TW200843750A - New combination 665 - Google Patents
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Description
200843750 九、發明說明:
本發明係關於一種二或多個具有藥學活性的物質以用 於治療呼吸道疾病(舉例而言,慢性阻塞性肺臟疾病(COPD) 或氣喘)之組合物。 t先前技術:J 10 15 20 肺的基本功能需要需要一個脆弱的結構與環境大量接 觸,包括無染、微生物、過敏原及致癌物。因自生活型能 選擇及基因組成物之交互作用所造成的主要因素影響對於 此類暴露的反應。對肺的損傷或感染引起各種呼吸道系統 的疾病(或呼吸道疾病)。許多這類疾病對公眾健康造成重 影響。呼吸道疾病包括急性肺傷害、急性呼吸道緊迫疒 (ARDS)、職業性肺疾病、肺癌、結核病、纖維化、肺塵症 肺炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺臟疾病((:〇1>£))及氣喘。 這些啤吸道疾病中最常見的就是氣喘。氣喘係大敎〜 義為一呼吸道發炎疾症,因間歇性呼吸阻塞而有臨床弋 狀。臨床特徵是陣發性喘鳴、呼吸困難及咳漱。這是_症 失此疾症且發生及嚴重度會逐漸增加。經估計已開發 人口中有15%的兒童及5%的成人罹患氣喘。因此治: =在控制廄狀’以正常生活,同時提供治療潛在炎症的二 COPD妙表示—大_肺#、病,其可干擾正 前臨床指南界定C0PD為—疾病狀態,特徵為呼吸受限^ 全無法回復。呼%限通常雜行性的且與肺對有害、微;完 5 200843750 及氣體之異常發炎反應有關。這類微粒與氣體之最重要的 治病源頭(至少對西方世界而言)係吸菸。COPD病患具有各 種癥狀,包括咳嗷、呼吸急促、及唾液形成過多;這類癥 狀源自於數種細胞之機能障礙,包括嗜中性球、巨噬細胞 5 及表皮細胞。COPD中最重要的兩種病症係慢性支氣管炎及 肺氣腫。 慢性支氣管炎係長期的支氣管炎症,其造成黏液增加 及其他改變。病患癥狀係咳嗷及咳痰。慢性支氣管炎會造 成呼吸道感染的頻率及嚴重性提高、使支氣管窄化及阻 10 塞、難以呼吸及障礙。 肺氣腫係慢性肺疾病,其影響肺泡及/或最小之氣管的 末端。肺失其彈性,肺的這些區域因此擴大。這些擴大區 域困住陳舊空氣而無法有效換取新鮮空氣。這造成呼吸困 難及造成傳送至血的氧不足。肺氣腫病患主要的症狀係呼 15 吸急促。 用於治療呼吸道疾病之治療劑包括皮質類固醇。 皮質類固醇(亦稱為糖皮質類固醇或糖皮質醇)係有潛 力的抗發炎劑。雖然其等之作用機制並不清楚,皮質類固 醇治療最後的結果是進入之氣管黏膜下的發炎細胞數目、 20 活動力及運動性降低,造成呼吸道反應性降低。皮質類固 醇亦會造成支氣管表皮層的脫落、血管通透性及黏液分泌 降低。雖然皮質類固醇治療可產生重要的利益,這些藥劑 的功效常常無法令人滿意,特別是用於COPD。再者,雖然 使用類固醇會有療效,但希望能夠以低劑量使用類固醇以 6 200843750 將可能與常規投藥有關之不欲副作用的發生及嚴重程度降 到最小。 最近的研究亦強調罹患呼吸道疾病病患的類固醇抗藥 性問題。舉例而言,已發現患有氣喘的吸菸者對短效吸入 5性皮質類固醇治療失去感受性,但介於吸於者及非先終者 間的反應不均等顯示雖吸入皮質類固醇劑量增高而減小 (Tomlinson等人,Thorax 2005 ; 60 : 282-287)。 另一類用於治療呼吸道疾病之之治療劑是支氣管擴張 劑。支氣管擴張劑可藉由舒展支氣管平滑肌肉、減少呼吸 10到阻塞、減少肺過度膨脹及降低呼吸急,用於緩解呼吸道 疾病癥狀促。用於臨床之支氣管擴張劑種類包括02腎上腺 素受體致效劑、蕈毒鹼受器拮抗劑及甲基茶鹼。支氣管擴 張劑主要係處方用於症狀緩解並不被認為是要改變呼吸道 疾病自然病史。 15 N-[2-(一 乙胺基)乙基]-N-(2-{[2-(4-經基-2-氧代-2,3-二 氫-1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]胺基}乙基)_3-[2-(1-萘基)乙氧 基]丙醯胺及其二鹽酸及二溴化氫鹽係β2腎上腺素受體致效 劑’係揭示於PCT/SE2006/000927(公開案案號為WO 2007/018461,參見實施例7、15及16)。該等化合物及其鹽 20類顯示對腎上腺素性alD、腎上腺素性pi及多巴胺類D2活 性的選擇性,至少是β2腎上腺素受體致效劑的1〇-倍。 可獲得包含β2腎上腺素受體致效劑及皮質類固醇之組 合產物。一個這類的產物係布地奈德(budesonide)及富馬酸 福莫特羅(formoterol fumarate ; AstraZeneca以Symbicort®< 7 200843750 商品名販售)之組合物,已證明其可有效控制氣喘及 COPD,及改善許多病患的生活品質。 著眼於呼吸道疾病(例如,喘及COPD)的複雜性,沒有 一種調節物可以單獨治療疾病而令人滿意。再者,雖然用β2 5 腎上腺素受體致效劑及皮質類固醇一起治療可於病患產生 明顯利益,但仍有對呼吸道疾病(例如氣喘及COPD)新療法 - 的醫療需要,特別是對改變疾病潛能之療法。 【發明内容3 因此,本發明提供一種藥學產物,其包含組合在一起 10 的一個第一活性成份係界[2-(二乙胺基)乙基]-7V-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]胺基}乙 基)-3-[2-(1-奈基)乙氧基]丙酿胺或其等之鹽類’及一個第二 活性成份係選自於: 一非類固醇糖皮質醇受器(GR受器)致效劑; 15 一抗氧化劑; _ 一 CCR1拮抗劑; 一細胞激素拮抗劑(非CCR1); 一皮質類固醇; 一 CRTh2拮抗劑; 20 一 DPI拮抗劑; 一組織蛋白去乙醯基酶誘發劑; 一 IKK2抑制劑; 一 C0X抑制劑; 一脂氧合酶抑制劑; 8 200843750 一白三烯受器拮抗劑; 一MPO抑制劑; 一蕈毒驗拮抗劑,其係阿地溴銨(Aclidinium bromide) (例如尺,1卫,8-,8,以-,或8,8-漠環扁比1旨)、氧托漠銨、旅奋 5 西平、替崙西平、噻托溴銨、3(R)-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯氧基)-1-(3-苯氧基丙烷)-1-氮雜二環[2.2.2]溴化辛 烷、3(R)-1-苯基-3-(9H-氧雜蔥-9-碳醯氧基H-氮雜二環 [2.2.2]溴化辛烷或(3R)-3-[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙醯氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮雜二環[2.2.2]溴辛烷; 10 一 p38抑制劑; 一PDE抑制劑; 一PPARt致效劑; 一蛋白酶抑制劑; 一斯達、;丁(Statin); 15 —血栓素拮抗劑; 一血管舒張藥;或 一 ENAC阻斷劑(表皮鈉通道阻斷劑)。 在發明一特定態樣提供一種藥學產物,其中:第一及 第二活性成份係呈適合口服投予之形式(舉例而言,用於傳 20 送至肺及/或呼吸道)。 本發明藥學產物包含一個第一活性成份及一個第二活 性成份,及其可包含一第三活性成份。該第三作用成份可 選自於第二活性成份之清單但一般具有一不同作用機制。 因此,舉例而言,該第二活性成份可以是一蕈毒驗拮抗劑 9 200843750 及該第三活性成份可以是:一非類固醇糖皮質類固醇受器 致效劑、皮質類固醇、一CCR1拮抗劑或一PDE4抑制劑。 一適合N-[2-(二乙胺基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代 -2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1-萘基) 5 乙氧基]丙醯胺之鹽類係例如鹽酸、溴化氫(例如二溴化 氫)、三氟乙酸、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬 來酸、酒石酸鹽、乳酸鹽、擰檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸 鹽、草酸鹽、甲石黃酸鹽、對-曱笨績酸鹽、重硫酸鹽、苯石黃 酸鹽、乙烷磺酸鹽、丙二酸鹽、羥萘甲酸鹽、抗壞血酸鹽、 10 油酸鹽、尼古丁酸鹽、糖酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、甘醇 酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天門冬胺酸、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂肪酸鹽、2-糠酸鹽、3-糠酸鹽、 奈二續酸鹽(奈-1,5-二續酸或奈-1-(續酸)-5-績酸鹽)、乙二 石黃酸鹽(乙烧-1,2-二績酸或乙烧-1 -(績酸)-2-石黃酸鹽)、經乙 15 基磺酸鹽(2-羥基乙基磺酸鹽)、2-均三甲苯磺酸鹽及2-萘磺 酸鹽。 本發明一態樣提供一種藥學產物,其中第一活性成份 係Λ42-(二乙胺基)乙基]-#-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代·2,3-二氫 -1,3-苯並噻唑_7_基)乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基] 20 丙醯胺二溴化氫鹽。 第一及第二活性成份可同時投予(以單一藥學製劑<亦 即,活性成份混合在一起> 或經由分開的製劑),或經分開 的藥學製劑依序或分開投予。 非類固醇糖皮質醇受器(GR)致效劑舉例而言係揭示於 10 200843750 WO 2006/046916之化合物。 抗氧化劑舉例而言係痛風平(Allopurinol)、厄多司坦 (Erdosteine)、甘露醇、N_乙醯半胱氨酸膽鹼酯、N-乙醯半 胱氨酸乙酯、N-乙醯半胱氨酸、N-乙醯半胱胺酸醯胺或菸 5 驗酸。 一 CCR1拮抗劑舉例而言係一揭示於W02001 /062728或 W02001/098273之化合物,或其藥學上可接受之鹽類(例如 一鹽酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、半富馬酸鹽、苯甲酸鹽、 糠酸鹽或琥珀酸鹽鹽類);BX471((2R)-l-[[2-[(胺基幾基)胺 10 基]-4-氯苯氧基]乙醯]-4_[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪單鹽 酸)或 CCX634。 同時’一 CCR1拮抗劑舉例而言係一揭示於 W02001/062728 或 W02001/098273 之化合物[例如 N-(2{(2S)_3[{(3R)-l-[(4-氯苯基)甲基]各旅。定基}胺基]_2_經 15 基丙氧}-4-氟苯基)乙醯胺、>^-(2{(28)-3[{(38)-1-[(4-氣苯基) 甲基]-3-哌啶基}胺基]-2-羥基丙氧}—4-氟苯基)乙醯胺、 N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氣苯曱醯)_4_旅。定基}胺基]-2-經基丙 氧}-4-羥基苯基)乙醯胺、(2-{[(2S)-3-{[(2R,5S)小(4-氯节 基)-2,5-二甲基旅咬-4-基]胺基}-2-經基-2-甲基丙基]氧卜4_ 20 氟苯基)醋酸鹽、(2-{[(2S)-3-{[(3S,4R)-l-(4-氣苄基)_3_ 曱基 哌啶_4_基]胺基}-2_羥基-2-甲基丙基]氧}-4-氟苯基)醋酸 鹽、(2-{[(2S)_3-{[(3R,4R)-l-(4·氯节基)-3_ 甲基哌啶_4_基] 胺基}-2-經基-2-甲基丙基]氧}_4_氟苯基)醋酸鹽、 (2-{[(2S)-3-{[(2R,4S,5S)-l-(4-氣节基)-2,5·二甲基哌咬|基] 11 200843750 胺基卜2-羥基-2-甲基丙基]氧卜冬氟苯基)醋酸鹽、 (2-{[(28)_3_{[(211,411,58)-1-(4-氣苄基)_2,5_二甲基旅17定_4_基] 胺基卜2-羥基_2_甲基丙基]氧卜4_氟苯基)醋酸鹽、 (2-{[(2S)-3_{[(2S,4R,5RH_(4-氯节基)·2,5-二甲基哌啶 _4_ 5基]胺基丨-2-羥基甲基丙基]氧卜4-氟苯基)醋酸鹽、 (2-{[(2S)-3-{[(2S,4S,5R)-l-(4-氯苄基)·2,5_二甲基旅啶_4_基] 胺基}-2-羥基-2-甲基丙基]氧卜4_氟苯基)醋酸鹽。甲基 (2-{[(2,5)_3-{[1-(4-氯节基)哌啶_4_基]胺基卜2_羥基丙基] 氧}-4-氟苯基)丙酸鹽、N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]-4-哌啶 10基)胺基]-2-經基丙氧)-4-氯苯基乙醯胺、n-[2-({2S}-3_ [(1-[4-氯苄基]-4-哌啶基)胺基]_2_羥基甲基丙氧)_4_羥基 苯基]乙醯胺、N-[2-({2S}-3-[(l-[4_氯苄基]-4-哌啶基)胺 基]-2-羥基-2-甲基丙氧)-4-氟苯基]乙醯胺、N-[5_氯 -[2-({2S}-3-[(l-[4-氣苄基]-4-哌啶基)胺基]_2_羥基甲基 15丙氧)_4·羥基苯基]乙醯胺、N-[5-氯_[2-({2S}-3_[(1_[4_氯苄 基]-4-旅咬基)胺基]_2_經基-2-曱基丙氧)_4—羥基苯基]丙醯 胺、(2-{[(25)-3-{[1-(4-氣苄基)哌啶-4-基]胺基}_2_羥基-2_ 甲基丙基]氧卜4-氟苯基)甲石黃酸鹽、N_5_氯_(2-{(2S)_3_ Π-{(4-氣苄基)-4-哌啶基}胺基]-2-羥基丙氧}_4_羥基苯 20基環丙基·尿素、n-(2_{(2S)-3-[1-{(4-氯苄基)-4-哌啶基} 胺基]-2-經基丙氧}_苯基)-ν’-乙基-尿素、(2S)_l-(2-乙基苯 氧基)-3[(1-[4-氯节基]4-派咬基)胺基]丙-2-醇、(2S)-l-[2-(-經基乙基)苯氧基]-2-甲基-3[(1-[4_氯节基]_4_旅啶基)胺基] 丙-2-醇、2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]-4-哌啶基)胺基]_2_羥基 12 200843750 1甲基丙氧)苯甲n({2S}_3_[(1_[44节基]_4♦定基赚 基>2-羥基丙氧)·Ν-環丙基環丙苯甲醯胺、甲基2_({2S}_ 3-[(1-[4-氯苄基]_4_哌啶基)胺基]_2_羥基丙氧)氟苯甲酸 鹽、N-(2_{[(2S)-3_(5_氣·1Ή,肌螺卜苯並吱喃_2,4,_旅 5啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧}_4_羥基苯基)乙醯胺、 N-(2-{[(2S)-3-(5-氣-1,H-螺[1,3-苯並二氧戊環'4,_ 哌 啶]_Γ-基)-2-羥基丙基]氧卜4_羥基笨基)乙醯胺、 2 {[(2S)-3-(5-氣 _1 H,3H-螺[1-苯並吱喃 _2,4,_ 旅 ^定]·ι,_ 基)-2_經基丙基]氧}_4_羥基_Ν-甲基苯甲醯胺、 10 2-{[(2S)-3-(5-氯·1,Η,3Η·螺[1-苯並呋喃 _2,4,_ 哌啶 基)-2-羥基丙基]氧}_4·羥基苯甲酸、沁(2_{[(28)_3_(5_氯 -1 H,3H-螺[2-本並π夫喃ϋ辰σ定]’·基)_2_經基丙基] 乳}_4_經基本基)乙醯胺,2_{[(2S)-3-(5-氯-ItH,3H-螺[2-苯 並呋喃-1,4’-派啶]·1’_基)-2-羥基丙基]氧}-4-羥基·Ν_甲基苯 15 甲醯胺、N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή,3Η-螺[1·苯並呋喃-L4,,-哌啶]-1’基)-2-羥基丙基]氧}·4·經基苯基)乙醯胺、2_{[(2S)_ 3-(5-氟-ΓΗ,3Η-螺[1_苯並呋喃_2,4t-哌啶]-lt_基)_2_經基丙基] 氧}-4-經基-N-甲基苯甲醯胺、N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯 -1Ή,3Η-螺[1-苯並呋喃-2,3,-哌啶]-1,基]_2_羥基丙基} 20 氧)-4-羥基苯基]乙醯胺、N-(2-{[(2S)_3-(5-氣-1Ή,3Η-螺[1- 苯並呋喃_2,4’-嗓啶]-1’-基)-2-羥基丙基]氧}-4_羥基苯基)尿 素、4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή,3Η-螺[1-苯並吱喃-2,4’-旅 啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧}苯甲酸、N-(2-{[(2S)-3-(5-氯 -1Ή,3Η-螺[1-2,4’_哌啶]-1’-基)-2-羥基丙基]氧卜4_氟苯基) 13 200843750 尿素、N_(2-{[(2S)-2-胺基 _3_(5_ 氟 _1Ή,3Η-螺[1-苯並呋喃 _2,4、派啶Η’-基)丙基]氧Μ-羥基苯基)乙醯胺、2-[(2S)-3_ (5-氯螺[苯並呋喃-2(3H)、4,-哌啶]-Γ-基)_2_羥基丙氧]-苯曱 酸、(aS)-5-氯-α-[[2-(2-羥基乙基)苯氧基]甲基]-螺[苯並呋喃 5 _2(3Η)、4’_略啶]-1’-乙醇、(aS)-5-氯-a-[[2-(經基甲基)苯氧 基]甲基]-螺[苯並呋喃-2(3H),4t-哌啶]-1,-乙醇、N-(2-{[(2S)-3_(5·氯_lΉ,3H_螺[l-苯並呋喃-2,4,-哌啶]-l,_基)-2 