TW200836719A - Chemical compounds - Google Patents

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TW200836719A
TW200836719A TW097104688A TW97104688A TW200836719A TW 200836719 A TW200836719 A TW 200836719A TW 097104688 A TW097104688 A TW 097104688A TW 97104688 A TW97104688 A TW 97104688A TW 200836719 A TW200836719 A TW 200836719A
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Paul Robert Owen Whittamore
James Stewart Scott
Martin John Packer
Andrew Stocker
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Astrazeneca Ab
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Description

200836719 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物或其藥學上可接受之鹽。此等化合 物具有人類η-錄類固醇脫氫酶類型i酵素（i_di)抑制 活性，且因此在疾病狀態包括代謝徵候簇之治療上具有價 值’並可用於溫a動物譬如人類之治療方法中。本發明亦 關：製造該化合物之方法，含有彼等之醫藥組合物，及其 在藥劑製造上之用途’以在溫血動物譬如人類中抑制u冷 产 HSD1。 【先前技術】 類皮質糖（在人類中之皮質固醇，在齧齒動物中之皮質 酮）為抗調節激素，意即其係對抗胰島素之作用（DalimanMF，
Strack AM，Akana SF 等人 1993 ; Front Neuroendocrinol 14, 303-347)。 其係調節涉及糖生成作用之肝酶之表現，且經由從脂肪組 織釋出甘油（增加脂肪分解），並從肌肉釋出胺基酸（減少蛋 ( 白貝合成並增加蛋白質降解），而增加受質供應。類皮質糖 在鈉知肪細胞之分化成為能夠儲存甘油三酯之成熟脂肪細 胞上’亦是很重要的（Bujalska U等人1999 ;内分泌學14〇, 3188-3196)。這在其中藉”壓力”所誘發之類皮質糖係與中樞 肥胖有關聯之疾病狀態中，可能是關鍵性的，而該中樞肥 胖本身為弟2型糖尿病、局企壓及心與血管疾病之高危險因 子（Bj〇mtorp p & R〇sm〇nd r 2〇〇〇 ;趾 j ⑽卿 ％，議-撕）。 目月il已良好地確立類皮質糖活性不僅只是受到皮質固醇 刀/必所控制’亦在組織含量上，藉由11- /3經類固醇脫氫 128768 200836719 酶、11 ySHSDl (其係使可體松活化）及11 /3HSD2 (其係使皮質 固醇失活）之活性皮質固醇與不活性可體松之胞内相互轉 化所控制（Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453)。此項機制在人類中是重要的之說法，係 首先使用生胃酮（抗潰瘍藥物，其會抑制11 /2HSD1與2兩者） 治療作註實（Walker BR 等人 1995 ; J. Clin· Endocrinol· Metab. 80, 3155-3159)，其會導致增加之胰島素敏感性，顯示11 /3HSD1 可經由降低活性類皮質糖之組織含量，良好地調節胰島素 之作用（Walker BR 等人 1995 ; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159)。 臨床上，Cushing氏徵候簇係與皮質固醇過量有關聯，其 依次係與葡萄糖不容許性、中樞肥胖（因刺激前脂肪細胞在 此積貯中分化所造成）、脂血症障礙及高血壓有關聯。 Cushing氏徵候簇顯示許多與代謝徵候簇之明顯對應事項。 即使代謝徵候簇一般不會與過量循環之皮質固醇含量有關 聯（Jessop DS 等人 2001 ; J· Clin· Endocrinol· Metab. 86, 4109-4114)， 但預期組織内之異常高11 ^SHSDl活性將具有相同作用。在肥 胖人類中，相較於痩對照組，已証實儘管具有類似或較低 血漿皮質固醇含量，但皮下脂肪中之11 /3HSD1活性卻大為提 高（Rask E 等人 2001 ; J· Clin. Endocrinol· Metab· 1418-1421)。再者， 與代謝徵候簇有關聯之中樞脂肪，係比皮下脂肪表現出遠 為較高含量之 11 /5HSD1 活性（Bujalska U 等人 1997 ; Lancet 349, 1210-1213)。因此，顯示在類皮質糖、11 ^SHSDl及代謝徵候簇 之間有連結。 128768 200836719 11 /5HSD1剔除老鼠顯示糖原酶之減弱類皮質糖引致之活 化作用，以回應斷食，及較低血漿葡萄糖含量，以回應壓 力或肥胖（Kotelevtsev Y 等人 1997 ; Natl. Acad. Sci USA 94, 14924-14929)，這顯示抑制11 /3HSD1在第2型糖尿病中降低血 漿葡萄糖與肝葡萄糖輸出上之利用性。再者，此等老鼠表 現抗致粥瘤性脂蛋白作用形態，具有低甘油三酯、增加之 HDL膽固醇及增加之脫輔基脂蛋白AI含量（Morton NM等人 2001 ; J· Biol· Chem· 276, 41293-41300)。此表現型係由於脂肪分 C 解代謝之酵素與PPARa經增加之肝表現所致。再一次，這 表示11 ySHSDl抑制在治療代謝徵候簇之脂血症障礙上之利 用性。 在代謝徵候簇與11 /2HSD1間連結之最令人信服之証明，係 來自最近轉基因老鼠過度表現11 /3HSD1之研究（Masuzaki Η等 人2001 ; Science 294, 2166-2170)。當在脂肪專一啟動子之控制 下表現時，11卢HSD1轉基因老鼠具有高脂肪含量之皮質酮、 中樞肥胖、胰島素抗藥性糖尿病、高脂血症及攝食過度。 最重要的是，在此等老鼠之脂肪中，增加含量之11 /3HSD1 活性係類似在肥胖患者中所見及者。肝11 /5HSD1活性與血漿 皮質酮含量係為正常，但是，肝門靜脈皮質酮含量卻增加3 倍，且一般認為這是肝臟中代謝作用之原因。 整體而言，目前明瞭的是，完整代謝徵候簇可在老鼠中， 僅經由單獨在脂肪中，於類似肥胖人類中之含量下，過度 表現11/3HSD1而被模擬。 11 /3HSD1組織分佈係為廣範圍的，且與類皮質糖受體之組 128768 200836719 織分佈重疊。因此，11 /3HSD1抑制可有效地對抗類皮質糖在 多種生理/病理學角色上之作用。11 /2HSD1係存在於人類骨 骼肌中，且類皮質糖對抗胰島素在蛋白質轉換上之合成代 謝作用與葡萄糖新陳代謝作用，係經充分地記載（Whorwood CB 等人 2001 ; J· Clin· Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308)。是故，骨 骼肌必定是以11 /2HSD1為基礎療法之一項重要標的。 類皮質糖亦會降低胰島素分泌，且這可加重類皮質糖引 致之胰島素抗藥性之作用。胰小島係表現11 ySHSDl，而生胃 ( 酮可抑制11-脫氫皮質酮對胰島素釋出之作用（Davani B等人 2000 ; J· Biol· Chem. 275, 34841-34844)。因此，在糖尿病治療中， 11 /3HSD1抑制劑可能不僅在組織含量下對胰島素抗藥性發 生作用，亦會增加騰島素分泌本身。 骨骼發育與骨頭功能亦受類皮質糖作用調節。11 /3HSD1 係存在於人類骨頭破骨細胞與骨胚細胞中，且以生胃酮處 理健康志願者顯示骨質耗損標記物之降低，且在骨頭形成 標記物上無改變（Cooper MS等人2000 ; Bone 27, 375-381)。抑制 ^ 11 /2HSD1在骨頭中之活性，可作為治療骨質疏鬆症之保護機 制使用。 類皮質糖亦可能涉及眼睛之疾病，譬如青光眼。已証實 11 /3HSD1會影嚮人類之眼内壓，而11 /3HSD1之抑制可預期會 減輕與青光眼有關聯之經增加眼内壓（Rauz S等人2001;研究 眼科學與視覺科學42, 2037-2042)。 在齧齒動物與人類中，於11 /SHSD1與代謝徵候簇之間，似 乎有令人信服之連結。証據指出，在類型2肥胖糖尿病患者 128768 200836719 中’會專一性地抑制11 mSDl之藥物係經由減少肝糖生成作 用而降低血糖，減少中樞肥胖，改善致粥瘤性脂蛋白表現 型’降低血壓及減少胰島素抗藥性。肌肉中之胰島素作用 將被加強，且來自小島沒細胞之胰島素分泌亦可被增加。 目前有兩個主要經認定之代謝徵候簇定義。 1)代謝徵候簇之成人治療試驗組（ATP ln 2〇〇1 jMA)定義指示 若病患具有三個或更多個下列病徵，則其係存在：
腰部度量，對男性至少40英吋（1〇2公分），對女性至少35英 忖（88公分）； 企清甘油三酯含量為至少150毫克/公合（169毫莫耳/升）； 狐膽固醇含量，纟男性中低於4G毫克/公合（iG4毫莫耳/ 升），在女性中低於50毫克/公合（1.29毫莫耳/升）；、 企壓為至少135觸毫米Hg;及/或血糖（血清葡萄糖）為至少 110毫克/公合（6_1毫莫耳/升）。 WHQ評議已建議下 建議作為欲在適當時候被改善之工作定義· 病患具有至少一種下列症狀··葡萄糖不容許性 葡萄糖谷許度（IGT)或糖尿病及/或膜良| 、弱之 久/义騰島素抗藥性；伴 種或多種下列症狀： 吸者兩 提升之動脈壓力； 提升之血漿甘油三酯； 中樞肥胖； 微蛋白尿； 【發明内容】 128768 -10- 200836719 、☆口人已發現’本發明中所定義之化合物或其藥學上可接 =之鹽為彳效u阳則抑㈣劑，且因此在與代謝徵候義有關 ‘疾病狀恶之治療上具有價值。吾人亦已發現本發明化合 y有ί改良之性質’其係使得彼等為較佳候選者以作為 醫樂使用。例％，本發明化合物通常具有良好口服生物利 ^率，同時保持功效。因此，預期此化合物組群會在較低 d里下提供優越口腔曝露，且於是特別適用於治療或預防 可藉由抑制11/2HSD1所治療之疾病或醫療症狀。 本發明化合物亦可具有優越功效及/或有利物理性質及/ 或有利毒性作用形態及/或有利代謝作用形態，在與其他此 項技藝中已知之U ^SHSDi抑制劑比較下。 因此，係提供式（1)化合物：
Ο 其中： Q為Ο、S或單鍵； 以為匸^烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3”環烷基、雜環基、 芳基烷基、雜芳基(^_3烷基、C：3·7環烷基ci3烷基、^ 環烷基C2_3烯基或C3_7環烷基C^3炔基，[其每一個係視情 況被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自Ci _3燒基、声 基、i基、酮基、氰基、三氟曱基、烷氧基、Ci3烷基 128768 -11 - 200836719 (〇)n-(其中 η為 0, 1，2 或 3)、R5CON(R5，)-、（r5，)(r5，)nc(〇)-、 R5 C(0)0-、R5’〇C(〇)-、（R5 ’)(r5” )NC(〇)n(r5’’’)_、R5s〇2N(R5 ”)_ 及（R5 )(R5 )NS〇2 -(其中R5為Q _3烷基，視情況被1，2或3個選 自羥基、由基或氰基之取代基取代；且 R5’與R5”係獨立選自氫，與Cl_3烷基，視情況被丨，2或3個取 代基取代，取代基獨立選自羥基、鹵基、Ci_3烷氧基、羧 基及氰基，或R5’與R5”和彼等所連接之氮原子一起形成4_7 員飽和環）];
R係遥自雜環基、C3·7環烷基（CH2)m_及C6-12多環烷基 (CH2)m-(其中m為0，1或2，且該環係視情況被丨，2或3個獨 立選自R6之取代基取代）； R3係選自氫、Ch烷基Ο3」環烷基環烷基甲基（其每一 個係視情況被2或3個氟基原子取代）； Λ和彼等所連接之氮原子一起形成飽和單、雙環狀或 經，接之環系統，視情況含有“戈2個選自氮、氧及硫之其 他環雜原+，且其係視情況經稠合至飽和、部份飽和或不 ^和單環狀環’其中所形成之《統係視情況被U或3個 獨立選自R7之取代基取代； 二係獨立選自羥基、.基、酮基、羧基、氰基、三氟 (R9 vR9'.R9 ' R9〇_ ' R9C〇' ' R9C(〇)〇- ' R9C〇N(R-> . R )NC(〇)''(R9，XR9")N-R9s(〇)a-^ta^〇^2, N(R-C(^ ；/R9，)(R9，，)NS〇2· ' R9S〇2N(R-')- . (R-)(R9^)Nc(0). 合”、苯基及雜芳基[其中苯基與雜芳基係視情況經稠 本基雜方基或飽和或部份飽和5_或員環，視情況含 128768 12- 200836719 有1，2或3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，且所形成之譬 系統係視情況被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自 Q-4烷基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、_基、 c!_4烧氧基、Ci_4烧氧基C!-4院基、胺基、N-Ci.4烧胺基、 二-Ν,Ν-Α _4烷基）胺基、Ν-Ch烷基胺甲醯基、二_N，N-(Cb 烷基）胺甲醯基、（^_4烷基s(0)r-、Ch烷基scoxq·4烷基（其 中r為0, 1或2)]; R9係獨立選自C〗·3烷基，視情況被羥基、_基、Ci 4烷氧基、 (' 羧基或氰基取代； 圮’，119”及119”‘係獨立選自氫，與（：1_3烷基，視情況被1，2或 3個取代基取代，取代基獨立選自羥基、_基、Ci4烷氧基、 羧基及氰基）； A為苯基或雜芳基環（該苯基或雜芳基環係視情況在環碳 原子上被1，2或3個R1 0基團取代，且在雜芳基中之可取得環 氮上被R11取代）； ^ R10係獨立選自q·4烷基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲 氧基、鹵基、c^4烷氧基、Ch烷氧基Ci 4烷基、胺基、N_Cn 烷胺基、二-Ν,Ν-Α _4烷基）胺基、n_Ci _4烷基胺甲醯基、二 -N，N_(Ch烧基）胺甲醯基、Ch烷基S(〇)s-、Ch烷基柳认^ 烷基（其中s為0, 1或2)]; R11係獨立為。·3烷基，視情況被丨，2或3個氟基原子取代； X為直接鍵結、C3_4環烷二基、c3_4亞環烷基、_c(Ri2)(Rl3)_、 -c(Rmc(Rm-、-ch2〇.或 _CH2S(0)t_ (其中 t 為 〇, i 或 2): 128768 -13- 200836719 Y為直接鍵結、Q-4環烷一基、C^4亞環烷基、_c(r16)(r17)_ 或-QR1 8 XR1 9 )C(R2 0 )(R2 1)-; 其中…，…，，…，，…，，，^。及妒係獨立選 自氫與甲基； 或其藥學上可接受之鹽。 …利說明書中，"燒基詞包括直鏈與分枝鏈燒基 兩者，但對個方m基譬如"丙基”之指稱，係僅專指直鍵變 型。例如’ "C卜4烷基"包括丙基、異丙基及第三-丁基。但 是，對個別烧基譬如"丙基”之指稱’係僅專指直鏈變型， 而對個別分枝鏈院基譬如”異丙基”之指稱，係僅專指分枝 鍵變型。類似慣例係適用於其他基團，因此”CM烧氧基CH 院基”係包括KCl_4烷氧基)丙基、2_(Ch烷氧基)乙基及 3瓜4烧氧基）丁基。，’由基”一詞係指敦基、氯基、淳基及 碘基。 j選用取代基係選自，,-或多個,,基團之情況中，應明瞭 此疋義係包括所有取代基均選自所指定基團之一，或取代 基係選自所指定基團中之兩種或多種。 間::开員，例如㈣’㈣’’和彼等所連接之氮原子之 乂成）為早環狀環，含有氮原子作為唯一環原子。 不==:明’否則”雜芳基，'為含有5或6個原子之完全 +跑和早裱狀環，复 氮、硫或 /、 乂，個環原子係獨立選自 U除非另有指明，否則其可經碳連社。料斤 子可視情況祜tr儿 厌遷、、、口。％虱屌 _詞之 ，’以形成其相應之N_氧化物。，,雜芳基” Λ Μ適當意義為P塞吩基、吱喃基”塞唾基"比唑 128768 -14- 200836719 基、異号唑基、咪唾基、吡咯基、遠二唑基、異嗓。坐某、 三唑基、嘧啶基吡畊基、嗒啡基及吡啶基。特定古之，，， 雜芳基π係指嘧吩基、呋喃基、嘧唑基、吡啶基、味峻美戍 吡唑基。 ，雜環基’’為4-7飽和單環狀環，具有1-3個選自氮、氧及 硫之環雜原子。環硫可視情況被氧化成s〇2。 A-7環烷基環為含有3至7個環原子之飽和碳環。 r \ / i C3·4環烷二基環為含有3或4個環原子之飽和碳環。其係 為具有基團在不同環碳原子上之雙基。 A-4亞環烷基環為含有3或4個環原子之飽和碳環。其係 為具有基團在相同環碳原子上之雙基。 多環燒基環為-種環系統，其中無論是至少2個環係被 祠合在一起，或其中2個環共有一個環原子（螺）。 、除非另有指明’否則”飽和單、雙環狀或經橋接 =情況含有1或2個選自氮、氧及硫之其他環雜原子^係含 4-14個環原子。特定言之，單環包含冬7個環原子，錐環 ! 6_ 14個環原子’及經橋接之環系統6-14個環原子。：環 ,貫例包括六氫吡啶基、六氳吡畊基及嗎福啉基 &之實例包括十氫茶與2,3,3M，5,6,7,7a_八氫偏卜 組===中有兩個或多個鍵結為兩個或多個 甲基錢雙環并「Γ 橋接㈣統之實例包括u，3-三 環并（2,2，1)庚斤2·1]辛坑2·鼠-雙壤开[2.2.1]庚院與7-氮雙 厌烷、丨_與2-金剛烷基。 除非另有指明， 則飽和、部份飽和或不飽和單環狀環” 128768 -15- 200836719 為4-7員環。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、 環己基、環己烯基及苯基。 π飽和或部份飽和5-或6-員環，視情況含有丨，2或3個獨立 選自氮、氧及硫之雜原子”之實例，包括六氫吡啶基、六氫 外匕ρ井基及嗎福琳基。 "C〗_4烧氧基’’之實例包括甲氧基、乙氧基及丙氧基。HQ 烷氧基C1M烷基”之實例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙 氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基及2_丙氧基乙基。 ’’C! _4烷基S(0)n，其中n為〇至2”之實例包括甲硫基、乙硫基、 甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基及乙基磺醯基。 ’’Ch烧基S(0)qCH烷基，其中q為〇至2”之實例包括甲硫 基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、 乙基磺醯基、甲硫基甲基、乙硫基曱基、甲基亞磺醯基甲 基、乙基亞磺醯基甲基、甲烷磺醯基甲基及乙基磺醯基甲 基。q _4烷醯基”之實例包括丙醯基與乙醯基。，，n_(Ch烷 基）胺基”之實例包括甲胺基與乙胺基。，，N，N-(Ci_4烷基）2胺基，， 之貝例包括N，N_二甲胺基、n，N-二乙胺基及N_乙基_N_甲胺 基C2 — 4烯基之貫例為乙烯基、烯丙基及μ丙烯基。”c2_4 炔基之貫例為乙炔基、丨_丙炔基及孓丙炔基。"n_(Ci_4烷基） 月女甲觚基之貫例為曱胺基羰基與乙胺基羰基。，，N，N_(Ci j 烷基）2胺甲醯基”之實例為二甲胺基羰基與甲基乙胺基羰 基。C3·7%烷基Cl 3烷基”之實例包括環丙基甲基、孓環丙 基乙基、壞丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基。"心環 烷基C：2·3烯基之實例包括環丙基乙烯基、2_環戊基乙烯基 128768 -16- 200836719 及2-環己基乙烯基。”c3_7環烧基A·;炔基"之實例包括2-環 丙基乙炔基、2-環戊基乙炔基及2_環己基乙炔基。 ’’C3·7環烷基（CH2)m」’之實例包括環丙基甲基、2_環丙基乙 基、環丁基甲基、環戊基曱基及環己基曱基。c6 i2多環烷 基（CH2)m-之實例包括正莅基雙環并[2·2·2]辛烷（CH2)m_、雙環 并[3.2_1]辛烧（CH2)m-及μ與2_金剛燒基（⑶‘·。 本發明化合物之適當藥學上可接受之鹽，為例如足夠鹼 性之本發明化合物之酸加成鹽，例如與無機或有機酸之酸 加成鹽，該酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、 檸檬酸或順丁烯二酸。此外，足夠酸性之本發明化合物之 適^藥學上可接受鹽為驗金屬鹽，例如鈉或钟鹽，驗土金 屬鹽，例如鈣或鎂鹽，銨鹽，或與提供生理學上可接受陽 離子之有機驗之鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、六氣 吡啶、嗎福啉或參-(2-羥乙基）胺之鹽。 一些式⑴化合物可具有對掌中心及/或幾何異構中心（E_ 與z-異構物），且應明瞭的是，本發明係涵蓋具有u阳犯丄 抑制活性之所有此種光學、非對映異構物及幾何異構物。 本發明係關於具有11 /3HSD1抑制活性之式⑴化合物之任 何及所有互變異構形式。 亦應明瞭的是，某些式（1)化合物可以溶劑化合以及未溶 劑化合形式例如水合形式存在。應明瞭的是，本發明係涵 蓋具有11 /3HSD1抑制活性之所有此種溶劑化合形式。 本發明亦關於式（I)化合物之活體内可水解酯類。活體内 可水解酯類為會在動物身體中分解以產生母體羧酸之酉旨 128768 -17- 200836719 類 於本發明之一項具體實施例中，係提供式（1)化合物。在 -項替代具體實施例中，係提供式⑴化合物之藥學上可接 受鹽
，發明R，-方面’係提供式⑽化合物： (la)
HO^O 義 其中R1，^及R3均如上文定
其中R】，R2及R3均如上文定義。 可變基團之特定意義如下。此種意義可在適當情況下， 伴隨著前文或後文關於式⑴化合物所界定之任何定義、请 求項或具體實施例一起使用。R丨，R、R3及在此等基團内： 變數之定義可用於式（la)化合物·· 128768 -18 - 200836719 Q之定義 a) 於—·古品 本發明係關於如前文所定義之式（I)化合 物’其中Q為〇。 b) 於另一方面，Q為S。 C)於另一方面，Q為單鍵。 R1之定義 a) 於 方面，1r _ K為C3·6%烷基，視情況被1，2或3個取代 基取代’取代基獨立選自Ch烷基、，呈基、鹵基、酮基、 氰基、氟基、三氟甲基及C卜3烷氧基。 b) 於另一方面，Rl為C3_6環烷基。 C)於另一方面，R1為C3-6環烧基Cl_2烧基，視情況被1，2 或3個取代基取代，取代基獨立選自q 烷基、羥基、齒基、 酮基、氰基、氟基、三氟曱基及c^3烷氧基。 d) 於另一方面，R1為C3_4環烷基(^_2烷基。 e) 於另一方面’ Rl*C〗-4烷基，視情況被1，2或3個取代 基取代，取代基獨立選自Cl 烷基、羥基、_基、酮基、 氰基、三氟甲基及Ci_3烷氧基。 f) 於另一方面，R1為Cb4烷基。 g) 於另一方面，R1為丙基，視情況被1或2個取代基取代， 取代基獨立遠自Cl y燒基、經基、鹵基、酿J基、氮基、三 氟甲基及（^-3烷氧基。 h) 於另一方面，R1為丙基。 R2之定義 a) 於一方面，R2係選自C3_7環烷基（CH2)m-與C6_12多環烷 128768 -19- 200836719 土（ 2 )m (其中rn為〇，1或2，且該環係視情況被1，2或3個 獨立選lR6之取代基取代），其中m為〇，1或2。 b)於另一方面，R2係選自C5-7環烷基（(:吒‘-與^·。多環 烷基（CH2)m_ (其中該環係視情況被丨，2或3個獨立選自圮之 取代基取代），且其中m為〇51或2。
C)於另一方面，R2係選自C5_7環烷基（CH2)m-、C7]〇雙環 烷基（CH2)m_及Cig三環烷基（CH2)m-(其中環烷基、雙環烷基 及二壞烧基環係視情況被丨，2或3個獨立選自r6之取代基 取代），且其中m為〇, i或2。 d)於又另一方面，R2係選自C5_7環烷基（CH2)m-、c7_i(^ ί衣烷基（0¾ )m •及金剛烷基（其中環烷基、雙環烷基及三環烷 基％係視情況被1，2或3個獨立選自R6之取代基取代”且其 中m為〇, 1或2。 m之定義 a) 於一方面，m為04^ R3之定義 a) 於一方面，R3為Cb4烷基。 b) 於另一方面，R3為氫、甲基或乙基。 c) 於另一方面，R3為氫。 d) 於另一方面，R3為甲基。 e) 於另一方面，R3為乙基。 f) 於另一方面，R3為環丙基。 R2與R3 —起之定義 a)於另一方面，r^r3和彼等所連接之氮原子一起形成 128768 -20- 200836719 :和5或6-員單，雙環狀或6-12員經橋接之環系統，視 月况3有1或2個選自氮、氧及硫之其他環雜原子，且其係 視情況經稠合至飽和、部份餘和或芳基單環狀環，其中所 形成之環系統係視情況被丨，2或3個獨立選自R7之取代美取 代。 土 R6之定義 a) 於一方面，R6係獨立選自羥基、R9〇_、R9c〇-及 R9 c(o)a;
其中R9係如前文定義。 b) 於另一方面，R6係獨立選自羥基、R9〇_、r9c〇_及 R9 c(o)a; 其中”為^-3烷基，視情況被Ci_4烷氧基或羧基取代。 C)於另一方面，R6係獨立選自R9C〇N(R9，）…r9sc^n(r9，，)_ 及(R9，)(R9，’ )NC(0)N(R9，，‘ > ; 其中R9係如前文定義。 d) 於另一方面，R6係獨立選自 R9CON(R9)、R9s〇2N(R9，，)_ a^’XrHnccconw，，）； r9sq-3烧基，視情況被Ci 4烷氧基或羧基取代； R9，R9及R9係獨立選自氫，與Ci 3烷基，視情況被心^烷 氧基或竣基取代。 e) 於另一方面，R6係獨立選自（R9，)(r9”)nc(0)·與 (R9，)(R9")N-; 其中R9’與R9”均如上文定義。 f) 於另一方面，R6係獨立選自（R9，)(R9 ”)NC(〇>與（R9，χΚ9 ”杯； 128768 -21 · 200836719 其中R9’與R9’’係獨立選自氫，與Ci-3烷基，視情況被&_4烷 氧基或羧基取代。 8)於一方面，Μ係選自甲基、三I甲基、氯基、氟基、 溴基、甲氧基、乙氧基、三氟曱氧基、甲烷磺醯基、乙烷 磺醯基、甲硫基、乙硫基、胺基、沐甲胺基、怍乙胺基、 正-丙基胺基、N，N-二甲胺基、N，N-甲基乙胺基或N，N_二乙胺 基。 h) 於另一方面，R6為視情況經取代之苯基、吡啶基或嘧 啶基。 i) 於另一方面，R6為視情況經取代之吡啶冬基、吡啶冬基或 叶匕。定-4-基。 R7之定義 a) 於另一方面’ R7係獨立選自羥基、_基、嗣基、氛基、 二氟甲基、R9及R9 Ο·(其中R9係如前文定義）。 b) 於另-方面’R7係獨立選自羥基、幽基、三氟甲基、 R9及r9o-(其中R9係如前文定義）。 R9之定義 a) 於一方面，R9係獨立選自C卜3烷基。 炉’，妒”及妒”‘之定義 a)於一方面’Μ’，”及R9”‘係獨立選自氫與A」烧基。 Y之定義 a) 於一方面，Y係獨立選自直接鍵結、_CH2 _及_CH2 CH2… b) 於一方面’ y係獨立選自-ch2-與_Ch2CH2-。 C) 於另一方面，Y為直接鍵結。 128768 -22- 200836719 A之定義 a) 於一方面，A為苯基，視情況被Ri〇取代。 b) 於另一方面，a為雜芳基，視情況被r1〇與ru取代。 c) 於另一方面’八為，塞„分基，視情況被r1〇與Rn取代。 d) 於另一方面，A為毗岭笪 ,Λ ” 疋基’視情況被R10與R11取代。 e) 於另一方面，A為苯义4_二基。
Rl0之定義 土 f a)於一方面，R10係獨立選自 氣甲基、三氟甲氧基、二氟甲 ci-4烷氧基Cl_4烷基。
Cl-4烧基、經基、氰基、三 氧基、鹵基、Cij烷氧基及 b)於另一方面，R10係獨立選自甲基、乙基、經基、氰基、 :氧甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、齒基、甲氧基、乙 乳基、甲氧基甲基及乙氧基甲基。 0於另-方面，R1。係獨立選自甲基、乙基、氰基、三氟 i. 甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、鹵基、甲氧基、乙氧基。 RU之定義 :基於-方面’R丨〗係獨立選一、三氣甲基及二氣 b)於一方面，R11係獨立選自甲基、乙基、三氣甲基及二 氟甲基。 X之定義 a) 於一方面，X係獨立選自直接鍵結、_ch2_、_CHMe-、 <Me2-、_CH2CH2_、七咏仏及⑶瓜。 b) 於一方面，X係獨立選自_CH2_、_CHMe_、_CMe2… 128768 -23 - 200836719 -CH2CH2-、-CH20-及-CH2S-。 C)於另一方面，x係獨立選自亞環丙基、亞環丁基、環 丙-1，2-二基及環丁 -1，2-二基。 d) 於另一方面，X為直接鍵結。 於一方面，R12，Rn，RH，Ri5，Rl6，Rl7，Ri8，Rl9，R2()&R21 為氫。 於一方面，R1係視情況被〇個取代基取代。。 於一方面，R1係視情況被1個取代基取代。 於一方面，R1係視情況被2個取代基取代。 於一方面，R1係視情況被3個取代基取代。 於一方面，R2係視情況被〇個取代基取代。 於一方面，R2係視情況被1個取代基取代。 於一方面，R2係視情況被2個取代基取代。 於一方面，R2係視情況被3個取代基取代。 於一方面，R3係視情況被〇個取代基取代。 於一方面，R3係視情況被1個取代基取代。 於一方面，R3係視情況被2個取代基取代。 於一方面，R3係視情況被3個取代基取代。 於一方面，經由R2與R3 —起形成之基團係視情況被〇個取 代基取代。 於一方面，經由R2與R3 —起形成之基團係視情況被1個取 代基取代。 於一方面，經由R2與R3 —起形成之基團係視情況被2個取 代基取代。 128768 -24- 200836719 於-方面，經由R2與R3 一起形成之基團係視情況被3個取 代基取代。 於一方面，A係視情況被〇個取代基取代。 於一方面，A係視情況被1個取代基取代。 於一方面，A係視情況被2個取代基取代。 於一方面’ A係視情況被3個取代基取代。 於-方面，在R6與R7中之苯基與雜芳基係獨立視情況被〇 個取代基取代。 於-方面，在中之苯基與雜芳基係獨立視情況被i 個取代基取代。 於-方面，在於㈣中之苯基與雜芳基係獨立視情況被2 個取代基取代。 於-方面，在W中之苯基與雜芳基係獨立視情況被3 個取代基取代。 於本發明之_方面’ Q為直接鍵結，且X為直接鍵結。 =發明化合物之特定種類係使用上述定義之組合被揭示 中。例如’在此表中’於起頭為R2之欄位中之V係 二，於R2所予之定義⑷，且τ係指在說明文之開頭時 關於式（I)化合物中之變數所予 之選用夂㈣予切Μ義。R6與R7為R2上 ^用取代基，及藉由R^R3—起形成之基圏〇r2盘心 ^為6未經取代’或被關於,R7所列示之意義取代。在 2 之搁位中之"”係意謂有關聯之R2基團，或藉由 物與R3 一起形成之基團係為未經取代。表A係指式⑴化合 128768 -25- 200836719
表A 種類 Q R1 R2 R6 R3 R2 與 R3 一起 R7 X Y A 1 I I a I I - - I I I 2 I a - - - I I I I I 3 I b a I I - - a a a 4 a I - - - I I a a a 5 C I a I I - - a a a 6 b c - - 讎 a g d c a 7 b d b g b 圓 - d c b 8 b e c g b - - d c a 9 b f d - c - d c e 10 b h d - c - - d c e 式（la)化合物之特定種類係以如同關於表A之類似方 式，使用上述定義之組合揭示於表B中。
表B 種類 R1 R2 R6 R3 R2 與 R3 一起 R7 la I I I I - 讎 2a a - - - I I 3a b a I I - - 4a I - - - I I 5a I a I I - - 6a c - - - a g 7a d b g b - - 8a e c g c - - 9a f d - - - - 10a h d - - - 式（lb)化合物之特定種類係以如同關於表A之類似方 128768 -26- 200836719 式，使用上述定義之組合揭示於表c中。 表C 種類 R1 R2 R6 R3 R2 與 R3 —起 R7 lb I I I I - - 2b a - - - I I 3b b a I I - - 4b I - - - I I 5b I a I I - - 6b c - - - a g 7b d b g b - - 8b e c g c - - 9b f d - - - - 10b h d - - - - 化合物之另一種類係具有式（1)，其中： Q為單鍵； R1為Ch烧基、c2_6烯基、C2-6快基、C3_7環烧基、雜環美、 芳基G-3烧基、雜芳基c〗-3烧基、C；3_7環烧基(^_3垸基、c3 7 環烧基A -3稀基或c；3 -7環烧基C：2 _3炔基[其每一個係視情況 被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自Ci3烷基、羥基、 鹵基、酮基、氰基、三氟甲基、Ci_3烷氧基、烷基s(〇)n_ (其中 η 為 0，1，2 或 3)、R5CON(R5’)-、（R5，xR5，，)NC(〇y、 R5 C(0)0- > R5,0C(0> > (R5，)(R5，，)NC(0)N(R5-). . r5S〇2N(R5M). 及（R5 )(R5 )NSCV (其中R5aCl·3烷基，視情況被丨，2或3個選 自經基、i基或氰基之取代基取代；且 R5’與R5’’係獨立選自氫，與Cl4烷基，視情況被丨，2或3個取 代基取代，取代基獨立選自羥基、^基、Ci 3烷氧基、羧 128768 -27· 200836719 起形成4-7 基及氰基，或R5、R5，’和彼等所連接之氮原子一 員飽和環）]; R2係選自雜環基、C”環院基（Cm6 i2多環院基 (CH2)m-(其中4〇，u2，且該環係視情況被u或3個獨 立選自R6之取代基取代）； R3係選自氫、Ch燒基C3_5環燒基及^環烧基甲基（其每一 個係視情況被1，2或3個氟基原子取代）； R與R和彼等所連接之氮原子一起形成飽和單、雙環狀或 經橋接之環系統，視情況含有!或2個選自氮、氧及硫之其 他環雜原+，且其係視情況經稠合至飽和、部份飽和或不 飽和單環狀環，其中所形成之環I统係視情況被以或3個
獨立選自R7之取代基取代； _基、羧基、氰基、三氟 R9c(o)o-、R9c〇N(R9，)-、 R6與R7係獨立選自羥基、鹵基 甲基、R9、R9 〇-、r9 cq_、 (R9’XR9’，)NC(0)-、（R9’)(R9、，R9s(〇)a…其中 a為 〇至2 R9 OC(O)- > (R9 )(R9，)NS02- ^ R9S02N(R9，，> > (R9，)(R9，，)NC(0> N(R9 )-、苯基及雜芳基[其中笨基與雜芳基係視情況經稠 合至苯基、雜芳基或飽和或部份飽和孓或…員環，視情況含 有1，2或3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，且所形成之環 系統係視情況被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自 C卜4烧基、羥基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、齒基、 Ch烷氧基、Ch烷氧基Ch烷基、胺基、N-c14烷胺基、 一_4烧基）胺基、N-C! ·4燒基胺甲龜基、二_N，>m4 烷基）胺曱醯基、q·4烷基s(o)r_、Cl_4烷基⑼rCl_4烷基（其 128768 • 28 - 200836719 中Ϊ*為〇, 1或2)]; 函基、烷氧基、 R係獨立選自q _3烧基，視情況被經基 羧基或氰基取代； R9，R9”及 R9”‘係獨
A Α^ W，呀况被1，2 3個取代基取代，取代基獨立選自 、曰H、_基、cw烷氧基 羧基及氰基）；
