TW200840564A - Novel indole polymorphs - Google Patents

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200840564 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎吲哚多晶型、含有新穎吲哚多晶型之 醫藥組合物及使用本發明之新穎吲哚多晶型之方法。詳言 之，本發明之新穎吲哚多晶型為纖維蛋白溶酶原活化因子 ” 抑制劑-1 (PAI-1)之抑制劑且可用於治療多種病狀，包括深 度靜脈血栓、冠心病、肺纖維化、認知障礙、老年病及阿 茲海默氏病（Alzheimer’s disease)。 _ 【先前技術】 纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-l(PAI-l)為纖維蛋白溶 酶原-纖維蛋白溶解酶系統中之主要調控組分。PAI-1為組 織型纖維蛋白溶酶原活化因子（tPA)與尿激酶型纖維蛋白 溶酶原活化因子（uPA)之主要生理性抑制劑。如由動物實 驗（Krishnamurti，β/οοΑ 69, 798 (1987); Reilly，drteW仍 and Thrombosis, 11，1276 (1991); Carmeliet, Journal of C/zWca/ 似，92，2756 (1993))及臨床研究 • (Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994))所指示，PAI-1之高血漿含量與血栓性事件有 ， 關。抗體中和PAI-1活性，從而促進内因性血栓溶解及再 k 灌注（Biemond，Circulation, 91， 1 175 (1995); Levi, C/rcw/ai/oN 85，305，（1992))。PAI-1 之高含量亦牽涉到女 性之疾病，諸如多囊性印巢症候群（Nordt，Jowr⑽/ 〇/ Clinical Endocrinology and Metabolism， 85， 4， 1563 (2000))及雌激素缺乏誘導之骨質流失（Daei，J⑽〇/ 128745.doc 200840564 5撕w心㈣，心卿吨15,8, i5i〇(2〇_。因此，抑 制可具有詩治顧於麟蛋白溶解性病症 之病狀（諸如深度靜脈血栓、冠心病、肺纖維化、多囊性 卵巢症候群等）的效用。 、 PAI 1抑制劑由於其能夠引起纖維蛋白溶解酶活化，因 此預計其可因蛋白水解清除作用增強而使Αβ4〇/42肽之可 /合性形式與聚集形式之含量皆降低。由於Αβ4〇/42包含與 阿兹海默氏病相關的類澱粉斑塊，因此本發明之新穎多晶 里之使用彳冑《為預防/治療ρ可茲海.默氏病之候選治療 法。 ’、 化a物[1-(4-第二丁基节基）_5_(3 -甲基苯基引哚冬 基](側氧基）乙酸⑴為ΡΑί」抑制劑。[1-(4-第三丁基节基）_ 5-(3_甲基苯基）_1Η-吲哚_3_基](側氧基）乙酸之製備及某些 ΡΑΙ-1抑制資料已描述於US7〇748丨7中且結構如以下式！所 示0

以固體形態存在的化合物具有以特徵為通稱為晶格之重 複結構單元之結晶態形式存在的可能性。在一些情況下， 給定結晶化合物能夠形成一種以上的結晶態，&意謂，在 128745.doc 200840564 成批所製備之化合物 。 9或甚至在早批彼化合物内，相 冋化合物之固態結構可 τ目士 4 化合物通常被稱為"非曰^ -有規則晶格結構的固體 為非晶型"。儘管―些化合物具有以 夕種結晶態形式存在 加甘a ^ 予隹之此力，但其他化合物僅為非晶型。 =於晶體堆積力屬於固體分子物質之熱力學性質，因此彼 荨堆積力可大大影響物質之物理參數。舉例而言，= 領域中，已熟知藥物所存在 日 -采 性、穩定性、調配簡易性了广t°sa型會影響其溶解 易11、可加工性、活體内藥理學等。 t判定㈣形式對於特定應“言錢佳時1於諸多開 务性考置，通常對該算 十 寺形式中之母一者研究其各種特性。 =此而言，有可能一種形式對於一種指定用途而言可為較 的而另種形式對於不同用途而言係較佳的。同樣， 有可此各種不同形式在單一使用範圍内有利有弊，而針對 開發選定之形式將代表所有考量之總和。使藥物性質（諸 =定^易調配性、藥物動力學等）充分最優化的能力 “值仔楝究。因此’不斷需要發現現有藥物分子之新穎 結晶型。本文中描述[Η4_第三丁基节基）〜甲基苯基）_ 1Η-吲哚-3_基](側氧基)乙酸形式之新穎多晶型。 【發明内容】 本發明提供—種根據如本文中所提供之粉末㈣線繞射 貧料及峨資料所表徵的[叫第三丁基节基）-5-(3-甲基苯 基）-m-十朵·3_基](側氧基）乙酸之多晶型A、MC或其組 合〇 基苄基）-5-(3-甲基 本發明進一步提供含有[1-(4-第 128745.doc 200840564 笨土）1H弓I木基](側氧基）乙酸之多晶型A、b或c或其 組合的組合物α 本，明進—步提供一種製備Π-(心第三丁基节基）·5-(3· 甲基苯基）·1Η-’嘴_3_基](側氧基）乙酸之多晶型α、β或匸 或其組合的方法。

本發明進—步提供一種治療哺乳動物之血栓或纖維蛋白 溶解障㈣方法，該方法包含將包含Π-(4-第三丁基节基）_ 5^(3-曱基苯基）_1Η令朵小基](側氧基）乙酸之多晶型八、丑 或C，或其組合的組合物投與有此需要之哺乳動物。 在一些實施例中，血栓或纖維蛋白溶解障礙與以下情形 有關：形成動脈粥樣硬化斑、靜脈或動脈血栓、心肌局部 缺A、心房纖維性顫動、深度靜脈血检、凝血症候群、肺 纖維化、腦企栓、手術之血栓栓塞性併發症或周邊動脈阻 塞。 本發明進-步提供-種治療哺乳動物之錢局部缺金的 方法，該方法包含將包含(‘第三丁基苄基）甲基 苯基）·1Η-。弓1哚·3-基](側氡基）乙酸之多晶型A、B4C，或 其組合的組合物投與有此需要之哺乳動物。 本發明進-步提供-種治療哺乳動物之阿兹海默氏病的 方法，該方法包含將包含π·(4_第三丁基节基）5_(3_甲基 苯基）-丨Η -吲哚-3 -基](側氧基）乙酸之多晶型Α、β或c，^ 其組合的組合物投與有此需要之哺乳動物。 本發明進一步提供一種使哺乳動物中之類澱粉蛋白^含 量降低的方法，該方法包含將包含υ_(4_第三丁基苄某）$ 128745.doc * 9 - 200840564 Ο甲基苯基）.°引基](側氧基）乙酸之多晶型A、Μ C ’或其組合的組合物投與有在匕需要的哺乳動物。 本發明it纟提供一種使哺乳動物腦中之類殿粉蛋白0 含量降低的方法，該方法包含將包含[卜⑷第三丁基节基）-5-(3-曱基苯基朵-3-基](側氧基）乙酸之多晶型a、B 或C，或其組合的組合物投與有此需要的哺乳動物。 本發明進-步提供-種改善哺乳動物之認知力的方法， 該方法包含將包含[H4-第三丁基节基）ι(3-曱基苯基）-1吲％ -3-基](側氧基）乙酸之多晶型a、B或c，或其組合 的組合物投與有此需要的哺乳動物。 本發明進-步提供-種治療哺乳動物之早老性癡呆症或 老年性癡呆症的方法，該方法包含將包含[丨气‘第三丁基 苄基）-5-(3-甲基苯基）_1H_吲哚·、基](側氧基）乙酸之多晶 型A、Β或C，或其組合的組合物投與有此需要之哺乳動物。 本發明進一步提供一種治療哺乳動物之肌萎縮性側索硬 化的方法，該方法包含將包含π_(4_第三丁基苄基）_5_(3_ 甲基苯基）-1Η-吲哚-3-基](侧氧基）乙酸之多晶型a、β* C，或其組合的組合物投與有此需要的哺乳動物。 本發明進一步提供包含第三丁基苄基）_5-(3_曱基 苯基）-1Η-吲哚-3-基](側氧基）乙酸之多晶型a、b*c，或 其組合之組合物用於製備適用於治療哺乳動物之阿兹海默 氏病之藥物的用途。 本發明進一步提供包含[1-(4-第三丁基苄基）_5_(3-甲基 本基η朵-3-基](側氧基）乙酸之多晶型a、β或C，或 I28745.doc •10- 200840564 其組合之組合物用於製備適用於治療哺乳動物之阿茲海默 氏病之藥物的用途。 【實施方式】 本發明尤其提供Π-(4-第三丁基苄基）-5-(3-甲基苯基 1H-吲哚-3-基](側氧基)乙酸之一種多晶型，下文中稱作，，多 曰曰5L A 其可藉由一或多種固態分析化學方法來鐘別。舉 例而。，夕晶型八可藉由提供於圖1中之X射線粉末繞射圖 來鑑別。符合多晶型Α的粉末χ射線繞射資料提供於以下 表1中。 ' 表1多晶型Α之粉末繞射資料 6 9 0. 6.2.4.2.8.2.8.4.0. 1.7.7.1.5.59.5.9.2 8.47.6.5.5.9.0. 2.03.16.7.4 .1.44 1211211222122219121 強度 (最大峰尺寸之％) 100.0 19.9 13.6 13.6 13.0 12.2 10.8 9.5 9.4 8.9 7.3 6.6 6.4 4.7 4.2 3.2 2.1 1.7 1.5 1.2 1.2 128745.doc 200840564 本發明提供一種治療哺乳動物（較佳人類）之纖維蛋白溶 解^礙的方法。在-些實施例中，纖維蛋白溶解障礙與以 下情形有關：形成動脈粥樣硬化斑、靜脈或動脈血检、心 肌局部缺血、心房纖維性顫動、深度靜脈血检、凝血症候 群、肺纖維化、腦血栓、手術之企栓栓塞性併發症或周邊 動脈阻基，δ亥方法包含將治療有效量之包含[1 _(4_第：丁 基节基）-5-(3_甲基苯基）_1Η，哚I基](側氧基）乙酸多晶 型Α之組合物投與有此需要之哺乳動物。 土本發明提供一種治療羅患阿兹海默氏病之哺乳動物（較 佺人類)的方法’該方法包含將治療有效量之包含[卜(4·第 =㈣基）-5分甲基苯基）]H今朵|基](側氧基）乙酸 多晶型A之組合物投與有此需要之哺乳動物。 本^明提供—種使罹患阿兹海默氏病之哺乳動物（較佳 人類）中之類殿粉蛋白β含量降低的方法，該方法包含將治 療有效量之包含[1·(4-第三丁基节基W♦甲基苯基）-1Η- :基](側氧基）乙酸多晶型Α之組合物投與有此需要之 “L動物。在一些實施例中，本發明之方法使腦中之類澱 粉蛋白β含量降低。 、、本發明提供一種改善哺乳動物（較佳人類）之認知力的方 該方法包含將治療有效量之包含_(4_第三丁基节基 基苯基叫朵_3韻側㈣^ 5物投與有此需要之哺乳動物。 ， 又月提供種冶療哺乳動物（較佳人類）之早老性癡呆 症或老年性癡呆症的方法，該方法包含將治療有效量之包 J28745.doc -12- 200840564 含Π·(4-第三丁基f基）_5_(3_ 氧基)乙酸多晶型A之組合物投：:基二1Η·，朵… 太癸日日姐# 又有此需要之哺乳動物。 二!=了療哺乳動物(較佳人類)之肌萎縮性側 ==)5:包含將治療有效量之包含第 一丁基卞基)-5-(3-甲基苯基 多晶型A之組合物投與有此需要之哺乳動物 本發明提供—種包含[叫第三丁基节基…

