EA009818B1 - Замещенные алкиламидопиперидины - Google Patents

Замещенные алкиламидопиперидины Download PDF

Info

Publication number
EA009818B1
EA009818B1 EA200501122A EA200501122A EA009818B1 EA 009818 B1 EA009818 B1 EA 009818B1 EA 200501122 A EA200501122 A EA 200501122A EA 200501122 A EA200501122 A EA 200501122A EA 009818 B1 EA009818 B1 EA 009818B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperidinyl
propyl
phenyl
compound
chlorophenyl
Prior art date
Application number
EA200501122A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501122A1 (ru
Inventor
Мохаммад Р. Марзабади
Джон М. Ветцель
Чиен-Ан Чен
Ю Дзианг
Каи Лу
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA200501122A1 publication Critical patent/EA200501122A1/ru
Publication of EA009818B1 publication Critical patent/EA009818B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям, которые представляют собой селективные антагонисты рецепторов меланин-концентрирующего гормона-1 (МСН1). Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится к фармацевтической композиции, полученной объединением терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Данное изобретение дополнительно относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему объединение терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Данное изобретение также относится к способу снижения массы тела у субъекта, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для снижения массы тела субъекта, данное изобретение дополнительно относится к способу лечения субъекта, страдающего от депрессии и/или тревожного состояния, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения депрессии и/или тревожного состояния у субъекта.

Description

Меланинконцентрирующий гормон (МСН) представляет собой циклический пептид, первоначально выделенный из гипофиза лососевых (рыба голец) (КагаисЫ с! а1., 1983). В рыбе пептид, состоящий из 17 аминокислот, вызывает агрегацию меланина с меланофорами и ингибирует высвобождение АСТН, выступая в качестве функционального антагониста α-Μ8Η. МСН млекопитающих (19 аминокислот) является высококонсервативным для крысы, мыши и человека, проявляя 100% идентичность аминокислот, но его физиологические роли менее понятны. Сообщалось, что МСН участвует во множестве процессов, включая питание, водный баланс, энергетический метаболизм, общее состояние возбуждение/внимание, память и познавательные функции, а также психиатрические нарушения (см. обзоры Вакег, 1991; Вакег, 1994; №1юп. 1994; Кшдде е! а1., 1996). Его роль в питании или регулировании веса тела подкрепляется недавней публикаций в журнале №1Шге (Он е! а1., 1996), где продемонстрировано, что МСН сверхэкспрессируется в гипоталамусе мышей оЬ/оЬ по сравнению с мышами оЬ/+ и что голодание дополнительно повышает мРНК МСН как у мышей, страдающих ожирением, так и у нормальных мышей во время голодания. МСН также стимулирует питание у нормальных крыс при введении в виде инъекции в боковой желудочек (Κοκκί е! а1., 1997). Также сообщалось, что МСН функционально антагонизирует поведенческие эффекты α-Μ8Η (М111ег е! а1., 1993; Сопха1ех е! а1., 1996; 8апс11ех е! а1., 1997); в дополнение было показано, что стресс увеличивает уровни РОМС мРНК, понижая при этом уровни предшественника МСН - мРНК препроМСН (ррМСН) (Ргекке е! а1., 1992). Таким образом, МСН может служить в качестве первичного нейропептида, вовлеченного в стрессовые реакции, а также в регулирование питания и половой активности (Вакег, 1991; Кшдде е! а1., 1996).
Хотя предполагается, что биологическое действие МСН опосредовано специфическими рецепторами, сайты связывания МСН хорошо описаны не были. Сообщалось, что тритированный лиганд ([3Н]МСН) проявляет специфическое связывание с мембранами мозга, но он оказался непригодным для анализов насыщения, так что ни сродство, ни Втах определены не были (ΌΐΌζάζ и ЕЬег1е, 1995). Радиоактивное иодирование тирозина в тринадцатое положение привело к лиганду с заметно пониженной биологической активностью (см. Ότοζάζ и ЕЬег1е, 1995). Напротив, радиоактивное иодирование аналога МСН [Р1е13, Туг19]-МСН оказалось успешным (Ότοζάζ е! а1., 1995); лиганд сохранял биологическую активность и проявлял специфическое связывание с множеством клеточных линий, включая меланому (В16-Е1, С4Е, и С4Е-7), РС12 и клетки СО8. В клетках С4Е-7 Ко = 0,118 нМ и Втах ~1100 сайтов/клетку. Важно то, что связывание не ингибировалось α-Μ8Η, но слабо ингибировалось ΑΝΕ крысы (К1 = 116 нМ относительно 12 нМ для природного МСН) (Ότοζάζ е! а1., 1995). Позднее сообщалось о специфическом МСН связывании в трансформированных кератиноцитах (ВитдаЮ е! а1., 1997) и клетка меланомы (Ότοζάζ е! а1., 1998), где исследования по фотосшиванию позволяют предположить, что рецептор представляет собой мембранный белок с видимым молекулярным весом 45-50 кД, сопоставимым с диапазоном молекулярных масс суперсемейства рецепторов ОРСК.. До настоящего времени не сообщалось о радиоавторадиографических исследованиях локализации рецептора МСН.
На основании локализации и биологической активности пептида МСН предполагается, что модулирование активности рецептора МСН может оказаться полезным для ряда терапевтических применений. Роль МСН в питании охарактеризована лучше всего для его потенциальных клинических применений. МСН экспрессируется в боковом гипоталамусе, области мозга, вовлеченной в регулирование жажды и голода (Сп11оп е! а1., 1997); недавно было показано, что орексины А и В, которые представляют собой эффективные орексигенные агенты, имеют очень близкое расположение с МСН в боковом гипоталамусе (8акига1 е! а1., 1998). Уровни мРНК МСН в данной области мозга повышены у крыс через 24 ч после лишения их пищи; (Негуе и Ее11тап, 1997); после инъекции инсулина наблюдалось заметное увеличение избытка и интенсивности окрашивания МСН-иммунореактивного перикариона и волокон параллельно с повышением уровня мРНК МСН (Ва11)аош-Вои1и^1 е! а1., 1994). Со способностью МСН стимулировать питание у крыс (Кокка е! а1., 1997) согласуется наблюдение, что уровни мРНК МСН повышенно регулируются в гипоталамусе страдающих ожирением мышей оЬ/оЬ тюе (Он е! а1., 1996) и понижаются в гипоталамусе крыс, обработанных лептином, потребление пищи и повышение веса тела у которых также снижены (8айи, 1998). Оказалось, что МСН действует в качестве функционального антагониста меланокортиновой системы в своем влиянии на потребление пищи и на гормональную секрецию в НРА (гипоталамослизистая/надпочечная ось) (Ειιά\νί§ е! а1., 1998). Совместно эти данные позволяют предположить роль эндогенного МСН в регуляции энергетического баланса и ответной реакции на стресс и обеспечить логическое обоснование для разработки специфических соединений, действующих в качестве рецепторов МСН для применения при лечении ожирения и родственных со стрессом нарушений.
Во всех разновидностях, изученных к настоящему времени, основная часть нейронов МСН клеточной группы имеет достаточно постоянное расположение в данных областях бокового гипоталамуса и субталамуса, где они располагаются и могут быть частью некоторых из так называемых «экстрапирамидальных» двигательных цепей. Они включают основные стриато- и паллидо-фугальные пути, включая таламус и кору головного мозга, области гипоталамуса и обратные связи с субталамовыми ядрами, чёрную субстанцию и центры среднего мозга (В1!!епсоит1 е! а1., 1992). При их расположении клеточная груп- 1 009818 па МСН может пытаться образовать мостик или механизм для экспрессии гипоталамусной внутренней активности с подходящей и координированной двигательной активностью. Клинически это может иметь определенное значение для того, чтобы рассматривать вовлечение системы МСН в нарушения движения, такие как болезнь Паркинсона и хорея Хантингтона, в которые, как известно, включены в эстрапирамидальные цепи.
В соответствии с исследованиями генетической цепи человека аутотентичные центры ЬМСН расположены на хромосоме 12 (12с.|23-24) и вариантные центры ЬМСН на хромосоме 5 (5с.|12-13) (Ре6еи!оиг е! а1., 1994). Расположение хромосомы (локус) 12с.|23-24 соответствует локусу, где размещается аутосомальная доминантная мозжечковая атаксия типа 11 (8СА2) (АиЬигдег е! а1., 1992; Т\\'е11к е! а1., 1992). Данное заболевание включает нейродегенеративные нарушения, включая оливомостомозжечковую атрофию. Кроме того, ген болезни Дариера расположен в локусе 12с.|23-24 (Сгаббоек е! а1., 1993). Болезнь Дариера характеризуется аномалиями адгезии кератиноцитов и психическими расстройствами в некоторых семьях. С точки зрения функциональных и нейроанатомических моделей нервной системы МСН крысы и мозга человека, ген МСН может являться хорошим кандидатом для 8СА2 или болезни Дариера. Интересно, что заболевания с высоким социальным влиянием расположены в данном локусе. Действительно, ген, ответственный за хронические или острые формы спинальной мышечной атрофии, приписан к хромосоме 5с.| 12-13 с использованием генетического анализа сцепления между генными локусами (Ме1к1 е! а1., 1990; ХУек!Ьгоок е! а1., 1992). Кроме того, независимые линии доказательств поддерживают отнесение локуса специализированной шизофрении к хромосоме 5д11.2-13.3 (8йетпд1оп е! а1., 1988; Вакке!! е! а1., 1988; Сййаш е! а1., 1989). На основании вышеуказанных исследований предполагается, что МСН может играть роль в нейродегенеративных заболеваниях и эмоциональных нарушениях.
Дополнительные терапевтические применения для МСН-родственных соединений предлагаются на основании наблюдаемого влияния МСН в других биологических системах. Например, МСН может регулировать репродуктивные функции у самцов и самок крыс. Транскрипты МСН и пептид МСН были выявлены в зародышевых клетках при исследовании взрослых особей крыс. Что позволяет предположить, что МСН может участвовать в обновлении стволовой клетки и/или дифференциации ранних сперматоцитов (Негу1еи е! а1., 1996). МСН, введенный непосредственно в срединное предзрительное поле (МРОА) или переднесрединное ядро (УМЫ), стимулирует половую активность у самок крыс (Сопха1ех е! а1., 1996). У овариэктомированных крыс, которых насыщали эстрадиолом, МСН стимулировал высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ), тогда как антисыворотка анти-МСН ингибировала высвобождение ЛГ (Сопха1ех е! а1., 1997). 2опа шеейа, которая содержит большую популяцию клеточных тел МСН, ранее была идентифицирована как регуляторный сайт преовуляторного подъема концентрации ЛГ (Мае1<епх1е е! а1., 1984). Сообщалось, что МСН влияет на высвобождение слизистых гормонов, включая АСТН и окситоксин. Аналоги МСН также можно использовать при лечении эпилепсии. В ΡΤΖ-модели приступа инъекция МСН перед индуцированием приступа предотвращает активность приступа, как на крысах, так и на морских свинках, на основании чего предполагается, что МСН-содержащие нейроны могут участвовать в относящейся к нервной системе схеме действия, предшествующей ΡΤΖиндуцированному приступу (Кшдде и Уадпег, 1997). Также наблюдалось, что МСН воздействует на поведенческие корреляции познавательных функций. Обработка МСН ускоряет затухание ответной реакции пассивной ликвидации у крыс, поднимая вопрос о возможности того факта, что антагонисты МСЕ рецептора могут оказаться благоприятными для хранения информации и/или сохранения памяти. Возможная роль МСН в модулировании или ощущении боли поддерживается плотной иннервацией околоводопроводного серого вещества (РАС) МСН-положительными волокнами. Наконец, МСН может участвовать в регулировании потребления жидкости. 1СУ инфузия МСН, проведенная находящейся в сознании овце, приводила к диауретическим, натрийуретическим и калийуретическим изменениям в ответ на повышение объема плазмы (Рагкек, 1996). Совместно с анатомическими данными, сообщающими о присутствии МСН в регулирующих жидкость областях мозга, результаты указывают, что МСН может представлять собой важный пептид, включенный в центральный контроль гомеостаза жидкости у млекопитающих.
Недавно были опубликованы данные по идентификации связанного с С-белком рецептора для МСН (СйашЬегк е! а1., 1999; 8айо е! а1., 1999). Данные группы исследователей идентифицировали МСН как эндогенный лиганд для одиночного связанного с С-белком рецептора 8БС-1 человека (Ьакауе е! а1., 1998). Крысиный гомолог данного рецептора (называемый сейчас МСН-1), как сообщалось, локализован в областях мозга крысы, связанных с поведением при питании (например, дорсосрединный и переднесрединный гипоталамус). Связь между МСН-1 и влиянием МСН на питание подкрепляется недавними сообщениями о фенотипе мышей с «нокаутированным МСН-1». Две группы исследователей (Магкй е! а1., 2002; С’11еп е! а1., 2002) независимо показали, что целевое прерывание гена МСН-1 рецептора (нокаутирование МСН-1) у мышей приводит к появлению животных, которые являются гиперфаговыми, но тощими и имеют пониженную массу тела по сравнению с парным потомством дикого типа. Снижение массы тела приписывают увеличению метаболизма. Каждая из групп продемонстрировала, что мыши с «нокаутированным МСН-1» резистентны к индуцированному питанием ожирению и, в общем, обладают весом, аналогичным весу потомства, поддерживаемого регулярным питанием.
- 2 009818
Наконец, к настоящему времени в литературе описаны синтетические молекулы антагонисты рецептора МСН-1.
Вейпагек е1 а1. (Вейпагек е1 а1., 2002) сообщили о синтезе пептидных антагонистов МСН-1, обладающих высокой аффинностью. Кроме того Такека\га е1 а1. (Такека\га е1 а1., 2002), описали небольшую молекулу, являющуюся антагонистом МСН-1. Данное соединение, Т-226296, обладает высокой аффинностью в отношении рецептора МСН-1 (~5-9 нМ для МСН-1 крысы и человека) и, как было показано, ингибирует потребление пищи, индуцированное внутрицеребровентикулярным применением МСН. Эти данные обосновывают стратегию использования антагониста рецептора МСН-1 для лечения ожирения.
Кроме того, авторы настоящего изобретения в собственных исследованиях протестировали антагонисты МСН-1 на нескольких животных моделях, что хорошо известно в качестве прогноза для эффективности соединений при применении на людях, см. Воготеку, е1 а1. (2002). Данные эксперименты показывают, что антагонисты МСН-1 могут использоваться для лечения ожирения, депрессии, тревожного состояния, а также заболеваний мочевыводящих путей.
Как использовано в данном изобретении, термин «антагонист» относится к соединению, которое связывается с рецептором и понижает его активность в присутствии агониста. В случае связанного с Сбелком рецептора активация может быть измерена с использованием любой подходящей системы вторичного мессенджера, которая связывается с рецептором в клетке ткани, в которой экспрессируется рецептор. Некоторыми конкретными, но не органичивающими примерами хорошо известных систем вторичных мессенджеров являются аденилатциклаза, внутриклеточная мобилизация кальция, активация ионного канала, гуанилатциклаза и гидролиз фосфолипидинозитола. Наоборот, термин «агонист» относится к соединению, которое связывается с рецептором и повышает его активность по сравнению с активностью рецептора в отсутствие какого-либо агониста.
В одном варианте осуществления данного изобретения описан синтез новых соединений, которые селективно связываются с клонированным рецептором меланинконцентрирующего гормона-1 (МСН1) человека по сравнению с другими клонированными связанными с С-белком рецепторами ингибируют активацию рецепторов, как измерено с использованием анализов ίη νίΐτο. Описанные далее анализы связывания рецептора ίη νίΐτο были осуществлены на различных культивированных клеточных линиях, каждая из которых была трансфецирована и экспрессировала лишь единственный клонированный рецептор.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению также можно использовать для лечения аномальных состояний, таких как нарушения питания (ожирение, булимия и нервная булимия), половых/репродуктивных нарушений, депрессии и тревожных состояний, эпилептических припадков, гипертензии, церебрального кровоизлияния, застойной сердечной недостаточности, нарушений сна или любых других состояний, для которых антагонизм МСН1 рецептора может оказаться благоприятным. Дополнительно соединения по настоящему изобретению можно использовать для снижения массы тела субъекта. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения заболеваний мочевыводящих путей.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру ^Х,_
X X О
где каждый Κι независимо представляет собой водород; -Е; -С1 или линейный или разветвленный С1-С7алкил;
где К2 и К3 вместе могут представлять собой -(СН2)Р-;
где К4 представляет собой линейный или разветвленный С1-С7алкил или С3-С6циклоалкил;
где каждый К5 независимо представляет собой водород;
где каждый Кб независимо представляет собой водород;
где каждый К7 независимо представляет собой водород;
где каждый т независимо представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
где η представляет собой целое число 2;
где р представляет собой целое число от 2 до 5 включительно;
где с.| представляет собой целое число 0;
где каждый X независимо представляет собой СК или Ν, при условии, что если один X представляет собой Ν, то оставшиеся X представляют собой СК;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления соединение имеет структуру
- 3 009818
где X, в одном случае, представляет собой Ν, а в другом случае представляет собой СВ|.
В предпочтительном варианте соединение является энантиомерно чистым, особенно диастереомерно чистым.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции для лечения аффективного нарушения, нарушения мочеиспускания или нарушения питания, которая включает терапевтически эффективное количество соединения, определенного выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также предлагает способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения, указанного выше, и фармацевтически приемлемого носителя.
Изобретение также предлагает применение соединения данного изобретения для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от эмоционального расстройства, выбранного из группы, состоящей из депрессии, основной депрессии, биполярного нарушения, агорафобии, специфической фобии, социальной фобии, навязчиво-компульсивного нарушения, пост-травматического стресса, острого стрессового состояния и тревожного состояния.
Изобретение также описывает применение соединения, имеющего структуру, определенную выше, для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от нарушения мочеиспускания, выбранного из группы, состоящей из непроизвольного мочеиспускания, позывов с недержанием мочи, частого мочеиспускания, безотлагательных позывов к мочеиспусканию, никтурии или энуреза, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения.
Изобретение также описывает применение соединения, имеющего структуру, определенную выше, для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от нарушения питания, выбранного из группы, состоящей из ожирения, булимии, нервной булимии или нервной анорексии, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения.
Изобретение предпочтительно предоставляет соединение, выбранное из группы, которую составляют
1-(4-хлорфенил)-№(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-фторфенил)-№(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(2-хлор-4-фторфенил)-№(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-фторфенил)-№(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид;
1-(2,4-дихлорфенил)-№(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-№(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклобутанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-№(3-{4-[3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-№(3-{4-[4-фтор-3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-№(3-{4-[3 -(пропиониламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклобутанкарбоксамид;
1-(4-фторфенил)-№(3-{4-[3 -(пропиониламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-фторфенил)-№(3-{4-[3 -(пропиониламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-№(3-{4-[3 -(пропиониламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-№(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид;
1-(4-фторфенил)-№(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-№(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклогексан- 4 009818 карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-М-(3-4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил|-1 -пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид;
Ν-(3-{4-[3 -(бутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоксамид;
Ν-(3-{4-[3 -(ацетиламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-фторфенил)циклогексанкарбоксамид;
Ν-(3-{4-[3 -(ацетиламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-№(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклобутанкарбоксамид;
Ν-(3-{4-[3 -(ацетиламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-хлорфенил)циклобутанкарбоксамид;
Ν-(3-{4-[3 -(ацетиламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-хлорфенил)циклогексанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-И-(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид;
Ν-(3-{4-[3 -(ацетиламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1-(4-хлорфенил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-И-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-И-(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-И-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-И-(3-4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклобутанкарбоксамид;
Ν-(3-{4-[3 -(бутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-фторфенил)циклогексанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-И-(3-4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид;
1-(4-фторфенил)-И-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид и
1-(4-фторфенил)-И-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид.
Подробное описание изобретения
Как использовано в настоящем изобретении, термин «гетероарил» включает пяти- и шестичленные ненасыщенные кольца, которые могут содержать один или несколько атомов кислорода, серы или азота. Примеры гетероарильной группы включают, но не ограничиваются указанным, карбазол, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил. Кроме того, термин «гетероарил» включает конденсированные бициклические системы, которые могут содержать один или несколько гетероатомов, таких как кислород, сера и азот. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничиваются указанным, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензо [Ь] фуранил, бензо [Ь]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, пуринил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензо [Ь]тиазолил, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 12,8-нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, фталимидил и 2,1,3-бензотиазолил. Термин «гетероарил» также включает указанные выше химические фрагменты, которые могут быть замещены одной или несколькими из следующих групп: -Р, -С1, -Вг, -I, ΟΝ, -ΝΟ2, линейный или разветвленный С1-С7алкнл, линейный или разветвленный С1-С7монофторалкнл, линейный или разветвленный Ц-Сщолифторалкил, линейный или разветвленный С2-С7алкенил, линейный или разветвленный С2-С7алкинил; С3-С7циклоалкил, С3С7монофторциклоалкил, С3-С7полифторциклсалкил, С5-С7циклоалкенил. Термин «гетероарил» дополнительно включает Ν-оксиды указанных выше химических фрагментов, которые включают по крайней мере один атом азота.
В настоящем изобретении термин «арил» означает фенил или нафтил.
В настоящем изобретении термин «линейный или разветвленный С1-С7алкил» относится к насыщенному углеводороду, содержащему от одного до семи атомов углерода включительно, такому как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил. Аналогично, «алкенил» и «алкинил», соответственно, обозначают такие группы, содержащие от двух до семи атомов углерода, включая одну двойную связь и тройную связь соответственно, такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил. Термин «С3-С7циклоалкил» обозначает моноциклический карбоцикл, содержащий от трех до семи атомов углерода, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т. д. Термин «Ц-Сщлкил-С^Сщиклоалкил» обозначает насыщенный алкильный углеводород, замещенный
- 5 009818 моноциклическим карбоциклическим кольцом, имеющим от трех до семи атомов углерода, присоединенным через С1-С7алкильный фрагмент, такой как метил-циклопропил, этил-циклопентил, н-пропилциклогексил и т.д.
Изобретение относится к каждому чистому стереоизомеру любого из описанных здесь соединений. Такие стереоизомеры могут включать энантиомеры, диастереомеры или Е или Ζ алкеновые или иминовые изомеры. Изобретение также относится к стереоизомерным смесям, включая рацемические смеси, диастереоизомерные смеси или Е/Ζ изомерные смеси. Стереоизомеры могут быть получены в чистом виде (Νοβπιάί. М.; 81егеозе1есбуе 8уи1йез1з, (1987) УСН Ебйот ЕЬе1, Н. и Азуттебтс 8уи1йез1з, Уойппез 3 В 5, (1983) Асабетк Ргезз, Ебйот Мотзои, 1.) или они могут быть разделены различными способами, такими как кристаллизация и хроматографические методы (1адиез, 1.; Со11е1, А.; ^беи, С; Еиаибошет Касета1ез апб Кезокбоиз, 1981, 1ойи ХУбеу апб 8оиз, и Азуттебк 8уи1йез1з, Уо1. 2, 1983, Асабетк Ргезз, Ебйот Мотзои, 1.). В дополнение соединения по настоящему изобретению могут представлять собой энантиомеры, диастереомеры, изомеры или два или несколько соединений могут присутствовать, образуя рацемические или диастереомерные смеси.
Соединения по настоящему изобретению предпочтительно имеют 80%-ную чистоту, более предпочтительно 90%-ную чистоту и наиболее предпочтительно 95%-ную чистоту. В данное изобретение включены фармацевтически приемлемые соли и комплексы описанных здесь соединений. Кислоты и основания, из которых получают такую соль, включают, но не ограничиваются перечисленными в данном описании кислотами и основаниями. Кислоты включают, но не ограничиваются указанным, следующие неорганические кислоты: хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, иодисто-водородную кислоту, серную кислоту и борную кислоту. Кислоты включают, но не ограничиваются указанным, следующие органические кислоты: уксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензойную кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту и миндальную кислоту. Основания включают, но не ограничиваются указанным, аммиак, метиламин, этиламин, пропиламин, диметиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин, этилендиамин, гидроксиэтиламин, морфолин, пиперазин и гуанидин. Изобретение дополнительно относится к гидратам и полиморфам всех описанных здесь соединений.
Настоящее изобретение включает в свой объем пролекарства соединений по изобретению. В общем, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений по изобретению, которые легко превращаются ίη у1уо в требуемые соединения. Таким образом, в настоящем изобретении термин «введение» будет охватывать лечение различных описанных состояний с помощью конкретно описанных соединений или с использованием соединения, которое, не будучи специально раскрытым, превращается в конкретное соединение ίη у1уо после введения пациенту. Обычные методики отбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в Иез1ди о£ Ргобгидз, еб. Н. Виибдаагб, Е1зеу1ет, 1985. Настоящее изобретение дополнительно включает метаболиты соединений по настоящему изобретению. Метаболиты включают активные частицы, образующиеся при введении соединений по данному изобретению в биологическую среду.
Далее настоящее изобретение относится к. фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления количество соединения составляет примерно от 0,01 до примерно 800 мг. В другом варианте осуществления количество соединения составляет примерно от 0,01 до примерно 500 мг. Еще в одном варианте осуществления количество соединения составляет примерно от 0,1 до примерно 250 мг. В другом варианте осуществления количество соединения составляет примерно от 0,1 до примерно 60 мг. Еще в одном другом варианте осуществления количество соединения составляет примерно от 1 до примерно 20 мг. В следующем варианте осуществления носитель представляет собой жидкость, и композиция представляет собой раствор. В другом варианте осуществления носитель представляет собой твердое вещество, и композиция представляет собой таблетку. В другом варианте осуществления носитель представляет собой гель, и композиция представляет собой капсулу, суппозиторий или крем. В следующем варианте осуществления соединение может быть введено в состав рецептуры как часть фармацевтического чрезкожного пластыря. Еще в одном следующем варианте осуществления соединение можно доставлять субъекту в виде спрея или ингалянта. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, полученной путем объединения терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Данное изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему объединение терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Твердый носитель может включать одно или несколько веществ, которые также могут выступать в качестве эндогенных носителей (например, питательное вещество или микропитательные носители), вкусовых агентов, смазывающих веществ, солюбилизаторов, суспендирующих агентов, наполнителей, агентов, улучшающих скольжение, вспомогательных веществ для прессования, связующих или дезинтегрирующих агентов для таблеток, также он может представлять собой инкапсулирующий материал. В
- 6 009818 таблетках, активный ингредиент смешивают с носителем, обладающим необходимыми компрессионными свойствами в подходящих пропорциях и придают ему требуемую форму и размер. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99% активного ингредиента. Предпочтительные твердые носители предпочтительно включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, поливинилпирролидин, низкоплавкие воски и ионообменные смолы.
Жидкие носители используются при получении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров и композиций под давлением. Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органическом растворителе, смеси их обоих или фармацевтически приемлемых маслах или жирах. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические вспомогательные добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, вкусовые агенты, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или регуляторы осмотического давления. Подходящие примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают воду (частично содержащую указанные выше вспомогательные добавки, например производные целлюлозы, предпочтительно раствор карбоксиметилцеллюлозы натрия), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например гликоли) и их производные и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения носитель также может представлять собой масляный сложный эфир, такой как этилолеат или изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители могут использоваться в стерильных жидких формах композиций для парентерального введения. Жидкий носитель для композиций под давлением может представлять собой галогенированный углеводород или другой фармацевтически приемлемый пропеллент.
Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, можно использовать для внутримышечной, интратекальной, эпидуральной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Стерильные растворы также можно вводить внутривенно. Соединения могут быть приготовлены в виде стерильной твердой композиции, которая может быть растворена или суспендирована во время введения с использованием стерильной воды, физиологического раствора или другой подходящей стерильной среды для инъекции. Носители предназначены для того, чтобы включать необходимые и инертные связующие вещества, суспендирующие агенты, лубриканты, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и покрывающие вещества. Соединение можно вводить перорально в виде стерильного раствора или суспензии, содержащей другие растворенные или суспендированные агенты (например, достаточное количество физиологического раствора или глюкозы для придания раствору изотонических свойств), соли желчных кислот, камедь, желатин, моноолеат сорбита, полисорбат 80 (олеатные сложные эфиры сорбита и его ангидриды, сополимеризованные с этиленоксидом) и тому подобное.
Соединения также можно вводить перорально в виде либо жидкой, либо твердой композиции. Композиции, подходящие для перорального введения включают твердые формы, такие как пилюли, капсулы, гранулы, таблетки и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры и суспензии. Формы, используемые для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии. Оптимальные дозировки для введения могут определяться специалистами в данной области и будут изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, концентрации препарата, способа введения и развития болезненного состояния. Дополнительные факторы, зависящие от конкретного субъекта, подвергаемого лечению, будут приводить к необходимости регулировать дозировку на основании возраста субъекта, веса, пола, питания и времени введения. В настоящей заявке термин «терапевтически эффективное количество» представляет собой любое количество соединения, которое при введении его субъекту, страдающему от заболевания, против которого соединения являются эффективными, вызывает уменьшение, ремиссию или регрессию заболевания. В настоящей заявке термин «субъект» относится к позвоночному животному, млекопитающему или человеку.
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от аномалии, где данная аномалия смягчается при уменьшении активности рецептора МСН1, включающему введение субъекту соединения по изобретению, которое представляет собой антагонист рецептора МСН1, в количестве эффективном для лечения аномалии у субъекта. В отдельных вариантах осуществления аномалия представляет собой регулирование нарушения стероидного или слизистого гормона, нарушение высвобождения эпинефрина, желудочно-кишечное нарушение, сердечно-сосудистое заболевание, нарушение электролитного баланса, гипертензию, диабет, дыхательное нарушение, астму, нарушение репродуктивной функции, иммунное нарушение, эндокринное нарушение, мышечно-скелетное нарушение, нейроэндокринное нарушение, когнитивное нарушение, нарушение памяти, такое как болезнь Альцгеймера, нарушение сенсорного модулирования и трансмиссии, нарушение моторной координации, нарушение сенсорной интеграции, нарушение моторной интеграции, нарушение допаминергической функции, такое как болезнь Паркинсона, нарушение сенсорной трансмиссии, нарушение обоняния, нарушение симпатической иннервации, аффективное нарушение, такое как депрессия и тревожное состояние, нарушение, связанное со стрессом, нарушение жидкостного баланса, нарушение, связанное с приступами, боль, психотическое поведение, такое как шизофрения, толерантность к морфину, опиатная зависимость, мигрень
- 7 009818 или нарушение мочевыводящих путей, такое как недержание мочи.
Следующее описание депрессивных и тревожных нарушений приведено в целях иллюстрации полезности соединений по данному изобретению. Данные ниже определения депрессивных и тревожных нарушений перечислены в «ΌίηβηοδΙχ апб §1аЙ811са1 Мапиа1 о£ Меп1а1 Ощогбега», 4-е издание (Ό8Μ-ΐν; Атепсап Р§усЫа1пс Аккоаабоп, 1994а) или «О1адпо811с апб 81а11511са1 Мапиа1 о£ Меп1а1 Ощогбега», 3-е исправленное издание (О8М-Ш-В; Атепсап Р8усЫа1пс АккоааНоп, 1987). Дополнительную информацию. касающуюся данных нарушений. можно найти в указанных ссылках. так же как и в процитированных ниже ссылках. все из которых включены в данное описание посредством ссылки. Депрессивные нарушения включают основное депрессивное нарушение и психическое депрессивное нарушение (Атепсап Р5ус1на1пс Аккоаабоп, 1994а; Атепсап Р8усЫа1пс Аккоаабоп, 1994Ь). Основное депрессивное нарушение характеризуется присутствием одного или нескольких основных депрессивных случаев без маниакальных или гипоманиакальных эпизодов. Основной депрессивный случай определяется как заметное и относительно постоянное депрессивное или психическое депрессивное настроение, которое обычно влияет на дневную деятельность (приблизительно каждый день по крайней мере в течение 2 недель); оно должно включать по крайней мере 4 из следующих 8 симптомов: изменение аппетита, изменение сна, психомоторное возбуждение или торможение, потеря интереса к обычным видам деятельности или снижение сексуального влечения, повышенная усталость, чувство вины или несостоятельности, замедленное мышление или нарушенная концентрация и суицидные попытки или суицидные идеи (Меб1са1 Есопотюк Сотрапу, 2002). Психическое нарушение включает тип депрессии, который является не достаточно серьезным, чтобы называть его основным депрессивным случаем, но который длится намного дольше, чем основное депрессивное нарушение без выраженных фаз.
Предполагается, что соединения по данному изобретению будут эффективными для лечения депрессии у пациентов с поставленным диагнозом депрессии при проведении одного или нескольких из следующих тестов: шкала оценок депрессии по Гамильтону (НОК.8), фиксация по пунктам депрессивного настроения по Гамильтону, общая клиническая оценка (СС1) серьезности заболевания. Кроме того предполагается, что соединения по данному изобретению будут эффективными для индуцирования улучшений некоторых измеренных в данных тестах факторов, таких как подфакторные баллы НОК.8, включая пункты депрессивного настроения, фактор нарушения сна и фактор тревоги и шкала СС1серьезности заболевания. Также предполагается, что соединения по данному изобретению будут эффективными для предотвращения рецидивов основных депрессивных случаев. Тревожные нарушения включают паническое состояние, агорафобию с наличием в анамнезе панического состояния или без таковой, специфическую фобию, социальную фобию, навязчиво-компульсивное нарушение, посттравматический стресс, острое стрессовое состояние или генерализованное тревожное состояние.
Предполагается, что соединения по данному изобретению будут эффективными для лечения любого из всех перечисленных нарушений у пациентов, у которых были диагностированы данные нарушения. Навязчиво-компульсивное нарушение характеризуется периодически повторяющимися и постоянными идеями, мыслями, импульсами или образами (навязчивые идеи), которые являются неприемлемыми для личности и/или повторяющимися, целенаправленным и преднамеренным поведением (компульсивные побуждения), которое воспринимается индивидуумом как неумеренное или неразумное (Атепсап РкусЫа!пс Аккошабоп, 1994а). Навязчивые идеи или компульсивные побуждения вызывают заметное недомогание, занимают длительное время или заметно влияют на социальную или профессиональную деятельность. Предполагается, что соединения по данному изобретению будут эффективными при лечении навязчивых идей и компульсивных побуждений у пациентов, у которых было диагностировано навязчиво-компульсивное нарушение при проведении подходящих тестов, которые могут включать, но не ограничиваются указанным: навязчиво-компульсивная шкала Уа1е ΒΐΌ\νπ (УВОС8) (Сообтап, 1989) (для взрослых), ОСО шкала национального института общих психических заболеваний (Ы1МН СОС8), шкала СС1-серьезности заболевания. Дополнительно подразумевается, что соединения по данному изобретению будут эффективными для индуцирования улучшений некоторых факторов, измеренных в данных тестах, таких как снижение на несколько баллов в общей шкале баллов в тесте УВОС8. Также предполагается, что соединения по данному изобретению будут эффективными для предотвращения рецидивов навязчиво-компульсивного нарушения.
Паническое нарушение характеризуется периодически повторяющимися приступами паники и связанным с этим беспокойством о появлении дополнительных приступов, тревогой о последствиях или результатах приступов и/или заметным изменением поведения, относящимся к приступам (Атепсап РкусЫа!пс Аккоаабоп, 1994а). Приступ паники определяются как дискретные периоды интенсивного страха или дискомфорта, во время которых четыре (или несколько) из следующих симптомов развиваются неожиданно и достигают пика в течение 10 мин: (1) сильное сердцебиение, частая сердечная пульсация или ускоренный сердечный ритм; (2) потоотделение; (3) тремор или дрожь; (4) ощущения краткого дыхания или удушья; (5) чувство удушья; (6) боль или дискомфорт в грудной клетке; (7) тошнота или боли в желудке; (8) чувство головокружения, неустойчивости, легкости в голове или слабость; (9) дереализация (ощущение нереальности) или деперсонализации (ощущение обособленности от себя самого); страх утраты контроля; (11) страх смерти; (12) онемения (нечувствительность или ощущение покалывания); (13)
- 8 009818 приступы холода или жара. Панические нарушения могут быть связаны или не связаны с агорафобией или иррациональным и часто страхом неспособности находиться в обществе. Предполагается, что соединения по данному изобретению будут эффективными при лечении панических нарушений у пациентов, которым поставлен диагноз панического нарушения на основании частоты появления приступов паники или с помощью шкалы СС1-серьезности заболевания. Дополнительно подразумевается, что соединения по данному изобретению будут эффективными для индуцирования улучшений некоторых факторов, измеренных при такой оценке, таких как уменьшение частоты или исключение приступов паники, улучшение по шкале СС1-серьезности заболевания или СС1-глобальное улучшение балла: 1 (очень сильное улучшение), 2 (сильное улучшение) или 3 (минимальное улучшение). Также предполагается, что соединения по данному изобретению будут эффективными для предотвращения рецидивов панического нарушения.
Социальное тревожное состояние, также известное как социальная фобия, отличается заметным и постоянным страхом одной или нескольких общественных или профессиональных ситуаций, в которой индивидуум общается с незнакомыми людьми или испытывает излишнее внимание других людей (Атепсап РкусЫайзс Аккошайоп, 1994а). Действие пугающей ситуации почти постоянно провоцирует тревогу, которая может достигать интенсивности приступа паники. Тревожные ситуации исключаются или переносятся с интенсивным страхом или душевным страданием. Уклонение, предчувствие патологического страха или недомогания в беспокойной ситуации(ях) значительно мешает обычному режиму индивидуума, профессиональной или учебной деятельности, общественной активности или взаимоотношениям или имеется заметное недомогание по поводу появления фобий. Меньшая степень проявления беспокойства или застенчивости обычно не требует психофармакологического лечения. Предполагается, что соединения по данному изобретению будут эффективными при лечении социального тревожного состояния у пациентов, которым поставлен диагноз социального тревожного состояния при проведении любого из следующих тестов: шкала социального беспокойства по Лейбовитцу (Ь§А§), шкала СС1серьезности заболевания, шкала оценок тревоги Гамильтона (НАМ-А), шкала оценок депрессии Гамильтона (ΗΑΜ-Ό), шкала оценки по оси V общественной и профессиональной деятельности Ό8Μ-ΐν, оценка по оси 11 (1СЭ-10) нетрудоспособности Всемирной Организации Здравоохранения, программа-2 (ΌΑ82), шкала нетрудоспособности Шихана, профиль нетрудоспособности Шнейера, оценка качества жизни100 Всемирной Организации Здравоохранения (\УНОООГ-100) или с помощью других тестов, как описано в справочнике ВоЬек, 1998, который включен в данное описание в качестве ссылки. Дополнительно предполагается, что соединения по изобретению будут эффективными для индуцирования улучшений, измеренных в данных тестах, таких как изменение базовой линии по шкале социального беспокойства по Лейбовитцу (Ь§А§) или баллы СОГглобального улучшения, составляющих 1 (очень сильное улучшение), 2 (значительное улучшение) или 3 (минимальное улучшение). Также подразумевается, что соединения по данному изобретению будут эффективными для предотвращения рецидивов социального тревожного нарушения.
Общее тревожное нарушение отличается избыточной тревогой и беспокойством (тревожное ожидание), которые являются постоянными в течение по крайней мере 6 месяцев, и которое индивидууму трудно контролировать (Атепсап РкусЫайзс Аккошайоп, 1994а). Оно должно быть связано по крайней мере с 3 из следующих 6 симптомов: беспокойность или чувство взвинченности или нетерпеливости, легкая утомляемость, трудность концентрации или озадаченность, раздражение, мышечное напряжение, нарушения сна. Диагностические критерии для данного заболевания описаны более подробно в Ό8Μ- IV, который включен в данное описание в качестве ссылки (Атепсап РкусЫайзс Аккошайоп, 1994а). Предполагается, что соединения по данному изобретению будут эффективными при лечении общего тревожного нарушения у пациентов, которым поставлен диагноз данного заболевания на основании критериев, описанных в Ό8Μ-ΐν. Дополнительно подразумевается, что соединения по данному изобретению будут эффективными для снижения симптомов данного заболевания, таких как избыточное беспокойство и тревога, трудность контролирования беспокойства, беспокойность или чувство взвинченности или нетерпеливости, легкая утомляемость, трудность концентрации или озадаченность, раздражение, мышечное напряжение или нарушения сна. Также предполагается, что соединения по данному изобретению будут эффективными для предотвращения рецидивов общего тревожного нарушения.
