TW200838510A - A preventive and/or therapeutical agent of hyperlipemia - Google Patents

Description

200838510 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 種 〇進一 以及代 於-於—_血_防及/或治賴，特別的係關 於-種麟血財膽轉濃度及血針甘油三酯濃度中之任一 句、頁丁出彳夂異的降低仙之高脂血症之獅及/或治療劑 步，本發明係種肥胖·尿病之預防及/或治療劑、 謝綜合症之預防以及/或治療劑。

【先前技術】 高腊血症係血漿巾之脂蛋自脂f異常增加之症狀，與動脈硬 化、心肌梗鱗疾病緊密侧，故認為其治療係很重要的。 高脂血症之治療中，可使用3—經基—3—甲基戊二酿辅酶a (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A) (HMG-CoA) 'MM 酶抑制劑（Reductase Inhibitor)(以下，綠料餅（伽⑷ 類之情形。）、貝特（f ibrate)系藥物、煙酸（nic〇tinic acid)、 陰離子交換樹脂、膽固醇吸収抑制劑、普羅布考、 右旋葡聚糖（dextran)硫酸、廿六烷五烯酸乙酯（ethyl icosapentate)等各種藥物，但最近普伐他汀（pravastatin)、 辛伐他、;丁（simvastatin)、氣伐他、;丁（Fluvastatin)、阿托伐 他β (atorvastatin)、匹伐他汀（pitavastatin)、羅蘇伐他 汀（Rosuvastatin)等他汀類成為治療劑之中心。已知在他汀類 6 200838510 中’匹伐他、;丁或其鹽類具有較強之HMG-CoA還原酶抑制作用，作 ^漿中膽_濃度_伽（專歡獻1)。但是，根據臨床 «式1¾之、果，藉由作為第—代他汀之普伐他⑽狀之血襞中總 膽固知浪度之改善率為68·6%，藉由顯示出較強膽固醇降低作用 之匹伐他> 丁所引起之血製中總膽固醇濃度之改善率亦為相同之 93. 9% ’剩餘之患者未發現充分之血滎中總膽固醇濃度之改善（非 專利文獻1)。 °

Yu等使用與肝細胞具有類錄質之成纖維細胞（fibroblast cell)，比較對他叮類之治療顯示出抵抗性之家族性高脂血症患 者、相同樂物之治療為有效之家族性高脂企症患者、以及非家族 性之高脂血症患者(對驗）巾藥物_之差異。其結果為，他江 類之治療為有效之家雛高脂血症患者以及制組巾，若他浦、 於細胞中起作用，則與HMG —CqA還原酶一併運作，將既—膽固 醇自血液中攝取入肝臟中，增加LDL受體之表現(expression)。 另-方面’對他江類之治療顯示出抵抗性之患者中，雖然騰—C〇A 還原酶之表現增加，但LDL受體之表現未增加。即，證明了對他 江類之治細示出抵抗性之機制之—為LDL受體之表現增加不足 (非專利文獻2)。 已報導大《產生與對m之治療顯示出抵抗性之家族性 高脂血症患者之同獅現象。即，他_未使域之血針總膽 固醇漠度If低，係本領域之技術人員之公知常識，作為其機制， 7 200838510 已報導⑴即使給予他_，肝臟中露―—還原酶代償性地 增加而維__合成’以及⑵即使對大鼠給佩⑽亦未增 加LDL受體之縣（非專利文獻3、4)。因此，認為大鼠中顯示 出血漿中總膽固醇濃度及既—膽_降低作用之藥物，在對先前 之他汀類之治療顯示出抵抗性之患者中亦有效。 另一方面’血漿中脂蛋白脂質之主要成分域_或甘油三 醋等。高脂血症患者抑血漿中膽轉濃度持續增加，而且大多 伴隨狂漿中甘油三轉度亦增加之情形，故使錢中膽固 醇濃度和血針甘油三g旨濃朗時降低之藥物。—般言之，若對 高脂血症患者給予他鴻，壯料膽轉濃度充分降低，作血 =甘油三1旨濃度之降低作敎料充分。但，對於血漿中膽固 醇濃度及讀巾甘油斗濃度之兩者触高之高脂血症患者，以 使兩者降低為目的而增加他汀類之給藥量之治療方法，存 性等問題而不予推薦。 作為使域中甘油三@旨濃度降低之藥物，已知以非諾貝特 mbrate)為代表之貝特系藥物，已報導他;丁類與貝特系荜 f之朗（專敝獻2、轉敝獻5)。但是，已報導貝射率 秦症（rhabd〇my〇lysis)之併發症，故對於該組合雜重办举。 作為其他之使血漿巾料三§旨濃度降低之_，已知著眼于 貝特糸藥物之作用機制之過氧化體增殖翁化受體（_ ; 8 200838510

Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) α 活化作用而 創制者。例如，已報導後述通式（丨）表示之苯氧基丁酸 (Phenoxybutyric Acid)衍生物具有血漿中甘油三酯濃度降低作 用，作為其用途，已知高脂血症、動脈硬化、糖尿病、糖尿病綜 合症、炎症、心臟病等（專利文獻3、非專利文獻6)。但是，至 今未知該苯氧基丁酸衍生物與他汀類之組合對血中脂質產生何種 影響。 又，糖尿病係藉由糖代謝之異常所引起之血糖值病態地提 南，從而具有導致「大血管併發症」之危險性之疾病，所述「大 血官併發症」，即，除缺血性心臟病（ischemic heart disease) (狹心症（angina cordis)、心肌梗塞）、腦梗死（braininfarct) 以及閉基性動脈硬化症以外，糖尿病性神經障礙、糖尿病性腎病、 糖尿病性視網膜病（diabetic retinopathy)等各種特徵性併發 症。作為糖尿病治療藥，已知胰島素（insulin)、磺醯脲藥 (sulfonylurea) (SU 樂）、雙脈類藥物（biguanide)(沉藥）、 α 葡萄糖苦S#抑制劑（glucosidase inhibitor) (aGI 藥）、。塞 唑烷（thiazolidine)系衍生物(TZD藥）等。但是，至今未知苯氧 基丁酸衍生物與他汀類之組合對血糖值產生何種影響。 又，代謝矣宗合症係藉由内_旨肪之蓄積而產生騰島素抵抗性 (降低胰島素之功能），從而使糖代謝異常（耐糖能異常、糖尿 病）、脂質代謝異常（高中性脂肪血症、低胍膽固醇血症）、 9 200838510 高血壓等動脈硬化之危險因數集聚於一人之狀態。即使各個危險 因子之程度較輕，但若重複存在則動脈硬化性疾病之發病協同地 增加，故作為與高膽固醇相當之強力之危險因子，於近年受到全 世界之矚目。治療各危險因子之藥物被分別製造，但仍不存在作 為代謝綜合症之治療藥被認可之藥物。 【專利文獻1】日本特開平1 一279866號公報 【專利文獻2】美國專利第6511985號 【專利文獻3】國際公開第w〇2〇〇5/〇23777號小冊子 【非專利文獻 l】j· Clin· Therap· Med·，17，857-883(2001) 【非專利文獻 2】Atherosclerosis，124，103-117(1996) 【非專利文獻 3】J. Lipid· Res·，39，75-84(1998) 【非專利文獻 4】Biochim· Biophys· Acta，ί254，7-12(1995) 【非專利文獻 5】Diabetes Care, 25，1198-1202(2002) 【非專利文獻 6】J· Pharmacol· Sci·，103 suppl· I，244P(2007) 【發明内容】 本發明之目的係提供一種降低血漿中之膽固醇濃度及甘油三 酉曰/辰度之效果優異之㈣旨A症之預防及/或治㈣卜此外，本發明 之目的係提供-種肥胖或糖尿病之預防及/或治療冑，以及代謝綜 合症之預防及/或治療劑。 本發明者轉於畴事實進行潛心研究之結果發現，若將他 200838510 汀類，特別是匹伐他_與後述之通式⑴表示之苯氧基丁酸衍 生物或其鹽朋，則血封之膽轉濃度及甘H農度兩者降 低之效果優異，於南脂血症之治療中有用，從而完成本發明。此 外亦舍現，上述樂物作為肥胖或糖尿病之預防及/或治療劑、以及 代谢綜合症之預防及/或治療劑有用。 即’本發明提供一種將以下通式⑴表示之化合物或其鹽與 他> 丁類組合之高脂血症之獅及/或治賴、肥胖或糖尿病之預防 ⑩及/或治療劑、以及代謝综合症之預防及/或治療劑。