基邮令朵小基](側氧基）乙酸多晶型Α的組合物，g :二鳴適用於治療哺乳動物(較佳人類)之阿兹海默 氏病的藥物。 本發明提供一種包含[叫第三丁基节基)-5-(3_甲基苯 基基](側氧基）乙酸多晶型a的組合物該組 合物用於製備適用於增強哺乳動物(較佳人類)之認知 藥物。 列 在-些實施例中’ fl_(4-第三丁基节基㈠分甲基苯基）· 1Η令朵-3-基](側氧基）乙酸多晶型Α具有包含特徵峰⑷θ 而言，在約6.5度及10.9度處）的粉末χ射線繞射圖。在其他 實施例中，該粉末X射線繞射圖進一步包含就20而言位於 、、’勺1 8·6度及24·2度處的特徵♦。在其他實施例中，該粉末 X射線繞射圖進一步包含就2Θ而言位於約17·4度及16 2产 處的特徵峰。在其他實施例中，該粉末χ射線繞射圖進一 步包含就2Θ而言位於約25.8度及15.2度處的特徵峰。在其 他實施例中，該粉末χ射線繞射圖包含就2Θ而言位於約6 $ 度及1〇·9度處的特徵峰及至少5個選自以下各20值處的其 128745.doc -13- 200840564 他特徵峰：13.7度、15.2度、16.2度、17·4度、18.6度、 19·8 度、20.1 度、20·4 度、22.0 度、24.2度及 25.8 度。在其 他實施例中，該粉末X射線繞射圖包含就2Θ而言位於約6,5 度及10.9度處的特徵峰且進一步包含就2Θ而言位於以下各 值處的特徵峰：約9.9度、11.5度、13·7度、14.2度、14.5 度、15.2度、16·2度、17·4度、18.6度、19.8度、20.1 度、 20.4度、21.7 度、22.0度、24.2 度、24.9度、25·8 度、26.1 度及27.5度。在一些實施例中，多晶型a係藉由大體如圖1 中所示之X射線粉末繞射圖表徵。該等峰之相對強度可（例 如）隨樣本製備技術、樣本安裝程序及所用特定儀器而變 化。儀器變異及其他因素亦會影響2Θ值。 在某些實施例中，本發明描述[1(4-第三丁基苄基 (3·甲基苯基）-lH-吲哚_3-基](側氧基）乙酸多晶型A具有一 顯示在大於134 C之溫度下有'j:容融峰的差示掃描熱量測定 跡線。在一些實施例中，本發明描述π_(4_第三丁基苄基）_ 5-(3 -甲基苯基）_1Η-吲哚-3-基](側氧基）乙酸多晶型Α具有 一顯示在大於136°C之溫度下有熔融峰的差示掃描熱量測 定跡線。在某些實施例中，本發明描述[〗·(4_第三丁基苄 基）-5♦甲基苯基哚_3_基](側氧基）乙酸多晶型八具 有一顯不在大於138°C之溫度下有溶融峰的差示掃描熱量 測定跡線。在某些實施例中，本發明描述[丨气扣第三丁美 f基♦甲基苯基）-i σ朵|基](側氧基）乙酸多晶型： 具有-顯示在約13代下有熔融峰的差示掃描熱量測定跡 線。多晶型Α可藉由其特徵性差示掃描熱量測定⑽〇跡 128745.doc -14- 200840564 線（諸如圖2中所示之彼跡線）來鑑別。熟習此項技術者應瞭 解，預期隨著例如掃描期間不同加熱速率、樣本製備及所 用特定儀器而使熔融峰有些差異A。因此，本文中所報導 之數值在任一方向上可變化達4°C。 在一些貝施例中，本發明描述一種包含[丨气扣第三丁基 卡基）-5-(3-甲基苯基）_1H_D引哚基](側氧基）乙酸多晶型A 的醫藥組合物。為理解本發明起見，醫藥組合物係指所提 及之特定多晶型連同至少—種醫藥學上可接受之賦形劑。 在某些實施例中，該醫藥組合物中全部π_(4_第三丁基苄 基）_5_(3_曱基笨基）-1Η-。引哚_3_基](側氧基）乙酸之至少3重 量％為多晶型八。在其他實施例中，全部第三丁基苄 基）-5-(3-甲基苯基）_1H令朵·3_基](側氧基）乙酸中之多晶 型Α係佔至少約20重量％，或至少約5〇重量％，或至少約= 重量。/。’或至少約80重量％ ’或至少約9〇重量％，或至少 約95重量％ ’或至少約97重量％ ’或至少約％重量％，或 至少約98.5重量％，或至少約99重量％，或至少約9 : %。 里 在一些情況下，本發明嫛蘿 西I组口物可能較佳係藉由組 合物中特定多晶型相對於該組合物本 个身之重®的量來提 及。在某些實施例中，醫藥組合物中至少約3重量％為多 晶型A。在其他實施例中，醫藥組合 ^ T之多晶型A係佔 至 >、約20重量0/〇，或至少約5〇重量0 里。或至少約70重量 %，或至少約80重量％，或至少約9〇重 里/°，或至少約95 重1%，或至少約97重量％ ’或至少約98重量％，或至少 128745.doc -15· 200840564 勺9重里/d，或至少約99重量％，或至少約99.5重量〇/〇。 在-些實施例中，本發明描述一種含有本發明之一或多 種多晶型的混合物。該等混合物包含本發明之一或多種多 晶型’以及其他物f，諸如化學雜質、添加劑、除指定多 晶型以外之多晶型、其他活性化學部分等。混合物並非指 參考多晶型及醫藥學上可接受之賦形劑，原』在於為本發 明起見，彼組合類型被稱為醫藥組合物。 在一些實施例中，本發明描述一種包含多晶型八的混合 物，其中e亥多晶型A在該混合物中之全部[丨_(4_第三丁基苄 基）-5-(3-甲基苯基）-1H_吲哚基](側氧基）乙酸中係佔至 少約3重量。/0。在一些實施例中，多晶型A在該混合物中之 全部[M4-第三丁基苄基）_5·(弘甲基苯基）-吲哚_3· 基](側氧基）乙酸中係佔至少約10重量％，或約5〇重量％， 或約90重量％，或約95重量％，或約99重量％。 在一些實施例中，本發明描述一種包含多晶型A的混合 物’其中該多晶型A在該混合物之總重量中係佔至少約3重 量％。在一些實施例中，多晶型A在該混合物之總重量中 係佔至少約10重量％，或約50重量％，或約9〇重量％，或 約95重量％，或約99重量％。 可藉由（例如）比較熔點及X射線粉末繞射（參見表2)，將 [1-(4-第二丁基苄基）-5-(3 -甲基苯基引嗓基](側氧 基）乙酸之多晶型Α與[1 -(4-第三丁基苄基）-5·(3-甲基苯基）_ 1Η-吲哚-3_基](側氧基）乙酸之其他多晶型（例如6及c)區 分0 128745.doc -16- 200840564 表2 Π-(4-第三丁基苄基）-5-(3-甲基苯基）_1H_吲哚_3_ 基](側氧基）乙酸之三種多晶型（A、；8與(：）之間的某 些比較資料

DSC 單熔融峰 單熔融峰 吸熱 吸熱 138.36〇C 131.28°C 寬單熔融峰 吸熱

82.24〇C 6乂 10·9°，18·6° 5·2°· 10·3°，10·8。 5,4。· 6 R。η 多晶型Α亦可藉由如圖3中所示iFT-拉曼（Raman)表徵。 選自多晶型A之FT-拉曼光譜的峰列於以下表3中。在本發 明之某些實施例中，本發明之[1β(4_第三丁基苄基 甲基苯基基](側氧基）乙酸多晶型Α包含位於 在本發明 FT-拉曼之約1610 cm-1& 1393 cm-i處之特徵峰 之一些實施例巾，π-(4·第三丁基节基）_5_(3_甲基苯基）_ 1Η-1朵-3-基](側氧基）乙酸多晶型八進一步包含位於ft_拉 曼之約丨576 cm-丨及丨347 cm·»處的特徵峰。在本發明之其他 實施例巾，Π-(4-第三丁基节基）_5♦甲基苯基）·ιη_十朵· 3-基](側氧基）乙酸多晶型Α進―以含位於爪拉曼之約 ㈣cm_丨及773 cm.i處之特徵峰。在本發明之其他實施例 中’ [1-(4_第三丁基节基）-5-(3-甲基苯基）-1Η-弓卜朵 基](側氧基）乙酸多晶型A進一步 包含位於FT-拉曼之約 128745.doc -17- 200840564 1000 cm·1及160 cm·1處之特徵峰。在另一實施例中，本發 明之[1-(4-第三丁基苄基）-5-(3-曱基苯基）-1Η-吲哚-3-基](侧氧基）乙酸多晶型A包含位於FT-拉曼之1610 cnT1、 13 93 cm·1處的峰及三個選自FT-拉曼之1576 cm-1、1347 cm·1、1292 cm-1、1000 cm-1、773 cm·1及 160 cm-1處的其他 .峰。在一些態樣中，本發明之[1-(4-第三丁基苄基）-5-(3_ 甲基苯基）-1 Η-吲哚-3-基](側氧基）乙酸多晶型A具有大體 如圖3中所示的FT-拉曼光譜。 • 表3.多晶型A之FT-拉曼光譜 波數(cnf1) 拉曼強度 1609.65 6.211 1392.69 3.103 1576.04 1.817 1347.29 1.629 1291.95 1.595 772.84 1.548 160.44 1.393 999.56 1.142 1249.92 0.931 1458.52 0.894 224.97 0.811 1496.16 0.760 1196.13 0.700 1766.22 0.670 3063.99 0.536 815.11 0.535 450.44 0.478 635.09 0.459 1108.81 0.438 2943.20 0.416 1037.78 0.387 712.78 0.362 524.37 0.359

多晶型A亦可藉由如圖4中再現之FT-IR表徵。選自多晶 128745.doc -18- 200840564 型a之FT-m光譜的峰列於以下表钟。在本發明之某些實 施例中，本發明之u♦第三丁基节基)邻-甲基苯基）_ 1H-藝3_基](側氧基)乙酸多晶型A包含位於™之約 788 cm及655 cm 1處之特徵峰。在本發明之某些實施例 中[1 (4第一丁基苄基）-5-(3-甲基苯基）_1H-吲哚_3一 基]|側氧基）乙酉文多晶型人進一步包含位於之約工⑺ cm·1及703 cm]處之特徵峰。在本發明之其他實施例中， [1 (4第—丁基$基）_5_(3_甲基苯基基](側氧 基）乙酸多晶型A進一步包含位於打_伙之約i6i〇 ^及 1311 cm·1處之特徵峰。在本發明之其他實施例中，口-第二丁基卞基）-5·(3·甲基苯基wh』弓卜朵i基](側氧基）乙 酸多晶型A進-步包含位於打也之約1394咖.】及1323⑽·】 處之特徵峰。在本發明之另一實施例中，[卜⑷第三丁基 节基）-5_(3_曱基苯基）_1Η-σ引哚_3_基](側氧基）乙酸多晶型a 進一步包含位於FT-IR之約1289 cm-i及636⑽-丨處之特徵 峰。在另一實施例中，本發明之π_(4_第三丁基苄基>5_ (3曱基笨基）-ΐΗ-叫|哚_3-基](側氧基）乙酸多晶型a包含位 於FT-IR之788 cm1及655 cnT1處的峰及三個選自FT_IR^ 1610 cm"、1394 cm-i、1323 cnrl、1311 心丨、1289。一、 1173 cm 、703 em 1及63ό ςπΓ1處的其他峰。在一些態樣 中，本發明之[1-(4-第三丁基苄基甲基苯基）-1Η•吲 木3基](側氧基）乙酸多晶型a具有大體如圖4中所示的 IR光譜。 128745.doc -19- 200840564 表4.晶體多晶型A之FT-IR光譜

波數(cnf1) 透射率％ 788.31 70.750 655.36 72.346 1173.40 79.558 703.15 79.411 1609.75 80.397 1310.80 80.893 1323.18 81.552 1394.14 82.177 636.44 82.822 1289.36 82.936 645.45 83.522 715.06 84.260 685.63 83.985 1059.65 84.115 678.28 84.942 796.17 86.616 599.05 86.656 1517.14 87.621 559.24 87.968 772.18 87.948 868.32 88.232 546.00 89.143 527.59 89.049 1037.53 89.737 1472.52 89.776 814.30 90.094 927-86 90.183 1249.01 90.834 1220.94 91.237 1267.27 92.076 1766.07 92.094 835.07 92.365 1120.53 92.732 758.22 93.290 884,58 93.302 850.24 93.960 899.54 93.752 535.64 94.277 128745.doc -20- 200840564 1449.54 95.737 911.58 96.774 964.17 97.166 2956.99 97.919 3149.11 98.812 本發明之[1-(4-第三丁基苄基）-5-(3-甲基苯基）-ΙΗ-吲哚-3-基](側氧基）乙酸多晶型A亦可藉由圖5中所示之其溶解速 率表徵。溶解速率固有溶解係使用USP裝置2(槳）、以50 rpm、於pH 7.5鱗酸鹽緩衝介質中進行。溶解速率可受圓 盤轉速及其他條件影響。已測定[1 - (4 -第二丁基节基）-5 -(3-甲基苯基）-1Η-吲哚-3·基](側氧基）乙酸多晶型A於多種 溶劑中之溶解度且測定結果列於表5中。表5中所列溶解度 係基於在平衡狀態下所進行之量測。 表5:多晶型A在室溫下之溶解度