經基丙基]氧}-5-氯-4-羥基苯基)乙醯胺、2-氯-5-{[(25)_3-(5-氯-1Ή,3Η-螺[1_苯並呋喃-2,4’-哌啶]-1,_基)-2-羥基丙基] 10 氧H4-{乙醯胺基}苯氧基)醋酸、5-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή,3Η-螺[1-苯並吱喃-2,4’-旅咬]-Γ-基)-2-經基丙基]氧}-(4_{乙醯 胺基}苯氧基)醋酸、{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή,3Η-螺[1-苯 並呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧}-4-[(甲基胺基)罗炭 基]苯氧基}醋酸、2-{2_氯-5_{[(25)-3-(5_氣-1,11,311-螺|>苯 I5 並°夫喃定]-1’-基)-2-經基丙基]氧卜4-[(甲基胺基)罗炭 基]苯氧基}-2-甲基丙酸、(2-氯-5-{[(25)-3-(5-氣-1Ή,3Η-螺 [1-苯並咬喃-2,4’-旅α定]-1’-基)-2-經基丙基]氧}_4_{[(35)-3-羥基旅咬-1-基]羰基}苯氧基)醋酸,5-氯-2-{[(25)-3-(5-氣 -1Ή,3Η_螺[1-苯並呋喃-2,4,-哌啶Η,-基)_2_羥基丙基] 20氧Μ-(氰基甲氧基)苯甲酸、2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή,3Η-螺[1· 苯並呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-2-羥基丙基]氧}_5_氯_4-(2,2·二 氟乙氧基)苯甲酸、5-氯螺[丨_苯並 σ夫喃-2,4t-旅咬]-Γ-基)-2-經基丙基]氧}-4-(3,3,3·三I丙氧) 苯甲酸、N-(2-{3-[5-氯-1Ή,3Η-螺[1-苯並 〇夫喃 14 200843750 基]丙氧}苯基)乙醯胺、甲基H2_{[(2S)-H5·氯-1,H,3H-螺[1_ 苯並吱喃-2,4’-略咬]-19-基)_2_經基丙基]氧}_4-1笨基)丙 酸,N-(2-{[(2S)-3_(^H哚-2-4’-旅啶]_3(1H)_酮}],-基 羥基丙基]氧}-4-羥基苯基)乙醯胺,或(2_{[(25)-3-(5-氯 5 -1 Ή,3Η-螺[1-苯並呋喃-2,4,·哌啶]_1,-基)_2_羥基丙基] 氧}-4-氟苯基)甲磺酸,或其藥學上可接受之鹽類(例如上 述者;(例如一鹽酸、三氟乙酸、硫酸鹽,(半)富馬酸鹽、 苯甲酸酯、糠酸鹽或琥珀酸鹽鹽類))];ΒΧ471 ((2R)-1-[[2-[(胺基羰基)胺基]-4-氣苯氧基]乙酿]_4-[(4-氟苯基)甲 10 基]-2-甲基哌嗪單鹽酸);或CCX634。 此外,一CCR1拮抗劑舉例而言係Ν_{2-[((25)-3」[1-(4-氣Τ基)哌啶-4-基]胺基卜2-羥基-2-甲基丙基)氧]_4_羥基苯 基}乙醯胺(請見W02003/051839),或2-{2-氣-5-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή,3Η-螺[1-苯並呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基>2-羥基丙基] 15 氧}-4-[(甲基胺基)幾基]苯乳基}-2-甲基丙酸(請見國際公開 案第WO 2008/010765號),或藥學上可接受的其等之鹽類 (舉例而言一鹽酸、硫酸鹽、(半)富馬酸鹽、苯曱酸酯、糠 酸鹽或琥珀酸鹽鹽類)。 細胞激素拮抗劑(除了 CCR1拮抗劑以外)舉例而言係 20 656933 (N-(2-溴苯基)-N’-(4-氰基-1H-1,2,3-苯並三唑-7-基) 尿素)、766994 (4-({[({[(2R)-4-(3,4-二氯节基)嗎啉-2-基]甲 基}胺基)羰基]-胺基}甲基)苯甲醯胺)、CCX-282、 CCX-915、藍藻抗病毒蛋白(Cyanovirin N)、E-921、 INCB-003284、INCB-9471、馬拉維若(Maraviroc)、 15 200843750 MLN-3701、MLN-3897、Τ-487 (Ν-{1-[3-(4-乙氧基苯基)-4· 氧代_3,4-二氫吼啶並[2,3-d]嘧啶-2-基]乙基}-Ν_(哌啶-3-基 甲基)-2_[4-(tri氟甲氧基)苯基]乙醯胺)或維克立維若 (Vicriviroc) 〇 5 皮質類固醇舉例而言係雙丙阿氯米松(Alclometasone dipropionate)、阿洛米松(Amelometasone)、丙酸倍氯米松 (Beclomethasone dipropionate)、布地奈德(Budesonide)、丙 酸布替可特(Butixocort propionate)、環索奈德 (Ciclesonide)、丙酸氣倍他索(Clobetasol propionate)、去異 10 丁醯環所耐德(Desisobutyrylciclesonide)、艾潑諾酯 (Etiprednol dicloacetate)、氟西奈德(Fluocinolone acetonide)、糠酸氟替卡松(Fluticasone Furoate)、丙酸氟替 卡松(Fluticasone propionate)、氯替潑諾(Loteprednol etabonate)(局部)或(Mometasone furoate)。 15 CRTh2拮抗劑舉例而言係w〇 2004/106302或 W02005/018529中之化合物。 八0?1拮抗劑舉例而言係[888839或]\/10525。 組織蛋白去乙醯基酶誘發劑舉例而言係ADC4022、胺 非林(Aminophylline)、甲基茶鹼或茶鹼(Theophylline)。 2〇 IKK2抑制劑舉例而言係2-{〇(2-甲基胺基-嘧啶-4- 基HH-吲哚-5_羰基]•胺基}-3·(苯基辰啶-2-基-胺基)_丙酸。 COX抑制劑舉例而言係希樂葆(Celecoxib)、雙氯芬酸 鈉(Diclofenac sodium)、伊托多雷(Etodolac)、宜痛炎錠 (Ibuprofen)、克炎(Indomethacin)、骨敏捷鍵(Meloxicam)、 16 200843750 尼美舒利(Nimesulide)、OC1768、OC2125、OC2184、OC499、 OCD9101,帕瑞考昔鈉(Parecoxib sodium)、四羥反式芪 (Piceatannol)(或STAT3抑製劑)、°比羅昔康(Piroxicam)、羅 非考昔(Rofecoxib)或伐地考昔(Valdecoxib)。 5 脂氧合酶抑制劑舉例而言係大麻素酸(Ajulemic acid)、達布非龍(Darbufelone)、達布飛龍甲石黃酸鹽 (Darbufelone mesilate)、右旋布洛芬賴氨酸鹽(Dexibuprofen lysine)(單水合物)、(Etalocib sodium)、利克飛龍 (Licofelone)、氣萘帕林(Linazolast)、氣萘帕林 10 (Lonapalene)、馬索羅酚(Masoprocol)、MN-001、替泊沙林 (Tepoxalin)、UCB-35440、維夫拉朋(Veliflapon)、ZD-2138、 ZD-4007或齊留通(Zileuton)或白三烯調節劑((士)-1-(1-苯駢[b] σ塞吩-2-基乙基)小經基尿素)。 白二細受器拮抗劑舉例而言係阿魯司特(Ablukast)、伊 15 拉司特(Iralukast) (CGP 45715A)、孟魯司特(Montelukast)、 孟魯司特納(Montelukast sodium)、昂唾司特(Ontazolast)、 普备司特(Pranlukast)、普备司特(Pranlukast hydrate)(單 Na 鹽類)、維魯司特(Verlukast) (MK-679)或扎魯司特 (Zafirlukast) 〇 20 蕈毒鹼拮抗劑係阿地溴銨、甘羅溴銨(例如R,R-、R,S_、 S,R-或S,S_溴環扁比酯)、氧托溴銨、哌崙西平、替崙西平、 噻托溴銨、3(R)_(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯氧基)-1-(3-苯 氧基丙烧)-1-氮雜二環[2·2·2]溴化辛烷(請見WO 01/04118)、3(R)-1-苯基_3_(9Η_氧雜蒽冬碳醯氧基)小氮雜二 17 200843750 環[2·2·2]溴化辛烷或(3R)-3-[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-噻吩 -2-基乙醯氧基]-1_(2-苯氧基乙基)-1·氮雜二環[2.2.2]溴化辛 烷(參見WO 01/04118)。在本發明一態樣中,蕈毒鹼拮抗劑 係阿地溴銨、甘羅溴銨(例如R,R-、R,S-、S,R-或S,S-溴環扁 5 比酯)、氧托溴銨、旅崙西平、替崙西平或噻托溴I安。 MPO抑制劑舉例而言係一羥肟酸衍生物(N-(4-氯-2-甲 基-苯基)-4-苯基-4-[[(4-丙烷-2-基苯基)磺醯基磺醯胺]甲基] 旅°定_1_曱醯胺)、四經反式笑(Piceatannol)或白黎蘆醇 (Resveratrol)。 10 A p38抑制劑舉例而言係一化合物WO 2005/042502、 681323、856553 中之AMG548 (2-[[(2S)-2-胺基-3-苯基丙基] 胺基]-3-甲基-5-(2-萘基)-6-(4-σ比咬基)-4(3Η)-σ密咬酮)、 Array-797、多培沙明(Doramapimod)、KC-706、PH 797804、 R1503、SC-80036,SCI0469,6-氯-5-[[(2S,5R)_4-[(4·氟苯 15基)甲基]-2,5-二甲基-1-哌嗪基]羰基]_n,N,1-三甲基-α-氧代 -1Η-吲哚-3-乙醯胺、VX702 或 VX745 (5-(2,6·二氯笨 基)-2_(苯硫基)-6Η-。密咬並[l,6-b]璉嗓-6-_)。 PDE抑制劑:例如一PDE4抑制劑舉例而言係256066、 阿羅茶鹼(Arofylline)(3-(4-氯苯基)_3,7-二氫小丙基-1H_嗓 20 呤_2,6_二酮)、AWD 12-281 (N-(3,5-二氯_4-吡啶基)_1_[(4- II苯基)甲基]-5-經基-α·氧代-1H· °引嗓-3-乙胺), ΒΑΥ19-8004 (Bayer)、CDC-801 (Cal基因)、Cel基因化合物 ((pR)-p-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3-二氫-l_氧代-2H-異吲嘴-2-丙醯胺)、西洛司特(Cilomilast)(反-4-氰基-4-[3-(環戊基 18 200843750 氧)-4-甲氧基苯基曱氧笨基]_環己烷羧酸環己烷羧酸),一 W02006098353之化合物(購自日本|^〇獨取1^〇1(^7〇(^〇·
Ltd·) N,2-(3,5-二氯-4-吡啶基)小(7_曱氧基螺pi苯並二噁 唑·2,Γ·環戊烷環戊烧]冰基)乙酮(CAS Ν〇·1854〇6·34·2))、 5 一購自Pfizer之化合物(2_(3,4-二氟苯氧基)-5-氟-Ν-[反 -4-[(2-羥基-5-甲基苯曱醯)胺基]環己基]_)_3_吡啶甲醯胺)、 一購自Pfizer之化合物(2_(3,4_二氟苯氧基)-5-氟-Ν·[反 -4-[[2-羥基-5-(羥基甲基)苯甲醯]胺基μ襄己基]_3_吡啶甲醯 胺)、CT2820、GPD-1116、異 丁司特(Ibudilast)、1C 485、 10 KF 31334、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、利米司特 (Lirimilast) ([2-(2,4-二氣苯甲醯)-6-[(曱磺醯基)氧]-3-苯並 呋喃基])-尿素)、Merck化合物(N-環丙基環丙基-1,4-二氫-4_ 氧代-l-[3_(3-u比啶基乙炔基)苯基]-萘啶_3_甲醯胺)、 Oglemilast (N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8_[(甲 15 磺醯基)胺基])小二苯並呋喃甲醯胺)、ON06126,或G 20241 (4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-羥基-)-2-噻唑碳醯胺鹽酸鹽)、PD 189659/PD 168787 (Parke-Davis),己酮可可驗(Pentoxifylline) (3,7-二氫-3,7_二甲基-1-(5•氧代己基)-)-1Η-嘌呤-2,6-二酮)、 Pfizer化合物(5-氟-N-[4-[(2-羥基-4-甲基-苯甲醯)胺基]環己 20 基]-2-(噻吩-4-基氧)哌啶-3-甲醯胺)、Pfizer UK 500,0(Π、吡 拉米司特(Piclamilast)(3-(環戊基氧)-Ν-(3,5·二氣-4- °比〇定 基)-4-甲氧基苯甲醯胺)、PLX-369 (WO 2006026754)、羅 氟司特(Roflumilast) (3-(環丙基甲氧基)-N-(3,5_二氯-4-吼啶 基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺)、SCH 351591 (义(3,5_二氯小 19 200843750 氧代-4-n比啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉甲醯胺)、 SelCID (TM) CC-10004 (Cal基因)、T-440 (Tanabe)、替托司 特(6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)-4-噻唑基]-2-哌啶羧酸)、妥非 司特(9-環戊基-7-乙基〇二氫-3-(2-噻吩基)-5Η·吡唑並 5 [3,4-cH,2,4-S4&[4,3-a]|*)、TPI1100、UCB 101333-3 (N,2- 一壤丙基-6-(己氫-1 Η-σ丫庚因-1-基)-5-甲基-4-哺唆 胺)、V-11294A (Napp)、VM554/VM565 (Vemalis),或扎達 維林(6-[4-(二氟甲氧基)_3_甲氧基苯基]_3(2H)-達嗪酮);或 PDE5抑制劑,舉例而言,γ-麩胺醯[s-(2_碘代苄基)甘胺酿] 10甘胺酸、他達拉非、伐地那非、西地那非、4-苯基-甲基胺 基-6-氯-2_(1-咪唑基)·喹唑啉、4-苯基·甲基胺基_6_氣-2-(3-吼咬基)-喹唑啉、1,3_二甲基_6_(2_丙氧_5_甲磺醯胺基苯 基)-1,5-二氫。比唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮或1-環戊基-3_乙基 -6-(3-乙氧基-4-吡啶基比唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮。 15 PPARY致效劑舉例而言係0比格列酮(Pioglitazone)、°比格 列_鹽酸鹽、羅格列顚j(R〇siglitaz〇ne)馬來酸鹽、羅格列酮 馬來酸鹽((-)-對掌體、游離鹼)、羅格列酮馬來酸鹽/鹽酸 鹽、滅糖敏或替賽格列他(Tesagiitizar)。 蛋白酶抑制劑舉例而言係αΐ-抗胰蛋白酶抑制劑、 20 ΕΡΙ-ΗΝΕ4、UT-77、ZD-0892 或一 WO 2006/004532、WO 2005/026123、WO 2002/0744767或WO 22002/074751 之化合 物;或TACE抑制劑(舉例而言DPC-333、Sch-709156或去 氧弓呈脛四環素)。 斯達、;丁舉例而言係阿伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、 20 200843750 羅蘇伐他、;丁或、辛伐他、;丁。 血栓素拮抗劑舉例而言係雷馬曲班或塞曲司特·。 血管舒張劑,舉例而言,係A-306552、A-306552、安 維生坦(Avosentan)(新藥)、BMS-248360、BMS-346567、 5 BMS-465149、BMS-5097(H、波生坦(Bosentan)、BSF-302146 (安倍生坦Ambrisentan)、降I弓素基因相關肽、達固魯替爾 (Daglutril)、達盧生坦(Darusentan)、泛多生坦(Fandosentan) 鉀鹽、法舒地爾(Fasudil)、伊洛前列素(Il〇prost)、KC-12615 (達固魯替)、KC-12792 2AB (達固魯替爾)、曲前列環素 10 (treprostinil)微脂體、PS-433540、西塔生坦(Sitaxsentan)鈉 鹽、阿魏酸(Ferulate)鈉鹽、TBC-11241 (西塔生坦)、TBC-3214 (N-(2-乙醯-4,6-二甲苯基)_3-[[(4-氯-3_甲基-5-異噁唑基)胺 基]磺醯基]-噻吩-2-甲酰胺)、TBC-3711、曲匹地爾 (Trapidil)、曲前列環二乙醇胺或曲前列環素納。 15 ENAC(表皮鈉通道阻斷劑)舉例而言係阿米洛利 (Amiloride)、扁撒米爾(Benzamil)、氨苯蝶口定(Triamterene)、 ' PSA14984、PSA25569、PSA23682或AER002。 所有上述活性成份可能成溶合物之形式,舉例而言, 水合物。 20 在本發明一特定態樣提供一種藥學產物,其包含摻混 在一起的第一及第二活性成份。任擇地,該藥學產物、舉 例而言,可以係一種套組,其包含:一個第一活性成份製 劑及一個第一活性成份製劑,任擇地包含用於同時、依序 或分開投予該製劑給需要之病患的說明書。 