R3b、R4a及R4b係相同或不同地表示氫原子、鹵素原子、硝基、羥 基、4烷基、三氟曱基、G-4烷氧基、G-4烷基羰基氧基 (alkylcarbonyloxy)、二一Ci-4烧基胺基、c!-4烧基績酸氧基 (alkylsulfonyloxy)、Ch炫基磺酸基、Ci—4烧基亞績醯基 (alkylsulfinyl)、或 Ch烧硫基（alkyllihio group) ; R3a 與 R3b或者R4a與R4b結合表示亞烧基二氧基（alkylenedioxy) ; X 表示氧原子、硫原子或N—R5 (R5表示氫原子、C!-4烷基、C!-4烷基 11 200838510 磺醯基、G-4烧氧基幾基（alkyloxycarbonyl) ) ; Y表示氧原子、 S(0)!基（1表示0〜2之數）、幾基、幾基胺基（car|3〇nylamino)、 胺羰基、磺醯基胺基、胺基磺醯基、或丽基；z表示CH或N ; n 表示1〜6之數；m表示2〜6之數）。 以下更泮細地言兄明本發明。 (1) 一種高脂血症之預防、治療劑，其將上述通式（1)表 示之化合物或其鹽與他汀類組合。

(2)如上述（1)中所述之咼脂血症之預防、治療劑，其中 上述通式（1)表示之化合物為（R) —2—〔3〜〔〔n_ (苯并。亞 唾（benzoxazole) —2—基）—N—3— (4一甲氧基苯氧基）丙。 基〕胺甲基〕苯氧基〕丁酸或其鹽。 (3)如上述⑴或⑵中所述之高脂血症之預 其中他纟丁類為匹伐他、;丁類。 ⑷如上述⑴〜⑶中任何—項所述之· 治療劑，其巾高脂血症絲雛高脂血症。 e i、、 (5) -種糖尿病之預防、練 之化合麵錢魏_組合。^上麵式⑴表示 ⑻如上述⑸巾所述之糖尿病之蹄 式⑴表示之化合物為⑻—2—〔卜、 <、制，其中通 -基）.3- (4-甲氧基苯氧基）丙基〕㈣（科噪唾 酸或其鹽。 甲基〕苯氧基〕丁 12 200838510 (7) 如上述（5)或（6)中所述之糖尿病之預防、治療劑， 其中他汀類為匹伐他汀類。 (8) —種代謝綜合症之預防、治療劑，其將上述通式（〇 表示之化合物或其鹽與他汀類組合。 (9) 如上述⑻巾所述之代謝综合症之預防、治療劑，其 中通式（1)表示之化合物為（R卜2—〔3_〔〔卜（笨并舍坐 -2-基）-N-3- (4-曱氧基笨氧基）丙基〕胺曱基〕笨氧基 〕丁酸或其鹽。 (10) 如上述（8)或（9)中所述之代謝綜合症之預防、治 療劑，其中他汀類為匹伐他汀類。 (11) 種用於預防、治療南脂血症之藥物組合物，其含有 上述通式（1)表示之化合物或其鹽、他汀類、以及製藥上容許之 載體。 (12) —種用於預防、治療高脂血症之藥物組合物，其將含 有上述通式（1)表示之化合物或其鹽和㈣上容許之載體之藥物 組合物’以及含有他_和㈣上容許之載體之祕組合物組合。 (13) 如上述（11)或（12)中所述之用於預防、治療高脂 A症之藥物組合物，其中上述通式⑴表示之化合物為⑻_2 —〔3-〔〔N-(苯并獅_2_基）—N—3_ (4—甲氧基苯氧 基）丙基〕胺曱基〕苯氧基〕丁酸或其鹽。 (14) 如上述（11)〜中任何一項所述之用於預防、 13 200838510 治療高脂血症之藥物組合物，其巾他、;了類為匹伐他_。 (15) 如上述（u)〜（⑷中任何一項所述之用於預防、 治療高脂血症之_組合物’其巾高脂血症為家族性高脂血症。 (16) 種預防、治療患者之高脂血症之方法，其包括對高 脂血症患者給予有效量之將上舰式⑴麵德合物或其鹽與 他/丁類組合之南脂血症之預防、治療劑。

