄糖*酸；7_(1_紅烯基)·2_(2，，3，· 二氟-4’-羥基苯基)-1，3_苯并噚唑_5_硫酸鹽；7m乙烯 基)-2-(2’，3|·二氟-4’-葡萄糖芽酸苯基卜以苯并^等唾士葡萄 67 200908960 200908960 10 15 ㈣酸；叫漠乙烯基)邮，，3，_二氟_4，_葡萄糖芽酸苯 基)-1，3-苯并十坐_5-硫酸鹽；7_(1_漠乙稀基泣(2,3，二氟 木疏酸鹽苯基H，3_苯并啊_5_葡萄㈣酸；7_m稀 基)_2-(2’，3’-Κ硫酸鹽苯基)]，3_苯并十硫酸臨. 7_稀丙基-2.(3、氟-4，-葡萄㈣酸笨基）_ i，3_笨并^_5 醇；7-稀丙基-2-(3，-氟-4,-硫酸鹽笨基苯并。号唾_5醇· =烯丙基婦备㈣基苯基似苯并十^葡萄糖苦 7_烯丙基·2·(3’备4’韻苯基)·1，3·苯并#5_硫酸 鹽’ 7_稀丙基_2·(3’4·4,姻㈣酸苯基Η，3_苯并十坐_5 葡萄糖芽酸；7-稀丙基·2_(3，|4’_葡萄料酸苯基)_13-苯 Μ唾·5·硫酸鹽；7制基_2_(3，|4，_硫酸絲基)],3_苯 开噚唑-5-葡萄糖苷酸；7_烯丙基_2_(3，_氟_4、硫酸鹽苯 基Ml苯并㈣5硫酸鹽；2_(3，，5，_:氣_4，_葡萄糖苦酸苯 乙烯基·ι，3_苯并十1_5_醇；2_(3，，5，_二氟_4，_硫酸鹽苯 土）-7-乙稀基.以苯并十坐_5_醇；2-(3,，5|_二氟木經基苯 基）7乙烯基_i，3_苯并十坐_5_葡萄糖普酸；二氣 經基苯基)-7-乙稀基-ΐ，3·苯并十坐_5_硫酸鹽；2_(3,5,_二氣 :葡萄㈣酸苯基)-7_乙烯基.u_苯并㈣_5_葡萄㈣ 酸，2-(3’，5’-二氟_4’_葡萄糖㈣苯基)_7_乙稀基苯并$ 唾-5-硫酸鹽；2_(3，，5，_二氟_4，_硫酸鹽苯基)冬乙烯基_门_苯 并十坐^葡萄糖㈣；2_(3，，5|_二氟卓硫酸絲基)_7_乙烯 基-1，3-苯并噚唑_5_硫酸鹽；2_(3，_氟_4|_葡萄糖苷酸苯 ，)-7仆既乙烯基H，3-苯并$唾_5_醇；2_(3,_氣木硫酸鹽 笨基)-7-(1-氟乙烯基Η}苯并十坐_5醇；2_(3，_氟_4，經基 20 200908960 =基KHi-氟乙稀基)_丨,3_苯并葡萄糖賴；2_(3、 氟L基笨基)-7-(1_銳乙烯基h,3苯并十坐_5_硫酸鹽； 2_(=_4’姻㈣酸苯基)_7仆氟乙縣h，3_苯并啊 葡萄糖托，2_(3,.氟·4，_葡萄糖㈣苯基…丨·說乙締 5 土）-1，3-苯并十坐_5_硫酸鹽；2_(3，_敦_4，_硫酸鹽苯基 氟乙烯基似苯并十坐_5_葡萄糖苦酸；地氣卓硫酸鹽 苯基)·叫氟乙烯基Η，3·苯并十坐_5_硫酸鹽；及其醫藥上 可接受的鹽。 本發明之某些進-步具體實例提供一種預防、治療或 1〇抑制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 病、病症或病況的方法，其包括：將治療有效量的一或多 種-種雌激素劑提供至需要其之哺乳動物，其中該一或多 種雌激素劑之至少一種選自於下列的葡萄糖苦酸衍生物、 硫^夂鹽衍生物或葡萄糖苦酸·硫酸鹽衍生物：2·(5·經基-1 3 料十坐·2·基)苯以-二醇；吵經基…苯并$二_旬 本-1，2-二醇；2-(3-氟冰羥基苯基Η，3_苯并Df唑_ 氯冰經基苯基H，3_苯并十坐_5_醇；2_(2·氣冰經基笨 基）1，3-苯并。亏唾·5_醇；2_(3_氟_4_羥基苯基苯并噚唑 _6_醇；2·(3-三級丁基_4_經基苯基)^苯并十坐_6_醇·峰 20經基-U-苯并㈣_2_基)苯从二醇；3_(6·經基#苯并噚 唾-2-基)苯_1，2_二醇；4_(6.經基]，3_苯并十坐_2_基)苯 二醇；2-(3-氯-4-經基苯&H，3_苯并十坐冬醇；4·(5_經基 -1，3-苯并十坐-2-基)苯·U_二醇；4_(6_經基_u_苯并十坐^ 基)苯-1，3-二醇；&氯_2_(3_氟_4_經基苯基H,3_苯并十坐 69 200908960 醇；6-溴-2-(3-氟-4-羥基苯基)4,3-苯并噚唑_5_醇；6_氣_2_(扣 羥基苯基)-U-苯并噚唑-5-醇；5-氣-2-(4-羥基苯基)_13_笨 并噚唑-6-醇；7-溴-2-(3-氟-4-羥基苯基）_丨，3_苯并噚唑 醇；7-溴-2-(2-氟-4-羥基苯*H，3_苯并噚唑_5_醇；7_溴 5 _2_(2,3_一氟~4_羥基苯基)-1，3-苯并°号唑-5-醇；2-(4-羥基笨 基)-7-乙稀基-1,3-苯并噚唑_5_醇；7_(12_二漠乙基)2_(4_經 基苯基)-1，3-苯并噚唑_5_醇；7_(1_溴乙烯基羥基苯 基)-1，3-笨并噚唑-5-醇；7-乙炔基-2-(4-羥基苯基卜丨，^苯并 噚唑-5-醇；2-(4-羥基苯基)_7_丙基“，^苯并噚唑_5_醇；7_ 10 丁基_2-(4_羥基苯基)-1，3-苯并噚唑_5_醇；7-環戊基_2_(4_羥 基苯基)-1，3-苯并噚唑-5-醇；5-羥基-2-(4-羥基苯基)_13_笨 并噚唑-7-羧酸乙酯；2_(4_羥基苯基)_7_苯基汔^苯并噚唑 -5-醇；2-(4-羥基苯基)_7·甲氧基_u_苯并噚唑_5醇；7_乙 基-2-(4-羥基苯基)-l，3-苯并噚唑_5_醇；7_乙基_2·(2_乙基-4_ 15羥基苯基)-1，3-苯并噚唑-5-醇；5-羥基-2-(4-羥基苯基 苯并噚唑-7-羰醛；7-(羥基曱基)_2_(4_羥基苯基)_u_苯并噚 °坐-5-醇，7-(>臭甲基)-2-(4-經基苯基)-i，3-苯并坐_5_醇； 羥基-2-(4-羥基苯基)-i，3-苯并噚唑_7_基]乙腈；7_(丨_羥基+ 甲基乙基)-2-(4-羥基苯基)-i，3-苯并哼唑_5_醇；2-(4-羥基苯 20基)_7_異丙烯基-1，3·苯并噚唑-5-醇；2-(4-羥基苯基)_7_異丙 基-1,3-苯并噚唑_5-醇；7-溴-2-(4-羥基-3-(三氟甲基）苯 基)-1，3-苯并噚唑_5_醇；7-(2-呋喃基)-2-(4-羥基苯基)_13_ 苯并％唑-5-醇，2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-(2-呋喃基)_ι，3_苯并 %唑-5-醇；2-(4-羥基苯基）-7-噻吩-2-基-1,3-苯并噚唑_5_ 70 200908960 醇；2-(4•經基苯基-苯并十坐 2-(3-氟-4-經基苯基)_5_經基],3_苯并^坐_7_猜；4_、臭* 5 經基苯基H-甲氧基-U_苯并⑽5•醇；4,6_二漠_2你經其 本基)-7-甲氧基-1，3-苯并十坐_5_醇；7_演_2_(3,5_二氣仰 基苯基)·1，3·苯并十坐_5_醇；及其醫藥上可接受的鹽。工 本發明之某些進-步具體實例提供一種預防、治療 抑制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 病、病症或病況的方法，其包括將治療有效量的—或多= 雌激素劑提供至需要其之哺乳動物。在某些具體實例中， 10 該一或多種雌激素劑之至少一種為： a_式II之化合物，其具有下列結構：
OH 叫0a 其中： 15 化為2-7個碳原子的稀基，其中該烯基部分選擇性經經 基、-CN、鹵素、W個碳原子的三氟絲、丨_6個碳原子的 三氣烧氧基、_cor12、_co2r12 ' _n〇2、CONRi2Ri3、顺12心 或 N(R12)CORi3 取代； R9及R9a每個各自獨立地為氫、歸、自素、U個碳原 子的烧基、1 _4個碳原子的烧氧基、2_7個碳原子的烯基、2_7 個碳原子的块基、1_6個碳原子的三氟院基或u個碳原子的 71 20 200908960 三氟烷氧基，其中該烷基、烯基或炔基部分選擇性經羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR12、-C02R12、 -N〇2、_CONRi2Rl3、_NRi2Rl3 或-N(Ri2)CORi3 取代，
Rio、Ri〇a及Rn每個各自獨立地為氮、1-6個碳原子的烧 5 基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-4 個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子 的三氟烷氧基，其中該烷基、烯基或炔基部分選擇性經羥 基、-CN、鹵素、1-6個礙原子的三氟烧基、1-6個碳原子的 二氣 氧基、_COR_i2、_C〇2Rl2、·Ν〇2、-CONRi〗Ri 3、_NRi2R13 10 或-N(R12)COR13 取代；
Rl2及Rl3每個各自獨立地為氮、個碳原子的烧基、 6-10個碳原子的芳基； Y為 Ο、S 或NR14 ;
Rm為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、 15 -COR12、-CO2R12或-SO2R12， 或其醫藥上可接受的鹽； b.式III之化合物，其具有下列結構：
20 其中： 72 200908960
Rl5、R16、Rl7及Rl8每個各自獨立地選自於氫、經基、 1-6個碳原子的烷基' 1-6個碳原子的烷氧基或鹵素；
Rl9、尺20、Κ·21、Κ·22、R23及尺24每個各自獨立地為氫、 經基、1-6個碳原子的烧基' 2-7個破原子的烯基、2-7個碳 5原子的炔基、鹵素、1 -6個碳原子的烧氧基、-CN、-CHO、 苯基、或5或6員具有1至4個選自於〇、Ν或S的雜原子之雜 環；其中該R19、R2〇、R21、R22、尺23或R24的烷基或烯基部 分可選擇性經經基、-CN、鹵素、三氟烧基、三氟院氧基、 -N〇2或苯基取代；其中該R19、R20、Κ·21、R22、R23或R24的 10 苯基部分可選擇性以1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯 基、鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-Ν02、胺 基、1-6個碳原子的烷基胺基、每個烷基1-6個碳原子的二烷 基胺基、硫基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基 亞颯基、1-6個碳原子的烷基颯基、2-7個碳原子的烷氧基羰 15 基、2-7個碳原子的烷基羰基或苄醯基單、二或三取代； 附帶條件為 R15、R16、R17、Rl8、R21、R22、R23 或 R24 之至少一個為羥基；或 其醫藥上可接受的鹽； c.式IV之化合物，其具有下列結構： 卩25 Η
73 200908960 P及P’每個各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基或2-7 個碳原子的醯基； Z為氫或鹵素； R25為氫、1-6個碳原子的烷基、鹵素、-CN或-CHO ; 5 R26為1-6個碳原子的烷氧基或在烷基部分中具有1-6個 碳原子的氰烷基； 或其醫藥上可接受的鹽； d.式V之化合物，其具有下列結構：
10 V 其中： A及A’每個各自獨立地為OH、Η或OU ; 每個U各自獨立地選自於由下列所組成之群組：CrC6 烷基、烯基、苄基、2-7個碳原子的醯基、芳醯基、烷氧基 15 羰基、砜基及磷醯基； R27及R28各自獨立地選自於由下列所組成之群組：H、 鹵素、Cm烷基、Cw全氟烷基、-CF3、C2-C7烯基及CrC6 烷氧基； R_29、1及R32每個各自獨立地選自於由下列所組 20 成之群組：Η、鹵素、-CF3、CN6全氟烷基、CVC6烷基、C2-C7 烯基、C2-C7炔基、C3-C7環烷基、CrC6烷氧基、-CN、-CHO、 74 200908960 2-7個碳原子的酸基、苯基、芳基及雜芳基； 其中R·29、R~3〇、R~31及R32的每個烧基或稀基部分可選擇 性經最高三個各自獨立地選自於下列的取代基取代：鹵 素、OH、-CN、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的 5三氟烷氧基、_N〇2及苯基，其中該苯基選擇性經最高三個 各自獨立地選擇的R33基團取代； 其中R29 ' R3〇、尺^及尺32的每個炔基部分可選擇性經最 高三個選自於下列的取代基取代：鹵素、_CN、_CH〇、醯 基、1-6個碳原子的三氟烧基、三院基魏基及苯基，其中 H)該苯基選擇性經最高三個各自獨立地選擇的心基團取代； 每個R 3 3各自獨立地選自於由下列所組成之群組：函 素、CrQ院基、c2_c7烯基、_〇H、c心燒氧基、_CN、 -N〇2、胺基、Ci_c6絲胺基、二·⑴⑹烧基胺基、硫醇 及心丄6烷硫基；及 15 η為〇、1、2或 3 ; 其限制條件為： Α及Α，之至少—個不為Η ; 吋，則R29不為 20 梳美Γ「^及心1之至少一個為幽素、CrC6烧基、C2_C7 2 ^从概、繼、.鲁 2-7個厌原子_基、苯基、芳基或雜芳基； 或其醫藥上可接受的鹽； e.式VI之化合物 ’其具有下列結構： 75 200908960
R34、R37、R38、R41、R42、R43、R44及R45每個各自獨立 地選自於由下列所組成之群組：氫、CrC6烷基、-OR46、鹵 素、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR46、-NR46R47、-CN、 10 -CH2CN、-CH2CH2CN、-CH=CHCN、-N〇2、-CH2N02、 -CH2CH2N02、-CH=CHN02及-COR46 ; p=0或 1 ; R46及R47每個各自獨立地選自於由下列所組成之群 組：氫、CVC6 烷基、-cf3、苄基、-ccmq-g 烷基)及-cckq-g 15 烷基）； 其限制條件為： a) R35或R36之一必需為-OR46 ; b) R39或 R40之一必需為-〇Κ·46 ; 76 200908960 e)當R35為-OR46時，則R34及R36各自獨立地選自於由下 列所組成之群組：氫、鹵素、CVC6烷基、-CF3、-CF2CF3、 -CH2CF3、-SR46、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH=CHCN、 -N〇2、-ch2N02、-CH2CH2N02、-CH=CHN02及-COR46 ; d) 當R36為-OR46時’則R35及R37各自獨立地選自於由下 列所組成之群組：氫、crc6烷基、鹵素、-CF3、-CF2CF3、 •CH2CF3、-SR46、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH=CHCN、 •N〇2、-CH2N02、-CH2CH2N02、-CH=CHN02及-COR46 ; e) 當R;9為-〇R46時’則R38及R40各自獨立地選自於由下 列所組成之群組：氫、crc6烷基、鹵素、-CF3、-CF2CF3、 'CH2CF3、-SR46、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH=CHCN、 'N〇2、-ch2no2、-ch2ch2no2、-ch=chno2及-COR43 ; f) 當R4〇為-OR46時，則R39及R41各自獨立地選自於由下 巧所組成之群組：氫、CVC6烷基、鹵素、-CF3、-CF2CF3、 、CH2CF3、-SR46、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH=CHCN、 'N〇2、-ch2no2、-CH2CH2N02、-CH=CHN02及-COR46 ;及 g) 當B具有結構(iii)及 1138、1139、1141、1144與1145每個為11、 及P=0時，則r40不為-0R46 ; f•式VII之化合物，其具有下列結構：
R51 R49 77 200908960 其中： R·48及IU9每個各自獨立地選自於氫、羥基、1-6個碳原 子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6 個碳原子的烷氧基或鹵素，其中R48或r49的每個烷基或烯基 5 部分可選擇性及各自獨立地經經基、-CN、鹵素、1-6個碳 原子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、_n〇2或苯基 取代；及其限制條件為該R48或R49之至少一個為羥基； R50、R51、R52、R53及r54每個各自獨立地為氫、1_6個 碳原子的烷基、鹵素' 1-6個碳原子的烷氧基、-CN、2-7個 10碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、_CHO、苯基、或5或6 員具有1至4個選自於0、N或S的雜原子之雜環；其中該 Rsi、R52、R53或R54的每個烷基或烯基部分可選擇性及各自 獨立地經羥基、-CN、鹵素、1_6個碳原子的三氟烷基、1-6 個碳原子的三氟烧氧基、-N〇2或苯基取代；其中該R5i或r52 15的苯基部分可選擇性以選自於下列的相同或不同取代基 單、二或三取代：1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、 鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、_CN、-N02、胺基、 1- 6個碳原子的烷基胺基、每個烷基丨_6個碳原子的二烷基胺 基、硫基、1-6個碳原子的烷硫基、i_6個碳原子的烷基亞砜 20基、1-6個碳原子的烷基碾基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、 2- 7個碳原子的烧基幾基或节酿基； 或其醫藥上可接受的鹽； g·式VIII之化合物’其具有下列結構： 78 ^56 ^56200908960
其中： R_55及R56每個各自獨立地為氮、經基、1¾素、1 _6個碳 5 原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、1-4個碳原子的烷氧 基、2-7個碳原子的烯基、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個 碳原子的三氟烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基或6-10個碳原 子的芳基，其中該烷基或烯基部分選擇性經羥基、-CN、鹵 素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、 10 -COR-5B ' -CO2R58、_N〇2、_CONR_58R59、_ΝΙ^58Κ·59 或 -N(R58)COR59 取代； R>57為氮、起基、iS素、1_6個碳原子的炫<基、3-8個石炭 原子的環烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的稀 基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6 15 個碳原子的三氟烷氧基、6-10個碳原子的芳基、-N02、-CN、 -NR58R59或-N(R58)COR59、-CHFCN、-CF2CN、或 5 或6 員具 有1至4個選自於Ο、N或S的雜原子之雜環；其中每個烷基 或烯基部分選擇性經羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三 氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、-COR58、-C02R58、 79 200908960 -N〇2 ' -CONR58R59 ' -NR58R59-N(R5g)COR59^. ^^1 i R58及R59母個各自獨立地為氮、1 -6個碳原子的炫>基或 6-10個碳原子的芳基； D為 Ο、S 或NR60 ; 5 R6Q為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、 -COR58、-CO2R58或-SO2R58 ; h.式IX之化合物，其具有下列結構：
R_61、R~63及尺64每個各自獨立地為氮、經基、函素、1_6 個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、1-4個碳原子的烷 氧基、2-7個碳原子的烯基、或2-7個碳原子的炔基、1-6個 15 碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中每 個烷基或烯基部分選擇性經羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原 子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、-COR65、 80 200908960 -CO2R65 ' -N〇2 ' -C〇NR65R66 ' -NR65R66 ^-N(R65)COR66^l 代； R62為氫、經基、鹵素、1-6個碳原子的烧基、1-6個碳 原子的三氟烷基、3-8個碳原子的環烷基、1-6個碳原子的烷 5 氧基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、1-6個碳原子的硫烷基、 1-6個碳原子的亞颯基烷基、1-6個碳原子的砜基烷基、6-10 個碳原子的芳基、5或6員具有1至4個選自於Ο、N或S的雜 原子之雜環、-no2、-NR65R66、-N(R65)COR66、-CN、 -CHFCN、-CF2CN、2-7個碳原子的炔基、或2-7個碳原子的 10 烯基；其中每個烷基或烯基部分選擇性經羥基、-CN、鹵素、 1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、 -COR65、-CO2R65、_N〇2、-C〇NR65R66、-NR65R66 或 -N(R65)COR66取代；
R65及R66每個各自獨立地為氫、1 _6個碳原子的院基、 15 2-7個碳原子的烯基、6_10個碳原子的芳基、-CN、_CHFCN 或-CF2CN ;其中該炫*基或稀基部分選擇性經經基、-CN、 鹵素、1-6個碳原子的三氟坑基、1-6個碳原子的三氟烷氧 基、_C〇R67、-CO2R68、-N〇2、CONR67R68、-NR67R68 或 -N(R67)COR68取代； 20 及r68每個各自獨立地為氮、1_6個礙原子的烧基或 6-10個碳原子的芳基； J 為 Ο、S 或 NR69 ; 為氣、1 _6個碳原子的炫*基、6-1 〇個碳原子的芳基、 -COR65、-C02R65或-S〇2R65 ; 81 200908960 或其醫藥上可接受的鹽； i.式X之化合物，其具有下列結構：
其中R61、尺62、Κ·63及Κ·64如上述定義； W為 Ο、S 或 NR69 ; R69如上述定義；及 10 R70及R71為1個碳_原子的烧基； 或其醫藥上可接受的鹽； j.式XI之化合物，其具有下列結構：
82 200908960 其中： R72為氫、經基、鹵素、1-6個礙原子的三氟炫•基、1-6 個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-7個碳原子的烯 基、1-6個碳原子的烷氧基、1_6個碳原子的三氟烷氧基、1-6 5個碳原子的硫烧基、1 -6個《炭原子的亞颯基烧基、1 -6個礙原 子的砜基烷基、<]^、-1^02、-(：1^0^、-€卩20^、6-10個碳 原子的芳基、-NR75R76、-NCOR75、-SR75、-SOR75、-S02R75、 或5或6員具有1至4個選自於ο、N或S的雜原子之雜環；其 中每個烷基或烯基部分選擇性經羥基、-CN、鹵素、1-6個 10 碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、-COR75、 -C02R75、-C〇NR75R76 或-NR75R76取代； R73為氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、鹵素、經Rl取代 的本基、1-6個碳原子的烧硫基、1-6個碳原子的硫烧基、胺 基、1-6個碳原子的胺基烷基、1-6個碳原子的烷基胺基、1-6 15個碳原子的烷氧基或2-7個碳原子的烯基； R74為氫、鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳 原子的烷氧基、1·6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三 氟烷氧基； R·75及R76每個各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烧基或 20 6-10個碳原子的芳基； 或其醫藥上可接受的鹽； k_式XII之化合物，其具有下列結構： 83 200908960
XII 其中： R77為選擇性經1-4個T基團取代的苯基； 5 R78為選擇性經1-4個Τ基團取代的苯基、1-6個碳原子的 烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、 1 - 6個碳原子的烧硫基、1 - 6個碳_原子的鹵烧基、2-7個碳_原 子的烯基、2-7個碳原子的炔基、2-7個碳原子的鹵烯基或2-7 個碳原子的鹵炔基； 10 R79為氫、選擇性經1-4個T基團取代的苯基、1-6個碳原 子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烷氧基羰 基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的鹵烷基、2-7個 碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、2-7個碳原子的鹵烯基 或2-7個碳原子的鹵炔基； 15 L為 Ο、-CH=CH-或 S ; T 為-OH、-ORso、鹵素、_CN、-CO2H、-CO2R80、1_6 個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔 基、1-6個碳原子的全氟烷基或-COR80 ; Μ為-CHO、-CN、-C〇2H、-CO2R80、-CONRsoRsi、_N〇2、 20 -CH=NR8〇 ' -ch=noh^-ch=nor8〇 ; R_8〇及R~81母個各自獨立地為1 個碳原子的烧基、2-7個 碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基或3-8個碳原子的環烷 84 200908960 基； 附帶條件為R 7 8或R 7 9之至少一個為苯基或以1 - 4個T基 團取代的苯基； 或其醫藥上可接受的鹽； 5 1.式XIII之化合物，其具有下列結構：