V A為苯基或雜芳基環（該苯基或雜芳基環係視情況在環碳 原子上被1,2或3個Ri〇基團取代，且在雜芳基中之可取 氮上被R11取代）； ^ R10係獨立選自C卜4烷基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲 氧基、i基、c! _4烷氧基、Cl _4烷氧基Ci _4烷基、胺基、卜4 烷月女基、二-Ν,Ν-Α ·4烧基）胺基、N-Ci _4烷基胺曱醯基、二 -N，N-(Ch烷基）胺甲醯基、Ci4烷基s⑼「、Cw烷基s(〇)sCh 烷基（其中s為〇, 1或2)]; R11係獨立為C! _3烷基，視情況被1，2或3個氟基原子取代； X為直接鍵結、C3_4環烷二基、c3_4亞環烷基、-C(R12)(R13)-、 -CXR12 XR13 )C(Ri4 )(Ri 5)_、-CH2 〇_ 或 _Ch2 s(〇)t -(其中 t 為 〇, 1 或 2): Y為直接鍵結、C3_4環烷二基、C3-4亞環烷基、-(：(1116)(1117)-或-(XR18 XR1 9 )C(R2 〇 )(r2 i )_ ; 其中 R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R2 0&R21係獨立選 自氫與甲基； 或其藥學上可接受之鹽。 化合物之又另一種類係具有式（1)，其中： 128768 -29- 200836719 Q為單鍵； R1為Ch烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3-7環烷基、雜環基、 芳基C〗-3烧基、雜芳基G ·3烧基、_7環烧基q _ 3垸基、c3 _ 7 環烧基C2 _3烯基或C；3 -7環烧基C2 _3炔基[其每一個係視情況 被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自Ci3烷基、經基、 鹵基、闕基、氣基、二氟甲基、C卜3烧氧基、c〗_3燒基s(〇)n _ (其中 η 為 0，1，2 或 3)、R5CON(R5’)-、（R5，)(R5，，)NC(〇)_、 R5，C(0)0- > R5,0C(0). > (R5，)(R5，,)NC(〇)N(R^5 > . R5S02N(R5，，> ' 及（r5 )(r5 )NS〇2 -(其中r5為Ci -3烧基，視情況被1，2或3個選 自羥基、_基或氰基之取代基取代；且 R5’與R5’’係獨立選自氫，與Cl_3烷基，視情況被丨，2或3個取 代基取代，取代基獨立選自羥基、_基、Ci_3烷氧基、羧 基及氰基，或R5’與R5”和彼等所連接之氮原子一起形成4_7 員飽和環）]; R2係選自雜環基、q·7環烷基（CH2)m-及^七多環烷基 (CH2)m_ (其中111為0，1或2,且該環係視情況被1，2或3個獨 立選自R6之取代基取代）； R係遠自氫、CH烷基C3·5環烷基及C3_5環烷基甲基（其每一 個係視情況被1，2或3個氟基原子取代）； R2與R3和彼等所連接之氮原子一起形成飽和單、雙環狀或 經橋接之環系統，視情況含有1或2個選自氮、氧及硫之其 衣雜原子，且其係視情況經稠合至飽和、部份飽和或不 單衣狀％，其中所形成之環系統係視情況被丨，2或3個 獨立選自R7之取代基取代； 128768 • 30 - 200836719 w係獨立選自經基m同基、羧基、氛基、三敦 甲基、R9、R90_、R9C0、r9c(〇)〇、r9c〇n ·、 （r9’)(r9")n_ ’ R9s(Q)a_，其中 至 2， R9 OC(O)-、（R9 )(R9’，)ns〇2 _、r9s明r9’，hr9’Xr9”)nc^_
N(R?-、苯基及雜芳基[其中苯基與雜芳基係視情況經稠 合至苯基、雜芳基或飽和或部份飽和5•或6_員環，視情況含 有1，2或3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，且所形成之環 系統係視情況被丨，2或3個取代基取代，取代基獨立選= Q-4烷基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、函基、 Ch烧氧基、Ch烧氧基Cl_4烧基、胺基、N_Ci4院胺基、 一 -Ν,Ν-Α _4烷基）胺基、N_Ci _4烷基胺甲醯基、二_n，n_(Ci 4 烷基）胺甲醯基、Ch烧基S(〇)r-、Ch烧基S(0)rCV4烧基（其 中r為0, 1或2)]; R9係獨立選自C〗·3烷基，視情況被羥基、鹵基、Ci 4烷氧基、 羧基或氰基取代； …’，:^”及…”‘係獨立選自氫’與^^烷基’視情況被^或 3個取代基取代，取代基獨立選自羥基、_基、Ci 4烷氧基、 羧基及氰基）； A為苯基或雜芳基環（該苯基或雜芳基環係視情況在環碳 原子上被1，2或3個R1 0基團取代，且在雜芳基中之可取得環 氮上被R11取代）； R1G係獨立選自C〗·4烧基、經基、氰基、三氟甲基、三氟甲 氧基、鹵基'Ci-4烷氧基、（^·4烷氧基Ch烷基、胺基、N-Cw 烷胺基、二-NXq _4烷基）胺基、N-C! _4烷基胺甲醯基、二 128768 •31 - 200836719 >^-((：1_4烷基）胺甲醯基、（：1_4烷基8(0)「、€1-4烷基8(〇)5(：1.4 烷基（其中s為〇, 1或2)]; R11係獨立為C! _3烷基，視情況被1，2或3個氟基原子取代； 任一個X為直接鍵結，且 Y為直接鍵結、C3 _ 4環烧二基、C3 - 4亞環^*、-C(Rl6)(R17)- X為直接鍵結、C3_4環烷二基、c3-4亞環烷基、-C(R12XR13)_、 -CXR12 XR13 )(:(1114 )(Ri 5)_、_Ch2 〇·或-Ch2 s(〇)t (其中 t 為 〇, 1 或 2)，且 Y為直接鍵結； 自氫與甲基； 或其藥學上可接受之鹽。 化合物之又另一種類係具有式（1)，其中： Q為單鍵； R1為CV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、C3 7環烷基、雜環基、 芳基Cm烷基、雜芳基〇^3烷基、Cs_7環烷基烷基、 環烷基A-3烯基或ο：3]環烷基c：2—3炔基[其每一個係視情況 被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自Ci 3烷基、羥基、 i基、sig基'氰基、三i甲基、Ci 3絲基、&•成基s(〇)n-(其中 η 為 0，1，2 或 3)、R5CON(R5)、（r5，xr5，，)Nc(())_、 R5 C(0)〇- > R^〇C(0> > (R5，)(R5 5)NC(0)N(R5^> > R5S〇2N(R5，> 及（R5 )(R5”)NSCV (其中R5gCi_3烷基，視情況被丨，2或3個選 自备基、鹵基或氰基之取代基取代；且 128768 _ 200836719 R5與R5係獨立選自氫，與Ci _3烷基，視情況被丨，2或3個取 代基取代，取代基獨立選自羥基、鹵基、Ci_3烷氧基、羧 基及氰基，或R5與R5和彼等所連接之氮原子一起形成4_7 員飽和環）]; R2係選自雜環基、Cm環烷基（CH2)m_&C6 i2g環烷基 (CH2)m-(其中m為〇、1或2，且該環係視情況被丨，2或3個獨 立選自R6之取代基取代）； R3係選自氫、c〗—4烷基環烷基及C3_5環烷基甲基（其每一 個係視情況被1，2或3個氟基原子取代）； R人R和彼專所連接之氮原子一起形成飽和單、雙環狀或 經橋接之環系統，視情況含有丨或2個選自氮、氧及硫其他 裒雜原子，且其係視情況經稠合至飽和、部份飽和或不飽 單1狀環其中所开> 成之環系統係視情況被1，2或3個獨 立選自R7之取代基取代； 係獨立選自經基H、酮基、羧基、氰基、三氣 甲基、R9、R9〇-、R9ca、R9C(〇)a、r9c〇n(r9，)、 =，XR9 )NC(0)-、（R9’)(R9”)n— r9s(〇[，其中 a 為 o 至 2， R 〇C(0> , (R9，)(R9^)NS〇2. , R9S〇2N(R955). > (R9，)(R^5)NC(0> :(R 、苯基及雜芳基[其中苯基與雜芳基係視情況經狗 合至苯基、雜芳基或飽和或部份飽和5-或6-員環，視情況含 有1’2或3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，且所形成之環 系統係視情況被丨，2或3個取代基取代，取代基獨立選自 烷基、經基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、齒基、 氧土匸卜4烧氧基q M烧基、胺基、N-C卜4院胺基、 128768 -33 - 200836719 一 -N，N-(Ch烷基）胺基、Ν-C卜4烷基胺甲醯基、二_n，n_(Ch 烷基)胺甲醯基、Ch燒基叫、Ch烧基s⑼'Η院基(其4 中1*為0, 1或2)]; R9係獨立選自Cl-3烷基，視情況被羥基、鹵基、烷氧基、 羧基或氰基取代； 以9’，&9”及圮’”係獨立選自氫，盥〇^ 其，相生、丄 <曰乂 興匕卜3烷基，視情況被1，2或 3個取代基取代，取代基獨立選自羥基、_基、烷氧基、 羧基及氰基）；
A為苯基或雜芳基環（該苯基或雜芳基環係視情況在環碳 原子上被1，2或3個Ri〇基團取代，且在雜芳基中之可取得環 氮上被R11取代）；
R10係獨立選自C卜4烷基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲 氧基、鹵基、C!_4烷氧基、Ci_4烷氧基Ci-4烷基、胺基、N-C 1-4 烷胺基、二-Ν,Ν-Α μ烷基）胺基、N-q _4烷基胺甲醯基、二 ->^-((：1_4烷基）胺甲醯基、0：1_4烷基8(〇)5-、（：1_4烷基8(〇)/14 烷基（其中s為0, 1或2)]; R11係獨立為C! _3烧基’視情況被1，2或3個氟基原子取代· X為直接鍵結； Y為直接鍵結、C3 - 4 $衣烧-~基、C3 - 4亞壞烧基、-C(Rl 6 7 ) 或-CXR18 XR1 9 )C(R2 〇 )(R2 1)-;或 X為直接鍵結、C3_4環烷二基、C3_4亞環烷基、、 -qR12 )(Ri 3 )c(Rl 4 )(Rl 5)…_Ch2 〇_ 或-Ch2 s(〇)r (其中 t 為 〇, 1 或 2)，且 Y為直接鍵結； 128768 -34- 200836719 其中 R1 2，R1 3，Rl 4，R1 5，Rl 6 自氫與甲基； R17，R18，r19，r21R2 係獨立選 或其藥學上可接受之鹽。 例中之 於本發明之另一方面，本發明之適當化合物為實 任一種或多種或其藥學上可接受之鹽。 於本發明之另一方面，本發明之適當化合物為下列之任 一種或多種或其藥學上可接受之鹽：
§ 4-[4-[[(lS，3R)-5-羥基-2_金剛烷基]胺甲醯基]_5_丙基硫基^比 唑小基]苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基丙基硫基-吡唑+基]苯甲酸； 4-[4-(1-金剛烷基胺甲醯基）_5_丙基硫基_吡唑_丨_基]笨甲酸； 4-[4-(N-環己基-N-曱基-胺甲醯基）-5-丙基硫基-吡唑小基]苯 甲酸； 4-[4-(氧陸圜-4-基胺甲醯基）-5-丙基硫基-ρ比吐-1-基]苯甲酸； 4-[5-丙基硫基-4-[3-[2-(三氟甲基）苯基]四氫p比略羰基]π比 唑-1-基]苯甲酸； 4-[4-(環己基胺甲醯基）-5-環丙基-吡唑小基]苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烧基胺甲酸基）-5-環丙基-ρ比唆小基]苯甲酸； 4-[4-(1-金剛烷基胺甲醯基）-5-環丙基-吡唑-1-基]苯甲酸； 4-[4-(環己基-甲基·胺甲醯基）-5-環丙基-吡唑-1-基]苯甲酸； 4-[5-環丙基-4-[(4-羥基小金剛烷基）胺甲醯基]吡唑小基]苯 甲酸； 2_[4-[4-(環己基胺曱醯基）-5-丙基硫基-说唑小基]苯基]醋 酸； 128768 -35- 200836719 2- [4_[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-丙基硫基-吡唑小基]苯基] 醋酸； 4-(4-環己基胺甲醯基-5-丙基硫基-吡唑-1-基甲基）-苯甲酸； 3- (4-環己基胺甲醯基-5-丙基硫基-吡唑小基甲基）-苯甲酸； 3- [4-(金剛烧-2-基胺甲醯基）-5-丙基硫基^比唾-1-基甲基]-本 甲酸； 4- [4-(金剛烧-2-基胺曱醯基）-5-丙基硫基-叶1：吐小基甲基]-苯 甲酸； 4-[4-(2-金剛烧基胺曱醯基>5-第三-丁基-吡唑-1-基]苯甲酸； 冬[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-(1-甲基環丙基）吡唑小基]苯 甲酸； 4-[4-(2-金剛烧基胺甲醯基）-5-環戊基比。坐-1-基]苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-乙基吡唑-1-基]苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺曱醯基）-5·丙-2-基吡唑小基]苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺曱醯基）-5·環丁基吡唑小基]苯曱酸； 4-[4·(2-金剛烧基胺曱酿基）-5-甲基-π比。坐-1-基]苯甲酸； 4-(5-第三-丁基-4-(環己基胺曱酸基比嗅小基）苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-環己基硫基_吡唑小基]苯甲 酸； 4-[4-(1-金剛烷基胺甲醯基）-5_環己基硫基^比唑小基]苯甲 酸； 4-[5-環己基硫基-4-[(5-羥基-2-金剛烷基）胺曱醯基]毗唑小 基]苯曱酸； 4-[5-環己基硫基_4-[[5-(二氟曱氧基）_2_金剛烷基]胺甲醯基] 128768 -36 · 200836719 吡唑-1-基]苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-環戊基硫基-吡唑小基]苯甲 酸； 4-[4-(1-金剛烷基胺甲醯基）_5_環戊基硫基-吡唑小基]苯曱 酸甲酉旨； H5-環戊基硫基-4-[[(lR，3S)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]口比 唑_1_基]笨甲酸曱酯； 4-[4-[|>(二氟甲氧基）-2-金剛烷基]胺甲醯基]-5-丙基硫基毗 唑小基]苯甲酸； 冬[4-(環己基胺甲醯基）-5-環戊基硫基-吡唑小基;|笨甲酸； 4-[4-(環己基胺甲醯基）-5-環己基硫基比吐小基]笨甲酸； M5-環庚基硫基斗(環己基胺甲醯基）吡唑+基]苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烧基胺甲酷基）-5-乙基硫基^比唾小基]苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烧基胺甲酸基）-5-甲硫基^比唾-1-基]苯甲酸； 4-[4·(5-甲烷磺醯基-金剛烷-2-基胺甲醯基）-5-丙基硫基-毗 唑-1-基]-苯甲酸； 4-[4-(2·金剛烷基胺甲醯基）各丙基硫基-吡唑七基]甲氧 基-苯曱酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基>5-第三-丁基-吡唑+基]各曱基-苯甲酸； 4-[4·(2-金剛烷基胺甲醯基>5-第三-丁基^比°坐+基]-2-(三氟 甲基）笨甲酸；或 4-[4-(金剛烷-2-基胺甲醯基）-5-(三氟甲基）_1H'吡唑小基]苯 甲酸。 128768 -37- 200836719 本發明之另一方面係提供一種製備式⑴化合物或其藥 學上可接受鹽之方法，此方法（其中可變基團除非另有指明 否則均如式⑴中之定義）包括方法勾或的之任一個： a)式（2)酯之水解作用··
〇 (2) 其中R2 2為燒基或芳基；或 b)使式（3)化合物中之z : Ο \\ /R2
(3) i. 轉化成幾基，其中Z為能夠轉化成羧酸之官能基； 然後’若必要或需要則： 0使式⑴化合物轉化成另一種式⑴化合物； β移除任何保護基； lU)解析對掌異構物； iv)形成其藥學上可接受之鹽。 式⑴化合物之轉化成另一種式⑴化合物之實例，其係為 熟諸此藝者所習知，包括官能基相互轉化，譬如水解作、 128768 -38 - 200836719 氫化作用、氫解作用、氧化作用或還原作 準反應之進-步官能基化作用，，、 5精心 或親核性置換反應。 或^催化偶合 關於上述方法a)至b)之適當條件如下。 方法a)可於無論是酸性或驗性條件下進行，依_基妒） ::生：：定，但典型上可在驗性條件下進行，例如以氫氧 洛液，❹適#溶劑譬如甲醇。典型上，此反應係 ;衣兄溫度下進行，但是，—些§旨類可能需要分裂，使用 微波或習用加熱’例如在3請叱間之溫度下。關於^之 適當意義之實例包括甲基、乙基、第三-丁基、苯基、爷基 及對甲氧基苄基，特別是甲基或乙基。 式（2)化合物可藉此項技藝中已知之方法，及典型上經由 式⑷化合物與化合物式（5)之反應而製成：
(4) (5) 此種反應可以下述方式進行，g旨類以胺類之直接處理， 或者藉由R23酯基之水解成中間物羧酸，接著為習用醯胺偶 合反應。關於醋基之正交移除之方法與標準條件係為熟諳 此藝者已知，例如若R22為乙基，且R23為第三·丁基，則R23 可在酸性條件下選擇性地分裂。 醯胺形成可在適當溶劑中，譬如二氯甲烷，伴隨著添加 128768 -39- 200836719 Π : t:(广乍用劑之組合)，譬如H〇BT與EDCI，視情況 於適s驗言如三乙胺或N，N二異丙胺存在下進行。典型 上，此反應係在環境或〇-6〇°C間之高溫下進行。 式（4)化合物’其中Q為硫、氧或氮原子，可藉此項技藝
^知之方法製成，及典型上經由式⑹化合物之反應，伴 隨著適當脫離基（L)之置換：
其中L為適當脫離基，例如_基或三氣曱料酸_(特別是 氟基或氯基），R22為烧基或芳基，且R24為 NR2R3。 / 一置換可例如使用適當親核性試劑，例如丙硫醇，在適當 溶劑中’譬如DMF，於適當鹼例如六f基二秒氮化納 (纏DS)存在下進行。典型上，當L為氣基時，此反應係 在衣^皿度下進行’但是’有些反應可能需要使用微波或 習用加熱，例如在3〇_1〇〇t：間之溫度下。 式⑹化合物可藉此項技藝中已知之方法， 式⑺化合物之官能基相互轉化而製成。 、 128768 -40- 200836719
⑺ 其中R22為烷基或芳基，且R24為無論是-OR23或祖2!^。 r 此種方法之實例係為此項技藝所已知，且可使用試劑譬 如亞硝酸第三-丁酯與鹵化銅之組合，在適當溶劑譬如乙腈 中進行。典型上，當例如L為氯基時，此反應係於高溫下， 使用被波或習用加熱，例如在60-1〇〇。〇間之溫度下進行。 式⑺化合物可藉此項技藝中已知之方法，及典型上經由 式⑻肼與式（9)烯醇醚之反應而製成。
其中R22為烷基或芳基，R24為無論是-OR23 或 NR2R3，且 R2 5 為烷基。特定言之，R25為曱基或乙基。 ί方法之貝例係為此項技藝所已知，且典型上在適當 /合』中，言如乙醇，於適當驗譬如mpEA存在下進行。典型 上，此反應係於高溫下，使用微波或習用加熱 下進行。式⑻耕為化學文獻上已知，或可使用 a δ日此藝者所已知之標準條件製成。 式(9)化合物可藉此項技藝中已知之方法，及典型上藉由 128768 -41 - 200836719 用而製成。 式（ίο) _基腈之官能基化作
其中R4為無論是-〇R2 3或NR2 R3。 此種方法之實例係為此項技藝所已知，且典型上使用試 例如不3 /谷劑醋酸酐與原曱酸三乙酯之組合進行。典型 。上，此反應係於高溫下，使用微波或習用加熱，例如在60携 C間之溫度下進行。式（10)酮基腈為化學文獻上已知，或可 使用熟諳此藝者所已知之標準條件製成。 式（4)化合物，其中Q為單鍵，亦可藉此項技藝中已知之 方法製成，且典型上係涉及式（11B)經官能基化酮酯之形 成’其中x表示無論是二烧胺基（譬如二甲胺基）或低碳垸 氧基^言如甲氧基或乙氧基），及與式⑻肼之後續反應
式（11B)酮酯類為化學文獻上已知，或可使用熟諳此藝者 所已知之標準條件製成，包括經由氯化醯與Meldrum氏酸之 反應（參閱，例如j; 2001，26, 6756)，在惰性溶劑中， 譬如二氯甲烷，於鹼存在下，譬如吡啶，接著為所形成之 128768 -42- 200836719 中間物與醇HOR23之反；® r; 心汉應（參閱，例如J： Og. C7^m· 1978，43 2087)。 ’ 式（2)化合物 成 具中Q為單鍵，亦可藉此項技藝中已知之 方法製成’且典型上係涉及式（12)經官能基化酮酸胺之形 ，、中X表示無淪是二烷胺基（譬如二甲胺基）或低碳烷
RrQ (13) HNR4aR4b
(8) Ο
nr2r3 X，
RrQ 0 or Q-R1
RrQ Cl 式（13)酮醯胺為化學文獻上已知，或可使用熟諳此藝者所 已知之標準條件製成，包括經由胺與視情況當場自其相應 酸製成之適當氯化醯之反應，或經由烯醇化物陰離子，其 / k 係經由以強鹼（譬如LDA)處理酮而產生，與適當異氰酸酯之 反應。 方法b)之實例為芳基鹵化物經由使用金屬催化羰基化作 用，轉化成芳基羧酸。此種方法之實例係為此項技藝所已 知，且係在適當溶劑中，譬如乙醇/二氧陸圜，使用適當觸 媒或觸媒之組合，例如Herrmann氏觸媒，伴隨著h氏鹽，於 氧化之適當來源存在下，例如六羰基鉬或氣態C〇，典 型上於適當驗或鹼之組合例如DMAP/DIPEA存在下進行。典 128768 -43 - 200836719 型上’此反應係於高溫下，4吏用微波或習用加熱，例如在 _〇C間之溫度下進行。熟諳此藝者應明瞭的是，溶劑 之選擇係依經單離產物之性質而定，例如醇性溶劑將傾向 於導致酯之單離，該酯可接著在該反應之處理時被分裂， 而得適當酸。熟諳此藝者亦應明瞭的是，式(3)化合物可藉 由所有用以描述式（2)化合物合成之方法取得。 此外，式（3)化合物可以下述方式製成： 式（3A)經適當官能基化部份基團與式㈣之N未經取代吡 唑之反應，以提供式（3)先質 q
'，R2 + (3) (3Α) 其中L’為能夠在SN2反應（當γ變成藉由sp3碳接合至環 時）中’或在論反應（當γ變成藉由印2碳接合至環時；視 情況藉由適當過渡金屬觸媒催化，例如Buchwaki置換）中被 置換之脫離基，及其中視情況涉及❹(3B)被驗譬如第三_ 丁醇鉀之去f子化㈣。Li為脫離基，譬如氯基、漠基或 硬基。 上述反應可在熟諳此藝者已知之標準條件下進行。上述 中間物係為市講可得，為此項技藝中已知，或可藉已知程 序及/或藉由上文所示之程序製備。 應明瞭的是’某些在本發明化合物中之各種取代基，可 藉標準芳香族取代反應引進’或藉習用官能基改質法而產 128768 -44- 200836719 生’無論是在上述方法之前或緊接於其後，且因此係被包 含在本發明之方法方面中。此種反應與改質法，包括例如 利用芳香族取代反應之取代基引進、取代基之還原作用、 取代基之烷基化作用及取代基之氧化作用。關於此種程序 之試劑與反應條件係為化學技藝中所習知。芳香族取代反 應之特定實例，包括使用濃硝酸引進硝基，使用例如齒化 隨與路易士酸（譬如三氣化|呂），於Friedel Crafts條件下引進 酿基，使用烧基鹵化物與路易士酸（譬如三氯化I呂），於 Friedel Crafts條件下引進烷基；及引進鹵基。改質法之特定 貫例’包括硝基之還原成胺基，藉由例如使用鎳觸媒之催 化氫化作用，或於鹽酸存在下，以鐵處理，並加熱；院硫 基之氧化成烧基亞績酸基或烧基續酿基。 亦應明瞭的是，於本文中所提及之一些反應中，可能必 須/需要保護化合物中之任何敏感性基團。其中必須或需要 保護之情況，以及用於保護之適當方法，係為熟諳此藝者 所已知。習用保濩基可根據標準實務使用（關於例註，可參 閱 T.W· Green，有機合成之保護基，joj^ wiley & Sons, 1991)。因 此，若反應物包含譬如胺基、羧基或羥基之基團，則一般 可能期望在本文所提及之一些反應中保護該基團。 關於胺基或烷胺基之適當保護基為例如醯基，例如烷醯 基，譬如乙醯基，烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或 第二-丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，或芳醯基， 例如苯甲醯基。關於上文保護基之去除保護條件必須隨著 保護基之選擇而改變。因此，例如醯基，譬如烷醯基，或 128768 •45 - 200836719 烧氧幾基’或芳醯基，均可被移除，例如經由以適當驗水 解，譬如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或納。或者，醉 基，譬如第三-丁氧幾基’可被移除，例如經由以適當酸‘ 理’譬如鹽酸、硫酸或鱗酸或三敦醋酸，而芳基甲氧幾基， 譬如字氧幾基，可被移除，例如經由於觸媒譬如把/碳上之 虱化作用，或經由以路易士酸例如參(三氟醋酸)硼處理。 關於-級胺基之適當替代保護基為例如缺醯基，其可經由 以烷基胺例如羥胺，或以肼處理而被移除。 關於經基之適當保護基為例如酸基，例如烧醯基，孽如 乙醯基’芳醯基，例如苯甲醯基，或芳基甲基，例如爷基。 關於上文保護基之去除保護條件，將必須隨著保護基之選 擇而改變。因此，例如醯基，譬如燒酿基，或芳醯基，可 被移除’例如經由以適當驗水解，譬如驗金屬氫氧化物， 例如氫氧化經或鈉。或者，芳基甲基，譬如爷[可被移 除，例如經由於觸媒譬如鈀/碳上之氫化作用。 關於缓基之適當保護基為例如_化基團，例如甲基或乙 基’其可例如經由以鹼譬如氫氧化鈉之水解作用而被移除， 或例如第三-丁基’其可例如以酸，例如有機酸，譬如三氣 醋酸處理而被移除，或例如爷基，其可例如經由於觸媒孽 如把/碳上之氫化作用而被移除。 保護基可在合成中之任何合宜階段下，使用化學技藝上 習知之習用技術而被移除。 、月】文所述於本♦明中定義之化合物具有U阳則抑制 活性。此等性質可使用下述檢測進行評估。 128768 -46 - 200836719 檢測 可體松藉由11 /3HSD1酮基-還原酶活性之轉化成活性類固 醇皮質固醇，可使用競爭性均勻時間解析螢光檢測（HTRF) (CisBio國際，R&D，管理與歐洲辦公室，活體外技術-HTRF®/ 生物檢測 BP 84175, 30204 Bagnols/Ceze Cedex，France·皮質固醇總 體HTRF套件：目錄編號62CORPEC)度量。 本文所述化合物之評估係使用桿狀病毒表現之N末端 6-His標記之全長人類11 /3HSD1酵素進行（*1) 〇此酵素係自清 潔劑促溶之細胞溶胞產物，使用銅螯合物管柱純化。11 HSD1之抑制劑係降低可體松之轉化成皮質固醇，其係在上 述檢測中藉由信號上之增加而被確認。 使欲被測試之化合物在二甲亞砜（DMSO)中溶解至10 mM，及進一步在含有1% DMSO之檢測緩衝液中稀釋成最後 檢測濃度之10倍。然後，將經稀釋之化合物覆蓋至黑色384 井板（Matrix，Hudson NH，USA)中。 此檢測係在包含可體松（Sigma，Poole, Dorset，UK，160nM)、葡 萄糖·6-石舞酸（Roche Diagnostics，ImM)、NADPH (Sigma，Poole，Dorset， 100 //M)、葡萄糠-6-填酸脫氫酶（Roche Diagnostics，12.5 微克 / 毫 升）、EDTA (Sigma，Poole，Dorset，UK，1 mM)、檢測緩衝液 (K2HP04/KH2P04, lOOmM) pH 7.5、重組 11/3HSD1 [使用適當稀 釋，獲得可實行之檢測窗口-適當稀釋之實例可為儲備液酵 素之1比1000稀釋]加上待測化合物之總體積為20微升中進 行。將檢測板在37°C下培養25分鐘，於此段時間後，藉由 添加10微升0.5 mM甘草次酸加上共軛皮質固醇（XL665或D2) 128768 -47- 200836719 使反應停止。然後，添加ίο微升抗-皮質固醇隱性物，並將 板密封，及在室溫下培養6小時。度量在665毫微米與620毫 微米下之螢光，並使用Envision板讀取器計算665毫微米：620 毫微米比例。 此等數據係接著用以計算關於各化合物之IC5〇值（Origin 7.5，Microcal 軟體，Northampton MA，USA)及 / 或在 30 //Μ 化合物 下之％抑制。 *1生物化學期刊，第26卷，第25期，第16653-16658頁 f: 本發明之化合物典型上係顯示IC5G小於30 //Μ，且較佳為 小於5 〇 例如，獲得下列結果： 實例 編號 實例 編號 實例 編號 實例 編號 IC50 ⑽） IC50 ("M) IC50 (fM) IC50 (_ 3 0.012 17 0.004 24 0.005 38 0.007 6 3.505 20 0.006 27 0.008 41 0.003 4 0.034 22 0.008 33 0.009 43 0.185 8 0.161 23 0.004 36 0.004 44 0.005 下表顯示人類ΙΙ-^HSD在30 //M化合物之試驗濃度下之％ 抑制 實例 編號 實例 編號 實例 編號 實例 編號 %@ 30 βΜ %@ 30 "Μ %@ 30 "Μ %@ 30 βΜ 1 91 13 96 25 90 37 94 2 93 14 89 26 100 38 91 3 105 15 92 27 95 39 98 4 114 16 91 28 87 40 99 5 90 17 95 29 91 41 91 128768 -48- 200836719 6 80 18 89 30 厂 一^-—- 91 一 42 94 7 91 19 90 31 ---—- 105 一 43 97 8 94 20 90 32 ____—^ 103 一 44 94 9 78 21 91 33 ______^ 97 -——^ 45 94 10 84 __22 98 34 100 46 98 11 82 23 102 35 -----〆 94 一 47 90 12 92 24 104 36 ----- 89 —-______ ---- 本發明化合物之口服生物利用率可按下述測試： 在PK研究中之生物利用率之測定 化合物係於25% HPBCD中，在索倫森（sorrenson)氏缓衝劑pH 5·5配方中’於2毫克/公斤（2毫升/公斤）下以靜脈内方式， 及於5耄克/公斤（5毫升/公斤）下以經口方式服用。血液試 樣（200微升）係對兩途徑在服藥前，〇 25, 〇 5, l 2, 3, 4, 5, 6, 8 及24小時服藥後採取，並藉由離心製備血漿。血漿試樣係 按下文分析。PK參數（清除率、分佈之體積、生物利用率、 被吸收之分率等）係藉由標準ρκ方法，使用適當ρκ軟體 (WinNon-Lin)計算。 血漿試樣之生物分析 所述之指引係在計劃化合物之單一化合物或卡匡式服藥 至發現DMPK内所使用之所有ρκ物種之後，供手動製備血 漿試樣。藉由開放通路（LC-MS/MS)或手動途徑（LC-MS)之分 析係經描述。 1.物料 2· —般抽取方法 128768 -49- 200836719 3. 使用一般性板佈置之實例試樣清單 4·開放通路批次提交與系統確認 5·關於批次通過之採納標準 1. 物料 溶劑：甲醇、乙腈及DMSO 水：經純化或HPLC級 1毫升淺96-井板或Eppendorf管件 2毫升深井96-井板加上蓋 ( 空白試驗（對照）血漿 2. —般抽取方法 使用DMS0使化合物溶解至1毫克/毫升，考慮鹽因素（若 具有時）。DMS0儲備液可用以製造所有校準與品管（QC)試 樣·· 2.i 單一化合物分析 2.i.a校準與QC試樣之製備： 1.按下述製備標準溶液： 經稀釋之 儲備液 毫微克/ 毫升 甲醇體積 毫升 儲備液體積 毫升 標準濃度 毫微克/ 毫升 血漿稀釋後 濃度 毫微克/ 毫升 1毫克/毫升 0.9 0.1 1005000 10,000 100,000 0.5 0.5 50,000 5,000 50,000 0.75 0.5 20,000 2,000 20,000 0.5 0.5 10,000 1，000 10,000 0.5 0.5 5,000 500 5,000 2 0.5 1，000 100 1，000 0.5 0.5 500 50 128768 -50- 200836719 2·將50微升空白試驗血漿轉移至！毫升96_井板之井 (淺井） 3·將5微升各標準溶液轉移至板之其他井 4.添加50微升空白試驗血漿至各此等井中。 5·為產生QC試樣，添加三液份之5微升1〇〇毫微克/毫 升、1000毫微克/毫升及1〇,〇〇〇毫微克/毫升標準溶液 至板中（在每一種濃度下3個qc)。 6·添加50微升空白試驗血漿至此等之每一個中。 Ί·將50微升各ΡΚ試樣轉移至1毫升9卜井板 8·添加5微升甲醇（-化合物）至各ρκ試樣中 9.確保所有劑量配方係藉由旋渦混合而充分地被混 合0 k 500 0.75 200 0.5 100 0.5 50 0.5 0.5 200 20 0.5 100 10 0.5 50 5 0.5 10 1 10·將所期望濃度之靜脈内（IV)與口服劑量（ρ〇)配方在 甲醇中稀釋至10微克/毫升（例如，將被製成所期望 濃度為2毫克/毫升之配方以1:2〇〇稀釋，獲得1〇微克/ 毫升溶液）。 11·添加血漿之6χ 50微升液份至板中。添加5微升經稀釋 之IV配方至此等井之三個中，以口服配方及其餘3 個井重複。 12·藉由添加含有計劃相關内標準（在1微克/毫升下）之 iOO微升乙腈至所有校準、QC、ρΚ及配方試樣中， 128768 -51 - 200836719 使蛋白質沉殿。 13·在4,000克下離心分離1〇分鐘之前，將板旋渦混合。 14. 將1〇〇微升上層清液轉移至2毫升井板之井（參閱 下文板圖）中。應注意不要擾動顆粒。 15. 添加〜ι·5毫升5〇:5〇甲醇··水至最後井中。 16. 關於在三重四系統上之分析··添加4〇〇微升水（HpLc 級）至各試樣中。溫和地混合。 17. 添加各標準溶液之1〇〇微升1〇〇,〇〇〇毫微克/毫升儲備 液至2毫升板中，並添加9〇〇微升水。添加内標準之 試樣至另一個井中（參閱板圖）。此事痛供死合#謂 準（在板圖上表示成調準溶液) 關於在平台系統上之分析：添加1⑽微升水級） 至各試樣中。溫和地混合。 19·使用經製成5,000毫微克/毫升之化合物溶液，以手動 方式調準所有化合物（添加1〇〇微升5〇,〇〇〇毫微克/毫 升標準溶液至900微升水中） 2·ϋ 注 甲1 卡S式服藥分析 2_iia校準與…試樣之製備： 曰對於卡匣式服藥’稀釋i毫克/毫升儲備液所需要之 里係根據所存在化合物之數目調整。 宅升儲備液至小玻瓶 添加所需要100微升各1毫克 中。 3 +加所需要體積之甲醇，產生總體積為1毫升。 •如同關於單一化合物分析，進行所有1^ 疋玎所有其他步驟（上述 128768 -52- 200836719 步驟2_16)。 2.111在PK試樣超過定量上限（1QQ)之情況中 1·按上述製備另一種校準曲線與Qc試樣（步驟μ6)。 2.轉移超過ULOQ之<5〇微升（例如25微升）2ΡΚ試樣。 3·添加足夠對照血漿至此等試樣中，而產生最後血漿 體積為50微升。注意所製成之稀釋液。 4·將50微升所有其餘ρΚ試樣轉移。 5·按上述製備所有配方試樣，並抽取所有試樣（步驟 { 8-16) 〇 注意··可審視用以產生校準曲線之上限濃度，但是，必須 J u►以避免HPLC管柱或MS設備之飽和。因此，建議ρκ試 樣之稀釋。 2·ιν在不良敏感性（高定量下限）之情況下 注意：當大部份血漿濃度係位於定量下限之下方時，或在 LLOQ係大於10毫微克/毫升之情況下，係採用高。當 這遇到此等情節之任一個時，應施用下述方法。 i 根據本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物，其 包含如前文定義之實例化合物或其藥學上可接受之鹽，伴 隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 本發明之組合物可呈適合口服使用（例如作成片劑、錠 劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、可分散於 末或顆粒、糖漿或酏劑）、局部使用（例如作成乳膏、軟暮广 凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、藉吸入投藥（例如作成 細分粉末或液體氣溶膠）、藉吹入投藥（例如作成細分粉末） 128768 -53- 200836719 或非經腸投藥（例如作成盔— ^ ^ 成無囷水性或油性溶液供靜脈内、皮 下、肌内或肌内服藥，或 ^ 乍成技劑供直腸服藥）形式。一般 而吕，呈適合口服使用彤 力又 用形式之組合物係為較佳。 本發明之組合物可藉由 # 私序’使用此項技藝中所習 知之習用醫藥賦形劑獲得。 因此’欲供口服使用之組合物 可含有例如一或多種著色 你土 η ,二 匕 ί日甜、矯味及/或防腐劑。 供片劑配方用之適當華學μ 田杲予上可接受之賦形劑，包括例如