21 200843750 在本發明另一態樣提供一種藥學產物,其包含組合在 一起的第一活性成份及第二活性成份,該第一活性成份係 N-[2-(二乙胺基)乙基]-N-(2- {[2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫 -1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]胺基}乙基)·3-[2-(1-萘基)乙氧基] 5 丙醯胺二溴化氫鹽,及該第二活性成份選自於·· 一非類固醇糖皮質醇受器(GR受器)致效劑; 一抗氧化劑; 一 CCR1拮抗劑; 一細胞激素拮抗劑(非CCR1); 10 一皮質類固醇; 一 ΙΚΚ2抑制劑; 一簟毒鹼拮抗劑,其係阿地溴銨、甘羅溴銨(例如 R,R-,R,S-,S,R- ’或S,S->:^環扁比S旨)、氧托 >臭鐘、σ底奋西平、 替崙西平、噻托溴銨、3(R)-(2-羥基_2,2·二噻吩_2_基乙醯氧 15 基)-1-(3-苯氧基丙烷)-1-氮雜二環[2.2.2]溴化辛烷、3(R)-1- 苯基-3-(9H-氧雜蔥-9-碳醯氧基)小氮雜二環[2.2.2]溴化辛 烷或(3R)-3-[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙醯氧 基]-1·(2-苯氧基乙基)-1-氮雜二環[2.2.2] >臭辛烧; 一 p38抑制劑; 20 一 PDE抑制劑。 在本發明另一態樣提供一種藥學產物,其包含組合在 一起的第一活性成份及一個第二活性成份,該第一活性成 份係N-[2-(二乙胺基)乙基]-N-(2-{[2_(4-羥基-2-氧代-2,3-二 氫-1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基] 22 200843750 丙&&胺一 >臭化鼠鹽’及该弟二活性成份係一非類固醇糖皮 質醇受器(GR)致效劑,舉例而言,一揭示於w〇 2006/046916 之化合物。 在本發明另一態樣提供一種藥學產物,其包含組合在 5 一起的第一活性成份及一個第二活性成份,該第一活性成 份係N-[2-(二乙胺基)乙基]·7ν_(2-{[2-(4-經基-2-氧代-2,3-二 • 氫-I,3·苯並噻唑冬基)乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1·萘基)乙氧基] 丙胺一 >臭化氫鹽,及该弟二活性成份係一 CCR1枯抗劑舉 例而言係一揭示於W02001/062728或W02001/098273之化 10合物,或其藥學上可接受之鹽類(例如一鹽酸鹽、三氟乙 酸、硫酸鹽、(半)富馬酸鹽、苯曱酸酯、糠酸鹽或琥珀酸鹽); BX471 ((2R)-l-[[2-[(胺基羰基)胺基]·4_氣苯氧基]乙醯 4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪單鹽酸)或CCX634。 在本發明另一態樣提供一種藥學產物,其包含組合在 15 一起的第一活性成份及一個第二活性成份,該第一活性成 份係叫2-(二乙胺基)乙基]_N_(2_{[2_(4羥基_2_氧代·2,3_ • 二氫-1,3-苯並噻唑基)乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙 氧基]丙醯胺二溴化氫鹽,及該第二活性成份係一〇(::111拮 抗劑’舉例而言’係一揭示於W〇2〇〇l/〇62728或 20 W02001/098273之化合物[例如 n_(2{(2S)_3[{(3r)_i_[(4 氣 苯基)甲基]-3-哌啶基}胺基]_2_羥基丙氧卜4_氟苯基)乙醯 胺、N-(2{(2S)-3[{(3S)小[⑷氯苯基)甲基[3_旅啶基}胺 基]-2-羥基丙氧}_4_氟苯基)乙醯胺、 苯甲醯)-4-哌啶基}胺基]-2-羥基丙氧卜4-羥基苯基)乙醯 23 200843750 胺、(2-{[(2S)-3-{[(2R,5S)-l-(4-氯节基)_2,5_二甲基哌啶I 基]胺基}-2-羥基-2-甲基丙基]氧}-4-氟苯基)醋酸鹽、 (2-{[(2S)-3-{[(3S,4RH_(4_氯苄基)_3_甲基哌啶冬基]胺 基}-2-經基-2-甲基丙基]氧丨_4_氟苯基)醋酸鹽、 5 (2-{[(2S)-3-{[(3R,4R)-l_(4-氯节基 >3_ 甲基哌啶 基]胺 基}-2-經基-2-曱基丙基]氧卜4_氟苯基)醋酸鹽、 (2-{[(2S)-3-{[(2R,4S,5S)-l-(4-氯苄基)_2,5_二甲基哌啶-4-基] 胺基卜2-經基-2-甲基丙基]氧丨_4_氟苯基)醋酸鹽、 (2-{[(2S)-3-{[(2R,4R,5S)-l-(4-氣苄基)_2,5-二曱基派唆-4-基] ίο胺基卜2_羥基_2_甲基丙基]氧氟苯基)醋酸鹽、 (2-{[(2S)-3-{[(2S,4R,5R)-l-(4_ 氯苄基)_2,5_二甲基哌啶-4_ 基]胺基}_2_羥基-2-曱基丙基]氧}_4_氟苯基)醋酸鹽、 (2-{[(2S)-3-{[(2S,4S,5R)-l-(4-氯苄基)_2,5-二甲基哌啶_4-基] 胺基}-2-經基-2-甲基丙基]氧}_4_氟苯基)醋酸、甲基 15 (2-氯苄基)派σ定-4-基]胺基}-2-羥基丙基] 氧Μ-氟苯基)丙酸酯、N-[2-({2S}-3-[(l-[4·氣苄基]-4·派口定 基)胺基]-2-羥基丙氧)-4-氯苯基乙醯胺、n-[2-({28}-3-[(1-[4_氯苄基]-4-派唆基)胺基]-2-經基-2-甲基丙氧)-4-經基 苯基]乙醯胺、N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氣苄基]_4_旅唆基)胺 2〇基]-2-羥基-2-甲基丙氧)-4-氟苯基]乙醯胺、N-[5-氯 -[2-({28}-3-[(1-[4-氯苄基]-4-哌啶基)胺基]-2-羥基-2-甲基 丙氧)-4-羥基苯基]乙醯胺、N-[5-氣-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄 基]-4-哌啶基)胺基]-2-羥基-2-甲基丙氧)-4-羥基苯基]丙醯 胺、(2-{[(25)-3-{[1-(4-氣节基)旅σ定-4·基]胺基}_2_經基-2- 24 200843750 曱基丙基]氧Μ·氟苯基)甲磺酸,N-5-氯-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯苄基)-4-哌啶基}胺基]-2-羥基丙氧}-4-羥基苯基)-N,-環 丙基-尿素、N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯苄基)-4-哌啶基}胺基]-2-Μ基丙氧卜苯基)_N,_乙基-尿素、(2S)-l-(2-乙基苯氧 5 基)-3[(H4-氣节基]4-哌啶基)胺基]丙-2_醇、(2S)4-[2-(-羥基 乙基)本氧基]_2甲基-3[(1·[4-氯苄基]-4-派咬基)胺基]丙-2-醇、2-({2S}-3-[(l_[4-氯节基Η-旅啶基)胺基]·2_經基-2-甲基 丙氧)苯甲醛、2-({2S}-3-[(l-[4-氣苄基]-4-哌啶基)胺基]-2-羥基丙氧)-N-環丙苯甲醯胺、甲基2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄 10 基]_4_哌啶基)胺基]-2-羥基丙氧)-4-氟苯甲酸酯、仏(2-([(28)-3-(5-氣-111,311-螺[1-苯並咬喃-2,4’-12比。定]-1’-基)-2-經 基丙基]氧}-4-羥苯基)乙醯胺、N-(2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή·螺 [1,3_苯並二氧戊環-2,4’-旅咬]基)-2-羥基丙基]氧}-4-羥 基苯基)乙醯胺、2-{[(2S)-3-(5-氯·ΓΗ,3Η·螺[1-苯並呋喃 15 _2,4’_口辰啶]-1’-基)-2·羥基丙基]氧卜4·羥基-Ν-基苯甲醯胺、 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή,3Η-螺[1-苯並吱喃 _2,4,_σ比咬旅σ定]_1’-基)-2-羥基丙基]氧}-4-羥基苯甲酸,N-(2-{[(2S)-3-(5-氣 -1Ή,3Η-螺[2-苯並呋喃_1,4,-哌啶]_1,_基)_2_羥基丙基] 氧M-羥基苯基)乙醯胺;-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή,3Η-螺[2-苯並 20 呋喃-1Ή-哌啶l·1’-基)-2-羥基丙基]氧卜4-羥基_Ν-曱基苯甲 醯胺、N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1,Η,3Η-螺[1-苯並呋喃-2,4,-哌 啶]_1’_基)·2_羥基丙基]氧卜4-經基苯基)乙醯胺、2-{[(2S)-3· (5-氟·1Ή,3Η-螺[1_苯並吱喃_2,4,_旅唆]-1,-基)-2-經基丙基] 氧M-羥基-N_甲基苯甲醯胺、n-[2-({(2S)-3_[(2R)-5-氯 25 200843750 -1Ή,3Η-螺[1-苯並呋喃·2,3’-哌啶]_i,_基]_2_經基丙基} 氧)-4-羥基苯基]乙醯胺、N-(2-{[(2S)-3-(5-氯·1Ή,3Η-螺[1-苯並呋喃-2,4’-旅唆]-Γ-基)_2_經基丙基]氧卜4_經基苯基)尿 素、4-氟-2-{[(2S)-3-(5·氟-1Ή,3Η_ 螺[1_ 苯並呋喃 _2,4,_ 哌 5啶H’D-2-羥基丙基]氧}苯甲酸、N_(2_{[(2S)-3-(5-氣 -1Ή,3Η-螺[1-苯並呋喃_2,4’-哌啶]-1,-基)_2·羥基丙基] 氧}-4-氟苯基)尿素、N-(2-{[(2S)-2-胺基-3-(5-氟-1,H,3H-螺 [1-苯並呋喃-2,4’-哌啶]-1,-基)丙基]氧卜4_羥基苯基)乙醯 胺、2-[(2S)-3-(5-氣螺[本並咬喃_2(3H),4’-吼σ定略σ定]_ 1 10基)_2_羥基丙氧]-苯甲醛、(as)-5-氯-a-[[2-(2-羥基乙基)苯氧 基]甲基]-螺[苯並咬喃-2(3H),4’-t定派嚏基咖〉乙醇, (aS)-5_氣-a_[[2-(hydA氧甲基)苯氧基]甲基]_螺[苯並呋喃 -2(3H),4>』比啶e]-l,_乙醇,Ν·(2_ {[(2s)-3-(5i_11H 3H·螺 [1-苯並呋喃·2,4’-哌啶]-1,-基)_2_羥基丙基;]氧卜5-氯冰羥基 15苯基)乙醯胺、2_氯巧_{[(25)-3-(5-氯-1,Η,3Η-螺[1-苯並呋喃 _2,4’-旅唆]-1’-基)_2_經基丙基]氧卜(4_{乙醯胺基}苯氧基)醋 酸、5-{[(25)-3-(5-氯_1,氏311_螺[1-苯並呋喃-2,41-哌啶]-1,_ 基)-2·經基丙基]氧}_(4_{乙醯胺基}苯氧基)醋酸、{2_氯 -5·{[(25)·3-(5氣 _1’Η,3Η-螺[苯並呋喃-2,4,-哌啶]-1,-基)-2- 20羥基丙基]氧卜4_(甲基胺基)羰基}苯氡基]醋酸、2-{2-氣 -5-{[(25)·3_(5-氯-1,h,3H-螺[1-苯並呋喃-2,4,-哌啶]-1,- 基)-2-羥基丙基]氧卜4_[(甲基胺基)羰基]苯氧基}_2_甲基丙 酸、(2_氣-5_{[(25)-3-(5-氯-1Ή,3Η-螺[1_苯並呋喃 _2,4,_哌 咬Η’-基)_2_經基丙基]ft}_4][(3S)_3_^基哌啶小基]羰基} 26 200843750 苯氧基)醋酸、5-氯-2-{[(25)-3-(5-氣-i,H,3H -螺[1-苯並呋喃 -2,4’-哌啶]-1’-基)-2-羥基丙基]氧卜4-(氰基甲氧基)苯甲 酸、2-{[(23)-3-(5_氣-1,;《,3H-螺〇笨並呋喃_2,4,_哌啶]」,_ 基)-2-經基丙基]氧}-5_氣_4-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸、5_氣 5 -2-{[(25)-3·(5-氯-1Ή,3Η-螺[1-笨並呋喃 _2,4,_ 哌啶]-1,-基)-2-羥基丙基]氧}_4-(3,3,3-三氟丙氧)苯曱酸、N-(2-{3-[5-氣·1Ή,3Η-螺[1-苯並呋喃_2,4,_哌啶]-;[,_基]丙氧}笨基)乙醯 胺、甲基3-(2-{[(2S)-3-(5-氣-1,Η,3ίί-螺[1-苯並呋喃-2,4,-哌 啶]-1’·基)_2_羥基丙基]氧}·4·氟苯基)丙酸、扑3_ 10 ({螺[°引哚-2-如-哌啶]-3(111)-酮}七-基)-2-羥基丙基]氧}-4-羥 基苯基)乙醯胺’或(2_{[(25)-3-(5-氯_1,11,3^1-螺[1-苯並呋喃 _2,4’-哌啶]-1’-基)-2-羥基丙基]氧卜4-氟苯基)甲磺酸,或其 藥學上可接受之鹽類(例如上述者;(例如一鹽酸、三氟乙 酸、硫酸鹽、(半)富馬酸鹽、苯甲酸酯、糠酸鹽或琥珀酸鹽 15鹽類川;BX471 (QR)-1-^2-[(胺基羰基)胺基]-4-氯苯氧基] 乙醯]-4-[(4-氟苯基)甲基]_2_甲基哌嗪單鹽酸);或 CCX634。 在另一態樣一 CCR1拮抗劑係N-{2-[((25)-3-{[1-(4-氯苄 基)旅咬-4-基]胺基卜2-經基-2-甲基丙基)氧]_4_經基苯基}乙 20 酿胺,或Μ2·氣-5_{[(2S)-3-(5氣-1Ή,3Η-螺[1,2,4,_ 哌 咬]-1’-基)-2-經基丙基]氧卜4_[(甲基胺基)幾基]苯氧基卜2_ 甲基丙酸,或其藥學上可接受之鹽類(舉例而言一鹽酸、 硫酸鹽,(半)富馬酸鹽、苯甲酸酯、糠酸鹽或琥珀酸鹽鹽 類)。舉例而言Ν-{2-[((25)-3-{[1-(4-氣节基)旅啶_4·基]胺 27 200843750 基卜2-搜基-2-曱基丙基)氧]_4,基苯基}乙醯胺作為 甲酉夂鹽類,或2-{2-氣-5-{[(2s)-3-(5-氣],η,3Η·螺[1_2,4,·呢 咬Η、基)·2-經基丙基]氧卜‘[(甲基胺基)魏基]苯氣基^ 甲基丙酸(成游離酸)。 5 纟本發明另—態樣提供-種藥學產物,其包含組合在 一起的第一活性成份及第二活性成份,該第一活性成份係 Ν-[2仁乙胺基)乙基]_Ν_(2_{[2_(4_羥基_2_氧代_2,3_二氫 -1,3-苯並噻唑_7_基)乙基]胺基}乙基>3_[2_(1_萘基)乙氧基] 丙酿胺二演化氫鹽,及該第二活性成份係一細胞激素拮抗 10劑(非CCR1)、舉例而言、656933 (Ν-(2-溴苯基)-Ν,-(4-氰基 111-1,2,3-苯並三唑-7-基)尿素)、766994 (4-({[({[(211)-4-(3,4- 二氯节基)末福啉-2-基]甲基}胺基)羰基]-胺基}甲基苯甲醯 胺)、CCX-282、CCX-915,氰基維啉N(Cyanovirin Ν)、 E-92卜 INCB.3284、INCB-947卜瑪拉維克(Maraviroc)、 15 MLN-37(H、MLN_3897 ' T-487 (N_{1_[3_(4-乙氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氫°比咬並[2,3-d]嘧唆-2_基]乙基}-N-(派唆-3-基 甲基)-2- [4-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺)或維克立維若 (Vicriviroc) 〇 本發明另一態樣提供一種藥學產物,其包含組合在一 20起的第一活性成份及第二活性成份,該第一活性成份係 N-[2-(二乙胺基)乙基]·Ν-(2·{[2-(4羥基-2·氧代-2,3-二氫 1,3-苯並噻唑_7_基)乙基]胺基}乙基)_3_[2-(1-萘基)乙氧基] 丙醯胺二溴化氫鹽,及該第二活性成份係一皮質類固醇, 舉例而言雙丙阿氯米松、阿洛米松,丙酸倍氯米松、布地 25奈德、丙酸布替可特、環索奈德、丙酸氯倍他索、去異丁 28 200843750 醢環所财德、艾潑諾自旨、氟西奈德、糖酸氟替卡松、丙酸 氟替卡松、氯替潑諾(局部)或糠酸莫米松。 在本發明一具體實施例中該皮質類固醇選自布地奈 德、丙酸氟替卡松、糠酸氣替卡松、糠酸莫米松、丙酸倍 5 氣米松或丙酸布替可特酯類。 在本發明另一態樣提供一種藥學產物,其包含組合在 一起的第一活性成份及第二活性成份,該第一活性成份係 N-[2-(二乙胺基)乙基]_N-(2- {[2-(4-羥基-2·氧代-2,3-二氫 -1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基] 10 丙醯胺二溴化氫鹽,及該第二活性成份係一皮質類固醇, 舉例而言,布地奈德、糠酸貌替卡松或丙酸氟替卡松。 本發明一具體實施例中該皮質類固醇係布地奈德。布 地奈德及其製備方法係描述於例如Arzneimittel-Forschung (1979)、29 (11),1687-1690、DE 2,323,215及US 3,929,768。 15 目前可獲得之布地奈德的調劑係以Entocort®之商標名稱販 售。 本發明另一態樣提供一種藥學產物,其包含組合在一 起的第一活性成份及第二活性成份,該第一活性成份係 Ν·[2·(二乙胺基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫 20 -1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基] 丙醯胺二溴化氫鹽,及該第二活性成份係一IKK2抑制劑, 舉例而言’ 2 -{[2-(2-甲基胺基密咬-4-基)-1Η-ϋ引ϋ朵_5-_炭基]_ 胺基}-3-(苯基-旅唆-2-基-胺基)-丙酸。 