XIII 其中： Κ及Κ’每個各自獨立地為ΟΗ或OV ; 10 V為烷基、烯基、苄基、2-7個碳原子的醯基、芳醯基、 烷氧基羰基、颯基或磷醯基； R82及R83每個各自獨立地為Η、鹵素、CVC6烷基、c2-c7 烯基或烷氧基； R84為η、鹵素或CVC6烷基； 15 R85為Η、鹵素、Cl-C6烧基、C2_C7稀基、C2-C7快基、 (：3-(：7環烷基、CrC6烷氧基、-CN、-CHO、2-7個碳原子的 酿基或雜芳基； R86及R87每個各自獨立地為H、i素、CVC6烷基、C2-C7 烯基、C2-C7炔基、C3-C7環烷基、CrC6烷氧基、-CN、-CHO、 20 醯基、苯基、芳基或雜芳基，其限制條件為R85、R86及R87 之至少一個為鹵素、crc6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、 85 200908960 C3-C7環烷基、CrC6烷氧基、-CN、-CHO、2-7個碳原子的 醯基、苯基、芳基或雜芳基； 其中該R85 ' R_86或R87的每個烧基或稀基部分可選擇性 經鹵素、OH、-CN、1-6個碳原子的三氟烷基、K個碳原 5子的三氟烷氧基、-N〇2或苯基取代； 其中該R85 ' R86或R87的每個炔基部分可選擇性經鹵 素、-CN、-CHO、醯基、1_6個碳原子的三氟烷基、三烷基 矽烷基或選擇性經取代的苯基取代； 其中該R%或R87的苯基部分可選擇性以鹵素、 10 基、C2_C7烯基、OH、CrC6：^氧基、-CN、-CHO、-N〇2、 胺基、Ci-c：6烧基胺基、^(Cl_c6成基胺基、硫醇或^% 烷硫基單、二或三取代； 其限制條件為當R85、R86及r87每個為Η、crC6烷基、 CVC7烯基或CrC6烷氧基時，則R82及R83之至少一個為鹵 15素、Cl-C6烷基、Q2-C7烯基或CrC6烷氧基；其限制條件為 R85及R87之至少一個非為Η ; 或其醫藥上可接受的鹽； m·式ΧΠΙ之化合物，其中： K及K’每個各自獨立地為OH或OV ; 2〇 V為烷基、烯基、苄基、2_7個碳原子的醯基、芳醯基、 炫氧基羰基、碾基或碟醯基； R82及Κ·83每個皆為Η ; R84為Η、鹵素或(：丨-(：6院基； R85、Κ·86及R87每個各自獨立地為Η、CrC6烧基、C2-C7 86 200908960 烯基或CA烧氧基’其限制條 m'AC η ^ ^ ^ 今心5、R86及R87之至少一 個為CVC炎基、C2-C7稀基或Ci_c成氧基； -*Γ:85、ω87的每個境基或;基部分可選擇性 5 10 ;0 了:：、1·炭原子的三氟一個碳原 子的—虱烷巩基、_N02或苯基取代； 或其醫藥上可接受的鹽；或 η·式ΧΙΠ之化合物，其中： κ及κ’每個各自獨立地為〇11或〇乂 . V為烧基、烯基、苄基、2_7個山 ^ , w 土 7個蚨原子的醯基、芳醯基、 烷乳基羰基、颯基或磷醯基； ^及R83每個各自獨立地為H、_素、c_基、㈣ 稀基或crc6烷氧基； R84 為 Η ; R85為Η、芳基或經取代的芳基； 15 R86及R"每個各自獨立地為Η1素、Cl.C说基、㈣ 稀基、c2-c7块基、从環烧基' ㈣烧氧基、_CN、_cH〇、 酿基、苯基、芳基或㈣基，其限制條件机6及4之至少 -個繼、Cl_c6燒基、C2_C7稀基、C2_C7块基、⑽環 烧基、CrQ烧氧基、指、_CH〇、2_7個碳原子的酿基、 20苯基、芳基或雜芳基； 其中該R86或r87的每個烧基或烯基部4可選擇性經函 素0H CN、1-6個碳原子的三氟烧基、1-6個碳原子的 三氟烷氧基、-N〇2或苯基取代； 其中該R86或r87的每個快基部分可選擇性經齒素、 87 200908960 -CN、-CHO、2-7個碳原子的醯基、1-6個碳原子的三氟烷 基、三烷基矽烷基或選擇性經取代的苯基取代； 其中該R86或R87的苯基部分可選擇性以鹵素、CrC6烷 基、C2-C7烯基、OH、CrC6烷氧基、-CN、-CHO、-N〇2、 5胺基' Q-C6烷基胺基、二-(CVC6)烷基胺基、硫醇或(：】-(：6 烧硫基單、二或三取代； 或其N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽或其前藥體。 在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一種 為式Ila之化合物，其具有下列結構：
其中： RV為2-7個碳原子的烯基，其中該烯基部分選擇性經羥 基、-cn、函素、三氟烷基、三氟烷氧基、_c〇Ri丨，、_c〇2Rii，、 15 -N02、CONRu’R12’、NRU，R12，或N(Rn，)COR12,取代； RV及R%'每個各自獨立地為氫、羥基、鹵素、1_6個碳 原子的烧基、1-4個碳原子的烷氧基、2_7個碳原子的烯基、 2-7個碳原子的炔基、丨_6個碳原子的三氟烷基或丨_6個碳原 子的三氟烧氧基，其中該烷基、烯基或炔基部分選擇性經 20羥基、_CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR"，、 -C02R"'、_N02、-CONRYRy、_NR"，R12’或-N(Rn’)COR12’ 88 200908960 取代；
Ri〇’及Ri〇a'母個各自獨立地為鼠、1 -6個碳原子的炫1基、 2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-4個碳 原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原子的三 - 5 氟烷氧基，其中該烷基、烯基或炔基部分選擇性經羥基、 _ -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR„’、-C02Rn'、 -N〇2、-CONRu’RJ、-NRn’R12'或-NdQCORy取代； R_n'及R〆每個各自獨立地為氮、1-6個碳原子的烧基、 6-10個碳原子的芳基； 10 Y為 0、S或NR13';
Rn'為氳、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、 -COR〆、-C02Ru，或-S02Rn'; 或其醫藥上可接受的鹽。 在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一種 15 為式Ilia之化合物，其具有下列結構：
其中： 1114'及尺15’每個各自獨立地選自於氫、羥基、1-6個碳原 89 200908960 子的烷基、2-7個碳原子的烯基、及2-7個碳原子的炔基、1 -6 個碳原子的烷氧基、或鹵素； 、Rl7'、Rl8’、Rl9’及R2G'每個各自獨立地為氮、1-6 個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔 5 基、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、 7-12個碳原子的苯基烷基、苯基、或5或6員具有1至4個選 自於0、N或S的雜原子之雜環；其中該R16'、R17'、R18'、R19’ 或R2g'的烷基或烯基部分可選擇性經羥基、-CN、鹵素、三 氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中該R16’、R17’、 10 R18'、R19'或R2G’的苯基部分可選擇性以1-6個碳原子的烷 基、2-7個碳原子的烯基、i素、羥基、1-6個碳原子的烷氧 基、鹵素、-CN、-N〇2、胺基、1-6個石炭原子的烧基胺基、 每個烷基1-6個碳原子的二烷基胺基、硫基、1-6個碳原子的 烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞砜基、1-6個碳原子的烷基砜 15 基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基或 苄醯基單、二或三取代； 附帶條件為R16'或R2G’之至少一個不為氫； 或其醫藥上可接受的鹽； 在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一種 20 為式II之化合物，其中Y為Ο。在進一步具體實例中，該一 或多種雌激素劑之至少一種為式II之化合物，其中Y為Ο ; 及R8為鹵素或2-3個碳原子的烯基，其選擇性經羥基、-CN、 鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧 基、-COR12、_C〇2Rl2、-N〇2、_CONR_i2Rl3、_NR_i2Rl3 或 90 200908960 -N(R12)COR13 取代。 在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一種 為式III之化合物，其中該Rl5、Rl6、Rl7及Rl8每個各自獨立 地選自於氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯 5 基、及2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的烷氧基、或鹵素； 該R丨9、R20、R21、R22、R23及R24每個各自獨立地為氫、羥 基、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原 子的炔基、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三 氟曱基、7-12個碳原子的苯基烷基、苯基、或5或6員具有1 10 至4個選自於〇、N或S的雜原子之雜環；其中該R19、r20、 R21、R22、R23及R24的烷基或烯基部分可選擇性經羥基、 -CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N〇2或苯基取代； 其中該R16、R17、R〗8、R]9或R2〇的苯基部分可選擇性以1-6 個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、1_6 15個碳原子的烷氧基、鹵素、-CN、-N〇2、胺基、1-6個碳原 子的烷基胺基、每個烷基1-6個碳原子的二烷基胺基、硫 基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞颯基、j-6 個碳原子的烷基砜基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳 原子的烧基幾基或苄醯基單、二或三取代；附帶條件為 20或R23之至少一個不為氫；及R24為羥基。 在某些進一步具體實例中’該一或多種雕激素劑之至 少一種為式III之化合物，其中該5或6員具有1至4個選i於 〇、N或S的雜原子之雜環為呋喃、噻吩或吡啶或其醫藥上 可接受的鹽。在其它具體實例中，該一或多種雌激素劑之 91 200908960 至少-種為式III之化合物，其中該5或6員具有…個選自 於〇、N或S的雜原子之雜環為吱喃"塞吩或_ ;及其中 該&广:^心及“之一為經基^中該‘'%、％、 R22及R23每個各自獨立地為氫、南素、_CN或2_7個碳原子的 5炔基，及其中尺24為羥基；或其醫藥上可接受的鹽。 在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一種 選自於·· 2-(3-氟-4-羥基苯基）_7_乙烯基'3—苯并哼唑-5_ 醇；2-(2-氟-4-羥基苯基)_7_乙烯基_丨，3_苯并噚唑_5_醇； 2-(2,3-二氟-4-羥基苯基）_7_乙烯基_13_苯并噚唑_5_醇； 1〇溴-2_(3-氟-4-經基苯基)_7_乙稀基_u_苯并十坐_5_醇；4,6_ 二溴_2_(3-氟·4_羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑_5_醇； 7-(1-溴乙烯基)-2-(2-氟-4-羥基苯基)_ι，3-苯并噚唑_5•醇； 7-( 1 -漠乙稀基)-2-(2,3-二氟-4-羥基苯基）_ 1，3_苯并噚唑_5_ 醇；7-烯丙基_2-(3-氟-4-羥基苯基)-1，3_苯并噚唑_5_醇； 15 2_(3,5-二氟-4-羥基苯基K7-乙烯基-1，3-苯并。号唑_5_醇； 2-(3-氟-4-羥基苯基)_7_(1_氟乙烯基并噚唑_5_醇丨及 其醫藥上可接受的鹽。 在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一種 選自於：2-(5-羥基_i，3_苯并哼唑-2-基）苯-i，4_二醇；3_(5_ 20羥基-1，3·苯并噚唑-2-基）苯-1，2-二醇；2-(3-氟-4-羥基笨 基)_1，3-苯并噚唑-5-醇；2-(3-氯-4-羥基苯基)_1，3_苯并噚唑 -5-醇；2-(2-氣-4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-5-醇；2_(3_氟_4_ 經基苯基）-1，3-苯并谔唑_6_醇；2_(3_三級丁基_4_經基笨 基）-1，3-笨并π号唾-6-醇；2-(6-經基-1,3-苯并^号。坐_2_基）苯 92 200908960 -1,4-二醇；3-(6-經基-1，3-苯并<^·24^_12_^;4_(6_ 經基-1，3-苯并崎唾_2_基）苯心义二醇；2_(3_氣_4_經基苯 基）-1，3-苯并噚唑_6_醇；4_(5_羥基_丨，3_苯并噚唑_2_基）苯 -1，3-二醇；4-(6-羥基-1,3-苯并噚唑_2_基)苯_丨,3_二醇；6•氣 5 _2-(3-氟_4_羥基苯基)-U_苯并噚唑-5-醇；6-溴-2-(3-氟-4-經基苯基)-1，3-苯并噚唑_5_醇；6_氣_2_(4_羥基苯基-苯 并哼唑-5-醇；5-氯-2-(4-羥基苯基)_u_笨并噚唑_6_醇；7_ 溴-2-(3-氟-4-羥基苯基卜^-苯并噚唑_5_醇；7_溴_2_(2_氟-4_ 羥基苯基)-1，3-苯并噚唑_5_醇；7_溴_2_(2,3_二氟_4_羥基苯 10基)-1，3-苯并十坐_5_醇；2_(4•經基苯基)_7_乙稀基^3-笨并 十坐-5-醇；7-(1，2-二漠乙基)-2-(4-經基苯基κι苯并十坐 -5-醇；7-(1-溴乙烯基)-2-(4-羥基苯基)_u_笨并噚唑_5醇； 7-乙炔基-2-(4-羥基苯基)―丨’夂苯并噚唑_5_醇；2_(4羥基苯 基)-7-丙基-1,3-苯并十坐-5-醇；7_丁基_2_(4_經基苯基)13_ 15苯并十坐·5_醇；7_環戊基_2_(4_經基苯基)_u苯并十坐_5_ 醇；5-羥基-2-(4-經基苯基⑷-苯并十坐_7__乙醋；2_(4_ 經基苯基)-7-苯基-1，3-苯并坐_5_醇；2_(4_經基苯基)_7-甲 氧基-1，3-苯并十坐_5_醇；7_乙基_2_(4_經基苯基苯并噚 唑-5-醇’· 7-乙基-2-(2-乙基-4-經基苯基）―丨少苯并噚唑_5_ 20醇；5-經基-2_(4-經基苯基⑷-苯并十坐_7_祕；7·(經甲 基)_2_(4-經基苯基H，3-苯并十坐·5_醇；7_(漠甲基Η#經 基苯基)-1，3-苯并十坐_5_醇；[5_經基·2_(4_經基苯基⑷· 苯并十坐_7_基]乙腈；叫經基-1-甲基乙基)-2-(4-經基苯 基)-1，3-苯并十坐_5_醇；2_(4_經基苯基)_7_異丙稀基-以苯 93 200908960 并十坐-5-醇；2-(4-經基苯基)_7_異丙基_u苯并十坐_5_ 醇；7-溴冬(4猶_3_(三氟甲基)苯基H，3_苯并料切. 7-(2_吱喃基)邻铺苯基⑷·苯并十m2_(3|4_ 5 10 15 20 羥基苯基)-7-(2+南基)]，3_苯并十坐_5_醇；2_㈣基苯 基)-7-嗟吩-2-基-1，3_苯并十坐_5_醇；2 (4經基笨基)_7_(n 噻唾-2-基)-1，3-苯并十坐_5_醇；2_(3氣_4_經基苯基)仰其 -1，3-苯并十坐I猜：4_演·2♦經基苯基)-?-甲氧基 开十坐-5-醇；4,6-二演_2_(4_經基苯基)甲氧基#苯㈣ 唑-5-醇；、演-印^氟冰羥基苯基从^笨并十坐乂 醇；及其醫藥上可接受的鹽。 在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一種 選自於：8-氟-6-(3ϋ經基苯基)_2_萘酚；丨_氯_8_氣_6_(3_ 敗领基苯基)-2_萘紛；3_(3|4_經基笨基)7_經基小蔡 腈；3-(3,5-二氟-4-經基苯基)_7_經基小蔡猜；及其醫藥I 可接受的鹽。 在某些具體實例中，該-或多種雌激素劑的至少一種 選自於：7·(4_經基苯基)_2_萘盼；7_(3_經基苯基A萃酚； Η4-經基苯基)小萘紛；6_苯基_2_萘紛；6_(3_經基苯基)2_ 蔡紛；6_(3_氯苯基)_2_萘齡；2_氟.4_(2_蔡基)紛· Mm 經基苯基)-2-萘酴，· 6_(3-氯-4-經基紛)_2_萘紛；1_氯_6_苯基 •2-萘酚；m(4_經基苯基)_2_萘酚；n6 (4_經基^ 基)_2-萘紛；卜氟各屮經基苯基)_2_萘酚；2_經基_6_(4_羥基 苯基H-萘腈，· 6-(4-經基苯基)小苯基么萘紛；6_⑷經基^ 基M-甲基-2-萘酚，· 1-氯-6-(3-氟-4-羥基笨基)_2_萘酚；】_ 94 200908960 氣- 6-(3 -氮-4-¾基苯基)-2 -奈盼，6-(4-¾基苯基)-1 -石肖基-2-奈盼，1-氣-6-(4-¾基-2-甲基笨基)-2-奈盼，6-(4-經基·2-甲 基本基)-2-奈盼，6-(4-¾基-2-甲氧基笨基)-2-奈紛，6-(2-氣 -4-輕基苯基）-2-奈紛，1-氣-6-(2-氣-4-¾基苯基）-2-奈紛， 5 6-(2-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚；6-(2,5-二氟-4-羥基苯基)-2-萘 盼，6-(2,6·二氣-4-¾基本基）-2-奈紛，1-氮-6-(2-鼠-4-輕基 苯基)-2 -奈紛，1-氣-6-(2，5-二氣-4-¾基苯基)-2-奈紛，1-氯 -6-(2,6 -二氣-4-經基苯基）-2 -奈紛，8 -氣- 6-(4-經基苯基）-2-奈紛，1-鼠-8-氣-6-(4-經基本基）-2-奈紛，8-氣-6·(4-經基苯 10 基）-2-奈盼，1，5-二氣-8-氣-6-(4-經基苯基）-2-奈紛，2-氣 -4-(2-奈基）紛，3->臭-8-氣-6-(4-¾基苯基)-2-奈紛，1，8-二氣 -6-(4 -輕基本基）-2-奈盼，3->臭-1，8 -二氣-6-(4-¾基苯基）-2_ 奈盼，7-¾基-3-(4-¾基苯基）-1-奈猜，8 -氯- 3-(4-¾基苯 基)-7-^基-1-奈猜，8 -氣- 3- (3·氣-4-經基苯基）-7•經基-1-奈 15 猜，6-(3,5_二氣-4-經基苯基)-2 -奈盼，1_氯-6_(3,5-二氣-4· 备基本基)-2-奈驗，8->臭-7-經基-3-(4-經基苯基)-1-奈猜，及 其醫藥上可接受的鹽。 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 少一種選自於：[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃-7·基]-20 乙猜，[5-甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-苯弁σ夫喃-7-基]-乙猜， 2-[5-甲乳基-2-(4-曱氧基-苯基)-苯弁σ夫喃-7-基]-丙赌，2-[5_ 甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯弁σ夫喃-7-基]-2-曱基-丙猜； 2_[5-說基-2-(4-沒基-苯基)-苯并13夫喃-7-基]-丙睛，2-[5-經基 -2-(4-經基-苯基)-苯弁咬喃-7-基]-2-甲基-丙猜，[2-(3-亂-4_ 95 200908960 羥基-苯基)-5-羥基-笨并呋喃_7_基]_乙腈；3[5羥基_2_(4_ 羥基-苯基)-苯并呋喃_7_基]_丙腈；2_(4_羥基_苯基)_7_甲氧 基-苯并呋喃-5-醇；4-氯-2-(4-羥基-苯基)-7_甲氧基_苯并呋 喃-5-醇；4-溴-2-(4-羥基-苯基)_7_甲氧基-苯并呋喃·5_醇； 5 5_羥基-2_(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-苯并呋喃-4-羰醛；5_羥基 -2-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基_苯并呋喃_4_腈；2_(3_氟_4_羥基_ 苯基)-5-羥基-7-甲氧基-苯并呋喃_4_腈；及其醫藥上可接受 的鹽。 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 夕一種選自於.2-經基-3-磁-5-甲氧基-苯甲酸丨5-甲氧基 -2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃_7_羰醛；[5_甲氧基_2_(4_甲氧 基-苯基)-苯并呋喃-7-基]-甲醇；7-溴甲基-2-(4-羥基-苯基)_ 苯并呋喃-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基甲基_苯并呋喃_5_ 醇；7-乙氧基甲基-2-(4-羥基-苯基)_苯并呋喃_5_醇；2_(4_ ^笔基-本基)-7-異丙氧基曱基苯并α夫喃_5_醇；2-(4-經基-苯 基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；2-(4-羥基·苯基)_7_甲基磺醯基 甲基-苯并。夫喃-5-醇；7-乙基續醯基甲基_2_(4_經基_苯基)_ 笨并呋喃-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-7-苯基績醯基甲基_苯并呋 喃-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-7-甲烷亞砜基曱基-苯并呋喃_5_ 20醇，2-(4-經基-苯基)-7-甲續醯基甲基_苯并吱嗔_5_醇；2_(4_ 羥基苯基)-7-硫氰酸基甲基-苯并呋喃_5_醇；2-(4-羥基-苯 基)-7-咪。坐-1-基甲基-苯并。夫喃-5-醇；7-溴曱基-5-甲氧基 -2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃；5-曱氧基_2-(4-曱氧基-苯基)-笨并呋喃-7-叛酸；5-經基-2-(4-經基-苯基)_苯并呋喃_7_缓 96 200908960 酸；7-經甲基-2-(4-經基-苯基)-苯并β夫喃_5_醇；5-曱氧基 -2-(4-甲氧基-苯基)-苯并〇夫喃-7-幾酸两；5-甲氧基_2-(4-甲 氧基-苯基)-7-乙烯基-苯并呋喃；7-乙基-5-曱氧基-2-(4-甲氧 基-苯基)-苯并呋喃；7-乙基-2-(4-羥基-苯基)_苯并呋喃 5醇；7-(2,2-二氯-乙烯基)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)_苯并 呋喃；7-(2,2-二氯乙烯基)-5-羥基-2-(4-羥基苯基）苯并呋喃 -5-醇，5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-7-丙烯基-苯并吱鳴；5· 曱氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-7-丙基-苯并呋喃；2_(4_羥基_苯 基)-7-丙基-笨并吱喃-5-醇；5-經基-2-(4-經基-苯基)-苯并吱 10喃-7-羧酸異丙基酯；5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃_7_ 叛酸丙基酿；5-經基-2-(4-經基-苯基)-苯并u夫喃_7_魏酸乙基 酯；2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-笨并呋喃_7-羧酸甲基 酯；[2-(3-氟-4-甲氧基-笨基)-5-甲氧基-苯并呋喃_7_基]-曱 醇，7-漠甲基-2-(3-氟-4-經基-苯基)-苯并咬喃_5_醇；2-(3_ 15氟_4_曱氧基-苯基)-5-曱氧基-苯并呋喃-7-羧酸；2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-苯并呋喃-7-羧酸甲氧基·甲基_醯 胺；2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-苯并呋喃_7_羰醛； 2- (3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-曱氧基-苯并呋喃_7_羰醛肟；2_(3_ 氟-4-羥基-苯基)-5-羥基-苯并呋喃-7-腈；2-(3-氟-4-羥基-苯 20基)_7_甲基•苯并吱喃-5-醇；3-溴-2-經基-5-甲氧基-苯甲越； 3- 溴-2,5-二曱氧基-苯曱醛；（3-溴-2,5-二甲氧基-苯基)_曱 醇；1-溴-3-氣甲基-2,5-二曱氧基-苯；（3-演-2,5-二甲氧基_ 苯基)-乙腈；（3-溴-2,5-二甲氧基-苯基)_醋酸；2-(3-溴-2,5-二甲氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)_乙酮；7-氯-2-(4-羥基- 97 200908960 苯基)-苯并呋喃-5-醇；7-溴-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃_5_ 醇；3-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基）苯并呋喃-7-基]-丙烯酸曱基 酯；3-[5-經基-2-(4-羥基-苯基)-苯并咬喃-7-基]-丙酸曱基 酉曰’ 3-[5-經基-2-(4-¾基苯基)-苯并π夫喃-7-基]-丙稀酿胺； 5 4,7-二溴-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃-5-醇；3-[5-羥基-2-(4- 羥基-苯基)-苯并呋喃-7-基]-丙烯腈；7-溴-5-(三級丁基-二甲 基-碎烷基氧基)-2-[4-(三級丁基-二甲基-碎烷基氧基)_笨 基]-苯并呋喃；2-(4-羥基-苯基)-7-乙烯基-苯并呋喃_5_醇； 5-羥基-2-(4-羥基-笨基）_7_甲氧基-苯并呋喃_4_羰醛肟； 10 2-(2,5-一甲氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮；2-(4-經基_ 苯基)-苯并呋喃-5-醇；2-(2,5-二甲氧基-苯基氟-4-甲 氣基-本基)-乙酮；2-(2-氟-4-經基-苯基)-苯并u夫喃_5_醇； 5-OMe-苯并呋喃2-硼酸；4-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-3_曱 基-酚；2-(4-羥基-2-甲基-苯基)-苯并呋喃_5_醇；5-溴-2-(4-15曱氧基-苯基)_苯并呋喃；5-氯-2-(4-甲氧基-笨基)-苯并呋 喃；5-氟-2-(4-曱氧基-苯基)-苯并呋喃；5-三級丁基_2_(4_ 甲氧基-苯基)-苯并呋喃；5,7-二氣-2-(4-曱氧基-苯基)-苯并 咬喃；5,7-二氟_2-(4-曱氧基-苯基)苯并呋喃；5,7_二溴_2_(4_ 甲氧基-苯基)-苯并呋喃；2-(4-甲氧基-苯基)_5_三氟甲基-笨 20并呋喃；4-(5-溴-苯并呋喃-2-基)-酚；4_(5_氯-苯并呋喃_2_ 基)-紛，4-(5-既-苯并吱喃-2-基)-驗；4-(5-三級丁基-苯并〇夫 喃-2-基)-酴；4-(5,7-二氯-苯并吱喃-2-基)-紛；4-(5,7-二氟-苯并呋喃-2-基)-酚；4-(5,7-二溴-苯并呋喃-2_基)_酚；4-(5-二氟甲基-苯并°夫喃-2-基)-紛；2-峨-4-甲氧基-6-硝基-紛； 98 200908960 5-曱氧基-2-(4-甲氧基-本基)-7-硝基-苯并α夫υ南；2-(4-經基-苯基)-7-硝基-苯并呋喃-5-醇；7-胺基-2-(4-羥基-苯基)_苯并 呋喃-5-醇；1-(2-溴-4-曱氧基苯基)-2-(2,5-二甲氧基-苯基)_ 乙酮；2-(2-溴-4-經基-苯基)-苯并呋喃_5_醇；2_(5_羥基聯 5苯_2_基)胃苯并呋喃-5-醇；2-(4'-苄氧基-5-羥基-聯苯-2-基)-苯并呋喃-5-醇；6-(5-羥基-苯并呋喃-2-基)_聯苯_3,4，-二醇； 2_[5_羥基-4’-(2-°比咯啶-1-基-乙氧基)_聯苯_2·基]-苯并呋喃 -5-醇；2,2-二曱基-丙酸2-[4-(2,2-二甲基_丙醯氧基)_苯基]_ 苯并呋喃-5-基酯；1-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)_苯并呋喃_3_ 10基]-乙酮；1-[5-羥基-2-(4-羥基·苯基)_苯并呋喃_3_基]_乙酮 肪’ 3-(1-輕基-乙基)-2_(4·羧基-苯基)_苯并0夫0南_5_醇；2_[5_ 曱氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-苯并呋喃_7_基]-丙_2_醇；7_異丙 稀基-5-甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-苯并吱喃；7_異丙基_5_ 曱氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-苯并呋喃；2-(4-羥基-苯基)_7_異 15丙基-苯并呋喃醇；5-羥基-2-(4-羥基-苯基)_苯并呋喃_7_ 羧酸曱氧基-甲基-醯胺；5-羥基-2-(4-羥基-苯基)_苯并呋喃 -7-幾盤’5-甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)_苯并咬喃_7_竣酸甲氧 基-曱基-醯胺；1-[5-甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)_苯并D夫喃_7_ 基]-乙酮；1-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)·苯并呋喃_7_基]_乙酮； 20 1-[5·羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃-7-基]-丙-1-酮；2-(2,5- 二甲氧基-苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)_乙酮；2_(3•氟_4_ 羥基-苯基)-苯并呋喃-5-醇；4-(5-甲氧基-苯并呋喃_2_基)_ 本甲酸甲基酷；4-(5-經基-苯并咬喃-2-基)-苯甲酸；2-(4-經 甲基-笨基)-苯并呋喃-5-醇；4-溴-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃 99 200908960 -5-醇；4-氯-2-(4-羥基-苯基)_苯并呋喃_5_醇；2·(4_羥基_苯 基)-4-甲氧基-苯并呋喃_5-醇；4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃；5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃_4_ 腈；5-羥基-2-(4-羥基-苯基)_苯并呋喃_4_腈；5-甲氧基_2，(4_ 5甲氧基_苯基)-4_甲基-苯并呋喃；2-(4-羥基-笨基)-4-甲基-苯并吱喃-5-醇；2-(4-羥基-苯基)-7-[1，3,4]噚二唑-2-基-苯并 呋喃-5-醇’· 2,2,2-三氟小[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)_苯并 呋喃-7-基]-乙醇；5_甲氧基·2_(4_甲氧基苯基)_7_(2 2,2三氟 乙基)-苯并呋喃；2_(4_羥基_苯基)_7_(2,22三氟乙基)苯并 10呋喃-5-醇；2-(4-甲氧基-苯基)·苯并呋喃_5•羧酸甲基酯； 2-(4-羥基-苯基)_苯并呋喃_5_羧酸；4_(5_羥甲基-苯并呋喃 -2-基)-酚；及其醫藥上可接受的鹽。 