劑配方可未經塗覆或經塗覆，無論是為改變其崩解作用， 及活性成份在胃腸道中之隨後吸收，或為改良其安定性及/ 或外觀，在任一情況中，係使用此項技藝中所習知之習用 塗覆劑與程序。 惰性稀釋劑，譬如乳糖、碳或碳_，粒化 與崩解劑’譬如玉米澱粉或海藻豸；黏合劑，譬如澱粉； 潤滑劑’譬如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，譬如對_ 經基苯甲酸乙酷或丙西旨；及抗氧化劑，譬如抗壞血酸。片 供口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成 份係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺 土 ’或作成軟明膠膠囊’其中活性成份係與水或油譬如花 生油、液態石蠟或橄欖油混合。 含水懸浮液通常含有呈微細粉末形式之活性成份，伴隨 著一或多種懸浮劑，譬如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 經丙甲基纖維素、海藻酸納、聚乙烯基四氫说17各g同、西黃 蓍樹膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑，譬如卵磷脂，或氧化 烯與脂肪酸類之縮合產物（例如聚氧化乙烯硬脂酸酯），或 128768 -54- 200836719 環氧乙院與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙_ 蠟醇’或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酿類 之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙 烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙烯鯨蠟:卜 或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之縮合 產物，譬如聚氧化乙稀單油酸花楸醇g旨，或環氧乙燒與衍 生自脂肪酸類與己糖醇酐類之部份酯類之縮合產物，例^ 聚乙烯單油酸花楸聚糖酯。此含水懸浮液亦可含有一或多 種防腐劑(譬如對-羥基苯甲酸乙醋或丙_)、抗氧化心 如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑及/或增甜劑(譬如蔗糖、糖 精或天冬醯苯丙胺酸甲酯）。 油性懸浮液可經由使活性成份懸浮在植物油（譬如花生 油、、撖槐油、芝麻油或椰子油），或在礦油（譬如I態石虫鼠） 中進行調配。油性懸浮液亦可含有增稠劑，譬如蜂蠟、硬 ^虫鼠或料醇。可添加增甜劑，譬如上文所陳述者，與橋 未d以提供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧 化劑譬如抗壞血酸保存著。 沒適用於藉由添加水以製備含水懸浮液之可分散粉末與顆 1、通兩含有活性成份，伴隨著分散或潤濕劑、懸浮劑及 、或多種防腐劑。適當分散或潤濕劑及懸浮劑之實例為已 ；文提及者。其他賦形劑，譬如增甜、矯味及著色劑， 亦可存在。 片 之形式。 ’例如液 本备明之醫藥組合物亦可呈油在水中型乳化液 相可為植物油，譬如撖欖油或花生油，或礦油 128768 -55- 200836719 態石壤，或任何此等之混合物。適當乳化劑可為心以 生成之膠質，譬如阿拉伯膠或西黃蓍樹膠，天然生成之磷 脂’譬如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸類與己糖醇酐類之 酉旨類或部份醋類（例如單油酸花楸聚糖醋）及該部份輯類與 裱氧乙烷之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖 酷。乳化液亦可含有增甜、矯味及防腐劑。 糖漿與酏劑可以增甜劑調配，譬如甘油、丙二醇、花楸 醇、天冬醯苯丙胺酸甲酯或蔗糖，且亦可含有和潤劑化防 腐劑、矯味及/或著色劑。 醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式， 其可根據已知程序，使用一或多種已於上文提及之適^分 散或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無菌^ 注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或 溶劑中，例如在1，3_丁二醇中之溶液。 供吸入投藥用之組合物可呈習用加壓氣溶膠形式，經安 排以分配活性成份，無論是#成含有細分固體或液滴之氣 浴膠。可使用習用氣溶膠推進劑，譬如揮發性氟化烴類或 烴類，且氣溶膠裝置可合宜地經安排，以分配經計量之活 性成份量。 關於配方之進一步資訊，讀者可參閱綜合醫藥化學第$ 卷第25.2章（Corwin Hansch;編委會主席），Pergam〇n出版社199〇。 與一或多種賦形劑合併以產生單一劑型之活性成份量， 將必須依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如，欲 供口服投予人類之配方，通常將含有例如〇·5毫克至2克活 128768 -56- 200836719 性劑，與適當且合宜量之賦形劑摻配，該賦形劑可從全部 組：物"之約5改變至約98%。劑量單位形式通常含有約 1毫克至約5G0毫克活性成份。關於投藥途徑與劑量服用法 之進-步資訊，讀者可參閱綜合醫藥化學第5卷第25 3章 (Convin Hansch ;編委會主席），Pergam〇n 出版社 199〇。 吾人已發現，本發明中定義之化合物或其藥學上可接受 之鹽為有效⑽則抑制劑’且因此在與代謝徵候簇有關聯 疾病狀態之治療上具有價值。 應明瞭的是，在本文中使用"代謝徵候簇"一詞之情況下， 此係關於如在1)及/或2)中定義之代謝徵候簇，或此徵候簇 之任何其他經認可之^義。於此項技藝中使用之,,代謝徵候 蔟”之同物異名，包括Reaven氏徵候簇、胰島素抗藥性徵候 簇及徵候簇X。應明瞭的是，在本文中使用"代謝徵候馨” 一詞之情況下，其亦指Reaven氏徵候簇、胰島素抗藥性徵候 簇及徵候簇X。 根據本發日月之進-步方面，係提供如前文定義之式⑴化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其制於預防或治療處理 溫血動物譬如人類之方法中。 因此，根據本發明之此方面’其係提供如前文定義之式 ⑴化合物’或其藥學上可接受之鹽’其係作為藥劑使用。 根據本發明之另-項特徵，其係提供如前文定義之式⑴ 化合物，或其藥學上可接受之鹽’在藥劑製造上之用途， 該藥劑係在溫血動物譬如人類中產h_SD1抑制作用。 在指稱產生或製造聰SD1抑制作用之情況下，此係適當 128768 -57- 200836719 地指代謝徵候簇之治療。或者，在指稱產生抑制作 用之N況下，此係指治療糖尿病、肥胖、高脂血症、高血 糖、胰島素過多或高血壓，特別是糖尿病與肥胖。或者， 在指稱產生11/5HSD1抑制作用之情況下，此係指治療青光 眼、骨質疏鬆症、結核病、癡呆症、認知病症或抑鬱。 或者’在指稱產生11阳SD1抑制作用之情況下，此係指認 知病症之治療，譬如改善個體之認知能力，例如藉由改善 言語流暢、言語記憶或邏輯記憶，或溫和認知病症之治療。 參閱，例如W003/086410與其中所包含之參考資料，及國家 科學院會刊（PNAS)，2〇〇1，98(8)，4717-4721。 或者，在指稱產生H ^SDl抑制作用之情況下，此係指動 脈粥瘤硬化之治療，延遲其展開及/或降低其危險_參閱， 例如實驗醫藥期刊，2〇〇5, 202(4)，517-527。 或者，在指稱產生n阳SD1抑制作用之情況下，此係指阿 耳滋海默氏症及/或神經變性病症之治療。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種在需要治 療之溫血動物譬如人類中產生11/2HSD1抑制作用之方法，其 υ括對忒動物投予有效量之式⑴化合物，或其藥學上可接 受之鹽。 式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽，除了其在治療醫藥 上之用途以外，亦可在活體外與活體内試驗系統之發展與 标準化中，作為藥理學工具使用，以在實驗室動物譬如貓、 狗兔子、猴子、大白鼠及老鼠中，評估η /3HSD1抑制劑之 作用，作為搜尋新穎治療劑之一部份。 128768 -58- 200836719 本文令所述之11~8〇1抑制可以單獨療法應用，或除了本 發明之主題以外，可涉及一或多種其他物質及/或治療藥 品。、此種共同治療可藉由同時、相繼或個別投予個別治療 成份而達成。科治療可以單一片劑或以個別片劑進行。 例2，可與llySHSD1抑制劑，特別是本發明抑制劑共同投予 之藥劑，可包括下列主要治療種類·· 1) 胰島素與胰島素類似物； 2) 胰島素促分泌素，包括磺醯基脲類（例如優降糖 (ghbenclamide)、葛利皮再得（glipizide))、膳食葡萄糖調節劑（例 如瑞巴葛奈（repaglinide)、拿貼葛奈（nateglinide))、似胰高血糖 素肽1催動劑（GLP1催動劑）（例如約辛那太得（exenatide)、利 拉葡肽（limglutide))及二肽基肽酶IV抑制劑（Dpp—IV抑制劑）； 3) 胰島素敏化劑，包括PPARy催動劑（例如皮歐葛塔宗 (pioglitazone)與若西葛塔宗（rosiglitazone)); 4) 抑制肝葡萄糖產量之藥劑（例如二甲雙胍（metforniin)); 5) 經設計以減少自腸吸收葡萄糖,之藥劑（例如阿卡糖 (acarbose))； 6) 經没汁以治療長期南血糖併發症之藥劑；例如酸糖還 原酶抑制劑； 7) 其他抗糖尿病藥劑’包括碟酸基絡胺酸鱗酸酶抑制 劑、葡萄糖6-磷酸酶抑制劑、胰增血糖素受體拮抗劑、葡 萄糖激酶活化劑、肝糖磷酸酶抑制劑、果糖丨，6雙鱗酸酶抑 制劑、麩醯胺··果糖-6-磷酸鹽醯胺基轉移酶抑制劑； 8) 抗肥胖劑（例如希布拉胺（sibutramine)與奥麗斯特 128768 •59· 200836719 (orlistat))； 9) 抗脂血症障礙劑，譬如HMG-CoA還原酶抑制劑（制菌 素，例如普拉伐制菌素（pravastatin)) ; ppARa催動劑（纖維酸 酯，例如傑非布洛吉（gemfibrozil));膽汁酸多價螯合劑（消膽 胺（Ch〇lestyramine));膽固醇吸收抑制劑（植物史坦醇（_〇1) 類、合成抑制劑）；迴腸膽汁酸吸收抑制劑（IBATi)、膽固醇 酯轉移蛋白質抑制劑與菸鹼酸及類似物（菸鹼酸與緩慢釋 出配方）； 10) 抗高血壓藥劑，譬如石阻斷劑（例如胺醯心安⑼如也）、 心得安（indeml)) ; ACE抑制劑（例如利辛諾普利〇isin〇㈣）；鈣 拮抗劑（例$石肖苯峨。定（nifedipine));血f收縮素受體枯抗劑 (例如坎地沙坦（candesartan))、α拮抗劑及利尿劑（例如利尿 磺胺、苄嘍畊）； 11) 止血調制劑，譬如抗血栓劑、血纖維蛋白溶酶作用之 活化劑及破壞血小板劑；凝血酶拮抗劑；Xa@子抑制劑； 術因子抑制劑）；破壞血小板劑（例如阿斯匹靈、克羅匹多 葛(clopidogrel));抗凝血劑（肝辛鱼^ /、低分子量類似物，水蛭 素）及唾華靈（warfarin); 12) 消炎劑，譬如非類固醇消炎筚物 永物（例如阿斯匹靈）盥_ 固醇消炎劑（例如可體松）；及 〃、 13) 會防止葡萄糖被腎臟再吸收 〈作用劑（SGLT抑制劑）。 在上述之其他醫藥組合物、製程、 万法' 用途及藥劍隶j 造特徵中，本文中所述本發明化合物 、 施例亦適用。 胃代契較佳具體實 128768 -60 - 200836719 【實施方式】 實例 其中除非另有述及，否 操作係於室溫或環境溫 及於惰性氣體大氣，譬 現在藉由下述實例說明本發明 則·· ⑴溫度係以攝氏度數（t：)表示； 度，意即在18-25°C範圍之温度下 如氬下進行； (ii)溶劑之蒸發係使用迴轉式蒗 /
付八淼i态在減壓（600-4000 Pa 4.5-30毫米Hg)下，以至高達6〇它之浴溫進行，· 且給予反應時間僅 (111)層析係意謂於矽膠上之急驟式層析 (iv) —般而言，反應過程係藉TLC追蹤， 為說明； ⑺所予之產率僅為說明’而未必是可藉由費心製程發展所 獲得者；若需要較多物質，則重複製備； (Vi)在給予之情況下，NMR數據（1H)係呈主要診斷質子之占 值形式’以相對於四甲基料(TMS)之每百萬份之份數(鹏) 給予，在300或400 MHz (除非另有述及）下測定，使用全氣 化二甲亞颯（DMSO-d6)作為溶劑，除非另有述及；吸收峰多 重性係因此被顯示為：S，單峰；d，二重峰· dd，-重峰 之二重峰·，dt，三重峰之二重峰；dm，多重峰之二重峰；t， 三重峰；m，多重峰；br，寬廣。 (vii) 化學符號具有其常用意義；使用SI單位與符號·， (viii) 溶劑比例係以體積··體積（v/v)為觀點表示； (ix) 質譜（MS)係以70電子伏特之電子能，在化學電離作用 128768 -61 - 200836719 (ci)模式中，使用直接曝露探針進行；其中所指示之電離作 用係藉由電子碰撞（EI)、快速原子撞擊（FAB)或電喷霧（ESP) 達成；給予關於m/z之數值；通常僅報告顯示母體質量之離 子； ⑻下列縮寫可於下文或在前文方法段落中使用：
Et2 0 乙醚 DMF 二甲基甲醯胺 DCM 二氯甲烷 DME 1，2-二甲氧基乙烷 MeOH 甲醇 EtOH 乙醇 TFA 三氟醋酸 THF 四氫呋喃 DMSO 二甲亞砜 HOBT 1-羥基苯并三唑 EDCI (EDAC) 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 EtOAc 醋酸乙酯 MgS04 硫酸鎂 NaHMDS 六甲基二矽氮化鈉 實例1 128768 -62 - 200836719 4-[4-(仲，28,38,58)-5-羥基-金剛烷-2-基胺曱醯基硌丙基硫基_ 吡唑-1-基卜苯甲酸
使州-㈣災机网士經基-金剛烷士基胺曱醯基^丙基硫 基-吡唑_1-基]-苯甲酸甲酯（0.34毫莫耳）（中間物#1)溶於甲醇 (10毫升）中，並以2M氫氧化鈉溶液队84毫升，17毫莫耳） 處理。將混合物於環境溫度下攪拌24小時，然後藉由在減 壓下蒸發移除曱醇。使殘留物溶於水（10毫升）中，以2m HC1 酸化至pH4，並以EtOAc (2x10毫升）萃取。將合併之萃液以 水（10毫升）與鹽水（10毫升）洗滌，並脫水乾燥（MgS04)，及 蒸發，留下標題化合物，為白色固體（74毫克，48%)。 4 NMR (300.073 MHz，DMSad6) 5 〇·66 (3H，t)，1.18-1.30 (2H，m)， 1.42 (2H，d)，1.58-1.80 (6H，m)，1.88 (2H，d)，2.06 (3H，s)，2·62 (2H，t)， 3.95-4.06 (1H，m)，4·42 (1H，s)，7·71 (2H，d)，7·95 (1H，d)，8.09 (2H，d)， 8·16 (1H，s)，13·19 (1H，s) MS m/z 456 M+H 實例2 4-[4-(2·金剛烷基胺甲醯基）_5•丙基硫基-吡唑小基】苯甲酸 128768 -63- 200836719
使4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基>5•丙基硫基4唑小基]苯甲 酸甲酯（190毫克，0·42毫莫耳）（中間物#2)溶於甲醇（1〇毫升） 中，並在環境溫度下以2Μ氫氧化鈉水溶液（1〇5毫升，21毫 莫耳）處理。將混合物於環境溫度下攪拌18小時，然後再加 熱至65°C，歷經2小時。藉由在減壓下蒸發移除曱醇，並將 透明/谷液以水（25宅升）稀釋。添加2M HC1至pH4，並以醋酸 乙酉日（2x25宅升）萃取混合物。將合併之萃液以水（2χι〇毫升） 與鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發，而得標 題化合物，為白色固體（174毫克，94%)。 NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 (3Η, t)3 1.17-1.29 (2Η, m)? 1·60 (2H，d)，1·73 (2H，s)，1.83 (6H，s)，1.91-2.05 (4H，m)5 2.62 (2H，t)， 4.09 (1H，d)，7·75 (2H，d)，8.03 (1H，d)，8·13 (2H，d)，8.20 (1H，s) MS m/z 440 M+H 實例3 4-[4-(l-金剛烷基胺曱醯基)-5-丙基硫基-吡唑-1-基】苯曱酸 128768 -64- 200836719
Η
\ 使4-[4_(1•金剛烷基胺甲醯基）_5_丙基硫基-吡唑+基 酸":(143毫克，〇·32毫莫耳)(中間物聯於甲：中本並 在％境溫度下以2Μ氫氧化鈉水溶液處理。將混合物於環境 溫度下攪拌18小時。藉由在減壓下蒸發移除曱醇，並以： (25毫升）稀釋透明溶液。添加2MHC1spH4，並以醋酸乙酯 (2x25毫升）萃取混合物。將合併之萃液以水（2χ1〇毫升）與鹽 水（ίο毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發，而得標題化 合物，為白色固體（132毫克，94%)。 lU NMR (300.073 MHz5 DMSO-d6) 5 0.69 (3H5 t)5 1.25 (2H, q)? 1.66 (6H，s)，2.06 (9H，s)，2·65 (2H，t)，7·51 (1H，s)，7.66-7.69 (2H，m)，8.07-8.10 (3H，m) MS m/z 440 M+H 實例4 4-[4_(N-環己基-N-甲基-胺甲醯基)-5-丙基硫基-外b唑-1-基]苯甲酸
128768 -65 - 200836719 使4-[4-(環己基-甲基-胺甲醯基）_5·丙基硫基_吡唑小基]苯甲 酸甲酿（中間物#4)(162毫克，〇·39毫莫耳）溶於甲醇（1〇毫升） 中，並在環境溫度下以2Μ氫氧化鈉水溶液（〇 96毫升，195 毫莫耳）處理。將混合物於環境溫度下攪拌18小時。藉由在 減£下療發移除甲醇，並以水（25毫升）稀釋透明溶液。添 加2MHC1至ΡΗ4，並以醋酸乙酯（2χ25毫升）萃取混合物。將 合併之萃液以水（2x10毫升）與鹽水（1〇毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’並瘵發，而得標題化合物，為白色固體泡沫物（15〇 毫克，96%)。 lK NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (3Η5 t)5 1.10-1.41 (4Η, m)? 1.42-L85 (8Η，m)，2·58 (2Η，t)，2_86 (3Η，s)，3.45-3.60 (0·5Η，m)，4.21-4.38 (0.5H，m)，7.74 (2H，d)，7·89 (1H，s)，8.09 (2H，d)
MS m/z 402 M+H 實例5 4-[4_(氧陸圜-4_基胺甲醯基)-5-丙基硫基比嗤小基】苯甲酸
使4-[4-(氧陸圜-4-基胺甲醯基）-5-丙基硫基-吡唑小基]苯甲 酸甲酯（中間物#5) (104毫克，0·26毫莫耳）溶於甲醇（5毫升） 中，並在壞境 >盈度下以2Μ氫氧化鈉水溶液（0.65毫升’ 1-29 128768 -66- 200836719 毫莫耳）處理。將混合物於環境溫度下攪拌18小時。藉由在 減壓下蒸發移除甲醇，並以水（25毫升）稀釋透明溶液。添 加2M HC1至PH4，並以醋酸乙酯（2x25毫升）萃取混合物。將 合併之萃液以水（2x10毫升）與鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，並蒸發，而得產物，為白色固體（89毫克，85%)。 NMR (300.073 MHz, DMS〇.d6) 5 0.68 (3H? t)5 1.19-1.31 (2¾ m) 1.47-1.56 (2¾ m)? 1.77-1.81 (2H3 m)? 2.71 (2H? t)5 3.29-3.43 (2¾ m) 3.85-3.89 (2H5 m)3 3.94-4.04 (1H, m)5 7.67 (2H, d)5 8.03 (1H5 d)5 8.09 (2H, d)，8.16 (1H，s)
MS m/z 390 M+H 實例6 4-[5_丙基硫基丨2_(三氟甲基）苯基】四氫吡咯小羰基】咐唑 -1-基]苯甲酸
將4-[5-丙基硫基冬[3-[2_(三氟甲基）苯基]四氫吡咯+羰基] 吡唑小基]苯甲酸甲酯（中間物#6) (177毫克，〇·34毫莫耳）於 環境溫度下，在甲醇（5毫升）與2Μ氫氧化鈉（0·855毫升，1.71 毫莫耳）之混合物中攪拌18小時。蒸發反應混合物，以移除 甲西予。使殘留物溶於水（2〇毫升）中，並以2Μ Ηα酸化至 PH4。藉過濾回收所形成之白色沉澱物，以水洗滌，及在真 二下乾蚝，而得標題化合物，為白色固體（116毫克，68%)。 128768 -67- 200836719 4 NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) (5 0·64 (3H，q)，1·14-1·26 (2H，m)， 1.67-1.76 (1H，m)，1.89-1.98 (2H，m)，2.42-2.59 (3H，m)，3.62-3.82 (1H， m)，3.93-4.01 (1H，m)，5.24-5.43 (1H，m)，7.43-7.48 (2H，m)，7.58-7.75 (4H，m)，8.00-8.20 (3H，m)，13.18 (1H，s) MS m/z 503 M+H 實例7 4-[4-(環己基胺甲醯基）-5-丙基硫基-吡唑小基]苯曱酸
使4-[4-(環己基胺甲醯基）-5-丙基硫基-吡唑小基]苯甲酸甲 酯（363毫克，〇_94毫莫耳）（中間物#11)溶於甲醇（20毫升）中， 並在環境溫度下以2M氫氧化鈉水溶液（2.35毫升）處理。將 混合物於環境溫度下攪拌18小時，然後藉由在減壓下蒸發 移除揮發性物質。使殘留物溶於水（25毫升）中，並添加2M HC1，直到PH值=4。以醋酸乙酯（2x25毫升）萃取混合物，並 將合併之萃液以水（2x10毫升）與鹽水（1〇毫升）洗滌，脫水乾 燥（MgS〇4)，及蒸發，而得標題產物，為白色固體（3〇〇毫克， 85%卜 NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (3Η5 t)5 1.14-1.39 (7Η5 m)? 1.57-1.61 (1Η，m)，1.72 (2Η，d)，1.84 (2Η，d)，2.70 (2Η，t)，3.75-3.78 (1Η， m)，7·65·7.69 (2H，m)，7.90-7.93 (1H，m)，8.07-8.13 (2H，m)，8.14 (1H，s)， 13.20 (1H5 s) 128768 -68- 200836719 MS m/z 388 M+H 實例8 酸 3_[4-(^基胺甲酿基)_s_丙基硫基_峨唾+基]苯甲 N 0
N 0. s-
〇
使3 [4-(¾己基胺甲酿基）_5_丙基硫基-吡唑小基]苯甲酸甲 酉旨（175毫克，〇·45)(中間物#12)溶於甲醇（ι〇毫升）中，以2M 氫氧化鈉水溶液（U25毫升）處理，並在環境溫度下攪拌18 小°藉由在減壓下蒸發移除甲醇，並以水(25毫升）稀釋 透明溶液。添加2M HC1至pH4，並以醋酸乙酯（2x25毫升）萃 取混合物。將合併之萃液以水（2xl0毫升）與鹽水（1〇毫升）洗 務，脫水乾燥（MgS04)，並蒸發，而得標題產物，為白色固 體（115 毫克，65%)。 lU NMR (300.073 MHz5 DMSO-d6) 5 0.67 (3H? t)? 1.14-1.39 (7H? m)5 1.57-1.61 (1H，m)，1·70 (2H，d)，1.82-1.85 (2H，m)，2·70 (2H，t)，3.74-3.79 (1H，m)，7.66-7.71 (1H，m)，7.78-7.82 (1H，m)，7.91 (1H，d)，8.03-8.06 (2H， m)，8·13 (1H，s)，13.29 (1H，s) MS m/z 388 M+H 實例9 4_[4-(環己基胺甲醯基）·5-丙基-吡唑-1-基]苯曱酸 128768 -69- 200836719
ο 使4-[4-(環己基胺甲醯基）_5_丙基_吡唑小基]苯甲酸乙酽 (130毫克，〇·34宅莫耳）（中間物#21)溶於甲醇（1〇毫升）中: 並在裱境溫度下以2Μ氫氧化鈉水溶液（2·5毫升）處理。將混 合物於環境溫度下攪拌18小時，然後藉由在減壓下蒸發移b 除甲醇。以2M鹽酸水溶液使殘留水溶液酸化至pH=2。白色 固體係沉澱析出溶液，將其過濾，在真空下乾燥，並確認 為所要之產物（120毫克，定量反應）。 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 〇·73 (3H，t)，1.12 (lH，m)，1.23-1.31 (1H，m)，1·28 (3H，m)，1.36-1.43 (2H，m)，1·59-1·63 (1H，m)，1.73 (2H，d)， 1.80 (2H，s)，2·97 (2H，t)，3·73 (1H，m)，7.59-7.61 (2H，d)，7.95 (1H，d)， 8.09-8.11 (2H，d)，8.21 (1H，s)，13.27 (1H，s) MS m/z 356 M+H 實例10 4-[4-(環己基-曱基-胺甲酿基）-5-丙基比嗤-1-基]苯甲酸
128768 -70- 200836719 使4-[4-(環己基-甲基-胺甲醯基）丙基_吡唑基]苯甲酸乙 酯（中間物#23) (105毫克，〇·26毫莫耳）溶於甲醇（1〇毫升）中， 並在環境溫度下以2M氫氧化鈉水溶液（2 5毫升）處理。將混 合物於裱境溫度下攪拌18小時，然後藉由在減壓下蒸發移 除甲醇。以2M鹽酸水溶液使殘留水溶液酸化至pH=2。白色 固體係沉澱析出溶液，將其過濾，在真空下乾燥，並確認 為所要之產物（96毫克，定量反應）。 lU NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.71 (3H, t)5 1.12-1.50 (6H, m)? 1.59-1.77 (6H，m)，2·79 (2H，t)，2·89 (3H，s)，7.45-7.65 (1H，m)，7.67 (2H， d)，7.84-7.86 (1H，m)，8.10 (2H，d)，13.24 (1H，s) MS m/z 370 M+H 實例11 4-[4-(環己基胺甲醯基）-5-環丙基-吡唑+基】苯甲酸
將1-(4-溴苯基）-N-環己基-5-環丙基—比吐-4-叛隨胺（中間物 #25) (111毫克，0.29毫莫耳）、六羰基鉬（38毫克，〇14毫莫 耳）、DMAP (70 毫克，0.57 毫莫耳）、DIPEA (74 毫克，0.57 毫 莫耳）及反式-二（-醋酸基）雙[鄰_(二-鄰-甲苯基膦基疗基]二 把（II) (14毫克，0.015毫莫耳）添加至微波小玻瓶中，並懸浮 128768 -71 - 200836719 於：氧陸圜(2毫升)與乙醇(2毫升)之混合物中。將小玻瓶 加蓋，並加熱至150。〇，歷經丨小時。使反應混合物蒸發至 乾涸，並使殘留物溶於DCM (1〇毫升）中。添加毫 升），並使混合物振盪，且通過相分離濾器。將DCM溶液乾 裝填至矽藻土上，並將產物於矽膠上藉急驟式層析回收（溶 離梯度液0-50% EtOAc在己烷中）。合併純溶離份，及蒸發， 而得產物，為白色固體。使白色固體溶於甲醇（5毫升）中， 以2M NaOH溶液（1毫升）處理，並在環境溫度下攪拌5小時。 在減壓下濃縮反應混合物，以水（20毫升）稀釋，以醚（2χι〇 毫升）洗務，以2M HC1酸化至pH4，並以EtOAc (3x10毫升）萃 取。以水（10毫升）洗滌合併之萃液，脫水乾燥（MgS04)，並 蒸發，而得4_[4-(環己基胺甲醯基）-5_環丙基-吡唑小基]苯甲 酸，為白色固體（40毫克，40%)。 下列實例係以類似實例# 11之方式，使用適當溴苯基起始 物質|成二 __ 結構 實例 名稱 1H NMR δ MS m/e MH+ $ O^OH 12 4-[4-(2-金剛烷 基胺甲醯基）-5-環丙基-吡唑小 基]苯甲酸 1H NMR (300.073 MHz? DMSO-d6) δ 0.41-0.46 (2H，m)， 0.85-0.91 (2H? m)? 1.56 (2H，d)，1.73 (2H，s)， 1.85 (6H，d)5 1.98 (2H， d)，2.08(2H，d)，2.21-2.30 (1H，m)，4.05 (1H， d)，7·58 (1H，d)，7.77 (2H，d)，7·94 (1H，s), 8.09 (2H，d) 406 —~_ 128768 -72- 200836719 結構 實例 名稱 1H NMR δ MS m/e MH+ 13 4-[4-(1-金剛烷 基胺甲醯基）-5-環丙基-外b σ坐-1-基]苯甲酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.42-0·46 (2H，m)，0.87-0.92 (2H，m)，1.67 (6H，s)， 2.07 (9H，s)，2.14-2.21 (1H，m)，7.17 (1H，s)， 7·73-7·76 (2H，m)，7.86 (1H，s)，8·07-8·10 (2H， m) 406 5¾° 14 4-[4-(壞己基-甲 基_胺甲醯 基）-5-環丙基-叶匕°坐-1-基]苯甲 酸 !H NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) 5 0.45 (2H，s)，0.83 (2H， d)，1.08-1.85 (10H，m)， 2.06 (1H，s)，2·86 (3H， s)，3·57 (0·4Η，s)，4.15 (0·6Η，s)，7·68 (1H，s)， 7.82 (2H，d)，8.07 (2H， d)，13.0 (1H，s) 368 δ 15 4-[5-壞丙基 -4-[(4-經基-1-金 剛烷基）胺甲醯 基]吡唑-1-基] 苯甲酸 1H NMR (400.13 MHz， DMSO-d6) δ 0.42-0.46 (2H，m)，0.85-0.90 (2H，m)，1.38 (2H，d)5 1·65 (5H，d)，1.75 (2H， d)，1.96 (2H，d)，2.03 (1H，s)，2·08 (2H，s), 2.21-2.28 (1H，m)，3.98 (1H，d)，4.40 (1H，s)， 7·53 (1H，d)，7.75-7.78 (2H，m)，7·94 (1H，s)， 8.08-8.11 (2H? m)5 13.1 (1H) 422 實例16 2_[4_[4_(環己基胺甲醯基）-5-丙基硫基-吡唑小基]苯基]醋酸 128768 73- 200836719 〇
使2-[4-[4-(環己基胺曱醯基）_5-丙基硫基比唑小基]苯基]醋 酉文甲酉旨（中間物#33) (210毫克，0.51毫莫耳）溶於甲醇（1〇毫 升）中’並在環境溫度下以2M氫氧化鈉溶液（1.27毫升，2.53 毫莫耳）處理。將混合物授拌過夜，然後藉由在減壓下蒸發 移除甲醇。以水（2〇毫升）稀釋透明水溶液，並以2m HC1酸 化至pH3。將所形成之白色沉殿物於醋酸乙酯（2χ2〇毫升）中 萃取。將合併之萃液以鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4) ’並蒸發，而得粗產物。將粗產物藉預備之HPLC純化，使 用水（含有〇·1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離 劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得2·[4_[4_(環 己基胺甲酸基）-5-丙基硫基-ρ比唾-1-基]苯基]醋酸（84毫克， 41%) 〇 1H NMR (400·13 MHz，DMSO-d6) 5 0.72 (3H，t)，1.20-1.36 (7H，m)，1.60 (1H，d)，1.73 (2H，d)，1·85 (2H，d)，2·69 (2H，t)，3·69 (2H，s)5 3.77 (1H，d)， 7.42-7.47 (4H，m)，7·86 (1H，d)，8.10 (1H，s) MS m/z (ESI+) (M+H)+ 402 實例17 2-[4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基)-5-丙基硫基_吡唑小基]苯基】醋酸 128768 -74- 200836719
使2-[4-[4♦金剛烷基胺甲醯基）-5_丙基硫基唑小基]苯 基]酷酸甲酯（中間物#34) (220毫克，0_47毫莫耳）溶於甲醇⑽ 宅升）中，並在環境溫度下以2M氫氧化鈉溶液（1· 17毫升， 2-35毫莫耳）處理。將混合物攪拌過夜，然後藉由在減壓下 蒸發移除甲醇。以水（20毫升）稀釋透明水溶液，並以2M HC1 酉文化至pH3。將所形成之白色沉殿物於醋酸乙醋（2χ2〇毫升） 中萃取。將合併之萃液以鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，並蒸發，而得粗產物。將粗產物藉預備之HpLC 純化，使用水（含有0.1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作 為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得 2-[4_[4-(2-金剛烧基胺甲醯基）_5_丙基硫基-P比唾小基]苯基]醋 酸（66毫克，31%)。 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) ά 0.70 (3H，t)，1.23-1.32 (2H，m)，1.62 (2H，d)，1.74 (2H，s)，1.86 (6H，d)，1·99 (4H，d)，2.62 (2H，t)，3·70 (2H，s)5 4·11 (1H，d)，7·45 (2H，d)，7.50-7.52 (2H，m)，8·02 (1H，d)，8.12 (1H，s) MS m/z (ESI+) (M+H)+ 454 128768 -75 - 200836719 4_(4-環己基胺甲醯基_5_丙基硫基 實例18
•吡唑小基甲基苯甲酸 f 將4-(4-環己基胺曱醯基彳丙基硫基4唑+基甲基苯甲 酸甲酯（116毫克，0.28毫莫耳）（中間物#4〇)與u〇H(47毫克， 1.12 *莫耳）在MeOH (2毫升）/水（1毫升）中之溶液於環境溫 度下攪拌過夜。在真空中移除大部份Me〇H，並將所形成之 溶液以擰檬酸（〜1〇毫升）處理，接著以Et〇Ac (2 χ〜15毫升）萃 取。合併有機層，以鹽水（〜1〇毫升）洗務，脫水乾燥（Mgs〇4)， 過濾’並蒸發，產生標題化合物，為白色固體（1〇2毫克， 91%)。 1H NMR (700.03 MHz，CDC13) δ 0.89 (3H，t)，1.22-1.30 (4H，m)， 1·41_1.46 (2H，m)，1.48-1.53 (2H，m)，1.62-1.64 (1H，m)，1·71-1·73 (1H， m)，1.98-2.00 (2H，m)，2·56 (2H，t)，3.99-4·04 (1H，m)，5.59 (2H，s)，7.27 (2H，d)5 7.37 (1H，d)，8.05 (2H，d)，8.16 (1H，s) MS m/e MH+402. 下列實例係使用上述程序，以相應之起始物質置換4-(4-環己基胺甲醯基-5-丙基硫基-P比唑小基甲基）-苯甲酸甲酯而 製成。 128768 -76- 200836719 結構 實例# 名稱 NMR [M+H]+ Λ 〇人。 19 3-(4-環己基 胺甲醯基-5-丙基硫基-外匕 唑-1-基甲 基）-苯甲酸 1 H NMR (300.072 ΜΗζ? CDC13) 5 0.81-1.85 (3H，t)，1.11-1.31 (3H， m)，1.35-1.52 (4H，m)， 1·55-1·69 (3H，m)， 1.87-1.98 (2H5 m)? 2.51 (2H，t)，3.85-4.03 (1H， m)，5.51(2H，s)，7.32-7.40 (3H，m)，7.94-7.99 (2H，m)，8.09 (1H，s) 402 V. /έ*"，Η 次Η 20 3-[4-(金剛烷 -2-基胺甲醯 基）-5-丙基硫 基-说。坐小基 甲基]-苯甲 酸 1 H NMR (300.072 MHz， CDC13) 5 0.82 (3H，t)， 1.39-1.51 (2H，m)， 1.57-1.73 (4H? m)? 1.82 (8H，s)，1.96 (2H，s)， 2.52 (2H5 t)? 4.20-4.28 (1H，m)，5·52 (2H，s)， 7.34-7.41 (2H，m)，7.90 (1H，d)，7.93-7.99 (2H， m)，8.12 (1H，s) 454 。奋H 0 21 4-[4-(金剛烷 -2-基胺甲醯 基）-5-丙基硫 基-咐唾-1-基 甲基]-苯甲 酸 1 H NMR (300.072 MHz, CDC13) (5 0-81 (3H，t)， 1.37-1.49 (2H5 ml 1.58-1.75 (4H，m)，1.82 (8H， s)，1·96 (2H，s)，2.50 (2H，t)，4.20-4.28 (1H， m)，5.53 (2H，s)，7.21 (2H，d)，7·89 (1H，d)， 7.99 (2H，d)，8.13 (1H，s) 454 實例22 4-[4-(2•金剛烷基胺甲醯基）-5-第三-丁基·吡唑-1·基】苯甲酸 128768 77- 200836719