本發明其他態樣提供一種藥學產物,其包含組合在一 29 200843750 起的第一活性成份及第二活性成份,該第一活性成份係 N-[2-(二乙胺基)乙基]_ν-(2-{[2·(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫 -1,3-苯並噻唑基)乙基]胺基}乙基)_3_[2-(1_萘基)乙氧基] 丙醯胺二溴化氫鹽,及該第二活性成份係蕈毒鹼拮抗劑, 5係阿地溴銨、甘羅溴銨(例如R,R-,R,S-,S,R-,或S,S-溴環扁 比酯)、氧托溴銨哌崙西平、替崙西平、噻托溴銨、3(r)_(2_ 羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯氧基)-1-(3-苯氧基丙烷氮雜 一環[2.2.2]>臭化辛烷、3(;R)-1-苯基-3_(9H-氧雜蔥_9_碳醯氧 基)小氮雜二環[2.2.2]漠化辛烷或(3R)![(2S)-2-環戊基_2_ 10羥基噻吩-2_基乙醯氧基苯氧基乙基)-1_氮雜二環 [2.2.2]溴辛烷(see w〇 01/04118)。阿地溴銨、甘羅溴銨(例 如R,R-,R,S-,S,R_,或S,S-溴環扁比酯)、氧托溴銨、哌崙西 平、替崙西平、噻托溴銨。 本發明另一態樣提供一種藥學產物,其包含組合在一 15起的第一活性成份及一個第二活性成份,該第一活性成份 係N-[2-(一乙胺基)乙基]_n-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代·2,3·二氫 _1,3_苯並噻唑-7-基)乙基]胺基}乙基)_3_[2_(1_萘基)乙氧基] 丙醯胺二溴化氫鹽;及該第二活性成份係一蕈毒鹼拮抗 劑,舉例而言,阿地溴銨、甘羅溴銨(例如r,r_,r,s_,s,r_, 20或S,S-溴環扁比酯)、氧托溴銨、哌崙西平、替崙西平、噻 托溴銨。 本發明一悲樣中,該簟毒鹼受器拮抗劑係一長效蕈毒 鹼受器拮抗劑,亦即,一蕈毒鹼受器拮抗劑之活性維持高 於12小a寸。長效蕈毒驗受器拮抗劑實施例包括噻托溴銨。 30 200843750 本發明另一態樣提供一種藥學產物,其包含紐合 起的第一活性成份及第二活性成份,該第一活性〇在〜 N-[2_(二乙胺基)乙基]_Ν·(2-{〇(4-羥基氧代/ 一係 -1,3-本並σ塞嗤-7-基)乙基]胺基}乙基萘基)乙,气 丙醯胺二溴化氫鹽,及該第二活性成份係噻托溴銨。氧基] 起 本發明另一態樣提供一種藥學產物其包含組人在 的第一活性成份及第二活性成份,該第一活 〆 10 15 N-[2-(二乙胺基)乙基]-Ν-(2·{[2-(4-趣基_2_氧代/系 _1,3_苯並噻唑-7-基)乙基]胺基}乙基)^ 萘基)乙$氫 丙醯胺二溴化氫鹽,及該第二活性成份係p38抑制劑] 而言,一WO 2005/042502、681323、856553 之^ 合:例 AMG548(2-[[(2S)_2_胺基-3-苯基丙基]胺基]甲基 ^ 基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮)、Array-797、多培沙明 (Doramapimod)、KC-706、PH 797804、R1503、SC-80036 SCI0469、6-氯-5_[[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)甲基[2,5-二甲基 -1-哌嗪基]幾基]-N,N,1-三甲基-α-氧代-1H-吲哚_3-乙酸胺、 VX702 或 VX745(5-(2,6-二氣苯基)-2-(苯基硫代)-6Hjl,6_b] 噠嗪_6_酮)。 本發明另一態樣提供一種藥學產物,其包含組合在_ 20 起的第一活性成份及第二活性成份,該第一活性成份係 N_[2-(二乙胺基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫 -1,3-苯並噻唑_7_基)乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基] 丙醯胺二溴化氫鹽,及該第二活性成份係係一PDE抑制劑: 例如一PDE4抑制劑,舉例而言,256066、阿洛凡林(Arofylline) 31 200843750 (3-(4-氯苯基)-3,7-二氫小丙基-1Η-σ票呤-2,6-二酮)、AWD 12-281 (N-(3,5-二氯-4-11比啶基)小[(4_氟苯基)甲基]-5_羥基 -a·氧代·1Η_σ5|σ朵-3-乙醯胺)’ BAY19-8004(Bayer)、CDC-801 (Cal基因)、Cel基因化合物(((3R)-(3e(3,4-二甲氧基苯基Η,3_ 5 二氫-1-氧代-2H-異^ σ朵-2-丙龜胺)、西洛司特(反-4-氰基 -4-[3-(環戊基氧)-4-甲氧基苯基]_環己院叛酸)’ 一 W02006098353 中所述之化合物(購自 Ky〇wa Hakko K〇gy〇 Co· Ltd·曰本)、2-(3,5_二氣-4-吼啶基)-1-(7甲氧基螺[1,3-苯並二氧戊環-2,Γ_環戊烷]-4-基)乙酮(CAS No· 10 185406-34-2))、〆購自 pfizei^化合物(2-(3,4-二氟苯氧 基)-5_氟-N-[反-4-[(2-羥基_5_甲基苯甲醯)胺基]環己基]-)-3-吡啶甲醯胺)、一購自Pfizer之化合物(2-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[反-4-[[2-羥基-5-(羥基甲基)苯甲醯]胺基]環己基]-3-°比。定甲醯胺),CT2820、GPD_ 1116、異 丁司特(Ibudilast)、 15 1C 485、KF 31334、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、利米 司特(Lirimilast)([2_(2,4-二氯苯甲醯)-6-[(甲磺醯基)氧]-3-苯並吱喃基])-尿素)、Merck化合物(N-環丙基-1,4-二氫-4-氧代比啶基乙炔基)苯基]-)-1,8_萘啶·3_甲醯胺)、歐 勒拉特(Oglemilast) (Ν-(3,5-二氯-4』比咬基)-4-(二氟甲氧 20 基)冬[(甲磺醯基)胺基])小二苯並呋喃甲醯胺)、ON06126, 或G 20241 (4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-羥基-)-2-噻唑碳醯胺 鹽酸鹽)、PD 189659/PD 168787(Parke-Davis)、己酮可可驗 (Pentoxifylline) (3,7_二氫-3,7·二甲基-1-(5-氧代己基)-)-1Η-嘌呤 -2,6_二酮)、Pfizer化合物(5-氟_Ν·[4·[(2-經基-4-甲基-苯甲醯)胺基] 32 200843750 環己基]-2-( °塞吩-4-基氧)旅。定-3-甲醯胺)、Pfizer UK 500,001、°比拉米司特(Piclamilast)(3-(環戊基氧)-Ν_(3,5·二 氣-4-吡啶基)-4-甲氧基-苯甲醯胺)、PLX-369 (WO 2006026754)、羅氟司特(3-(環丙基甲氧基)-Ν·(3,5-二氯-4-5 吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺)、SCH 351591 (Ν-(3,5-二 氯-1-氧代-4-吼啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉甲醯 胺)' SelCID(TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、替 托司特(6-[2-(3,4-di乙氧基苯基)-4-嗟唑基]-2-哌啶羧酸)、妥 非司特(9-環戊基-7-乙基-6,9-二氫-3-(2-ϋ塞吩基)-5Η-σ比唾並 10 [3,4-。]-1,2,4-三唑並[4,3-〇1]哌啶)、丁?11100、1^^ 101333-3 (Ν,2-二環丙基-6-(己氫-1Η_。丫庚因-1-基)-5-甲基_4-。密σ定 胺)、V,11294A (Napp)、VM554/VM565 (Vemalis),或扎達 維林(Zardaverine) (6_[4-(二氟甲氧基)_3甲氧基苯基 3(2H)-嚏嗪_);或PDE5抑制劑,舉例而言,丨_麩胺酿[s_(2_ 15碘代苄基)半胱氨醯]甘胺酸、他達拉非(Tadalafil)、伐地那 非(Vardenafil)、西地那非(Siidenafii)、4·苯基-甲基胺基j 氯-2-(1-咪唑基)_喹唑啉、4_苯基_甲基胺基_6_氯_2_(3_吡啶 基)_喹唑啉、1,3-二甲基-6-(2-丙氧_5_甲磺醯胺基苯基m,5_ 二氫吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮或1-環戊基_3-乙基_6_(3_乙氧 20基-4_°比°定基)』比嗤並[3,4-d]喷。定-4-_}。 在本發明另一態樣提供一種藥學產物,其包含組合在 一起的第一活性成份及第二活性成份,該第一活性成份係 N-[2-(二乙胺基)乙基]_N-(2_ {[2_(4-羥基-2_ 氧代 _2,3_ 二氫 苯並噻唑_7_基)乙基]胺基}乙基)_3_[2-(1_萘基)乙氧基] 33 200843750
丙醯胺二溴化氫鹽,及該第二活性成份係一?1^4抑制劑、 舉例而言、256066、阿羅茶鹼(Arofylline) (3-(4-氯笨基)-3,7-二氫小丙基-1H-嘌呤-2,6_二酮)、AWD 12-281 (Ν·(3,5-二氣 -4-17比°定基)-1-[(4-說苯基)甲基]-5-說基-&-氧代_111-叫卜朵_3-乙 5 醯胺)、ΒΑΥ19-8004 (Bayer),CDC-801 (Cal基因)、Cel基因 化合物((pR)-p-(3,4-二甲氧基苯基)-l,3-二氫-1-氧代-2H-異 σ弓|σ朵-2-丙醯胺)、西洛司特(反-4_氰基-4-[3-(環戊基氧)-4-甲 氧基苯基]-環己烷羧酸),一化合物in W02006098353 from Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.Japan、2_(3,5-二氯-4一比咬 10 基)-1-(7-甲氧基螺[1,3-苯並二氧戊環-2,Γ-環戊烷]-4-基)乙 酮(CAS No.185406-34-2))、化合物自 Pfizer (2-(3,4-二氟苯 氧基)-5·氟-N-[反_4-[(2-羥基-5-甲基苯甲醯)胺基]環己 基]-)-3- °比咬甲醯胺)。化合物自Pfizer (2-(3,4-二氟苯氧 基)-5-氟-N-[反-4·[[2-羥基-5-(羥基甲基)苯甲醯]胺基]環己 15 基]-3-吡啶甲醯胺),CT2820,GPD-1116、異丁 司特、1C 485、KF 31334、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、利米司 特(Lirimilast) ([2-(2,4-二氯苯甲醯)-6-[(甲磺醯基)氧]-3-苯 並呋喃基])-尿素)、Merck化合物(N-環丙基環丙基-1,4-二氫 -4-氧代-1-[3-(3•批啶基乙炔基)苯基]-)-1,8-萘啶-3-甲醯 20 胺)、歐勒拉特(Oglemilast) (Ν-(3,5·二氯-4-°比淀基)-4-(二氟 甲氧基)-8-[(甲磺醯基)胺基])小二苯並呋喃氨甲醯胺)、 ON06126,或G 20241(4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-羥基-)-2-噻 唑碳醯胺鹽酸鹽)、PD 189659/PD 168787 (Parke-Davis)、己酮可 可驗(Pentoxifylline)(3,7-二氫-3,7-二甲基_1_(5·氧代己基 34 200843750 嘌呤-2,6-二酮)、Pfizer化合物(5-氟-Ν·[4-[(2-羥基-4-甲基-苯甲醯)胺基]環己基]-2-(噻吩-4-基氧)哌啶-3-甲醯胺)、 Pfizer UK500,001、吡拉米司特(Piclamilast) (3-(環戊基 氧)-N-(3,5-二氯_4_吡啶基)-4_甲氧基-苯甲醯胺)、PLX-369 5 (WO 2006026754)、羅氟司特(3-(環丙基乙氧基)-N-(3,5-二 氯-4-吼啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺)、SCH 351591 (Ν-(3,5·二氯-1-氧代·4_吼啶基)_8_甲氧基-2-(三氟甲基)·5-喹 啉氨曱醯胺),SelCID(TM)CC_10004 (Cal基因)、Τ-440 (田 邊製藥)、替托司特(Tetomilast )(6-[2-(3,4-di乙氧基苯基)-4-10 噻唑基]-2-哌啶羧酸)、妥非司特(T〇fimilast)(9-環戊基-7-乙 基-6,9-二氫-3-(2-噻吩基)-5H-吡唑並[3,4-c]-l,2,4-三唑並 [4,3-a]哌啶)、TPI 1100、UCB 101333-3 (N,2-二環丙基-6-(己 氫_1Η·吖庚因-1·基)-5_甲基-4-嘧啶胺)、V-11294A(Napp)、 VM554/VM565 (Vemalis) ’ 或扎達維林(Zardaverine) (6_[4-15 (二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]·3(2Η)_噠嗪酮)。 在本發明另一態樣提供一種藥學產物其包含,其包含 組合在一起的第一活性成份及第二活性成份,該第一活性 成份係N-[2-(二乙胺基)乙基羥基-2_氧代_2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]胺基}乙基)_3_[2-(1-萘基)乙 20氧基]丙醯胺二溴化氫鹽,及該第二活性成份係一PDE4抑制 劑,舉例而言AWD 12-281(义(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[(4-氟 苯基)甲基]-5-羥基-a-氧代-1Η_吲哚_3_乙醯胺)或羅氟司特 (roflumilast) 〇 本發明另一態樣提供一種藥學產物,其包含組合在一 35 200843750 起的第一活性成份及第二活性成份,該第一活性成份係 Ν·[2_(二乙胺基)乙基]_N-(2-{[2-(4-羥基-2_ 氧代 _2,3_ 二氫 d,3-苯並噻唑冬基)乙基]胺基}乙基)_3-[2-(1_萘基)乙氧基] 丙醯胺二溴化氫鹽,及該第二活性成份係羅氟司特。 5 本發明藥學產物之第一活性成份及第二活性成份可同 吩、依序或分開投予以治療呼吸道疾病。“同時,,表示該活 性成份係摻混在一起,或是在相同吸入器之不同腔室。“依 序’’表示該活性成份可依任何順序一個接一個地投予。如果 分開投予,該等成分仍具有所欲之作用,但以這種方式投 予日才’該等成份分開投予的時間小於4小時,以小於二小時 為便利,以少於30分鐘為更便利及以少於1〇分鐘為更便 利,舉例而言,少於10分鐘,但不是投予一成份後立刻投 予另一成份。 15 1可口服或腸外(例如靜脈内、皮下、肌肉内或關節内) 15 u習知全身投藥的形式,例如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、 水性或油性溶液或懸浮液、乳化劑及無菌注射水性或油性 =液或懸料,投予本發性祕。糾祕可經口服 予以洛/夜、懸浮液、噴務或乾粉調劑之形式被傳送到肺 及/或呼吸道。 這些投藥形式通常包括一或多個藥學上可接受的成 r其可選自例如-佐劑、载劑、結合劑、濕濶劑、稀釋 劑、安定劑、缓衝劑、乳化劑、黏性_調節劑、界面活性劑、 保存劑、矯味劑或著色劑。熟習此技藝者了解,最適合之 投予該活性成份之方法視數個因素而定。 36 200843750 —在另-具體實施例第—及第二活性成份係、經由一個單 一藥學組成物(亦即第-及第二活性成份係摻混在一起)投 予。因此,本發明另提供一種藥學組成物,呈摻混物,其 包含一第一活性成份係_(2_ n2_(4_ 5反基^^代·2,3·二氫-丄胺某}乙 基萘基)乙氧基1丙醯胺二溴化氫鹽,及一如上所述 之第二活性成份。該藥學組成物任擇地更包含一藥學上可 接受的佐劑、稀釋劑或載劑。 可藉由摻混第一活性成份與該第二活性成份及一藥學 10上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑製備本發明藥學組成物。 因此,在本發明另一態樣,提供一種製備一藥學組成物之 方法,其包含混合第一及第二活性成份及一藥學上可接受 的佐劑、稀釋劑或載劑。 藉由以下說明將可了解根據本發明投予之各活性成份 15的治療劑量視所用之特定活性成份、憑藉之活性成份要投 予的模式及欲治療之病況或疾症而定。 在本發明一具體實施例,第一活性成份係經由吸入投 藥。當經由吸入投予時,第一活性成份的劑量大致為自〇」 微克〜g)至5000 gg、0.1 至 1000 吨、〇·ι至500 pg、01至100 20 、〇·1 至50 eg、〇·1 至5 、5至5000 pg、5至 1000 盹、5 至500 pg、5至 100 μβ、5至50 盹、5至1〇 阳、1〇至5〇〇〇 叩、 10至 1000 pg、10至500 、1〇至1〇〇 阳、1〇至50 叫、2〇至 5000 pg、20至 1000 pg、20至5〇〇 叩、20至100 呢、2〇至5〇 pg、50 to 5000 pg、50至 1000 路、5〇至 500 叩、50至 1〇〇 畔、 37 200843750 100至5000 pg、100至 1000 pg或 100至500 pg之範圍。該等 劑量大致一天投予自1至4次,以一天一次或兩次為便利, 及以一天一次為最便利。 在本發明一具體實施例,該第二活性成份經由吸入投 5 藥。