(Π)如上述（16)中所述之預防、治療患者之高脂血症之 方法，其中上述通式⑴表示之化合物為（R) -2-〔3-〔〔M -(本开’坐-2-基）—卜3— (4一曱氧基苯氧基）丙基〕胺 曱基〕苯氧基〕丁酸或其鹽。 (18) 如上述（16)或（17)中所述之預防、治療患者之高 脂血症之方法，其中他汀類為匹伐他汀類。 (19) 如上述（16)〜（18)中任何一項所述之預防、治療 患者之高脂也症之方法，其中高脂血症為家族性高脂血症。 (20) 上述通式（1)表示之化合物或其鹽、以及他汀類在製 造預防、治療高脂血症用之藥物組合物中之使用。， (21) 如上述（2〇)中所述之使用，其中上述通式（1)表示 之化合物為（R) 一2—〔3~〔〔N—（苯并噁唑一2 —基）一N— 3 —（4~甲氧基苯氧基）丙基〕胺甲基〕苯氧基〕丁酸或其鹽。 (22) 如上述（2〇)或（21)中所述之使用，其中他汀類為 匹伐他汀類。 14 200838510 (23) 如上述（20)〜（22)中任何一項所述之使用，其中 高脂A症為家族性高脂血症。 (24) 與他汀類組合使用之高脂血症之預防、治療用之上述 通式（1)表示之化合物或其鹽。 (25) 如上述（24)中所述之預防、治療用之化合物或其鹽， 其中上述通式（1)表示之化合物為（R) 一2—〔3—〔〔N—(苯 并噁唑一2—基）—N—3—（4一曱氧基苯氧基）丙基〕胺曱基〕 苯氧基〕丁酸或其鹽。 (26) 如上述（24)或（25)中所述之預防、治療用之化合 物或其鹽，其中他汀類為匹伐他汀類。 (27) 如上述（24)〜（26)中任何一項所述之預防、治療 用之化合物或其鹽，其中高脂血症為家族性高脂血症。 (28) —種用於預防、治療糖尿病之藥物組合物，其含有上 述通式（1)表示之化合物或其鹽、他汀類、以及製藥上容許之載 體。 (29) —種用於預防、治療糖尿病之藥物組合物，其將含有 上述通式（1)表示之化合物或其鹽和製藥上容許之載體之藥物組 合物，以及含有他汀類和㈣上容許之載體之_組合物組合。 (30) 如上述（28)或(29)中所述之用於預防、治療糖尿 病之藥物組合物，其中上述通式⑴表示之化合物為⑻ 〔3—〔〔N—(苯并°惡嗤 -2-基）-Ν-3- (4-甲氧基苯氧基) 15 200838510 丙基〕胺甲基〕苯氧基〕丁酸或其鹽。 (31) A上述（28)〜（3〇)中任何_項所述之用於預防、 治療糖尿病之祕組合物，其巾他、;τ類為匹伐偏丁類。 (32) -種預防、治療患者之糖尿病之方法，其包括對糖尿 病患者給予有效量之將上親式⑴表枕化合物或其鹽與他汀 4員組合之糖尿病之預防、治療劑。 (33) 如上述（32)中所述之預防、治療患者之糖尿病之方 法，其中上述通式（1)表示之化合物為（R) 一2一〔3一〔〔Ν〜 (笨并噁唑一2—基）一Ν一3一（4_甲氧基苯氧基）丙基〕胺甲 基〕苯氧基〕丁酸或其鹽。 (34) 如上述（32)或（33)中所述之預防、治療患者之糖 尿病之方法，其中他汀類為匹伐他汀類。 (35) 上述通式（1)表示之化合物或其鹽、以及他打類在製 造預防、治療糖尿病用之藥物組合物中之使用。 (36) 如上述（35)中所述之使用，其中上述通式（1)表示 之化合物為（R) — 2—〔3—〔〔Ν—（苯并噁唑一2—基）一Ν— 3 —（4—曱氧基苯氧基）丙基〕胺曱基〕苯氧基〕丁酸或其鹽。 (37) 如上述（35)或（36)中所述之使用，其中他汀類為 匹伐他汀類。 (38) 與他汀類組合使用之糖尿病之預防、治療用之上述通 式（1)表示之化合物或其鹽。

16 200838510 (39) 如上述（38)中所述之預防、治療用之化合物或其鹽， 其中上逑通式⑴表示之化合物為⑻—2—〔3_〔〔N—(苯 並心坐2基）-（4〜甲氧基苯氧基)丙基〕胺甲基〕 苯氧基〕丁酸或其鹽。 (40) 如上述（38)或（39)中所述之預防、治療用之化合 物或其鹽，其中他汀類為匹伐他汀類。 (41) 一種用於預防、治療代謝綜合症之藥物組合物，其含 有上述通式⑴表示之化合物或其鹽、他；了類、以及製藥上容許 之載體。 口 (42) -種用於預防、治療代謝綜合症之藥物組合物，其將 含有上述通式⑴表示之化合物或其鹽和㈣上容許之载體之藥 物組合物，以及含有他_和_上容狀賴之祕組合物組 合。 (43) 如上述⑻或（42)中所述之用於預防、治療代謝 綜合症之藥·合物’其中上述通式⑴表示之化合物為（r) —2-〔3-〔〔N-(苯并噁唑—2 —基）_N—3_ (4—甲氧基 笨氧基）丙基〕胺曱基〕苯氧基〕丁酸或其鹽。 ' (44) 如上述（41)〜（43)中任何一項所述之用於預防、 治療代謝綜合症之祕組合物，其巾他、;了類為匹伐他_。 (45) -種預防、治療患者之代謝综合症之方法，其包括對 代謝綜合症患者給付妓之壯述狀⑴表枕化合物或其 17 200838510 鹽與他汀類組合之代謝綜合症之預防、治療劑。 (46) 如上述（45)中所述之預防、治療患者之代謝綜合症 之方法’其中上述通式（1)表不之化合物為（R) —2一〔3—〔 〔N—(苯并噁唑一2一基）一N—3 —（4—甲氧基苯氧基）丙基 〕胺曱基〕笨氧基〕丁酸或其鹽。 (47) 如上述（45)或（46)中所述之預防、治療患者之代 謝多示合症之方法，其中他汀類為匹伐他>丁類。 Φ (48)上述通式（ί)表示之化合物或其鹽、以及他汀類在製 造預防、治療代謝綜合症用之藥物組合物中之使用。 (49) 如上述（48)中所述之使用，其中上述通式（1)表示 之化合物為（R) 一2—〔3—〔〔Ν—（苯并σ惡唾一2~基）一Ν— 3—（4一甲氧基苯氧基）丙基〕胺甲基〕苯氧基〕丁酸或其鹽。 (50) 如上述（48)或（49)中所述之使用，其中他、汀類為 匹伐他汀類。 ® (51)與他〉丁類組合使用之代謝綜合症之預防、治療用之上 述通式（1)表示之化合物或其鹽。 (52) 如上述（51)中所述之預防、治療用之化合物或其鹽， 其中上述通式（1)表示之化合物為（R) —2—〔3—〔〔Ν—(苯 并噪嗤-2-基）-Ν-3- (4-曱氧基苯氧基）丙基〕胺曱基〕 苯氧基〕丁酸或其鹽。 (53) 如上述（51)或（52)中所述之預防、治療用之化合