將2M氫氧化鈉水溶液（51·7毫升，103.32毫莫耳）添加至甲 醇（1〇〇毫升）中之4_[4_(2_金剛烷基胺甲醯基）_5_第三_丁基-吡 ， 唑小基]苯甲酸甲酯（中間物#56) (4·5克，1〇 33毫莫耳）内。將 混合物於70°C下攪拌1小時，然後冷卻至環境溫度，在減壓 下濃縮，並以水（100毫升）稀釋。以2M HC1將反應混合物調 整至pH3。將反應混合物以Et〇Ac (5〇〇毫升）萃取，並相繼以 水(2x100毫升）與飽和鹽水（5〇毫升）洗滌。使有機層以MgS04 脫水乾燥’過濾，並蒸發，而得淡黃色固體。將固體以Et〇Ac (20 ^:升）洗滌’藉過濾、收集，及在真空下乾燥，而得4_[4_(2_ 金剛烧基胺甲醯基）-5-第三-丁基比峻小基]苯曱酸（3.89克， 、 89%)，為乳黃色結晶性固體。 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (M.19 (9H，s)，1.49 (2H，d)，1.70-1.96 (10H，m)，2.09 (2H，d)，3.98-4.01 (1H，m)，7.49-7.53 (2H，m)，7.61 (1H，s)， 8.06-8.09 (2H，m)，8.20 (1H，d)，13.30 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 422 實例23 4-[4-(2_金剛燒基胺甲醯基）-5-(1-甲基環丙基）p比唾小基】苯甲酸 128768 -78- 200836719
於至下’將2N氣氧化納水溶液（8.45毫升，16.90毫莫耳） 添加至4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）_5-(i-甲基環丙基）峨唾+ 基]苯甲酸甲酯（中間物#57) (1.221克，2.82毫莫耳）在甲醇(25 毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於7〇°c下攪拌1 小時，並在室溫下過夜。 使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於水（15毫升）中，且 以2M HC1 (10毫升）酸化。接著，將反應混合物於Et〇Ac 毫升）中萃取’並相繼以水（10宅升）與飽和鹽水（1〇毫升）洗 滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得4-[4-(2-金剛烧基胺甲醯基）-5-(1-甲基環丙基）p比峻小基]苯甲酸（丨〇55 克，89%)，為白色固體。 m/z (ESI+) (M+H)+ == 420 ; HPLC tR= 2·56 分鐘· ιη NMR (400.13 ΜΗζ? DMSO^d6) δ 0.51-0.53 (2Η5 m)5 0.68-0.69 (2Η? m)，1.54-1.58 (5Η，m)，1·73 (2Η，s)，1.84-1.87 (6Η，m)，1.95-1.99 (2Η，m)， 2·06 (2H，d)，4.03-4.09 (1H，m)，7·44 (1H，d)5 7·67 (2H，d)，8·06 (1H，s)， 8·11 (2H，d)，13.16 (1H，s) 實例24 4-【4-(2-金剛燒基胺甲醯基）-5-環戊基-峨嗤-i-基】苯甲酸 128768 -79- 200836719
於室溫下’將2N氫氧化鈉水溶液（4·1〇毫升，819毫莫耳） 添加至4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）士環戊基4唑小基]苯甲 酸甲酯（中間物#62) (611毫克，1.37毫莫耳）在甲醇（15毫升） 中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於7(rc下攪拌1小時。 使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於水（15毫升）中，且 以2M HC1 (6耄升）酸化。然後過濾所獲得之懸浮液。以水（丄〇 毫升）洗務所回收之產物，及在真空下乾燥，而得4_卜(2_金 剛烷基胺甲醯基）-5-環戊基·峨唑小基]苯曱酸（576毫克， 97%)，為白色固體。 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 1.43-1.55 (4H，m)5 1.74-1.85 (12H， m)，1·94 (2H，s)，2.03-2.12 (4H，m)，2.99-3.08 (1H，m)，3.98-4.03 (1H，m)， 7.53-7.55 (2H，m), 7.74 (1H，d)，8.09 (1H，s)，8·1〇-8·12 (2H，m)，13.30 (1H， s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 434 ; HPLC tR= 2.80 分鐘· 如用於實例#24之相同方法，下列實例係製自適當中間 物。 128768 -80- 200836719 結構 實例 名稱 1H NMR δ MS m/e MH+ $ 25 4-[4-(2-金剛烷 基胺甲醯基）-5-乙基吡唑-1-基] 苯甲酸 !H NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) 5 1.03 (3H，t)， 1.53 (2H, d)，1·72 (2H，s)， 1.78-1.85 (6H，m)，1.95 (2H，s)，2.11 (2H，d)，2.97 (2H，q)，4.04 (1H，t)， 7.58-7.63 (3H，m)，8.09-8.13 (2H，m)，8.28 (1H，s) 394 交 26 4-[4-(2-金剛烷 基胺甲醯基）-5-丙-2-基p比0坐-1 -基]苯甲酸 !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.29 (6H5 d)，1.52 (2H，d)，1.73 (2H， s)，1.82 (5H，s)，1·86 (1H， s)，1.98 (2H，s)，2.11 (2H， d)，3.10-3.17 (1H，m)， 4.02-4.05 (1H5 m)? 7.54 (2H，d)，7·67 (1H，d)，8.07 (1H，s)，8.11 (2H，d)， 13.20 (1H5 s) 408 $ 27 4—[4-(2-金剛烷 基胺甲醯基）-5-環丁基说嗤-1-基]苯甲酸 !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.52 (2H? d)，1·65 (1H，q)，1.72 (2H， s)，1.80-1.85 (7H，m)，1.96 (2H，s)，2.03-2.13 (4H，m)， 2.20-2.28 (2H? m)? 3.76-3.85 (1H，m)，4.01-4.06 (1H，m)，7·52 (2H，d)，7.80 (1H，d)，7·93 (1H，s)，8.07 (2H，d)，13.40 (1H，s) 420 實例28 4-[4_(2-金剛烷基胺甲醯基）_5_甲基-吡唑_1_基]苯甲酸 128768 -81 - 200836719
將
氫氧化納溶液(24·28毫升，2428毫莫耳）添加至即_ 金剛炫基M-(4-氰基苯基>5m坐讀酿胺（中間物_ (L25克’ 3.47毫莫耳）在二氧陸圜（25毫升）中之經㈣懸浮 液内。將所形成之懸浮液於觸。c下授拌7小時。濃縮反應 混合物，以水(4G毫升）稀釋，並經㈣藻土㈣。以im# 檬酸使濾液酸化。藉過濾回收沉澱物，以水（3χ2〇毫升）洗滌， 及在真空下，於50°C下乾燥。將粗產物藉預備iHpLC純化 (Phenomenex Gemini C18 110A (axia)管柱，5 # 矽膠，3〇 毫米直 徑，100毫米長度），使用水（含有1%甲酸）與^[6〇>1之漸降極 性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至 乾涸’而得4-[4-(2-金剛烧基胺甲酿基）-5-甲基·p比唾小基]苯甲 酸（550毫克，42%)，為淡黃色粉末。 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1.45-1.54 (2H，m)，1.70-1 ·88 (8H， m)，1.90-2.00 (2H，m)，2.05-2.18 (2H，m)，2·56 (3H，s)，4.00-4.10 (1H，m)， 7.57(lH，d)，7.67(2H，d)，8.11(2H，d)，8.29(lH，s)，13.25(lH，s). m/z (ESI+) (M+H)+= 380 ； 128768 -82 - 200836719 實例29 4-(5^三·丁基·4-(環己基胺曱醯基）_1H-吡唑-1-基）苯甲酸
Ο 使臭苯基）-5-第三-丁基-N-環己基-1H-吡唑-4-叛酿胺 (中間物#82) (132毫克，0.33毫莫耳）、六羰基鉬（431毫克， 甲本基膦基）节 0·16毫莫耳）、反式-二（_醋酸基）雙[鄰_(二_鄰_ 稀釋，招 有機層， 基]二鈀（II) (15.34毫克，0.02毫莫耳）、4-二甲胺基吡啶（8〇毫 克，0.65毫莫耳）及N-乙基二異丙基胺（0113毫升，〇 65毫莫 耳）懸浮於二氧陸圜（4毫升）與水（1毫升）中，並密封至管件 中。將反應物於微波反應器中加熱至15(rc，歷經丨小時， 並冷卻至室溫。將反應混合物以DCM (2〇毫升）與水G〇毫升） ’接著以2MHC1調整至ρΗ3，並經過矽藻土過濾。
.15 (1H，s)，1.20 (9H，s)，1.25-1.4 m)，1.82 (2H，d)，3·18 (1H，s)， 'Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) ^ U5 (1H, s): (4H, m), 1.58 (1H, s), 1.71-1.74 (2H, m), 1.82 < 128768 -83 - 200836719 7.48-7.50 (2H，m)，7·60 (1H，s)，8·05-8·10 (3H，m) m/z (ESI+) (M+H)+ = 370 實例30 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-環己基硫基-吡唑-1·基】苯曱酸
將2M氫氧化鈉水溶液（1.671毫升，3·34毫莫耳）以一份添 加至甲醇（10毫升）中之4-[4-(2·金剛烷基胺曱醯基）-5-環己基 硫基-说唑-1-基]苯甲酸甲酯（中間物#84) (330毫克，0.67毫莫 耳）内。將所形成之混合物於20°C下攪拌18小時。濃縮反應 混合物，並以醚（20毫升）洗滌。以2M HC1將水溶液調整至pH 3。並以EtOAc (2x25毫升）萃取，且相繼以水（2x20毫升）與飽 和鹽水（20毫升）洗滌合併之萃液。使有機層以MgS04脫水乾 燥，過濾，並蒸發，而得4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-環己 基硫基-吡唑-1-基]苯甲酸（321毫克，1〇〇%)。 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.01-1.11 (5H，m)，1.41 (1H，s)， 1.50-1.57 (4H，m)，1·64 (2H，d)，1.75 (2H，s)，1·85 (6H，s)，1.93-2.05 (4H， m)，2.94 (1H，s)，4·12 (1H，d)，7.72-7.76 (2H，m)，8.05 (1H，d)，8.10-8.13 (2H，m)，8·18 (1H，s)，13.20 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 480 128768 -84- 200836719 下列實例係以類似實例#30之方式，使用適當酯起始物質 製成。 結構 實例 名稱 XH NMR δ MS m/e 〇〇 0人。 31 4-[4-(1-金剛 烷基胺甲醯 基）-5-環己基 硫基比吐-1-基]笨甲酸 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.05-1.18 (5H， m)，1.42 (1H，s)， 1.56 (4H，d)，1.68 (6H，s)，2.07 (9H，s)， 2.98 (1H? s)? 7.53 (1H，s)，7.68-7.71 (2H，m)，8.09-8.11 (3H，m)，13.19 (1H， s) (M-H)- 478 .·"·0 όδ 〇人。 32 4-[5-環己基 硫基-4-[(5-經 基-2-金剛烷 基）胺曱醯 基]P比唾_1_ 基]苯曱酸 !H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.03-1.08 (5H， m)，1.41-1.56 (7H， m)，1.67 (4H，d)， 1.76 (2H，d)，1.89 (2H，d)，2.08 (3H， s)，2·93 (1H，s)，4.03 (1H5 d)5 4.43 (1H? s)，7·73 (2H，d)， 7.97 (1H，d)， 8.10-8.12 (2H，m)， 8.18 (1H，s)，13.25 (1H，s) (M+H)+ 496 ____- 33 4-[5-環己基 硫基 _4_[[5-(二氟 曱氣基）-2-金 剛燒基]胺甲 酉1&基]P比tr坐 基]苯甲酸 iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.03-1.08 (5H， m)? 1.41-1.54 (7¾ m)，1.93 (6H，d)， 2.05 (2H，d)，2.18 (3H，d)，2·96 (1H， d)，4.10(lH，t)，6.88 (1H，t)，7·73 (2H，d)， 7·99 (1H，d)，8·12 (2H，d)，8.18 (1H， s)，13.20 (1H，s) (M+H)+ 546 128768 _ 85 · 200836719 實例34 4_[4-(2·金剛燒基胺甲醯基）_5_環戊基硫基外t嗤_1_基]苯甲酸
將2M氫氧化鈉水溶液（1.694毫升，3.39毫莫耳）以一份添 加至甲醇（10毫升）中之4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-環戊基 硫基-说唑-1-基]苯曱酸甲酯（中間物#90) (325毫克，0.68毫莫 耳）内。將所形成之混合物於20°C下攪拌18小時。濃縮反應 混合物，並以水（50毫升）稀釋，且以醚（2〇毫升）洗滌。以2M HC1將水溶液調整至pH3，並以EtOAc (2x25毫升）萃取，且相 繼以水（2x20毫升）與飽和鹽水（20毫升）洗務合併之萃液。使 有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得4-[4_(2_金剛 烧基胺甲醯基）-5_環戊基硫基4比唾_ι_基]苯甲酸（307毫克， 97%)。 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δΙ.17-1.25 (2H，m)，1·41 (4H，d)， 1.65 (4H，d)，1.74 (2H，s)，1.85 (6H，s)，1.96-2.02 (4H，m)，3.31-3.33 (1H5 m)，4·12 (1H，d)，7.75-7.77 (2H，m)，8.08 (1H，d)，8.10-8.15 (2H，m)，8·19 (1H，s)，13.20 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 466 下列實例係以類似實例# 3 4之方式，使用適當酯起始物質 128768 -86- 200836719 製成。 結構 實例# 名稱 1H NMR δ MS m/e (M+H)+ 〇人。 35 甲基 4-[4-(1- 金剛烷基 胺甲醯 基）-5-環戊 基硫基比 唑-1-基]苯 甲酸 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.18-1.28 (2H? m)，1·41-1·49 (4H， m)，1.64-1.71 (8H， m)5 2.07 (9H? s)? 3_32-3·37 (1H，m)， 7·54 (1H，s)， 7.70-7.73 (2H，m)， 8.09-8.13 (3H，m)， 13.20 (1H，s) 466 όύ 0人。 36 4_[5-5哀戍基 硫基基 -4-[[(lR，3S)-5 -羥i -2-金 剛烷基]胺 甲醯基]吡 嗤-1-基]苯 甲酸甲酯 !H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.17-1.25 (2H? m)，1.36-1.47 (6H， m)，1·65 (6H，d)， 1.76 (2H，d)，1.89 (2H，d)，2.08 (3H， s)，3.35 (1H，d)， 4.02-4.05 (1H，m)， 4·43 (1H，s)， 7_74-7·77 (2H，m)， 7·99 (1H，d)， 8.10-8.13 (2H，m)， 8.18 (1H，s) 482 實例37 4-[4-[[5-(二氟甲氧基）-2-金剛烷基】胺甲醯基】-5-丙基硫基吡唑 -1_基】苯甲酸 128768 -87- 200836719
將2M氫氧化鈉水溶液（2.050毫升，4.10毫莫耳）以一份添 加至甲醇（10耄升）中之4-[4-[[5-(二氟甲氧基）-2-金剛烧基]胺 , 甲醯基]丙基硫基吡唑-1-基]苯曱酸甲酯（中間物#95) (459 毫克’ 0.82耄莫耳）内。將所形成之混合物在2〇它下攪拌18 小時，接著於55°C下再4小時。濃縮反應混合物，並以水（5〇 毫升）稀釋’且以(20毫升）洗條。以2M HC1將水溶液調整 至pH3 ’並以EtOAc (2x25毫升）萃取，且相繼以水（2x2〇毫升） 與飽和鹽水（20毫升）洗滌合併之萃液。使有機層以MgS〇4脫 水乾燥，過濾，並蒸發，而得4-[4-[[5-(二氟甲氧基）-2-金剛烷 基]胺甲醯基]-5-丙基硫基外t唑-1-基]苯甲酸（284毫克，63.5%)。 ί !H NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) δ 1.03-1.08 (5Η5 m)5 1.41-1.54 (7Η3 m)，1·93 (6Η，d)，2·05 (2Η，d)，2·18 (3Η，d)，2·96 (1Η，d)，4.10 (1Η，t)，6.88 (1Η，t)，7·73 (2Η，d)，7·99 (1Η，d)，8·12 (2Η，d)，8·18 (1Η，s)，13·20 (1Η，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 506 實例38 4-[4-(環己基胺甲醯基）-5-環戊基硫基_吡唑-i-基】苯甲酸 128768 -88- 200836719
於室溫下，將2N氫氧化鈉水溶液（4毫升，8毫莫耳）添加 至4 [4 (環己基胺曱蕴基）環戊基硫基比唾小基]苯曱酸曱 酯（中間物#96) (233毫克，0.55毫莫耳）在甲醇（7毫升）中之經 攪拌溶液内。將所形成之溶液於室溫下攪拌過夜。使反應 混合物蒸發至乾涸，並再溶於水（15毫升）中，且以2Μ Ηα (6 毫升）酸化。接著，將反應混合物於EtOAc (30毫升）中萃取， 並相繼以水（10毫升）與飽和鹽水（1〇毫升）洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得‘阿環己基胺曱醯 基）-5-環戊基硫基比唑小基]苯甲酸(217毫克，96%)，為白色 固體。 m/z (ESI+) (M+H)+ = 414 !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.45 (11H5 m)? 1.58-1.74 (5H? m)，1.84-1.87 (2H，m)，3·42-3·48 (1H，m)，3.76-3.82 (1H，m)，7.70 (2H，d)， 7.90-7.92 (1H，d)，8·11 (2H，d)，8.16 (1H，s)5 13.19 (1H，s) 實例39 4-[4-(環己基胺甲醯基）-5-環己基硫基-吡唑-1-基】苯甲酸 128768 -89- 200836719
P 4-[4-(環己基胺甲醯基）-5-環己基硫基^比唾小基]苯甲酸係 藉由用於實例#38之相同方法，製自4-[4-(環己基胺甲醯基）-5-環己基硫基0比峻-1-基]苯甲酸甲醋（中間物#97)。 m/z (ESI+) (M+H)+ = 428 ; HPLC tR= 2.67 分鐘· lH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (4H5 m), 1.19-1.30 (2H? m)? 1.33-1.41 (5H，m)，1.51-1.58 (5H，m)，1.71-1.75 (2H，m)，1.84-1.87 (2H， m)，3.03-3.12 (1H，m)，3.72-3.80 (1H，m)，7.71 (2H，d)，7.89-7.90 (1H，d)， 8.09-8.11 (2H, m)? 8.16 (1H? s)5 13.20 (1H? s) 實例40 4-[5-環庚基硫基-4-(環己基胺曱醯基比唆+基】苯甲酸
4-[5-環庚基硫基-4-(環己基胺甲醯基）吡唑-1-基]苯甲酸係 藉由用於實例#38之相同方法，製自4-[5-環庚基硫基斗(環己 基胺甲醯基）吡唑-1-基]苯甲酸甲酯（中間物#98)。 128768 -90- 200836719 m/z (ESI+) (M+H)+ = 442 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1.16-1.52 (15H，m)，1.58-1.67 (3H， m)，1·7Μ·75 (2H，m)，1.84-1.87 (2H，m)，3.30 (1H，m)，3.78-3.81 (1H，m)， 7.67-7.70 (2H，d)，7·90 (1H，d)，8.09-8.12 (2H，d)，8.16 (1H，s)，13.18 (1H， s) 實例41 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5·乙基硫基·吡唑小基]苯曱酸
將2Μ氫氧化鈉水溶液（2.446毫升，4.89毫莫耳）以一份添 加至甲醇（20毫升）中之4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）_5_乙基硫 基^比唑-1-基]苯甲酸曱酯（中間物#99) (430毫克，0.98毫莫耳） 内。將所形成之混合物於20°C下攪拌18小時。濃縮反應混 合物，以水（50毫升）稀釋，並以2M HC1調整至PH3。藉過濾 收集沉澱物’以水（20毫升）洗滌，及在真空下乾燥，而得 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-乙基硫基-吡唑小基]苯曱酸（383 毫克，92%)，為白色固體。 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.94 (3H，t)，1·63 (2H，d)，1.74 (2H， s)，1·86 (6H，d)，1.99 (4H，d)，2·68 (2H，q)，4.11 (1H，t)，7.72-7.76 (2H，m)， 8.04 (1H，d)，8·10·8_13 (2H，m)，8.19 (1H，s)，13.2 (1H，s) 128768 -91 - 200836719 m/z (ESI+) (M+H)+ = 426 實例42 4-[4-(^金剛烷基胺甲醯基）_5_甲硫基_吡唑小基】苯甲酸
藉由如貫例#41之相同方法，製自4_[4_(2_金剛烷基胺甲醯 基）-5-曱硫基^比唑-1-基]苯甲酸甲酯（中間物#1〇〇)。 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.61 (2H? d)? 1.74 (2H5 s)5 1.86 (6H, d)，2.00 (4H，d)，2.30 (3H，s)，4·11 (1H，t)，7.72-7.75 (2H，m)，8.01-8.04 (1H，m)，8.10-8.14 (2H，m)，8.19 (1H，s)，13·2 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 412 實例43 : 4-[4_(5_甲烷磧醯基-金剛烷！基胺甲醯基）_5_丙基硫基-峨唑 -1-基卜苯甲酸
於％境溫度下，將氫氧化鋰單水合物（27·5毫克，〇·65毫莫 耳）添加至4-[4-(5-甲烷磺醯基 -金剛烷-2-基胺曱醯基）-5-丙基 128768 -92- 200836719 硫基-咐唑小基]-苯甲酸甲酯（中間物#105) (116毫克，〇·22毫 莫耳）在甲醇（4毫升）/水（2毫升）中之懸浮液内。將所形成之 懸浮液於環境溫度下攪拌18小時。在真空中移除大部份有 機溶劑，並以水（10毫升）稀釋所形成之溶液，且以趟〇〇毫 升）洗滌。以2Μ HC1使水層酸化至〜ρΗ4，接著以Et〇Ac (3χ25 毫升）萃取。合併Et〇Ac層，相繼以水（5毫升）與飽和鹽水（1〇 毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發， 而得4-[4-(5-甲烷磺醯基-金剛烷-2-基胺甲醯基）丙基硫基· 吡唑-1-基]-苯甲酸（113毫克，100%)，為白色固體。 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0,68 (3H，t)，1.22-L31 (2H，m)，1.57 (2H，d)，1.96 (2H，s)，2_00-2·16 (7H，m)，2·20 (2H，s)，2·65 (2H，t)，2.87 (3H，s)，4.09 (1H，m)，7·74 (2H，d)，8.05 (1H，d)，8·12 (2H，m)，8.19 (1H， s)，13·20 (1H，s) MS m/e MH+518. 實例44 4_[4-(2_金剛烷基胺甲醢基）-5-丙基硫基-吡唑-l-基]_2_曱氧基-苯曱酸
將2M氫氧化鈉水溶液（1.256毫升，2.51毫莫耳）以一份添 128768 -93- 200836719 加至甲醇（1〇宅升）中之4-[4-(2-金剛烧基胺甲醯基）-5-丙基硫 基·吡嗤-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯（中間物#1〇6) (243毫克， 〇·5〇毫莫耳）内。將所形成之混合物於2〇°C下攪拌18小時。 濃縮反應混合物，以水（5〇毫升）稀釋，並以2M HC1調整 至pH3。藉過濾收集沉澱物，以水（2〇毫升）洗滌，及在真空 下乾燥’而得4-[4-(2·金剛烷基胺甲醯基）-5-丙基硫基·吡唑-1-基]-2-曱氧基-苯甲酸（202毫克，86〇/〇)，為白色固體。 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.70 (3H，t)，1.23-1.32 (2H，m)，1.62 (2H，d)，1·74 (2H，s)，1.86 (6H，d)，1·92-2·05 (4H，m)，2·65 (2H，t)，3·87 (3H，s)，4·11 (1H，d)，7.23-7.25 (1H，m)，7.39 (1H，d)，7.81 (1H，d)，8.09 (1H，d)，8.17 (1H，s)，12.92 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 470 實例45 4_[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）_5_第三-丁基-吡唑小基】各甲基·苯 甲酸
將氫氧化鈉溶液（1.904毫升，3.81毫莫耳）以一份添加至 4-[4-(2-金剛烧基胺甲酿基）-5-第二-丁基-p比唾+基]各曱基-笨 曱酸乙酯（中間物#113) (353毫克，0_76毫莫耳）在甲醇（6毫 128768 -94- 200836719 升）中之經擾拌溶液内。將所形成之懸浮液於2〇。〇下擾拌b 小時。蒸發所形成之混合物，以移除甲醇，並以醚（2〇毫升） 洗滌。以2M HC1使反應混合物酸化。藉過濾收集沉澱物， 以水（10毫升）洗滌，及在真空下乾燥，而得4_[4-(2-金剛烷基 胺甲醯基）-5_第三-丁基 <比唾小基]_3_甲基-苯甲酸（266毫克， 80%)，為白色固體。 1H NMR (300.073 MHz，DMSO) (5 1.16 (s，9H)，1.50 (d，J= 12.6 Hz，2H)， 1.70 (s，2H)，1.74-1.88 (m，6H)，1.89-1.99 (m，2H)，2.01-2.14 (m，5H)，3·99 (d，1H)，7.37 (d，1H)，7.66 (s，1H)，7.86 (d，1H)，7.94 (s，1H)，8.05 (d，1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 436 實例46 4-[4·(2-金剛烷基胺甲醯基）-5_第三·丁基-吡唑小基】_2_(三氟甲 基）苯曱酸
4-[4-(2·金剛烷基胺甲醯基>5-第三-丁基-吡唑-1-基]_2-(三氟 甲基）苯曱酸係藉由用於實例#45之相同方法，製自4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5_第三-丁基唑小基>3-甲基-苯甲酸 乙酯（中間物#117)。 lK NMR (400.13 MHz5 CDC13) δ 1.29 (9Η? s)? 1.7Μ.79 (6Η? m)5 1.91 128768 -95 - 200836719 (6H，s)5 2.07 (2H，s)，4·24 (1H，d)，6.20 (1H，d)，7.63-7.66 (1H，m)，7.70 (1H，s)，7·79_7·80 (1H，m)，8·00 (1H，d) MS m/z (ESI+) (M+H)+ = 490. 實例47 : 4_[4-(金剛烷_2_基胺曱醯基）(三氟甲基）_m_吡唑小 基】苯甲酸
於空氣下，將氫氧化鈉溶液（1.056毫升，2.11毫莫耳）以一 份添加至N-金剛烧-2-基-1-(4-氰基苯基>5-(三氟曱基yiH-吡唑 -4-羧醯胺（中間物#124) (250毫克，〇.6〇毫莫耳）在曱醇（1〇毫 升）中之經攪:拌溶液内。將所形成之溶液於65。〇下攪拌45小 時。使所形成之混合物蒸發至乾涸，並使殘留物溶於冰/ 水（25毫升）中，且以2M HC1使混合物酸化。藉過濾收集沉 澱物，以水（25毫升）洗滌，及在真空下乾燥，而得4_[4_(金剛 烧-2-基胺甲醯基）-5-(三氟甲基）-1Η·峨吐-1-基]苯甲酸（243毫 克，93%)，為白色固體，使用之而無需進一步純化。 m/z (ESI+) (Μ+Η)+ = 434 ; HPLC tR= 2.57 分鐘· 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.49-1.53 (2H，m)，1.71 (2H，s), 1·80 (5H，s)，1·84 (1H，s)，1.93 (2H，s)，2.05 (2H，d)，3.98-4.05 (1H，m) 7·63 (2H，d)，8·11-8·14 (3H，m)，8.34 (1H，d)，13.30 (1H，s) 128768 -96- 200836719 中間物#1 : 4-[4-((lR，2S，3S，5S)-5-羥基-金剛烷_2_基胺甲醯基斤 丙基硫基^比唑小基】·苯曱酸甲酯
使1-(4-甲氧魏基苯基>5-丙基硫基比。坐_4_竣酸（中間物#7) (160毫克，0.5毫莫耳）、（1S，3S，4S，5R)冰胺基_金剛烷·丨_醇（84毫 克’ 0.5毫莫耳）、HOBT (81毫克，0.6毫莫耳）及DIPEA (174微 升’ 1耄莫耳）溶於DMF (5毫升）中，並在環境溫度下以EDCI (115耄克，0.6毫莫耳）處理。將混合物於環境溫度下授拌18 小時，接著以醋酸乙酯（50毫升）稀釋，以水（3x20毫升）與鹽 水洗滌’脫水乾燥（MgS04)，並蒸發，留下褐色膠質，使其 在矽膠上藉層析純化（12克矽膠，0-100% EtOAc/異己烷），而 得標題化合物（159毫克，69%)。 lK NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) ^ 0.65 (3H5 t)5 1.17-1.29 (2H? m)? 1.42 (2H，d)，1·60-1·80 (6H，m)，1.89 (2H，d)，2·06 (3H，s)，2.62 (2H，t)， 3.90 (3H，s)，4.00 (1H，d)，4.43 (1H，s)，7.76 (2H，d)，7_95 (1H，d)，8.13 (2H，d)，8.17 (1H，s)
MS m/z 470 M+H 中間物#2 : 4-[4-(2·金剛烷基胺甲醯基）_5-丙基硫基-P比唑-1-基] 苯甲酸甲酯 128768 -97- 200836719
使1-(4-甲氧羰基苯基）_5_丙基硫基4比唑斗羧酸（中間物#7) (160毫克，0.5毫莫耳）、2_金剛烷基胺鹽酸鹽（94毫克，〇5 毫莫耳）、HOBT(81毫克，〇·6毫莫耳）及DIpEA(261微升，15 耄莫耳）溶於DMF (5毫升）中，並在環境溫度下以EDa (115 毫克，0.6毫莫耳）處理。將混合物於環境溫度下攪拌18小 時，接著以醋酸乙酯（50毫升）稀釋，以水（3χ2()毫升）與鹽水 洗滌’脫水乾燥（MgS〇4 )，並蒸發，留下白色固體，使其在 石夕膠上藉層析純化（12克矽膠，0-50% EtOAc/異己烷），而得 標題化合物，為白色固體（203毫克，92%)。 NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 5 0.65 (3H? t)5 1.17-1.29 (2H? m)? 1·60 (2H，d)，1.73 (2H，s)，1·83 (6H，s)，1.91-2.05 (4H，m)，2·62 (2H，t)， 3.90 (3H，s)，4.09 (1H，d)，7.79 (2H，d)，8.03 (1H，d)，8·13 (2H，d)，8.16 (1H，s)
MS m/z 454 M+H 中間物#3 : 4-[4-(l-金剛烷基胺甲醯基)-5-丙基硫基·峨唑小基】 苯甲酸甲酯 128768 -98- 200836719 Η
使1·(4-曱氧羰基苯基）_5•丙基硫基4唑斗羧酸（中間物 (160毫克，0.5毫莫耳）、丨_金剛烷基胺（76毫克，〇5毫莫耳）、 ΗΟΒΤ (81耄克，〇.6毫莫耳）及DIPEA (174微升’丨〇毫莫耳） 溶於DMF (5毫升）中，並在環境温度下以EDCI (115毫克，0.6 *莫耳）處理。將混合物於環境溫度下攪拌18小時，接著以 醋酸乙酯（50毫升）稀釋，以水（3χ2〇毫升）與鹽水洗滌，脫水 乾燥（MgSOJ，並藉蒸發移除揮發性物質。使殘留物於矽膠 上藉層析純化（12克矽膠，〜5〇% Et〇Ac/異己烷），而得標題 化合物’為無色膠質（143毫克，63%)。 \
MS m/z 454 M+H 中間物#4: 4·【4_(Ν·環己基-N-曱基-胺甲醯基)_5_丙基硫基比唑 -l_基】苯甲酸曱酯
使1_(4-甲氧.基苯基）_5•丙基硫基4比唾斗魏酸（中間物#7) 128768 •99- 200836719 (160耄克，0.5宅莫耳）、N_甲基環己胺（57毫克，〇·5毫莫耳）、 HOBT (81毫克，〇·6毫莫耳）及DIpEA (174微升，1〇毫莫耳） 溶於DMF(5毫升）中，並在環境溫度下以εε〇(ι15毫克，〇·6 耄莫耳）處理。將混合物於環境溫度下攪拌18小時，接著以 醋酸乙酯（50毫升）稀釋，以水（3χ2〇毫升）與鹽水洗滌，脫水 乾燥（MgSCy，並藉蒸發移除揮發性物質。使殘留物於矽膠 上藉層析純化（12克矽膠，〇_7〇% Et〇Ac/異己烷），而得標題 化合物’為無色膠質（162毫克，78%)。 ^ NMR (300.073 MHz, DMSOA) ^ 〇.67 (3H? t)? 1.0M.41 (4¾ m)5 1.42-1.85 (8H? m)? 2.58 (2H51)? 2.86 (3H, s)? 3.40-3.60 (0.5H5 m)? 3.89 (3H5 s)，4.20-4.40 (0.5H，m) 7.78 (2H，d)，7·91 (1H，s)，8.12 (2H，d)
MS m/z 416 M+H 中間物#5: 4_[4-(氧陸圜_4_基胺甲醯基）_5_丙基硫基-吡唑小基】 笨甲酸甲酯
，〇N
使1-(4-甲氣.基本基）_5_丙基硫基_^比唾魏酸（中間物#7) (160毫克，〇·5宅莫耳）、4_胺基四氫旅喃（6丨毫克，〇 5毫莫耳） 、ΗΟΒΤ (81毫克，〇·6毫莫耳）及DIpEA (174微升，丨〇毫莫耳） 溶於DMF (5毫升）中，並在環境溫度下以EDCI (115毫克，0.6 *莫耳）處理。將混合物於環境溫度下攪拌18小時，接著以 128768 -100- 200836719 醋酸乙酯（50毫升）稀釋，以水（3x20毫升）與鹽水洗滌，脫水 乾燦（MgS〇4)’並藉蒸發移除揮發性物質。使殘留物於石夕膠 上藉層析純化（12克矽膠，0_100% Et0Ac/異己烷），而得標題 化合物，為白色固體（114毫克，56%)。 1 H NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) 5 0·68 (3H，t)，U8-1.30 (2H，m)， 1.47-1.60 (2H，m)，1.77-1.81 (2H，m)，2·72 (2H，t)，3.36-3.43 (2H，m)， 3.81-3.89 (5H，m)，3.95-4.05 (1H，m)，7.71 (2H，d)，8.04 (1H，d)，8.12 (2H， d)，8.17 (1H，s)