溶劑 多晶型A之溶解度 去離子水 0.024 mg/mL 2%聚山梨醇酯80/0.5%甲基纖維素 1.09 mg/mL 聚山梨醇酯80 > 200 mg/g PEG 200 >100 mg/g PEG 400 >100 mg/g 丙二醇 7.1 mg/mL 碳酸丙二酉旨 103.2 mg/mL Capryol 90 73.8 mg/g Cremophore EL 290 mg/g Labrasol >160 mg/g Phosal 53 MCT 311 mg/g 乙醇 12.24 mg/mL 丙酮 277 mg/mL DMSO >500 mg/mL 含有[1-(4-第三丁基苄基）-5-(3-甲基苯基）-1Η-吲哚-3-基](側氧基）乙酸之本發明化合物可經由一般熟習此項技術 者已知之方法製備。舉例而言，[1-(4-第三丁基苄基）-5- 128745.doc -21 - 200840564 (3-甲基苯基）-1Η-吲哚-3-基](側氧基）乙酸之製備係於 US7074817中作為實例34被揭示。 本文中如下描述[1-(4-第三丁基苄基）_5·(3_曱基苯其^ m-件3-基](側氧基)乙酸多晶型Α之製備。在某些實施 例中，本發明描述一種製備多晶型A的方法， 緣方法包含 使[W4-第三丁基节基甲基苯基_3_基](側 氧基）乙酸在一或多種芳煙、一或多種極性非質子溶劑或 一或多種二烷基醚或其組合中漿化或結晶。在—些實施例 中，該芳烴係選自苯、甲苯、乙苯、鄰二曱苯、間二甲苯 或對二曱苯或其組合。在一些實施例中，該芳烴包含甲 苯。在某些實施例中，該二烷基醚溶劑係選自丙基乙基 醚'異丙基乙基醚、第三丁基甲基醚及第二丁基甲基醚。 在一些實施例中，該二烷基醚為第三丁基甲基醚。=某些 實施例中，該極性非質子溶劑為乙腈。 在一些實施例中，本發明描述一種製備多晶型A的方 法，該方法包含：使Π_(4·第三丁基节基）_5_(3_甲基苯基）_ 1Η引朵3-基](側氧基）乙酸在足以溶解的溫度下、於乙猜 中溶解；冷卻至約听至約3代；用水處@ ;及收集多晶 型A。 在二貝轭例中，本發明描述一種製備多晶型a的方 法’該方法包含：使叫4-第三丁基节基）-5-(3-甲基苯基）_ 1H-«引基](側氧基）乙酸在足以溶解的溫度下、於甲苯 中溶解；添加非芳族烴；及收集多晶型A。在某些實施例 中，在收集多晶型A之前，將溶液冷卻。 128745.doc -22- 200840564 在某些實施例中，本發明描述一種製備多晶型A的方 法，該方法包含：使卜⑷第三丁基节基）10甲基苯基）_ 1Η引木3-基](側氧基）乙酸在足以溶解的溫度下、於第三 丁基甲基喊中溶解；添加非芳族烴；用多晶型Α引晶；及 收集多晶型A。 在-貝轭例中，引晶之後添加其他非芳族烴，繼之將 溶液冷卻至約15°C至約30°C之間的溫度。 實例 以下提供本發明之某些代表性實例，但不應認為本發明 限於所提供之實例。 【1-(4-第二丁基苄基）-5_(3_甲基苯基）lH吲哚_3基κ側氧 基）乙酸結晶多晶型A之製備 實例1 在裝有磁力攪拌器之5 mi小瓶中，在55。〇下，將2〇〇 mg 之[1-(4-第二丁基苄基）_5_(3_甲基苯基）_1H_吲哚•基](側 氧基）乙酸溶於0.5 ml乙腈中。在4〇分鐘内將溶液冷卻至室 /孤。在浴液中添加丨ml水。將懸浮液攪拌}小時。將懸浮 液過濾且在烘箱中、在5〇它下、在真空下乾燥隔夜。分析 顯示固體為多晶型A(溶點=134〇c)。 實例2 在裝有磁力攪拌器之5 ml小瓶中，在55。〇下，將161 mg 之[1-(4-第三丁基苄基）·5-(3_甲基苯基^丨仏吲哚·3_基](側 氡基）乙酸添加至〇·5 ml甲苯中且使之溶解，且添加2 ml庚 烧；溶液結晶’且將懸浮液攪拌3〇分鐘。將溫度降至室溫 128745.doc -23 - 200840564 且將懸浮液攪拌4小時。將懸浮液過濾，且在供箱中、在 60 C下、在真空下乾燥隔夜。分析顯示固體為多晶型 A(XRD，熔點=137°C)。 實例3

將2.5 g之[1·(4-第三丁基苄基）-5_(3_曱基苯基卜丨札吲哚· 3-基](侧氧基）乙酸添加至1〇 ml第三丁基甲基醚中，使溫 度保持在53°C直至所有固體溶解為止。添加1〇如庚烧；將 溶液用多晶型A晶體引晶且攪拌2小時。在〗小時内再添加 1〇 ml庚烷，攪拌！小時，在2小時内冷卻至室溫，且攪拌 隔仪（分析顯示固體為多晶型A ;溶點約13 2)。 本發明亦特別提供Π-(4_第三丁基节基）_5_(3_曱基苯基）_ 1Η-吲％ -3-基](側氧基）乙酸之一種多晶型Β(本文中稱作，，多 曰曰型Β )’其可藉由一或多種固態分析化學方法來鑑別。 舉例而a ’多Mb可藉由提供於圖6中之⑽線粉末繞射 圖來鑑別。符合多晶型B的粉末X射線繞射資料提供於以 下表6中。

表6多晶型B之粉末繞射資料

5.2 25.6 16.1 15.5 15.2 10.8 23.6 24.3 23.0 15^^^寸之°/〇) 100 32.5 21.0 13.6 13.5 13.4 10.1 8.6 8.2 128745.doc 24· 200840564

尺寸之％) - 7.9 7.7 7.4 5.6 5.0 4.6 3.5 3.4 3.4 3.1 2.9

26.6 17.4 16.4 19.7 28.4 11.1 17.0 22.3 24.6 28.7 19.5 29.5 16.6 21.0 187 30.4 21.6 10.3 30.7 31.4 31.7 35.9 1.9 1.8 1.7 1.7 1·5 1.5 1.0 1.0 1.0 0.9 本發明提供，種治^容 解障礙的方法。在—些實施例中，纖維蛋白溶解障礙盘以 下情形㈣：形成動_樣硬化斑、靜脈、心 ^局部缺叙、4_性顫動、深度靜脈域、凝如症候 動rH維化ϋ检 '手術之崎栓塞性併發症或周邊 =塞，該方法包含將治療有效量之包含陳第三丁 咖卞土）5_(3_甲基苯基）_削卜朵·3·基](側氧基）乙酸多晶 之組合物投與有此需要之哺乳動物。 佳人類)月:供~槿治療罹患阿茲海默氏病之哺乳動物(較 類)的方法，該方法包含將治療有效量之包鄉第 J28745.doc -25- 200840564 夕y基节基）-5-(3_甲基苯基）_ jH_〇引〇朵_3_基]⑽氧基）乙酸 夕s曰型B之組合物投與有此需要之哺乳動物。 本發明提供—種使罹患阿兹海默氏病之哺乳動物（較佳 „粉蛋白β含量降低的方法，該方法包含將治 \效里之包3 第三丁基节基）-5-(3-甲基苯基）-ΐΗ· 基](側氧基）乙酸多晶型β之組合物投與有此需要之 哺乳動物。在一此廢· # γ丨士 。只把例中’本發明之方法使腦中之類澱 和蛋白β含量降低。 本發明提供—種改善哺乳動物（較佳人類）之認知力的方 法’該方法包含將治療有效量之包含㈣·第三丁基节基）_ 5 (3甲基本基）-1Η“引哮·3_&κ側氧基）乙酸多晶型β之组 合物投與有此需要之哺乳動物。 本發明提供一種治療哺乳動物(較佳人類)之早老性癡呆 症或老年性癡呆症的方法，該方法包含將治療有效量之包 仲_(4-第三丁基节基）_5.(3甲基苯基）_1ΗΚ3_基](側 軋基)乙酸多晶型Β之組合物投與有此需要之哺乳動物。 本發明提供-種治療哺乳動物（較佳人類）之肌萎縮性側 索硬化的方法’該方法包含將治療有效量之包含Π♦第 :丁基节基）-5-(3-甲基苯基）_1Η令朵_3_基](側氧基）乙酸 夕晶型Β之組合物投與有此需要之哺乳動物。 本發明提供—種包含[1_(4·第三丁基节基）-5-(3_甲基笨 基）-1Η·十朵_3_基](侧氧基）乙酸多晶型_組合物，該:人 物用於製備適用於治療哺乳動物（較佳人類）之阿兹海默1 病的藥物。 〜 128745.doc -26- 200840564 本發明提供一種包含[丨-(4-第三丁基苄基）-5-(3-甲基苯 基ΜH-叫丨嗓_3_基](側氧基）乙酸多晶型b的組合物，該組合 物用於製備適用於增強哺乳動物（較佳人類）之認知力的藥 物。 在些實施例中，Π-(4·第三丁基苄基）胃5_(3-甲基苯基）_ ΙΗ-吲哚_3·基](側氧基）乙酸多晶型有包含特徵峰（就2θ 而。在約5·2度及25.6度處）的粉末X射線繞射圖。在其他 貝％例中，該粉末X射線繞射圖進一步包含就而言位於 約15.5度及Ι6·：ι度處的特徵峰。在其他實施例中，該粉末 X射線繞射圖進一步包含就2Θ而言位於約1〇·8度及15·2度 處的特徵峰。在其他實施例中，該粉末χ射線繞射圖進一 步包含就2Θ而言位於約23.0度、23.6度、24.3度及26.6度處 的特徵峰。在其他實施例中，該粉末χ射線繞射圖包含就 20而。位於約5.2度及25.6度處的特徵峰及至少5個選自以 下各2Θ值處的其他特徵峰：hi度、15.5度、15.2度、10.8 度、23.0度、23.6度、24.3度及26·6度。在其他實施例中， 該粉末X射線繞射圖包含就2Θ而言位於約5.2度及25.6度處 的特徵峰且進一步包含就2Θ而言位於以下各值處的特徵 峰：約 10.3 度、10·8 度、11·1 度、15·2 度、15·5 度、16」 度、16.4度、16.6度、17.0度、17·4度、18.7 度、19·5 度、 19.7度、21.0度、21.6度、22.3 度、23.0度、23·ό度、24.3 度、24·6度、26.6度、28·4度、28.7度、29·5度、30.4度、 30.7度、3 1.4度、3 1.7度及35·9度。在一些實施例中，吝曰 ^ 日日 型Β係藉由大體如圖6中所示之X射線粉末繞射圖表徵。該 I28745.doc -27- 200840564 等峰之相對強度可（例如）隨樣本製備技術、樣本安裝程序 及所用特定儀器而變化。儀器變異及其他因素亦會影響μ 值0 在某些實施例中’本發明描卯♦第三丁基节基)_5· (3-甲基苯基)-1Η_十朵_3·基](側氧基)乙酸多晶型β呈有一 f示在約urc下㈣融峰的差示掃描熱量測定跡線。多 ,口此可藉由其特徵性差示掃描熱量測定（Ο%)跡線 (諸如圖7中所示之彼料）來㈣卜㈣此項技術者應瞭 ’預期隨著例如掃描期間不同加熱速率、樣本製備及所 用特定儀器而使溶融峰有某些差異。因此，本文中所報導 之數值在任一方向上可變化達4DC。 二貝知例中，本發明描述一種包含[1 -(4-第三丁基 ΐί::5·(3_甲基苯基)_出令朵-3·基](側氧基)乙酸多晶型B 、面樂組合物。為理解本發明起見，醫藥組合物係指所提 及之特疋夕晶型連同至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 、—實^例_，该醫藥組合物中全部[1 -(4-第三丁基苄 =-5·(3-甲基苯基）_1H+朵_3_基](側氧基）乙酸之至少3重 =為夕Ba SB。在其他實施例中，全部卜卜第三丁基节 土 -5-(3-甲基苯基）_1H令朵_3_基](側氧基 型B係佔至少約2〇重量 夕曰曰 旦。 X王v、〇 5 0重里/〇，或至少約70 里/〇’或至少約80重量％，或至少約9〇重量％，或至少 約：重量％，或至少約97重量％，或至少約％重量％，或 至八勺98·5重量％ ’或至少約99重量％，或至少約99·5重量 % 〇 128745.doc -28- 200840564 在某些實施例中，醫藥組合物中至少約3重量％為多晶 型B。在其他實施例中，醫藥組合物中之多晶型b係佔至 少約20重量％，或至少約5〇重量％，或至少約7〇重量％， 或至少約80重量％，或至少約9〇重量％，或至少約％重量 %，或至少約97重量％，或至少約98重量％，或至少約98.5 , 重塁/°，或至少約99重量❹/❾，或至少約99·5重量％。 h 在些貝施例中，本發明描述一種包含多晶型b的混合 物，其中该多晶型B在該混合物中之全部[丨_(4·第三丁基苄 _ 基）-5一（3-曱基苯基>1H-十朵-3-基](側氧基）乙酸中係佔至 少約3重量％。在一些實施例中，多晶型B在該混合物中之 全部[1-(4-第三丁基节基）-5-(3_曱基苯基）_1H_吲哚_3_ 基](側氧基）乙酸中係佔至少約10重量％，或約5〇重量％， 或約90重量。/〇，或約95重量％，或約99重量％。 在一些貝施例中，本發明描述一種包含多晶型B的混合 物，其中該多晶型B在該混合物之總重量中係佔至少約3重 • 量％。在一些實施例中，多晶型B在該混合物之總重量中 係佔至少約10重量％，或約50重量％，或約9〇重量％，或 約95重量％，或約99重量。/〇。 -藉由（例如）比較熔點及X射線粉末繞射（參見上文表2)， -可將[1-(4-第三丁基苄基）_5_(3_甲基苯基）_1H_吲哚·％ 基](側氧基）乙酸之多晶型B與[1-(4-第三丁基苄基）_5·(%曱 基苯基引哚-3-基](側氧基）乙酸之其他多晶型（例如a 及C)區分。 [K4-第三丁基节基）-5-(3•甲基苯基）“沁吲哚-^基](側 128745.doc -29- 200840564 氧基）乙酸多晶型B之製備可（例如）如本文中所述完成。 在一些實施例中，Π·(4_第三丁基节基）_5_(3_甲基苯基）· lH-η弓卜朵-3-基](側氧基）乙酸多晶型Β係如下製備：使卜… 第三丁基节基）-5-(3-甲基苯基）_1H_吲哚_3_基](側氧基）乙 酸於-或多種芳烴中溶解，繼之將溶劑蒸發。在某些實施 例中，該^煙包含甲苯D在一些實施例中，[1 ‘第三丁 基节基）-5-(3·曱基苯基）_1Η-β引哚基](側氧基）乙酸於芳 烴溶劑中之溶解係藉由在大於約5〇t的溫度下加熱溶劑來 完成。在一些實施例中，[丨气‘第三丁基苄基）_5_(3_甲基 苯基）-1Η-吲哚-3-基](側氧基）乙酸於芳烴溶劑中之溶解係 藉由在約60°C與約80。(：之間的溫度下加熱溶劑來完成。 以下提供本發明之某些代表性實例，但不應認為本發明 限於所提供之實例。 [1-(4-第三丁基苄基）·5_(3_曱基苯基）·1Η•吲哚_3基】(側氧 基)乙酸多晶型Β之製備 實例4 在用磁力攪拌攪拌的500 形燒瓶 flask)中，藉由加熱至約7〇。〇，將π (第三丁基） 苄基]-5-(3-甲基苯基）_1H_吲哚基]側氧基乙酸溶於甲 苯（155 mL)中。停止攪拌，將燒瓶用插有2根針（19⑺之隔 膜塞密封。讓混合物在室溫下靜置2·5天，以容許緩慢蒸 發而不引晶。2,5天之後，觀測到某些晶體且移除隔膜 塞。讓混合物再靜置6小時。晶體逐漸形成且將其過濾。 在露天乾燥隔夜之後，將晶體切碎且在7〇〇c下、在真空中 128745.doc -30 - 200840564

