TW200823204A - Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto - Google Patents

Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto Download PDF

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TW200823204A
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biphenyl
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Vincent J Santora
Ryan M Hart
Jason B Ibarra
Douglas M Park
Albert S Ren
Graeme Semple
Jeffrey A Schultz
Brian Smith
Jeffrey Smith
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Arena Pharm Inc
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Description

200823204 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些式（Ia)化合物及其醫藥組合物，盆 節組織胺H3-受體之活性。本發明化合物及其醫藥組系 針對可用於治療組織細有關聯病症之方法，該病症譬如 認知病症、癲癇、腦部創傷、抑鬱、肥胖，睡眠與睡不著 之病症，譬如發作性睡病、變換工作徵候簇、倦睡作為來 、自藥療法之副作用、'維持不寐以幫助完成工作等、摔倒、 (睡眠過度、嗜眠徵候簇、噴射遲延、睡眠窒息等，注意力 不足活動過度病症（ADHD)、精神分裂症、過敏反應、上氣 道中之過敏性回應、過敏性鼻炎、鼻塞、癡呆症、阿耳滋 海默氏病等。 【發明内容】 某些如式（la)中所示之化合物： R\ /r3 r8 T /R11
r4 R5 (la) 本發明之一方面係關於 R1、W々
C 、水合物或溶劑合物； 或其藥學上可接受之鹽 其中：
Rl係選自包括Η、q -C6醯基、Ci -C6醯氧基、C2-C8烯基、 CrC6烷氧基、Cl-c8烷基、Cl-c8烷基羧醯胺、匚2(8炔基、 ci -Cs烷基磺醯胺、Cl 烷基亞磺醯基、q -C8烷基磺醯基、 Ci-C8烷硫基、基脲基、胺基、<^-(：8烷胺基、C2-C8 二烷胺基 '羰烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-Q 124931 200823204 環烷基、c2-c8:烷基羧醯胺、c2-c8:烷基磺醯胺、i素、 Cl -C；6 ώ烧乳基、Cl _烧基、C! -C6 _烧基亞石黃酿基、Cl尤6 鹵烷基磺醯基、鹵烷硫基、c3-c7雜環基、羥基、硫醇、 石肖基、苯基及續醯胺，且各係視情況被1，2，3，4或5個取代 基取代，取代基獨立選自包括q -C6醯基、q -C6醯氧基、C2-C8 細基、Ci -Cg燒氧基、q -C8烧基、Ci -C8烧基叛醯胺、C2 -Cg 炔基、q -c8烷基磺醯胺、q -C8烷基亞磺醯基、Ci -c8烷基磺 醯基、CrC8烷硫基、CrQ烷基脲基、胺基、^-^烷胺基、 C2 -Cg 一*烧胺基、織C! -Cg -烧氧基、魏酿胺、魏基、氮基、 c3 -c7環烧基、C2 -C8二烧基叛酿胺、C2 -C8二烧基磺酸胺、鹵 素、Ci -C6鹵烧氧基、Ci -C6鹵烧基、Ci -C6鹵烧基亞石黃酿基、 q -Q i烷基磺醯基、Ci -c6 _烷硫基、羥基、硫醇、硝基及 磺醯胺；或 R1與W-S〇2基團及W-S〇2基團所結合之環原子一起形成具 有環A之C^C：7雜環，而其中該q-C7雜環與環A係共用兩個 ( 相郝丨衣原子’且该-〇7雜壞係視情況被1，2, 3或4個取代基 取代，取代基獨立選自包括(^-(：6醯基、醯氧基、c2_c 烯基、CVQ烷氧基、Ci-Q烷基、CrC8烷基羧醯胺、C2<8 炔基、q-C8烷基磺醯胺、q-C：8烷基亞磺醯基、CrC8燒基福 醯基、（^-^烷硫基、〇厂0：8烷基脲基、胺基、^-心烷胺基、 二烷胺基、羰Cl_C6_烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、 C3 -C7 ί衣烧基、c2 -C8二烧基魏酸胺、C2 -C8二烧基石黃酿胺、齒 素、q -C6鹵烷氧基、Cl -Q鹵烷基、Cl -C：6鹵烷基亞磺醯基、 Ci -C6鹵烧基石頁酿基、q -C6鹵烧硫基、經基、硫醇、硝炅、 124931 200823204 酮基及磺醯胺； W為（VC4次烷基、c2_c4次烯基、C3-C7次環烷基、 次雜環基或次苯基’各視情況被丨，2, 3, 4, 5, 6, 7或8個取代基 取代，取代基獨立選自包括。—。烷基、Ci <4烷氧基、羧基、 氰基、Ci -C3鹵烷基、鹵素、羥基及酮基； 環A為1，3-次苯基或1，4_次苯基，各被Ri2, R13，R14及R15取 代，其中R12，R13，Ri 4及Ri 5係各獨立選自包括H、A —a醯 基、Ci_C6醯氧基、c2_C8烯基、Ci_C6烷氧基、cvc8烷基、 cvc8烷基羧醯胺、C2_C8炔基、Ci_C8烷基磺醯胺、^(^烷 基亞磺醯基、q-C8烷基磺醯基、（:厂^烷硫基、q-Cs烷基脲 基、胺基、（^-(：8烷胺基、c2_c8:烷胺基、羰Ci_c6_烷氧基、 羧醯胺、羧基、氰基、c3_c7環烷基、C2_C8二烷基羧醯胺、 c^c：8二烷基磺醯胺、鹵素、Cl-c6鹵烷氧基、Cl-c6i烷基、 Cl -C6鹵烷基亞磺醯基、Cl -c6 _烷基磺醯基、Ci -C6鹵烷硫 基、經基、硫醇、硝基及磺醯胺；或 環A為6-員次雜芳基或5_員次雜芳基，各視情況被Ri6，Ri7 及R18取代，其中Ru，RI7及Ri8係各獨立選自包括Ci-C6醯 基、cvc6醯氧基、C2_C8烯基、〇1(6烷氧基、d-q烷基、 烧基敌醯胺、c2-c8炔基、CVQ烷基磺醯胺、^-^烷 基亞續醯基、C1_C8烷基磺醯基、烷硫基、烷基脲 基、胺基、CpCs烷胺基、c2-C8:烷胺基、羰Ci-Q-烷氧基、 羧醯胺、羧基、氰基、C3-C7環烷基、（：2-(：8二烷基羧醯胺、 C2_CS二烷基磺醯胺、鹵素、Cl-C6鹵烷氧基、CrC6_烷基、 Ci -c0鹵烷基亞磺醯基、Cl _c6鹵烷基磺醯基、q -C6鹵烷基硫 124931 200823204 基、羥基、硫醇、硝基及磺醯胺； R2, R3, R4及R5係各獨立選自包括Η、q-Q醯基、CVQ醯 氧基、C2-C8烯基、（^(：6烷氧基、q-Cs烷基、CVCs烷基羧 醯胺、C2-C8炔基、CpCs烷基磺醯胺、q-Q烷基亞磺醯基、 q -C8烷基磺醯基、q -C8烷硫基、q -C8烷基脲基、胺基、 (^-(：8烷胺基、（：2-(：8二烷胺基、羰烷氧基、羧醯胺、 羧基、氰基、C3-C7環烷基、（：2-(：8二烷基羧醯胺、c2-C8二烷 基磺醯胺、鹵素、c! -c6鹵烷氧基、q -C6 i烷基、q -c6鹵烷 基亞績醯基、q -c6 _烧基續醯基、q -c6 烧硫基、經基、 硫醇、硝基及磺醢胺； R6, R7, R8及R9係各獨立選自包括η、Cl-C3烷基、〇1七4烷 氧基、緩基、鼠基、（^ -C3鹵烧基、鹵素及經基；且 R10與R11和此兩者所結合之氮原子一起形成2_曱基_四氯 吡咯-1-基； 其條件是： 1) 環B與R1 -W-S(O)2 -基團之硫不會結合至環A之相鄰環原 子；與 2) 若環A為1，3-次苯基或1，4-次苯基，且w為C：3 -C7次雜環 基’則直接結合至R1 _W-S(0)2 -基團之硫之w之環原子係不 為氮。 本發明之一方面係關於包含本發明化合物與藥學上可接 受載劑之醫藥組合物。 本發明之一方面係關於在個體中治療組織胺受體有 關聯病症之方法，其包括對有需要之個體投予治療上有效 124931 200823204 量之本發明化合物或其醫藥組合物。 本發明卜方面係關於治療組織胺Η3_受體有關聯病症 之方法β亥病症選自包括認知病症、痛痛、腦部創傷、抑 營、肥胖，睡眠與睡不著之病症，譬如發作性睡病、摔倒、 睡眠過度、嗜眠徵候蕉、喷射遲延、睡眠窒息等，注意力 不足活動過度病症(ADHD)、精神分裂症、過敏反應、上氣 道中之過敏性回應、過敏性鼻炎、鼻塞、癡呆症及阿耳滋 海默氏病。 本U之-方面係關於在個體中治療睡眠與睡不著病症 之方法，其包括對有需要之個體投予治療上有效量之本發 明化合物或其醫藥組合物。 本發明之一方面係關於在個體中治療認知病症之方法， 〃括對有而要之個體投予治療上有效量之本發明化合物 或其醫藥組合物。 本發明之一方面係關於在個體中治療猝倒之方法，其包 (括對有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物或其 醫藥組合物。 本發明之一方面係關於在個體中引致睡不著之方法，其 包括對有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物或 其醫藥組合物。 本I明之一方面係關於在個體中治療疼痛之方法，其包 括對有需要之個體投予治療上有效量之本發明化合物或其 醫藥組合物。 本t明之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用 124931 -10- 200823204 途，該藥劑係用於、、A底彡& 本發明之—方面：療組織胺Η]·受體有闕聯之病症。 面係關於本發明化人私 + 途，該藥劑係用於、、Λ ^於藥劑製造上之用 、/口療組織胺Η3-受體右的碰 匕括纟忍知病症、靡广 ρ耳外之病症，選自 瘤、腦部創傷、抑截、肥脞 不者之病症，譬如發作性睡病、摔倒 胖，睡眠與睡 候簇、嗔射遲延、睡眠窒息等，民過度、啥眠徵 (ADHD)、精神分 ％、力不足㈣過度病症 衣/正、過敏反應、上裔 過敏性鼻炎、畠宏 ^ 中之過敏性回應、 '^土、癡呆症及阿耳滋海 本發明之-方面係關於本發明化合物二病,。 途，該藥劑係用；^、A _ ;樂劑製造上之用 …療睡眠與睡不著之病症。 本“之-方面係關於本發明化 途，該藥劑係用於治療認知病症。 以衣…用 m—方㈣關於本發明化合物㈣ 途’该樂劑係用於治療猝倒。 之用 本：: 月之-方面係關於本發明化合物於 延，該藥劑係用於引致睡不著。 之用 '本發:月之一方面係關於本發明化合物於藥劑製造上之用 % $亥藥劑係用於治療疼痛。 本發明之一方面係關於本發明化合物供使用於藉由療法 以治療人類或動物身體之方法中。 本發明之一方面係關於本發明化合物在人類或動物身體 中’供使用於藉由療法以治療組織胺Η3_受體有闕聯病症之 方法中。 本發明之一方面係關於本發明化合物在人類或動物身體 124931 200823204 中’供使用於藉由痒法、、Λ由 脣法以&療組織胺Η3-受體有關聯病症之 方法中，該病症選自包衽切4 括1^知病症、癲癇、腦部創傷、抑 鬱、肥胖，睡眠與睡不荽 者之病症，言如發作性睡病、猝倒、 睡眠過度、嗜眠徵候蔟、喷射遲延'睡眠窒息等，注音力 不足活動過度病症_)、精神分裂症、過敏反應、上氣 道中之過敏性回應、過敏性# 微旺7r火鼻基、癡呆症及阿耳滋 海默氏病。 f)本發明之一方面係關於本發明化合物在人類或動物身體 中’供使用於精由療法以治療睡眠或睡不著病症之方法中。 本表月之彳面係關於本發明化合物在人類或動物身體 中，供使用於藉由療法以治療認知病症之方法中。 本發明之一方面係關於本發明化合物在人類或動物身體 中，供使用於藉由療法以治療猝倒之方法中。 本lx月之方面係關於本發明化合物在人類或動物身體 中，供使用於藉由療法以引致睡不著之方法中。 L，纟發明之一方面_於本發明化合物在人類或動物身體 中，供使用於藉由療法以治療疼痛之方法中。 本t明之一方面係關於製備組合物之方法，其包括將本 發明化合物與藥學上可接受之載劑混合。 於本文中所揭示之本發明之此等及其他方面，當本專利 揭不内容進行時，將更詳細地敘述。 發明詳述 定義 為清楚且一致性起見，下述定義將使用在整個本專利文 124931 -12- 200823204 件中。 ’’催動劑” 一詞係意謂會交互作用且活化受體，譬如組織 胺H3-文體’並引發該受體之生理學或藥理學回應特徵之部 分物負例如’當部份物質在結合至該受體時會活化胞内 回應或加強GTP結合至細胞膜。 ’’拮抗劑” 一詞係意謂部份物質，其係在與催動劑（例如内 -"ί體）之相同位置處’競爭性地結合至受體，但其不會 活化藉由文體之活性形式所引發之胞内回應，且可藉以抑 制藉由催動劑或部份催動劑之胞内回應。拮抗劑不會在催 動劑或部份催動劑不存在下減縮基線胞内回應。 接觸或使接觸"術語係意謂致使所指示之部份物質在一 赵無’疋在活體外系統或活體内系統中。因此，使組織 女又體契本發明化合物"接觸，，，係包括對具有組織胺η3_ 文體之個體’例如人類，投予本發明化合物，以及例如引 進本t月化&物至含有組織胺Η3_受體之含有細胞或較純 製劑之試樣中。 ”需要治療’’一詞與”有其需要”一詞，當指稱治療時，可 交換使用以意指藉由看護者（在人類之情況中，例如醫師、 護士、醫護執行者等；在動物之情況中，包括非人類哺乳 動物，係為獸醫）所施行之判斷，認為個體或動物需要或將 得利於治療。此判斷係以多種因素為基礎施行，其係在看 蒦者之專業7員域内’但#包括瞭解個體或動物係為生病了， 或將生病，由於n症狀或病症之結果所致，其可藉由 本發明之化合物治療。因此，本發明化合物可以保護或預 124931 -13 - 200823204 防方式使用，或本發明化合物可用以減輕、抑制或改盖疾 病、症狀或病症。 豬、牛、綿 個體”一詞係意謂任何動物，包括哺乳動物，較佳為老 鼠、大白鼠、其他齧齒動物、兔子、狗、貓 羊、馬或靈長類動物，而最佳為人類。 Γ I. "逆催動劑”一詞係意謂部份物質，其會結合至受體之内 源形式或至受體之構成上活化形式，且其會抑制藉由受體 之活性形式所引發之基線胞内回應，低於催動劑或部份催 動劑不存在下所發現活性之正常基底程度，或減少GTP結 合至細胞膜。當與逆催動劑不存在下之基線回應比較時， 基線胞内回應較佳係於逆催動劑存在下被抑制達至少 3〇%，更佳係達至少50% ’而最佳係達至少75%。 ”調節或調制"術語係意謂特定活性、功能或分子之量、 品質、回應或作用上之增加或降低。 ”醫藥組合物"一詞将咅士田 物…含至少一種活性成份之組合 水合物;而：中::::本發明化合物之鹽 '溶劑合物及 限於人類)中之果接之受對於哺乳動 瞭解且明瞭適於測定活性成^之研究。一般熟諸此藝者將 術，以技師之需求為基礎。、有所要有效結果之技 ”治療上有效量，，一詞係意 體或人類中引出生物或醫/在、、且織、系統、動物、個 量，其係為JL由研究人g ~ μ回應之活性化合物或藥劑之 找者，其包括，戈多種下、獸醫、醫生或其他臨床家所尋 及夕種下列情況·· 124931 -14- 200823204 ⑴預防疾病；例如， ^ ^ A ^ M ^ b易罹Μ疾病、症狀或病症， 二，歷或顯示該疾病之病理學或 防疾病、症狀或病症， Τ ^ (2)抑制疾病；例如， ^ ^ , 在、、里歷或顯示疾病、症狀或病症 、Uf广⑽ 之個體中，抑制疾病、症狀或病症（意即 遏制病理予及/或徵候學之進一步發展），及 之(广)理二Γ病，例如，在正經歷或顯示疾病、症狀或病症 之病理學或徵候學個 …a u體中改善疾病、症狀或病症（意即 思轉該病理學及/或徵候學）。 化學基團、部份基團或原子團 1 c6酿基esj係意謂連接至幾基之碳之Cl 烧基，其 中烷基之疋義具有如本文中所述之相同意一些實例包 括但不限於乙醯基、丙醯基、正·τ醯基、異丁醯基、三甲 基乙醯基、戊醯基等。 "q-c：6醯氧基”一詞係意謂連接至氧原子之醯基，其中醯 ί ^具有如本文中所述之相同定義；一些具體實施例係為當 I氧基為q -C5醯氧基時，一些具體實施例係為當醯氧基為 C1_Q醯氧基時。一些實例包括但不限於乙醯氧基、丙醯氧 基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基等。 ’’C^Cs烯基”一詞係意謂含有2至8個碳之基團，其中至少 一個碳-碳雙鍵存在，一些具體實施例為2至7個碳，一些具 體實施例為2至6個碳，一些具體實施例為2至5個碳，一些 具體實施例為2至4個碳，一些具體實施例為2至3個碳，及 一些具體實施例具有2個碳。E與Z兩種異構物係被”烯基，， 124931 •15- 200823204 一詞所包含。再者，”烯基”一詞包括二_與三-烯基。因此， 若超過一個雙鍵存在，則此等鍵結可為全部£或全部z或其 混合物。烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、2_丁烯基、 丁烯基、2·戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2_己烯基、3-己烯 基、4-己烯基、5-己烯基、2,4-己二烯基等。 ΠΑ·(：6烷氧基，，一詞係意謂如本文中定義之。烷基，直 接連接至氧原子，一些具體實施例為丨至5個碳，一些具體 ^ 實施例為1至4個碳，一些具體實施例為1至3個碳，及一些 具體貝施例為1或2個碳。實例包括甲氧基、乙氧基、正- 丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、第三叮氧基、異丁氧基、 第二-丁氧基等。 ’’q-Cs烷基”一詞係意謂含有丨至8個碳之直鏈或分枝狀 碳基團，一些具體實施例為丨至7個碳，一些具體實施例為 1至6個碳，一些具體實施例為1至5個碳，一些具體實施例 為1至4個碳，一些具體實施例為丨至3個碳，及一些具體實 { 施例為1或2個碳。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正-丁基、第二_丁基、異丁基、第三-丁 基、戊基、異戊基、第三-戊基、新_戊基、丨_甲基丁基[意 即-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2_ 甲基丁基[意即 _CH2CH(CH3)· CH/H3]、正·己基、正-庚基、正_辛基等。
Ci-Cs烷基羧醯胺基”或，，Ci-C8烷基羧醯胺，，術語係意謂 連接至無論是醯胺基之碳或氮之單一q^燒基，其中烧基 具有如本文中所發現之相同定義。Ci-C8烷基羧醯胺基可以 下式表示： 124931 -16- 200823204
實例包括但不限於N_甲基羧醯胺、N_乙基羧醯胺、怵正_ 丙基羧醯胺、N-異丙基羧醯胺、N-正-丁基羧醯胺、N_第二_ 丁基魏醯胺、N-異丁基魏醯胺、N_第三-丁基羧醯胺等。 ’’Cj-C4-次烷基，，一詞係意謂含有1至4個碳之Ci-C4二價直 鏈碳基，一些具體實施例為丨至3個碳，而一些具體實施例 為1至2個碳。在一些具體實施例中，次烷基係指例如 -ch2-、-CH2CH2-、_CH2CH2CH2-及/或-ch2ch2ch2ch2-。 nC2-C4-次烯基”一詞係意謂含有i至4個碳與至少一個雙 鍵之二價直鏈碳基，一些具體實施例為2至3個碳，而 些具體實施例為2個碳。在一些具體實施例中，次烯基係 指例如-CH=CH_、-C^CH^CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2-、-ch=chch2ch2 -等。 n芳基-C^C4·次烷基” 一詞係意謂經結合至芳基之Ci 次 烷基，各如本文定義。在一些具體實施例中，芳基_Ci_c4 次烷基係指例如爷基GCH2-苯基）、苯基乙基（_CH2CH2_苯基） 等。 ’’雜芳基-CfC4-次烷基"一詞係意謂經結合至雜芳基之 Ci -C：4次烷基，各如本文定義。在一些具體實施例中，雜芳 基；-CV次烷基係指例如吡啶基曱基啶基）等。 q-Cs烷基亞磺醯基”一詞係意謂烷基，經連接至具 有式· -S(O)-之亞颯基團之硫，其中烷基具有如本文中所述 之相同意義。實例包括但不限於甲基亞磺醯基、乙基亞磺 124931 200823204 醯基、正-丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正-丁基亞磺醯 基、第二-丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、第三-丁基亞磺 醯基等。 "c! -C：8烷基磺醯胺’’ 一詞係意謂下文所示之基團·· 0\\/Ρ ς Ο. .〇 vs. .crc8^ / 又 ^ Η 、 N CrC8 烷基
H 其中q -Cs烧基具有如本文中所述之相同意義。 "CrC：8烷基磺醯基”一詞係意謂q-Cs烷基，經連接至具有 〇 式：-S(0)2-之颯基團之硫，其中烷基具有如本文中所述之 相同意義。實例包括但不限於甲磺醯基、乙基磺醯基、正_ 丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正-丁基磺醯基、第二_丁基磺 醯基、異丁基磺醯基、第三-丁基磺醯基等。 -Cs烷硫基” 一詞係意謂經連接至硫原子（意即-S-)之 c! _c8烧基’其中烧基具有如本文中所述之相同意義。實例 包括但不限於曱硫基（意即CH3 S-)、乙硫基、正-丙硫基、異 丙硫基、正-丁硫基、第二-丁硫基、異丁硫基、第三-丁硫 ί 基等。 ’’C^-Cs烷基月尿基’’一詞係意謂式：-NC(0)N-之基團，其中 一或兩個氮係被相同或不同之心-^烷基取代，其中烷基具 有如本文中所述之相同意義。烷基脲基之實例包括但不限 於 CH3NHC(0)NH- 、NH2C(0)NCH3- 、（ch3)2nc(o)nh-、 (ch3)2nc(o)nh_、（ch3)2nc(o)nch3-、ch3ch2nhc(o)nh-、 ch3 ch2 nhc(o)nch3 -等。 nc2-c8炔基”一詞係意謂含有2至8個碳與至少一個碳-碳 124931 -18- 200823204 參鍵之基團，一些具體實施例為2至4個碳，一些具體實施 例為2至3個碳，而一些具體實施例具有2個碳。炔基之實 例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、 2_丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊 炔基' 1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基 等。”炔基” 一詞包括二·與三炔類。 ’’胺基π —詞係意謂基團·ΝΗ2。 ^ ”Ci _cs烷胺基π 一詞係意謂一個烷基經連接至-NH-基團， 其中烷基具有如本文中所述之相同意義。一些實例包括但 不限於甲胺基、乙胺基、正-丙胺基、異丙胺基、正_丁胺基、 第二-丁胺基、異丁胺基、第三-丁胺基等。一些具體實施例 為’’q-Q烷胺基”。 务基” 一詞係意謂含有6至1〇個環碳之芳族環基團。實 例包括苯基與莕基。 ’’羰q-c：6-烷氧基”一詞係意謂羧酸之q _c6烷基酯，其中 I 烷基係如本文定義。實例包括但不限於曱氧羰基 [_CH))〇Ch3 ]、乙氧羰基 、丙氧Ik基、幾-異丙氧基、丁氧魏
羰-正-己氧基等。 羧醯胺”一詞係意謂基團_c〇NH2。
’’氦基π —詞係意謂基團_CN。 ”c3 -C7環烧基”一詞係童頷4 一詞係意謂含有3至7個碳之飽和環基 124931 -19- 200823204 團，一些具體實施例含有3至6個碳；一些具體實施例含有 3至5個碳；一些具體實施例含有5至7個碳；一些具體實施 例含有3至4個碳。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基等。 ( C3 -C7次環烧基π —詞係意謂含有3至7個碳之飽和環二 基團；一些具體實施例含有3至6個碳；一些具體實施例含 有3至5個碳；一些具體實施例含有5至7個碳；一些具體實 施例含有3至4個碳。實例包括次環丙基、次環丁基、次環 戊基、次環己基、次環庚基等。在一些具體實施例中，c3 _C7 次環烧基二基團可為1，2二取代；例如ι，2-環丙基、ι，2_環丁 基、1，2-環戊基、1，2_環己基、ι，2-環庚基等。 C2_CS二炫胺基”一詞係意謂被兩個相同或不同Ci &烷 基取代之胺基，其中烷基具有如本文中所述之相同意義。 些貫例包括但不限於二曱胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、 甲基丙胺基、甲基異丙基胺基、乙基丙胺基、乙基異丙基 / κ 二燒基羧醯胺基，，或” C2-C8二烷基羧醯胺”術語係 意謂兩個相同或不同之烷基，經連接至醯胺基，其中烷基 具有如本文中所述之相同意義。c2-c8二烷基羧醯胺基可以 下列基團表示： vV Cl-C«4烧基 CrC4烷基 烷基 其中Cl_C4具有如本文中所述之相同意義。二烷基羧醯胺之 胺基、二丙基胺基、丙基異丙基胺基等。一些具體實施例 為”c2 -C4二燒胺基”。
Cl ·〇4 基 124931 200823204 實例包括但不限於N，N-二甲基羧醯胺、泳甲基·N•乙基羧醯 胺、N，N-二乙基羧醯胺、N_甲基|異丙基羧醯胺等。 "Q-C：8二烷基磺醯胺” 一詞係意謂下列所示基團之一 ·· °^/° c # w心基 人广。…烧基 crc4嫁基 crc4院基 其中q-C4具有如本文甲所述之相同意義，例如但不限於 甲基、乙基、正-丙基、異丙基等。 "Ci-Q鹵烷氧基，，一詞係意謂如本文定義之^-心鹵烷基， ( 其係直接連接至氧原子。實例包括但不限於二氟甲氧基、 二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。 "q-c：6齒烷基”一詞係意謂本文定義之Ci-C6烷基，其中烷 基係被一個鹵素取代，至高達完全取代，且完全經取代之 q-C6鹵烷基可藉由式CnL2n + 1表示，其中L為鹵素，且％•，為 1，2, 3, 4, 5或6 ;當超過一個鹵素存在時，則其可為相同或不 同，且係選自包括F、Cl、Br及I，較佳為F，一些具體實 I 施例為1至5個碳，一些具體實施例為1至4個碳，一些具體 、 實施例為1至3個碳，及一些具體實施例為1或2個碳。鹵烷 基之實例包括但不限於氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基、 氯二氟基甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。 卤烷基亞磺醯基”一詞係意謂。—。鹵烷基，經連接 至具有式·· -S(O)-之亞砜基之硫原子，其中鹵烷基具有如本 文中所述之相同意義。實例包括但不限於三氟甲基亞磺醯 基、2,2,2-二氣乙基亞磺醯基、2,2-二氟乙基亞磺醯基等。 ，’q-C6鹵烷基磺醯基，，一詞係意謂。·。^烷基，經連接至 124931 -21 - 200823204 具有式：-s(o)2·之砜基之硫原子，其中鹵烷基具有如本文 中所述之相同意義。實例包括但不限於三氟甲基磺醯基' 2,2,2-二氟乙基磺醯基、2,2_二氟乙基磺醯基等。 '’CrC6齒烷硫基"一詞係意謂直接連接至硫之& a鹵烷 基，其中鹵烷基具有如本文中所述之相同意義。實例包括 但不限於三氟甲硫基（意即CF3S_，亦被稱為三氟甲基硫 基）、1,1-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基等。 广"齒素"或"_基"術語係意謂氟基、氯基、漠基或峨基。 "雜芳基"-詞係意謂芳族環系、统，其可為單環、兩個稠 合裱或三個稠合環，其中至少一個環碳係被雜原子置換， 雜原子選自包括但不限於〇、SAN，其中N可視情況被H、 醯基或Cl_Q烷基取代。在一些具體實施例中’雜芳基 為6-員雜芳基(譬如,比嚏基、吡呼基等)。在一些具體實施二 中，雜芳基為5_員雜芳基（譬如七各基、癌唾基、三唾基、 ⑽二唑基、U，3_嘍二。坐基等)。雜芳基之實例包括：不 (限於峨咬基、苯并咳喃基”比啡基、塔呼基、心定基、三 呼基、如林基、苯并十坐基、苯并❹基、m_苯并㈣基、 異峻淋基”奎料基、㈣琳基等。在—些具體實施例中， _'子係選自包括但不限於〇、UN ’其中㈣独（意即 贿）取代，Λ例包括但不限於吡咯基”㈣基、出-苯并 唑么基等。 h ”次雜芳基"-詞係意謂雜芳基環之二基團，&中雜芳基 係如本文定義。在一 4b且鱗命：,丄 二，、體K鉍例中，次雜芳基係指^員 次雜芳基’例如個別如所下之嗒畊、吡啶及嘧啶：、 124931 -22- 200823204
’例如 σ坐 在一些具體實施例中，：欠雜芳基係指5項次雜芳基 個別如所示红唾巧[u，4]三唾及[u· '聲，Ί Ά nC3-C7次雜環基· 如本文定義。在一 氫喊喃、四氫吱喃 表示如以下所示：
,π Ί尔 些具體實施例中，次雜環基係指例如四 、六氳吡啶、四氫吡咯等；此等可個別
” c^c：7雜環族"或”c^c：7雜環基”術語係意謂非芳族碳環 (意即如本文定義之q-C7環烷基或環烯基），其中一或 二個環碳係被雜原子置換，雜原子選自包括但不限於0、 S、S(=0)、S(=0)2、NH，其中N可視情況被Ci_c4烷基或如 本文中所述經取代。在一些具體實施例中，氮係視情況被 q-C4醯基或Ci-Q烷基取代，且環碳原子係視情況被酮基或 硫代酮基取代，因此形成羰基或硫代羰基。雜環族基團可 被連接/結合至任何可取用之環原子，例如環碳、環氮等。 雜環族基團為3-，4-，5-，6-或7-員環。雜環族基團之實例包括 但不限於氮丙唆小基、氮丙咬-2-基、一氮四圜小基、一氮 四圜-2-基、一氮四圜-3-基、六氫吡啶小基、六氫吡啶1基、 六氫吡啶各基、六氫吡啶斗基、嗎福啉！基、嗎福啉各基、 嗎福啉斗基、六氫吡畊小基、六氫吡畊_2•基、六氫吡畊_3 124931 -23- 200823204 基、六氫吡畊_4_基、四氫吡哈七基、四氫吡咯冬基、四氫 峨洛-3-基、[1，3]-二氧伍圜·2_基、<代嗎福淋斗基、⑽氧氮 七圜-4-基、1，1-二酮基巧人6·硫代嗎福啉斗基、一氮七圜烷小 基、-氮七圜烷-2-基、一氮七圜烷各基、一氮七圜烷斗基、 四氫-呋喃-2-基、四氫_呋喃_3_基、四氫·哌喃冬基、四氫_哌 喃-3-基、四氫-派味_4_基等。 Μ羥基” 一詞係意謂基團_〇Η。
’’硝基’’ 一詞係意謂基團_Ν〇2。 "酮基"-詞係意謂取代基=0 ’因此，當碳被"酮基"取代 時’由於碳與酮基-起所形成之新基團為幾基。 11苯基” 一詞係意謂基團q%-。 "次苯基”一詞係意謂苯之二基團。在-些具體實施例中， 次苯基係意謂1，2·次苯基，在—些具體實施例中，次苯基係 心明1,3人苯基在一些具體實施例中，次苯基係意謂14-次苯基’其可被表示如下： 1，4-次苯基 σ: ν' 1，2-次苯基 U-次笨基 ’’磺醯胺’’ 一詞係意謂基團-S〇2NH2。 π硫醇π —詞係意謂基團_SH。 本發明之化合物： 所示之化合物 本發明之一方面係關於某些如式（la)中 124931 -24- 200823204
N\ R10 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物； 其中 R1, R2, R3, R'R5, R6, R7, R8, r9, Ri。，Rn，％及環八均 具有如本文之前文與下文中所述之相同定義。 在-些具體實施例中，本發明係關於如本文中所述之化
合物，其條件是環MRl|S(〇)2j團之硫不會結合至環A 之相鄰環原子。 在些具體員施例中，本發明係關於如本文中所述之化 合物，其條件為以次苯基或M-次苯基，且W為 一3 C7人雜％基，則直接結合至Riu(〇)r基團之硫之^之 環原子係不為氮。 在一些具體實施例中，本發明係關於如本文中所述之化 口物八條件是若W為C3_C7次雜環基，則直接結合至-S(0)2-之硫之W之環原子係不為氮。
在二具體實施例中，本發明係關於如本文中所述之化 OH
具有化學名 彳 ^ % : 4L[2-(2·羥基-2-苯基-乙胺基）-乙基]-3-甲烷磺 醯基-聯苯基-4儀酸。 在一些具轉每 ^ —〃 —K施例中，本發明係關於如本文中所述之化 124931 -25- 200823204 合物，惟以下除外：
具有化學名殺 · ’、 · 乙烷磺醯基_4，-[2-(2-羥基冬苯基-乙胺基） 乙基]-聯本基-4-緩酸。
在一也且轉杂从 一 /、貝知例中，本發明係關於如本文中所述之化 合物，惟以下除外：
具有化學名稱：4丨η # [2-(2-經基-2-本基-乙胺基）_乙基]各(丙烷一2_ 石黃醯基）-聯苯基缓酸。 在-些具體實施例巾，本發明係關於如本文中所述之式 (la)化合物，其係經單離。 / k. 在一些具體實施例中，本發明係關於如本文中所述之式 (la)化合物，其係在個體之身體外被單離。 在-些具體實施例中，經單離之式（Ia)化合物具有純度大 於約 o.m，约 1%，約 5%，約 10%，約 15%，約 2〇%，約 25%， 約30%，約4G%，約45%，約鄕，約娜，約嶋，約_， 約70%，約75%，賴％，約，約_，約哪，約戰 或約99%。 應明瞭的是，本發明之某些純，為 描述於個別具體實施例之内文中，其亦可❹合被提= 單-具體實施例中。反之，本發明之各種特徵，為簡略起 124931 -26- 200823204 見，其係被描述於單一具體實施例之内文中，其亦可個別 地或以任何適當亞組合提供。關於以被包含在本文中所述 總稱化學式[例如（la)，（le)，（Ie)，（Ig)，⑼，（Ik)，（Im)，（1〇)，（iq)，（Is) 等]内之變數（例如尺1，112，113，114，115，116，117，118，119，111〇、1111、 W、環A等）所表示之化學基團具體實施例之所有組合，係 特別地被本發明所包含，正猶如其係明確地經揭示一般， 達此種組合包含係為安定化合物（意即可被單離、特徵鑒定 及測試生物學活性之化合物）之化合物之程度。此外，列示 於描述此種變數之具體實施例中之化學基團之所有亞組 合’以及本文中所述用途與醫療適應徵之所有亞組合，亦 特別地被本發明所包含，正猶如各此種化學基團之亞組合 及用途與醫療適應徵之亞組合係明確地於本文中揭示一 般。 於本文中使用之”經取代”係表示化學基團之至少一個氫 原子係被非氫取代基或基團置換，該非氫取代基或基團可 為單價或二價。當取代基或基團為二價時，則應明瞭的是， 此基團係進一步被另一個取代基或基團取代。當本文之化 學基團為”經取代，，時，其可具有取代之至高完全價鍵；例 如，甲基可被1、2或3個取代基取代，亞甲基可被丨或2個 取代基取代，|基可被i、2、3、4或5個取代基取代，茶 基可被1、2、3、4、5、6或7個取代基取代等。同樣地， ”被一或多個取代基取代”係指一個基團被一個取代基之取 代，至高為該基團物理上允許之取代基總數。再者，當美 團被超過-個基團取代時，其可為相同或其可為不同田。土 124931 -27- 200823204 本發明化合物亦可包括互變異構形式，譬如酮基_烯醇互 麦異構物4。互變異構形式可呈平衡，或藉由適當取代， 於立體上閉鎖成一種形式。應明瞭的是，各種互變異構形 式係在本發明化合物之範圍内。以下述作為說明，當w為 3,5-二取代-^，本三唑基時，則可以有三種可能之互變異構 物且雖然可能只顯示一種化學式，但應明瞭的是，所有 可月b之互、交異構物係被該式所包含，可能之互變異構物係 示於下文：