當經由吸入投予時,該第二活性成份之劑量大致是自 0.1 微克(Kg)至5000 pg、0.1 至 1000 pg、0.1 至500 pg、0.1 至 100 pg、0.1 至50 pg、0.1 至5 gg、5至5000 pg、5至 1000 pg、 5至500 pg、5至 100 pg、5至 50 pg、5至 10 pg、10至5000 pg、 10至 1000 pg、10至500 pg、10至 1〇〇 、1〇至5〇 、20至 10 500〇 Kg、20至 1000 pg、20至500 pg、20至 100 pg、20至50 pg、50至 5000 pg、50至 1000 pg、50至 500 pg、50至 100 pg、 100至5000 pg、100至 1000 pg或 1〇〇至5〇〇 之範圍。該等 劑1大致一天投予自1至4次,以一天一次或兩次為便利, 及以一天一次為最便利。。 15 在本發明另一具體實施例提供一種藥學產物,其中第 一活性成份與第二活性成份之莫耳比係自1 : 1000至1000 : 1 ’例如自1 : 100至100 : 1,舉例而言,自1 : 50至50 : i, 舉例而言1 : 20至20 : 1。 在一具體貫施例,本發明提供一種藥學產物,其包含 20 —如上述界定之第一活性成份及一如上述界定之第二活性 成份之組合,其中各活性成份係經調製以用於吸入投藥。 在該具體實施例另一態樣,該藥學產物係呈藥學組成物之 形式,其包含第一及第二活性成份係摻混在一起,及該組 成物係經調製以用於吸入投藥。 38 200843750 本發明活性成份可hi、條則霧或乾粉(例 如一燒結或有序混合物)調劑經口吸入投藥傳送至該肺及/ 或呼吸逼。舉例而言可用劑量定量吸入器投予活性成份, 其分散在-適合的推進劑係具有或不具一其他賦形劑,例 士乙醇、界面活性劑、濕潤劑或安定劑。適合推進劑包 括石反風化合物、氯氟碳化合物或氟烧(例如,己敦燒)推進劑 或任何此類推進劑混合物,舉例而言,在一加壓劑量定量 之吸入器(pMDI)。較佳推進劑係p丨3如及p227,其等可單獨 制或與其他的推進劑及/或界面活性劑及/或其他賦形劑 I使用亦可使用務化水性懸浮液或溶液(較佳),其具有 或不具—適合pH及/或張力調整劑,呈單劑量或多劑量調 劑。傳送乾粉之適合器材係Turbuhale产。 本發明藥學產物舉例而言可經由一在不同腔室具有第 =及第二活性成份之吸人器投予,藉此該活性成份在投予 才於吸入為吸入口或一病患的口或兩者(以供同時使用)中 住者混合;或,其中第_及第二活性成份係在不同的吸 入器’經由不同的吸人器(以供同時或依序使用);或該第一 及第-活性成份係摻混在_吸入器,當提供吸入器係給一 病患(以供同時使用)時。 20 ―可用乾粉吸入器單獨投予活性成份或與一藥學上可接 雙的載劑⑽如乳糖)—起投予,後者係呈細粉或有序混合 物。乾粉吸入器可以是單劑量或多劑量及可使用—乾粉或 含粉膠囊。 劑里疋置吸入器、霧化器及乾粉吸入器器材係已知的 39 200843750 及可用各種這類的器材。 矣月某予產物可用以治療呼吸道疾病,例如呼吸道 阻羞►性疾病,命4^ · /sr . 0枯·乳%,包括支氣管性、過敏性、内因、 卜口誘‘丨生、藥物誘導性(包括阿司匹林及誘導性) _ 歧塵料之乳喘,_性及持續性之各種嚴重性及其他 • 之氣道高反雜;慢性阻塞輯臟疾病⑼呵;支氣 :人包域純及嗜酸性球性支氣管炎,及慢性支氣管 人’肺氣腫’支氣官擴張症;;囊狀纖維化;類肉瘤;農民 肺及相關疾病;過敏性肺炎;肺纖維化,包括隱源性致纖 、准f生肺泡穴’特發性間質性肺炎、抗腫瘤治療及慢性感染 纖維化併發症,包括結核病及麴菌症及其他真菌的感染; 肺移植併發症;肺血管之血管炎性及血栓性疾病及肺高血 壓;鎮咳活性包括治療與發炎有關之慢性咳漱及呼吸道分 泌性病況,及醫源性的咳漱:急性及慢性鼻炎,包括藥物 II鼻火及血官運動性鼻炎;全年性及季節性過敏性鼻炎, t括鼻炎性厭食(枯草熱);鼻息肉;急性病毒性感染,包括 -般性感胃、时吸道融合病減染、流行性感冒、冠狀 病毒(包括SARS)及腺病毒。 因此’本發明另外提供一種本發明藥學產物,其係同 20 時、依序或分開用於治療。 本發明另外提供-種本發明藥學產物之用途,其用於 製造-用於治療-呼吸道疾病的藥物,特別是慢性阻塞性 肺臟疾病、氣喘、鼻炎、肺氣腫或支氣管炎(例如慢性阻塞 性肺臟疾病或氣喘;舉例而言慢性阻塞性肺臟疾病)。 40 200843750 本發明另外提供一種治療一呼吸道疾病之方法,其包 含同時、依序或分開投予下列者給需要之病人: (a) 一具療效之劑量的如上所述之第一活性成份;及, (b) —具療效之劑量的如上所述之第二活性成份。 5 在本發明另一態樣提供一種本文所述之藥學產物、套 組或組成物的用途,其用於該治療一呼吸道疾病,特別是 慢性阻塞性肺臟疾病、氣喘、鼻炎、肺氣腫或支氣管炎(例 如慢性阻塞性肺臟疾病或氣喘;舉例而言,慢性阻塞性肺 臟疾病)。 在本心明β兒明書中,除非另有說明,用語“治療,,亦包 括“預防,,。用語“治療性,,及“治療方面,,應做如是之解釋。預 防被認為特別是關於治療已罹患一前述病症的人,或是被 認為會發生下述病症或討論之病症或疾症之危險性很高的 is亡。有發展一特定病況或疾症之危險的人大致包括具有該 15等病況或疾症之家庭病史,或經基因測試或篩檢證實發為 特別可能發展該等病況或疾症 之人。 二般製備方法 以下提供製備邮_(二乙胺基)乙基]-Ν-(2-{[2-(4-經基 2〇 _2_氧代_2,3_二氫],3-苯並嗟唾-7-基)乙基]胺基}乙 土)3 [2 (1 τ、基)乙氧基]丙醯胺二溴化氫鹽(製劑1及2)之 方法及分析及顯示化合物(在分析及下幻中稱為化合物α) 活性之數據。 以下的分析中: 化合物X雜{2_[((2S)_3_{[1_(4_對氣苯)派咬_4基]胺 200843750 基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧]-4-羥基苯基}乙醯胺之苯甲酸 鹽;及, 化合物 W係2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή,3Η-螺[1-苯並 呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基)-2-羥基丙基]氧卜4-[(甲基胺基)羰基] 5 苯氧基}-2-甲基丙酸之游離酸形式。 4 NMR 光譜記錄在 Varian Inova 400 MHz 或 Varian Mercury-VX 300 MHz儀器。用氯仿 W (δΗ 7.27 ppm)、二甲 基亞石U6 (δΗ 2·50 ppm)、乙腈-d3 (δΗ 1.95 ppm)或甲醇 -d4(SH 3。31 ppm)之中心峰做為内標。用石夕膠(0.040-0.063 10 mm,Merck)進行柱色層分析法。除非另有說明,起始物質 是可以購買得到。所有的溶劑及商用試劑為實驗室級及購 得即可使用。 用下列方法進行LC/MS分析: 儀器 Agilent 11〇〇 ; Columne Waters Symmetry 2.1x30 15 mm ; Mass APCI ;流速〇·7 ml/min ;波長254 nm ;溶劑A ·· 水 + 0.1% TFA ;溶劑b :乙腈+ 0.1% TFA ;梯度 15_95%/B 8 miN,95% B 1 min。 如下所述進行分析性色層分析法:以一勻稱Ci8_管柱, 2.1x30 mm ’具有3.5 pm顆粒尺寸,及乙腈/水/0.1%三氟醋 20 酸作為活動相,梯度係自5%至95%乙腈,經過8分鐘,流速 為 0.7 ml/min。 實施例中之縮寫或用語具有下列意義·· SCX ·固體相,用硫酸吸附劑萃取 HPLC ·咼效液態色曾分析法 42 200843750 DMF : 二甲基甲醯胺 製備1 #·『2·( 輜某-2_ 氣代 _2. v 二 t -1,3-笨差逢乙基)-3^2-(^莕基、冀】 5 丙醯胺二溴化
a) 第三·丁基3-丨2_(1_萘基)乙氧基】炳酸鹽 用节基二曱基氫氧化錢(Triton B® ; 0.9 mL之一40%甲 醇溶液)處理1-萘乙醇(1〇 g)及在真空中撥样得到的混合物 10歷時30分鐘。然後將混合物冷卻至〇。〇及用第三-丙稀酸丁 酯(8.19 g)處理。將所得之混合物緩慢加溫至室溫並攪拌一 整夜。接著使粗混合物吸附於氧化鋁(3() g)及用二乙醚(2〇〇 mL)洗提。濃縮有機物以形成一粗物質(16·6 g),用快速矽 膠色層分析純化以1 : 8之二乙醚··己烷洗提以形成該次標 15 化合物(12.83 g)。 NMR (CDC13) δ 8.05 (dd,1H),7.84 (dd,1H),7.72 (dd,1H),7.54-7.34 (m,4H),3.81-3.69 (m,4H),3.35 (t,2H) 2.52-2.47 (m,2H),1.45 (s,9H)。 b) 3_[2-(l-萘基)乙氧基】丙酸 2〇 將苐二-丁基萘基)乙氧基]丙酸鹽(6· 19 g)納入 二氯甲烧(30 mL)及用三氟醋酸(5 mL)處理。室溫下授掉所 得之溶液歷時2小時,另外再加入1 mL之三氟醋酸及授拌溶 43 200843750 液整仪。將混合物濃縮、納入2M氫氧化鈉溶液(3〇 mL)及用 乙趟清洗(2x20 mL)。接著酸化水性層(用1M氫氯酸)及用乙 醚萃取(2x30 mL)。 將混合的有機物用鹽水(20mL)清洗、經無水硫酸鎂乾 5燥、在真空中過濾及濃縮以形成該次標的化合物(5.60 g)呈 清澈油狀。 NMR (CDC13) δ 8.05 (bs,1H),7.85 (bs,1H),7.74 (bs,1H),7.50-7.38 (m,4H),3.84-3.75 (bm,4H),3·39 (bs, 2H),2.65 (bs,2H)。 10 c) M(2-二乙胺基乙基)-?V-(2-羥基乙基)-3_[2_(K萘基)乙氧 基】_丙醢胺 將草醯氯(0.33 g)滴入一 3_[2_(1-萘基)乙氧基]丙酸(ο.% g)之二氯甲烧(10 mL)溶液、加入二甲基甲醯胺(1滴)及室溫 下持續攪拌歷時1小時。接著將該混合物濃縮、重新溶於二 15 氯甲烷(1〇 mL)及滴入一2-(2-二乙胺基乙基胺基)乙醇(ο·% g) 及一異丙基乙胺(0.56 g)之二氯甲烧(10 mL)溶液。使所得混 合物於室溫下攪拌之歷時1小時、稀釋(二氣甲烷,50 mL)、 用水清洗(2x20 mL)、鹽水(20 mL)、經硫酸鎂乾燥及濃縮以 形成該粗產物(0.91 g),其經快速柱色層分析法(用含5-7% 20曱醇之二氯甲烷洗提)純化以形成〇·63 g之該次標的化合 物。 NMR (CDC13) δ 8.05 (d,1H),7.85 (d,1H),7.73 (d, 出),7.52-7.47 (m,2H),7.42-7.35 (m,2H),3.84-3.78 (m, 6H),3.72-3.70 (m,1/2H),3.45-3.35 (m,6H),2.79-2.77 (m, 44 200843750 1 + 1/2H),2.62-2.58 (m, 2H),2.54-2.49 (m,4H),1·〇4-ΐ·〇ι (m 6H。 d) 7V-[2_(二乙胺基)乙基]-N-(2-{[2_(4_經基_2_氧代_2,3_二氮 -1,3-苯並噻唑-7_基)乙基】胺基}乙基)_3_丨2_(1_萘基)乙氧基】 5 丙醢胺 將二甲基亞颯(0.097 g)之二氯甲燒(1 〇之含卓&&氣(0.079 @)的^一氣甲烧(1〇 mL)溶液。攪拌反應 歷時15分鐘及然後加入一7V-(2-二乙胺基乙基)_尽(2_經基乙 基)_3·[2-(1-萘基)乙氧基]·丙醯胺(0.22 g)之二氯甲烧溶液〇 10 mL + 1 mL清洗)及攪拌反應混合物歷時另外15分鐘。加入 三乙胺(0.29 g)及讓反應回溫至室溫1小時,接著稀釋該混合 物(二氯甲烷30 mL)、用碳酸氫鈉(20 mL)、鹽水(20 mL)清 洗有機物、經無水硫酸鎂乾燥、過濾及真空濃縮以形成該 次標的化合物(0.21 g)。 15 將粗產物溶於甲醇(10 mL)及7_(2_胺基乙基)-4-羥基 -1,3-本。塞硫氰-2(3H)-鹽酸_(根據〇rganic process Research & Development 2004, 8(4),628-642; 0.131 g中所數之方法 製備)以及醋酸(〇·1 mL)與水⑴i mL)。室溫下攪拌歷時30 分鐘後,加入氰基硼氫化鈉(〇 〇2〇 g)及攪拌反應混合物整 20夜。加入氨(7N在甲醇中,1 mL)及濃縮混合物。以快速柱色 層分析法純化粗殘餘物,用1%氨及含5%-7〇/〇甲醇之二氯甲 炫洗提。直接將粗產物用於下一步驟。 e)义[2_(二乙胺基)乙基】鼻(2-{丨2 (4輕基:氧代_2,3_二氫 -1,3-苯並噻唑-7-基)乙基】胺基}乙基)各丨2-(1-萘基)乙氧基】 45 200843750 丙醯胺二溴化氩鹽
將尽[2_(二乙胺基)乙基]-N-(2_{[2-(4·羥基·2·氧代_2,3-二氫·1,3_苯並噻唑_7-基)乙基]胺基}乙基W-IX1·萘基)乙 5 氧基]丙醯胺(0.052 g)溶於乙醇(1.5 mL)及用48 %氫溴酸(21 μΐ)處理。過濾收集白色固體二溴化氫鹽類(0.058 g)。 MS : APCI(+ve) 579 (M+l) !HNMR 5(DMSO) 11.78-11.71 (m? 1H)? 10.1M0.06 (m? 1H),9.51-9.43 (m,0.33H),9.21-9.13 (m,0.66H),8.75-8.66 10 (m,1H),8.59-8.51 (m,ih),8.06 (d,1H),7.95-7.90 (m,1H), 7.79 (d,1H),7.60-7.48 (m,2H),7.47-7.39 (m,2H),6.87 (t, 1H),6.76 (dd,1H),3.78-3.53 (m,10H),3.25-3.09 (m,l〇H), 2.91 2.80 (m,2H),2.73-2.61 (m,2H),1.26-1.15 (m,6H)。 NMR顯不將近2 : 1之旋轉異構體混合物在298K處。 15 製備2 尽[2_( —乙胺基)乙基H(2_{丨2_(4羥基2氧代·2 3二氩 -1’3_苯並1基)乙基】胺基}乙基)-3·[2·(1-萘基)乙氧基】 丙斑胺一澳化氣逢
甲氧基乙基)N,N,-二乙基-乙烷-1,2_二胺。 20 a) Ν’·(2,2-二 Φ ft i4 46 200843750
快速滴入10-15°C之乙二醛二甲基乙羧醛(60 wt%水溶 液225 g)以處理N,N-二乙基-乙基乙二胺(150 g)之甲醇(5〇〇 mL)溶液。 5 加完後,加熱該溶液至15°C、然後至22°C及保持在此 溫度歷時16小時。用5°/〇的碳上|巴(Johnson-Matthey type 38H paste,15 g)處理反應混合物及以6 bar氫化直到反應完成, 以GC/MS判斷。過濾移除催化劑及汽化濾過物至乾燥(甲苯 共沸,2.5 L),可得到196.2 g該次標的化合物。 10 ]H NMR (CDC13): 4.48 (t? 1H)5 3.39 (s? 6H)5 2.75 (d? 2H),2.69 (t,2H),2.57-2.48 (m,6H),1.01 (ts,6H。 b) 7V_(2_二乙胺基乙基)_ΛΓ_(2,2_二甲氧基乙基卜3]2^萘基) 乙氧基】丙醯胺。
以45分鐘將草醯氯(151 mL)滴入一3-[2-(1_萘基)乙氧基] 丙酸(389 g)(實施例7步驟b))之二氣甲烷(2」L)溶液及dmf (0.5mL)。攪拌反應混合物歷時另外16小時。濃縮混合物, 再溶於DCM (1.7 L)及以1.75小時於(TC滴入一#,-(2,2_二甲 氧基乙基)-愚尽二乙基乙烷-1,2-二胺(325 g)及異丙基二乙 20胺(551 mL)之DCM (1.7 L)溶液。室溫下攪拌所得之混合物 歷時3小時,用飽和碳酸氫鈉溶液(5xl L)、水(1.5]^清洗及 47 200843750 以硫酸納乾無及濃縮以形成6 5 0 g該次標的化合物。 m/e 431(M+H+5 100%) c)尽[2-(二乙胺基)乙基丨2·(1_萘基)乙氧基】·氧代乙 基)丙醢胺。
以1 ·5小時將0°c三氟醋酸(270 mL)滴入TV-[2-(二乙胺基) 乙基]善(2,2·二甲氧基乙基)-3·[2_(1-萘基)乙氧基]丙醯胺 (93 g)之DCM (270 mL)溶液。加入反應混合物後回溫至室 溫及再攪拌1小時。濃縮反應混合物及將殘餘物倒入水性飽 10和碳酸氫鈉溶液(18〇〇mL·,應小心)。用Dcm萃取水性混合 物(4x400 mL)及以硫酸鎂乾燥及濃縮結合的萃取物。將殘 餘物直接用於該下列反應。 d) iV-【2·(二乙胺基)乙基】·Ν-(2-{【2-(4-輕基-2-氧代-2,3·二氩 ·1,3-苯並噻唑基)乙基】胺基}乙基)-3_【2 (1萘基)乙氧基】 15丙醯胺二溴化氩鹽。