〇秌2天，得到為淡黃色晶體之標題化合物ο? 】g)，熔點 為〗33-133.5。匸。1)8〇及又111)顯示晶體為多晶型3。 ”" 本發明亦特別提供[1-(4-第三丁基节基）·5♦甲基苯基）_ 1Η-吲哚·3_基](侧氧基）乙酸之一種多晶型，在本文中稱^作 夕曰曰型C”，其可藉由一或多種固態分析化學方法來鑑 別。舉例而[多晶型C可藉由提供於圖8中的χ射線粉末 繞射圖來鑑別。符合多晶型C的粉末χ射線繞射資料提供 於以下表7中。 表7多晶型c之粉末繞射資料 θ) (2度 48.590.2.2.3.9.6.0.5.0.9.2.5.1 5.6.139.6.161317192017192310212422 %)寸峰 I 度λ· )7 Ms* 05396699228460 ······«······· 198865544443322 本發明提供-種治療哺乳動物（較佳人類）之纖維蛋白溶 解障礙的方H些實施例中，纖維蛋白溶解障礙與以 下情形有關：形成動脈粥樣硬化斑、靜脈或動脈企检、心 128745.doc -31 - 200840564 肌局部缺血、心房纖維性顫動、深度靜脈血 =肺纖維m栓、手術之场栓塞性併發症或周邊 動脈阻基，該方法包含將治療有效量之包含[叫第 基节基㈣·甲基苯基）·1Η·„基](側氧基）乙酸:曰曰 iC之組合物投與有此需要之哺乳動物。 曰 丄發明提供一種治療羅患阿兹海默氏病之 二該方法包含將治療有效量之包含二 :曰二(甲基苯基)·1Η，-3-基](側氧基）乙酸 夕曰曰1C之組合物投與有此需要之哺乳動物。 本發明提供一種使罹自时玆 使U餘海默氏病之哺乳動物（較佳 人類）中之類澱粉蛋白β含量降 的法，该方法包含將治 療有效S之包含[丨气仁第二 ^ 乐一丁基卞基）-5-(3-甲基苯基）」^ 口弓I 0木-3-基](側氧基）乙酸多 之組合物投與有此需要之 有礼動物。在一些實施例中， 粉蛋白β含量降低。 月之方概中之類澱 本^明提供-種改善哺乳動物（較佳人類X胃^ μ :及方法包含將治療有效量之包含[丨^第三丁基节基）_ 人 "-基](側氧基）乙酸多晶型C之組 a物投與有此需要之哺乳動物。 症2Γ提供一種治療哺乳動物（較佳人類）之早老性癡呆 :二_“二生-癡呆症的方法，該方法包含將治療有效量之包 二-弟二丁基节基)-5-(3-甲基苯基)-1Η-吲哚-3-基](側 羊：)：酸多晶型C之組合物投與有此需要之哺乳動物。 發明提供一種治療哺乳動物（較佳人類）之肌萎縮性側 128745.doc -32- 200840564 索硬化的方法，該方法包含將治療有效量之包含[】_(" Γ 丁基节基）邻·甲基苯基）—·3铺侧氧基）乙酸 夕晶型C之組合物投與有此需要之哺乳動物。 本發明提供-種包含[W4_第三丁基节基）_5_(3_甲基苯 基）基](側氧基）乙酸多晶型c的組合物，該組合 物用^製備適用於治療哺乳動物（較佳人㈤之阿兹海以 病的藥物。

本發明提供—種包含^4·第三丁基节基）-5-(3·甲基笨 基）-1H令朵基](侧氧基）乙酸多晶型c的組合物，該組合 物用於製備適用於增強哺乳動物（較佳人類）之認知力的藥 在一些實施例中，第三丁基节基Ml甲基苯基）_ Η引木-3-基](側氧基）乙酸多晶型c具有包含特徵峰（就α 而口，在約5·4度及6·8度處）的粉末χ射線繞射圖。在其他 實施例中，該粉末X射線繞射圖進一步包含就20而言位於 、、勺13.5度及9.9度處的特徵峰。在其他實施例中，該粉末X 射線繞射圖進—步包含就2Θ而言位於約16.2度及6·〇度處的 特徵峰。在其他實施例中，該粉末χ射線繞射圖進一步包 3就2Θ而言位於約2〇.6度、19·9度、ΐ7·3度及^^度處的特 徵峰。在其他實施例中，該粉末χ射線繞射圖包含就“而 曰位於約5.4度及6·8度處的特徵峰及至少5個選自以下各2Θ 值處的其他特徵峰·· 6·0度、13·2度、13.5度、16·2度、 17·3度、19.9度及20·6度。在其他實施例中，該粉末X射線 、、①射圖包含就20而言位於約5 4度及6·8度處的特徵峰且進 128745.doc -33- 200840564 一步包含就2Θ而言位於以下各值處的特徵峰：約6 〇度、 9.9度、U).9度、13.2度、13·5 度、16 2度、17 〇度、17 3 度、19,5 度、19,9度、2〇.6度、21 2 度、22」度、23 〇产、 24·5度。 又 在一些實施例中，多晶型C係藉由大體如圖8中所示之χ 射線粉末繞射圖表徵。該等峰之相對強度可（例如）隨樣本 製備技術、樣本安裝程序及所用特定儀器而變化。儀器變 異及其他因素亦會影響2Θ值。

在某些實施例中，本發明描述[W4_第三丁基节基）_5· (3-甲基苯基HH_，朵_3_基](側氧基)乙酸多晶型c具有一 顯示在約82.24t下㈣融峰的差示掃描熱量測定跡線。多 晶型c因此可藉由其特徵性差示掃描熱量測定(dsc)跡線 (諸如圖9中所示之彼跡線)來鑑別。熟習此項技術者應瞭 解，預期隨著例如掃描期間不同加熱速率、樣本製備及所 用特定儀器可使溶融峰有某些差異。因此，本文中所報導 之數值在任一方向上可變化達4 °c。 坚貫施例中’本發龍述—種包含Π·(4·第三丁基 节基基苯基)_1Η令朵_3_基](側氧基）乙酸多晶型C 的醫藥組合物。在某些實施例中，該醫藥組合物中· (4\第三丁基节基）w基苯基）-則基Κ侧氧基） 乙^至少3重量％為多晶型c。在其他實施例中，全部卜 (4·弟二丁基节基甲其笑其、 本基基](側氧基） 乙㈠之多晶型C係佔至少約20重量％，或至少約5〇重量 %，或至少㈣重量％’或至少约80重量％，或至少约90 128745.doc -34· 200840564 重量％ ’或至少約95重量％，或至少約97重量％，或至少 、-、勺98重i /〇 ’或至少約98 5重量。/。，或至少約重量％，或 至少約99.5重量％。