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 ’種選自於.3,9_二曱氧基-6H-咬烯并[4,3-b]喹琳-7-醇； 15 7_氣_3,9_二甲氧基-611-。克烯并[4,3-13]喹啉；7-溴-3,9-二甲氧 基-6H-咬烯并[4,3_b]喹啉；7_氯_3,9_二羥基_6h_咬烯并 [4,3 b]喹琳，7_溴二羥基-6H-咬烯并[4,3-b]喹琳；3,9_ 二羥基-7-乙烯基_6H_咬烯并[4,3_b]喹啉；3,9二羥基_7_[(三 甲基石夕院基）乙炔基]·6Η_咬烯并[m]啥啉；3 9·二羥基·7_ 20己快基-6Η-咬稀并[4,3_b]喧琳；3,9·二經基_7乙基_6Η咬烯 并[4,3-b]啥琳；γ·氰基_3 9_二羥基_όΗ_咬烯并[4,3_b]啥啉； 7-(4-氣笨基)_3,9_二羥基_6H_吱烯并[4 3 b]喹啉；7 (4•氰基 苯基)_3,9_二羥基-6H-咬烯并[4,3-b]喹啉；3,9_二羥基_7_(4_ 曱氧基笨基)-6H-咬烯并[4,3-b]喹啉；3,9-二羥基_7_[4-(三氟 100 200908960 甲基）苯基]-6H-吱烯并[4,3-b]喹啉；7-(3-氣苯基)-3,9-二羥 基-6H-0克稀并[4,3-b]唾琳；3,9-二經基-7-(3-甲氧基苯 基)-6H-咬烯并[4,3-b]喹啉；7-(3-氰基苯基)-3,9_二羥基_6H_ 咬烯并[4,3-b]啥琳；及其醫藥上可接受的鹽、螯合物、錯 5 合物或前藥體。 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 ’ 種遥自於’ 5,6-一氮-本并[b]蔡并[2,1-d]°^°南-3,9-二醇； 苯并[b]萘并[2，l-d]呋喃-3,9-二醇；5-溴-苯并[b]萘并[2，i_d;| 呋喃-3,9-二醇；3,8-二羥基-5,6-二氫-苯并[b]萘并[2,i_d]呋 10喃_10_腈；3,9_二羥基-6J-二氫-5H-12-氧-二苯并^㈤葜一卜 腈，3,9-二羥基-5,6-二氫-苯并[b]萘并[2,1-d]呋喃_ι〇_腈； 3,9-二經基-苯并[b]萘并[2,1-d]吱喃-10-腈；3,8-二羥基_5,5_ 二甲基-5,6-二氫-苯并[b]萘并[2，l-d]呋喃-10-腈；6H•苯并 [4,5]咬喃并[3,2<]吱烯-3,8-二醇；3,8-二羥基-6士苯并[4,5] 15呋喃并[3,2_c]咬烯-10-腈；10-溴-6H-苯并[4,5]呋喃并[3,2_c] 咬烯-3,8-二醇；2,9-二羥基-5,6-二氫-苯并[b]萘并仏^引呋 喃-10-笨甲腈；2,9-二羥基-苯并[b]萘并p’bd]呋喃_1〇腈； 及其醫藥上可接受的鹽。 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 20 少一種選自於：
101 200908960
Br
OH
OH 102 200908960
NIC
，及其醫藥上可接受的鹽。 在更進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少 -種選自於：6H·二苯并[c，h]咬烯·2,8·二醇；9_氟_阳_二苯 并[αΜ烯-2,8-二醇；H經基_紐_二苯并[c h]咬婦必 腈；9-氟-2,8-二經基·6Η_二苯并[c h]咬烯_12-猜；Μ·2,8· 5二經基-6Η·二苯并[e,hM烯_12-腈；n6H二苯并㈣]味 烯-2,8-二醇；12·溴·6Η_ 二苯并[c，h]吱烯 _2,8_ 二醇；12_ 氣 擺二苯并[e，h]切-2,8-二醇；12_ 漠-9-氟-6H-二苯并[c，h] 咬烯-2,8-二醇；12-氯_9_氟视二苯并[c，h]咬稀_2,8_二醇； 12-甲氧基 _6Η·二苯并 10 -6H-二苯并[c，h]咬烯_2 8_二醇；12甲基_6H二苯并&帅克 稀-2,8_二醇；12·乙烯基-6H-二笨并[c，h]咬稀-2,8-二醇；12-乙基I二苯并[c，h]咬烯-2,8-二醇；12-。塞吩-3-基-6H-二笨 并[c，h]咬烯-2,8-二醇；ι2_噻吩_2基_6H_二苯并[ch]咬烯 -2,8-二醇；12-丁基-6H_ 二苯并[c，h]嘵烯 _2,8_ 二醇；12_ 丙基 15 -6H-二苯并[c，h]咬晞_2 8_二醇；6H 二苯并[c h]咬烯_18-二 醇 ’ 12_氣_6H_二苯并[c，hM烯-1，8-二醇；12-漠-6H-二苯并 [C，h]°克稀_1，8_二醇；二羥基-6H-二苯并[c，h]吱烯-12-猜；2_氯擺二笨并[c，hM烯-1，8-二醇；4-氯-6H-二苯并[c，h] 克烯1,8 一醇，6H-二笨并[c，h]咬烯_8_醇；及其醫藥上可接 20 受的鹽。 103 200908960 10 15 20 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 少-種選自於：3-㈣基_2_甲基苯基⑷-苯并異十坐冬 醇；3_(4_經基_2,5-二丙基苯基似苯并異十坐I醇；冲 乙基_4_經基_5•丙基苯基)_u_苯并異十坐m㈣基 -2-異丁基-5·丙基苯基H，2•苯并異十坐_6_醇；3_㈣基冬 丙基苯基H，2-苯并異十坐甸；3_⑷經基_2_丙基笨 基)-U-笨并異十坐_6_醇；3_㈣基_3_甲基苯基似苯并 異十坐-6_醇；3_(4·祕苯基似科異十醇；吵 羥基苯基)-1,2-苯并異十坐冬醇；2_(6經基·❻苯并異十坐 -3-基)苯-Μ-二醇；4_(6_經基#苯并異十坐_3_基)苯七_ 二，；3-㈣基苯基H，2_笨并異#5_醇；m㈣ 基苯基)-1，2_苯并異十坐_5_醇；3_(3養4_經基苯基⑴-苯 并異十坐-6-醇；3_(3_氣·4_經基苯基)仏苯并異休卜 酵’ 3-(314姻苯基)_u.料異十坐切；4_演邻_ ^基_1，2·苯并異十坐_3·基)苯]，3_二醇；4·氯-6仰基]，2_ 本并異可唾-3-基）本_ι，3_二醇；4_(6經基必苯并異十y 基)-6-甲基苯m; 4_(6铺]，2_苯并異。⑷娘 甲基苯Ί，3·二醇；及其醫藥上可接受的鹽。 、在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一種 =自於.2-(6-輕基-1·萘基)_1，3·苯并十坐_5醇；2如經基小 秦基）-1，3·苯并口等〇坐_6_醇.9 μ〜甘、 ^ 和’ 2-(6-絲上萘基)·ι，3_苯并巧唑 ^醇，2·(6ϋ基_2_萘基)ή并$唾冬醇；2•㈣基| 秦基)-1，3_苯并 σ号。坐_6_5$ · 9 μ ~ ’ 2·(4·域·1.萘基)·1，3_笨并nf。坐 ㈣⑽㈣小萘基)_u_苯并料_6醇；2_(5演㈣ 104 200908960 基-1-萘基)-1,3-苯并啰唑
-1^1-°引唾-6-醇；1 不巫广1〆-本开呉噚唑醇；3_(5_溴_6•羥 匕并異噚唑-6-醇；3-(6-羥基-2-萘基)甲基 1-乙基-3-(6-羥基-2-萘基）-iH_吲唑_6_醇； 及其醫藥上可接受的鹽。 在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少—種 1〇選自於：3-胺基-5-經基_2_(4_經基苯基)_1H節-卜酮；5_經基 -2-(4,基苯基)_1H-節-i，3(2H)-二酮；3漠-6-經基-2-(4-經基 苯基）-1Η-茚-1-酮；3-溴-5-羥基-2-(4-羥基苯基）_1H-茚 酮；3-(乙基胺基)-6-羥基-2-(4-羥基苯基)_ih-茚-1-酮；3-(乙 基硫基）-6-羥基-2-(4-羥基苯基）_ih-節-1-酮；3-(乙基硫 15基)·5·羥基_2_(4-羥基苯基)-1Η-茚-1-酮；6-羥基-2-(4-羥基笨 基)-3-(甲硫基)-1Η-茚-1-酮；5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-(甲硫 基)-1Η-節-1-酮；6-羥基-2-(4-羥基苯基)_3_苯基-1H-茚小 酮；5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-苯基-1H-茚-1-酮；6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-曱基-1H-茚-1-酮；5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-20甲基-1H-節-1-酮；4,6-二羥基-2-(4-羥基苯基）-1Η-茚 -1，3(2H)-二酮；3-溴-4,6-二羥基-2-(4-羥基苯基)-1Η-茚-1-銅，3->臭-6-經基-2-(4-輕基苯基)-4-曱氧基-1H-節-1-嗣；5,7_ 二羥基-2-(4-羥基苯基）-3-曱基-1H-茚-1-酮；4,6-二羥基 -2-(4-羥基苯基)-3-(曱硫基)-1Η-茚-1-酮；3-(乙基硫基)-4,6- 105 200908960 二羥基-2-(4-羥基苯基)-1Η-茚-1-酮；4,6-二羥基-2-(4-羥基 苯基)-3-苯基-1H-茚-1-酮；5,7-二羥基-2-(4-羥基苯基)-3-苯 基-1H-茚-1-酮；5,6-二羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-111-茚 -1-酮；及其醫藥上可接受的鹽。 5 在某些具體實例中，該一或多種雕激素劑之至少一種 選自於：5-(3-羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)-4-甲基噻吩-2-羰 搭；3-(3-羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基噻吩-2-羰醛； 3-(4-羥基-2-甲基苯基）-5-(4-羥基苯基）-4-甲基-2-噻吩羰 搭；3-(5-羥基-2-甲基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-2-噻吩羰 10 醛；3-(3-氟-4-羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-2-噻吩羰 酸；3-(3-甲醯基-4-羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-2-噻吩 羰醛；3-(3-氯-4-羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基噻吩-2-羰越；5-(3-氟-4-羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)-4-曱基-2-噻吩羰 醛；5-(3-氟-4-羥基苯基)-3-(4-羥基-2-甲基苯基)-4-甲基噻吩 15 _2_羰醛；3_(3_氣-4-羥基苯基)-5-(3-氟-4-羥基苯基)-4-甲基 噻吩-2-羰醛；5-(4-羥基-2-甲基苯基)-3-(4-羥基苯基)-4-曱基 -2-噻吩羰醛；3-(3-氟-4-羥基苯基）-5-(4-羥基-2-甲基苯 基)-4-甲基噻吩-2-羰醛；5-(3-氯-4-羥基苯基)-3-(4-羥基苯 基)-4-甲基噻吩-2-羰醛；5-(3-氣-4-羥基苯基)-3-(3-氟-4-羥 20基苯基)-4-甲基噻吩-2-羰醛；3,5-雙(4-羥基苯基)-4-甲基噻 吩-2-羰醛；3-(3-羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基噻吩-2-幾搭將；3-(3-經基苯基)-5-(4-經基苯基)-4-曱基°塞吩-2-腈； 3,5-雙(4-羥基苯基)-4-甲基噻吩_2_羰醛肟；3,5-雙(4-羥基苯 基)-4-甲基噻吩-2-腈；3,5-雙(4-羥基苯基)-4-曱基噻吩-2-羰 106 200908960 醛〇-甲基肟；3-(4-羥基苯基)-5-(3-羥基苯基)_4_甲基噻吩_2_ 羰醛肟；3-(4-羥基苯基)-5-(3-羥基苯基)-4-甲基噻吩_2_腈； 3- (3-氟-4-經基苯基)-5-(4-羥基-2-甲基苯基)甲基B塞吩_2_ 羰醛0-甲基肟；及其醫藥上可接受的鹽。 5 在某些進一步具體實例中，該一或多種雌激素劑之至 少一種選自於：4-氣-2-(4-經基苯基)啥琳醇；4-氯-2-(3_ 氟-4-羥基苯基)喹啉-6-醇；8-溴-4-氣-2-(3-敦_4-經基苯基)-°奎淋-6-醇；4-溴-2-(4-經基苯基)喧淋-6-醇；4-演-2-(3-氟-4_ 經基苯基)喧淋-6-醇；4-溴-2-(3,5-二氟-4-經基笨基)喧琳_6_ 10醇’ 4-氰基-2-(4-經基苯基)噎琳-6-醇；4-氰基_2-(3-氟-4-經 基苯基)喹啉-6-醇；6-乙醯氧基-4-溴-2-(3-氟-4-乙醯氧基苯 基)喹啉；2-(4-羥基苯基)-4-碘喹啉-6-醇；2-(3-氟-4-經基苯 基)-4-礙喧淋-6-醇；2-(3-氟-4-經基苯基)-4-乙稀基啥琳_6_ 醇；4-乙基-2-(3-氟-4-經基苯基）嗤琳-6-醇；2-(4-經基苯 15 基)-4-[(三甲基石夕烧基）乙炔基]噇琳-6-醇；2-(3-氟-4-經基苯 基)-4-[(三甲基石夕烧基）乙快基]喧琳-6-醇；4-乙炔基-2-(4-經 基本基）啥嚇-6-醇，4-乙快基-2-(3-氣-4-經基苯基）啥琳 醇；2-(3,5-二氟-4-經基苯基)-4-乙炔基啥琳-6-醇；2-(3-氟-4-經基苯基)-4-(苯基乙炔基)喧琳-6-醇；4-乙醯基-2-(4-經基苯 2〇 基）喹啉-6-醇；4-乙醯基-2-(3-氟-4-羥基苯基）喹啉-6-醇； 4- (1-經乙基)-2-(4-經基苯基）啥琳-6-醇；2-(3-氟-4-經基笨 基)-4-(1-羥乙基）喹啉-6-醇；2-(3-氟-4-羥基苯基)-4-噻唑-2-基-啥淋-6-醇；2-(3-敗-4-經基苯基)-4-11 塞吩-3-基-啥琳-6-醇； 2-(3-氟-4-羥基苯基)-4-(4-吡啶基）喹啉-6-醇；2-(3-氟-4-羥 107 200908960 基苯基)-4-(5-嘧啶基）喹啉-6-醇；5-氣-2-(4-羥基苯基）喹啉 -6-醇；5-溴-2-(4-羥基苯基)喹啉-6-醇；4-溴-3-氯-2-(4-羥基 苯基)啥琳-6-醇；4-漠-3-氣-2-(3-氟-4-經基苯基)喧琳-6-醇； 3- 氣-4-(4-氟苯基)-2-(4-羥基苯基）喹啉-6-醇；3-氯-4-氰基 5 -2-(3-氟-4-羥基笨基）喹啉-6-醇；4-溴-8-氯-2-(3-氟-4-羥基 苯基)啥淋-6-醇；4,8-二漠-2-(3-1-4-經基苯基)啥琳-6-醇； 8-氣-4-氰基-2-(3-氟-4-%基苯基)β奎琳-6-醇；8-氣-4-乙炔基 -2-(3-氟-4-輕基苯基）啥琳-6-醇；8-氯-2-(3-氟-4-經基苯 基)-4-己-1-炔基喹啉-6-醇；8-氯-2-(3-氟-4-羥基笨基)-4-乙 10 烯基喹啉-6-醇；8-氣-4-(4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-羥基苯基) 淋-6-醇；8-氣-2-(3•氟-4-經基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噎琳 -6-醇；4-氣-8-乳基-2-(3-氟-4-經基苯基)啥淋醇；4-漠 氰基-2-(3-氟-4-羥基苯基)喹琳-6-醇；8-氰基-4-乙炔基-2-(3-氟-4-羥基苯基)喹啉-6-醇；4-氣-8-(4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-15羥基苯基）喹啉-6-醇；8-氰基-2-(3-氟-4-羥基苯基）喹啉_6_ 醇；2-(4-羥基苯基)-4-甲氧基喹啉-6-醇；2-(4-羥基苯基)_4-乙烯基喧淋-6-醇；4-乙基-2-(4-經基苯基）唾琳_6-醇；2-(3_ 氟-4-經基苯基）-4-苯基啥琳-6-醇；2-(3-氟-4-經基苯 基)-4-(甲基苯基)喹啉-6-醇；2-(3-氟-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯 20基)喹啉·6·醇；4·(4·氣笨基)-2-(3-氟_4_羥基苯基)喹啉_6_醇； 4- (4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-羥基苯基）喹啉_6_醇；2-(3-氟_4_ 羥基苯基)-4-(4-三氟甲基笨基)喹啉_6_醇；及其醫藥上可接 受的鹽。 在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一種 108 200908960 、工皮4提供。在某些具體實例中該經皮劑形選自於： 洗劑、乳膏、軟膏、泡珠、貼片、懸浮液、溶液、紗布、 面模及栓劑。 5 10 15 20 在某些進-步具體實例中，本發明之方法進一步包括 將一治療有效量的一或多種雌激素劑與-或多種在治療皮 膚之發炎性疾病 '病症或病況或膠原缺損有關之疾病、病 症或病況上有用的治療藥物之組合提供至需要其之哺乳動 物。在某些具體實例中，該一或多種在治療膠原缺損有關 之疾病、病症或病況上有用的治療藥物之至少一種為全反 視黃酸、視黃醇、視輕、α生細、單月桂酸甘油醋、以 匕基酉夂玻尿酸、一或多種玻尿酸片段、職腸菌毒素(波塔 克斯⑧化粧印）、抗生素 '抗組織胺、防護修復潤膚膏、煤 焦油、皮質類_、環孢黴素、干擾素γ、霉賴嗎琳乙I 局部約調神經磷酸脂酶抑制劑或膳食補充品。 在某些具體實例中，以經皮劑形提供該-或多種雌激 ^劑與-或多種在治療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或 膠原缺損有關之疾病、病症或病況上有用的治療藥物之組 合。在某些具體實例中’該經皮劑形選自於：洗劑、乳膏、 軟膏、泡珠、貼片、懸浮液 '溶液、紗布、面模及栓劑。 在某些進-步具體實例中，本發明提供一種醫藥組成 物’其包含治療有效量的一或多種雌激素劑與一或多種在 冶療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 病 '病症或病況上有用的治療藥物及至少一種醫藥上可接 受的稀釋劑或載劑之組合。在某些具體實例中，該醫藥組 109 200908960 成物以經皮劑形提供。在某些具體實例中，該經皮劑形選 自於：洗劑、乳膏、軟膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液、 紗布、面模及栓劑。 某些進一步具體實例提供一種包含治療有效量的一或 5 多種雌激素劑之醫藥組成物，其中該一或多種雌激素劑之 至少一種選自於上述描述的式I至XIII之化合物。 在某些具體實例中，該膠原缺損有關之疾病、病症或 病況為光老化。在某些具體實例中，該膠原缺損有關之疾 病、病症或病況為自然皮膚老化。在某些具體實例中，該 10 膠原缺損有關之疾病、病症或病況為抽煙引發的皮膚老 化。在某些具體實例中，該皮膚之發炎性疾病、病症或病 況為濕疹。在某些具體實例中，該皮膚之發炎性疾病、病 症或病況為皮膚炎型式。在某些具體實例中，該皮膚之發 炎性疾病、病症或病況為牛皮癣。在某些具體實例中，該 15 皮膚炎選自於：尾動幼蟲性真皮炎、皰疹樣皮炎、異位性 皮膚炎、脂溢性皮膚炎、接觸性皮膚炎、慢性皮膚炎、刺 激性皮膚炎、漆酚引發的接觸性皮膚炎、貨幣狀皮膚炎及 出汗不良性皮膚炎。 本發明的某些具體實例提供一種抑制在哺乳動物表皮 20 及真皮皮膚中之MMP1、IL1B及/或IL8活性的方法，其包括 將一治療有效量的一或多種雌激素劑提供至需要其之哺乳 動物。在某些具體實例中，該所提供用以抑制在哺乳動物 表皮皮膚中的MMP1、IL1B及/或IL8活性之一或多種雌激素 劑的至少一種選自於描述於本文的式I至XIII之化合物。 110 200908960 本發明之某些進一步具體實例提供一種治療有效量的 一或多種雌激素劑、其前藥體或其醫藥上可接受的鹽之用 途，其使用來製造用於預防、治療或抑制光老化、自然皮 膚老化、抽煙引發的皮膚老化、牛皮癖、濕疹或皮膚炎之 5 藥劑。在某些具體實例中，本發明提供治療有效量之一或 多種根據如描述於本文的式I至XIII之雌激素劑的此用途。 本發明的更進一步具體實例提供一種治療有效量的一 或多種雌激素劑、其前藥體或其醫藥上可接受的鹽與一或 多種在治療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有 10 關之疾病、病症或病況上有用的治療藥物之組合的用途， 其使用來製造用於預防、治療或抑制光老化、自然皮膚老 化、抽煙引發的皮膚老化、牛皮癣、濕疹或皮膚炎之藥劑。 在某些具體實例中，本發明提供治療有效量的一或多種根 據如描述於本文的此式I至XIII之雌激素劑的用途。 15 在某些具體實例中，本發明提供一種預防、治療或抑 制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 病、病症或病況的方法，其包括將一治療有效量的一或多 種雌激素劑提供至需要其之哺乳動物，其中該一或多種雌 激素劑之至少一種為：
111 200908960
C
-OH
HO ,〇 NIII c
OH
HO HO*
Br -OH
或
OH
HO
Br :或其N-氧化物或其醫藥上可 接受的鹽或其前藥體 112 200908960 在某些進一步具體實例中，本發明提供一種包含治療有效量的 一或多種雌激素劑之醫藥組成物，其中該一或多種雌激素劑之至少 一種為：
113 200908960
HO
或其N-氧化物或其醫藥上 可接受的鹽或其前藥體；及至少一種醫藥上可接受的載劑 或稀釋劑。 在更進一步具體實例中，本發明提供一種醫藥組成 物，其包含治療有效量的一或多種雌激素劑，其中該一或 多種雌激素劑之至少一種為：
114 200908960
•OH ΝIII c ΝIII c ΗΟ ΗΟ' ^γ-0Η ΗΟ ΗΟ. ί^Υ^Η
Br
或 •，其Ν-氧化物或其醫藥上可接 受的鹽或其前藥體；及一或多種在治療皮膚之發炎性疾 病、病症或病況或膠原缺損有關之疾病、病症或病況上有
Br 115 200908960 用的治療藥物；及至少一種醫藥上可接受的稀釋劑或載 劑。 在某些具體實例中，本發明之方法使用一或多種雌激 素劑。在某些具體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一 5種包含一天然的ΕΙΙβ配體。在某些具體實例中，該一或多 種雌激素劑之至少一種包含一 ERp選擇性配體。在某此具 體實例中，該一或多種雌激素劑之至少一種包含一選自於 如描述於本文的式I至XIII之化合物的ΕΙΙβ選擇性配體。 當根據本發明使用時，名稱“ERp選擇性配體，，意謂著在 測里對ERa及ERp之結合親和性的標準藥物學試驗程序 中，該配體對ERP之結合親和性（如藉由圯％來測量，其中 導雌二醇在ERa與ERP間的％。差異不多於3倍)大於其對 ERa之結合親和性至少約1〇倍。最好該卿選擇性配體具有 15 20 對ΕΙΙβ之結纟親和性大於對㈣的結合親和性至少⑽ 倍。該ER(3選擇性配體具有對卿之結合親和性大於雜“ 親和性至少約5〇倍更佳，選擇性配體為非子 呂增生性及非催乳激素性進—步較佳。 ㈣使㈣，名稱“非子宮增生性，，意謂著在 私準樂物學試驗程序中 序中最大以… 子宮重量增加少於在相同程 所觀察狀子宮重量乙絲仰雖二醇 加少於對雌二醇所的約5G%。最好溼子宮重量之增 於對雌二醇所觀察的 s重里之增加- 配體不明顯增加溼子更乙。非子宮增生性ERP選擇性 呂重量(P>0.05)(與缺乏子宮增生活性 116 200908960 的對照（例如，媒劑）比較)最佳。 本發明亦包括前藥體。於本文所描述的前藥體可活體 内=管内轉換成母化合物之一。典型來說，在該化合物 的别樂體形式中，該化合物之生物活性的至少一種將減低 -5 i可藉由該前藥體之轉換活化而釋玫出該化合物或其代謝 物。某些前藥體為該活性化合物之㈣例如，生理可接受之 新陳代謝不穩定的醋）。在新陳代謝期間，該酿基團 (-C(K))〇R)經裂解以產生活性藥物。㈣可藉㈣化例如 在母化合物（其若適當的話含有存在於母化合物中的任何 10其它反應性基團之先前保護）中的任何缓酸基團 (-C(=0)0H)，接著去保護(若需要的話）來形成。 同樣地’某些月藥體經酵素地活化以產生該活性化合 物’或-在進-步化學反應後可產生該活性化合物之化合 物。 -15 當根據本發明使用時，名稱“非催乳激素性，，意謂著在 標準藥物學試驗程序中產生的路蛋白激酶π抓财增加少 於在相同程序中最大有效劑量的17β_雌二醇或1701_乙炔基 -17β-雌二醇所觀察到之酪蛋白激酶n mRNA增加的約 50%。最好酪蛋白激酶π mRNA增加少於對雌二醇所觀察到 20的約25%’及酪蛋白激酶11 mRNA增加少於對雌二醇所觀察 到的約10%更佳。非催乳激素性ΕΚβ選擇性配體不明顯增加 酪蛋白激酶Π mRNA (ρ>〇.〇5)(與缺乏催乳激素活性的對照 (例如，媒劑）比較)最佳。 當使用於本文時，“在治療皮膚之發炎性疾病、病症或 117 200908960 病況或膠原缺損有關之疾病'病症或病況上有用的治療藥 物包括非雌激素劑，諸如例如（且不限於)全反視黃酸 '視 黃醇、視黃酸、α生育紛、單月桂酸甘油酯、α經基酸、玻 尿酸、一或多種破尿酸片段、臘腸菌毒素(波塔克斯⑧化粧 5 品）、抗生素、抗組織胺、防護修復增溼劑、煤焦冰、 只 類固醇、環孢黴素、干擾素γ、霉酚酸嗎啉乙酯、局部約調 神經磷酸脂酶抑制劑、膳食補充品、草藥、茶類、冷敷劑 (cold compresses)及增溼劑。 如使用於本文，名稱“己糖，，意謂著包含六低原子的 10糖。合適的己糖包括(但不限於）葡萄糖、甘露糠、士、 半乳糖及 果糖（以其直鏈及η底喃糖形式二者）。經改質的己 胃包括己糖 之天然發生的衍生物（例如，磷酸鹽）及相應的酿 , 久及内酯形 式。例如，名稱“經改質的己糖，，包括葡萄糖酸、 匍萄糖酸 内酯、葡萄糖醛酸、胺基衍生物（包括Ν-乙醯基衍生# . 15 酸鹽衍生物）及其類似物。 用至特 物的一 如使用於本文，名稱“葡萄糖苷酸衍生物，，當應 定的化合物時指為此化合物之衍生物，其中該彳匕八 或多個羥基已以式XX的部分置換：