MS m/z 403 M+H 中間物#6 : 4-[5_丙基硫基_4_[3_[2-(三氟甲基）苯基】四氫吡咯小 羰基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
使1-(4-甲氧基本基）_5•丙基硫基4比唾+竣酸（中間物#7) 溶於DCM(3毫升）中。添加U^DMF與氯化草醯（71微升，〇·83 毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌2小時，然後藉由在 減壓下蒸發移除揮發性物質。使殘留物溶mDCM (5毫升） 中，並添加至3-[2-(三氟曱基）苯基]四氫吡咯Ηα (1〇5毫克， 0.42毫莫耳）與011>^(217微升，125毫莫耳）在dcm(5毫升） 中之溶液内。添加水（10毫升），並將混合物攪拌激列，且 通過相分離管柱。使濾液於秒膠上藉層析純化，以⑺20〇/〇 EtOAc/DCM溶離，而得標題化合物，為透明無色油（π毫 128768 • 101 - 200836719
克，81%) 〇 MS m/z 518 M+H 中間物#7: 1-(4-甲氧羰基苯基）·5_丙基硫基-峨唑斗羧酸
使1-(4-甲氧羰基苯基）-5-丙基硫基_峨唑冰缓酸第三·丁酯 (中間物#8) (2·86克，7.97毫莫耳）溶於DCM (4〇毫升）中，並 添加TFA (10毫升）。將混合物於環境溫度下攪拌3小時，然 後在減壓下蒸發，留下淡褐色油。將此油以異己烷研製， 獲得淡褐色固體，將其藉過濾回收，及在真空下乾燥:而 得標題化合物（2.23克，89%)。 *H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) <5 0.67 (3H, t), 1.20-1.32 (2H m)： 2.81 (2H, t), 3.90 (3H, s), 7.71 (2H, d), 8.12 (2H, d), 8.17 (1H, s) |2^ (1H，s)
MS m/z 321 M+H 中間物#8: 1_(4-甲氧羰基苯基)_5_丙基硫基_吡唑冰羧酸第三
-丁酯（中間 使5-氣基-l-(4_甲氧幾基苯基比唾冰緩酸第 128768 •102· 200836719 物#9)(2.016克，6·0毫莫耳）溶於丁腈（3〇毫升）中，添加碳酸 鉀（2.48克，18毫莫耳）與丙烷硫醇（678微升，7.5毫莫耳）， 並將混合物加熱至回流，歷經5小時。添加醋酸乙酯（15〇毫 升），並以水（4x25毫升）洗滌混合物，脫水乾燥（MgS〇4)，及 在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化（12〇克矽膠， 0-25% EtOAc/異己烧）’而得標題化合物，為透明淡黃色油， 其係在靜置時恢慢結晶成白色固體（2 〇1克，89%)。 4 NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) 5 0.67 (3H，t)，1·25 (2H，q)，1.54 (9H，s)，2·76 (2H，t)，3.89 (3H，s)，7.70 (2H，d)，8.11 (3H，d) MS m/z 321 M-tBut y- 中間物#9 · 5_氣基_l_(4_甲氧幾基苯基）?比唾冰叛酸第三丁酯
克，30.27毫莫耳）添加至乙腈（150毫升）中，並加熱至65。〇。 以固體添加5-胺基-1-(4-甲氧幾基苯基）P比。坐竣酸第：丁酉t (中間物#10)，導致激烈之氣體釋出。在添加完成後，再持 績加熱15分鐘。使反應混合物冷卻至環境溫度，以水（5㈨ 毫升）稀釋，並以醋酸乙酯（3x100毫升）萃取。將合併之萃液 以水（2x100毫升）與鹽水（100毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化（i2〇克矽 膠管柱，EtOAc/己烷0-50%)，而得標題化合物，為油狀物（5 68 128768 -103 - 200836719 克，83%)。 1 H NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) (Μ·53 (9H，s)，3.87-3.90 (3H，m)， 7.78 (2H，d)5 8·15 (2H，d)，8.20 (1H，s) MS m/z 281 M-tBut
中間物#10 · 5_胺基·1-(4_甲氧幾基苯基 >比嗤冰缓酸第三_丁醋 使氰基醋酸第三-丁酯（14.1克，100毫莫耳）溶於原甲酸三 乙酯（24.8毫升，150毫莫耳）中。添加醋酸酐（9·625毫升，1〇〇 毫升），並將混合物加熱至125t，歷經3小時，然後藉由在 減壓下蒸發移除揮發性物質。使殘留物溶於乙醇（丨⑼毫升） 中，並添加4-肼基苯甲酸甲酯鹽酸鹽（中間物#123) (6 〇6克， 30毫莫耳）與1)11^八（5.23毫升，3〇毫莫耳）。將混合物加熱至 回流，歷經5小時，然後在減壓下蒸發，留下褐色油，使其 1 溶於醋酸乙酯（300毫升）中，並以水（2x100毫升）與鹽水（1〇〇 毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使殘留物於矽膠 上藉層析純化（120克矽膠，EtOAc/己烷0-50%)，而得標題化 合物，為黃色固體（7.1克）。 NMR (300.073 MHz5 DMSO-d6) 5 1.51 (9H? s)5 3.88 (3H? s)? 6.43 (2H，s)，7·67 (1H，s)，7.73 (2H，s)，8·08 (2H，d) MS m/z 262 M-tBut 中間物#11 : 4_[4-(環己基胺甲醯基）_5_丙基硫基_吡唑小基】苯 128768 -104- 200836719 甲酸甲s旨
Ό 使丙烷硫醇（88毫克，1·16毫莫耳）溶於DMF (5毫升）中， 並於環境溫度下以NaHMDS在THF中之1M溶液（1J6毫升）處 理。在攪拌15分鐘後，將透明溶液添加至4-[5-氯基冬(環己 基胺甲酸基 >比峻小基]苯甲酸甲酯（中間物#15) (378毫克， 1.05毫莫耳）在DMF (10毫升）中之懸浮液内。於環境溫度下 持續攪拌2小時，接著，將反應混合物以醋酸乙酯（丨〇〇毫升） 稀釋，以水（4x25毫升）洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。藉由在 減壓下蒸發移除揮發性物質，而得透明油，使其在矽膠上 藉層析純化，以醋酸乙酯/己烧梯度液（0-50%)溶離，而得標 題化合物，為白色固體（363毫克，86%)。 ln NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 (3Η5 t)? 1.14-1.39 (7Η? m)5 1·59 (1Η，d)，1.71-1.74 (2Η，m)，1·84 (2Η，d)，2·70 (2Η，t)，3.74-3.79 (1Η， m)，3.89 (3H，s)，7·72 (2H，d)，7.92 (1H，d)，8.10-8.16 (3H，m)
MS m/z 402 M+H 中間物#12 : 3-【4-(環己基胺甲醯基）_5·丙基硫基_吡唑小基】苯 甲酸曱酯
128768 -105 - 200836719 使丙烷硫醇（48毫克，〇·57毫莫耳）溶於DMF (3毫升）中， 並於環i兄溫度下以NaHMDS在THF中之1M溶液（0.63毫升， 0.63宅莫耳）處理。在攪拌15分鐘後，添加3_[5•氯基斗(環己 基胺甲醯基）吡唑-1-基]苯甲酸甲酯（中間物#19) (2〇5毫克， 0.57宅莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液，並持續攪拌2小時。 添加醋酸乙酯（50毫升），並將混合物以水（3χ2()毫升）洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4)’並蒸發，而得油狀物，使其在矽膠上藉 層析純化，以EtOAc/DCM梯度液（0-25%)溶離，提供標題化合 物，為透明無色油（175毫克，75%)。 lU NMR (300.073 MHz5 DMSO-d6) δ 0.67 (3Η? t)? 1.14-1.39 (7Η5 m)5 1.57-1.61 (1Η，m)，1.71-1.74 (2Η，m)，1·84 (2Η，d)，2.68-2.72 (2Η，m)， 3.71-3.85 (1H，m)，3.89 (3H，s)，7.72 (1H，t)，7.83-7.94 (2H，m)，8.05-8.08 (2H，m)，8·14 (1H，s)
MS m/z 402 M+H 中間物#15· 4-[5-氣基-4-(環己基胺甲醯基)峨唾基】苯曱酸甲醋
Ο
MeOOC-
CI X) 將亞硝酸第三-丁酯（210毫克，2.04毫莫耳）與氯化銅（342 毫克，2.55毫莫耳）添加至乙腈（15毫升）中，並加熱至65t。 以固體分次添加‘[5-胺基冰(環己基胺甲醯基）峨唾+基]苯 甲酸甲酯（中間物#16) (581毫克，L7毫莫耳），導致激烈之 氣體釋出。在添加完成後，將反應混合物於65°c下再加熱 128768 -106- 200836719 15分鐘，冷卻至環境溫度， 以水（100耄升）稀釋，並以醋酸 乙酯（3x50宅升）萃取。將合併之萃液以鹽水（2χ2〇毫升）洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發，而得固體，使其在矽膠上藉層 析純化，以EtOAc/己烷梯度液（0-30%)溶離，而得標題化合物， 為白色固體（385毫克，65%)。 4 NMR (300.072 MHz，CDC13) 5 1.21 (3H，d)，1.31-1.45 (2H，m): 1·57·1·71 (3H，m)，1.93-1.98 (2H，m)，3.87-3.99 (4H，m)，6·02 (1H，d) 7.56-7.60 (2H，m)，8.08-8.14 (3H，m)
MS m/z 362 M+H 中間物#16: 4-[5-胺基-4-(環己基胺甲醯基）p比嗤小基】苯甲酸甲西旨
使2-氰基-N-環己基-3-乙氧基丙-2-稀酸胺（中間物#17) (605 毫克，2.73毫莫耳）與4-胼基苯曱酸甲酯鹽酸鹽（中間物#123) (552毫克，2·73毫莫耳）懸浮於乙醇（20毫升）中。添加DIPEA (351毫克，2.73毫莫耳），並將混合物加熱至70°C，歷經1小 時。使反應混合物冷卻至環境溫度，並藉過濾回收所形成 之沉澱物，以醚洗滌，並在真空中乾燥，而得標題化合物， 為白色固體（618毫克，66%)。 NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (1Η? d)5 1.22-1.35 (4Η5 m)5 1·60 (1Η，d)5 1.76 (4Η，d)，3.69-3.74 (1Η，m)，3_87 (3Η，s)，6.56 (2Η，s)， 7·62 (1H，d)，7.73-7.78 (2H，m)，8.04 (1H，s)，8.05-8.09 (2H，m) 128768 -107- 200836719
MS m/z 343 M+H 中間物#17 : 2-氰基-N-環己基-3-乙氧基-丙-2-烯醯胺
使2-氰基-N-環己基-乙醯胺（中間物#18) (1·35克，8.09毫莫 耳）懸浮於醋酸酐（20毫升）中。添加原甲酸三乙酯（3.91克， 21宅莫耳）’並將混合物加熱至回流，歷經5小時。使反應 混合物冷卻至環境溫度，並藉由在真空中蒸發移除揮發性 物質，留下褐色油，使其在矽膠上藉層析純化，以EtOAc/DCM 梯度液（0-10%)溶離，而得標題化合物，為固體（637毫克， 35%)。 1 H NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) 5 1.01-1.35 (8H，m)，1.51-1.82 (5H， m)，3.54-3.61 (1H，m)，4·32 (2H，q)，7·57 (1H，d)，8.11 (1H，t)
MS m/z 223 M+H 中間物#18 : 2-氰基-N-環己基-乙醯胺
使氰酷酸(4.26克，50毫莫耳）與環己胺（4·96克，50毫莫耳） 溶於DCM (100毫升）中。添加EDCI (1〇·51克，55毫莫耳），並 將混合物於環境溫度下攪拌24小時。將反應混合物以水 (2x100 ^:升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發，留下黃色固 體殘留物，使其在矽膠上藉層析純化，以Et〇Ac/DCM梯度液 ((moo%)溶離，提供標題化合物，為白色固體（5·66克，68%)。 !H NMR (300.073 MHz5 DMSO-d6) 5 1.06-1.32 (5H? m)? 1.51-1.55 (1H? 128768 -108- 200836719 m)，1.63-1.75 (4H，m)，3.46-3.57 (1H，m)，3·55 (2H，s)，8.06-8.09 (1H，m)
中間物#19· 3-[5_氣基-4-(環己基胺曱醢基)峨嗤+基】苯甲酸甲醋 將亞硝酸第三-丁酯（145毫克，1.38毫莫耳）與氯化銅（236 毫克，1·76毫莫耳）添加至乙腈（1〇毫升）中，並加熱至65°C。 ’ 以固體分次添加3-[5·胺基-4-(環己基胺甲醯基）p比唑小基]苯 甲酸甲醋（中間物#20) (400宅克，1.38毫莫耳），導致激烈之 氣體釋出。在添加完成後，再持續加熱15分鐘，然後冷卻 至環境溫度，以水（50毫升）稀釋，並以醋酸乙酯（3x25毫升） 萃取。將合併之萃液以水（2x20毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04) ，並蒸發，而得褐色油，使其在矽膠上藉層析純化，以EtOAc/ 己烷梯度液（0-50%)溶離，提供標題化合物，為透明無色油 (256 毫克，51%)。 v NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 1.15-1.25 (3H5 m)? 1.32-1.43 (2H? m)5 1·58 (1H，d)，1.65-1.71 (2H，m)，1.94-1.98 (2H，m)，3·89 (3H，s)，3.91-3.98 (1H，m)，6.04 (1H，d)，7·55 (1H，t)，7.66-7.68 (1H，m)，8.08-8.10 (2H，m)， 8.15 (1H? t)
MS m/z 360 M-H 中間物#20: 3-[5-胺基-4-(環己基胺甲醯基)吡唑小基]苯甲酸甲酯 128768 -109- 200836719
使2-氰基-N-環己基_3_乙氧基丙冬烯醯胺（中間物#17) (6〇5 毫克’ 2·73毫莫耳）與3_肼基苯甲酸甲酯鹽酸鹽（552毫克，2.73 毛莫耳）懸浮於乙醇（2〇毫升）中。添加DIpEA (352毫克，2·73 耄莫耳），並將混合物加熱至7〇t，歷經1小時。使反應混 合物冷卻至環境溫度，及濃縮至小體積。添加水（5()毫升）， 並藉過濾回收所形成之固體，再溶於醋酸乙酯（50毫升） 中’脫水乾燥（MgS04)，及蒸發，而得褐色固體，將其以醚 配成漿液，並藉過濾回收，而得標題化合物，為淡褐色固 體（443 毫克，47%)。 NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (5H5 d)5 1.61 (1H5 d)? 1.72-1.75 (2H，m)，1.80 (2H，d)，3.70-3.74 (1H，m)，3·88 (3H，s)，6.47 (2H， s)，7.59-7.69 (2H，m)，7.84-7.88 (1H，m)，7.91-7.94 (1H，m)，8·01 (1H，s)5 8.12 (1H, t)
MS m/z 343 M+H 中間物#21 : 4-[4-(環己基胺甲醯基）-5-丙基-吡唑-1-基】苯甲酸 乙酯 128768 -110- 200836719
將1-(4-氣笨基）_N-環己基-5-丙基比峻-4-幾酿胺（中間物 / #22) (159毫克，〇·46毫莫耳）、六羰基鉬（61毫克，〇 23毫莫 耳）、Herrmann氏觸媒（反式_二嘴醋酸基雙[2_(二_鄰_甲苯基膦 基）爷基]一把（II)，22毫克，〇.〇2毫莫耳）、DMAP (113毫克， 0.92 φ莫耳）、DIPEA (161微升，〇·92毫莫耳）、fu氏鹽（氫四 氟棚酸二-(苐二-丁基)鎮，27毫克，〇.〇9毫莫耳）、二氧陸圜 (2毫升）、乙醇（2升）在微波管件中混合。接著，將反應混 合物在150°C下藉微波加熱1小時。 LC-MS係顯示完全轉化成產物。於減壓下蒸發溶劑，並 I 將反應混合物以EtOAc (2x25毫升）萃取，以水（1〇毫升）、2N HC1 (10笔升）及鹽水（10毫升）洗滌。使有機相以MgS〇4脫水 乾燥，及在減壓下蒸發，而得黑色膠質。使殘留物藉管柱 層析純化（12克矽膠管柱，梯度液：1:〇至1:1己烷， 且合併適當溶離份，及在真空中濃縮，產生所要之化合物， 為白色固體（130毫克，74%)。 NMR (400.13 MHz? CDC13) δ 0.76-0.81 (3H? t)5 1.09-1.21 (3Η5 m)? 1.36 (5Η，m)，1.45-1.55 (2Η，m)，1·61 (1Η，m)，1.67-1.72 (2Η，m)， 128768 -Ill - 200836719 1·96-1·98 (2H，m), 2.89-2.93 (2H，m)，3.85-3.92 (1H，m)，4·35 (2H，q)，5·62 (1H，d)，7·41-7·44 (2H，m)，7.71 (1H，s)，8.10-8.13 (2H，m)
MS m/z 384 M+H 中間物#22 · l-(4·氣本基）-N-環己基-5-丙基-p比唾叛醯胺
於1-(4-氯苯基）-5-丙基比唾-4-氯化碳醢（市購可得，go]毫 克’ 1·07宅莫耳）在DCM (5毫升）中之懸浮液内，添加1滴 DMF，接著為環己胺（306微升，2.68毫莫耳）。將反應混合 物於室溫下擾拌兩小時，然後停止。將其在DCM (10毫升） 中萃取，以2Ν NaOH (5毫升）、2Ν HC1 (5毫升）、水（5毫升） 及鹽水（5毫升）洗滌。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，及在減 壓下蒸發’而得白色固體（200毫克，54%)，使用之而無需進 一步純化。 ^NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.73 (3H? t)? 1.13 (1H5 d)5 1.22-1.31 (4H，m)，1.35-1.44 (2H，m)，1.60-1.63 (1H，m)，1.69-1.75 (2H，m)， 1.80-1.82 (2H，m)，2.91 (2H，t)，3.72-3.75 (1H，m)，7.48-7.52 (2H，m)， 7.61-7.64 (2H，m)，7·84 (1H，d)，8.13 (1H，s)
MS m/z 346 M+H 中間物#23 : 4-[4_(環己基·甲基·胺甲醯基）_5_丙基^比嗤小基】 苯甲酸乙酯 128768 -112- 200836719
將1-(4-氯苯基）-N-環己基-N-甲基-5-丙基-P比唑-4-羧醯胺（中 間物#24) (101毫克，〇·28毫莫耳）、六羰基鉬（37毫克，〇14 毫莫耳）、Herrmann氏觸媒（反式·二•醋酸基雙[2-(二_鄰_曱苯 基膦基）+基]一把（Π)，14毫克，〇.〇1毫莫耳）、DMAP (69毫 克，0.56毫莫耳）、DIPEA (98微升，0.56毫莫耳）、Fu氏鹽（氫 四氟硼酸三-(第三-丁基）鱗，17毫克，〇.〇6毫莫耳）、二氧陸 圜（2毫升）、乙醇（2毫升）在微波管件中混合。接著，將反 應混合物在150°C下藉微波加熱丨小時。 LC-MS係顯示完全轉化成產物。於另外之微波管件中重 複相同反應’且將兩份反應混合物合併，以供處理及純化。 在減壓下蒸發溶劑，並將反應混合物以Et〇Ac (2χ25毫升）萃 取，以水（10毫升）、2NHC1(10毫升）及鹽水（1〇毫升）洗滌。 使有機相以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下蒸發，而得黑色膠 質。使殘留物藉管柱層析純化（12克矽膠管柱，梯度液：1:〇 至1:1己烧/EtOAc)，且合併適當溶離份，及在真空中濃縮， 產生所要之化合物’為白色固體（1〇5毫克，61%)。 H NMR (400.13 MHz，CDC13) 5 0.71-0.79 (3H，t)，1.02-1.10 (1H，m)， 128768 • 113 - 200836719 1·19 (2H，t)，1.31-1.40 (5H，m)，1.55-1.72 (4H，m)5 1.75-1.78 (2H，m)， 2.73-2.79 (2H，m)，2.89 (3H，m)，4.05 (1H，q)，4·35 (2H，q)，6.99_7.11 (1H， m)，7·46 (2H，d)，7.55 (1H，s)，8.10-8.13 (2H，d)
MS m/z 398 M+H
中間物#24: 1-(4-氣苯基)-N-環己基-N-甲基_5_丙基_峨唑_4_叛醯胺 於1-(4-氣苯基）-5-丙基巧比峻-4-氯化碳醯（市購可得，302毫 克’ 1.07毫莫耳）在DCM (5毫升）中之懸浮液内，添加1滴 DMF，接著為N-甲基環己胺（349微升，2.68毫莫耳）。將反應 混合物於至溫下授拌兩小時，然後停止。將其在Dcm (10毫 升）中萃取，以2N NaOH (5毫升）、2N HC1 (5毫升）、水毫升） 及鹽水（5宅升）洗務。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，及在減 下条舍’而付無色膠質（263宅克，73%)，使用之而無需進 一步純化。 咜 NMR (400.13 MHz，DMSOd6) 5 0.70 (3Η，t)，1.2(Μ·46 (5Η，m)， 1·58-1·63 (5Η，m)，1·76_1·79 (2Η，m)，2·73·2·74 (3Η，m)，2.89 (4Η，m)， 7.54-7.57 (2H，m)，7.61-7.64 (2H，m)
MS m/z 360 M+H 中間物#25 · 1_(4-漠苯基）-N-環己基-5_環丙基比唾幾酿胺 128768 -114· 200836719
使（4溴苯基）_5_環丙基4比唑冬羧酸（中間物#洲）（Μ?毫 毫莫耳）懸浮於DCM (5毫升）中。添加一滴DMF，接 著慢慢添加氣化草_〇〇微升，2 32毫莫耳）。將反應混合 ，在環境溫度下㈣4小時，然後在減壓下蒸發。使殘留物 溶於DCM (5毫升）中，並添加至環己胺（97微升，〇·85毫莫耳） 與DIPEA(403微升，2.32毫莫耳）在£〇4(5毫升）中之溶液内。 將此合物於壞境溫度下攪拌24小時，接著添加水（1〇毫升）， 並使混合物通過相分離濾器。使產物藉急驟式管柱層析 (si〇2 ’溶離梯度液0_100% Et0Ac在異己烷中）自濾液回收。 合併純溶離份，及蒸發，而得1_(4_溴苯基）批環己基環丙 基^比唑-4-羧醯胺，為白色固體（277毫克，92%)。 lU NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.39-0.43 (2H? m)? 0.84-0.89 (2H? m)，1·12_1·20 (1H，m)，1.24-1.36 (4H，m)，1·61 (1H，d)，1.69-1.75 (2H，m)， 1.87 (2H，d), 2.14-2.21 (1H，m)，3.72-3.77 (1H，m)，7·73·7·79 (3H，m)， 7.92-7.98 (1H，m)，8.07-8.10 (2H，m)，13.17 (1H，s) MS m/z (ESI+) (M+H)+ 390 下列中間物係以類似中間物#25之方式，使用適當胺起始 物質，製自1-(4-溴苯基）-5-環丙基-吡唑斗羧酸（中間物#30): 128768 -115- 200836719 結構 中間物# 名稱 1H NMR δ MS m/e MH+ Φ Br 26 N-(2-金剛烷 基）小(4-溴 苯基）-5-壞 丙基比嗤 -4-羧醯胺 1 H NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) 5 0.41-0.46 (2H，m)， 0.79-0.88 (2H，m)， 1.54 (2H，d)，1.72 (2H， s)，1.83 (6H，d)，1.94 (2H，s)，2_05 (2H，d)， 2.13-2.22 (1H，m)， 4.04 (1H，d)，7·52 (1H， d)，7·56 (2H，d)，7.73 (2H，d)，7.89 (1H，s) 440 Φ Br 27 N-(l-金岡|J烧 基）-1-(4-漠 苯基）-5-¾ 丙基-批。坐 -4-羧醯胺 !H NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) 5 0.41-0.46 (2H，m)， 0.83-0.89 (2H，m)， 1·65 (6H，s)，2.05 (9H， s)，2.08-2.14 (1H，m)， 7.13 (1H，s)，7.51-7.56 (2H，m)，7.69-7.74 (2H，m)，7.81 (1H，s) 440 >P Φ Br 28 1-(4-溴苯 基）-N-環己 基-5-ί哀丙 基-N-甲基_ 外匕吐-4-羧 醯胺 4 NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) 5 0.35-0.55 (2H? m) 0.79-0.81 (2H? m)5 1.11-1.23 (2H，m)， 1.33 (1H? s)? 1.55 (2H5 s)，1.61-1.65 (3H，m)， 1.76 (2H，s)，1.98 (1H， s)，2·85 (3H，s), 3.43-3.70 (0·4Η，s)， 4.31 (0.6H，s)，7.63 (3H，d)，7.72 (2H，d) 402 128768 116- 200836719
29 1-(4-溴苯 1 H NMR (400.13 基）-5-環丙 MHz5 DMSO-d6) δ 基·Ν-(4-羥 0.43-0.47 (2Η，m)， 基-1-金剛 0.83-0.88 (2Η5 m\ 烧基 >比峻 1·38 (2Η，d)，1.65 (4Η， -4-羧醯胺 d)，1·75 (2Η，d)，1.95 (2H，d)，2.03-2.08 (3H，m)，3·97 (1H，t)， 4.39 (1H，s)，7.47-7.49 (1H，m)，7.56-7.59 (2H，m)，7.72-7.76 (2H，m)，7·91 (1H，s) 458 中間物#30 : 1-(4-溴苯基）·5-環丙基-吡唑-4-羧酸
使1-(4-溴苯基）·5-環丙基·ρ比唑-4-羧酸乙酯（中間物#31) (423 毫克，1·29毫莫耳）溶於甲醇（20毫升）中，並以2Μ氫氧化鈉 水溶液（3.23毫升，6.46毫莫耳）處理。將混合物於環境溫度 下攢:拌24小時’然後藉由在減壓下蒸發移除甲醇。使殘留 物溶於水（50毫升）中，以2Μ HC1酸化至ΡΗ4，並以Et0Ac (3χ25 毫升）萃取。將合併之萃液以水與鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，並蒸發，留下1-(4-溴苯基>5-環丙基_吡唑斗魏酸白 色固體（343毫克，87%)。
^ NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 5 0.46^0.57 (2H? m)5 0.82-0.87 (2H m)，1.98-2.11 (1H，m)，7·55-7·62 (2H，m)，7.71-7.75 (2H，m)，7·94 (iH s) 12.32 (1H，s) 128768 -117· 200836719 MS m/z (ESI+) (M+H)+ 309 中間物#31 : 1_(4-漠苯基）-5-環丙基-P比唾_4-叛酸乙g旨
使2-(環丙烷羰基）-3_二甲胺基·丙-2-烯酸乙酯（中間物#32) (316毫克，1.5毫莫耳）溶於乙醇（5毫升）中。添加4_溴苯基肼 鹽酸鹽（335毫克，1.5毫莫耳）與DIPEA (264微升，ι·5毫莫 耳），並將混合物加熱至回流，歷經2小時。使反應混合物 冷卻至環境溫度’及在減壓下蒸發。使殘留物溶於DCM (10 毫升）中，以水洗滌，並傾倒經過相分離管件。使產物藉急 驟式管柱層析（Si02，溶離梯度液0-25% EtOAc在異己烷中）自 濾液回收。合併純溶離份，及蒸發，而得1-(4-溴苯基）-5-環 丙基-咐唑-4-羧酸乙酯，為油狀物，其係在靜置時結晶（343 毫克，87%)。 1H NMR (300.073 MHz，DMS0-d6) 5 0.43-0.49 (2H，m)，0.84-0.90 (2H， m)，1.29 (3H，t)，2.05-2.14 (1H，m)，4·24 (2H，q)，7.55-7.60 (2H，m)， 7.71-7.76 (2H，m)，7·98 (1H，d) MS m/z (ESI+) (M+) 335 中間物#32 : 2-(環丙烷羰基）-3-二甲胺基-丙-2-烯酸乙酯 128768 -118- 200836719 Q Ο
使3-環丙烧-3-酮基丙酸乙酯（312毫克，2毫莫耳）與n，N-二 甲基甲醯胺二甲基縮醛（402微升，3毫莫耳）溶於二氧陸圜（5 毫升）中，並加熱至回流，歷經2小時。使反應混合物冷卻 至環境溫度，及在減壓下蒸發，留下黃色油，使其藉急驟 式管柱層析純化（Si〇2，溶離梯度液ο-loo% Et〇Ac在異己烷 中）。合併純溶離份，及蒸發，而得2-(環丙烷羰基）-3_二甲胺 基-丙稀酸乙酯，為油狀物（316毫克，74%)。 !H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 0.69-0.80 (4¾ m)5 1.15-1.24 (3Η5 m)，2.26-2.34 (1Η，m)，2·94 (6Η，s)，4· 11 (2Η，q)，7.57 (1Η，s) MS m/z (ESI+) (M+H)+ 212 中間物#33 : 2-[4-[4-(環己基胺曱醯基）-5-丙基硫基·说唑-基】 苯基】醋酸甲g旨
使1-[4-(甲氧羰基甲基）苯基丙基硫基4唑斗羧酸（中間 物#35) (220毫克，0.66毫莫耳）溶於DCM (5毫升）中，並添加 1滴DMF °添加氯化草醯（176微升，1.96毫莫耳），並將混合 128768 -119- 200836719 物於％ i兄溫度下攪拌3小時。藉由在減壓下蒸發移除揮發性 物質，並使所形成之膠質再溶kDCM (2毫升）中，且在環境 酿度下添加至環己胺（66毫克，〇·66毫莫耳）與mpEA (23〇微 升，1.32耄莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内。將反應混合物 於％境溫度下攪拌2小時，以EtOAc (50毫升）稀釋，並以水 (2x10宅升）與鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減 壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化（溶離梯度 液0-100〇/〇 EtOAc在異己烷中），而得2_[4-[4_(環己基胺甲醯 基）-5·丙基硫基^比唑-μ基]苯基]醋酸甲酯，為白色固體（22〇 毫克，88%)。 1H NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) 5 0·69 (3H，t)，1.20-1.32 (7H，m)， 1.58 (1H，d)，1.69-1.74 (2H，m)，1.83 (2H5 d)，2·68 (2H，t)，3·64 (3H，s)， 3.74-3.82 (1H，m)，3.80 (2H，s)，7·44 (4H，s)，7.84-7.89 (1H，m)，8.08 (1H， s) MS m/z (ESI+) (M+H)+ 416 中間物#34 : 2-[4-[4-(2_金剛烧基胺甲醯基)丙基硫基比嗅+ 基】苯基】醋酸甲酯
藉由如用於中間物#6之相同程序，製自i-[4-(甲氧獄基甲 128768 -120- 200836719 基）苯基]-5-丙基硫基-ϊτ比峻-4-魏酸（中間物#35)與2-金剛烷基 胺鹽酸鹽。 1H NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) 5 0.67 (3H，t)，1.15-1.31 (2H，m)， 1·61 (2H，d)，1.73 (2H，s)，1·83 (6H，s)，1.96 (4H，d)，2.61 (2H，t)，3·64 (3H， s)，3·80 (2H，s)，4·09 (1H，d)，7·40·7·52 (4H，m)，8.02 (1H，d)，8.11 (1H，s) MS m/z (ESI+) (M+H)+ 468 中間物#35: l-[4-(甲氧羰基甲基)苯基]-5-丙基硫基^比唑_4_羧酸 〇
使1-[4-(曱氧羰基甲基）苯基]-5-丙基硫基^比唑-4-羧酸第三_ 丁酯（中間物#36)溶於DCM (10毫升）中。添加TFA (2毫升）， 並將混合物於環境溫度下攪拌5小時。然後在減壓下蒸發揮 發性物質，並使殘留物於真空下乾燥，而得丨—卜(甲氧幾基 甲基）苯基]-5-丙基硫基-吡唑-4-羧酸，為淡褐色油（440毫克， 98%)。 4 NMR (300.073 MHz，DMS(M6) 5 〇·70 (3H，t)，1.21-1.33 (2H，m), 2·79 (2H，t)，3.64 (3H，s)，3·80 (2H，s)，7.44 (4H，s)，8.10 (1H，s) 中間物#36 : l-[4-(曱氧羰基甲基）苯基】^丙基硫基_吡唑_4_羧 酸第三-丁酯 128768 -121 - 200836719 〇
ο 使5-氯-1-[4-(甲氧羰基甲基）苯基]，比唑-4-羧酸第三-丁酯（中 間物#37) (767毫克，2.19毫莫耳）溶於丁腈（10毫升）中。添加 碳酸鉀（906毫克，6.57毫莫耳）與丙烷硫醇（284微升，2.74毫 莫耳）’並將混合物在90°C下加熱18小時。使反應混合物冷 卻至環境溫度，並添加醋酸乙醋（50毫升）。將混合物以水 (4x25毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發。使 殘留物於石夕膠上藉急驟式層析純化（溶離梯度液〇_25% EtOAc在異己烷中），而得1-[4·(甲氧羰基甲基）苯基]_5_丙基硫 基-批唑-4-羧酸第三-丁酯，為黃色油（527毫克，62%)。 1HNMR(300.073 MHz，DMSO-d6)(5 0.70(3H，t)，1.27(2H，q)，1.53-1·54 (9H，s)，2·75 (2H，t)，3.64 (3H，s)，3.80 (2H，s)，7·44 (4H，s)，8.07-8.12 (1H，m) MS m/z (ESI+) (M+H)+ 391 中間物#37: 5-氣基_l-[4-(甲氧羰基曱基）苯基㈣唑_4_羧酸第三 -丁酯 128768 -122- 200836719 〇
ο 將亞硝酸第三-丁醋（4丨9微升，3 49毫莫耳）與銅⑺氯化物 (585毫克，4.37毫莫耳）添加至乙腈（1〇毫升）中，並加熱至^ C。添加在乙腈（5笔升）中作成溶液之5_胺基小[4_(甲氧羰基 甲基）苯基]吡唑-4-羧酸第三-丁酯（中間物#38) (%5毫克，2 % 毫莫耳），導致激烈之氣體釋出。於添加完成後，再持續加 熱15分鐘，使反應混合物冷卻至環境溫度，以水（5()毫升） 稀釋，並以醋酸乙酯（3x50毫升）萃取。將合併之萃液以水 (2x50毫升）與鹽水（10毫升）洗條，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸 發，而得褐色油，使其在矽膠上藉急驟式層析純化（溶離梯 度液0-50% EtOAc在異己烷中），而得標題化合物，為黃色油 (785 毫克，77°/〇)。 lH NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (9Η, s)? 3.62-3.64 (3Η? m)? 3.81 (2Η，s)，7.48-7.54 (4Η，m)，8·12 (1Η，s) MS m/z (ESI+) (M+H)+ 351 中間物#38: 5_胺基小[4_(甲氧羰基甲基）苯基】说唑冬羧酸第三 _丁酯 128768 -123 - 200836719