邳應口P名法。因此，本發明包括所有互變異構物及對所有 互變異構物之各種命名法名稱。 本發明化合物亦可包括出現於中間物及/或最後化合物 中之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子序，但 不同貝篁數之原子。例如’氫之同位素包括氘與氣。 應瞭解且明瞭的是，本發明化合物可具有—或多個對掌 中〜’因此可以對掌異構物及/或非對映異構物存在。應明 瞭本發明係延伸且包含所有此種對掌異構物、非對映異構 物及其混合物，包括但不限於外消旋物。因此，本發明之 -些具體實施例係關於㈣掌異構物之本發明化合物。再 124931 -28- 200823204 者，本發明之一些具體實施例係關於5對掌異構物之本發明 化合物。在其中超過—個對掌中心存在之實例中 : 00 ^ 一 ,, 、< 十 5又 一二具體實施例係包括肋或紐對掌異構物之化合物。 在進一步具體實施例中，本發明之化合物為狀或涊對掌異 構物。應明瞭的是，本發明化合物係意欲表示所有可能之 個別對掌異構物及其混合物，正猶如各已經個別地經指稱， 具有所提供之結構一般，除非另有陳述或顯示。 本t月之方面係關於某些如式（la)中所示之化合物：
(la) 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物； 其中 R1係選自包括Η、CVC6醯基、CrQ醯氧基、c2-c8烯基、 Ci-c6^氧基、Ci-C8烷基、Cl_c8烷基羧醯胺、C2-C8炔基、 CpC：8烧基磺醯胺、（^-(^烷基亞磺醯基、Cl-C8烷基磺醯基、 Cl-C8烧硫基、Ci-C8烷基脲基、胺基、q-Q烷胺基、C2-C8 二烧胺基、羰Ci-C6-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-C7 環烧基、C2_C8二烷基羧醯胺、c2-C8二烷基磺醯胺、iS素、 q -c6鹵烧氧基、Cl _烷基、Cl _c6鹵烷基亞磺醯基、q -C6 鹵烷基磺醯基、烷硫基、c3-c7雜環基、羥基、硫醇、 硝基、苯基及磺醯胺，且各係視情況被1，2, 3, 4或5個取代 基取代，取代基獨立選自包括Cl -C6醯基、q -C6醯氧基、C2-C8 烯基、（:厂^烷氧基、Cl-C8烷基、CVQ烷基羧醯胺、C2-C8 124931 -29- 200823204 炔基、q -Cs烧基磺醯胺、C! -Cs烧基亞續醯基、q -C8烧基石黃 基、c〗-C8院硫基、Ci -Cg烧基脉基、胺基、Ci -C8烧胺基、 C2_CS二烷胺基、羰Cl_C0_烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、 C3 -C7環烧基、C2 -C：8二烧基魏醯胺、（¾ -C8二烧基磺醯胺、鹵 素、Ci -C：6鹵烧氧基、Ci -Q鹵烷基、C! -c6鹵烧基亞磺醯基、 Ci -C6 _燒基績醯基、Ci -C；6鹵烧硫基、經基、硫醇、確基及 磺醯胺； 或 R1與w-s〇2基團及w-s〇2基團所結合之環原子一起形成具 有環A之C5 -C7雜環，而其中該C5 -C7雜環與環A係共用兩個 相鄰環原子，且該C^C：7雜環係視情況被1，2,3或4個取代基 取代，取代基獨立選自包括Ci -C0醯基、Ci -c6醯氧基、c2-c8 細基、烧氧基、Ci-Q烧基、Ci-Q烧基魏醯胺、c2-c8 炔基、CrQ烷基磺醯胺、CrC8烷基亞磺醯基、Cl_C8烷基旖 醯基、Ci-Cs烷硫基、^-^烷基脲基、胺基、（:厂^烷胺基、 C2_CS二烷胺基、羰q-C6-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、 C3_C?環烷基、CyC8二烷基羧醯胺、（：2-(：8二烷基磺醯胺、鹵 素、C! -Q鹵烧氧基、Ci -c0鹵烷基、Ci -C：6鹵烧基亞石黃醯基、 Ci -C0 _烧基磺醯基、q -C0鹵烧硫基、經基、硫醇、硝基、 酮基及磺醯胺； W為Ci -C4次烷基、Ci -c4次烯基、C3 -C7次環烷基、c3 次雜環基或次苯基，各視情況被1，2, 3, 4, 5, 6, 7或8個取代基 取代，取代基獨立選自包括心％烷基、Cl_C4烷氧基、羧基、 氰基、Ci -C3鹵烷基、||素、羥基及酮基； 124931 -30- 200823204 環A為1，3-次本基或1，4-次苯基，各被Rl 2，Rl 3，Rl 4及Rl 5取 代，其中R12，R13，R14及R15係各獨立選自包括Η、Ci -C6醯 基、CVC6醯氧基、C2-C8烯基、烷氧基、q-Q烷基、 q -C8烷基羧醯胺、C2 -C8炔基、q -C8烷基磺醯胺、q -C8烷 基亞磺醯基、q -Cs烷基磺醯基、Cl _c8烷硫基、q -C8烷基脲 基、胺基、CVQ烷胺基、（：2-(：8二烷胺基、羰q-Q-烧氧基、 羧醯胺、羧基、氰基、C3-C7環烷基、（：2-(：8二烷基羧醯胺、 c2 -c8二燒基石黃醯胺、i素、q -c6 _烧氧基、q -c6鹵烧基、 Ci -C6 1¾烧基亞石只酿基、Ci -Cg _烧基石黃酿基、Ci -C6鹵炫硫 基、經基、硫醇、确基及績酿胺；或 環A為6-員次雜芳基或5-員次雜芳基，各視情況被Ri6，R17 及R18取代，其中R16，R17及R18係各獨立選自包括Cl -C6醯 基、CVQ醯氧基、C2-C8烯基、CVQ烷氧基、q-Q烷基、 Q -C8烷基羧醯胺、C2 -C8炔基、C! -C8烷基磺醯胺、q -C8烷 基亞磺醯基、q-Cs烷基磺醯基、Cl_C8烷硫基、ei_c8烷基脲 基、胺基、CVC8烷胺基、c2-Cp烷胺基、羰CVQ-烧氧基、 羧盤胺、羧基、氰基、c3-c7環烷基、c2-c8:烷基羧醯胺、 c2-c8二烷基磺醯胺、！I素、Cl-C6_烷氧基、Ci-c6lS烷基、 q -Q鹵烷基亞磺醯基、c! -C6鹵烷基磺醯基、c! -C6鹵烷硫 基、羥基、硫醇、硝基及磺醯胺； R2, R3, R4及R5係各獨立選自包括H、Ci_C6醯基、^-^醯 氧基、c2-c8烯基、Cl_c^氧基、Ci-C8烷基、Ci-C8烷基羧 酸胺、（VQ炔基、Cl_C8烷基磺醯胺、Cl-C8烷基亞磺醯基、 CVQ烧基磺醯基、烷硫基、4-(：8烷基脲基、胺基、 124931 -31- 200823204 (^-(：8烷胺基、c2-c8:烷胺基、羰cvcv烷氧基、羧醯胺、 羧基、氰基、c3-c7環烷基、c2-c8二烷基羧醯胺、匚2<:8二烷 基石黃醯胺、鹵素、q -Cg鹵烧氧基、Ci -C^鹵烧基、C! -C6鹵院 基亞磺醯基、Ci -C6鹵烷基磺醯基、Ci -c6鹵烷硫基、羥基、 硫醇、硝基及磺醯胺； R6, R7, R8及R9係各獨立選自包括Η、CVC3烷基、<^-(：4烷 氧基、羧基、氰基、q -C3鹵烷基、鹵素及羥基； 且 R10與R11係各獨立選自包括Η、CVQ烷基、C2-C8烯基、 C2 -Cg炔基、C3 -C7環烧基、芳基、雜環基、雜芳基、芳基-Ci -C# _ 次烷基及雜芳基-CrC^次烷基，且各R1G與R11係視情況被1， 2, 4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括q -C6醯基、 q-Q醯氧基、C2-C8烯基、CVQ烷氧基、CVQ烷基、q-Q 烧基羧醯胺、〇2 -C；8炔基、C〗-C8烧基績醯胺、C! -C8烧基亞石黃 醯基、Q -Cg烧基績隨基、Ci_C8烧硫基、C! -C8烧基腸基、胺 基、CrQ烷胺基、（：2-(：8二烷胺基、羰Ci-CV烷氧基、羧醯 胺、羧基、氰基、C3 -C7環烷基、C2 -C8二烧基羧醯胺、c2 -c8 二烷基磺醯胺、鹵素、Cl-c6鹵烷氧基、cvc6i烷基、Cl-C6 鹵烧基亞石黃酸基、q -C：6鹵烧基績醯基、c〗-c6烧硫基 '經 基、硫醇、硝基及磺醯胺； 或 R1 G與R11和此兩者所結合之氮原子一起形成C3 雜環 基，視情況被1，2, 3, 4, 5或6個取代基取代，取代基獨立選 自包括Q-Q醯基、CVC6醯氧基、C2-C8烯基、q-Q烷氧基、 124931 -32- 200823204 烷基、q-Q烷基羧醯胺、（：2-(：8炔基、基績醯 月女、C! -Cg烧基亞增酿基、Ci -Cg烧基績酿基、Ci -Cg燒硫基、 q-Q烷基脲基、胺基、Ci-q烷胺基、C2-C8二烷胺基、幾 Q-CV烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-C7環烷基、C2-C8 二烷基羧醯胺、c2-C8二烷基磺醯胺、鹵素、q -c6 i烷氧基、 Ci -c6 i烷基、c! _c6 ii烷基亞磺醯基、q -c6 i烷基磺醯基、 q -C6 _烷硫基、羥基、硫醇、硝基、酮基及磺醯胺，且Cl -c8 烷基係視情況被Ci -c6烷氧基或羥基取代； 其條件是： 1) 環B與R1 -W-S(O)2 -基團之硫不會結合至環A之相鄰環原 子； 2) 右$衣A為1，3-次本基或1，4-次苯基’且W為C3 -C?次雜環 基，則直接結合至Ri-W-SiO)2·基團之硫之W之環原子係不 為氮， 及 3) 該化合物不為： 4’-[2-(2-羥基-2·苯基-乙胺基）-乙基]-3-甲烷磺醯基-聯苯基冰 羧酸； 3-乙烧磺醯基-442-(2-羥基-2-苯基-乙胺基）-乙基]-聯苯基冰 羧酸；或 4’-[2-(2-經基-2-苯基-乙胺基）·乙基]_3-(丙烷-2-磺醯基）_聯苯 基-4-魏酸。 本發明之一些具體實施例係關於某些如式（Ic)中所示之 化合物： 124931 -33- 200823204 Ο 〇 ρ12 d2 R3 〇 R9 R11 R1^-XR13 R^R5 R (Ic) 其中在式（Ic)中之各變數具有如本文之前文與下文中所述 之相同意義。 在一些具體實施例中，本發明係關於如本文中所述之化 合物，其條件是若1^2、1113、]^4均為;^1，則1115係不為羧基。 本發明之一些具體實施例係關於某些化合物，豆 為1，3-次苯基。 、 本發明之 化合物： 些具體實施例係關於某些如式（Ie)中所示^
R10 其中在式(Ie)中之各變數具有如本文之前文與下文中所! 之相同意義。 在一些具體實施例中，本發明係關於如本文中所述之^ 合物’其條件是若Rl_w_s(〇)2_基團與抑係在環原子！與拜 原子3處結合至環A，例如在式㈣中所示，且r12，r13，r1 及R基團中之二個均為氯，則第四個r12, &13,汉14及π係 不為羧基。應明瞭的是，關於環原子】與環原子3之數字名 稱係指環A之1，3-取代型式，且可 、 且T以或可以不相應於化學名 稱中之實際數字名稱。 在-些具體實施例中，本發明係關於如本文中所述之化 124931 -34- 200823204 合物，其條件是R1 5不為羧基。 本發明之一些具體實施例係關於某些化合物，其中環A 為1，4-次苯基。 本發明之一些具體實施例係關於某些如式（Ig)中所示之 化合物：
R14 R13 R4 、r5 (ig) 其中在式（Ig)中之各變數具有如本文之前文與下文中所述 之相同意義。 在一些具體實施例中，R12，以13及ri 5係各獨立選自包 括Η、q -C8烷基、羧基及鹵素。 在一些具體實施例中，1112，111351114及1115係各獨立選自包 括 Η、_CH3、羧基、C1 及 Br。 在一些具體實施例中，R12，R13，R14及Ri 5各為η。 本發明之一些具體實施例係關於某些化合物，其中環A 為6-員次雜芳基。 本發明之一些具體實施例係關於某些如式（Ii)中所示之 化合物： R2 R3 〇 R9 R11
其中X為N或CH ; Y為N或CH ;且Z為N或CH ;其條件是 至少一個X、Y及Z為N;且式（Ii)中之各其餘變數具有如本 124931 -35- 200823204 文之前文與下文中所述之相同意義。 本發明之一些具體實施例係關於某些化合物，其中環A 為5-員次雜芳基。 本發明之一些具體實施例係關於某些如式（Ik)中所示之 化合物：
其中J為N或NH ;且 E與G係各獨立選自N或s，其條件是至少一個£與〇為川 且式（Ik)中之纟其餘變數具有如本文之前文與下文中所述 之相同意義。 在一些具體實施例中，Rl係選自包括Η、Ci 烷氧基、 胺基絲基、賴胺、錄、^雜環基、經 基及苯基，且各係視情況被氰基或C3_C7環烷基取代；或
1^與雾8〇2基團及W_s〇2基團所結合之環原子一起形成具 之C5-C7雜環，而其中以雜環與環八係共用兩個相 郇％原子，且C5 -C7雜環係視情況被酮基取代。 在一些具體實施例中，R1係選自包括H、q 烷氧美、 幾Cl-C：6·烷氧基、羥基及苯基；或 土 R1與W-S〇2基團及w_s〇2基團所結合之環原子一起形成且 有環A之CVC7雜環，而其巾㈣雜環與環㈣以兩^ 郴％原子，且C5 -C7雜環係視情況被酮基取代。 在一些具體實施例中，R1係選自包括H、C〗_C6烷氧義、 124931 -36 - 200823204 羰<^<6-烷氧基、羥基及苯基。 在一些具體實施例中，R1為Η或烷氧基。 在一些具體實施例中，R1為Η。 在一些具體實施例中，R1為C! -C6烷氧基。 在一些具體實施例中，R1係選自包括Η、-OCH3、-OCH2 CH3 、-c(=o)och2 ch3、-c(=o)oc(ch3 )3、羥基及苯基。 在一些具體實施例中，w為q -C4次烷基、Ci -c4次烯基、 C3 -C7次環烷基或次苯基，各視情況被Cl -c3烷基取代。 在一些具體實施例中，W為次烷基或c2-c4次烯基， 各視情況被Cl -C3烧基取代。 在一些具體實施例中，W係選自包括-CH2-、-CH2CIV、 -ch(ch3)ch2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-hc=ch-、 1，3-次環戊基、-C(CH3)2CH2_、_CH2C(CH3)2CH2·、4-四氫哌喃 -2-基、3-四氫旅喃-5-基及1，4-次苯基。應明瞭的是，4-四氫喊 喃-2-基與3-四氫喊喃-5-基係指下式：
在一些具體實施例中，W係選自包括_ch2-、-CH2CH2-、 -CH(CH3)CH2. > .CH2CH2CH2. > .CH2CH2CH(CH3> > -HC=CH-A 1，3-次環戊基。 在一些具體實施例中，R1與W 一起形成選自下列或其任 何亞組合之基團： 124931 -37- 200823204
Mes
Me"
Me
Me、 、/· ,\nJ^ ΗΟ^Χγ
Me Hο^^Λ^Α,ΟΗ Hcr^V
O
Me·
n
/
Me〆、 O
HC〇0'， n 及
〇
在一些具體實施例中，W係選自包括偶cH2^_Hc=cH_。 在一些具體實施例中，w為_CH^cH2_。 在些具體實施例中，W為_HC=CH… 在一些具體實施例中，本發明係關於如本文中所述之化 合物’其條件是…與W —起形成-CH3以外之基團（意即料 W—起不為甲基）。 人在一些具體實施例中，本發明係關於如本文中所述之化 σ物，其條件是“與1一起形成-CH2CH3以外之基團（意即 R1與w—起不為乙基）。 一在一些具體實施例中，本發明係關於如本文中所述之化 合物，其條件是R%w —起形成_CH(CH^以外之基團（意即 R1與w—起不為異丙基）。 在一些具體實施例中，R2，R3，R4及R5各為Η。 在一些具體實施例中，R6, R7, R8及R9各為Η。 在一些具體實施例中，本發明係關於如本文令所述之化 合物，其條件是若R1G與R11基團之一為芳基4-C4-次烷基， 則芳基-Cl 次烷基係視情況被羥基以外之1，2, 3, 4或5個 124931 -38- 200823204 取代基取代。 在一些具體實施例中，本發明係關於化合物，其中Rl 〇 與R11係各獨立選自包括η、Ci -C8烷基、c2-c8烯基、C2-C8 炔基、C3_c7環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、芳基_Ci_C4-次烧基及雜芳基-Ci -C4 -次烧基，且各R1 G與R11係視情況被1， 2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括Cl _c6醯基、 CVQ醯氧基、c2-C8烯基、CVC6烷氧基、烷基、Ci-Cg 烷基羧酸胺、CyC：8炔基、q-Q烷基磺醯胺、（^-(^烷基亞磺 醯基、Q-C8烷基磺醯基、（^-(：8烷硫基、（^_(：8烷基脲基、胺 基、CVC8烷胺基、C2_C8二烷胺基、羰cvcv烷氧基、羧醯 胺、羧基、氰基、C3-C7環烷基、c2-c8二烷基羧醯胺、C2-C8 二烷基磺醯胺、鹵素、Cl-C6鹵烷氧基、Cl-c6_烷基、Cl-c6 鹵烷基亞磺醯基、q-c：6鹵烷基磺醯基、q-Csi烷硫基、硫 醇、硝基及磺醯胺。 在一些具體實施例中，Rig與Rn係各獨立選自包括H、 CVQ烷基、芳基次烷基及雜芳基-CpCV次烷基； 或 R10與R11和此兩者所結合之氮原子一起形成C3_C?雜環 基，視情況被1或2個取代基取代，取代基獨立選自包括 烷基、鹵素及羥基，且Ci-Q烷基係視情況被^七6烷氧 基或經基取代。 在一些具體實施例中，111()與1111係各獨立選自包括Ή、 cvc：8烷基、芳基-cvcv次烷基及雜芳基-^名厂次烷基。 在一些具體實施例中，Rl0與Ru*此兩者所結合之氮原 124931 -39- 200823204 子一起形成A -C7雜環基，視情況被1或2個取代基取代，取 代基獨立選自包括q-Q烷基與鹵素。 在一些具體實施例中，R1G與Rn係各獨立選自包括η、 -CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2 及-ch2·苯基。 在一些具體實施例中，rig與R11和此兩者所結合之氮原 子一起形成C；3 -〇7雜環基’選自包括四氫峨洛小基、2_甲基_ 四氫吡17各-1-基、2,5-二f基-四氫吡略+基、3_羥基_四氫吡口各 -1-基、3,3-一氟-四氫峨洛-i-基、3-經甲基_四氫峨洛小基、六 氫吡啶-1-基、嗎福琳-4-基、硫代嗎福琳冰基、六氫吡畊小 基及4-甲基-六氫p比喷·ι_基。 在一些具體實施例中，R10與Rll和此兩者所結合之氮原 子一起形成2-甲基_四氫吡咯_丨_基。 在一些具體實施例中，尺1〇與1111和此兩者所結合之氮原 子一起形成（R)-2-甲基•四氫吡咯基。 本發明之一些具體實施例係關於某些如式（im)中所示之 化合物：
R14 R13 (Im) 水合物或溶劑合物； 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶 其中：
及鹵素； ciΆ烷基、羧基 R1係選自包括H、Cl_c6烷氧基、胺基、 124931 200823204 羧醯胺、羧基、q-C7雜環基、羥基及苯基，且各係視情況 被氰基或c3-c7環烷基取代；或 R1與W-S〇2基團及W-S〇2基團所結合之環原子一起形成具 有環A之q-C7雜環，而其中q-c：7雜環與環A係共用兩個相 鄰環原子，且C^C：7雜環係視情況被酮基取代； 冒為心-仏次烷基、C2_C：4次烯基、C3_C?次環烷基或次苯 基，各視情況被Ci_C3烷基取代；且 R10與R11係各獨立選自包括H、Ci_C8烷基、芳基 次烷基及雜芳基-c4-次烷基； 或 R與R和此兩者所結合之氮原子一起形成q々雜環 基，視情況被1或2個取代基取代，取代基獨立選自包括 c广A烷基、_素及羥基，且^-^烷基係視情況被烷氧 基或羥基取代。 本务月之些具體貫施例係關於某些如式（Im)中所示之 化合物：
或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物； 其中： R ，R13，R14及R15係各獨立選自包括H、Ci-C8烷基、叛基 及鹵素； R係選自包括Η、C^C：6烷氧基、胺基、羰Cl—c6_烷氧基、 124931 -41、 200823204 魏醯胺、羧基、q-C7雜環基、羥基及苯基，且各係視情況 被氰基或c3-c7環烷基取代；或 R1與W-S〇2基團及W-S〇2基團所結合之環原子一起形成具 有環A之Cs-C7雜環，而其中該Q-C7雜環與環A係共用兩個 相鄰環原子，且該q-c：7雜環係視情況被酮基取代； …為^-仏次烷基、C^C：4次烯基、CrC7次環烷基或次苯 基，各視情況被q -c3烷基取代；且 R1 0與R11和此兩者所結合之氮原子一起形成2_甲基_四氫 吡咯-1-基。 本發明之一些具體實施例係關於某些如式（Im)中所示之 化合物：
或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物； 其中： R 2, R13, R14及R15係各獨立選自包括H、偶、魏基、α 及Br ; R1係選自包括Η、 笨基；或
Cl-C6烷氧基、羰Ci_C6_烷氧基、羥基及 R1與W_S〇2基團及W-S〇2基團所結合之環原子-起形成具 之C5-C7雜環，而其中。々雜環與環A係共用兩個相 郴％原子’且c5-c7雜環係視情況被酮基取代； W 係選自包括偶_、_CH2〇v、_CH(CH3)CH2_、 124931 -42- 200823204 -ch2ch2ch2- . -CH2CH2CH(CH3). , _hc=ch- ^ . -C(CH3)2CH2•、偶c(CH3)2CH2·、4_四氫喊喃_2_基、3, M 喃-5-基及1，4-次苯基；且 R與R *此兩者所結合之氮原子―起形成Μ雜環 基’選自包括四氣峨略+基、2_甲基·四氮m基、H 甲基-四氫峨嘻-i•基、3·經基-四氫咐嘻小基、3,3_二氣-四氯咐 洛小基、3-羥曱基·四氫终i•基、六氫^定基、嗎福啦冰 基、硫代嗎福琳斗基、六氫術基及4·甲基 基。 本發明之-些具體實施例係關於某些如式(Im)中所示之 化合物：
R14 R13 (Im) 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物 其中： 鲅基、Cl R12，R13，R14&R15係各獨立選自包括H、_CHg 及Br ; R1係選自包括Η、Cl-C6烷氧基、羰Ci_C6_烷氧基、羥基及 苯基；或 R1與W-S〇2基團及w_s〇2基團所結合之環原子一起形成具 有環A之Q-C7雜環，而其中該Cs-C7雜環與環A係共用兩個 相鄰環原子，且該Q-C7雜環係視情況被酬1基取代； W 係選自包括-ch2·、_ch2ch2-、_CH(CH3)CH2-、 124931 -43- 200823204 pm. rw. -、nxj \ ^
喃-5-基及1，4-次苯基，·且 R10與R11和此兩者所結合之氮原子一起形成厶甲基-四氫 外匕洛-1-基。 本發明之一些具體實施例係關於某些如式（Im)中所示之 化合物：
或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物； 其中： R12，R13，R14 及 各為 H; R 係選自包括 η、-〇ch3、-och2 ch3、-(χ=αραι2 ch3、 -c(=o)〇c(ch3 )3、羥基及苯基； W係選自包括-Ch2ch2-與-hoch-;且 R10與R11和此兩者所結合之氮原子一起形成2_甲基-四氫 口比鳴》-1-基。 本發明之一些具體實施例係關於某些如式（1〇)中所示之 化合物：
R14 R13 (1〇) 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物； 124931 -44- 200823204 其中： R12，R13，R14 及 RU 各為 Η; R1 係選自包括 Η、-〇CH3、-OCH2 CH3、-C(=0)0CH2 CH3、 -c(=o)oc(ch3 )3、羥基及苯基； w係選自包括-CH2CH2-與-HOCH-;且 R10與R11和此兩者所結合之氮原子一起形成2_曱基，氫 外匕洛小基。 本發明之一些具體實施例係關於某些如式（Iq)中所示之 化合物：
或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物； 其中： R12，R13，R14 及 RU 各為 H; R1 係選自包括 H ' _〇CH3、-OCH2CH3、_eK)peH2C：H3、 -C(=0)0C(CH3 )3、羥基及苯基； w係選自包括-CH2CH2-與-HC=CH-;且 R10與R11和此兩者所結合之氮原+ 一起形成2_甲基·四氫 ρ比17各-1-基。 本發明之一些具體實施例係關於某些如式（is)中所示之 化合物： 124931 -45- 200823204
或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物； 其中： 環A係選自：
X為N或CH; Y為N或CH; 一個X、Y及Z為N; 且Z為N或CH ;其條件是至少 J為N或NH ;且E與G係各獨立選自N或s，其條件是至少 一個E與G為N ; R1係選自包括Η、q-C6烷氧基、羰Ci_C6-烷氧基、羥基及 苯基；或 R1與W-S〇2基團及W-S〇2基團所結合之環原子一起形成具 有環A之C5 -C?雜環，而其中（：5 -C：7雜環與環a係共用兩個相 鄰環原子； w 係選自包括-ch2-、-ch2ch2-、、 _αι2αι2αν、-ch2ch2ch(ch3)-、-HccH-、ι，3-次環戊基、 <(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2_、4_四氫哌喃 _2_基、3_四氫味 喃_5-基及1，4-次苯基；且 R1G與R11和此兩者所結合之氮原子一起形成雜環 基’選自包括四氫u比哈-1-基、2-甲基·四氫p比洛_ι_基、2 $ 一 曱基-四氫吡咯-1-基、3-羥基-四氫吡咯-1-基、3,3-二氣-四氣吼 嘻-1_基、3-羥甲基-四氫吡咯小基、六氫吡啶小基、嗎福喻 124931 -46- 200823204 基、硫代嗎福I -4-基、六氫吡畊-1-基及4_甲基·六氫吡畊小 基。 本發明之一些具體實施例係關於某些如式（Is)中所示之 化合物：
(Is) 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物； 其中： 環A係選自： 丨-<公-丨或 X為N或CH ; Y為N或CH ;且Z為N或CH ;其條件是至少 一個X、Y及Z為N ; J為N或NH ;且E與G係各獨立選自N或S，其條件是至少 一個E與G為N ; R1係選自包括 Η、-och3、-och2ch3、-c(=o)och2ch3、 -C(=0)0C(CH3 )3、經基及苯基； w係選自包括-CH2CH2-與-HC=CH-;且 R1 G與R11和此兩者所結合之氮原子一起形成2·曱基-四氫 外匕鳴^ -I-基。 本發明之一些具體實施例係關於某些如式（Is)中所示之 化合物：
(Is) R11 N〆 、R10 124931 -47- 200823204 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物； 其中： 環A係選自包括1，4-次苯基、1，3-次苯基、4-羧基-1，3-次苯 基、4-甲基-1,3-次苯基、次吡啶-2,5-基、次嘧啶-2,5-基及1，2,4-次噻二唑-3,5_基； R1 係選自包括 Η、_OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)0CH3、 -C(=0)0CH2CH3、_C(=0)0C(CH3)3、羥基、苯基、嗎福啉-4_基、 四氣底喃-4-基、竣基、4-氧基六鼠π比ϋ定_1-基、胺基、ϊ哀己 胺基、甲胺基、四鼠辰喃*"2-基，或 w 係選自包括-ch2-、-ch2 ch2 - ^ -CH(CH3 )CH2 - ' -CH2CH2CH2_、-HOCH-、1，3-次環戊基、·〇Η2(：(σΗ3)2αϊ2·、 4-四氫哌喃-2-基、-CH2HC=CH- 、-CH2CH2C(=0> 、 -CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-及次六氫吡啶_2,4_基；且 R1 0與R11和此兩者所結合之氮原子一起形成2-甲基-四氮 外匕洛-1-基。 在一些具體實施例中，R1與W —起形成選自下列或其任 何亞組合之基團：
124931 • 48 - 200823204
本發明之一些具體實施例係包括選自表A中所示下列組 群之一或多種化合物之每個組合。
表A 化合物 編號 化學結構 化學名稱 1 (R)-l-[2-(4’_甲烷磺醯基-聯苯-4-基）-乙基]-2-甲基 -四氫卩比口各 2 乙烷磺醯基-聯苯-4_基）·乙基]-2-甲基 -四氫卩比口各 3 (R)-l-{2-[4，-(2-甲氧基-乙 烧石黃酿基）-聯苯-4-基]-乙基}-2-甲基-四鼠卩比洛 4 (R)-2-甲基丙烧 -2-石黃酿基）-聯笨-4-基]_ 乙基}-四氫外1： 口各 5 (R)-2-甲基-1-{2-[4’-(丙烧 -1-石黃酿基）-聯苯-4-基]_ 乙基}-四鼠卩比洛 124931 -49- 200823204 化合物 編號 化學結構 化學名稱 6 (R)-2-甲基-l-[2-(4’-苯基 甲烷磺醯基-聯苯_4-基乙基]-四鼠p比洛 7 0 c 〇ib-〇-^N^ 6-{4-[2-((R)-2-甲基-四氫 外匕洛-1-基）-乙基]-苯 基} -1，1 -二 S同基-1 λ 6 _ 硫咣-4-酮 8 厂心 (R)小{2·[4Η3-甲氧基-丙 烧-1-續酿基）-聯苯-4-基]-乙基}-2-甲基-四氮 叶匕洛 9 -Nb (R)-2-甲基-l-{2-[4’-(2-甲 基-丙烧-1 -績酸基）_ 聯苯-4-基]-乙基}-四鼠 10 Η〇Λ-1^^ ^-〇 2-{4’-[2-((R)-2-甲基-四氫 外匕洛-1-基）-乙基]-聯本 基-4-磺醯基}-乙醇 11 {4’-[2-((R)-2-甲基-四氫吡 洛-1-基）-乙基]-聯本基 -4-磺醯基}-醋酸乙酯 12 ^t〇〇~ 厂Nb (R)-l-{2-[4’-(2-乙乳基乙 烧石黃酸基）-聯苯-4-基]-乙基}-2-甲基-四鼠卩比嘻 13 -Nb (R)-l-[2-(4’-乙烯磺醯基· 聯苯-4-基）-乙基]-2-甲基 -四氫卩比口各 14 o\〇Ky (R)-l-[2-(4f-環戊烷磺醯 基-聯苯-4-基）-乙基]-2- 甲基-四氫外I：17各 15 HO ^Qr<y 厂Nb 3-{4’-[2-((R)-2-甲基-四氫 口比略-1-基）-乙基]-聯苯 基-4-石黃酸基}-丙-1-酵 124931 -50- 200823204 化合物 編號 化學結構 化學名稱 16 (R)-l-{2-[3’-(2-甲氧基-乙 烧石黃酸基）-聯苯-4-基]-乙基}-2-甲基-四鼠p比略 17 HO 2-{442-((R)-2-甲基-四氫 口比洛-1-基）-乙基]-聯苯 基-3-磺醯基}-乙醇 18 {4’-[2-((R)-2-甲基-四氫吡 洛-1-基）-乙基]-聯苯基 -4-磺醯基卜醋酸第三-丁酯 19 {4’-[2-((R)-2-甲基-四氫吡 嘻-1-基）-乙基]-聯苯基 -4-磺醯基}-醋酸甲酯 本發明之一些具體實施例係包括選自表B中所示下列組 群之一或多種化合物之每個組合。 表B 化合物 編號 化學結構 化學名稱 20 Λ〇 3-甲烧石黃酿基 ((R)-2-甲基-四氮π比鸣^ -1 -基）-乙基]-聯苯基-4- 羧酸 21 心 (R)-2-甲基-1-{2_[4’-(四氫-17辰喃-4-績酿基）-聯苯-4-基]乙基}-四鼠卩比洛 22 \QrQr^ 2-甲烧石黃酿基-5-{4-[2-((R)-2-甲基-四氫吡口各 -1-基）·乙基]-苯基比咬 124931 -51 - 200823204 化合物 編號 化學結構 化學名稱 23 (R)-l-{2-[4^-(2-曱氧基-丙 烧-1-績酿基）-聯苯-4-基]-乙基}-2-甲基-四鼠 外匕洛 24 2-甲烧》石黃酿基-5-{4_ [2-((R)-2-甲基-四氫吡咯 •1-基）-乙基]-苯基}·ϋ密σ定 25 4-(2-{4’-[2_((R)-2-甲基-四 氮p比洛-1-基）·乙基]-聯 苯基-4-石黃酿基}•乙基）-嗎福口林 26 ^\QrQ^ (R)-2-曱基-1-{2-[4·-(四氫· 哌喃-4-基甲烷磺醯基）-聯苯-4-基]-乙基}-四鼠 外匕洛 27 (R)-l-[2-(3f-甲烷磺醯基 -4’-甲基-聯苯-4-基）-乙 基]-2-甲基-四鼠卩比略 28 HO 〇 — 3-{4，-[2-((R)-2-甲基-四氫 口比洛-1-基）-乙基]-聯本 基-4-石黃隨基}-丙酸 29 l-(2-{4，_[2-((R)_2-甲基-四 氮ρ比洛-1-基）-乙基]-聯 苯基-4-磺醯基卜乙基）-六氫说σ定-4-甲腈 30 (R)-2-甲基-1-{2-[4’-(丙-2- 稀-1-叾黃酿基）-聯苯-4-基]-乙基}-四鼠1:7比嘻 31 2-{4’-[2-((R)-2-曱基-四氫 p比略-1-基）-乙基]-聯苯 基-4-石黃隨基}-乙胺 124931 -52- 200823204 化合物 編號 化學結構 化學名稱 32 Q 、· 環己基-(2-{442-((R)-2· 甲基_四氫p比洛-l-基）-乙基]-聯苯基-4-石黃龜 基}-乙基）-胺 33 5-甲烷磺醯基-2-{4-[2-((R)-2-甲基四氫吡咯 -1-基）-乙基]苯基}-17比0定 34 (R)-N-甲基-3-(4’-(2-(2-甲基四鼠卩比洛-1-基）乙 基）聯苯-4-基磺醯基）丙 酸胺 35 Q 、 (R)-3-(4’-(2-(2-甲基四氫 口比洛-1-基）乙基）聯苯_4_ 基磺醯基）-1-嗎福啉基 丙-1-酮 36 〇1〇〇^:^ (r)-4-(4’-(2-(2-甲基四氫 叶匕嘻-1·基）乙基）聯苯-4- 基石黃醢基）六氫p比唆 37 (R)-5-(4-(2-(2•甲基四氫 外匕嘻-1-基）乙基）苯基）-3-(甲磺醯基）-1，2,4- 遽二峻 38 甲氧基-丙烷 -1-石黃酿基）-聯苯-4·基]_ 乙基}-2-甲基-四鼠ρ比洛 39 0 (S)-l-(2-(4’_(2-曱氧基乙 基磺蕴基）聯苯-4-基）乙 基）-2-甲基四鼠卩比洛 40 (R)-2,2-二甲基各(4’-(2-(2-甲基四氮ρ比洛·1_基）乙 基）聯苯-4-基磺醯基） 丙-1-醇 124931 -53 - 200823204 化合物 編號 化學結構 —----- 化學名稱 41 (2R)-2-甲基 _1-(2_(4’-((四 氫-2H-哌喃-2-基）甲磺醯 基）聯苯·4-基）乙基）四 氫p比洛 42 (R)-l_(2-(4’_(甲氧基甲磺 醯基）聯苯冰基）乙基）-2-甲基四氫咐略 此外，本發明之個別化合物與化學種屬，例如在表A中 f 所發現之化合物，包括其非對映異構物與對掌異構物，係 涵蓋其所有藥學上可接受之鹽，溶劑合物，且特別是水合 物0 本發明之一些具體實施例係關於可用於製備新穎式（la) 化合物之方法與中間物。製備本發明化合物之一般方法係 θ 1至7中，且關於此等反應之舉例試 一實施例中。保護與去除保護可藉由二：一呈 " 之私序進行（參閱，例如Greene，T. W·與Wuts，P. G. M.， '^上之漆護基，第3版，1999 [Wiley]，•以其全文併於本 文供參考）。 本發明係包含本文中所揭示各化合物與總 正蘇‘甘a 得奶谷對旱異構物，及其混合物， 酉如其母_個係個 名所据- 对谷對旱性碳以特定立體化學命 匕不—般。個別異構物之分 對映里槿、日入 刀離（言如對掌性HPLC、非 合成（链如斜# 專）或個別異構物之選擇性 藝中之執行者所習知之各種方°法成=’係經由應用此項技 124931 達成。代表性實例係示於 54 200823204 本文中。 預防及/或治療之適應徵與方法 組織胺[2-(咪唑-4-基）乙胺]係經過四種不同G-蛋白質偶合 受體（GPCR)，稱為HI、H2、H3及H4，施加其生理作用。組 織胺H3-受體最初係在1983年被確認，當時其係被測定為H3-受體係充作控制組織胺之合成與釋出兩者之自身受體（參 閱·· Arrang等人油/re 1983, 302, 832-7)。至少四種人類與三種 大白鼠疊接變種已在藥理學檢測中註實功能活性（Passani等 人，7"r肌办w户/zar所aco/· 2004, 25, 618-625)。大白鼠與人類組 織胺H3-受體亦顯示構成活性，此係意謂其可轉導訊息，即 使於配位體不存在下亦然。組織胺H3-受體亦充作異受體， 調節釋出許多其他傳遞素物質，包括血清素、乙酸膽驗、 多巴胺及去甲腎上腺素（參閱·· Brown等人TVog, 2001， 63, 637-672)。因此，關於以組織胺H3-受體為標的之配位體， 有許多治療應用，其中該配位體係充作無論是拮抗劑或逆 催動劑（關於回顧，可參閱：Leurs等人Ato. Drag·· 2005，4，107-120 ; Passani 等人 尸Aar则⑽/· 5W. 2004，25, 618-625)。 因此，臨証前研究已確認許多適應徵，其係易於接受以 組織胺H3-受體拮抗劑與逆催動劑譬如本發明化合物之治 療。咸認於本文中所揭示之化合物可用於治療及/或預防數 種疾病與病症，及用於其病徵之改善。此等化合物可單獨 使用或併用其他化合物，供疾病與病症之治療及/或預防。 在非限制下，此等疾病與病症包括下述。 124931 -55- 200823204 會增加睡不著（例如Lin J· 此作用係証實H3-受體拮 (Parmentier專人j;他肌似人 組織胺H3-受體拮抗劑已被証實 S.等人 | 新坪粟 1990, 523, 325-330)。 抗劑可用於睡眠與睡不著之病症 2觀，22, 7695-7711 ; Lig職等人"&_〇/細^」卿撕 658-666)。例如，組織脚.受體拮抗劑與逆催動劑可用以治 療與不同病理學症狀有關聯之嗜眠徵候簇，例如睡眠窒息 與巴金生氏病’或與生活方式有關聯之情況，例如來自睡 眠剝奪之白天倦睡，其係由於夜間工作、工作過度或噴射 遲延所造成(參閱Passani等人，凡靠_制2〇〇4, ％ 普及率（一般人口之19-37%)，及造成 危險。 618-625)。令眠症為公共衛生之主要問題之―，因其具有高 工作與交通意外事故之 睡眠窒息（或者睡眠呼吸暫停）為一種常見睡眠病症，其 特徵為在睡眠期間呼吸之簡短中斷。此等偶發事件，稱為 窒息，係持續10秒或較久，並在整個夜晚重複發生。具有 睡眠窒息之人們，當其奮力呼吸時部份會醒來，但在早晨 時，其可能不會察覺到其睡眠中之失調。最常見睡眠窒息 類型為阻塞性睡眠窒息（0SA)，因喉嚨背後中柔軟組織之鬆 弛所U成，其會阻斷空氣之通過。中樞睡眠窒息（CSA)係因 腦部對呼吸正常訊息中之不規則性所造成。此病症之正字 標記徵候為過度白天想睡。睡眠窒息之其他徵候包括不安 寧睡眠、大聲打鼾（具有無聲期，接著為喘氣）、在一天期 間睡著、早晨頭痛、事故集中、刺激性、失憶、心情或行 為改變、體重增加、增加心跳速率、焦慮及抑鬱。 124931 -56- 200823204