XX 118 20 200908960 如使用於本文，名稱“硫酸鹽衍生物”當應用至特定的 化合物時指為此化合物之衍生物，其中該化合物的一或多 個經基已以式-0-S(=0)2-0-H的部分置換。 如使用於本文，名稱“葡萄糖苷酸-硫酸鹽衍生物”當應 5 用至特定的化合物時指為此化合物之衍生物，其中該化合 物的至少一個羥基已經以式XX的部分置換，及該化合物之 至少一個羥基已經以式o-s(=o)2-o-h的部分置換。 如使用於本文，名稱“烷基”意欲指為一直鏈或分支的 飽和烴基團。該烷基的實施例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙 10 基(例如，正丙基及異丙基）、丁基(例如，正丁基、異丁基、 二級丁基、三級丁基）、戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊 基）及其類似基團。該烷基可包含從1至約20、1至約10、1 至約8、1至約6、1至約4或1至約3個碳原子。在某些具體實 例中，該烷基可經最高四個取代基取代，如描述在下列。 15 如使用於本文，名稱“短鏈烷基”意欲指明具有最高六個碳 原子的烧基。 如使用於本文，“烯基”指為具有一或多個雙碳碳鍵的 烧基。該稀基之貫施例包括乙稀基、丙稀基、丁稀基、戍 烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基及其類似 20 基團。該烯基可包含從2至約20、2至約10、2至約8、2至約 6、2至約4或2至約3個碳原子。在某些具體實例中，該烯基 可經最高四個取代基取代，如描述在下列。 如使用於本文，“炔基”指為具有一或多個三碳碳鍵的 烷基。該炔基之實施例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊 119 200908960 炔基及其類似基團。該炔基可包含從2至約20、2至約10、2 至約8、2至約6、2至約4或2至約3個碳原子。在某些具體實 例中，該炔基可經最高四個取代基取代，如描述在下列。 如使用於本文，“環烷基”指為非芳香族碳環基團，其 5 包括環化的烷基、烯基及炔基。該環烷基可為單環(例如， 環己基）或多環(例如2、3或4并合環、橋接或螺單價的飽和 烴部分），其中該等碳原子位於該環系統内或外。該環烷基 部分之任何合適的環位置可共價連結至所定義的化學結 構。該環烷基之實施例包括環丙基、環丙基甲基、環丁基、 10 環戊基、環己基、環己基曱基、環己基乙基、環庚基、環 戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降葙基、 降蒎基、降蒈基、金剛烷基、螺[4.5]癸基、同源物、異構 物及其類似物。在該環烷基的定義中亦包括具有一或多個 并合（即，與具有鍵結一樣）至環烷基環之芳香環部分，例 15 如，環戊烷（氫茚基）、環己烷（四氫萘基)之苯并衍生物及其 類似物。 如使用於本文，名稱“醯基”指為烷基羰基，例如其中 該烷基如於本文所定義。該醯基可包含從2至約20、2至約 10、2至約7、2至約6、2至約4或2至約3個碳原子。 20 如使用於本文，名稱“芳醯基”指為透過羰基連接的任 何芳基部分，諸如节醯基。 如使用於本文，“羥基”指為OH。 如使用於本文，或“鹵素”包括氟、氯、溴及碘。 如使用於本文，“氰基”指為CN。 120 200908960 如使用於本文，“烷氧基”指為-〇-烷基。該烷氧基的實 施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙 氧基）、三級丁氧基及其類似基團。該烷氧基可包含從1至 約20、1至約10、1至約8、1至約6、1至約4或1至約3個碳原 5 子。在某些具體實例中，該烷氧基可經最高四個取代基取 代’如描述在下列。 如使用於本文，名稱“全氟烷氧基”說明一式-〇-全氟烷 基之基團。 如使用於本文，“鹵炫基”指為具有一或多個鹵素取代 10 基的烧基。該鹵烧基的實施例包括CF3、C2F5、CHF2、CC13、 CHCI2、C2C15及其類似基團。全部的氫原子以鹵素原子置 換之烷基可指為“全鹵烷基”。全氟烷基的實施例包括cf3 及 c2f5。 如使用於本文，“鹵烷氧基”指為-0-鹵烷基，其中該烷 15 基如於本文所定義。 如使用於本文，“芳香族”指為具有一或多個多不飽和 碳環且具有芳香族特徵(例如，4n+2非定域化電子)及包含最 高約14個碳原子的蛵基。 如使用於本文，名稱“芳基”指為由5至14個碳原子組成 20 的芳香環結構。包含5、6、7及8個碳原子之環結構將為早 環芳香族基團，例如，苯基。包含8、9、10、11、12、13 或14的環結構將為多環部分，其中在其中的任何二個鄰接 環共用至少一個碳(例如，該等環為“并合環，，）’例如萘基。 該芳香環可在一或多個環位置處以諸如如上所述之取代基 121 200908960 取代。名稱“芳基”亦包括具有二或更多個環狀環的多環環 系統，其中二個鄰接環共用二或更多個碳（該環為“并合 環”），其中該些環之至少一個為芳香族，例如，其它環狀 環可為環烷基、環烯基或環炔基。名稱“鄰、間及對”各別 5適用於1，2-、Un，4_二經取代的笨。例如，名稱以二甲 基苯及鄰-二曱基苯同義。 如使用於核’ “雜環，，意《為具有從5㈣個環原子 且包含1-3個選自於〇、NAS的雜環原子之單環芳香族或非 芳香族環系統。在某些具體實例中，一或多個環氮原子可 10承載如描述於本文的取代基。 #如使用於本文，“芳基烷基，，或“芳烷基，，指為一式烧基_ 芳基之基®。料綠基舰基部分可包含從丨至約2〇、i 至約10、1至約8、1至約6、1至約4或！至約3個碳原子。該 1芳基烧基的絲部分為短鏈烧基較佳，即，c㈤基，更佳 15為(^•戒基^該芳烧基之實施例包括节基及萘基甲基。 在本專利說明書的多個地方中，本發明之化合物的取 代基以群組或以範圍揭示。特別想要的是本發明包括此 群組及範圍之每個及每一各別的次組合成員。例如，名稱 2 “C“6烧基，，特別意欲各別揭示為甲基、乙基、丙基、異丙基、 2〇正丁基、二級丁基、異丁基等等。 4曰辭治療有效量”指為能引出在由研究員、獸醫、醫 師或其它臨床醫生所探索的組織、系統、動物、個體、患 者或人類中之生物或藥用反應的本發明之化合物量。想要 的生物或藥用反應可包括抑制患者之病症。 “ 122 200908960 包含胺官能基的化合物亦可形成N-氧化物。包含胺官 能基的化合物於此之參考物亦包括N氧化物。 若一化合物包含數個胺官能基時，一或多於一個氮原 子可經氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的特別實施例有三 5 級胺或含氮雜環的氮原子之N-氧化物。 可藉由以氧化劑（諸如’過氧化氫或過酸(例如，過氧羧 酸))處理相應的胺來形成該沁氧化物，參見例如傑瑞馬趣 (Jerry March)的高等有機化學⑷觸—^^細_c⑽論吵) (第4版’威利科學間（Wiley Interscience)，數頁）。更特別的 10是，N-氧化物可藉由疊狄(Deady)程序（Syn. Comm.，1977， 7，509 514) 付，其中邊胺化合物例如在惰性溶劑（諸如_ 氣甲烷）中與間-氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應。 在某些具體實例中，本發明提供一種遏止、阻礙、遏 制或抑制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關 15之疾病、病症或病況的方法，其包括將治療有效量的—或 多種雌激素劑給藥至需要其之哺乳動物。 在某些具體實例中，本發明提供一種減輕、減慢、停 止或其它方面改善皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原 缺損有關之疾病、病症或病況的病狀、症候或發展之方法 20其包括將治療有效量的一或多種雌激素劑給藥至需要其之 哺乳動物。 在某些具體實例中，本發明提供一種減低獲得皮膚之 發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾病、病症或 病況的可能性或延遲其開始之方法，其包括將治療有效量 123 200908960 的一或多種雌激素劑給藥至需要其之哺乳動物。 在某些具體實例中，可藉由在技藝中的任何多種標準 途技來提供該-或多種在治療皮膚之發炎性疾病、病症或 病況或膠原缺損有關之疾病、病症或病況上有用的治療藥 5物’其包括例如（且不限於）口服、經皮膚、經由注射、經由 植入、陰道内、直腸及其類似途徑。在某些具體實例令， 經由口服攝入藥丸、錠劑、膠囊或其它口服劑形達成全身 性給藥。在某些具體實财，以單__(例如，以乳膏或 =欠膏）給藥-或多獅激㈣與—❹種在治療皮膚之發 10炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾病、病症或病 況上有用的治療藥物之組合。 在某些具體實例令，該一或多種雌激素劑盘一或多種 在治療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之 疾病、病症或病況上有用的治療藥物之組合包括一或多種 15合適的雌激素劑（諸如描述於本文的那些）之任何組合 的組厶。 隹頂防、 攻抑制特定疾病、病症或病況時所提供 的治療有效量可根據欲治療的特定疾病、病症或病況、患 20 者的大小、年齡及反應範型、財的嚴魏及主治醫生之 判斷或其類似狀況而變化。已計劃本發明之化合物可脖 的治療有效量為每日劑量從約5奈克/公斤至_毫克/公 所計_每日織預計可隨著給_徑及所給藥的化 合物本質而變化。 根據本發明之方法’該—或多種雌激素劑與-或多種 124 200908960 在治療皮膚之發炎性疾病、、住产斗、— 疾病m 航或料、缺損有關之 遠病/正”丙〆上有用的治療藥物每種可各自獨立地以 連、天、間歇或中斷給藥方法來給 M ^ 別述組分的任何或全 讀樂補诚可各自射 慢性治療賴藥。 了長《財-給藥至 在某些具时财，該_方法包 —或多種雌激素劑之至少_種^ 钱如 種組成，及每曰給藥該一或多 10 15 20 種在治療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關 之疾病、病症或病況上有用的治療藥物之至少一種。有關 在某些具體實例中’該給藥方法包括或由每日給藥該 =種雌激素劑之至少—種，及間歇或中斷給藥該1、或 ^ 皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有 關之疾病、病症或病況上有用的治療藥物之至少_種租成。 在某些進一步具體實例中，該給藥方法士。 或申斷給藥該一或多種雌激素劑 ：θ歇 ^ ν 種，及母日給藥 ==種在治療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原 、知有關之疾病、病症或病況上有用的治療藥物 — 種組成。 在某些進一步具體實例中，該給藥方 或中斷給藥該一或多種雌激素劑之至少—種，及;二 斷給藥該-或多種在治療皮膚之發炎性疾病、病;或= 或膠原缺損有關之疾病、病症或病況上有用的治療之 至少一種組成。 ’、 如使用於本文，名稱“連續，，當與本發明之給藥方法連 125 200908960 接著使用時意欲指為以均勻的區間給藥（最高及包括每曰 給藥）該劑量之方法。 5 10 如使用於本文，名稱m與本發明之給藥方法連 ，者使用時意欲指為以頻率比每日少的均勾區間給藥該劑 量之方法。間歇給藥方法的實_包括隔天、每三天、每 四天、每五天、每六天、每週、雙週及其類似區間。 如使用於本文’名稱“巾斷，，當與本發明之給藥方法連 ，著使用時意欲指為以非連續或非均勻的區間給藥該劑 里^方法。巾斷給#方法之非為限㈣實施例包括-連續 。藥(例如每曰）知期，接著一間續或間歇給藥時期，或 一無給藥時期，選擇性接著額外的連續朗歇給藥時期: 或Λ方法的夕種組分以連續或間歇方式交替地給藥之時 15 20 _ 市4促仏思明者直接給藥 5雌激㈣，或給藥該-或多種雌激素劑之前藥 體、何生物或類似物(其將在身體内形成有效量的一或多種 I激素劑）。該名稱包料紐⑽如，經姐射、轉物之 藥丸、《或其它對全身性給藥有㈣劑形口服、 ^其類似方式，諸如描述於下列本文中）及局部性(例如 ^溶液及鐘似物，包括料局和服給_ 如漱口藥）給藥途徑。 诸 於本文，名稱“ f要其，，及其類似用詞指為已妹 有、而要轉皮膚之發聽疾病、病症或病 抑 有關之疾病、病症或病况(諸如例如(但不限心 126 200908960 然皮膚老化、抽煙引發的皮膚老化、牛皮癖、濕療或皮膚 炎）的患者。此決定可為醫學診斷的結果。再者，“需要”本 發明之方法的患者包括已知或被懷疑受皮膚之發炎性疾 病、病症或病況或膠原缺損有關之疾病、病症或病況折磨 5的那些。額外的是，關於預防性方法，“需要其，，之患者包 括為或被懷疑為易受皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠 原缺損有關之疾病、病症或病況感染或影響的那些。對此 疾病、病症或病況的體質或敏感可來自任何來源、基因、 環境、曝露等等。 10 纟某些具財财，本發8狀方法包括以逐步提升的 劑量將—或多卿激侧給藥至患者。在某些具體實例 中，局部施加該-或多種雌激素劑之至少一種。在某些具 體實例中，該-或多種雌激素劑之至少一種具非子宮辦生 性及非催乳激素性。 曰 15 纟某些具體實射，將—或多種雌激素劑經皮膚塗敷 至影響區域。在某些具體實例中，將一包含-或多種雌激 素劑與-或多種在治療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或 膠原缺損有關之疾病、病症或病況上有用的治療藥物之組 合的醫藥組成物經皮膚塗敷至影響區域。 20 4 了此揭示的目的，“經皮膚，，或“經皮,，給藥經了解包 括遍及身體表面各處及身體通路的内概層（包括上皮及黏 膜組織）全部給藥。 ’ 經皮膚提供本發明之雌激素劑可根據本發明之方法藉 由在技藝中的任何多種標準途徑來提供，包括例如(且不限 127 200908960 於)洗劑、乳膏、泡珠、貼 藥栓、機械载體、、憋净液、溶液、漿體、陰道 例中，以乳膏給藥該！^#u直腸及陰道）°在某些具體實 某些具體實例中，以=夕種經皮膚給藥的雌激素劑。在 5激素劑。 、θ、、’°藥该一或多種經皮膚給藥的雌 1馬體實例中， 藥，其中該貼片勺人=°」透過使用經皮貼片達成經皮給 性、對皮膚無毒且允舌11化合物及對該活性化合物惰 血流中的載#丨 許：由皮膚傳遞該藥劑而全身性吸入 及軟膏、糊膏劑可採用任何數目的形式，諸如乳膏 15 液體或油在水中水裝置。該乳膏及軟膏可為黏的 包含該活性型式之半固體乳液。由分散在 之糊吝亦i 73石/由或親水性石油中的吸附性粉末組成 ,、n合適。可使用多種閉塞性裝置將活性成份釋放 諸如覆蓋包含活性成份(含或不含制）的貯存器 或包含活性成份的基質之半穿透性薄獏。其它閉塞性裝置 在文獻中已知。 合適於與本發明之具體實例連接著使用的劑形、稀釋 劑、載劑、賦形劑及其類似物之進一步實施例在技藝中已 知及描述在例如雷明頓氏醫藥科學 20 尸/mrmacewii’ca/ ，第 17版（馬克出版公司（Mack
Publishing Company)，伊士頓(Easton)，ΡΑ·，1985)中，其 全文以參考之方式併於本文。 在某些具體實例中’本發明之化合物可與—或多種在 治療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 128 200908960 病病症或病況(諸如例如且不限於，自然皮膚老化、光老 化皮膚炎、牛皮癬及濕疹)上有用的治療藥物結合。在某 二八體實例中，本發明之化合物可與一或多種能抑制在哺 礼動物表皮及真皮皮膚中的MMP卜IL1B及/或IL8活性之治 5療藥物結合。 ° ,在某些具體實例中’本發明提供一種預防、治療或抑 、 之發义性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 10 15 20 二正或病况的方法，其包括將治療有效量的7-溴-2-(4-^笨基)_1，3·苯并十坐醇提供至需要其之哺乳動物。在 乡具體實例中’本發明之方法進—步包括將治療 效=的7H(4-經基苯基H，3-苯并十坐-5-醇與-或多 療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關 之疾病、病症或病況上有用的治療藥物之組合提供至需要 其之哺孔動物。本發明的某些具體實例提供-種抑制在哺 礼動物表皮及真皮皮膚巾之MMP卜IL1B及/飢8活性的方 法，其包括將治療有效量的7·溴邻·錄笨基)_ 1,3_苯并 坐-5-醇提供至需要其之哺乳動物4某些進—步具體實例 中，本發明提供-種醫藥組成物，其包含一治療有效量的 Ί2-㈣基苯基)]，3_苯并料_5醇與—或多種在治療 皮膚之發炎性㈣、魅或氣或㈣缺損錢之疾病、 病症或病況上有用的治療藥物及至少—種醫藥上可接 稀釋劑或載劑之組合。 ' 在某些具體實例中，本發明提供一種預防、治療 制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 129 200908960 的方法，其包括將治療有效量的7、、鼻2ί3 氟-4-羥基苯基)]3j、，„ I有放里的7、臭-2-(3- 物。在某些進-步且體开實醇提供至需要其之嗜乳動 將-治療有效量的；:1中:本發明之方法進-步包括 ，-或多種在基苯并㈣ 膠原缺損有關之疾病^ 、、疾病、病症或病況或 合提供至兩I甘、/〜：丙症或病況上有用的治療藥物之組 10 15 20 -種抑制在哺動物。本發明的某些具體實例提供 或IL8活性之方法，、皮及真皮皮膚中的MMP1、IL1B及/ 經基笨基Γ包括將治療有效量的7·漠Μ3·氟_4_ 某些進-步具體醇提供至需要其之哺乳動物。在 包含治療有效量的本發明提供—種醫藥組成物，其 -5-醇與一戍多種 、（3氟經基笨基)_ι，3-苯并α号。坐 膠原缺損有 °療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或 少—種醫藥上可 涡症或病況上有用的治療藥物及至 〃 σ接受的稀釋劑或載劑之組合。 在某些具體實Υ彳 制皮膚之發炎性；？中，本發明提供一種預防、治療或抑 病、病症或病況的疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 羥基笨基)_13 〇 "去其包括將治療有效量的5-羥基-2-(4-某些進目I、坐_7·腈提供至需要其之哺乳動物。在 療;效量的本發明之方法進—步包括將-治 或多種在治療皮膚^基本基)_U_苯并啊·7·腈與一 有關之疾病、： 發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損 需要其之哺；；或病况上有用的治療藥物之組合提供至 …^本發明的某些具體實例提供一種抑制 130 200908960 1礼動物表皮及真皮皮料的MMPWL1B及/姐8活性 “方法其包括將治療有效量的5_經基'2-(4_經基苯基)-1，3-笨和唾-7-腈提供至需要其之哺乳動物。在某些進一步具 2實例中’本發明提供_種醫藥組成物其包含治療有效 5量^，基_2_㈣基苯基)-U·苯并性7-腈與一或多種 在療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之 疾，、病症或病況上有用的治療藥物及至少一種醫藥上可 接文的稀釋劑或載劑之組合。 10 15 20 在某些具體實例中，本發明提供一種預防、治療或抑 制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺财關之疾 病、病症或病況的方法，其包括將治療有效量的2_(3_氣_4_ 經基苯基)·7·乙騎_U_料叫5_醇提供㈣要其之哺 乳動物。在某些進一步具體實例中，本發明之方法進一步 包括將-治射效量叫3_氟_4_録苯基)_7_乙蝉基Η. 苯并十圭-5·醇與-或多種在治療皮膚之發炎性疾病、病症 或病況或勝原缺損有關之疾病、病症或病況上有用的治療 藥物之組合提供至需要其之哺乳動物。本發明的某些具體 實例提供-種抑制在哺乳動物表皮及真皮皮膚中之 MMP1、謂及/或IL8活性的方法，其包括將—治療有效量 的2-(3-氟-4-經基苯基)_7_乙烯基_13_苯并.μ·醇提供至 需要其之哺乳動物。在某些進一步具體實例中，本發明提 供-種醫藥組成物，其包含治療有效量的2仆氣_4•苯 基)_7_乙稀基-1，3-苯并十坐_5_醇與—或多種在治療皮膚之 發炎性疾病、病症或病況或滕原缺損有關之疾病、病症或 131 200908960 種醫藥上可接受的稀釋劑 病況上有用的治療藥物及至少一 或載劑之組合。 在某些具體實例中，本發明提供一種預防、治療或抑 制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 5病、病症或病況的方法，其包括將治療有效量的3-(3-敦冰 經基苯基)-7-絲小萘腈提供至需要其之哺乳動物。在某些 進:步具體實例中，本發明之方法進-步包括將-治療有 效里的3-(3-虱-4-經基笨基)_7經基萘腈與一或多種在治 療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 病病症或病况上有用的治療藥物之組合提供至需要其之 t礼動物。本發明的某些具體實例提供—種抑制在哺乳動 物表皮及真皮皮膚巾^MMp卜請及/或IL8活性的方法， 其包括將治療有效量的3_(3_敦_4_經基苯基經基小蔡猜 提供至而要其之哺乳動物。在某些進一步具體實例中，本 Μ發明提供-種醫藥組成物，其包含—治療有效量叫3氣 -4-經基苯基)-7_經基」萘腈與一或多種在治療皮膚之發炎 性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾病、病症或病況 上有用的治療藥物及至少一種醫藥上可接受的稀釋劑或載 劑之組合。 2〇 纟某些具體實例中’本發明提供-種預防、治療或抑 制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 病、病症或病況的方法，其包括將治療有效量之2 (2_氟_4_ 經基苯基)-7-乙稀基-1,3-苯并十坐_5_醇提供至需要其之鳴 乳動物。在某些進-步具體實例中，本發明之方法進一步 132 200908960 ===效量的祕氟，基苯基)_7_乙烯 本W坐-5,與一或多種在治 或病況或膠原缺損有關之疾病:、 *人疾、病、病症 5 10 15 20 之哺乳動物。本發明的某些具體 貫例“、一種抑制在哺乳動物表皮及真皮皮膚中之 MMP卜㈣及/或IL8活性的反皮膚中之 2(2 ^ 4 - # - ^ 其包括將治療有效量的 _(2食4,基本基)_7_乙婦基^苯并十坐 要其之哺乳動物。在某些進一 ' /、南 步，、體實例中，本發明接供 -種醫藥組成物，其包含 不贫歧i、 其、7 p '、有效s的2_(2-氟-4-羥基苯 2 苯并#5·醇與—或多種在治療皮膚之 發Η生疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾病:病症或 ==有用的治療藥物及至少—種醫藥上可接受的稀釋劑 或載劑之組合。 Θ 在某些具體實财，本發明提供一種 制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之: 病、病症或航的方法，其包括將治療有效量的2·^ 氟-4-經基苯基)-7_乙稀基#苯并心坐_5_醇提供 之哺乳動物。在某些進—步具體實例中，本發明之方法進 一步包括將一治療有效量的2_(2,3-二氟趣基苯基乙 烯基-U·料料_5_醇與種在轉皮叙發炎 病、病症或病況或膠原缺損有關之疾病、病症或病況上有 用的治療樂物之組合提供至需要其之哺乳動物。本發 某些具體實例提供-種抑财輕動物表歧真皮 之證hub及雕8活性的方法，其包括將治療有效量 133 200908960 的2-(2,3-二氟-4-羥基苯基)_7_乙烯基_丨，3_笨并噚唑_5醇提 供至需要其之哺乳動物。在某些進—步具體實例中，本發 明提供-種醫藥組成物，其包含—治療有效量的2_以二 氟_4_經基苯基K7-乙烯基_1，3_苯并十坐_5_醇與—或多種在 治療皮膚之發炎性疾病、病症或航或膠原缺損有關之疾 病、病症或病況上有用的治療藥物及至少—種醫藥上可接 受的稀釋劑或载劑之組合。 15 20 在某些具體實例中，本發明提供一種預防、治療或抑 制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 10病、病症或錢的方法，其包括將治療有效量的7你氣冬 羥基苯基)-2-萘紛提供至需要其之哺乳動物。在某些進一步 具體實例中’本發明之方法進一步包括將_治療有效量= 7-(2-氟-4-減苯基)_2_萘紛與_或多種在治療皮膚之發炎 性疾病、病症或病況，或膠原缺損有關之疾病、病症或病 況上有用的治療藥物之組合提供至需要其之哺乳動物 發明的某些具體實例提供一種抑制在哺乳動物表皮及真皮 皮膚中之MMP1、IL_或IL8活性的方法，其包括將治 有效量的7·(2|4_録苯基)_2.萘轉供至需要其之 動物。在某些進-步具體實例中，本發明提供一種醫藥組 其包含治療有效量的7_(2—氟_4_絲笨基)_2•蔡盼與 種在治療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺 =之疾病、病症或病況上有用的治療藥物及 醫樂上可接受的稀釋劑或載劑之組合。 本發明進一步提供如描述於本文之式咖!的任何— 134 200908960 種化合物或如描述於本文之組成物，其使用作為用來預 防、治療或抑制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺 損有關之疾病、病症或病況的藥劑。 本發明進一步提供如描述於本文之式I-XIII的任何一 5 種化合物或如描述於本文的組成物之用途，其使用來製造 用於預防、治療或抑制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或 膠原缺損有關之疾病、病症或病況的藥劑。 