i在某些實施例中，醫藥組合物中至少約3重量％為多晶 型C。在其他實施例中，醫藥組合物中之多晶型。係佔至 夕約20重1 %，或至少約5〇重量％，或至少約重量％， 或至少約80重量％，或至少約9〇重量％，或至少約％重量 %，或至少約97重量。/〇,或至少約98重量％，或至少約98.5 重I /〇，或至少約99重量％，或至少約99·5重量％。 在一些實施例中，本發明描述一種包含多晶型c的混合 物，其中該多晶型c在該混合物中之全部[le(4•第三丁基节 基）巧-(3-甲基苯基）-ΐΗ’^3_基](側氧基）乙酸中係佔至 少約3重量％。在-些實施例中，多晶型c在該混合物中之 全部[H4_第三丁基节基）_5·(3_甲基苯基“Η^引嘴_ 基](側氧基）乙酸中係佔至少約1〇重量％，或約5〇重量％ 或約90重量％，或約95重量％，或約99重量％。 在-些實施例中，本發明描述一種包含多晶型⑶混合 物’其中該多晶型0：在該混合物之總重量中係佔至少約^重 量％。在一些實施例中，多晶形曰 i L在该化合物之總重量中 係佔至少約10重量％，或約5〇番旦。/ ^ ^ J 夏里〆〇，或約90重量％，或 約95重量％，或約99重量％。 精由（例如）比較熔 • \多几工又衣z;， 可將[1-(4·第三丁基节基）_5♦甲I苯基）-1Η·十朵-3-基](側氧基）乙酸之多晶型c^[H4_第三丁基节基甲 128745.doc -35 - 200840564 基苯基）-1H-十朵·3_基](侧氧基）乙酸之其他多晶型（例如A 及B )區分。 "Π_(4-第三丁基节基）_5_(3_曱基苯基），，哚基](側 氧基）乙酸多晶型C之製備可（例如）如本文中所述完成。 在一些實施例中，Π-(4-第三丁基节基）_5_(3-^基苯基）_ 1Η-吲哚-3-基](側氧基）乙酸多晶型c係如下製備：使以_(4_ 第三丁基节基）-5♦甲基苯基）_1HH3_基](側氧基）乙 酸於包含醇之溶劑中溶解；繼之使其結晶；及收集多晶型 C在些灵施例中，將包含醇的溶液加熱以實現溶解且 加以冷卻以實現結晶。在某些實施例中，將包含醇的溶液 用非芳族烴反萃溶劑（C0lmter solvent)處理，然後收集所要 多晶型。在一些實施例中，該醇為乙醇。在某些實施例 中，該非芳族烴為庚：):完。 [1-(4_第二丁基苄基）-5_(3-甲基苯基）1H吲哚_3基】（側氧 基）乙酸多晶型C之製備 實例5 在具有磁力攪拌器之5 ml小瓶中，將2〇1 g之[1-(4-第三 丁基苄基）-5-(3-甲基苯基）_1H_吲哚基](側氧基）乙酸添 加至4 ml乙醇（含有0.5%甲苯）中。使溶液溫度升至65它。 取0· 5 ml溶液移至2 ml小瓶中且將溫度逐漸冷卻至室溫。 溶液結晶；添加0·5 ml庚烷且攪拌隔夜。將懸浮液過濾且 在50°C下、在真空下乾燥。DSC&XRD顯示晶體為多晶型 Ο 在本揭示案中’除非另有說明，否則術語”多晶型”係用 128745.doc -36 - 200840564 於意謂多晶型A、B或C或其組合。類似地，除非另有說 明’否則術語”多晶型組合物，，係指含有多晶型A、6或c， 或其組合及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組合物。 當適用時’本發明之方法涵蓋病情之治療以及預防。因 此’在合乎該情形時，提及治療一般意謂治療及/或預 防。同樣，提及病情之治療係指治療疾病及/或阻止疾病 症狀之進展。同樣，在合乎該情形時，提及治療亦包括預 防病情之症狀。 本文中作為多晶型描述之[1β(4_第三丁基苄基）_5·(3·曱 基苯基）-1Η-叫卜朵-3-基](側氧基）乙酸及包含[ι_(4_第三丁基 苄基）-5-(3-甲基苯基）_1Η_吲哚·基](側氧基）乙酸多晶型 之組合物為絲胺酸蛋白酶抑制劑ΡΑΙ-1之抑制劑，且因此 可用於治療、抑制、防止或預防哺乳動物（較佳人類）中涉 及ΡΑΙ 1之產生及/或作用的彼等病程（，^八丨—丨相關病症”）。 因此，本發明之多晶型组合物可用於治療或預防非騰島素 依賴型糖尿病及由該病狀所致之心血管病、眼病或腎病， 且可用於預防與冠狀動脈及腦血管病相關的血栓性事件。 該等多晶型組合物亦可用於抑制涉及血栓狀態及血检前狀 態之病程，包括（但不限於）：形成動Μ樣硬化斑、靜脈 及動脈血栓、心肌局部缺血、心房纖維性顫動、深度靜脈 血栓、凝血症候群、肺纖維化、腦域、手術（諸如關節 置換）之血栓栓塞性併發症，及周邊動脈阻塞。該等多晶 型、、且口物亦可用於治療與心房纖維性顫動相關或由 維性顫動所導致之缺血性事件，諸如中風。 、’ I28745.doc •37- 200840564 本發明之多晶型組合物亦可用於治療與細胞外基質積聚 相關之疾病，包括（但不限於）腎纖維化、慢性阻塞性肺 病、多囊性印巢症候群、再狹窄、腎血管病及器官移植排 斥反應。 本發明之多晶型組合物亦可用於治療惡性腫瘤及與血管 新生相關之疾病（諸如糖尿病性視網膜病及年齡相關性普 斑變性）。

本發明之多晶型組合物亦可與涉及維持血管通暢之過程 或程序（包括血管手術、血管移植及支架通暢、器官、組 織及細胞植入及移植）一起使用及在其之後使用。 本發明之多晶型組合物亦可用於治療炎性疾病、敗血性 休克及血管損傷（與感染相關）。 本發明之多晶型組合物可用於處理透析中所用之血液及 血液製品、呈流體相之血液儲存，尤其離體血小板凝集。 在醫院環境下，該等組合物亦可在Α液化學分析期間被添 加至人類血漿中以測定其纖維蛋白溶解能力。 本發明之多晶型組合物亦可與促血栓溶解劑、纖維蛋白 溶解劑及抗凝劑組合使用。 本發明之多晶型組合物亦可用於治療癌症（包括（但不 於）乳癌及印巢癌），且可用作成像劑以鑑別轉移性癌症。 本發明之多晶型組合物亦可用於治療阿茲海默氏病。 方法之特徵亦可在於藉由ΡΑΜ抑制正經歷阿茲海默氏 或易患阿兹海默氏病之哺乳動物（尤其人類）中的纖維蛋 溶酶原活化因子。該方法之特徵亦可為該方法可使哺乳 128745.doc -38- 200840564 二:尤其正經歷阿茲海默氏病或易患阿茲海默氏病之彼等 哺礼動物）中的纖維蛋白溶解酶濃度水平提高或正常化。 π、^希望受理論束缚’本發明之多晶型組合物提供-種使 哺礼動物(較佳人類)中之β-類澱粉蛋白減少的方法。此減 :、可為全身性的’或在一些情況下’ _殿粉蛋白之減少 可主要集中於受檢者之CNs或腦。因&，本發明之組合物 =低受檢者粉蛋白的有用工具，其中確定β類殿 ;\ 1之錢低為所要結果。本發明之組合物可用於治療 肌萎縮性側索硬化（”ALS，，）。 ^月之夕日日型組合物亦可用於保持或增強哺乳動物 (較佳人類）之認知力。 本卷月之夕曰曰型及含有彼等多晶型的組合物可用於製備 適用於本發明之方法的藥物。舉例而[本發明之多晶型 ^組合物可用於製備供治療阿兹海默氏病之用的藥物。本 ，明之夕晶型及組合物可用於製備適用於增強哺乳動物之 δ忍知力的藥物。 本發明之多晶型組合物可藉由調控基質細胞過度增生及 胞卜基貝蛋白貝增加來用於治療併發髓樣化生之骨 維化症。 本I明之夕晶型組合物亦可結合含有蛋白酶抑制劑之高 ㈣抗反轉錄財療法（HAART)加以刻，讀治療接受 / ART療法之HIV]感染患者的源自於纖維蛋白溶解障 礙及過度凝血之疾病。 本發明之多晶型組合物可用於治療糖尿病性腎病及用於 128745.doc -39- 200840564 與腎病相關之腎透析。

本發明之多晶型組合物可用於治療癌症、敗血症、肥 胖、抗胰島素症、增生性疾病（諸如牛皮癣），改善凝血平 衡，治療腦血管病、微血管病、高血壓、癡呆症、骨質疏 鬆症、關節炎、哮喘、心臟衰竭、心律不整、絞痛症，用 作激素置換劑，治療、預防動脈粥樣硬化症、阿茲海默氏 病、骨質疏鬆症及骨質減少症或逆轉其進展；減少炎性標 記，減少C-反應蛋白，預防或治療輕度血管炎症、中風、 癡呆症、冠心病，用於一級及二級預防心肌梗塞、穩定性 及非穩定性絞痛症，用於一級預防冠狀動脈事件，用於二 、及預防一血g事件、周邊血管疾病、周邊動脈疾病及急性 金:症候#，降低經受心肌再金管化程序之風險，治療微 血官疾病（諸如腎病、神經病、視網膜病及腎病症候群）、 回血壓、1型及2型糖尿病及相關疾病、高血糖症、高胰島 素血症、惡性病變、癌前期病灶、胃腸惡性腫瘤、脂肉瘤 、皮ί生腫’瘤增生性疾病(諸如牛皮癖），改善凝血平衡 及/或内皮功能，及治療腦血管疾病之所有形式。 本2明之多晶型組合物包含Π-(4-第三丁基苄基）_5_( 笨土） Η弓丨木-3-基](側氧基）乙酸多晶型以及醫藥^ 形劑。若有需要時，本發明之組合物可包含[1·(4-第三， 基节基）-5♦甲基苯基）]Hn3_基](側氧基）乙酸^ 型以及m第三丁基苄基)-5_(3-甲基苯基)-1Η_吲哚 基](側氧基）乙酸非晶型。 為供本發明之方法使用，可將[H4-第三丁基节基）_f 128745.doc 200840564 (3·甲基苯基）-1Η-吲哚-3-基](側氧基）乙酸多晶型作為醫藥 、、且口物，藉由此項技術中已知之用於投與治療藥物之任何 方法扠與，投與方法包括經口、經頰、局部、全身性（例 、、二皮鼻内或藉由栓劑）或非經腸（例如肌内、皮下、鞘 内關節内、脊周或血管内注射）投與。視所用調配物而 定，有可能的是本發明之方法中所使用的[丨兴‘第三丁基 苄基）_5-(3 -曱基笨基）_1H_吲哚_3_基](側氧基）乙酸多晶型 有可能不存在，此特別是因為在所投媒劑中發生溶解或相 互轉化，例如在預期使用以調配物時或在預期使用某些乳 液或糖漿時。 、、且5物可壬現以下形式：鍵劑、丸劑、膠囊、半固體、 粉末、持續釋放型調配物、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、 酏劑、氣霧劑或其他任何適當的組合物；且包含[。(‘第 一丁基苄基）-5-(3 -甲基苯基）_ih-吲哚-3-基](側氧基）乙酸 多晶型與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之組合。適當 賦心W為叙熟習此項技術者所熟知，且該等賦形劑及調 配該等組合物之方法可見於如下標準參考文獻：Aif〇ns〇 AR: Remington’s Ph匪aceutical 以—⑽，第 i7版跑心 Publishing Company，Easton PA，1985，該文獻揭示内容以 引用方式併入本文中。 在本發明之一些實施例中，π·(4_第三丁基节基）·5_(3_ 甲基苯基）-1 Η-吲。木-3-基](側氧基）乙酸多晶型可單獨投與 或與至少一種其他活性部分組合投與。舉例而言，本發明 之[1-(4-第三丁基节基甲基苯基）_1Η_,嗓_3_基]⑽ 128745.doc • 41 - 200840564 氧基）乙酸多晶型亦可與至少一種適於所治療之疾病的其 他習知治療劑一起投與。 可製備[1-(4-第三丁基节基）-5_(3_甲基苯基）_1Η·π引哚_3· 基](側氧基）乙酸多晶型之水性懸浮液且與適於製備水性懸 汗液之賦形劑混合而加以投藥。該等賦形劑可包括懸浮 劑，諸如羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維 素褐藻酸鈉、聚乙烯吡略咬酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；及 刀政劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂（例如卵磷脂卜氧 化烯與脂肪酸之縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、氧化 乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十七伸乙基氧基十六 醇）、氧化乙烯與衍生於脂肪酸與己糖醇之偏酯之縮合產 物（例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯），或氧化乙烯與衍生 於月曰肪酸與己糖醇酐之偏酯之縮合產物（例如聚氧乙烯脫 水山梨糖醇單油酸酯）。該水性懸浮液亦可含有：一或多 種防腐劑，諸如對羥基笨甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙 知，一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味 州諸如蔗糖、阿斯巴甜糖（aspartame)或糖精。可針對滲 透性調整調配物。 油性懸浮液可藉由將[丨·（‘第三丁基苄基）_5_(3_甲基苯 基）-1Η-吲哚-3·基](侧氧基）乙酸多晶型懸浮於植物油（諸如 '"生/由撤揽油之麻油或椰子油）或礦物油（液體石躐）或 該等油之混合物中來調配而成。油性懸浮液可含有增稠 劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。可添加甜味劑以提供適 口的口服製劑，諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖。該等調配物 128745.doc -42- 200840564 可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑來防腐。作為可注射 油性媒劑之一實例，參見Minto, X尸/^則五以以 281:93-102，1997。本發明之醫藥調配物亦可為水包油乳 液之形式。油相可為上述植物油或礦物油，或該等油之混 合物。適當的乳化劑包括天然存在之膠狀物，諸如阿拉伯 - 膠及黃箸膠；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；衍生於 . 月曰肪k與己糖醇野之酯或偏酷，諸如脫水山梨糖醇單油酸 酯；及該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫 _ 水山梨糖醇單油酸酯。如在糖漿及酏劑之調配物中，乳液 亦可含有甜味劑及調味劑。該等調配物亦可含有緩和劑、 防腐劑或著色劑。 在某些較佳模式中，包含Π-(4-第三丁基苄基）_5_(3_甲 基苯基）-1H-叫丨哚基](側氧基）乙酸多晶型的醫藥組合物 為尤其適合於對哺乳動物給藥的液體或乳化劑型調配物。 在此類調配物中，可將Π-(4-第三丁基苄基）_5_(3_甲基苯 • 基基](側氧基）乙酸多晶型與一或多種増溶劑/ 乳化劑組合。在此類調配物中，較佳之化合物濃度範圍可 為組合物之0.01%至10%(w/w)。某些適用的增溶劑/乳化劑 :脂肪酸之甘油-聚乙二醇醋類。例如，。觸咖⑧肛。 ‘ #有需要時’在本發明之情況下，可使用遮味劑，或可替 代性地使用氫化十六醇聚氧乙烯峻，諸如〇二 RH40 〇 如上所述’本發明之組合物之乳液或液化形式可包含一 種以上的增溶劑/乳化劑。因此，裹 舉例而言，適用於本發 128745.doc -43- 200840564 明之方法的組合物可包含羥基化脂肪酸酯，諸如l2_#i基 硬脂酸酯或15_羥基硬脂酸酯、12-羥基硬脂酸聚乙二醇單 酯及二酯，其中該12-羥基硬脂酸聚乙二醇單酯及二酿可 進一步包含20%至40%或約30%游離聚乙二醇。在一此實 施例中，增溶劑/乳化劑為Solutol® HS15或聚乙二醇15經 基硬脂酸酯。其他適用的增溶劑/界面活性劑包括丙二醇 單酯，諸如丙二醇二油酸酯、硬脂酸2-經基丙基_、月才土 酸2 -經基丙基醋、丙二醇單硬脂酸|旨、丙二醇油酸醋、丙 一醇二硬脂酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇單月桂酸酷、 丙二醇二月桂酸酯、聚丙二醇（17)二油酸酯、丙二醇單月 桂酸酯、丙二醇單十四烷酸酯、二丙二醇二壬酸自旨、丙二 醇單辛酸酯、聚丙二醇單丁基醚油酸酯、丙二醇二壬酸 酉旨、丙二醇二癸酸酯、二丙二醇二壬酸酯、丙二醇雙 (9，1〇_環氧硬脂酸酯）、丙二醇單異硬脂酸酯、丙二醇二_ 十一烷酸酯及丙二醇單辛酸酯（Capryol® 90)。其他增溶劑/ 乳化劑（諸如非離子型界面活性劑）可單獨或組合地涵蓋在 内。某些較佳的非離子型界面活性劑包括聚山梨醇酯。舉 例而言，聚山梨醇酯80為適用於本發明之組合物的界面活 性劑。若有需要時，可將該等增溶劑/乳化劑進一步與其 他賦形劑組合。在本發明之一較佳實施例中，[丨_(‘第2 丁基节基）_5_(3_甲基苯基）_出_〇引〇朵_3_基](側氧基）乙酸多 晶型係以0.01%至l〇%(w/w)存在’乳化劑/增溶劑（例如 心啊咖^係以鳩至辦和/⑻存在’另一種增溶劑/乳 化劑（例如至40%(w/w)存在，另一種增溶 128745.doc -44- 200840564 劑/乳化劑係以18%至20%存在，且其餘者包含其他賦形 劑0 可將所選化合物單獨喊與其他適當乡且分相多且合地製成 氣霧劑調配物（亦即其可為”霧化型，，）以經由吸入投藥。氣 霧劑調配物可被置入經加壓之可接受的推進劑中，諸如二 氯一氟曱烷、丙烷、氮氣及其類似物。