^官歷經二十年之研究與測試，阻塞性睡眠窒息 數樂物為基礎之治療為已知。甲基黃嗓呤茶鹼(化學： 咖啡驗）之口服投藥可降低窒息偶發事件之數目，但亦大可 生副作用，譬如心悸與失眠。茶鹼在具有OSA之成人中一 般=無效’但有時係用以治療CSA，及具有窒息之嬰兒: 兒里。於2GG3與2GG4年’-些神經活性藥物，特別是現代抗 抑鬱劑’包括莫塔札平⑽恤_6)，已被報告會降低阻塞 睡眠窒息之發生率。當其他治療並未完全地治療OSA:， :時係：立藥物以治療病患之白天想睡或倦睡。其範圍從 激d s如安非他命至現代抗發作性睡病醫藥。於2⑻4年 起，蒙達非尼（modafmil)藥物係見及在此項肖色上經增加之 使用。 、此外，例如，組織胺H3_受體拮抗劑與逆催動劑可用以治 '、毛作丨生睡病（Tedf〇rd等人&^ ^^办你1999,於，3)。 發作性睡病為—種神經症狀，最常以過度白天想睡_)、 :眠之偶發事件及麵或迅速眼睛移動睡眠之病症為特 徵。發作性睡病之主要特徵為無法抵抗之過度白天想睡 (EDS) ’即使在足夠夜間睡眠後亦然。具有發作性睡病之人 們可月b 传昏昏欲睡或睡著，經常在不適當之時間與位置 下。此外，夜間睡眠可能因不斷醒來而被打斷。發作性睡 病：古典徵候包括例如猝倒，其係為失去肌肉功能之突然 ^ 1事件，範圍從輕微虛弱（譬如頸部或膝部處之無力，下 ^垂，臉邛肌肉或無法清楚地說話）至完全身體虛脫。偶發事 件可因突然感情反應而觸發，譬如笑、憤怒、驚嚇或恐懼， 124931 -57- 200823204 持績數秒至數分鐘。發作性睡病之另-種徵候為睡眠 棘，，其係為當甦醒時暫時無法講話或移動。其他徵候包 η催睡幻覺’其係為逼真的，經常為可怕的，像夢一 樣之l驗，其係在打睦睡、_著時及/或在醒來時發生，與 自動仃為’其係、在睡眠偶發事件期間，當_個人持續發揮 功能（講話、將東西拿開等）時發生，但醒來未具有進^此 種活動之記憶。白天想睡、睡眠麻痒及催睡幻覺亦發生在 (未具有發作性睡病之人們中，譬如在遭遇極端缺乏睡眠之 人們中猝倒對於發作性睡病一般係被認為是獨特的。 目丽，可用於發作性睡病之治療法係治療該徵候，但並 非其從屬之原因。對於猝倒與REM-睡眠徵候，係開立抗抑 鬱劑藥物及會壓抑REM睡眠之其他藥物。倦睡通常使用刺 激劑治療，譬如吩奈酸甲酯（利他、安非他命（阿 得羅（Adderall))、右旋安非他命（右旋苯丙胺硫酸鹽 (Dexedrine))、甲基苯異丙胺（去氧麻黃驗①⑵⑽抑)）、蒙達非 ( 尼（modafinil)(普維吉爾（provigil))等。所使用之其他藥物為可 待因與西列葛林（selegiline)。猝倒係使用可洛米胺 (clomipramine) '丙咪畊或丙替林(pr〇triptyline)治療，但這僅需 要在嚴重情況中進行。藥物r-羥基丁酸鹽（GHB)(Xyrem)係在 美國被食品藥物管理局許可用於治療與發作性睡病有關聯 之猝倒與過度白天想睡兩者。 令人感興趣的是，蒙達非尼（modafmil)(普維吉爾（Pr〇vigil)) 最近已被註實會增加丘腦下部組織胺釋出（Ishizuka等人 Le"· 2003, 339，143-146)。 124931 -58- 200823204 此外，使用發作性睡病之古典Dobennan模式之最近研究， 使用非味唑組織胺H3-受體拮抗劑顯示組織胺H3_受體拮抗 劑可減少猝倒發作之次數與發作之延續時間（Capers勤 Meet. Eur. Histamine Res, Soc. 20045 Abs 第 31 頁）。 概略言之，組織胺m-受體拮抗劑與逆催動劑可用於治療 及/或預防與過度白天想睡有關聯之症狀，譬如睡眠過度、 發作性睡病、睡眠窒息、時區改變病症及伴隨著過度白天 想睡之其他病症，譬如纖維肌痛與多發性硬化等 人，J.胸騰U002, 22, 7齡mi ·，U_u 等人 j pharm_ 砷 觸，287, 65議）。其他症狀包括過度想睡，此係由於 變換工作、醫學病症、精神病學病症、發作性睡病、原發 性睡眠過度等所致。組織胺Η3·受體拮抗劑與逆催動劑有時 亦可用以在’交換工作者、睡眠剝奪、麻醉後搖搖晃晃、倦 睡作為來自藥物之副作用、軍事用途等之中促進睡不著或 不寐。 此外，醒著係為關於數種腦部功能包括注意、學習及記 憶之先決條件’且為回應環境挑戰之適當行為所需要。組 織胺Η3·受體拮抗劑與逆催動劑已独實係在各種動物模 式中改善認知性能(Hancock與F〇x，在歸瘵法2之至料 中，Buccaib氣編著，湖）。此等化合物可作為前認知劑使 用’並可增加不寐。因Λ，組織胺H3_受體拮抗劑與逆催動 劑可用於老化或變性病症中，其中不寐、注意力及記憶係 文到傷害，例如在阿耳滋海默氏病或其他癡呆症中。 阿耳滋海默氏病（AD)，一種神經變性病症，為癌呆症之 124931 •59- 200823204 最常見原因。其臨床上特徵為進行性認知退化，伴隨著神 經精神病學徵候與行為改變。最顯著早期徵候為記憶喪 失，其通常係以少許失憶作為表象，其係隨著病症進展而 變得穩定地更顯著，具有較早期記憶之相對保存。當此病 症進展時，認知（智能）減弱係延伸至語言、熟練動作、辨 識及功能之領域，密切相關於腦部之額與顳葉，譬如決定-施行與計劃。目前沒有關於AD之治癒法，惟有藥物提供徵 狀利益，特別是關於短期記憶力減弱。此等藥物包括乙醯 膽驗酯酶抑制劑，譬如多臬佩吉（donepezil)(阿利謝普特 (Aricept))、雪花蓮胺（Razadyne)及利發史替明（rivastigmine) (Exelon)，與 NMDA 拮抗劑，譬如美漫、;丁（memantine) 〇 組織胺113_受體拮抗劑與逆催動劑可用以治療或預防認 知病症（Passani 等人 5W· 2004, 25, 618-625)、癲癇 (Vohora 等人 P/wn似 2001，68，735-741)、抑醫 (Perez-Garcia 等人1999，142，215-220)、注意力不 足活動過度病症（ADHD) (Fox 等人 7?烈· 2002，131， 151-61)及精神分裂症（Fox 等人 J· 77^r. 2005，313, 176-190)。此等適應徵係簡略地描述於下文。關於其他資訊 ，參閱由 Leurs 等人，iVai· 2005, 4, 107-120 與 Vohora 砰兗# #2004, 7, 667-673)之回顧。組織胺H3-受體拮抗劑或逆 催動劑亦可作為新穎治療途徑使用，以在昏迷或腦部受損 傷之病患中恢復皮質活化作用（Passani等人，开⑼而加 P/zarmaco/. 5W. 2004，25，618-625) 〇 如上述，組織胺H3-受體拮抗劑與逆催動劑可用以治療或 124931 -60- 200823204 預防癲癎。癲癇（經常被稱為發作病症）為一種慢性神經症 狀’其特徵為復發之未受刺激發作。以其活性型式為觀點， 發作可被描述為無論是部份（局部）或全身化。部份發作僅 涉及知部之局部部份，然而全身化發作係涉及整個皮質。 有許多不同癲癇徵候簇，各以其發作類型、展開之典型年 齡、EEG發現、治療及預後之自有獨特組合呈現。一些常 見發作徵候簇包括例如嬰兒痙攣（West徵候簇）、童年不存在 癲癇及童年之良性病灶癲癇（良性Rolandic癲癇）、幼年肌陣 攣癲癇、顳葉癲癇、額葉癲癇及Lennox-Gastaut徵候蔟。 本發明之化合物可併用各種已知藥物。例如，本發明之 化合物可與會預防發作或降低發作頻率之一或多種藥物一 起使用：其包括胺甲醯氮萆（一般商標名稱特葛瑞醇 (Tegretol))、克羅巴尖（cl〇bazam)(Frisium)、克羅那吉片（d〇nazepam) (Klonopin)、乙琥胺（Zarontin)、非巴美特（felbamate)(Felbatol)、磷 苯妥因（fosphenytoin)(Cerebyx)、氟拉吉片（flurazepam)(Dalmane)、 加巴潘亭（gabapentin)(Neurontin)、拉莫三金臬（lamotrigine) (Lamictal)、列維拉醯坦（levetiracetam)(Keppra)、叛口米口井（Trileptal)、 曱苯妥英（mephenytoin)(Mesantoin)、苯巴比妥（Luminal)、苯妥英 (Dilantin)、普瑞加巴林（pregabalin)(Lyrica)、去氧苯比妥（primidone) (Mysoline)、法普酸鈉（Epilim)、提耳加賓（tiagabine)(Gabitril)、托 皮拉美（topiramat)(Topamax)、法普酸半納（Depakote)、法普酸 (Depakene，Convulex)及威賈巴林(vigabatrin)(Sabril)。其他藥物係 常用以使活性發作頓挫或使發作驟發中斷；其包括苯甲二 氮萆（Valium)與羅拉吉片（lorazepam)(Ativan)。僅用於治療反勸 124931 • 61 - 200823204 狀態癲癇之藥物，包括三聚乙醛（Paral)與戊巴比妥 (Nembutal) 〇 如上述，組織胺H3_受體拮抗劑或逆催動劑可作為治療之 單獨藥劑使用，或可併用其他藥劑。例如，¥〇11〇似等人証實 組織胺H3-受體拮抗劑可充作抗癲癇、抗發作藥物，且亦証 實以亞有效劑量之H3-受體拮抗劑，且併用亞有效劑量之已 知抗癲癇藥物之作用（Vohora等人 2001，68, 735-741)。 Γ
Perez-Garcia 等人1999, 142, 215-220)係測試組 織胺H3-受體催動劑與拮抗劑對焦慮（提高之增加迷惑）與 抑鬱（強迫游泳試驗）之實驗老鼠模式之能力。其發現雖然 名化合物對焦慮之模式未具有顯著作用，但H3_受體拮抗劑 在抑鬱之模式中確實具有顯著劑量依賴性作用。因此，組 織胺H3-受體拮抗劑或逆催動劑可具有抗抑鬱劑作用。 臨床抑鬱為一種悲傷或憂鬱病狀態，其已發展至對個體 t之社會功能及/或日常生活之活動形成破裂之點。臨床抑鬱 係影響約16%人口，在其壽命中之至少一個時機下。臨床 抑鬱目前在美國以及其他國家中係為病廢之主要原因，而 根據世界衛生組織’預期到2020年時，會變成全世界病廢 之第二個主要原因（位在心臟疾病之後）。 本發明化合物可併用各種已知藥物。例如，本發明化合 物可與目前可取得之一或多種可減輕抑鬱病徵之藥物一起 使用。其包括例如單胺氧化酶抑制劑（Ma〇i)，譬如苯乙肼 或莫可若貝胺（Moclobemide)(Manerix)，三環狀抗抑鬱劑選擇 124931 -62- 200823204 性血清素再攝取抑制劑（SSRI)，譬如氣西汀（fluoxetine) (Prozac)、帕西 (paroxetine)(Paxil)、約西塔洛蘭（escitalopram) (Lexapro)及色他林（sertraline)(Zoloft)，正腎上腺素再攝取抑制 劑，譬如瑞玻西、;丁（reboxetine)(Edronax)，及血清素-正腎上腺 素再攝取抑制劑（SNRI)，譬如溫拉發辛（venlafaxine)(Effexor)與 杜奥西汀（duloxetine)(Cymbalta)。 如上述，組織胺H3-受體拮抗劑與逆催動劑可用以治療或 預防注意力不足活動過度病症（ADHD)。根據精神病症-IV-TR 之診斷與統計手冊，ADHD為一種發育病症，其係在童年時 出現，在大部份情況中，於7歲之前，其特徵為發育上不適 當程度之不注意及/或活動過度-衝動行為，且會在一或多 個主要生命活動中造成損害，譬如家人、同輩、教育、職 業、社會或適應功能。ADHD亦可於成人期診斷出。 用以治療ADHD之第一線藥物主要為刺激劑，其係藉由刺 激負責專注、注意及衝動控制之腦部區域而發生作用。利 用刺激劑以治療經常藉由活動過度為特徵之徵候簇，有時 係被稱為矛盾作用，但沒有真實矛盾，因刺激劑係活化腦 部抑制與自動組織機制，允許個體具有較大自動調整。所 使用之刺激劑包括例如吩奈酸甲酯（以利他林（ritalin)、利他 林SR及利他林LA銷售）、美塔達特（Metadate)、美塔達特ER、 美塔達特CD、康色塔（Concerta)、弗卡林(Focalin)、弗卡林XR 或美西林（Methylin)。刺激劑亦包括例如安非他命類，譬如 右旋安非他命，以右旋苯丙胺硫酸鹽（Dexedrine)、右旋苯丙 胺硫酸鹽史邦蘇（Dexedrine Spansules)、阿得羅（Adderall)及阿得 124931 -63 - 200823204
i 羅XR銷售’後者為右旋安非他命與左旋安非他命鹽混合物 之一種商標名，曱基苯異丙胺，以去氧麻黃鹼（Des〇xyn)銷 售’ 丁胺苯丙酮，多巴胺及正腎上腺素再攝取抑制劑，以 商標名稱維布特林（Wellbutrin)銷售。治療ADHD之非刺激藥 物為阿托莫西汀（Atomoxetine)(以Strattera銷售），一種正腎上腺 素再攝取抑制劑。有時用於ADHD之其他藥物包括例如甲基 笨異丙基苄胺、普維吉爾（Provigil)/阿勒提克（Alertec)/蒙達非 尼（modafinil)及可樂寧（donidine)。近來已有報告指出，在adh〇 之小白鼠模式中，組織胺H3-受體拮抗劑係與吩奈酸曱酯 (利他林（Ritalin))至少一樣有效（Hancock與Fox在# #療法2 之f衮碑中，BuccafUsco編著，2003)。本發明化合物可併用各 種已知藥物。例如，本發明化合物可與用以治療adhd及相 關病症之一或多種藥物一起使用。 如上述，組織胺H3-受體拮抗劑與逆催動劑可用以治療或 預防精神分裂症。精神分裂症為描述精神病症之精神病學 診斷，其係以事實之理解或表達上之減弱，及以顯著社會 或職業機能障礙為特徵。歷經未經治療精神分裂症之人們 典型上之特徵為展現混亂之思考，及歷經幻想或幻聽。雖 然此病症主要係被認為會影響認知力，但其亦可助長關於 行為與情感之慢性問題。精神分裂症經常係以"陽性"與" 陰性"徵候為觀點作描述。陽性病徵包括幻想、幻聽及思考 :二且典型上係被認為是精神病之表象。陰性病徵係被 h名’因其係被認為是正常特徵或能力之失去或不存 包括—些特徵’譬如平淡、遲鈍或約束之情緒與情 124931 -64 - 200823204 感、語言能力之缺乏及動機之缺乏。精神分裂症之一些模 式包括形式思考病症與計劃困難，在第三組群中，”無組織 徵候簇π。 關於精神分裂症之第一線藥理學療法係通常為抗精神病 藥物之使用。抗精神病藥物係僅被認為會提供自精神病之 陽性病徵之徵狀緩解。較新非典型抗精神病藥物（譬如氯氮 平（clozapine)、瑞培里酮（risperidone)、歐蘭雜平（olanzapine)、奎 爾替平（quetiapine)、吉普拉西酮（ziprasidone)及阿利ρ比拉唾 (aripiprazole))係通常優於較早期典型抗精神病藥物（譬如氯 丙p井（chlorpromazine)與鹵味唆酮），此係由於其有利之副作用 分佈形態所致。雖然非典型抗精神病藥相較於習用抗精神 病藥，係伴隨著較小錐體外系副作用與遲發運動困難，但 在此種類中之一些藥劑（尤其是歐蘭雜平（olanzapine)與氯氮 平（clozapine))顯示係伴隨著代謝副作用，譬如體重增加、高 血糖及血三酸甘油酯過多，當選擇適當藥療法時必須考慮。 組織胺H3-受體拮抗劑或逆催動劑可用以治療肥胖 (Hancock，Cwrr· 2003, 4，1190-1197)。神經元組織 胺在食物攝取中之角色，多年來已被確立，且神經元組織 胺釋出及/或發出訊息已牽連已知介體在進食循環中之減 食慾作用，譬如勒帕茄驗、糊精及朋貝辛（bombesin)。在腦 部中，H3-受體係牵連組織胺釋出在下丘腦中之調節。再者， 原位雜化研究已發現大白鼠褐色脂肪組織中之組織胺H3-受體mRNA表現，顯示在生熱作用之調節上之一項角色 (Karlstedt 等人，Mo/· Ce//. ⑽· . 2003, 24, 614-622)。又再者， 124931 -65- 200823204 組織胺H3-受體拮抗劑已在肥胖之不同臨註前模式中被研 究，且已証實在老鼠中’於減少食物攝取、降低體重及降 低全身脂肪上係為有效（Hancock等人五wr· J户仏77^。0/· 2004, 487，183-197)。用於治療肥胖之最常見藥物為希布拉胺 (sibutramine)(Meridia)與奥麗斯特（orlistat)(Xenical)，此兩者均具有 受到限制之有效性與顯著副作用。因此，需要新穎抗肥胖 劑，譬如組織胺H3-受體拮抗劑或逆催動劑。 組織胺H3-受體拮抗劑或逆催動劑亦可用以治療上氣道 過敏性回應（美國專利5,217,986 ; 5,352,707及5,869,479)，包括 過敏性鼻炎與鼻塞。過敏性鼻炎為經常發生之慢性疾病， 其係影響大數目之人們。組織胺H3·受體在末梢中之表現， 藉由定量PCR之最近分析，顯示H3-受體mRNA係豐富地被表 現於人類鼻黏膜中（Varty 等人 J· jP/zarmaco/· 2004，484, 83-89)。此外，在鼻解除阻塞之貓模式中，組織胺H3-受體拮 抗劑與H1受體拮抗劑氣苯说胺（chlorpheniramine)之組合係造 成顯著鼻解除阻塞，未具有伴隨著腎上腺素能催動劑所見 及之高血壓作用（McLeod等人如2· J·灿加〇/· 1999, 13, 391-399)。 因此，組織胺H3-受體拮抗劑或逆催動劑可單獨使用或併用 H1受體阻斷，以治療過敏性鼻炎與鼻塞。 組織胺H3-受體拮抗劑或逆催動劑具有治療潛力，以治療 疼痛（Medhurst 等人，立允 # 理學（2007)，73(8)，1182-1194)。 醫藥組合物 本發明之進一步方面係關於醫藥組合物，其包含一或多 種本文中所揭示之化合物，及一或多種藥學上可接受之載 124931 -66- 200823204 劑。本發明之一也匕且髀给 一，、體κ靶例係關於醫藥組人 本發明化合物及藥學上可接受之載劑。Q ’其包含 本發明之-些具體實施例包括一種製造醫 法，其包括將根據本文中 -条、、且合物之方 +又干所揭不任何化合物具 至少一種化合物與藥學上可接受之載劑混a 4例之 配方可藉任何適當方法製成，典型上係 ^由 比例，將活性化合物盥、、存舻十 71而要之 U體或細分固體載劑或 1.,. 混合，然後’若必要則將所形成之混合物製成-勻地 習用賦形劑，譬如黏合劑、填料、可接受之潤渴二。 Z潤滑劑及崩解劑，可使用於供口服投 囊中。供口服投藥用之液體製劑可呈溶液、乳化液、:、膠 或油性懸浮液及糖篥形式。或者，口服製劑可呈乾粉形1性 其可在使用之前以水或另一種適當液體媒劑重配。其=夭 加劑，譬如懸浮或乳化劑、非水性媒劑（包括可食用油類/ 防腐劑及矯味劑與著色劑，均可被添加至液體製劑中。非 、、、二腸劑型可經由使本發明化合物溶於適當液體媒劑中掣 成，並在裝填之前，使溶液過濾滅菌，及密封於適當小坡 脱或安瓿瓶中。此等僅只是此項技藝中所習知關於製備劑 型之許多適當方法之少數實例。 本發明化合物可使用於此項技藝中所習知之技術，調配 成醫藥組合物。本文中所提及者以外之適當藥學上可接受 之載劑’係為此項技藝中已知；例如，參閱Remingt〇n，肩；靡 /f 子與貫·務，弟 20 版，2000，Lippincott Williams & Wilkins (編輯 者：Gennaro 等人）。 124931 -67- 200823204 雖然料預防或治療用途而言，可能情況是，本發明化 合物可在-項替代用途中，以粗或純化學品投藥，作是， 較佳係將化合物或活性成份以進—步包含藥學上可接受載 劑之醫藥配方或組合物呈現。 因此，本發明進一步提供醫藥配方，其包含本發明之化 合物或其藥學上可接受之鹽或衍生物，伴隨著—或多種其 藥學上可接受之載劑及/或預防成份。載劑必須是，，可接受 的”’其意義是可與此配方之其他成份相容且不會過度地對 其接受者有害。 i. 醫藥配方包括適用於口腔、直腸、鼻、局部（包括面頻鱼 舌下）、陰道或非經腸（包括肌内、皮下及靜脈内）投藥者， 或呈適合猎由吸入、吹入或藉由經皮貼藥投藥之形式。經 皮貼藥係在經控制之速率下分配藥物，其係以有效方式呈 現藥物以供吸收，伴隨著最少藥物降解。典型上，細皮貼 藥係包含不可透過之背襯層、單一壓感性黏著劑及具有離 型内襯之可移除保護層。―般熟諳此藝者將瞭解且明瞭適 於製造所要有效經皮貼藥之技術，以技師之需求為基礎。 本&月化口物’伴隨著習用佐劑、載劑或稀釋劑，可因 此被置入其醫藥配方與單位劑量之形式中，且在此種形式 中’可以固體採用’譬如片劑或填充膠囊，或液體，譬如 溶液、懸浮液、乳化液、酿劑、凝膠或充填彼等之膠囊， 王π均供口服使用，呈栓劑形式供直腸投藥·或呈無菌可 主射岭液形式供非經腸(包括皮下)使用。此種醫藥組合物 及其早位劑型可以習用比例包含習用成份，具有或未具有 124931 -68- 200823204 其他活性化合物或成# ’且此種單位齊丨型可含有任何適當 有效量之活性成份，與欲被採用之所意欲日服劑量範圍相 當0
對口服投藥而言，此醫藥組合物可呈例如片齊卜膠囊、 懸浮液或液體形式。此醫藥組合物較佳係以含有特定量活 性成份之劑；t單位#式製《。此種劑4單位之實例為膠 囊、片劑、粉末、顆粒或懸浮液，具有習用添加劑，譬如 乳糖、甘露醇、玉米澱粉或馬鈐薯澱粉；具有黏合劑，譬 如結晶性纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或 明膠；具有崩解劑，譬如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基 纖維素納；及具有潤滑劑，譬如滑石或硬脂_。活性成 份亦可作成組合物藉由注射投藥’其中例如可使用鹽水、 右旋糖或水，作為適當藥學上可接受之載劑。 本發明化合物或其溶劑合物或生理學上功能性衍生物， 可作為活性成份用於醫藥組合物中，特別是作為組織胺田_ 又體凋即』。所明活性成份"一詞，係被定義於”醫藥組合 fΜ’且係意謂醫#組合物之—種成份，其係提供 主要樂理學作用，與”不活性成份，，不同，其-般係被認定 為未提供醫藥利益。 當使用本發明化合物時， 其係為習用及為醫師所已知 劑1可在寬廣範圍内改變，且 ’其係欲在各個別情況中，針 對個別情況作調整。J： #Υ Α 係依例如奴被治療疾病之性質與嚴 重性，依病患之症狀，佑胼 依所採用之化合物，或依係治療急 性或慢性疾病狀態抑或推 ._ Α 飞進仃預防，或依除了本發明化合物 124931 -69- 200823204 以外是否投予其他活性化合物而定。本發明之代表性劑量 包括但不限於約0.001毫克至約5_毫克、約〇〇〇1毫克至: 2500毫克、約嶋毫克至約麵毫克、刪毫克至約鄉毫 士、〇.毫克至約250毫克、約0.001毫克至1〇〇毫克、約嶋 耄克至約50毫克及約0.001毫克至約乃毫克。多重劑量可在 -天期間内投予，尤其是當被視為需要相對較大量時，例 如2、3或4個劑量。依個體及按病患之醫師或看護者視為 適當之方式而定，可能必須向上或向下偏離本文中 劑量。 用於治療所需要之活性成份或其活性鹽或街生物之量， 將不僅隨著所選擇之特定鹽，而且隨著投藥途徑、被治療 症狀之性質及病患之年齡與症狀而改變，且最後將在負責 醫師或臨床家之判斷下。一般而言，熟諳此藝者明瞭如何 將模式系統（典型上為動物模式）中所獲得之活體内數據外 推至另-種，例如人類。在一些情況中，此等外推法可僅 只是在個別模式中，以動物體重為基礎，與另-種比較， 例如哺乳動物，較伟兔A + 0 仏為人類，但疋，較經常情況是，此等 外推法亚非僅只是以體重為基礎，而是納入多種因素。代 表性因素包括病患之類型、年齡、體重、性別、飲食及醫 療狀態，疾病之嚴重性，投藥途徑，藥理學考量，譬如所 “用特：化合物之活性、功效、藥物動力學及毒物學作用 开〜、疋否利用藥物傳輸系統，急性或慢性疾病狀態是否 3 ’療抑或係進行預防，或除了本發明化合物以外， 疋否杈予八他活性化合物，並作為藥物組合之一部份。以 124931 -70· 200823204 本ι月化σ物及/或組合物治療疾病症狀之劑量服用法，係 根據如上文所引述之多種因素作選擇。因&，所採用之實 際劑量服用法可廣泛地改轡闵 P又又，因此可偏離較佳劑量服用法， 且熟諳此藝者將明瞭在此笨业荆μ闽μ 、、 此寺典型耗圍外之劑量與劑量服用 法可被測試’並在適當愔況 田丨月/兄下，可被使用於本發明方法中。 所要之劑量可合宜地以罝一制s g a 奶Μ早一劑1呈現，或作成分離劑 量’在適當間隔下投藥，例如各 一 斗、兩夕/ J戈母天一、二、四或更多個亞
劑量。此亞劑量本身可推 本^ γ、， 牙」進一步被區分成例如多次不連續鬆 散間隔之投藥。日服劑晋可妯 W里Τ被刀隔成數次，尤其是當相對 較大量被視為適當之方戎浐早主..〇 Λ才又予時，例如2、3或4次部份投 藥。若適當則依個別行Α而中 甘π J订马而疋，其可能必須向上或向下偏 離所指示之日服劑量。 本發月化口物可以極多種口服與非經腸劑型投予。熟諸 此藝者顯而易見的{，下述劑型可包含無論是本發明化合 物或本發明化合物之藥學上可接受鹽，作為活性成份。 ☆關於自本發明化合物製備醫藥組合物，*當藥學上可接 又載;=1丨之選擇’可為無論是固體、液體或兩者之混合物。 固體形式製劑包括粉末、片冑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓 劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充 作稀釋矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、 防腐劑、片劑崩解劑或包膠物質。 在粕末中’載劑為細分固體，其係與細分活性成份呈混 合物。 在片劑中 活性成份係與具有必要黏結能力之載劑以適 124931 -71 - 200823204 當比例混合，並壓實至所想要之形狀與大小。 粉末與片劑可含有不同百分比量之活性化合物。於粉末 或月劑中之代表量可含有〇·5至約9〇百分比之活性化合 物，但是’技師明瞭何時必要此範圍外之量。供粉末與片 劑用之適當載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、 果膠、糊精、澱粉、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可豆脂等。，，製劑”一詞係咅
欲包括活性化合物之配方’具有包膠物質作為载體:乂提： 膠囊，其中具有或未具有載劑之活性成份係被載體圍繞， 此載體因此係與其締合。同樣地，扁囊劑與錠劑係被=含 在内。片齊卜粉末、膠囊、丸劑、爲囊劑及錢劑可作為適 於口服投藥之固體形式使用。 關於製備栓劑，係使低溶點蠛，譬如脂肪酸甘油輯或可 可豆脂之混合物’首先料，並使活性成份均句地分散於 :中’譬如藉由攪拌。然後，將熔融態均勻混合物倒入合 且大小之模具中，使其冷卻，於是固化。 適用於陰道投藥之配方，可以陰道检劑、棉塞 _:糊劑、泡珠物或喷霧劑呈現，其除了活性成份^卜、， a有譬如此項技藝中已知適當之載劑。 液體形式㈣包括缝、_液及乳化液，例如水或水 丙溶液。例如，非經腸注射液體製劑可在聚 溶液中被調配成溶液。可注”劑，心 ^ 或油性懸浮液’可根據已知技藝，使用適;: = 及懸洋劑調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶二 124931 -72- 200823204 必浮液，在無毒性非經腸上可為 如在1，3_丁：醇中作又之稀釋劑或溶劑中，^ 劑，係為水、軚W， 木用之了接又媒劑與货 卜❹ 氏》谷液及等渗氯化鋼溶液。此外，習月 而_用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒f。對此項目纪 甘二 和之不揮發油均可採用，包括合成單或二酿 此外’脂肪酸類譬如油酸已發現可用於可注射劑 I聚備。 」'據本發明之化合物可因此經調配供非經腸投藥(例如 糟由注射’例如大丸劑注射或連續灌注)，並可以單位劑型 見在女瓶瓶、預充填注射器、小體積灌注液或在具有外 加防腐劑之多劑量容器中。醫藥組合物可採取多種形式， 譬如懸浮液、溶液或乳化液，在油性或水性媒劑中，並可 含有調配劑，譬如懸浮、安定化及/或分散劑。或者，活性 成份可呈粉末形式藉由無菌固體之無菌單離或藉由溶液之 冷凍乾燥獲得，在使用之前，以適當媒劑例如無菌、不含 熱原水賦形。 適合口服使用之含水配方，可經由使活性成份溶解或懸 浮於水中而製成，並添加適當著色劑 '矯味劑、安定化及 增稠劑，按需要而定。 適合口服使用之含水懸浮液，可經由使細分活性成份分 散於具有黏稠物質之水中而製成，該黏稠物質譬如天然或 合成膠質、樹脂、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其他已 習知之懸浮劑。 亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久，被轉 124931 -73 - 200823204 化成供Π服投藥之液體形式製劑。此種液體形式包括溶 液、懸浮液及乳化液。此等製劑除了活性成份以外，可含 有著色劑、矯味劑、安定劑、緩衝劑、人造與天然增甜劑、 分散劑、增稠劑、促溶劑等。 對於局部投藥至表皮層而言，根據本發明之化合物可被 調配成軟膏、乳膏或洗劑，或作成經皮貼藥。 軟Τ與礼Τ可例如以水性或油性基料調配，並添加適當 f增稠及/或膠凝劑。洗劑可以水性或油性基料調配，且一般 亦含有-或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠 劑或著色劑。 適合在Π中局部投藥之配方，包括錠劑，其包含活性劑 在矯味基料中，經常為嚴糖與阿拉伯膠或西黃㈣膠；軟 鍵劑，其包含活性成份在惰性基料中，譬如明膝與甘油或 庶糖與阿拉伯膠；及漱口水，其包含活性成份在適當液體 載劑中。 i 溶液或懸浮液係藉習用方式4接施用至鼻腔，例如使用 滴管、吸量管或喷霧劑。此等配方可以單一或多劑量形式 提供。於後述滴管或吸量管之情況中，這可由患者投予適 當預定體積之溶液或懸浮液達成。在喷霧劑之情況中，其 可利用例如計量霧化喷霧泵達成。 對呼吸道之投藥，亦可藉由氣溶膠配方達成，其中活性 成份係被提供於具有適當推進劑之加壓包裝中。若本發明 化合物或包含彼等之醫藥組合物係以氣溶谬，例如作^鼻 氣溶膠，或藉吸入投予’則其可例如使用喷霧劑、霧化罐、 124931 -74- 200823204 泵霧化罐、吸入裝置、計量吸入器 丄々 乂导乙粉吸入器進行。供 本赉明化合物以氣溶膠投藥之醫攀 八 本,… 式，可藉由熟諳此藝 者所▲知之方法製成。關於其製備 儿人 例如，可採用本發明 化a物在水、水/醇混合物或適當鹽 、个± 、、、 田意水各液中之溶液或分散 液’使用習用添加劑，例如芊醇戋1 子飞其他適當防腐劑、用於 ^加生物利用率之吸收增強劑、增溶劑、分散劑及盆他， 且若適當則使用習用推進劑，例如包括二氧化碳，cfc類， 譬如二氣二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等。氣溶 膠亦可合宜地含有界面活性劑，譬如卵磷脂。藥物劑量可 藉由提供計量閥加以控制。 在欲供投予呼吸道之配方包括鼻内配方中，化合物通常 具有小粒子尺寸，例如10微米之譜或較低。此種粒子大小 可藉由此項技藝中已知之方式獲得，例如藉由微粉化。當 需要時，可採用適合賦予持續釋出活性成份之配方。 或者，活性成份可以乾粉形式提供，例如化合物在適當 c粉末基料中之粉末混合物，該基料譬如乳糖、澱粉、澱粉 衍生物，譬如羥丙甲基纖維素與聚乙浠基四氫吡咯嗣 (pvp)。粉末載劑可合宜地在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物 可以單位劑型呈現，例如在明膠之膠囊或藥筒中，或氣泡 包裝，粉末可利用吸入器自其投藥。 此等醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑 係被細分成含有適當量活性成份之單位劑量。此單位劑型 可為包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，譬如小包片 劑、膠囊及在小玻瓶或安瓿瓶中之粉末。單位劑型亦可為 124931 -75- 200823204 膠囊、片#卜爲囊劑或錠劑本身，或其可為適#數目之任 何此等包裝形式。 供口服投藥之片劑或膠囊及供靜脈内投藥之液體，係為 較佳組合物。 根據本發明之化合物可視情況以藥學上可接受之鹽存 在包括製自藥學上可接受無毒酸類之藥學上可接受酸加 成鹽類’該酸類包括無機與有機酸類。代表性酸類包括但 不限於醋酸、苯確酸、苯曱酸、樟腦石黃酸、择樣酸、乙稀 續酸、二氣醋酸、甲酸'反丁稀二酸、葡萄糖酸、麵胺酸、 =尿酸、氫溴酸、鹽酸、經乙石黃酸、乳酸、順丁烤二酸、 蘋果西夂、苯乙醇酸、ψ烧績酸、黏酸、琐酸、草酸、雙經 萘酸、泛酸、麟酸、琥抬酸、硫酸、酒石酸、草酸、對. :苯續酸等，譬如##料㈣，66:㈣卿）中所列示之 某车上可接文鹽類，其全文係併於本文供參考。 酸加成鹽可以化合物合成之直接產物獲得。於替代方式 中，可使自由態鹼溶於含有適當酸之適當溶劑中，且鹽係 藉由蒸發溶劑單離’或以其他方式分離鹽與溶劑。本:明 ，合物可使用熟練技師已知之方法，形成具有標準低分子 量溶劑之溶劑合物’譬如在醫藥固體，之多晶型現象，由 Hany G. Brittain，Marcel Dekker 編著，New Y〇rk，1999 中所述者其 係以全文併於本文供參考。 、 本發明化合物可被轉化成"前體藥物，，。”前體藥物”―詞 係指已使用此項技藝中已知之特定化學基團改質之化合 物’且當投予個體中時，此等基團會進行生物轉變，而得 124931 -76- 200823204 母體化口⑼。刖體藥物因此可被視為本發明化合物，其含 有或夕種特殊化無毒性保護基，以暫時方式使用，以改 變或消除化合物之性質。在一個一般方面中，係利用”前體 藥物”途徑，以促進口腔吸收。充分討論係提供於T.Higuchi ” V· Stella,作為新穎傳輸系統之前體藥物au論集系列 之第14卷中，且於秦勒费斤2之立# y逆歲、翁，獅㈣Β· R〇Che編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社，1987，此兩者 係據此以其全文併於本文供參考。 本么月之些具體實施例包括一種製造供使用於"組合 療法”之醫藥組合物之方法，其包括將至少—種根據本文中 所揭示之任何化合物具體實施例之化合物，伴隨著至少一 種如本文中所述之已知藥劑，與藥學上可接受之載劑混合。 應注意的是，當組織胺H3_受體調節劑在醫藥組合物中作 為活性成份使用時，此等並非意欲僅供使用於人類中，而 是亦在其他非人類哺乳動物中。事實上，於動物保健授權 員或上之最近進展，係考量關於活性劑譬如組織胺出·受體 調節劑之使用於治療家畜動物（例如貓與狗）與其他家畜動 物（例如乳牛、雞、魚等）中之H3-有關聯之疾病或病症。一 般热諳此藝者係容易地隨著瞭解此種化合物在此種環境中 之利用性而得到信任。 其他利用性 本發明之另一項目的係關於放射性標識之本發明化合 物，其不僅可用於放射成像，而且亦用於活體外與活體内 檢測，用於定位與定量組織試樣（包括人類）中之組織胺出_ 124931 -77· 200823204 叉體，及藉由放射性標識化合物之抑 aH3-受體配位體。本發明 、、°，§忍組織胺 進步目的係為發展其中包含此 種放射性標識化合物之新穎H3-受體檢測。 本發明包括以同位素方式標識之本發明之化合物。"同位 素方式’’或"經放射性標識”之化合物，係為與本文中所揭示 <化合_同’惟以下事實除外者’ _或多個原子係被一 種具^原子f量或f量數不同㈣常在天然中所發現之原 子質量或質量數之原子置換或取代。可被併人本發明化合 物中之適當放射性核素’包括但不限於2h(亦書寫為D，表 示氘）、3H(亦書寫為τ，表示氣）、"c、 5N、150、、18〇、uF、35s、36〇、82 价、〜、76 价、 77