使氰基醋酸第三-丁酯（3.525克，25毫莫耳）溶於原甲酸三 乙酉曰（6.2耄升’ 37.5毫莫耳）中。添加醋酸酐（2.41毫升，25毫 莫耳），並將混合物加熱至l25°c，歷經3小時。然後在減壓 下藉蒸發移除揮發性物質，留下橘色油。使粗製油溶於甲 醇中’並添加2-(4-肼基苯基）醋酸甲酯鹽酸鹽（中間物#39) (1.62克，7·5毫莫耳）與DIPEA (I·3毫升，7.5毫莫耳）。將混合 物加熱至回流，歷經2小時，然後蒸發至乾涸。使殘留物溶 於醋酸乙酯（100毫升）中，以水（2x50毫升）與鹽水（50毫升） 洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發，留下粗產物，使其在矽 膠上藉急驟式層析純化（溶離梯度液0-50% Et〇Ac在異己烧 ( 中），而得標題化合物，為黃色固體（974毫克，39%)。 NMR (300.073 MHz? DMSO-d6) 5 1.51 (9H? d)3 3.63 (3H5 s)? 3.76 (2H，s)，6.20 (2H，s)，7.41 (2H，d)，7·48 (2H，d)，7·60 (1H，s) MS m/z (ESI+) (M+H)+ 331 中間物#39 : 2-(4-肼基苯基）醋酸甲酯鹽酸鹽
使4-醋酸峨苯甲酯溶液（4.25克，15.39毫莫耳）溶於DMF (25 -124- 128768 200836719 毫升）中。添加BOC-肼基甲酸酯（2·44克，18.47毫莫耳）、l，l〇-二氮菲（278毫克，1.54毫莫耳）、埃化銅（丨47毫克，0.77毫莫 耳）及碳酸鉋（7.0克，21.55毫莫耳），並將混合物在12〇τ：下加 熱60分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯（25毫升）稀釋，以水 (3x10毫升）與鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸 發，留下褐色油，使其在矽膠上藉急驟式層析純化（溶離梯 度液0_50% EtOAc在異己烷中），而得無色油。使此油溶於二 氧陸圜中之4M HC1 (20宅升）内，並在環境溫度下攪拌3小 時’獲得濃厚沉澱物。添加乙醚（1〇〇毫升），並藉過濾回收 /儿版物，以醚（2x20宅升）洗;:條，及在真空下乾燥，留下2·(4_ 肼基笨基）醋酸甲酯鹽酸鹽，為淡褐色固體（丨·63克，49%)。 NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 5 3.59 (5H? s)5 6.93 (2H5 d)5 7.16 (2H，d)，8.21 (1H，s)，10.20 (3H，s) 中間物# 40: 3-(4-環己基胺甲醯基々丙基硫基_吡唑小基曱基)· 苯甲酸曱酯
將K4-甲氧幾基；基）_5_丙基硫基_1H_^ ι3坐领酸（中間物 #44)(118毫克’ 〇.35毫莫耳）、環己胺(49微升，0.42毫莫耳）、 EDAC0毫克’ 〇.39毫莫耳）及DMAp(9毫克讀毫莫耳）在 DCM (5 *升）中之溶液於環境溫度下料過夜。在直空中基 發溶劑，並使所形成之殘留物於Et〇Ae (〜3()毫升 > ㈣樣酸 128768 -125- 200836719 (〜20亳升）之間作分液處理。分離液層，並以EtOAc (〜10毫升） 再萃取水層。將合併之有機層以鹽水(〜10毫升）洗滌，接著 脫水乾燥（MgS〇4)，過濾、，並蒸發，產生油狀物。使此油藉 管柱層析純化（4克Si，以IH中之2〇至60% EtOAc溶離），產生 標題化合物’為淡黃色油（116毫克，79%)。 lU NMR (300.072 MHz5 CDC13) δ 0.81 (3Η5 t)? 1.13-1.25 (3Η? m)? 1·30-1·48 (4Η，m)，1.52-1.69 (3Η，m)，1.89-1.94 (2Η，m)，2·47 (2Η，t)，3·83 (3H，s)，3.88-3.98 (1H，m)，5·49 (2H，s)，7.18 (2H，d)，7·24 (1H，d)，7·92 (2H，d)，8.07 (1H，s) MS m/e MH+416· 下列中間物係藉由上述程序，使用其相應之起始物質製 成0 結構 中間物# 名稱 NMR [M+H]+ V 0 、v、 41 M4-環己基胺 甲醯基-5-丙 基硫基比。垒 -1-基甲基）-苯 甲酸甲酯 1 H NMR (300.072 MHz，CDC13) 5 0.82 (3H，t)， 1.13-1.26 (3H，m)， 1.30-1.50 (4H，m)， 1.50-1.70 (3H，m)， 1.85-1.95 (2H，m)， 2·48 (2H，t)，3.84 (3H，s)，3.88-3.96 (1H，m)，5.48 (2H， s)，7.31-7.34 (3H， m)，7.86-7.91 (2H， m)? 8.06 (1H, s) 416 128768 -126- 200836719 結構 中間物# 名稱 NMR [M+H]+ Η --------- 42 3-[4-(金剛烷 -2-基胺甲酿 基）-5-丙基硫 基-峨σ坐-1-基 甲基]-苯甲酸 甲酯 1 H NMR (300,072 MHz? CDC13) δ 0·81 (3Η，t)， 1.37-1.50 (2Η，m)， 1.58-1.75 (4Η? m)5 1·82 (8Η，s)，1.95 (2Η5 s)? 2.50 (2Η5 t)，3·84 (3Η，s)， 4.20-4.23 (1Η，m)， 5.49 (2H，s)， 7.33-7.35 (2H，m)， 7.83-7.92 (3H，m)， 8.09 (1H，s) 468 43 4-[4-(金剛烷 1基胺甲醯 基）-5-丙基硫 基-p比唾-1-基 甲基]-苯甲酸 甲酯 NMR (300.072 MHz? CDC13) δ 0.80 (3H，t)， 1.36-1.49 (2H，m)， 1.58-1.77 (4H5 m)3 1.82 (8H，s)，1.95 (2H，s)，2.49 (2H， t)，3·83 (3H，s)， 4.20-4.23 (1H5 m)5 5.50 (2H，s)，7.19 (2H，d)，7.84 (1H， d)，7.92 (2H，d)， 8.10 (1H，s) 468 中間物#44 ·〇 1-(4_甲氧幾基_节基）丙基硫基]H_p比唾_4_缓酸 將TFA (1.5毫升）添加至丨_(4_曱氧羰基_爷基）_5,基硫基 -1H-吡唑-4-羧酸第三-丁酯（中間物#46) (274毫克，〇·兀毫莫 耳）在DCM (6宅升）中之經攪拌溶液内。將反應物於環境溫 128768 -127- 200836719 度下㈣3小時’然後在真空中蒸發。使所形成之膠質與異 己烷音振，產生固體。移除溶劑，接著，使白色固體溶於
EtOAc中，及在真空中蒸發，產生標題化合物，為灰白色固 體(236 毫克，1〇〇%)。 4 NMR (300.072 MHz，CDC13) 5 0·84 (3H，t)，1.35-1.50 (2H，m)，2.81 (2H? t)3 3.83 (3H5 s)? 5.53 (2H, s)5 7.18-7.21 (2H? d)5 7.91-7.94 (2H5 d)5 8.05 (1H? s) MS m/e MH+335. 中間物#45 · 甲氧幾基-爷基）_5_丙基硫基比嗤_4_叛酸
化合物係以類似中間物44之方式，以1-(3-甲氧羰基-芊 基）-5-丙基硫基-1H-吡唑-4-羧酸第三-丁酯（中間物#47)置換 1-(4·曱氧羰基-芊基）·5-丙基硫基-1H·吡唑-4-魏酸第三-丁酯而 製成。 4 NMR (300.072 MHz，CDC13) δ 0.85 (3Η，t)，1.37-1.49 (2Η，m)，2.82 (2H，t)，3·83 (3H，s)，5.52 (2H，s)，7.33-7.34 (2H，m)，7.88-7.91 (2H，m)， 8.05 (1H，s) MS m/e [M-Hj'333. 中間物#46 : 1_(4-甲氧羰基-苄基）_5_丙基硫基-1H-吡唑冬羧酸 第三-丁酯 128768 -128- 200836719
使5-氯基-1-(4-甲氧幾基-节基>1H+坐领酸第三-丁酿 (中間物#48) (397毫克，U3毫莫耳）溶於丁腈（8毫升）中，添 加碳酸鉀（470毫克，3.40毫莫耳）與丙烷硫醇（128微升，i4i 毫莫耳），並將混合物加熱至回流，且於此溫度下攪拌過 夜。將反應混合物轉移至微波小玻瓶（使用額外〜5毫升丁 腈，以確保完全轉移），添加另外3當量丙烷硫醇，並將反 應物在180°C下加熱4小時。添加Et〇Ac (〜5〇毫升），並將混合 物以水（3 X〜20毫升）與鹽水(〜2〇毫升）洗滌，接著脫水乾燥 (MgSOJ，過濾，及蒸發，而得黃色油。使此油藉管柱層析 純化（12克Si，以IH中之1〇至50% Et〇Ac溶離），產生標題化 合物’為育色油（274毫克，62%)。 NMR (300.072 MHz5 CDC13) δ 0.90 (3Η5 t)? 1.40-1.52 (2Η? m)5 1.55 (9Η，s)，2_84 (2Η，t)，3.90 (3Η，s)，5.57 (2Η，s)，7·25 (2Η，d)，7.96-8.00 (3Η， m) MS m/e MH+391. 中間物#47 ·· 1-(3-甲氧羰基-节基）_5_丙基硫基_1H_吡唑冰羧酸 第三-丁酯 128768 -129- 200836719
化合物係以類似中間物#46方式，以5·氣基-1-(3•甲氧羰基· 苄基）-1Η-吡吐-4-羧酸第三-丁酯置換5-氯基甲氧羰基-字 基）-1Η-吡唑-4-羧酸第三-丁酯而製成。 lH NMR (300.072 MHz, CDC13) δ 0.91 (3Η? t)? 1.42-1.54 (2Η? m)? 1.56 (9Η，s)，2·84 (2Η，t)，3_90 (3Η，s)，5·56 (2Η，s)，7.37-7.41 (2Η，m)， 7.93-7.97 (3H5 m) MS m/e MH+391. 中間物#48 : 5_氣基-l-(4_甲氧幾基-爷基比唾_4_竣酸第三-丁酯
將亞硝酸第三-丁 S旨（417微升，3·48毫莫耳）與氯化銅（583 毫克，4.35毫莫耳）添加至乙腈（20毫升）中，並加熱至65t：。 逐滴添加5-胺基小(4-甲氧羰基-爷基）-1Η-吡唑-4-羧酸第三-丁 _(中間物#50)在乙腈（〜4毫升）中之溶液。於添加完成後， 再持續加熱15分鐘，冷卻至環境溫度，以水（〜100毫升）稀 釋，並以醋酸乙酯（3 X〜40毫升）萃取。將合併之萃液以水（2 x〜20毫升）與鹽水（〜20毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾， 128768 -130- 200836719 並蒸發成油狀物。層析（40克矽膠管柱，Et〇Ac/己烷1〇-5〇%)， 產生標題化合物，為灰白色固體（397毫克，39%)。 lU NMR (300.072 MHz? CDC13) δ 1.49 (9Η5 s)3 3.83 (3Η? s)? 5.33 (2Η5 s)，7.19 (2Η，d)，7_84 (1Η，s)，7·93 (2Η，d) MS m/e [M+Na]+373. 中間物#49 : 5_氣基·1_(3_曱氧擬基-爷基嗤叛酸第三_ 丁酯
化合物係以類似中間物#48之方式，以5-胺基小(3-曱氧魏 基·节基）-1Η-吡唑-4-羧酸第三-丁酯（中間物#51)置換5_胺基 -1-(4-甲氧羰基-芊基）-1Η-吡唑-4-羧酸第三-丁酯而製成。 lH NMR (300.072 MHz, CDC13) δ 1.49 (9H5 s)? 3.84 (3H? s), 5.32 (2H s)，7.33-7.35 (2H，m)，7.84 (1H，s)，7.88-7.93 (2H，m) MS m/e [Μ-ιΒυ+Η]+295. 中間物#5〇 · 基-l-(4_甲氧幾基爷基比嗤_4_叛酸第二 丁酯
使氰基醋酸第三-丁醋（600毫克，4.25毫莫耳）溶於原曱酸 一乙S曰（1.06宅升，6.38宅莫耳）中，添加醋酸酐（0.40毫升， 128768 -131 - 200836719 4.25毫莫耳），並將混合物加熱至125它，歷經2小時。蒸發 溶液，留下黃色油。使此油再溶於乙醇（5毫升）中，並以4_ 肼基甲基-苯曱酸甲酯鹽酸鹽（中間物#52) (23〇毫克，丨⑽毫 莫耳）與DIPEA (184微升，1·06毫莫耳）處理。將所形成之混 合物加熱至回流，歷經2小時，然後冷卻至環境溫度，並蒸 發，留下褐色油。使此油溶於醋酸乙酯（5〇毫升）中，以水 (2x20毫升）與鹽水（20毫升）洗滌，接著脫水乾燥（MgS〇4)，過 濾，並蒸發。使殘留物層析（40克矽膠，Et0Ac/己烷〇-5〇%)， 產生標題化合物，為黃色固體（214毫克，43%)。 4 NMR (300.072 MHz，CDC13) (5 1.55 (9H，s)，3.90 (3H，s)，4·86 (2H· s)，5·18 (2H，s)，7.21 (2H，d)，7·62 (1H，s)，8·00 (2H，d) MS m/e [M-H]'330. 中間物#51 : 5_胺基_1_(3·曱氧羰基·爷基）_1H_吡唑_4_羧酸第三_ 丁酯
化合物係以類似中間物#50之方式，以3_肼基甲基_苯甲酸 甲醋鹽酸鹽（中間物#53)置換4_肼基甲基_苯甲酸甲酯鹽酸 鹽而製成。 4 NMR (300.072 MHz，CDC13) (5 1·47 (9H，s)，3·84 (3H，s)，4.75 (2H， s)，5.11 (2Η，s)，7·26 (1Η，d)5 7·36 (1Η，t)，7·55 (1Η，s)，7·83 (1Η，s)，7·90 (1¾ d) MS m/e MH+332. 128768 -132- 200836719 中間物二52二肼基甲基_苯甲酸甲醋鹽酸鹽
使4-[[(2-曱基丙·2-基）氧基羰基·[(2·甲基丙1基）氧基羰基胺 基]胺基]甲基]苯甲酸甲酯（中間物#54) (3 3克，8·67毫莫耳） 在二氧陸圜中之4Μ HC1 (100毫升）内之溶液於環境溫度下攪 拌過仪。在減壓下移除溶劑，並使所形成之固體溶於熱 MeOH中。過濾熱懸浮液，接著在真空中蒸發，而得固體。 將此固體以醚研製，過濾，接著於高真空下乾燥，產生標 題化合物，為黃色固體（1.5克，80%)。 H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3Η? s)? 4.13 (2Η5 s)5 7.55 (2Η，d)，7.93 (2Η，d) 中間物#53 : 3-肼基甲基-苯甲酸甲酯鹽酸鹽
•HCI 化合物係以類似中間物#52之方式，以苯甲酸3_[[(2_甲基 丙-2-基）氧基羰基-[(2-甲基丙-2-基）氧基羰基胺基]胺基]甲基] 酯（中間物#55)置換苯曱酸4-[[(2-甲基丙冬基）氧基羰基-[(2_曱 基丙-2-基）氧基羰基胺基]胺基]曱基]g旨而製成。 !H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 5 3.86 (3H5 s)5 4.13 (2H? s)? 7.52 (1H，t)，7.70 (1H，d)，7·91 (1H，d)，8.02 (1H，s)，8.77 (4H，br s) MS m/e MH+181. 中間物#54 : 4-[[(2-甲基丙-2_基）氧基羰基_[(2_甲基丙·2_基）氧基 128768 -133 - 200836719 幾基胺基]胺基】甲基】苯甲酸甲酉旨
〇/ Λ〇^ν^νυΤ 將NaH (362毫克，9·04毫莫耳）添加至次肼基二羧酸二_第 三-丁酯（2克，8_61毫莫耳）在無水THF (5〇毫升）中之經攪拌 溶液内。將反應物於環境溫度下攪拌1〇分鐘，然後以4•(演 基甲基）苯甲酸甲酯（1·98克，8.61毫莫耳）在無水THF⑽毫 升）中之溶液處理。將反應物在環境溫度下攪拌4小時。使 反應物於醚（〜100毫升）與水（〜100毫升）之間作分液處理。分 離液層，並以醚（〜50毫升）再萃取水層。合併醚層，以鹽水 (〜50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，並蒸發，產生桿
(2H，br s)，7·42 (2H，d)，7.90 (2H，d)，9.19 (1H，s) MS m/e [M+Na]+403. 中間物#55 : 3-[[(2-甲基丙-2-基）氧基羰基-[(2·甲基丙_2_基）氧基 擬基胺基]胺基】曱基]苯曱酸甲酿
酸甲酯置換4-(溴基甲基）苯甲酸甲醋而製成。 NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) § γ39 (18Η，s)，3·86 (3H，s)， 128768 -134- 200836719 4.50-4.58 (2H，m)，7.45-7.52 (1H，m)，7·57 (1H，d)，7.85-7.90 (2H，m)，9.25 (1H? s) MS m/e [M+Na]+403. 中間物#56 : 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5·第三·丁基-吡唑小 基I苯曱酸曱酯
將4-肼基苯甲酸甲酯鹽酸鹽（中間物#123) (3 〇4克，15 〇〇毫 莫耳）以一份添加至乙醇（1〇〇毫升）中之⑺_Ν_(2·金剛烷 基>2-(二曱胺基亞甲基）-4,4·二甲基-3-酮基-戊醯胺（中間物 #58) (4.99克，15毫莫耳）内。添加5滴醋酸，並將所形成之 溶液在80°C下攪拌2小時。濃縮反應混合物，並以EtOAc (500 愛升）稀釋，且相繼以水（2〇〇宅升）與飽和鹽水（2qq毫升）洗 滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得粗產 使粗產物藉急驟式矽膠層析，以異己烷中之〇至％%
克，71.3%)，為黃色固體。
128768 -135- 200836719 (10H，m)，2·09 (2H，d)，3.91 (3H，s)5 3·99 (1H, d)5 7.53-7.56 (2H，m)5 7·62 (1H，s)，8.09-8.12 (2H，m)，8.20 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 436 中間物#57 ·· 4_[4_(2-金剛烷基胺甲醯基甲基環丙基）吡唑 小基I苯甲酸甲酯
將4-肼基苯曱酸甲酯鹽酸鹽（中間物#123) (0.809克，3.99毫 莫耳）以一份添加至乙醇（30毫升）中之（Ζ)-Νμ(2-金剛烷基）_3_ 二甲胺基-2-(1-甲基環丙烧幾基）丙_2_稀醯胺（中間物#59) (1.320克，3.99毫莫耳）内。添加5滴醋酸，並將所形成之溶 液在80 C下攪拌2小時。濃縮反應混合物，並以段〇八0 (1〇〇 宅升）稀釋’且相繼以水（50宅升）與飽和鹽水（5〇毫升）洗蘇。 使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得粗產物。 使粗產物精急驟式秒膠層析’以異己烧中之〇至％% Et〇Ac 溶離梯度液純化。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4_[4_(2_金剛 烧基胺曱醯基）-5-(1-甲基環丙基 >比。坐小基]苯甲酸甲_ (1.221 克’ 70.5%)，為乳黃色固體。 128768 -136- 200836719 m/z (ESI+) (M+H)+ = 434 ; HPLC tR= 2.98 分鐘· 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0·48-0·51 (2H，m)，0.67-0.69 (2H， m)，1.54-1.57 (5H，m)，1·73 (2H，s)，1·83_1.86 (6H，m)，1.97 (2H，s) 2.04-2.07 (2H，m)，3.90 (3H，s)，4.05-4.10 (1H，m)，7·50 (1H，d)，7·71 (2H， d)，8·09 (1H，s)5 8.13 (2H，d) 中間物#58: (2)-N-(2-金剛烷基)-2-(二甲胺基亞甲基)_4,4_二甲基 -3-酮基-戊醯胺
於氮氣下，將N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（3.02毫升， 22.71毫莫耳）添加至N-(2-金剛烷基）-4,4-二甲基-3-酮基-戊驗 胺（中間物#60) (5.25克，18.93毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（50毫 升）中之經攪拌懸浮液内。將所形成之混合物於10(rc下檀 拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並使所形成之淡乳黃 色固體在真空下乾燥，而得（2)-N-(2-金剛烷基）-2-(二甲胺基亞 甲基）-4,4-二甲基-3-酮基-戊醯胺（5.83克，93%)。 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1.13 (9H，s)，1·47 (2H，d)，1.69-1.83 (10H，m)，2.03 (2H，d)，2·92 (6H，s)，3·90 (1H，d)，7.24 (1H，s)，7.94 (1H， d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 333 中間物#59: (Z)-N-(2-金剛烷基)-3-二甲胺基-2-(l_甲基環丙烷羰 基）丙-2_稀酿胺 128768 -137- 200836719 ο ο 藉由如用於中間物#58之相同方法，製自Ν-(2·金剛烷 基）-3-(1-甲基環丙基）-3-酮基-丙醯胺（中間物#61)。 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.54-0.55 (2H，m)，0.91-0.94 (2H， m)，1.26 (3H，s)，1·51 (2H，d)，1.69 (2H，s)，1.72-1.85 (8H，m)，1.92 (2H，d)， 3.00 (6H，s)，3.90-3.92 (1H，m)，7·57 (1H，s)，8.08 (1H，s) (中間物#60) : N-(2-金剛烷基）-4,4-二甲基-3-酮基-戊醯胺
%
將鋰雙（三曱基矽烷基）胺在THF中之1M溶液（22.84毫升， 22.84毫莫耳）添加至THF (25毫升）中，並於氮氣下冷卻至-78 °C。逐滴添加3,3-二甲基-2-丁酮（2·287克，22.84毫莫耳）在THF (25毫升）中之溶液，歷經5分鐘期間。將所形成之溶液在-78 ^ 〇 I °C及氮氣下攪拌15分鐘。添加THF (20毫升）中之2-異氰酸基 金购\、惊a)谷液（籍由 R· Reck 與 c· Jochims Chem. Ber. 115(1982)第 864頁之方法，製自2-金剛烷基胺鹽酸鹽）亀集 耳）’歷經5分鐘期間。將所形成之溶液於_78°c下攪拌1小 時’然後’使其溫熱至2〇°C，歷經1小時。將反應混合物倒 入飽和NH/l (150毫升）中，並以EtOAc (2x100毫升）萃取，將 有機層以水（50毫升）與鹽水（50毫升）洗滌，以MgS04脫水乾 燥’過濾’並蒸發，而得黃色油。使粗產物藉急驟式矽膠 128768 -138· 200836719 層析’以異己烷中之0至50% EtOAc溶離梯度液純化。使純 溶離份蒸發至乾涸，而得N-(2-金剛烷基）-4,4-二曱基-3-酮基_ 戊醯胺（4.64克，81%)，為白色固體。 !H NMR (400.13 MHz5 DMSO-d6) δ 1.08-1.09 (9Η5 m)5 1.50 (2Η? ά\ 1.66-1.89 (10Η，m)，1.95-2.00 (2Η，m)，3.53 (1.4Η，s)，3·80-3·94 (1Η，m)， 5.30 (0·3Η，s)，7.77-7.87 (1Η，m)，14.43 (0.3Η，s)(酮基與烯醇形式之 2:1混合物） m/z (ESI+) (M+H)+ = 278
中間物#61 : N-(2-金剛烷基）-3-(1-甲基環丙基）-3-酮基·丙醯胺
藉由如用於中間物#60之相同方法，製自1-(1-甲基環丙基） 乙酉同。 m/z (ESI+) (M+H)+ = 276 ; HPLC tR= 2.26 分鐘· 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.76-0.78 (2H，m)，1.18-1·20 (2H， m)，1.25 (3H，s)，1·50 (2H，d)，1.70-1.80 (11H，m)，1.95 (2H，d)，3·82 (1H， d)，7·83 (1H，d) 中間物#62 : 4-[4-(2_金剛烷基胺曱醯基）·5·環戊基吡唑小基] 苯甲酸曱酯 128768 -139- 200836719
★將冬肼基本甲酸甲酉旨鹽酸鹽（中間物#123) (0·712克，3.51毫 莫耳）、伤/4、加至乙醇（3〇毫升）中之（Ζ)-Ν-(2-金剛烷 基）2 (¼戊羰基）_3_二甲胺基_丙_2_烯醯胺（中間物料乃（1_21 克3·51毛莫耳）内。添加5滴醋酸，並將所形成之溶液在80 C下授拌2小時’接著冷卻至環境溫度，獲得沉殿物。過遽 反應混合物，並回收產物，以乙醇（10毫升）與水（10毫升） 洗滌，然後在真空下乾燥，而得孓[4_(2-金剛烷基胺甲醯基)_5_ 環戊基-峨唾-1-基]苯甲酸甲酯（0·620克，39·4%)，為白色固體。 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.53 (4Η, m)5 1.71-1.85 (12Η5 m)，1.94 (2Η，s)，2.02-2.12 (4Η，m)，2.98-3.09 (1Η，m)，3.90 (3Η，s)， 3·98-4·03 (1H，m)，7.57-7.60 (2H，m)，7.74-7.76 (1H，m)5 8.10-8.15 (3H，m) m/z (ESI+) (M+H)+ = 448 ; HPLC tR= 3.26 分鐘· 如用於中間物#62之相同方法，下列中間物係製自適當起 始物質。 128768 -140- 200836719 結構 中間物# 名稱 1H NMR δ MS m/e MH+ 63 4-[4-(2-金 剛烷基胺 甲醯基）-5-乙基批唾 -1-基]苯甲 酸甲醋 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·03 (3H，t)，1.53 (2H， d)，1.72 (2H，s)，1.84 (6H，d)，1.95 (2H，s)， 2.11 (2H，d)，2.98 (2H，q)，3.90 (3H，s)， 4.04 (1H，t)，7.59-7.61 (1H，m)，7.65-7.68 (2H? m\ 8.12-8.15 (2H，m)，8.30 (1H，s) 408 64 4-[4-(2-金 剛烷基胺 甲醯基）-5-丙-2-基外匕 唑-1-基]苯 甲酸甲酯 !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.30 (6H，d)，1.52 (2H，d)，1.73 (2H，s)， 1.82-1.86 (6H，m)， 1.97 (2H，s)，2.11 (2H，d)，3.11-3.18 (1H，m)，3.91 (3H，s)， 4.00-4.05 (1H，m)， 7·57 (2H，d)，7.67 (1H，d)，8.08 (1H，s)， 8.13 (2H，d) 422 65 4-[4-(2-金 剛烷基胺 甲醯基）-5-環丁基吡 唑-1-基]苯 曱酸甲酯 ]HNMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.51-1.54 (2H，m)， 1.65 (1H, q), 1.72 (2H，s)，1.76-1.85 (7H，m)，1.96 (2H，s)， 2.04-2.15 (4H，m)， 2.18-2.26 (2H，m)， 3·82 (1H，q)，3.90 (3H，s)，4.00-4-06 (1H，m)，7·59 (2H，d)， 7.81 (1H，d)，7.95 (1H，s)，8·11 (2H，d) 434 128768 -141 - 200836719 中間物#66 : N-(2-金剛烷基氰基苯基）_5_甲基·吡唑4羧
將醋酸（0.031毫升，0.50毫莫耳）以一份添加至乙醇⑽毫 升）中之（2E)-N-(2-金剛烷基）-2-(二甲胺基亞甲基基_丁醯 胺（中間物#71) (1.45克，4.99毫莫耳）與4·氰基苯基肼鹽酸鹽 (0.847克，4.99毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在8〇〇c下攪拌 3小時。濃縮反應混合物，並以EtOAc (75毫升）稀釋，且相 繼以水（50毫升）與飽和鹽水（50毫升）洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥’過濾’並蒸發，而得粗產物。 使粗產物猎急驟式碎膠層析’以異己燒中之2〇至 EtOAc >谷離梯度液純化。使純溶離份蒸發至乾涸，而得n_(2_ 金剛烧基）-1-(4-氰基苯基）-5-甲基·外b唾-4-叛醯胺（ι·3克， 72%)，為橘色固體。 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.58 (2Η, m)5 1.70-1.9 (8Η, m) 1.92-1.99 (2H，m)，2.05-2.15 (2H，m)，2.57 (3H，s)，4.00-4.06 (1H，m)，7.59 (1H，d)，7·79 (2H，d)，8.05 (2H，d)，8.32 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 361 ； 128768 -142- 200836719 中間物#67 : (Z)-N-(2-金剛烷基)_2-(環戊羰基）各二甲胺基-丙-2-烯醯胺
將N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（0.587毫升，4·42毫莫耳） 添加至1，4-二氧陸圜（25毫升）中之Ν-(2-金剛烷基）-3-環戊基-3-，酮基-丙醯胺（中間物#72) (1.023克，3.53毫莫耳）内。將所形 成之 >谷液在100 C下撥掉2小時。使所形成之混合物蒸發至 乾涸’而得（Z)-N-(2-金剛烧基）-2-(環戊獄基）-3-二甲胺基-丙-2-烯醯胺（1.210克，99%)。 H NMR (400.13 MHz5 DMSO-d6) δ 1.45-1.50 (4Η? m)5 1.54-1.68 (8Η5 m)，1.72-1.85 (8Η，m)，2.00 (2H，d)，2.97 (6Η，s)，3.05-3.15 (ιη，m)，3.95 (1H, d), 7.42 (1H, s)3 8.30 (1H, d) , 如用於中間物#67之相同方法，下列中間物係製自適當起 ( 始物質。 128768 143 - 200836719 結構 中間物 # 名稱 ΐΊΆ NMR δ MS m/e MH+ νίΝ^ 68 (2Z)-N-(2-金剛烷 基)-2-(二 甲胺基亞 甲基）-3-酮 基戊醯胺 1 H NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) 5 0.94 (3H，t)， 1.48 (2H，d)，1.68 (2H，s)，1.77-1.81 (8H，m)，1.95-2.00 (2H5 m)? 2.38 (2H5 q)，2.97 (6H，s)， 3·92 (1H，d)，7.40 (1H，s)，8.25 (1H， d) 305 Υϊ"0 69 (2Z)-N-(2-金剛烷 基）-2-(二 甲胺基亞 甲基）-4-甲 基-3-S同基 戊醯胺 ^ NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.95-1.00 (6H， m)，1.50 (2H，d)， 1.70(2H，s)，1.76-1.78 (4H，m)，1.79 (2H，s)，1·82 (3H， s), 2.01 (2H，d)， 2.93-2.99 (6H，m)， 3.58 (3H, s)? 3.95 (1H，d)，7.40 (1H， s)，8·24 (1H，d) °WN^0 70 (Z)-N-(2-金 剛烷 基）-2-(環 丁烷羰 基>3-二甲 胺基丙-2-稀醯胺 !H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·51 (2H，d)， 1.67-1.71 (2H，m)， 1.78-1.87 (8H? m)? 1.94-2.00 (4H5 m)5 2.11-2.21 (2H? m)? 2.98 (5H，s)，3.29 (3H，s)，3·53 (1H， t)，3.93 (1H，d)， 7.37 (1H，s)，8.29 (1H，d) 128768 -144- 200836719 結構 中間物 # 名稱 1H NMR δ MS m/e MH+ 1 ΥϊνΊ0 71 (2Ζ)-Ν-(2 -金剛烷 基)-2-(二 甲胺基亞 甲基）-3-酮 基-丁醯胺 1 H NMR (400.13 ΜΗζ，DMSO-d6) 5 1.46-1.52 (2Η5 m)，1.65-1.70 (2Η， m), 1.72-1.85 (8H, m)? 1.92-2.00 (2H, m)，2.04 (3H，s)， 2.99(6H，s)，3.91-3·96 (1H，m)，7.44 (1H，s)，8.35 (1H， d) 中間物#72 : N-(2-金剛烷基）_3_環戊基各酮基-丙醯胺
將2_金剛烷胺鹽酸鹽（1.641克，8·74毫莫耳）添加至甲苯（3〇 耄升）中之5-(環戊魏基）-2,2·二曱基-1，3-二氧陸圜·4,6-二酮（中 間物#77) (2.1克，8.74毫莫耳）與Ν-乙基二異丙基胺（1.512毫 升’ 8.74宅莫耳）内。將所形成之懸浮液在11〇。〇下攪拌2小 時。將反應混合物以EtOAc (100耄升）稀釋，並相繼以2m HC1 (20毫升）與水（2x50毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，並蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析， 以異己烧中之0至100% EtOAc溶離梯度液純化。使純溶離份 蒸發至乾洞’而得N-(2-金剛烧基）-3-環戊基；酮基-丙醯胺 (1.030克’ 40.7%) ’為褐色油，其係在靜置時結晶。 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.59 (7Η? m)5 1.60-1.78 (16Η? m)，1.90-2.00 (2Η，m)，2.95-3.03 (1Η，m)，3.84 (0.9Η，d)，3.90 (0·1Η，d)， 128768 -145 - 200836719 7.78 (O.lH，d)5 7·93 (0.9H，d)，14.21 (0_1H，s) 9:1 酮：烯醇形式 如用於中間物#72之相同方法，下列中間物係製自適當起 始物質。
中間物#名稱 73 N-(2-金剛烷 基）_3_酮基戊 醯胺
N-(2-金剛烷 基）-4-甲基-3- 酮基戊醯胺 \
128768 N-(2-金剛烧 基）-3-環丁基 -3-酮基丙醯 胺 1H NMR δ 1 H NMR (400-13 MHz, CDC13) δ 1.11 (3H，t)，1.67 (2H，d)， 1.77 (2H，s)， 1.80-1.98 (10H，d)， 2·59 (2H，q)，3.46 (2H，s)，4.08-4.10 (1H5 m)? 7.70 (1H? s) 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.98-1.06 (6H，m)， 1.48-1.54 (2H? m)5 1.70-1.73 (3H，m)， 1.75-1.81 (4H，m)， 1.79 (4H，d)， 1.95-2.00 (2H，m)， 2.68-2.75 (1H? m)? 3·46 (1H，s)，3.84 (1H，d)，7_87 (1H，d) !H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) ά 1.50-1.53 (3H，m)， 1.65-1.73 (3H，m)， 1.74-1.81 (8H，m)， 1.86-1.98 (4H，m)， 2.02-2.10 (4H5 m)? 3·29 (1H，s)，3.84 (1H，d)，7.88 (1H，d) -146- 200836719 結構 、 Μ 中 -- 名稱 lH NMR δ Τϊ^0 76 金剛烷 基）-3-_ 基 _丁 酿胺 iHNMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.54 (2H，m)， 1·69-1·85 (10H，m)， 1.92-2.00 (2H? s)5 2.13 (3H5 s)3 3.38 (2H，s)，3.84 (1H，d)， 7.95 (1H，d)