適於非經腸投藥（諸如，藉由關節内（在關節中）、血管内 (例如靜脈内及動脈内）、肌内、皮内、腹膜内、鞘内、周 脊及皮下途徑)的調配物包括：水性及非水性無菌等張注 射洛液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使得調配 物與預又接受者之血液等張的溶質；以及水性及非水性無 菌懸浮液’其可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及 防腐劑。在可使用的可接受之媒劑及溶劑中有水及林格氏 溶液（Ringer’s solution)、等張氯化鈉。此外，習知可將無 菌固定油類用作溶劑或懸浮介質。為此，可使用任何溫： 的固定油，包括合成單甘油醋或二甘油醋。此夕卜，同樣可 將諸如油酸之脂肪酸用於製備可注射劑。該等溶液為無菌 的且通常不含不良物f。在化合物具有^夠的可溶性時， 可在使用或不使用適當有機溶劑（諸如丙二醇或聚乙二醇） 的情況下將其直接溶於生理鹽水中。 細粉狀化合物之分散液可於水性殿粉缝甲基纖維素納 冷^中或於適當油（諸如花生油）中配製而成。該等調配# 可猎由熟知的常用滅菌技術來滅菌。為接近生理條件，調 配物視需要可含有醫藥學上可接受之輔助物質，諸如阳值 128745.doc -45- 200840564 調節劑及缓衝劑、毒性調節劑，例如乙酸納、氯化納、氣 化鉀、氯化舞、乳酸納及其類似物。在該等調配物中，其 Π-(4-第三丁基f基）-5-(3·甲基苯基）.吲哚I基](側氧 基）乙酸多晶型之濃度可廣泛變化，i主要係基於患者之 體液今里黏度、體重及其類似因素，根據所選特定投藥 模式及患者需要加以選擇。對於Iv投藥而t，調配物可為 無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水性懸浮液或油性懸浮 液。此懸浮液可根據已知技術’使用彼等適當的分散劑或 濕，劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸 投藥可接受之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸 斤液’諸如1’3-Τ二醇之溶液。該等調配物可以單位劑量 或多劑量密封容器（諸如安瓿及小瓶）形式提供。 注射溶液及懸浮液可由前述類型之無菌粉末、顆粒及旋 劑製備。 適用於實施本發明的Π_(4_第三丁基苄基）_5_(3_甲基苯 基）-1Η-吲哚-3-基](側氧基）乙酸多晶型可經口投與。視組 合物類型、單位劑量之大小、賦形劑類型及一般熟習此項 曰：ί者‘知之其他因素而定’組合物中本發明之化合物的 里可廣泛變化。一般而言，最終組合物可包含（例如）約 •000001重I %(w%)至約5〇 w%之口_(4_第三丁基苄基 (3_甲基苯基ΗΗ’υ一基](側氧基)乙酸多晶型，較佳約 133 w%至約33·33心之[κ4_第三丁基节基♦甲^苯 基）-1H令朵_3一基](側氧基）乙酸多晶型，其餘者為— 種賦形劑。 4夕 128745.doc -46- 200840564 適於經口投藥的醫藥調配物可使用此項技術中熟知之醫 藥學上可接受之載劑，以適於經口投藥的劑量來調配。該 等載劑使醫藥調配物能夠被調配成適於患者攝取的單位劑 型，諸如錠劑、丸劑、粉末、糖衣丸、膠囊、液體、口含

劑、凝膠、《 mm適於經π投藥的調配 物可由以下物質組成：（勾液體溶液，諸如有效量的懸浮於 稀釋劑（諸如水、鹽水或PEG 400)中之包裝核酸；（b)膠 囊、藥囊或錠劑，各自含有預定量之液體、固體、顆粒或 明膠狀活性成分；（c)適當液體中之懸浮液；及（d)適當乳 液0 適於口服使用的醫藥製劑可（例如）經由如下過程獲得： 將本發明之化合物與固體賦形劑組合，若有需要時添加其 他的適當化合物，然後視需要研磨所得混合物，且加工顆 粒之混合物，從而獲得鍵劑或糖衣丸心。適當的固體賦 形劑為碳水化合物或蛋白質填充劑，i包括(但不限於广 糖類’包括乳糖、嚴糖、甘露糖醇或山梨糖醇；獲自玉 米、小麥、稻、馬鈴薯或其他植物的澱粉 曱基纖維素、經甲基纖維素、經丙基甲基纖維=二 纖維素鈉；及膠狀物’包括阿拉伯膠及黃著膠；以及蛋： 質，諸如明膠及膠原蛋白。若有需要時可添加崩解劑_ 溶劑’諸如交聯聚乙埽料㈣、瓊脂、㈣酸或呈臨，曰 諸如褐藻酸鈉。錠劑形式可包括以下物質中之—或多：： 礼糖、▲蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、«舞、玉米殿粉、 馬鈴薯澱粉、微晶纖維素、明膠、膠體二氧化矽、滑石 128745.doc -47- 200840564 粉、硬脂酸鎂、硬脂酸及其他賦形劑、著色劑、填 料… ’濕劑、防腐劑、調味劑、毕 枓、朋解劑及醫藥學上相容之載劑。口含包二 調料(例如簾糖)中之活性成分，且片劑包含於惰 如明膠及甘油或嚴糖及阿拉伯勝)中之活性成分，=诸 已知之^ 成分以外，亦含有此項技術中 在某些較佳實施例中，適於經口傳遞之固 ㈣三基苯基）_1HW基](側^ 乙酸多晶型係以約3.33%至約33 33%(w/w)之濃度連同：他 賦形劑一起存在，該等其他賦形劑包括約…至'約 25%(W/W)總體範圍内之-或多種界面活性劑、約1%至約 35%(W/W)總體範圍内之一或多種黏合劑、約2%至約 8%(W/W)總體範圍内之-或多種崩解劑、約0.01%至約 5%(W/W)總體範圍内之一或多種助流劑、約0.01%至約 5%(W/W)總體範圍内之一或多種潤滑劑，其中其他賦形劑 構成其餘者。屬於上列組分規格之—較佳實施例的實例為 包含以下物質之適於經口給藥的組合物：約3⑽至約 33.33%(W/W)範圍内之[1-(4-第三丁基节基）_5-(3_甲基苯 基）-111-〇引°朵-3-基](側氧基）乙酸多晶型；、約5%(W/W)TPgs (d-α-生育酚聚乙二醇1〇〇〇丁二酸酯）；約5%月桂基硫酸 納；約15%微晶纖維素；約5%交聯緩甲纖維素鈉；約〇 膠體二氧化^約〇·5%硬脂酸鎂；及作為填充劑之其餘 者。在一較佳實施例中，將該組合物裝填於膠囊中。 128745.doc -48- 200840564 本發明之[1-(4-第二丁基节基）_5_(3•甲基苯基）_ih“引嗓 3-基](側乳基)乙酸多晶型亦可以適於體腔内(亦即陰道内 或經直腸）投與㈣之栓劑形式投與。該㈣配物可藉由 將藥物與適當無刺激性賦形劑混合來製備，該㈣激性賦 形劑在常溫下為固體，但在體溫下為液體且因此將會於體 腔中溶融以釋放藥物。該等物質包括可可脂及聚乙二醇。 本發明之㈣-第三丁基节基）_5_(3_甲基苯基）._ 3_基](側氧基)乙酸多晶型可藉由鼻内、眼内、陰道内及直 腸内途徑(包括栓劑、吹入劑、粉末及氣霧劑調配物)投與 (關於適當吸人劑，例如參見RQhatagi，y c/〜抑_嶋/ 35:1 187-1 193, 1995; Tjwa，知杨⑽杨卿加職〇厂 75:107-111，1995其揭示内容係以引用方式併人本文中）。 本發明之[1-(4-第三丁基节基）_5_(3_曱基笨基）_lHn 3-基](側氧基）乙酸多晶型可經皮，藉由局部途徑傳遞，可 被調配為塗藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳膏、軟 T、糊狀物、凍膠、塗劑、粉末及氣霧劑。 就本發明之化合物而言亦可使用囊封物質，且術語"組 合物”可包括活性成分與囊封物質之組合作為具有或不具 有其他載劑的調配物。舉例而言，本發明之[丨气扣第三丁 基节基）-5-(3-甲基苯基HH_吲哚_3_基](側氧基）乙酸多晶 型可以適於體内緩慢釋放的微球體加以傳遞。在一實施例 中’微球體可經由皮内注射含有藥物之微球體來投與，該 等微球體可皮下緩慢釋放藥物（參見Ra〇, j. Bi(>mater Sei.