Br 123 124 125 I及1 3 1 I。被併入本發明放射性標識 化合物中之放射性核素，係依放射性標識化合物之特定應 用而定。例如，對於活體外組織胺H3-受體標識與競爭檢測 而言，：入々、'、、、⑴卜叫妒^之化合物， 般而曰，將最有用。對於放射成像應用而言，11 c、18F、 ^ ^ 1 ^ >1 4、75Br、76Br或77Br—般而言將最有 用0 125 應明暸的是，”放射性標識”或，，經標識之化合物，，係為已 併入至少一種放射性核素之式（Ia)化合物；在一些具體實施 例中，放射性核素係選自包括3H、14〇、1251、35S及82玢。 某些以同位素方式標識之本發明化合物可使用於化合物 及/或文質組織分佈檢測中。在一些具體實施例中，放射性 核素3H及/或14C同位素可用於此等研究中。再者，以較重 124931 -78- 200823204 =同=素譬如氣（意即2H)取代，可獲得由於較大代謝安定 戶：以成之某些治療利益(例如，增加活體内半生期或降低 以：而要里)’且因此在一些情況中可能較佳。以同位素方 式標識之本發明化合物，—般可按照類似下文附圖與實例 中所揭不之程序，經由以同位素方式標識之試劑取代未以 同：素方式標識之試劑而製成。其他可使用之合成方法係 t W於下文。再者，應明瞭的是，所有於本發明化合物中 所表示之原子，可為無論是此種原子之最常發生同位素， 或較極少之放射性同位素或非放射活性同位素。 關於併入放射性同位素至有機化合物中之合成方法，係 可應用於本發明之化合物，且係為此項技藝中所習知。此 等合成方法，例如併入活性含量之氚至標的分子中，係如 下述： A·以氚氣體之催化還原作用_此程序通常產生高比活性 產物’且需要經齒化或不飽和之先質。 B·以蝴氫化[3H]鈉之還原作用-此程序係頗較不昂貴，且 需要含有可還原官能基之先質，譬如醛類、酮類、内酯類、 酯類等。 C·以氫化[3 H]鋰鋁之還原作用·此程序係提供在幾乎理論 比活性下之產物。其亦需要含有可還原官能基之先質，譬 如醛類、酮類、内酯類、酯類等。 D·氚氣體曝露標識-此程序係涉及使含有可交換質子之 先質，於適當觸媒存在下，曝露至氚氣體。 E·使用碘化甲烷pH]之N-甲基化作用-此程序經常被採用 124931 -79- 200823204 以製備0-甲基或N-甲基（3 Η)產物，其方式是以高比活性碘化 曱烷（3Η)處理適當先質。此方法通常允許較高比活性，例 如約70-90 Ci/毫莫耳。 併入活性含量之1251至標的分子中之合成方法包括： A. Sandmeyer與類似反應-此程序係使芳基或雜芳基胺轉 變成重氮鹽，譬如四氟硼酸鹽，接著使用Na125I成為1251 標識之化合物。一種代表程序係由Zhu，G_D.與同事報告於 J· Org· C/^m· 2002, <57, 943_948 中。 B. 酚之鄰位125碘化作用-此程序允許併入1251於酚之鄰 位，如由 Collier，T.L.與同事在』Cb—d 1999, 42, S264-S266中所報告者。 C. 芳基與雜芳基溴化物與1251交換-此方法一般為兩步 驟程序。第一個步驟為芳基或雜芳基溴化物之轉化成其相 應之三烷基錫中間物，使用例如Pd催化之反應[意即 Pd(Ph3P)4]或經過芳基或雜芳基鋰，於三烷基錫鹵化物或六 烷基二錫[例如（CH3)3 SnSn(CH3)3]存在下進行。一種代表性 程序係由Le Bas，M.-D·與同事報告於Cbmpd. 2001，44，S280-S282 中。 經放射性標識之式（la)組織胺H3-受體化合物可使用於篩 選檢測中，以確認/評估化合物。以一般術語而言，經新合 成或確認之化合物（意即待測化合物），可評估其降低’’放射 性標識之式（la)化合物”之結合至H3-受體之能力。因此，待 測化合物與”放射性標識之式（la)化合物π競爭結合至組織 胺Η3-受體之能力，係直接與其結合親和力有關聯。 124931 -80- 200823204 本么明之經標識化合物會結合至組織胺Η3·受體。於一項 具體實施例中，經標識化合物具有低於約篇㈣之:〜，、 於另一項具體實施例中，經標識化合物具有低於約i(Jm 之ic5。’於又另一項具體實施例中，經標識化合物具有低 於約10 " MIC5〇’於又另一項具體實施例中，經標識化合 物具有低於約1/zM2IC5。，而於又再另一項具體實施例 中，經標識抑制劑具有低於約01 。 所揭不受體之其他用途與方法，對熟諸此項技藝者而言， 基於尤其是此揭示内容之調閱，將變得明瞭。 a正如將明瞭的’本發明方法之步驟不需要施行任何特定 次數，或以任何特定順序進行。纟發明之其他目的、利益 及新穎特徵，在檢視其下述實例後，將為熟諳此藝者所明 瞭，其係意欲為說明性，而非意欲為限制性。 【實施方式】 實例 實例1 :本發明化合物之合成 關於本發明化合物所說明之合成，係示於圖1至7中，其 中符號具有如在整個本揭示内容中所使用之相同定義。 本發明化合物及其合成係藉下述實例進一步說明。但是， 提供下述實例係為進_步定義本發明，而非將本發明限制 於此等實例之細節。於本文之前文與下文中所述之化合物， 係根據 CS ChemDraw Ultra 7.0.1 版，AutoNom 2.2 版命名。在某 些情況中，係使用常用名稱，且應明瞭的是，此等常用名 稱係為热请此藝者所明瞭。 124931 -81 - 200823204 化學：質子核磁共振（1H NMR)光譜係被記錄在裝有4核可 自動切換探針與z-梯度之Varian Mercury Vx-400上，或裝有QNP (四核探針）或BBI (逆寬帶）與z-梯度之Bruker Avance-400上。 化學位移係以每百萬份之份數（ppm)表示，以所使用之殘留 溶劑信號作為參考值。NMR縮寫係按下列使用：s =單重 峰，d =雙重峰，t=三重峰，四重峰，111=多重峰， br=寬廣，dt=三重峰之雙重峰，td=雙重峰之三重峰， dd=雙重峰之雙重峰，ddd =雙重峰之雙重峰之雙重峰。 微波照射係使用 Smith Synthesizer1 M 或 Emrys Optimizer1 M (Personal Chemistry)進行。薄層層析法（TLC)係於石夕膠60 F2 5 4 (Merck)上 進行，預備薄層層析法（預備TLC)係於PK6F矽膠60 A 1毫米 板（Whatman)上進行，而管柱層析係於石夕膠管柱上，使用 Kieselgel 60, 0.063-0.200毫米（Merck)進行。蒸發係於減壓下，在 Buchi迴轉式蒸發器上達成。在鈀過濾期間，係使用Celite 545®。 LCMS 規格：HPLC-泵：LC-10AD VP，Shimadzu 公司；HPLC 系 統控制器：SCL-10AVP，Shimadzu公司；UV-偵測器：SPD-10AVP， Shimadzu 公司；自動取樣器：CTC HTS，PAL，Leap Scientific ;質 譜儀：API 150EX，具有渦輪式離子喷霧來源，AB/MDS Sciex ; 軟體：Analyst 1.2。 實例1.1:中間物（R)-4-(2-(2-甲基四氫吡咯-1-基）乙基）苯基二羥 基硼烷之製備
124931 -82- 200823204 步驟A :中間物甲烷磺酸4_溴基苯乙酯之製備 使4-溴基苯乙醇（38·9克，193毫莫耳）溶於DCM (193毫升） 中。添加三乙胺（40.4毫升，290毫莫耳），並使混合物在冰 浴中冷卻。經由添液漏斗逐滴添加氯化甲烷磺醯（18毫升， 232毫莫耳）。移除冰浴，並將混合物攪拌3〇分鐘。將反應 混合物以DCM (200毫升）稀釋，以1Μ Ηα (各1〇〇毫升）洗滌 兩次’接著以鹽水、飽和碳酸氫鈉及鹽水。使有機相以硫 酸鈉脫水乾燥，及過濾。於減壓下移除溶劑，以定量產率 獲得標題化合物（54.0 克）。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 2.89 (s，3H)，3.02 (t，J = 6.82 Hz，2H)，4.40 (t，J = 6·82 Hz，2H)，7.03-7.17 (m， 2H)，7.43-7.47 (m，2H)· 步驟B:中間物（R)-i-(4-溴基苯乙基)_2-甲基四氫吡咯之製備 使甲烧石黃酸4-溴基苯乙酯（12.2克，43.8毫莫耳）溶於乙腈 (88毫升）中。添加碳酸鈉（6.04克，57.0毫莫耳），接著為 (R)-(-)-2-甲基四氫吡咯（4.48克，52.6毫莫耳）。使反應混合物 溫熱至80°C，並攪拌過夜。過濾碳酸鈉，及在減壓下移除 溶劑。使粗製殘留物再懸浮於醋酸乙酯（〜200毫升）中，以1M HC1 (乃毫升）萃取。將醋酸乙酯以1M HC1 (各3〇毫升）再萃取 三次。合併HC1層，並藉由添加碳酸鈉使呈鹼性（pH〜1〇)。將 鹼性水層以DCM (100毫升）萃取。將丨毫升5〇%氫氧化鈉添加 至水層中，然後，將其以DCM (各50毫升）萃取三次。合併 DCM層’以Na] SO4脫水乾燥，及過渡。於減壓下移除溶劑， 獲得黃色油（10.2克，87%粗產率）。使粗製油藉矽膠管柱層 析進一步純化，以醋酸乙酯，接著以醋酸乙g旨中之〇_1〇% 124931 -83- 200823204
MeOH溶離，而得標題化合物（8·85克，75%)，為淡黃色油。 對Ci 3玛JrN之正確質量計算值：267.1，實測值：LCMS m/z = 268·0 (M+H+) ; 4 NMR (400 MHz，甲醇 _d4) 5 ppm 1·15 (d，J = 6·06 Hz，3H)，1.37-1.53 (m，1H)，1.73-1.86 (m，2H)，1.94-2.07 (m，1H)， 2.21-2.35 (m5 2H)? 2.35-2.48 (m, 1H)? 2.68-2.91 (m5 2H)? 2.98-3.11 (m5 1H)，3.18-3.29 (m，1H)，7.14-7.20 (m，2H)，7.38-7.48 (m，2H)· 步称C:中間物（R)_4_(2_(2-甲基四氫吡咯+基）乙基）苯基二 羥基硼烷之製備 於氬氣下’使（R)-l-(4-溴基苯乙基）-2-甲基四氫吡咯(2.16克， 8.04毫莫耳）溶於thF (20毫升）中。使反應混合物冷卻至_78 °C，並慢慢添加正-丁基鋰（1·6Μ，在己烷中，6·53毫升，1〇.4 毫莫耳）。在攪拌90分鐘後，添加硼酸三異丙酯（7.42毫升， 32·1毫莫耳）。使反應物於_78°C下保持2小時。使其溫熱至 室溫’並攪拌1.5小時。以40毫升1M HC1使混濁反應混合物 淬滅。在減壓下移除丁]^。以50%氫氧化鈉使殘留水溶液呈 驗性（pH〜8)，並以醋酸乙酯（各5〇毫升）萃取兩次，加上以 DCM (各50毫升）三次。使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾 综’過濾’及濃縮，而得1·7〇克黃色泡沫物。將泡沫物以與〇 (2 X 20宅升）研製，及在高真空下乾燥，而得標題化合物（U9 克，64%產率），為淡黃色固體。對C13H2〇BN02之正確質量 計算值：233.2,實測值：LCMS Μ = 234 2 (M+H+); i H nmR (4㈧ MHz，曱 gpd4) 5 ppm 1.25 (d，J = 6·32 Hz，3H)，1.49-1.61 (m，1H)， 1.80-1.97 (m，2H)，2.04-2.18 (m，1H)，2.61-2.74 (m，2H)，2.76-2.98 (m， 3H)，3.19-3.45 (m，2H)，7.16 (d，2H)，7.48-7.62 (m，2H)· 124931 -84- 200823204 實例1·2 ·· {4，_[2-((R)-2-甲基四氫吡咯·1-基）·乙基】-聯苯基-4-磺 醯基}-醋酸甲酯（化合物19)之製備
步驟A :中間物2_聯苯-4-基-乙醇之製備 於含有THF (250毫升）中之4-聯苯基醋酸(2〇.〇克，94.2毫莫 耳）之1000毫升圓底燒瓶内，在〇°C下，經由添液漏斗添加 硼烷THF複合物（240毫升，240毫莫耳）。然後，將反應物加 熱至65°C，歷經3小時，接著冷卻至(TC。以MeOH (250毫升） 使反應慢慢地淬滅，及濃縮。將產物以EtOAc (500毫升）稀 釋，並以1M HC1 (200毫升）、飽和NaHC03 (200毫升）及鹽水（200 毫升）洗滌。使有機物質以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得標題化合物（18.0克，96%產率），為白色固體。ljjNMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 2.92 (t, J = 6.44 Hz? 2H)5 3.91 (t3 J = 6.57 Hz, 2H)，7.29-7.37 (m，3H)，7.40-7.47 (m5 2H)，7·52·7·61 (m，4H)· 步驟B :中間物甲烷磺酸2-聯苯_4_基-乙酯之製備 於含有DCM(50毫升）中之2-聯笨冬基-乙醇（5.00克，25·2毫 莫耳）之250毫升圓底燒瓶内，添加三乙胺（3·52毫升，25·2毫 莫耳）與氣化甲烧績醯（2.16毫升，27.7毫莫耳）。將其在-30 c下攪拌，並使其溫熱至2rc，歷經2小時。過濾反應物， 且以EtOAc (100毫升）稀釋。將其以水（5〇毫升）、擺HCi (5〇 笔升）、飽和NaHC〇3(5〇毫升）及鹽水（50毫升）洗滌。使有機 物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物（5.93 克，85%產率），為乳黃色固體。1HNMR(4〇〇MHz，CDa3)5 124931 -85- 200823204 ppm 2.89 (s, 3H)? 3.11 (t? J = 6.82 Hz5 2H), 4.46 (t5 J = 6.95 Hz, 2H)? 7.29-7.34 (m? 2H)5 7.34-7.38 (m5 1H), 7.41-7.47 (m? 2H)5 7.54-7.60 (m, 4H). 步驟C :中間物（R)-l-(2_聯苯_4_基_乙基）-2-甲基_四氫吡咯之 製備 於裝有冷凝器之250毫升三頸圓底燒瓶中，添加乙腈（3〇 毫升）中之碳酸鈉（14.6克，137.4莫耳）與讲)冬甲基_四氫吡咯 鹽酸鹽（5.57克，45.8耄莫耳）。將混合物於25°c下擾拌1〇分 鐘，並添加乙腈（50毫升）中之甲烷磺酸2-聯苯斗基-乙酯（1屯5 克’ 52.7宅莫耳）。然後，將混合物加熱至回流，並攪拌μ 小時。過濾反應物，及濃縮，而產生深褐色油。使其溶於 EtOAc (125毫升）中，並以1M HC1 (4 X 25毫升）萃取。合併水 層’且藉由添加50% NaOH (20宅升）使呈驗性。將水層以dcm (7 X 25毫升）萃取，合併有機層，以Na2 S04脫水乾燥，過濾， 及浪細。使粗製反應混合物精管柱層析純化（Bi〇tage管柱 65M，2-20% MeOH/DCM)，而得標題化合物（1(U 克，82%)， 為橘色油。對C19H23N之正確質量計算值：265.2，實測值： LCMS m/z = 266.1 (M+H+)； 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.13 (d? J = 6.06 Hz，3H)，1.40-1.51 (m，1H)，1.66-1.78 (m，1H)，1.78-1.88 (m，1H)， 1.88-1.99 (m5 1H)，2.21 (q，J = 8·84 Hz，1H)，2.28-2.39 (m，2H)，2·79·2·94 (m，2H)，3.07 (td5 J = 11.24, 6.06 Hz，1H)，3.27 (dt，6= 8.65, J2= 2.65 Hz， 1H)，7.29 (d，J = 8.34 Hz，2H)，7.31-7.35 (m，1H)，7·38_7·46 (m，2H)， 7.49-7.54 (m，2H)，7.55-7.62 (m，2H). 步驟D :中間物氣化4’-[2-((R)-2-甲基-四氫吡咯-1_基）-乙基]· 124931 -86 - 200823204 聯苯基-4-橫醯之製備 在100毫升圓底燒瓶中，使⑻小(2-聯苯-4-基-乙基）-2-甲基-四氫吡咯（0.703克，2.65毫莫耳）溶於DCM (1〇毫升）中，並冷 卻至0°C。逐滴添加DCM (1〇毫升）中之氣基磺酸（1·76毫升， 26·5毫莫耳），歷經10分鐘。將反應物攪拌3小時，同時慢 慢溫熱至25°C。藉由逐滴添加至50%飽和NaHC03之冰冷溶液 (1〇毫升）中使反應淬滅，添加另外之冰，以保持溶液冷卻。 將其以DCM (20毫升）稀釋，並分離液層。以DCM (2 χ 4〇毫 升）萃取水層。使合併之有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮，而得標題化合物（0.74克，74%)，為黃色固體。對 C19H22N02S之正確質量計算值：363.1，實測值：LCMS m/z = 364.1 (M+H+) ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d5 J = 7.〇7
Hz，0.3H)，1.40 (d，J = 6.57 Hz，2.7H)，1.62 (s，1H)，1.96 (s，2H)，2.14-2.27 (m，1H)，2.98-3.12 (m，2H)，3.14-3.28 (m，2H)，3.44 (s，1H)，3.49-3.59 (m， 1H)，3.59-3.69 (m，1H)，7.42 (d，J = 8·34 Hz，2H)，7.59-7.64 (m，2H) 7.64-7.70 (m5 4H). 步称E :中間物4’-[2-((R)-2-甲基-四氫u比洛-1-基）-乙基】-聯苯 基-4-亞磺酸鈉鹽之製備 於20毫升閃爍瓶中，添加氣化（R)-442-(2-曱基-四氫峨 基）-乙基]-聯苯基-4-績醯（1.00克，2.50毫莫耳）、亞硫酸鈉 (0.598克，4.75毫莫耳）及碳酸氫鈉（0.629克，7.49毫莫耳）。 然後添加水（9毫升），並將所形成之混合物在80°C下攪摔3 小時。過濾反應物，且以水（3毫升）與己烷（1〇毫升）洗條。 使乳黃色固體在真空下乾燦過仪’而得標題化合物（0 660 124931 -87- 200823204 克，40%) 〇 步驟F : {4，_[2_((R)-2_甲基·四氫吡咯小基)-乙基]_聯苯基冬確 醯基}-醋酸甲酯之製備 於20毫升閃爍瓶中，添加（R)-4，-[2-(2-甲基-四氫吡咯小基；)_ 乙基]-聯苯基-4-亞績酸納鹽（125毫克，356微莫耳）、DMSO (0.5 毫升）及2-溴基醋酸甲酯（43·9微升，462微莫耳）。將其在25 °C下攪拌7天。於其中添加水（20毫升）與DCM (20毫升）。過 濾所形成之混合物，分離液層，並將水層以DCM (20毫升） 萃取。以水（5毫升）洗滌合併之有機層，以Na2 S04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使其自DCM/Et20再結晶，過濾，及在真空 下乾燥。使其溶於DCM (2毫升）中，並添加Et2 Ο中之1M HC1 (1·〇毫升）。將其過濾，且在真空下乾燥，而得標題化合物 (0-082克，50%產率），為淡黃色固體。對c22H27N04S之正確 質量計算值：401.2，實測值：LCMS m/z = 402.2 (M+H+); iHNMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.33 (d，J = 6·82 Hz，1H)，1·49 (d5 J = 6.32 Hz，2H)，1.71-1.82 (m，1H)，2.01-2.25 (m，2H)，2.30-2.42 (m，1H)， 3.06-3.24 (m，2H)，3.24-3.37 (m，2H)，3.53-3.60 (m，1H)，3.61-3.72 (m， 4H)，3.73-3.81 (m，1H)，4·40 (s，2H)，7.49 (d，J = 8·34 Hz，2H)，7.72 (d，J = 8.34 Hz，2H)，7.88 (d，J = 8·34 Hz，2H)，8.00 (d，J = 8.59 Hz, 2H). 實例l·3 : {4’-[2-((R)-2-甲基-四氫毗咯-1-基）-乙基]-聯苯基冰確 醯基}-醋酸第三-丁醋（化合物18)之製備
於20毫升閃燦瓶中，添加（r)-4，-[2-(2-曱基-四氫吡咯-1-基 124931 -88 - 200823204 乙基]-聯苯基-4-亞磺酸鈉鹽（200毫克，569微莫耳）、DMSO (2.0 *升）及2-溴基醋酸第三-丁酯（1〇9微升，74〇微莫耳）。將其 在25 C下攪拌3天。於其中添加水(2〇毫升）與二氯甲烷(2〇毫 升）。過濾所形成之混合物，分離液層，並以DCM (2〇毫升） 萃取水層。將合併之有機層以水（5毫升）洗滌，以Na2 s〇4脫 水乾燥’過濾，及濃縮。使粗製混合物藉預備之HPLC純化 (在乙腈中之0.1% TFA/在水中之〇·ι〇/0 TFA)。使溶離份以飽和 石炭酸鉀（10毫升）中和，並以DCM (5 X 20毫升）萃取。使有機 物質以Na〗S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物（326 毫克，40%產率），為白色蠟狀固體。對C25h33N04S之正確 質量計算值：443.6，實測值：LCMS m/z = 444.6 (M+H+). 實例I·4 : 6-{4-[2_((R)_2-甲基-四氫吡咯4_基 > 乙基]苯基"七二 8¾基-1又6 -硫咳i _4_嗣（化合物7)之製備
於含有THF (4毫升）中之（R)-4-[2-(2-甲基四氫吡咯小基）乙 基]苯基二羥基硼烷（0.182克，〇·78毫莫耳）之5毫升Smith小玻 瓶内，添加6-氣基-1，1-二酮基-1 λ6-硫咣-4-酮（0.150克，0.650 毫莫耳）、醋酸鉀（0.414克，1.95毫莫耳）、2-二環己基膦基 -2’，4’，6’-三·異丙基-聯苯（X-Phos) (0.016克，0.033毫莫耳）及醋酸 鈀⑼（0.0029克，0.013毫莫耳）。將其使用Smith合成器（微波） 加熱至120°C，歷經45分鐘。使反應物經過矽藻土過濾，以 KOAc (10毫升）沖洗。濃縮粗製物，並藉預備之HPLC純化（在 乙腈中之0.1% TFA/在水中之〇·1〇/0 TFA)。使溶離份凍乾，而 124931 -89- 200823204 得標題化合物（0.189克，61%產率），為油狀物。對C22H25N03S 之正確質量計算值：383.2，實測值：LCMS m/z = 384.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1·33 (d，J = 6·82 Hz, 1H)，1.49 (d， J = 6·57 Hz，2H)，1.70-1.83 (m，1H)，2.01-2.23 (m，2H)，2.29-2.41 (m，1H)， 3.05-3.23 (m，2H)，3.23-3.30 (m，1H)，3.30-3.33 (m，2H)，3.37 (t，J = 3.37 Hz，2H)，3.48-3.59 (m，1H)，3.61-3.69 (m，1H)，3.73-3.83 (m，1H)，3.86 (t，J =6.01 Hz，2H)，7.47 (d，J = 8.34 Hz，2H)，7.67 (d，J = 8.34 Hz，2H)，7·99 (d，J = 8·18 Hz，1H)，8.08 (dd，& = 8.17 Hz，J2= 1.93 Hz，1H)，8·25 (d，J = 2.02 Hz, 1H). 實例1.5 : (R)_l_{2-[4，-(2_甲氧基_乙烷磺醯基）-聯苯-4-基】乙 基}-2-甲基-四氫p比洛（化合物3)之製備 步驟A:中間物（4-溴苯基)(2-甲氧基乙基)硫烷之製備
於4-溴苯硫醇（2.50克，12.6毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶 液内，添加氫化鈉（在礦油中之60%分散液）（0.754克，18.8 1 毫莫耳），接著為丨_溴基-2-甲氧基乙烷(2.62克，18·8毫莫耳）。 將所形成之混合物在室溫下授拌18小時。將反應物以水稀 釋，並以EtOAc萃取兩次。於矽膠上藉急驟式層析純化（在 己烷中之0-5% EtOAc)，產生標題化合物（2.58克，83%產率）， 為透明油。1HNMR(400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm3.ll (t，J = 6.44Hz， 2H)，3·28-3·31 (m，3H)，3.56 (t，J = 6.44 Hz，2H)，7.28 (d，J = 8.59 Hz， 2H)，7.43 (d，J = 8.59 Hz，2H). 步驟B:中間物1_溴基_4-(2-甲氧基乙基磺醯基）苯之製備 124931 -90- 200823204
於（4-溴苯基）(2-甲氧基乙基）硫烷（2·58克，1〇·4毫莫耳）在 DCM (25毫升）中之溶液内，添加3_氣基過氧苯甲酸（最高 77%) (4.91克，21.9毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪 拌4小時。使反應物以IN NaOH鹼化，並以EtOAc萃取3次。 使有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化 合物（2.91克，100%產率），為透明油。iH NMR (400 MHz，甲 f 醇-d4) 5 ppm 3·17 (s，3H)，3.49 (t，J = 5·81 Hz，2H)，3_71 (t，J = 5.81 Hz， 2H)，7.73-7.87 (m，4H). 步驟C : (R)-l-{2_[4’-(2-甲氧基-乙烷確醯基）_聯苯4基μ乙 基}_2_甲基-四氫吡咯之製備
於厚壁小玻瓶中’添加EtOH (0.75毫升）與苯（2·25毫升）之 混合物中之1-溴基-4-(2-甲氧基乙基磺醯基）苯（32〇毫克，ι·15 毫莫耳）、（R)-4-[2-(2-甲基四氫吡咯_ι_基）乙基]苯基二羥基硼 烧（267毫克，1.15毫莫耳）、Na2C03水溶液（2M溶液，1.15毫 升，2.29毫莫耳）及肆（三苯膦）把⑼（331毫克，〇 〇29毫莫耳）。 將所形成之反應混合物於微波照射下，在1〇〇它下加熱60分 鐘。將反應混合物以水稀釋，並分離有機物質。以Et〇Ac 萃取水層。濃縮合併之有機物質，溶於DMS〇中，及藉HPLC 純化（在乙腈中之0.1% TFA/在水中之〇·ι% tfA)。使合併之溶 離份以IN NaOH鹼化，並以EtOAc萃取3次。使合併之有機物 質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於Me〇H (2 124931 -91- 200823204 毫升）中。然後添加HC1 (1M，在Eh Ο中，0.72毫升），接著 為EtOAc (5毫升）。使所形成之混合物濃縮，而得標題化合 物之鹽酸鹽（303毫克，62%產率），為白色固體。對 c：22H29N〇3 s之正確質量計算值：3872，實測值：LCMS m/z = 388·4(Μ+Η+); iHNMR(400 MHz，甲醇-d4)(5ppmU3(d，J = 682
Hz，0.3H)，1.50 (d，J = 6·32 Ηζ，2·7Η)，1.70-1.86 (m，1H)，2.00-2.25 (m， 2H)，2.28-2.43 (m，1H)，3.04-3.29 (m，7H)，3.49-3.58 (m，3H)，3.58-3.70 (m，1H)，3.70-3.84 (m，3H)，7.48 (d，J = 7·83 Hz，2H)，7.70 (d5 J = 7.07 Hz， 2H)，7·86 (d，J = 7.83 Hz，2H)，7.97 (d，J = 7.83 Hz，2H). 實例l·6 · (R)_2_曱基-l-{2_[4’·(丙烧小續醯基）_聯苯冰基】_乙基卜 四氫吡咯（化合物5)之製備
標題化合物係按實例1.5步驟C中所述之類似方式，使用 1-溴基-4-(丙基石黃醯基）苯（274毫克，ΐ·〇4毫莫耳）與⑻冬叫之-甲基四氫吡咯-1-基）乙基]苯基二羥基硼烷（243毫克，1〇4毫 莫耳）作為起始物質而製成，以52%產率獲得白色固體。對 CnHwNC^S之正確質量計算值：371.2,實測值：LCMSm/z = 372.3 (M+H+) ·，NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.01 (t，J = 7.45 Hz，3H)，1.33 (d，J = 6.82 Hz，0.3H)，1.49 (d，J = 6.57 Hz，2.7H)，1.65-1.82 (m，3H)，2.02-2.22 (m，2H)，2.28-2.41 (m，1H)，3.03-3.30 (m，6H)， 3.49-3.58 (m，1H)，3.59-3.71 (m，1HX 3.71-3.83 (m5 1H)，7.38-7.54 (m， 2H)，7.72 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7.81-7.93 (m，2H)，7.93-8.05 (m，2H). 實例1.7 : (R)-2_曱基-l_[2-(4’-苯基曱烧績酿基-聯苯_4_基)_乙基】_ 124931 -92- 200823204 四氳吡咯（化合物6)之製備
標題化合物係按實例1·5步驟C中所述之類似方式，使用 Η苄基磺醯基）_4-演苯（115毫克，0.370毫莫耳）與（R)-4_[2-(2-曱 基四氫吡咯-1-基）乙基]苯基二羥基硼烷（86.1毫克，0.370毫莫 耳）作為起始物質而製成，以50%產率獲得黃色固體。對 C26H29N02 S之正確質量計算值：419.2，實測值：LCMS m/z = 420.4 (M+H+) ; 1 H NMR (400 MHz，曱醇-d4) (5 ppm 1·33 (d，J = 7.07 Hz，0·3Η)，1.48 (d，J = 6·32 Hz，2.7H)，1.68-1.82 (m，1H)，2.00-2.25 (m， 2H)，2.28-2.41 (m, 1H)，3.04-3.28 (m，4H), 3.46-3.59 (m, 1H乂 3.58-3.69 (m，1H)，3.70-3.82 (m，1H)，4·53 (s，2H)，7·07-7·20 (m，2H)，7.21-7.37 (m， 3H)，7.46 (d，J = 8.08 Hz, 2H)，7.59-7.82 (m，6H). 實例1.8 : (R)_H2_[4，_(3_曱氧基·丙烷小磺醯基 >聯苯冬基】_乙 基}_2_甲基-四氫峨洛（化合物8)之製備
標題化合物係按實例1.5步驟C中所述之類似方式，使用 1-溴基-4-(3-甲氧基丙基磺醯基）苯（81〇毫克，〇·276毫莫耳）與 (R)-4-[2-(2-甲基四氫吡咯小基）乙基]苯基二羥基硼烷（64·4毫 克，0.276毫莫耳）作為起始物質而製成，以53%產率獲得透 明固體。對CuH^NOgS之正確質量計算值：4〇1·2，實測值： LCMS m/z = 402·2 (Μ+Η+); 1H NMR (400 MHz，f 醇 _d4)占 ppm i 必 (d，J = 6·32 Hz，3H)，1.67-1.83 (m，1H)，1.83-1.98 (m，2H)，2·01_2·18 (m， 124931 •93 - 200823204 2H)，2.23-2.40 (m，1H)，2.99-3.29 (m，9H)，3·38_3·53 (m，3H)，3.53-3.63 (m，1H)，3.64-3.76 (m，1H)，7.47 (d，J = 8·34 Hz，2H)，7·71 (d，J = 8.08 Hz， 2H)，7.89 (d，J = 8·34 Hz，2H)，7.94-8.02 (m，2H)· 實例l·9 : (R):甲基小叫4，·^甲基，烷小績醯基聯苯斗基】_ 乙基}-四氫吡咯（化合物9)之製備