於氮氣下，將氣化環戊碳醯（1100毫升，9 〇5毫莫耳）在 DCM (5毫升）中之溶液，於5它下，逐滴添加至丙二酸亞異 丙酉曰（1.304克，9.05宅莫耳）與说淀（ι·464毫升，毫莫耳） 在DCM (20毫升）中之經攪拌溶液内，歷經1〇分鐘期間。將 所形成之溶液於5°C下攪拌1小時，然後，使其溫熱至2〇。〇， 並再攪拌1小時。將反應混合物以DCM (1〇〇毫升）稀釋，並 相繼以2M HC1 (2x50毫升）、水（50毫升）及飽和鹽水（5〇毫升） 洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得粗 產物5-(環戊羰基）_2,2·二甲基-；1，3_二氧陸圜_4,6_二酮（21〇〇克， 97%) ’為褐色油。 W NMR _·13 MHz，DMSO_d6) 5 1·51-1·60 (5H，m)，(3H， s)5 1.70-1.79 (4H，m)，1.84-1.98 (2H，m)，2.89-3.00 (1H，m)，4 〇4 (1H，s) 如用於中間物#77之相同方法，下列中間物係製自適當起 128768 -147- 200836719 始物質。 結構 | 中間物# 名稱 1H NMR δ 〇^Χ；〇 〇入〇 78 2,2-二甲基-5-丙 酿基-1，3-二氧 陸圜-4,6-二酮 以粗製物使用 Λγ° °Υτ^° °χ° 79 2,2-二甲基-5-0 甲基丙醯 基M，3-二氧陸 圜-4,6-二酮 1H NMR (400.13 ΜΗζ， DMSO-d6) δ 1.02-1.08 (1Η，m)，U5-1.18 (6Η， m)，1.70-1.72 (6H，m)， 3·92-3·99 (1H，m) ^γ〇 °X? 80 環丁烷羰 基）-2,2_二甲基 -1，3-二氧陸圜 -4,6_ 二酮 1 H NMR (400.13 MHz， DMSO-d6) 5 1.68 (6H， s)，1.82-1.89 (2H，m)，2.09 (2H，s)，2.05-2.13 (2H，m)， 2.18-2.32 (5H5 m)5 4.30-4.35 (1H，m) 〇^C；〇 0乂 81 5-乙酿基·2,2-二 甲基-1，3-二氧 陸圜-4,6-二酮 以粗製物使用 中間物#82 : 1-(4-溴苯基)-5_第三-丁基善環己基-1H-吡唑-4-羧 醯胺
使⑺-2·(二曱胺基亞甲基）_4,4-二甲基_3·酮基-戊酸乙酯（中 間物#83) (1.24克，5.88毫莫耳）溶於乙醇（2〇毫升）中。添加 128768 -148- 200836719 HC1中之4-溴苯基肼（1.32克，5.88毫莫耳）與DIPEA (1·〇2毫升， 5.88毫莫耳）。將混合物加熱至回流，歷經2小時，冷卻至 環境溫度，及在減壓下蒸發。使殘留物溶於DCM (50毫升） 中，以水（2x10毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發，而 得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析，以異己烷中之〇 至25% EtOAc溶離梯度液純化。使純溶離份蒸發至乾涸，而 得1-(4-溴苯基）-5-第三-丁基環己基-1H-吡唑-4-羧醯胺（627 毫克，32%)。 lR NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (9Η, s)? 1.29 (3Η? t\ 4.24 (2Η，q)，7·39-7·41 (2Η，m)，7.69-7.72 (2Η，m)，7.92 (1Η，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 353 中間，#8^: (2)-2-(二甲胺基亞甲基)_4,4_二甲基各酮基—戊酸乙酯
使二甲基乙酸基醋酸乙酯（1.72克，1〇毫莫耳）與n，N-二甲 基甲醯胺二甲基縮醛（1·68毫升，12·5毫莫耳）溶於二氧陸圜 (20 *升）中，並加熱至回流，歷經3小時。使反應混合物冷 卻至環境溫度，及在減壓下蒸發，留下粗產物。使粗產物 於石夕膠上藉急驟式層析純化（溶離梯度液〇至在 己烷中），而得（2)-2-(二甲胺基亞甲基；)-4,4_二甲基各酮基·戊酸 乙酉旨為無色油，其係在靜置時結晶（丨.24克，54%)。 NMR (300.073 MHz5 DMSO-d6) ^ 1.11 (9H5 d)? 1.18 (3¾ t)? 2.82 (6H，s)，4.04 (2H，q)，7.31 (1H，s) 128768 -149- 200836719 m/z (ESI+) (M+H)+ = 228 中間物#84 : 4-[4-(2·金剛烷基胺甲醯基）-5-環己基硫基-吡唑-i-基】苯甲酸甲酯
〇 於20°C及氮氣下，將1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽（191毫克，1.00毫莫耳）以一份添加至DMF (7毫升） 中之5-(環己基硫基）-1-(4-(曱氧魏基）苯基比峻-4-魏酸（中 間物#88) (300毫克，0.83毫莫耳）、2-金剛烧胺鹽酸鹽（172毫 克’ 0.92宅莫耳）及Ν-乙基二異丙基胺（〇·432毫升，2.50毫莫 耳）内。將所形成之混合物在20°C下攪拌18小時。 將反應混合物以EtOAc (75毫升）稀釋，並相繼以水（4X25毫 升）與飽和鹽水（25毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾 垛，過濾，並蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠 層析，以異己烷中之〇至5〇% EtOAc溶離梯度液純化。使純 溶離份蒸發至乾涸，而得4·[4·(2-金剛烷基胺甲醯基環己 基硫基-咐唑小基]苯甲酸曱酯（349毫克，85%)，為白色結晶 性固體。 NMR (300.073 MHz5 DMSO-d,) 5 1.05 (5H? d)5 1.39-1.54 (5¾ m)5 162 (2H，d)，1.73 (2H，s)，1·83 (6H，s)，1.94-2.01 (4H，m)，2·92 (1H，s)， 128768 -150- 200836719 3.89 (3H? s)? 4.09 (1H? d)? 7.76 (2H? d)? S.04 (1H5 d)? 8,2 (2H? d)? 8,? (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 494 基硫 適當 下列中間物係以類似中間物#84之方式，製自環己 基>H4_(曱氧羰基）苯基）·1Η-吡唑冰羧酸（中間物扑$與 胺 結構
"·〇 中間物# 85 86 名稱 4-[4-(1-金剛 烷基胺甲 醯基>5-環 己基硫基*» 吡唑-1·基] 苯甲酸曱 酯 4-[5-環己基 硫基-4-[[(lS，3R)-5-經基-2-金 剛烧基]胺 曱醯基]吡 σ坐-1-基]外匕 唑-1-基]苯 甲酸甲酯 1H NMR δ H NMR (400.13 MHz，DMSO_d6) δ 1.05-1.17 (5H? m)，1.42 (1H，s)， 1.51-1.63 (4H，m)， 1_68 (6H，s)， 2.02-2.12 (9H5 m)? 2.98 (1H，s)，3.91 (3H，s)，7.53 (1H， s)，7.72-7.74 (2H， m)? 8.13 (3H? d) NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.02-1.10 (5H, m)，1.41-1.56 (7H， m)，1.67 (4H，d)， 1·76 (2H，d)，1.89 (2H，d)，2.08 (3H， s)，2.93 (1H，s)， 3.91 (3H5 s)? 4.03 (1H，d)，4.43 (1H， s)，7.76-7.97 (1H， d)? 8.13-8.15 (2H? m)，8.18 (1H，s) MS m/e MH+ (ESI+) 494 (ESI+) 510 128768 -151 - 200836719 結構
中間物# 名稱 H NMR δ MS m/e MH+ 87 4-[5-環己基 硫基-4-[[5-(二氟甲氧 基）-2-金剛 烷基]胺甲 酸基 >比吐 -1-基]苯甲 酸甲酯 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.00-1.10 (5H? m)，1.41 (1H，s)， 1.45-1.58 (6H，m)， 1.91-1.99 (6H，m)， 2.05 (2H，d)，2.18 (3H，d)，2·95 (1H， d)，3.91 (3H，s)， 4.10 (1H，t)，6.88 (1H，t)，7.75-7.79 (2H，m)，7·99 (1H， d)? 8.12-8.16 (2H5 m)，8·19 (1H，s) (ESI+) 560 中間物#88 :
〇人〇 5_環己基硫基_l-(4_甲氧羰基苯基）ir比唑_4_羧酸 \ 將二 Λ I醋酸（4.72毫升，61.46毫莫耳）添加至ch2C12 (40毫 Μ環己基硫基）-1_(4_(甲氧羰基）苯基>1H_吡唑斗叛酸 第一 _丁 i旨（中間物#89) (2·56克，615毫莫耳）内。將所形成之 溶液於2()t下攪拌24小時。使反應混合物蒸發至乾酒，再 溶於二氧陸圜（20毫升）中，並再蒸發至乾涸，而得5_(環己 基硫基）小(4_(甲氧羰基）苯基）_1Η·吡唑·4·羧酸（2·25克，1〇〇%)， 為白色結晶性固體。 128768 -152- 200836719 lU NMR (400.13 MHz5 DMSO-d6) 5 1.04-1.11 (5H? m)? 1.42 (1H? s)? 1.51 (2H，s)，1.59 (2H，d)，3_31-3·22 (1H，m)，3.91 (3H，s)，7.70-7.73 (2H， m)，8.11-8.15 (2H，m)，8.19 (1H，s)，12.66 (1H，s) MS m/z (ESI+) (M+H)+ = 361. 中間物#89 : 5-環己基硫基-1-(4-甲氧羰基苯基）峨唑-4-羧酸第 三_丁酯
於氮氣下，將鈉雙（三曱基矽烷基）胺（1〇·69毫升，10.69毫 莫耳）逐滴添加至DMF (35毫升）中之環己烷硫醇G.307毫升， 10.69耄莫耳）内。將所形成之溶液在2〇°c下搜拌3〇分鐘。然 後逐滴添加5-氣基-1-(4-(甲氧羰基）苯基）_1H_吡唑斗叛酸第三-丁酯（中間物#9) (3克，8.91毫莫耳）在DMF (1〇毫升）中之溶 液’並將所形成之混合物於20X：下擾拌2小時。 將反應混合物以EtOAc (200毫升）稀釋，並相繼以水（4χ5〇 毫升）與飽和鹽水（50毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，並蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式矽膠層析，以異己烷中之〇至25% EtOAc溶離梯度液純化。使純溶離份蒸發至乾涸，而得5_(環 己基硫基）-1-(4-(甲氧羰基）苯基>1H-吡唑斗竣酸第三_丁 gt 128768 -153 - 200836719 (2.56克，69.0%)，為無色油，其係在靜置時結晶。 lU NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-1.05 (5Η, m)5 1.35 (1Η? s)? 1.42-1.55 (13Η，d)，3.12 (1Η，d)，3.81 (3Η，s)，7_69-7·72 (2Η，m)，8.11-8.14 (2H，m)，8.16 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 417 中間物#90: 4_[4-(2_金剛烷基胺甲醯基)_5_環戊基硫基比唑小 基】苯甲酸甲酯
於20°C及氮氣下，將1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽（199毫克，1·〇4毫莫耳）以一份添加至DMF (7毫升） 中之5-(環戊基硫基）-1-(4-(甲氧羰基）苯基）_m_吡唑冰羧酸（中 間物#93) (300宅克，〇·87毫莫耳）、2-金剛烷胺鹽酸鹽（179毫 克’ 〇·95宅莫耳）、1-羥基苯并三唑（14〇毫克，丨〇4毫莫耳） 及N-乙基二異丙基胺（0·45〇毫升，2·6〇毫莫耳）内。將所形成 之混合物在20°C下攪拌18小時。 將反應混合物以EtOAc (75毫升）稀釋，並相繼以水（4x25毫 升）與飽和鹽水（25宅升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，並蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式矽膠層析，以異己烷中之〇至5〇% 128768 -154- 200836719
EtOAc溶離梯度μ化。使純雜份蒸發域涸，而得4仰_ 孟门彳烷基胺甲醯基）_5_環戊基硫基^比唑_丨_基]苯甲酸甲酯 (336毫克，81%)，為白色結晶性固體。 lH NMR _·13 MHz，DMSOd6) (5 U7-1.25 (2Η，m)，1·35_1.42 (4Η， m)，1.65 (4H，d)，1·74 (2H，s)，1.87 (6H，d)，1.96-2.02 (4H，m)，3.25-3.35 (1H，m)，3·91 (3H，s)，4.12 (1H，t)，7.78-7.82 (2H，m)，8·08 (1H，d)， 8.13-8.16 (2H，m)，8·19 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 480 下列中間物係以類似中間物#90之方式，製自5_(環戊基硫 基Η·(4-(曱氧羰基）苯基:MH-吡唑-4-羧酸（中間物#93)與適當 胺0 結構 中間物 # 名稱 XH NMR δ MS m/e (M+H)+ 91 4-[4-(1-金剛 1 Η NMR (400.13 480 K w 烷基胺甲 ΜΗζ，DMS0-d6) 醯基）-5·環 δ 1.19-1.27 (2Η? 戍基硫基_ m)，1.40-1.48 (4Η， 吡唑-1-基;| m)，1.63-1.71 (8Η， Υ 苯甲酸甲 m)，2.07 (9Η，s)， 〇入9 m 331-3.37 (1H，m)， 1 3.91 (3H，s)，7.54 (1H，s)，7.74-7.77 (2H? m)? 8.12-8.15 (3H，m) 128768 -155- 200836719 結構 中間物 # 名稱 NMR δ MS m/e (M+H)+ 令。 。丄？ 92 4-[5-環戊基 硫基 -4-[[(lS，3R)_5 -經基-2-金 剛烷基]胺 甲醯基Η 唑小基]苯 甲酸曱酯 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.17-1.24 (2H? m)，1.32-1.48 (6H， m)，1.64 (6H，d)， 1·76 (2H，d)，1.89 (2H，d)，2.08 (3H， s)，3.25-3.35 (1H， m)，3.91 (3H，s)， 4.03 (1H，t)，4.41 (1H，s)，7.77-7.81 (2H，m)，7.98 (1H， d)? 8.13-8.17 (2H5 m)，8.19 (1H，s) 496 中間物#93 : 5·環戊基硫基小(4-甲氧羰基苯基）吡唑-4-羧酸
〇/ Ο
、 I 將三氟醋酸（2.63毫升，34.29毫莫耳）添加至CH2 Cl2 (25毫 升）中之5-(環戊基硫基）-1-(4-(甲氧魏基）苯基比σ坐-4-魏酸 第三-丁酯（中間物#94) (1·38克，3.43毫莫耳）内。將所形成之 溶液於20°C下攪拌24小時。使反應混合物蒸發至乾涸，再 溶於二氧陸圜（20毫升）中，並再蒸發至乾涸，而得5_(環戊 基硫基）-1-(4-(甲氧幾基）苯基比吐-4-魏酸（1.180克，99%)， 為白色結晶性固體。 128768 -156- 200836719 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.20-1.26 (2H，m)，1·37·1·47 (4H， m)，1·65-1·73 (2H，m)，3.65-3.71 (1H，m)，3.86-3.96 (3H，m)，7.68-7.76 (2H，m)，8.11-8.15 (2H，m)，8.19 (1H，s)，12.84 (1H，s) MS m/z (ESI-) (M-H)- = 345 中間物#94 : 5-環戊基硫基小(4-甲氧羰基苯基）吡唑-4-羧酸第 £ 三-丁酯
於氮氣下，將鈉雙（三甲基矽烷基）胺（7J3毫升，7.13毫莫 耳）逐滴添加至DMF (25毫升）中之環戊硫醇（〇 76ι毫升，713 耄莫耳）内。將所形成之溶液於2〇°C下攪拌30分鐘。然後逐 滴添加5-氯基-1-(4-(甲氧羰基）苯基唑斗羧酸第三·丁酯 (中間物#9) (2克，5_94毫莫耳）在DMF (1〇毫升）中之溶液， 亚將所形成之混合物在20°C下攪拌2小時。將反應混合物以 ^tOAc (200毫升）稀釋，並相繼以水（4χ5〇毫升）與飽和鹽水（5〇 毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發， 而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析，以異己烷中之〇 = 25%EtOAe溶離梯度液純化。使純溶離份蒸發至乾酒，而 传5-(環戊基硫基）小(4-(甲氧羰基）苯基吡唑斗羧酸第三_ 丁酉旨O.380克，57.7%)，為無色油，丨係在靜置時結晶。 128768 -157- 200836719 1 H NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) 5 1.14-1.24 (2H，m)，1.35-1.47 (4H， m)，1·54 (9H，s)，1.60-1.77 (2H，m)，3·54·3·58 (1H，m)，3.90 (3H，s)，7.71 (2H，d)，8.11 (2H，d)，8.14 (1H，d) MS m/z (ESI+) (M+H)+ = 403. 中間物#95 : 4-[4-[[5-(二氟甲氧基)-2-金剛烷基】胺甲醯基】-5-丙 基硫基吡唑-1-基】苯甲酸甲酯
將1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（25〇毫克， 1.31耄莫耳）以一份添加至DMF (10毫升）中之1-(4-甲氧羰基 苯基）-5-丙基硫基吡唑冰羧酸（中間物#7) (349毫克，1.09毫莫 耳）、5仁氟甲氧基）金剛烷-2·胺（中間物#121) (26〇毫克，12〇 宅莫耳）、1-羥基苯并三唑（176毫克，131毫莫耳）及化乙基 二異丙基胺（0.376毫升，2.18毫莫耳）内。將所形成之混合物 於2〇°C下攪拌5小時。 將反應混合物以EtOAc (1〇〇毫升）稀釋，並相繼以水（4χ25 毫升）與飽和鹽水（25毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾 燥’過濾，並蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式矽膠層析，以異己烷中之〇至5〇% EtOAc洛離梯度液純化。使純溶離份蒸發至乾涸，而得 128768 -158- 200836719 4-[4-[[5-(二氟甲氧基）-2-金剛烷基]胺甲醯基]-5-丙基硫基-吡唑 -1-基]苯甲酸甲酯（338毫克，59.8%)，為白色結晶性固體。 !H NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) 5 0.68 (3H51)5 1.21-1.30 (2H, m)? 1.51 (2H，d)，1.90-1.97 (6H，m)，2.05 (2H，d)，2.15-2.20 (3H，m)，2·65 (2H，t)， 3·91 (3H，s)，4.09 (1H，d)5 6.88 (1H，t)，7.76-7.79 (2H，m)，7.98 (1H，d)， 8.13-8.16 (2H，m)，8.19 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 520 中間物#96 : 4-[4-(環己基胺甲醯基）-5-環戊基硫基比嗤小基】 苯甲酸甲酯
於環戊基硫醇（0.071毫升，0.66毫莫耳）在DMF (2毫升）中 之/谷液内’添加NaHMDS在THF中之in溶液（〇·66毫升，0.66 耄莫耳）。將反應物於環境溫度下攪拌2分鐘，接著添加至 4 [5-氯基-4-(環己基胺甲醯基）ρ比唾小基]苯甲酸甲酯（中間物 婀5)(200毫克，0.55毫莫耳）在〇河？（3毫升）中之溶液内。 將反應混合物St溫下㈣兩小時。使反應混合物蒸發 至乾涸，並再洛於DCM (50毫升）中，且以飽和顺扣丨（1〇毫 ^)、水（ίο毫升）及鹽水（10毫升）洗滌。使其以MgS〇4脫水乾 燥’並在減壓下蒸發溶劑’而得固體。使粗產物藉急驟式 128768 -159- 200836719 矽膠層析，以異己烷中之0至5〇% Et〇Ac溶離梯度液純化。 使純溶離份蒸發至乾涸，而得4_[4_(環己基胺甲醯基）_5_環戊 基硫基^比唑小基]苯甲酸甲酯（233毫克，98〇/〇)，為固體。 m/z (ESI+) (M+H)+ = 428 中間物#97 : 4-[4-(環己基胺甲醯基）_5-環己基硫基吡唑+基】 苯甲酸甲酯
4-[4-(環己基胺曱醯基）-5-環己基硫基吡唑-1-基]苯曱酸甲 酯係藉由用於中間物#96之相同方法，製自環己基硫醇與 4-[5-氯基-4-(環己基胺甲醯基）吡唑小基]苯甲酸甲酯（中間物 #15)。 m/z (ESI+) (M+H)+ = 442 中間物#98 ·· 4-[5_環庚基硫基-4·(環己基胺曱醯基）吡唑-1·基] 苯甲酸甲酯 128768 -160- 200836719
P 4-[5·環庚基硫基-4-(環己基胺甲醯基）吡唑-1-基]苯甲酸甲 酯係藉由用於中間物#96之相同方法，製自環庚基硫醇與 4-[5-氯基-4-(環己基胺曱醯基）吡唑-1-基]苯甲酸甲酯（中間物 #15)。 m/z (ESI+) (M+H)+ = 456 ; HPLC tR= 3·27 分鐘· 1Η NMR (300.072 ΜΗζ，CDC13) δ 1.08-1.48 (15Η，m)，1.56-1.72 (5Η， m)，1.91-1.97 (2Η，m)，2.84-2.93 (1Η，m)，3·90 (3Η，s)，3.93-4.02 (1Η，m)， 7.57-7.65 (3H，m)，8.08-8.12 (2H，d)，8.22 (1H，s) 中間物#99 : 4·[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-乙基硫基_吡唑_i_ 基]苯甲酸曱酯
將N-(3-二甲胺基丙基）-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（396毫 克，2.07毫莫耳）以一份添加至DMF (1〇毫升）中之2-金剛烷胺 128768 -161 - 200836719 鹽酸鹽（324 毫竞，1.72 & β 莫耳）、5-(乙硫基）小(4-(曱氧魏基） 苯基HH-吡唑斗羧酸（528毫克，172毫莫耳）（中間物#ι〇ι)、 1-經基苯并三唑（279毫克，2·07毫莫耳）及砵乙基二異丙基胺 (0.885毫升，5.17毫莫耳）内。將所形成之混合物於2〇。〇下攪 摔18小時。 將反應混合物以EtOAc (1〇〇毫升）稀釋，並相繼以水（4x25 宅升）與飽和鹽水（25耄升）洗滌。使有機層以MggQ4脫水乾 燥，過濾，並蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式石夕膠層析，以異己烧中之〇至5〇% EtOAc溶離梯度液純化。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4-[4普 金剛烧基胺甲酸基）-5-乙基硫基4比。坐_1_基]苯甲酸甲酯（43〇 毫克，56.8%)，為白色固體。 !H NMR (400.13 MHz5 DMSO-d6) 5 0.94 (3H5 t)3 1.62 (2H? d)? 1.74 (2H? s)，1.86 (6H，d)，1.96-2.02 (4H，m)，2·68 (2H，q)，3.91 (3H，s)，4.11 (1H，t)， 7.76-7.80 (2H，m)，8.04 (1H，d)，8.13-8.16 (2H，m)，8.20 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 440 中間物#100 : 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-甲硫基-吡唑_1_基I 苯甲酸甲酯
128768 -162- 200836719 藉由如中間物# 101之相同方法，製自4-[4-(2-金剛烷基胺甲 醯基）-5-曱硫基4唑-1-基]苯甲酸甲酯（中間物#1〇2)。 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (2Η, d)5 1.74 (2¾ s)5 1.86 (6H? s)，1.95-2.04 (4H，m)5 2·29 (3H，s)，3·91 (3H，s)，4·11 (1H，t)，7.76-7.79 (2H，m)，8.02 (1H，d)，8.13-8.16 (2H，m)，8·19 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 426
中間物#101 : 5·(乙硫基)-1-(4-(甲氧羰基）苯基)-lH·吡唑-4-羧酸 將三氟醋酸（1.324毫升，17.24毫莫耳）添加至ch2C12(25毫 升）中之5-(乙硫基）-1-(4-(曱氧羰基）苯基吡唑斗羧酸第三· 丁酯（中間物#103) (625毫克，L72毫莫耳）内。將所形成之溶 液於20°C下攪拌24小時。 使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於二氧陸圜（2〇毫升） 中，及再条發至乾涸，而得乙硫基(甲氧羰基）苯 基HH-吡唑斗羧酸（528毫克，100%)，為白色固體。 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.96 (3H，t)，2·88 (2H，q)，3.91 (3H， s)5 7.70-7.74 (2H? m)? 8.12-8.15 (2H? m)? 8.19 (1H? s)? 12.72 (1H? s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 307 中間物#102 · 5-(甲硫基)w甲氧m基）苯基邮一口比吐_4_羧酸 128768 -163 - 200836719
Ο υ 藉由如中間物#101之相同方法，製自1-(4-(甲氧羰基）苯 基）-5-(甲硫基）-1Η-吡唑-4-羧酸第三-丁酯（中間物#1〇4)。 NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) δ 2.40 (3Η? s)5 3.90 (3Η? d)5 7.72-7.75 (2Η，m)，8.10-8.14 (2Η，m)，8.17 (1Η，s)，12.77 (1Η，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 293 中間物#l〇3 : 5_(乙硫基)_l-(4_(甲氧羰基）苯基）-m_吡唑羧酸 第三-丁酯
於氮氣下，將鈉雙（三甲基矽烷基）胺（3·56毫升，3·56毫莫 耳）逐滴添加至DMF (10毫升）中之乙硫醇（〇·264毫升，3·56毫 莫耳）内。將所形成之溶液於2〇t：下攪拌3〇分鐘。以一份添 加5-氣基-1-(4-(甲氧幾基）苯基唾冰魏酸第三·丁醋（中 間物#9) (1克，2.97宅莫耳），並將所形成之懸浮液在2〇ι下 128768 •164· 200836719 攪:拌5小時。將反應混合物以EtOAc (100毫升）稀經 、， ’师釋’並相繼 以水（4x25毫升）與飽和鹽水（25毫升）洗滌。使有機層ρ MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得粗產物。 曰 使粗產物藉急驟式矽膠層析，以異己垸中之〇 。 主3〇%
EtOAc溶離梯度液純化。使含有溶離份之產物蒸發至乾酒 而得5-(乙硫基）-1-(4-(甲氧羰基）苯基）-iH^比唾_4邊酸第二丁 酯（0.625克，58.1%)，為白色結晶性固體。 1 H NMR (400.13 MHz, DMS0-d6) 5 0.96 (3H, t)? 1.55-1.56 (9H, m)? 2.84 (2H，q)，3·91 (3H，s)，7.70_7·73 (2H，m)，8·10-8·15 (3H，m) m/z (ESI+) (M+H)+ = 363 中間物#104 : l-(4_(甲氧羰基）苯基）_5-(曱硫基)_1H吡唑_4_羧酸 第三-丁酯
藉由類似用於（中間物# 103)之方法，製自（中間物#9)與甲 烷硫醇化鈉。 4 NMR (400.13 MHz，DMS0-d6) 3 1.56 (9H，s)，2.38 (3H，s)，3.91 (3H， s)，7.72-7.74 (2H，m)，8.10-8.17 (3H，m) m/z (ESI+) (M+H)+ = 349 中間物#105 : 4-[4-(5-甲烷磺醯基-金剛烷-2-基胺甲醯基）-5-丙 128768 -165- 200836719 酯 基硫基_咐唾-1-基卜苯甲酸甲
於環境溫度及氮氣下，將1-(3_二甲胺基丙基>3_乙基碳化 一亞胺鹽酸鹽（127毫克，0.66毫莫耳）添加至DCM (7毫升）中 之1 (4-(甲氧.基）苯基）_5-(丙基硫基）比cr坐-4-羧酸（中間物 #7) (152耄克，〇·47毫莫耳）、5-甲烷磺醯基-金剛烷么基胺「磨 由 Bioorgamc & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 527-532 中所述 之才法I成）（109毫克，〇·47毫莫耳）、4-二甲胺基吡啶（11.59 笔克，0.09毫莫耳）及三乙胺（〇132毫升，〇·95毫莫耳）内。將 所形成之溶液於環境溫度下攪拌2〇小時。使反應混合物蒸 么至乾/固，並再溶於Et〇Ac (50毫升）中，且相繼以1Ν檸檬酸 (25笔升）、水（2〇毫升）及飽和鹽水（2〇毫升）洗滌。使有機層 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得粗產物。使粗產物 藉急驟式矽膠層析，以異己烷中之20至100。/。EtOAc溶離梯度 液純化。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4_[4_(5_甲烷磺醯基— 孟剛烷2-基胺甲醯基）_5_丙基硫基-咐唑小基]_苯甲酸甲酯 (116毫克，46.0%)，為白色固體。 4 NMR (400.13 MHz，CDC13) 5 0·76 (3H，t)，1.31-1.40 (2H，m)，1.71 (2¾ d)3 1.96 (2H5 d)5 2.11 (2H, s)3 2.15-2.30 (5H, m)9 2.33 (2H, s), 2.54 (2H? t)5 2.78 (3H? s\ 3.97 (3H5 s), 4.30-4.40 (1H5 m)5 7.71 (2H5 d)5 8.07 (1H，d)，8.20 (2H，d)5 8.30 (1H，s) 128768 -166 - 200836719 MS m/e MH+ 532. 中間物#106 : 4_丨4·(2_金剛烷基胺甲醯基）_5-丙基硫基-吡唑小 基卜2-甲氧基-苯甲酸甲g旨
將N-(3-一甲胺基丙基>N,_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（197毫 克，ΐ·〇3毫莫耳）以一份添加至DMF(1〇毫升）中之孓金剛烷胺 鹽酸鹽（161毫克，〇.86毫莫耳）、丨—斤甲氧基冰(甲氧羰基）苯 基）-5-(丙基硫基）-iH-吡唑斗羧酸（中間物#1〇7) (3〇〇毫克，〇祕 笑莫耳）、1-羥基苯并三唑（139毫克，1〇3毫莫耳）及N_乙基 一異丙基胺（0.440耄升，2·57毫莫耳）内。將所形成之混合物 於20°C下攪拌18小時。 將反應混合物以EtOAc (1〇〇毫升）稀釋，並相繼以水（4χ25 毫升）與飽和鹽水（25耄升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，並蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式矽膠層析，以異己烷中之〇至5〇0/〇 EtOAc溶離梯度液純化。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4_[4_(2_ 金剛燒基胺甲醯基）-5-丙基硫基4比唾基]_2_甲氧基_苯甲酸 甲酯（243毫克，58.7%)，為無色油。 1H NMR (400.13 MHz? DMS0-d6) 5 0.69 (3¾ t)5 1.24-1.32 (2H3 m)? 1.62 128768 -167- 200836719 (2H，d)，1.74 (2H，s)，1·86 (6H，d)，1.95-2.02 (4H，m)，2.65 (2H，t)，3.83 (3H，s)，3·88 (3H，s)，4.11 (1H，d)，7.26-7.29 (1H，m)，7·44 (1H，d)，7.83 (1H，d)，8.09 (1H，d)，8.18 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 484 中間物#107 : 1-(3-甲氧基-4·(曱氧羰基）苯基）-5_(丙基硫基)-iH- 吡唑-4-羧酸
將三氟醋酸（1.194毫升，15.55毫莫耳）添加至CH2C12 (15毫 升）中之1-(3-甲氧基-4-(甲氧幾基）苯基）-5-(丙基硫基）比峻 -4-羧酸第三-丁酯（中間物#108) (632毫克，1.55毫莫耳）内， 將所形成之溶液於20°C下攪拌24小時。 使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於二氧陸圜（2〇毫升） 中，及再蒸發至乾涸而得1-(3-甲氧基-4-(甲氧羰基）苯基>5-(丙 基硫基比唾-4-羧酸（540毫克，99%)，為無色油，其係在 靜置時固化。 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.72 (3H，t)，1.25-1.34 (2H，m)，2.85 (2Η，t)，3·57 (1Η，s)，3.83 (3Η，s)，3.87 (3Η，s)，7.19-7.22 (1Η，m) 7.36-7.36 (1H，m)，7·82 (1H，d)，8.18 (1H，s)，12.6 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 351 128768 -168- 200836719 中間物#108 : 1_(3·甲氧基_4-(甲氧羰基）苯基)-5_(丙基硫基)_1H 吡唑羧酸第三·丁酯
於氮氣下，將THF中之鈉雙（三曱基矽烷基）胺1M溶液（3 6〇 毫升，3·60毫莫耳）逐滴添加至DMF (10毫升）中之丨_丙烷硫醇 (0.326毫升，3.60毫莫耳）内。將所形成之溶液於2(rc下搜拌 30分鐘。添加在DMF (5毫升）中作成溶液之5-氯基-1-(3-甲氧 基冰(甲氧羰基）苯基）-1Η-吡唑冬羧酸第三-丁酯（中間物#1〇9) (1·1克，3.00毫莫耳），並將所形成之混合物於2〇它下擾拌5 小時。將反應混合物以EtOAc (100毫升）稀釋，並相繼以水 (4x25毫升）與飽和鹽水（25毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫 水乾燥，過濾，並蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式石夕膠層析，以異己烧中之〇至 EtOAc溶離梯度液純化。使含有溶離份之產物蒸發至乾涸， 而得1-(3-甲氧基-4-(甲氧幾基）苯基）-5-(丙基硫基比η坐_4_ 羧酸第三-丁酯（0·642克，52.7%)，為無色油。 NMR (400.13 MHz5 DMSO-d6) δ 0.72 (3Η51)5 1.29 (2Η5 q)5 1.55 (9Η? s)，2·79 (2Η，t)，3·83 (3Η，s)5 3·87 (3Η，s)，7.19-7.22 (1Η，m)，7·36 (1Η，d)， 7_82 (1Η，d)，8·14 (1Η，s) 128768 -169- 200836719 m/z (ESI+) (M+H)+ = 407 中間物#109: 5_氣基小(3-甲氧基-4_(甲氧羰基）苯基)_m_吡唑4 羧酸第三-丁酯