Polym·編7:623-645, 1995);可以生物可降解性可注射凝膠 128745.doc -49- 200840564 調配物投與（參見例如Gao，Pharm. Res. 12:857-863, 1995);或，可以適於經口投藥的微球體投與（參見例如

Eyles，J. Pharm· Pharmacol· 49:669,674，1997)。經皮途徑 與皮内途徑皆提供數小時、數日、數週或數月之恆定傳 遞扁囊劑亦可用於傳遞本發明之化合物，例如抗動脈粥 樣硬化藥物。 在另一實施例中，本發明之[1_(4_第三丁基苄基）_5_(3_ 曱基苯基）-1Η-吲哚-3-基](側氧基）乙酸多晶型可藉由使用 可與細胞膜融合或被内呑的脂質體來傳遞，亦即，藉由使 用附著於脂質體或直接附著於藥物的配位體，其中該等配 位體可結合細胞之表面膜蛋白受體，從而產生内呑現象。 藉由使用脂質體，尤其在脂質體表面攜有對靶細胞具特異 性之配位體或以其他方式使其優先靶向特定器官時，可在 活體内使化合物之傳遞集中於靶細胞内。（參見例如A1_

Muhammed，J. Microencapsul. 13:293-306，1996; Chonn，

Curr. 〇pin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp· Pharm· 46:1576-1587, 1989，其揭示内容係以引用方 式併入本文中）。 在其他情況下，較佳製劑可為與緩衝劑組合後再使用的 凍乾粉，該凍乾粉可（例如）含有以下物質中之任一者或全 部：約1 mM-50 mM組胺酸、約0·1%_2%蔗糖、約2%_7%甘 露糖醇，pH值範圍為約4·5至約5,5。 除[1-(4-第三丁基苄基）-5-(3-甲基苯基）-1Η-吲哚-3- 基](側氧基）乙酸多晶型以外，本發明之醫藥組合物視需要 128745.doc •50- 200840564 還可含有至少一種適用於治療與PAM活性增加相關之疾 病或病狀的其他治療劑。 醫藥組合物通常係以無菌、大體等張之形式且完全依照 美國食品與藥物管理局（U.S· Food and Drug Administration) 之所有良好作業規範（GMP)規則加以調配。 給藥方案 本發明提供使用[1-(4-第三丁基苄基）_5_(3_甲基苯基）_ ΙΗ-吲哚-3-基](側氧基）乙酸多晶型抑制受檢者之pA〗」活 性以便治療與PAjq活性增加相關之疾病及病狀的方法。 在本發明之一實施例中，熟練醫師可利用本發明之 第三丁基苄基）-5-(3-甲基苯吲哚_3_基](側氧基）乙 酸多晶型治療患有與高PAI]含量及/或活性相關之疾病的 受檢者。 為治療目的，本文中所揭示之[丨气‘第三丁基苄基）_5_ (3-甲基苯基）-1Η，哚-3-基](側氧基）乙酸多晶型可在延長 之時間段内經由連續傳遞（例如連續經皮、經黏膜或靜脈 内傳遞）以單次大丸劑傳遞投與受檢者，或以重複投藥方 案(例如每小時、每日或每週重複投藥方案)投與受檢者。 本發明之醫藥調配物可（例如）每日投藥一或多：欠，每週投 藥3次，或每週投藥-次。在本發明之—例示性實施: 中，本發明之醫藥調配物每曰經口投藥一或兩次。 就此而言，生物活性劑之治療有效劑量可包括在長期二 療方案範圍㈣會產生使與PAM活性增加相目之_或: 種症狀或引貞測病狀減緩之臨床顯著效果的重㈣量:= 128745.doc -51 - 200840564 此而言，有效劑量之確定通常係基於動物模型研究、接著 之人類臨床試驗，且係以確定可使受檢者之目標暴露症狀 或病狀之出現或嚴重程度明顯降低的有效劑量及投藥方案 為指導。就此而言，適當模型包括（例如）鼠科、大鼠、 豬、貓、非人類靈長類動物及此項技術中已知之其他公認 動物模型受檢者。或者，可使用活體外模型（例如免疫學 檢定及組織病理學檢定）來確定有效劑量。使用該等模 型，通常僅需要一般計算及調整來確定為投與治療有效量 (例如鼻内有效、經皮有效、靜脈内有效或肌内有效誘發 所要反應的量）之生物活性劑所需的適當濃度及劑量。在 替代性實施例中，對於治療性或診斷性目的而言，”有效 量”或”治療有效劑量”之生物活性劑如上所述能抑制或增 強與疾病或病狀相關的一或多種選定生物活性。 生物活性劑之實際劑量可視各因素而變化，該等因素諸 如受檢者之暴露程度及具體狀況（例如受檢者年齡、尺 寸、健康狀況、症狀程度、易感因素等）、投藥時間及途 徑，以及同時投與之其他藥物或治療。為提供最佳的預防 性或治療性反應可對給藥方案進行調整。本文中”治療有 效劑量”意謂投藥產生療效的劑量。更特定而言，本發明 之化合物的治療有效劑量較佳減緩與PAj—丨活性增加相關 之疾病的症狀、併發症或生物化學標誌。確切劑量將視治 療目的而疋，且可由熟習此項技術者利用已知技術確定 (茶見例如 Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(第 1-3 卷，1992); Lloyd，i999, The Art，Science，and Techn〇1〇gy 128745.doc -52 - 200840564 d Pharmaeeutical c〇mp〇undingjpickar，Η% d〇邮 Cal— ’其揭示内容係以引用方式併入本文中）。治 療:效劑s亦為就臨床而言活性劑之治療有益效應超過任 何毒㈣不利效應的劑量。此外應注意，對於各特定受檢 者而應根據化合物投與之執行者或監督者之個別需要 及專業判斷隨時間來評價並調整具體給藥方案。

在本發明之-例示性實施财，針對標準投藥方案製備 化合物之單位劑型。以此方<，可在醫師指導下，易將組 合物再分成較小劑量。舉例而言’單位劑量可以包封粉 末、小瓶或安㈣式且較佳以勝囊或錠劑形式製成。存在 於組合物之該等單位劑型中的活性化合物可以例如約^ 克至約公克或15公克以上之量存在，以便根據患者之特 定需要每日單次或多次投藥。藉由以⑴公克之最小每日 劑量開始治療方案，可利用PAM之血液含量及患者症狀 減緩之分析來確定是否需要較大劑量或較小劑量。本發明 之化合物的有效投藥可以例如每天約〇」mg/kg至每天約 1，〇〇〇 mg/kg之口服劑量給予。投藥較佳為每天約丨〇 mg/kg 至每天約600 mg/kg，更佳為每天約25 1^/0至每天約2〇〇 mg/kg且甚至更佳為每天約5〇 mg/kg至每天約ι〇〇叫心。 套組 在已於適當載劑中調配成包含[1-(4_第三丁基苄基）_5_ (3·甲基苯基基κ側氧基）乙酸多晶型的醫藥組 合物之後，可將其置於適當容器中且標明用於治療pAl] 相關病症，例如白血病。此外，亦可將包含至少一種可用 128745.doc -53- 200840564 :::療ΡΑΙ-1相關病症之其他治療劑的另-種醫藥置於該 谷益中且標明用於治療適應疾病。或者，可將包含[1 ^ 二=基节基)-5，甲基苯基)_1Η，噪·3·基](側氧基)乙 酉夂夕日日型及至少一種可用於治療ρ 、 相關病症之其他治 _的早:醫藥置於適當容器中且標明用於治療。對於包 含[1_(4-第二丁基苄基）_5-(3-甲其 ”（甲基本基)]Η-吲哚·3-基](側 乳基)乙酸多晶型的醫藥及呈單一醫藥形式包含㈣-第二

丁基节基）-5-(3·甲基苯基）·1Η，_3_基](侧氧基）乙酸多 晶型，至少-種可用於治療ΡΑΜ相關病症之其他治療劑 的w藥之奴藥而5，s亥等標記包括(例如)關於投藥之量、 頻次及方法的說明。類似地，對於提供於容器中之多重醫 :的投藥而言’該等標記包括(例如)關於各醫藥之投藥之 里、頻次及方法的說明書。 本發明之實施例可單獨或組合地加以考量。 本文中所揭示之參考文獻係以全文併入本文中。 【圖式簡單說明】 圖1描緣[1-(4-第三丁基节基）_5_(3-曱基苯基）-iH-n引鳴_ 3基](侧氧基）乙酸多晶型a之粉末X射線繞射圖，其中繞 射角（2q)掃描範圍為5至3〇度。 圖2描綠[H4-第三丁基节基）-5_(3甲基苯基）_m_吲 3基](側氧基）乙酸多晶型A之差示掃描熱量測定（Dsc)跡線 (使用37直至200 C之掃描範圍，掃描速率10°C/min)。 圖3描綠多晶型A之FT-拉曼光譜。 圖4描繪多晶型A之FT-IR光譜。 128745.doc -54- 200840564 圖5描繪多晶型A之溶解速率曲線。 圖6輛繪1^(4-第三丁基苄基）·5^3-曱基苯基）_ih^引哚_ 3-基](側氧基）乙酸多晶型B之粉末X射線繞射圖，其中繞 射角（2q)掃描範圍為3一4〇度。 圖7描繪[1-(4·第三丁基苄基甲基苯基）·1Η^蜂_ 3基](側氧基）乙酸多晶型B之差示掃描熱量測定（dsc)跡線 (使用25直至350 C之掃描範圍，掃描速率1〇〇c/min)。 圖8描繪[1-(4-第三丁基节基）_5_(3_甲基苯基）_m，。朵_ 3基](側氧基）乙酸多晶型c之粉末χ射線繞射圖，其中繞 射角（2q)掃描範圍為5至30度。 圖9描繪[第三丁基节基）_5_(3_甲基苯基）_ih•吲〇朵· 3_基](側氧基）乙酸多晶型C之差示掃描熱量測定（dsc)跡線 (使用37直至200 C之掃描範圍，掃描速率1(rc/min)以供比 較0

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Claims (1)

1. 200840564 十、申請專利範圍： 1· 一種Π_(4-第三丁基苄基）_5_(3_甲基苯基）_1H、|哚冬 基](侧氧基）乙酸多晶型（A型），其具有包含就20而言位 於約6.5度及10·9度處之特徵峰的粉末X射線繞射圖。 2·如請求項1之多晶型，其具有進一步包含就2Θ而言位於 • 約18·6度及24·2度處之特徵峰的粉末X射線繞射圖。 • 3 ·如請求項1或2之多晶型，其具有進一步包含就2Θ而言位 於約16.2度及17.4度處之特徵峰的粉末χ射線繞射圖。 _ 4·如請求項1或2之多晶型，其具有進一步包含就2Θ而言位 於約15·2度及25.8度處之特徵峰的粉末χ射線繞射圖。 5·如請求項1之多晶型，其中該粉末χ射線繞射圖包含至少 5個就2Θ而言選自以下各值處的其他特徵峰：13.7度、 15.2 度、16.2 度、17.4 度、18·6 度、19.8 度、20.1 度、 20.4度、22.0 度、24.2 度及 25.8 度。 6·如請求項1之多晶型，其具有進一步包含就2Θ而言位於 以下各值處之特徵峰的粉末χ射線繞射圖：約9.9度、 ® 11·5 度、13.7度、14·2度、14·5度、15.2度、16,2度、 17.4 度、18·6 度、19.8 度、20.1 度、20.4 度、21.7 度、 - 22·0度、24·2度、24.9度、25.8度、26·1 度及 27.5度。 、 7·如請求項1之多晶型，其具有大體如圖1中所示的X射線 粉末繞射圖。 8· 一種[1-(4-第三丁基苄基）-5-(3-甲基苯基）-ΐΗ-吲哚-3-基](側氧基）乙酸多晶型（Α型），其具有一顯示在約138°C 下有熔融峰並具有約134°C之起始溫度的差示掃描熱量測 128745.doc 200840564 定跡線。 種醫藥組合物，其包含如請求項1之多晶型。 1〇·如明求項9之組合物，其中在該組合物中全部[1-(4-第三 丁基苄基）-5-(3-甲基苯基）_1H_吲哚_3_基](側氧基）乙酸之 至少3重量％為該多晶型。 θ求項9之組合物，其中在該組合物中全部[1 第三 丁基节基）：(3_曱基苯基）韻令朵I基](側氧基）乙酸之 至少5〇重量％為該多晶型。

   月长項9之組合物，其中在該組合物中全部[i-(‘第三 丁基节基）丄(3-甲基苯基）韻+朵1基](側氧基）乙酸之 至少90重量％為該多晶型。 13. 混合物，其包含如請求項1之多晶型。 請求項13之混合物，其中該多晶型在該混合物中之全 弟三丁基苄基）-5-(3_甲基苯基）-1Η-吲哚-3- 基](側氧基）乙酸中係佔至少3重量％。 15·如請求項13之混合物’其中該多晶型在該混合物中之全 =(4·第三丁㈣基）·吵甲基苯基㈣斗朵小 基](側氧基）乙酸中係佔至少5〇重量％。 16.如請求項13之混合物， ^ r 甲°亥夕日日型在該混合物中之全 口 P [1-(4-第三丁基苄美 其w丨卜甘丁 土卞基）_5-(3-甲基苯基）-mi。朵-3· 基](側氧基）乙酸中係佔至少90重量％。 17· —種用於處理哺乳動物中之 r狀况的方法： U)血拴或纖維蛋白溶解障礙； (b)心肌局部缺血； 128745.doc 200840564 (c) 阿錄海默氏病（Alzheimer，s disease); (d) 降低類澱粉蛋白β含量； (e) 改善認知力； (f) 治療早老性或老年性癡呆症；或 (g) 治療肌萎縮性側索硬化； 該方法包含將如請求項9至12中卩一項之組合物投與 有此需要之哺乳動物。 18.