本發明之某些進一步具體實例提供一種成套配方，其 包含： 10 a)治療有效量的一或多種雌激素劑或其醫藥上可接受 的鹽、溶劑化物、此鹽之溶劑化物或前藥體，其呈第一劑 量單位形式；及 b)治療有效量的一或多種在治療皮膚之發炎性疾病、 病症或病況或膠原缺損有關之疾病、病症或病況上有用的 15 治療藥物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物、此鹽之溶 劑化物或前藥體，其呈第二劑量單位形式。 在某些此具體實例中，提供一種用來包含該第一及第 二劑形的容器工具。 本發明之某些進一步具體實例提供一種成套配方，其 20 包含： a)治療有效量的一或多種雌激素劑，其中該一或多種 雌激素劑為式I-XIII之化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶 劑化物、此鹽之溶劑化物或前藥體，其呈第一劑量單位形 式； 135 200908960 b) 5^療枝4—或？種在治療皮紅發炎性疾病、 病症或病況或膠原缺損有關之疾病、病症或病況上有用的 療某物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物、此鹽之溶 劑化物或前藥體，其呈第二劑量單位形式。 5 在某些此具體實例中，提供一種用來包含該第一及第 二劑形的容器工具。 於本文所顯現的物質、方法及實施例意欲闡明且不意 欲限制本發明之範圍。 實施你j 10 物質 角質細胞及用於直古之真皮鎩維組織母細胞培 養系急 合物之評估 於此研究中’使用正常人類表皮角質細胞(NHEK，來 15自康布雷斯(Cambrex))、人類角質細胞細胞株KERTr、人類 真皮纖維組織母細胞細胞株、HFF及BJ-5ta(來自ATCC)。培 養程序與供應商推薦者相同。通常來說，讓細胞接受胰蛋 白酶作用及在第〇天時播種，在第1天時以及不以UV(8毫焦 耳或60毫焦耳）或TNF-a (0.5或1奈克/毫升）活化來進行化合 20 物處理，及在第2天時於PBS清洗後將溶解緩衝液直接加入 至培養細胞來採集細胞。細胞溶成物透過奎阿金RN依曰 (Qiagen RNeasy) RNA純化管柱純化，或使用來自恩畢翁 (Ambion)的“細胞至cDNA”溶解緩衝液直接進行cDNA轉 換。 136 200908960 方法 嗒克門（Taqman)低密度陣jjA里^來監視某因的各別塔妾門 分析 細胞介素、化學激素及MMP之舖| - 5 遵循供應者的標準方法，使用ABI 7900HT即時PCR機 - 器，將從經化合物處理的細胞所獲得之RNA或cDNA使用在 塔克門低密度陣列（TLDA，習知從應用生物系統(Applied Biosystems)製得）或各別的塔克門分析(應用生物系統）中。 該“細胞素TLDA”設計成可評估本發明之化合物，其包括 10 TNF、IL1B、IL6、IL8、MMP1、MMP3、MMP9、TIMP1、 DCN、COL1A1、CCL3、CCL4、CCL5、NOS2A、PTSG2 及18S對照物。再者，這些各別的基因分析某些亦使用於証 實或病灶分析目的。 活體内研究 ' 15皮膚厚度之測暈我·ϋ~體—西光老化模细中的皺紋形或 . 藉由溫和地挾起無毛老鼠的背部皮膚將其吊起。使用 測徑器（皮卡克(Peacock);日本東京的尾崎]^117(}公司（〇zaki MFG Co_ Ltd·))測量皮膚摺厚度。在第〇、2、斗及吨處測量 皮膚厚度。 20 藉由將矽膠塗佈至背部皮膚（在第0及6週時測量）來製 備皮膚表面壓印(複製品）。 在第22及23圖中的長條指出6個各別實驗的平均值士平 均標準誤差（sem)，其中仏每組8隻動物。資料藉由單向 ANOVA接著DUNCAN來進行統計分析，及當獲得p<〇 〇5時 137 200908960 視為明顯不同。 ERBKO老鼠研究 ERP KO老氣由惠氏研究(Wyeth以咖灿)發展。此κ〇 老鼠使用一在第19個密碼子後強迫轉譯阻斷（由於在全部 5三個讀取框中插入轉譯終止密碼子）的構築體。將耐新黴素 基因呈逆向插入該標的構築體而造成表現序列丨及2之截斷 及插入序列1之缺失《此株的詳細描述及特徵可在公告（内 分泌學 ’ 143(5) : 1643-1650，2002)中找到。 为離來自新生老鼠(2-3天大）的皮膚，及在4°c下讓其漂 10浮於2.5毫克/毫升分散酶(dispase)(因維錯俊(invitrogen)/吉 普扣（Gibco) ’卡斯貝德（Calsbad)，CA)上過夜，然後使用 小鑷子小心分離成表皮及真皮層。剁碎表皮及真皮層，接 著如先前描述般進行數次分別的離心、分館及過濾。然後， 在第0天時’於包含8%胎牛血清的伊夠氏(Eagle’s)最小必需 15媒質中’在24井培養板上培養這些細胞。在第2天時以媒 劑、T1317及其它化合物處理細胞，然後在第3天時使用rn 依日管柱（奎阿金）分離及純化RNA。使用塔克門低密度陣列 及各別的塔克門基因分析(CA福斯特市（Foster city)的應用 生物系統）來分析基因表現曲線。 20 活體内光老化槿刑 從SLC (日本靜岡縣（Shizuoka Prefecture)濱松 (Hamamatsu)的靜岡實驗室動物公司協會(Hizuoka Institute for Laboratory Animals, Inc.))購得六週大的雌性白化無毛 老鼠(Hos : HR-1)。在研究前讓動物適應1週並自由取用食 138 200908960 物及水。將八隻老鼠分配至每組（每種分析化合物總共六 組）。 使用包含TL20W/12RS UV燈且具有發射光譜在275至38〇 奈米（波峰，310-315奈米）間之UV照射裝置作為uv來源1。 5在該UV燈前端2公分處安裝柯達西爾（Kodacel)滤光片 (TA401/407 ; NY羅雀斯特（Rochester)的柯達(Kodak))，以 便移除$290奈米的UVC波長。使用UV計量器（型號 585100 ;窩得門公司（Waldmann Co.)，維林根-施維寧根 (Villingen-Schwenningen) ’德國）來測量在老鼠背部皮膚上 10的照射強度。離光源30公分處之照射強度為1.〇毫瓦公分 _2。測量老鼠背部皮膚的最小發紅劑量(MED)。在24小時後 產生具有明顯邊緣的紅斑所需要之最小輻射曝露量定義為 MED。每星期進行照射三次（星期一、星期三及星期五）。 每週UV劑量為每週增加1 MED (1 MED=l〇〇毫焦耳公分_2) 15 至最高4 MED ’然後將UV劑量維持在此程度。 在每次曝露至UV照射（一星期5次，星期一、星期二、 星期三、星期四及星期五）後，將ΕΓΙβ選擇性配體或其媒劑 (70%乙醇，30%聚乙二醇)局部塗佈至背部區域(5〇微升）。 典型的化合物 20 合適於使用在本發明的方法及組成物之某些具體實例 中的典型實施例化合物（特別是式I至XIII之化合物那些）之 製備描述在美國專利案號6,903,238 (式XI之化合物）； 6,914,074 (式III之化合物）；6 774,248 (式IV之化合物）； 6,960,6〇7 (式IX之化合物）；6,884,814 (式VIII之化合物）； 139 200908960 6,794,403 (式II之化合物）；6,723,747 (式VII之化合物）； 6,835,745 (式XII之化合物）；及7,084,276 (式XIII之化合 物）；及申請中的美國專利申請案序號11/210,427 (式I之化 合物）；11/170,017 (式VI之化合物）；11/219,940 (式V之化 5 合物）；及12/110,728 (式I之化合物）中，此等每篇之全文併 入本文而用於任何目的。 根據描述於本文的方法來分析下列的典型化合物。所 獲得的結果闡明在第1-23圖中。 實施例1 : 7-溴-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-5-醇 10 實施例2 : 7-漠-2-(3-氟-4-輕基苯基)-1，3-苯并α号唾_5-醇 實施例3 : 5-羥基-2-(4-羥基苯基)-1，3-苯并噚唑猜 實施例4 : 2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并崎。坐 -5-醇 實施例5 : 3-(3-氟-4-羥基苯基)-7-羥基-1-萘腈 15 實施例6 : 2-(2-氟-4-經基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并气嗓 -5-醇 實施例7 : 2-(2,3-二氟-4-經基苯基)-7-乙浠基_ι，3_苯并 。等。坐-5-醇 實施例8 : 7-(2-氟-4-經基苯基)-2-萘酌· 20 對ERa及ΕΪΙβ之結合親和性的評估 在習知的放射性配體結合分析中評估本發明的典型實 施例其與17β-雌二醇對ERa及ER0二者之競爭能力。此測試 程序提供一種測量對ERot或ER0受體之相對結合親和性的 方法。所使用之程序簡單描述在下列。 140 200908960 用於結合選擇性之特徵的受髏萃取物之製備。蘇电 PCR，使用最大長度的cDNA作為模板及引子(其包括用於次 選殖同時維持用於表現性的適當讀碼框之適當的限制位置 來獲得該配體結合區段（於此方便地定義為DNA結合區的 5全部序列下游）。這些模板包括人類ERa的胺基酸]^25()-\^ 595 [格林等人’自然，32〇: 134-9 (1986)]及人類£1^的]^2丨4-(^ 3 J 〇 [小川（Ogawa)等人，生物化學及生物物理學研究通訊， 243 : 122-6 (1998)]。將人類ΕΙΙβ選殖進入PET15b (WI麥迪 森(Madison)的諾瓦俊(N〇Vagen))中，如為承載C末端Flag標 10 籤的Ncol-BamHl片段。如人類ΕΙΙβ般選殖人類ERa，除了 加入N末端His標籤外。所使用的全部構築體之序列已藉由 完成二索的定序而證實。 使用BL21(DE3)細胞來表現出人類蛋白質。典型來 說，使用10毫升過夜培養物來灌輸1升包含1〇〇毫克/毫升氨 15 比西林的LB媒質之培養物。在37°C下培養過夜後，將IPTG 加入至1 mM的最後濃度及在25°C下進行培養2小時。藉由 離心（1500x克)採集細胞，及以1〇〇毫升5〇 mM Tris-Cl(pH 7.4)、150 mM NaCl清洗及再懸浮該丸粒。藉由在12000碌/ 平方英寸下通過法國加壓機（French press)兩次來溶解細 20胞。藉由在4°C下以12,000x克離心30分鐘淨化溶成物及貯 存於-70°C下。 特定的[3h]_雌二醇結合用之萃取物評估。m繞免认\ mM EDTA的杜爾貝扣（Dulbecco)磷酸鹽緩衝鹽液（吉普 扣，lx最後濃度)作為分析緩衝液。為了最佳化使用在分析 141 200908960 中的受體量，將[3Η]-17β-雌二醇（新英格蘭核心（New England Nuclear);最後濃度=2 ηΜ)±0.6 μΜ己稀雌粉及 1〇〇 微升多種大腸桿菌溶成物的稀釋物加入至高結合遮罩的微 滴板(high binding masked microtiter plate)(EG & G瓦列克 5 (Wallac))的每個井。最後分析體積為120微升及DMSO之濃 度$1%。在室溫下培養5-18小時後，吸出未結合的物質及以 大約300微升之分析缓衝液清洗該板三次。在洗滌後，將135 微升的閃爍混合劑（歐普替菲斯蘇迫米克斯（Optiphase Supermix)，EG & G瓦列克)加入至該等井，及密封該板並 10 攪拌至少5分鐘以混合該閃爍物與殘餘的清洗緩衝液。藉由 液體閃爍計數(EG & G瓦列克微貝他加(Microbeta Plus))來 評估已結合的放射性。 在測量每種受體製劑（其提供最大專一性結合)之稀釋 物後，藉由使用該受體製劑的多種稀釋物來估計未經標定 15 的17β-雌二醇之IC5Q來進一步最佳化該分析。選擇2-4 nM之 未經標定的17β-雌二醇之ICso為作為每種受體製劑的最後 工作稀釋物。 鈮##合;»笋澇铽茬序。將測試化合物初始溶解在 DMSO中，及DMSO在結合分析中的最後濃度$1%。使用每 20 種測試化合物的八個稀釋物作為[3Η]-17β-雌二醇之未經標 定的競爭者。典型來說，在人類ERa及ΕίΙβ上同步測試—組 化合物稀釋物。以所測量的DPM對測試化合物的濃度來綠 製結果。對劑量反應曲線擬合來說’擬合在經轉換、經加 權的資料上之四參數邏輯模型及ICso定義為可減少最大 142 200908960 [3H]-雌二醇結合50%的化合物濃度。 本發明之對ERa及ERP的結合親和性（如藉由IC5〇測量) 之典型實施例描述在美國專利案號6,903,238 ; 6,914,074 ; 6,774,248 ； 6,960,607 ； 6,884,814 ； 6,794,403 ； 6,723,747 ； 5 6,835,745 ;及7,084,276 ;及申請中的美國專利申請案序號 11/210,427 ; 11/170,017 ; 11/219,940 ;及 12/110,728 中。 在上述描述的標準藥理學測試程序中所獲得之結果闡 明本發明的化合物結合雌激素受體之二種亞型。對ERp的 IQo通常較低，此指示出這些化合物為較佳的ΕΙφ選擇性配 10 體，但是仍然考慮在ERa處的活性。本發明之化合物基於（至 少部分）其受體親和性選擇性曲線將具有一定範圍的活 性。因為本發明之化合物以比ERa高的親和力結合ERβ，它 們將在治療或抑制可經由ERp調節的疾病上有用。額外的 是’因為每個受體配體複合物獨特因此其與多種共調節蛋 15白質之交互作用獨特，本發明的化合物將端視細胞環境而 顯不出不同及未可預測的活性。例如，在某些細胞型式中， 一化合物可能表現如為雌激素受體同效劑’同時在其它組 織中如為雌激素受體拮抗劑。具有此活性的化合物有時已 指為SERM(選擇性雌激素受體調節劑）。但是，不像許多雌 20激素’許多SERM不會造成子宮溼重量增加。這些化合物在 子呂中為抗雌激素劑及可在子宮組織中完全拮抗雌激素受 體同效劑的營養效應。但是，這些化合物在骨頭、心血管 及中枢神經系統中作用為雌激素受體同效劑。由於這些化 合物的此組織選擇性本質，它們在治療或抑制哺乳動物由 143 200908960 雌激素缺陷（在某些組織諸如骨頭或心血管中）或雌激素過 量（在子宮或乳腺中）造成或與其相關之疾病狀態或症候群 上有用。此外，本發明的化合物亦具有在一種受體型式上 表現如為雌激素受體同效劑同時在另一種上表現如為雌激 5素受體拮抗劑的潛力。例如，已經闡明該化合物可經由ΕΙΙβ 拮抗17β-雌二醇的作用同時與ERa具有雌激素受體同效劑 活性[太陽（Sun)等人’内分泌學，14〇 : 8〇〇 8〇4 (1999)]。 在此系列的化合物内之此ERSAA(雌激素受體選擇性同效 劑拮抗劑）活性提供藥理學可區別的雌激素劑活性。 10 【闽式簡單說明】 第1圖為一描出在人類角質細胞細胞株(KERTr)中，雌 激素受體β配體於細胞素及母質金屬蛋白酶(MMP)表現性 上的效應之圖形。 第2圖為一描出在與雌激素受體β配體接觸的KERTr細 15 胞中，細胞素及MMP表現性之劑量反應圖形。 第3圖為一描出在以60毫焦耳UV輻射活化的正常人類 表皮角質細胞(NHEK)中，雌激素受體β配體在細胞素及 ΜΜΡ表現性上的效應之圖形。 第4圖為一描出在以8毫焦耳UV輻射活化的ΝΗΕΚ中， 20 雌激素受體β配體在細胞素及ΜΜΡ表現性上的效應之圖 形。 第5及6圖為一描出在KERTr細胞中，二種雌激素受體β 配體於細胞素及ΜΜΡ表現性上的效應之比較圖形。 第7圖為一描出在KERTr細胞中，雌激素受體β配體於 144 200908960 細胞素、膠原型式l-al(COLlAl)及金屬蛋白酶的組織抑制 劑l(TIMPl)表現性上之效應的圖形。 第8及9圖為一描出在KERTr細胞中，平底鍋型雌激素 受體(pan-estrogen receptor)拮抗劑（ICI)於細胞素及MMP上 5 的效應之圖形。 第10圖為一描出在以雌激素受體β配體治療的KERTr 細胞中，平底鍋型雌激素受體拮抗劑於MMP1表現性上的效 應之圖形。 第11圖為一描出在以雌激素受體β配體治療的KERTr 10 細胞中，平底鍋型雌激素受體拮抗劑於IL1B表現性上的效 應之圖形。 第12圖為一描出雌激素受體α在人類皮膚細胞中的相 對表現性程度之圖形。 第13圖為一描出雌激素受體β在人類皮膚細胞中的相 15 對表現性程度之圖形。 第14圖為一描出在KERTr細胞中，三種雌激素受體β配 體於細胞素、ΜΜΡ及腫瘤壞死因子(TNF)表現性上的效應 之比較圖形。 第15圖為一描出在KERTr細胞中，雌激素受體β配體於 20 ΜΜΡ1、前列腺素内過氧化物合成酶2(PTGS2)、C0L1A1 及TIMP1表現性上的效應之圖形。 第16圖為一描出在KERTr細胞上，雌激素受體β配體於 ΜΜΡ、ΤΙΜΡ1及TNF表現性上的效應之圖形。 第17圖描出獲得用於本發明之具體實例的KERTr細胞 145 200908960 資料之處理範例1。 第18圖描出獲得用於本發明之具體實例的NHEK細胞 資料之處理範例2。 第19及20圖描出在老鼠模型中的基因表現研究之結 5 果。 第21圖描出光老化的鼠科模型之結果。 第2 2圖描出雌激素劑在U V引發的皮膚厚度上之效應。 第23圖描出雌激素劑在活體内模型中於皮皺評分上的 效應。 10 【主要元件符號說明】 (無） 146

Claims (5)

  1. 200908960 十、申請專利範圍： 1. 一種預防、治療或抑制皮膚之發炎性疾病、病症或病況 或膠原缺損有關之疾病、病症或病況的方法’其包括將 治療有效量的至少一種式I之化合物提供至需要其之哺 乳動物，其中該化合物具有下列結構：
    其中： 10 15 (^及(^2各自獨立地為Η、選自於未改質或經改質的 己糖殘基之糖殘基、或S(0)t-0H，其限制條件為(^及仏 非二者皆為Η ; t為0、1或2 ; 心為2-7個碳原子的烯基，其中該烯基部分選擇性 經經基、-CN、鹵素、1 -6個碳原子的三氟烧基、1 -6個 碳原子的三氟烷氧基、-cor5、-co2r5、-no2、 -CONR5R6、-NR5Rd-N(R5)COR6取代； R2及R2a每個各自獨立地為氫、羥基、鹵素、1-6個 碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的 烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基、 或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基、烯基或炔 基部分選擇性經羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟 147 200908960 烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、 -N〇2、-CONR5R6、^115116或-叫115)(：0116取代； R3及R3a每個各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷 基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、 5 1-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6 個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基、烯基或炔基部分 選擇性經羥基、-CN、函素、1-6個碳原子的三氟烷基、 1-6個碳原子的三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、 CONR5R6、-NR5Rd-N(R5)COR<^代； 10 R5及R6每個各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基 或6-10個碳原子的芳基； X為 Ο、S 或NR7 ; R7為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳 基、-cor5、-co2r5或-S02R5 ; 15 其醫藥上可接受的鹽；或 其葡萄糖苷酸、硫酸鹽或葡萄糖苷酸-硫酸鹽衍生 物。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中該至少一種式I之化 合物選自於： 20 2-(3’-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚 。坐-5-醇； 2-(3'-氣-4'-硫酸鹽苯基)-7-乙稀基-1,3 -苯弁π亏。坐-5_ 醇； 2-(3'-氟-4’-羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑-5-葡 148 200908960 萄糖苷酸； (3 -氟_4’-經基苯基)_7_乙稀基-1，3-苯并$ β坐_5_硫 酸鹽； 5 10 15 20 2'(3’'氟-4'-葡萄糖苷酸苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并气 坐_5~葡萄糖苷酸； 弋3、氟-4、葡萄糖苦酸苯基)_7_乙烯基-1,3-苯并崎 °坐-5-碳酸鹽； 备2'(3、氟硫酸鹽笨基)-7-乙烯基-1,3-苯并呵唑_5_ 葡萄糖苷酸； 2·(3''氟-4·-硫酸鹽苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑_5_ 硫酸鹽； 2~(2’~氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并〇号 唑-5-醇； 2'(2'-氟-4'-硫酸鹽苯基)_7_乙烯基-l，3-苯并。号唑_5_ 醇； (2 -氣-4 -赵基苯基)_7_乙稀基-i，3 -本弁π号η坐_5_葡 萄糖苷酸； 2~(2’-氟_4’-經基苯基)_7_乙烯基-1，3-苯并噚唑_5_硫 酸鹽； 2~U’-氣_4’_葡萄糖苷酸苯基)_7_乙烯基_丨，3_苯并噚 唾-5-葡萄糖苷酸； 2~(2'·氟-4'-葡萄糖苷酸苯基)_7_乙烯基-1，3-苯并今 。坐-5-硫酸鹽； 2-(2’-氟-4·-硫酸鹽苯基)_7_乙烯基-1,3-苯并噚唑_5_ 149 200908960 葡萄糖苷酸； 2-(2’-氟-4’-硫酸鹽苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并哼唑-5- 硫酸鹽； 2-(2’,3’-二氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)-7-乙烯基-1,3-苯 5 并噚唑-5-醇； 2-(2’,3’-二氟-4’-硫酸鹽苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并哼 唾-5-醇； 2-(2’，3’-二氟-4’-羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并哼唑 -5-葡萄糖苷酸； 10 2-(2’,3’-二氟-4’-羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑 -5-硫酸鹽， 2-(2’,3’-二氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)-7-乙烯基-1,3-苯 并哼唑-5-葡萄糖苷酸； 2-(2’,3’-二氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)-7-乙烯基-1,3-苯 15 并哼唑-5-硫酸鹽； 2-(2'，3'-二氟-4’-硫酸鹽苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并哼 唑-5-葡萄糖苷酸； 2-(2'，3'-二氣-4'-硫酸鹽苯基)-7-乙稀基-1,3 -苯弁π号 唑-5-硫酸鹽； 20 4-溴-2-(3’-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)-7-乙烯基-1，3-苯 并噚唑-5-醇； 4->臭-2-(3'-氣-4'-硫酸鹽苯基)-7-乙稀基-1,3-苯弁〇号 。坐-5-醇； 4 ->臭-2-(3'-氣-4'-輕基苯基)-7 -乙細基-1,3 -苯弁σ号哇 150 200908960 -5-葡萄糖苷酸； 4-溴-2-(3’-氟羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚唑 -5-硫酸鹽； 4-溴-2-(3’-氟-4·-葡萄糖苷酸苯基)-7-乙烯基-1,3-苯 5 并噚唑-5-葡萄糖苷酸； 4-溴-2-(3'-氟-4'-葡萄糖苷酸苯基)-7-乙烯基-1,3-苯 并谔唑-5-硫酸鹽； 4 ->臭-2-(3氣-4'-硫酸鹽笨基)-7 -乙稀基-1,3 -苯弁。亏 唑-5-葡萄糖苷酸； 10 4-溴-2-(3’-氟-4’-硫酸鹽苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚 唑-5-硫酸鹽； 4.6- 二溴-2-(3’-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基）-7-乙烯基 -1,3-苯并噚唑-5-醇； 4.6- 二 >臭-2-(3'-氣-4'-硫酸鹽本基）-7-乙稀基-1,3 -苯 15 并4 α坐-5-醇； 4.6 -二 >臭-2-(3' -氣-4'-輕基本基）-7-乙稀基-1,3-苯弁 哼唑-5-葡萄糖苷酸； 4.6 -二>臭-2-(31-氣-4'-經基本基）-7-乙坤基-1,3 -苯弁 哼唑-5-硫酸鹽； 20 4,6-二溴-2-(3'-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基）-7-乙烯基 -1,3-苯并噚唑-5-葡萄糖苷酸； 4.6- 二溴-2-(3·-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基）-7-乙烯基 -1,3-苯并哼唑-5-硫酸鹽； 4.6- 二溴-2-(3’-氟-4’-硫酸鹽苯基）-7-乙烯基-1，3·苯 151 200908960 并噚唑-5-葡萄糖苷酸； 4,6-二溴-2-(3’-氟-4'-硫酸鹽苯基)-7-乙烯基-1,3-苯 并哼唑-5-硫酸鹽； 7-(1-溴乙烯基)-2-(2’-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)-1,3-苯 5 并1坐-5-醇； 7-(1-溴乙烯基)-2-(2’-氟-4'-硫酸鹽苯基)-1,3-苯并噚 。坐-5-醇； 7-(1-漠乙細基)-2-(2' -氣-4'-輕基苯基)-1,3 -苯弁^号。坐 -5-葡萄糖苷酸； 10 7-(1-溴乙烯基)-2-(2^氟-4’-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑 -5-硫酸鹽； 7-(1-溴乙烯基)-2-(2'-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)-1,3-苯 并噚唑-5-葡萄糖苷酸； 7-(1-溴乙烯基)-2-(2’-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)-1,3-苯 15 并噚唑-5-硫酸鹽； 7-(1-溴乙烯基)-2-(2'-氟-4’-硫酸鹽苯基)-1,3-苯并噚 唑-5-葡萄糖苷酸； 7-(1-溴乙烯基)-2-(2'-氟-4’-硫酸鹽苯基)-1,3-苯并哼 唑-5-硫酸鹽； 20 7-(1-溴乙浠基）-2-(2’,3’-二氟-4’-葡萄糖苷酸苯 基)-1,3-苯并噚唑-5-醇； 7-(1-溴乙烯基)-2-(2’,3'-二氟-4’-硫酸鹽苯基)-1,3-苯 并哼唑-5-醇； 7-(1-溴乙烯基)-2-(2’，3’-二氟-4’-羥基苯基)-1,3-苯并 152 200908960 噚唾-5-葡萄糖苷酸； 7 (1 /臭乙稀基)'2~(2’，3'_二14'-經基苯基)-1，3-苯并 噚唑-5-硫酸鹽； (1 /臭乙烯基）_2_(2，，3,_二氟_4，_葡萄糖苷酸苯 基M，3-笨并十坐_5_葡萄糖芽酸； Ή1-溴乙烯基）_2-(2，，3，-二氟_4，_葡萄糖苷酸苯 基)-1,3-苯并噚。