18 200838510 物或其鹽’其中他纟丁類為區伐他》、丁類。 本4月之同知血症之預防及/或治療劑，藉由組合兩藥物而使 _血漿巾之__度及甘油三酯濃度之效果儲，於對既存 藥劑之治療顯示出抵抗性之家族性高脂血症等之月旨質代謝異常症 之治療或獅巾亦有效。此外，於肥戰糖尿狀預防以及/或 冶療、以及代謝綜合症之預防以及/或治療中亦有效。 【實施方式】 作為本發明中之他汀類，可列舉對作為膽固醇生物合成之限 速酶（rate-limiting enzyme)之 HMG-CoA (HMG—CoA : 3-羥基 一3—甲基戊二醯—輔酶A)還原酶具有抑制作用之藥物（他汀）， 例如可列舉：辛伐他汀（Simvastatin:美國專利第4, 444, 784號）、 晋伐他汀（Pravastatin :美國專利第4, 346, 227號）、西立伐他 汀（Cerivastatin :美國專利第5,177, _號）、匹伐他汀（美 國專利苐5856336號、日本特開平1 一279866號公報）等。作為 較好之他汀類可列舉匹伐他汀類。 ， 作為於本發明中使甩之匹伐他汀類，包含匹伐他汀或其鹽、 或者該等之内酯體（lactonebody)，此外亦包含該等之水和物、 與作為藥品容許之溶劑之溶劑和物。匹伐他汀類基於HMG一c〇A還 原酶抑制而具有膽固醇合成抑制活性，已知其作為高脂血症治療 藥。作為匹伐他汀之鹽，可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、 19 200838510 鎂I專驗土鴻金屬鹽，笨乙胺（曲印6仕^1部^此）鹽等有機胺鹽 或銨鹽等。該等之巾’作為匹伐他賴’較好的係匹伐他汀之鹽， 特別好的係約鹽、納鹽。 匹伐他汁類可藉由美國專利第5856336號、日本特開平卜 279866號公報中記載之方法進行製造。 本么月中使用之上述通式⑴表示之苯氧基丁酸衍生物或其 鹽可藉由國際公開第w〇2005/023777號小冊子中所記載之方法進 打製造。作為通式⑴中之自素原子可列舉：氯原子、漠原子、 破原子等；作桃基’可解1基或乙基等碳原子數丨〜4之直 鏈狀或支雜找基；作為絲基，可列料氧錢乙氧基等碳 原子數1〜4之直鏈狀或支鏈狀之燒氧基。又，作為碳原子數η 之絲縣氧基、二-（碳原子數丨〜4之炫基）胺基、碳原子數 1〜4之絲顧氧基、碳原子數η找基俩基、碳原子數！ 〜4之烧基亞磺醯基 '碳原子數w之燒硫基、以及碳原子數1 〜4之烧餘魅巾之碳軒數卜4之絲，可卿上述之烧 基。作為R3a與ΙΛ、磁祕結合—併表示亞絲二氧基之情 形，可列舉於碳原子數〗〜6 (較佳碳原子數H)之直鏈狀或支 鏈狀之亞錄之兩末端上結合有氧原仅魏基二氧基H 以及m係表示亞甲基之長度之數位，其係整數。 作為通式⑴中較佳之R1基，可列舉：碳原子數丨〜4、較 好的係2〜4之絲，·作為較佳之R2基，可列舉氫原子·作為較佳 20 200838510 u基，可列舉氫原子；作為較佳之R4a，可列 子數H、較好的係卜2之烧氧基；作為較佳之办基，可列兴 虱軒。作勒交佳之X基，可列舉氧原子；作為較佳之丫基，可牛 列舉氧原、子；作為較佳之Z基，可列_，即絲環之情^ 中’較好的係2-〔3-〔〔Ν-(苯并，坐—2 —基）

-甲氧基苯氧基）丙基〕胺甲基〕苯氧基〕丁酸或其鹽，特別好 的係⑻—2—〔3—〔〔N-(苯并舍坐-2-基）—N—3— (4 -甲氧基苯氧基）丙基〕胺甲基〕苯氧基〕丁酸。 本發明係將他_與上述通式⑴表示之苯氧基丁酸衍生物 辅鹽組合給藥者，如後述實施例所示，大鼠中，與分別單獨給 藥之情形相比，作為他⑽使用匹伐他汁類，將其與上述通式⑴ 表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽並用，具有較強之降低縫中之 總膽固醇濃度、LDL—膽_濃度以及甘油三§旨濃度之作用。特別 的係’發揮使血漿中總膽固醇濃度以及LDL—膽固醇濃度強力地降 低之特別值得注意之效果。又’對於他汀類單獨給藥未顯示出顯 著效果之患者’藉由兩藥並用之而使效果優異。因此，本發明之 高脂血症之預防及/或治療劑，對於高脂血症之治療、特別係血漿 中膽固醇濃度以及甘油三酯濃度均顯示出高值之IIb型以及Η型 高脂血症、以及對既存藥物之治療顯示抵抗性之家族性高脂血症 等脂質代謝異常症之治療均有效。此外，對於血漿中甘油三酯濃 度極高，並呈現高膽固醇血症、高血糖、高胰島素血症以及肥胖 21 200838510 之動物即Zudcer fatty大鼠，匹伐他_與上述通式⑴表示 之苯氧基丁酸魅物或·之刻轉，與各自單獨給藥相比， 顯示出顯著之血財甘油三_旨濃度降低_，故支持本發明之高 脂血症之獅及/絲賴之有祕。又，對於Μ# f_大 鼠匹伐财類與上述通式⑴表示之笨氧基丁酸衍生物或其鹽 之並用轉，_示狂糖值之增加__，故本發明之糖尿 病之預防及/或治療劑對糖尿病之治療亦有效。 此外，已知匹伐他、汀類與上述通式⑴表示之苯氧基丁酸衍 錄或其鹽之细賴，作域觸合症之危險隨之内臟 猶過多、糖代謝異常、以及脂質代謝異常為有效。即，藉由本 發明提供之義係於如ZuGker faUy域之_肥胖過多蓄積之 极式動物巾，改善糖代謝異常即耐糖能異常、脂質代謝異常即高 甘油三1旨血症者，故而對於代親合綱具有良好之效果。 ‘本發明之藥物巾他浦、以及上述通式⑴表示之苯氧基丁酸 h生物或其鹽之給藥开义態’可根據患者之狀態等而適當選擇，例 a 、為政g、顆粒劑、乾混懸劑（dry syrups)、片劑、膠 暴主射’之任何—種，該等給藥形態可以於他丨了類以及上 述通式⑴表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽中添加藥學上容許之 载體’藉由本領域技術人員公知慣用之製造方法進行製造。又， 亦可以將含有他⑽、、制係匹伐他、;了類之制，與含有上述通 二（1)表不之苯氧基丁酸衍生物或其鹽之製劑分別給藥。 22 200838510 作為该種製劑製成口服用固體製劑之情形，於加入賦形劑、 根據必要之黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、矯嗅劑 等之後，可藉由常規方法製造片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等: 作為該種添加劑，可以為該領域内通常被使用者，例如，作為賦 形劑’可示例·乳糖、氯化納、葡萄糖、澱粉、微晶纖維素、矽 酸等，作為黏合劑，可示例：水、乙醇、丙醇、單糖漿⑶邮e Syrup)、明膠液、羥丙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、蟲 膠（shellack)、磷酸妈、聚乙烯吡咯烷酮（p〇lyvinylpyrr〇丨id〇此） 等；作為崩解劑，可示例：壤脂粉末（p〇wdered事）、碳酸氯 鈉AlJ文十一烧基鈉（S〇diUm lauryi suifate)、硬脂酸單甘油 酉曰（monoglycende stearate)等；作為潤滑劑，可示例：精製 滑石^更脂酸鹽、辨' 聚乙二醇等；作為著色劑，可示例：^ 胡蘿蔔素（carotene)、黃色三二氧化鈇、焦糖（caramel)等； 作為矯味劑，可示例：白糖、橙皮等。 兩製備口服用液體製劑之情形，可加入矯味劑、緩衝劑、穩定 2保存鮮之後藉由常規方法製造内職體制、贿劑、酿 (elixlr)等。作為該種添加劑，可以為該領域内通常被使用 等·、乍為續未蜊可示例白糖等；作為緩衝劑可示例檸檬酸鈉 ，作為穩定劑可示例黃耆膠（tragacanth)等；作為保存劑可 (^ydr^^ ester)f〇 月形，可以在添加pH調節劑、穩定劑、高滲劑 23 200838510 (tonicity agent)之後，藉由常規方法製造皮下、肌肉以及靜 脈内注射劑。作為該種添加劑，可以為該領域内通常被使用者， 例如作為pH調節劑可示例麟酸鈉等；作為穩定劑可示例焦亞硫酸 鈉（sodium pyrosulfite)等；作為高滲劑可示例氯化鈉等。 本發明之藥物之使用形態為，將他汀類、特別係匹伐他汀類 與上述通式（1)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽組合使用，若為 藉由兩藥之給藥產生高脂血症、肥胖、糖尿病、代謝综合症之預 防以及/或治療之協同效應之形態則並無特別限定。他汀類、特 別係匹伐他汀類與上述通式（i)表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽 可同時給藥，也可以間隔地分別給藥。即，他浦、特別係匹伐 他>丁類以及上述通式⑴表示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽，可以 將兩藥製成單-製劑使用，或者可以將兩藥分別製劑作為套裝（試 劑盒）使用。 本^明中’將兩藥製成單_製劑給藥之情形，餅類、特別 係匹伐他⑽紅骑式⑴麵之觀基丁_生物或其鹽之 添加比例’例如’財_匹細了類之情形下，以品質比計為i: 3〜200G: 1之範圍’從可獲得_優異之關效應之方面考慮， 更好的係1 : 2〜100 : 1之範圍。 本月中將兩藥分別進行製劑之情形，含有他；丁類、 特f匹伐齡類之製劑，係提供作為與上述通式⑴表示之苯 乳基丁酸射物鱗難恥藥之高驗症、鱗、糖尿病、代 24 200838510 細;合症之預防及/或治療劑，另一方面，含有上述通式（1)表 示之苯氧基丁酸衍生物或其鹽之製劑，係提供作為與他汀類、特 別係匹伐他>丁類並用給樂之南脂血症、肥胖、糖尿病、代謝綜合 症之預防及/或治療劑。兩藥之劑型可以相同，亦可以不同。又， 各成分之給藥次數亦可不同。 此外，本發明中，兩藥之給藥量，若為有效量即可，可根據 症狀適當選擇，例如，作為他汀類使用匹伐他汀類之情形中，匹 φ 4戈他、/丁類之給樂量可為每天〇. 01〜50mg，較好的係〇. ， 更好的係1〜lGmg ;上述通式⑴表示之苯氧基丁酸衍生物或其 鹽之給藥量可為每天〇· _〜1G_g，更好的係Q _〜動g。 又’給藥可以為1天1次，也可以分為2次以上給藥。 以下列舉實施做具魏制本發明，但本發明並不限於該 等實施例。 Λ