Ο 標題化合物係按實例1.5步驟c中所述之類似方式，使用 1-溴基-4-(異丁基績醯基）苯（189毫克，0.682毫莫耳）與 (R)-4-[2-(2-甲基四氫吡咯-1—基）乙基]苯基二羥基硼烷（159毫 克’ 0·682毫莫耳）作為起始物質而製成，以4丨％產率獲得黃 色油。對CuHhNC^S之正確質量計算值：385·2，實測值·· LCMS m/z = 386.1 (M+H+); 1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) d ppm 1.06 (d，J = 6.82 Hz，6H)，1.48 (d，J = 6.57 Hz, 3H)，1.70-1.86 (m，1H)， 2.03-2.23 (m5 3H)? 2.27-2.41 (m5 1H)? 3.07-3.28 (m5 6H)5 3.52-3.68 (m5 2H)，3.67-3.81 (m，1H)，7.47 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7·70 (d，J = 8.08 Hz， 2H)，7.87 (d，J = 8.34 Hz，2H)，7.93-8.03 (m，2H). 實例1.10 ·· 2-{4，-[2-((R)-2-甲基·四氫吡嘻小基)乙基】·聯苯基斗 績醯基}•乙醇（化合物10)之製備
標題化合物係按實例L5步驟c中所述之類似方式，使用 2-(4-溴苯基磺醯基）乙醇(238毫克，〇 898毫莫耳）與讲)冬[2_(2 甲基四氫吡咯-1-基）乙基]苯基二羥基硼烷（2〇9毫克，〇 898毫
124931 -94- 200823204 C21H27N03S之正確質量計算值：373.2，實測值·· LCMSm/z = 374.2 (M+H+) ; 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1·33 (d，0.3H)， 1.49 (d，J = 6·32 Ηζ，2.7Η)，1.70-1.85 (m，1Η)，2·02-2·20 (m，2Η)， 2.28-2.43 (m，1H)，3.05-3.28 (m5 4H)，3.45 (t，J = 6.19 Hz，2H)，3.50-3.59 (m，1H)，3·59-3·68 (m，1H)，3.73-3.82 (m，1H)，3.89 (t，J = 6·19 Hz，2H)， 7.47 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7.70 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7·87 (d，J = 8.34 Hz， 2H)，7.99 (d，J = 8_34 Hz，2H)· 實例1.11 : {4’-[2-((R)-2_曱基四氩吡咯小基)-乙基】-聯苯基-4-確 醯基}-醋酸乙酯（化合物11)之製備
標題化合物係按實例1.5步驟C中所述之類似方式，使用 2-(4-溴苯基磺醯基）醋酸乙酯（207毫克，0.674毫莫耳）與 (R)-4-[2-(2-甲基四氫吡咯-1-基）乙基]苯基二羥基棚烷（157毫 克，0·674毫莫耳）作為起始物質而製成，以6%產率獲得透 明固體。對C23H29N04S之正確質量計算值：415.2，實測值： LCMS m/z = 416.7 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1·15 (m，3Η)，1_33 (d，J = 6.82 Ηζ，0·3Η)，1·50 (d，J = 6.57 Hz, 2.7Η)，1·70-1·84 (m，1H)，2.00-2.23 (m，2H)，2·29_2·43 (m，1H)，3.05-3.28 (m，4H)， 3.50-3.59 (m，1H)，3·59-3_70 (m，1H)，3.71-3.82 (m，1H)，4·11 (q，J = 7.07 Hz，2H)，4_38 (s，2H)，7.48 (d，J = 8·34 Hz，2H)，7.71 (d，J = 8.34 Hz, 2H)， 7.88 (d，J = 8·59 Hz，2H)，8.00 (d，J = 8·59 Hz，2H)· 實例1.12 : (R)-l-[2-(4’_環戊烷磺醯基聯苯_4·基）-乙基]·2_甲基-四氫吡咯（化合物I4)之製備 124931 -95- 200823204
Ο 標題化合物係按實例L5步驟C中所述之類似方式，使用 1-溴基-4-(環戊基磺醯基）苯(250毫克，0·864毫莫耳）與（R)_4_[2_ (2-曱基四氫吡咯·ι_基）乙基]苯基二羥基硼烷⑵^毫克，〇 毫莫耳）作為起始物質而製成，以40%產率獲得白色固體。 對之正確質量計算值·· 397·2，實測值·· LCMSm/z =398.4 (M+H+) ; iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm !仙（d，；= f 6.57 Hz? 3H)5 1.59-1.80 (m5 5H)? 1.84-1.96 (m, 2H)? 1.96-2.20 (m, 4H), 2.27-2.42 (m5 1H)，2.99-3.29 (m，3H)，3.42-3.59 (m，2H)，3·59·3·81 (m， 3H)，7.48 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7.73 (d，J = 8.34 Hz，2H)，7.84-7.92 (m， 2H)，7.93-8.04 (m，2H). 實例1.13 : (R)_l-[2_(4，-甲烷磺醯基-聯苯冬基)_乙基]-2-甲基-四 氫吡咯（化合物1)之製備
於厚壁小玻瓶中，添加EtOH (0.75毫升）與苯（2.25毫升）之 混合物中之（R)小[2-(4-溴苯基）-乙基]-2-甲基-四氫吡咯（200毫 克，0.746毫莫耳）、4-(甲磺醯基）苯基二羥基硼烷（194毫克， 0.969毫莫耳）、Na2C03水溶液（0.746毫升，1.49毫莫耳，2M溶 液）及肆（三苯膦⑼（21.5毫克，0.019毫莫耳）。將所形成之 反應混合物於微波條件下，在10〇t下加熱30分鐘。將反應 混合物以水稀釋，並分離有機相。以EtOAc萃取水層。濃縮 合併之有機物質，溶於DMSO中，及藉HPLC純化（在乙腈中 之0·1% TFA/在水中之〇j〇/0 TFa)。使合併之溶離份以IN NaOH 124931 -96- 200823204 鹼化，並以EtOAc萃取3次。使合併之有機物質以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於Me〇H (2毫升）中。然 後添加HC1 (1M ’在Ε^Ο中，0J2毫升），接著為Et〇Ac (5毫 升）。使所形成之混合物濃縮，而得標題化合物之鹽酸鹽 (70.0毫克，25%產率），為白色固體。對C2〇H25N〇2s之正確 質 I 计异值· 343.2，實測值：LCMS m/z = 344.2 (M+H+); 1HNMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm ι·33 (d，J = 6.82 Ηζ，0.3Η)，1·48 (d，J = 6·57 Hz，2·7Η)，1·70_1.82 (m，1H)，2.02-2.20 (m，2H)，2.30-2.40 (m，1H)， 3.06-3.22 (m，4H)，3.23-3.33 (m，3H)，3.46-3.57 (m，1H)，3.59-3.69 (m， 1H)，3.71-3.84 (m，1H)，7.48 (d，J = 8·34 Hz，2H)，7.70 (d，J = 8·34 Hz， 2H)，7·87 (d，J = 8.59 Hz，2H)，8.01 (d，J = 8.59 Hz，2H)· 實例1.14 ·· (R)_2_甲基_1_{2·[4’_(丙烧-2·續醯基)_聯苯_4_基]乙基卜 四氫吡咯（化合物4)之製備
標題化合物係按實例1.13中所述之類似方式，使用 1 (R)]_[2_(4_溴苯基）_乙基]-2-甲基-四氫吡咯(200毫克，0·746毫莫 耳）與4_(異丙基磺醯基）苯基二羥基硼烷（no毫克，0.746毫莫 耳）作為起始物質而製成，以58%產率獲得透明固體。對 C22H29N02S之正確質量計算值：371.2，實測值：LCMS m/z = 372.3 (M+H+) ; 4 NMR (400 MHz，曱醇-d4)占 ppm 1.20-1.33 (m， 6H)，1.48 (d，J = 6.06 Hz，3H)，1.70-1.87 (m，1H)，2.04-2.22 (m，2H)， 2.30-2.42 (m，1H)，3.01-3.29 (m，3H)，3.32-3.46 (m，2H)，3.48-3.82 (m， 3H)，7·48 (d，J = 7·83 Hz，2H)，7.70 (d，J = 7.83 Hz，2H)，7.80-8.05 (m， 124931 -97- 200823204 4H). 實例1·15 : (R)-i-[2_(4，-乙烷磺醯基-聯苯_4_基）_乙基】_2•甲基-四 氫吡咯（化合物2)之製備
標題化合物係按實例L5步驟C中所述之類似方式，使用 1-/臭基冬(乙基石頁酿基）苯（365耄克，I·465毫莫耳）與⑻_4—(2_(2_ 甲基四氫吡咯-1-基）乙基）苯基二羥基硼烷（342毫克，1465毫 ( 莫耳）作為起始物質而製成，以48%產率獲得透明固體。對 CuHuNC^S之正確質量計算值·· 357·2,實測值·· LCMSm/z = 358·1 (M+H+) ; iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) d ppm 1.27 (t，J = 7·33 Hz，3H)，1.35 (d，J = 7·07 Hz，0·3Η)，1.50 (d，J = 6·57 Hz，2·7Η)，1.72-1.83 (m，1H)，2.03-2.23 (m，2H)，2.33-2.43 (m，1H)，3·07-3·23 (m，2H)， 3.23-3.32 (m，4H)，3.51-3.61 (m，1H)，3·63·3·72 (m，1H)，3.75-3.83 (m， 1H)，7_49 (d，J = 8.34 Hz，2H)，7.73 (d，J = 8·34 Hz，2H)，7.88-7.92 (m， 2H)，7.97-8.01 (m，2H)· l 實例1·16 : (R)_l-{2-[4，_(2-乙氧基乙烷磺醯基）_聯苯冬基卜乙 基}-2-甲基_四氫吡咯（化合物12)之製備
標題化合物係按實例1.5步驟C中所述之類似方式，使用 1-溴基-4-(2-乙氧基乙基磺醯基）苯（210毫克，〇·716毫莫耳）與 (R；HH>(2-甲基四氳吡咯小基）乙基）苯基二羥基硼烷（167毫 克’ 0.716毫莫耳）作為起始物質而製成，以丨3%產率獲得透 明固體。對CwHhNOsS之正確質量計算值：401.2，實測值·· 124931 -98- 200823204 LCMS m/z = 402.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) 5 ppm 0.95 (t，J = 7.07, 3H)，1.33 (d，J = 6.57, 0.3H)，1.49 (d，J = 6.57, 2.7H)， 1.71-1.82 (m，1H)，2.03-2.20 (m，2H)，2.31-2.40 (m, 1H)，3.07-3.23 (m， 2H)5 3.24-3.29 (m? 1H)? 3.32-3.37 (m5 3H)? 3.49-3.60 (m5 3H)5 3.60-3.70 (m，1H)，3.73-3.82 (m，3H)，7.48 (d，J = 8.34 Hz，2H)，7.70 (d，J = 8.34 Hz， 2H)5 7.85 (d，J = 8·59 Hz，2H)，7.98 (m，2H). 實例1.17 : (R)小{2-[3，-(2-甲氧基-乙烷磺醯基）_聯苯_4·基卜乙 基}-2·甲基-四氫吡咯（化合物16)之製備 步驟A:中間物（3-溴苯基）(2-甲氧基乙基)硫烷之製備
Br S、 於氫化鈉（96.6毫克，2.42毫莫耳）在DMF (4·2毫升）中之懸 浮液内，添加3-溴苯硫醇（0.22毫升，2·132毫莫耳）。在室溫 下攪拌30分鐘後，將1-溴基冬甲氧基乙烷（0.22毫升，2.341 毫莫耳）添加至反應混合物中。於攪拌17小時後，以Η2 0使 反應混合物洋滅，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以 HsO、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物經 過矽膠管柱，以15% EtOAc/85%己烷純化，而得標題化合物 (425.1 毫克，81%)，為無色油。iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) 占 ppm 3·13 (t，J = 6·5 Hz，2H)，3.33 (s，3H)，3.57 (t，J = 6.5 Hz，2H)，7.20 (dd，J = 7.9, 7.9 Hz，1H)，7.30-7.35 (m，2H)，7.50-7.52 (m，1H). 步驟B:中間物1-溴基_3_(2_曱氧基乙基磺醯基）苯之製備
Br S.
II 0 於(3-溴苯基）(2_曱氧基乙基）硫烷(425.1毫克，ι·72毫莫耳） 124931 -99- 200823204 在DCM (8.5毫升）中之溶液内，添加3_氣基過氧苯甲酸（最高 77%) (1·09克，4.88毫莫耳）。將所形成之反應混合物於室溫 下攪拌21小時。在完成時，以飽和NaHC〇3使反應混合物淬 滅’並以EtOAc %取。將合併之有機層以h2 〇、鹽水洗務， 以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物經過矽膠管柱，以30〇/〇 EtOAc/70%己烷純化，獲得產物，為無色油（〇·426克，89%)。 4 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 6 ppm 3.172 (s，3Η)，3.514 (t，J = 5.7 Hz，2H)，3.719 (t，J = 5·7 Hz，2H)，7.540 (dd，J = 8·0, 8·0 Hz，1H)， 7·85-7·91 (m，2H)，8.06 (dd，J = 1.8, 1.8 Hz，1H)· 步驟C : (R)_l_{2_[3’-(2_甲氧基·乙烷磺醯基y聯苯-4_基】·乙 基甲基-四氫吡咯之製備
於反應小玻瓶中，添加乙醇⑼5〇毫升，8·563毫莫耳）與苯 (1·5毫升）之混合物中之丨_溴基-3_(2_甲氧基乙基磺醯基）苯 (200.7毫克，0.719毫莫耳）、（R)_4_(2-(2-甲基四氳吡咯小基）乙 基）本基一故基侧烧（170.1毫克，0 7297毫莫耳）、碳酸納（0.716 晕升’ 1.432毫莫耳）及肆（三苯膦）把⑼（2〇〇毫克，〇〇1731毫 莫耳）。將所形成之反應混合物在丨⑻它下使用微波加熱15 小時。於完成時，以吸量管吸取出有機層，並以Et〇Ac萃取 水層。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留 物藉預備之HPLC純化，凍乾，並以HC1處理，而得標題化 合物之鹽酸鹽（152.3毫克）。對C22H29N03S之正確質量計算 124931 •100- 200823204 值：387.2，實測值：LCMS m/z = 388.4 (M+H+); 1H NMR (400 MHz， 曱醇-d4) 5 ppm 1·48 (d，J = 6·5 Hz，3H)，1.71-1.82 (m，1H)，2.01-2.22 (m，2H)，2·31-2.41 (m，1H)，3.06-3.23 (m，5H)，3.24-3.36 (m，2H)， 3.51-3.58 (m，3H)，3.61-3.70 (m，1H)，3.72-3.80 (m，3H)，7·48 (d，J = 8.3 Hz，2H)，7.68-7.73 (m，3H)，7.91 (ddd，J = 1.1，1.6, 7.9 Hz，1H)，7.97 (ddd5 J = 1.1，1.7, 7.8 Hz，1H)，8.13 (dd，J = 1.7, 1·7 Hz，1H). 實例1.18 : (R)-l-[2-(4’·乙稀績醯基-聯苯基）_乙基】-2-甲基-四 氫吡咯（化合物I3)之製備
於反應小玻瓶中，添加乙醇（0.500毫升，8.56毫莫耳）與苯 (1.5毫升）之混合物中之2-(4-溴苯基磺醯基）異丁酸乙酯（12〇 宅克’ 0.357 ^:莫耳）、（R)-4-(2_(2_甲基四氫p比洛_1_基）乙基）苯 基二羥基硼烷（85.7毫克，0.368毫莫耳）、碳酸鈉（0.357毫升， 0.714毫莫耳）及肆（三苯膦）|巴（〇) (116毫克，1〇 〇微莫耳）。將 所形成之反應混合物在100°C下使用微波照射加熱15小 時。於完成時，以吸量管吸取出有機層，並以Et〇Ac萃取水 層。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使合併之 有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉預備之HpLC 純化，凍乾，且以HC1處理，而得標題化合物之鹽酸鹽（16.7 毫克）。對C2丨HwNO2s之正確質量計算值·· 355·2，實測值·· LCMS m/z = 356·3 (Μ+Η+ ); 1H NMR (4〇〇 ΜΗζ，甲醇-d4) 3 ppm 1.49 (d，J = 6·5 Hz，3H)，1.71-1.82 (m，1H)，2.02-2.21 (m，2H)，2.30-2.40 (m， 1H)，3.07-3.23 (m，2H)，3.24-3.35 (m，2H)，3.49-3.60 (m，1H)，3.60-3.70 124931 -101 - 200823204 (m5 1Η)，3·73-3·81 (m，1Η)，6·14 (dd，J = 0·0, 9.9 Hz，1H)，6.43 (dd，J = 0·0, 16.5 Hz，1H)，6.93 (dd，J = 9.9, 16.5 Hz，1H)，7.48 (d，J = 8.3 Hz，2H)， 7·70 (d，J = 8·2 Hz，2H)，7.84-7.88 (m，2H)，7.93-7.97 (m，2H)· 實例1.19 · 2-{4f_[2-((R)-2-甲基-四氮p比哈-1_基）-乙基]-聯本基-3_ 磺醯基卜乙醇（化合物17)之製備
標題化合物係按實例1.17步驟C中所述之類似方式，使用 2_(3_溴苯基績醯基）乙醇（116.5毫克，0.439毫莫耳）與（r)-4-(2-(2-曱基四氫吡咯-1-基）乙基）苯基二羥基硼烷（102.8毫克，0.4410 毫莫耳）作為起始物質而製成，以51%產率獲得白色固體。 對C：2丨Η: 7N〇3 S之正確質量計算值：373.2，實測值：LCMS m/z =374·2 (M+H+) ·’ iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm L487 (d，j = 6.5 Hz，3H)，1·71-1·82 (m，1H)，2·01_2_27 (m，2H)，2.31-2.41 (m，1H)， 3.06-3.22 (m? 2H)5 3.24-3.35 (m5 2H)5 3.474 (t5 J = 6.1 Hz5 2H)5 3.49-3.60 (m，1H)，3.61-3.70 (m，1H)，3.72-3.80 (m，1H)，3.90 (t，J ：= Hz，2H)， 7.48 (d，J = 8·3 Hz，2H)，7.68-7.74 (m，3H)，7.90-7.94 (m，ih)，7.96-8.00 (m，1H)，8.15 (dd，J = 1.7, 1.7 Hz，1H). 實例1·2〇 : 3-{4’-[2_((R)·2-甲基-四氫吡咯小基）_乙基】_聯苯基冰 磺醯基}-丙_1_醇（化合物I5)之製備
方式，使用 標題化合物係按實例1.5步驟C中所述之類似 124931 -102- 200823204 3-(4-溴苯基磺醯基）丙醇（200毫克，〇·7ΐ6毫莫耳）與 (R)-4-(2-(2-甲基四氫吡咯+基）乙基）苯基二羥基硼烷（167毫 克，0.716毫莫耳）作為起始物質而製成，以13%產率獲得透 明固體。對C22H29N〇3 S之正確質量計算值：387.2，實測值： LCMS m/z = 388·3 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.33 (d，J = 6·82 Hz，0·3Η)，1.49 (d，J = 6·32 Hz，2.7H)，1.71-1.82 (m，1H)， 1.84-1.93 (m，2H)，2.01-2.21 (m，2H)，2.31-2.41 (m，1H)，3·06-3·23 (m， 2H)，3.24-3.29 (m，2H)，3.32-3.36 (m，2H)，3.49-3.70 (m，4H)，3.73-3.80 (m，1H)，7.48 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7.72 (d，J = 8·34 Hz，2H)，7.89 (d，J = 8.34 Hz? 2H)5 7.97-8.01 (m5 2H). 實例1.21 :中間物4’-(2-氣乙基)_4_聯苯基亞磺酸鈉之製備 步驟A : 2-聯苯-4_基-乙醇之製備
BF3OEt i-PrOAc 為稀釋連續自反應器排除之氳氣副產物，故在整個製備 中保持氮之激烈流動經過反應器，直到以氫氧化鈉水溶液 之反應淬滅完成為止。於含有醋酸異丙酯（16·7升）之5〇升反 應器中，添加硼氫化鈉（0.762公斤，2014莫耳，160當量）。 將此硼氫化鈉以另外之醋酸異丙酯（1升）沖洗至反應器中。 然後，足夠缓慢地添加4-聯苯基醋酸(2·67公斤，12.58莫耳， 1.00當量），以保持經攪拌反應器内容物在〇。_8艺下，伴隨著 反應器夾套冷卻。將此聯苯基醋酸以另外之醋酸異丙醋（1 升）沖洗至反應器中。接著，使反應器内容物溫熱至25它， 歷經一小時，然後再一次冷卻至。接著，在恒定速 124931 -103 - 200823204 率下添加三氟化硼乙醚化物（3·584公斤，25·25莫耳，2 〇丨當 量），歷經三小時期間，同時使經攪拌反應器内容物保持在 0 -5 C下，伴Ik著反應器夾套冷卻。使反應器内容物溫熱至 20。-25 C ’並在該溫度下持㈣拌，直到藉液相層析法確認 實質上完成4-聯苯基醋酸轉化為止（實質上完全轉化典型 上係在M2小時内達成）。然後，足夠緩慢地添加氫氧化鈉 (3.355公斤，83.9莫耳，6_67當量）在水（15〇升）中之溶液，以 保持經攪拌反應器内容物在10〇_2(rc下，伴隨著反應器夾套 冷卻。將反應器内容物加熱至4〇。〇，並在該溫度下持續攪 拌一小時，或直到實質上所有固體被溶解為止。接著，使 此經攪拌混合物冷卻至15。_2(rc，且將液相分離。使水相排 乾，並將有機（上層）相以水（4χ5·〇升）洗滌。使上層有機相 在溫度上升至不超過60。(：下，藉真空蒸餾濃縮至8升體積。 使反應裔内容物冷卻至2〇°c，並添加庚烷（2〇升）。使經攪拌 反應器内容物在溫度上升至不超過4〇〇c下，藉真空蒸餾濃 縮至16升體積。使經攪拌反應器内容物冷卻至2〇。〇，在該 溫度下攪拌至少2小時，然後過濾。將已過濾之固體以庚烷 =升）洗務，且於25X：下真空乾燥，以提供標題化合物㈣ 苯斗基乙醇。產量為約2148公斤（1〇 83莫耳，86·ι%)。 步驟B : 4’-(2-氣·乙基)·聯苯基本績酸之製備 124931 -104- 200823204
在含有於氮氣下攪拌且抽氣至氫氧化鈉水溶液洗氣器之 1-氯基丁烷（11·4升）之30升反應器中，添加2_聯苯冰基·乙醇 (1.9323公斤，9.75莫耳，ΐ·〇〇當量）與Ν，Ν_二甲基乙醯胺， (8屯3克，0.968莫耳，0.099當量）。然後足夠緩慢地添加二氯 化亞硫醯（1.468公斤，12.34莫耳，ι·27當量），以保持經攪拌 反應器内容物在12。-2(TC下，伴隨著反應器夾套冷卻。將此 二氣化亞硫醯以另外之1-氯基丁烷（5〇毫升）沖洗至反應器 中。將反應為内容物加熱至55°C，並在該溫度下持續攪拌 11小時，直到2屬苯斗基-乙醇之轉化成4_(2_氯_乙基）_聯苯藉 液相層析法確認為實質上完成為止。添加更多^氯基丁烷 (3.9升）’且使反應器内容物冷卻至_5艺。接著，足夠緩慢地 k 添加氯基磺酸（1.648公斤，14.14莫耳，1.45當量），以保持經 攪拌反應器内容物在-5。至TC下，伴隨著反應器夾套冷卻。 將此氯基磺酸以另外之丨·氯基丁烷（5〇毫升）沖洗至反應器 中。使反應器内容物溫熱至2〇〇_23。〇，並在該溫度下持續攪 拌17小時，直到4-(2-氯-乙基）_聯苯之轉化成4，_(2_氯_乙基)_聯 苯基冰磺酸藉液相層析法確認為實質上完成為止。過濾反 應混合物，並將已過濾之固體以1-氯基丁烷（11.5升）洗滌， 及在55 C下真空乾燥至恒重，以提供4，_(2_氯·乙基）_聯苯基斗 124931 200823204 石頁酸(2.674公斤，9.01莫耳，92·4%產率），若允許保持與空氣 接觸，則其將吸收相當大量之水。 步驟C:氣化4，-(2-氣-乙基)_聯笨基_4-績醯之製備
— *
〇 ^ ^~C\ DMA
在έ有於氮氣下授拌且抽氣至氫氧化納水溶液洗氣器之 二氣化亞硫醯（3.82公斤，32.1莫耳，ιι·5當量）之反應器中， 足夠緩慢地添加4’-(2-氯-乙基）_聯苯基冰磺酸（〇·831公斤，在 對12.5重量。/〇水含量校正後，2·8〇莫耳，丨·⑻當量），以保持 經攪拌反應器内容物在5。-20°C下，伴隨著反應器夾套冷卻。 接著’足夠緩慢地添加N，N-二甲基乙醯胺（28.1克，〇·323莫 耳’ 0.115當量）’以保持經撥拌反應器内容物在_丨。至5。〇下， 伴隨著反應器夾套冷卻。將反應器内容物加熱至65。〇，並 在該溫度下持續攪拌6_5小時，直到4，-(2-氯_乙基）_聯苯基_4_ 石只Ssl之轉化成氣化4’-(2-氣-乙基）-聯苯基-4-績酿藉液相層析 法確说為實質上完成為止。於反應器内容物已冷卻至 後’添加庚烷（4.75升），並在23°C下持續攪拌1.5小時。然後， 過濾反應混合物。將已過濾之固體以庚烷（1升，接著3升）， 然後以水（5.4升）洗滌，及在40°C下真空乾燥至恒重，以提 供氣化4’-(2-氣-乙基）-聯苯基_4·磺醯（0.6955公斤，2.21莫耳， 78_8% 產率）。 步驟D : 4，-(2-氣乙基)-4-聯苯基亞磺酸鈉之製備 N32S03 Cl Na2HP04 水
124931 -106· 200823204 將亞硫酸銅（600.3 克，4·76 莫耳，5.00 當量）、Na2HPO4(135.0 克’ 0.951莫耳’ ι·〇〇當量）、亨基三乙基氯化銨（n.7i克，47.6 毫莫耳，0.0500當量）及水(2500毫升）之混合物攪拌，並於氮 氣下加熱至37°C。於所形成之溶液中，添加氯化4，-(2-氯-乙 基）-聯苯基-4-磺醯（300.2克，0.952莫耳，1.00當量），同時於 氮氣下保持揽拌。於添加完成時，褐色反應漿液之溫度為 48°C，然後增加至60°C。於反應混合物已在該溫度下攪拌 13.5小時後，LC/MS分析顯示起始物質之轉化完成，並使此 經檟:拌混合物冷卻至室溫。將產物混合物在24。-29〇C下擾拌 兩小時’接著過渡。將已過遽之固體以水（600毫升，接著400 毫升）與乙腈（2 X 600毫升）洗滌，然後，在真空及6〇。〇下乾 燥，提供含有磺酸（8.8LC/MS面積％)與亞硫酸鈉作為不純物 之粗製白色4’-(2-氯乙基）-4-聯苯基亞磺酸鈉（243.8克，0.805莫 耳，84.6%產率）。 除非移除亞硫酸鈉不純物，否則4H2-氣乙基）-4-聯苯基亞 磺酸鈉之後續烷基化作用不會進行至完成轉化。因此，藉 由將粗製4’-(2-氣乙基）-4-聯苯基亞磺酸鈉（231.17克）在水（2.0 升）中，於氮氣及40°C下攪拌15分鐘，移除亞硫酸鈉不純物， 接著，藉真空過濾回收經純化之4f-(2-氯乙基）-4-聯苯基亞石黃 酸鈉，以水（2 X 1.0升）與乙腈（2 X 500毫升）洗滌，及在60°C下 真空乾燥。 實例I·22 ·· (R)-l-{2_[4’-(2-甲氧基-乙烧確酼基）_聯苯冰基】-乙 基}-2-甲基·四氫p比洛鹽酸鹽（化合物3，為HC1鹽）之製備 步驟A: 4-(2-氣-乙基)-4’-(2_甲氧基-乙烷磺醯基)_聯苯之製備 124931 -107- 200823204
NaO
Na2HP04 n-Bu4NBr 水
Br
於Na2HP〇4(468.9毫克，3.303毫莫耳，i 〇〇當量）、四-正 丁基溴化銨（106.5毫克，0.3303毫莫耳，〇 1〇〇當量）、4，_(2_氣 乙基）-4-聯苯基亞磺酸鈉（1·⑻克，3.303毫莫耳，ι·〇〇當量）及 水（5.0毫升）之已在氮氣下攪拌之混合物中，添加2-曱氧基溴 乙烷（0.326毫升，3.468毫莫耳，1.05當量）。將所形成之混合 ί 物在80°C油浴中授拌3.5小時，直到4’-(2-氯乙基）-4-聯苯基亞 磺酸鈉之轉化成4-(2-氯-乙基）_4’-(2·甲氧基-乙烷磺醯基）-聯苯 係藉LC/MS確認為實質上完成為止。停止加熱，且當反應器 内容物係在55° -60°C下時，添加甲醇（1〇.〇毫升）。於反應混 合物已在室溫下攪拌4.5小時後，將其過濾。以水洗滌已過 濾之白色固體，及在45°C下真空乾燥，以提供4-(2-氯_乙 基）-4’-(2-甲氧基-乙烧石黃醯基）_聯苯（0.989克，2.92毫莫耳， 88.4% 產率）。 步驟B : (R)_H2_[4，_(2-甲氧基-乙烷磺醯基）_聯苯-4-基】_乙 基}-2-甲基-四氫吡咯鹽酸鹽（化合物3 ,為HC1鹽）之製備
於4-(2-氯-乙基曱氧基·乙烷磺醯基）-聯苯（98毫克， 〇·289毫莫耳，1·〇〇當量）與乙腈（1.0毫升）之已在氮氣下攪拌 之混合物中，添加碳酸鉀（47·9毫克，〇·347毫莫耳，L20當量） 與埃化鉀（48毫克，〇·289毫莫耳，i.oo當量）。將所形成之混 124931 200823204 合物在室溫下攪拌15分鐘後，添加⑻-㈠么甲基四氫峨略 (24.6毫克，0.289毫莫耳，丨训當量）。在6(rc下攪拌16小時 後，4-(2-氣-乙基）-4’-(2-甲氧基-乙烷磺醯基）_聯苯之轉化成 (R)-l_{2-[4’-(2·甲氧基-乙烷磺醯基）_聯苯冰基卜乙基}_2_甲基_四 氫吡咯之自由恶鹼為約5〇%。於添加更多（R>(+2_甲基四氫 吡咯（9.8毫克，0.115毫莫耳，〇·40當量）並在8(rc下持續攪拌 40小時後’ 4-(2-氯-乙基）-4，-(2-甲氧基-乙烷磺醯基）_聯苯之轉 化成（R)-l-{2-[4’_(2-甲氧基-乙烷磺醯基）_聯苯斗基]·乙基卜2_甲 基-四氫吡咯之自由態鹼，藉LC/MS分析，係為實質上完成。 使反應混合物冷卻至室溫，且過濾，以移除鉀鹽。蒸發遽 液，且溶於醋酸乙酯中。將所形成之溶液以5重量。/〇 HC1水 溶液萃取。將碳酸鈉添加至含水萃液中，以使產物轉化成 其自由態鹼’將其在醋酸乙酯中萃取。醋酸乙g旨萃液以HC1 氣體之處理，提供（R)-l-{2-[4’-(2-甲氧基-乙烷磺醯基）·聯苯冰 基]-乙基}-2-甲基-四氯u比哈，為HC1鹽。 實例I·23 : (R)-l-{2_[4’-(3·甲氧基-丙烧-1-確醯基）-聯苯_4_基】乙 基}-2·甲基-四氫吡咯（化合物8)之製備 步称Α· 4_(2_氣-乙基)-4’-(3-甲氧基·丙烧-1-確酿基)-聯苯之製備
於Na2HP04(15.84克，111.6毫莫耳，1.00當量）、四-正-丁基 溴化鍈（3.60克，11.2毫莫耳，0.100當量）、溴化鉀（13.28克， 111.6毫莫耳，1.00當量）、4’_(2_氯乙基）-4-聯苯基亞磺酸鈉 124931 -109- 200823204 (33·78克，111.6毫莫耳，L00當量）及水（169毫升）之已在氮氣 下攪拌之混合物中，添加2-曱氧基溴丙烷（18.78克，122.7亳 莫耳’ 1.10當量）。將所形成之混合物在80°C油浴中攪拌， 直到4f-(2-氯乙基）-4-聯苯基亞磺酸鈉之轉化成ζμ(2-氯-乙 基MH3-甲氧基-丙烷-μ磺醯基）_聯苯藉層析分析確認為實質 上完成為止。使反應混合物冷卻，並以醋酸乙酯萃取。使 醋酸乙醋萃液經過矽膠填充柱過濾，以移除殘留四_正叮基 漠化銨’接著蒸發成4-(2-氯-乙基）-4，-(3-甲氧基-丙烷_1-磺醯 基）-聯苯之殘留物，其係在靜置時固化。 步称B : (R)_l-{2_[4’-(3·甲氧基_丙烷小續醯基聯苯冬基】_乙 基甲基-四氫p比洛之製備
於4-(2-氯·乙基）-4’-(3-甲氧基_丙烷小石黃醯基）_聯苯（1〇1·9毫 克，0.289毫莫耳，L00當量）與乙腈（1〇毫升）之已在氮氣下 攪拌之混合物中’添加碳酸鉀（47 9毫克，〇 347毫莫耳，12〇 當量）與碘化鉀（48毫克，0.289毫莫耳，1·00當量）。將所形 成之混合物在室溫下攪拌15分鐘後，添加（RK_)_2^基四氫 吡咯（2屯6毫克，〇·289毫莫耳，丨〇〇當量）。在6〇<t下攪拌％ 小時後，添加更多（R)七)_2_甲基四氫吡咯（9·8毫克，〇115毫莫 耳，0.40當罝），並在80它下持續攪拌，直到4_(2-氯-乙基）_4，_(3_ 甲氧基-丙烷_1_磺醯基）_聯苯之轉化成（R)-1_{2_[4，_(3-甲氧基一丙 烷小磺醯基 >聯苯冰基]_乙基厂2-甲基_四氫吡咯藉層析分析 124931 -110- 200823204 係實質上完成為止 使反應混合物冷卻至室溫，且過濾， 溫，且過濾，
丙烷小磺醯基）-聯苯_4_基]_乙基}_2甲基·四 •四氫卩比洛。 實例1.24: (R)-2_甲基小{244，-(四氫^底喃冰基甲烷磺醯基聯苯 冬基】-乙基}-四氫咐略（化合物加）之製備 步驟A·中間物4-((4_溴苯基硫基）甲基 >四氫-2H_喊喃之製備
標題化合物係按實例L5步驟A中所述之類似方式，使用 4-(溴基甲基）-四氫_2H-哌喃（0.663克，3_702毫莫耳）製成。於 矽膠上藉急驟式層析純化（在己烷中之1〇% Et〇Ac)，產生標 題化合物（0.467 克，87.8%)，為透明油。1 H NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 1.29-1.42 (m? 2H)? 1.68-1.82 (m5 3H)5 2.83 (d5 J = 6.57 Hz, 2H)，3.35 (t，J = 11.62 Hz，2H)，3·97 (dd，J = 11.37, 3.79 Hz，2H)，7.16-7.21 (m，2H)，7.38-7.43 (m，2H). 步驟B:中間物4_((4-演苯基磺醯基）甲基)-四氫-2H-哌喃之 製備