坐_5_硫酸鹽； 7 臭乙烯基)-2-(2’，3’-二氟-4’-硫酸鹽苯基)-i，3-苯 并。号。坐-5-葡萄糖苷酸； 7-U->臭乙烯基)-2-(2’，3，-二氟-4，-硫酸鹽苯基)_1，3_ 苯并。f唑-5-硫酸鹽； 7_稀丙基-2-(3’-氟_4’-葡萄糖苷酸苯基)_ι，3_苯并噚 唑·5-醇； 7_烯丙基-2_(3’-氟-4'·硫酸鹽苯基)-1,3-笨并噚唑_5_ 醇； —7_烯丙基-2-(3’-氟-4，-羥基笨基)-L3-苯并π号唑_5_葡 萄糖苷酸； 7_歸内基·2·(3，_氟-4,_羥基苯基)-1,3_苯并。号唾-5-硫 酸鹽； 7烯丙基-2_(3’_氟·4’_葡萄糖苷酸苯基)-1,3-笨并噚 唑—5-葡萄糖苷酸； 烯丙基-2·(3’-氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)_丨，3_苯并噚 。坐-5-硫酸鹽； 7'烯丙基-2-(3’-氟-4，-硫酸鹽笨基)_丨,3_苯并噚唑_5_ 153 2〇〇9〇896〇 葡萄糖普酸； 7-烯丙基-2-(3’_氟_4，_硫酸鹽笨基)_丨,3_笨并噚唑_5_ 硫酸鹽； 2-(3’，5’-二敦-4’_葡萄糖苷酸苯基)_7_乙烯基]，3_苯 5 并呵唑-5-醇； 2-(3’，5’-二氟-4’-硫酸鹽苯基)_7_乙烯基_丨，3_苯并$ 0坐-5-醇； 2·(3'，5'-二氧'4’~經基苯基)_7_乙烯基-1,3-苯并噚唑 -5-葡萄糖苷酸； 〇 2·(3’，5’-二氟·4’_羥基苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑 -5·琉酸鹽； ,2'(3’，5’·二氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)_7·乙烯基]，3苯 并11号唑-5-葡萄糖苷酸； ,2'(3’，5’_二氟-4’-葡萄糖苷酸苯基)_7_乙烯基_1,3_笨 5 并噚唑-5-硫酸鹽； 2-(3’，5’-二氟硫酸鹽苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚 葡萄糖普酸； 2-(3’，5’-二氣~4’-硫酸鹽苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并噚 °坐-5-硫酸鹽； 〇 2·(3’_氣_4'_葡萄糖苷酸苯基)-7-(1-氟乙烯基)-1,3-笨 并噚唑-5-醇； 2·(3’-氟-4’-硫酸鹽苯基)_7_(1氟乙烯基”,3-苯并噚 唑-5-醇； 2-(3L氟_4’_經基苯基)_7_(1_氟乙烯基)_丨，3_苯并哼唑 154 200908960 -5-葡萄糖苷酸； -5-硫2酸基叫叫^烯基)·1，3-笨并十坐 2-(3，14，,糖㈣祕)_7_(ι 遗 开。节唑-5-葡萄糖苷酸； ，3本 2 (3-氟-4'-葡萄糖驻酸笑美、7门& 并十坐-5·硫酸鹽； （^叫1，3-苯 硫酸鹽苯基)_7仆ι乙稀基r 里5_匍甸糖苷酸； τ 10 3. 15 20 2-(3’_氟_4’_硫酸鹽苯基)_7_(1_氟乙締基以 11 坐-5-硫酸鹽；及 亏 其醫藥上可接受的鹽。 :種預防、治療或抑制皮膚之發炎性疾病、病症或病況 ’膠原缺損有關之疾病、病症或航的方法，复包括將 治療有效㈣-❹獅激素毅 動物，a由分而要其之哺乳 ，、中该-或多種雌激素劑之至少—種選自於下列 的葡萄糖《衍生物、硫酸鹽衍生物或葡萄# 醆鹽衍生物： & 2-(5-羥基-1，3-苯并噚唑_2·基）苯_丨，4_二醇,· 2- (3-氟-4-經基苯基)_7_乙烯基_u_苯并啊巧_醇. 3- (5-羥基-1，3-苯并噚唑_2_基)苯_12_二醇； 2-(3-氟-4-經基苯基)-1,3-苯并B号唾_5_醇. 2-(3-氯-4-羥基苯基)-l，3-苯并哼唑_5_醇； 2-(2-氯-4-經基苯基)-1，3-苯并醇. 155 200908960 2-(3-氟-4-羥基苯基)-1,3-苯并哼唑-6-醇； 2-(3-三級丁基-4-羥基苯基)-1，3-苯并噚唑-6-醇； 2- (6-羥基-1,3-苯并噚唑-2-基）苯-1,4-二醇； 3- (6-羥基-1,3-苯并噚唑-2-基)苯-1,2-二醇； 5 4-(6-羥基-1，3-苯并噚唑-2-基）苯-1,2-二醇； 2-(3-氯-4-羥基苯基)-1,3-苯并哼唑-6-醇； 4- (5-羥基-1，3-苯并噚唑-2-基）苯-1，3-二醇； 4- (6-羥基-1,3-苯并哼唑-2-基）苯-1，3-二醇； 6 -氯-2-(3 -氟-4-經基苯基)-1,3-苯弁β号σ坐-5-醇； 10 6->臭-2-(3-氣-4-經基苯基)-1，3-苯弁喝11坐-5-醇； 6- 氣-2-(4-羥基苯基)-1，3-苯并哼唑-5-醇； 5- 氯-2-(4-羥基苯基)-1，3-苯并噚唑-6-醇； 7- >臭-2-(3 -氣-4-輕基苯基)-1,3-苯弁π号α坐-5-醇； 7-溴-2-(2-氟-4-羥基苯基)-1,3-苯并哼唑-5-醇； 15 7->臭-2-(2,3-二氣-4-輕基苯基)-1,3-苯弁π号α坐-5-醇； 2-(4-羥基苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并哼唑-5-醇； 7-( 1,2-二溴乙基）-2-(4-羥基苯基）-1，3-苯并噚唑-5- 醇； 7-(1 -溴乙烯基）-2-(4-羥基苯基）-1,3-苯并谔唑-5- 20 醇； 7-乙炔基-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-5-醇； 2-(4-羥基苯基)-7-丙基-1，3-苯并噚唑-5-醇； 7-丁基-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-5-醇； 7-環戊基-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并崎唑-5-醇； 156 200908960 5-羥基-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并哼唑-7-羧酸乙酯； 2-(4-羥基苯基)-7-苯基-1,3-苯并哼哇-5-醇； 2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基-1,3-苯并噚唑-5-醇； 7-乙基-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-5-醇； 5 7-乙基-2-(2-乙基-4-經基苯基)-1,3 -苯弁酵， 5-羥基-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-7-羰醛； 7-(羥甲基)-2-(4-羥基苯基)-1，3-苯并哼唑-5-醇； 7-(溴甲基)-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-5-醇； [5-輕基-2-(4-起基苯基)-1,3 -苯弁坐-7-基]乙猜； 10 7-(1-羥基-1-曱基乙基)-2-(4-羥基苯基)-1，3-苯并哼 α坐-5-醇； 2-(4-羥基苯基)-7-異丙烯基-1,3-苯并哼唑-5-醇； 2-(4-羥基苯基)-7-異丙基-1,3-苯并噚唑-5-醇； 7-溴-2-(4-羥基-3-(三氟曱基）苯基)-1,3-苯并哼唑-5- 15 醇； 7-(2-呋喃基)-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并哼唑-5-醇； 2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-(2-呋喃基)-1,3-苯并噚唑-5-醇； 2-(4-羥基苯基)-7-噻吩-2-基-1,3-苯并噚唑-5-醇； 20 2-(4-羥基苯基)-7-(1,3-噻唑-2-基)-1，3-苯并噚唑-5- 醇； 2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-羥基-1，3-苯并哼唑-7-腈； 4-溴-2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基-1,3-苯并噚唑-5-醇； 4,6-二>臭-2-(4-經基苯基)-7-甲乳基-1，3-苯弁'1亏〇坐-5- 157 200908960
    及 个汁圬唑-5-醇 4. 其醫藥上可接受的鹽。 種預防 '治療或抑制皮膚之發炎性疾病 或膠原缺損有關之左广+ ; 病症或病β 治療有效量的= 況的方法，其包括將 動物種雌激素劑提供至需要其之哺乳 如申請專利範圍第4 10 m 肖万&射§亥—或多種雌激素 劑之至少一種為： &式11之化合物，其具有下列結構：
    II 其中： Rs為2-7個碳原子的稀基，其中該烯基部分選擇性 經經基、.CN、i素、丨_6個碳原子的三g基、1-6個 碳原子的三氟烷氧基、_COR12、-C02R12、-no2、 conr12r13、nr12r134N(Ri2)c〇Ri 取代； R9及R9a每個各自獨立地為氫、羥基、鹵素、1-6個 石反原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2_7個碳原子的 稀基、2-7個碳原、子的炔基 ' 丨_6個碳原、子的三氟烧基或 158 200908960 1-6個碳原子的三氟烷氧基，其中該烷基、烯基或炔基 部分選擇性經羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷 基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、-COR12、-C02R12、 -N〇2、-CONR12R13、_NR_i2Rl3 或-N(R]2)CORi3取代， 5 Rio、RlOa及Rll每個各自獨立地為氮、1-6個碳原子 的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵 素、1-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基或 1-6個碳原子的三氟烷氧基，其中該烷基、烯基或炔基 部分選擇性經羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷 10 基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、-COR12、-C02R12、 -N〇2、_CONRi2Rl3、_NRi2Rl3 或-N(Ri2)CORi3取代， Rl2及Rl3每個各自獨立地為氮、1-6個碳原子的烧 基、6-10個碳原子的芳基； Y為 Ο、S 或NR14 ; 15 R14為氮、個礙原子的烧基、6-10個碳原子的芳 基、-COR12、_C〇2Rl2 或-SO2R12， 或其醫藥上可接受的鹽； b_式III之化合物，其具有下列結構：
    20 III 159 200908960 其中： Rl5、Rl6、Rl7及Rl8每個各自獨立地選自於氮、經 基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基或i素； Rl9、R20、R21、尺22、尺23及尺24每個各自獨立地為氮、 5 羥基、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7 個碳原子的炔基、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、 -CHO、苯基、或5或6員具有1至4個選自於Ο、N或S的 雜原子之雜i哀，其中該Rl 9、R20、R21、R22、R23或R24 的烷基或烯基部分可選擇性經羥基、-CN、鹵素、三氟 10 烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中該R19、R20、 R21、R22、R23或R24的苯基部分可選擇性以1_ 6個碳原子 的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、1-6個碳原 子的烷氧基、-CN、-N02、胺基、1-6個碳原子的烷基胺 基、每個烷基1-6個碳原子的二烷基胺基、硫基、1-6個 15 碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞颯基、1-6個碳 原子的烷基砜基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳 原子的烷基羰基或苄醯基單、二或三取代； 附帶條件為 Rl5、Rl6、Rl7、Rl8、R21、Κ·22、Κ·23 或 R24之至少一個為羥基；或其醫藥上可接受的鹽； 20 C.式IV之化合物，其具有下列結構： R25 Η 7
    160 IV 200908960 其中： P及P’每個各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基或 2-7個碳原子的醯基； Z為氫或函素； 5 R25為氫、1-6個碳原子的烷基、鹵素、-CN或-CHO ; R26為1-6個碳原子的烷氧基或在烷基部分中具有 1-6個碳原子的氰烷基； 或其醫藥上可接受的鹽； d.式V之化合物，其具有下列結構：
    v 其中： A及A’每個各自獨立地為OH、Η或OU ; 每個U各自獨立地選自於由下列所組成之群組： 15 CrC6烷基、稀基、苄基、2-7個碳原子的醯基、芳醯基、 烧氧基幾基、礙基及鱗酿基； R27及R28各自獨立地選自於由下列所組成之群組： Η、鹵素、Cm烷基、Cw全氟烷基、-CF3、C2-C7烯基及 CVC6烷氧基； 20 R_29、Κ·30、尺31及尺32母個各自獨立地選自於由下列 所組成之群組：Η、鹵素、-CF3、CrC6全氟烷基、CVQ 161 200908960 烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7環烷基、（^-(：6烷 氧基、-CN、-CHO、2-7個碳原子的醯基、苯基、芳基 及雜芳基； 其中該R_29、R30、R3 1及尺32的每個烧基或稀基部分 5 可選擇性經最高三個各自獨立地選自於下列的取代基 取代：鹵素、OH、-CN、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6 個碳原子的三氟烷氧基、-N02及苯基，其中該苯基選擇 性經最高三個各自獨立地選擇的R33基團取代； 其中該R_29、R30、R3 1及尺32的每個快基部分可選擇 10 性經最高三個選自於下列的取代基取代：函素、-CN、 -CHO、酿基、1-6個礙原子的二鼠烧基、二烧基石夕院基 及苯基，其中該苯基選擇性經最高三個各自獨立地選擇 的R33基團取代； 每個R33各自獨立地選自於由下列所組成之群組： 15 鹵素、CrC6烷基' C2-C7烯基、-OH ' CVC6烷氧基、-CN ' -CHO、-N02、胺基、<^-(：6烷基胺基、二-(CVCd烷基胺 基、硫醇及CrC6烷硫基；及 η為0、1、2或3 ; 其限制條件為： 20 Α及Α’之至少一個不為Η ; 若η為0時，則R29不為鹵素；及 R29、R30及R31之至少一個為鹵素、CrC6烷基、C2-C7 烯基、C2-C7炔基、C3-C7環烷基、CrC6烷氧基、-CN、 -CHO、2-7個碳原子的醯基、苯基、芳基或雜芳基； 162 200908960 或其醫藥上可接受的鹽； e.式VI之化合物，其具有下列結構：
    VI 5 其中： B具有結構(i)、（ii)或(iii):
    R34、R37、R38、R41、R42、R43、R44及R45每個各自 10 獨立地選自於由下列所組成之群組：氫、Q-Ce烷基、 -OR46、鹵素、-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-SR46、-NR46R47、 -CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH=CHCN、-N〇2、 -CH2N02、-CH2CH2N02、-CH=CHN02及-COR46 ; p=0或 1 ; 15 每個R46及R47各自獨立地選自於由下列所組成之群 組：氫、CrC6烷基、-CF3、苄基、-co2(crc6烷基）及 -CCHCVCe烷基）； 其限制條件為： 163 200908960 a) R35或R36之一必需為-OR46 ; b) R39或R4〇之一必需為-OR46 ; c) 當R35為-OR46時，則R34及R36各自獨立地選自於 由下列所組成之群組：氫、鹵素、crc6烷基、-CF3、
  2. 5 -CF2CF3、-CH2CF3、-SR46、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、 -CH=CHCN、-N02、-CH2N〇2、-CH2CH2N02、-CH=CHN02 及-COR46， d) 當R36為-OR46時，則R35及R37各自獨立地選自於 由下列所組成之群組：氳、CVC6烷基、鹵素、-CF3、 10 -cf2cf3、-CH2CF3、_SR46、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、 -CH=CHCN、-N02、-CH2N02、-CH2CH2N02、-CH=CHN〇2 及-COR46， e) 當R39為-OR46時’則R_38及R40各自獨立地選自於 由下列所組成之群組：氫、CrC6烷基、鹵素、-CF3、
  3. 15 -CF2CF3、-CH2CF3、-SR46、-CN ' -CH2CN、-CH2CH2CN、 -CH=CHCN、-N02、-CH2N02、-CH2CH2N02' -CH=CHN02 及-COR43， f) 當R40為-OR46時，則R39及丨各自獨立地選自於 由下列所組成之群組：氫、C丨-C6烷基、鹵素、-CF3、
  4. 20 -CF2CF3、-CH2CF3、-SR46、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、 -CH=CHCN、-N02、-CH2N〇2、-CH2CH2N02、-CH=CHN〇2 及-COR46，及 g) 當B具有結構(iii)及R38、R39、R4i、R44與R45每個 為H、及p=0時’則R_4〇不為-OR46， 164 200908960 f.式vn之化合物，其具有下列結構：
    R 48 VII 其中： R48及R49每個各自獨立地 e ^ ^ ^ 選自於虱、羥基、1-6個碳 原子的烷基、2-7個碳原子的 的烯基、2_7個碳原子的炔基、 1-6個碳原子的烷氧基或_ 、土 、 其中該、或“的每個烷 基或烯基部分可選擇性月夂ά他 性及各自獨立地經經基、-CN、_ 10 素、1-6财原子的三^基、1·6個碳原子的三纽氧 基、鐵或苯基取代；及其限制條件為^或〜之至少 一個為羥基； R5〇、r51、R52、R^R54每個各自獨立地為氣、16 個碳原子眺基、i素、丨_6個碳料眺氧基、_CN、 2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的块基、_CH〇、苯基、 或5或6員具有1至4個選自於〇、；^或5的雜原子之雜環； 其中該RS1、R52、R„或rm的每個烷基或烯基部分可選 擇性及各自獨立地經羥基、_CN、鹵素、1-6個碳原子的 三氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、_n〇2或苯基取 代；其中該Rsi或R52的苯基部分可選擇性以相同或不同 選自於下列的取代基單、二或三取代：1_6個碳原子的 165 20 200908960 5 烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、1-6個碳原子 的烷氧基、-CN、-N02、胺基、1-6個碳原子的烷基胺基、 每個烷基1-6個碳原子的二烷基胺基、硫基、1-6個碳原 子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞砜基、1-6個碳原子 的烷基砜基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子 的烷基羰基或苄醯基； 或其醫藥上可接受的鹽； g.式VIII之化合物，其具有下列結構： 10 R56
    VIII 其中： 15 R55及R56每個各自獨立地為氫、羥基、鹵素、1-6個 碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、1-4個碳原子的 烷氧基、2-7個碳原子的烯基、1-6個碳原子的三氟烷基、 1-6個碳原子的三氟烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基或 6-10個碳原子的芳基，其中該烷基或烯基部分選擇性經 羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳 原子的二氣炫》氧基、-COR58、_C〇2R58、_N〇2、 -CONR58R59、-NR58R59 或-N(R58)COR_59 取代； 166 200908960 R57為氫、經基、鹵素、1-6個碳原子的烧基、3-8個 碳原子的環烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子 的烯基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的三氟烷 基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基、6-10個碳原子的芳 5 基、-N02、-CN、-NR58R59或-N(R58)COR59、-CHFCN、 -CF2CN、或5或6員具有1至4個選自於0、N或S的雜原子 之雜環；其中每個烷基或烯基部分選擇性經羥基、-CN、 鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷 乳基、-COR58、-CO2R58、_N〇2、-CONR58R59、_NR_58R59 10 或-N(R58)COR59 取代； R58及R59每個各自獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基 或6-10個碳原子的芳基； D為 Ο、S 或NR60 ; R6〇為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳 15 基、-COR58、-CO2R58 或-S,〇2R58 ; h.式IX之化合物，其具有下列結構： ^1
    IX 其中： 167 200908960
    R6l、R_63及尺64每個各自獨立地為氫、經基、鹵素、 1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、1-4個碳原 子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、或2-7個碳原子的炔 基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷 氧基；其中每個烷基或烯基部分選擇性經羥基、-CN、 鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原子的三氟烷 氧基、-cor65、-co2r65、-no2、-conr65r66、-nr65r66 或-n(r65)cor66取代； 10 15 R62為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個 碳原子的三氟烷基、3-8個碳原子的環烷基、1-6個碳原 子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、1-6個碳原子 的硫烷基、1-6個碳原子的亞砜基烷基、1-6個碳原子的 砜基烷基、6-10個碳原子的芳基、5或6員具有1至4個選 自於0、N或S的雜原子之雜環、-N02、-NR65R66、 -N(R65)COR66、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7個碳原子 的炔基、或2-7個碳原子的烯基；其中每個烷基或烯基 部分選擇性經羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷 基、1-6個碳原子的三氟烷氧基、-COR65、-C02R65、 -N〇2、-CONR65R66、-NR65R66或-N(R65)COR66取代； R_65及Κ·66每個各自獨立地為氮、1 _6個碳原子的烧 168 20 200908960 基、2-7個碳原子的烯基、6-10個碳原子的芳基、-CN、 -CHFCN或-CF2CN，其中該烷基或烯基部分選擇性經羥 基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個碳原 子的三氟烷氧基、-COR67、-C02R68、-N02、CONR67R68、 -NR67R68 或-N(R67)COR68取代； R_67及R>68每個各自獨立地為鼠、1 _6個炭原子的烧基 或6-10個碳原子的芳基； J為 Ο、S 或NR69 ; 10 R69為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳 基、-COR65、-。〇2尺65 或-SO2R65， 或其醫藥上可接受的鹽； i.式X之化合物，其具有下列結構：
    其中： G為只63
    卜或R63
    其中： 169 200908960 R61、R62、尺63及尺64如上述定義； W為 Ο、S 或 NR69 ; R69如上述定義；及 R_70及R_71為1-6個碳原子的烧基； 5 或其醫藥上可接受的鹽； j.式XI之化合物，其具有下列結構：
    其中： 10 R~72為氮、經基、A素、1_6個礙原子的三氣烧基、 1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、2-7個碳原 子的烯基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟 烷氧基、1-6個碳原子的硫烷基、1-6個碳原子的亞颯基 烷基、1-6個碳原子的砜基烷基、-CN、-N〇2、-CHFCN、 15 -CF2CN、6-10個碳原子的芳基、-NR75R76、-NCOR75、 -SR75、-SOR75、_S〇2R75、或5或6貝具有1至4個選自於Ο、 Ν或S的雜原子之雜環；其中每個烷基或烯基部分選擇性 經羥基、-CN、鹵素、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個 碳原子的二氣烧氧基、-COR75、_C〇2R75、-CONR75R76 20 或-NR75R76取代； R73為氫、羥基、1-6個碳原子的烷基、鹵素、經R, 170 200908960 取代的苯基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的硫 烷基、胺基、1-6個碳原子的胺基烷基、1-6個碳原子的 烷基胺基、1-6個碳原子的烷氧基或2-7個碳原子的烯基； R74為氫、鹵素、經基、1-6個碳原子的烧基、1-6個 5 碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基或1-6個碳原 子的三氟烷氧基； R75及R76母個各自獨立地為鼠、1 -6個碳原子的烧基 或6-10個碳原子的芳基； 或其醫藥上可接受的鹽； 10 k.式XII之化合物，其具有下列結構：