〈實施例1〉 _根據以下方法測定舒⑻-2-〔3-〔u-(笨并♦坐— 3 (4—甲氧基本氧基）丙基〕胺甲基〕裳 口所0 表述為化合物A)和匹伐他汀鈣水和物（含有10 5 。口貝义之水分。以下姐為喊他汀）時，對 i 度等之效果。 ^〜膽固醇濃 1·供試動物以及飼養環境 25 200838510 將Sprague Dawley系雄性大鼠（CH : CD (SD)、曰本杳" 斯河（千十-似·丨卜-）(株）、6周齡）供給試驗。一、 於整個實驗期間中，於維持明暗週期（藉由室内光之明期間. 午前7時〜午後7時）、溫度23紙、濕度55±15%之飼養室曰内 進行飼養，自由攝取固體飼料（CE—2 ;才"工y夕小酵母工業 (株））以及自來水。 ' 2.藥物製備

將化合物A及匹伐他汀分別懸浮於甲基纖維素（〆卜口 1 (注冊商標）、SM-4GG、信越化學工業（株））之G 5品質％水 =液中’峨水之給㈣為2mL/%之形式進㈣備。將懸 夺液置於遮光瓶中冷藏（4Ϊ )保存，每7天進行製備。又，如本 只施例般匹伐他>、了為水和物之情形，本領域之技術人貞可採用眾 所周知之方法败鮮品之含水量，基於本實施例巾制之“匹 伐他味水和物，，之含水量而算出藥㈣備巾需要之量。 3·試驗方法 以將大鼠之血漿中總膽固醇濃度以及甘油三酯濃度平均化之 形式，分為以下4組（每組8隻），即，作為第i組之對照組、 作為第2組之匹伐他灯單獨給藥（1〇mg/kg)組、作為第3組之化 口物A單獨給藥（0 · 3mg/kg)組、作為第4組之匹伐他、;丁（ 1 〇mg/kg) 和化合物A (G· 3mg/kg)之並用給藥組。 兩藥物以1天1次（上午)於14天内反復口服給藥。第i組 26 200838510 之對照組中°服給予甲基纖維素G· 5品質％水溶液2mL/kg。 …於自、'、口市開始之第7天及第14天，給藥後禁食4小時後，進 仃知血’用酶法败血漿中之總膽固醇濃度、甘油三酯濃度。另 卜一根據Usui等之方法（Upid Res· 43 :哪―814，臟），使 用高效液相色譜法測定血聚中LDL一膽固醇濃度。 4·統計解析以及資料處理方法 、、、口果用平均值土標準偏差表示。使用如皿㊀廿之多重比較檢驗 進行對祕和藥物給藥組間之乡組比較，將危險率不足5%判定為 有顯著性差異。 5·試驗結果 圖1以及表1中表示自給藥〗周後之血漿中之總膽固醇濃度。 圖1之縱軸表示總膽固醇濃度（mg/dL)，橫軸自左侧開始為第^ 、、且之對知組、弟2組之匹伐他、;丁單獨給藥（i〇fflg/kg)組、第3組 之化合物A單獨給藥（0· 3mg/kg)組、以及第4組之匹伐他汀 (l〇mg/kg)和化合物A (0.3mg/kg)之並用給藥組。圖1中之** 符號表示ρ<〇· 〇1具有顯著性差異。 27 200838510