Для посттравматического стресса (ΡΤ8Ό), как определено ΌδΜ-ΙΙΙ-Κ/ΐν (Атепсап РкусЫайзс АккоааИоп, 1987, Атепсап РкусЫайзс АккошаИоп, 1994а), требуется действие травматического случая, включающего в себя действительную или возможную угрозу смерти, или серьезный ущерб, или опасность физической целостности для самого индивидуума или других, и ответная реакция, включающая интенсивный страх, беспомощность или ужас. Симптомы, появляющиеся в результате действия травматического случая, включают повторное переживание случая в виде навязчивых мыслей, воспоминаний или снов и интенсивное физическое недомогание и физиологическую реактивность на действие аллюзий на данный случай, избегание ситуаций, напоминающих травматический случай, неспособность вспомнить детали происшедшего и/или неспособность общего сохранения активного состояния, проявляющуюся в виде пониженного интереса к важной деятельности, отчуждение от других людей, ограниченный диапазон эмоций или чувство недолговременности жизни; и симптомы автономного возбуждения, включая
- 9 009818 сверхбдительность, гиперболизированную реакцию испуга, нарушение сна, ухудшенную концентрацию и раздражение или вспышки гнева. Для диагноза ΡΤ8Ό требуется, чтобы симптомы присутствовали в течение, по крайней мере, месяца, и чтобы они вызывали клинически значимое недомогание или ухудшение в общественной, профессиональной или других важных областях деятельности. Предполагается, что соединения по данному изобретению будут эффективными при лечении ΡΤ8Ό у пациентов, которым поставлен диагноз ΡΤ8Ό при проведении любого из следующих тестов: клинически предписываемая шкала ΡΤ8Ό, часть 2 (САР8), степень воздействия на пациента шкалы случаев (ΙΕ8) (МеФса1 Есопотюк Сотрапу, 2002, р. 2752). Дополнительно предполагается, что соединения по изобретению будут эффективными для индуцирования улучшений в баллах по шкале САΡ§, ΙΕ8, СС1-серьезности заболевания или тестам СС1-глобальных улучшений. Также предполагается, что соединения по данному изобретению будут эффективными для предотвращения рецидивов ΡΤ8Ό.
В предпочтительном варианте осуществления предмет изобретения относится к способу лечения или управления следующими показаниями: депрессивные нарушения, тревожные состояния, нарушения питания/массы тела и нарушения мочевыводящих путей. Примерами депрессивных нарушений являются основное депрессивное нарушение или психические депрессивные нарушения. Примерами тревожных состояний являются паническое состояние, агорафобия без панического состояния в анамнезе, специфическая фобия, социальная фобия, навязчиво-компульсивное нарушение, посттравматический стресс, острое стрессовое состояние или генерализованное тревожное состояние. Примерами нарушений питания/массы тела являются ожирение, набор веса, булимия, нервная булимия или нервная анорексия. Примеры нарушений мочевыводящих путей включают, но не ограничиваются указанным, недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь, позывы с недержанием мочи, частые мочеиспускания, позывы к мочеиспусканию, ноктурию или энурез. Гиперактивный мочевой пузырь и позывы к мочеиспусканию могут быть связаны или не связаны с доброкачественной гиперплазией простаты. Данное изобретение относится к способу модифицирования потребления пищи субъектом, который включает введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для уменьшения потребления, пищи субъектом. Данное изобретение также относится к способу лечения нарушения питания у субъекта, который включает введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения нарушения питания у субъекта. В варианте осуществления настоящего изобретения нарушение питания представляет собой ожирение, булимию, нервную булимию и нервную анорексию.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу снижения массы тела субъекта, включающему введение субъекту соединения по изобретению, в количестве эффективном для снижения массы тела субъекта. Изобретение также относится к способу борьбы с ожирением у субъекта, нуждающегося в потере веса, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для индуцирования потери массы тела субъекта. Данное изобретение также относится к способу борьбы с ожирением у субъекта, который уже начал снижение веса, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для поддержания потери массы тела субъекта. Настоящее изобретение также относится к способу лечения депрессии у субъекта, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения депрессии у субъекта. Настоящее изобретение также относится к способу лечения тревожного состояния у субъекта, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения тревожного состояния у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения депрессии и тревожного состояния у субъекта, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения депрессии и тревожного состояния у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения основного депрессивного нарушения у субъекта, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения основного депрессивного нарушения у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения психического депрессивного нарушения у субъекта, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения психического депрессивного нарушения у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения навязчивых идей и принужденный состояний у субъекта с навязчивокомпульсивным заболеванием, который включает введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения у субъекта навязчивых идей и принужденных состояний. Данное изобретение также относится к способу лечения панического состояния, включающего или не включающего агорафобию, у субъекта, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения у субъекта панического состояния. Данное изобретение также относится к способу лечения у субъекта социального тревожного состояния, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения у субъекта социального тревожного состояния. Данное изобретение также относится к способу лечения у субъекта обобщенного тревожного состояния, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения у субъекта обобщенного тревожного состояния. Данное изобретение также относится к способу лечения у субъекта посттравматического стрессового состояния, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения у субъекта посттравматического стрессового состояния.
- 10 009818
Подразумевается, что соединения по данному изобретению будут эффективными для лечения ожирения, включая потерю веса и поддержание потери веса у пациентов, у которых ожирение диагностировано с помощью одного или нескольких следующих измерений: повышенный индекс массы тела, увеличенный охват талии (показатель внутрибрюшного жира), двойной энергетической рентгенодиффракционной абсорбциометрии (ΌΕΧΆ) и трукальной (относящейся к мужскому полу) массы жира. Дополнительно подразумевается, что соединения по изобретению будут эффективны для индуцирования улучшений некоторых факторов, измеренных в приведенных здесь тестах. Подразумевается, что соединения по данному изобретению будут эффективны при лечении нарушений мочевыводящих путей у пациентов, которые имеют позывы к недержанию или смешанное (с доминированием позывов) недержание, что проявляется в числе излишних случаев в неделю, числе излишних мочеиспусканий в день и небольшим объемом при опорожнении мочевого пузыря на одно мочеиспускание. Дополнительно подразумевается, что соединения по изобретению будут эффективными для индуцирования улучшений некоторых факторов, измеренных в приведенных здесь тестах.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего от биполярных нарушений I и II, шизоаффективного нарушения, познавательных нарушений с подавленным настроением, нарушений личности, бессонницы, повышенной сонливости, нарколепсии, нарушения суточного ритма сна, кошмаров, беспокойного сна или сомнамбулизма.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения гиперактивного мочевого пузыря с симптомами позывов к недержанию мочи, позывов или частых мочеиспусканий у субъекта, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения у субъекта гиперактивного мочевого пузыря. Данное изобретение также относится к способу облегчения позывов к недержанию мочи у субъекта, страдающего от гиперактивного мочевого пузыря, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для облегчения позывов к недержанию мочи у субъекта. Данное изобретение дополнительно относится к способу облегчения позывов к мочеиспусканию у субъекта, страдающего от гиперактивного мочевого пузыря, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для облегчения позывов к мочеиспусканию у субъекта. Кроме того, данное изобретение относится к способу облегчения частых мочеиспусканий у субъекта, страдающего от гиперактивного мочевого пузыря, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для облегчения частых мочеиспусканий у субъекта. Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего от нарушения мочевыводящих путей, который включает введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения нарушения мочевыводящих путей у субъекта. В некоторых вариантах осуществления нарушение мочевыводящих путей представляет собой недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь, частые мочеиспускания, позывы к мочеиспусканию, частые мочеиспускания, позывы к мочеиспусканию, ноктурию или энурез. Настоящее изобретение относится к способу облегчения симптомов нарушения у субъекта, включающему введение субъекту антагониста МСН1 в количестве, эффективном для облегчения симптомов, где антагонист МСН1 представляет собой любое из соединений изобретения.
В варианте осуществления изобретения субъект представляет собой позвоночное животное, млекопитающее, человека или относящегося к семейству псовых. В другом варианте осуществления соединение вводят перорально. Еще в одном варианте осуществления соединение вводят в сочетании с пищей. В предпочтительном варианте осуществления предмет изобретения относится к способу лечения следующих показаний: депрессии, тревожного состояния, нарушений питания/массы тела и нарушений мочевыводящих путей. Примерами нарушений питания/массы тела являются ожирение, булимия или нервная булимия. Примеры нарушений мочевыводящих путей включают, но не ограничиваются указанным, недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь, частые мочеиспускания, позывы к мочеиспусканию, ноктурию или энурез. Гиперактивный мочевой пузырь и позывы к мочеиспусканию могут быть связаны или не связаны с доброкачественной гиперплазией простаты. Данное изобретение относится к способу модификации потребления пищи субъектом, который включает введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для уменьшения потребления пищи субъектом. Данное изобретение также относится к способу лечения нарушения питания у субъекта, который включает введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для уменьшения потребления пищи субъектом. В одном варианте осуществления настоящего изобретения нарушение питания представляет собой булимию, ожирение или нервную булимию. В варианте осуществления изобретения субъект представляет собой позвоночное животное, млекопитающее, человека или относящегося к семейству псовых. В следующем варианте осуществления соединение вводят в сочетании с пищей. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу снижения массы тела у субъекта, который включает введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для снижения массы тела у субъекта. Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего от депрессии, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения депрессии у субъекта. Настоящее изобретение кроме того относится к способу лечения субъекта, страдающего от тревожного состояния, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения тревожного состояния у субъекта.
- 11 009818
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего от депрессии и тревожного состояния, включающему введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения депрессии и тревожного состояния у субъекта.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего от основного депрессивного нарушения, психического депрессивного нарушения, биполярных нарушений I и II, шизоаффективного нарушения, познавательных нарушений с подавленным настроением, нарушений личности, бессонницы, повышенной сонливости, нарколепсии, нарушения суточного ритма сна, кошмаров, беспокойного сна, сомнамбулизма, навязчиво-компульсивного заболевания, панического состояния с наличием или без агорафобии, посттравматического стрессового нарушения, социально-тревожного состояния, социальной фобии и генерализованного тревожного состояния. Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего от нарушения мочевыводящих путей, который включает введение субъекту соединения по изобретению в количестве, эффективном для лечения нарушения мочевыводящих путей у субъекта. В некоторых вариантах осуществления нарушения мочевыводящих путей представляют собой недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь, позывы с недержанием мочи, частое мочеиспускание, безотлагательные позывы к мочеиспусканию, ноктурию или энурез.
Далее настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру
где каждый Κι независимо представляет собой водород; -Р; -С1; -Вг; -I; -ΟΝ; -ΝΟ2; линейный или разветвленный С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил; линейный или разветвленный С2-С7алкенил; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; арил; гетероарил; -Ν(Κ5)2; -(СН2)тОК5; -СОК5; -СО2К5; -ОСОК5; -СО^К5< -ЖК5)СОК5; ^(КОСО^К-Е -ОСО^^Ц или -Ν^)^^;
где К2 и К3 независимо представляют собой водород; -Р; -С1; -Вг; -I; -С^ -(СН2)тОК5; -(СН2)тБК5; линейный или разветвленный С1-С7алкил, монофторалкил, полифторалкил; арил или гетероарил, где арил или гетероарил может быть замещен одним или несколькими К1; или где К2 и К3 вместе могут представлять собой -(СН2)р-;
где К4 представляет собой водород; линейный или разветвленный С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил, С3-С6циклоалкил, -Ν(Κ5)2 или -(СН2)тОК5;
где каждый К5 независимо представляет собой водород; арил; гетероарил или линейный или разветвленный С1-С7алкил, где алкил может быть замещен арилом или гетероарилом;
где каждый Кб независимо представляет собой водород; линейный или разветвленный С1-С7алкил;
где каждый К7 независимо представляет собой водород; фенил или линейный или разветвленный С1-С7алкил, где алкил может быть замещен фенилом;
где К8 представляет собой водород или линейный или разветвленный С1-С7алкил;
где К4 и К8 вместе могут представлять собой -(СН2)Г-;
где каждый т независимо представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
где η представляет собой целое число от 1 до 5 включительно;
где р представляет собой целое число от 2 до 7 включительно;
где с.| представляет собой целое число от 0 до 2 включительно;
где каждый X независимо представляет собой СН или Ν;
где Ζ представляет собой СО; 8О2 или может отсутствовать;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления изобретения соединение имеет структуру
В другом варианте осуществления изобретения соединение имеет структуру
- 12 009818
где каждый К1 независимо представляет собой водород; -Р; -С1; -Вг; -I; -ΟΝ; -ΝΟ2; линейный или разветвленный С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил; линейный или разветвленный С2-С7алкенил; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; арил; гетероарил; -Ν(Κ5)2; -(СН2)тОК5; -СОК5; -СО2К5; -ОСОК,; -СО\(К,)3; -\(К,)СОК,; -\(К,)СО\(К,)3; -ОСО\(К,)3 или -\(К,)СО3К,;
где К2 и К3 независимо представляют собой водород; -Р; -С1; -Вг; -1; ΟΝ; -(СН2)тОК5; -(СН2)т8К5; линейный или разветвленный С1-С7алкил, монофторалкил, полифторалкил; арил или гетероарил, где арил или гетероарил может быть замещен одним или несколькими К1; или где К2 и К3 вместе могут представлять собой -(СН2)р-;
где К4 представляет собой линейный или разветвленный С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил, С3-С6циклоалкил, С1-С7алкил-С3-С6циклоалкил; -Ν(Κ5)2 или -(СН2)тОК5;
где каждый К5 независимо представляет собой водород; арил; гетероарил или линейный или разветвленный С1-С7алкил, где алкил может быть замещен арилом или гетероарилом;
где каждый К6 независимо представляет собой водород; линейный или разветвленный С3-С7алкил;
где каждый К- независимо представляет собой водород; фенил или линейный или разветвленный С1-С7алкил, где алкил может быть замещен фенилом;
где каждый т независимо представляет собой целое число от 0 до 5 включительно;
где η представляет собой целое число от 1 до 5 включительно;
где р представляет собой целое число от 2 до 7 включительно;
где с.| представляет собой целое число от 0 до 2 включительно;
где X представляет собой СН или Ν;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В подкласс изобретения входят соединения, где каждый К1 независимо представляет собой водород; линейный или разветвленный С1-С7алкил; -Р; -С1; -Вг; -I; ΌΝ; -ΝΌ2; линейный или разветвленный С1-С4алкил или полифторалкил; -(СН2)тОК5; -СОК5; -СО2К5; -ОСОК5; -ΕΌΝ (К5)2; -Ν (К5)СО(К5) или -^К^СО^^Ц;
где Я2 и К3 независимо представляют собой водород; -Р; -С1; -Вг; -I; ΌΝ; -(СН2)т8К5; линейный или разветвленный С1-С7алкил; арил или гетероарил, где арил или гетероарил может быть замещен одним или несколькими К1; или где Я2 и К3 вместе могут представлять собой -(СН2)р-;
где Я4 представляет собой линейный или разветвленный С1-С7алкил; С3-С6циклоалкил; -Ν(Κ5)2 или -(СН2)тОК5;
где каждый К5 независимо представляет собой водород или линейный или разветвленный С1С3алкил, где алкил может быть замещен фенилом;
где т равно от 0 до 3;
где η равно от 1 до 3;
где р представляет собой целое число от 2 до 5 включительно;
где с.| равно 0;
где X представляет собой СН.
В подклассе данного изобретения соединения имеют формулу
В одном варианте осуществления изобретения соединения имеют следующую структуру:
- 13 009818
В одном варианте осуществления изобретения каждый К5 независимо представляет собой водород или линейный или разветвленный С1-С3алкил, где алкил может быть замещен фенилом; К7 независимо представляет собой водород или линейный или разветвленный С1-С7алкил; и
К4 представляет собой линейный или разветвленный С1-С7алкил.
В одном варианте осуществления изобретения каждый Κι независимо представляет собой водород; -Е; -С1; -Вг; -I или линейный или разветвленный С1-С7алкил; и где К2 представляет собой водород или линейный или разветвленный С1-С7алкил.
В одном варианте осуществления η = 2.
В одном варианте осуществления изобретения К! представляет собой водород; -Е; -С1; -Вг; -I или линейный или разветвленный С1-С7алкил; и
К2 представляет собой водород или линейный или разветвленный С1 -С7алкил.
В одном варианте осуществления изобретения К2 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления К3 представляет собой ОН.
Подкласс данного изобретения представляют собой соединения формулы
К
В одном варианте осуществления изобретения К4 представляет собой С3-С6циклоалкил.
В одном варианте осуществления данного изобретения каждый из К2 и К3 независимо представляет собой водород; -Е; -Вг или линейный или разветвленный С1-С7алкил.
В одном варианте осуществления данного изобретения К2 и К3 независимо представляют собой водород или линейный или разветвленный С1-С7алкил.
В одном варианте осуществления данного изобретения К2 и К3 независимо представляют собой водород; -Е или -Вг.
В одном варианте осуществления данного изобретения К2 и К3 вместе представляют собой -(СН2)р-.
В одном варианте осуществления данного изобретения соединение имеет структуру
В одном варианте осуществления изобретения К5 и К7 независимо представляют собой водород или линейный или разветвленный С1-С7алкил.
В одном варианте осуществления изобретения каждый К1 независимо представляет собой водород; -Е; -С1; -Вг; -I или линейный или разветвленный С1-С7алкил; и
К2 представляет собой водород или линейный или разветвленный С1 -С7алкил.
В одном варианте осуществления изобретения К4 представляет собой линейный или разветвленный С1-С7 алкил.
В одном варианте осуществления изобретения соединение имеет следующее строение:
- 14 009818
В одном варианте осуществления К2 представляет собой водород или -ОН, где К3 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими фрагментами Κι; и с.| = 0.
В одном варианте осуществления каждый К5 независимо представляет собой водород или линейный или разветвленный С1-С3алкил, где алкил может быть замещен фенилом фенилом;
К7 независимо представляет собой водород или линейный или разветвленный С1 -С7алкил; и
К4 представляет собой линейный или разветвленный С1-С7алкил.
В одном варианте осуществления каждый Κ1 независимо представляет собой водород; -Р; -С1; -Вг; -I или линейный или разветвленный С1-С7алкил.
В одном варианте осуществления X представляет собой N.
В одном варианте осуществления X представляет собой СК1.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой ОН.
В одном варианте осуществления соединение имеет следующую структуру:
В одном варианте осуществления К3 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими фрагментами Κ1; и с.| = 0.
В одном варианте осуществления К5 и К7 независимо представляют собой водород или линейный или разветвленный С1-С7алкил; и
К4 представляет собой линейный или разветвленный С1-С7алкил.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой водород; линейный или разветвленный С1С7алкил или -ОН.
В одном варианте осуществления соединение является энантиомерно чистым.
В одном варианте осуществления соединение является диастереомерно чистым.
В одном варианте осуществления соединение является энантиомерно чистым и диастереомерно чистым.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Далее настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, полученной смешиванием соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего от нарушения, опосредованного МСН1 рецептором, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество составляет между примерно 0,03 и примерно 300 мг.
В одном варианте осуществления нарушение представляет собой депрессию, тревожное состояние, ожирение и недержание мочи.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего от нарушения, выбранного из группы, состоящей из депрессии, тревожного состояния, недержания мочи и ожирения, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
- 15 009818
Настоящее изобретение будет более понятно из следующих экспериментальных подробностей.
Однако специалисту в данной области будет ясно понятно что обсуждаемые здесь конкретные способы и результаты являются только иллюстрацией изобретения, как описано более подробно в следующей далее формуле изобретения.
Экспериментальный раздел
1. Методы синтеза для примеров.
Общие способы. Все реакции (за исключением проводившихся параллельным синтезом совокупностей реакций) проводили в атмосфере аргона и реагенты, в чистом виде или в подходящих растворителях, переносили в реакционные сосуды с помощью шприца или методом канюлирования. Параллельный синтез совокупности реакций проводили в ампулах (без инертной атмосферы) с использованием нагревающих встряхивающих устройств 1-КЕМ (δαίηΐ Ьошк, МО). Безводные растворители получены от компании А1йпс11 С11С1шеа1 Сотрапу использовали в том виде, как они были получены. Названия описанным соединениям давали с использованием программы ЛСЭ/№11пс (уегкюп 4,0, Айуапсей Сйет181гу Эсус1ортеп1 Шс.. ТогогИо. Оп1апо, М5Н2Б3, Сапайа). 1Н ЯМР спектры регистрировали на Вгикег Ауапсе ЯМР спектрометре с рабочей частотой 400 МГ ц относительно тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Расщепленные сигналы обозначали следующим образом: с = синглет; д = дублет; т = триплет; кв = квартет; квинтет; секстет; септет; ушир. = уширенный сигнал; м = мультиплет. Элементный анализ выполнен КоЬейкоп М1сгоШ ЬаЬога1ог1е8, 1пс. Масс-спектры получены на спектрометре Р1а1Гогш II (Нкопк) или ОиаИго М1сго (Мкготакк) методом ионизации электрораспылением (ЕБМБ) и представлены МН+ ионы. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на стеклянных пластинах, предварительно покрытых силикагелем 60 Г254 (0,25 мм, ЕМ Берагайопк Теск.). Препаративную тонкослойную хроматографию проводили на стеклянных пластинах, предварительно покрытых силикагелем ОГ (2 мм, Апа11ес11). Колоночную флэш-хроматографию проводили на силикагеле Мегск 60 (230-400 меш). Температуры плавления (т.пл.) определяли в открытом капилляре на устройстве Ме1-Тетр и не корректировали.
Описанные в экспериментальном разделе примеры являются только иллюстрацией способов, использованных для синтеза антагонистов МСН1. Более подробное описание каждой реакции представлено в методиках, приведенных после схем реакций. Дополнительные соединения по изобретению могут быть получены с помощью приведенных в данном описании общих синтетических способов или путем введения изменений в данные методы. Определения переменных, указанные на приведенных ниже схемах, приведены в разделе Краткое изложение сущности изобретения. Например, переменная К.4 может представлять собой линейный или разветвленный С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил, С3-С6 циклоалкил, С1-С7алкил-С3-С6циклоалкил; -Ν(Κ5)2 или -(СН2)тОК.5. Кроме того для ясности, число фрагментов (К1) в фениле было ограничено до одного.
Схема 1
(a) ГЭА/РЖТГ/ТГФ/ -78°С, затем 0°С в течение ночи.
(b) Аминофенилбороновая кислота/Рй(РРй)4/ЫС1/№2СО3/ДМЭ-Н2О/нагревание при кипении с обратным холодильником, 3 ч.
(c) 10% Рй/С/Н2/Е1ОН/комнатная температура, 24-48 ч.
(й) Хлорангидрид кислоты или карбамоилхлорид или хлорформиат/основание/ТГФ/0°С. затем комнатная температура, 2-3 ч, (е) 4М НС1 в 1,4-диоксане/комнатная температура, 1 ч или ТФУК/СН2С12/комнатная температура 12 ч.
- 16 009818 ч,
Схема 2
Метод А
(a) бис(Пинаколато)дибор/КОАс/РбС12брр£/брр£/80°С в течение ночи, (b) К2СО3/РбС12бррГ/ДМФ/80°С в течение ночи.
(c) 10°/оРб/С/Н2/ЕЮН/комнатная температура, 24-72 ч.
(б) 4М НС1 в 1,4-диоксане/комнатная температура, 1 ч или ТФУК/СН2С12/комнатная температура, 1(е) Хлорангидрид кислоты/Е13Ы/ ТГФ/0°С комнатная температура, 2-3 ч. Схема 3
Метод А
(a) Ди-трет-Бутилдикарбонат/К2СО3/Е1ОН/комнатная температура в течение ночи, (b) трет-Бутил-Ы-(3-бромпропил)карбамат/К2СО3/Ма1/ДМФ/80-100°С в течение ночи, (c) 4М НС1 в 1,4-диоксане/0°С, 1 ч или ТФУК/СН2С12/комнатная температура, 1-2 ч, (б) М-(н-бромалкил)фталимид/К2СО3/Ма1/ДМФ/90°С, 5 ч, (е) М-(н-бромалкил)фталимид/диизопропилэтиламин/Ви4М1/диоксан/100°С, 24 ч, (Г) Гидразингидрат/ ЕЮН/нагревание при кипении с обратным холодильником, 4 ч.
Схема 4
(a) №11/1<2СО3/ДМФ/80-100°С’ в течение ночи или диизопропилэтиламин/Ви4М1/диоксан/100°С, 3 ч, (b) Хлорангидрид кислоты/основание/СН2С12/комнатная температура, 2 ч,
- 17 009818 (с) Присоединение/конденсирующий реагент/ДМФ/СН2С12/комнатная температура в течение ночи.
Схема 5
(a) Фталимид/^ΕА^/ΡΡЬ3/ТГФ/комнатная температура в течение ночи, (b) Ма1/К2СОз/ДМФ/80-100°С в течение ночи или диизопропилэтиламин/Ви4М/диоксан/нагревание при кипении с обратным холодильником в течение ночи, (c) Гидразингидрат/ЕЮН/нагревание при кипении с обратным холодильником, 4 ч, (б) Хлорангидрид кислоты или карбамоилхлорид или хлорформиат/основание/ТГФ/0°С, затем комнатная температура, 2-з ч, (е) Кислота/конденсирующий реагент/ДМФ/СН2С12/комнатная температура в течение ночи.
Схема 6
(а) НОАс/Н28О4/80°С в течение ночи.
Ссылка на методику: С1агке, Ь.Е; НедаЛу, А.Е.; О'№111, Ρ.Ε Огд. Скет. 1992, 57, 362-366.
Схема 7
(а) Н2§О4/15°С/2 ч.
Ссылка на методику: Τакака5к^. Υ.; Υоηеба, Ν.; Ыадат, Н. Скет. Бе11. 1985, 1733-1734.
Схема 8
(а) Хлорангидрид кислоты или карбамоилхлорид или хлорформиат/основание/СН2С12 или ТГФ/0°С, затем комнатная температура, 12 ч.
Схема 9
(а) Ε^С/^МАΡ/ДМФ/СН2С12/комнатная температура в течение ночи.
- 18 009818
Схема 10
(а) Р8 карбодиимид/ОМЛР/ДМФ/СН2С12/комнатная температура в течение ночи. Схема 11
(a) (С0С1)2 или 8ОС12, (b) (48)-(-)-4-изопропил-2-оксазолидинон/п-ВиЫ/ТГФ/от -78 до 0°С, (c) ЬНМО8/ТГФ/от -78 до 0°С/Ме1, (б) Ь1ОН/Н2О2/ТГФ/Н2О/комнатная температура.
(а) Общие способы конденсации представляют собой следующее: 1,1'-карбонилдииммидазол/СН2С12/комнатная температура в течение ночи, или 8ОС12/Е13Ы/СН2С12/комнатная температура в течение ночи, или ОСС/НОВ1/Основание/СН2С12/комнатная температура в течение ночи, или ЕПС1/ОМЛР/СН2С12/комнатная температура в течение ночи, или ЕПС1/НОВ1/Е13Ы/СН2С12/комнатная температура в течение ночи, или изобутилхлорформиат/ХМР/СН2С12/-20°С в течение 1 ч.
Схема 13
(a) Е11/1-ВиО№1/ТГФ/комнатная температура в течение ночи, (b) ВСООН/ЕОС/ПМЛР/СН2С12/ДМФ.
Схема 14
(a) Е13Ы/СН2С12/комнатная температура, 40 мин, (b) К2СО3/Ыа1/ДМФ/80-100°С в течение ночи.
- 19 009818
Схема 15
(а) Н2, Ρά/С, Е!ОН, комнатная температура, 12 ч.
Схема 16
1) нитрование
2) галогенирование
1) галогенирован!» или ______;______β
2) нитрование
в-(П
ч.
(a) К2СО3^С1^рр£/ДМФ/80°С в течение ночи, (b) 10% Ρά/С/Н/НОАс/комнатная температура, 24-72 ч, (c) 4М НС1 в 1,4-диоксане/комнатная температура, 1 ч или ТФУК/СН2С12/комнатная температура, 1-
Схема 17
Вос (a) ΌΡΡΑ/ΕυΝ/ВпОН/толуол, (b) К2СОз^СЫрр£/ДМФ/80°С, (c) 10% Ρά/С/Н/ЕюАс/комнатная температура, 24-72 ч, (ά) 4М НС1 в 1,4-диоксане/комнатная температура, 1 ч или ТФУК/СН2С12/комнатная температура, 12 ч, (е) Изобутирил хлорид/Е!^/ТГФ/0°С, затем комнатная температура 2-3 ч.
- 20 009818
Ν’
N02
1} №СН(СООЕ1)2
НО
2) Р0С1з/хинолин сг
Вг
2) Н2ЗО4/Н2О
5уп1Ьеы! 1990, 499-501
Вюогд. Мед. Сбет ЗеЯ., 2000, 10,1559-1562
Ее
НОАс / Н20
Вг
--ν . ΝΟ2
Ν ‘V
Λ
Вг
5упй1. Сотпшп. 1990, 79, 2Й65-2970 аи#СЬети. Зое, Эрп., 1993, 66. 797-803 (43 6,127,356
(а) КОН/50% Е1ОН (водн.)/кипение с обратным холодильником в течение ночи. Схема 19
Общие способы синтеза карбоновых кислот
(Ь) Цианирование (КСЫ, ЫН4С1) с последующей обработкой НС1, (6) КОН, МеОН, затем НС1
См., например, УеЬег Е.; Поегршдйаик Ν.; Скоегедй I.; ЕСйет.8ос, Регкш Тгапк 2 ЦСРКВН], 1990, (12), 2167-2177. Сбтап, Н.; Са], В.Е; I Огд Сйет ЦОСЕАН] 1963, 28, 1725.
кислота Льюиса, такая как 5лСИ
См., например, Вгат Е.С.; Эоу1е Е.Р.; Нагбу К.; ЕСйет.8ос. ЦС8ОА9] 1962, 1445.
Схема 20
Общие способы синтеза карбоновых кислот
(а) п-СН3Рй8О2С1 (тозилхлорид), Εΐ3Ν; с последующим цианированием (КСЫ, ЫН4С1) и с после- 21 009818 дующей обработкой НС1, МеОН;
(b) Цианирование (КСН ΝΠ-ΤΊ); с последующей обработкой НС1, МеОН;
(c) Основание, такое как NаН, галоген-СН2(СН2)тСН2-галоген;
(б) КОН, МеОН затем НС1.
См., например, Татринова В.И., Васильев А.А., Петросян В.А.; Изв. Акад. наук СССР, Сер. Хим. [1АЗКА6] 1990, (11), 2646-2648.
Тобо, Υ.; Такад1, Н.; Кио, Р.; Рикиока, Υ.; 1кеба, Υ.; Таиака, К.; А1ка^а, I.; ΝηΓίΐη, Н.; Сбет. Рбагт. Ви11. [СРВТАЬ] 1994, 42(10), 2049-2054.
коиеи, О.; Меуег, А.; Б^ои^аих, Ο.; ί Сбет Зое, Сбет. Соттии [1СССАТ] 1975, 813.
Аии Ν.Υ. Асаб 8οΐ [АNΥАА9] 1977, 295, 59.
8етте1баск, М.Р.; Аии Ν.Υ. Асаб 8οΐ [АNΥАА9] 1977, 295, 36.
Схема 21
Синтез производных дифенилалкилуксусной кислоты
Υоηеζа\νа. Ν.; Ншо, Т.; Ктиио, Т.; Магзик1, Т.; 1кеба, Т.; 8уШб Соттии [8ΥNСАУ] 1999, 29(10), 1687-1695.
Уата/аИ Т.; 8або, С.; Обгаба, Т.; 8бибо, К.; Тейабебгои Ьей |ТН.ЕА¥| 1995, 36 (32), 5749-5752. Ра1а1, С.; Пауа§1, С.; I Сбет 8ос [Ю8ОА9] 1958, 3058.
Робтакой, М.; Рбтуосбеер, Р.; Тейабебгои Ьей [ТЕ^ЕАΥ] 1984, 25 (21), 2249. Тгозк В.М.; За^таии, Т/Ν.; Нит, К.; I Ат Сбет 8ос [1АСЗАТ] 1976, 98, 4887.
Восктиб1, М.; Ебгбай, О.; кзЩз ЫеЫдз Аии Сбет [.ТЬАСВР] 1948, 561, 52.
Общая методика синтеза боковой пиперидиновой цепи (схема 1) трет-Бутил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат. н-Бутиллитий (17,6 мл, 44,2 ммоль, 2,5М в гексане) добавляли к раствору диизопропиламина (96,2 мл, 44,2 ммоль) в 40 мл безводного ТГФ при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли по каплям к реакционной смеси трет-бутил-4-оксо-1пиперидинкарбоксилат (А1бпсб Сбетка1 Сотраиу, 40,0 ммоль) в ТГФ (40 мл), затем смесь перемешивали в течение 30 мин. Т£2ЫРб (42,0 ммоль, 15,0 г) в ТГФ (40 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси и перемешивали при 0°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в смеси гексан:Е1ОАс (9:1), пропускали через слой оксида алюминия и слой оксида алюминия промывали смесью гексан:Е1ОАс (9:1). Объединенные экстракты концентрировали, получая 16,5 г целевого продукта, который был загрязнен некоторым количеством исходного Т£2№б.
трет-Бутил-4-(3-аминофенил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат. Дегазированную смесь 2М водного раствора №ьСО3 (4,2 мл), трет-бутил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидро-1(2Н)пиридинкарбоксилат (0,500 г, 1,51 ммоль), полусульфат 3-аминофенилбороновой кислоты (0,393 г, 2,11 ммоль), хлорид лития (0,191 г, 4,50 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,080 г, 0,075 ммоль) в диметоксиэтане (5 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в тече
- 22 009818 ние 3 ч в инертной атмосфере. Органический слой охлажденной реакционной смеси отделяли и водный слой промывали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенный органический раствор сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт хроматографировали (силикагель, гексаны:ЕЮАс:дихлорметан = 6:1:1 с добавлением 1% изопропиламина), получая 0,330 г целевого продукта с 81% выходом.
Е8М8 т/е: 275,2 (М+Н)+.
трет-Бутил-4-[3-(амино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилат. Смесь 3,10 г трет-бутил-4-(3аминофенил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата (11,3 ммоль) и 1,0 г 10% Рй/С в 200 мл этанола гидрировали при комнатной температуре с использованием водорода из баллона метода в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Объединенные этанольные экстракты концентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан:метанол:изопропиламин = 95:5:1), получая 2,63 г целевого продукта (84%).
Е8М8 т/е: 277,2 (М+Н)+.
трет-Бутил-4-[3-(ацетиламино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилат. В раствор 14,6 г (52,6 ммоль) третбутил-4-[3-(амино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилата и 14,7 мл (105 ммоль) триэтиламина в 120 мл ТГФ при 0°С медленно добавляли 4,5 мл (63,1 ммоль) хлористого ацетила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН2С12 и промывали Н2О, а затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме, получая 16,6 г (52,1 ммоль, 99%) целевого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,41-7,20 (м, 3Н), 6,94 (д, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 4,21 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 1,78 (м, 2Н), 1,56 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
№[3-(4-Пиперидил)фенил]ацетамид. Раствор НС1 в диоксане (4н., 5 мл) добавляли к трет-бутил-4[3-(ацетиламино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилату (660 мг) в безводнном дихлорметане (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме, получая НС1 соль целевого продукта (550 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 2,02 (д, 1 = 13,2 Гц, 2Н), 2,11-2,45 (м, 5Н), 2,67-2,77 (м, 1Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), 3,51 (д, 1 = 10,5 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,20-7,46 (м, 3Н), 7,60 (с, 1Н).
трет-Бутил-4-[3 -(изобутириламино)фенил] -3,6-дигидро-1 (2Н)-пиридинкарбоксилат. Элементный анализ. Вычислено для С20Н28^О3+0,175 СНС13: С, 66,33; Н, 7,77; Ν, 7,67. Найдено: 6,20; Н, 7,41; Ν, 7,88; и трет-бутил 4-[3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилат.
Е8М8 т/е: 347,2 (М+Н)+.
Данные промежуточные соединения были синтезированы, как проиллюстрировано, с использованием вышеуказанных способов.
2-Метил-Н-[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид. В перемешиваемый раствор 2,20 г (6,50 ммоль) трет-бутил-4-[3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилата в 100 мл 1,4-диоксана при 0°С барботировали газообразный НС1 в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и барботаж газообразного НС1 продолжали в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 50 мл воды и подщелачивали до рН 13 добавлением шариков КОН. Водный раствор экстрагировали 3х80 мл дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 9:1:0,1 = дихлорметан:метанол:изопропиламин), получая 0,700 г (46% выход) целевого продукта:
Е8М8 т/е: 247,2 (М+Н)+.
С использованием описанных выше методов синтеза были дополнительно синтезированы следующие промежуточные соединения.
трет-Бутил-4-[3-(пропиониламино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилат: Е8М8 т/е: 333,4 (М+Н)+; №[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 233,1 (М+Н)+;
трет-бутил-4-{3- [(циклопропионилкарбонил)амино] фенил }-1-пиперидинкарбоксилат: Е8М8 т/е: 345,5 (М+Н)+;
№[3-(4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 245,0 (М+Н)+;
№[3-(4-пиперидинил)фенил]бутанамид: Е8М8 т/е: 247,3 (М+Н)+;
^№диметил-И'-[3-(4-пиперидинил)фенил]мочевина: Е8М8 т/е: 248,2 (М+Н)+; изопропил-3-(4-пиперидинил)фенилкарбамат: Е8М8 т/е: 263,4 (М+Н)+; бензил 3-(4-пиперидинил)фенилкарбамат: Е8М8 т/е: 311,3 (М+Н)+; 2-метил-И-[4-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 247,1 (М+Н)+; №[4-(4-пиперидинил)фенил]бутанамид: Е8М8 т/е: 247,2 (М+Н)+.
Общая методика синтеза 4-арилпиперидинов (схема 2) трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-1 (2Н)-пиридинкарбоксилат. В круглодонную колбу емкостью 50 мл загружали бис(пинаколато)дибор (422 мг, 1,66 ммоль), КОАс (444 мг, 4,53 ммоль), РйС12йрр£ (37,0 мг, 3,00 мол.%) и йрр£ (25,0 мг, 3,00 мол.%) и добавляли раствор трет-бутил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата (500 мг, 1,51 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь нагревали
- 23 009818 при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит и целит промывали ЕЮАс (3x20 мл). Фильтраты концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ЕЮАс и промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (1:9, ЕЮАс:гексан), получая трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат (355 мг, 76%):
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 6,60-6,34 (ушир., 1Н), 4,06-3,86 (ушир., 2Н), 3,55-3,34 (ушир., 2Н), 2,352,09 (ушир., 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,26 (с, 12Н);
ЕБМБ т/е: 310,4 (М+Н)+.
Метод А (схема 2).
№(3-Бром-4-метилфенил)-2-метилпропанамид. К раствору 1,0 г (5,40 ммоль) 3-бром-4-метиланилина и 0,91 мл (6,50 ммоль) триэтиламина в 10 мл ТГФ при 0°С медленно добавляли 0,68 мл (6,50 ммоль) 2-метилпропаноилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН2С12 и промывали Н2О, а затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме, получая 1,37 г (5,35 ммоль, 99%) целевого продукта:
ЕБМБ т/е: 255,9 (М+Н)+.
С использованием описанных выше способов дополнительно получали следующие промежуточные соединения.
№(3-Бром-2-метилфенил)-2-метилпропанамид: ЕБМБ т/е: 255,9 (М+Н)+.
№(6-Бром-2-пиридинил)-2-метилпропанамид: ЕБМБ т/е: 242,8 (М+Н)+.
трет-Бутил-4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат. В круглодонную колбу емкостью 50 мл, содержащую трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат (500 мг, 1,62 ммоль), К2СО3 (670 мг, 4,86 ммоль) и Р6С126рр£ (0,190 ммоль, 155 мг) добавляли раствор №(3-бром-4-метилфенил)-2метилпропанамида (415 мг, 1,62 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь нагревали при 80°С в атмосфере аргона в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит и целит промывали ЕЮАс (3x20 мл). Фильтраты промывали Н2О (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (20% ЕЮАс/гексан), получая третбутил-4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат (360 мг, 62%):
ЕБМБ т/е: 303,0 (М-56+Н)+.
трет-Бутил-4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинкарбоксилат. Смесь трет-бутил-4[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата (335 мг, 0,93 ммоль) и 10% Р6/С (35,0 мг) в ЕЮН (20,0 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение ночи с использованием водорода из баллона. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом (3x10 мл). Объединенные экстракты концентрировали в вакууме, получая трет-бутил-4-[5-(изобутириламино)2-метилфенил]-1-пиперидинкарбоксилат (335 мг, 100%):
ЕБМБ т/е: 361,4 (М+Н)+.
2-Метил-№[4-метил-3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид. К раствору трет-бутил-4-[5(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинкарбоксилата (335 мг, 0,930 ммоль) в СН2С12 (10,0 мл) добавляли ТФУК (10,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остатки растворяли в 20 мл смеси СНС13/1-РгОН (3:1) и подщелачивали 5%-ным раствором КОН (10 мл). Водный слой экстрагировали смесью СНС13/1-РгОН (3:1, 3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-метил-№[4-метил-3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид (190 мг, 78%).