將7-(2胺基乙基Η_輕基_3Η_苯並σ塞唾_2_鹽酸酮(53g) 之乾燥NMP (216 mL)懸浮液加熱至帆及一次加入他⑽ (8.2 g)之甲醇(102 mL)溶液來處理。以2〇分鐘將亮橘色懸浮 液冷卻至室溫及滴入一二 一乙胺基)乙基]-3-[2-(1-萘基) 48 200843750 乙氧基]|(2_氧代乙基)丙醯胺之二氯甲烧(π叫溶液來 處理保持反應攪拌歷時25分鐘。然後以2〇分鐘_次加入 三乙醯氧基蝴氫化納(91.5幻及再觀半混合物5〇分鐘。將反 應混合物倒入水(1.81〇及用第三丁基甲基乙㈣職幻 5 (3x500 mL)清洗酸性溶液(PH5)。加入固體碳酸鉀將水相鹼 化至pH 8及用二氯甲烷(3x750 mL)萃取;以硫酸鎂將混合 的有機萃取物乾燥及濃縮以形成一暗色油。將其溶於乙醇 (200 mL)及加入48%水性氫溴酸(73 mL)。使溶液老化歷時 30分鐘,然後汽化乾燥。用乙醇(56〇 mL)使殘餘物粉化; 10所得到的固體過濾收集及於5(TC真空乾燥。使黏性固體懸 浮於/弗騰的乙醇(1〇〇 mL)及熱過濾。將收集的固體於。。 真空乾燥。使該物質自乙醇/水(3 : 1,500 mL)再結晶。經過 正仪後’過渡收集所付到的固體及用冰冷乙醇(7 5 mL)清 洗。於50 C真空乾燥歷時24小時以提供57g之該標題化合 15 物。 另一種A42_(二乙胺基)乙基]-N-(2_{[2_(4_羥基氧代 -2,3-二氫-1,3-笨並噻唑_7·基)乙基]胺基}乙基) 基)乙氧基]丙醯胺鹽類可藉由將一適合酸與在溶劑中之 尽[2-(二乙胺基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代_2,3_二氫 20 ·1,3_苯並σ塞唾基)乙基]胺基}乙基)_H2_(1-萘基)乙氧基] 丙醯胺混合來製備。以下提供實施例。 製備3 乙某 羥基-2-氧代-五 iL3-笔羞座逵·^基)乙基"I胺某}乙基)-3-『2·Π-蕃甚)1 49 200843750 檬酸鹽 將檸檬酸(248.96 mg)加入一7V-|>(二乙胺基)乙基]_Ν-(2·{[2-(4-羥基-2-氧代·2,3-二氫-l,3-苯並噻唑-7-基)乙基]胺 基}乙基)_3-[2_(1·萘基)乙氡基]丙醯胺(〇 5g)之甲醇(5 mL) 5溶液。該清澈溶液立即變成不透明的橘色油沈澱出來。以 60 C外部溫度加熱混合物形成一清澈溶液,使其冷卻至室 溫及授拌歷時48 h。過濾收集所得之沈澱物及用甲醇(1 mL) 及一乙基乙醚(1 mL)清洗。然後於室溫下真空乾燥固體歷 時4 h以形成該標題化合物(〇 3g)。 10 !H NMR (400 MHz, DMSO, 90°〇 δ 8.06 (d? 1H)? 7.88 (d,出),7.75 (d,1H),7·50 (m,2H),7.39 (m,2H),6.82 (d, 出),6.72 (d,1H),3.75 (t,2H),3·70 (t,2H),3.6-3.3 (質子數 不能測定),3.28 (t,2H),3.1-2.4 (質子數不能測定),0.99 (br, 6H) 〇 製備4 基)乙基 {「2-(4羥基-2-氫代-2,3-二氣 基)乙基1胺某i △基)·3-「2·Π-萘某)乙氣某1 醯胺二[苯確酸鹽 將對甲苯石黃酸(667.33 mg)—次加入一尽[2-(二乙胺基) 20乙基]-N-(2][2-(4-羥基_2_氧代_2,3·二氫-I,3-苯並噻唑-7-基) 乙基]胺基}乙基)-3-[2_(1_萘基)乙氧基]丙醯胺(1 g)之甲醇 (10 mL)溶液,產生一清澈溶液。於室溫下攪拌歷時3〇分鐘 然後真空移除中溶劑。室溫下在二乙基乙醚(2〇 mL)攪拌殘 餘物歷時16小時,然後移除溶劑及加入甲基t-丁基乙醚(2〇 50 200843750 mL)。然後於室溫下攪拌該混合物歷時16小時,然後過濾收 集所得之固體及用甲基t_丁基乙醚(5 mL)清洗。室溫下真空 乾燥標題化合物歷時16小時,留下呈固體(118幻之該標題 化合物。 5 !H NMR (400 MHz, DMSO? 90°〇 δ 11.35 (1H? br)? 8·05 (d,1Η), 7·88 (d,1Η),7.76 (d,1Η),7.51 (m5 6Η),7·40 (m,2H),7·09 (d,4H),6.83 (d,1H),6.74 (d,1H),3.77 (t,2H), 3.72 (t,2H),3.64 (br,4H),3.4-3.0 (質子數不能測定),2.85 (m,2H),2.64 (t,2H),2·28 (s,6H),1·22 (t,6H)。 ίο UU二乙胺基)乙^彳4-麵基-2-氣代-2·3-二〜 蓋並嘍座-7-基乙某V3f2(1_莕某 丙硫胺鱗酸鹽一 +水合物 將林酸加入一落[2-(二乙胺基)乙基]-Ν_(2_{[2_(4_羥基 15 _2-氧代_2,3_二氫-13-笨並噻唑_7_基)乙基]胺基}乙基)_3_ [2-(1-萘基)乙氧基]丙醯胺(1 g)之甲醇(1〇 mL)溶液產生一 膠體。將混合物加熱至迴流,及持續攪拌以形成一可動的 固體。讓懸浮液緩慢冷卻至室溫然後過濾及用甲醇(2 mL) 清洗塊狀物。過;慮乾燥標題化合物(0.93 g)。 20 lH NMR (4〇〇 MHz,DMS〇, 9〇。〇 δ 8.05 (d, 1H),7.87 (d, 1H),7.74 (m,1H),7.48 (m,2H),7.38 (m,2H),6.78 (d, 1H),6.68 (d,1H),3.73 (t,2H),3.67 (t,2H),3·31 (m,質子數 不能測定),3.26 (t,2H),2.8-2.3 (質子數不能測定乂 〇·94 (t, 6H) 0 51 200843750 製備6 N-「2-(二乙胺基)乙基 1-Ν-(2- {「2-(4-羥基-2-氣代-2,3-二氫 -1J-笨並噻唑-7-基)乙基1胺基丨乙基)-3-「2-Π-萘基)乙氣基1 丙醯胺羥萘甲酸鹽二水合物 5 將1-羥基-2-萘甲酸(328.42 mg)之曱醇(3 mL)懸浮液加 入尽[2_(二乙胺基)乙基]-N-(2_{[2-(4-羥基-2·氧代-2,3-二氫 -1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1·萘基)乙氧基] 丙醯胺(0.5 g)之甲醇(3 naL)溶液及將所得之混合物加熱至 迴流,然後冷卻至室溫及攪拌歷時16小時。過濾標題化合 10 物,甲醇(1 mL)清洗及於室溫下真空乾燥歷時1H (0.47 g)。 lU NMR (400 MHz? DMSO? 90°〇 δ 8.24 (d9 2H)? 8.04 (d,1H),7.87 (d,1H),7.75 (m,5H),7·50 (m,4H),7.40 (m, 4H),7.11 (d,2H),6·83 (d,1H),6.73 (d,1H),3.75 (t,2H), 3.70 (t,2H),3.6-3.3 (m,4H),3.26 (t,2H),2.6-3.1 (質子數不 15 能測定),2.59 (t,2H),1.05 (br,6H)。 製備7 N-f2-(二乙胺基)乙基 i f2-(4-羥基-2-氣代-2,3-二氫 -1,3-苯並噻唑-7-基)乙基1胺基丨乙基)-3-「2-Π-萘基)乙氣基1 丙醯胺羥萘曱酸鹽二半水合物 20 使20mg之二水合物多形體Α(製備6)於水(0.5ml)中漿化 歷時一週。離心所得之懸浮液及使上清液與固體物質分 開,使後者保持在通風櫃中空氣乾燥整夜。 製備8 N-『2-(二乙胺基)乙基U2-(4-羥基-2-氣代-2,3-二氫 52 200843750 胺基}乙基)二3-[2_(1葵某R 氣莘] 丙醯整疏酸鹽 將濃縮硫酸(23·98吣)滴入一叩仁乙胺基)乙基]_N_ (2_{[2_(4-經基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並'>塞唾-7-基)乙基]胺 5基}乙基)_3·[2·(1-萘基)乙氧基]丙醯胺(〇.25 g)之曱醇(2.5 )谷液於至溫下擾拌該混合物歷時20 mins,然後以60 °〇之外部溫度加熱,然後冷卻至室溫。錢加入甲基卜丁基 g 乙謎(0.5 mL)再將混合物以航之外部溫度加熱,然後回室 溫。將混合物轉移至另一錐型瓶,用甲醇溶解該混合物及 10然後真空移除溶劑。將甲基t-丁基乙醚(10 mL)加入該殘餘 驗於室溫下攪拌齡物歷時16切。_收集及在過渡 裔乾燥標題化合物(〇·24 g)。 15 H NMR _ MHz,DMS〇, 9(rc) δ 8 〇5 (m,1H) 7 88 ㈣ 1H),7.75 (m,1H), (m,2H),7 % ㈣ 2h),6 85 ㈨ 1H),6.73 (m,1H),3·74 (m,4H),3 58 _ 3 4〇 (m,f 子數不能 測疋),3·28 (t,2H), 3.03 - 2.73 (m,質子數不能測定),2 6〇 (t,2H),1.09 (s,6H)。 製備9 20 乙棊i胺釦乙te组l蓋^乙氲某】 否醯胺單笨曱酴_ 將苯甲酸(52·75 mg)-次加入—沭[2仁乙胺基)乙基]_ 叫2-似㈣基_2_氧代_2,3·二氫],3_苯並嗟唾_7_基)乙基] 胺基}乙基卜叩-⑴萘基)乙氧基]内酿胺(〇 Μ幻之甲醇(2 $ 53 200843750 mL)溶液,產生一清澈溶液。於室溫下攪拌歷時丨小時,然 後真工移除〉谷劑。於至溫下乙猜(5 mL)中授摔殘餘物歷時 16小時,然後移除溶劑及加入甲基t_丁基乙醚(1〇 mL)。室 溫下攪拌該混合物歷時3小時,然後過濾收集該標題化合 5 物。分離出一固體之標題化合物。 lR NMR (400 MHz? DMS05 9〇°〇 δ 8.04 (m? 1H)? 7.94 (m,2H),7.87 (m,1H),7·73 (m,1H),7.57 - 7.34 (m,7H), 6.84 - 6.68 (m,2H),3.80 - 3.54 (m,6H),3·30 (m,無法建立 因為與水重疊),2·78 _ 2·37 (m,質子數不能測定),〇·91 (m, 10 6H)。 製備10 瘦晶型之Ν·「2_(二Γ J基)乙基1Κ2_ (「2_(4_羥某_2-1代 苯技錄_7_基)乙基]胺基}乙其)_3_「2_(1-蕃 基)乙氣某1丙醯胺單笨甲酸鹽 15 將來自製備9之20 mg之固體單-苯甲酸鹽類溶於1 ml之 丙-2-醇。讓所得之溶液在室溫下於排氣裝置中緩慢流汽 4匕,留下一淺白色固體。 製備11 翔某-2-氧代 _2.3_ 二氤 2〇 胺基丨乙基)-3-『2·Π·萘某)以某] 否醯胺單富馬g參鹽 將富馬酸(168.31 mg)加入一 二乙胺基)乙基]养 (2][2_(4-經基_2_氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噻唾-7-基)乙基]胺 基}乙基)-3-[2-(1_萘基)乙氧基]丙醯胺(〇 84 g)之甲醇(2mL) 54 200843750 溶液產生一不透明混合物。 以60°C之外部溫度加熱混合物,然後冷卻至室溫及攪 拌歷時16小時。汽化乾燥後得到泡沫狀標題化合物。 lR NMR (400 MHz, DMSO? 90°〇 δ 8.05 (m? 1H)5 7.87 5 (m,1H),7.74 (m,1H),7.49 (m,2H),7.38 (m,2H),6.80 (m, 1H),6.70 (m,1H),6.58 (s,2H),3.78 - 3.53 (m,6H),3.36 -3.19 (m,質子數不能測定),2.82 _ 2.40 (m,質子數不能測 定),0·96 - 0·86 (m,6H)。 製備12 10 二乙胺基)乙基 - {Γ2_(4 -經基-2-氧代-2,3-二乳 -U-笨並噻唑-7-基)乙基1胺基丨乙基)-3-『2-Π-萘基)乙氣基1 丙醯胺單笨磺酸鹽 將本績酸(158·51 mg)加入一 [2-(二乙胺基)乙基]-N_ (2-{ [2-(4-¾基-2-氧代-2,3-二氮-1,3-苯並嗟°坐-7-基)乙基]胺 15 基}乙基)-3· [2-(1-奈基)乙氧基]丙酿胺(0.58 g)之甲酵(5.8 mL)溶液產生一清澈溶液。 室溫下攪拌混合物歷時1小時。汽化乾燥後得到呈固體 狀的標題化合物。 lU NMR (400 MHz? DMSO? 90°〇 δ 8.05 (d5 1H)? 7.88 20 (d,1H),7.75 (m,1H),7.64 (m,2H),7.50 (m,2H),7.40 (m, 2H),7.28 (m,3H),6.83 (m,1H),6.73 (m,1H),3.77 - 3.35 (m,質子數不能測定),3.28 (t,2H),3.01 _ 2.47 (m,質子數 不能測定),1·〇5 (br,6H) 腎上腺素性β2調節之cAMP形成 55 200843750 細胞製備 使H292細胞生長在37°C中之225 cm2錐型瓶培育器, 5% C〇2在RPMI培養基中,其含有1〇% (v/v) FBS (胎牛血清) 及2 mM L-麩醯胺。 5 實驗性方法 用Accutase®細胞脫離溶液處理15分鐘以使貼壁之 H292細胞自組織培養物錐型瓶移除。將錐型瓶調整溼度的 培育器中於37°C下、5% C〇2培育歷時15分鐘。將脫離的細 胞在懸浮於RPMI培養基(含有1〇% (v/v) FBS及2 mM L-楚 10 醯胺)中,每mL含0·05χ106細胞。將100 μί中之5000個細 胞加入處理後之組織陪養盤的各孔並將細胞培育在調整溼 度的37 C培育箱與5% C〇2中培育一整夜。移除培養液及用 100 μί分析緩衝液清洗細胞兩次及用50 μί分析緩衝液(含 10 mM HEPES之ρΗ7·4的HBSS溶液及5 mM葡萄糖)取代。 15 使細胞於室溫下安置歷時20分鐘,之後加入25 μί之洛利普 南(1.2 mM包含於2.4% (v/v)之二曱基亞颯分析緩衝液)。用 洛利普南培育細胞歷時10分鐘,之後加入化合物及室溫下 培育細胞歷時60分鐘。最終洛利普南分析濃度是300 pM及 最終載劑濃度是1.6% (v/v)二曱基亞砜。移除上清液以使反 20 應停止,以100 μί分析緩衝液清洗一次及用50 μί溶解緩衝 液代替。將單層細胞冷凍於-80°C歷時30分鐘(或整夜)。 AlphaScreen™ cAMP 俏测 用AlphaScreen®法測定細胞溶解物cAMP(環單填酸腺 苷)濃度。然後在盤震盪器上溶解冷凍後的細胞盤歷時20分 56 200843750 鐘,然後取10 細胞溶解物置於一96孔白色盤。將40 μΐ 之混合的預先用生物素化cAMP培育之測珠 加入各孔及使盤培育於黑暗中室溫下歷時10小時。用一En Vision光譜儀(Perkin-Elmer Inc·)以製造商推薦的設定測量 5 AlphaScreen®信號。用標準cAMP濃度以該相同實驗測定之 參考校正曲線測定cAMP濃度。建構化合物A之濃度反應曲 線及將數據配適於一個四參數羅吉斯方程式以測定pIC50及 内在活性。内在活性以一相對於各實驗中用莫特羅 (formoterol)測定之最大活性的分數表示。化合物A結果顯示 10 於表1。 選擇性分析 腎上腺素性alD 膜製備 用表現基因重組人類alD受器之人類胚胎的腎293 15 (HEK293)細胞製備膜,經分析緩衝液(50mM HEPES,1 mM EDTA, 0.1%明膠,pH 7.4)稀釋後,提供一最終濃度膜以 形成一介於最大及最小特異性結合清淨窗口(清澈 window) 〇 實驗性方法 20 在U型底96-孔聚丙烯盤進行分析。將ΙΟμΙ^Η]-哌唑嗪 (prazosin) (0·3ηΜ最終濃度)及10 pL之化合物A (10χ最終濃 度)加入各測試孔。在10μί載劑(10% (v/v) DMSO在分析緩 衝液中;界定最大結合)或1〇μί BMY7378 (10 μΜ最終濃 度;界定非特異性結合(NSB))的存在下,每個分析盤之[3Η]- 57 200843750 哌唑嗪結合有8重複。然後加入膜已獲得一 100 μί之最終體 積。將盤保存在室溫下歷時2小時及然後用包覆有ΡΕΙ之 GF/B filter*盤進行過濾,預先浸泡在分析緩衝液中歷時1小 時,用一96-孔盤Tomtec細胞收集器。用4t:的250 μί清洗緩 5 衝液(50mM HEPES,1 mM EDTA,pH 7.4)清洗5次,以移 除未結合放射線活性。使盤乾燥,然後用Packard盤密封器 密封及在各孔中加入Micro Scint-0 (50 μί)。使盤密封 (TopSeal Α)及用液態閃爍計數器(TopCount,Packard BioScience)以3-分鐘計數程序測量過濾結合的放射線活 10 性。 藉由將該平均NSB除以平均最大結合測定總特異性結 合(Bo)。亦將NSB值除以所有其他孔的值。這些數據以Bo 之%表示。用一系列稀釋(一般是在0.1 nM至10 μΜ之範圍) 測定化合物濃效關曲線([3Η]-旅唾唤結合的抑制)。數據配 15 適於一四個參數羅吉斯方程式以測定化合物的力價,其係 以pICso (負log克分子濃度引起之對[3η]_哌唑嗪結合之抑制) 表示。化合物Α結果顯示於表1。 腎上腺素性βΐ 膜製備 20 含有基因重組人類腎上腺素性βΐ受器之膜得自
EuroscreeN,經分析緩衝液(50mM HEPES,ImM EDTA,120 mMNaCI,0.1%明膠,pH 7.4)稀釋,提供一最終濃度膜以形 成一介於最大及最小特異性結合清淨窗口(win(i〇w)。 實驗性方法 58 200843750 以U型底的96-孔聚丙烯盤進行分析。將ΐ〇 μΐ^ [125I]-碘 氰化心得靜(破代氰基pindolol)(0· 16 nM之最終濃度)及1 〇 μί之化合物A (l〇x最終濃度)加入各測試孔以進行分析。在 10 μΐ^載劑(10% (v/v) DMSO在分析緩衝液中;界定最大結 5 合)或10 μί普萘洛爾(Propranolol)(10 μΜ最終濃度;界定非 特異性結合(NSB))的存在下,每個分析盤有8重複之[125ι]_ 埃氰化心得靜結合。然後加入膜已達到一最終體積為1 〇〇 μί。將盤在室溫下培育歷時2小時及然後將包覆有ΡΕΙ之 GF/B過濾盤放在該等盤上過濾,預先浸泡在分析緩衝液中1 10 小時,用一96孔盤Tomtec細胞收集器。用250 μι之4°C清洗 緩衝液(50 mM HEPES、1 mM EDTA、120 mM NaCI、pH 7.4) 清洗五次,以移除未結合之放射線活性。使盤乾燥,然後 用Packard盤密封器密封及在各孔中加入Micro Scint-0 (50 μΙ〇。使盤密封(TopSeal A)及用液態閃爍計數器(T〇pc〇unt, 15 Packard Bi〇Science)以3_分鐘數程序測量過濾結合的放射 線活性。 藉由將該平均NSB除以平均最大結合測定總特異性結 合(Bo)。亦將NSB值除以所有其他孔的值。這些數據以Bo 之%表示。用一系列稀釋(一般是在0.1 nM至10 μΜ之範圍) 20測定化合物濃效關曲線([1251]_碘氰化心得靜的抑制)。將數 據配適於一個四參數羅吉斯方程式以測定化合物的力價, 其係以pICso (負log克分子濃度引起之對[i25j]_碘氰化心得 靜之抑制)表示。化合物A結果顯示於以下表1。 j巴胺類D2 59 200843750 膜的製備 含有基因重組之巴胺類次型D2受器之膜獲自perkin