① 對照組 ② 匹伐他汀 l〇mg/kg 55.1+5. 7 〇. 903

③ 化合物A 〇· 3mg/kg ④ 藥物②和③之 並用組 48. 3+1. 8 43· 5±2· 8* 〇. 713

該結紐絲，觸靴㈣㈣齡單 組^漿中之總膽__降低傾向（對_組之相対指數 =㈣和〇· 792 w目對言之’兩藥物之並用給藥組與匹伐 / 丁早細給雜相比，血漿中總膽_濃度大 :::ΓΡ<°.01 (參照表1 中一 低作用。此外，將該結果用突出㈤⑹ 丁九、'•口果並用給藥組之相對指 =組之相對指數之乘積(。.715=。9_ 由並用給藥產生協同作用。 9 _濃度之效果1結果如下表2所示。 膽 28 200838510 藥，用度之協同作用 組 名 owzTrrm ^ _^_對照組 Π.6+1.1 ②匹伐他汀 11.3+1,8 __lOmg/kg ③化合物A 8· 1±〇· r — —_〇. 3mg/kg ④藥物②和③之 ~7·2±〇·1^ — 並用組 tt

〇. 698 ·Ρ<0·01，·：Ρ<0.001·㈣· 該結果為，喊他時獨給藥組與對照組沒有差显（0 974)， 齡類之單獨給藥發現降_。但，化合物Α單獨給藥組以及 兩樂物之亚用給藥組可確認顯著之降低作用（P<QG1 (參照表2 :之林符號））。此外，兩藥物之並用給藥組與化合物A單獨給 藥組相比，血漿中LDL—膽固醇濃度大幅降低，與對照組相比，危 險率P<0. 001 (參照表2中之w符號）、顯示出明顯之血装中 LDL-膽固醇濃度降低作用。將該作用於上述之突出之方法中研 ^結果顧給齡之姆指數⑽21)比各單獨給藥組之相对 數之乘積（0.680-0.974x0. 698)亦小，確認藉由並用給藥產 生協同作用。雖該作用機制尚未明確，但對騰—c〇a還原酶顯示 出抵抗之病祕巾，本發日狀藥物使血財總咖醇濃度以 及LDL-膽固醇濃度強力降低係值得關注之效果。 29 200838510 此外，研究自給樂開始2周後之血漿中之總膽固醇濃度以及 甘油二醋濃度。其結果如下表3所示。 【表3】藥物並用對血漿中總膽固醇濃度之協同作用② ②匹伐他汀 IQmg/kg 57·7±2·6 1.000 57. 5+6. 6 0.997