   19. 如。月求項17之方法，其中該血栓或纖維蛋白溶解障礙與 以下情形有關：形成動脈粥樣硬化斑、靜脈或動脈： 栓、心肌局部缺血、心房纖維性顫動、深度靜脈血检、 凝血症候群、肺纖維化、腦錄、手術之血栓栓塞 發症或周邊動脈阻塞。 如請求項Π之方法’其中使腦中㈣粉蛋白^含量降 禋如請求項9至12中 ZU. 一 、'姐贫物之用途，复 • 於製備適用於治療哺乳動物之阿兹海默氏病的藥物。、 21. —種如請求項9至12中任一項之組合物之用途^ 1 ^ 於製備適用於増強哺乳動物之認知 ，、係用 • 22·如請求項咖中任—項之方法，其中=乳動物 ， 類。 肖礼動物為人 23. 如請求項20或21之用途，其中該哺乳動物 24. —種製備如請求項丨之多晶型的方法，該;、、、。 (4-第三丁基节基)_5_(3_甲基苯基)_旧_,匕，使[1_ 基）乙酸於一或多種芳烴、一或多種極性非^基](側氧 貝子溶劑或一 128745.doc 200840564 曰曰 或多種二烷基醚或其組合中再結 25. 如請求項24之方法’其中該芳煙包含甲苯；且 謎溶劑包含第三丁基甲基趟；且該極性非質子溶劑：： 乙腈。 26. -種製備如請求項!之多晶型的方法，該方法包 由於乙腈中加熱使[H4•第三丁基节基）邻·甲基苯曰-lH-η弓卜木_3_基](側氧基）乙酸溶解，冷卻至約听至約 ⑽’用水處理且收集如請求们之多晶型；糾藉由於 甲苯中加熱使[1 _(4-第三丁基节基）-5-(3-甲基苯基）_ 。引嗓-3-基](側氧基）乙酸溶解，添加非芳族烴且收集如請 求項1之夕B曰型，或c)藉由在足以溶解之溫度下於第三丁 基甲基醚中加熱使Π_(4_第三丁基节基）_5_(3甲基苯基 1H-吲咪-3-基](側氧基）乙酸溶解添加非芳族烴，用如 明求項1之多晶型引晶且收集如請求項丨之多晶型。 27. 如請求項26之方法，其中c)中，引晶之後添加其他非芳 奴烴，繼之將该溶液冷卻至約丨5。〇至約3 〇。〇之間的溫 度0 28· —種[1-(4-第二丁基节基甲基苯基）_m•，哚_3_ 基](側氧基）乙酸多晶型⑺型），其具有包含就2Θ而言位 於約5.2度及25·6度處之特徵峰的粉末X射線繞射圖。 29.如請求項28之多晶型，其具有進一步包含就⑼而言位於 、、、勺15 _5度及16· 1度處之特徵峰的粉末X射線繞射圖。 30·如請求項28或29中任一項之多晶型，其具有進一步包含 就2Θ而言位於約10·8度及15·2度處之特徵峰的粉末χ射線 128745.doc 200840564 繞射圖。 31·如請求項28、29或30中任一項之多晶型，其具有進一步 包含就2Θ而言位於約23.0度、23·6度、24.3度及26,6度處 之特徵峰的粉末X射線繞射圖。 32·如請求項28之多晶型，其中該粉末X射線繞射圖包含至 . 少5個就2Θ而言選自以下各值處的其他特徵峰：10.8度、 „ 15·2 度、15.5 度、16·1 度、23·0 度、23.6 度、24.3 度及 26.6 度。 • 33 ·如請求項28之多晶型，其具有進一步包含就2Θ而言位於 以下各值處之特徵峰的粉末X射線繞射圖：約10.3度、 1〇·8 度、11·1 度、15.2 度、15.5 度、16.1 度、16.4 度、 16.6 度、17·0 度、17.4 度、18·7 度、19.5 度、19.7 度、 21.0 度、21.6 度、22.3 度、23·0 度、23.6 度、24.3 度、 24.6 度、26.6 度、28.4 度、28.7 度、29·5 度、30·4 度、 30.7度、31.4 度、31.7 度及 35·9 度。 _ 34·如請求項28之多晶型，其具有大體如圖6中所示的X射線 粉末繞射圖。 35· —種[1-(4-第三丁基苄基）-5-(3-甲基苯基）_1Η-吲哚| 基](側氧基）乙酸多晶型（Β型），其具有一顯示在約13 1。〇 - 下有炼融峰並具有約128°C之起始溫度的差示掃描熱量測 定跡線。 36· —種醫藥組合物，其包含如請求項28之多晶型⑺型）。 37.如请求項36之組合物，其中在該組合物中全部[丨气心第 二丁基苄基）-5-(3-甲基苯基）·1Η-吲哚-3-基](側氧基）乙酸 128745.doc 200840564 之至少3重量％為該多晶型。 38·如請求項36之組合物，其中在該組合物中全部[1_(4_第 三丁基苄基）-5·(3·甲基苯基）-1Η-吲哚-3-基](側氧基）乙酸 之至少50重量％為該多晶型。 39·如請求項36之組合物，其中在該組合物中全部[ι_(仁第 三丁基苄基）-5-(3-甲基苯基）_1Η_吲哚基](側氧基）乙酸 之至少90重量％為該多晶型。 40. —種混合物，其包含如請求項28之多晶型。 41 ·如請求項40之混合物，其中該多晶型在該混合物中之全 部1>(4-第三丁基苄基）_5_(3_甲基苯基吲哚·3_ 基](側氧基）乙酸中係佔至少3重量％。 42. 如請求項4〇之混合物，其中該多晶型在該混合物中之全 部[Μ4-第三丁基节基）_5_(3_甲基笨基）·1Η_吲哚-% 基](側氧基）乙酸中係佔至少5〇重量％。 43. 如請求項4〇之混合物，其中該多晶型在該混合物中之全 部Π·(4-第三丁基节基）_5_(3•甲基笨基）。引π朵·% 基](側氧基）乙酸中係佔至少9〇重量％。 44. 種用於處理哺乳動物中之以下狀況的方法： (a) 血栓或纖維蛋白溶解障礙； (b) 心肌局部缺血； (c) 阿茲海默氏病； (d) 降低類殿粉蛋白β含量； (e) 改善認知力； (f) 治療早老性或老年性癡呆症；或 128745.doc 200840564 (g)治療肌萎縮性側索硬化； 該方法包含將如請求項36至39中任—項之組合物投與 有此需要之哺乳動物。 €如請求項44之方法，其巾該血栓或纖維蛋白溶解障礙與 以下情形有關：形成動脈粥樣硬化斑、靜脈或動脈金 栓、心肌局部缺血、心房纖維性顫動、深度靜脈血检、 凝灰症候群、肺纖維化、腦血栓、手術之血栓栓塞性併 發症或周邊動脈阻塞。 46.如請求項44之方法，其中使腦中類殿粉蛋白β之含量降 低0 47. -種如請求項36至39中任—項之組合物之用途盆係用 於製備適用於治療哺乳動物之阿兹海 --種如請求項36至39中任一項之組合物之用：物其係用 於製備適用於增強哺乳動物之認知力的藥物。 伙如請求項44至46中任-項之方法，其中㈣㈣物為人 類。 5〇.如請求項47或48之用途，其中該哺乳動物為人類。 51. 一種製備如請求項28之多晶型的方法，該方法包含：使 叫4-第三了基节基）-5-(3_甲基苯基^令朵^基](側 氧基）乙酸在一或多種芳烴中溶解，繼之將溶劑蒸發。 52·如請求項51之方法，其中該芳烴包含甲苯。 53. —種[1_(4_第三丁基苄基）_5_(3_甲基苯基）_出·吲哚 基](側氧基）乙酸多晶型（c型），其具有包含就2θ而言位 於約5.4度及6.8度處之特徵峰的粉末χ射線繞射圖。 128745.doc 200840564 54·如請求項53之多晶型，其具有進一步包含就2Θ而言位於 約9·9度及13.5度處之特徵峰的粉末X射線繞射圖。 55·如請求項53或54之多晶型，其具有進一步包含就2Θ而言 位於約6.0度及16.2度處之特徵峰的粉末X射線繞射圖。 5 6.如請求項53、54或55之多晶型，其具有進一步包含就2Θ 而言位於約13.2度、17.3度、19.9度及20·6度處之特徵峰 的粉末X射線繞射圖。 57·如請求項53之多晶型，其中該粉末X射線繞射圖包含至 少5個就2Θ而言選自以下各值處的其他特徵峰：6·0度、 9.9 度、13.2 度、13.5 度、16.2 度、17.3 度、19.9 度及 20.6 度。 5 8·如請求項53之多晶型，其具有進一步包含就2Θ而言位於 以下各值處之特徵峰的粉末X射線繞射圖：約6.〇度、9 9 度、1〇·9 度、13.2 度、13.5 度、16.2 度、17.0 度、17·3 度、19.5 度、19.9 度、20.6 度、21.2 度、22.1 度、23.0度 及24.5度。 59·如請求項53之多晶型，其具有大體如圖8中所示的X射線 粉末繞射圖。 60· —種[1_(4_第三丁基苄基）-5-(3-甲基笨基）_1Η_σ弓丨蜂_3_ 基](側氣基）乙酸多晶型（C型），其具有一顯示在約82°c下 有溶融峰並具有約74°C起始溫度的差示掃描熱量測定跡 61· —種醫藥組合物，其包含如請求項53之多晶型型）。 62·如請求項61之組合物，其中在該組合物中全部口气心第 128745.doc 200840564 三丁基苄基）-5-(3-曱基苯基）-1Η-吲哚-3-基](側氧基）乙酸 之至少3重量％為該多晶型。 63·如請求項61之組合物，其中在該組合物中全部[ι_(‘第 三丁基苄基）-5-(3-甲基苯基）-m-吲哚基](側氧基）乙酸 之至少50重量％為該多晶型。 64·如請求項61之組合物，其中在該組合物中全部[ι_(‘第 三丁基苄基）-5-(3-甲基苯基）-ΐΗ-吲哚-3-基](側氧基）乙酸 之至少90重量％為該多晶型。 65. —種混合物，其包含如請求項53之多晶型。 66. 如請求項53之混合物，其中該多晶型在該混合物中之全 部Π-(4-第三丁基苄基）_5_(3_曱基苯基）_1Η_吲哚_3_ 基](側氧基）乙酸中係佔至少3重量％。 67. 如請求項53之混合物，其中該多晶型在該混合物中之全 部[1-(4-第三丁基苄基甲基苯基）_1Η_吲哚-3_ 基](側氧基）乙酸中係佔至少5 〇重量％。 68·如請求項53之混合物，其中該多晶型在該混合物中之全 部[1-(4_第三丁基苄基）_5_(3_甲基苯基）-1Η_吲哚-% 基](侧氧基）乙酸中係佔至少9〇重量〇/〇。 69· —種用於處理哺乳動物中之以下狀況的方法： (a) 血栓或纖維蛋白溶解障礙； (b) 心肌局部缺血； (c) 阿茲海默氏病； (d) 降低類澱粉蛋白β含量； (e) 改善認知力； 128745.doc -9- 200840564 (f) 治療早老性或老年性癡呆症，·或 (g) 治療肌萎縮性側索硬化； 項之組合物投與 該方法包含將如請求項61至64中任一 有此需要之哺乳動物。 .如“項69之方法’其中該企栓或纖維蛋白溶解障礙盘 Z下^有關：形成動脈粥樣硬化斑、靜脈或動脈血 、广〜肌局部缺血、心房纖維性顫動、深度靜脈血栓、

   政血症候群、肺纖維化、駐栓、手術之血栓栓塞性併 發症或周邊動脈阻塞。 71.:請求項69之方法，丨中使腦中類殺粉蛋白^含量降

   72. 73. 74. 一種如請求項61至64中任一 於製備適用於治療哺乳動物 一種如請求項61至64中任一 於製備適用於增強哺乳動物 如請求項69至71中任一項之 類0 項之組合物之用途，其係用 之阿茲海默氏病的藥物。 項之組合物之用途，其係用 之認知力的藥物。 方法，其中該哺乳動物為人 75. 如請求項72或73之用途，其中該哺乳動物為人類。 76. —種製備如請求項53之多晶型的方法，該方法包含· [H4-第三丁基节基）_5-(3_甲基苯基）_m_D引哚基]= 氧基）乙酸在包含醇之溶液中溶解，繼之使其結晶且收隹 該多晶型。 ^ 77. 如請求項76之方法，其中將該包含醇之溶液加熱以實現 溶解，且加以冷卻以實現結晶。 、 128745.doc -10- 200840564

   78. 如請求項76或77之方法，其中將該包含醇之溶液用非芳 族烴反萃溶劑（counter solvent)處理，然後收集該多晶 型。 79. 如請求項76、77或78之方法，其中該醇包含乙醇。 80. 如請求項79之方法，其中該非芳族烴反萃溶劑包含庚 烷。 128745.doc -11 -