Elmer’ 用分析緩衝液(50 HEPES、1 mM EDTA、120 mM NaC卜0.1%明膠、pH 7.4)稀釋,提供一最終濃度膜以形成 5 一介於最大及最小特異性結合清淨窗口(清澈window)。 實驗性方法 以U型底的96-孔聚丙烯盤進行分析將3〇 [3h]_s* 隆(spiperone) (0.16 nM之最終濃度)及3〇 之化合物A (10x 最終濃度)加入各測試孔。在30 μί載劑(10% (v/v) DMSO在 1〇分析緩衝液中;界定最大結合)或30 kL氟哌丁苯 (Haloperidol) (10 μΜ最終濃度;界定非特異性結合(Nsb)) 的存在下,每個分析盤有8重複之[3Η]-螺哌隆結合。然後加 入膜已達到一最終體積為300 pL。將盤在室溫下培育歷時2 小時及然後將包覆有PEI之GF/B過濾盤放在該等盤上過 15 渡’預先浸泡在分析緩衝液中1小時,用一 96孔盤Tomtec 細胞收集器。用250 pL之4°C清洗緩衝液(50mMHEPES、1 111]^〇丁八、12〇111]^他(:1、0117.4)清洗五次,以移除未結 合之放射線活性。使盤乾燥,然後用Packard盤密封器密封 及在各孔中加入Micro Scint-Ο (50μί)。使盤密封(TopSeal A) 20 及用液態閃燦計數器(TopCount,Packard BioScience)以 3· 分鐘計數程序測量過濾結合的放射線活性。 藉由將該平均NSB除以平均最大結合測定總特異性結 合(Bo)。亦將NSB值除以所有其他孔的值。這些數據以Bo 之%表示。用一系列稀釋(一般是在〇·1 nM至10 μΜ之範圍) 60 200843750 測定化合物濃效關曲線u3H]_螺哌隆結合的抑制)。數據配 適於一個四參數羅吉斯方程式以測定化合物的力價,其係 以pICso (負log克分子濃度引起之對[3H]-螺哌隆結合之抑制) 表示。化合物A結果顯示於表1。 表1 化合物 P2EC5〇 β2 Int Act al 結合 pIc5〇 βΐ 結合pIC5〇 D2結合 A 8.2 0.8 6.6 <5 6.1
t實施方式;J 以下將引述下列例示性實施例進一步說明本發明。特 定實施例引述下列圖式·· 10 第1圖LPS-誘導之CRL肺泡内嗜中性球增多:LPS攻
擊(1 pg/kg)後之CD大白鼠。投予大白鼠載劑、化合物Α (0·2 pg/kg)、布地奈德(budesonide) (0.1 pg/kg)或化合物A (0.2 pg/kg)與布地奈德(o.i gg/kg)之組合物,30分鐘後進行LPS 攻擊。
15 第2圖LPS-誘導之CRL中肺泡内嗜中性球增多:LPS 攻擊(lOpg/kg)後之CD大白鼠。投予大白鼠載劑、化合物A (0.1 pg/kg)、化合物X (30 pg/kg)或化合物Α(0·1 pg/kg)與化 合物X(30 pg/kg)之組合物,30分鐘後進行LPS攻擊。 第3圖LPS-誘導之CRL中肺泡内嗜中性球增多:LPS 20 攻擊(10 pg/kg)後之CD大白鼠。投予大白鼠載劑、化合物A (〇·1 pg/kg)、化合物W (3 ng/kg)或化合物A (0.1 pg/kg)與化 合物W (3 ng/kg)之組合物,30分鐘後進行LPS攻擊。 61 200843750 第4圖組織胺在天竺鼠誘導之氣管收縮。投予天竺鼠 載劑、1 pg/kg及27 pg/kg化合物A、1 mg/kg羅氟司特或j Mg/kg化合物A與1 mg/kg羅氟司特之組合物,2小時後進行 組織胺攻擊。 5 第5圖乙醯甲膽鹼在天竺鼠誘導之氣管收縮。投予天 竺鼠載劑,1 pg/kg及27 pg/kg化合物A、0.03 pg/kga塞托漠 銨或1 Hg/kg化合物A與0·03 pg/kg嗔托溴銨之組合物,2小 時後進行乙醯甲膽鹼攻擊。 第6圖在羅氟司特(1 μΜ)的存在下,羅氟司特(1 μΜ)、 1〇 化合物A (3 ηΜ)及化合物A (3 ηΜ)在體外天竺鼠氣管的發 作時間。 第7圖在逐漸增加之化合物Α濃度的存在下,羅氣司 特(30 ηΜ)對LPS_誘導之PBMCs的TNFoi形成的最大抑制作 用。 15 實施例1 評估在CRL: CD大白鼠中以脂多醣(LPS)攻擊喉内後化 合物對於肺泡内嗜中性球移轉之活性。 LPS攻擊CRL · CD大白鼠引起嗜中性球流入肺中。經 可恢復的氣體麻醉後(5%異氣烧在氧中),經由喉内途徑投 20 予載劑(〇·〇5 Μ石粦酸、0.1% Tween 80、0.6%生理鹽水,pH 6),或在用10 pg/kg LPS之喉内劑量攻擊前3〇分鐘投予化合 物。 用1 mL戊巴比妥鈉進行LPS攻擊後4小時將大白鼠 (250-400g)安樂死。切開氣管插管。然後用3 mL室溫的isoton 62 200843750 灌洗呼吸道。將Isoton (Beckman Coulter,High Wycombe, UK)留在該呼吸道歷時10秒再移除。將含有發炎細胞之支氣 管-肺泡灌洗(BAL)液放入一 15 mL之離心管中及保持在冰 中。重覆該程序三次。移除一等份之BAL液及用Sysmex 5 (Sysmex UK,Milton Keynes)計算發炎細胞。嗜中性球以百 萬個/動物(平均值±平均值之標準誤)表示。 化合物A及布地奈德(budesonide)組合物: 用載劑、化合物A (0.2 pg/kg)、布地奈德(budesonide) (0.1 pg/kg)或化合物A (0.2 pg/kg)及布地奈德(budesonide) ίο (O.lgg/kg)之組合物投予大白鼠。化合物載劑/生理鹽水組之 嗜中性球量是0·61±0·11百萬個/動物(n=8),化合物載劑 /LPS攻擊組則為14±1.6百萬個/動物(n=20)。 於LPS攻擊前30分鐘以0.2 pg/kg於氣管内投予化合物 A對嗜中性球增多造成45%的抑制(7.8±0.71百萬個/動物, 15 n=20)。布地奈德(budesonide)(0.1 pg/kg)造成 51 % 的抑制(7· 1 ±0.77百萬個/動物,n=19)及化合物A(0.2ug/kg)及布地奈德 (budesonide) (0.1 gg/kg)之組合物對LPS-誘導之嗜中性球增 多產生55%抑制(6·6±0·63個百萬個/動物,n=19)(第1圖)。 化合物A及化合物X組合物:
20 用載劑0·1 gg/kg化合物A、30 pg/kg化合物X或化合物A (0.1 pg/kg)與化合物X (3〇 pg/kg)之組合物投予大白鼠。化 合物載劑/生理鹽水組之嗜中性球量是〇.35±0.08百萬個/動 物(η=4),化合物載劑/LPS攻擊組則為12±1.7百萬個/動物 (η=10) 〇 63 200843750 LPS攻擊前以0·1 pg/kg於氣管内投予化合物A 30分鐘 對嗜中性球增多產生26%抑制(9· 1 ± 1 · 1百萬個/動物, n=10)。對於LPS-誘導之嗜中性球增多,化合物X (30 pg/kg) 產生30%的抑制(8·5±0·75百萬個/動物,n=10)及化合物A(0.1 5卜£/1<^)與化合物又(30卜8/1<^)之組合物產生36%抑制(7.9± 0.97百萬個/動物,n=10)(第2圖)。 化合物A及化合物W組合物: 用載劑、〇·1 Kg/kg化合物A、3 ng/kg化合物W或化合物 A (0.1 pg/kg)與化合物W (3 ng/kg)之組合物投予大白鼠。 10 化合物載劑/生理鹽水組之嗜中性球量是0.68±0·12百萬個/ 動物(η=4)及化合物載劑/LPS攻擊組則是11±1.8百萬個/動 物(η=10)。 於LP S攻擊前3 0分鐘以〇 · 1 pg/kg於氣管内投予化合物 A對嗜中性球增多造成43%的抑制(5 〇±〇·7〇百萬個/動物, 15 η=10)。對LPS_誘導之嗜中性球增多,化合物W(3ng/kg)造 成56%抑制(6.3±1.1百萬個/動物,11=1〇)及化合物八(〇.1 Kg/kg)與化合物W(3 ng/kg)之組合物產生7〇〇/。抑制(3 _6±〇·55 百萬個/動物,n=l〇)(第3圖)。 實施例2 20 評估化合物對用脂多醣(LPS)噴霧攻擊天竺鼠之肺泡 内嗜中性球移轉的活性。 將雄性Dunkin-Hartley天竺鼠(300_600g)放入任意附於 圓筒型的噴霧室週圍隻前方開放的天竺鼠固定錐。將各組 天竺鼠固定於攻擊錐及暴露於一載劑或在〇 9%生理鹽水中 64 200843750 之喷霧濃度為0.1-30 gg/ml的LPS中。用2噴射霧化哭產生 至於各物化器中。任擇地,使動物氣管内得到〇 ^1〇 片 之劑量。根據實驗計畫重覆此程序8次。 5 依照實驗計晝,在各時間點於攻擊前德,〆丄> ^ 經由適當之
途徑及頻率,用載劑、標準化合物或測試化合物於予天μ 鼠。測试化合物組可以是相同化合物但劑量不同或單巧 量但化合物不同或是該二者之組合物。經腹腔内、靜脈内 或皮下注射或藉由吸入或氣管内投予藥給予測試化人物。 10在攻擊後4小時-24小時内以過量麻醉(腹腔注入〇 $ μ Euthetal)犧牲經攻擊之天竺鼠。然後灌洗肺臟。使氣管暴露 並插入一備有接頭的管子(橘色=尺寸為8FG),用5ml等份之 Hanks缓衝鹽類容易(HBSS,無EDTA)灌洗肺部3次。進行灌 洗並輕柔按摩胸部以確保該一體在肺中適當震盈。採集洗 I5 出液放入*15ml之錐形聚丙細離心管,移除一等份之BAL 液及用 Sysmex (Sysmex UK,Milton Keynes)計算。將一 1〇〇 μΐ等份之BAL液加入Shandon細胞離心3的細胞離心槽以 700 rpm運轉5分鐘以製備細胞離心玻片。以Hema_Tek_2〇〇〇 自動玻片染色機用Wright-Giemsa染色使玻片染色及通常在 20顯微鏡下可數到200個細胞。將細胞分類成嗜酸性球、嗜中 性球及單核細胞(單核細胞包括單核球、巨嗟細胞及淋巴球) 及以總數之百分比表示。 實施例3 評估化合物對於用脂多醣(LPS)喷霧攻擊小白鼠後之肺泡 65 200843750 内嗜中性球移轉的活性。 將雄性C57BL/6/J或BALB/C小白鼠(20-35g)放入透明 壓克力暴露箱,每組最多20隻,暴露於〇.3 mg/ml LPS或0.9% w/v生理鹽水之喷霧中。 5 LPS (Sigma, E. Coli? RefL-3755? Serotype 026 : B6? Lot no· lllk4078)泡製在0.9% w/v生理鹽水中。用兩個喷射霧化 以一 12 L/mm (每個霧化器6L/分鐘)之流速操作15分鐘以製 造喷霧。任擇地,使動物氣管内獲得〇 M〇呢/以之劑量。 可重複此程序最高8次。 依如貝驗计畫’在各時間點於攻擊前後,經由適當之 途徑及頻率’用載劑、標準化合物或測試化合物投予小白 鼠。測試化合物組可以是相同化合物但劑量不同或單一劑 量但化合物不同或是該二者之組合物。經腹腔内、靜脈内 或皮下注射或藉由吸入或氣管内投予藥給予測試化合物。 15 在LPS攻擊後1-24小時内以過量Euthatal注入小白鼠腹 腔犧牲小白鼠。當循環終止,插管(P〇rtex靜脈内管)並用〇.3 ml之Isoton II (Beckman Coulter Ref· 8448011 Lot no. 25775) 灌洗呼吸道三次。關於細胞離心,將一 100 μΐ等份之BAL 液加入ThermoShandon之細胞離心槽及用細胞離心模式3或 20 4以700 rpm離心5分鐘。以Hema-Tek-2000自動玻片染色機 用Wright-Giemsa染色使玻片染色,及區別細胞計數成不同 的嗜酸性球、嗜中性球及淋巴單核細胞(包括單核球、巨噬 細胞及淋巴球)。通常每片可數到200個細胞及各細胞種類 以總數之百分比表示。BALF白血球總數用Sysmex測量 66 200843750 (Sysmex UK,Milton Keynes)。 實施例4 评估麻醉後天竺氣之肺功能。 將雄性Dunkin-Hartley天竺鼠(300-600g)秤重及投予載 5 劑(〇·〇5 Μ石粦酸、〇·ι% Tween 80、0.6%生理鹽水、pH 6)或 在可恢復的氣體麻醉下(5%氟烷在氧中)經由氣管内投予化 合物。對動物投予化合物或載劑,二小時後投予組織胺或 乙醯甲膽鹼。 用戊巴比妥(1 mL/kg,以60 mg/mL溶液,腹腔内注射) 10麻醉天竺鼠,將近30分鐘後投予第一支氣管收縮劑。進行 氣管插管及動物用一體積固定之呼吸道幫浦(Harvard Rodent Ventilator模式683)以60次呼吸/分鐘的速率及5 ml/kg之呼吸量進行換氣。進行頸靜脈插管投予組織胺、乙 酿甲膽鹼或維持麻醉劑(01 mL of戊巴比妥溶液,60 15 mg/mL,依需要而定)。 將動物放入一Flexivent System (SCIREQ,Montreal Canada)以測量呼吸道阻力。使動物以6〇次呼吸/分鐘、5 mL/kg之呼吸量進行換氣(準正弦換氣模式)。施予2-3 cm 出〇之呼氣末正壓。用Flexivent “瞬間測量(snapshot)”設備 20 (維持1秒’ 1 Hz頻率)測量呼吸道阻力。一旦獲得安定的基 礎阻力值,從頸靜脈留置針給予動物組織胺或乙醯甲膽 驗’並以4分鐘之間隔逐漸增加劑量(0.5、卜2、3及5 ng/kg, 靜脈注射)。每投予一次支氣管收縮劑,就紀錄下最大阻力 值。測完肺功能後靜脈注射近1.0 mL戊巴比妥鈉鹽 67 200843750 (Euthatal)將天竺鼠安樂死。 使用每個氣管收縮劑劑量後之化合物產生的氣管保護 百分之計算方式如下: 氣管保護%= R vdA變% - \_改變% Rveh改變% 5 其中Rveh改變%係載劑治療組之呼吸道阻力最大改變 百分比的平均值。給予5 Kg/kg之組織胺或乙醯甲膽鹼後測 量報告的結果及以氣管保護百分比(平均值±平均值之標 準誤)來表示。 j匕合物A及羅氟j特組合物: 10 經氣管途控給予天竺鼠載劑、1及27 pg/kg化合物A、1 mg/kg羅氟司特或1 pg/kg化合物a及1 mg/kg羅氟司特之組 合物。 投予載劑(n=9)後二小時,逐漸增加靜脈内投予組織胺 (〇·5、1、2、3及5 pg/kg)的劑量誘發投予載劑之動物發生劑 15里相關之氣官收縮之範圍係自〇·5 pg為140士36%/kg至5 gg/kg為11 ο 〇± 16丨%。氣管内投予丨mg/kg之羅氟司特對組織 月女-誘‘之氣官收縮(增加之氣管收縮為695±177% ; n=8)產 生35%之抑制。 氣笞内奴予化合物八(丨及27 對於組織胺-誘導之 2〇氣吕收細(增加之氣管收縮分別為544士60及140士36% ; n=8 及6)產生49及87%之抑制。羅氟司特〇 mg/k幻及化合物a ^ gg/kg)之組σ物對組織胺料之氣管㈣(增加之氣管收 縮480士128%;η=8)產生55%抑制(第谓)。 68 200843750 化合物A及嚓托溴銨之組合物: 經氣管投予天竺鼠載劑、1及27 ng/kg化合物a、〇.03 ng/kg噻托溴銨或1 pg/kg化合物a與〇·〇3 ng/kg嗟托漠銨之 組合物。投予載劑(n=9)二小時後,靜脈投予逐漸增加之劑 5量的乙醯甲膽鹼(0·5、1、2、3及5 pg/kg)誘發載劑治療組動 物發生劑量相關之氣管收縮係自0·5 pg/kg為7·8±4.1% at至 5 gg/kg為1898士211%之範圍。氣管内投予〇·〇3 ^/kg之噻托 >臭錢對乙酿甲膽驗-誘導之氣管收縮(增加之阻力為 1656士269°/〇,η = 8)產生3%抑制。氣管内投予化合物八(1及 10 27 pg/kg)對乙醯甲膽鹼-誘導之氣管收縮(增加之阻力分別 為1619土235及347士71% ; n=8及6)產生15及82%抑制。噻托 溴銨(0.03 pg/kg)與化合物A(1 pg/kg)組合物對乙醯甲膽驗_ 誘導之氣管收縮(增加之阻為1〇87±123% ; n=8)產生43%抑 制作用(第5圖)。 15 實施例5 評估化合物對卵白蛋白敏化之棕色挪威鼠之抗原誘導的嗜 酸性球增加的影審 於第0天在研究之棕色挪威鼠的不同部位皮下注射500 叫之卵白蛋白(其吸附於0.4 mL生理鹽水之100 mg氫氧化 20銘),各部位將近〇.2mL。大白鼠敏化後第14及15天用卵白 蛋白喷霧15分鐘以進行攻擊。以每組10隻將大白鼠放入一 壓克力相(内部尺寸為32〇111111寬\32〇111111深\195 111111高,體 積為20L)。將8 mL之1〇 mg/mL的卵白蛋白(在0.9%生理鹽水 中)或僅僅0.9%生理鹽水分別放入二喷射霧化器 69 200843750 (Sidestream® ’ Profile Respirat〇ry systeins Ltd·)。壓縮氣體 以6 L/分鐘通過各霧化器及霧化器之噴出物進入含有大白 鼠的箱子。 在各時間點攻擊前後(視實驗計晝而定)經適當途徑投 5予大白鼠載劑、標準化合物或測試化合物。攻擊後用於不 同時間將0·5 mL戊巴比妥鈉鹽(Emhatal)投予大白鼠腹部以 女象死。切開氣管以進行氣管插管。然後用3 mL室溫的無 菌PBS灌洗呼吸道。使PBS留在呼吸道1〇秒然後移除。將含 有細胞之PBS放入一冰上的15 mL離心管。重覆此程序3 10次。紀錄最後回復的體積。移除一等份之BAL液及用一