ЕБМБ т/е: 261,0 (М+Н)+.
С использованием описанных выше способов дополнительно получали следующие промежуточные соединения.
2-Метил-№[2-метил-3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид, ЕБМБ т/е: 261,3 (М+Н)+.
2-Метил-№[6-(4-пиперидинил)-2-пиридинил]пропанамид, ЕБМБ т/е: 248,1 (М+Н)+.
Метод В (схема 2).
трет-Бутил-4-(2-метокси-5-нитрофенил)-3,6-дигидро-1 (2Н)-пиридинкарбоксилат. В круглодонную колбу емкостью 250 мл, содержащую трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат (3,09 г, 10,0 ммоль), К2СО3 (4,14 г, 30,0 ммоль) и РбСЕбррГ (419 мг) добавляли раствор 2-бром-4-нитроанизола (2,30 г, 10 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь нагревали при 80°С в атмосфере аргона в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, к смеси добавляли воду (500 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл) и объединенные органические экстракты сушили над К2СО3, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (20% ЕЮАс/гексан), получая трет-бутил
- 24 009818
4-(2-метокси-5-нитрофенил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат (1,51 г, 46%):
Е8М8 т/е: 334,9 (М+Н)+.
трет-Бутил-4-[5-амино-2-метоксифенил]-1-пиперидинкарбоксилат. Раствор трет-бутил-4-(2-метокси-5-нитрофенил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата (1,30 г, 3,90 ммоль) и 10% Ρά/С (200,0 мг) в смеси МеОН:Е1ОЛе (1:4, 100 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение 72 ч, используя водород из баллона. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом (3x100 мл). Объединенные органические фильтраты концентрировали в вакууме, получая трет-бутил-4-[5-амино-2метоксифенил]-1-пиперидинкарбоксилат (1,00 г, 84%):
Е8М8 т/е: 307,2 (М+Н)+.
трет-Бутил-4-[5-(изобутириламино)-2-метоксифенил]-1-пиперидинкарбоксилат:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСР) δ 7,39 (дд, 1Н, 1 = 8,8, 2,8 Гц), 7,25 (ушир., 1Н), 6,80 (д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 4,23 (ушир., 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,07 (тт, 1Н, 1 = 11,8, 4,1 Гц), 2,89-2,73 (м, 2Н), 2,49 (септет, 1Н, 1 = 6,7 Гц), 1,77 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 1,64-1,52 (м, 3Н), 1,48 (с, 9Н), 1,25 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц).
С использованием описанных выше способов дополнительно получали следующие промежуточные соединения.
№[4-Метокси-3-(4-пиперидинил)фенил]-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 277,2 (М+Н)+.
№[4-Фтор-3-(4-пиперидинил)фенил]-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 265,2 (М+Н)+.
№[2-Фтор-5-(4-пиперидинил)фенил]-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 265,4 (М+Н)+.
№[4-Фтор-3-(4-пиперидинил)фенил]бутанамид: Е8М8 т/е: 265,2 (М+Н)+. №[2-Фтор-5-(4-пиперидинил)фенил]бутанамид: Е8М8 т/е: 265,4 (М+Н)+.
Ν-[4 -Метокси-3 -(4-пиперидинил) фенил] бутанамид:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 7,34 (дд, 1Н, 1 = 8,1, 3,3 Гц), 7,25 (д, 1Н, 1 = 3,3 Гц), 6,82 (д, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 3,76 (с, 3Н), 3,10-2,92 (м, 4Н), 2,66 (дт, 2Н, 1 = 12,6, 2,6 Гц), 2,64-2,56 (м, 1Н), 2,27 (т, 2Н, 1 = 7,4 Гц), 1,76-1,44 (м, 6Н), 0,95 (т, 3Н, 1 = 7,4 Гц).
№[гидрокси-5-(4-пиперидинил)фенил]-2-метилпропанамид. Получен по методике, описанной для №[4-метокси-3-(4-пиперидинил)фенил]-2-метилпропанамид с использованием трет-бутил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксоборанилан-2-ил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата и 4-бром-2нитрофенола и ацилируя изобутирилхлоридом:
Е8М8 т/е: 263,4 (М+Н)+.
Общая методика синтеза Х-(н-аминоалкил)пиперидина (схема 3)
Метод А (схема 3).
трет-Бутил-3-бромпропилкарбамат. Раствор гидробромида 3-бромпропиламина (10,9 г, 49,8 ммоль), ВОС2О (11,4 г, 52,3 ммоль) и К2СО3 (20,6 г, 149,4 ммоль) в этаноле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшие в осадок соли удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой, а затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме, получая 11,2 г (46,9 ммоль, 94%) целевого продукта:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3О1Т) δ 5,07 (ушир., 1Н), 3,31 (т, 2Н, 1 = 6,6 Гц), 3,12 (видимый ушир. кв, 2Н, 1= 6,0 Гц), 1,92 (квинтет, 2Н, 1 = 6,6 Гц), 1,30 (с, 9Н).
трет-Бутил-3 -{4-[3 -(ацетиламино)фенил]- 1-пиперидинил}пропилкарбамат. Смесь Ν-[3 -(4-пиперидил) фенил] ацетамида (550 мг, 2,1 ммоль), трет-бутил-3-бромпропилкарбамата (550 мг, 2,3 ммоль), К2СО3 (1,10 г, 8,9 ммоль), диизопропилэтиламина (1,50 мл) и несколько кристаллов К в диоксане (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 дней. Выпавшие в осадок соли удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, получая целевой продукт (340 мг; 43%):
Е8М8 т/е: 376,2 (М-Н)+.
№{3-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}ацетамид. Трифторуксусную кислоту (1,0 мл) добавляли к раствору трет-бутил-3-{4-[3-(ацетиламино)фенил]-1-пиперидинил}пропилкарбамата (340 мг) в безводном дихлорметане (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь подщелачивали до рН 12 добавлением 10%-ного водного раствора КОН и затем дихлорметан удаляли в вакууме. Водный слой замораживали и лиофилизовали, получая твердое вещество, которое экстрагировали метанолом.
Удаление растворителя давало целевой продукт (120 мг) в виде масла:
'|| ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 7,48 (м, 1Н), 7,38 (д, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 7,24 (т, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1= 7,7 Гц), 3,11 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,84 (т, 2Н, 1 = 6,6 Гц), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,50 (т, 2Н, 1 = 6,6 Гц), 2,182,09 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 1,90-1,72 (м, 6Н).
С использованием описанных выше методов синтезировали следующие дополнительные промежуточные соединения.
№{3-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}бутанамид. Е8М8 т/е: 304,3 (М+Н)+.
№{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамид. Е8М8 т/е: 318,3 (М+Н)+.
- 25 009818 №{3-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамид. Е8М8 т/е: 322,4 (М+Н)+.
№{6-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]-2-пиридинил}-2-метилпропанамид. Е8М8 т/е: 305,2 (М+Н)+.
№{5-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]-2-фторфенил}-2-метилпропанамид. Е8М8 т/е: 322,4 (М+Н)+.
№{5-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]-2-фторфенил}бутанамид. Е8М8 т/е: 322,3 (М+Н)+.
Метод В (схема 3).
Стадия 1. Смесь пиперидина 1 (1,00 экв., 0,0226 ммоль), №(н-бромалкил)фталимида (1,50 экв., 0,0338 ммоль), Βι.ι.·|ΝΙ (200 мг) и диизопропилэтиламина (5,00 экв., 0,113 ммоль) в диоксане (200 мл) нагревали при 99°С в течение 24 ч. Контроль за ходом реакции осуществляли с помощью ТСХ (95:5, СН2С12:метанол). При необходимости дополнительно добавляли 0,0113 ммоль подходящего бромалкилфталимида к реакционной смеси и нагревание продолжали дополнительно в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, соль аммония отфильтровывали, растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт хроматографировали (силикагель), получая целевой №(нфталимидоалкил)пиперидин 2.
Стадия 2. Снятие защитной группы в №(н-фталимидоалкил)пиперидине со стадии 1 проводили нагреванием раствора фталимидзащищенного амина 2 с избытком гидразингидрата (10 экв.) в этаноле (0,51,0М) при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь контролировали методом ТСХ до окончания реакции. По завершении реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимые побочные продукты удаляли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт хроматографировали (дихлорметан-метанол-изопропиламин), получая целевой №(н-аминоалкил)пиперидин 3.
С использованием описанных выше методов, синтезировали следующие дополнительные промежуточные соединения.
Ν-(3-{1-[2-( 1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид. Е8М8 т/е: 420,2 (М+Н)+.
Ν-(3-{1-[3-( 1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 434,4 (М+Н)+.
Ν-(3-{1-[4-( 1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)бутил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 448,4 (М+Н)+.
Ν-(3-{1-[5-( 1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пентил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид. Е8М8 т/е: 462,4 (М+Н)+.
Ν-(3-{1-[6-( 1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)гексил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 476,4 (М+Н)+.
№{3-[1-(2-Аминоэтил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид. Получен в соответствии со стадией 2 метода В (схема 3) с использованием Ν-(3-{ 1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида и гидразингидрата; Е8М8 т/е: 290,2 (М+Н)+.
С использованием описанных выше методов синтезировали следующие дополнительные промежуточные соединения.
№{3-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 304,1 (М+Н)+. №{3-[1-(4-Аминобутил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 318,2 (М+Н)+. №{3-[1-(5-Аминопентил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 332,2 (М+Н)+. №{3-[1-(6-Аминогексил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 346,3 (М+Н)+. №{3-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]фенил)пропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 7,377,29 (м, 2Н), 7,14 (т, 1Н, 1 = 7,9 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1 = 7,9 Гц), 3,27 (с, 2Н), 3,06-2,97 (м, 2Н), 2,63 (т, 2Н, 1 = 6,8 Гц), 2,50-2,26 (м, 6Н), 2,04 (дт, 2Н, 1 = 12,1, 2,7 Гц), 1,81 (м, 3Н), 1,80-1,60 (м, 6Н).
(№{3-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}циклопропанкарбоксамид: Е8М8 т/е: 302,3 (М+Н)+.
№{3-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2,2-диметилпропанамид: Е8М8 т/е: 318,3 (М+Н)+.
№{3-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-3-метилбутанамид: Е8М8 т/е: 318,3 (М+Н)+. №{3-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-3,3-диметилбутанамид: Е8М8 т/е: 332,3 (М+Н)+.
С использованием описанных выше методов, синтезировали следующие дополнительные промежуточные соединения.
№-{3-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-^№диметилмочевина: 1Н ЯМР (400 МГц,
С1);О1)) δ 7,36 (с, 1Н), 7,32-7,25 (м, 1Н), 7,21 (т, 1Н, 1 = 7,9 Гц), 6,92 (д, 1Н, 1 = 7 Гц), 3,33 (с, 6Н), 3,173,07 (м, 2Н), 2,75 (т, 2Н, 1 = 6,9 Гц), 2,58-2,44 (м, 3Н), 2,14 (дт, 2Н, 1 = 11,8, 2,7 Гц), 1,93-1,67 (м, 8Н).
Изопропил-3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенилкарбамат: 1Н ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ΟΌ) δ 7,20 (ушир.с, 1Н), 7,16 (д, 1Н, 1 = 5,3 Гц), 7,08 (т, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 6,80 (д, 1Н, 1 = 7,4 Гц), 4,89-4,79 (м, 1Н), 3,21 (квинтет, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 3,03-2,95 (м, 2Н), 2,61 (т, 2Н, 1 = 6,8 Гц), 2,46-2,31 (м, 3Н), 2,01 (дт, 2Н, 1 = 11,7,
- 26 009818
2,8 Гц), 1,78-1,57 (м, 7Н), 1,19 (д, 6Н, 1 = 6,2 Гц).
Бензил-3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенилкарбамат: 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 7,607,30 (м, 9Н), 7,08 (дт, 1Н, 1 = 7,5, 1,4 Гц), 5,34 (с, 2Н), 4,09 (квинтет, 1Н, 1 = 5,7 Гц), 3,30-3,10 (м, 4Н), 2,65 (т, 2Н, 1 = 7,8 Гц), 2,28 (дт, 2Н, 1 = 12, 1,4 Гц), 2,07-1,85 (м, 7Н).
№{3-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метоксифенил}-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 334,6 (М+Н)+.
№{3-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метоксифенил}бутанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 7,46-7,57 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,77 (д, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 3,88-3,80 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,12-2,74 (м, 4Н), 2,46, (т, 2Н, 1= 6,6 Гц), 2,39 (т, 2Н, 1 = 7,3 Гц), 2,07-1,94 (м, 2Н), 1,87-1,44 (м, 9Н), 1,02 (т, 3Н, 1 = 7,4 Гц).
№{5-[1-(3-Аминопропил)-4-пиперидинил]-2-гидроксифенил}-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,12-8,08 (м, 1Н), 7,70-7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 1Н, 1 = 2,2 Гц), 2,79-2,55 (м, 3Н), 2,39-2,28 (м, 3Н), 2,26 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 1,98 (дт, 2Н, 1 = 12, 2,5 Гц), 1,74-1,53 (м, 6Н), 1,11 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц).
Общая методика для схемы 4
Стадия 1.
Ν-(3-{ 1-[(3В)-3-Гидрокси-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид. В круглодонную колбу емкостью 25 мл добавляли при комнатной температуре 3-хлор-1-фенил-1-пропанол (0,545 г, 3,19 ммоль, 99% ее, А1бпс11 Сйетка1 Со.), 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид (0,748 г, 3,04 ммоль), карбонат калия (0,420 г, 3,04 ммоль), йодид натрия (0,684 г, 4,56 ммоль) и ДМФ (6,0 мл). После перемешивания при 100°С в течение 3 ч данные ТСХ показали, что реакция завершилась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (50 мл) и водный слой экстрагировали хлористым метиленом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (1:1 = гексан:этилацетат с добавлением 1% изопропиламида), получая целевой продукт (1,09 г, 94%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,10 (с, 1Н), 7,46-7,35 (м, 6Н), 7,27 (м, 2Н), 6,98 (видимый д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 5,02 (видимый дд, 1Н, 1 = 4,4, 8,1 Гц), 3,18 (видимый дд, 2Н, 1 = 2,5, 12,5 Гц), 2,74 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,30-2,10 (м, 6Н), 1,80 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1 = 7,1 Гц); Е8М8 т/е: 381,2 (М+Н)+.
Стадия 2. См. общие условия конденсации на схемах 8-10.
Общая методика для схемы 5
Стадия 1.
2-[(18)-3-Хлор-1-фенилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион. Получен в соответствии с общим способом, описанным 8геЬшк М.; Ватаскапбгап Ρ.ν.; Вго\уп. Н.С. Югд.Скет., 1988, 53, 2916-2920. Смесь фталимида (0,147 г, 1,0 ммоль), (В)-(+)-3-хлор-1-фенил-1-пропанола (0,171 г, 1,0 ммоль), трифенилфосфина (0,262 г, 1,0 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (0,174 г, 1,0 ммоль) в 5,0 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток промывали пентаном (3x50 мл) и объединенные пентановые экстракты концентрировали и хроматографировали (силикагель, гексаны:Е1ОАс = 8:1 в качестве элюента), получая целевой продукт (0,121 г, 50%) в виде желтого твердого вещества:
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 7,82 (видимый дд, 2Н, 1 = 2,9 Гц), 7,70 (видимый дд, 2Н, 1 = 2,9 Гц), 7,56 (м, 2Н), 7,39-7, 27 (м, 3Н), 5,64 (видимый дд, 1Н, 1 = 7,0, 9,2 Гц), 3,57 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 2,82 (септет, 1Н, 1 = 7,0 Гц);
Е8М8 т/е: 300,1 (М+Н)+.
Стадия 2.
№(3-{1-[(38)-3-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3-фенилпропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид. Смесь карбоната калия (29,2 мг, 0,211 ммоль), йодида натрия (47,5 мг, 0,317 ммоль), 2-метил-№[3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида (51,8 мг, 0,211 ммоль) и 2-[(18)-3-хлор-1фенилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (63,1 мг, 0,211 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч, ТСХ показала, что реакция завершается за данное время. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (50 мл) и водный слой экстрагировали хлористым метиленом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ [2,5% ΝΉ3 (2,0М в метаноле) в СНС13], получая целевой продукт (74,1 мг, 77%) в виде густого масла:
2Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 7,83 (видимый дд, 2Н, 1 = 2,9 Гц), 7,69 (видимый дд, 2Н, 1 = 2,9 Гц), 7,56 (видимый дт, 3Н, 1 = 2,9, 7,3 Гц), 7,33 (м, 4Н), 7,21 (т, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,09 (с, 1Н), 6,81 (видимый д, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 5,49 (видимый дд, 1Н, 1 = 5,5, 9,5 Гц), 2,98 (д, 1Н, 1 = 9,5 Гц), 2,87 (м, 2Н), 2,50 (септет, 1Н, 1= 6,7 Гц), 2,40-2,35 (м, 4Н), 1,94 (м, 2Н), 1,70-1,50 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1 = 7,9 Гц);
Е8М8 т/е: 510,4 (М+Н)+.
Стадия 3. См. общие условия снятия защитной группы на схеме 3/метод В.
Стадия 4. См. общие условия конденсации на схемах 8-10.
- 27 009818
Общая методика для схемы 6 бис(4-Фторфенил)уксусная кислота. Фторбензол (13,6 г, 0,142 моль) и моногидрат глиоксиловой кислоты (2,35 г, 0,0255 моль) растворяли в теплой уксусной кислоте (30,0 мл). Смесь охлаждали на бане лед/вода и добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (20,0 мл) в течение 0,5 ч. Полученную густую красную суспензию перемешивали при 80°С в течение 12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (300 мл) и рН доводили до 3 с использованием гранул гидроксида калия и 10% раствора КОН. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт (5,18 г, 82%) в виде красного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 9,45 (ушир. с, 1Н), 7,31-7,25 (м, 4Н), 7,06-7,0 (м, 4Н), 5,01 (с, 1Н).
Общая методика для схемы 7 бис(4-Метилфенил)уксусная кислота. В круглодонную колбу емкостью 250 мл добавляли 4,4'диметилбензгидрол (1,06 г, 5,00 ммоль) и 97% серную кислоту (44,0 мл). Смесь охлаждали до 15°С на бане со смесью лед/вода и добавляли по каплям с помощью капельной воронки муравьиную кислоту (12,0 мл) в течение 0,5 ч. Полученный пенистый раствор перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Добавляли воду (300 мл) и рН доводили до 3 с использованием гранул гидроксида калия и 10% раствора КОН. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт (0,281 г, 26%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,28-6,99 (м, 8Н), 6,96 (ушир. с, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 2,29 (с, 6Н).
Общая методика для схемы 8 №[3-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]-2-метилпропанамид. Смесь
2,2-дифенилацетилхлорида (0,300 ммоль, 69,2 мг), №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2метилпропанамида (0,250 ммоль, 75,8 мг) и триэтиламина (0,500 ммоль, 50,5 мг) растворяли в ТГФ (2,00 мл) и смесь встряхивали на орбитальном встряхивающем устройстве Ί-КЕМ при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ТСХ (силикагель, СН2С12:аммиак (2,0М в метаноле) 100:5], получая целевой продукт (83,3 мг, 62% выход):
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,51 (с, 1Н), 7,33-7,21 (м, 13Н), 6,94 (м, 2Н), 4,88 (с, 1Н), 3,39 (т, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 2,93 (д, 2Н, 1 = 11,3 Гц), 2,52-2,36 (м, 4Н), 1,97 (т, 2Н, 1 = 11,3 Гц), 1,83-1,58 (м, 6Н), 1,24 (д, 6Н, 1 = 7,6 Гц) Элементный анализ. Вычислено для С32Н39^О2+НС1+0,19 СНС13: С, 69,44; Н, 7,27; Ν, 7,55. Найдено: С, 69,44; Н, 7,43; Ν, 7,43; Е8М8 т/е: 498,4 (М+Н)+.
Общая методика для схемы 9 №(3-{4-[3-(Изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-2,2-дифенилпропанамид. Смесь 2,2дифенилпропионовой кислоты (0,200 ммоль, 45,2 мг), №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-
2-метилпропанамида (0,200 ммоль, 60,7 мг), 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (ЕЭС, 0,400 ммоль, 62,0 мг) и 4-диметиламинопиридина (5,00 мг) растворяли в смеси СН2С12/ДМФ (1,00/0, 100 мл) и смесь встряхивали в орбитальном встряхивающем устройстве 1-КЕМ при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, очищали препаративной ТСХ [силикагель, СН2С12:аммиак (2,0М в метаноле) 100:5], получая целевой продукт (43,8 мг, 42% выход):
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,50-7,43 (ушир., 1Н), 7,43-7,39 (ушир., 1Н), 7,39-7,18 (м, 12Н), 6,89 (д, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 6,23 (ушир.,1Н) 3,42-3,32 (м, 2Н), 2,85 (д, 2Н, 1 = 10,8 Гц), 2,50 (квинтет, 1Н, 1 = 7,4 Гц), 2,45-2,36 (м, 1Н), 2,28 (т, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 1,99 (с, 3Н), 1,96-1,82 (м, 2Н), 1,78-1,60 (м, 4Н), 1,60-1,47 (м, 2Н), 1,23 (д, 6Н, 1 = 7,0 Гц); Е8М8 т/е: 512,4 [М+Н]+.
Общая методика для схемы 10
Библиотеку амидов конструировали в полипропиленовых 48-луночных планшетах КоЬЬшк Кеас!ог В1оскк. В каждую лунку 48-луночного планшета Кеас!ог В1оскк помещали Ρδ-ί,ΌΙ смолу (300 мг, 2,00 экв., получена от Агдопаи! ТесНпо1од1ек). В каждую лунку добавляли амин (0,200 ммоль) и карбоновую кислоту (0,22 ммоль) в 3,00 мл СН2С12 и ДМФ (10:1). Планшеты Кеас!ог В1оскк герметично укупоривали и вращали в печи КоЬЬшк (ИехСйет) при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворы фильтровали параллельно в приемные планшеты и смолу промывали СН2С12 (2,0 мл) и МеОН (1,0 мл). Фильтрат и промывные жидкости концентрировали при пониженном давлении, получая целевой продукт, который анализировали методами 1Н ЯМР и Е8М8.
2-(4-Хлорфенил)-2-метил-№(3-{4-[3-(пропиониламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)пропанамид. Получен в соответствии с общей методикой, представленной на схеме 10 с использованием 2-(4хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамида:
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,86 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,34-7,19 (м, 6Н), 6,96 (д, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 6,726,67 (м, 1Н), 3,42 (кв, 2Н, 1 = 7,1 Гц), 3,31 (кв, 3Н, 1 = 5,4 Гц), 2,49-2,35 (м, 5Н), 2,08-1,95 (м, 2Н), 1,821,74 (м, 2Н), 1,71-1,62 (м, 3Н), 1,56 (с, 6Н), 1,24 (т, 3Н, 1 = 7,8 Гц);
- 28 009818
Ε8Μ8 т/е: 470,3 [М+Н]+.
Общая методика для схемы 11 (48)-3-[(4-Фторфенил)ацетил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-он. К раствору (48)-4-изопропил-1,3оксазолидин-2-она (2,0 г, 15.5 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли по каплям 2,5М раствор п-ВиЫ в гексанах (6,2 мл, 15,5 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 15 мин добавляли (4-фторфенил)ацетилхлорид (2,55 мл, 18.6 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 15 мин, гасили насыщенным раствором ΝΗ.·|ί.Ί (5 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и промывали насыщенным раствором №13СО3, затем насыщенным раствором соли, сушили над Μ§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (10-15% ЕЮАс/гексан), получая 2,83 г (10,7 ммоль, 69%) (48)-3-[(4-фторфенил)ацетил]-4-изопропил-1,3оксазолидин-2-она:
!Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,10 (т, 2Н, 1 = 8,5 Гц), 4,46-4,41 (м, 1Н), 4,36-4,15 (м, 4Н), 2,40-2,28 (м, 1Н), 0,88 (д, 3Н, 1 = 7,6 Гц), 0,79 (д, 3Н, 1 = 7,6 Гц);
Ε8Μ8 т/е: 266,2 (М+Н)+.
(48)-3-[(4-Хлорфенил)ацетил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-он. К раствору (48)-4-изопропил-1,3оксазолидин-2-она (2,0 г, 15,5 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли по каплям 2,5М раствор п-ВиЫ в гексанах (6,2 мл, 15,5 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 15 мин добавляли (4-хлорфенил)ацетилхлорид (2,70 мл, 21,8 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 15 мин, гасили насыщенным раствором ΝΗ4Ο (5 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и промывали насыщенным раствором №13СО3, затем насыщенным раствором соли, сушили над Μ§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (10-15% ЕЮАс/гексан), получая 2,33 г (8,29 ммоль, 53%) (48)-3-[(4-хлорфенил)ацетил]-4-изопропил-1,3оксазолидин-2-она:
!Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,31-7,22 (м, 4Н), 4,45-4,41 (м, 1Н), 4,35-4,16 (м, 4Н), 2,39-2,29 (м, 1Н), 0,89 (д, 3Н, 1 = 7,2 Гц), 0,80 (д, 3Н, 1 = 7,2 Гц);
Ε8Μ8 т/е: 282,2 (М+Н)+.
(4К)-3-[(4-Фторфенил)ацетил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-он. К раствору (4К)-4-изопропил-1,3оксазолидин-2-она (5,2 г, 40,3 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли по каплям 2,5М раствор п-ВиЫ в гексанах (17,0 мл, 42,5 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 15 мин добавляли (4-фторфенил)ацетилхлорид (6,34 мл, 46,4 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 15 мин, гасили насыщенным раствором МН4С1 (15 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс (200 мл) и промывали насыщенным раствором №13СО3, затем насыщенным раствором соли, сушили над Μ§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (10%-15% ЕЮАс/гексан), 8,35 г (31,5 ммоль, 78%) (4К)-3-[(4-фторфенил)ацетил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2она:
!Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,10 (т, 2Н, 1 = 8,5 Гц), 4,46-4,41 (м, 1Н), 4,36-4,15 (м, 4Н), 2,40-2,28 (м, 1Н), 0,88 (д, 3Н, 1 = 7,6 Гц), 0,79 (д, 3Н, 1 = 7,6 Гц);
Е8\18 т/е: 266,1 (М+Н)+.
(4К)-3-[(4-Хлорфенил)ацетил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-он. К раствору (4К)-4-изопропил-1,3оксазолидин-2-она (5,3 г, 41,1 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли по каплям 2,5М раствор п-ВиЫ в гексанах (17,0 мл, 42,5 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 15 мин добавляли (4-хлорфенил)ацетилхлорид (2,70 мл, 21,8 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение 30 мин и при 0°С в течение 15 мин, гасили насыщенным раствором ΝΚΕΊ (15 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс (200 мл) и промывали насыщенным раствором №13СО3, затем насыщенным раствором соли, сушили над Μ§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (10%-15% ЕЮАс/гексан), получая 6,48 г (23,1 ммоль, 56%) (4К)-3-[(4-хлорфенил)ацетил]-4-изопропил-1,3оксазолидин-2-она:
!Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,31-7,22 (м, 4Н), 4,45-4,41 (м, 1Н), 4,35-4,16 (м, 4Н), 2,39-2,29 (м, 1Н), 0,89 (д, 3Н, 1 = 7,2 Гц), 0,80 (д, 3Н, 1 = 7,2 Гц);
Е8\Е т/е: 282,1 (М+Н)+.
(48)-3-[(28)-2-(4-Фторфенил)пропаноил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-он. К раствору (48)-3-[(4фторфенил)ацетил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-она (2,81 г, 10,6 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли по каплям 1,0М раствор NаΗΜ^§ в ТГФ (11,7 мл, 11,7 ммоль) в течение 10 мин. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч добавляли ΜеI (3,30 мл, 53,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и при -40°С в течение 2 ч, гасили НОАс (32 ммоль) в эфире (20 мл), фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СН2С12 (100 мл) и промывали Н2О, затем насыщенным раствором соли, сушили над
- 29 009818
Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией (5%-10% ЕЮАс в гексане), получая 2,40 г (8,60 ммоль, 81%) (48)-3-[(28)-2-(4фторфенил)пропаноил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-она:
!Н ЯМР (400 МГц, СЫС13) δ 7,34-7,31 (м, 2Н), 7,02-6,96 (м, 2Н), 5,13 (кв, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 4,38-4,33 (м, 1Н), 4,18-4,13 (м, 2Н), 2,48-2,37 (м, 1Н), 1,49 (д, 3Н, 1 = 7,3 Гц), 0,91 (видимый т, 6Н, 1 = 6, 9 Гц);
Е8М8 т/е: 280,2 (М+Н)+.
(48)-3-[(28)-2-(4-Хлорфенил)пропаноил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-он. К раствору (48)-3-[(4хлорфенил)ацетил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-она (1,07 г, 3,81 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли по каплям 1,0М раствор ЫаНМП8 в ТГФ (4,20 мл, 4,20 ммоль) в течение 10 мин. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч добавляли Ме1 (1,19 мл, 19,1 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и при -40°С в течение 2 ч, гасили НОАс (11,4 ммоль) в эфире (20 мл), фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в СН2С12 (50 мл) и промывали Н2О, затем насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией (5%-10% ЕЮАс в гексане), получая 0,68 г (2,30 ммоль, 60%) (48)-3-[(28)-2-(4хлорфенил)пропаноил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-она:
!Н ЯМР (400 МГц, СЫС13) δ 7,30-7,23 (м, 4Н), 5,11 (кв, 1Н, 1 = 7,9 Гц), 4,35 (квинтет, 1Н, 1 = 3,7 Гц), 4,16-4,09 (м, 2Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 1,49 (д, 3Н, 1 = 7,3 Гц), 0,91 (видимый т, 6Н, 1 = 6, 9 Гц);
Е8М8 т/е: 296,2 (М +Н)+.
(4К)-3-[(2К)-2-(4-Фторфенил)пропаноил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-он. К раствору (4К)-3-[(4фторфенил)ацетил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-она (4,24 г, 16,0 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли по каплям 1,0М раствор №1НМЭ8 в ТГФ (17,6 мл, 17,6 ммоль) в течение 10 мин. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч добавляли Ме1 (5,0 мл, 80,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и при -40°С в течение 2 ч, гасили НОАс (48 ммоль) в эфире (20 мл), фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СН2С12 (200 мл) и промывали Н2О, затем насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией (5%-10% ЕЮАс в гексане), получая 2,59 г (9,28 ммоль, 58%) (4К)-3-[(2К)-2-(4фторфенил)пропаноил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-она:
!Н ЯМР (400 МГц, СЫС13) δ 7,34-7,31 (м, 2Н), 7,02-6,96 (м, 2Н), 5,13 (кв, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 4,38-4,33 (м, 1Н), 4,18-4,13 (м, 2Н), 2,48-2,37 (м, 1Н), 1,49 (д, 3Н, 1 = 7,3 Гц), 0,91 (видимый т, 6Н, 1 = 6,9 Гц);
Е8М8 т/е: 280,2 (М+Н)+.
(4К)-3-[(2К)-2-(4-Хлорфенил)пропаноил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-он. К раствору (4К)-3-[(4хлорфенил)ацетил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-она (2,80 г, 9,96 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли по каплям 1,0М раствор ЫаНМП8 в ТГФ (11,0 мл, 11,0 ммоль) в течение 10 мин. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч добавляли Ме1 (1,9 мл, 30,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и при -40°С в течение 2 ч, гасили НОАс (30,0 ммоль) в эфире (20 мл), фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СН2С12 (100 мл) и промывали Н2О, затем насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией (5%-10% ЕЮАс в гексане), получая 1,58 г (5,35 ммоль, 54%) (4К)-3-[(2К)-2-(4хлорфенил)пропаноил]-4-изопропил-1,3-оксазолидин-2-она:
!Н ЯМР (400 МГц, СЫС13) δ 7,30-7,23 (м, 4Н), 5,11 (кв, 1Н, 1 = 7,9 Гц), 4,35 (квинтет, 1Н, 1= 3,7 Гц), 4,16-4,09 (м, 2Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 1,49 (д, 3Н, 1 = 7,3 Гц), 0,91 (видимый т, 6Н, 1 = 6,9 Гц);
Е8М8 т/е: 296,1 (М+Н)+.
(28)-2-(4-Фторфенил)пропановая кислота. К раствору (48)-3-[(28)-2-(4-фторфенил)пропаноил]-4изопропил-1,3-оксазолидин-2-она (2,40 г, 8,60 ммоль) в 160 мл смеси ТГФ/Н2О (3:1) при 0°С добавляли 30% Н2О2 (7,8 мл, 68,8 ммоль) с последующим добавлением ЫОН (722 мг, 17,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и избыток пероксида гасили при 0°С 1,5н. водным раствором Ыа28О3 (51 мл). После забуферивания раствора до 9-10 водным раствором ЫаНСО3 и выпаривания ТГФ, вспомогательный хиральный оксазолидинон выделяли экстракцией ЕЮАс (50 млх3). Водный слой подкисляли 3н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 0,92 г (5,47 ммоль, 64%) (28)-2(4-фторфенил)пропановой кислоты; [а]с=+70° (С=1, МеОН):
!Н ЯМР (400 МГц, СЫС13) δ 12,2-11,4 (ушир., 1Н), 7,31-7,24 (м, 2Н), 7,04-6,97 (м, 2Н), 3,72 (кв, 1Н, 1 = 7,3 Гц), 1,49 (д, 3Н, 1 = 7,3 Гц);
Е8М8 т/е: 167,2 (М-Н)+.
(28)-2-(4-Хлорфенил)пропановая кислота. К раствору (48)-3-[(28)-2-(4-хлорфенил)пропаноил]-4изопропил-1,3-оксазолидин-2-она (678 мг, 2,30 ммоль) в 45 мл смеси ТГФ/Н2О (3:1) при 0°С добавляли 30% Н2О2 (2,1 мл, 18,4 ммоль) с последующим добавлением ЫОН (193 мг, 4,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и избыток пероксида гасили при 0°С 1,5н. водным раствором
- 30 009818
Ыа28О3 (15 мл). После забуферивания раствора до 9-10 водным раствором ЫаНСО3 и выпаривания ТГФ, вспомогательный хиральный оксазолидинон выделяли экстракцией ЕЮАс (50 млх3). Водный слой подкисляли 3н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 0,36 г (1,96 ммоль, 84%) (28)-2(4-хлорфенил)пропановой кислоты; [а]с=+67° (С=1, МеОН):
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 12,2-10,8 (ушир., 1Н), 7,32-7,23 (м, 4Н), 3,72 (кв, 1Н, I = 7,3 Гц), 1,50 (д, 3 Н, I = 7,3 Гц);
Е8М8 т/е: 183,2 (М-Н)+.
(2В)-2-(4-Фторфенил)пропановая кислота. К раствору (4В)-3-[(2В)-2-(4-фторфенил)пропаноил]-4изопропил-1,3-оксазолидин-2-она (2,59 г, 9,28 ммоль) в 160 мл смеси ТГФ/Н2О (3:1) при 0°С добавляли 30% Н2О2 (8,4 мл, 74,2 ммоль) с последующим добавлением ЬЮН (780 мг, 18,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и избыток пероксида гасили при 0°С 1,5н. водным раствором №28О3 (54 мл). После забуферивания раствора до рН 9-10 водным раствором ЫаНСО3 и выпаривания ТТФ, вспомогательный хиральный оксазолидинон выделяли экстракцией ЕЮАс (50 млх3). Водный слой подкисляли 3н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1,43 г (8,51 ммоль, 92%) (2В)-2-(4-фторфенил)пропановой кислоты; [а]с=-61,5° (С=1,04, МеОН):
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 12,2-11,4 (ушир., 1Н), 7,31-7,24 (м, 2Н), 7,04-6,97 (м, 2Н), 3,72 (кв, 1Н, 1=7,3 Гц), 1,49 (д, 3Н, I = 7,3 Гц);
Е8М5 т/е: 167,2 (М-Н)+.
(2В)-2-(4-Хлорфенил)пропановая кислота. К раствору (4В)-3-[(2В)-2-(4-хлорфенил)пропаноил]-4изопропил-1,3-оксазолидин-2-она (1,58 г, 5,35 ммоль) в 45 мл смеси ТГФ/Н2О (3:1) при 0°С добавляли 30% Н2О2 (4,9 мл, 42,8 ммоль) с последующим добавлением ЬЮН (449 мг, 10,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и избыток пероксида гасили при 0°С 1,5н. водным раствором №28О3 (31 мл). После забуферивания раствора до рН 9-10 водным раствором ЫаНСО3 и выпаривания ТГФ вспомогательный хиральный оксазолидон выделяли экстракцией с помощью ЕЮАс (50 млх3). Водный слой подкисляли 3н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 0,97 г (5,27 ммоль, 98%) (2В)-2-(4-хлорфенил) пропановой кислоты; [а]с=-64,8 (С=1,05, МеОН);
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 12,2-10,8 (ушир., 1Н), 7,32-7,23 (м, 4Н), 3,72 (кв, 1Н, I = 7,3 Гц), 1,50 (д, 3Н, I = 7,3 Гц);
Е8М8 т/е: 183,2 (М-Н)+.
Общая методика для схемы 12
Промежуточные ВСООН доступны из коммерческих источников или альтернативно могут быть получены из множества промежуточных соединений, известных специалистам. Например, α-замещенная арилуксусная кислота может быть получена гидролизом соответствующих α-замещенных арилацетонитрилов или сложных эфиров α-замещенных арилуксусных кислот (В1еи, е1 а1., 1986, Тейакебгоп 42 (15) 4095-4131 и процитированные там ссылки).
Энантиомерно чистая замещенная арилуксусная кислота может быть получена асимметрическим синтезом или ферментативным кинетическим разделением (Еуапк, в Акуттебтс 8упГйек1к, еб. Мотков 1984, Уо1 3, Асабевис Ргекк, №\ν Уогк; Ь1, е1 а1., 2001, Тейакебгоп: Акуттейу 12, 3305-3312 и процитированные там ссылки).
Энантиомерно чистая α-гидроксикарбоновая кислота может быть получена асимметрическим синтезом или кинетическим разделением (Сйапд, е1 а1., 1999, Огд. Ьей. 13, 2061-2063; Эепд, е1 а1., 2002, I. Ат. Скет. 8ос. 124 (12) 2870-2871; Ви11, е1 а1., 2003, ТеГгайебгоп: Акуттейу 14, 1407-1446 и процитированные там ссылки).
Энантиомерную чистоту определяют методом ЯМР или ВЭЖХ (Рагкег, 1991, Скет. Веу. 91 14411457 и процитированные там ссылки). В литературе известно множество других способов получения промежуточных соединений кислот, и эти методы могут быть использованы специалистами в данной области для их получения,
Общая методика для схемы 13
Стадия 1.
В круглодонную колбу емкостью 25 мл загружали йодистый этил (1,00 ммоль, 156 мг), Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид (1,00 ммоль, 303 мг), трет-бутоксид натрия (2,00 ммоль, 192 мг) и ТГФ (5,00 мл). Смесь встряхивали с использованием орбитального встряхивающего устройства Ι-КЕМ при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ [силикагель, СН2С12: аммиак (2,0М в метаноле) 100:5], получая целевой продукт (28,5 мг, 9% выход):
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,47 (с, 1Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 7,01-6,95 (м, 2Н), 3,70 (кв, 2Н, I = 6,0 Гц), 3,10-3,02 (м, 2Н), 2,81-2,75 (м, 2Н), 2,50-2,41 (м, 4Н), 2,09-2,01 (м, 2Н), 1,83-1,67 (м, 6Н), 1,24 (д, 7Н, I = 6,0 Гц), 1,08 (т, 3Н, I = 6,0 Гц).
- 31 009818
Стадия 2. См. схему 9.
Общая методика для схемы 14
Ы-(3-Бромпропил)-2,2-дифенилацетамид. К перемешиваемой смеси гидробромида 3бромпропиламина (2,91 г, 13,3 ммоль) в 10 мл СН2С12 добавляли 2,8 мл триэтиламина (20,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением дифенилацетилхлорида (2,56 г, 11,1 ммоль) и триэтиламина (2,8 мл, 20 ммоль) в СН2С12 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре и затем разбавляли 200 мл СН2С12. Раствор промывали водным 0,5н. раствором НС1 (100 млх3), водой (50 мл), ЫаНСОз (насыщенный раствор, 100 мл) и раствором №1С1 (насыщ.), сушили над Мд§О4. Удаление растворителя давало неочищенный продукт в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (3,33 г, 91%):
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,56-7,45 (м, 10Н), 5,88-5,69 (ушир., 1Н), 4,92 (с, 1Н), 3,47-3,39 (м, 2Н), 3,35 (т, 2Н, I = 6,4 Гц), 2,16-1,98 (м, 2Н).