：P<0.05, "：p<〇.〇L Ν=8. 照組之相對值 _ ①對照組 該結果為，匹伐他;丁單獨給藥組與對照組沒有差里（ό 997)， 未發現他_之單獨給_血漿中總膽_濃度之效果。但，可 確認化合物Α單獨給以及喃物之並祕驗之顯著降低作 用（Ρ<〇·〇5 (參照表3中之*符號））。此外，兩藥物之並用給 樂組與匹伐他叫躲她，血漿憎膽_濃度大幅降 低”對知組相比，危險ίρ<〇1 (參照表3中之林符號）、顯 :出明顯技漿中總膽固醇濃度降低作用。將該作用於上述之突 猶㈣進订研九結果亚用給藥組之相對指數（0.681)比各單 相对指數之乘積（〇.75㈣._.752)亦小，可確 k错由並用給藥產生協同作用。 200838510 對於血漿中甘油三酯濃度亦進行同樣之研究。結果如下表4 所示。 【表4】藥物並用對血漿中甘油三酯之協同作用 組 名 平均值±標準偏差 對於對照組之相對值 ①對照組 41·3±3·2 1.000 ②匹伐他汀 38· 9土3· 1 0.942 lOmg/kg ③化合物A 33. 3+2. 2 0. 806 0· 3mg/kg ④藥物②和③之 30· 4土 1· 6* 0. 736 並用組 :p〈0. 05，Ν=8· 該結果僅表示化合物Α單獨給藥組以及匹伐他汀單獨給藥組 有降低傾向（對於對照組之相对指數分別為0. 942和0. 806)。相 對言之，兩藥物之並用給藥組與匹伐他汀單獨給藥組相比，血漿 中甘油三酯濃度大幅降低，與對照組相比，危險率p<0. 05 (參照 表4中之*符號）、顯示出明顯之血漿中甘油三酯濃度降低作用。 將該作用於上述之突出之方法中進行研究，結果並用給藥組之相 對指數（0.736)比各單獨給藥組之相對指數之乘積（0.759 = 0.942x0. 806)亦小，可確認藉由並用給藥產生協同作用。 如以上之資料所示，藉由兩藥物之並用給藥，可確認協同之 血漿中之總膽固醇濃度、LDL—膽固醇濃度以及甘油三酯濃度之降 31 200838510 低作用，可確認本發明之藥物對先前之對hmg—c〇a還原酶之治療 顯示出抵抗性之病態亦具有極其有效之爾、治療_。、 〈實施例2〉 ▲ fatty大咏係血聚中甘油三酯濃度極高，且呈現高膽 固醇血症m高胰島素血症以及肥胖之動物，作為高脂血 症治療藥、肥胖治療藥之_評健式使用4報導稱，對於 =ker iatty大鼠之血漿中甘油三酯濃度，他、汀顯示出20%L26 %之降低侧’另—方面’氯賜及非諾賜未顯示鱗低作用 (Atherosclerosis, 74, 15-21(1988) ^Atherosclerosis, 29, 69 275(1978))。已知非諾貝特對於在實施例1中使用之模型動 物顯不出甘油三目旨濃度降低侧，故可認為丨吻大鼠係 對於雨脂血症治雜顯示丨高度抵抗性之模型鋪。對本模式動 物給予化合物Α和匹伐他、;τ時之對血财甘油三§旨濃度之效果， 根據下述方法測定。 1·供試動物以及飼養環境 將雄性Zucker fatty大鼠（Crlj ·· ZUC-Leprfa、日本查爾斯 河(株）、10週齡）供於試驗。 於整個實驗期間，維持明暗週期（藉由室内光之明期間：午 則7時〜午後7時）、溫度23±3。〇、濕度55±15%於飼養室内飼 養使自由攝取固形飼料（CE—2 ;才U工y义;!/酵母工業（株）） 32 200838510 和自來水。 2.藥物製備 分別將化合物A、匹伐他汀以及非諾貝特（幻〇{^ (株））懸 >于於曱基纖維素（/卜口— X、（注冊商標）、SM—侧、信越化學 工業（株））之0.5品質％水溶液中，以該水溶液之給藥量為2禮^ /kg之形式進行調製。懸浮液於遮光瓶中冷藏（4°c )保存，每7 天進订製備。又，如本實施例般匹伐他、汀為水和物之情形，本領 _ 域的技術人員可採用眾所周知的方法測定標準品的含水量，基於 本實施例中使狀“匹伐他⑽水和物，，之含水量而算出藥物製 備中需要之量。 ' 3·試驗方法 以將大鼠之血漿帽膽_濃度以及甘油三自旨濃度平均化之 形式’分為以下6組（每組8隻），即，作為第i組之對照組、 作為第2組之化合物A單獨給藥（〇.㈣如）組、作為第3炎且之 ，伐財單獨給#⑽g/kg)組、作為第4組之非諾貝特單獨給 樂（l〇〇mg/kg)組、作為第5組之匹伽丁（1〇m 、糊㈣喊齡⑽g/kg) 及非諾貝特（l_g/kg)之朗給藥組。 兩藥物以1天1 _欠（上午）於14天内反復口服給藥。第1组 之對照組中口服給予甲基纖維素◦.5品質％水溶液2mL)kg。、 於自給樂開始之第14天，給藥後禁食4小時後，進行採血， 33 200838510 用酶法測定血漿中之甘油三酯濃度。 4.統計解析以及資料處理方法 結果用平均值土標準偏差表示。使用Dunnett之多重比較檢驗 進行對知組和樂物給樂組間之多組比較，將危險率不足5%判定為 有顯著性差異。 5·試驗結果 表5及圖2中表示自給藥2週後之企漿中之甘油三酯濃度。 • 圖2之縱齡示甘油印濃度（mg/dL)，橫軸自左觸始分組 為第1組之對照組、第2組之化合物A單獨給藥（〇. lmg/kg)組、 第3組之匹伐他;丁單獨給藥〇〇mg/kg)組、第4組之非諾貝特單 獨給藥（100mg/kg)組、第5組之匹伐他、汀（1〇mg/kg)及化合物 A (〇. lmg/kg)之並用給藥組、第6組之匹伐他汀（1〇mg/kg)及 非諾貝特（100mg/kg)之並用給藥組。圖2中之*符號表示p<〇 〇5 具有顯著性差異。 34 200838510 ① 對照組_ ② 化合物A 〇 lmg/kg^ ③ 匹伐他汀 l〇mg/kg 518· 土 106.0 1· 000 〇. 798 612.2 61.0 〇. 943 ④ 非諾貝特 546. 100mg/kg --------_ ⑤ 藥物②和③之367 並用組 ⑥ 藥物③和④之602 並用組 58· 36· 2* 57.6 〇. 841 0.566 〇. 928 *:Ρ<0·05· .7-8· 對於血漿巾甘油三§旨濃度，化合物“雜雌之單獨給藥 籲組可確認幾乎同等之降低率（分別為和_。匹伐齡單獨 給樂組為斷降低率。相對言之，化合物Α和匹細了之並用级 樂組可確職著之甘㈣旨降低侧，__娜，於統計學 上亦顯著。藉由突出之式考察制作用之有無，結果表明兩藥物 _給藥組相對於贈rQl組之相對值⑽66)與分別單獨给 樂組之相對值之乘積（G. 7_. 9购.753)相比，大幅降低，故 此次所發現之並用給藥組之效果為協同之效果。另一方面，非諾 貝特和匹伐胁之顧給未發職種效果。 35 200838510 因此，本發明之藥物對於先前之發明中幾乎未顯示效果之病 例，亦可確認發揮極其優異之脂質降低作用。 〈實施例3〉 如實施例2中所述，Zucker fatty大鼠呈現高血糖，故用作 研究藥物對糖尿病之效果用之動物模型。作為糖尿病之檢查方 法，廣泛採用口服葡萄糖耐量試驗，即，對禁食一夜之被驗者通 W服攝取㈣糖液’於其前後狂以檢查血糖值之增加程度。 因而’使用騎4勿，於給藥後實施口服葡萄糖财量試驗，考察本 發明藥物對企糖值之影響。 I供試動物以及飼養環境 、將雄性Zucker fatty大氣（Crlj : zuc_Lepria、曰本查爾斯 河（株）、9週齡）供於試驗。 • a _個實驗_ ’維持明暗職（藉由室喊之明期間：午 則7時〜午後7時）、溫度23±3〇c、濕度55±15%於飼養室内飼 養，使自由攝取固形飼料（CE—2 ;才y工y少小酵母工業(株）） 和自來水。 2·藥物製備 將化合物A、匹伐他灯以及非諾貝特（SIGMA (株））分職 子於曱基纖維素（/ h 口-X、（注冊商標）、SM_侧、信越化學 工業（株））之G. 5品質％水溶液中，以該水溶液之給藥量為1 36 200838510 /kg之形式進行補。懸浮液於遮光瓶巾冷藏（代）保广，— 天進行製備。另外’如本實_之匹細τ為水和物之情=，=7 領域的技街人員可採縣·知之方法測定標準品之含=量， 於本實施例中使用之“匹伐他簡水和物，，之含水量而算== 製備中需要之量。 出条物 3.試驗方法 以將大鼠技漿巾__濃度以及甘油三斯農度平均化之 形式’分組為以下之6組（每組8隻），即，作為第i組之對= 組、作為第2組之化合物a單獨給藥（〇· 3mg/kg)組、作為第P 組之匹伐他;了單獨給藥（3mg/kg)組、作為第4組之非諾貝特單 獨給藥（100mg/kg)組、作為第5組之匹伐他汀（3mg/kg)以及 化合物A (0. lmg/kg)之並用給藥組、作為第6組之匹伐他汀 (3mg/kg)以及非諾貝特（⑽呢/知）之並用給藥組。 兩藥物1天1次（上午）於28天内反復口服給藥。第i組之 對照組中口服給予甲基纖維素〇. 5品質％水溶液2mL/kg。 自給藥開始第28天，對禁食—夜之動物給藥，於丨小時後進 行口服葡萄糖耐量試驗，藉由酶法測定血糖值。 4·統计解析以及資料處理法 結果用平均值土標準偏差表示。使用Dunnett之多重比較檢驗 進行對照組和藥物給藥組間之多組比較，將危險率不足5%判定為 有顯著性差異。 37 200838510 5·試驗結果 圖3A表不口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance est)中血糖值增加率之經時変化，又，圖油表示對照組之血糖 值顯不最大值之葡萄糖負荷3〇分鐘後之血糖值之增加量。圖从 之縱軸表示血糖值之增加率（％)，橫軸表示葡萄糖負荷後之時 門（刀1里）。圖3B之縱軸表示血糖值之增加率（％)，橫軸自左 側開始為第1群之對驗、$ 2組之化合物A單獨給藥（q· 岐） 、、且第3組之匹伐他〉丁單獨給藥（3呢/kg)、组、第4組之非諾貝 特早獨給藥（lOOmg/kg)組、第5組之匹伐他；丁（3mg/kg)以及 化口物A ( 〇· 3mg/kg)之並用給藥組、第6組之匹伐他汀(3呢/kg) 以及非諾貝特（l〇〇mg/kg)之並用給藥組。圖3A和圖3B中之*符 號表示ρ<〇· 05具有顯著差異。 貝靶口服葡萄糖耐量試驗之日中，對照組之空腹時血糖值為 153· 0±4· 6mg/dL。又，各給藥組之間無差別。如圖3Α所示，對於 對照組、化合物Α單獨給齡、喊他、;τ單獨給藥組、非諾貝特 單獨給藥組、匹伐他汀以及非諾貝特之並用給藥組，藉由葡萄糖 負荷而血糖值迅速增加。相對言之，匹伐他汀以及化合物Α之並 用給藥組，顯著抑制血糖值之上升。如圖3β所示，著眼於對照組 之血糖值為最大之葡萄糖負荷30分鐘後之血糖值之增加率時，發 現藥物單獨給藥組巾任—組均鱗照組完全無差異，然而匹伐他 汀以及化合物A之並用給藥組顯著抑制血糖值之上升。又，該時 38 200838510 間點時，匹伐他⑽及非諾貝特之顧轉組僅少量抑制血糖值 之增加。 因此’證明由本發明創造之藥物對糖尿病亦發揮極優異之效 果。 此外’關於代謝綜合症之危險因數、内臟脂肪過多、糖代货 異常、脂質代謝異常、高血壓，综合考察實施例2以及實施例3 之結果，其暗示對前3者有效。即，由本發明提供之藥物，對於 #如响大鼠之内臟肥胖過多蓄積之模型動物，改善糖代 謝異常即耐雛異常、脂質代職f即高甘油三§旨减，故可期 待對於代謝綜合症之優異效果。 本發明提供-種祕，其具能力降低血針之總膽固醇濃 度、LDL-膽固醇濃度、甘油三醋濃度以及血糖值、特別係咖— 膽固醇濃度之作用，特別地，本發明提供之藥物係對於他》、丁類之 單獨給藥無顯著療效之病態亦極其有效之藥物，於制藥產業中 用，具有于產業上利用之可能性。 【圖式簡單說明】 圖^表示5丨發_開始3辦後塗布本發明之卡#銨鹽時，以 :=Γ臨界值為職’換算出引發疼痛後各時間的疼 界值百刀率所形成的變化率之曲線圖。 圖1係表不藥物對於血針總膽固醇濃度之效果之圖。 39 200838510 圖2係表示藥物對於血漿中甘油三酯濃度之效果之圖。 圖3係表示口服葡萄糖耐量試驗中藥物對於血糖值增加之效果之 圖。 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1. 200838510 十、申請專利範圍： 1·一種將以下通式（1)表示之化合物或其鹽與他汀類組合之高脂 血症之預防及/或治療劑’