    XII R77 其中： R77為選擇性經1-4個T基團取代的苯基； 15 R78為選擇性經1-4個T基團取代的苯基、1-6個碳原 子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烷氧 基羰基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的ifi烷基、 2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、2-7個碳原子 的鹵烯基或2-7個碳原子的鹵炔基； 20 R79為氫、選擇性經1-4個T基團取代的苯基、1-6個 碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的 烷氧基羰基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的鹵 171 200908960 烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、2-7 個碳原子的鹵烯基或2-7個碳原子的||炔基； L為 Ο、-CH=CH-或 S ; T 為-OH、-OR80、函素、-CN、-C02H、-CO2R80、 1- 6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子 的炔基、1-6個碳原子的全氟烷基或-COR80 ; Μ為-CHO、-CN、-C02H、-CO2R80、-CONR80R81、 -N〇2、-CH=NR80、-CH=NOH 或-CH=NOR80 ; R80及R81每個各自獨立地為1-6個碳原子的烷基、 10 2- 7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基或3-8個碳原子 的壞烧基， 附帶條件為R78或R79之至少一個為苯基或以1-4個T 基團取代的苯基； 或其醫藥上可接受的鹽； 15 1.式XIII之化合物，其具有下列結構：
    其中： K及K’每個各自獨立地為OH或OV ; V為烷基、烯基、苄基、2-7個碳原子的醯基、芳醯 基、烷氧基羰基、砜基或磷醯基； 172 200908960 R82及R83每個各自獨立地為η、齒素、Ci_C6烷基、 C2_C7烯基或CVC6烷氧基； R84為Η、鹵素或C丨-C6烷基； R85為Η、_ 素、Cl-CV院基、c2_c7稀基、C2_C7快基、 5 CrC7環院基、Ci-C戒氧基、-CN、_CH〇、2_7個碳原子 的醯基或雜芳基； R·86及R87每個各自獨立地為Η、鹵素、匸广匸尸其 C2-C7稀基、C2_C7炔基、c3_c^烷基、^夂烷氧基、 -CN、-CHO、醯基、苯基、芳基或雜芳基，其限制條件 10 為R85、尺86及R>87之至少一個為鹵素、C丨-C6烧基、C C 烯基、c2-cv炔基、€3<7環烷基、〇1夂烷氧基、_CN、 -CHO、2-7個碳原子的醯基、苯基、芳基或雜芳基； 其中該R85、R_86或R87的每個烧基或稀基部分可選擇 性經函素、OH、-CN、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個 15 碳原子的三氟烷氧基、-N02或苯基取代； 其中該R_85、R86或R87的每個快基部分可選擇性經齒 素、-CN、-CHO、酿基、1-6個石炭原子的三銳烧基、三 烷基矽烷基或選擇性經取代的苯基取代； 其中該R86或R87的苯基部分可選擇性以鹵素、Cl_C6 20 烷基、C2-C7烯基、OH、CVC6烷氧基、-CN、-CHO、-N02、 胺基、C!-C6烧基胺基、二-(Ci_C6)烧基胺基、硫醇或C1-C6 烷硫基單、二或三取代； 其限制條件為當R85、R86及R87每個為Η、（^-(^烷 基、C2-C7稀基或Ci_C6烧氧基時’則Κ·82及R_83之至少一 173 200908960 個為鹵素、crc6烷基、c2-c7烯基或crc6烷氧基；其限 制條件為R85及R87之至少一個非為Η ; 或其醫藥上可接受的鹽； m.式XIII之化合物，其中： 5 K及K’每個各自獨立地為OH或OV ; V為烷基、烯基、苄基、2-7個碳原子的醯基、芳醯 基、烧氧基徵基、$風基或填酿基； R_82及Κ·83每個為Η ; R84為Η、鹵素或CrC6烷基； 10 R_85、尺86及R87每個各自獨立地為Η、C! -C6烧基、 C2-C7稀基或Ci_C6烧氧基’其限制條件為R85、R86及尺87 之至少一個為CrC6烷基、C2-C7烯基或烷氧基； 其中該R85、R86或R87的每個烷基或烯基部分可選擇 性經鹵素、OH、-CN、1-6個碳原子的三氟烷基、1-6個 15 碳原子的三氟烷氧基、-N02或苯基取代； 或其醫藥上可接受的鹽；或 η.式XIII之化合物，其中： Κ及Κ’每個各自獨立地為ΟΗ或OV ; V為烷基、烯基、苄基、2-7個碳原子的醯基、芳醯 20 基、烧氧基幾基、礙基或填驢基； R82及R83每個各自獨立地為Η、鹵素、CrC6烷基、 C2-C7烯基或(^-(：6烷氧基； R§4為 Η， R85為Η、芳基或經取代的芳基； 174 200908960 R86及R87每個各自獨立地為Η、鹵素、Ci_C6烷基、 Cz-C7烯基、CVC7快基、C^C：7環燒基、Crc6^氧基、 -CN、-CHO、醯基、苯基 '芳基或雜芳基，其限制條件 為R86及R87之至少一個為鹵素、Cl_C6烷基、C2_C7烯基、 5 C2-C7炔基、C3-C7環烧基、crc6烧氧基、_CN、-CHO、 2-7個碳原子的醯基、苯基、芳基或雜芳基； 其中該R86或R_87的每個烧基或蝉基部分可選擇性經 鹵素、OH、-CN、1-6個碳原子的三氟烷基、μ6個碳原 子的三氟烷氧基、-Ν〇2或苯基取代； 10 其中該尺86或化7的每個炔基部分可選擇性經鹵素、 -CN、-CHO、2-7個碳原子的醯基、1-6個碳原子的三氟 院基、二烧基碎烧基或選擇性經取代的苯基取代； 其中該R86或R_87的苯基部分可選擇性以鹵素、Ci_C6 烧基、C2_C7稀基、OH、C! -C6烧氧基、-CN、-CHO、-N〇2、 15 胺基、Cl_C6烷基胺基、二-(cvcu烷基胺基、硫醇或心-匕 烧硫基單、二或三取代； 或其N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽或其前藥體。 6. —種如描述在申請專利範圍第5項的式π之化合物其中 Υ為Ο。 20 7.如申請專利範圍第6項之化合物，其中118為鹵素或2·3個 碳原子的烯基，其選擇性經羥基、_CN、齒素、1_6個碳 原子的二氟燒基、丨_6個碳原子的三氟烷氧基、-COR12、 -C02R12 . _ν〇2 λ -C〇NR12r]3 . -NRi2Ri3^-N(R12)CORi3 取代。 175 200908960 8.-種如描述在申請專利範圍第5項的式⑴之化合物其 中該5或6員具有1至4個選自於〇、N或s的雜原子之雜環 為呋喃、噻吩或吡啶或其醫藥上可接受的鹽。 5 9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中Rl5、Ri6、Ri7及 5 ‘之—為經基；及其中〜、R21、R22、R23及R24 每個各自獨立地為氫、羥基、鹵素、_CN或2_7個碳原子 的炔基。 10·如申請專利範圍第5項之化合物，其中該一或多種雌激 素劑之至少一種選自於： 10 2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑_5_醇； 2-(2-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-i，3-苯并噚唑_5_醇； 2-(2,3-二氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并哼唑_5_ 醇； 5-羥基-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-7-腈； 15 ， 7-溴-2-(4-經基苯基)-1,3-苯并吟。坐-5-醇； 臭-2-(3-氟-4-經基苯基)-7-乙烯基-1，3-笨并π号π坐 -5-醇； 4,6-二漠-2-(3-氟-4-輕基苯基)-7-乙稀基-1，3-苯并〇号 唑-5-醇； 7-(1-漠乙烯基)-2-(2-氟-4·經基苯基)-1，3 -笨并π号唾 -5-醇； 7-(1-溴乙晞基)-2-(2,3-二敦-4-經基苯基)-i，3_苯并 呵唑-5-醇； 7-稀丙基-2-(3-默-4-經基苯基)-1，3-苯并β号u坐_5_醇； 176 200908960 2-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并哼唑-5-醇； 2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-(1-氟乙烯基)-1,3-苯并噚唑 -5-醇；及 5 其醫藥上可接受的鹽。 11.如申請專利範圍第5項之化合物，其中該一或多種雌激 素劑之至少一種選自於： 2- (5-羥基-1,3-苯并哼唑-2-基）苯-1,4-二醇； 3- (5-羥基-1,3-苯并哼唑-2-基）苯-1,2-二醇； 10 2-(3-氟-4-羥基苯基)-1，3-苯并噚唑-5-醇； 2-(3-氯-4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-5-醇； 2-(2-氯-4-羥基苯基)-1,3-苯并哼唑-5-醇； 2-(3-氟-4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-6-醇； 2- (3-三級丁基-4-羥基苯基)-1,3-苯并哼唑-6-醇； 15 2-(6-羥基-1,3-苯并哼唑-2-基）苯-1,4-二醇； 3- (6-羥基-1，3-苯并哼唑-2-基）苯-1,2-二醇； 4- (6-羥基-1,3-苯并噚唑-2-基）苯-1,2-二醇； 2-(3-氯-4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-6-醇； 4- (5-羥基-1,3-苯并噚唑-2-基)苯-1,3-二醇； 20 4-(6-羥基-1,3-苯并哼唑-2-基)苯-1,3-二醇； 6-氣-2-(3-氟-4-羥基苯基)-1，3-苯并噚唑-5-醇； 6-溴-2-(3-氟-4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-5-醇； 6-氯-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-5-醇； 5- 氣-2-(4-經基苯基)-1，3-苯弁。亏嗤-6-醇， 177 200908960 7-溴-2-(3-氟-4-羥基苯基)-1,3-苯并哼唑-5-醇； 7->臭-2-(2-鼠-4-說基苯基)-1，3-苯弁11号'1坐-5-醇； 7-溴-2-(2,3-二氟-4-羥基苯基)-1，3-苯并哼哇-5-醇； 2-(4-羥基苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并噚唑-5-醇； 5 7-( 1，2-二溴乙基)-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-5- 醇； 7_( 1_ >臭乙細基）-2-(4-經基苯基）-1,3-苯弁0号σ坐-5_ 醇； 7-乙炔基-2-(4-羥基苯基)-1，3-苯并哼唑-5-醇； 10 2-(4-羥基苯基)-7-丙基-1,3-苯并噚唑-5-醇； 7-丁基-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-5-醇； 7-環戊基-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并崎唑-5-醇； 5-經基-2-(4-經基苯基)-1,3 -苯弁π号α坐-7-竣酸乙西旨； 2-(4-羥基苯基)-7-苯基-1,3-苯并哼唑-5-醇； 15 2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基-1,3-苯并噚唑-5-醇； 7-乙基-2-(4-羥基苯基)-1,3-苯并哼唑-5-醇； 7 -乙基-2-(2 -乙基-4-經基苯基)-1,3 -苯弁σ等。坐-5-醇； 5-羥基-2·(4-羥基苯基)-1,3-苯并噚唑-7-羰醛； 7-(羥甲基)-2-(4-羥基苯基)-1，3-苯并噚唑-5-醇； 20 7-(溴曱基)-2-(4-羥基苯基)-1，3-苯并哼唑-5-醇； [5-經基-2-(4-經基苯基)-1,3 -苯弁坐-7-基]乙猜； 7-(1-經基-1-甲基乙基)-2-(4-經基苯基）-1,3 -苯弁σ号 σ坐-5-醇； 2-(4-羥基苯基)-7-異丙烯基-1,3-苯并噚唑-5-醇； 178 200908960 2-(4-羥基苯基)-7-異丙基-1，3-苯并噚唑_5_醇； 7-溴-2-(4-羥基-3-(三氟甲基）苯基)_ι，3_苯并n号唑_5_ 醇； 7- (2-吱喃基)-2-(4-經基苯基)-1，3-苯并。号唾_5_醇； 2-(3-氟-4-經基苯基)-7-(2-吱喃基)-1，3_苯并十坐_5_ 醇； 2-(4-羥基苯基)-7-嘆吩-2-基-1，3-苯并崎唑_5_醇； 2-(4-羥基苯基)-7-(1，3-噻唑-2-基)-1，3_苯并噚唑·5_ 醇； 2- (3-氟-4-經基苯基)-5-經基-1，3-苯并d等。坐_7_猜. 4-溴-2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基-1，3-苯并$唾_5_醇； 4,6_二溴-2-(4-羥基苯基)-7-甲氧基-l，3_笨并噚唑_5_ 醇； 臭-2-(3,5-二氟-4-經基苯基)-1，3-苯并。号唾醇. 及 … 其醫藥上可接受的鹽。 12·如申請專利範圍第5項之化合物，其中該—或多種雌激 素劑之至少一種選自於： 8- 氟-6-(3-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚； 1-氯-8-氟-6-(3-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚； 3- (3-氟-4-羥基苯基)-7-羥基-1-萘腈； 3-(3,5-一鼠-4-經基苯基)-7-沒基-1-蔡猜；及 其醫藥上可接受的鹽。 •如申凊專利範圍第5項之化合物，其中該一或多種雌激 179 200908960 素劑之至少一種選自於： 7-(4-經基苯基)-2-奈盼， 7-(3-羥基苯基)-2-萘酚； 6-(4-¾基苯基)-1-奈紛， 5 6-苯基-2-奈盼， 6-(3-羥基苯基)-2-萘酚； 6-(3-氯苯基)-2-奈盼， 2-氟-4-(2-萘基)酚； 6-(3 -氣-4-沒基苯基)·2 -奈盼， 10 6-(3-氣-4-經基盼)_2·奈盼， I-氣-6-苯基-2-奈紛， 1->臭-6-(4-輕基苯基)-2 -奈盼， 1-氣-6-(4-¾基苯基)-2-奈紛， 1-氟-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚； 15 2-經基-6· (4-沒基苯基)-1-奈猜， 6-(4-羥基苯基)-1_苯基-2-萘酚； 6-(4-經基苯基)-1-甲基-2-奈紛， 1_氣-6-(3 -氣-4-¾基苯基)-2-奈紛， I -氣-6-(3 -氣-4-¾基本基）-2·奈紛， 20 6-(4-羥基苯基)-1-硝基-2-萘酚； 1_氯-6-(4-羥基-2-甲基苯基)-2-萘酚； 6-(4_羥基-2-曱基苯基)-2-萘酚； 6-(4-經基-2-甲乳基苯基)-2-奈紛， 6-(2-氮-4-¾基苯基)-2-奈盼， 180 200908960 1-氣-6-(2-氣·4-輕基苯基)-2-奈盼， 6-(2-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚； 6-(2,5-二氣-4-¾基苯基)-2-奈齡， 6- (2,6-二氣-4-¾基苯基)-2-奈紛， 5 1-氯-6-(2-氟-4-羥基苯基)-2-萘酚； 1-氣-6-(2,5-二氟-4-羥基苯基)-2-萘酚； 1-氣-6-(2，6-二氣-4-¾基苯基)-2-奈S分， 8 -氣-6-(4-¾基苯基)-2-奈盼， 1-氯_8_氟-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚； 10 8-氯-6-(4-羥基苯基)-2_萘酚； 1，5-二氣-8 -氣-6-(4-¾基苯基)-2-奈紛， 2 -氣-4-(2-奈基）盼， 3 ->臭-8-氣- 6-(4-¾基苯基)-2-奈紛， 1，8-二氣-6-(4-經基苯基)-2 -奈酌*， 15 3->臭-1，8·二氣-6-(4-¾ 基苯基)-2-奈紛， 7- 經基-3-(4-經基苯基)-1-奈猜， 8 -氣-3-(4-經基苯基)-7-經基-1-奈猜， 8 -氣-3-(3 -氣-4-¾基苯基)-7-沒基-1-秦猜， 6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2-萘酚； 20 1-氯-6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-2-萘酚； 8- >臭-7-¾基-3-(4-¾基苯基)-1-奈猜，及 其醫藥上可接受的鹽。 14.如申請專利範圍第5項之化合物，其中該一或多種雌激 素劑之至少一種選自於： 181 200908960 [5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃_7_基]_乙腈； [5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-笨并咬喃_7_基]-乙 腈； 2_[5_甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃_7_基]_丙 5 腈； 2-[5-甲氧基_2_(4_曱氧基-苯基)_苯并呋喃基]_2_ 甲基-丙腈； 2-[5-羥基_2_(4_羥基-苯基)_苯并呋喃_7_基]_丙腈； 2- [5_备基_2-(4-羥基-苯基)-苯并咬喃-7-基]-2-甲基_ 10 丙腈； [2-(3-氟-4-基-苯基)-5-經基-苯并n夫喃_7_基]_乙 腈； 3- [5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃_7_基]_丙腈； 2-(4-羥基-苯基)-7_曱氧基_苯并呋喃_5醇； 15 4-氣_2-(4_羥基-苯基K7-甲氧基-苯并呋喃_5_醇； 4- 溴-2-(4-羥基-苯基)-7_甲氧基_苯并呋喃_5醇； 5- 羥基-2-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-苯并呋喃_4_羰 醛； 5-經基-2-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-苯并„夫喃_4_腈； 20 2-(3-氟-4-羥基-苯基)-5-羥基-7_甲氧基_苯并呋喃 -4-腈；及 其醫藥上可接受的鹽。 15·如申請專利範圍第5項之化合物，其中該一或多種雖激 素劑之至少一種選自於： 182 200908960 2-羥基-3-碘-5-甲氧基-苯曱醛； 5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-7-羰醛； [5-甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基）-苯弁α夫喃-7-基]-曱 醇； 5 7-漠曱基-2-(4-經基-苯基)-苯并β夫喃-5-醇； 2-(4-羥基-苯基)-7-曱氧基甲基-苯并呋喃-5-醇； 7 -乙氧基甲基-2-(4-备基-苯基)-苯弁α夫喃-5-醇， 2-(4-羥基-苯基)-7-異丙氧基甲基苯并呋喃-5-醇； 2-(4-經基-苯基)-7-曱基-苯弁α夫喃-5-醇， 10 2-(4-羥基-苯基）-7-甲基磺醯基甲基-苯并呋喃-5- 醇； 7-乙基磺醯基甲基-2-(4-羥基-苯基）-苯并呋喃-5- 醇； 2-(4-羥基-苯基)-7-苯基磺醯基甲基-苯并呋喃-5- 15 醇； 2-(4-經基-苯基）-7-曱烧亞礙基甲基-苯弁σ夫喃-5_ 醇； 2-(4-沒基-苯基)-7-甲石黃酿基曱基-苯并σ夫喃-5-醇， 2-(4-經基-苯基)-7-硫氣酸基甲基-苯弁咬喃-5-酵， 20 2-(4-羥基-苯基)-7-咪唑-1-基甲基-苯并呋喃-5-醇； 7-溴甲基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃； 5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯弁咬喃-7-叛酸， 5-經基-2-(4-輕基-苯基)-苯并°夫喃-7-竣酸， 7-羥甲基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃-5-醇； 183 200908960 5-甲氧基-2-(4-曱氧基-笨基)-苯并咬喃-7-幾路聘； 5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-7-乙烯基-苯并吱喃； 7-乙基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)·苯并呋喃； 7-乙基-2-(4-經基-苯基)-苯并吱嗔-5-醇； 7-(2,2-一氣-乙稀基)-5-曱氧基-2-(4-曱氧基-苯基)_ 苯并呋喃； 7-(2,2-一乳乙烯基)-5-^基-2-(4-經基苯基）苯并。夫 喃-5-醇； 5-甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-7-丙烯基-苯并呋喃； 5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-7-丙基-苯并呋喃； 2-(4-羥基-苯基)-7-丙基-苯并吱喃_5-醇； 5-經基-2-(4-經基-苯基)-苯并吱喃_7_叛酸異丙基 酯； 5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃_7_羧酸丙基酯； 5 -羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃-7-羧酸乙基酯； 2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-曱氧基-苯并呋喃_7_羧酸 甲基酯； [2-(3-氟-4-曱氧基-苯基)_5_曱氧基-苯并呋喃_7_基]_ 曱醇； 7-溴甲基-2-(3-氟-4-羥基-苯基)_苯并呋喃_5_醇； 2-(3-氟-4-曱氧基-笨基)_5_甲氧基_苯并呋喃_7_羧 酸； 2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)_5_甲氧基-苯并呋喃_7_羧酸 甲氧基-甲基-醯胺； 184 200908960 2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-苯并呋喃-7-羰 醛； 2-(3-氣-4-曱氧基-苯基)-5-甲乳基-苯弁π夫喃-7-幾酸· 肟； 5 2-(3 -氟-4-备基-苯基)-5-^基-苯并咬喃-7-腊， 2- (3-氣-4-¾基-苯基)-7-甲基-苯弁。夫喃-5-醇， 3- 溴-2-羥基-5-甲氧基-苯甲醛； 3-溴-2,5-二曱氧基-苯甲醛； (3-溴-2,5-二曱氧基-苯基)-曱醇； 10 1-溴-3-氯甲基-2,5-二曱氧基-苯； (3->臭-2,5-二甲氧基-苯基)-乙猜； (3-溴-2,5-二甲氧基-苯基)-醋酸； 2- (3-溴-2,5-二甲氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙 酮； 15 7-氯-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃-5-醇； 7->臭-2-(4-經基-苯基)-苯弁β夫喃-5-醇， 3- [5-經基-2-(4-¾基-苯基）苯弁σ夫喃-7-基]-丙缚酸 曱基酯； 3-[5-經基-2-(4-备基-苯基)-苯弁β夫喃-7-基]-丙酸甲 20 基酯； 3-[5-羥基-2-(4-羥基苯基)-苯并呋喃-7-基]-丙烯醯 胺； 4,7-二>臭-2-(4-經基-苯基)-苯并咬喃-5-酵， 3-[5-經基-2-(4-經基-苯基）-本弁°夫喃-7-基]-丙烤 185 200908960 腈； 7 ->臭-5-(二級丁基-二曱基-碎烧基氧基)-2-[4-(二級 丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-苯并呋喃； 2-(4-羥基-苯基)-7-乙烯基_苯并呋喃-5-醇； 5 5-經基-2-(4-輕基-苯基)-7-曱乳基-苯弁咬喃-4-幾酸· 肟； 2-(2,5·二曱乳基-苯基)-1-(4-曱氧基-苯基)-乙嗣， 2-(4-¾基-苯基)-本弁ϋ夫喃-5-酵， 2-(2,5-二甲氧基-苯基)-1 -(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙 10 酮； 2-(2 -氣-4-¾基-苯基)-苯并σ夫喃-5-醇，