Ы-[4-(1-3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]-2-метилпропанамид. Смесь 2метил-Ы-[4-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида (50,0 мг, 2,0 ммоль), Ы-(3-бромпропил)-2,2дифенилацетамида (64,2 мг, 0,2 ммоль), К2СО3 (55,0 мг, 4,0 ммоль) и Νηΐ (45,0 мг, 0,3 ммоль) в 2 мл ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим нагреванием при 80-90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали препаративной ТСХ (силикагель, ЕЮАс/Ν^ (2М в МеОН); 95:5), получая №[4-(1-{3-[(дифенилацетил)амино]пропил}-4пиперидинил)фенил]-2-метилпропанамид в виде бесцветного масла (15,7 мг, 32%): Е8М8 т/е: 498,3 (М+Н)+.
Общая методика для схемы 15 №{3-[4-(3-Аминофенил)-1-пиперидинил]}-2,2-дифенилацетамид. В круглодонную колбу емкостью 25 мл, соединенную с баллоном с водородом, загружали бензил-3-(1-{3-[(дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил]фенилкарбамат (78,7 мг, 0,140 ммоль), Рб/С (10 мол.%, 14,8 мг) и этанол (2,00 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и фильтровали через слой целита. Целит промывали хлористым метиленом (3x5 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ [силикагель, СН2С12:аммиак (2,0М в метаноле) 100:5], получая №{3-[4-(3-аминофенил)-1-пиперидинил]}-2,2-дифенилацетамид:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,34-7,08 (м, 15Н), 4,59 (с, 1Н), 3,38-3,31 (м, 1Н), 3,24-3,15 (м, 2Н), 2,712,64 (м, 1Н), 2,49-2,28 (м, 3Н), 2,08-1,89 (м, 3Н), 1,84-1,49 (м, 6Н);
Е8М8 т/е: 428,3 (М+Н)+.
Общая методика для схемы 16
1- Бром-2,4-дифтор-5-нитробензол. К суспензии 1-бром-2,4-дифторбензола (6,0 мл, 53,0 ммоль) в концентрированной Н28О4 (38,5 мл) при 0°С добавляли по каплям концентрированную ΗNО3 (34,0 мл), поддерживая температуру внутри колбы ниже 20°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем медленно выливали в ледяную воду при интенсивном перемешивании. Водную фазу отделяли и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали 5%-ным водным раствором КОН и насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая 12,2 г (51,5 ммоль, 97%) 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,39 (т, 1Н, I = 7,4 Гц), 7,13 (дд, 1Н, I = 7,7, 10,3 Гц).
2- Бром-1,3,5-трифтор-4-нитробензол: 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,05-6,98 (м, 1Н); Е8М8 т/е: 256,2 (М+Н)+.
5-Бром-2,4-дифторанилин. К раствору 1-бром-2, 4-дифтор-5-нитробензола (5,04 г, 21,3 ммоль) в ЕЮН (100 мл), ТГФ (50 мл), N^01 (насыщ.) (25 мл) и Н2О (25 мл) добавляли порошкообразное железо (5,0 г, 89,5 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч и фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали ЕЮАс (3x50 мл). Фильтрат концентрировали и остаток распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (5-10% ЕЮАс/гексан) давала 2,6 г (59%) 5-бром-2,4дифторанилина: Е8М8 т/е: 208,2 (М+Н)+.
3- Бром-2,4,6-трифторанилин: Ί1 ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 6,85-6,76 (м, 1Н), 3,78-3,51 (ушир., 2Н). №(5-Бром-2,4-дифторфенил)-2-метилпропанамид. В раствор 2,6 г (12,6 ммоль) 5-бром-2,4- дифторанилина и 2,1 мл (15,1 ммоль) триэтиламина в 50 мл ТГФ при 0°С медленно добавляли 1,6 мл (15,1 ммоль) изобутирилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали Н2О, насыщенным водным раствором №-ьСО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме, получая 3,3 г (11,8 ммоль, 94%) №(5-бром-2,4-дифторфенил)-2метилпропанамида: Е8М8 т/е: 278,1 (М+Н)+.
№(3-Бром-2,4,6-трифторфенил)-2-метилпропанамид: Е8М8 т/е: 296,3 (М+Н)+. трет-Бутил-4-[2,4-дифтор-5-(изобутириламино)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат. В круглодонную колбу емкостью 250 мл, содержащую трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2
- 32 009818 диоксоборалан-2-ил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат (3,31 г, 10,7 ммоль), К2СО3 (4,44 г, 32,1 ммоль) и Р6С126ррк (870 мг, 1,07 ммоль) добавляли к раствору №(5-бром-2,4-дифторфенил)-2метилпропанамида (3,28 г, 11,8 ммоль) в ДМФ (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона.
Смесь нагревали при 80°С в атмосфере аргона в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и целит промывали ЕЮАс (3x20 мл). Фильтраты промывали Н2О (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (10%-20% ЕЮАс/гексан), получая 2,4 г (6,31 ммоль, 59%) трет-бутил-4-[2,4-дифтор-5-(изобутириламино)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата: Е8М8 т/е: 379,3 (М-Н)+.
трет-Бутил-4-[2,4,6-трифтор-3-(изобутириламино)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат: Е8М8 т/е: 397,6 (М-Н)+.
трет-Бутил-4-[2,4-дифтор-5-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилат. Раствор третбутил-4-[2,4-дифтор-5-(изобутириламино)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата (2,40 г, 6,31 ммоль) и 10% Р6/С (500 мг) в ЕЮАс (40,0 мл) и МеОН (10,0 мл) гидрировали (200 фт/кв.дюйм) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом (3x10 мл). Объединенные экстракты концентрировали в вакууме, получая 2,04 г (5,34 ммоль, 85%) третбутил-4-[2,4-дифтор-5-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилата: Е8М8 т/е: 383,2 (М+Н)+.
№[2,4-Дифтор-5-(4-пиперидинил)фенил]-2-метилпропанамид. К раствору трет-бутил-4-[2,4дифтор-5-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинкарбоксилата (6,54 г, 17,1 ммоль) в 1,4-диоксане (40,0 мл) добавляли 4М НС1 в 1,4-диоксане (160 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл Н2О и подщелачивали 10% раствором КОН (50 мл). Водный слой экстрагировали смесью СНС13/1-РгОН (3:1,3x150 мл). Объединенные органнческне экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 4,72 г (16,7 ммоль, 98%) №[2,4-дифтор-5-(4пиперидинил)фенил]-2-метилпропанамида: Е8М8 т/е: 283,3 (М+Н)+.
2-Метил-Н-[2,4,6-трифтор-3-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 299,5 (М+Н)+.
2-Метил-Н-[2,4,6-трифтор-3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамид: Е8М8 т/е: 301,3 (М+Н)+.
Общая методика для схемы 17
Бензил-5-бром-3-пиридинилкарбамат. К суспензии 5-бромникотиновой кислоты (20,0 г, 99,0 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (25,6 мл, 118,8 ммоль) и Е!3Л (16,6 мл, 118,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли бензиловый спирт (15,4 мл, 148,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Холодную реакционную смесь промывали Н2О, NаНСΟ3 и насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Очистка флэшхроматографией (15-50% ЕЮАс/гексан) давала 22,2 г (72,5 ммоль, 73%) бензил-5-бром-3пиридинилкарбамата: Е8М8 т/е: 307,0 (М+Н)+.
трет-Бутил-4-{5-[(фенилметокси)карбониламино]-3-пиридил}-1,2,5,6-тетрагидропиридинкарбоксилат: Е8М8 т/е: 410,2 (М+Н)+.
трет-Бутил-4-(5-амино-3-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат: Е8М8 т/е: 278,3 (М+Н)+. трет-Бутил-4-[5-(изобутириламино)-3-пиридинил]-1-пиперидинкарбоксилат: Е8М8 т/е: 348,3 (М+Н)+.
2-Метил-Н-[5-(4-пиперидинил)-3-пиридинил]пропанамид: Е8М8 т/е: 248,3 (М+Н)+.
Общая методика для схемы 18 бис(4-Фторфенил)(гидрокси)уксусная кислота. К раствору, полученному из 10,2 г КОН и 50 мл 50% ЕЮН, добавляли 1,2-бис(4-фторфенил)-1,2-этандион (10,0 г, 40,6 ммоль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь промывали эфиром (100 млх2). Водный слой охлаждали до 0°С, подкисляли 12н. НС1 (20 мл) и экстрагировали СН2С12 (150 млх2). Объединенные органнческне слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 9,15 г (34,7 ммоль, 85%) бис(4фторфенил)(гидрокси)уксусной кислоты: Е8М8 т/е: 2 63,2 (М-Н)+.
Гидрокси[бис(4-метилфенил)]уксусная кислота. К раствору, полученному из 10,6 г КОН и 50 мл 50% ЕЮН, добавляли 1,2-бис(4-метилфенил)-1,2-этандион (10,0 г, 42,0 ммоль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь промывали эфиром (100 млх2). Водный слой охлаждали до 0°С, подкисляли 12н. НС1 (20 мл) и экстрагировали СН2С12 (150 млх2). Объединенные органнческне слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 9,56 г (37,3 ммоль, 89%) гидрокси[бис(4-метилфенил)]уксусной кислоты: Е8М8 т/е: 255,3 (М-Н)+.
- 33 009818
Пример 1.
№{3-[1-(3-{(бис(4-фторфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамид. Соединение примера 1 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и №3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,63 (с, 1Н), 7,39-7,31 (м, 3Н), 7,29-7,21 (м, 5Н), 7,02-6,96 (м, 4Н), 4,80 (с, 1Н), 3,40 (кв, 2Н, Σ = 4,5 Гц), 2,94 (д, 2Н, Σ = 10,2 Гц), 2,51-2,38 (м, 4Н), 1,97 (дт, 2Н, Σ = 1,8, 10,4 Гц), 1,81 (м, 2Н), 1,68 (квинтет, 2Н, Σ = 6,8 Гц), 1,59 (м, 3Н), 1,23 (д, 6Н, Σ = 6,9 Гц);
Е8М8 т/е: 534,3 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для (НС1 соль) С32Н3-Р2N3О2·НС1·0,20СНС13: С, 65,11; Н, 6,48; Ν, 7,07. Найдено: С, 65,30; Н, 6,50; Ν, 6,96.
Пример 2.
Ν-{3-[1-(3-{ [бис(4-Хлорфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид. Соединение примера 2 получено из бис(4-хлорфенил)уксусной кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,64 (с, 1Н), 7,34-7,13 (м, 12Н), 4,75 (с, 1Н), 3,41 (кв, 2Н, Σ = 4,5 Гц), 2,94 (д, 2Н, Σ = 10,2 Гц), 2,51-2,40 (м, 4Н), 1,97 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,68 (квинтет, 2Н, Σ = 6,8 Гц), 1,59 (м, 3Н), 1,25 (д, 6Н, Σ = 6,8 Гц);
№(3-{4-[3-(Ацетиламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-2,2-дифенилацетамид. Соединение примера 3 получено из дифенилацетилхлорида и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}ацетамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,70 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,32-7,20 (м, 12Н), 6,96 (т, 1Н, Σ = 4,8 Гц), 6,91 (д, 1Н, Σ = 7,6 Гц), 4,87 (с, 1Н), 3,39 (дд, 2Н, Σ = 6,0, 12,4 Гц), 2,90 (д, 2Н, Σ = 11,6 Гц), 2,43 (м, 1Н), 2,36 (т, 2Н, Σ = 6,4 Гц), 2,11 (с, 3Н), 1,94 (м, 2Н), 1,76 (д, 2Н, Σ = 12,4 Гц), 1,68 (т, 2Н, Σ = 6,8 Гц), 1,60 (дд, 2Н, Σ = 1,2, 8,4 Гц);
Е8М8 т/е: 470,3 (М+Н)+.
Пример 4.
№[3-(1-3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)-4-метилфенил]-2-метилпропанамид. Соединение примера 4 получено из дифенилацетилхлорида и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-
4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,39-7,23 (м, 12Н), 7,14 (ушир., 1Н), 7,08 (д, 1Н, Σ = 8,4 Гц), 6,90 (ушир., 1Н), 4,91 (с, 1Н), 3,41 (дд, 2Н, Σ = 6,4, 12,4 Гц), 2,95 (д, 2Н, Σ = 12,4 Гц), 2,66 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,40 (т, 2Н, Σ = 6,4 Гц), 2,28 (с, 3Н), 2,03-1,97 (м, 2Н), 1,74-1,62 (м, 6Н), 1,22 (д, 6Н, Σ = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 512,3 (М+Н)+.
- 34 009818
Пример 5.
№[3-(1-{3-[(2,2-Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]бутанамид. Соединение примера 5 получено из дифенилацетилхлорида и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}бутанамид в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,49 (с 1Н), 7,35-7,23 (м, 12Н), 7,20 (с, 1Н), 6,95 (д, 2Н, I = 7,6 Гц), 4,90 (с, 1Н), 3,41 (дд, 2Н, I = 5,6, 11,6 Гц), 2,94 (д, 2Н, I = 11,6 Гц), 2,48 (м, 1Н), 2,40 (т, 2Н, I = 6,4 Гц), 2,34 (т, 2Н, I = 7,2 Гц), 1,98 (т, 2Н, I = 11,2 Гц), 1,82-1,60 (м, 8Н), 1,02 (т, 3Н, I = 7,2 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 498,3 (М+Н)+.
Пример 6.
№[6-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)-2-пиридинил]-2-метилпропанамид. Соединение примера 6 получено из дифенилацетилхлорида и №{6-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]2-пиридинил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,07 (д, 1Н, 1= 8,0 Гц), 7,71-7,63 (м, 3Н), 7,42-7,23 (м, 10Н), 6,89 (д, 1Н, I = 7,6 Гц), 4,96 (с, 1Н), 3,41 (дд, 2Н, I = 5,6, 7,6 Гц), 3,00 (д, 2Н, I = 11,6 Гц), 2,60 (м, 1Н), 2,47 (т, 2Н, I = 6,4 Гц), 2,45 (м, 1Н), 2,06-2,01 (м, 2Н), 1,89-1,64 (м, 6Н), 1,13 (д, 6Н, I = 6,8 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 499,3 (М+Н)+.
Пример 7.
2-(4-Хлорфенил)-2-метил-№(3-{4-[3 -(пропиониламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)пропанамид: соединение примера 7 получено из 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,86 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,34-7,19 (м, 6Н), 6,96 (д, 1Н, I = 7,8 Гц), 6,726, 67 (м, 1Н), 3,42 (кв, 2Н, I = 7,1 Гц), 3,31 (кв, 3Н, I = 5,4 Гц), 2,49-2,35 (м, 5Н), 2,08-1,95 (м, 2Н), 1,821,74 (м, 2Н), 1,71-1,62 (м, 3Н), 1,56 (с, 6Н), 1,24 (т, 3Н, I = 7,8 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 470,3 (М+Н)+.
Пример 8.
2-(4-Хлорфенил)-№(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-2-метилпропанамид: соединение примера 8 получено из 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты и Ν-3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,53 (с, 1Н), 7,32-7,24 (м, 7Н), 6,91 (д, 1Н, I = 7,2 Гц), 6,67 (м, 1Н), 3,31 (кв, 2Н, I = 5,5 Гц), 2,92-2,85 (м, 2Н), 2,53 (септет, 1Н, I = 6,7 Гц), 2,43 (тт, 1Н, I = 11,6, 3,0 Гц), 2,33 (т, 2Н, I = 6,7 Гц), 1,91 (дт, 2Н, I = 11,7, 1,8 Гц), 1,78-1,72 (м, 2Н), 1,65-1,59 (м, 2Н), 1,56 (с, 6Н), 1,52-1,45 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, I = 6,7 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 484,3 (М+Н)+;
- 35 009818
Элементный анализ. Вычислено для (НС1 соль) С28Н38СШ3О2-НС1-0,30СНС13: С, 61,10; Н, 7,12; Ν, 7,55. Найдено: С, 60,90; Н, 7,20; Ν, 7,64.
Пример 9.
Ν-{3-[1-(3-{ [Бром(фенил)ацетил] амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид. Соединение примера 9 получено из бром(фенил)уксусной кислоты и Ν-{3-| 1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Е8М8 т/е: 500,0 (М+Н)+.
Пример 10.
N-[3-(1-{3-[(2-Бром-2-фенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]пропанамид. Соединение примера 10 получено из бром(фенил)уксусной кислоты и Ν-{3-| 1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Е8М8 т/е: 486,1 (М+Н)+.
Пример 11.
N-(3-{4-[3-(Изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-2,2-ά1-фенилгептанамид. Соединение примера 11 получено из 2,2-дифенилгептановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,65 (с, 1Н), 7, 45 (с, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,37-7,19 (м, 11Н), 6,88 (д, 1Н, I = 7,3 Гц), 6,34 (т, 1Н, I = 4,5 Гц), 3,34-3,27 (м, 3Н), 2,94-2,87 (м, 2Н), 2,52 (септет, 1Н, I = 6,9 Гц), 2,46-2,34 (м, 4Н), 2,27 (т, 2Н, I = 6,9 Гц), 2,00-1,91 (м, 2Н), 1,77-1,69 (м, 2Н), 1,69-1,52, (м, 5Н), 1,30-1,20 (м, 12Н);
Е8М8 т/е: 568,4 (М+Н)+.
Пример 12.
N-(3-{4-[3-(Изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-2,2-дифенилбутанамид. Соединение примера 12 получено из 2,2-дифенилбутановой кислоты и Ν-{3-| 1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,45 (с, 1Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,37-7,28 (м, 8Н), 7,27-7,20 (м, 3Н), 6,89 (д, 1Н, I = 7,4 Гц), 6,43 (т, 1Н, I = 4,5 Гц), 3,35-3,27 (м, 2Н), 2,90-2,82 (м, 2Н), 2,51 (септет, 1Н, I = 6,8 Гц), 2,49-2,35 (м, 4Н), 2,24 (т, 2Н, I = 6,3 Гц), 1,89 (т, 2Н, I = 10,2 Гц), 1,75-1,68 (м, 2Н), 1,66-1,58 (м, 2Н), 1,571,45 (м, 2Н), 1,24 (д, 6Н, I = 6,7 Гц), 1,27-1,23 (м, 2Н);
Е8М8 т/е: 526,3 (М+Н)+.
Пример 13.
N-[3-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил}фенил]-3-метилбутанамид.
Соедине- 36 009818 ние примера 13 получено из дифенилацетилхлорида и Ы-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}3-метилбутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 10,79-10,51 (ушир., 1Н), 8,85-8,67 (м, 1Н), 8,01-7,81 (ушир., 1Н), 7,70 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 7,47-7,14 (м, 11Н), 6,89 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 5,03 (с, 1Н), 3,53-3,26 (м, 4Н), 2,96-2,80 (м, 2Н), 2,78-2,52 (м, 3Н), 2,44-2,14 (м, 2Н), 2,26 (д, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 2,14-1,94 (м, 3Н), 1,94-1,76 (м, 2Н), 1,10 (д, 6Н, 1 = 6,4 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 512,3 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для (НС1 соль) С33Н42С1Ы3О2-0,60СН2С12: С, 67,36; Н, 7,27; Ν, 7,01. Найдено: С, 67,08; Н, 7,57; Ν, 7,36.
Пример 14.
Ы-[3-(1-{3-[(2-Мезигил-2-фенилацетил)амино]пропил)-4-пиперидинил)фенил]пропанамид: соединение примера 14 получено из мезитил(фенил)уксусной кислоты и Ы-{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
ЕЗМЗ т/е: 52 6,3 (М+Н)+.
Пример 15.
2,2-Дифенил-М-(3-{4-[3-(пропиониламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил]бутанамид. Соединение примера 15 получено из 2,2-дифенилбутановой кислоты и Ν-{3-[ 1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,37-7,29 (м, 9Н), 7,28-7,21 (м, 4Н), 6,90 (д, 1Н, 1 = 8,2 Гц), 6,43 (т, 1Н, 1 = 4,1 Гц), 3,32 (кв, 2Н, 1 = 6,5 Гц), 2,95-2,89 (м, 2Н), 2,45 (кв., 2Н, 1 = 7,9 Гц), 2,43-2,35 (м, 3Н), 2,27 (т, 2Н, 1 = 6,5 Гц), 2,01-1,92 (м, 2Н), 1,78-1,59 (м, 6Н), 1,24 (т, 3Н, 1 = 7,9 Гц), 0,79 (т, 3Н, 1 = 6,5 Гц);
ЕЗМЗ т/е : 512,3 (М+Н)+.
Пример 16.
Ы-[3-(1-{3-[(Этилсульфанил)(дифенилацетил)амино]пропил)-4-пиперидинил}фенил]-2-метилпропанамид. Соединение примера 16 получено из (этилсульфанил)(дифенил)уксусной кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
ЕЗМЗ т/е: 658,6 (М+Н)+.
Пример 17.
Ы-[3-(1-{3-[(2,2-Дифенилацетил)амино]пропил)-4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид. Соединение примера 17 получено из дифенилацетилхлорида и Ы-{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}циклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,26-9,09 (ушир., 1Н), 8,12-7,91 (ушир., 1Н), 7,69 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 7,63-7,42 (ушир., 1Н), 7,43-7,12 (м, 11Н), 6,88 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 5,03 (с, 1Н), 3,53-3,27 (м, 4Н), 2,99-2,84 (м, 2Н), 2,84-2,58 (м, 3Н), 2,40-2,16 (м, 2Н), 2,16-1,98 (м, 2Н), 1,98-1,83 (м, 2Н), 1,78-1,64 (м, 1Н), 1,10- 37 009818
0,97 (м, 2Н), 0,90-0,76 (м, 2Н); Е8М8 т/е : 496,3 (М+Н)+. Пример 18.
№[3-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил)-4-пиперидинил)фенил]-2,2-диметилпропанамид. Соединение примера 18 получено из дифенилацетилхлорида и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил}2,2-диметилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,51-7,41 (с, 1Н), 7,34-7,10 (м, 13Н), 6,99-6,80 (м, 2Н), 4,81 (с, 1Н), 3,403,26 (м, 2Н), 2,96-2,78 (м, 2Н), 2,50-2,25 (м, 3Н), 1,98-1,82 (м, 2Н), 1,79-1,68 (м, 2Н), 1,68-1,45 (м, 4Н), 1,23 (с, 9Н);
Е8М8 т/е: 512,3 (М+Н)+.
Пример 19.
№[3-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]-3,3-диметилбутанамид. Соединение примера 19 получено из дифенилацетилхлорида и Ν-{3-| 1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}-3,3-диметилбутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 10,73-10,50 (ушир., 1Н), 8,63-8,48 (м, 1Н), 7,97-7,77 (ушир., 1Н), 7,70 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 7,45-7,11 (м, 11Н), 6,89 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 5,01 (с, 1Н), 3,46-3,26 (м, 4Н), 2,97-2,77 (м, 2Н), 2,77-2,50 (м, 3Н), 2,42-2,17 (м, 2Н), 2,25 (с, 2Н), 2,14-1,94 (м, 2Н), 1,93-1,78 (м, 2Н), 1,00 (с, 9Н);
Е8М8 т/е: 526,4 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для (НС1 соль) С34Н44СШ3О2-0,31СНС13: С, 68,77; Н, 7,45; Ν, 7,01. Найдено: С, 68,51; Н, 7,40; Ν, 7,39.
Пример 20.
№[3-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)-4-метоксифенил]-2-метилпропанамид. Соединение примера 20 получено из дифенилацетилхлорида и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-4-метоксифенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
Е8М8 т/е: 52 8,3 (М+Н)+.
Пример 21.
Ν-{3-[1-(3-{ [2,2-бис(4-Фторфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил}пропанамид. Соединение примера 21 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Е8М8 т/е: 520,3 (М+Н)+.
Пример 22.
- 38 009818
№[3-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)-4-метоксифенил]бутанамид. Соединение примера 22 получено из дифенилацетилхлорида и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4метоксифенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
Е8М8 т/е: 528,4 (М+Н)+.
Пример 23.
Ν-{3-[1-(3-{ [бис(4-Фторфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-4-метоксифенил}-2метилпропанамид. Соединение примера 23 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и Ν-{3-[1(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метоксифенил)-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Е8М8 т/е: 564,4 (М+Н)+.
Пример 24.
№[3-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)-4-фторфенил]-2-метилпропанамид. Соединение примера 24 получено из дифенилацетилхлорида и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,95 (с, 1Н), 7,47 (дд, 1Н, 1 = 2,4, 6,4 Гц), 7,34-7,21 (м, 11Н), 7,06 (т, 1Н, 1 = 4,8 Гц), 6,91 (т, 1Н, 1 = 10,0 Гц), 4,90 (с, 1Н), 3,38 (дд, 2Н, 1 = 6,0, 11,6 Гц), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,74 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,36 (т, 2Н, 1 = 6,8 Гц), 1,96 (дт, 2Н, 1 = 2,8, 12,0 Гц), 1,73-1,62 (м, 6Н), 1,20 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 516,3 (М+Н)+.
Пример 25.
№[3-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил)-4-пиперидинил)-4-фторфенил]бутанамид. Соединение примера 25 получено из дифенилацетилхлорида и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4фторфенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными-на схеме 8:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,71 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н, 1 = 2,8, 6,8 Гц), 7,33-7,21 (м, 11Н), 7,00 (т, 1Н, 1 = 5,6 Гц), 6,92 (т, 1Н, 1 = 9,2 Гц), 4,89 (с, 1Н), 3,38 (дд, 2Н, 1 = 6,4, 12,0 Гц), 2,91-2,88 (м, 2Н), 2,74 (м, 1Н), 2,36 (т, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 2,29 (т, 2Н, 1 = 7,6 Гц), 1,97 (дт, 2Н, 1 = 2,4, 11,6 Гц), 1,77-1,62 (м, 8Н), 0,97 (т, 3Н, 1 = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 516,3 (М+Н)+.
Пример 26.
- 39 009818
Ν-{3-[1-(3-{ [бис(4-Фторфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-4-метоксифенил}бутанамид. Соединение примера 26 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и Ν-{3-| 1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-4-метоксифенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Е8М8 т/е: 564,4 (М+Н)+.
Пример 27.
Ν-{3-[1-(3-{ [2,2-бис(4-Фторфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил}бутанамид. Соединение примера 27 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 8,14 (с, 1Н), 7,69 (т, 1Н, I = 5,2 Гц), 7,52 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н, I = 8,0 Гц), 7,30-7,27 (м, 4Н), 7,20 (т, 1Н, I = 8,0 Гц), 7,00-6,95 (м, 4Н), 6,89 (д, 1Н, I = 8,0 Гц), 4,90 (с, 1Н), 3,37 (дд, 2Н, I = 6,0, 11,6 Гц), 3,05 (д, 2Н, I = 11,2 Гц), 2,55 (т, 2Н, I = 6,8 Гц), 2,49 (м, 1Н), 2,33 (т, 2Н, I = 7,2 Гц), 2,17 (м, 2Н), 1,79-1,69 (м, 8Н), 0,97 (т, 3Н, I = 7,6 Гц);
Е8М8 т/е: 534,4 (М+Н)+.
Примегр 28.
№(3-{4-[3-(Ацетиламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-2,2-бис(4-фторфенил)ацетамид. Соединение примера 28 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}ацетамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,25 (с, 1Н), 7,83 (ушкр.с, 1Н), 7,41-7,85 (м, 12Н), 4,90 (с, 1Н), 3,36 (дд, 2Н, I = 5,6, 12,0 Гц), 3,18 (д, 2Н, I = 11,6 Гц), 2,69 (т, 2Н, I = 6,4 Гц), 2,53 (м, 1Н), 2,34 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,96-1,79 (м, 6Н);
Е8М8 т/е: 506,4 (М+Н)+.
Пример 29.
№{6-[1-(3-{[бис(4-Фторфенил)ацетил]амино}пропил)-4-пиперидинил}-2-пиридинил}-2-метилпропанамид. Соединение примера 29 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и Ν-{6-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-2-пиридинил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,06 (д, 1Н, I = 8,4 Гц), 7,99 (м, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,63 (т, 1Н, 1= 8,0 Гц), 7,39-7,32 (м, 4Н), 7,03-6,97 (м, 4Н), 6,87 (д, 1Н, I = 7,6 Гц), 4,91 (с, 1Н), 3,39 (дд, 2Н, I = 5,2, 11,2 Гц), 3,07 (д, 2Н, I = 11,6 Гц), 2,62 (м, 1Н), 2,55 (т, 2Н, I = 6,4 Гц), 2,34 (м, 1Н), 2,16 (т, 2Н, I = 11,2 Гц), 1,93-1,73 (м, 6Н), 1,16 (д, 6Н, I = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 535,4 (М+Н)+.
Пример 30.
- 40 009818
№(3-{4-[3-(Изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-2,2-дифенилпропанамид. Соединение примера 30 получено из 2,2-дифенилпропановой кислоты и Ν-{3-| 1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,46 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,39-7,18 (м, 12Н), 6,89 (д, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 6,23 (м, 1Н), 3,35 (кв., 2Н, 1 = 6,4 Гц), 2,85 (д, 2Н, 1 = 10,8 Гц), 2,5 (квинтет, 1Н, 1 = 7,4 Гц), 2,45-2,36 (м, 1Н), 2,28 (т, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 1,99 (с, 3Н), 1,91-1,82 (м, 2Н), 1,75-1,68 (м, 2Н), 1,65 (т, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 1,60-1,47 (м, 2Н), 1,23 (д, 6Н, 1 = 7,0 Гц);
Е8М8 т/е: 512,4 (М+Н)+.
Пример 31.
Н3С
1-(4-Хлорфенил)-И-(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид. Соединение примера 31 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и Ν-{3[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,45-7,42 (м, 1Н), 7,33-7,24 (м, 7Н), 6,94 (д, 1Н, 1 = 7,1 Гц), 6,58-6,52 (м, 1Н), 3,26 (кв., 2Н, 1 = 6,1 Гц), 2,90 (д, 2Н, 1 = 10,8 Гц), 2,56-2,40 (м, 4Н), 2,29 (т, 2Н, 1 = 6,3 Гц), 2,03-1,87 (м, 6Н), 1,83-1,76 (м, 4Н), 1,60 (дд, 4Н, 1 = 6,8, 4,6 Гц), 1,25 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 510,4 (М+Н)+.
Пример 32.
Ν-{3-[1-(3-{ [бис(4-Фторфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил}-4-метилфенил}-2-метилпропанамид. Соединение примера 32 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,09 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н, 1 = 1,8 Гц), 7,54-7,51 (м, 1Н), 7,32 (м, 3Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 6,99-6,94 (м, 5Н), 4,87 (с, 1Н), 3,36 (кв., 2Н, 1 = 5,8 Гц), 2,92-2,97 (м, 2Н), 2,682,58 (м, 1Н), 2,5 (квинтет, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 2,37 (т, 2Н, 1 = 5,7 Гц), 2,25 (с, 3Н), 2,01-1,92 (м, 2Н), 1,71-1,52 (м, 6Н), 1,16 (д, 6Н, 1 = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 548,4 (М+Н)+.
Пример 33.
№[3-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)-2-метилфенил]-2-метилпропанамид. Соединение примера 33 получено из дифенилацетилхлорида и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-2-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,49 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,35-7,19 (м, 11Н), 7,09-7,02 (м, 3Н), 4,90 (с, 1Н), 3,41 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 11,6 Гц), 2,99 (д, 2Н, 1 = 12,8 Гц), 2,72 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 2,43 (т, 2Н, 1 = 6,4 Гц),
2,19 (с, 3Н), 2,06-2,00 (м, 2Н), 1,75-1,60 (м, 6Н), 1,30 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
- 41 009818
Е8\18 т/е: 512,5 (М+Н)+.
Пример 34.
Ν-{3-[1-(3-{ [бис(4-Метилфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид. Соединение примера 34 получено из бис(4-метилфенил)уксусной кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,50 (с, 1Н), 7,29 (д, 2Н, 1 = 6,1 Гц), 7,13 (м, 8Н), 6,93 (д, 1Н, 1 = 7,5 Гц), 6,83-6,78 (м, 1Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 4,81 (с, 1Н), 3,40-3,34 (м, 2Н), 2,91 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,53-2,41 (м, 2Н), 2,36 (т, 2Н, 1 = 6,6 Гц), 2,29 (с, 6Н), 1,99-1,88 (м, 2Н), 1,78 (д, 3Н, 1 = 12,9 Гц), 1,67 (т, 2Н, 1 = 6,6 Гц), 1,62-1,56 (м, 1Н), 1,24 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8\18 т/е: 526,4 (М+Н)+.
Пример 35.
Ν-{3-[1-(3-{ [бис(4-Фторфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамид: соединение примера 35 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамица в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 7,58 (дд, 1Н, 1 = 2,8, 6,4 Гц), 7,53 (с, 1Н), 7,49 (ушир. с, 1Н), 7,31-6,92 (м, 10Н), 4,81 (с, 1Н), 3,40 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 11,2 Гц), 2,93 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,76 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 2,42 (т, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 2,02-1,96 (м, 2Н), 1,77 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 1,69-1,62 (м, 4Н), 1,22 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8\18 т/е: 552,3 (М+Н)+.
Пример 36.
1-(4-Фторфенил)-№(3-{4-[3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 36 получено из 1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и N-{3[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,53 (с, 1Н), 7,33 (дд, 2Н, 1 = 5,8, 3,6 Гц), 7,29-7,26 (м, 2Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,02-6,95 (м, 2Н), 6,93 (д, 1Н, 1 = 7,1 Гц), 6,54-6,49 (м, 1Н), 3,26 (кв, 2Н, 1 = 6,5 Гц), 3,22-3,14 (м, 1Н), 2,90 (д, 1Н, 1 = 12,0 Гц), 2,55-2,37 (м, 4Н), 2,29 (т, 2Н, 1 = 6,5 Гц), 2,06 (с, 4Н), 2,00-1,90 (м, 3Н), 1,82-1,75 (м, 4Н), 1,73-1,66 (м, 3Н), 1,65-1,57 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1 = 6,7 Гц);
Е8\18 т/е: 494,3 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для С30Н40СШ3О2-0,10СНС13-0,650 ДМФ: С, 70,92; Н, 8,27; Ν, 8,64. Найдено: С, 70,83; Н, 8,11; Ν, 8,93.
Пример 37.
2-(4-Хлорфенил)-№(3-{4-[3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)пропанамид: соеди
- 42 009818 нение примера 37 получено из 2-(4-хлорфенил)пропановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,61 (д, 2Н, 1 = 6,5 Гц), 7,26 (с, 6Н), 7,05-6,99 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н, 1 = 7,1 Гц), 3,37-3,25 (м, 2Н), 2,89 (д, 1Н, 1 = 9,6 Гц), 2,57-2,43 (м, 2Н), 2,37 (т, 2Н, 1 = 6,1 Гц), 2,22-2,16 (м, 2Н), 2,00-1,91 (м, 2Н), 1,89-1,77 (м, 2Н), 1,69-1,58 (м, 4Н), 1,48 (д, 3Н, 1 = 7,0 Гц), 1,24 (д, 6Н, 1 = 7,0 Гц);
Е8М8 т/е: 470,3 (М+Н)+.
Пример 38.
1-(2-Хлор-4-фторфенил)-Н-(3-{4-[3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 38 получено из 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
' Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,58 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,45-7,36 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,23 (т, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,17-7,13 (м, 1Н), 6,95-6,90 (м, 2Н), 6,00-5,94 (м, 1Н), 3,30 (кв, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 2,92-2,84 (м, 2Н), 2,57-2,38 (м, 3Н), 2,47-2,39 (м, 1Н), 2,31 (т, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 1,95-1,73 (м, 7Н), 1,68-1,48 (м, 8Н), 1,24 (д, 6Н, 1 = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 528,3 (М+Н)+.
Пример 39.
Ν-{4-[1-(3-{ [(3,4-Дихлорфенил)(метокси)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид: соединение примера 39 получено из (3,4-дихлорфенил)(метокси)уксусной кислоты и Ν-{3[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии с методиками, описанными на схеме 9:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,02-7,94 (м, 1Н), 7,54 (д, 2Н, 1 = 10,1 Гц), 7,41 (д, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 7,34-
7,19 (м, 4Н), 6,97 (д, 1Н, 1 = 7,0 Гц), 4,56 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,09-3,01 (м, 2Н), 2,55-2,39 (м, 4Н), 2,17 (с, 1Н), 2,08-1,95 (м, 3Н), 1,91-1,77 (м, 4Н), 1,74-1,65 (м, 2Н), 1,22 (д, 6Н, 1 = 6,6 Гц);
Е8М8 т/е: 520,2 (М+Н)+.
Пример 40.
1-(4-Фторфенил)-Н-(3-{4-[3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид: соединение примера 40 получено из 1-(4-фторфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и Ν-{3[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,56 (с, 2Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,30-7,20 (м, 2Н), 7,05-6,96 (м, 3Н), 6,856,79 (м, 1Н), 3,28 (кв, 2Н, 1 = 6,3 Гц), 2,95-2,87 (м, 2Н), 2,57-2,41 (м, 2Н), 2,36-2,28 (м, 4Н), 2,06 (с, 1Н), 1,96-1,84 (м, 4Н), 1,83-1,75 (м, 2Н), 1,71-1,54 (м, 9Н), 1,24 (д, 6Н, 1 = 7,1 Гц);
Е8М8 т/е: 508,3 (М+Н)+.
Пример 41.
- 43 009818
1-(2,4-Дихлорфенил)-Ы-(3-{4-[3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид: соединение примера 41 получено из 1-(2,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты и Ν-{3-[ 1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,67 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,35 (с, 1Н), 7,28-7,19 (м, 3Н), 6,92 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 5,69-5,62 (м, 1Н), 3,26 (кв., 2Н, 1 = 6,7 Гц), 2,89-2,82 (м, 2Н), 2,54 (квинтет, 1Н, 1 = 6,7 Гц), 2,47-2,37 (м, 1Н), 2,32-2,26 (м, 3Н), 1,97-1,88 (м, 2Н), 1,79-1,69 (м, 4Н), 1,66-1,56 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 1 = 6,7 Гц), 1,05-1,01 (м, 1Н);
Е8М8 т/е: 516,2 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для С28Н35С12^О2-0,048СНС13: С, 64,51; Н, 6,76; Ν, 8,05. Найдено: С, 64,51; Н, 6,60; Ν, 8,15.
Пример 42.
2-(4-Фторфенил)-№(3-{4-[3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)пропанамид: соединение примера 42 получено из 2-(4-фторфенил)пропановой кислоты и Ν-{3-| 1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,58 (с, 2Н), 7,32-7,22 (м, 4Н), 7,01-6,92 (м, 3Н), 6,90-6,83 (м, 1Н), 3,50 (кв., 1Н, 1 = 7,1 Гц), 3,39-3,26 (м, 2Н), 2,93-2,86 (м, 1Н), 2,55-2,42 (м, 2Н), 2,40-2,34 (м, 2Н), 2,16 (с, 1Н), 2,01-1,91 (м, 2Н), 1,89-1,77 (м, 2Н), 1,72-1,54 (м, 4Н), 1,49 (д, 3Н, 1 = 7,0 Гц), 1,24 (д, 6Н, 1 = 7,0 Гц);
Е8М8 т/е: 454,3 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для С27Н36Е^О2-1,1СН3ОН: С, 69,04; Н, 8,33; Ν, 8,60. Найдено: С,
2-(4-Хлорфенил)-№(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклобутанкарбоксамид: соединение примера 43 получено из 1-(4-хлорфенил)циклобутанкарбоновой кислоты и N-{3[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,56 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,34-7,21 (м, 6Н), 6,93 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,31-3,24 (м, 2Н), 2,94-2,86 (м, 2Н), 2,86-2,76 (м, 2Н), 2,57-2,37 (м, 4Н), 2,33-2,26 (м, 2Н), 2,12-2,02 (м, 1Н), 1,97-1,87 (м, 3Н), 1,82 (с, 1Н), 1,79 (с, 1Н), 1,70-1,56 (м, 4Н), 1,24 (д, 6Н, 1 = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 496,3 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для С29Н38СШ3О2-0,550СНС13: С, 63,18; Н, 6,92; Ν, 7,48. Найдено: С, 63,22; Н, 6,90; Ν, 7,48.
Пример 44.