將氯化銅（II) (0.917克，6.82毫莫耳）以一份添加至乙腈（25 毫升）中之亞硝酸第三-丁酯（0.649毫升，5·46毫莫耳）内，並 溫熱至50°C。將所形成之混合物於50。(3下攪拌，同時分次添 加5-胺基-1-(3-甲氧基-4-(甲氧幾基）苯基）_ΐΗ-ττ比。坐冰緩酸第三_ 丁酯（中間物#110) (1·58克，4.55毫莫耳），為固體。於添加 完成後，將反應混合物在50°C下攪拌15分鐘，然後冷卻至 20°C。將反應混合物以EtOAc (100毫升）稀釋，並相繼以水 (2x50毫升）與飽和鹽水（25毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫 水乾炼’過濾’並蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式 矽膠層析，以異己烷中之0至50% EtOAc溶離梯度液純化。 使溶離份蒸發至乾涸，而得5-氯基-1-(3-甲氧基甲氧魏基） 苯基）-1Η-峨唾-4-羧酸第三-丁酯（U20克，67.1%)，為黃色油。 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6)占 1·55 (9H，s)5 3·83 (3H，s)，3·88 (3H， s)，7.26-7.29 (1Η，m)，7.42 (1Η，d)5 7.84 (1Η，d)，8·20 (1Η，s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 367 128768 -170- 200836719 中間物#110: 5-胺基小(3-甲氧基-4-(甲氧羰基）笨基)-1H•吡唑_4_ 羧酸第三-丁酯
將醋酸酐（2.83毫升，30.00毫莫耳）以一份添加至氰基醋酸 第三-丁酯（4·29毫升，30毫莫耳）與原甲酸三乙酯（7·48毫升， 45.00毫莫耳）中。將所形成之混合物於125。〇下攪拌3小時， 然後藉由在減壓下蒸發移除揮發性物質。使所形成之油溶 於乙醇（50毫升）中，以4-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯鹽酸鹽 (中間物#111> (2.094克，9_00毫莫耳）與Ν-乙基二異丙基胺 (1.572毫升，9.00毫莫耳）處理，並在80°c下攪拌4小時。 浪細反應混合物，並以EtOAc (200毫升）稀釋，且相繼以 水（2x100毫升）與飽和鹽水（50毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥’過濾，並蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟 式石夕膠層析，以異己烷中之〇至50% Et0Ac溶離梯度液純化。 使純溶離份蒸發至乾涸，而得5-胺基小(3-甲氧基_4_(甲氧羰 基）苯基）-1Η-吡唑斗羧酸第三-丁酯（1·640克，52%)，為橘色固 體。 1H NMR (400.13 MHz，DMSO_d6) δ 1.52 (9Η，s)，3.81 (3Η，s)，3.89 (3Η， s)，6·47 (2H，s)5 7.21-7.23 (1H，m)，7.30 (1H，d)，7·68 (1H，s)，7·81 (1H，d) 128768 -171 - 200836719 m/z (ESI+) (M+H)+ = 348 中間物#111 : 4-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將1-(3-甲氧基冰(甲氧羰基）苯基）肼羧酸第三-丁酯（中間物 #112) (4.86克，16.40毫莫耳）添加至氯化氫（61·5毫升，246毫 莫耳）在二氧陸圜中之4Μ溶液内。將所形成之溶液於2(Tc下 攪拌5小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並將粗製殘留物以 Etz Ο研製’而得固體，將其藉過濾收集，及在真空下乾燥， 而得4-肼基-2-曱氧基苯曱酸甲酯鹽酸鹽（3·5〇克，92%)，為淡 綠色固體。 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 3.73 (3Η，s)，3.81 (3Η，s)5 6.53-6.56 (1H，m)，6·79 (1H，d)，7.66 (1H，d)，8·79 (1H，s)，10.44 (3H，s) m/z (ESI+) (M+H)+ - 197
中間物#112: 1_(3-甲氧基斗(甲氧羰基）苯基)肼羧酸第三·丁酯 於氮氣下，將碘化銅⑴（〇·213克，112毫莫耳）添加至dmf (75毫升）中之1，1〇_二氮菲（〇·4〇3克，2·24毫莫耳）、胼基甲酸 128768 -172- 200836719 第二-丁酯（3.55克，26.83毫莫耳）、碳酸鉋（1〇·2〇克，313〇毫 莫耳）及4-峨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（6 53克，22·36毫莫耳） 内。將所形成之混合物在l〇〇°C下攪拌1小時。將反應混合 物以EtOAc (400毫升）稀釋，並相繼以水（4χ1〇〇毫升）與飽和鹽 水（50毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸 發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式石夕膠層析，以異己烧中之〇至5〇% EtOAc溶離梯度液純化。使純溶離份蒸發至乾酒，而得卜(3-甲氧基_4-(曱氧羰基）苯基）肼羧酸第三_丁酯（4.86克，73.4%)， 為固體。 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) d 1.50 (9H，s)，3·76 (3H，s)，3.80 (3H， s)，5.11 (2H，s)5 7.25-7.28 (1H，m)，7·39 (1H，d)，7.64 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 297 中間物#113 ·· 4_[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-第三丁基-吡唑小 基]-3-甲基-苯甲酸乙酯
使Ν-(2-金剛烷基）_ι_(4·氯基-2-甲基-苯基）-5-第三-丁基·吨唑 -4-羧酿胺（中間物#114) (647毫克，152毫莫耳）、六羰基鉬 (0.102耄升，〇 76毫莫耳）、4-二甲胺基叶1： °定（371毫克，3_04毫 128768 -173- 200836719 莫耳）、N-乙基二異丙基胺（〇·529毫升，3 〇4毫莫耳）、反式 二^醋酸基雙[2-(二-鄰-甲苯基膦基）爷基]二鈀（π)(7ΐ·4毫克， 0.08宅莫耳）及四氟硼酸三-第三_丁基膦（88毫克，〇·如毫莫 耳）懸浮於乙醇（6毫升）與二氧陸圜（6〇〇毫升）中，並密封至 微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至15〇t：，歷經 1小時，並冷卻至室溫。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶 於EtOAc(l〇〇毫升）中，且以水（1〇毫升）洗滌，過濾，接著以 2M HC1 (10毫升）與飽和鹽水（1〇毫升）洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾餘，過濾，並蒸發，而得粗產物。使粗產物藉 急驟式矽膠層析，以異己烷中之〇至25% Et〇Ac溶離梯度液 純化。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4-[4_(2_金剛烷基胺甲醯 基）-5-第二-丁基比唾基]各甲基-苯甲酸乙酯（352毫克， 50.0%)，為無色油。 m/z (ESI+) (Μ+Η)+ = 3·22 ; HPLC tR= 464 分鐘 NMR (300.072 MHz? CDC13) δ 1.25 (s5 9H)5 1.42 (t? 3H), 1.66-1.95 (m，12H)，2.01-2.10 (m，2H)，2.13 (s，3H)，4.22 (d，1H)，4.41 (q，2H)，6.14 (d，1H)，7.31 (d，1H)，7.68 (s，1H)，7.94 (d，1H)，8.01 (s, 1H) 中間物#114 : N_(2_金剛烷基）-1-(4-氣基_2_曱基苯基）_5_第三_ 丁基吡唑-4_羧醯胺 128768 -174- 200836719
將N (3 _曱版基丙基）_n’_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（中間物 #115) (515毫克，2·68毫莫耳）以一份添加至DMF (1〇毫升）中 之2-金剛烷胺鹽酸鹽（42〇毫克，2.24毫莫耳）、孓第三-丁基 -1-(4-氣基_2-甲基苯基）-ΐΗ-ρ比α坐-4-羧酸（655毫克，2.24毫莫 耳）、1-羥基笨并三吐（363毫克，2.68毫莫耳）及Ν-乙基二異 丙基胺（1.149耄升’ 6.71毫莫耳）内。將所形成之混合物於2〇 °C下攪拌18小時。將反應混合物以Et2 〇 (1〇〇毫升）稀釋，並 相繼以水（3x25毫升）與飽和鹽水（25毫升）洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥’過濾，並蒸發，而得所要之產物n-(2-金剛 烧基）-1-(4-氣基-2-甲基-苯基）-5-第三-丁基4比η坐-4-魏醯胺（860 毫克，90°/〇)。 1H NMR (300.072 MHz，CDC13) 5 1.26 (s，9Η)，1.51-2.18 (m，17Η)，4.22 (d，1H)，6.12 (d，1H)，7·17 (d，1H)，7·25 (d，1H)，7.31 (s，1H)，7·65 (s，1H) 中間物#115: 5-第三-丁基-1-(4-氣基_2-甲基苯基)-lH_吡唑-4-羧酸 〇一 〇
128768 -175- 200836719 5-第三-丁基-1-(4-氯基-2·甲基苯基）]H_吡唑 唑-4·羧酸係藉由
1H)，7.26 (d，1H)，7.31 (s，1H)，8.16 (s，1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 293 中間物#116 : 5-第三-丁基小(4-氣基_2•甲基苯基）_1H_吡唑_4_羧 酸乙酯 C ^
將N-乙基二異丙基胺（1.553毫升，8·97毫莫耳）添加至乙醇 (30毫升）中之（4-氣基_2_甲基苯基）肼鹽酸鹽（1 733克，8·97毫 莫耳）與（Ζ)_2-((二甲胺基）亞甲基>4,4_二甲基各酮基戊酸乙酯 (中間物#83) (2·04克，8.97宅莫耳）内。將所形成之溶液於9〇 °C下攪拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於dcm (5〇毫升）中’且相繼以水（2x10毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4 脫水乾爍，過濾，並蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟 式砍膠層析，以異己烷中之〇至10% Et0Ac溶離梯度液純化。 使純溶離份蒸發至乾涸，而得5_第三-丁基小…氯基_2_甲基 苯基HH-吡唑斗羧酸乙酯（0.891克，30.9%)，為橘色油。 1H NMR (300.072 MHz，CDC13) 5 1.29 (s，9H)，1.38 (t，3H)，2.03 (s，3H)， 128768 •176- 200836719 4.31 (q，2H)，7.14 (d，1H)，7.23 (d，1Η)，7·29 (d，1H)，8.04 (s，1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 321 中間物#117 : 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基第三_丁基_吡唑小 基]_2-(三氟甲基）苯甲酸乙酯
4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基>5_第三·丁基-吡唑+基]三氟 甲基）苯甲酸乙酯係藉由用於中間物#113之相同方法，製自 N-(2-金剛统基）-1-[4-氣基-3-(三氟曱基）苯基]第三-丁基_口比 唑-4-羧醯胺（中間物#118)。 1H NMR (300.072 MHz，CDC13) 6 1.27-1.33 (9H，m)，1.42 (3H，t) 1 ·74] .79 (5H，m)，1.85-1.91 (7H，m)，2·06 (2H，s)，4·23 (1H，d)，4·44 (2H， q)，6·13 (1H，d)，7.62 (1H，d)，7.62 (1H，t)，7·75-7·76 (1H，m)，7·92 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 518 中間物#118 : N-(2-金剛烷基）小[4-氣基-3-(三氟甲基）苯基】_5_ 第三·丁基吡唑_4_羧醯胺 128768 -177- 200836719
Cl F N-(2-金剛烷基）-l-[4-氯基_3_(三氟甲基）苯基]-5-第三-丁基_ 外匕唾-4-羧醯胺係藉由用於中間物# 114之相同方法，製自5- 第三-丁基-1·(4·氣基-3-(三氟甲基）苯基）4pj-吡唑-4-羧酸（中間 物 #119)。 ]H NMR (300.072 MHz, CDC13) δ 1.29 (s5 9Η)? 1.55-1.97 (m? 12Η), 2.06 (s，2Η)，4·22 (d，1Η)，6.12 (d，1Η)，7.48 (d，1Η)，7.62 (d，1Η)，7.63 (s，1Η)， 7.71 (s，1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 480 中間物#119 : 5_第三·丁基小(4_氣基各(三氟曱基）苯基）_m•吡 唑_4_羧酸
洛液内。將所形成之懸浮液於8〇t下攪拌6小時二ρ所） 之經攪拌 將氫氧化鈉溶液^ 士 “ 第三-丁基-1-(4-氯基 (中間物#120) (1克， 128768 -178- 200836719 成之混合物，以移除曱醇，以醚（20毫升）洗滌。以2M HCl 使反應混合物酸化，以錯酸乙S旨（2x30毫升）萃取。合併有機 層，並以水（10毫升）與鹽水（10毫升）洗滌，以MgS04脫水乾 燥，過濾，及蒸發，而得純5-第三-丁基·1-(4-氣基-3-(三氟甲 基）苯基）-1Η-吡唑-4-羧酸（0.766克，83%)。 1H NMR (300.072 MHz，CDC13) 5 1.36 (s，9H)，7.47 (d，1H)，7.63 (d， 1H)，7.70 (s，1H)，8.12 (s，1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 345 中間物#120 ·· 5-第三-丁基-1·(4-氣基各(三氟甲基）苯基 唑-4-羧酸乙酯
5-第三-丁基小(4-氯基-3-(三氟曱基）苯基）_ih-吡唑冰羧酸乙 酯係藉由用於中間物# 116相同方法，製自（Z>2-((二曱胺基） 亞甲基）-4,4-二甲基-3-酮基戊酸乙酯（中間物#83)與（4-氯基 -3-(三氟甲基）苯基）肼鹽酸鹽。 NMR (300.072 MHz, CDC13) 5 1.32 (s5 9H)? 1.38 (t5 3H)5 4.32 (q? 2H)? 7.46 (d5 1H)5 7.61 (d5 1H)5 7.68 (s5 1H)5 7.98 (s? 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 375 中間物:⑽私迅网各二氟甲氧基-金剛烷士基胺 128768 •179- 200836719
F 將MeOH (5毫升）中之（(lR，2S，3S，5S)-5-二氟曱氧基-金剛烷冬 基）-胺甲基酸苄酯（中間物#122) (255毫克，0.73毫莫耳）與把 (10%，在碳上）（25毫克，0.23毫莫耳）在氫大氣下，於1大氣 壓及環境溫度下攪拌22小時。經過矽藻土過濾反應混合物， 並在真空中蒸發溶劑，產生（1艮28,38,58)-5-二氟甲氧基-金剛 烷-2-基胺（130毫克，82%)，為透明油。 NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 1.38-1.44 (5Η5 m)? 1.91-2.00 (9Η? m)? 2.14 (1Η，s)，3.05 (1Η，s)，6.15-6.54 (1Η，t) m/z (ESI+) (M+H)+ = 218 中間物#122 : ((lR，2S，3S,5S)-5-二氟甲氧基-金剛烷_2基)_胺曱基 酸苄酯
於氮氣下，將2,2-二氟_2-(氟基磺醯基）醋酸（〇·237毫升，2·3〇 毫莫耳）在乙腈（2毫升）中之溶液，於45χ：下，逐滴添加至 ((1R，2S，3S，5S>5_經基-金剛烷_2_基 >胺甲基酸芊酯（346毫克， 1.15笔莫耳）與碘化銅⑴（7·78微升，〇 23毫莫耳）在乙腈（ι〇毫 升）中之經攪拌溶液内，歷經1小時期間。將所形成之溶液 於45°C下攪拌15分鐘。使反應混合物蒸發至乾酒，並再溶 於EtOAc(50毫升）中，且相繼以水（5〇毫升）與飽和鹽水卬毫 升）洗I使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而 128768 200836719 得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析，以異己烷中之〇 至30% EtOAc溶離梯度液純化。使純溶離份蒸發至乾涸，而 得（(1尺，28,38,58)-5-二氟甲氧基-金剛烷冬基）-胺甲基酸苄酯 (269毫克，66.7%)，為無色油。 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.35 (2H，d)，1.86 (4H，d)，1·94 (4H， t)，2.06 (3H，s)，3·65 (1H，m)，5.04 (2H，s)，6.65-7.03 (1H，t)，7·29-7·42 (6H， m) 中間物#123 : 4•胼基苯甲酸甲酯鹽酸鹽 5 n^n hci
將 >一氧陸圜中之4M氣化氫（1〇〇宅升，399.60毫莫耳）添加 至MeOH (200毫升）中之4-肼基苯甲酸（15.2克，99.90毫莫耳） 内。將所形成之懸浮液於90°C下攪拌5小時。在冷卻至2〇。〇 後，藉過遽收集沉殿物，以Εΐ：2 Ο (1〇〇毫升）洗務，及在真空 下乾煉’而得氯化2-(4-(甲氧羰基）苯基）肼鹽（16 5〇克，82%)， 為乳黃色結晶性固體。 m/z (ESI-) (M-H)- = 165 ; HPLC tR= 1.12 分鐘· 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 3.81 (3H，s)，6.99-7.02 (2H，m)， 7.86-7.90 (2H，m)，8·98 (1H，s)，10.47 (3H，s) 中間物#124 : N-金剛烷_2-基-1-(4-氰基笨基(三氟曱基）_m_ 吡唑-4_羧醯胺 128768 • 181 - 200836719
於氮氣下，將2-金剛烷胺鹽酸鹽（〇·375克，2.00毫莫耳）以 一份添加至DMF (10毫升）中之1-(4-氰基苯基）-5-(三氟甲 基）-1Η-吡唑冬羧酸（中間物#125) (〇·562克，2毫莫耳）、μ羥基 本并二嗤（0.297克’ 2.20毫莫耳）、Ν-乙基二異丙基胺（1.384 毫升，8.00毫莫耳）及丨-卜二曱胺基丙基）-3_乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽（0.460克，2.40毫莫耳）内。將所形成之溶液於室溫下 攪拌16小時。將反應混合物傾倒在水（75毫升）上，以Et〇Ac (2x50毫升）萃取，使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸 發，而得米黃色固體。使粗產物藉急驟式矽膠層析，以異 己烷中之20至60% EtOAc溶離梯度液純化。使純溶離份蒸發 至乾涸，而得N-金剛烷-2-基-1-(4-氰基苯基）-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-羧醯胺（0.480克，57.9%)，為白色固體。 m/z (ESI+) (M+H)+ = 415 ; HPLC tR= 2_82 分鐘· 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.51 (2H，d)，1.70 (2H，s)，1·81 (5H， s)，1·84 (1H，s)，1·92 (2H，s)，2·04 (2H，d)，4.01 (1H，t)，7·73 (2H，d)， 8.08-8.11 (2H，m)5 8·18 (1H，s)，8·34 (1H，d)· 中間物#125 : 1_(4-氰基苯基）-5(三氟甲基）_m-吡唑-4-羧酸 128768 -182- 200836719
V〇H
N个F
F
於m，冑三甲基石夕炫醇化鉀（3.32克，23.28毫莫耳） 以一份添加至THF (50毫升)中之H4-氰基苯基>5_(三氟甲 基HH-H4-缓酸乙酿（中間物嶋）（2 4克，7 %毫莫耳）内。 將所形成之懸浮液於室溫下㈣3小時。使反應混合物蒸發 至乾涸，並再溶於EtOAc(1〇〇毫升）中，且相繼以〇ΐΜΗα(5〇 *升）、水（50耄升）及飽和鹽水（5〇毫升）洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得粗產物。將粗製固體 以異己烷研製，而得固體，將其藉過濾收集，及在真空下 乾燥’而得1-(4-氰基苯基）-5-(三氟甲基>1H_吡唑冰羧酸（1._ 克’ 73.3%) ’為橘色固體。直接使用於下一階段中。 m/z (ESI+) = 280 ; HPLC tR= 1.86 分鐘· lU NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) 5 7.78-7.80 (2H5 m)5 8.07-8.10 (2H? m)，8·26 (1H，s)5 13.39 (1H，s) 中間物#126: l-(4-氰基苯基）-5-(三氟曱基）-lH-吡唑-4-羧酸乙酯 128768 -183 - 200836719
將（Z)_2-(乙氧基亞甲基）-4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯（2.41克， 10.03毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）中之溶液逐滴添加至冬肼基苯 { 甲腈鹽酸鹽（1.702克’ 10·03毫莫耳）在乙醇（50毫升）中之經攪 拌溶液内，冷卻至-10°c。將所形成之溶液於室溫下攪拌16 小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並使殘留物再溶於Et0AC (100毫升）中，且相繼以水（50毫升）與飽和鹽水（50毫升）洗 滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得粗產 物。使粗產物藉急驟式矽膠（120克）層析，以異己烷中之10 至60% EtOAc溶離梯度液純化。使純溶離份蒸發至乾涸，而 得1-(4-氰基苯基）-5-(三氟甲基坐-4-魏酸乙酯（2.400克， 〔 77%)，為白色固體。 m/z (ESI+) (M+H)+ = 310 ; HPLC tR= 2.51 分鐘· 4 NMR (400.13 MHz，DMS0-d6) 5 1.31 (3H，t)，4.33 (2H，q)，7·81·7·84 (2H，m)，8.10-8.13 (2H，m)，8.38-8.38 (1H，m) 128768 -184-

Claims (1)

  1. 200836719 十、申請專利範圍： 1· 一種式（1)化合物：
    ⑴ 其中：
    Q為0、S或單鍵； R為Cl - 6烧基、C2 _ 6稀基、C2 - 6炔基、C3 · 7環烧基、雜環基、 芳基C!·3烷基、雜芳基(^_3烷基、C3-7環烷基c1-3烷基、^ 7 環烧基C2-3烯基或q 環烷基C2_3炔基[其每一個係視情況 被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自q _ 3烧基、_ 基、鹵基、酮基、氰基、三氟甲基、Cl_3烷氧基、C13烷 基 s(0)n ·(其中 η 為 0, i，2 或 3)、R5 CON(R5，)-、（R5，)(R5，，)Nc(〇)- 、R5’C(0)0- ^ R50C(0> > (R5，)(R5，，)NC(0>N(R5^> . 115802风以>及讲5’)讲5”)奶〇2-(其中115為(：：卜3烷基，視情況 被1，2或3個選自羥基、_基或氰基之取代基取代；且 R5’與R5’’係獨立選自氫，與Ci_3烷基，視情況被丨，2或3個 取代基取代，取代基獨立選自羥基、_基、Ci _3烷氧基、 羧基及氰基，或R5’與R5’’和彼等所連接之氮原子一起形成 4-7員飽和環）]; R2係選自雜環基、C3_7環烷基（CH2)m-及C6 i2多環烷基 (CH2)m-(其中m為〇, i或2，且該環係視情況被丨，2或3個獨 128768 200836719 立選自R6之取代基取代)； R3係選自氣、 二、W燒基C3_5環烷基及C3-5環烷基甲基（其每 :個係視情況被U或3個氟基原子取代)； R與R3和彼蓉％ 接之氮原子一起形成飽和單、雙環狀或 經橋接之環条β . ’、、、先’視6況含有1或2個選自氮、氧及硫之 其他環雜原子，且1备 丑，、係視情況經稠合至飽和、部份飽和或 不飽和單％狀壤，其中所形成之環系統係視情況被I 2或3 個獨立選自R7之取代基取代； MR係、獨立選自經基、_基、酮基、魏基、氰基、三氣 甲基、R9、R9〇-、R9CO-、r9c(0)0-、r9con(r9，)-、 (R9 )(R9，,)nc(〇> > (R9^)(R9n)Ne , R9s(〇)a_ , ^ t a^0^2 , R OC(O)-、（R9 )(R9”)ns〇2、r9s〇2N(r9”)、（r9，)(r9”)nc(〇)_ n(r9 )·、l基及雜芳I [其中苯基與雜芳I係視情況經稠 合至苯基、雜芳基或飽和或部份飽和5_或6_員環，視情況 含有1，2或3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，且所形成之 %系統係視情況被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自 Ch院基、罗呈基、敷基、三氣甲基、三敗甲氧基、齒基、 Ch烷氧基、Ch烷氧基Cl·4烷基、胺基、n_Ch烷胺基、 二-N，N-(Ch烷基）胺基、N_cw烷基胺甲醯基、二_n,n_(Ch 烷基）胺甲醯基' Ch烷基S(〇)r_、Cl-4烷基s(〇)rCi4烷基（其 中r為0, 1或2)]; R9係獨立選自C! _3烷基，視情況被羥基、鹵基、q *烷氧 基、羧基或氰基取代； R9’，R9”及R9’’’係獨立選自氫，與Ci_3烷基，視情況被i,2或 128768 -2- 200836719 3個取代基取代，取代基獨立選自羥基、鹵基、C^4烷氧 基、羧基及氰基）； A為苯基或雜芳基環（該苯基或雜芳基環係視情況在環碳 原子上被1，2或3個R1 0基團取代，且在雜芳基中之可取得 環氮上被R11取代）； R係獨立選自C!- 4烧基、經基、氰基、三氟甲基、三氟甲 氧基、齒基、CV4烷氧基、¢^-4烷氧基CV4烷基、胺基、 N-C卜4烷胺基、二-Ν,Ν-Κη烷基）胺基、N_Ch烷基胺甲醯 基、二-N，N-(Ch烷基）胺甲醯基、Ch烷基S(0)s-、Ch烷基 WCOsCw烷基（其中s為0, 1或2)]; Rl 1係獨立為C! _ 3烧基，視情況被1，2或3個氟基原子取代； X為直接鍵結、C3_4環烷二基、C3_4亞環烷基、 •qn1 2 )(R1 3 )_、-c(Rl 2 )(R1 3 )C(R1 4 )(R1 5 )…_CH2 〇_ 或-CH2 s(〇)t_ (其中t為0, 1或2): Y為直接鍵結、C3_4環烷二基、C3_4亞環烷基、-(：(1116)(1117)-或-C(R1 8 )(R1 9 )C(R2 0 )(R2 1 )_; 自氫與甲基； 或其藥學上可接受之鹽。 2·如請求項丨之化合物，其中Q為S。 3·如請求項丨之化合物，其中Q為單鍵。 4·如明求項丨至3中任一項之化合物，其中R2係選自CL?環烷 基（CIi2)m-、C7·丨〇雙環烷基（CH2)m-及q 〇三環烷基（CH2)m-(其中環烷基、雙環烷基及三環烷基環係視情況被丨，2或3 128768 200836719 義『立4自R6之取代基取代，其中r6係如請求们中之定 旦其中m為〇，ι或2，及R3為氫。 5·如請求項i $ 4 + 6•如請长、至4中任一項之化合物，其中X為直接鍵結。 ^項1至5中任一項之化合物，其中Y係選自直接鍵 t及偶OV。 士明求項1之化合物，其具有式（la):
    或其藥學上可接受之鹽。 8·如睛求項1之化合物，其具有式（lb):
    严 N 、R3 R1 h〇A〇 或其藥學上可接受之鹽。 9·如請求項1之化合物，其係選自： 4-[4_[[(lS，3R)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-5-丙基硫基-吡 基]苯甲酸； 128768 200836719 4-[4-(2-金剛烧基胺甲酸基）-5-丙基硫基_峨唾小基]苯甲 酸； 4-[4-〇金剛烧基胺甲醯基）-5-丙基硫基^比峻小基]苯甲 酸； 4-[4-(N-環己基甲基-胺甲驢基）-5-丙基硫基比咬小基] 笨甲酸； 4-[4-(氧陸圜-4-基胺曱醯基）-5-丙基硫基-吡唑小基]苯甲 酸； 4-[5-丙基硫基-4-[3-[2-(三氟甲基）苯基]四氫p比洛小獄基]口比 唑小基]苯甲酸； 4-[4-(環己基胺甲醯基）-5-環丙基-吡唑小基]苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-環丙基-吡唑小基]苯甲酸； 4-[4-(1_金剛烷基胺甲醯基）-5-環丙基-吡唑小基]苯甲酸； 4-[4-(環己基-甲基-胺甲醯基）-5-環丙基-吡唑-1-基]苯曱 酸； 4-[5-環丙基-4-[(4-經基-1-金剛烧基）胺甲酸基]p比。坐小基]苯 甲酸； 2-[4-[4-(環己基胺曱醯基）-5-丙基硫基比峻-1-基]苯基]酉皆 酸； 2- [4-[4-(2-金剛烧基胺甲醯基）_5_丙基硫基°坐-1-基]苯基] 醋酸； 4-(4-¾己基胺甲酿基-5-丙基硫基^比唾-1-基甲基）·笨甲 酸； 3- (4-環己基胺甲醯基|丙基硫基-吡唑小基甲基 >笨甲 128768 200836719 酸； 3- [4-(金剛烧-2-基胺甲酿基）-5-丙基硫基-17比峻-1-基甲基]-苯甲酸； 4_[4-(金剛烧-2-基胺甲酿基）-5-丙基硫基-口比唾-1-基甲基]_ 苯甲酸； 4- [4-(2-金剛烷基胺曱醯基）-5-第三-丁基-吡唑-1-基]苯甲 酸； 4·[4-(2_金剛烷基胺甲醯基）-5_(1-甲基環丙基）吡唑小基]苯 甲酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-環戊基-吡唑-1-基]苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-乙基吡唑小基]苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-丙-2-基吡唑小基]苯曱酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺曱醯基>5-環丁基吡唑小基]苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺曱醯基）-5-甲基-吡唑-1-基]苯甲酸； 4-(5-第三-丁基-4-(環己基胺甲醯基）_1H-吡唑-1-基）苯甲 酸； 4-[4-(2•金剛烷基胺甲醯基）·5·環己基硫基-吡唑小基]苯甲 酸； 4_[4<1-金剛烷基胺甲醯基）-5-環己基硫基-峨唑小基]苯甲 酸； 4-[5·環己基硫基-4·[(5-羥基-2-金剛烷基）胺曱醯基]吡唑小 基]苯甲酸； 4-[5·環己基硫基二氟甲氧基）_2-金剛烷基]胺甲醯 基]吡唑-1-基]苯甲酸； 128768 200836719 4-[4-(2-金剛烷基胺曱醯基）-5-環戊基硫基-吡唑小基]苯甲 酸； 4-[4-(1-金剛烷基胺曱醯基）-5-環戊基硫基-吡唑-1-基]苯甲 酸甲酯； 4-[5-環戊基硫基·4-[[(1ίΙ，38)-5-羥基_2_金剛烷基]胺甲醯基] 吡唑小基]苯甲酸甲酯； 4-[4-[[5-(二氟甲氧基）-2-金剛烷基]胺甲醯基]-5-丙基硫基 吡唑小基]苯甲酸； f、 % 4-[4-(環己基胺甲醯基>5-環戊基硫基-吡唑小基]苯甲酸； 4-[4-(環己基胺甲醯基）-5-環己基硫基-吡唑小基]苯甲酸； 4-[5-環庚基硫基-4-(環己基胺甲醯基）吡唑-1-基]苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-乙基硫基-吡唑-1-基]苯甲 酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-甲硫基-吡唑小基]苯曱酸； 4-[4-(5-甲烷磺醯基-金剛烷-2-基胺甲醯基)-5-丙基硫基-吡 吐-1-基]-苯甲酸， 4 4-[4-(2-金剛烷基胺曱醯基）-5·丙基硫基-吡唑-1-基]-2-甲氧 基-苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺曱醯基）-5-第三-丁基-吡唑-1-基]各甲基 -苯甲酸； 4-[4-(2-金剛烷基胺甲醯基）-5-第三-丁基·吡唑小基]-2-(三 氟甲基）苯甲酸；及 4-[4-(金剛烷-2-基胺甲醯基）-5-(三氟甲基）_1H-吡唑-1-基]苯 甲酸； 128768 200836719 及其藥學上可接受之鹽。 或其 或栽 10. —種醫藥組合物，其包含如請求項i之式①化合物， 藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑 劑0 11·如清求項1之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用 於預防或治療處理溫血動物譬如人類之方法中。 ί \ 12·如請求項！之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽，其係作 為藥劑使用。 13·種如請求項1之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽於 藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於 產生11/3HSD1抑制作用。 14· 一種製備式⑴化合物或其藥學上可接受鹽之方法，此方法 包括方法a)或b)之任一個： a)式（2)酯之水解作用··
    (2) 其中R22為烷基或芳基；或 b)使式（3)化合物中之z : 128768 200836719
    (3) 轉化成羧基，其中Z為能夠轉化成羧酸之官能基； 然後，若必要或需要則： i) 使式⑴化合物轉化成另一種式⑴化合物；
    ii) 移除任何保護基； iii) 解析對掌異構物； iv) 形成其藥學上可接受之鹽。 128768 200836719 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    128768
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