Sysmex (Sysmex UK,Milton Keynes)計算。 將一荨份為100 μΐ之BAL液加入在一 Shandon Cytospin 3之細胞離心槽經700 rpm運作5分鐘,以製備冷凍離心玻片 係。用Hema-Tek-2000自動玻片染色機以Wright_Giemsa染料 I5將玻片染色’通常以顯微鏡計算200個細胞。將細胞分類為 嗜酸性球、嗜中性球及單核細胞。單核細胞包括單核球、 巨噬細胞及淋巴球。 實施例6 評估化合物對卵白蛋白敏化之小白鼠之抗原誘導的嗜酸性 2〇 球增加的影響 經腹腔將100 pg之在0.3 ml生理鹽水中吸附於1 mg之 氫氧化鋁凝膠混合物(Fisher Scientific UK)的V級卵白蛋白 (Sigma)投予20-25 g雄性BALB/c小白氣,使其對卵白蛋白敏 化。如有需要,敏化後預先對小白鼠組投予化合物,每二 70 200843750 週至少一次。然後依明訂之研究計畫每天投予測試化合物 或0.25 ml載劑1-8天。 1_8天中的每一天於投藥後丨小時,將小白鼠係放入透 明壓克力室(20x1 lxllcm,最多1〇隻小白鼠/室)及喷霧投予 5 20mg ml·1卵白蛋白歷時36分鐘(8 ml歷時18分鐘,然後再喷 8 ml歷時18分鐘)以進行攻擊。用一DeVilbiss喷射霧化器傳 送喷霧至大白鼠61 min·1。最透一次投藥後24小時,腹腔内 注射0.2 ml之優瑟托(euthatal)使小白鼠死亡及取血液樣本 (在EDTA管)以區別細胞計數分析,用一粉紅色有接嘴的 10 Portex管切成1 cm進行氣管插管,用i m^Is〇t〇nII管洗液 灌洗肺部3次。將100 μ 1之BALF加入一細胞離心槽及管, 用ThermoShandon細胞離心模式3或4,以700 rpm歷時5分 鐘’進行細胞離心。在Hema-Tek-2000自動玻片染色機用 Wright-Giemsa染料染色玻片上的細胞,及進行區別細胞計 15數以區別嗜酸性球、嗜中性球及淋巴單核細胞(包括單核 球、巨噬細胞及淋巴球)。一般每個玻片計數2〇〇個細胞及 每種細胞用總計數之百分比來表示。B A L F之總白血球數係 用一 Sysmex (Sysmex UK,Milton Keynes)測量。 實施例7 20評估化合物對於急性暴露於煙霧後之小白鼠的肺功能及 BAL·嗜中性球增多之作用 BALB/c或C57BL6/J小白鼠全身暴露於大股煙霧(50分 姜里/12支煙)及新鮮空氣中一天一次或兩次歷時丨_9天。依照 貫驗計畫’在各時間點於攻擊前後,經由適當途徑投予小 71 200843750 白鼠載劑、標準化合物或測試化合物進行攻擊。實驗的最 後一天’腹腔内注射〇·2 ml之優瑟托(euthatal)使小白鼠死亡 及取得支氣管-氣泡灌洗液以分析白血球浸潤(如上所述)戒 用一 Flexivent System (SCIREQ,Montreal,Canada)肺功 5 能。任擇地測量肺機轉用一加壓動作系統(forced manoeuvres system) (EMMS) 〇 用戊巴比妥(1/10稀釋,腹腔内給予一劑量為1 mL/kg) 麻醉小白氛。進行氣管内插管及將動物轉送至Flexivent System,其中以150呼吸/分鐘之速率及1〇 mi/kg之呼吸量使 10 動物換氣(準正弦量換氣形式),以測量呼吸道阻力。 用Flexivent “瞬間測量”設備(維持1秒,1 Hz頻率)測量 呼吸道阻力。測完肺功能後靜脈注射近〇.5 mL戊巴比妥鈉 鹽(Euthatal)將小白鼠安樂死。 實施例8 15評估天竺鼠分離支氣管環製備物之支氣管擴張劑活性··發 作測量。 以頸椎分離術使天竺鼠(300-500 g)死亡並分離出氣 管。 將氣管切成寬度為2-3個片段之軟骨環及懸浮於1 〇 20 之修飾後的Krebs9溶液(mM; NaCI,90; NaHC〇3, 45; KC1,5; MgS04 · 7H20, 0.5 ; Na2HP04 · 2H2〇, 1; CaCk,2 25 ;葡萄 糖,10 ; pH 7_4)並供以5% C〇2之氣體,95% 〇2,37°c)器官 浴中。將氣管環附於一等長傳導器,以測量等張張力。清 洗組織並將Ig施予各組織。使該等環接觸乙醯甲膽鹼(i 72 200843750 LIM)。一旦收縮達到穩定狀態,將載劑(〇 〇1% DMs〇在蒸 顧水中)、化合物A (3 nM)、羅氟司特(μΜ)或化合物A (3 nM) 及羅氟司特(μΜ)之組合物加入,及組織留到反應達到穩定 狀態。用Chart 4軟體(AD儀器s,Charlgrove,UK)收集資料。 5測量支氣管擴張劑達到9 0 %最大作用的時間(發作時間)及 以分鐘(平均值±平均值之標準誤)表示。 3 nM化合物A的發作時間為16±3·〇分鐘。在羅氟司特 (μΜ)的存在下,化合物Α(3 ηΜ)的發作時間為5·7±1·〇分鐘及 羅氟司特的發作時間為26士 1.4分鐘(η = 4 ;第6圖)。 10 實施例9 對人類週邊血液單核細胞中脂多醣(LPS)-誘導之TNFa 產物的抑制作用。 化合物誘導之對於LPS刺激TNFoc產生的抑制作用,係 藉由於化合物A(3 pM-300 nM)的存在下僅與羅氟司特(3〇 15 nM)預先於37°C下培育歷時20小時之分離自人體的週邊血 液單核細胞(PBMCs)來測定。然後使細胞與LPS (1 μ§/ηιΙ^ 在37 C下培育歷時4小時,以誘發TNFa的產生。培育期間 結束時,將盤離心(300g,1〇分鐘)及分析100 之培養物上 清液,以用一螢光連結免疫吸收分析(FLISA)套組(R&D 20 Systems)量化釋放的TNFa。以一FMAT盤讀譜儀讀取螢光 量。抑制作用曲線用一4參數邏輯斯方程式以非線性曲線配 適,及用pIC%表示活性(平均值±平均值之標準誤)。 羅氟司特(30 mM)對於LPS誘導之TNFa的形成產生70土 4.1 %的抑制作用。當存在有3、30及300 nM之化合物時,對 73 200843750 TNFa形成的最大抑制作用分別是82±2.3%、92±0.4.0%及92 ±2·1%(η=3)(第 7圖)。 【圖式簡單說明3
第1圖LPS-誘導之CRL肺泡内嗜中性球增多:LPS攻 5 擊(1 pg/kg)後之CD大白鼠。投予大白鼠載劑、化合物α(0·2 pg/kg)、布地奈德(budesonide) (0.1 pg/kg)或化合物A (0.2 pg/kg)與布地奈德(0.1 pg/kg)之組合物,30分鐘後進行LPS 攻擊。 第2圖LPS_誘導之CRL中肺泡内嗜中性球增多:LPS 10 攻擊(l(^g/kg)後之CD大白鼠。投予大白鼠載劑、化合物a (0.1 pg/kg)、化合物X (30 pg/kg)或化合物A(0.1 pg/kg)與化 合物X (30 pg/kg)之組合物,30分鐘後進行LPS攻擊。 第3圖LPS-誘導之CRL中肺泡内嗜中性球增多·· LPS 攻擊(10 pg/kg)後之CD大白鼠。投予大白鼠載劑、化合物a 15 (〇·1 Kg/kg)、化合物W (3 ng/kg)或化合物A (0.1 pg/kg)與化 合物W (3 ng/kg)之組合物,30分鐘後進行LPS攻擊。 第4圖組織胺在天竺鼠誘導之氣管收縮。投予天竺鼠 載劑、1 Mg/kg及27 pg/kg化合物A、1 mg/kg羅氟司特或J pg/kg化合物A與1 mg/kg羅氟司特之組合物,2小時後進行 20 組織胺攻擊。 第5圖乙醯曱膽鹼在天竺鼠誘導之氣管收縮。投予天 竺鼠載劑,1 pg/kg及27 pg/kg化合物A、0.03 pg/kg嘆托漠 銨或1 Hg/kg化合物A與0.03 pg/kg嗟托溴銨之組合物,2小 時後進行乙醯甲膽鹼攻擊。 74 200843750 第6圖在羅氟司特(1μΜ)的存在下,羅氣司特^洲、 化合物A (3 ηΜ)及化合物Α (3 ηΜ)在體外天竺鼠氣管的發 作時間。 第7圖在逐漸增加之化合物a濃度的存在下,羅氣司 5特(30 ηΜ)對LPS·誘導之PBMCs的TNFa形成的最大抑制作 用。 【主要元件符號說明】 (無) 75
Claims (1)
- 200843750 十、申請專利範圍: 1. 一種產物,其包含組合再一起的一個第一活性成份係 尽[2-(二乙胺基)乙基]-#_(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2,3_二 鼠-1,3 -苯並嗟°坐-7-基)乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1-奈基)乙 5 氧基]丙醯胺或其等之鹽類,及一個第二活性成份係選 自於: 一非類固醇糖皮質醇受器(GR受器)致效劑; 一抗氧化劑; 一 CCR1拮抗劑; 10 一細胞激素拮抗劑(非CCR1); 一皮質類固醇; 一 CRTh2拮抗劑; 一 DPI拮抗劑; 一組織蛋白去乙醯基酶誘發劑; 15 20 一IKK2抑制劑; 一 COX抑制劑; 一脂氧合酶抑制劑; 一白三烯受器拮抗劑; 一MPO抑制劑; 一簟毒鹼拮抗劑,其係阿地溴銨、甘羅溴銨、氧托 溴銨、哌崙西平、替崙西平、噻托溴銨、3(R)-(2-羥基-2,2-二σ塞吩-2-基乙驢氧基)-1 -(3-苯氧基丙烧)-1-氣雜二ί哀 [2.2.2]溴化辛烷、3(R)-1-苯基-3-(9Η-氧雜蔥-9-碳醯氧 基)-1-氮雜二環[2.2.2]溴化辛烷或(3R)-3-[(2S)_2-環戊基 76 200843750 -2-輕基-2-σ塞吩-2-基乙聽氧基]-1-(2 -苯氧基乙基)-1 -鼠雜 二環[2.2.2]溴辛烷; 一 p38抑制劑; 一 PDE抑制劑; 5 一卩卩八尺丨致效劑; 一蛋白酶抑制劑; 一斯達汀(Statin); 一血栓素拮抗劑; 一血管舒張藥;或, 10 一ENAC阻斷劑(表皮鈉通道阻斷劑)。 2. —種套組,其包含: 一第一活性成份製劑,第一活性成份係7V-[2-(二乙 胺基)乙基]-ΛΚ2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並 σ塞σ坐-7-基)乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1-奈基)乙氧基]丙酿 15 胺或其等之鹽類,及一個第二活性成份製劑,該第二活 性成份係選自於:一非類固醇糖皮質醇受器(GR受器) 致效劑;一抗氧化劑;一CCR1拮抗劑;一細胞激素拮 抗劑(非CCR1); —皮質類固醇;一CRTh2拮抗劑;一DPI 拮抗劑;一組織蛋白去乙醯基酶誘發劑;一IKK2抑制 20 劑;aCOX抑制劑;一脂氧合酶抑制劑;一白三烯受器 拮抗劑;一MP0抑制劑;一簟毒鹼拮抗劑,其係阿地溴 銨、甘羅漠銨、氧托溴銨、旅奋西平、替备西平、σ塞托 >臭錢、3(R)-(2 -經基-2,2 -二11塞吩_2_基乙驢氧基)-1-(3 -本 氧基丙烷)-1-氮雜二環[2.2.2]溴化辛烷、3(R)-1-苯基 77 200843750 -3-(9H-氧雜蔥-9-碳醯氧基)-1-氮雜二環[2.2.2]溴化辛烷 或(3R)-3-[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2·噻吩-2-基乙醯氧 基]小(2-苯氧基乙基)-1-氮雜二環[2.2.2]溴辛烷;一p38 抑制劑;一PDE抑制劑;一PPARt致效劑;一蛋白酶抑 5 制劑;一斯達汀;一血栓素拮抗劑;一血管舒張藥;或, 一ENAC阻斷劑(表皮鈉通道阻斷劑),及任擇地包含用 於同時、依序或分開投予該製劑給需要之病患的說明 書。 3. —種藥學組成物,其包含混合在一起的: 10 一個第一活性成份,其係7V-[2-(二乙胺基)乙 基]-豕(2- {[2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙醯胺或其等 之鹽類; 一個第二活性成份,其係選自於:一非類固醇糖皮 15 質醇受器(GR受器)致效劑;一抗氧化劑;一CCR1拮抗 劑;一細胞激素拮抗劑(非CCR1); —皮質類固醇;一 CRTh2拮抗劑;一DPI拮抗劑;一組織蛋白去乙醯基酶 誘發劑;一IKK2抑制劑;一COX抑制劑;一脂氧合酶 抑制劑;一白三烯受器拮抗劑;一MPO抑制劑;一簟毒 20 驗拮一簟毒驗拮抗劑,其係阿地溴鈹(Aclidinium bromide)、甘羅溴銨、氧托漠銨、旅奋西平、替奋西平、 σ塞托 >臭錢、3(R)-(2-控基-2,2-二σ塞吩-2-基乙酿氧 基)-1-(3-苯氧基丙烷)-1-氮雜二環[2.2.2]溴化辛烷、 3(R)-1-苯基·3-(9Η-氧雜蔥-9-碳醯氧基)小氮雜二環 78 200843750 [2·2·2]溴化辛烷或(3R)-3-[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-噻吩 -2-基乙醯氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮雜二環[2.2.2]溴 辛烷;一p38抑制劑;一PDE抑制劑;一PPARy致效劑; 一蛋白酶抑制劑;一斯達丁; 一血栓素拮抗劑;一血管 5 舒張藥;或,一ENAC阻斷劑(表皮鈉通道阻斷劑);及, 一藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。 4. 如申請專利範圍第1、2或3項中任一項之藥學產物、套 組或組成物或方法,其中該第二活性成份選自於: 一非類固醇糖皮質醇受器(GR受器)致效劑; 10 一 CCR1拮抗劑; 一細胞激素拮抗劑(非CCR1); 一皮質類固醇; 一 anIKK2抑制劑; 一簟毒驗拮抗劑,其係阿地溴銨、甘羅溴銨、氧托 15 溴銨、哌崙西平、替崙西平、噻托溴銨、3(R)-(2-羥基-2,2_ 二σ塞吩-2-基乙酿氧基)-1-(3-苯氧基丙烧)-1-氣雜二ί哀 [2.2.2]溴化辛烷、3(R)-1-苯基-3-(9Η-氧雜蔥-9·碳醯氧 基Η-氮雜二環[2.2.2]溴化辛烷或(3R)-3-[(2S)-2-環戊基 -2-¾基-2-σ塞吩-2-基乙酿乳基]-1-(2 -苯氧基乙基)-1 -氣雜 20 二環[2.2.2]溴辛烷; 一p38抑制劑;或, 一 PDE抑制劑。 5. 如申請專利範圍第1、2或3項中任一項之藥學產物、套 組或組成物或方法,其中第一活性成份係呈下列者之鹽 79 200843750 類形式:鹽酸、溴化氫、三氟乙酸、硫酸鹽、磷酸、醋 酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸 鹽、丙酮酸鹽,琥珀酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲 苯磺酸鹽、重硫酸鹽、苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、丙二酸 5 鹽、^奈甲酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、尼古丁酸鹽、 糖酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、甘醇酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天門冬胺酸、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、D_酒石 酸鹽、硬脂肪酸鹽、2-槺酸鹽、3-糠酸鹽、萘二磺酸鹽(萘 -1,5-二磺酸或萘_1_(磺酸)-5_磺酸鹽)、乙二磺酸鹽乙二 10 磧酸鹽(乙烷-1,2_二磺酸或乙烷小(石黃酸)·2_績酸鹽),羥 乙基磺酸鹽(2-羥基乙基磺酸鹽)、2-均三甲苯磺酸鹽或 2-萘磺酸鹽。 6·如申請專利範圍第1至5項中任一項之藥學產物、套組或 組成物或方法,其中第一活性成份係呈二溴化氫之鹽類 15 形式。 7.如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學產物、套組或 組成物或方法,其中該第二活性成份係一蕈毒鹼拮抗劑 為·阿地溴銨、甘羅溴銨、氧托溴銨、旅备西平、替备 西平、噻托溴銨、3(R)-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯氧 20 基)+(3-苯氧基丙烷Μ-氮雜二環[2·2·2]溴化辛燒、 3(R)小苯基-3-(9Η-氧雜蒽-9-碳醯氧基)小氮雜二環 [2_2.2]溴化辛烷或(3R)-3-[(2S)-2-環戊基-2-羥基_2_噻吩 _2_基乙醯氧基]-1-(2-苯氧基乙基)小氮雜二環[2 2.2]溴 辛燒。 80 200843750 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之藥學產物、套組或 組成物或方法,其中該第二活性成份係噻托溴銨。 9. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學產物、套組或 組成物或方法,其中該第二活性成份係CCR1拮抗劑。 5 10.如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學產物、套組或 組成物或方法,其中該第二活性成份係皮質類固醇。 11. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學產物、套組或 組成物或方法,其中該第二活性成份係PDE4抑制劑。 12. —種如申請專利範圍第1至3或4至11項中任一項之藥學 10 產物、套組或組成物或方法之用途,其係治療。 13. —種如申請專利範圍第1至3或4至11項中任一項之藥學 產物、套組或組成物或方法之用途,其製造一用於治療 呼吸道疾病之藥物。 14. 如申請專利範圍第13項之用途,其中該呼吸道疾病係慢 15 性阻塞性肺臟疾病、氣喘、鼻炎、肺氣腫或支氣管炎。 81
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