於4·((4·溴苯基硫基）曱基四氫-2H-哌喃（0.465克，1.619毫莫 耳）在THF (2毫升）中之溶液内，添加水（3毫升）中之〇xone® (2.19克，3.562毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌4 124931 -111 - 200823204 小時。將反應物以水稀釋，並以Et〇Ac萃取兩次。使有機相 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物（〇 432 克，83.5%)，為透明油。1H nmr (4〇〇 匪2, CDCl3)占 in 51 (m，2H)，1.81 (dd，J =Μ3·14, 1·77 Hz, 2H), 2.20-2.33 (m5 1H)，3.01 (d，J = 6·32 Hz，2H)，3.37-3.45 (m，2H)，3.93 (dd，J = 11_37，3·54 Hz, 2H)， 7.71-7.81 (m，4H). 步称C : (R)-2_甲基小{2-[4’-(四氫-旅喃_4_基甲烷磺醯基）_聯 苯_4_基】-乙基}_四氫峨洛（化合物26)之製備
標題化合物係按實例1·5步驟C中所述之類似方式，使用 4-((4-溴苯基磺醯基）曱基）_四氫_2Η-哌喃（385毫克，L206毫莫 耳）與（R)-4-(2_(2-甲基四氫峨洛小基）乙基）苯基二經基棚燒 (385毫克，1.206毫莫耳）作為起始物質而製成，以60%產率 獲得白色固體。對C25H33N03S之正確質量計算值：427.2，實 測值·· LCMS m/z = 428.3 (M+H+) ; iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1·33 (d，J = 6.82 Hz，0.3H)，1.37-1.51 (m，4·7Η)，1.71-1.83 (m，3H)， 2.01-2.22 (m，3H)，2.30-2.40 (m，1H)，3.07-3.20 (m，2H)，3.20-3.24 (m， 2H)，3.24-3.29 (m，2H)，3.35-3.44 (m，2H)，3.49-3.59 (m，1H)，3.61-3.69 (m，1H)，3.73-3.81 (m5 1H)，3.88 (dd，J = 11.62, 2.27 Hz，2H)，7.48 (d，J = 8·08 Hz，2H)，7.71 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7.89 (d，J = 8.34 Hz，2H)， 7.97-8.01 (m5 2H). 實例1.25 : 2·甲烷磺醯基-5-{4_[2-((R)-2-曱基-四氫吡咯小基）_乙 基】-苯基}-吡啶（化合物22)之製備 124931 -112- 200823204
標題化合物係按實例1·5步驟C中所述之類似方式，使用 5-演基-2-(甲石黃酿基）外b σ定（150毫克，0.635毫莫耳）與（r)_4_[2-(2-甲基四氫吡咯-1-基）乙基]苯基二羥基硼烷（163毫克，0.699毫 莫耳）作為起始物質而製成，以16%產率獲得白色固體（HC1 鹽）。對之正確質量計算值：344.2，實測值：
LCMS m/z = 345.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.33 (d，J = 6·82 Hz，0·3Η)，1.44-1.54 (m，2·7Η)，1.80 (s，1H)，2.12 (d，J = 13·89 Hz, 2H)，2.35 (s，1H)，3.08-3.22 (m，2H)，3.22-3.35 (m，5H)，3.49-3.71 (m， 2H)，3.72-3.83 (m，1H)，7.53 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7.76 (d，J = 8.08 Hz， 2H)，8.15 (d，J = 8·08 Hz，1H)，8.33 (dcU = 8.21，2·15 Hz，1H)，9.00 (d，J =1.77 Hz? 1H). 實例l·26 · 5_甲燒續醯基-2-{4-[2_((R)_2_甲基_四氫p比洛小基）_乙 基】·苯基卜吡啶（化合物33)之製備
標題化合物係按實例1.5步驟C中所述之類似方式，使用 2-漠基甲磺醯基风啶（150毫克，〇·635毫莫耳）與⑻_4_[2_(2_ 甲基四氫吡咯-1-基）乙基]苯基二羥基硼烷（163毫克，〇 699毫 莫耳）作為起始物質而製成，以14%產率獲得黃色油（Ηα 鹽）。對之正確質量計算值：344·2，實測值： LCMS m/z = 345·1 (M+H+); 1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇 Λ)占 ppm i 33 (d，J = 6.57 Hz，0.3H)，1·50 (d，J = 6_32 Hz，2·7Η)，1·7(Μ·85 (m，1H)， 124931 -113- 200823204 2.01-2.22 (m，2H)，2.28-2.42 (m，1H)，3.11-3.38 (m，7H)，3.49-3.61 (m 1H)，3.61-3.72 (m，1H)，3.72-3.84 (m，1H)，7.55 (d，J = 7·83 Hz，2H)，8.12 (d，J = 7.83 Hz，2H)，8·19 (d，J = 8·59 Hz，1H)，8.47 (dd，J = 8.34, 2.02 Hz 1H)，9.14 (d，J = 2.02 Hz，1H). 實例l·27 : (R)-l-[2_(3’-甲烷磺醯基_4’_甲基聯苯冰基）_乙基】_2_ 甲基-四氫吡咯（化合物27)之製備
標題化合物係按實例1.5步驟C中所述之類似方式，使用 4-溴基-1-甲基-2-(甲績醯基）苯（200毫克，0.803毫莫耳）與 (R)-4-[2-(2•甲基四氫p比洛-1-基）乙基]苯基二經基硼烧（2〇6毫 克，0.883毫莫耳）作為起始物質而製成，以67。/❶產率獲得黃 色油（HC1鹽）。對CnHuNC^S之正確質量計算值：357.2,實 測值：LCMS m/z = 358.4 (M+H+) ; iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.32 (dd，J = 6.82, 1·77 Hz，0.3H)，1.49 (dd，J = 6.44, 1·89 Hz， 2.7H), 1.70-1.84 (m5 1H)? 1.99-2.23 (m5 2H)5 2.33 (d5 J = 6.82 Hz5 1H), 2.69-2.77 (m，3H)，3.07-3.37 (m，7H)，3.48-3.70 (m，2H)，3.71-3.83 (m， 1H)，7.42-7.55 (m，3H)，7.64 (d，J = 6·32 Hz，2H)，7.84 (d，J = 7.83 Hz， 1H)，8.19 (s，1H). 實例1.28 : 3-甲烷磺醢基-4’-[2_((R)-2-甲基-四氫吡咯_1_基）-乙 基]_聯苯基-4_叛酸（化合物20)之製備
124931 -114- 200823204 於小玻瓶中，添加EtOH (1毫升）與苯（3毫升）之混合物中 之4-溴基-2·(甲磺醯基）苯甲酸（200毫克，0.717毫莫耳）、 (R)-4-[2-(2_甲基四氫吡咯-1-基）乙基]苯基二羥基硼烷（184毫 克，0.788毫莫耳）、Na2C03水溶液(2M溶液，0.717毫升，1.43 毫莫耳）及肆（三苯膦）把（0) (25毫克，0.022毫莫耳）。將所形 成之反應混合物於微波照射下’在100 C下加熱60分鐘。接 著，以吸量管吸取出有機層，並以EtOAc萃取水層。使粗製 混合物濃縮，及藉HPLC純化（在乙腈中之0.1〇/〇TFA/在水中之 0.1% TFA)。使溶離份凍乾，以9%產率獲得標題化合物，為 白色固體（TFA鹽）。對C21H25N04S之正確質量計算值·· 387.2, 實測值：LCMS m/z = 388·3 (M+H+); iHNMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 ppm 1.32 (d，J = 5·81 Hz，0_3H)，1.48 (d，J = 5·81 Ηζ，2·7Η)，1.68-1.82 (m，1H)，1.99-2.24 (m，2H)，2.28-2.41 (m，1H)，3.02-3.35 (m，4H)， 3.42-3.48 (m，3H)，3.48-3.59 (m，1H)，3.59-3.71 (m，1H)，3.71-3.82 (m， 1H)，7·48 (d，J = 8·08 Hz，2H)，7.72 (d，J = 8·34 Hz，2H)，7.89 (d，J = 7·83 Hz，1H)，8.02 (dd，J = 7.96, 1.89 Hz，1H)，8.31 (d，J = 1·77 Hz，1H)· 實例1.29 : 2-{4，-[2-((R)_2-甲基_四氫吡咯小基）_乙基】屬苯基冰 磺醯基}-乙胺（化合物31)之製備
〇 標題化合物係按實例1.28中所述之類似方式，使用2-(4-氯 苯基績醯基）乙胺（125毫克，0.569毫莫耳）與（r)_4-[2-(2-甲基四 氫外b σ各_1_基）乙基]苯基二經基棚烧（146毫克，0.626毫莫耳） 作為起始物質而製成，以25%產率獲得白色固體（tfa鹽）。 124931 -115- 200823204 對C2 θηΝ2。2 S之正確質量計算值：372·2，實測值：LCMS m/z =373·1 (M+H+) ; iH NMR (400 MHz，曱醇-d4) (5 ppm 1·26-1·35 (M0.3H)，1·42_1.50 (m，2·7Η)5 1.67-1.82 (m，1H)，1.97-2.20 (m，2H)， 2.27-2.40 (m，1H)，2.95-3.38 (m，4H)，3.44-3.67 (m，6H)，3.68-3.82 (m， 1H)，7.24-7.38 (m，3H)，7.69-7.75 (m，4H)，7.95-8.01 (m，4H). 實例L30 : H4匕[2_((R)_2_曱基_四氫吡咯-1-基）-乙基】·聯苯基-4_ 磺醯基}-丙酸（化合物28)之製備
標題化合物係按實例1·28中所述之類似方式，使用3-(4-氯 苯基磺醯基）丙酸(200毫克，0.804毫莫耳）與⑻冬[2_(2·甲基四 H p比17各-1-基）乙基]苯基二經基爛烧（2〇6毫克，毫莫耳） 作為起始物質而製成，以6%產率獲得黃色油（TFA鹽）。對 C22H27N04S之正確質量計算值：401.2，實測值：lCMS m/z = 402·2 (M+H )，1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.47 (d，J = 6.57 、Hz，3H)，1.67-1.81 (m，1H)，1.98-2.25 (m，2H)，2.36 (m，1H)，2.69 (t，J = 7.45 Hz5 2H)5 3.03-3.37 (m, 4H), 3.53 (t5 J = 7.33 Hz5 3H)5 3.60-3.82 (m5 2H), 7.48 (d，J - 8.08 Hz，2H)，7.73 (d，J = 8.34 Hz，2H)，7.90 (d，J = 8.34
Hz，2H)，8·00 (d，J = 8.33 Hz，2H)· 實例1·31 : 2-甲烷磺醯基冬甲基_四氫吡咯小基)_乙 基]•苯基卜嘧啶（化合物24)之製備
標題化合物係按實例L28中所述之類似方式，使用5_氣基 124931 -116- 200823204 -2_(曱績隨基 >密咬（100毫克，0.519毫莫耳）與（r)-4-[2-(2·甲基四 氫吡咯-1-基）乙基]苯基二羥基硼烷（133毫克，〇·571毫莫耳） 作為起始物質而製成’以5%產率獲得黃色油（tfa鹽）。對 Q SH23N3 〇2 S之正確質量計算值：345.2，實測值：LCMS m/z = 346.4 (M+H+) ; 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm m.35 (m， 0.3H)，1.40-1.53 (m，2.7H)，1.68-1.83 (m，1H)，1.98-2.23 (m，2H)，2·25-2·42 (m，1H)，2·93_3·35 (m，5H)，3.37-3.45 (m，2H)，3·45·3·83 (m，3H)， 7.24-7.44 (m，3H)，7.51-7.64 (m，1H)，7.82 (d，J = 8.08 Hz，1H)，9.26 (s， 1H). 實例1.32 :環己基-(2-(442-(^)-2-甲基-四氫吡咯小基）_乙基]_ 聯苯基-4-磺醯基}-乙基)-胺（化合物32)之製備
標題化合物係按實例1.28中所述之類似方式，使用n-(2-(4-氯苯基磺醯基）乙基）環己胺（100毫克，〇·331毫莫耳）與 I (R)-4-[2-(2-甲基四氫ρ比嘻-1-基）乙基]苯基二輕基侧烧（85毫克， 0.364毫莫耳）作為起始物質而製成，以71%產率獲得褐色油 (TFA鹽）。對C27H38N202S之正確質量計算值·· 45屯3，實測 值·· LCMS m/z = 455.4 (M+H+) ; 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.14-1.43 (m，6H)，1.48 (d，J = 6·32 Hz，3H)，1.60-1.94 (m，4H)， 1.99-2.22 (m，4H)，2.27-2.41 (m，1H)，3.04-3.35 (m，5H)，3_36-3·48 (m5 2H)，3.47-3.58 (m，1H)5 3.58-3.71 (m，3H)，3.72-3.84 (m，1H)，7.49 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7·73 (d，J = 8·34 Hz，2H)，7·94 (d，J = 8.34 Hz，2H)， s
II
O 124931 -117- 200823204 8.02-8.10 (d, J = 8.59 Hz, 2H). 實例1.33 : l_(2_{4’-[2-((R)-2-甲基-四氫吡咯小基）_乙基】_聯苯基 -4_績醯基}-乙基）-六氫u比咬-4-甲腈（化合物29)之製備
標題化合物係按實例1.28中所述之類似方式，使用ι_(2_(4_ 氯苯基續醯基）乙基）六氫吡啶-4-甲腈（1〇〇毫克，〇·32〇毫莫耳） 與(；R)-4_[2-(2_甲基四氫p比嘻-1-基）乙基]苯基二經基侧烧（82毫 克，0.352毫莫耳）作為起始物質而製成，以73%產率獲得黃 色油（TFA鹽）。對C27H35N3〇2S之正確質量計算值：465 2,實 測值：LCMS m/z = 466.4 (M+H+) ; iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.33 (d，J = 6.82 Hz，0·3Η)，L48 (d，J = 6.57 Ηζ，2·7Η)，1·67-1·85 (m，1H)，1.99-2.42 (m，7H)，3.02-3.36 (m，7H)，3.36-3.72 (m，6H)， 3.72-3.91 (m，3H)，7.48 (d，J = 8·08 Hz，2H)，7.72 (d，J = 8_08 Hz, 2H)， 7.93 (d，J = 8.34 Hz，2H)，8.05 (d，J = 8.34 Hz，2H). 實例l·34 · 4-(2-{4’-[2_((R)-2-甲基-四氫u比洛小基）_乙基]_聯苯基 -4-績醯基}-乙基）_嗎福琳（化合物25)之製備
標題化合物係按實例1.28中所述之類似方式，使用4_(2_(4_ 氯苯基磺醯基）乙基）嗎福啉（1〇〇毫克，〇·345毫莫耳）與 (R)-4-[2-(2_甲基四氫吡咯小基）乙基]苯基二羥基硼烷（89毫克， 〇·38〇耄莫耳）作為起始物質而製成，以83%產率獲得黃色油 (TFA鹽）。對之正確質量計算值：4422，實測 124931 •118- 200823204 值·· LCMS m/z = 443.3 (M+H+) ; iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.33 (d，J = 6·83 Hz，0.3H)，1.47 (d，J = 6·57 Hz，2.7H)，1·68-1·84 (m， 1H)，1.98-2.24 (m，2H)，2.27-2.42 (m，1H)，3.04-3.45 (m，7H)，3.45-3.71 (m，5H)，3.70-4.08 (m，7H)，7·48 (d，J = 8·34 Hz，2H)，7.72 (d，J = 8.34 Hz， 2H)，7.93 (d，J = 8.84 Hz，2H)，8.05 (d，J = 8·58 Hz，2H). 實例1.35 : (R)-2_甲基_1_{2·[4，_(四氫_喊喃-4-績醯基)·聯苯-4-基】_ 乙基}_四氫吡咯（化合物21)之製備 步驟A :中間物4-(4-溴苯基硫基)-四氩-2Η-哌喃之製備
於4-溴苯硫醇（300毫克，1.60毫莫耳）在DMF (3毫升）中之 溶液内，添加氫化鈉（在礦油中之60%分散液）（95毫克，2·38 毫莫耳）與4-溴-四氫_2Η-哌喃（458毫克，1.75毫莫耳）。將所 形成之混合物在室溫下攪拌18小時。以水稀釋反應物，並 以EtOAc %取兩次。於石夕膠上藉急驟式層析純化（在己烧中 之0-5% EtOAc)，產生標題化合物（340毫克，78%)，為透明油。 lU NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 1.60-1.76 (m5 2H)5 1.92 (dd? J = 11.87，1.52 Hz，2H)，3.20-3.33 (m，1H)，3.39-3.51 (m，2H)，3.93-4.05 (m， 2H)，7.28-7.34 (m，2H)，7.42-7.49 (m，2H). 步驟B ·中間物4_(4·溪苯基確醯基)_四氫_2jjw辰σ南之製備 於4-(4-溴苯基硫基）-四氫-2Η·成喃（580毫克，2.12毫莫耳） 在THF/水（10毫升/5毫升）中之溶液内，添加〇χ〇η^(ι·57克， 2.55毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌18小時。以 124931 -119- 200823204 水稀釋反應物，並以EtOAc萃取兩次。使合併之有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物（62〇毫克， 96%)，為白色固體。對q丨Η!3 Br03 S之正確質量計算值·· 304.0, 實測值：LCMS m/z (%) = 305·1 (M+H+79Br，100%)，307_1 (M+H+81Br， 97%) ； NMR (400 MHz? CDC13) 5 ppm 1.73-1.88 (m5 2H)? 1.89-1.98 (m，2H)，3.10-3.23 (m，1H)，3.30-3.42 (m，2H)，4.04-4.16 (m，2H)，7.77 (s, 4H). 步驟C : (R)-2_甲基小{2_[4’_(四氫_喊味確醯基)屬苯冰基】_ 乙基}_四氫吡咯（化合物21)之製備
於小玻瓶中，添加EtOH (1毫升）與苯（3毫升）之混合物中 之4-(4-溴苯基績醯基）_四氫-2Ιϋ喃（500毫克，1.64毫莫耳）、 (R)-4-[2-(2_甲基四氫ρ比π各-1-基）乙基]苯基二經基棚燒（42〇毫 克’ 1.80宅莫耳）、Na2C03水溶液（2M溶液，1.64毫升，3.28 毫莫耳）及肆（三苯膦）|巴（0) (57毫克，〇〇49毫莫耳）。將所形 I 成之反應^^合物於微波照射下’在100C下加熱60分鐘。以 水稀釋反應混合物，並移除有機相。以EtO Ac萃取水層。濃 縮合併之有機層，溶於ACN/H2〇(具有AcOH)中，及藉HPLC 純化（在乙腈中之〇·1〇/0 TFA/在水中之〇·ι〇/0 TFA)。合併溶離份， 以2Μ %(：〇3鹼化，且以EtOAc萃取三次。使合併之有機層 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於Me〇H 毫升）中。然後添加HC1 (1M，在EbO中，1.65毫升），接著 為EtOAc (5毫升）。使所形成之混合物濃縮，而得標題化合 124931 -120- 200823204 物之鹽酸鹽（408毫克，55%產率），為白色固體。對 C^HnNOgS之正確質量計算值：413.2，實測值：LCMSm/z = 414.3 (M+H+) ； 1H NMR (400 MHz5 CDC13) δ ppm 1.22 (d5 J = 6.57 Hz? 0.4H)，1·62 (d，J = 5.56 Hz，2.6H)，1.67-2.10 (m，6H)，2·11-2·31 (m，2H)， 2.82 (s，2H)，3.04-3.22 (m，3H)，3.22-3.35 (m，2H)，3·49 (s，2H)，3.86-3.96 (m，1H)，4.00 (dd，J = 11.49, 3.92 Hz，2H)，7.33 (d，J = 7.58 Hz，2H)，7.50 (d，J = 7.58 Hz，2H)，7.67 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7.85 (d，J = 8·34 Hz，2H). 實例1.36 : (R)_l-{2-[4，-(2_甲氧基_丙烷小磺醯基聯苯冬基]•乙 基甲基-四氫p比洛（化合物23)之製備
於4毫升小玻瓶中，添加（R)_2_甲基_ι_{2-[4，-(丙-2-烯-1-磺醯 基）·聯苯冰基]_乙基}•四氫吡咯三氟醋酸鹽（10毫克，21.43微 莫耳）、甲醇（0·5毫升）及甲醇鈉（25%，在MeOH中）（19.60微升， 85.74微莫耳）。將反應溶液於環境溫度下攪拌大約2〇小時， 此時添加三氟醋酸（8.3微升，107微莫耳），並濃縮所形成之 溶液，而得標題化合物，為濃稠黏性油。對C23H31N03S之 正確質量計算值：401.2，實測值：LCMS m/z = 402.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.22 (d，J = 6.32 Hz，3H)，1·32 (d， J = 6.82 Hz，0.3H)，1.48 (d，J = 6·57 Hz，2.7H)，1.68-1.85 (m，1H)， 1.98-2.20 (m，2H)，2.28-2.41 (m，1H)，3.05-3.15 (m，2H)，3·17 (s，3H)， 3.19-3.29 (m，2H)，3.33-3.37 (m，1H)，3.49 (d，J = 7·58 Hz，1H)，3.53 (d，J =7.58 Hz3 1H)? 3.58-3.71 (m, 1H), 3.72-3.90 (m5 2H)5 7.47 (d5 J = 8.34 Hz? 124931 -121 - 200823204 2H)，7·70 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7.87 (d，J = 8·59 Hz，2H)，7·98 (d，J = 8.59 Hz，2H)_ 實例L37 : (R)_2_甲基_1_{2_[4，_(丙_2·烯-1-磺醯基）-聯苯-4·基】乙 基卜四氫吡咯（化合物3〇)之製備
於4毫升小玻瓶中，添加⑻_4，-[2-(2-甲基-四氫吡咯-1-基）-乙基]-聯苯基冰亞磺酸鈉鹽（(200毫克，569微莫耳）、DMSO (2.0毫升）及3-溴丙烯（89·5毫克，64.0微升，740微莫耳）。將 混合物在80°C下攪拌6小時，此時添加DCM (20毫升）。過濾 所形成之懸浮液，以水（10毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 及濃縮。使粗製混合物藉預備之HPLC純化（在乙腈中之0.1% TFA/在水中之0.1% TFA)。合併溶離份，並凍乾，而得標題 化合物（77.6毫克，29%)，為濃稠黏性油。對C22H27N02Si 正確質量計算值：369.2，實測值：LCMS m/z = 370.1 (M+H+);
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (d? J = 6.82 Hz5 0.3H), 1.56 (d5 J =6_57 Hz，2.7H)，1.90-2.10 (m，2H)，2.19-2.32 (m，2H)，2.85-3.03 (m，2H)， 3.04-3.16 (m，1H)，3.16_3·36 (m，2H)，3.57-3.68 (m，1H)，3_85 (d，J = 7.33 Hz，2H)，4.00-4.18 (m，1H)，5·20 (dd，J = 16.93, 1.01 Hz，1H)，5.37 (d，J = 10.11 Hz，1H)，5J6-5.90 (m，1H)，7.37 (d，J = 8·08 Hz，2H)，7.57 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7.72 (d，J = 8.59 Hz，2H)，7.92 (d，J = 8.59 Hz，2H)· 實例1.38 : (R)-5-(4-(2-(2·甲基四氫吡咯小基）乙基）苯基)_3_(甲磺 醯基)-l，2,4-嘧二唑（化合物37)之製備 124931 -122- 200823204
於小玻瓶中，添加Et0H (1毫升）與苯（3毫升）之混合物中 之5-氯基-3-(甲磺醯基）-丨义冬漆二唑（125毫克，〇·629毫莫耳）、 (R)-4-[2_(2-甲基四氫峨洛小基）乙基]苯基二瘦基侧烧（mi毫 克，0.692·毫莫耳）、k2c〇3(174毫克，1.26毫莫耳）及二氫二 氣雙（二-第二-丁基亞次膦酸基-/c p)把酸鹽（6毫克，〇 毫 广 莫耳）。將所形成之反應混合物於微波照射下，在l〇(rc下 加熱60分鐘。於完成時，以吸量管吸取出有機層，並以Et〇Ac 萃取水層。濃縮粗製混合物，及藉HPLC純化（在乙腈中之 0.1% TFA/在水中之〇·1% TFA)。使合併之純溶離份凍乾，而 得標題化合物之TFA鹽（7·6毫克，5%產率），為黃色油。對 ci 6¾ 1N3 02 S2之正確質量計算值：351.1，實測值·· LCMS m/z = 352.2 (M+H+) ； !H NMR (400 MHz? CDC13) 5 ppm 1.25-1.40 (m5 3H), 1·64 (d，J = 6_32 Hz，3H)，1.91-2.43 (m，4H)，2.93-3.53 (m，5H)，3.70 (s， I 1H)，4.06 (s，1H)，7.37-7.54 (m，2H)，8.00 (d，J = 7.83 Hz，2H)· 實例1.39 : (R)_2_甲基小(2-(4，-((四氫_2H^辰喃i基）甲磺醯基)聯 苯-4-基）乙基）四氫p比洛（化合物41)之製備
標題化合物係按實例1.35步驟c中所述之類似方式，使用 2-((4-溴苯基磺醯基）甲基）四氫_2H•哌喃（185毫克，〇·58〇毫莫 耳）與（R)-4-[2-(2-甲基四氫吡咯+基）乙基]苯基二羥基硼烷 (149毫克，0.638毫莫耳）作為起始物質而製成，以35%產率 124931 -123 - 200823204 獲得透明油（HC1鹽）。對c25H33N03 S之正確質量計算值： 427.2，實測值：LCMS m/z = 428.3 (M+H+) ; NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.16-1.53 (m5 7H), 1.55-1.80 (m5 3H)? 1.85-2.06 (m5 2H)，2.12-2.26 (m，1H)，3·04·3·31 (m，5H)，3·34·3·58 (m，4H)，3.57-3.79 (m，3H)，7.47 (d，J = 8·08 Hz，2H)，7.76 (d，J = 8.34 Hz，2H)，7.88-7.99 (m， 4H). 實例1·4〇 : (1〇_2,2_二甲基-3-(4，_(2_(2_甲基四氫吡咯小基）乙基） 聯苯_4_基續醯基）丙小醇（化合物4〇)之製備
標題化合物係按實例1.35步驟C中所述之類似方式，使用 3-(4-溴苯基磺醯基）_2,2_二曱基丙-1-醇（149毫克，0.485毫莫耳） 與（R)-4_[2-(2-甲基四氳吡咯-μ基）乙基]苯基二羥基硼烷（124毫 克，0.534毫莫耳）作為起始物質而製成，以56%產率獲得透 明油（HC1鹽）。對C^HwNOsS之正確質量計算值：415.2，實 測值：LCMS m/z = 416.4 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.15-1.27 (m，4H)，1.28-1.40 (m，2H)，1·69 (d，J = 6·57 Hz，3H)，2.00-2· 18 (m，2H)，2.23-2.42 (m，2H)，2.89-3.10 (m，2H)，3·11-3·39 (m，4H)，3.47 (dd， J = 12.63, 3.79 Hz，1H)，3.63 (s，1H)，3.74 (s，1H)，4.06 (s，1H)，4.45 (s， 1H)，7.41 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7.60 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7.77 (d，J = 8.34
Hz，2H)，8.00 (t，J = 9.09 Hz，2H). 實例1.41 : (R)-4-(4’_(2_(2-甲基四氫吡咯_1_基）乙基）聯苯冰基績 醯基）六氩吡啶（化合物36)之製備 124931 -124- 200823204
標題化合物係按實例L28中所述之類似方式，使用4_{(4_ 溴苯基）續醯基]六氫吡啶鹽酸鹽（150毫克，〇·44〇毫莫耳）與 (R)-4-[2-(2-甲基四氫ρ比u各-1-基）乙基]苯基二經基侧烧（m毫 克’ 0·484毫莫耳）作為起始物質而製成，以70%產率獲得黃 色油（TFA鹽）。對之正確質量計算值：412·2，實 測值：LCMS m/z = 413.2 (Μ+Η+) ; iH NMR (400 MHz,甲醇-d4) 5 ppm 1.32 (d，J = 6.82 Ηζ，0·3Η)，1_48 (d，J = 6·32 Ηζ，2·7Η)，1.70-1.82 (m，1H)，1.85-1.99 (m，2H)，2.00-2.19 (m，2H)，2.23 (d5J = 11·87 Hz，2H)， 2.29-2.41 (m，1H)，2.95-3.36 (m，7H)，3.45-3.71 (m，5H)，3.72-3.83 (m， 1H)，7.48 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7.71 (d，J = 8·34 Hz，2H)，7.89-8.01 (m， 4H). 實例1.42: (R)-l_(2-(4’_(甲氧基甲續醯基)聯苯_4_基）乙基)_2_甲基 四氫吡咯（化合物42)之製備 步驟A·· (4-溴苯基）(甲氧基甲基)硫烷之製備 β「-〇-“0 一 於4-溴苯硫醇（500毫克，2.64毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶 液内，添加三乙胺（0.737毫升，5.29毫莫耳）、氯基甲基甲基 _ (0.301毫升，3·97毫莫耳）。將所形成之混合物於密封閃燦 瓶中，在0°C下攪拌2小時。以水稀釋反應混合物，並以Et〇Ac 萃取兩次。合併有機層，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而侍標題化合物（585宅克’ 95%產率），為黃色油。1 η nmr (4〇〇 MHz，CDC13) (5 ppm 3.47 (s，3Η)，4.98 (s5 2Η)，7.33-7.41 (m，2Η)， 124931 -125- 200823204 7.41-7.52 (m5 2H). 步驟B : 1-溴基_4-(甲氧基甲續醯基）苯之製備
於（4-溴苯基）(甲氧基甲基）硫烷（585毫克，2·51毫莫耳）在 THF/水（10 ^:升/5 ^:升）中之溶液内，添加〇x〇ne®(u5克，3·〇ΐ 毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌18小時。以水稀 釋反應物’並以EtOAc萃取兩次。使合併之液層以MgS〇4脫 ( 水乾燥’過濾’及濃縮，而得標題化合物（610毫克，92%產 率），為白色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 3.70 (s，3H)， 4.54 (s5 2H), 7.67-7.90 (m5 4H). 步驟C : (R)-l-(2_(4’-(甲氧基甲磺醯基）聯苯_4_基）乙基甲 基四氫吡咯（化合物42)之製備
於小玻瓶中，添加四氫呋喃（4毫升）中之μ溴基冬(甲氧基 I 曱磺醯基）苯（100毫克，0.377毫莫耳）、（R)-4-[2-(2•甲基四氫吡 咯-1·基）乙基]苯基二羥基硼烷（88毫克，〇·377毫莫耳）、二環 己基（2’，4’，6’-三異丙基聯苯基）膦（9.0毫克，0.019毫莫耳）、 二乙醯氧基鈀（1.7毫克，7·54微莫耳）及磷酸鉀（240毫克， 1.132宅莫耳）。將所形成之反應混合物於微波照射下，在 °C下加熱60分鐘。以水稀釋反應混合物，並分離有機相。 將水層以EtOAc萃取。濃縮合併之有機層，溶於acn/H2〇 (具 有AcOH)中，及藉HPLC純化（在乙腈中之〇_1〇/0 TFA/在水中之 0·1 TFA)。合併溶離份，以2M Na] CO3驗化，並以EtOAc萃 124931 -126- 200823204 取三次。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物溶於MeOH (5毫升）中。然後添加HC1 (1M，在Et2〇 中，1.65毫升），接著為EtOAc (5毫升）。使所形成之混合物 濃縮，而得標題化合物之鹽酸鹽（45.1毫克，29%產率），為 黃色固體。對C^HuNOsS之正確質量計算值·· 373.2，實測 值：LCMS m/z = 374.2 (M+H+) ; iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) 3 ppm 1.29 (brs，0.3H)，1.53 (brs，2·7Η)，1.80 (brs，1H)，2.13 (brs，2H)，2·37 (brs，1H)，3.08-3.42 (m，5H), 3.50-3.70 (m，5H)，3.80 (brs，1H)，4.68 (s， 2H)，7.50 (brs，2H)，7.70 (brs，2H)，7·88 (d，J = 6.57 Hz，2H), 7.98 (d，J = 6.82 Hz, 2H). 實例1.43 : (R)-N_甲基-3-(4，_(2-(2-甲基四氫吡咯-1-基）乙基)聯苯 _4_基確醯基）丙醯胺（化合物34)之製備 步驟A :氣化3-(4_氣苯基磺醯基）丙醯之製備