сн3
1-(4-Хлорфенил)-№(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид: соединение примера 44 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты и Ν-{3- 44 009818 [1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,47 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,36-7,30 (м, 5Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н, I = 7,6 Гц), 5,70-5,63 (м, 1Н), 3,24 (кв, 2Н, I = 6,6 Гц), 2,84 (д, 2Н, I = 11,4 Гц), 2,52 (квинтет, 1Н, I = 7,2 Гц), 2,47-2,37 (м, 1Н), 2,26 (т, 2Н, I = 7,2 Гц), 1,92 (т, 2Н, I = 11,6 Гц), 1,75 (д, 2Н, I = 12,5 Гц), 1,65-1,53 (м, 6Н), 1,25 (д, 6Н, I = 7,2 Гц), 1,00 (кв, 2Н, I = 2,9 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 482,3 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для С28Н36СШ3О2-0,540СН2С12: С, 64,93; Н, 7,08; Ν, 7,96. Найдено: С, 65,00; Н, 7,22; Ν, 7,81.
Пример 45.
1-(4-Хлорфенил)-И-(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид: соединение примера 45 получено из 1-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и Ν-{3[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,57 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,30-7,21 (м, 4Н), 6,93 (д, 1Н, I = 7,2 Гц), 6,88-6,83 (м, 1Н), 3,28 (кв, 2Н, I = 5,6 Гц), 2,95-2,88 (м, 2Н), 2,56-2,41 (м, 2Н), 2,35-2,26 (м, 3Н), 2,07 (с, 1Н), 1,96-1,84 (м, 4Н), 1,83-1,76 (м, 2Н), 1,70-1,53 (м, 10Н), 1,24 (д, 6Н, I = 7,1 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 524,3 (М+Н)+.
Пример 46.
№(3-{4-[4-Фтор-3 -(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-2-(4-фторфенил)пропанамид: соединение примера 46 получено из 2-(4-фторфенил)пропановой кислоты и Ν-{5-| 1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-2-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,38-8,23 (м, 1Н), 7,48-7,27 (м, 3Н), 7,13-6,94 (м, 4Н), 6,94-6,82 (м, 1Н), 3,62-3,46 (м, 1Н), 3,41-3,26 (м, 2Н), 3,17-3,03 (м, 1Н), 3,02-2,91 (м, 1Н), 2,67-2,35 (м, 4Н), 2,24-1,97 (м, 2Н), 1,95-1,62 (м, 6Н), 1,49 (д, 3Н, I = 7,2 Гц), 1,27 (д, 6Н, I = 6,8 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 472,4 (М+Н)+.
Пример 47.
1-(4-Хлорфенил)-И-(3-{4-[4-фтор-3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид: соединение примера 47 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты и №{5-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-2-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,32-8,18 (м, 1Н), 7,43-7,25 (м, 5Н), 7,08-6,93 (м, 1Н), 6,93-6,79 (ушир., 1Н), 5,74-5,59 (ушир., 1Н), 3,35-3,15 (м, 2Н), 3,93-2,75 (м, 2Н), 2,65-2,49 (м, 1Н), 2,49-2,34 (м, 1Н), 2,34-
2,19 (м, 2Н), 2,00-1,83 (м, 2Н), 1,82-1,68 (м, 2Н), 1,68-1,48 (м, 4Н), 1,36-1,17 (м, 2Н), 1,27 (д, 6Н, I = 6,8 Гц), 1,0 (с, 2Н);
ЕЗМЗ т/е: 500,3 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для (НС1 соль) С28Н36С12Е№О2-0,45СНС13: С, 57,85; Н, 6,22; Ν, 7,11. Найдено: С, 57,61; Н, 6,37; Ν, 7,30.
Пример 48.
- 45 009818
№{5-[1-(3-{[бис(4-Фторфенил)ацетил]амино}пропил)-4-пиперидинил]-2-фторфенил}-2-метилпропанамид: соединение примера 48 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и Ν-{5-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-2-фторфенил}-2-метилпропанамид в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Е8М8 т/е: 552,3 (М+Н)+.
Пример 49.
2-(4-Хлорфенил)-И-(3-{4-[4-фтор-3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-2-метилпропанамид: соединение примера 49 получено из 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты и Ν-{5[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-2-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8,34-8,20 (м, 1Н), 7,46-7,14 (м, 5Н), 7,10-6,95 (м, 1Н), 6,92-6,77 (ушир., 1Н), 6,74-6,59 (ушир., 1Н), 3,39-3,25 (м, 2Н), 3,00-2,82 (м, 2Н), 2,67-2,51 (м, 1Н), 2,51-2,40 (м, 1Н), 2,402,27 (м, 2Н), 2,03-1,86 (м, 2Н), 1,85-1,71 (м, 2Н), 1,71-1,57 (м, 4Н), 1,56 (с, 6Н), 1,27 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 502,3 (М+Н)+.
Пример 50.
С1
Ν-{6-[1-(3-{ [бис(4-Хлорфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-2-пиридинил}-2-метилпропанамид: соединение примера 50 получено из бис(4-хлорфенил)уксусной кислоты и Ν-{6-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-2-пиридинил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8,06 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,96 (ушир. с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,64 (т, 1Н, 1 =
8.4 Гц), 7,31-7,26 (м, 8Н), 6,88 (дд, 1Н, 1 = 0,8, 7,6 Гц), 4,84 (с, 1Н), 3,39 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 11,6 Гц), 2,99 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,59 (м., 1Н), 2,47 (т, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 2,28 (м, 1Н), 2,07-2,00 (м, 2Н), 1,89 (дд, 2Н, 1 = 2,0,
12.4 Гц), 1,76-1,67 (м, 4Н), 1,14 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 567,3 (М+Н)+.
Пример 51.
№(3-{4-[4-Фтор-3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-2,2-дифенилпропанамид: соединение примера 51 получено из 2,2-дифенилпропановой кислоты и №{5-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-2-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8,27-8,13 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,50-7,39 (м, 1Н), 7,39-7,16 (м, 7Н), 7,12-6,90 (м, 2Н), 6,79-6,60 (ушир., 1Н), 4,94-4,61 (ушир., 1Н), 3,60-3,22 (м, 4Н), 2,89-2,76 (м, 2Н), 2,76-2,55 (м, 4Н), 2,55-2,34 (м, 3Н), 2,14-1,82 (м, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,26 (д, 6Н, 1 = 6,4 Гц);
Е8М8 т/е: 530,4 (М+Н)+;
- 46 009818
Элементный анализ. Вычислено для (НС1 соль) СззН41С!ЕгХзО2-0,24СНС1з-0,96Н2О: С, 65,23; Н, 7,11; Ν, 6,86. Найдено: С, 64,96; Н, 7,36; Ν, 6,87.
Пример 52.
С1
Ν-{3-[1-(3-{ [бис(4-Хлорфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамид: соединение примера 52 получено из бис(4-хлорфенил)уксусной кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
' Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,65 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н, Σ = 2,4 Гц), 7,53 (т, 1Н, Σ = 4,8 Гц), 7,28-7,22 (м, 8Н), 7,12 (дд, 1Н, Σ = 2,0, 8,4 Гц), 7,03 (д,1Н, Σ = 8,0 Гц), 4,80 (с 1Н), 3,36 (дд, 2Н, Σ = 6,0, 11,6 Гц), 2,91 (д, 2Н, Σ = 14,0 Гц), 2,64 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,38 (т, 2Н, Σ= 5,6 Гц), 2,24 (с, 3Н), 2,00-1,93 (м, 2Н), 1,70-1,56 (м, 6Н), 1,16 (д, 6Н, Σ = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 580,3 (М+Н)+.
Пример 53.
Ν-{3-[1-(3-{ [2,2-бис(4-Хлорфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил }бутанамид: соединение примера 53 получено из бис(4-хлорфенил)уксусной кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,67 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,49 (ушир. с, 1Н), 7,28-7,21 (м, 10Н), 6,91 (м, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 3,38 (дд, 2Н, Σ = 6,0, 11,6 Гц), 2,93 (д, 2Н, Σ = 11,6 Гц), 2,46 (м, 1Н), 2,41 (т, 2Н, Σ = 6,0 Гц), 2,31 (т, 2Н, Σ = 7,2 Гц), 1,96 (дт, 2Н, Σ = 1,6, 12,0 Гц); 1,82-1,66 (м, 6Н), 1,58-1,54 (м, 2Н), 0,98 (т, 3Н, Σ=7,6 Гц);
Е8М8 т/е: 566,3 (М+Н)+.
Пример 54.
Ν-{3-[1-(3-{ [бис(4-Хлорфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамид: соединение примера 54 получено из бис(4-хлорфенил)уксусной кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,62-7,57 (м, 3Н), 7,27 (с, 8Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 6,94 (дд, 1Н, Σ = 8,8, 10,0 Гц), 4,78 (с, 1Н), 3,39 (дд, 2Н, Σ = 6,0, 11,6 Гц), 2,93 (д, 2Н, Σ = 11,6 Гц), 2,77 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 2,42 (т, 2Н, Σ = 6,0 Гц), 1,99 (дг, 2Н, Σ = 1,6, 11,6 Гц), 1,77 (д, 2Н, Σ = 11,2 Гц), 1,69-1,61 (м, 4Н), 1,22 (д, 6Н, Σ = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 584,2 (М+Н)+.
Пример 55.
- 47 009818
№(3-{4-[3-(ацетиламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-2,2-бис(4-хлорфенил)ацетамид: соединение примера 55 получено из бис(4-хлорфенил)уксусной кислоты и Ν-{3-| 1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}ацетамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,48 (с, 1Н), 7,39 (ушир. с, 1Н), 7,31-7,22 (м, 11Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 3,39 (дд, 2Н, I = 6,4, 12,0 Гц), 2,97 (д, 2Н, I = 10,0 Гц), 2,49 (м, 1Н), 2,44 (т, 2Н, I = 6,4 Гц), 2,17 (с, 3Н), 2,05-1,99 (м, 2Н), 1,83 (д, 2Н, I = 13,2 Гц), 1,71 (м, 2Н), 1,61 (м, 2Н);
Е8М8 т/е: 538,3 (М+Н)+.
Пример 56.
№[5-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)-2-фторфенил]-2-метилпропанамид: соединение примера 56 получено из дифенилацетилхлорида и №{5-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]2-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
!Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,80-7,64 (м, 1Н), 7,37-7,09 (м, 12Н), 7,08-6,98 (м, 1Н), 6,98-6,88 (ушир., 1Н), 4,90 (с, 1Н), 3,47-3,33 (м, 2Н), 3,33-3,18 (м, 2Н), 3,01-2,81 (м, 4Н), 2,81-2,69 (м, 1Н), 2,69-2,54 (м, 1Н), 2,10-1,66 (м, 6Н), 1,10 (д, 6Н, I = 6,4 Гц);
Е8М8 т/е: 516,4 (М+Н)+.
Элементный анализ. Вычислено для (НС1 соль) С32Н39С1ЕН3О2-0,16 СНС13: С, 67,68; Н, 6,92; Ν, 7,36. Найдено: С, 67,43; Н, 6,85; Ν, 7,17.
Пример 57.
№[3-(1-{3-{[2,2-бис(4-Хлорфенил)ацетил]амино}пропил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид: соединение примера 57 получено из бис(4-хлорфенил)уксусной кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Е8М8 т/е: 552,2 (М+Н)+.
Пример 58.
1-(4-Хлорфенил)-И-(3-{4-[3-(пропиониламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклобутанкарбоксамид: соединение примера 58 получено из 1-(4-хлорфенил)циклобутанкарбоновой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Е8М8 т/е: 482,3 (М+Н)+.
Пример 59.
- 48 009818
2-Метил-№[3-(1-{3-[(трифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]пропанамид: соединение примера 59 получено из трифенилуксусной кислоты и Ν-{3-| 1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 7,40 (д, 2Н, 1 = 10,8 Гц), 7,32-7,17 (м, 17Н), 6,87 (д, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 6,326,26 (м, 1Н), 3,41 (кв, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 2,83 (д, 2Н, 1 = 10,5 Гц), 2,48 (квинтет, 1Н, 1 = 6,7 Гц), 2,43-2,33 (м, 1Н), 2,26 (т, 2Н, 1 = 6,7 Гц), 1,89 (т, 2Н, 1 = 11,5 Гц), 1,73-1,62 (м, 4Н), 1,56-1,44 (м, 2Н), 1,22 (д, 6Н, 1 = 6,7 Гц);
Е8М8 т/е: 574,3 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для С38Н43^О2-0,730 СНС13: С, 70,38; Н, 6,67; Ν, 6,36. Найдено: С, 70,42; Н, 6,57; Ν, 6,47.
Пример 60.
1-(4-Фторфенил)-№(3-{4-[3-(пропиониламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 60 получено из 1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и N-{3[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Е8М8 т/е: 480,4 (М+Н)+.
Пример 61.
1-(4-Фторфенил)-№(3-{4-[3-(пропиониламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид: соединение примера 61 получено из 1-(4-фторфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Е8М8 т/е: 494,4 (М+Н)+.
Пример 62.
1-(4-Хлорфенил)-№(3-{4-[3 -(пропиониламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 62 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и N-{3[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Е8М8 т/е: 496,4 (М+Н)+.
Пример 63.
- 49 009818
1-(4-Хлорфенил)-М-(3-{4-[3-(пропиониламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид: соединение примера 63 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты и Ν-{3[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Е8М8 т/е: 468,3 (М+Н)+.
Пример 64.
2-(4-Фторфенил)-И-(3-{4-[3-(пропиониламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)пропанамид: соединение примера 64 получено из 2-(4-фторфенил)пропановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Е8М8 т/е: 440,4 (М+Н)+.
Пример 65.
N-[5-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)-2-фторфенил]бутанамид: соединение примера 65 получен из дифенилацетилхлорида и №{5-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-2фторфенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
'|| ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 8,33-8,18 (м, 1Н), 7,49-7,10 (м, 12Н), 7,10-6,93 (м, 1Н), 6,90-6,76 (ушир., 1Н), 4,87 (с, 1Н), 3,44-3,28 (м, 2Н), 3,06-2,89 (м, 2Н), 2,56-2,40 (м, 3Н), 2,40-2,31 (м, 2Н), 2,13-1,93 (м, 2Н), 1,86-1,52 (м, 8Н), 1,01 (т, 3Н, I = 7,6 Гц);
Е8М8 т/е: 516,6 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для (НС1 соль) С32Н39С1ΡN3О2·0,25СНС13·1,00Н2О: С, 64,49; Н, 6,93; Ν, 6,99. Найдено: С, 64,23; Н, 7,21; Ν, 6,99.
Пример 66.
1-(4-Фторфенил)-И-(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 66 получено из 1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и N-{6-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-2-пиридинил)-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'|| ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 8,06 (д, 1Н, I = 8,4 Гц), 7,79 (с, 1Н), 7,64 (т, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,38-7,34 (м, 2Н), 7,01-6,97 (м, 2Н), 6,88 (д, 1Н, I = 7,2 Гц), 6.53 (ушир.с, 1Н), 3,27 (дд, 2Н, I = 6,0, 12,4 Гц), 2,94 (д, 2Н, I = 14,0 Гц), 2,54-2,48 (м, 4Н), 2,32 (т, 2Н, I = 6,4 Гц), 1,99-1,60 (м, 14Н), 1,25 (д, 6Н, I = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 495,3 (М+Н)-.
Пример 67.
- 50 009818
1-(4-Хлорфенил)-№(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид: соединение примера 67 получено из 1-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и №{6-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-2-пиридинил)-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,06 (д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,78 (ушир.с, 1Н), 7,65 (т, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,407,38 (м, 2Н), 7,30-7,27 (м, 2Н), 6,88 (д, 2Н, 1 = 7,6 Гц), 3,29 (дд, 2Н, 1 = 6,0, 11,6 Гц), 2,96 (м, 2Н), 2,56-2,49 (м, 2Н), 2,36-2,30 (м, 4Н), 2,00-1,75 (м, 8Н), 1,64-1,59 (м, 8Н), 1,25 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
ЕБМБ м/е: 525,3 (М+Н)+.
Пример 68.
1-(4-Фторфенил)-№(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1-пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид: соединение примера 68 получено из 1-(4-фторфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и №{6-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-2-пиридинил)-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,07 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,79 (ушир.с, 1Н), 7,66 (т, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,457,41 (м, 2Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,89 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 6,85 (ушир. с, 1Н), 3,30 (дд, 2Н, 1 = 6,0, 12,0 Гц), 2,97 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,57-2,50 (м, 2Н), 2,37-2,32 (м, 4Н), 2,01-1,77 (м, 8Н), 1,65-1,60 (м, 8Н), 1,27 (д, 6Н, 1 = 7,2 Гц);
ЕБМБ т/е: 509,3 (М+Н)+.
Пример 69.
Ν-(3-{4-[3 -(Бутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоксамид: соединение примера 69 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты и Ν-{3-[1(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,53 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,36-7,34 (м, 5Н), 7,24 (т, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,94 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 5,69 (ушир.с, 1Н), 3,25 (дд, 2Н, 1 = 6,8, 12,8 Гц), 2,87 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,44 (м, 1Н), 2,35 (т, 2Н, 1 = 7,2 Гц), 2,29 (т, 2Н, 1 = 6,8 Гц), 1,95 (т, 2Н, 1 = 11,2 Гц), 1,80-1,74 (м, 4Н), 1,63-1,59 (м, 6Н), 1,03-1,00 (м, 5Н);
ЕБМБ т/е: 482,3 (М+Н)+.
Пример 70.
Ν-(3-{4-[3 -(Ацетиламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-фторфенил)циклогексанкарбоксамид: соединение примера 70 получено из 1-(4-фторфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}ацетамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,47 (м, 2Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,30-7,27 (м, 2Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 6,77 (ушир., 1Н), 3,30 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 11,6 Гц), 2,95 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,49 (м, 1Н), 2,34 (т, 4Н, 1 = 6,4 Гц), 2,19 (с, 3Н), 1,99-1,80 (м, 6Н), 1,73-1,60 (м, 10Н);
ЕБМБ т/е: 480,3 (М+Н)+.
Пример 71.
- 51 009818
Ν-(3-{4-[3 -(Ацетиламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоксамид: соединение примера 71 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты и Ν-{3-[1(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}ацетамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,51 (с, 1Н), 7,39-7,34 (м, 6Н), 7,26 (т, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 6,96 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 5,68 (ушир. с, 1Н), 3,26 (дд, 2Н, 1 = 6,8, 12,8 Гц), 2,88 (д, 2Н, 1 = 13,2 Гц), 2,45 (м, 1Н), 2,30 (т, 2Н, 1 =
7,2 Гц), 2,19 (с, 3Н), 1,96 (т, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 1,78 (д, 2Н, 1 = 12,8 Гц), 1,65-1,58 (м, 6Н), 1,02 (дд, 2Н, 1 = 3,6, 6,8 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 454,2 (М+Н)+.
Пример 72.
Ν-(3-{4-[3 -(Ацетиламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 72 получено из 1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и Ν-{3-[1(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}ацетамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'|| ЯМР (400 МГц, СПЕЕ) δ 7,44 (с, 1Н), 7,38-7,25 (м, 5Н), 7,03-6,97 (м, 3Н), 6,49 (ушир. с, 1Н), 3,29 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 12,0 Гц), 2,98-2,94 (м, 2Н), 2,55-2,49 (м, 3Н), 2,33 (т, 2Н, 1 = 6,8 Гц), 2,20 (с, 3Н), 2,01-1,95 (м, 4Н), 1,86-1,162 (м, 10Н);
ЕЗМЗ т/е: 466,2 (М+Н)+.
Пример 73.
1-(4-Хлорфенил)-Ы-(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклобутанкарбоксамид: соединение примера 73 получено из 1-(4-хлорфенил)циклобутанкарбоновой кислоты и Ν{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-2-пиридинил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
' Н ЯМР (400 МГц, СПЕЕ) δ 8,07 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,78 (ушир. с, 1Н), 7,66 (т, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,377,32 (м, 4Н), 6,90 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 6,65 (ушир. с, 1Н), 3,30 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 11,6 Гц), 2,98 (д, 2Н, 1 = 11,2 Гц), 2,88-2,81 (м, 2Н), 2,58-2,43 (м, 4Н), 2,36 (т, 2Н, 1= 6,4 Гц), 2,10-1,96 (м, 4Н), 1,92-1,78 (м, 4Н), 1,64 (м, 2Н), 1,25 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 497,2 (М+Н)+.
Пример 74.
Ν-(3-{4-[3 -(Ацетиламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-1 -(4-хлорфенил)циклобутанкарбоксамид: соединение примера 74 получено из 1-(4-хлорфенил)циклобутанкарбоновой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}ацетамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
' Н ЯМР (400 МГц, Е1)ЕЕ) 5 7,55 (с, 1Н), 7,36-7,26 (м, 7Н), 6,97 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 6,50 (ушир. с, 1Н), 3,30 (дд, 2Н, 1 = 6,0, 12,0 Гц), 2,98-2,95 (м, 2Н), 2,87-2,80 (м, 2Н), 2,53-2,42 (м, 3Н), 2,34 (т, 2Н, 1= 6,4 Гц),
- 52 009818
2,20 (с, 3Н), 2,15-1,82 (м, 6Н), 1,74-1,61 (м, 4Н); Е8М8 т/е: 468,2 (М+Н)+.
Пример 75.
Ν-(3-{4-[3 -(Ацетиламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-1 -(4-хлорфенил)циклогексанкарбоксамид: соединение примера 75 получено из 1-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}ацетамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,47 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,32-7,25 (м, 4Н), 6,96 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 6,81 (ушир. с, 1Н), 3,30 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 11,6 Гц), 2,94 (д, 2Н, 1 = 12,4 Гц), 2,49 (м, 1Н), 2,34 (т, 4Н, 1 = 6,4 Гц), 2,20 (с, 3Н), 1,99-1,81 (м, 6Н), 1,72-1,55 (м, 10Н);
Е8М8 т/е: 496,2 (М+Н)+.
Пример 76.
1-(4-Хлорфенил)-Ы-(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид: соединение примера 76 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты и №{6-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]2-пиридинил)-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,06 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,83 (с, 1Н), 7,64 (т, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,38-7,33 (м, 4Н), 6,89 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 5,68 (ушир. с, 1Н), 3,26 (дд, 2Н, 1 = 6,0, 12,4 Гц), 2,90 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,58-2,52 (т, 2Н), 2,31 (т, 2Н, 1 = 6,8 Гц), 1,99 (т, 2Н, 1 = 12,0 Гц), 1,85 (д, 2Н, 1 = 12,8 Гц), 1,70-1,59 (т, 6Н), 1,28 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц), 1,01 (дд, 2Н, 1 = 3,6, 6,4 Гц);
Е8М8 т/е: 483,3 (М+Н)+.
Пример 77.
Ν-{3-[1-(3-{ [2-(4-Хлорфенил)пропаноил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил }бутанамид: соединение примера 77 получено из 2-(4-хлорфенил)пропановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,56 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,30-7,27 (м, 6Н), 6,96 (м, 2Н), 3,51 (кв, 1Н, 1 =
7,2 Гц), 3,50-3,30 (м, 2Н), 3,02 (д, 1Н, 1 = 10,8 Гц), 2,92 (д, 1Н, 1 = 13,6 Гц), 2,50 (м, 1Н), 2,41-2,34 (м, 4Н), 1,99-1,94 (м, 2Н), 1,86-1,58 (м, 8Н), 1,51 (д, 3Н, 1 = 7,2 Гц), 1,02 (т, 3Н, 1 = 7,6 Гц);
Е8М8 т/е: 470,3 (М+Н)+.
Пример 78.
Ν-(3-{4-[3 -(Ацетиламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-хлорфенил)циклопентанкарбоксамид: Соединение примера 78 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и Ν-{3-[1(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил)ацетамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,44 (с, 1Н), 7,34-7,26 (м, 7Н), 6,97 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 6,54 (ушир.с, 1Н),
- 53 009818
3,28 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 12,0 Гц), 2,95 (д, 2Н, 1 = 12,0 Гц), 2,54-2,48 (м, 3Н), 2,33 (т, 2Н, 1 = 6,8 Гц), 2,20 (с, 3Н), 2,00-1,95 (м, 4Н), 1,84-1,60 (м, 10Н);
Е8М8 т/е: 482,2 (М+Н)+.
Пример 79.
№(3-{4-[3-(Ацетиламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-2-(4-хлорфенил)-2-метилпропанамид: соединение примера 79 получено из 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}ацетамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,43 (с, 2Н), 7,34-7,25 (м, 6Н), 6,95 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 6,65 (ушир.с, 1Н), 3,33 (дд, 2Н, 1 = 6,0, 12,0 Гц), 2,92 (д, 2Н, 1 = 12,0 Гц), 2,45 (м, 1Н), 2,36 (т, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 2,20 (с, 3Н), 1,94 (т, 2Н, 1 = 12,4 Гц), 1,78 (д, 2Н, 1 = 13,2 Гц), 1,65 (м, 2Н), 1,57 (с, 6Н), 1,55-1,46 (м, 2Н);
Е8М8 т/е: 456,2 (М+Н)+.
Пример 80.
Ν-{3-[1-(3-{ [2-(4-Хлорфенил)-2-метилпропаноил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил}бутанамид: соединение примера 80 получено из 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9: Е8М8 т/е: 484,3 (М+Н)+.
Пример 81.
1-(4-Хлорфенил)-И-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 81 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,44 (д, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,37-7,34 (м, 2Н), 7,31-7,25 (м, 4Н), 7,09 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,50 (ушир.с, 1Н), 3,29 (дд, 2Н, 1 = 6,4, 12,0 Гц), 2,92 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,66 (м, 1Н), 2,54-2,48 (м, 3Н), 2,33-2,29 (м, 5Н), 2,03-1,94 (м, 4Н), 1,83-1,59 (м, 10Н), 1,26 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 524,3 (М+Н)+.
Пример 82.
2-Метил-И-[6-(1-{3-[(трифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)-2-пиридинил]пропанамид: соединение примера 82 получено 1-13 трифенилуксусной кислоты и №{6-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-2-пиридинил)-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,05 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,81 (с, 1Н), 7,63 (т, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,30-7,24 (м, 15Н), 6,84 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 6,33 (ушир. с, 1Н), 3,44 (дд, 2Н, 1 = 6,4, 12,4 Гц), 2,89 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,57-2,49 (м, 2Н), 2,31 (т, 2Н, 1 = 6,8 Гц), 1,95 (т, 2Н, 1 = 12,0 Гц), 1,79-1,58 (м, 6Н), 1,27 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 575,3 (М+Н)+.
Пример 83.
- 54 009818
№(3-{4-[6-(Изобутириламино)-2-пиридинил]-1-пиперидинил}пропил)-2,2-дифенилпропанамид: соединение примера 83 получено из 2,2-дифенилпропановой кислоты и №{6-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-2-пиридинил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СНСТ) δ 8,05 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,80 (с, 1Н), 7,63 (т, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,35-7,24 (м, 10Н), 6,85 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,26 (т, 1Н, 1 = 4,8 Гц), 3,38 (дд, 2Н, 1 = 6,4, 12,4 Гц), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,552,48 (м, 2Н), 2,32 (т, 2Н, 1 = 6,8 Гц), 2,00 (с, 3Н), 1,96 (т, 2Н, 1 = 11,2 Гц), 1,79 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 1,721,61 (м, 4Н), 1,27 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 513,3 (М+Н)+.
Пример 84.
1-(4-Хлорфенил)-№(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 84 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и №{6-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-2-пиридинил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СНСТ) δ 8,07 (д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,81 (с, 1Н), 7,66 (т, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,36-7,33 (м, 2Н), 7,30-7,27 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н, 1 = 6,8 Гц), 6,60 (ушир.с, 1Н), 3,28 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 12,0 Гц), 2,95 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,55-2,49 (м, 4Н), 2,33 (т, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 2,00-1,61 (м, 14Н), 1,26 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 511,3 (М+Н)+.
Пример 85.
1-(4-Хлорфенил)-№(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид: соединение примера 85 получено из 1-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СПСЪ) δ 7,46 (д, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,31-7,21 (м, 4Н), 7,08 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,78 (ушир.с, 1Н), 3,29 (дд, 2Н, 1 = 6,0, 12,0 Гц), 2,93 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,65 (м, 1Н), 2,50 {м, 1Н), 2,34-2,30 (м, 4Н), 2,28 (с, 3Н), 2,00-1,88 (м, 4Н), 1,74-1,59 (м, 12Н), 1,25 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 м/е: 538,3 (М+Н)+.
Пример 86.
1-(4-Хлорфенил)-№(3-4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)циклобутанкарбоксамид: соединение примера 86 получено из 1-(4-хлорфенил)циклобутанкарбоновой кислоты и Ν{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропсшамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СНСТ) δ 7,46 (д, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,34 (с, 4Н), 7,28-7,23 (м, 2Н), 7,10 (д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 6,45 (ушир.с, 1Н), 3,31 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 11,6 Гц), 2,95 (д, 2Н, 1= 11,6 Гц), 2,88-2,81 (м, 2Н), 2,68 (м, 1Н), 2,54-2,44 (м, 3Н), 2,33 (т, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 2,29 (с, 3Н), 2,11-1,90 (м, 4Н), 1,76-1,63 (м, 6Н), 1,26 (д, 6Н, 1 = 7,2 Гц);
- 55 009818
Е8М8 т/е: 510,3 (М+Н)+.
Пример 87.
Ν-(3-{4-[3 -(Бутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-фторфенил)циклогексанкарбоксамид: соединение примера 87 получено из 1-(4-фторфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,52 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 7,02-6,97 (м, 2Н), 6,93 (д, 1Н, 1 = 6,8 Гц), 6,80 (ушир. с, 1Н), 3,29 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 11,6 Гц), 2,92 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,46 (м, 1Н), 2,36-2,30 (м, 6Н), 1,96-1,30 (м, 18Н), 1,01 (т, 3Н, 1 = 7,6 Гц),
Е8М8 т/е: 508,3 (М+Н)+.
Пример 88.
2-(4-Хлорфенил)-И-(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1-пиперидинил}пропил)-2-метилпропанамид: соединение примера 88 получено из 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты и Ν-{6[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-2-пиридинил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,08 (д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,82 (с, 1Н), 7,67 (т, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,33-7,27 (м, 4Н), 6,88 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 6,57 (ушир.с, 1Н), 3,33 (дд, 2Н, 1 = 6,0, 12,0 Гц), 2,94 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,582,53 (м, 2Н), 2,37 (т, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 1,97 (т, 2Н, 1 = 11,2 Гц), 1,87 (д, 2Н, 1 = 13,2 Гц), 1,67-1,58 (м, 4Н), 1,57 (с, 6Н), 1,28 (д, 6Н, 1 = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 485,3 (М+Н)+.
Пример 89.
1-(4-Хлорфенил)-И-(3-4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид: соединение примера 8 9 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,40-7,32 (м, 7Н), 7,08 (д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 5,70 (ушир.с, 1Н), 3,27 (дд, 2Н, 1 = 6,4, 12,4 Гц), 2,88 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,64 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,31 (т, 2Н, 1 = 6,8 Гц), 2,28 (с, 3Н), 1,99 (дт, 2Н, 1 = 2,8, 11,2 Гц), 1,67-1,60 (м, 8Н), 1,27 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц), 1,03 (дд, 2Н, 1 = 4,0, 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 496,3 (М+Н)+.
Пример 90.
2-(4-Хлорфенил)-М-(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1-пиперидинил}пропил)пропанамид: соединение примера 90 получено из 2-(4-хлорфенил)пропановой кислоты и №{6-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-2-пиридинил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,06 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,75 (с, 1Н), 7,64 (т, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,34-7,27 (м, 4Н), 7,22 (ушир. с, 1Н), 6,89 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 3,53 (кв, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 3,36 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,05 (д,
- 56 009818
1Н, 1 = 11,6 Гц), 2,95 (д, 1Н, 1 = 10,4 Гц), 2,58 (м, 1Н), 2,45-2,40 (м, 3Н), 2,02-1,63 (м, 8Н), 1,50 (д, 3Н, 1 =
7,2 Гц), 1,22 (дд, 6Н, 1 = 1,6, 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 471,2 (М+Н)+.
Пример 91.
2-(4-Хлорфенил)-И-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)-2-метилпропанамид: соединение примера 91 получено из 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты и Ν-{3[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,41-7,27 (м, 7Н), 7,09 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,59 (ушир.с, 1Н), 3,34 (дд, 2Н, 1 = 6,4, 12,0 Гц), 2,93 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,64 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,37 (т, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 2,28 (с, 3Н), 1,98 (т, 2Н, 1= 12,4 Гц), 1,71-1,64 (м, 4Н), 1,59 (с, 6Н), 1,61-1,55 (м, 2Н), 1,28 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 498,3 (М+Н)+.
Пример 92.
1-(4-Фторфенил)-И-(3-4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид: соединение примера 92 получено из 1-(4-фторфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,46-7,43 (м, 3Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,10 (д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,06-7,01 (м, 2Н), 6,74 (ушир. с, 1Н), 3,31 (дд, 2Н, 1 = 6,0, 12,0 Гц), 2,96 (д, 2Н, 1= 11,6 Гц), 2,68 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,36-2,32 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 2,03-1,90 (м, 4Н), 1,74-1,61 (м, 12Н), 1,27 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 522,3 (М+Н)+.
Пример 93.
1-(4-Фторфенил)-И-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 93 получено из 1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,43-7,37 (м, 3Н), 7,29-7,27 (м, 2Н), 7,09 (д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,47 (ушир. с, 1Н), 3,29 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 12,0 Гц), 2,94 (д, 2Н, 1 = 12,0 Гц), 2,66 (м, 1Н), 2,54-2,48 (м, 3Н), 2,33-2,30 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,03-1,95 (м, 4Н), 1,84-1,60 (м, 10Н), 1,26 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 508,3 (М+Н)+.
Пример 94.
2-Метил-Н-[4-метил-3-(1-{3-[(трифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]пропанамид: соединение примера 94 получено из трифенилуксусной кислоты и Ν-{3-| 1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме
- 57 009818
10:
Ίί ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,39 (дд, 1Н, 1 = 1,6, 8,0 Гц), 7,35-7,27 (м, 15Н), 7,22-7,20 (м, 2Н), 7,09 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,25 (ушир. с, 1Н), 3,45 (дд, 2Н, 1 = 6,8, 12,4 Гц), 2,90 (д, 2Н, 1 = 10,8 Гц), 2,63 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,33-2,29 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,97 (т, 2Н, 1 = 10,0 Гц), 1,72-1,57 (м, 6Н), 1,27 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 588,3 (М+Н)+.
Пример 95.
.сн.
№(3-{4-[3-(Ацетиламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-2-(4-хлорфенил)пропанамид: соединение примера 95 получено из 2-(4-хлорфенил)пропановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}ацетамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,48 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,31-7,25 (м, 6Н), 6,98-6,93 (м, 2Н), 3,51-3,48 (м, 1Н), 3,35-3,31 (м, 2Н), 3,03 (д, 1Н, 1 = 11,6 Гц), 2,93 (д, 1Н, 1 = 11,2 Гц), 2,50 (м, 1Н), 2,42-2,38 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,05-1,96 (м, 2Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,70-1,59 (м, 4Н), 1,51 (д, 3Н, 1 = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 442,2 (М+Н)+.
Пример 96.
№(3-{4-[5-(Изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)-2,2-дифенилпропанамид: соединение примера 96 получено из 2,2-дифенилпропановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,37-7,23 (м, 13Н), 7,08 (д, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 6,14 (т, 1Н, 1 = 5,6 Гц), 3,37 (дд, 2Н, 1 = 6,4, 12,0 Гц), 2,90 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,63 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 2,31 (т, 2Н, 1 = 6,8 Гц), 2,27 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,99-1,94 (м, 2Н), 1,71-1,59 (м, 6Н), 1,25 (д, 6Н, 1 = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 526,3 (М+Н)+.
Пример 97.
№[3-(1-{3-[(2,2,2-Трифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]бутанамид: соединение примера 97 получено из трифенилуксусной кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,39 (д, 2Н, 1 = 10,4 Гц), 7,34-7,21 (м, 17Н), 6,90 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 6,31 (т, 1Н, 1 = 5,2 Гц), 3,43 (дд, 2Н, 1 = 6,4, 12,4 Гц), 2,87 (д, 2Н, 1 = 12,0 Гц), 2,41 (м, 1Н), 2,31 (м, 4Н), 1,92 (т, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 1,79-1,66 (м, 6Н), 1,59-1,52 (м, 2Н), 1,01 (т, 3Н, 1 = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 574,4 (М+Н)+.
Пример 98.
№[3-(1-{3-[(2,2-Дифенилпропаноил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]бутанамид: соединение примера 98 получено из 2,2-дифенилпропановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропкл)-4пиперидинил]фенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
- 58 009818 !Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,43 (с, 1Н), 7,37-7,22 (м, 13Н), 6,91 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 6,24 (ушир. с, 1Н), 3,37 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 11,6 Гц), 2,88 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,42 (м, 1Н), 2,32 (м, 4Н), 2,01 (с, 3Н), 1,93 (т, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 1,81-1,52 (м, 8Н), 1,01 (т, 3Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8\18 т/е: 512,3 (М+Н)+.
Пример 99.
СН.
Ν-(3-{4-[3 -(Бутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-хлорфенил)циклогексанкарбоксамид: соединение примера 99 получено из 1-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
!Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7,59 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,30-7,22 (м, 4Н), 6,93 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 6,87 (ушир. с, 1Н), 3,28 (дд, 2Н, 1 = 6,0, 12,0 Гц), 2,92 (д, 2Н, 1= 11,6 Гц), 2,45 (м, 1Н), 2,36-2,30 (м, 6Н), 1,96-1,33 (м, 18Н), 1,00 (т, 3Н, 1 = 7,6 Гц);
Е8\18 т/е: 524,3 (М+Н)+.
Пример 100.
СН.
2-(4-Хлорфенил)-№(3-4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)пропанамид: соединение примера 100 получено из 2-(4-хлорфенил)пропановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-4-метилфенил)-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
!Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7,56 (д, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,34-7,28 (м, 5Н), 7,21 (дд, 1Н, 1 = 2,0, 8,0 Гц), 7,09 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,98 (ушир. с, 1Н), 3,55 (кв., 1Н, 1 = 7,2 Гц), 3,34 (м, 2Н), 3,02 (д, 1Н, 1 = 11,6 Гц), 2,93 (д, 1Н, 1 = 11,6 Гц), 2,68 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,39 (дт, 2Н, 1 = 6,8, 2,0 Гц), 2,29 (с, 3Н), 2,04-1,97 (м, 2Н), 1,80-1,60 (м, 6Н), 1,52 (д, 3Н, 1= 7,2 Гц), 1,24 (дд, 6Н, 1 = 1,6, 6,8 Гц);
Е^Б ш/е: 484,3 (М+Н)+.
Пример 101.
Ν-(3-{4-[3 -(Бутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 101 получено из 1-(4-фторфенилциклопентанкарбоновой кислоты и Ν-{3-[1(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
!Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 7,51 (с, 1Н), 7,37-7,24 (м, 6Н), 7,02-6,95 (м, 2Н), 6,51 (ушир. с, 1Н), 3,28 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 11,6 Гц), 2,93 (д, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 2,53-2,48 (м, 3Н), 2,37-2,30 (м, 4Н), 1,98-1,92 (м, 4Н), 1,82-1,59 (м, 12Н), 1,02 (т, 3Н, 1 = 7,6 Гц);
Е8\18 т/е: 494,3 (М+Н)+.
Пример 102.
С1СН.
- 59 009818
Ν-(3-{4-[3 -(Бутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-хлорфенил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 102 получено из 1-(4-хлорфенилциклопентанкарбоновой кислоты и Ν-{3-[1(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,51 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,34-7,24 (м, 6Н), 6,95 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 6,57 (ушир. с, 1Н), 3,28 (дд, 2Н, 1 = 5,6, 11,6 Гц), 2,92 (д, 2Н, 1 = 12,0 Гц), 2,53-2,43 (м, 3Н), 2,37-2,29 (м, 4Н), 1,99-1,91 (м, 4Н), 1,83-1,58 (м, 12Н), 1,02 (т, 3Н, 1 = 7,6 Гц);
Е8М8 т/е: 510,3 (М+Н)+.
Пример 103.
№(3-{4-[3-(Ацетиламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-2,2-дифенилпропанамид: соединение примера 103 получено из 2,2-дифенилпропановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}ацетамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,37-7,23 (м, 14Н), 6,93 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 6,20 (ушир. с, 1Н), 3,37 (дд, 2Н, 1 = 6,4, 12,4 Гц), 2,89 (д, 2Н, 7,2 Гц), 2,45 (м, 1Н), 2,30 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,94 (т, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 1,76-1,53 (м, 6Н);
Е8М8 т/е: 484,2 (М+Н)+.
Пример 104.