  5. 5-OMe-苯并呋喃2-硼酸； 4- (5-甲乳基-本弁σ夫喃-2-基)-3-曱基-紛， 2-(4-經基-2-甲基-苯基)-苯弁咬喃-5-酵， 15 5->臭-2-(4-曱氧基-苯基)-苯弁咬°南， 5- 氣-2-(4-甲氧基-苯基)-苯弁咬喃， 5-氣-2-(4-甲氧基-苯基)-苯弁°夫°南， 5-二級丁基-2-(4-曱氧基-苯基)-苯弁σ夫喃， 5.7- 二氯-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃； 20 5,7-二氟-2-(4-甲氧基_苯基)-苯并呋喃； 5.7- 二溴-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃； 2-(4-曱氧基-苯基)-5-三氟曱基-苯并呋喃； 4-(5->臭-苯弁σ夫喃-2-基)-齡， 4-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-酚； 186 200908960 4-(5-氟-苯并呋喃_2-基)-酚； 4-(5-三級丁基-苯并呋喃_2_基)_酚； 4-(5,7-·一氣-本弁1南-2-基)-盼； 4-(5,7-一氣-本弁咬喃-2-基)-紛； 4- (5,7-一>臭-苯并咬喃-2-基)-盼； 4_(5_二氣曱基-苯弁β夫喃-2-基)-盼； 2-碘-4-甲氧基-6-硝基-酚； 5- 甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-7-硝基-苯并呋喃； 2-(4-經基-苯基)-7-确基-苯并咬喃-5-醇； 10 7-胺基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃-5-醇； 1-(2-溴-4-曱氧基苯基)-2-(2,5-二曱氧基-苯基)_乙 2-(2-溴-4-羥基-苯基)-苯并呋喃-5-醇； 2-(5-羥基-聯苯-2-基)-苯并呋喃-5-醇； 15 2-(4'-苄氧基-5-羥基-聯苯-2-基)-苯并呋喃_5_醇； 6-(5-羥基-苯并呋喃-2-基)·聯苯-3,4，-二醇； 2- [5-羥基-4’-(2-«比咯啶-1-基-乙氧基)_聯苯_2_基]_ 苯并呋喃-5-醇； 20 2,2-二甲基-丙酸2-[4-(2,2-二曱基-丙醯氧基)_苯基]_ 苯并呋喃-5-基酯； 1-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃_3_基]_乙酮； 1 -[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃_3_基]_乙酮 肟； 3- (1-|里基-乙基)-2-(4-輕_基-苯基)-笨并π夫喃_5_醇； 187 200908960 2-[5-曱氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-7-基]-丙 -2-醇； 7-異丙烯基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋 喃； 5 7-異丙基-5-甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-苯并呋喃； 2-(4-¾基-苯基)-7-異丙基-苯并σ夫喃-5-醉， 5-沒基-2-(4-輕基-苯基)-苯弁咬喃-7-缓酸甲氧基_ 甲基-醯胺； 5-經基-2-(4-輕基-苯基)-本弁咬喃-7-嫂龜·， 10 5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-7-羧酸曱氧 基-甲基-醯胺； 1- [5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-7-基]-乙 酮； 1 - [5-輕基-2-(4-經基-苯基)-苯弁β夫喃-7-基]-乙嗣， 15 1-[5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并呋喃-7-基]-丙-1- 酮； 2- (2,5-二甲氧基-苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙 酮； 2-(3-氣-4-輕基-苯基)-苯弁α夫喃-5-醇， 20 4-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-苯甲酸甲基酯； 4-(5-¾基-苯弁α夫喃-2-基)-苯甲酸， 2-(4-^曱基-苯基)-苯弁咬11南-5-醉， 4-'/臭-2-(4-¾基-苯基)-苯并咬喃-5-酵， 4-氣-2-(4-¾基-苯基)-苯并咬喃-5-醇， 188 200908960 2-(4-¾基-苯基)-4-甲氧基-苯弁咬喃-5-醇， 4- 溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃； 5- 甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯弁β夫喃-4-猜， 5-¾基-2-(4-經基-苯基)-苯弁咬喃-4-猜， 5 5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯并呋喃； 2-(4-¾基-苯基)-4-甲基-苯弁咬喃-5-醇， 2-(4-羥基-苯基)-7-[1,3,4]噚二唑-2-基-苯并呋喃-5- 醇； 2,2,2-三氟-l-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋 10 喃-7-基]-乙醉； 5-曱氧基-2-(4-甲氧基苯基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-苯 并呋喃； 2-(4-輕基-苯基）-7-(2,2,2-二氣-乙基）-苯弁°夫喃-5_ 醇； 15 2-(4-甲乳基-苯基)-苯弁σ夫喃-5-竣酸甲基醋， 2-(4-¾基-苯基)-苯弁。夫喃-5-叛酸， 4-(5-經甲基-苯弁咬喃-2-基)-酌·，及 其醫藥上可接受的鹽。 16.如申請專利範圍第5項之方法，其中該一或多種雌激素 20 劑之至少一種選自於： 3,9-二甲氧基-611-咬烯并[4,3-13]喹啉-7-醇； 7-氯-3,9-二甲氧基-6H-咬烯并[4,3-b]喹啉； 7-溴-3,9-二甲氧基-611-咬烯并[4,3-13]喹啉； 7-氯-3,9-二羥基-611-咬烯并[4,3-15]喹啉； 189 200908960 7-〉臭-3,9-一經基-6Η-α克稀并[4,3-b]喧琳； 3.9- 一說基-7-乙稀基-6Η-π克烯并[4,3-b]〇|；琳； 3.9- 二羥基-7-[(三甲基矽烷基）乙炔基]_6H嗉烯并 [4,3-b]喹啉； 5 3,9-二羥基-7-乙炔基-6H-嘵烯并[4,3-b]喹啉； 3.9- 一起基-7-乙基-6H-咬稀并[4,3-b]啥琳； 7-氰基-3,9-二羥基-6H-咬稀并[4,3-b]喹啉； 7-(4-氣笨基)_3,9-二羥基_6H_咬烯并[4 3_b]喹啉； 7-(4-氰基苯基)-3,9-二羥基-6H-咬烯并[4,3-b]喹啉； 1〇 3,9_二羥基-7_(4-甲氧基苯基)-6H-咣烯并[4,3-b]喹 琳； 3.9- 二羥基_7-[4-(三氟曱基）苯基]_6H_咬烯并[4,3 b] 喹淋； 7-(3-氣苯基)_3,9_二羥基_6H_咬烯并[4,3_b]喹啉； 15 3,9-二羥基_7_(3-甲氧基苯基)-6H-咬烯并[4,3-b]喹 琳； H3-氰基苯基)_3,9_二羥基_όΗ_η克烯并[七叫喹琳； 及 其醫藥上可接党的鹽、螯合物、錯合物或前藥體。 17.如申專利ϋ圍第5項之方法其中該—或多種雖激素 劑之至少一種選自於： 5,6-二氫-苯并[b]萘并[2,1 -d]呋喃-3,9-二醇； 苯并[b]萘并[2,1-|呋喃_3,9-二醇； 5-肩-苯并[b]萘并[2，^]咬喃_3,9_二醇； 190 200908960 3.8- 二羥基-5,6-二氫-苯并|>]萘并[2，1-(1]呋喃-10-腈； 3.9- 二羥基-6,7-二氫-5H-12-氧-二苯并[a,e]奠-11- 腈； 5 3,9-二羥基-5,6-二氫-苯并[b]萘并[2，l-d]呋喃-10- 腈； 3.9- 二羥基-苯并[b]萘并[2,1-d]呋喃-10-腈； 3.8- 二羥基-5,5-二曱基-5,6-二氫-苯并[13]萘并[2,1-(1] α夫喃-10-猜； 10 6Η-苯并[4,5]呋喃并[3,2-c]咬烯-3,8-二醇； 3.8- 二羥基-611-苯并[4,5]呋喃并[3,2-(^克烯-10-腈； 10-溴-6H-苯并[4,5]呋喃并[3,2-十克烯-3,8-二醇； 2.9- 二羥基-5,6-二氫-苯并[b]萘并[2，1-0]呋喃-10-苯 甲腈； 15 2,9-二羥基-苯并[13]萘并[2，1-0]呋喃-10-腈；及 其醫藥上可接受的鹽。 18.如申請專利範圍第5項之方法，其中該一或多種雌激素 劑之至少一種選自於：
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    NC
    192 200908960
    19.如申請專利範圍第5項之方法，其中該一或多種雌激素 劑之至少一種選自於： 5 611-二苯并[(；，11]嗉烯-2,8-二醇； 9-氟-611-二苯并[〇,11]咬烯-2,8-二醇； 2,8-二羥基-611-二苯并[(：，11]咬烯-12-腈； 9-氟-2,8-二羥基-6H-二苯并[c,h]吱烯-12-腈； I- 氯-2,8-二羥基-6H-二苯并[c，h]吱烯-12-腈； 10 1 -氣-6H-二苯弁[c，h]咬細-2,8-二醇， 12-溴-6H-二苯并[c，h]吱烯-2,8-二醇； 12-氯-6H-二苯并[c,h]咬烯-2,8-二醇； 12-溴-9-氟-6仏二苯并[(：,11]吱烯-2,8-二醇； 12-氯-9-氟-611-二苯并[(；,11]吱烯-2,8-二醇； 15 12-甲氧基-6沁二苯并[(：,11]咬烯-2,8-二醇； II- 氯-12-甲氧基-611-二苯并[(：,11]吱烯-2,8-二醇； 12-甲基-611-二苯并[(^]吱烯-2,8-二醇； 193 200908960 12-乙烯基-6H-二苯并[c，h]咬稀_2,8·二醇； 12-乙基-6H-二苯并[c,h]咬烯_2,8-二醇； 12-噻吩-3-基-6H-二苯并[c，h]咬烯_2,8_二醇； 12-嘍吩-2-基-6H-二苯并[c，h]n克稀_2,8_二醇； 12-丁基-6H-二苯并[c，h]吮烯 _2,8_ 二醇； 12-丙基-611-二苯并[(：,11]咬烯-2,8-二醇； 6H-二苯并[c，h]咬烯-1,8-二醇； 12-氣-6H-二苯并[c，h]咬稀-i，8-二醇； 12-演-6H-二苯并[c，h]嘵烯-1,8-二醇； 10 1,8-二羥基-6H-二苯并[c，h]咬烯_ΐ2·腈； 2- 氯-6H-二苯并[c，h]咬稀-1，8-二醇； 4-氯-6H-二苯并[c，h]咬烯 _ι，8-二醇； 6H-二苯并[c，h]咬烯_8_醇；及 Μ 其醫藥上可接受的鹽。 〇.如申請專利範圍第5項之方法，其中該__或多種雕激素 劑之至少一種選自於： 3 (4-择基-2-甲基本基)_ι，2_苯并異σ等唾_6_醇，· 3- (4-羥基-2,5-二丙基苯基)-υ-苯并異噚唑_6_醇； 3-(2-乙基-4-羥基-5-丙基苯基)_丨，2_苯并異噚唑_6_ !〇 醇； 3-(4-羥基-2-異丁基_5_丙基苯基）_丨，2_苯并異噚唑 -6-醇； 3-(4-羥基·3_丙基苯基)_12_苯并異噚唑_6醇； 3-(4-羥基-2-丙基苯基)苯并異噚唑_6_醇； 194 200908960 3-(4-羥基-3-甲基苯基)-1,2-苯并異噚唑-6-醇； 3-(4-羥基苯基)-1,2-苯并異噚唑-6-醇； 3-(2-羥基苯基)-1,2-苯并異噚唑-6-醇； 2- (6-羥基-1,2-苯并異哼唑-3-基）苯-1,4-二醇； 5 4-(6-羥基-1，2-苯并異哼唑-3-基)苯-1,3-二醇； 3- (4-羥基苯基)-1,2-苯并異哼唑-5-醇； 7-溴-3-(4-羥基苯基)-1,2-苯并異哼唑-5-醇； 3-(3-溴-4-羥基苯基)-1,2-苯并異噚唑-6-醇； 3- (3-氯-4-羥基苯基)-1,2-苯并異噚唑-6-醇； 10 3-(3-氣-4-經基本基)-1，2-本弁異π亏唾-6-酵， 4- 溴-6-(6-羥基-1，2-苯并異哼唑-3-基）苯-1,3-二醇； 4-氯-6-(6-羥基-1,2-苯并異噚唑-3-基）苯-1，3-二醇； 4-(6-羥基-1,2-苯并異哼唑-3-基）-6-甲基苯-1,3-二 醇； 15 4-(6-羥基-1,2-苯并異哼唑-3-基)-2-甲基苯-1,3-二 醇；及 其醫藥上可接受的鹽。 21.如申請專利範圍第5項之方法，其中該一或多種雌激素 劑之至少一種選自於： 20 2-(6-羥基-1-萘基)-1,3-苯并哼唑-5-醇； 2-(6-羥基-1-萘基)-1,3-苯并哼唑-6-醇； 2-(6-輕基-2 -奈基)-1，3 -苯弁11·^11坐-5-醉， 2-(6-羥基-2-萘基)-1，3-苯并噚唑-6-醇； 2-(5-羥基-1-萘基)-1,3-苯并噚唑-6-醇； 195 200908960 2-(4-羥基-1-萘基)-1,3-苯并噚唑-5-醇； 2-(4-¾基-1-奈基)-1，3-苯弁崎β坐-6-醇， 2- (5-溴-6-羥基-1-萘基)-1,3-苯并噚唑-6-醇； 3- (6-經基-2-奈基)-1，2-苯弁異。号唾-6-醉； 5 3-(6-¾基-2-奈基)-1,2-苯并異°坐-5-醇； 3-(5-羥基-2-萘基)-1，2-苯并異哼唑-6-醇； 3-(5-羥基-1-萘基)-1,2-苯并異噚唑-6-醇； 3-(6-羥基-1-萘基)-1,2-苯并異哼唑-6-醇； 3-(7-經基-1 -奈基)-1,2-苯弁異11号α坐-6-酵， 10 3-(5-溴-6-羥基-2-萘基)-1,2-苯并異噚唑-6-醇； 3-(6-羥基-2-萘基)-1-甲基-1H-吲唑-6-醇； 1-乙基-3-(6-經基-2-奈基）-1Η-σ引α坐-6-醇，及 其醫藥上可接受的鹽。 22.如申請專利範圍第5項之方法，其中該一或多種雌激素 15 劑之至少一種選自於： 3-胺基- 5-¾基-2-(4-經基苯基)-1Η -印-1 -嗣， 5- 羥基-2-(4-羥基苯基-1H-茚-1，3(2H)-二酮； 3-漠-6-羧基-2-(4-經基苯基)-1Η-茚-1-嗣； 3-溴-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-1Η-茚-1-酮； 20 3-(乙基胺基)-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1Η-茚-1-酮； 3-(乙基硫基)-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-1Η-茚-1-酮； 3-(乙基硫基)-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-1Η-茚-1-酮； 6- 羥基-2-(4-羥基苯基)-3-(曱硫基)-1Η-茚-1-酮； 5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-(甲硫基)-1Η-茚-1-酮； 196 200908960 6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-苯基-1H-茚-1-酮； 5- 羥基-2-(4-羥基苯基)-3-苯基-1H-茚-1-酮； 6- 羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-茚-1-酮； 5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-茚-1-酮； 5 4,6-二羥基-2-(4-羥基苯基)-111-茚-1，3(211)-二酮； 3-溴-4,6-二羥基-2-(4-羥基苯基)-1Η-茚-1-酮； 3-溴-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-4-曱氧基-1H-茚-1-酮； 5,7-二羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-茚-1-酮； 4.6- 二羥基-2-(4-羥基苯基）-3-(甲硫基）-1H-茚-1 - 10 酮； 3-(乙基硫基)-4,6-二羥基-2-(4-羥基苯基)-1Η-茚-1- 酮； 4.6- 二羥基-2-(4-羥基苯基)-3-苯基-1H-茚-1-酮； 5.7- 二羥基-2-(4-羥基苯基)-3-苯基-1H-茚-1-酮； 15 5,6-二羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-茚-1-酮；及 其醫藥上可接受的鹽。 23_如申請專利範圍第5項之方法，其中該一或多種雌激素 劑之至少一種選自於： 5-(3-羥基苯基）-3-(4-羥基苯基）-4-甲基噻吩-2-羰 20 醛； 3-(3-羥基苯基）-5-(4-羥基苯基）-4-甲基噻吩-2-羰 醛； 3-(4-經基-2-甲基苯基)-5-(4-經基苯基)-4-甲基-2-°塞 吩羰醛； 197 200908960 3-(5-羥基-2-曱基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-2-噻 吩羰醛； 3-(3 -氣-4-¾基苯基)-5-(4-¾基苯基)-4-甲基-2-α塞吩 羰醛； 5 3-(3-甲醯基-4-羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-2- 噻吩羰醛； 3-(3-氯-4-羥基苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基噻吩-2- 羰醛； 5-(3 -氣-4-沒基苯基)-3-(4-¾基苯基)-4-甲基-2-α塞吩 10 羰醛； 5-(3-氟-4-羥基苯基)-3-(4-羥基-2-甲基苯基)-4-甲基 噻吩-2-羰醛； 3-(3 -氣-4-經基苯基)-5-(3 -鼠-4-¾基苯基)-4-曱基°塞 吩-2-羰醛； 15 5-(4-羥基-2-甲基苯基)-3-(4-羥基苯基)-4-甲基-2-噻 吩羰醛； 3-(3-氟-4-羥基苯基)-5-(4-羥基-2-甲基苯基)-4-甲基 噻吩-2-羰醛； 5-(3 -氣-4-經基苯基)-3-(4-經基苯基)-4-曱基11 塞吩-2_ 20 羰醛； 5-(3-氣-4-羥基苯基)-3-(3-氟-4-羥基苯基)-4-甲基噻 吩-2-羰醛； 3,5-雙(4-羥基苯基)-4-甲基噻吩-2-羰醛； 3-(3-¾基苯基)-5-(4 -經基苯基)-4-甲基α塞吩-2 -幾搭 198 200908960 肟； 3-(3-經基本基)_5_(4-經基苯基)_4_曱基嗟吩_2_腈； 3.5- 雙(4-羥基苯基)_4_甲基噻吩_2_羰醛肟； 3.5- 雙(4-經基苯基)-4-曱基嗟吩_2_腈； 3.5- 雙(4-羥基苯基)-4-曱基n塞吩_2_羰醒_〇_甲基肟； 3-(4-羥基苯基)-5-(3-羥基苯基)-4-甲基噻吩_2_羰醛 肟； 3-(4-羥基苯基)-5-(3-羥基苯基)_4_曱基噻吩_2_腈； 3- (3-氟-4-羥基苯基)_5-(4-羥基-2-甲基苯基)_4_甲基 噻吩-2-羰醛〇-甲基肟；及 其醫藥上可接受的鹽。 24.如申請專職圍第5項之方法，其中該—❹種雖激素 劑之至少一種選自於： 4- 氣-2-(4-羥基苯基）喹啉_6_醇； 4-氮-2-(3-氟-4-經基笨基)啥琳_6_醇； 8-溴-4-氣-2-(3-氟-4-羥基苯基)-喹琳_6_醇； 4-溴-2-(4-羥基苯基)喹啉_6_醇； 4-/臭-2-(3-氟-4-經基苯基)喧琳_6_醇； 4演2-(3,5-_氟-4-經基苯基)啥琳_6_醇； 4-氰基-2-(4-羥基苯基)喹啉_6_醇； 4-氰基-2-(3-氟-4-羥基苯基)喹啉_6_醇； 6-乙醯氧基-4-溴-2-(3-氟-4-乙醯氧基苯基）喹啉； 2 (4红基本基)-4-破喧淋-6-醇； 2-(3-氟-4-羥基苯基)_4_碘喹啉醇； 199 200908960 2-(3 -氣-4-經基苯基)-4·乙細基喧琳-6 -酵， 4-乙基-2-(3 -氣-4-¾基苯基）啥琳-6-醇； 2-(4-羥基苯基)-4-[(三曱基矽烷基）乙炔基]喹啉-6- 醇； 5 2-(3 -氟-4-經基苯基)-4-[(三曱基石夕烧基）乙快基]啥 琳-6-醇； 4-乙炔基-2-(4-羥基苯基）喹啉-6-醇； 4·乙快基-2-(3 -鼠-4-¾基苯基）啥淋-6 -醇； 2-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-4-乙炔基喹啉-6·醇； 10 2-(3_氣_4-說基苯基)-4_(苯基乙快基)啥琳-6-醇； 4-乙醯基-2-(4-羥基苯基）喹啉-6-醇； 4-乙醯基-2-(3-氟-4-羥基苯基)喹啉-6-醇； 4- ( 1 -經乙基)-2-(4-輕基苯基）唾淋-6-醉； 2-(3 -氣-4-¾基苯基)-4-(1 - ¾ 乙基）啥嚇; 15 2-(3 -氣-4-經基苯基)-4-°塞。坐-2-基-喧琳-6-酵； 2-(3·氣-4-經基苯基)·4-σ塞吩-3-基-喧琳-6-醇； 2-(3 -鼠-4-經基苯基)-4-(4-。比17定基）喧琳-6-醇； 2- (3 -氣-4-¾基苯基)-4-(5-。密。定基）啥琳-6-酵； 5- 氯-2-(4-羥基苯基）喹啉-6-醇； 20 5-溴-2-(4-羥基苯基)喹啉-6_醇； 4->臭-3-氣-2-(4-¾基苯基)喧琳-6-醇， 4->臭-3 -氣-2-(3 -氣-4-沒基苯基）啥淋-6-醇； 3- 氣-4-(4-氣苯基)-2-(4-¾基苯基）喧琳-6-醇； 3-氯-4_氰基-2-(3-氟-4-羥基苯基)喹啉-6-醇； 200 200908960 4-溴-8-氯-2-(3-氟-4-羥基苯基)喹啉-6-醇； 4,8-二溴-2-(3-氟-4-羥基苯基)喹啉-6-醇； 8 -氣-4-鼠基-2-(3 -氣-4-¾基苯基）喧琳-6-醇·， 8 -氣-4 -乙快基-2-(3 -氣-4-¾基苯基）σ查琳-6-醉， 5 8-氣-2-(3-氟-4-羥基苯基)-4-己-1-炔基喹啉-6-醇； 8-氣-2-(3-氟-4-羥基苯基)-4-乙烯基喹啉-6-醇； 8-氮-4-(4-鼠基苯基）-2-(3-氣-4-經基苯基）啥琳-6_ 醇； 8 -氮-2-(3 -鼠-4-¾基苯基)-4-(4-甲氧基苯基）σ查琳-6_ 10 醇； 4-氮-8 -氣基-2-(3 -氣-4-¾基苯基）啥琳-6-醇， 4-溴-8-氰基-2-(3-氟-4-羥基苯基)喹啉-6-醇； 8 -氮基-4-乙快基-2-(3 -氣-4-¾基苯基）β奎嚇·- 6-醇， 4-氮- 8-(4-氣基苯基）-2-(3 -氣-4-輕基苯基）啥琳-6_ 15 醇； 8 -氣基-2-(3 -氣-4-經基苯基）喧琳-6-醇， 2-(4-羥基苯基)-4-甲氧基喹啉-6-醇； 2-(4-羥基苯基)-4-乙烯基喹啉-6-醇； 4-乙基-2-(4-羥基苯基)喹啉-6-醇； 20 2-(3-氟-4-羥基苯基)-4-苯基喹啉-6-醇； 2-(3-氣-4-經基苯基)-4-(甲基苯基)喧琳-6-酵， 2-(3-氟-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)喹啉-6-醇； 4-(4-氮本基)-2-(3-氣-4-經基本基）喧琳-6-醇， 4-(4-氰基苯基)-2-(3-氟-4-羥基苯基)喹啉-6-醇； 201 200908960 2- (3-氟_4_經基苯基）4 (4_三氟甲基苯基）喹啉·& 醇；及 其醫藥上可接受的鹽。 申。月專利乾圍第5項之方法其中該一或多種雌激素 洶之至少一種選自於： 7_溴_2_(4-羥基苯基)。，、苯并噚唑_5_醇； 7_溴-2-(3-氟-4-羥基苯基)-匕孓苯并噚唑_5_醇； 5_羥基_2-(4_羥基笨基)-1，3-苯并噚唑-7-腈； 3- (3-氟_4_羥基苯基)_7_羥基4萘腈； 2-(3-氟-4-羥基苯基)_7_乙烯基·13_苯并噚唑_5_醇； 2_(2_氟_4-羥基苯基）-7-乙烯基-1,3-笨并噚唑-5- 醇，及2-(2,3-二氟_4_經基苯基)_7_乙烯基_丨，3_苯并噚唑 -5-醇。 26’如申請專利範圍第4項之方法’其中該-或多種雖激素 劑之至少一種為：
    202 200908960 HO -OH 、〇 HO NIII c OH HO i^Y"〇H HO HO Br
    或 HO i^Y"〇H Br :或其醫藥上可接受的鹽 203 2〇〇9〇896〇 27.:m圍第4項之方法，其中該-或多種雌激素 至少一種以經皮劑形提供。 28’如申請專利範圍第27項之 於選自 紗布二::r，，、_，' 29·=請範圍第4項之方法，更包括將-治療有效量 或：種雌激素劑之至少—種與—或多種在治療 之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關之疾 10 15 20 $病症或病;兄上有用的治療藥物之組合提供 之哺乳動物。 要其 3〇.士口申請專利範圍第29項之方法，其中該一或多種在治療 皮膚之發炎性疾病、病症或病況或勝原缺損有關之疾 =、病症或病況上有用的治療藥物之至少_種為全反視 、丙酸、視黃醇、視黃酸、α生育朌、單月桂酸甘油酿、以 羥基酸、玻尿酸、一或多種玻尿酸片段、臘腸菌毒素(波 峪克斯⑧化粧品）、抗生素、抗組織胺、防護修復潤膚膏、 煤焦^皮質類固醇、環孢黴素、干擾幻、霉齡醆嗎 啉乙酯、局部鈣調神經磷酸脂酶抑制劑或膳食補充品。 31. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該組合以經皮劑形 提供。 32. 如申請專利範圍第Μ項之方法，其中該經皮劑形選自 於：洗劑、乳膏、軟膏、泡珠、貼片、懸浮液 紗布、面模及栓劑。 ' 33. —種醫藥組成物，其包含治療有效量的一或多種雌激素 204 200908960 劑與一或多種在治療皮膚之發炎性疾病、病症或病況或 膠原缺損有關之疾病、病症或病況上有用的治療藥物； 及至少一種醫藥上可接受的稀釋劑或載劑之組合。 34. 如申請專利範圍第33項之組成物，其中該一或多種雌激 5 素劑之至少一種為選自於如描述在申請專利範圍第5項 的式II-XIII之任何一種化合物，或其醫藥上可接受的鹽 或其前藥體。 35. 如申請專利範圍第33項之組成物，其中該一或多種雌激 素劑之至少一種為： 10
    205 200908960 C NIII c OH OH HO HO HO
    Br
    或其N-氧化物或其醫藥上 可接受的鹽或其前藥體。 5 36.如申請專利範圍第33項之組成物，其中該組合以經皮劑 形提供。 37.如申請專利範圍第36項之組成物，其中該經皮劑形選自 於：洗劑、乳膏、軟膏、泡泳、貼片、懸浮液、溶液、 紗布、面模及栓劑。 10 38.申請專利範圍第4項之方法，其中該膠原缺損有關之疾 206 200908960 病、病症或病況為光老化。 39. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該膠原缺損有關之 疾病、病症或病況為自然皮膚老化。 40. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該膠原缺損有關之 5 疾病、病症或病況為抽煙引發的皮膚老化。 41. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該皮膚之發炎性疾 病、病症或病況為濕療。 42. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該皮膚之發炎性疾 病、病症或病況為皮膚炎型式。 10 43.如申請專利範圍第42項之方法，其中該皮膚炎選自於： 尾動幼蟲性真皮炎、皰疹樣皮炎、異位性皮膚炎、脂溢 性皮膚炎、接觸性皮膚炎、慢性皮膚炎、刺激性皮膚炎、 漆酚引發的接觸性皮膚炎、貨幣狀皮膚炎及出汗不良性 皮膚炎。 15 44.如申請專利範圍第4項之方法，其中該皮膚之發炎性疾 病、病症或病況為牛皮癬。 45. —種抑制在哺乳動物表皮及真皮皮膚中的MMP1、IL1B 及/或IL8活性之方法，其包括將治療有效量的一或多種 雌激素劑提供至需要其之哺乳動物。 20 46.如申請專利範圍第45項之方法，其中該一或多種雌激素 劑之至少一種為選自於如描述在申請專利範圍第5項的 式II-XIII之任何一種化合物，或其醫藥上可接受的鹽或 其前藥體。 47. —種治療有效量的一或多種雌激素劑、其前藥體或其醫 207 200908960 藥上可接受的鹽之用途，其使用來製造用於預防、治療 或抑制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原缺損有關 之疾病、病症或病況的藥劑。 48. —種治療有效量的一或多種雌激素劑、其前藥體或其醫 5 藥上可接受的鹽與一或多種在治療皮膚之發炎性疾 病、病症或病況或膠原缺損有關之疾病、病症或病況上 有用的治療藥物之組合的用途，其使用來製造用於預 防、治療或抑制皮膚之發炎性疾病、病症或病況或膠原 缺損有關之疾病、病症或病況的藥劑。 208
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