於3-(4_氯苯基確gf基）丙酸(431毫克，ι·73毫莫耳）與氯化 〆 ^ 草醯（330毫克，0·228毫升，2.60毫莫耳）在DCM (3毫升）中之 溶液内，逐滴添加DMF (0.3毫升）。將反應物再攪拌45分鐘。 45分鐘後，使反應混合物濃縮，獲得標題化合物（463毫克，
步驟B: 3-(4-氣苯基磺醯基)_N-甲基丙醯胺之製備 124931 -127- 200823204
在已溶於水（1毫升）中之曱胺鹽酸鹽（38毫克，〇·562毫莫 耳）、酷酸鉀（331毫克，3.37毫莫耳）之溶液内，慢慢添加已 溶於THF (1毫升）中之氯化3-(4-氣苯基磺醯基）丙醯（1〇〇毫 克’ 0.374宅莫耳）之溶液。將反應混合物在室溫下擾掉2小 時。2小時後’ LCMS顯示反應已完成。以水稀釋反應混合 物，並分離有機相。將水層以EtOAc萃取。濃縮合併之有機 、 層，溶於ACN/H2〇 (具有AcOH)中，及藉HPLC純化（在乙腈中 之0.1% TFA/在水中之0.1% TFA)。使合併之溶離份以2M Na/O3鹼化，並以EtOAc萃取三次。使合併之有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物（26毫克，27%)， 為白色固體。iH NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 2.55-2.64 (m，2H)， 2.68 (d，J = 4·80 Hz，3H)，3.34-3.49 (m，2H)，5·92 (brs，1H)，7.49 (d，J = 8·85 Hz，2H)，7.78 (d，J = 8·59 Hz，2H)· ，步驟C : (R)-N_甲基_3_(4’_(2_(2-甲基四氫吡咯小基）乙基)聯苯 、 _4_基績醯基）丙醯胺（化合物34)之製備
於小玻瓶中，添加四氫呋喃（4毫升）中之3七^氯苯基磺醯 基）-N-甲基丙醯胺（26毫克，〇·〇99毫莫耳）、（R)_4_[2-(2_甲基四 虱峨σ各·1-基）乙基]苯基二經基删烧（23毫克，⑽99毫莫耳）、 一環己基（2’，4’，6’-三異丙基聯苯_2_基）膦（24毫克，497微莫 耳）、二乙醯氧基鈀（0.446毫克，1_987微莫耳）及磷酸鉀（63 124931 -128- 200823204 毫克，0.298毫莫耳）。將所形成之反應混合物於微波照射 下，在120°C下加熱60分鐘。接著，以吸量管吸取出有機層， 並將水層以EtOAc萃取。使粗製混合物濃縮，及藉hplc純 化（在乙腈中之0.1% TFA/在水中之0.1% TFA)。使合併之純溶 離份凍乾，而得標題化合物之TFA鹽（29毫克，55%產率）， 為黃色油。對CuHso^C^S之正確質量計算值：414.2，實測 值：LCMS m/z = 415.1 (M+H+) ; iH NMR (400 MHz，曱醇 _d4) 5 ppm 1·34 (d，J = 6·82 Hz，0·3Η)，1.49 (d，J = 6·57 Ηζ，2·7Η)，1.69-1.85 (m， 1H)，2.01-2.25 (m，2H)，2.29-2.43 (m，1H)，2.53-2.68 (m，6H)，2.99-3.37 (m，3H)，3.47-3.61 (m，4H)，3.62-3.73 (m，1H)，3.73-3.86 (m，1H)，7.49 (d， J = 8.08 Hz，2H)，7.72 (d，J = 8.34 Hz, 2H)，7.89 (d，J = 8.59 Hz5 2H)，7.99 (d，J = 8.33 Hz，2H)· 實例1.44 : (R)-3-(4，-(2_(2-甲基四氫吡咯_1-基）乙基）聯苯_4_基磺 醯基）-1-嗎福琳基丙-1_嗣（化合物35)之製備
標題化合物係按實例1.43步驟C中所述之類似方式，使用 3_(4_氣苯基磺醯基）小嗎福淋基丙_ι·酮（2〇毫克，〇·〇63毫莫 耳）、（R)-4-[2-(2_甲基四氫吡咯-1-基）乙基]苯基二羥基硼烷（15 毫克，0.063毫莫耳）作為起始物質而製成，以51%產率獲得 白色固體（TFA鹽）。對(：261134]^2048之正確質量計算值：470.2, 實測值：LCMS m/z = 471.6 (M+H+); 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1·34 (d，J = 6·82 Hz，0.3H)，1.49 (d，J = 6.56 Ηζ，2·7Η)，1·70-1·85 (m，1H)，2.00-2.25 (m，2H)，2.30-2.44 (m，1H)，2.85 (t，J = 7.33 Hz，2H)， 124931 -129- 200823204 3.04-3.38 (m，4H)，3.45-3.74 (m，12H)，3.73-3.85 (m，1H)，7.49 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7.74 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7·91 (d，J = 8·34 Hz，2H)，8.02 (d J = 8.34 Hz5 2H). 實例1.45 : (S)-l-(2_(4f_(2_甲氧基乙基磺醯基）聯苯冬基）乙基)_2_ 甲基四氫吡咯（化合物39)之製備
於反應谷為中，添加乙赌（1毫升）中之4-(2-氣乙基）-4，-(2-甲 氧基乙基確醢基）聯苯（75毫克，0.221毫莫耳）、碳酸納（7〇毫 克，0.664毫莫耳）及（s)_2-甲基四氫吡咯（57毫克，0.664毫莫 耳）。使反應混合物回流18小時，然後過濾。濃縮濾液，溶 於DMSO中，及藉HPLC純化（在乙腈中之〇·ι% TFA/在水中之 0.1% TFA)。使合併之溶離份凍乾，而得標題化合物之TFA 鹽（9.5毫克，8.5%產率），為白色固體。對c22h29N03S之正 確質量計算值：387.19，實測值：LCMS m/z = 388.2 (M+H+); 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1·33 (d，J = 6.82 Ηζ，0·3Η)，1.48 (d5 J =6.57 Hz，2·7Η)，1.70-1.81 (m，1H)，2.02-2.19 (m，2H)，2.31-2.40 (m，1H)， 3.04-3.21 (m，5H)，3.23-3.29 (m，2H)，3.49-3.57 (m，3H)，3.61-3.70 (m， 1H)，3.71-3.81 (m，3H)，7.47 (d，J = 8.08 Hz，2H)，7.71 (d，J = 8.08 Hz， 2H)，7.86 (d，J = 8.59 Hz，2H)，7.98 (d，J = 8.59 Hz，2H). 實例1·46 :中間物2_聯苯冬基·己醇之製備 方法1 ··為稀釋且排放氫氣副產物，將反應器在整個製備 中以氮務氣’直到以氫氧化鈉水溶液之反應淬滅已完成為 止。於含有醋酸異丙酯（16·7升）之5〇升反應器中，添加侧氫 124931 •130- 200823204 化鈉（0.762公斤，20.14莫耳）。將此硼氫化鈉以另外之醋酸 異丙酯（1升）沖洗至反應器中，並使經攪拌反應器内容物冷 卻至2 C。然後足夠緩慢地添加4-聯苯基酷酸（2.67公斤，12.58 莫耳），以保持經攪拌反應器内容物在2-13°C下，伴隨著反 應裔夾套冷卻。將此聯苯基醋酸以另外之醋酸異丙g旨（1升） 沖洗至反應器中，並使經攪拌反應器内容物冷卻至。 接著’在恒定速率下，添加三氟化硼乙醚化物（3 2升，3.584 ( 公斤’ 25·25莫耳），歷經兩小時，同時使經攪拌反應器内容 物保持在至6°c下，伴隨著反應器夾套冷卻。使反應器 内容物溫熱至20°C，且於19分鐘後，LC/MS分析顯示4-聯苯 基醋酸轉化率為95%。於反應混合物已在15_22t下攪拌16.6 小時後，使其冷卻至rc。將六升氫氧化鈉在水中之5〇重量 /〇/谷液與九升去離子水混合。將^--升所形成之稀氫氧化 鈉水溶液足夠緩慢地添加至經攪拌之反應混合物中，以保 持反應器内容物在l-12°c下，伴隨著反應器夾套冷卻。將所 (...形成之混合物在12-20它下攪拌30分鐘，然後加熱至4〇它。 在40-48 C下持績攪拌31分鐘，接著，使混合物冷卻至22。〇。 將氯化鈉（0_50公斤）、去離子水(2 〇升）及甲醇（5〇〇毫升）添加 至此經攪拌混合物中，以幫助相分離。然後，使液相分離。 使水相排乾，及將有機（上層）相以去離子水（4 χ 5〇升）洗 務。使上層有機相在溫度上升至抓下，藉真空蒸館濃縮 至11升體積。使反應器内容物冷卻至20〇c ,並添加庚燒⑼ 升）。使經攪拌反應器内容物在溫度上升至36。0下，藉真空 瘵餾濃縮至16升體積。使經攪拌反應器内容物冷卻至亡， 124931 -131. 200823204 在該溫度下攪拌21.4小時，然後過濾。將已過濾之固體以庚 烧（5升）洗滌，且於環境溫度下真空乾燥，以提供標題化合 物（2.148 公斤，86.1%)。 方法2:將硼氫化鈉（ι·2克，31·7毫莫耳）添加至含有於氮 氣下經攪拌之四氫呋喃（THF) (40毫升）之燒瓶中。然後慢慢 添加4-聯苯基醋酸（5.0克，23.6毫莫耳），歷經20分鐘，同時， 經攪拌之反應混合物係被保持在2〇_3〇°C下。接著添加THF 沖洗液（5毫升），並將所形成之混合物攪拌2〇分鐘。然後慢 慢添加碘（2.9克，11·4毫莫耳）在THf (1〇毫升）中之溶液，歷 經約一小時，同時經攪拌之反應混合物係被保持在2〇_3(rc 下。在该溫度下持續攪拌約一小時，此時層析分析顯示4_ 聯苯基醋酸之轉化完成。接著，藉由添加5重量％氫氧化鈉 水溶液（26毫升）使反應混合物淬滅。於所形成之混合物已 充分混合後，使液相分離，並使下層相自上層相排乾。將 下層（含水）相以醋酸異丙酯（2 χ 25毫升）萃取。合併上層（有 機）相以去離子水（4 X 20毫升）洗滌，並於減壓下蒸發，以 提供2-(聯苯基_4»基）乙醇，為淡黃色結晶性殘留物（4·6克， 98.5%)。或者，產物可按上文方法i所述，經由醋酸異丙酯 與庚烧之交換而形成結晶。 實例I·47 · (R)小{2_[4,_(3_曱氧基_丙烧小確醢基)_聯苯冰基]_乙 基卜2-甲基·四氫吡咯（化合物8)之製備 步驟A:中間物氣化4，-(2-氣-乙基)-聯苯基·4·確醯之製備 於經抽氣至氫氧化鈉水溶液洗氣器之氮滌氣反應器中， 添加心(2_氯-乙基）_聯苯基+磺酸（2.101公斤，對3·7重量％水 124931 •132- 200823204 S里权正後，7.08莫耳），接者為二氯化亞硫醯（μ%升，g w 公斤，73.5莫耳）。將所形成之混合物攪拌，並冷卻至_2·5 °c。然後足夠緩慢地添加Ν，Ν_二甲基乙醯胺（68毫升，63 7 克，0.731莫耳），以保持經攪拌反應器内容物在_3至〇。〇下， 伴隨著反應器夾套冷卻。將反應器内容物加熱至6；rc，並 在63-66°C下持續攪拌6.4小時，直到起始物質之轉化成產物 藉LC/MS分析確認為實質上完成為止。於反應器内容物已冷 卻至19 C後’以六等份添加庚烷（7·62升），歷經2_5小時。然 後使大cr卩伤包含一氯化亞硫酿之揮發性物質在下 蒸备出產物混合物，且壓力下降至托。冷凝液體積為4 升。使經?辰縮之產物混合物冷卻至22°c，且在2〇_22°C下持 續攪拌15.4小時。然後過濾產物混合物。將已過濾之固體以 庚烧（11升），接著以去離子水（丨丨升）洗務，兩者均於環境溫 度下，然後在40°C下真空乾燥至恒重，以提供氯化4，-(2-氯_ 乙基）_聯苯基-4-績醯（1.664公斤，74.6%產率，97.9%純度，藉 HPLC吸收峰面積）。 步驟B:中間物4，-(2-氣乙基)-4·聯苯基亞磺酸鈉之製備 於含有在29。(：下攪拌之去離子水（141升）之經氮滌氣反 應器中，添加亞硫酸鈉（3.3145公斤，26·3莫耳）、 W.7459公斤’ 5.25莫耳）及爷基三乙基氯化錢⑹·j克，〇·265 莫耳）下基二乙基氯化銨之添加，會造成反應器内容物之 溫度上升至37°C。於35抓下持續攪拌16分鐘時，所有試 J句/合解然後添加氯化4,_(2_氯_乙基）_聯苯基冰磺醯（1必料 克，5.26莫耳）與去離子水沖洗液（2 5升）。接著，經攪拌反 124931 -133 - 200823204 應器内容物之溫度係被增加至57t，並在57-60°C及氮氣下 持縯撥摔6小時’直到LC/MS分析顯示起始物質之完全轉化 為止。使此經搜拌混合物冷卻至42°C，然後過滤。將去離 子水（8.3升）添加至反應器中，且加熱至36。〇並攪拌。接著， 添加已過濾之固體返回反應器中，及將所形成之混合物在 38°C下攪拌過夜，然後過濾。將已過濾之固體於環境溫度 下首先以去離子水（3·3升）洗滌，接著以乙腈（3·3升，然後2.8 升）兩次。使已洗滌之固體在60°C下真空乾燥，提供含有4，-(2-氣-乙基）-聯苯基-4-石黃酸（7.4 HPLC面積❶/〇)之粗製白色4，-(2-氯 乙基）_4_聯苯基亞磺酸鈉（1.2282公斤，77.1%產率，92.6%純， 措HPLC吸收峰面積）。 步驟C : 4_(2_氣-乙基)卓(3_甲氧基·丙烷小磺醯基）_聯苯與 4-(2-溴乙基)-4’-(3-甲氧基丙烧小績醯基)_聯苯之製備 在環境溫度下，於4’-(2-氯乙基）-4_聯苯基亞磺酸鈉（217.9 克，719.7毫莫耳）、二鹽基性磷酸鈉（1〇2·2克，719·7毫莫耳）、 四丁基溴化銨（ΤΒΑΒ) (232.0克，719.7毫莫耳）、溴化鉀（85.65 克’ 719.7毫莫耳）及去離子水（8〇9毫升）之經攪拌混合物中， 添加1-溴基-3-甲氧基丙烷（137.7克，899.9毫莫耳）。當將其搜 拌並於氮氣下加熱至80°C時，所形成之混合物變成透明溶 液。於反應混合物已在8(TC下攪拌16小時後，添加另外之 1-溴基-3-甲氧基丙烷（12.11克，79.1毫莫耳）。在80°C下再擾 拌4小時後，添加更多丨_溴基_3•甲氧基丙烷（6 〇克，39·2毫莫 耳）。於80°C下持續再加熱兩小時（總共22小時），然後停 止。當混合物已冷卻至約65°C時，添加曱醇（1.09升），接著， 124931 -134- 200823204 使此經㈣之混合物冷卻至環境溫度過夜。過濾、所形成之 白色沉殿物’以去離子水(2x5⑻毫升）進行㈣洗務，風 乾，然後在醋酸乙酿（1.〇升）中，於環境温度下攪拌丨小時。 使混合物經過矽膠填充柱過濾，以移除顶处，產生透明黃
色濾液。於減壓下移除溶劑，而造成帶黃白色固體。將固 體在庚烷（2x 500毫升）中，於環境溫度下進行漿液洗滌，過 濾，及風乾，造成極少純化。使庚烷洗滌過之固體（294·8克） 在73.4°C下溶於無水乙醇（1.〇升）中。使經攪拌之溶液冷卻至 % 土兄度’接者在冰水浴中放置3〇分鐘。過濾白色固體， 在乙醇（2 x 500毫升）中進行漿液洗滌，然後，首先在4〇〇c下 真空乾燥15小時’接著在60°C下9小時。所形成之固體（178.9 克’ 66.0%)係藉HPLC吸收峰面積，測定為43·5% 4-(2-氯·乙 基）-4’-(3-甲氧基-丙烧-μ磺隨基）_聯苯與50·6〇/〇 4_(2_溴-乙 基）-4’-(3_甲氧基_丙烷-1-磺醯基）聯苯。對Cl 8η2丨cl〇3 s之正確 質量計算值：352.09，實測值：LCMS m/z = 353·1 (M+H+);對 Ci 8H2丨Br03 S之正確質量計算值：396.04，實測值·· LCMS m/z (%) = 397.2 (M+H+78Br，100)，399.0 (M+H+80Br，97) ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72-1.83 (m, 2H)5 3.07-3.13 (Cl5 t3 J = 7.00 Hz, 2H)，3.12-3.19 (s，3H)，3.16-3.24 (Br，t，J = 7.18, 2H)，3.31-3.39 (m，4H)， 3.25-3.33 (Br，t，J = 7·15 Hz，2H)，3.88-3.95 (Cl，t，J = 6.99 Hz，2H)， 7.41-7.48 (d，J = 7.09 Hz，2H)，7.69-7.74 (d，J = 8.13 Hz，2H)，7.93-7.97 (m，4H)· 步驟D ··中間物4-(2-溴-乙基)-4’-(3·甲氧基-丙烷_1-磺醯基)-聯苯之製備 124931 • 135 - 200823204 於環境溫度下，使先前實例中製成之總計161·8克4_(2_氯 乙基）-4 -(3-甲氧基_丙烷小磺醯基）_聯苯與4_(2_溴_乙基）_4，々 甲氧基-丙烷小績醯基 >聯苯之混合物（藉PJPLC吸收峰面積， 個別為43.5%與50.6%)溶於乙腈（1.〇升）中。添加TBAB (88 71 克，275.2毫莫耳）與LiBr (95.84克，1104毫莫耳），並以更多 乙腈（600毫升，提供總計h6升）沖洗至反應燒瓶中。當將所 形成之混合物攪拌，並在60_65°c及氮氣下加熱44小時之時， / 添加另外之LiBr : 5.5小時後，94.75克（1091毫莫耳）；20小時 後’ 99.82克（1149毫莫耳）；及28小時後，64.49克（743毫莫耳）。 然後，使反應混合物冷卻至33°C。將反應混合物之液相自 固體傾析，將其以乙腈沖洗。將沖洗液添加至上層清液中， 並於減壓下移除溶劑。將去離子水（1·5升）添加至蒸發殘留 物中。白色固體沉澱，且將所形成之混合物於環境溫度下 攪拌1.0小時。過濾固體，以去離子水（3 χ 5〇〇毫升）洗滌， 及在40-45 C下真空乾燥4天。使已乾燥之固體溶於醋酸乙酯 I (3.4升）與乙腈（3.1升）之混合物中，並使所形成之溶液經過 矽膠填充柱過濾，接著，將其以乙腈（2 χ 5〇〇毫升）洗滌。合 併濾液與洗液，並於減壓下移除溶劑。使蒸發殘留物在45 c下真空乾燥，以提供白色固體（160·2克，990〇/〇回收），藉 HPLC吸收峰面積，發現為1〇·7% 4_(2_氯-乙基）_4，分甲氧基_丙 烷-1·磺醯基）-聯苯與85.6% 4-(2-溴-乙基）-4，-(3-曱氧基_丙烷-μ 確醯基)-聯苯。對q 8吒丨Β1Ό3 S之正確質量計算值·· 396_04，實 測值：LCMS m/z (%) = 397.2 (M+H+78Br，100)，399.0 (M+H+80Br， 97) ; WNMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.72-1.83 (m，2H)，3.12-3.19 124931 -136- 200823204 (s，3H)，3.16-3.24 (t，J = 7.18 Hz，2H)，3.31-3.39 (m，4H) 3.25-3.33 (t，J = 7·15 Hz，2H)，7.41-7.48 (d，J = 7.09 Hz，2H)，7.69-7.74 (d，J = 8.13 Hz， 2H)，7.93-7.97 (m，4H). 步驟E : (R)小{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1_磺醯基）-聯苯-4-基】-乙 基}_2_甲基·四氫ρ比洛（化合物8)之製備 將4-(2-溴·乙基）-4’-(3-曱氧基-丙烷-1-磺醯基 >聯苯與‘(2-氯_ 乙基）-4’-(3-甲氧基丙烧·ΐ_績醢基）-聯苯（藉hplC吸收峰面 / 積，個別為85.55%與9.31%) (198.4克，0.499莫耳，以主要起始 物質為基準）轉移至裝有機械擾拌器、溫度探針、冷凝器及 氮氣入口管之5升3頸圓底燒瓶。將（R)-2-甲基四氫吡咯心酒 石酸鹽（95.9克）添加至反應燒甑中，然後為乙腈（2升）。於 此已在氮氣下攪拌之混合物中，將碳酸鉀（213·9克，1548莫 耳）轉移，接著為乙腈（380毫升，具有洗液）。使漿液温熱至 60 C ’並k慢添加水（119毫升）。在6〇°c下持續加熱過夜。 當藉LC/MS未發現起始之4·(2_溴-乙基）_4，_(3_甲氧基丙烷小磺 (醯基）_聯苯時，使反應混合物冷卻至室溫。使反應混合物在 減壓下藉乙腈之蒸餾濃縮。將殘留物以水(12升)稀釋，並 以醋酸乙醋（2 X 600毫升，接㈣〇毫升）萃取。將合併之有 機層以 2N HC1 (2 X 6Γ)Π -f 1 ι,,κ yA r r\r\ 1 600笔升，然後500毫升）洗滌。使合併之
水層藉由冰浴冷卻，且以sn()/ M , A 儿以50/。NaOH水溶液（保持内部溫度在 25°C内）慢慢地中和，並淮一 I進步鹼化至pH 12-14。將含水混 合物以醋酸乙酯（2 X Μη古也 ^ ^ 曰卩\ 600笔升，接著5〇〇毫升）萃取。將合併 之醋酸乙酯層以水(2 X _毫升，然後，毫升)洗滌，直到 洗液’、有中! 生pH為止’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及於減 124931 -137- 200823204 壓下移除溶劑。添加庚烷（300毫升），及蒸餾出以移除殘留 醋酸乙S旨。使油狀殘留物在真空下乾燥過夜，而得粗產物 (126克）。使產物溶於庚烷（16升）中，加熱至8(y>c，並攪拌1 小時。使產物溶於熱庚烷中，且留下不純物，為黏性固體。 將此溶液熱過濾，及在減壓下移除庚烷。使殘留物在真空 下乾燥過夜，獲得產物，為淡黃色蠟狀固體（113·2克）。產 物之HPLC顯示97.63%純度（藉吸收峰面積）。使其溶於醋酸 乙酯（700毫升）中，並以2Ν Ηα (5〇〇毫升，含有15〇/〇 NaC1)洗 條。需要另外之2N HC1 (300毫升）與水（2〇〇毫升，接著1〇〇毫 升），供液層之分離。將有機層以另外之2N HC1 (4〇〇毫升） 洗滌。以醋酸乙酯（3 X 600毫升）洗滌合併之水層。酸性水相 之HPLC顯示產物純度為99.09% (藉吸收峰面積）。將水層以 醋酸乙酯（600毫升）萃取，然後藉由缓慢添加5〇% NaOH水溶 液中和，同時保持溫度低於25°C，並藉由冰浴冷卻。接著， 使水層進一步驗化至pH 12-14。將含水混合物以醋酸乙酯（2 X 600耄升）萃取，並將醋酸乙酯萃液以水（7⑻毫升），接著 以5% NaCl溶液（700毫升）洗滌。使合併之有機相以MgS〇4脫 水乾燥’過濾，且於減壓下移除溶劑。使殘留物懸浮於最 小體積之庚烷中，使其在減壓下蒸餾出。使所要之產物在 真空下乾燥，獲得淡黃色壤狀固體（96.7克，48.2°/。）。HPLC 純度：99.04。/。（藉吸收峰面積）；對掌性檢測99·3% ee。對 C2 3 H3丨N〇3 S之正確質量計算值：401.20，實測值：LCMS m/z = 401.8 (M+H)+，316.8, 285.2, 207.1，179.8. NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1_02 (d，J = 6 Hz，3H)，1.27 (m，1H)，1.64 (m，2H)，1·81 (m5 3H)， 124931 -138- 200823204 2·13 (m5 1Η)，2·28 (寬廣 m，2H)，2.79 (m，2H)，3.00 (m，ιΗ)，3 15 (m 1H)，3·17 (s，3H)，3.35 (m，4H)，7.38 (d，J = 8·18 Hz，2H)，7·68 (d，J = 8 24
Hz，2H)，7.94 (s，4H). 步驟F : (R)-l-{2-[4’-(3-甲氧基-丙燒-1-續醯基）_聯苯_4_基】_乙 基}-2-甲基-四氫p比洛二-檸檬酸鹽（化合物8)之製備 將（R)-l-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷小磺醯基）_聯苯冰基]•乙基卜2_ 甲基-四氳吡咯自由態鹼（58.7克，0.146莫耳）轉移至裝有機械 攪拌器與氮氣入口管之1升3頸圓底燒瓶。添加乙腈（6〇〇毫 升），將混合物於氮氣下攪拌，直到獲得透明溶液為止。於 έ有#檬酸（59克’ 0.307莫耳）之250毫升錐形瓶中，添加水 (29.5聋：升）’並將此槳液在6〇°〇下力口熱，獲得透明溶液。將 才等檬酸之溫熱溶液慢慢添加至（r)_1_{2_[4L(3-甲氧基_丙烧+ 石黃酿基）-聯苯-4-基]-乙基}-2-甲基-四氫吡咯自由態鹼之乙腈 溶液中。使用另外之水（5毫升），以洗滌錐形瓶，且添加至 反應混合物中。5分鐘後，溶液變成混濁，並將混合物於室 溫下授拌1.5小時。過濾混合物，且以乙腈（3〇〇毫升）洗滌固 體’及在真空烘箱中，於40°C下，在罩框真空下（〜15托）乾 燥’獲得（RH-{2_[4，-(3-曱氧基-丙烷小磺醯基）_聯苯_4_基]-乙 基甲基-四氫吡咯二_擰檬酸鹽（1〇4·6克，91%)。純度， "•15% (藉吸收峰面積）。對掌性檢測99.5% ee。對C2 3 Η3! Ν〇3 S 之正確質量計算值·· 401.20，實測值：LCMS m/z = 402.0 (Μ+Η)+， 316.8, 285.0, 242.5, 207.1，179.9, 137.0. NMR (400 MHz，DMSO-d6) ά ppm 1.35 (d，J = 6.48 Hz，3H)，1.61 (mJH)，1.79 (m5 2H)，1·95 (m5 2H)， 2.18 (m，1H)，2.61 (m5 8H)5 3·05 (m，2H)，3.18 (s，3H)，3.2 (m，2H)，3.35 124931 -139- 200823204 (m，4H)，3.5 (m，3H)，7·48 (d，J = 8.24 Hz，2H)，7.66 (d，J = 8.24 Hz，2H)， 7.96 (s, 4H). 實例2 :鹽篩選 自由態驗儲備溶液係經由使化合物溶解在適當溶劑中， 並以液份加入個別小玻瓶中而產生。將抗衡離子以莫耳過 量添加至自由態驗儲備溶液之個別小玻瓶中，以盡力產生 化合物之獨特鹽形式。若可能則收集任何沉澱物質，並以 作為典型第一階篩選之PXRD與DSC作特徵繁定。 實例2·1 : 2-{4’-[2-((R)-2_甲基_四氫吡咯基）乙基】_聯苯基-4_ 磺醯基}_乙醇（化合物1〇)之鹽篩選 2-{442_((R)-2-甲基-四氫吡咯小基)_乙基]—聯苯基冰石黃醯基卜 乙醇係如前文所述，在醋酸乙酯、THp、甲醇及丙酮中， 使用下列抗衡離子進行篩選：鹽酸、氫溴酸、鱗酸、硫酸、 甲烷磺酸、D-葡萄糖酸、DL-乳酸、醋酸、擰檬酸、酒石酸、 丙二酸及蘋果酸。單離檸檬酸鹽，並藉由PXRD & Dsc作特 徵鑒定。 實例2·2 : (R)-l-{2-[4’_(2-甲氧基-乙烷磺醯基 > 聯苯_4_基】_乙 基}-2_甲基_四氳吡咯鹽酸鹽（化合物3)之特徵蓉定 (R)-l-{2-[4’-(2-甲氧基·乙烷磺醯基）_聯苯_4_基乙基卜2_甲基_ 四氫吡咯鹽酸鹽係藉由PXRD、DSC及TGA作特徵鑒定。 實例2·3 ·· (R)-l-(2-[4，-(3-甲氧基丙烷小磺醯基）_聯苯冰基】_乙 基}·2-甲基-四氫吡咯（化合物8)之鹽篩選 (R) 1-{2·[4-(3-甲氧基-丙嫁-1-石黃酿基）-聯苯冰基]·乙基卜2一甲 基-四氫吡咯係如前文所述，在乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、 124931 -140- 200823204 乙腈、曱苯及醋酸異丙酯中，使 醋酸乙S旨、THF、ΜΤΒΕ 用下列抗衡離子進行㈣：鹽酸、氫漠酸、磷酸、硫酸、 甲烧磺酸、乙料酸、苯績酸、f苯績酸、D_葡萄糖酸、 DL-乳酸、醋酸、檸檬酸、酒石酸及丙三酸。單離單-捧樣酸 與二·擰檬酸鹽，並藉由pXRD、Dsc、蒸氣吸著作用、_汉、 FTIR及HPLC作特徵鑒定。 實例3: [3Η]Ν_α_甲基-組織胺競爭性組織胺H3_受體結合檢測
組織胺受體結合檢測係使用如下文所述之標準實驗室程 序進行。粗製細胞膜離份係製自整個大白氱腦部皮質，使 用Polytron，以均化組織，接著為在含有蛋白酶抑制劑之 HEPES為基礎之緩衝劑中之差示離心分離。使細胞膜在 C下冷凍’直到需要為止。使經冷凍之細胞膜解凍，並再 懸洋於冰冷檢測緩衝液中，其包括含有5mMEDTA(pH = 7·句 ^ 50 mM TRIS。將50微克（//g)膜蛋白質伴隨著待測化合物與 [3h]-n-%甲基_組織胺（1毫微莫耳濃度（nM)最後檢測濃度）添 加至96-井檢測板之各井中。纟不同濃度下使用如础作為檢 正對胲組。將板於室溫下培養3〇分鐘。藉由快速過濾經 過96_井玻璃纖維過濾板（GF/C)，使用細胞採集器的细& Elmer)，使檢測停止。將捕獲之細胞膜以冷檢測緩衝液洗滌 三次，並使板於5(TC下乾燥。將35微升（//L)閃爍藥液添加 至各井中，並使用T〇pC〇unt %_井板閃爍計數器（p沉kin_Eim㈤ 5己錄細胞膜結合之放射活性。 下表係顯示某些本發明化合物之所發現活性。 124931 -141 - 200823204 化合物編號 --—---— 化合物1 Kj結合檢測（nM) 2.4 化合物3 3.0 化合物6 1.1 化合物8 1.5 化合物17 16 本發明之某些其他化合物，在此項檢測中，具有範圍從 約16 nM至約750 pM之活性值。 實例4 :大白鼠多音波記錄法擬案 動物·將雄性史泊格多利（SpragUe_Dawiey)大白鼠（225-350克） (Harlan，San Diego, CA)單獨收容，並保持在濕度_ (3〇_7〇%)與溫 度-(20-22 C ) ^:控設備中，於12小時：12小時亮/暗循環（於 上午6 · 30點党）下，伴隨著自由取得食物（Harlan_Te]dad Res” Omnge，CA，齧齒動物膳食8604)與水。在手術之前，允 許大白鼠習慣動物設備至少三天。 程序. 將大白鼠以氯胺酮/甲苯嘧畊混合物麻醉，並以手術方式 製備關於EEG與EMG記錄。在手術後恢復之2_3週後，使大 白鼠習慣於聚丙烯試驗籠子，歷經至少三天。於試驗當天， 將大白鼠置於試驗室中，並使其習慣過夜。在隔天上午仞 點，大白鼠係被投予待測化合物，連接至記錄裝置，及放 回試驗室中，歷經3小時。 數據分析 將咖與觸數據數字化，並健存於10秒時期中，歷經 三小時試驗期間。然後，將此等數據以目視方式評分，且 124931 -142- 200823204 移夺期之特彳玫為無論是非睡眠、仙％睡眠或甦醒 偶^事件。在無論是媒劑投藥或待測化合物之後，對各大 白乳汁异歷經三小時期間之總甦醒時間。接著，對各大白 鼠導出睡不著之百分比增加。 下表係顯示在0.6毫克/公斤下口服投予代表性化合物 後，内所發現之睡不著百分比增加。
46±15
實例5 ·人類組織胺H3_受體結合檢測_ MDS醫藥服務（台灣） 須!!試本發明化合物關於其結合至人類組織胺H3_受體之 能力，使用MDS醫藥服務（台灣）檢測，目錄編號23981〇。本 化合物編號 ----—— 化合物5 結合檢測（Ki，nM) 3J 化合物7 2.9 約1·7 nM至約10.1 nM之活性值 實例6 :阻抑RAMH-所引致飲用之檢測 當被投予齧齒動物時，H3催動劑，譬如R-a_甲基_組織胺 (RAMH)，會引致飲用回應，其對於以H3拮抗劑之逆轉很敏 感。因此，阻抑RAMH-所引致之飲用可被利用作為關於功 能性H3拮抗劑活性之活體内檢測。在此項檢測中，每個籠 子係收谷二隻雄性史泊格多利（Sprague Dawley)大白鼠（25〇 350克）’並保持在逆12小時亮循環（在1130小時下關燈）下。 於試驗當天，在1030小時下，將大白鼠個別地收容在新籠 124931 -143- 200823204 子中，並移除食物。120分鐘後，大白鼠係被投予試驗物件 (媒劑或H3拮抗劑，0.3毫克/公斤口服）。3〇分鐘後，移除 水，並投予RAMH(媒劑或RAMH3毫克/公斤鹽，皮下）。於 投予RAMH後10分鐘，將已稱重之水瓶放置在籠子中，並允 許飲用20分鐘。水消耗係針對每隻動物測得，其方式是將 各瓶子稱重至最接近0.1克。數據係以水攝取之百分比減少 表示，根據下式： Π-[(拮抗劑 /RAMH)-(媒劑 /RAMH)/(媒劑 /RAMH)-(媒劑 / 媒劑)]]*1〇〇 化合物編號 RAMH-所引致飲用之％抑制 -------==；__ 82.6+12.9 7 92.5+15.8 15 58.8+ 16.1 熟諳此藝者將明瞭對本文所提出說明例之各種修正、添 加、取代及變型，可在未偏離本發明之精神下施行，且因 此係在本發明之範圍内經考量。所有上文引用之文件，包 括但不限於出版刊物及臨時與正規專利申請案，均以其全 文併於本文供參考。 【圖式簡單說明】 圓1顯示關於經由L-脯胺醇之還原作用以合成（R)_2_曱基 四氫吡咯，及關於其後續轉化成（R)溴基苯乙基）甲基 四氫吡咯與（R)-4-(2-(2-曱基四氫吡咯小基）乙基）苯基二羥基 硼烷之一般合成圖式。 囷2顯不關於製備本發明化合物之一般合成圖式，在苯 基二羥基硼烷與被脫離基譬如函素或三氟甲烷磺酸鹽取代 124931 -144- 200823204 之環A間’藉由微波所冑介之把催化之反應、。被續酿 基取代之環A係經由硫醇基與111_^¥丄(}4之反應，及進一步以 適當氧化劑使所形成之硫醚氧化成磺醯基而製成。二羥基 硼烷係在兩步驟中，自含有兩個脫離基之先質製成。第一 個步驟係涉及與胺之反應。第二個步驟係涉及與硼酸三烷 酯之反應。 圓3顯示關於製備本發明化合物之一般合成圖式，在苯
基鹵化物或三I甲院石黃酸鹽或其類似物與被颯取代之環a 及二經基魏之間，藉由微波所媒介之㈣化之偶合反 應，譬如Suzuki反應。 圖4顯示關於製備使用於本發明化合物製備中之中間物 之一般合成圖式。 圖5顯示關於製備其中R8與R9均為氫之本發明化合物之 -般合成_式1 —個步驟係使用式R1_W_LG6化合物，以 紅1厚基團引進得自圖4之中間物。第二個步驟係涉及脫 離基(意即LG5)以胺之置換。此係為關於藉由適當試劑(音 即之選擇’以引進廣範圍⑽基團之特別有用製 備。此製備亦可用於藉由適各 符田週田胺之選擇，以引進廣範圍 R1G與R11基團。 ^ 囷6顯示關於製備栋田 表備使用於本發明化合物製備中之 之一般合成圖式。 圖7顯示關於製備其中8 丁氏R均為虱之本發明化合物之 一般合成圖式。此择或明# —，+ 、 ’、、、葡於精由適當試劑（意即R1 -W-LG6) 之選擇’以引進廣範圚丨 ”圍R -基團之特別有用製備。 124931 -145-

Claims (1)

  1. 200823204 十、申請專利範圍： 1· 一種化合物，其係選自式（la)化合物··