Р №{5-[1-(3-{[бис(4-Фторфенил)ацетил]амино}пропил)-4-пиперидинил]-2-фторфенил}бутанамид: соединение примера 104 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и №5-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-2-фторфенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,33-8,14 (м, 1Н), 7,89-7,67 (ушир.,1Н), 7,51-6,60 (м, 10Н), 4,98-4,79 (ушир., 1Н), 4,75 (с, 1Н), 3,46-3,29 (м, 2Н), 3,29-3,08 (м, 2Н), 2,79-2,63 (м, 2Н), 2,63-2,46 (м, 1Н), 2,46-2,21 (м, 4Н), 1,97-1,60 (м, 8Н), 1,01 (т, 3Н, 1 = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 552,3 (М+Н)+.
Пример 105.
№(3-{4-[3-(Ацетиламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-2,2,2-трифенилацетамид: соединение примера 105 получено из трифенилуксусной кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}ацетамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,34-7,22 (м, 19Н), 6,91 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 6,30 (т, 1Н, 1 = 5,6 Гц), 3,43 (дд, 2Н, 1 = 6,4, 12,0 Гц), 2,87 (д, 2Н, 1 = 12,0 Гц), 2,42 (м, 1Н), 2,30 (т, 2Н, 1 = 6,8 Гц), 2,17 (с, 3Н), 1,93 (т, 2Н, 1 = 11,6 Гц), 1,74-1,66 (м, 4Н), 1,60-1,50 (м, 2Н);
Е8М8 т/е: 546,2 (М+Н)+.
Пример 106.
Ν-(3 -4-[3 -(Бутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-хлорфенил)циклобутанкарбоксамид:
- 60 009818 соединение примера 106 получено из 1-(4-хлорфенил)циклобутанекарбоновой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил] фенил }бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,53 (с, 2Н), 7,32-7,23 (м, 6Н), 6,95 (д, 1Н, I = 7,6 Гц), 6,53 (ушир. с, 1Н),
3,29 (дд, 2Н, I = 6,0, 12,4 Гц), 2,93 (д, 2Н, I = 10,8 Гц), 2,86-2,79 (м, 2Н), 2,48-2,41 (м, 3Н), 2,37-2,30 (м, 4Н), 2,07 (м, 1Н), 1,98-1,61 (м, 11Н), 1,01 (т, 3Н, I = 7,6 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 496,3 (М+Н)+.
Пример 107.
Ν-(3-{4-[3 -(Бутириламино)-4-фторфенил]- 1-пиперидинил}пропил)-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 107 получено из 1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и №{5-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-2-фторфенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8,30-8,13 (м, 1Н), 8,09-7,95 (ушир., 1Н), 7,47-7,26 (м, 3Н), 7,08-6,87 (м, 3Н), 6,75-6,54 (ушир., 1Н), 3,30-3,07 (м, 4Н), 2,59-2,44 (м, 3Н), 2,44-2,33 (м, 2Н), 2,33-2,19 (м, 2Н), 1,991,69 (м, 16Н), 1,02 (т, 3Н, I = 7,2 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 512,3 (М+Н)+.
Пример 108.
Ν-{5-[1-(3-{ [бис(4-Хлорфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-2-фторфенил}бутанамид: соединение примера 108 получено из бис(4-хлорфенил)уксусной кислоты и №{5-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-2-фторфенил)бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
ЕЗМЗ т/е: 584,2 (М+Н)+.
Пример 109.
сн.
Ν-{5-[1-(3-{ [бис(4-Метилфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-2-фторфенил}бутанамид: соединение примера 110 получено из бис(4-метилфенил)уксусной кислоты и №{5-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-2-фторфенил}бутанамид в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8,30-8,13 (м, 1Н), 8,08-7,92 (ушир., 1Н), 7,43-6,89 (м, 9Н), 6,76-6,61 (ушир., 1Н), 4,98-4,79 (ушир., 1Н), 4,70 (с, 1Н), 3,39-3,16 (м, 4Н), 2,83-2,63 (м, 2Н), 2,63-2,47 (м, 1Н), 2,452,12 (м, 4Н), 2,27 (с, 6Н), 2,02-1,64 (м, 8Н), 1,02 (т, 3Н, I = 7,2 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 544,4 (М+Н)+.
Пример 110.
Ν-{5-[1-(3-{ [2-(4-Хлорфенил)-2-метилпропаноил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-2-фторфенил}бутанамид: соединение примера 110 получено из 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты и Ν-{5-[1(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-2-фторфенил}бутанамида в соответствии со способами, описанными
- 61 009818 на схеме 10:
'Н ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 8,31-8,12 (м, 1Н), 7,44-7,15 (м, 5Н), 7,12-6,94 (м, 1Н), 6,75-6,61 (ушир., 1Н), 6,61-6,46 (ушир., 1Н), 3,35-3,12 (м, 4Н), 2,70-2,47 (м, 3Н), 2,46-2,35 (м, 2Н), 2,35-2,21 (м, 2Н), 1,921,67 (м, 8Н), 1,54 (с, 6Н), 1,02 (т, 3Н, 1= 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 502,3 (М+Н)+.
Пример 111.
Ν-{3-[1-(3-{ [2,2-бис(4-Метилфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил}циклопропанкарбоксамид: соединение примера 111 получено из бис(4-метилфенил)уксусной кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}циклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,24-8,04 (ушир., 1Н), 8,04-7,95 (ушир., 1Н), 7,59-6,92 (м, 10Н), 6,906,76 (м, 1Н), 4,98-4,82 (ушир., 1Н), 4,72 (с, 1Н), 3,42-3,25 (м, 2Н), 3,25-3,08 (м, 2Н), 2,75-2,56 (м, 2Н), 2,562,40 (м, 1Н), 2,35-2,17 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 1,99-1,68 (м, 6Н), 1,57-1,44 (м, 1Н), 1,12-0,99 (м, 2Н), 0,87-0,70 (м, 2Н);
Е8М8 т/е: 524,3 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для (НС1 соль) С34Н42С1Е2И3О2-0,29СНС13: С, 69,23; Н, 7,16; Ν, 7,06. Найдено: С, 68,96; Н, 7,35; Ν, 7,31.
Пример 112.
1-(4-Хлорфенил)-И-[3-(4-{3-[циклопропилкарбонил)амино] фенил}-1-пиперидинил)пропил]циклопентанкарбоксамид: соединение примера 112 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}циклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,03-7,87 (ушир., 1Н), 7,56-7,02 (м, 8Н), 6,91-6,65 (ушир., 1Н), 3,30-3,05 (м, 4Н), 2,62-2,38 (м, 3Н), 2,38-2,21 (м, 2Н), 1,98-1,51 (м, 15Н), 1,14-1,01 (м, 2Н), 0,93-0,70 (м, 2Н);
Е8М8 т/е: 508,2 (М+Н)+.
Пример 113.
Ν-{3-[1-(3-{ [2,2-бис(4-Хлорфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил}циклопропанкарбоксамид: соединение примера 113 получено из бис(4-хлорфенил)уксусной кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}циклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,84-7,80 (ушир., 1Н), 7,80-7,69 (ушир., 1Н), 7,64-7,46 (ушир., 1Н), 7,406,90 (м, 9Н), 6,85-6,66 (м, 1Н), 4,94-4,74 (ушир., 1Н), 4,69 (с, 1Н), 3,41-3,25 (м, 2Н), 3,25-3,07 (м, 2Н), 2,772,61 (м, 2Н), 2,61-2,45 (м, 1Н), 2,45-2,17 (м, 2Н), 1,99-1,63 (м, 6Н), 1,61-1,39 (м, 1Н), 1,14-0,94 (м, 2Н), 0,92-0,70 (м, 2Н);
Е8М8 т/е: 564,2 (М+Н)+.
Пример 114.
- 62 009818
№[3-(1-{3-[(2,2,2-Трифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: соединение примера 114 получено из трифенилуксусной кислоты и №3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенилциклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Е8М8 т/е: 572,3 (М+Н)+.
Пример 115.
Ν-{3-[1-(3-{ [2-(4-Хлорфенил)-2-метилпропаноил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил}циклопропанкарбоксамид: соединение примера 115 получено из 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}циклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,94-7,81 (ушир., 1Н), 7,53-7,40 (ушир., 1Н), 7,39-7,15 (м, 6Н), 6,82 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 6,68-6,49 (ушир., 1Н), 3,33-3,19 (м, 2Н), 3,19-3,06 (м, 2Н), 2,63-2,39 (м, 3Н), 2,31-2,09 (м, 2Н), 1,89-1,62 (м, 7Н), 1,54 (с, 6Н), 1,13-0,98 (м, 2Н), 0,90-0,72 (м, 2Н);
Е8М8 т/е: 482,2 (М+Н)+.
Пример 116.
Ν-{3-[1-(3 -([2-(4-Хлорфенил)пропаноил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил}циклопропанкарбоксамид: соединение примера 116 получено из 2-(4-хлорфенил)пропановой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}циклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8,15-7,95 (ушир., 1Н), 7,63-7,44 (ушир., 1Н), 7,39-7,12 (м, 7Н), 6,85 (д, 1Н, 1 = 6,8 Гц), 3,74-3,55 (м, 1Н), 3,45-3,22 (м, 2Н), 3,22-3,12 (м, 1Н), 3,12-3,00 (м, 1Н), 2,66-2,40 (м, 3Н), 2,29-2,09 (м, 2Н), 1,92-1,63 (м, 6Н), 1,64-1,51 (м, 1Н), 1,47 (д, 3Н, 1 = 6,8 Гц), 1,18-0,98 (м, 2Н), 0,91-0,74 (м, 2Н);
Е8М8 т/е: 468,2 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для (НС1 соль) С27Н35С1^3О2-0,28СНС13: С, 60,91; Н, 6,61; Ν, 7,81. Найдено: С, 60,66; Н, 6,90; Ν, 8,19.
Пример 117.
Ν-[3 -(4-{3-[(Циклопропилкарбонил)амино] фенил}-1-пиперидинил)пропил]-1 -(2,4-дихлорфенил) циклопропанкарбоксамид: соединение примера 117 получено из 1-(2,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}циклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,00-7,82 (ушир., 1Н), 7,52-7,04 (м, 6Н), 6,86 (д, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 5,925,73 (ушир., 1Н), 3,35-3,12 (м, 4Н), 2,74-2,58 (м, 2Н), 2,58-2,42 (м, 1Н), 2,40-2,20 (м, 2Н), 2,01-1,61 (м, 7Н), 1,15-0,90 (м, 6Н), 0,89-0,71 (м, 2Н);
Е8М8 т/е: 514,2 (М+Н)+.
Пример 118.
- 63 009818
1-(4-Хлорфенил)-Ы-[3-(4-{3-[(циклопропилкарбонил)амино]фенил}-1-пиперидинил)пропил]циклопропанкарбоксамид: соединение примера 118 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}циклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,12-7,88 (ушир., 1Н), 7,48-7,14 (м, 7Н), 6,85 (д, 1Н, Σ = 7,2 Гц), 5,835,66 (ушир., 1Н), 3,29-3,09 (м, 4Н), 2,66-2,53 (м, 2Н), 2,53-2,40 (м, 1Н), 2,37-2,17 (м, 2Н), 1,95-1,53 (м, 7Н), 1,14-0,91 (м, 6Н), 0,89-0,71 (м, 2Н);
Е8М8 т/е: 480,2 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для (НС1 соль) С28Н35С12ЫзО2-0,38СНС1з: С, 60,64; Н, 6,34; Ν, 7,47. Найдено: С, 60,38; Н, 6,57; Ν, 7,80.
Пример 119.
1-(2-Хлор-4-фторфенил)-Ы-[3 -(4-{3-[(циклопропилкарбонил)амино] фенил}-1-пиперидинил)пропил]циклопентанкарбоксамид: соединение примера 119 получено из 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}циклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Е8М8 т/е: 526,2 (М+Н)+.
Пример 120.
Ν-{3-[1-(3-{ [2,2-бис(4-Фторфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил}циклопропанкарбоксамид: соединение примера 120 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}циклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,64-7,55 (с, 1Н), 7,55-7,47 (с, 1Н), 7,47-7,37 (ушир., 1Н), 7,36-7,17 (м, 6Н), 7,05-6,95 (м, 4Н), 6,95-6,87 (ушир., 1Н), 4,81 (с, 1Н), 3,47-3,35 (м, 2Н), 3,07-2,94 (м, 2Н), 2,58-2,41 (м, 3Н), 2,15-1,99 (м, 2Н), 1,90-1,79 (м, 2Н), 1,79-1,60 (м, 4Н), 1,59-1,44 (м, 1Н), 1,13-0,99 (м, 2Н), 0,90-0,75 (м, 2Н);
Е8М8 т/е: 532,2 (М+Н)+.
Пример 121.
Ν-[3 -(4-{3-[(Циклопропилкарбонил)амино] фенил}-1-пиперидинил)пропил]-1 -(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 121 получено из 1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}циклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,94-7,72 (ушир., 1Н), 7,48-6,84 (м, 7Н), 6,75 (д, 1Н, Σ = 7,2 Гц), 6,686,55 (ушир., 1Н), 3,25-3,05 (м, 4Н), 2,58-2,39 (м, 3Н), 2,33-2,15 (м, 2Н), 2,00-1,48 (м, 15Н), 1,13-1,01 (м, 2Н), 0,93-0,73 (м, 2Н);
- 64 009818
Е8М8 т/е: 492,3 (М+Н)+.
Пример 122.
№[3-(1-{3-[(2,2-Дифенилбутаноил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: соединение примера 122 получено из 2,2-дифенилбутановой кислоты и №3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}циклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,89-7,74 (ушир., 1Н), 7,48-7,05 (м, 13Н), 6,89-6,74 (д, 1Н, I = 7,2 Гц), 6,46-6,25 (ушир., 1Н), 3,30-3,15 (м, 2Н), 3,15-3,01 (м, 2Н), 2,38-2,25 (м, 3Н), 2,25-2,09 (м, 2Н), 1,99-1,78 (м, 3Н), 1,78-1,60 (м, 5Н), 1,60-1,47 (м, 1Н), 1,12-1,01 (м, 2Н), 0,90-0,71 (м, 2Н), 0,75 (т, 3Н, I = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 524,3 (М+Н)+.
Пример 123.
№[3-(1-{3-[(2,2-Дифенилпропаноил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: соединение примера 123 получено из 2,2-дифенилпропановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)4-пиперидинил]фенил}циклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Е8М8 т/е: 510,3 (М+Н)+.
Пример 124.
Ν-{3-[1-(3-{ [ Дифтор(фенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил)-2-метилпропанамид: соединение примера 124 получено из 2,2-дифтор-2-фенилуксусной кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил)-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,00 (с, 2Н), 7,68-7,63 (м, 3Н), 7,49-7,39 (м, 3Н), 7,23 (д, 1Н, I = 1,8 Гц), 7,07 (д, 1Н, I = 8,3 Гц), 3,45 (кв, 2Н, I = 4,9 Гц), 3,11 (д, 2Н, I = 10,2 Гц), 2,76-2,66 (м, 1Н), 2,56 (т, 2Н, I = 5,0 Гц), 2,44 (септет, 1Н, I = 6,9 Гц), 2,28 (с, 3Н), 2,13-2,05 (м, 2Н), 1,82-1,71 (м, 6Н), 1,15 (д, 6Н, I = 6,9 Гц);
Е8М8 т/е: 472,4 (М+Н)+.
Пример 125.
Ν-{3-[1-(3-{ [ Дифтор(фенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил}-2-метилпропанамид: соединение примера 125 получено из 2,2-дифтор-2-фенилуксусной кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,01 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,65-7,62 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,47-7,40 (м, 3Н), 7,35 (д, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,22 (т, 1Н, I = 7,2 Гц), 6,95 (д, 1Н, I = 7,8 Гц), 3,45 (кв, 2Н, I = 5,3 Гц), 3,10 (д, 2Н, I = 10,9 Гц), 2,59-2,45 (м, 4Н), 2,11-2,02 (м, 2Н), 1,89-1,71 (м, 6Н), 1,20 (д, 6Н, 1= 6,9 Гц);
- 65 009818
Е8М8 т/е: 458,4 (М+Н)+.
Пример 126.
№[3-(1-{3-[(Дифенилацетил)(этил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]-2-метилпропанамид: соединение примера 126 получено из дифенилацетилхлорида и №(3-{1-[3-(этиламино)пропил]-4пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,33-7,21 (м, 13Н), 6,94 (м, 2Н), 4,88 (с, 1Н), 3,39 (м, 4Н), 2,93 (д, 2Н, 1 =
10,9 Гц), 2,52-2,36 (м, 7Н), 1,97 (т, 2Н, 1 = 10,9 Гц), 1,83-1,58 (м, 6Н), 1,24 (д, 6Н, 1 = 7,6 Гц);
Е8М8 т/е: 526,4 (М+Н)+.
Пример 127.
2-(4-Хлорфенил)-№(3-{4-[2-фтор-5-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-2метилпропанамид: соединение примера 127 получено из 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,95 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,37-7,26 (м, 3Н), 6,93-6,83 (м, 2Н), 3,96-3,61 (м, 1Н), 3,26-3,02 (м, 4Н), 2,69-2,59 (м, 1Н), 2,51-2,40 (м, 2Н), 1,90-1,71 (м, 4Н), 1,63-1,47 (м, 4Н), 1,18 (д, 6Н, 1 = 6,9 Гц), 1,15 (с, 6Н);
Е8М8 т/е: 502,1 (М+Н)+.
Пример 128.
1-(4-Хлорфенил)-№(3-{4-[2-фтор-5-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 128 получено из 1-(4-хлорфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 7,45 (с, 1Н), 7,42-7,38 (м, 1Н), 7,27-7,17 (м, 4Н), 7,12-7,09 (м, 1Н), 6,87 (т, 1Н, 1 = 8,6 Гц), 6,49 (т, 1Н, 1 = 5,4 Гц), 3,19 (кв, 2Н, 1 = 5,8 Гц), 2,85-2,79 (м, 2Н), 2,73-2,64 (м, 1Н), 2,50-2,35 (м, 3Н), 2,23 (т, 2Н, 1 = 6,6 Гц), 1,92-1,85 (м, 4Н), 1,75-1,48 (м, 10Н), 1,17 (д, 6Н, 1 = 6,7 Гц);
Е8М8 т/е: 528,2 (М+Н)+.
Пример 129.
№(3-{4-[2-Фтор-5-(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамид: соединение примера 129 получено из 1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,53 (с, 1Н), 7,42-7,38 (м, 1Н), 7,31-7,20 (м, 2Н), 6,94-6,83 (м, 4Н), 6,466,40 (м, 1Н), 3,19 (кв, 2Н, 1= 5,6 Гц), 2,85-2,79 (м, 2Н), 2,73-2,64 (м, 1Н), 2,49-2,38 (м, 3Н), 2,22 (т, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 1,94-1,84 (м, 5Н), 1,75-1,47 (м, 9Н), 1,17 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
- 66 009818
ЕЗМЗ т/е: 512,3 (М+Н)+. Пример 130.
1-(4-Хлорфенил)-Ы-(3-{4-[2-фтор-5-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид: соединение примера 130 получерно из 1- (4-хлорфенил) циклогексанкарбоновой кислоты и Ы-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 3Н), 7,24-7,16 (м, 3Н), 6,88 (т, 1Н, 1 =8,7 Гц), 6,77-6,72 (м, 1Н), 3,21 (кв, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 2,87-2,81 (м, 2Н), 2,74-2,65 (м, 1Н), 2,44 (септет, 1Н, 1 = 6,7 Гц), 2,28-2,21 (м, 4Н), 1,92-1,76 (м, 4Н), 1,69-1,69 (м, 4Н), 1,56-1,47 (м, 8Н), 1,18 (д, 6Н, 1 = 6,7 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 542,2 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для С31Н41С1РЫ3О2-НС1-0,20СНС13: С, 62,20; Н, 7,06; Ν, 6,97. Найдено: С, 62,24; Н, 7,03; Ν, 6,79.
Пример 131.
Ы-(3-{4-[2-Фтор-5-(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-фторфенил)циклогексанкарбоксамид: соединение примера 131 получено из 1-(4-фторфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и Ы-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
'|| ЯМР (400 МГц, СПЕЕ) δ 7,49 (с, 1Н), 7,43 (дд, 1Н, 1 = 6,9, 2,5 Гц), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,23-7,17 (м, 1Н), 6,93 (т, 2Н, 1 = 8,4 Гц), 6,87 (т, 1Н, 1 = 8,9 Гц), 6,73-6,68 (м, 1Н), 3,21 (кв, 2Н, 1 = 5,7 Гц), 2,87-2,80 (м, 2Н), 2,73-2,65 (м, 1Н), 2,45 (септет, 1Н, 1 = 6,7 Гц), 2,30-2,21 (м, 4Н), 1,9-1,77 (м, 5Н), 1,70-1,63 (м, 3Н), 1,56-1,45 (м, 8Н), 1,17 (д, 6Н, 1 = 6,7 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 526,3 (М+Н)+.
Пример 132.
Ν-{3-[1-(3-{ [бис(4-Метилфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2метилпропанамид: соединение примера 132 получено из бис(4-метилфенил)уксусной кислоты и Ν-{3-[1(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
'|| ЯМР (400 МГц, Е1)ЕЕ) δ 7,72 (с, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,28-7,21 (м, 1Н), 7,12-7,07 (м, 3Н), 7,036,99 (м, 5Н), 6,86-6,80 (м, 1Н), 6,79-6,75 (м, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 3,33-3,25 (м, 2Н), 2,85-2,77 (м, 2Н), 2,72-2,62 (м, 1Н), 2,40 (септет, 1Н, 1 = 6,7 Гц), 2,28 (т, 2Н, 1 = 6,6 Гц), 2,21 (м, 6Н), 1,94-1,84 (м, 2Н), 1,65-1,52 (м, 6Н), 1,71 (д, 6Н, 1 = б,6 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 544,3 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для С34Н42РЫ3О2-НС1-0,10СНС13: С, 70,17; Н, 7,35; Ν, 7,10. Найдено: С, 70,35; Н, 6,99; Ν, 7,10.
Пример 133.
- 67 009818
1-(2-Хлор-4-фторфенил)-И-(3-{4-[2-фтор-5 -(изобутириламино)фенил]- 1-пиперидинил}пропил) циклогексанкарбоксамид: соединение примера 133 получено из 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,59 (дд, 1Н, 1 = 6,4, 8,5 Гц), 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,13 (дд, 1Н, 1 = 8,5, 3,0 Гц), 7,00-6,91 (м, 2Н), 6,05-5,99 (м, 1Н), 3,30 (кв., 2Н, 1 = 5,7 Гц), 2,92-2,86 (м, 2Н), 2,80-2,71 (м, 1Н), 2,52 (септет, 1Н, 1 = 6,7 Гц), 2,34 (т, 2Н, 1 = 5,7 Гц), 2,30-2,24 (м, 3Н), 2,13-2,05 (м, 2Н), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,86-1,69 (м, 4Н), 1,66-1,43 (м, 7Н), 1,71 (д, 6Н, 1 = 6,7 Гц);
Е8М8 т/е: 560,1 (М+Н)+.
Пример 134.
1-(2-Хлор-4-фторфенил)-И-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил) циклогексанкарбоксамид: соединение; примера 134 получено из 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,55 (дд, 1Н, 1 = 8,9, 6,3 Гц), 7,32 (с, 1Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 7,06 (дд, 1Н, 1 = 8,5, 3,0 Гц), 7,01-6,92 (м, 2Н), 5,99-5,93 (м, 1Н), 3,24 (кв., 2Н, 1 = 5,9 Гц), 2,85-2,79 (м, 3Н), 2,59-2,50 (м, 1Н), 2,44 (септет, 1Н, 1 = 7,0 Гц), 2,41-2,37 (ушир., 1Н), 2,26 (т, 2Н, 1 = 5,7 Гц), 2,19 (с, 3Н), 2,07-2,01 (м, 2Н), 1,81-1,69 (м, 4Н), 1,61-1,37 (м, 10Н), 1,17 (д, 6Н, 1 = 7,0 Гц);
Е8М8 т/е: 556,1 (М+Н)+.
Пример 135.
1-(2-Хлор-4-фторфенил)-И-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил) циклопентанкарбоксамид: соединение примера 135 получено из 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,56 (дд, 1Н, 1 = 8,7, 6,3 Гц), 7,32 (с, 1Н), 7,22-7,15 (м, 2Н), 7,06 (дд, 1Н, 1 = 8,7, 3,0 Гц), 7,05-6,95 (м, 2Н), 5,90-5,84 (м, 1Н), 3,21 (кв., 2Н, 1 = 5,7 Гц), 2,87-2,80 (м, 2Н), 2,59-2,49 (м, 1Н), 2,44 (септет, 1Н, 1 = 6,5 Гц), 2,41-2,40 (м, 2Н), 2,26 (т, 2Н, 1 = 5,7 Гц), 2,19 (с, 3Н), 2,04-1,96 (м, 2Н), 1,93-1,85 (м, 2Н), 1,82-1,71 (м, 3Н), 1,64-1,48 (м, 7Н), 1,17 (д, 6Н, 1 = 6,5 Гц);
Е8М8 м/е: 542,2 (М+Н)+.
Пример 136.
О
Ν-{3-[1-(3-{ [ Дифтор(фенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамид: соединение примера 136 получено из 2,2-дифтор-2-фенилуксусной кислоты и Ν-{3-[1-(3- 68 009818 аминопропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 9,11 (с, 1Н), 7,61-7,56 (м, 2Н), 7,41-7,34 (м, 4Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,88 (т, 1Н, 1 = 9,5 Гц), 3,39 (кв., 2Н, 1 = 5,7 Гц), 3,08-3,01 (м, 2Н), 2,84-2,74 (м, 1Н), 2,50 (т, 2Н, 1 =
5.1 Гц), 2,38 (септет, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 2,08-1,99 (м, 2Н), 1,81-1,73 (м, 4Н), 1,72-1,64 (м, 2Н), 1,17 (д, 6Н, 1 =
7.2 Гц);
Е8М8 м/е: 476,2 (М+Н)+.
Пример 137.
О
Р
1-(2-Хлор-4-фторфенил)-Ы-(3-{4-[2-фтор-5-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил) циклопентанкарбоксамид: соединение примера 137 получено из 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклопентанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Е8М8 т/е: 546,1 (М+Н)+.
Пример 138.
Р
1-(2-Хлор-4-фторфенил)-Ы-(3-{4-[3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид: соединение примера 138 получено из 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,52-7,46 (м, 1Н), 7,45-7,43 (м, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,17 (т, 1Н, 1 = 7,9 Гц), 7,07-7,01 (м, 2Н), 6,89-6,84 (м, 1Н), 5,99-5,94 (м, 1Н), 3,21 (кв, 2Н, 1 = 5,7 Гц), 2,87-2,80 (м, 2Н), 2,59-2,49 (м, 1Н), 2,44 (септет, 1Н, 1 = 6,5 Гц), 2,41-2,40 (м, 2Н), 2,26 (т, 2Н, 1 = 5,7 Гц), 2,04-1,96 (м, 2Н), 1,93-1,85 (м, 2Н), 1,82-1,71 (м, 4Н), 1,64-1,50 (м, 8Н), 1,17 (д, 6Н, 1 = 6,5 Гц);
№{3-[4-(3-{[(Диметиламино)карбонил]амино]фенил)-1-пиперидинил]пропил}-2,2-бис(4-фторфенил)ацетамид: соединение примера 139 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и Ν'-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенил)-Ы,№диметилмочевины в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Е8М8 т/е: 535,4 (М+Н)+.
Пример 140.
Бензил-3-(1-{3-[(дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенилкарбамат: соединение примера 140 получено из дифенилацетилхлорида и бензил-3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенилкарбамата в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
- 69 009818
Е8М8 т/е: 562,5 (М+Н)+.
Пример 141.
Бензил-3-[1-(3-{[бис(4-фторфенил)ацетил]амино}пропил)-4-пиперидинил]фенилкарбамат: соединение примера 141 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и бензил-3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенилкарбамата в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Е8М8 т/е: 598,5 (М+Н)+.
Пример 142.
Изопропил-3-[1-(3-{[2-(4-хлорфенил)-2-метилпропаноил]амино}пропил-4-пиперидинил]фенилкарбамат: соединение примера 142 получено из 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропановой кислоты и изопропил-3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенилкарбамата в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,29-7,22 (м, 3Н), 7,20-7,11 (м, 3Н), 7,09-7,06 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 6,61 (с, 1Н), 6,60-6,50 (м, 1Н), 4,94 (септет, 1Н, 1 = 6,7 Гц), 4,05 (кв, 1Н, 1 = 6,8 Гц), 3,24 (кв, 2Н, 1 = 5,9 Гц), 2,86-2,79 (м, 2Н), 2,36 (тт, 1Н, 1 = 11,9, 3,2 Гц), 2,27 (т, 2Н, 1 = 6,3 Гц), 1,85 (т, 2Н, 1 = 11,9 Гц), 1,72-1,66 (м, 2Н), 1,60-1,52 (м, 3Н), 1,48 (с, 6Н), 1,23 (д, 6Н, 1 = 6,7 Гц);
Изопропил-3-[1-(3-{ [бис(4-хлорфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]фенилкарбамат: соединение примера 143 получено из бис(4-хлорфенил)уксусной кислоты и изопропил-3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенилкарбамата в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,46 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,23-7,10 (м, 9Н), 7,00 (д, 1Н, 1 = 7,9 Гц), 6,80 (д, 1Н, 1 = 7,4 Гц), 6,60 (с, 1Н), 4,88 (септет, 1Н, 1 = 6,2 Гц), 4,68 (с, 1Н), 4,05 (кв, 1Н, 1 = 7,3 Гц), 3,32 (кв, 2Н, 1 = 5,9 Гц), 2,90-2,83 (м, 2Н), 2,44-2,32 (м, 3Н), 1,94-1,86 (м, 2Н), 1,78-1,70 (м, 2Н), 1,60 (квинтет, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 1,56-1,43 (м, 1Н), 1,22 (д, 6Н, 1 = 6,2 Гц);
Е8М8 т/е: 582,2 (М+Н)+.
Пример 144.
Изопропил-3-(1-{3-[(дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенилкарбамат: соединение примера 144 получено из дифенилацетилхлорида и изопропил-3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенилкарбамата в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,25-7,12 (м, 12Н), 7,09-7,06 (м, 1Н), 7,00-6,94 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 6,60 (с, 1Н), 4,92 (септет, 1Н, 1 = 6,2 Гц), 4,79 (с, 1Н), 4,04 (кв, 1Н, 1 = 6,4 Гц), 3,30 (кв, 2Н, 1 = 5,8 Гц) 2,91-2,83 (м, 2Н), 2,42-2,30 (м, 3Н), 1,91 (т, 2Н, 1 = 11,4 Гц), 1,74-1,67 (м, 2Н), 1,65-1,51 (м, 3Н), 1,21 (д, 6Н, 1 = 6,2 Гц);
Е8М8 т/е: 514,2 (М+Н)+.
Пример 145.
- 70 009818
Изопропил-3-[1-(3-{[бис(4-метилфенил)ацетил]амино}пропил)-4-пиперидинил]фенилкарбамат: соединение примера 145 получешо из бис(4-метилфенил)уксусной кислоты и изопропил-3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенилкарбамата в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ 7,24 (с, 1Н), 7,18-7,06 (м, 4Н), 7,06-7,00 (м, 6Н), 6,82-6,78 (м, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 4,92 (септет, 1Н, I = 6,7 Гц), 4,72 (с, 1Н), 4,04 (кв, 1Н, I = 6,8 Гц), 3,32-3,26 (м, 2Н), 2,88-2,81 (м, 2Н), 2,41-2,27 (м, 3Н), 2,21 (с, 6Н), 1,92-1,83 (м, 2Н), 1,74-1,66 (м, 2Н), 1,62-1,46 (м, 3Н), 1,21 (д, 6Н, I = 6,7 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 542,3 (М+Н)+.
Пример 146.
Р
Изопропил-3-[1-(3-{[бис(4-фторфенил)ацетил]амино}пропил)-4-пиперидинил]фенилкарбамат: соединение примера 146 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и изопропил-3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]фенилкарбамата в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ 7,43 (с, 2Н), 7,30-7,19 (м, 4Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 7,01-6,96 (м, 5Н), 6,88 (д, 1Н, I = 7,7 Гц), 6,69 (с, 1Н), 4,97 (септет, 1Н, I = 6,3 Гц), 4,79 (с, 1Н), 4,11 (кв, 1Н, I = 6,8 Гц), 3,39 (кв, 2Н, I = 5,6 Гц), 2,98-2,92 (м, 2Н), 2,52-2,40 (м, 3Н), 1,98 (т, 2Н, I = 11,5 Гц), 1,85-1,78 (м, 2Н), 1,72-1,54 (м, 3Н), 1,27 (д, 6Н, I = 6,3 Гц);
ЕЗМЗ т/е: 550,3 (М+Н)+;
Элементный анализ. Вычислено для С32Н37Е2Ы3О3-0,87 НС1: С, 66,84; Н, 6,61; Ν, 7,31. Найдено: С,
66,83; Н, 6,48; Ν, 7,31.
Пример 147.
Изопропил-3 -{1-[3-({ [1-(2-хлор-4-фторфенил)циклогексил]карбонил}амино)пропил]-4-пиперидинил}фенилкарбамат: соединение примера 147 получено из 1-(2-хлор-4-фторфенил)циклогексанкарбоновой кислоты и изопропил-3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]фенилкарбамат в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
№[4-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]-2-метилпропанамид: соединение примера 148 получено из №(3-бромпропил)-2,2-дифенилацетамида и 2-метил-И-[4-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 14:
№[4-(1-{3-[(2,2-Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]бутанамид: соединение примера 149 получено из №(3-бромпропил)-2,2-дифенилацетамида и №[4-(4-пипериди- 71 009818 нил)фенил]бутанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 14: Е8М8 т/е: 498,3 (М+Н)+.
Пример 150.
№[5-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)-2-гидроксифенил]-2-метилпропанамид: соединение примера 150 получено из дифенилацетилхлорида и №(5-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-2-гидроксифенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 8:
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,18 (с, 1Н), 7,30-7,11 (м, 10Н), 7,10-6,9 (м, 2Н), 6,74 (д, 1Н, 1 = 8,3 Гц), 6,63 (дд, 1Н, 1 = 8,3, 2,0 Гц), 4,93 (с, 1Н), 3,51 (т, 1Н, 1 = 5,4 Гц), 3,36 (квинтет, 1Н, 1 = 6,5 Гц), 3,24-3,18 (м, 2Н), 3,07-3,00 (м, 2Н), 2,54-2,45 (м, 3Н), 2,37-2,28 (м, 1Н), 2,19-2,09 (м, 2Н), 1,79-1,54 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 514,3 (М+Н)+.
Пример 151.
№[3-(1-{3-[(Дифенилпропаноил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенил]циклопропанкарбоксамид: соединение примера 151 получено из 3,3-дифенилпропановой кислоты и №(3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]фенил}циклопропана в соответствии со способами, описанными на схеме 9:
Е8М8 т/е: 510,4 (М+Н)+.
Пример 152.
№{3-[4-(3-Аминофенил)-1-пиперидинил]пропил}-2,2-дифенилацетамид: соединение примера 152 получено гидрированием бензил-3-(1-{3-[(дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)фенилкарбамата в соответствии со способами, описанными на схеме 15:
Е8М8 т/е: 428,3 (М+Н)+.
Пример 153.
Ν-{3-[1-(3-{ [(3,4-Дифторфенил)(гидрокси)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}2-метилпропанамид: соединение примера 153 получено из (3,4-дифторфенил)(гидрокси)уксусной кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
№{3-[1-(3-{[Г идрокси(дифенил)ацетил] амино }пропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамид. Смесь гидрокси(дифенил)уксусной кислоты (100 мг, 0,44 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (78 мг, 0,48 ммоль) в СН2С12 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3
- 72 009818 ч, затем добавляли раствор Ы-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида (140 мг, 0,44 ммоль) в СН2С12 (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали в вакууме и растворяли в смеси ЕЮАс и 1н. раствора №ОН. Органический слой отделяли, промывали дважды водой, сушили над Μд§О4 и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (10% 2М ЯЩ^еОН в смеси 50% ЕЮАс/гексан), получая 111 мг (0,21 ммоль, 48%) (Ν-{ 3 -[ 1-(3 -{[гидрокси(дифенил)ацетил] амино }пропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метил пропанамида:
!Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 9,22 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,64-7,48 (м, 4Н), 7,32-7,16 (м, 6Н), 6,95 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1= 8,0 Гц), 5,83-5,62 (ушир., 1Н), 3,54-3,38 (м, 2Н), 3,11-2,94 (м, 2Н), 2,79-2,59 (м, 1Н), 2,57-2,41 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,29-2,16 (м, 1Н), 2,16-1,91 (м, 4Н), 1,74-1,53 (м, 4Н), 0,86 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8\18 т/е: 528,4 (М+Н)+.
Пример 155.
Ы-{2,4-Дифтор-5-[1-(3-{[гидрокси(дифенил)ацетил]амино}пропил)-4-пиперидинил]фенил}-2метилпропанамид: соединение примера 155 получено из гидрокси(дифенил)уксусной кислоты и Ν-{5-[1(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-2,4-дифторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
!Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 8,96 (с, 1Н), 8,39 (т, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,62-7,45 (м, 4Н), 7,38-7,18 (м, 7Н), 6,85-6,74 (м, 1Н), 5,43-5,14 (ушир., 1Н), 3,59-3,39 (м, 2Н), 3,11-2,97 (м, 2Н), 2,97-2,79 (м, 1Н), 2,59-2,45 (м, 2Н), 2,45-2,29 (м, 1Н), 2,14-1,86 (м, 4Н), 1,81-1,56 (м, 4Н), 1,01 (д, 6Н, 1 = 7,2 Гц);
Е8\18 т/е: 550,4 (М+Н)+.
Пример 156.
Ν-{3-[1-(3-{ [бис(4-Фторфенил)(гидрокси)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2метилпропанамид: соединение примера 156 получено из бис(4-фторфенил)(гидрокси)уксусной кислоты и Ы-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
!Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 9,44 (с, ушир., 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,62-7,48 (м, 4Н), 7,32 (с, 1Н), 7,07-7,00 (м, 1Н), 7,00-6,89 (м, 4Н), 6,72-6,53 (м, 1Н), 5,96-5,71 (ушир., 1Н), 3,55-3,44 (м, 2Н), 3,14-3,02 (м, 2Н), 2,83-2,66 (м, 1Н), 2,63-2,49 (м, 2Н), 2,39-2,22 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,17-1,98 (м, 4Н), 1,78-1,59 (м, 4Н), 0,92 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8\18 т/е: 564,4 (М+Н)+.
Пример 157.
Ы-{3-[1-(3-({Гидрокси[бис(4-метилфенил)ацетил}амино)пропил]-4-пиперидинил}-4-метилфенил)2-метилпропанамид: соединение примера 157 получено из гидрокси[бис(4-метилфенил)]уксусной кислоты и Ν-{3-[ 1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
!Н ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ 8,80-8,59 (с, ушир., 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,42 (д, 4Н, 1 = 8,4 Гц), 7,15 (с, 1Н), 7,09 (д, 4Н, 1 = 8,0 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,96-6,78 (ушир., 1Н), 5,30-5,05 (ушир., 1Н), 3,55-3,41 (м, 2Н), 3,15-3,00 (м, 2Н), 2,82-2,64 (м, 1Н), 2,59-2,46 (м, 2Н), 2,40-2,27 (м, 1Н), 2,30 (с, 6Н), 2,28 (с, 3Н), 2,171,95 (м, 4Н), 1,83-1,56 (м, 4Н), 1,02 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8\18 т/е: 556,4(М+Н)+.
Пример 158.
- 73 009818
N-(3-[1-(3-{[бис(2-Хлорфенил)(гидрокси)ацетил]амино}пропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2метилпропанамид: соединение примера 158 получено из бис(2-хлорфенил)(гидрокси)уксусной кислоты и N-{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
'|| ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 8,33 (с, 1Н), 7,43-7,18 (м, 11Н), 7,05 (д, 1Н, I = 8,0 Гц), 5,03 (с, 1Н), 3,603,49 (м, 2Н), 3,03-2,91 (м, 2Н), 2,71-2,54 (м, 1Н), 2,54-2,37 (м, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,08-1,91 (м, 2Н), 1,84-1,63 (м, 4Н), 1,63-1,50 (м, 2Н), 1,17 (д, 6Н, I = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 596,3 (М+Н)+.
Пример 159.
N-(2,4-Дифтор-5-{1-[3-({гидрокси[бис(4-метилфенил)]ацетил}амино)пропил]-4-пиперидинил}фенил)-2-метилпропанамид: соединение примера 159 получено из гидрокси[бис(4-метилфенил)]уксусной кислоты и N-{5-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-2,4-дифторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
'|| ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 8,78-8,62 (с, ушир., 1Н), 8,37 (т, 1Н, I = 9,6 Гц), 7,40 (д, 4Н, I = 8,4 Гц), 7,28 (с, 1Н), 7,09 (д, 4Н, I = 8,0 Гц), 6,84-6,74 (м, 1Н), 5,14-4,82 (ушир., 1Н), 3,55-3,40 (м, 2Н), 3,11-2,94 (м, 2Н), 2,94-2,78 (м, 1Н), 2,59-2,46 (м, 2Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 2,31 (с, 6Н), 2,11-1,91 (м, 4Н), 1,77-1,61 (м, 4Н), 1,04 (д, 6Н, I = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 578,4 (М+Н)+.