   式中，R1及R2係相同或不同地表示氫原子、甲基或乙基；R3a、 R3b、R4a及R4b係相同或不同地表示氫原子、鹵素原子、确基、 包基、Ci-4烧基、二ii甲基、Ci-4燒氧基、Ch烧基罗炭基氧基、二 —Ci-4烷基胺基、Q-4烷基磺醯氧基、4烷基磺醯基、Ci—4烷基 亞石?、目&基、或G-4烧硫基，Ra與R3b或者與作結合表示亞 烧基二氧基；X表示氧原子、硫原子或N—r5 (r5表示氮原子、 Ch絲、Ch烧基續絲、Ch燒氧基絲）；γ表示氧原子、 s (0) 1基（1表示0〜2之數）、幾基、幾基胺基、胺幾基、石黃 酿基胺基、胺基石黃醯基、或NH&;Z表示⑶或心表示卜6 之數；m表示2〜6之數。 2·如申請專利範圍第1項所述之离 症之預防及/或治療劑，其 中上述通式（1)表示之化合物 、， 物為（R) —2—〔3—〔〔N—(苯 并口惡嗤一2 —基）一N〜3— m ^ (4〜甲氧基笨氧基）丙基〕胺曱基〕 200838510 苯氧基〕丁酸或其鹽。 3. 如申請專利範圍第1或第2項所述之高脂血症之預防及/或治療 劑，其中他汀類為匹伐他汀類。 4. 如申請專利範圍第丨〜第3項任-項所述之高脂血症之預防及/ 或/台療劑，其中南脂血症為家族性高脂灰症。 5. -種將町通式⑴麵之化合物或其賴他浦組合之糖尿 病之預防及/或治療劑，

   R3b、R4a及R4b礙目同或不同地表示氫原子、較原子、確基、 羥基、Ch烷基、二氟曱基、Ch烷氧基、Cl—4烷基羰基氧基、二 -Ch炫基胺基、Ch烧基石魏氧基、Cl—4烧基石黃醯基、CH燒基 亞磺醯基、或Ci-4烧硫基；R3a與ft或者R4a與R4b結合表示亞 炫基二氧基；X表示氛原子、硫原子或N—r5 (r5表示氫原子、 Cl_4统基、Cl_4烧基續隨基、Cl—4燒氧基幾基；γ表示氧原子、$ (0) 1基（1表示0〜2之數）、羰基、羰基胺基、胺羰基、碏 S篮基胺基、胺基石黃醯基、或NH基；Z表示CH或N ; n表示卜6 42 200838510 之數；m表示2〜6之數。 6 士申明專利fell第5項所述之糖尿病之預防及/或治療劑，其中 上述通式⑴表示之化合物為⑻—2一〔3一〔〔卜（笨并 。坐2基）ν—3- (4-甲氧基苯氧基）丙基〕胺甲基〕笨 氧基〕丁酸或其鹽。 7·如申請專·_ 5或第6酬叙糖尿狀預防及/或治療 劑，其中他汀類為匹伐他汀類。

   8·種將以下財⑴表示德合物或其麟胁驗合之代謝 矣示合症之預防及/或治療劑，

   式中，R1及R2係相同或不同地表示氫原子、曱基或乙基·，、 R3b、R4a及R4b係相同或不同地表示氫原子、鹵素原子^硝基、 輕基、C卜4烧基、。氟曱基、C卜4燒氧基、Ci 4烧基幾基氧基、二 —Ch烷基胺基、C,-4烷基磺醯氧基、Cl__4烷基磺醯基、烷基 亞石黃酿基、或G-4烧硫基；R3a與軋或者h與心結合表^ 烧基^一氧基，X表不氧原子、硫原子或N«~~ r5 ( r5表干I原子 Ci-4烷基、G-4烷基磺醯基、Ci—4烷氧基羰基；γ表示氧原子、s 43 200838510 (0) ^基（1表示0〜2之數）、羰基、羰基胺基、胺羰基、磺 醯基胺基、胺基磺醯基、或NH基；Z表示CH或N ; η表示1〜6 之數；m表示2〜6之數。 9. 如申請專利範圍第8項所述之代謝綜合症之預防及/或治療劑， 其中上述通式（1)表示之化合物為（R) —2—〔3—〔〔N—（苯 并噁唑一2—基）一N — 3— (4一曱氧基苯氧基）丙基〕胺曱基〕 苯氧基〕丁酸或其鹽。 10. 如申請專利範圍第8或第9項所述之代謝綜合症之預防及/或治 療劑，其中他汀類為匹伐他汀類。

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