    R4 R5 (la) 及其藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物； 其中： R1係選自包括Η、CVC6醯基、q-Q醯氧基、C2-C8烯基、 (^-0：6烷氧基、（VC8烷基、q-Q烷基羧醯胺、c2-c8炔基、 Q-Cs烷基磺醯胺、CrC8烷基亞磺醯基、q-Cs烷基磺醯基、 (^-(：8烷硫基、（^-(^烷基脲基、胺基、CVQ烷胺基、C2_C8 二烧胺基、幾Ci_C6-烧氧基、魏酿胺、叛基、氰基、C；3-C7 環烷基、c2-c8二烷基羧醯胺、c2-C8二烷基磺醯胺、函素、 Ci-C6 _烷氧基、Ci-C6鹵烷基、q-C6鹵烷基亞磺醯基、Cl-C6 鹵烷基磺醯基、q -c6 i烷硫基、c3 -c7雜環基、羥基、硫 醇、硝基、苯基及磺醯胺，且各視情況被1，2, 3, 4或5個取 代基取代，取代基獨立選自包括心-心醯基、q-Q醯氧基、 C2-C8烯基、CVC6烷氧基、cvc8烷基、CVC8烷基羧醯胺、 C2_Cg炔基、Ci-Cg烧基績醢胺、烧基亞績醯基、Ci_Q 烧基橫龜基、Q -Cg烧硫基、C! _Cg烧基膽基、胺基、Ci -Cg 烧胺基、c2 -C8二烧胺基、幾q -C6 -烧氧基、魏醯胺、叛基、 氰基、（：3-(：7環烷基、C2-C8二烷基羧醯胺、（：2_(：8二烷基磺 酿胺、鹵素、Q -C6鹵烧氧基、q -C6鹵烧基、Ci -C6鹵烧基 亞石黃醯基、Ci -C6鹵烧基石黃醯基、c! -C6鹵烧硫基、經基、 124931 200823204 硫醇、硝基及磺醯胺；或 R1與W-S〇2基團及W-S02基團所結合之環原子一起形成 具有環A之C5 -C7雜環，而其中該c5 -C7雜環與環A係共用兩 個相鄰環原子，且該C5-C7雜環係視情況被1，2, 3或4個取代 基取代，取代基獨立選自包括Cl _c6醯基、q -C6醯氧基、 C2_C：8烯基、q-Q烷氧基、q-Q烷基、CVQ烷基羧醯胺、 C2-cs炔基、Ci-q烷基磺醯胺、〇1-(：8烷基亞磺醯基、cvc8 f 烷基磺醯基、硫基、Cl_c^基脲基、胺基、CrC8 烷胺基、C2-C8二烷胺基、羰Cl_C6_烷氧基、羧醯胺、羧基、 氰基、C3-C7環烷基、（：2-(：8二烷基羧醯胺、c2-C8:烷基磺 醯胺、鹵素、CVC6鹵烷氧基、Ci_c6_烷基、Cl_c6鹵烷基 亞磺醯基、Ci -C0鹵烷基磺醯基、CrQ _烷硫基、羥基、 硫醇、硝基、酮基及磺醯胺； 次烷基、C2-C4次烯基、c3-C7次環烷基、C3-C7 次雜環基或次苯基，各視情況被丨，2, 3, 4, 5, 6, 7或8個取代 \ 基取代，取代基獨立選自包括Ci -c3烷基、Ci -c4烷氧基、 幾基、氣基、Ci -C：3鹵烧基、鹵素、經基及酮基； 環A為1，3-次苯基或1，4-次苯基，各被R12，R13, R14及r15 取代，其中R12，R13，Rm及r15係各獨立選自包括H、Ci_q 醯基、CVC6醯氧基、c2-c8烯基、Ci_c6烷氧基、Ci_c8烷基、 C1-CS烷基羧醯胺、CVC8炔基、Ci_Cg烷基磺醯胺、烷 基亞磺醯基、Q-Q烷基磺醯基、C1_Q烷硫基、烷基 脲基、胺基、CVQ烷胺基' CrC8二烷胺基、羰Ci_C6_燒氧 基、羧醯胺、羧基、氰基、CpC：7環烷基、Q々二烷基羧 124931 200823204 醯胺、c2-c8二烷基磺醯胺、鹵辛、 M ^ Ll _C6 鹵烷氧基、Ci -C6 鹵烷基、c〗-c6鹵烷基亞磺醯基、c _烷基磺醯基、q -C6 鹵烷硫基、羥基、硫醇、硝基及磺醯胺；或 環A為6-員次雜芳基或5-員次雜笔| 々、a a ,. 只人雊方基，各視情況被Ri6,
    R”及W取代，其中R'mRu係各獨立選自包括 醯基、CVCdE氧基、c2-c8烯基、。-仏烷氧基、Ci_c8烷基、 (VCs烷基羧醯胺、CVQ炔基、Ci_C8烷基磺醯胺、口—^烷 基亞續酿基、Ci-Cs烧基磺醯基、Ci_Q烷硫基 、CVC8烷基 脲基、胺基、Ci-Q烷胺基、C2_C8二烷胺基、羰C1_C6•烧氧 基、羧醯胺、羧基、氰基、（：3尤7環烷基、c2_c8:烷基羧 醯胺、C2-C8二烷基磺醯胺、齒素、Ci_c6鹵烷氧基、Ci-C6 鹵烷基、q -C6鹵烧基亞磺醯基、Ci _c6鹵烷基磺醯基、Ci % 鹵烷硫基、羥基、硫醇、硝基及磺醯胺； R2, R3, R4及R5係各獨立選自包括Η、CVC6醯基、Ci-Q 醯氧基、C2-C8烯基、CrC6烷氧基、q-Q烷基、CVC8烷基 叛酿胺、C〗-Cg炔基、C! -C8烧基績醯胺、-Cg烧基亞績醯 基、Ci-Q烷基磺醯基、q-Q烷硫基、q-Q烷基脲基、胺 基、（^-(：8烷胺基、（：2-(：8二烷胺基、羰烷氧基、羧醯 胺、羧基、氰基、C3-C7環烷基、（：2-(：8二烷基羧醯胺、c2-c8 二烧基磺醯胺、函素、Ci -C6鹵烧氧基、q -C6 i烧基、Ci -C6 鹵烧基亞石黃酿基、-C6 1¾烧基石黃酿基、Ci ·Ά鹵烧硫基、 經基、硫醉、硝基及續酿胺； R6, R7, R8及R9係各獨立選自包括Η、CVC3烷基、（VC4 烷氧基、羧基、氰基、Ci-q鹵烷基、函素及羥基；且 124931 200823204 R與n11和此兩者所結合之氮原子一起形成2_甲基-四 氫吡咯+基； 其條件是： % B與Ri _w_s(0)2_基團之硫不會結合至環A之相鄰環 原子；與 2)右環A為1，3-次苯基或1，4_次苯基，且界為^^?次雜環 基，則直接結合至Ri-W-SCO)2·基團之硫之W之環原子係不 為氮。 2·如請求項1之化合物，其中環八為以―次苯基。 3.如請求項1之化合物，其中環八為“—次苯基。 月长項1至3中任一項之化合物，其中Rl 2，Rl 3，Rl 4及5 係各獨立選自包括H、Ci_C8烷基、羧基及_素。 士明求項1至3中任一項之化合物，其中Ri 2，3，Ri 4及Ri 5 係各獨立選自包括η、-CH3、羧基、〇及阶。 月東項1至3中任'一項之化合物，其中Rl 2 r1 3 r1 4及r1 5 各為Η。 7·如請求項丨之化合物，其中環入為6_員次雜芳基。 8.如請求項1之化合物，其中環八為5_員次雜芳基。 如明求項1至3、7及8中任一項之化合物，其中Rl係選自 匕括H Q-C6烷氧基、胺基、羰Ci_C6_烧氧基、羧醯胺、 羧基、q-c：7雜環基、羥基及苯基，且各視情況被氰基或 C3_C7環烷基取代；或 R1與寥SO?基團及w_s〇2基團所結合之環原子一起形成 具有^AiC^C7雜環，而其中該eye?雜環與環a係共用兩 124931 200823204 個相鄰環；^H 〇 上、衣原子且该C^C7雜環係視情況被酮基取代。 月求項1至3、7及8中任_項之化合物，其中Rl係選自 i括Η、Cl<6院氧基、j氧基、經基及苯基；或 R與w-s〇2基團及w_s〇2基團所結合之環原子一起形成 具有％A^C5_C7雜環，而其巾該雜環與環a係共用兩 個相鄰環原子，且該雜環係視情況被酮基取代。 月求項1至3、7及8中任一項之化合物，其中Rl係選自 匕括Η、q-C：6烷氧基、羰Ci_C6_烷氧基、羥基及苯基。 月求項1至3、7及8中任一項之化合物，其中Ri係選自 包括 Η、·0αΐ3、_OCh2CH3、-C(=〇)〇CH2CH3、c(=〇)〇c(cH3)3、 羥基及苯基。 13·如請求項1至3、7及8中任一項之化合物，其中w為A七* 次烷基、C1-C4次烯基、c^c：7次環烷基或次苯基，各視情 況被Ci -C3烧基取代。 14·如請求項i至3、7及8中任一項之化合物，其中w為Ci 次烧基或C^C：4次烯基，各視情況被Cl-C3烷基取代。 15·如請求項！至3、7及8中任一項之化合物，其中w係選自 包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH(CH3)_、-HOCH-、1，3-次環戊基、_C(CH3)2CH2-、 -CH2C(CH3)2CH2-、4_四氫喊喃-2-基、3-四氫喊喃-5-基及l，4_ 次苯基。 16·如請求項1至3、7及8中任一項之化合物，其中W係選自 包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2·、-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH_&1，3-次環戊基。 124931 200823204 17·如清求項！至3、7及8中任一項之化合物，其中w係選自 包括-CH2CH2-與-HC=CH-。 •如α月求項1至3、7及8中任一項之化合物，其中R2，R3，R4 及R5各為Η。 19.如明求項i至3、7及8中任一項之化合物，其中r6，r7，y 及R9各為Η。 20·如睛求項丨至3、7及8中任一項之化合物，其中r1〇與 ( 和此兩者所結合之氮原子一起形成（R)-2-甲基-四氫吡咯小 如明求項1之化合物，其係選自式（Im)化合物，及其藥學 上可接受之鹽、水合物及溶劑合物：
    R14 R13 (Im) 其中： 、CVC8烷基、羧 R ，R13，R1 4及R1 5係各獨立選自包括H 基及_素； 基、胺基、羰烷氧基、 .基及本基’且各視情況被 Rl係選自包括Η、烷氧基、胺基、 羧醯胺 '羧基、C^C：7雜環基、羥基及策j 氰基或C3_C7環烷基取代；或 R1與w-s〇2基團及w_so2基團所結合』 具有環A之C：5 _C7雜環，而其中該c5 _c7雜 之環原子一起形成 貧環A之c5 雜環’而其中該c5 _c7雜環與環A係共用兩 相鄰環原子’且該C5_C7雜環係視情況被_基取代； w為CVC4次烧基、Q-C4次烯基、c c女援松Λ点 個相鄰環原子，且 C3 -c7次環烧基或次苯 124931 200823204 基’各視情況被q -c3烷基取代；且 R與R11和此兩者所結合之氮原子—起形成甲基-四 氳峨哈小基。 22·如明求項1之化合物，其係選自式（Im)化合物，及其藥學 上可接受之鹽、水合物及溶劑合物：
    其中： 汉’ R13，R1 4及R15係各獨立選自包括Η、_ch3、魏基、 C1 及 Br ; R係選自包括η、CrQ烷氧基、羰Ci_C6_烷氧基、羥基 及苯基；或 R1與W-S〇2基團及W-S〇2基團所結合之環原子一起形成 具有裱八之（：5_(：7雜環，而其中該C5_C7雜環與環A係共用兩 〇 個相鄰環原子，且該Q-C7雜環係視情況被酮基取代； W 係選自包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、 、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH-、1，3-次環戊基、 -C(CH3)2CH2-、_CH2C(CH3)2CH2-、4-四氫哌喃-2-基、3-四氫 咬喃冰基及l，4-次苯基；且 Rl G與Rl 1和此兩者所結合之氮原子一起形成2-曱基-四 氫吡咯-1-基。 23.如請求項1之化合物，其係選自式（Im)化合物，及其藥學 上可接受之鹽、水合物及溶劑合物： 124931 200823204
    其中： R12，R13，R14 及 R15 各為 H; Rl係選自包括Η、-〇CH3、-OCH2CH3、_c(=o)och2ch3、 •C(=0)0C(CH3 )3、羥基及苯基； W係選自包括-ch2ch2-與-HOCH-;且 R10與R11和此兩者所結合之氮原子一起形成2_甲基， 氫吡咯-1-基。 24_如請求項i之化合物，其係選自式（1〇)化合物，及其藥學上 可接受之鹽、水合物及溶劑合物··
    其中： R12，R13，R14 及 R15 各為 H; Rl係選自包括 Η、_〇CH3、-0(¾¾、-C(=0)〇CH2CH3、 -C(=0)0C(CH3 )3、經基及苯基； w係選自包括·〇ί2αι2-與_hc=ch_ ;且 R10與R11和此兩者所結合之氮原子一起形成2_甲基-四 氫外(:哈-1-基。 如明求項1之化合物，其係選自式（jq)化合物，及其藥學上 可接受之鹽、水合物及溶劑合物： 124931 200823204
    其中： R12，R13，R14 及 R15 各為 H; R 係選自包括 Η、-〇CH3、-〇CH2CH3、-C(=0)0CH2CH3、 -c(=o)oc(ch3)3、羥基及苯基； ( W係選自包括-CH2 CH2 -與-HC=CH-;且 R10與R11和此兩者所結合之氮原子一起形成2_曱基-四 氫吡咯-1-基。 26·如請求項1之化合物，其係選自式（Is)化合物，及其藥學上 可接受之鹽、水合物及溶劑合物：
    (Is) 其中： 環A係選自：
    X為N或CH ; Y為N或CH ;且Z為N或CH ;其條件是X、 Y及Z之至少一個為n; J為N或NH ;且E與G係各獨立選自N或S，其條件是e 與G之至少一個為n ; R1係選自包括Η、q-Q烷氧基、羰烷氧基 '羥基 及苯基；或 124931 200823204 R1與w-s〇2基團及w-s〇2基團所結合之環原子一起形成 具有環A之C^-C：7雜環，而其中該Cs_C7雜環與環人係共用兩 個相鄰環原子； ， W 係選自包括-CH2-、-CH2CH2-、-ch(ch3)ch2-、 -CH2CH2CH2·、-CH2CH2CH(CH3)-、-HOCH-、1，3_次環戊 基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氫哌喃 _2_基、 3_四氫哌喃-5_基及l，4-次苯基；且 (' Rl G與Rl 1和此兩者所結合之氮原子一起形成2-甲基-四 氫吡咯-1-基。 27·如明求項1之化合物，其係選自式（Is)化合物，及其藥學上 可接受之鹽、水合物及溶劑合物：
    其中： 環A係選自：
    X為N或CH ; Y為N或CH ;且Z為N或CH ;其條件是X、 Y及Z之至少一個為N; J為N或NH;且E與G係各獨立選自N或S，其條件是E 與G之至少一個為n ; R1係選自包括 Η、-OCH3、-0CH2CH3、-C(=0)0CH2CH3、 -C(=〇)〇C(CH3 )3、羥基及苯基； w係選自包括_CH2CH2-與-HC=CH_ ;且 124931 -10- 200823204 尺1«與1111和此兩者所結合之氮原子一起形成2_甲基-四 鼠p比略-1-基。 28·如請求項1之化合物，其係選自下列化合物，及其藥學上 可接受之鹽、水合物及溶劑合物： 1-[2-(4’-甲烧石黃基-聯苯-4-基）-乙基]-2-甲基-四氫p比略； 1-[2-(4’-乙烧磺醢基-聯苯-4-基）-乙基]-2-甲基-四氫p比略； 1- {2-[4’_(2·甲氧基乙烧石黃隨基）-聯苯-4-基]-乙基}-2-曱基_ 四氫吡咯； 2- 甲基小{2-[4*-(丙烧-2_石黃醯基）_聯苯-4-基]-乙基}·四氫峨 咯； 2-甲基-1-{2-[4’-(丙烧-1-績醯基)-聯苯-4-基]-乙基卜四氫p比洛； 2-甲基-l-[2-(4f_苯基甲烧石黃醯基-聯苯-4-基）-乙基]-四氫ρ比洛； 6-{4-[2-(2-甲基-四氫ρ比洛_1_基）_乙基]•苯基}_ι，ι_二酮基-1入6-硫咣-4-酮； 1- {2-[4’-(3-曱氧基-丙烧-1-石黃酸基）-聯苯《4-基]-乙基}-2-甲基 -四氫吡咯； 2- 甲基_1-{2-[4’-(2-甲基，丙烧小石黃醯基）_聯苯4-基]-乙基}-四氫吡咯； 2-{4’-[2-(2-甲基·四氫π比洛-1-基）-乙基]_聯苯基冬磧醯基}-乙醇； {4’·[2-(2-甲基-四氫吡咯小基）-乙基]_聯苯基冬磺醯基卜醋 酸乙酯； 1-{2-[4’-(2-乙氧基乙烷磺醯基）·聯苯_4_基]_乙基}_2-曱基-四 氫P比洛； 124931 -11 - 200823204 1-[2-(4’-乙烯磺醯基-聯苯-4-基）-乙基]-2-甲基-四氫吡咯； 1-[2-(4’-環戊烷磺醯基-聯苯冰基）-乙基]-2-甲基-四氫吡咯； 3-{4’-〇(2-甲基-四氫吡洛小基）-乙基]-聯苯基冰石黃醯基}-丙-1-酵； 1- {2-[3’-(2-曱氧基-乙烷石黃醯基）_聯苯-4-基]-乙基}-2-甲基- 四氫吡咯； 2- {4’-〇(2-甲基-四氫吡咯-1·基）_乙基]•聯苯基_3_磺醯基}_ 乙醇； {4-[2-(2-曱基·四氮p比嘻基）·乙基]-聯苯基_4_石黃酿基}_醋 酸第三-丁 g旨；及 {442_(2_甲基·四氫吡咯小基）_乙基]_聯苯基_4_磺醯基卜醋 酸甲酉旨； 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 29. 如請求項28之化合物，其中該化合物為⑻_對掌異構物。 30. 如請求項1之化合物，其係選自式（Is)化合物，及其藥學上
    可接受之鹽、水合物及溶劑合物：
    R11 / N 、R10 (Is) 其中： 環A係選自包括1，4-次苯基、1，3_次苯基、4-羧基-1，3-次苯 基、4-甲基-1，3-次苯基、次π比σ定·2,5-基、次。密u定-2,5-基及1，2,4_ 次噻二唑-3,5-基； R1 係選自包括 Η、-och3、-och2ch3、-c(=o)och3、 -C(=0)0CH2 ch3、_c(=o)oc(ch3 )3、羥基、苯基、嗎福啉-4- 124931 -12- 200823204 基、四氫碌喃-4-基、羧基、4-氰基六氫吡啶小基、胺基、 環己胺基、甲胺基、四氫-T7底喃·2-基；或 w 係選自包括-CH2_、-CH2CH2_、-CH(CH3)CH2·、 -CH2CH2CH2-、-HC=CH-、1，3-次環戊基、-CH2C(CH3)2CH2-、 4-四氫味喃-2-基、-CH2HOCH- 、-CH2 CH2 C(=0)-、 -CH2 CH(CH3 )CH2 _、-CH2 CH(CH3)-及次六氫外卜定-2,4-基；且 R1 G與R11和此兩者所結合之氮原子一起形成2_甲基-四 鼠ρ比鳴^ -1-基。 31.如請求項1之化合物，其係選自下列化合物，及其藥學上 可接受之鹽、水合物及溶劑合物： 3- 甲烷磺醯基-4’-[2-(2-甲基-四氳吡咯基）_乙基]_聯苯基 -4-羧酸； 2-甲基氫-乘喃-4-石黃醯基）-聯苯_4-基]-乙基卜四 氫峨洛； 2-甲烧石黃酸基-5-{4-[2-(2-曱基-四氫p比洛_ι_基）_乙基]_苯基 吡啶； 1- {2-[442-甲氧基-丙烷_ι_磺醯基）·聯苯I基]•乙基}_2_甲基 -四氫卩比嘻； 2- 甲烧石黃醯基-5-{4-[2-(2-甲基·四氫ρ比0各-1_基）_乙基]-苯基}· 嘧啶； 4- (2-{4’-[2_(2-甲基-四氫吡咯-1-基）_乙基 >聯苯基冰石黃醯 基}-乙基）-嗎福p林； 2·曱基-1-{2-[4’-(四氫-旅喃-4-基甲烧石黃醯基 >聯苯冰基]•乙 基}-四氫卩比略； 124931 •13- 200823204 1-[2-(3’-甲烷磺醯基卓曱基-聯苯斗基 > 乙基曱基-四氫 吡咯； 3-{4’-[2-(2-甲基-四氫峨嘻-1-基）-乙基]•聯苯基_4·石黃醯基卜 丙酸； 1- (2-{442-(2-甲基-四氫峨嘻_1_基）_乙基]-聯苯基冰石黃醯 基}乙基六鼠口比°定-4-甲月膏； 2_甲基小{2-[4f-(丙-2_稀小績醯基）-聯苯-4-基]-乙基}-四氫 吡咯； 2- {442-(2-甲基-四氫叶b洛-1-基）>乙基]-聯苯基冰石黃醯基卜 乙胺， 環己基-(2-{4·-[2-(2-甲基-四氫p比洛-1-基）_乙基]_聯苯基冰石黃 酿基}-乙基）-胺； 5-曱烧磺醢基-2-{4-[2-(2-甲基-四氫峨嘻_1_基 > 乙基]_苯基卜 吡啶； Ν-甲基-3-(4’-(2-(2·曱基四氫吡咯小基）乙基）聯苯_4_基確醯 基）丙醯胺； 3- (442-(2-甲基四氫吡咯-μ基）乙基）聯苯冰基磺醯基）小嗎 福琳基丙-1-酮； 4- (4H2-(2-甲基四氫吡咯+基）乙基）聯苯冰基磺醯基）六氫 峨唆； 5- (4-(2-(2-甲基四氫吡咯+基）乙基）苯基）_3_(曱磺醯 基）-1，2,4-者二唑； 1-{2-[4’-(3-曱氧基-丙烧小確醯基聯苯_4基〉乙基卜甲基 -四氫卩比洛； 124931 -14· 200823204 1- (2-(41-(2-甲氧基乙基磺醯基）聯苯·4_基）乙基）_2_甲基四氫 吡咯； 2,2_二甲基-3-(4’-(2_(2-曱基四氫吡咯小基）乙基）聯苯_4_基 磺醯基）丙-1_醇； 2- 甲基]-(2-(4’-((四氫-2Η-哌喃_2_基）甲磺醯基）聯苯冰基）乙 基）四氫峨υ各； 1_(2_(4’-(甲氧基甲磺醯基）聯苯_4_基）乙基>2•甲基四氫吡 咯； 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 32·如凊求項31之化合物，其中該化合物為（R)-對掌異構物。 33·一種醫藥組合物，其包含如請求項1至32中任一項之化合 物及藥學上可接受之載劑。 34· 一種如請求項1至32中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於治療組織胺Η3_受體有關聯之病症。 35·如=求項34之用途，其中該組織胺Η3_受體有關聯之病症 係選自包括認知病症、癲癇、腦部創傷、抑鬱、肥胖、睡 眠與睡不著之病症、發作性睡病、猝倒、睡眠過度、嗜眠 被候族、噴射遲延、睡眠窒息等，注意力不足活動過度病 症（ADHD)、精神分裂症、過敏反應、上氣道中之過敏性回 應咬過敏性鼻炎、鼻塞、癡呆症及阿耳滋海默氏病。 36·如研求項35之用途，其中該組織胺H3·受體有關聯之病症 為睡眠或睡不著之病症。 37·如請求項35 、 、$之用途，其中該組織胺Η3-受體有關聯之病症 為認知病症。 124931 •15- 200823204 38·如請求項35之用途，其甲該組織胺H3_受體有關聯之病症 為弊倒。 39.-種如請求項任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於引致睡不著。 4。·途種ΓΓΐΓ至32中任一項之化合物於藥劑製造上之用 4樂劑係用於治療疼痛。 至32中任一 f ^種製備組合物之方法，其包括將如請求項1 項之化合物與藥學上可接受之載劑混合。、1 124931 -16 -
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TW096136478A TW200823204A (en) 2006-10-17 2007-09-28 Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto

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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
JP2010529130A (ja) * 2007-06-08 2010-08-26 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの結晶形、およびその組成物ならびにそれに関連する方法
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
US20110021538A1 (en) * 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
CA2719373A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the synthesis of (r)-1-{2-[4'-(3-methoxypropane-1-sulfonyl)-biphenyl-4-yl]-ethyl}-2-methyl-pyrrolidine
US9034911B2 (en) 2008-10-28 2015-05-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Composition of a 5-HT2A serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
GB201005511D0 (en) 2010-03-31 2010-05-19 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
FR2974729B1 (fr) * 2011-05-02 2013-04-19 Servier Lab Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
JP6253668B2 (ja) * 2013-01-09 2017-12-27 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 認識障害の処置のためのヒスタミンｈ３受容体調節因子としてのビフェニル−エチル−ピロリジン誘導体
CA2989343A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Yandong Wen Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
WO2020092604A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pitolisant
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder
CN115160584B (zh) * 2022-07-06 2024-03-22 西北工业大学 一种基于阳离子-π与静电作用协同构筑异质孔超分子有机框架及制备方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217986A (en) * 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
US5352707A (en) * 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
DE69333489T2 (de) * 1992-09-14 2005-04-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung als Angiotensin II Antagonisten
US5541217A (en) * 1995-05-17 1996-07-30 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-arylcyclopenta[c]pyrrole analgesics
US5869479A (en) * 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
DE19937537A1 (de) * 1999-08-09 2001-03-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
US20040044029A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-04 Dart Michael J. Azabicyclic compounds are central nervous system active agents
US7244852B2 (en) * 2003-02-27 2007-07-17 Abbott Laboratories Process for preparing 2-methylpyrrolidine and specific enantiomers thereof
GB0308333D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1735278B1 (en) * 2004-04-01 2010-01-06 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
US20050245543A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Pfizer Inc Histamine-3 receptor antagonists
US7145005B2 (en) * 2004-05-12 2006-12-05 Abbott Laboratories 2-(6-{2-[(2R)-2-Methyl-1-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-2-naphthalen-2-yl)-2H-pyridazin-3-one salts and their preparation
US7960402B2 (en) * 2004-09-07 2011-06-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamoyl-substituted spiro derivative
JP2008521847A (ja) * 2004-12-03 2008-06-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈ３拮抗剤としての３−置換ピリジン誘導体
ATE437856T1 (de) * 2005-01-19 2009-08-15 Hoffmann La Roche 5-aminoindol-derivate
US20060188960A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Waters Stephen M Chimeric histamine H3 receptor
CA2612409A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthyridine compounds
SI1948607T1 (sl) * 2005-09-16 2010-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Ciklopropil amini kot modulatorji histaminskega H3 receptorja
JP4879997B2 (ja) * 2005-11-30 2012-02-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １，５−置換インドール−２−イルアミド誘導体
EP1966143A2 (en) * 2005-12-21 2008-09-10 Schering Corporation Substituted aniline derivatives useful as histamine h3 antagonists
WO2007108936A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-27 Wyeth N-substituted-azacyclylamines as histamine-3 antagonists
AU2007254232A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Wyeth N-benzoyl-and N-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists
MX2008015365A (es) * 2006-05-30 2008-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de piridil amida sustituidos como moduladores del receptor h3 de la histamina.
WO2008005338A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the histamine h3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US7507736B2 (en) * 2007-02-07 2009-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-2-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
US7648979B2 (en) * 2007-02-07 2010-01-19 Hoffmann-La Roche Inc. 5-amido-(1H-indol-2-yl)-piperazin-1-yl-methanone derivatives
US7557108B2 (en) * 2007-02-07 2009-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. (Indol-4-yl) or (indol-5-yl)-piperazinylmethanones
US7846930B2 (en) * 2007-05-18 2010-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Diaryl-substituted tetrahydroisoquinolines as histamine H3 receptor and serotonin transporter modulators
CL2008001503A1 (es) * 2007-05-24 2008-07-04 Wyeth Corp Compuestos derivados de azaciclilbenzamidas, antagonistas de histamina-3; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para tratar un trastorno neurodegenerativo, como alzheimer, parkinso
CN101848896A (zh) * 2007-09-12 2010-09-29 惠氏有限责任公司 作为组胺-3拮抗剂的异喹啉基和异吲哚啉基衍生物
TW200918062A (en) * 2007-09-12 2009-05-01 Wyeth Corp Azacyclylisoquinolinone and-isoindolinone derivatives as histamine-3 antagonists
US20090131417A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-21 Letavic Michael A Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
WO2009143153A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrrolidine amides as modulators of the histamine h3 receptor
US20100130477A1 (en) * 2008-11-25 2010-05-27 Astrazeneca Ab Spirocyclobutyl Piperidine Derivatives

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