Пример 160.
Ν-{5-[1-(3-{ [бис(4-Фторфенил)(гидрокси)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-2,4-дифторфенил}-2-метилпропанамид: соединение примера 160 получено из бис(4-фторфенил) (гидрокси)уксусной кислоты и N-{5-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-2,4-дифторфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
'|| ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 9,31 (с, ушир., 1Н), 8,44-8,33 (м, 1Н), 7,59-7,45 (м, 4Н), 7,39 (с, 1Н), 6,97 (т, 4Н, I = 8,8 Гц), 6,80 (т, 1Н, I = 9,6 Гц), 5,61-5,36 (ушир., 1Н), 3,57-3,43 (м, 2Н), 3,14-2,99 (м, 2Н), 2,992,84 (м, 1Н), 2,62-2,47 (м, 2Н), 2,47-2,29 (м, 1Н), 2,14-1,93 (м, 4Н), 1,81-1,59 (м, 4Н), 0,98 (видимый т, 6Н, I = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 586,3 (М+Н)+.
Пример 161.
2-Метил-М-{4-метил-3-[1-(3-{[(28)-2-фенилпропаноил]амино]пропил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамид: соединение примера 161 получено из (28)-2-фенилпропановой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,61 (с, 1Н), 7,47-7,38 (м, 1Н), 7,37-7,26 (м, 5Н), 7,26-7,18 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н, I = 8,0 Гц), 6,74-6,64 (м, 1Н), 3,64-3,50 (м, 1Н), 3,38-3,23 (м, 2Н), 2,92 (АВкв, 2Н), 2,70-2,58 (м, 1Н), 2,58-2,42 (м, 1Н), 2,33 (т, 2Н, I = 6,4 Гц), 2,26 (с, 3Н), 2,02-1,88 (м, 2Н), 1,76-1,55 (м, 6Н), 1,53 (д, 3Н, I = 7,2 Гц), 1,22 (д., 6Н, I = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 450,2 (М+Н)+;
- 74 009818
НС1 соль 2-метил-И-{4-метил-3-[1-(3-{[(28)-2-фенилпропаноил]амино}пропил)-4-пиперидинил] фенил}пропанамида [а]с = +22,3 (С=1, МеОН).
Пример 162.
(2К)-Ы-(3-{4-[5-(Изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинилпропил)-2-фенилбутанамид: соединение примера 162 получено из (2К)-2-фенилбутановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
Е8М8 т/е: 464,3 (М+Н)+;
НС1 соль (2К)-Ы-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)-2-фенилбутанамида [а]с = -24,5 (С=1,1, МеОН).
Пример 163.
(28)-Н-(3-{4-[5-(Изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)-2-фенилбутанамид: соединение примера 163 получено из (28)-2-фенилбутановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
Е8М8 т/е: 464,4 (М+Н)+;
НС1 соль (28)-Ы-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)-2-фенилбутанамида [а]с = +25,0 (С=1, МеОН).
Пример 164.
2-Метил-И-{4-метил-3-[1-(3-{[(2К)-2-фенилпропаноил]амино }пропил)-4-пиперидинил] фенил}пропанамид: соединение примера 164 получено из (2К)-2-фенилпропановой кислоты и №{3-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,63 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,38-7,26 (м, 5Н), 7,26-7,18 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,74-6,63 (м, 1Н), 3,63-3,49 (м, 1Н), 3,38-3,23 (м, 2Н), 2,91 (АВкв, 2Н), 2,71-2,58 (м, 1Н), 2,58-2,45 (м, 1Н), 2,32 (т, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 2,26 (с, 3Н), 2,05-1,87 (м, 2Н), 1,77-1,55 (м, 6Н), 1,53 (д, 3Н, 1 = 7,2 Гц), 1,22 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 450,4 (М+Н)+;
НС1 соль 2-метил-И-{4-метил-3-[1-(3-{ [(2К)-2-фенилпропаноил]амино}пропил)-4-пиперидинил]фенил}пропанамида [а]с = 34,3 (С=1, МеОН).
Пример 165.
№5-[1-(3-{[бис(4-Фторфенил)ацетил]амино}пропил)-4-пиперидинил]-2,4-дифторфенил}-2-метилпропанамид: соединение примера 165 получено из бис(4-фторфенил)уксусной кислоты и Ν-{5-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-2,4-дифторфенил)-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 10:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,25 (т, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,67-7,57 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,36-7,25 (м, 4Н), 7,03-6,91 (м, 4Н), 6,81 (т, 1Н, 1 = 9,6 Гц), 4,81 (с, 1Н), 3,45-3,31 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 2,83-2,67 (м, 1Н), 2,63-2,47 (м, 1Н), 2,47-2,33 (м, 2Н), 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,82-1,72 (м, 2Н), 1,72-1,56 (м, 4Н), 1,22 (д, 6Н, 1 =
- 75 009818
6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 570,2 (М+Н)+.
Пример 166.
(28)-2-(4-Хлорфенил)-И-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)пропанамид: соединение примера 166 получено из (28)-2-(4-хлорфенил)пропановой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12;
[α]ο = +5,2 (С=1,03, МеОН);
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,55 (д, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,46 (с, 1Н), 7,34-7,24 (м, 4Н), 7,23-7,17 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,04-6,97 (м, 1Н), 3,54 (кв, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 3,41-3,24 (м, 2Н), 2,95 (АВкв, 2Н), 2,722,59 (м, 1Н), 2,57-2,45 (м, 1Н), 2,42-2,37 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,05-1,91 (м, 2Н), 1,82-1,55 (м, 6Н), 1,50 (д, 3Н, 1 = 6,8 Гц), 1,22 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 484,3 (М+Н)+.
Пример 167.
(2К.)-2-(4-Хлорфенил)-И-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)пропанамид: соединение примера 167 получено из (2В)-2-(4-хлорфенил)пропановой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12;
[α]ο = -9,3 (С=1,65, МеОН);
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,55 (с, 1Н), 7,36-7,24 (м, 4Н), 7,22-7,12 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,92 (с, 1Н), 3,53 (кв, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 3,42-3,23 (м, 2Н), 2,95 (АВкв, 2Н), 2,73-2,59 (м, 1Н), 2,57-2,43 (м, 1Н), 2,42-2,33 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,08-1,92 (м, 2Н), 1,86-1,56 (м, 6Н), 1,51 (д, 3Н, 1 = 7,2 Гц), 1,24 (д, 6Н, 1 = 6,8 Гц);
Е8М8 т/е: 484,3 (М+Н)+.
Пример 168.
(2§)-2-(4-Фторфенил)-И-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)пропанамид: соединение примера 168 получено из (28)-2-(4-фторфенил)пропановой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12;
[α]ο = +13,5 (С=1,02, МеОН):
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,58-7,49 (м, 2Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,26-7,19 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,04-6,92 (м, 3Н), 3,56 (т, 1Н, 1 = 6,8 Гц), 3,43-3,23 (м, 2Н), 2,95 (АВкв, 2Н), 2,63-2,59 (м, 1Н), 2,592,45 (м, 1Н), 2,37 (т, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 2,27 (с, 3Н), 2,07-1,90 (м, 2Н), 1,82-1,57 (м, 6Н), 1,50 (д, 3Н, 1 = 7,2 Гц), 1,22 (д, 6Н, 1 = 7,2 Гц);
Е8М8 т/е: 468,3 (М+Н)+.
Пример 169.
(2К.)-2-(4-Фторфенил)-И-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)пропанамид: соединение примера 169 получено из (2В)-2-(4-фторфенил)пропановой кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, опи
- 76 009818 санными на схеме 12;
[α]ο = -9,1 (С=1,65, МеОН):
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 7,51 (д, 1Н, I = 2,0 Гц), 7,37-7,28 (м, 2Н), 7,23-7,14 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н, 1= 8,0 Гц), 7,05-6,96 (м, 2Н), 6,90-6,82 (м, 1Н), 3,54 (кв, 1Н, I = 7,2 Гц), 3,43-3,23 (м, 2Н), 2,95 (АВкв, 2Н), 2,73-2,59 (м, 1Н), 2,57-2,42 (м, 1Н), 2,42-2,32 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,07-1,91 (м, 2Н), 1,83-1,57 (м, 6Н), 1,51 (д, 3Н, I = 7,2 Гц), 1,23 (д, 6Н, I = 6,8 Гц); Е8М8 т/е: 468,3 (М+Н)+.
Пример 170.
№[5-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)-3-пиридинил]-2-метилпропанамид: соединение примера 170 получено из №(3-бромпропил)-2, 2-дифенилацетамида и 2-метил-И-[5-(4пиперидинил)-3-пиридинил]пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 14:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,47-8,42 (м, 1Н), 8,21-8,16 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,35-7,20 (м, 10Н), 6,87 (с, 1Н), 4,91 (с, 1Н), 3,46-3,36 (м, 2Н), 3,01-2,92 (м, 2Н), 2,62-2,47 (м, 2Н), 2,47-2,37 (м, 2Н),
2,11-1,94 (м, 4Н), 1,86-1,59 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, I = 7,2 Гц); Е8М8 т/е: 499,4 (М+Н)+.
Пример 171.
№[3-(1-{3-[(Дифенилацетил)амино]пропил}-4-пиперидинил)-2,4,6-трифторфенил]-2-метилпропанамид: соединение примера 171 получено из №(3-бромпропил)-2,2-дифенилацетамида и 2-метил-И[2,4,6-трифтор-3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 14;
Е8М8 т/е: 552,3 (М+Н)+.
Пример 172.
№{5-[1-(3-{[бис(4-Фторфенил)ацетил]амино}пропил)-4-пиперидинил]-3-пиридинил}-2-метилпропанамид: соединение примера 172 получено из №(3-бромпропил)-2,2-бис(4-фторфенил)ацетамида и 2-метил-И-5-(4-пиперидинил)-3-пиридинил]пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 14;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,39 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,31-7,20 (м, 5Н), 7,04-6,94 (м, 4Н), 4,82 (с, 1Н), 3,46-3,35 (м, 2Н), 2,98-2,92 (м, 2Н), 2,62-2,48 (м, 2Н), 2,48-2,38 (м, 2Н), 2,09-1,95 (м, 2Н), 1,87-1,76 (м, 2Н), 1,76-1,55 (м, 4Н), 1,25 (д, 6Н, I = 7,6 Гц);
Е8М8 т/е: 535,4 (М+Н)+.
Пример 173.
№{3-[1-(3-{[бис(4-Фторфенил)ацетил]амино)пропил)-4-пиперидинил]-2,4,6-трифторфенил}-2
- 77 009818 метилпропанамид: соединение примера 173 получено из №(3-бромпропил)-2,2-бис(4фторфенил)ацетамида и 2-метил-Ы-[2,4,6-трифтор-3-(4-пиперидинил)фенил]пропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 14;
Е8М8 т/е: 588,3 (М+Н)+.
Пример 174.
Ν-{3-[1-(3-{ [Амино(дифенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}циклопропанкарбоксамид: соединение примера 174 получено из амино(дифенил)уксусной кислоты и Ν-{3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-4-фторфенил}циклопропанкарбоксамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12;
Ν-{3-[1-(3-{ [(4-Фторфенил)ацетил]амино }пропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропанамид: соединение примера 175 получено из (4-фторфенил)уксусной кислоты Ν-[3-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-4-метилфенил}-2-метилпропакамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,38 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,23-7,16 (м, 3Н), 7,04-6,90 (м, 3Н), 6,86 (с, 1Н), 3,47 (с, 2Н), 3,27 (кв, 2Н, Σ = 6,0 Гц), 2,95 (д, 2Н, Σ = 11,6 Гц), 2,69-2,53 (м, 1Н), 2,50-2,32 (м, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,09-1,94 (м, 2Н), 1,74-1,53 (м, 6Н), 1,15 (д, 6Н, Σ = 7,2 Гц);
К-{5-[1-(3-{[Г идрокси(дифенил)ацетил] амино }пропил)-4-пиперидинил]-3 -пиридинил}-2-метилпропанамид: соединение примера 176 получено из гидрокси(дифенил)уксусной кислоты и Ν-{5-[1-(3аминопропил)-4-пиперидинил]-3-пиридинил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
Ν-{5-[1-(3-{ [бис(4-Фторфенил)(гидрокси)ацетил]амино}пропил)-4-пиперидинил]-3-пиридинил}-2метилпропанамид: соединение примера 177 получено из бис(4-фторфенил)(гидрокси)уксусной кислоты и №{5-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-3-пиридинил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
Е8М8 т/е: 551,3 (М+Н)+.
Пример 178.
- 78 009818
№(5-{1-[3-({Гидрокси[бис(4-метилфенил)]ацетил}амино)пропил]-4-пиперидинил}-3-пиридинил)-2метилпропанамид: соединение примера 178 получено из гидрокси[бис(4-метилфенил)]уксусной кислоты и №{5-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил]-3-пиридинил}-2-метилпропанамида в соответствии со способами, описанными на схеме 12:
Е8М8 т/е: 543,4 (М+Н)+.
ΐΐ. Способы синтеза общих структур.
Описанные в экспериментальном разделе примеры являются только иллюстрацией способов, использованных для синтеза антагонистов МСН1. Дополнительные соединения по изобретению могут быть получены с помощью описанных здесь общих способов синтеза или путем введения изменений в данные способы. Может оказаться необходимым использовать стратегию введения защитных групп или снятия защитных групп в данных обобщенных способах синтеза для получения дополнительных примеров, содержащих потенциально реакционноспособные заместители, такие как аминогруппа, амидогруппа, группа карбоновой кислоты и гидроксильная группа. Способы введения и снятия таких защитных групп хорошо известны в данной области и их можно найти, например, в Сгееп, Т.^. апб ^и18, Р.С.М. (1991) РгсЯесйоп Сгоирк ш Огдашс 8уп1йе818, 2б Ебйюп 1ойп ^йеу&8опк, №\ν Уогк.
ΐΐΐ. Пероральные композиции.
В качестве конкретного варианта осуществления пероральной композиции соединения по настоящему изобретению 100 мг одного из описанных здесь соединений вводят в состав рецептуры с достаточным количеством тонкоизмельченной лактозы с получением общего количества от 580 до 590 мг, которым заполняют твердые желатиновые капсулы 0 размера.
ΐν. Фармакологическая оценка соединений на клонированном рецепторе МСН1 крысы.
Фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению оценивали на клонированном рецепторе МСН1 крысы с использованием описанного ниже протокола.
Клетки-хозяева.
Для исследования гетерологично экспрессируемых белков можно использовать широкий ряд клеток-хозяев. Данные клетки включают, но не ограничиваются указанным, подходящие клеточные линии млекопитающих, такие как СО8-7, СНО, ЬМ (1к-), НЕК293, Реак гар1б 293, и т.д.; клеточные линии насекомых, такие как: 8Г9, 8Г21, и т.д.; клетки амфибий, такие как ооциты ксенопуса и другие. СО8-7 клетки выращивают на чашках Петри диаметром 150 мм в среде ЭМЕМ с дополнениями (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла с 10% телячьей сыворотки, 4 мМ глутамина, 100 МЕ/мл пенициллина/100 фг/мл стрептомицина) при 37°С, 5% СО2.
Исходные чашки Петри с клетками СО8-7 обрабатывают трипсином и разделяют 1:6 каждые 3-4 дня. Зародышевые клетки 293 почки человека выращивают на чашках Петри диаметром 150 мм в среде ИМЕМ с дополнениями (10% телячьей сыворотки, 4 мМ глутамина, 100 МЕ/мл пенициллина/100 фг/мл стрептомицина) при 37°С, 5% СО2. Исходные чашки Петри с клетками 293 обрабатывают трипсином и разделяют 1:6 каждые 3-4 дня.
Зародышевые клетки 293 (Реакг293) почки человека выращивают на чашках Петри диаметром 150 мм в среде ИМЕМ с дополнениями (10% телячьей сыворотки, 10% Ь-глутамина, 50 фг/мл гентамицина) при 37°С, 5% СО2. Исходные чашки Петри с клетками Реак гар1б 293 обрабатывают трипсином и разделяют 1:12 каждые 3-4 дня. Клетки мышиных фибробластов ЬМ(1к-), выращивают на чашках Петри диаметром 150 мм в среде ИМЕМ с дополнениями (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла с 10% телячьей сыворотки, 4 мМ глутамина, 100 МЕ/мл пенициллина/100 фг/мл стрептомицина) при 37°С, 5% СО2. Исходные чашки Петри с клетками ЬМ(1к-) обрабатывают трипсином и разделяют 1:10 каждые 3-4 дня. Клетки яичника китайского хомячка (СНО) выращивают на чашках Петри диаметром 150 мм в среде НАМ=к Е-12 с дополнениями (10% телячьей сыворотки, 4 мМ глутамина, 100 МЕ/мл пенициллина/100 фг/мл стрептомицина) при 37°С, 5% СО2. Исходные чашки Петри с клетками СНО обрабатывают трипсином и разделяют 1:8 каждые 3-4 дня. Клетки мышиных зародышевых фибробластов МН-3Т3 выращивают на чашках Петри диаметром 150 мм в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла с дополнениями (10% телячьей сыворотки, 4 мМ глутамина, 100 МЕ/мл пенициллина/100 фг/мл стрептомицина) при 37°С, 5% СО2. Исходные чашки Петри с клетками МН-3Т3 обрабатывают трипсином и разделяют 1:15 каждые 3-4 дня. Клетки 8Г9 и 8Г21 выращивают в монослоях на 150 мм плашках для культур тканей в среде ТМ^-ЕН, дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки при 27°С в отсутствие СО2. Клетки насекомых Нщ11 Е1уе выращивают на 150 мм плашках для культур тканей в среде Ех-Се11 400™, дополненной Ь-глутамином, также при 27°С в отсутствие СО2. В некоторых случаях клеточные линии,
- 79 009818 которые выросли в качестве слипшихся монослоев могут быть преобразованы в суспензионную культуру для повышения выхода клеток и обеспечения больших порций однородного материала для анализа в рутинных проектах по рецепторному скринингу.
Временная экспрессия.
ДНК, кодирующие белки, предназначенные для исследования, могут быть временно экспрессированы в большое число клеточных линий млекопитающих, насекомых, амфибий и других клеточных линий несколькими способами, включая, но не ограничиваясь указанным, кальций-фосфатопосредованный, ОЕАЕ-декстран-опосредованный, липосомально-опосредованный, вирусноопосредованный, опосредованный электропорацией способы и доставку с помощью микроинъекции. Для каждого из данных способов может потребоваться оптимизация соответствующих экспериментальных параметров в зависимости от ДНК, клеточной линии и типа используемого впоследствии анализа. Типичный протокол кальций-фосфатного способа в применении к клеткам Реак гарк 293, описан следующим образом. Слипшиеся клетки собирают приблизительно за 24 ч перед трансфекцией и повторно распределяют на чашки Петри при плотности 3,5х106 клеток/чашку в чашки для культивирования диаметром 150 мм и оставляют инкубироваться в течение ночи при 37°С в присутствии при 5% СО2. 250 мкл смеси СаС12 и ДНК (15 мкг ДНК в 250 мМ СаС12) добавляют в 5 мл пластиковые пробирки и 500 мкл 2Х НВ8 (280 мМ №С1, 10 мМ КС1, 1,5 мМ №2НРО4, 12 мМ декстрозы, 50 мМ НЕРЕ8) медленно добавляют при осторожном перемешивании. Смесь оставляют инкубироваться в течение 20 мин при комнатной температуре, чтобы дать возможность ДНК выпасть в осадок для образования. Смесь с осажденной ДНК затем добавляют в культуральную среду в каждую чашку Петри и инкубируют в течение 5 ч при 37°С, 5% СО2. После инкубирования 5 мл культуральной среды (ЭМЕМ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла), 10% ЕВ8, 10% Ь-глутамина и 50 пг/мл гентамицина) добавляют в каждую чашку. Клетки затем инкубируют в течение от 24 до 48 ч при 37°С, 5% СО2. Типичный протокол для ЭЕАЕдекстранового способа, применительно к клеткам СО8-7, описан следующим образом. Клетки, предназначенные для трансфекции расщепляют за 24 ч перед трансфекцией для получения колб, со слившимися на 70-80% ко времени трансфекции клетками. Кратко, 8 мкг ДНК рецептора плюс 8 мкг любой дополнительной требуемой ДНК (например, вектор экспрессии Са белка, репортерный конструкт, маркет резистентности к антибиотикам, вектор копирования и т.п.) добавляют до 9 мл к полной среде ЭМЕМ плюс смесь ПЕАЕ-декстран (10 мг/мл в РВ8). Клетки Соб-7, размешенные в колбе Т225 (субконфлюент), промывали один раз РВ8 и смесь ДНК добавляли в каждую колбу. Клеткам давали возможность инкубироваться в течение 30 мин при 37°С, 5% СО2. После инкубирования 36 мл полной среды ЭМЕМ с 80 мкг хлороквина добавляли в каждую колбу и оставляли дополнительно инкубироваться в течение 3 ч. Затем среду удаляли и добавляли 24 мл полной среды, содержащей 10% ДМСО, ровно на 2 мин, а затем удаляли. Затем клетки промывали 2 раза с помощью РВ8 и 30 мл полной среды ЭМЕМ добавляли в каждую колбу. Затем клетки оставляли инкубироваться в течение ночи. На следующий день клетки собирали трипсинизацией и повторно высевали так, как это требуется в зависимости от типа проводимого анализа.
Типичный протокол для липосомно-опосредованной трансфекции применительно к СНО клеткам описан следующим образом. Клетки, предназначенные для трансфекции расщепляют за 24 ч перед трансфекцией для получения колб, со слившимися на 70-80% ко времени трансфекции клетками. Всего 10 мкг ДНК, которая может включать различные соотношения ДНК рецепторов плюс любая дополнительная требуемая ДНК (например, вектор экспрессии Са белка, репортерный конструкт, маркет резистентности к антибиотикам, вектор копирования и т.п.) используют для трансфекции каждых 75 см2 колбы с клетками. Липосомно-опосредованную трансфекцию проводят в соответствии с рекомендациями производителя (Ырокес!АМ1НЕ, 61ЬсоВКЬ, ВеШекба, МО). Трансфецированные клетки собирают через 24 ч после трансфекции и используют или повторно высевают в соответствии с требованиями используемого анализа. Типичный протокол для способа электропорации применительно к Со§-7 клеткам описан следующим образом. Клетки, предназначенные для трансфекции расщепляют за 24 ч перед трансфекцией для получения колб с субконфлюентными клетками ко времени трансфекции. Клетки, собранные трипсинизацией, повторно суспендируют в их среде роста и подсчитывают. 4х106 клеток суспендируют в 300 мкл среды ЭМЕМ и помещают в кювету для электропорации. 8 мкг ДНК рецептора плюс 8 мкг любой дополнительной требуемой ДНК (например, вектор экспрессии Са белка, репортерный конструкт, маркер резистентности к антибиотикам, вектор копирования и т.п.) добавляют к суспензии клеток, кювету помещают в генный импульсный генератор ВюВаб Сепе Рикег и подвергают действию электрического импульса (установки Сепе Рикег: напряжение 0,25 кВ, емкостное сопротивление 950 ЕЕ). После импульса в каждую кювету добавляют 800 мкл полной среды ЭМЕМ и суспензию переносят в стерильную пробирку. Полную среду добавляют в каждую пробирку, доводя до конечной концентрации клеток 1х 105 клеток/100 мкл. Затем клетки размещают, как это требуется в зависимости от типа проводимого анализа.
Типичный протокол для вирусно-опосредованной экспрессии гетерологичных белков описан следующим образом для бакуловирусной инфекции 8ί9 клеток насекомых. Кодирующая область ДНК, кодирующей описанный здесь рецептор, может быть субклонирсвана в рВ1иеВас111 в существующие сайты
- 80 009818 рестрикции или сайты, сконструированные в последовательностях кодирующей области полипептидов. Для генерирования бакуловируса 0,5 мкг вирусной ДНК (Васи1оСо1б) и 3 мкг ДНК-конструкта, кодирующего полипептид, могут быть сотрансфецированы в 2x106 8робср1ега Ггищрегба 8Г9 клетки насекомых методом кальций-фосфатного соосаждения, как описано в РбагтШдеп (в Васи1су1ги8 Ехргеззюп УесЮг 8у81ет: Ргосебигез апб МеШобз Мапиа1).
Клетки затем инкубируют в течение 5 дней при 27°С. Супернатант планшета для совместной трансфекции может быть собран центрифугированием, а бляшки рекомбинантного вируса очищены. Способ инфицирования клеток вирусом, получения исходных растворов вирусов и титрования исходных растворов вирусов описаны в РбагтШдеп'з тапиа1. Аналогичные принципы будут применимы в общем виде для экспрессии клеток млекопитающих через ретровирусы, вирус 8ίιη1ί1<ί Гогей и вирусы с двухцепочечной ДНК, такие как аденовирус, вирус герпеса и коровьей оспы и тому подобные.
Стабильная экспрессия.
Гетерологичная ДНК может быть стабильно включена в состав клеток-хозяев, принуждая клетки бессрочно экспрессировать чужеродньй белок. Способы доставки ДНК в клетку аналогичны описанным выше для временной экспрессии, но требуют сотрансфекции вспомогательного гена для придания устойчивости к лекарственному средству целевым клеткам-хозяевам. Последующая устойчивость к лекарственным средствам может быть использована для отбора и поддержания клеток, которые принимают гетерологичную ДНК. Ассортимент генов устойчивости является доступным, включая, но не ограничиваясь указанным, №отуст, Капатуст и Нудготуст. В целях исследования рецепторов стабильную экспрессию гетерологичного белка рецептора проводят в клетках млекопитающих, таких как СНО, НЕК293, ЬМ (1к-). и т.д., но это не является необходимым ограничением.
Получение клеточной мембраны.
Для анализов связывания осадок трансфецированных клеток суспендировали на охлажденном на льду буфере (20 мМ ТИ8.НС1, 5 мМ ЕЭТА, рН 7,4) и гомогенизировали с использованием ультразвука в течение 7 с. Целлизаты центрифугировали при 200х в течение 5 мин при 4°С. Супернатанты затем центрифугировали при 40000х в течение 20 мин при 4°С. Полученные осадки промывали один раз в буфере для гомогенизации и суспендировали в буфере связывания (см. методы радиолигандного связывания). Концентрации белков определяли методом Брэдфорда (1976) с использованием в качестве стандарта бычьего сывороточного альбумина. Анализы связывания обычно проводили сразу же, однако, мембраны можно получать порциями и хранить замороженными в жидком азоте для последующего применения.
Анализы радиолигандного связывания.
Анализы радиолигандного связывания для рецетора МСН1 крысы проводили с использованием плазмиды рс^NА3.1-гМСН 1-Г (АТСС Ра1еп1 Эерозб Эезхдпабоп №. РТА-3505). Плазмида рс^NА3,1гМСН1-Г включает регуляторные элементы, необходимые для экспрессии ДНК в клетке млекопитающих, оперативно связанной в ДНК, кодирующей рецептор МСН1 крысы, таким образом, чтобы дать возможность его экспрессии. Плазмида рс^NА3.1-^МСН1-Г депонирована 5 июля 2001 г. в Американской коллекции тканевых культур (АТСС), 12301 Рагк1а^п Эбуе, КоскуШе, Магу1апб 20852, И8А на условиях Будапештского договора Международного признания депозита микроорганизмов в целях патентных процедур и в соответствии с этим ей присвоен патентный депозитный номер АТСС № РТА-3505. Анализы связывания могут быть осуществлены, как описано далее с использованием плазмиды рЕХР НКТЬ231 (АТСС Ассеззюп № 203197). Плазмида рЕХРНК-ТЬ231 кодирует рецептор МСН1 человека и была депонирована 17 сентября 1998 г. в Американской коллекции тканевых культур (АТСС), 12301 Рагк1а\\п Эбуе, КоскуШе, Магу1апб 20852, И8А на условиях Будапештского договора Международного признания депозита микроорганизмов в целях патентных процедур и в соответствии с этим ей присвоен депозитный номер АТСС № 203197. Клетки зародышевой почки человека Реак гар1б 293 (клетки Реакг293) временно трансфецировали ДНК, кодирующей рецептор МСН1, кальций-фосфатным способом, и клеточные мембраны были получены, как описано выше.
Эксперименты связывания мембран клеток Реакг293, трансфецированных рецептором МСН1 крысы, проводили с 0,08 нМ [3Н] соединения А (синтез соединения А подробно описан далее) с использованием буфера для инкубирования, состоящего из 50 мМ Тбз рН 7,4, 10 мМ МдС12, 0,16 мМ РМ8Р, 1 мМ 1,10 фенантролина и 0,2% БСА. Связывание проводили при 25°С в течение 90 мин. Инкубирование оканчивали быстрым вакуумным фильтрованием СР/С фильтры со стекловатой, предварительно вымоченные в 5% РЕ1, с использованием 50 нМ Тбз рН 7,4 в качестве промывочного буфера. Во всех экспериментах неспецифическое связывание определяли с использованием 10 пМ соединения А.
Функциональные анализы.
Клетки можно отбирать на присутствие эндогенного рецептора млекопитающих с использованием функциональных анализов. Клетки не имеющие, или имеющие низкие уровни присутствующего эндогенного рецептора могут быть трансфецированы экзогенным рецептором, для использования в функциональных анализах. Для скрининга активации рецептора можно использовать широкий спектр анализов. Они представляют собой от анализов традиционных измерений фосфатидилинозитола, цАМФ, Са++ и К+, например, до систем, измеряющих те же самые вторичные мессенджеры, но модифицированных или
- 81 009818 адаптированных для повышения производительности, придания более группового характера и повышения чувствительности; до платформ на основе клеток, дающих результаты о более общих клеточных событиях, возникающих в результате активации рецептора, например, таких как метаболические изменения, дифференциация и деление/пролиферация; до анализов высокого уровня организма, которые контролируют комплексные физиологические или поведенческие изменения, которые, как предполагается, вовлечены в активацию рецептора, включая, например, сердечно-сосудистое, анальгетическое, орексигеновое, анксиолитическое и седативное действие.
Результаты анализа радиолигандного связывания.
Описанные выше соединения были проанализированы с использованием клонированного МСН1 крысы. Афинность связывания соединений показана в табл. 1.
Таблица 1
| Пример По, Κί(МСН- 1, нМ) Пример Νο. Κί(МСН- 1, нМ) Пример Νο. Κί(МСН- 1, нМ) Пример Νο. Κί(МСН- 1, нМ)
1 1,3 43 13, 7 85 4,6 127 175,0
2 2,4 44 19, 7 86 3,2 128 2,9
3 2,5 45 4,0 87 6,4 129 4,5
4 2,5 46 44,5 88 23,0 130 2,6
5 3,1 47 25, 6 89 10,8 131 4,0
6 5, 6 48 2,8 90 52,2 132 0,6
7 7, 9 49 14,8 91 2,9 133 5,9
8 11,7 50 1,9 92 2,6 134 2,4
9 71,6 51 11,8 93 4, 9 135 5,2
10 83,0 52 4,1 94 3,1 136 48, 7
11 8,4 53 1,1 95 23,5 137 11,8
12 13, 9 54 22 96 2, 6 138 10,2
13 11,8 55 0,3 97 3,6 139 33, 4
14 2,7 56 4,5 98 4,3 140 180,0
15 8,9 57 0,5 99 2, 9 141 |С°
16 1038 58 45, 9 100 5, 0 142 77,4
17 1,8 59 4,3 101 11,2 143 6,2
18 31,5 60 41,3 102 7,9 144 33,2
19 23, 4 61 63,3 103 8, 0 145 26, 9
20 90,5 62 31,7 104 0, 9 146 6,2
21 0,7 63 150,0 105 2,8 147 42, С
22 136,5 64 70,7 106 19,0 148 144,0
23 13, 1 65 4,9 107 101,2 149 467,0
24 4,7 66 24,4 108 1, 9 150 ΝΑ
25 2,1 67 9,9 109 4,7 151 62,0
26 18,7 68 16,9 110 50,4 152 115,0
27 1,1 69 39, 9 111 1,2 153 20,3
28 0,4 70 26, 7 112 3,2 154 0,5
29 2,3 71 54,5 113 0, 8 155 6,8
30 5,3 72 52,3 114 4,0 156 0,7
31 8,2 73 32,4 115 6, 9 157 1,1
32 0, 6 74 34,3 116 18,9 158 9,4
33 495, 6 75 4,7 117 17,9 159 5, 4
34 2,3 76 48,0 118 13, 9 160 3,6
35 0,4 77 30,7 119 18,6 161 24,4
36 11,0 78 6,7 120 0,4 162 8,6
37 19, 5 79 5,9 121 10,2 163 20,0
38 28,4 80 7,7 122 4,8 164 14,6
39 32,2 81 3,2 123 2,8 165 1,1
40 7,9 82 8,6 124 39, 9 166 5,7
41 39, 9 83 10,3 125 124,5 167 18,7
42 34,3 84 12,6 126 3, 0 168 12,1
- 82 009818
Продолжение табл. 1
Пример Νο. Κί(МСН- 1, иМ)
169 35,9
170 19,1
171 9,1
172 2,5
173 2,5
174 ΝΑ
175 24,7
176 34, 6
177 5, 3
178 16,0
V. Синтез меченого радиоактивными изотопами соединения А.
Ниже описан синтез соединения А. Соединение А представляет собой меченое радиоактивными изотопами соединение, которое использовали в описанных выше радиолигандых анализах связывания.
Ы-[3-(1,2,3,6-Тетрагидро-4-пиридинил)фенил]ацетамид.
Взаимодействие насыщенного водного раствора №ьСО3 (25 мл), трет-бутил-4{[(трифторметил)сульфонил]окси)-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридинкарбоксилата (20 ммоль), 3-ацетамидофенилбороновой кислоты (30 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладия(0) (1,15 г) в диметоксиэтане (40 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи давало трет-бутил-4-[3(ацетиламино)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат. Снятие защитной ВОС группы с использованием НС1 в диоксане с последующим подщелачиванием (рН 11-12) давало целевой продукт. третБутил-Ы-(3-бромпропил)карбамат получен из гидробромида 3-бромпропиламина и ВОС2О в присутствии основания в дихлорметане.
Ы-{3-[1-(3-Аминопропил)-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил] фенил}ацетамид.
Взаимодействием трет-бутил-Ы-(3-бромпропил)карбамата и Ы-[3-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)фенил]ацетамида в кипящем диоксане с каталитическим количеством Ви.-ιΝΙ и основания получали трет-бутил-3-(4-[3-(ацетиламино)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил)пропилкарбамат. Снятие защитной ВОС группы с использованием НС1 в диоксане с последующим подщелачиванием (рН 11-12) давало целевой продукт. Метил-(48)-3 -({[3 -(4-[3 -(ацетиламино)фенил] -3,6-дигидро-1 (2Н)-пиридинил)пропил] амино }карбонил)-4-(3,4-дифторфенил)-6-(метоксиметил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинкарбоксилат получен взаимодействием 5-метил-1-(4-нитрофенил) (68)-6-(3,4-дифторфенил)-4-(метоксиметил)2-оксо-3,6-дигидро-1,5(2Н)-пиримидиндикарбоксилата (описан в публикации РСТ № XVО 00/37026, опубликованной 20 июня 2000 г.) и Ы-{3-[1-(3-аминопропил)-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил]фенил} ацетамид: !Н ЯМР δ 8,90 (т, 1Н, 1 = 3,6 Гц), 7,75 (с, 1Н), 7,50-7,00 (м, 8Н), 6,68 (с, 1Н), 6,03 (ушир. с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,47 (с, 3Н), 3,38 (АВт, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 2,71 (т, 2Н, 1 =5,4 Гц), 2,56 (м, 4Н), 2,35-1,90 (ушир., 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,82 (р, 2Н, 1=7,2 Гц);
Е8М8, 612,25 (М+Н)+.
Тритированный метил-(48)-3-{ [(3-{4-[3 -(ацетиламино)фенил]- 1-пиперидинил}пропил)амино]карбонил}-4-(3,4-дифторфенил)-6-(метоксиметил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинкарбоксилат ([3Н] соединение А): этот радиохимический синтез проводили с помощью АтегкЬат ΡЬа^тас^а Вю!еск, СагάϊίΤ, Vа1е8. Метанольный раствор метил-(48)-3-({[3-(4-[3-(ацетиламино)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)пиридинил)пропил]амино}карбонил)-4-(3,4-дифторфенил)-6-(метоксиметил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро5-пиримидинкарбоксилат подвергали воздействию газообразного трития при давлении 1 атм. в присутствии 5% палладия на угле при перемешивании в течение ночи, получая тритированный метил-(48)-3-{[(3{4-[3-(ацетиламино)фенил]- 1-пиперидинил}пропил)амино]карбонил}-4-(3,4-дифторфенил)-6-(метоксиметил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинкарбоксилат ((+)-изомер). После очистки ВЭЖХ с обращенной фазой (Нурегкй ОИ8, 4,6x100 мм, метанол: Н2О: Е!3Ы от 10:90:1 до 100:0:1 в течение 15 мин со скоростью 1,0 мл/мин, с использованием радиохимического и УФ детектирования), данный продукт использовали в качестве радиолиганда в анализе связывания МСН1. Ту же реакцию проводили в присутствии газообразного Н2 вместо 3Н2 для получения нерадиоактивного аналога соединения А.
VI. Методы ш νί\Ό.
Следующие методики ш у|уо проводили для предсказания эффективности антагонистов МСН1 при лечении ожирения (масса тела в течение 3 дней и подслащенное сгущеное молоко), депрессии (тест вынужденного плавания), тревожного состояния (тест социального взаимодействия) и нарушений мочевыводящих путей (ΌΙΚΟ и С8Т1).
Влияние МСН1 антагонистов на массу тела (3 дня).
Самцов крыс Ьопд Еуапк (СЬаг1ек К|уег) весом 180-200 г размещали в клетки группами из четырех штук при световом цикле 12 ч свет/темнота и свободном доступе к корму и воде. Исследуемые соедине
- 83 009818 ния вводили дважды в день с помощью внутрибрюшинной инъекции за 1 ч перед началом цикла темноты и через 2 ч после начала световой фазы в течение 3 дней. Общие результаты выражали как массу тела в граммах, прибавлявшуюся за один день (среднее значение ± среднеквадратичное отклонение) и анализировали с использованием двухстороннего АNОVА с последующим рок! кос тестом Ньюмана-Кейлса. Данные анализировали с использованием программного обеспечения (ОгаркРай Рпкт (ν2.01) (Огарк Рай Зойуаге, 1пс., Зап П1едо, СА). Все данные представлены как среднее значение ± среднеквадратичное отклонение.
Влияние антагонистов МСН1 на потребление сладкого сгущеного молока.
Самцов мышей С57ВЙ/6 (Скаг1ек Й1тег) весом 17-19 г в начале эксперимента размещали группами из четырех-пяти штук при световом цикле 12 ч свет/темнота и свободном доступе к корму и воде. В течение 7 дней мышей взвешивали, помещали в индивидуальные клетки и давали возможность пить сладкое сгущеное молоко (№к!1е, разбавлено 1:3 водой) в течение 1 ч, 2-4 ч во время светового цикла. Количество потребленного молока определяли, взвешивая бутылку с молоком до и после каждого наливания в корытце. В день тестирования мыши получали внутрибрюшинно инъекцию тестируемого соединения (3, 10 или 30 мг/кг в 0,01% молочной кислоте), носителя (0,01% молочная кислота) или й-фенфлурамина (10 мг/кг в 0,01% молочной кислоте) за 30 мин перед потреблением молока. Количества молока, потребленного в день тестирования (в мл молока/кг веса тела) сравнивали с основной линией потребления для каждой мыши, определенной в течение 2 предшествующих дней. Данные для каждой временной точки анализировали с помощью односторонней АNОVА.
Тест вынужденного плавания у крыс (Т8Т)
Животные.
Самцы крыс 8ргадие-Оау1еу (Тасошс Тагтк, ΝΥ) использовались во всех экспериментах. Крыс размещали из расчета 5 штук на клетку и содержали при цикле свет-темнота 12:12. Крыс каждый день брали на руки на 1 мин в течение 4 дней перед поведенческим тестом.
Введение лекарственного средства.
Животных произвольным образом распределяли на получавших однократное внутрибрюшинное введение носителя (2,5% Е!ОН/2,5% Туееп-80), имипрамина (положительный контроль; 60 мг/кг) или тестируемого соединения за 60 мин перед началом 5-минутного периода испытания. Все инъекции вводили с использованием туберкулинового шприца на 1 см3 и игл калибра 26 3/8 (Вес!оп-О1скшкоп, У\УР Заепййс, Впйдерой, ΝΤ). Объем инъекции составлял 1 мл/кг.
Модель эксперимента.
Методика, использованная в данном исследовании, была аналогична описанной ранее (Рогко1!, е! а1., 1978), за исключением того, что глубина воды составляла 31 см в данной методике. Большая глубина в данном тесте не дает возможность крысам удерживать себя на поверхности, опираясь на дно цилиндра ногами. Сеансы плавания проводили, помещая крыс в индивидуальные плексигласовые цилиндры (46 см высотой х 20 см в диаметре), содержащие воду с температурой 23-25°С и глубиной 31 см. Испытание по плаванию всегда проводили между 9:00 и 17:00 ч, и оно состояло из первоначального 15-минутного теста на привыкание с последующим через 24 ч 5-минутным испытанием. Обработку лекарственным средством проводили за 60 мин перед 5-минутным тестом. После всех плавательных сеансов крыс вынимали из цилиндров, сушили бумажными полотенцами и помещали в подогретую клетку на 15 мин и возвращали в клетку, где они проживали. Все сессии испытаний записывали на видеопленку с использованием цветной видеокамеры и позднее регистрировали полученные баллы.
Оценка поведения в баллах.
Поведение крысы оценивали с 5-секундными интервалами во время 5-минутного испытания с использованием отдельного экспериментатора, который не знал условий обработки. Поведенческие баллы были следующими:
1. Неподвижность - крыса оставалась плавающей в воде без борьбы и только осуществляла те движения, которые необходимы для поддержания головы над поверхностью воды;
2. Карабканье - крыса совершала активные движения передними лапами, направленные в воду и из нее, обычно в направлении против стенок;
3. Плавание - крыса делала активные плавающие движения, большие, чем это необходимо для простого поддержания ее головы над поверхностью воды, например, двигаясь по кругу в цилиндре;
4. Ныряние - все тело крысы было погружено в воду.
Анализ данных.
Данные теста на вынужденное плавание (неподвижность, плавание, карабканье, ныряние) подвергали рандомизированному одностороннему анализу АNОVА и последующим тестам рок! кос с использованием теста Ньюмана-Кеулса. Данные анализировали с использованием компьютерного программного обеспечения ОгаркРай Рпкт (ν2,01) (ОгаркРай Зойуаге, 1пс., Зап П1едо, СА). Вее данные представлены как средние значения ± среднеквадратичное отклонение.
- 84 009818
Тест вынужденного плавания у мышей (Т8Т)
Животные.
Во всех экспериментах использовали мышей ΩΒΛ/2 (Тасошс Рагтк, ΝΥ). Животных размещали из расчета 5 шт. на клетку в контролируемых условиях окружающей среды при цикле свет-темнота 12:12. Животных каждый день брали на руки на 1 мин в течение 4 дней перед поведенческим тестом. Данная процедура включала имитационный зонд с 1,5-дюймовой трубкой для кормления.
Введение лекарственного средства.
Животных произвольным образом распределяли на получавших однократное введение носителя (2,5% ЕЮН/2, 5% Тетееи-80), имипрамина (60 мг/кг) или тестируемого соединения с помощью перорального зонда за 1 ч перед проведением испытания по плаванию.
Модель эксперимента.
Процедура вынужденного теста по плаванию для мышей была аналогична описанной выше для крыс, с некоторыми модификациями. Цилиндр, использованный для испытания представлял собой 1литровый химический стакан (10,5 см диаметр, 15 см высота), наполненный до 800 мл отметки (глубина 10 см) водой, имеющей температуру 23-25°С. Только одно 5-минутное испытание по плаванию проводили для каждой мыши между 13:00 и 17:00 ч. Введение лекарственного средства проводили за 30-60 мин перед 5-минутным периодом испытания. После всех испытательных сеансов мышей вынимали из цилиндров, сушили бумажными полотенцами и помещали в подогретую клетку на 15 мин. Все сессии испытаний записывали на видеопленку с использованием цветной видеокамеры 8опу и позднее регистрировали полученные баллы.
Оценка поведения в баллах.
Поведение во время 2-5 мин испытания демонстрировали на мониторе телевизора и исследователь оценивал его в баллах. Регистрировали общее время, проведенное неподвижно (животное плавает на поверхности при минимальных движениях для того, чтобы оставаться на поверхности) и в движении (плавание и движение сверх тех, которые требуются, чтобы оставаться на поверхности воды).
Анализ данных.
Данные теста на вынужденное плавание (время, соответствующее неподвижности, движению, секунды) подвергали рандомизированному одностороннему анализу АNОVА и последующим тестам рок1 йос с использованием теста Ньюмана-Кеулса. Данные анализировали с использованием компьютерного программного обеспечения СгарйРаб Рпкт (ν2,01) (СгарйРаб 8ой^аге, 1пс., 8аи О|едо. СА). Все данные представлены как средние значения ± среднеквадратичное отклонение.
Тест социального взаимодействия (8ΙΤ)
Крыс оставляют акклиматизироваться в клетке для животных в течение 5 дней и содержали по одной в течение 5 дней перед тестированием. Животных держали на руках в течение 5 мин каждый день. Модель и методика проведения теста социального взаимодействия соответствовали описанной ранее Кеппей, е1 а1. (1997). В день тестирования соответствующие друг другу по весу пары крыс (5%), которые ранее не контактировали друг с другом, получали идентичную обработку, и их возвращали в клетки, где их содержали. Животных произвольным образом делили на 5 групп обработки, по 5 пар на группу и вводили им внутрибрюшинно следующее: исследуемое соединение (10, 30 или 100 мг/кг), носитель (1 мл/кг) или хлордиазепоксид (5 мг/кг). Дозирование проводили за 1 ч перед тестированием. Впоследствии крыс помещали для испытаний в белый ящик из органического стекла (люцит) или на арену (54x37x26 см), пол которой был разделен на 24 равных квадрата, на 15 мин. Для генерирования фонового шума использовали кондиционер воздуха и температуру в комнате поддерживали примерно 74°Р. Все сессии записывали на видеопленку с использованием видеокамеры ТУС (модель ΟΚ-8Ζ1, Е1т\гоо6 Рагк, Ν1) и видеокассет на 30 мин ТОК (НС и1йта1е Ьгапб) или 8опу. Все сессии проводили между 13:00-16:30 ч. Активные социальные взаимодействия, определнные как подготовка, фырканье, кусание, боксирование, борьба, преследование и ползание сверху или снизу друг по другу оценивали с использованием секундомера (модель 8ройк1те по. 226,1/100 с, способность сравнения). Число эпизодов, где животное становилось на дыбы (животное полностью поднимает тело на задние лапы), подготовки (облизывание, кусание, царапанье тела) и умывания морды (т.е. лапы двигаются поочередно по морде) и число квадратов, пересекаемых и не пересекаемых оценивали в баллах. Все поведение наблюдатель, который не знал условий обработки каждой пары, оценивал позднее. В конце каждого теста ящик тщательно вытирали увлажненными бумажными полотенцами.
Животные.
Самцов крыс-альбиносов 8ргадие-Оа^1еу (Тасошс Рагтк, ΝΥ) размещали по парам при световом цикле 12 ч света/темноты (освещение с 07:00 ч) при свободном доступе к пище и воде.
Введение лекарственного средства.
Исследуемые соединения растворяли или в 100% ДМСО или в 5% молочной кислоте, об./об. (81дта Сйетка1 Со., 8ΐ. Бон® МО). Хлордиазепоксид (81§та Сйетка1 Со., 8ΐ. Бошк, МО) растворяли в дважды дистиллированной воде. Носитель состоял из 50% ДМСО (об./об.) или 100% диметилацетамида (ОМА). Все растворы лекарственных средств готовили за 10 мин перед инъекцией и растворы выбрасывали в
- 85 009818 конце дня испытаний. Объем вводимого лекарственного средства составлял 1 мл/кг.
Данные анализа.
Данные социального взаимодействия (время взаимодействия, вставание на дыбы и пересеченные квадраты) подвергали рандомизированному одностороннему анализу АNОVА и последующим тестам рο8ΐ кос с использованием теста Стьюдента-Ньюмана-Кеулса. Данные анализировали с использованием программы 6В8ТАТ, версия 6,5 (ν2,01) (Эупашкв М|сго5У51ет8. 1пс., 8Пуег 8ргшд, МО, 1997).
Модели ΐη νίνο рефлекса мочеиспускания
Влияние соединений на рефлекс мочеиспускания оценивали на крысиных моделях, «индуцированных расширением ритмических сокращений» (О1КС), как описано в предшествующих публикациях (например, Мадщ еΐ а1., 1987; Мопка\уа еΐ а1., 1992) и непрерывной медленной инфузии через пузырь (С8Т1).
Модель ΌΙΚΟ
Самок крыс 8ргадие Оа\\!еу весом приблизительно 300 г анестезировали подкожно уретаном (1,2 г/кг). Трахею канюлировали РЕ240 трубкой для обеспечения четкого дыхания во время эксперимента. Делали срединный разрез брюшной полости и выделяли левый и правый мочеточник. Мочеточники лигировали периферически (для предотвращения изливания жидкости из мочевого пузыря) и канюлировали проксимально РЕ10 трубкой. Разрез зашивали с использованием швов 4-0 шелком, оставляя РЕ10 линии выведенными наружу для удаления мочи. Пузырь канюлировали через трансуретальный путь с использованием РЕ50 трубки, введенной на 2,5 см за мочеиспускательным каналом. Эту канюлю прикрепляли тесьмой к хвосту и соединяли с преобразователем давления. Для предотвращения утечки из мочевого пузыря канюлю плотно привязывали к внешней части мочеиспускательного отверстия шелком 4-0. Для инициирования рефлекса мочеиспускания мочевой пузырь первоначально опустошали прилагая давление к нижней части брюшной полости и затем заполняли обычным физиологическим раствором за 100 прибавлений (максимум = 2 мл) до тех пор, пока не происходили самопроизвольные сокращения мочевого пузыря (обычно 20-40 мм рт.ст. при скорости, составляющей одно добавление каждые 2-3 мин). После установления регулярного ритма, носитель (физиологический раствор) или исследуемое соединение вводили внутривенно или внутрибрюшинно для исследования их влияния на активность мочевого пузыря. 5-НТ1А антагонист \УАУ-100 635 давали в качестве положительного контроля. Данные выражали как интервал сокращения (в секундах) перед применением лекарственного средства (основная линия) или после применения носителя или тестируемого материала.
Крысиная модель непрерывной медленной инфузии через пузырь (С8ТГ)
Для данного исследования использовали самцов крыс 8ргадие Эа\у1еу весом приблизительно 300 г. Крыс анестезировали пентобарбитоном натрия (50 мг/кг, внутрибрюшинно). Через срединный разрез брюшной полости мочевой пузырь выставляли наружу и вводили в мочевой пузырь полиэтиленовую канюлю (РЕ 50) через небольшой надрез на верхней части мочевого пузыря, канюлю страховали наложением шва стягивающей тесьмой. Другой конец канюли временно выводили в спинную шейную область. Аналогично, другую канюлю (РЕ 50) вводили в желудок через парамедиальный надрез брюшины при экстериоризации свободного конца в шейную область. Хирургические раны зашивали шелком 4-0, накладывая швы, и животное оставляли приходить в себя при подходящем постхирургическом уходе. На следующий день животное помещали в крысиный фиксатор. Открытый конец канюли из мочевого пузыря соединяли с преобразователем давления, а также накачивающим насосом через трехходовой запорный кран. Циклы опорожнения пузыря инициировали непрерывной инфузией обычного физиологического раствора со скоростью 100 мкл/мин. Повторяющиеся сокращения опорожнения регистрировали в режиме он-лайн с помощью приобретенного программного обеспечения Ро\уег ЬаЬ. После регистрации основного характера опорожнения в течение часа непосредственно в желудок через внутрижелудочный катетер вводили исследуемое соединение или носитель, и циклы опорожнения контролировали в течение 5 ч. Давление и частоту мочеиспускания рассчитывали до и после обработки (через каждый 30-минутный интервал) для каждого животного. Емкость мочевого пузыря рассчитывали из частоты мочеиспусканий, основываясь на постоянной инфузии 100 мкл/мин. Действие исследуемого лекарственного средства выражали в процентах от базовой линии емкости мочевого пузыря перед введением лекарственного средства. В качестве положительного контроля для сравнения использовали \УАУ 100635.
Результаты ίη νίνο - табл. 2.
Влияние антагониста МСН1 (пример №) в следующих моделях ίη νίνο: 3-дневная масса тела (3Ό В^), тест на сладкое сгущеное молоко на мышиной модели (ш8^СМ), тест вынужденного плавания на мышиной модели (тЕ8Т), тест вынужденного плавания на крысах (гЕ8Т), модель О1КС или модель С8Т1.
- 86 009818
Приме р № 3ϋ ВИ тЗиСМ тРЗТ гГЗТ ЫР.С С5 ΤΙ
1 Не тестировали Не тестировали Нет эффекта Не тестировали Не тестировали Г
3 Не тестировали не тестировали Не тестировали Не тестировали Не тестировали г
А Не тестировали Не тестировали с Не тестировали Не тестировали г
5 Не тестировали Не тестировали с Не тестировали Не тестировали г
8 Не тестировали Не тестировали с Не тестировали Не тестировали г
2А Не тестировали Не тестировали Не тестировали Не тестировали Не тестировали г
29 Не тестировали Не тестировали Не тестировали не тестировали Не тестировали г
32 Не тестировали не тестировали Не тестировали Не тестировали Не тестировали г
35 Не тестировали Не тестировали с Не тестировали Не тестировали г
А = приводило к значительному снижению набора веса относительно контроля при обработке носителем.
В = приводило к значительному снижению потребления молока относительно контроля при обработке носителем.
С = приводило к значительному уменьшению неподвижности по сравнению с животными, обработанными носителем, при пероральном введении.
Д = приводило к значительному уменьшению неподвижности или к заметному повышению активности плавания по сравнению с животными, обработанными носителем.
Е = приводило к заметному повышению ограничения интервала относительно предлекарственному интервалу
Е = приводило к повышению вместимости мочевого пузыря у крыс относительно вместимости базовой линии.
Ссылки
Атепсап Рзус1иа1пс Аззоаайоп (1994а), О|адпозПс апб 81аПзПса1 Мапиа1 оГ Меп(а1 Э1зогбегз. 4(1 еб. ^азЫпд£оп, ОС: Атепсап Рзус1иа1пс АззоааПоп.
Атепсап Рзус1иа1пс Аззоаайоп (1994Ь), Атепсап Ό8Μ-ΐν 8оигсеЬоок. ^азЫпд!оп, ОС: Атепсап Рзус1па1пс АззоааПоп.
АиЬигдег, С., е( а1., (1992) Азз1дптеп1 оГ Не зесопб (сиЬап) 1осиз оГ аи1озота1 боттагИ сегеЬе11а а!ах1а (о сйготозоте 12д23-24,1, ЬеАгееп Папктд тагкегз Ό12858 и РЬА2, Су1одепе1. Се11. Сепе(. 61: 252256.
Вай)аош-Воийабб1, М., е( а1., (1994) 1пзпкп 1геа1теп1 зПпш1а1ез Не га1 те1атп-сопсепйайпд йогтопергобистд пеигопз. №игорерйбез 24: 251-258.
Вакег, В.1. (1991) Ме1апт-сопсеп1га1тд йогтопе: а депега1 уейеЬга1епеигорерйбе. 1п(. Кеу.Су1о1. 126: 1-47.
Вакег, В.1. (1994) Ме1апт-сопсеп1га1тд Ногтопе ирба1е: Гипс1юпа1 сопз1бегайоп. ТЕМ 5:120-126.
ВаззеИ А.8., е( а1., (1988) Рагйа1 1пзоту сйготозоте 5 созедгедайпд \\Дй зсЫхорйгеша. Ьапсе! 1: 799801.
Вебпагек, М.А., е( а1. 8уп1йез1з и Ыо1од1са1 еуа1иайоп 1п уйго оГ а зе1есйуе, Ыдй ро(епсу рерНбе адоП1з1 оГ йитап те1апт-сопсеп1га1тд йогтопе асйоп а( йитап те1апт-сопсеп1га1тд йогтопе гесер(ог 1 1. Вю1. Сйет. 277 (16): 13821-13826 (2002).
ВШепсоий, ЕС., е( а1., (1992) Тйе те1ашп-сопсепйа1тд йогтопе зуз1ет о Г (йе га( Ьгат: Ап 1ттипоапб йуЬпб|/айоп 1из1осйеписа1 сйагас1епха1юп. 1. Сотр. №иго1. 319: 218- 245.
ВоЬез, 1. (1998) 1. С1т. РзусЫайу; 59 [зирр1 17]: 12-16.
Вого^зку, В., е( а1., №1иге Мебкте, №1ите 8, №. 8, рд 825-830, 2002.
ВгабГогб, М.М. (1976) А гар1б апб зепзйгуе те1йоб Гог Не с.|иап1йа1юп о£ ткгодгат с.|иаппиез о£ рго1е1п иПйхтд (йе ргтар1е ог рго1ет-буе Ьтбтд. Апа1. Вюсйет. 72: 248-254.
Вигдаиб, кЬ., е( а1., (1997) Ме1ашп-сопсепйайпд йогтопе Ьтбтд зйез ш йитап 8νΐ<14 кегайпосу1ез. Вюсйет. Вюрйуз. Вез. Соттип. 241(3): 622-629.
СйатЬегз, 1., е( а1., Ме1атп-сопсеп1га1тд йогтопе 1з Не содпа(е йдапб Гог Не огрйап С-рго1ешсоир1еб гесерЮг 8ЬС-1, ЫИиге, 400(6741): 261-6 (1999).
Сйеп, Υ., е( а1., Тагде(еб блзгирйоп о£ Не те1ашп-сопсепйа1тд йогтопе гесер(ог-1 гезийз ш йурегрйадла и гез1з1апсе (о б1е1-тбисеб оЬезйу, Епбосгто1оду 143(7): 2469-2477 (2002).
Сгаббоск, Ν., е( а1., (1993) Тйе депе Гог Эапег'з блзеазе тарз (о сйготозоте 12д23-д24,1, Нит. Мо1. Сепек 2: 1941-1943.
- 87 009818
Оопбопг А., е! а1., (1995) Т. 8уп!йек1к, 181.
Эгохбх, К. апб ЕЬег1е, А.К (1995) Втбшд к1!ек Гог те1атп-сопсеп!габпд йогтопе (МСН) т Ьгат купар!окотек апб тетЬгапек Ггот репрйега1 бккиек 1бепбйеб тейй й1дй1у !пба!еб МСН. I.Кесер!. 81дпа1.Тгапкбис!. Кек. 15 (1-4): 487-502.
Эгохбх, К., е! а1., (1995) Ме1ашп-сопсеп!габпд йогтопе Ьтбтд !о тоикете1апота се11к т уйго. РЕВ8 359: 199-202.
Эгохбх, К., е! а1., (1998) Сйагас!епха!юп оГ !йе гесер!ог Гог те1ашп-сопсеп!габпд йогтопе оп те1апота се11к Ьу рйо!осгокк1тктд. Апп. ΝΥ Асаб. 8ск 839(1): 210-213.
Са1е Сгоир (2001) Са1е Епсус1ореб1а оГ Ркусйо1оду, 2пб еб. Са1е Сгоир.
Сбйат, Т.С., е! а1., (1989) Ое1е!юп тарртд оГ ΩΝΛ тагкегк !о а гедюп оГ сйготокоте 5 !йа! сокедгеда!ек тейй ксЫхорйгеша. Сепотюк 5: 940-944.
Сообтап У.К., Рпсе Ь.Н., Кактиккеп 8.А. е! а1. (1989), Тйе Υа1е-В^о\νп ОЬкекДуе Сотри1к1уе 8са1е. Агсй Сеп РкусЫабу 46: 1006-1011.
Сопха1ех, М.1., е! а1., (1997) 8бти1а!огу еГГес! оГ те1ашп-сопсеп!габпд йогтопе оп йПейихтд йогтопе ге1еаке. №игоепбосгто1оду 66(4): 254-262.
Сопха1ех, М.Ь, е! а1., (1996) Вейауюга1 еГГес!к оГ те1апосу!е-к!тш1а!тд йогтопе (а-М8Н) апб те1апт-сопсепйабпд йогтопе (МСН) айег сеп!га1 абт1шк!га!юп т Гета1е га!к. Рерббек 17: 171-177.
Сп11оп, 8., е! а1., (1997) Ехр1оппд !йе ехргеккюп оГ !йе те1ашп-сопсеп!габпд йогтопе теккепдег КЛА т !йе га! 1а!ега1 йуро!йа1атик айег до1б!й1од1исоке т)ес!юп.
№игорерйбек 31(2): 131-136.
Негуе, С. апб Ре11тапп, Ό. (1997) Сйапдек т га! те1ашп-сопсеп!габпд йогтопе апб бупогрЫп теккепдег пйописЮс аабк тбисеб Ьу Гообберпуабоп. №игорерйбек 31(3): 237-242.
Негу1еи, С., е! а1., (1996) Оеуе1ортеп! апб к!аде-берепбеп! ехргеккюп оГ те1ашп-сопсепйабпд йогтопе т таттайап дегт се11к. Вю1оду оГ Кергобисйоп 54: 1161-1172.
КаитасЫ, Н., е! а1., (1983) Сйагас!епха!юп оГ те1ашп-сопсеп!габпд йогтопе т сйит ка1топ рйийаг1ек. №1!иге 305: 321-333.
Кшдде, К.М., е! а1., (1996) Ме1апо!горю рерббек т !йе таттайап Ьгат: Тйе те1атп-сопсеп!габпд йогтопе. Рерйбек 17: 1063-1073.
Кшдде, К.М. апб Уадпег, РЕ. (1997) Ме1ашп-сопсеп!габпд йогтопе (МСН) туойетеп! т реп!у1епе!е!гахо1е (ΡΤΖ)-^пбисеб ке!хиге т га! апб дшпеа р1д. Рерйбек 18(7): 1095-1097.
Ьакауе, В., е! а1., С1ошпд оГ !йе га! Ьгат сЭНА епсобтд Гог !йе 8ЬС-1 С рго!ет-соир1еб гесер!ог геуеа1к !йе ргекепсе оГ ап тйоп т !йе депе, Вюсйет Вюрйук Ас!а 1401(2) : 216- 220 (1998).
Ьибтад, Ό.8., е! а1., (1998) Ме1апт-сопсеп!габпд йогтопе: а Гипсбопа1 те1апосогбп ап!адошк! т !йейуро!йа1атик. Ат. I. Рйукю1. Епбосппо1. Ме!аЬ. 274(4): Е627-Е633.
МасКепгГе, Р.к, е! а1., (1984) Еу1бепсе !йа! !йе бораттегдю тсейо-йуро!йа1атю !гас! йак а кбти1а!огу еГГес! оп оуи1абоп апб допабо!горшге1еаке. №игоепбосгто1оду 39: 289-295.
Мадд1, С.А., е! а1., 8рта1 апб киргакрта1 сотропепГк оГ САВАегдю шй1Ьйюп оГ !йе пбсШпбоп гейех т га!к. I. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 240: 998-1005 (1987).
Магкй, Ό.Ι, е! а1., Ме1апт-сопсеп!габпд йогтопе 1 гесер!ог-беПс1еп! тюе аге 1еап, йурегасбуе, апб йурегрйадю апб йауе айегеб те!аЬойкт, Ргос. Хаб. Асаб. 8сЕ И8А, 99(5): 3240-3245 (2002).
Магбп, К., е! а1., (1997) I. ТеГгайебгоп Ьебегк, 38, 1633.
МсВпбе, К.В., е! а1., (1994) Тйе асбопк оГ те1атп-сопсепйабпд йогтопе (МСН) оп ракДуе ауо1бапсе т га!к: А ргейттагу к!ибу. Рерббек 15: 757-759.
Мебюа1 Есопотюк Сотрапу (2002), Рйукю1апк' Эекк КеГегепсе, 56Гй еб., МопГуа1е, ΝΙ: Мебюа1 Есопоткк Сотрапу, 1пс., рр. 1609-1615, 2751-2756, 3495-3504.
Ме1к1, I., е! а1., (1990) Сепе Гог сйгошс ргох1та1 крта1 тикси1аг айорЫек тарк !о сйготокоте 5с.|. ХаГпге (Ьопбоп) 344: 767-768.
Мб1ег, С.Ь., е! а1., (1993) а-М8Н апб МСН аге Гипсбопа1 ап!адошк!к т а СХ8 аибйогу рагаб1дт. Рерббек 14: 1-10.
Мопката, К., е! а1., 1пй1Ьйогу еГГес! оГ тарепкопе йубгосй1опбе (1парепкопе), а пе\у сеп!га11у асбпд тикс1е ге1ахапГ, оп !йе пйсШпбоп гейех. Еиг. I. Рйагтасо1., 213: 409-415 (1992).
Хайоп, 1-Ь. (1994) Тйе те1ашп-сопсепйабпд йогтопе: Ггот Гйе рерббе !о !йе депе. Сгйгса1 Кеу. т КеитоНок, 221: 221-262.
Рагкек, Э.С. (1996) Отгебс апб пабгигебс асбопк оГ те1апт сопсепГгабпд йогтопе т сопксюик кйеер.
I. Хеи^оепбос^^по1. 8: 57-63.
Ребеи!оиг, Р., е! а1., (1994) Акк1дптеп! оГ Гйе йитап рго-те1атп-сопсепйабпд йогтопе депе (РМСН) Го сйготокоте 12с.|23-24 апб !\\ό уапап! депек (РМСНЙ1 апб РМСНЙ2) Го сйготокоте 5р14 апб 5ς12-ς13, Сепотюк 19: 31-37.
РогкоЙ, К.О., е! а1., Вейауюига1 бекрай· т га!к: а пе\у тобе1 кепкШуе !о апббергеккапГ !геа!теп!к Еиг. I. Рйагтасо1., 47(4): 379-391 (1978).
Ргекке, Р., е! а1. (1992) Ка! те1апт-сопсепйабпд йогтопе теккепдег пЬопис1е1с ас1б ехргеккюп:
- 88 009818 тагкеб сйапдез бигтд беуе1ортеп! апб айег 81ге88 апбд1исосогйсо1б йГтий. Епбосппо1оду 131: 1241-1250. фи, Ό., е! а1. (1996) А го1е Гог те1ашп-сопсепйа1тд йогтопе ш 1йе сеп!га1 геди1айоп оГ Геебтд Ьейауюг. №11иге 380: 243-247.
Ко551. М., е! а1., (1997) Ме1ашп-сопсепйа1тд йогтопе аси!е1у ШтикПех Геебтд, Ьи! сйгошс абтйпйгайоп йа5 по еГГес1 оп Ьобу \\Όίβ1ιΙ. Епбосгто1оду 138: 351-355.
8айи, А. (1998) Еу1бепсе зиддейтд 1йа1 да1ашп (6АБ), те1ашп-сопсепйа1тд йогтопе (МСН), пеиго1еп5т (ΝΤ), ргоор1оте1апосогйп (РОМС) апб пеигорерйбе Υ (ΝΡΥ) аге 1агде15 оГ 1ерйп ыдпайпд т !йе йуро1йа1атп8. Епбосппо1оду 139(2): 795-798.
8акига1, Т., е! а1., (1998) Огехпъ апб огехт гесерЮге: А ГатПу оГ йуро1йа1ат1с пеигорерйбез апб 6 рго1ет-соир1еб гесерЮге 1йа1 геди1а1е Геебтд Ьейаутг. Се11 92: 573-585.
8апсйех, М., е! а1., (1997) Ме1апт-сопсепГга1Гпд йогтопе (МСН) ап1адошхе5 !йе еГГеск оГ а-М8Н апб пеигорерйбе Е.-1 оп дгооттд апб 1осото!ог асйуШез ш 1йе га!. Рерйбез 18: 393-396.
8айо, Υ., е! а1., Мо1еси1аг сйагас1епха1юп оГ 1йе те1апт-сопсепГгаГтд-йогтопе гесерШг №1Шге 400 (6741): 265-269 (1999).
8сйпе1ег Р.К., Неске1тап ЬК, 6агГшке1 К, е! а1. (1994) к Сйп. РзусЫайу., 55: 322-331.
8йетпдГоп, К., е! а1., (1988) Ьосай/айоп оГ а киксерйЬШГу 1оси§ Гог 5с1ихорйгеша оп сйготозоте 5. №11иге (Ъопбоп) 336: 164-167.
8геЬтк, М., е! а1., (1988) к Огд. Сйет., 53, 2916-2920.
Такекача, 8., е! а1., Τ-226296: а поуе1, ога11у асйуе апб §е1есйуе те1ашп-сопсепГга1тд йогтопе гесерГог ап1адош8Г, Еиг. к Рйагтасо1., 438(3): 129-35 (2002)
Тче1к, К., е! а1., (1992) Сйгото§ота1 а881дптепГ оГ !йе 1оси8 саизтд ойуо-ропГо-сегеЬе11аг а! горку (8СА2) ш а сиЬап Гоипбег рори1абоп. Су1одепе1. Се11. Сепе1. 61: 262-265.
ХУеЧЬгоок, С.А., е! а1., (1992) Керой оГ !йе зесопб тГетайопа1 чогкзйор оп йитап сйготозоте 5 тарртд. СуЮдепеЕ Се11. Сепе1. 61: 225-231.

Claims (12)

1. Соединение, имеющее структуру
X X О где каждый К1 независимо представляет собой водород; -Р; -С1 или линейный или разветвленный С1-С7 алкил;
где К2 и К3 вместе могут представлять собой -(СН2)р-;
где К4 представляет собой линейный или разветвленный С1-С7 алкил или С3-С6 циклоалкил;
где каждый К5 независимо представляет собой водород;
где каждый К6 независимо представляет собой водород;
где каждый К7 независимо представляет собой водород;
где п представляет собой целое число 2;
где р представляет собой целое число от 2 до 5 включительно;
где с.| представляет собой целое число 0;
где каждый X независимо представляет собой СК1 или Ν, при условии, что если один X представляет собой Ν, то оставшиеся X представляют собой СК1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где соединение имеет структуру
3. Соединение по п.2, где X представляет собой Ν.
4. Соединение по п.2, где X представляет собой СК|.
5. Соединение по п.1, где соединение является энантиомерно чистым
6. Соединение по п.1, где соединение является диастереомерно чистым.
7. Фармацевтическая композиция для лечения аффективного нарушения, нарушения мочеиспускания или нарушения питания, которая включает терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 89 009818
8. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
9. Применение соединения, имеющего структуру, определенную в п.1, для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от эмоционального расстройства, выбранного из группы, состоящей из депрессии, основной депрессии, биполярного нарушения, агорафобии, специфической фобии, социальной фобии, навязчиво-компульсивного нарушения, пост-травматического стресса, острого стрессового состояния и тревожного состояния.
10. Применение соединения, имеющего структуру, определенную в п.1, для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от нарушения мочеиспускания, выбранного из группы, состоящей из непроизвольного мочеиспускания, позывов с недержанием мочи, частого мочеиспускания, безотлагательных позывов к мочеиспусканию, никтурии или энуреза, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
11. Применение соединения, имеющего структуру, определенную в п.1, для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от нарушения питания, выбранного из группы, состоящей из ожирения, булимии, нервной булимии или нервной анорексии, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
12. Соединение по п.1, выбранное из группы, которую составляют
1-(4-хлорфенил)-И-(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-фторфенил)-И-(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(2-хлор-4-фторфенил)-И-(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-фторфенил)-И-(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид;
1-(2,4-дихлорфенил)-И-(3-{4-[3 -(изобутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-И-(3-{4-[3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклобутанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-Н-(3-{4-[3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-И-(3-{4-[4-фтор-3-(изобутириламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-И-(3-{4-[3-(пропиониламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклобутанкарбоксамид;
1-(4-фторфенил)-И-(3-{4-[3 -(пропиониламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-фторфенил)-И-(3-{4-[3 -(пропиониламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-И-(3-{4-[3-(пропиониламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-И-(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид;
1-(4-фторфенил)-И-(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-И-(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид;
1-(4-фторфенил)-И-(3-4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид;
Ν-(3-{4-[3 -(бутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-хлорфенил)циклопропанкарбоксамид;
Ν-(3-{4-[3 -(ацетиламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-фторфенил)циклогексанкарбоксамид;
Ν-(3-{4-[3 -(ацетиламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-И-(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклобутанкарбоксамид;
№(3-{4-[3-(ацетиламино)фенил]-1-пиперидинил}пропил)-1-(4-хлорфенил)циклобутанкарбоксамид;
Ν-(3-{4-[3 -(ацетиламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-хлорфенил)циклогексанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-И-(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид;
- 90 009818
Ν-(3-{4-[3 -(ацетиламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1-(4-хлорфенил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-Ы-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-Ы-(3-{4-[6-(изобутириламино)-2-пиридинил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-Ы-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1-пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-Ы-(3-4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклобутанкарбоксамид;
Ν-(3-{4-[3 -(бутириламино)фенил]-1 -пиперидинил}пропил)-1 -(4-фторфенил)циклогексанкарбоксамид;
1-(4-хлорфенил)-Ы-(3-4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопропанкарбоксамид;
1-(4-фторфенил)-Ы-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклогексанкарбоксамид и
1-(4-фторфенил)-Ы-(3-{4-[5-(изобутириламино)-2-метилфенил]-1 -пиперидинил}пропил)циклопентанкарбоксамид.
4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA200501122A 2003-01-14 2004-01-06 Замещенные алкиламидопиперидины EA009818B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/345,063 US7105544B2 (en) 2001-07-05 2003-01-14 Substituted alkyl amido piperidines
PCT/US2004/000175 WO2004064764A2 (en) 2003-01-14 2004-01-06 Substituted alkyl amido piperidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501122A1 EA200501122A1 (ru) 2006-02-24
EA009818B1 true EA009818B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=32069536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501122A EA009818B1 (ru) 2003-01-14 2004-01-06 Замещенные алкиламидопиперидины

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7105544B2 (ru)
EP (1) EP1590326A4 (ru)
JP (1) JP2006515618A (ru)
KR (1) KR20060002747A (ru)
CN (1) CN1735595A (ru)
AR (1) AR042839A1 (ru)
AU (1) AU2004206794A1 (ru)
BR (1) BRPI0406725A (ru)
CA (1) CA2509456A1 (ru)
CL (1) CL2004000064A1 (ru)
CO (1) CO5590901A2 (ru)
EA (1) EA009818B1 (ru)
IL (1) IL169637A0 (ru)
IS (1) IS7860A (ru)
MX (1) MXPA05006956A (ru)
NO (1) NO20053838L (ru)
NZ (1) NZ540366A (ru)
PL (1) PL378394A1 (ru)
UA (1) UA79659C2 (ru)
WO (1) WO2004064764A2 (ru)
ZA (1) ZA200504218B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105544B2 (en) * 2001-07-05 2006-09-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted alkyl amido piperidines
US20060009461A1 (en) * 2002-05-23 2006-01-12 Bhatia Pramila A Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US20040029887A1 (en) * 2002-05-23 2004-02-12 Bhatia Pramila A. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003099266A2 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
CA2515717A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists containing piperidine derivatives as the active ingredient
US7783672B2 (en) * 2003-04-09 2010-08-24 Microsoft Corporation Support mechanisms for improved group policy management user interface
JP5094394B2 (ja) * 2005-04-20 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
ZA200806752B (en) * 2006-01-27 2009-10-28 Fibrogen Inc Cyanoisoquinoline compounds that stabilize hypoxia inducible factor (HIF)
WO2009041567A1 (ja) * 2007-09-27 2009-04-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールケチミン誘導体
KR101672884B1 (ko) * 2008-03-19 2016-11-04 오림드 파마, 인코포레이티드 중추신경계 질환 및 질병 치료에 유효한 신규 화합물
US10793515B2 (en) 2008-03-19 2020-10-06 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
WO2009119726A1 (ja) * 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
WO2010050456A1 (ja) * 2008-10-30 2010-05-06 萬有製薬株式会社 ジ又はトリアリールメチル構造を有するピペリジン化合物
DK2947066T3 (da) 2013-01-21 2019-01-02 Univ Osaka Phenoxyalkylaminforbindelse
CN105431435A (zh) * 2013-06-07 2016-03-23 拜耳制药股份公司 具有作为mps-1抑制剂的活性的取代的三唑并吡啶类
CA2950259C (en) * 2014-05-28 2022-08-23 Astellas Pharma Inc. Pyridine derivative for the treatment of nocturia
CN105279394B (zh) * 2015-10-13 2017-12-26 山西农业大学 用于神经肽受体筛选的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003004027A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5459151A (en) * 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
US20030082623A1 (en) * 1998-12-31 2003-05-01 Beth Borowsky DNA encoding a human melanin concentrating hormone receptor (MCH1) and uses thereof
GB9912413D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20040038855A1 (en) * 1999-12-30 2004-02-26 Salon John A. DNA encoding a human melanin concentrating hormone receptor (MCH1) and uses thereof
US6720324B2 (en) * 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
CA2384358A1 (en) 2000-07-05 2002-01-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dna encoding a human melanin concentrating hormone receptor (mch1) and uses thereof
EP1299362A4 (en) 2000-07-05 2004-11-03 Synaptic Pharma Corp SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONISTS OF MELANINE CONCENTRATING HORMON-1 (MCH1) AND THEIR USE
FR2815032B1 (fr) 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
US7105544B2 (en) * 2001-07-05 2006-09-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted alkyl amido piperidines
US6727264B1 (en) * 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
US7199135B2 (en) * 2001-07-05 2007-04-03 H. Lundbeck A/S Substituted alkyl amido piperidines
UA77536C2 (en) 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
UA77814C2 (en) 2002-07-03 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Spirocyclic piperidines as antagonists of mch1 and use thereof
AU2003299791A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003004027A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0406725A (pt) 2005-12-20
EA200501122A1 (ru) 2006-02-24
CL2004000064A1 (es) 2005-03-18
US20060217418A1 (en) 2006-09-28
US20040073036A1 (en) 2004-04-15
CO5590901A2 (es) 2005-12-30
NZ540366A (en) 2008-01-31
EP1590326A4 (en) 2008-04-30
KR20060002747A (ko) 2006-01-09
UA79659C2 (en) 2007-07-10
CN1735595A (zh) 2006-02-15
US20060041139A9 (en) 2006-02-23
AU2004206794A1 (en) 2004-08-05
US7105544B2 (en) 2006-09-12
WO2004064764A3 (en) 2005-01-13
ZA200504218B (en) 2006-07-26
JP2006515618A (ja) 2006-06-01
WO2004064764A2 (en) 2004-08-05
EP1590326A2 (en) 2005-11-02
CA2509456A1 (en) 2004-08-05
IL169637A0 (en) 2007-07-04
AR042839A1 (es) 2005-07-06
NO20053838L (no) 2005-08-15
IS7860A (is) 2005-05-23
MXPA05006956A (es) 2005-10-26
PL378394A1 (pl) 2006-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009818B1 (ru) Замещенные алкиламидопиперидины
JP6383418B2 (ja) 置換ベンズアミド及びその使用方法
EA005934B1 (ru) Замещённые анилиновые пиперидины в качестве селективных антагонистов мсн
JP6014154B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用
BG63380B1 (bg) 4-заместени пиперидинови аналози и използването им като селективни антагонисти на рецепторния подвид nмdа
TW200836743A (en) Quinazolinone and fused pyrimidinone compounds and their use in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
TW200806629A (en) Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
EA007387B1 (ru) Спироциклические пиперидины, используемые в качестве антагонистов мкг1, и их применение
JP2015516429A (ja) アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリック調節因子、それらの誘導体およびその使用
JP2004502670A (ja) 中性エンドペプチダーゼの阻害剤としてのシクロペンチル置換グルタルアミド誘導体
JP2013530957A (ja) グリシントランスポーター−１阻害剤、その作製方法および使用方法
TW201028395A (en) Biologically active amides
CN107835805A (zh) 被取代的苯甲酰胺和其使用方法
US7199135B2 (en) Substituted alkyl amido piperidines
TW200418813A (en) Novel compounds
JP6987746B2 (ja) 治療用化合物及びその使用方法
KR20050034710A (ko) Ｍｃｈ1 안타고니스트로서의 2차 아미노 아닐린계피페리딘 및 이의 용도
EA011029B1 (ru) 4-арилпиперидины
WO2017022733A1 (ja) ピペラジン誘導体
UA75416C2 (en) Substituted aniline piperidines as selective antagonists for mch
JP2021514980A (ja) 疼痛及び関連病態に対するピリジン−スルホンアミド化合物及びその使用
AU2002316531B8 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU