TW200821301A - Modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process - Google Patents

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Description

200821301 九、發明說明： 本申請案係主張個別得自2006年7月28日與2007年3月21 曰提出申請之美國臨時申請案號60/834,235與60/896,026之優 先權，此兩案之揭示内容均併於本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係提供N_((1R，2S，5R)_5_(第三-丁基胺基）-2-((S)-2-酮基 -3-(6_(三氟甲基）喹唑啉斗基胺基）四氫吡咯+基）環己基）乙醯 胺或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其具有 所要藥理學特性之令人意外組合。亦提供本發明之結晶型。 含有彼等之醫藥組合物’及使用彼等作為藥劑以治療炎性、 過敏性、自身免疫、代謝、癌症及/或心血管疾病之方法， 亦為本發明之目的。本發明亦提供製備式①化合物之方法， 該化合物包括N-((lR，2S55R)_5-(第三·丁基胺基>2_(⑶士酮基 -3-(6-(二氟曱基 >奎唑啉斗基胺基）四氫吡咯+基）環己基）乙醯
二合物，其係為此方法之有用中間物。 【先前技術】 活素，其係藉由 趨化因子為分子量6_15奶&之趨化性細胞活 122878 200821301 極多種細胞釋出，以在其他細胞類型中，特別吸引及活化 巨噬細胞、T與B淋巴細胞、嗜伊紅細胞、嗜驗細胞及嗜中 性白血球（回顧於：Charo 與 Rasonhoff，iw £>尽· J· Afed 2006, 35彳5 610-621 ; Luster，染从 J ΜΜ· 1998, 33S，436-445 ;及 Rollins，5/oW 1997,卯，909-928中）。有兩種主要趨化因子種類，CXC與CC， 依在胺基酸順序中之最初兩個半胱胺酸是被單一胺基酸分 隔（CXC)或者為相鄰（CC)而定。CXC趨化因子，譬如間白血 球活素-8 (IL-8)、嗜中性白血球活化蛋白質-2 (NAP-2)及黑色 素瘤生長刺激活性蛋白質（MGSA)，主要是對嗜中性白血球 與T淋巴球具趨化性，而CC趨化因子，譬如RANTES、MIP-1 α、ΜΠΜ /5、單細胞趨化性蛋白質（MCP-1、MCP-2、MCP-3、 MCP-4及MCP-5)及曙塔新素（e〇taxin)(-l與-2)，在其他細胞類型 中，特別是對巨噬細胞、τ淋巴球、嗜伊紅細胞、樹突細 胞及嗜驗細胞具趨化性。亦有趨化因子，趨淋巴素、趨 淋巴素-2 (兩者均為C趨化因子）及富來客托活素（fractalkine) (CX3 C趨化因子）存在，其並未落在任一種主要趨化因子亞 族群中。 此等趨化因子係結合至歸屬於G-蛋白質偶合之七跨膜功 能部位蛋白質族群之專一細胞表面受體（回顧於：Horuk， 7)^2办1994, 75, 159-165中），其係被稱為"趨化因子 受體”。在結合其同系配位體時’趨化因子受體會轉導胞内 訊息，經過所締合之三聚G蛋白質，而在其他回應中，特 別造成胞内妈濃度之快速增加’細胞形狀上之改變’增加 細胞黏連分子之表現，去顆粒化作用及細胞潛移之促進作 122878 200821301 用。有至少十種人類趨化因子受體會對cc趨化因子結合或 回應，其具有下列特徵型式：（回顧於Zlotnik與Oshie /mmwm办 2000, 72, 121): CCR-1 (或 ’，CKR-1"或 nCC-CKR-l，，）[ΜΠΜ a、MCP-3、 MCP-4、RANTES] (Ben_Barmch 等人，CW/ 1993，72, 415-425，與 Luster，他w Eng.从 ΜΜ· 1998, 436-445) ; CCR-2A 與 CCR-2B (或 ，，CKR-2A，，/nCKR-2Bn 或，，CC-CKR-2An/nCC-CKR-2Bn) [MCP-1，MCP-2, MCP-3，MCP-4，MCP-5] (Charo 等人，Prac· A^/· 5W. C/&4 1994, 2752-2756，與 Luster，J M以/· 1998, 436-445); CCR-3 (或”CKR-3” 或 ’’CC-CKR-3”）[曙塔新素-1，曙塔新素-2, RANTES， MCP-3，MCP-4] (Combadiere 等人，J· 5/〇/· CTzem· 1995，270，16491-16494，與 Luster，TVew £>7g. c/· Afei· 1998，33S，436-445) ; CCR-4 (或 ，，CKR-4，’ 或，，CC-CKR-4，，）[TARC，MDC] (Power 等人，J： 5zb/· C/2em· 1995, 270，19495-19500，與 Luster，Ww 仏g· J· Md. 1998, 3刈，436-445) ; CCR-5 (或，，CKR-5” 或，，CC-CKR-5，，）[ΜΙΡ-α，RANTES，MIP-1 /¾ (Sanson 等人，所沉/2奶2/对〇； 1996, 35, 3362-3367) ; CCR-6 (或，，CKR-6" 或，，CC-CKR-6，，）[LARC] (Baba 等人，J· Biol Chem, 1997, 272, 14893-14898) ; CCR_7 (或，’CKR-7，，或，，CC-CKR-7，，）[ELC] (Yoshie 等 k，J. Leukoc· Biol· 1997，幻，634-644) ; CCR_8 (或丨fCKR-8f丨或 ’’CC-CKR-8，’）[1-309] (Napolitano 等人，J· Immunol” 1996，757, 2759-2763); CCR-10 (或，，001-10”或 nCC-CKR_10n) [MCP-1，MCP-3] (Bonini 等人，/)似 am/ CW/ 所〇/· 1997，M，1249-1256);及 CCR-11 [MCP_1，MCP-2 及 MCP_4] (Schweickert 等人，J； 5幻/· C/zem· 2⑽0, 275, 90550)。 除了哺乳動物趨化因子受體以外，已証實哺乳動物巨細 122878 200821301 胞病毒、癌療病毒及痘病毒，會在受感染細胞中表現蛋白 質，而具有趨化因子受體之結合性質（回顧於：Wells與 Schwartz，CWr·办加.1997, <5, 741-748)。人類 CC 趨化因子， 譬如RANTES與MCP-3，可造成鈣經由此等經病毒編碼受體 之快速移動。受體表現可經由使正常免疫系統監督及對感 染之回應遭到破壞，而隨意感染。此外，人類趨化因子受 體，譬如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可充作哺乳 動物細胞被微生物（與例如人類免疫不全病毒（HIV) —樣）感 染之共受體。 趨化因子及其同源受體，係牵涉作為炎性、感染性及免 疫調節病症與疾病之重要介體，包括氣喘與過敏性疾病， 以及自身免疫病理學疾病，譬如風濕性關節炎與多發性硬 化；及代謝疾病，譬如動脈粥瘤硬化與糖尿病（回顧於： Charo 與 Rasonhoff，TVevv J· Μ沉?· 2006, 354, 610-621 ; Z. Gao 與 W. A. Metz, Chem, Rev 2003, 103, 3733 ； P. H. Carter, /fc # ^ 現行見解 2002, <5, 510 ; Trivedi 等人，jwz·CTzem· 2000, 35，191 ; Saunders 與 Tarby，Drwg D&c. 1999，4，80 ; Premack 與
Schall，iVaiwre 泥 1996, 2，1174 中）。例如，趨化因子單細胞 化學吸引劑-1 (MCP-1)及其受體CC趨化因子受體2 (CCR-2)， 係在吸引白血球至發炎位置及在接著活化此等細胞上，扮 演樞軸角色。當趨化因子MCP-1結合至CCR-2時，其會引致 胞内鈣濃度之快速增加，增加細胞黏連分子之表現，及白 血球潛移之促進作用。MCP-1/CCR-2交互作用之重要性之實 例說明，已藉由使用以基因方式變性老鼠之實驗提供。 122878 -10- 200821301 MCP-r/_老鼠在數種不同類型之免疫激發後，不能夠添補單 細胞至發炎位置（Bao Lu等人，《/·五取1998, 7S7, 601)。同樣 地，當以各種外源劑激發時，CCR-2 -/-老鼠不能夠添補單細 胞或產生干擾素·7;再者，無CCR-2老鼠之白血球不會回應 MCP-1 而潛移（Landin Boring 等人，C/z>2· 1997,川0，2552)， 於是証實MCP-1/CCR-2交互作用之專一性。兩個其他集團已 獨立報告使用不同品系之CCR-2 老鼠之相當結果（William A. Kuziel 等人，/Voc.池汶 dcW· 5W· t/似 1997,似，12053，與 Takao Kurihara # A ? J. Exp. Med. 1997, 186, 1757) 〇 MCP-1 -/- ^ CCR-2 -Λ 動物之存活力與一般正常健康狀況是值得注意的，因為 MCP-1/CCR-2交互作用之瓦解不會引致生理驟變。一起採用 此等資料，導致之結論是，會阻斷MCP-1/CCR2作用之分子 將可用於治療多種炎性與自身免疫病症（回顧於·· M. Feria 與 F. Diaz-Gonzalez，Exp. TTzer· Ραί⑼以 2006, /(5, 49 ;與 J· Dawson， W. Miltz 及 C. Wiessner，C Exp. Qpz>2· 77zer· 2003，7, 35)。此項 假說目前已在多種不同動物疾病模式中被確認，如下文所 述。 已知MCP-1係在患有風濕性關節炎之病患中被向上調節 (Alisa Koch 等人，J· C/加· /m；冰· 1992,卯，772-779)。再者，數項臨 証前研究已証實MCP-1/CCR2交互作用之拮抗作用，在治療 風濕性關節炎上之潛在治療價值。使MCP-1編碼之DNA疫苗 最近已証實會改善大白鼠中之慢性多佐劑所引致之關節炎 (Sawsan Youssef 等人，J· C7z>?· /πναί· 2000, 70(5, 361)。同樣地，疾 病徵候可經由對具有膠原所引致關節炎（Hiroomi Ogata等人, 122878 -11 - 200821301 J.化如/· 1997, /幻，106)或鏈球菌細胞壁所引致關節炎（Ralph C. Schimmer 等人，/mmw/io/· 1998，7(50，1466)之大白鼠直接投予 MCP-1用之抗體而加以控制。可能最顯著的是，MCPd、MCP-1 (9-76)之一種肽拮抗劑，經証實在關節炎之MRL-lpr老鼠模式 中，會防止疾病開始及降低疾病徵候（依投藥時間而定） (Jiang-Hong Gong 等人，/· Exp. Med 1997，7 你，131)。再者，已言正 實小分子CCR2拮抗劑之投藥，會在關節炎之齧齒動物模式 中，降低臨床評分（C· M· Brodmerkel 等人，J· /mmw/w/· 2005，/75, 5370 ;與Μ· Xia等人，美國專利申請案0069123, 2006)。抗CCR2 抗體之投藥對老鼠CIA具有不同作用，依投藥時間而定（H. Bruhl 等人，/· /wmww)/. 2004, 772, 890)。使用 CCR2-/•老鼠之最近 研究，已指出CCR2之缺失可在特定實驗情況中使齧齒動物 關節炎模式更為惡化(M. P· Quinones等人，J· C7z>7· /weyi· 2004, 7以，856 ; Μ· R Quinones 等人，J· Mo/· MW· 2006,抑，503)。 已知MCP-1係在動脈粥瘤硬化性損害中被向上調節，且已 証實MCP-1之循環含量係經由以治療劑治療而被降低 (Abdolreza Rezaie-Majd 等人，drier/osrfcr· 5zW· 2002，22, 1194-1199)。數項關鍵研究已証實MCP-1/CCR2交互作用之拮 抗作用，在治療動脈粥瘤硬化上之潛在治療價值。例如， 當MCP-1 老鼠與缺乏LDL受體之老鼠雜交時，發現主動脈 脂質沉積上之 83% 降低（Long Gu 等人，M^/· Ce// 1998, 2, 275)。 同樣地，當MCP-1以基因方式自已過度表現人類載脂蛋白B 之老鼠中切除時，相對於MCP-1 +/+ apoB對照老鼠，所形成 之老鼠係被保護而免於動脈粥瘤硬化性損害形成（Jennifa 122878 -12- 200821301
Gosling 等人，』C7〜. /weyi. 1999, 703, 773)。同樣地，當 CCR-2 -/-老鼠與載脂蛋白E 老鼠雜交時，發現顯著降低動脈粥瘤 硬化性損害之發生率（Landin Boring等人，TVa加^ 1998, 394, 894 ; T.C. Dawson等人愈靡游瘤硬/6 1999, 7仏205)。最後，當載 脂蛋白E -/-老鼠被投予一種使CCR2之肽拮抗劑編碼之基因 時，則損傷大小係被降低，且斑點安定性係被增加（W. Ni 等人 C/rcw/油·例 2001，703, 2096-2101)。得自 CCR2-/-老鼠之骨髓 移植至ApoE3-Leiden老鼠中，會抑制早期致粥瘤性（J. Guo等 人，Arterioscler· Thromb· Vase· Biol· 2QQ3，23, 44T)，但對已發展之 損傷係具有最小作用（J· Guo等人，々terz_〇yc/er· 7%ram6· 所〇/. 2005, 25, 1014) 〇 患有第2型糖尿病之病患典型上係顯示胰島素抗藥性， 作為該疾病之正字標記特徵之一。胰島素抗藥性亦與稱為 π代謝徵候簇π或f’徵候簇X”之異常族群有關聯，該族群包 括肥胖、動脈粥瘤硬化、高血壓及脂血症障礙（回顧於：Eckel 等人，Z⑽你2005, 3(15, 1415中）。充分明瞭的是，發炎係在使 第2型糖尿病與”徵候簇X"病理學疾病中之疾病過程更為 惡化上扮演一項角色（回顧於：Chen，#理#砰究2006, 53, 469 ; Neels 與 Olefsky，J· C7z>2· 2006, 776, 33 ; Danadona 與 Aljada， dm J Car办?/· 2002 W，27G_33G; Pickup 與 Crook，1998,卑7, 1241中）。MCP-1係被認定為在肥胖引致之胰島素抗藥性上 扮演一項角色。在培養物中，人類前脂肪細胞係於構成上 表現 MCP-1 (Gerhardt，Mb/· Ce//·五m/ocWnofogy 2001，775, 81)。CCR2 係被表現於脂肪細胞上；於活體外，添加MCP-1至經分化之 122878 -13 - 200821301 脂肪細胞中，會降低經胰島素刺激之葡萄糖吸收與數種脂 肪生成基因（LpL，adipsin，GLU-4)、aP2、腎上腺素能受體及 PPAR γ 之表現（P· Sartipy 與 D· Loskutoff，jPrac· TVai/· 1999, 6902)。患有第2型糖尿病之病患具有比非糖尿病對 照組較大含量之循環MCP-1 (S· Nomura等人，C7z>2· £力· 7mmw⑽/· 2000, /2/，437)，且MCP-1自脂肪組織之釋出可經由以抗糖尿 病治療劑譬如二甲雙脈（metformin)或達。坐唆二酮之治療而 被降低（J· M· Bruun 等人 J· C7z>?·及7(iocrz>2〇/· 2005, 90，2282)。 同樣地，MCP-1亦被過度表現於肥胖之老鼠實驗模式中，且 主要係藉由脂肪組織產生（Sartipy與Loskutoff，Prac. Ato/.如ad. 5W. C/&4 2003, 7⑽，7265)。在肥胖老鼠中，MCP-1之表覌既在 胰島素抗藥性開始之前，又與其同時地發生（H· Xu等人，J C/加· /west· 2003，/72，1821)。另一項研究Ί正實MCP-1之表現係 與老鼠生殖腺周圍脂肪組織中之身體質量有正關聯性 (Weisberg 等人·/· C7z>z· πναί· 2003, 7/2, 1796)。與此等數據一致， 胰島素抗藥性在db/db老鼠中之發展係無論是經由MCP-1之 基因缺失，或藉由顯性負肽之基因所引致表現而被改善（H. Kanda等人J· C7z>2· /m^i· 2006，7M，1494)。邏輯倒轉亦可被言正 實：MCP-1在脂肪組織中之過度表現會促進胰島素抗藥性（N. Kamei 等人，J·所〇/· CT^m. 2006, 25' 26602)。言正實 MCP-1 之基因 缺失不會在db/db老鼠中達成胰島素抗藥性之一項衝突結果 亦已出現（F. Y· Chow 等人，2007, 50，471)。與關於 MCP-1之數據一致，使用CCR2 (MCP-1受體）之直接研究已証 實其在肥胖之形成與肥胖所引致之胰島素抗藥性上扮演一 122878 -14- 200821301 項角色。高脂肪膳食之維持會在野生型（C. L. Tsou等人，J· C7z>7. /m；冰· 2007，/77, 902)與 ApoE+老鼠（F. Tacke 等人，』C/加. /m^i· 2007，/77，185)兩者中增加循環CCR2+炎性單細胞之數 目。CCR2之基因缺失會減少老鼠脂肪組織中之經活化巨噬 細胞之數目（C· N· Lumeng等人，潜名病2007, 56, 16)，但不會 影響被認為會保持”纖痩”狀態之M2脂肪巨噬細胞之個體 群（C· N· Lumeng 等人，J C7z>z. 2007, //7, 175)。CCR2 之基因 缺失會在飲食引致之肥胖模式中，降低飲食引致之肥胖， 且改善胰島素敏感性（S. R Weisberg等人，J. C7z>2. 2⑽6, 77<5, 115 ; P Cornelius，RP Gladue，RS Sebastian，WO 專利 2006/013427 A2, 2006)，依實驗條件而定（A· Chen等人，（％烈·2005， 1311)。小分子CCR2拮抗劑之投藥亦會在此相同模式中改善 胰島素敏感性（S· R Weisberg 等人，J C/z>7· 2006, 7Μ，115)。 兩項研究係描述CCR2在高血壓引致之血管發炎、改造及 肥大上之重要角色（E Bush等人，⑽2000，36，360 ; Μ Ishibashi 等人，CYrc. i?烈· 2004, 94, 1203)。 已知MCP-1係在人類多發性硬化中被向上調節，且已証實 使用干擾素分lb之有效療法會降低末梢血液單核細胞中之 MCP-1表現，這指出MCP_1係在疾病進展上扮演一項角色 (Carla Iarlori 等人，J· TVewro/mmimo/. 2002，723，170-179) 〇 其他研究 已証實MCP-1/CCR-2交互作用之拮抗作用，在治療多發性硬 化上之潛在治療價值；所有此等研究已在實驗性自身免疫 腦脊髓炎（EAE)中被証實，其係為多發性硬化之習用動物模 式。對MCP-1之抗體，投予具有EAE之動物，係顯著地減少 122878 -15- 200821301 疾病復發（K. J· Kennedy 等人，/· iVewra/mmww/· 1998，^2，98)。再 者，兩份報告已証實CCR-2 -/-老鼠對於EAE具抵抗性（B. T. Fife 等人，J·办/λ Μβ· 2000, /W，899 ; L· Izikson 等人，J·五吼 MM. 2000, 7P2, 1075)。後續報告係藉由檢驗來自不同品系之老鼠 中CCR2缺失之作用，以延伸此等最初觀察（S. Gaupp等人，dm. 户故/^/· 2003, 7(52, 139)。值得注意的是，小分子CCR2拮抗劑 之投藥亦會在C57BL/6老鼠中使疾病進展變得遲鈍（C. M. Brodmerkel 等人，7mm奶2〇/· 2005, 775, 5370) 〇 已知MCP-1係在肺臟移植後發展閉塞性細枝氣管炎徵候 簇之病患中被向上調節（Martine Reynaud-Gaubert等人，心腐與 摩腐移禮謗 β，2002, 2/, 721_730 ; John Belperio 等人，/· d /m；如. 2001，7似，547-556)。在閉塞性細枝氣管炎徵候簇之老鼠模式 中，對MCP-1之抗體之投藥會導致氣道閉塞之減弱；同樣 地，CCR2 -/-老鼠在此相同模式中對於氣道閉塞具抵抗性 (John Belperio 等人，c/· C7z>2. /πνπί. 2001，70S，547-556)。此等數據 指出，MCP-1/CCR2之拮抗作用可有益於治療移植後之器官 排斥。此外，研究已証實MCP-1/CCR2轴之瓦解係能夠延長 胰島移植物之存活（I Lee 等人 / 2003, 777 , 6929 ; R Abdi 等人，《//m/mmo/ 2004, 772, 767)。在大白鼠移植模式中，CCR2 與MCP_1係經証實在發展移植物脈管病之移植物中被向上 調節（K Horiguchi 等人，J 好以的 7>肌甲/(2批 2002, 27，1090)。在 另一項研究中，抗-MCP-1基因療法會減弱移植物脈管病（A Saiura 等人，TTzramZ?及b/ 2004, 24，1886) 〇 —項研 究係描述藉由MCP_1之阻斷，抑制實驗靜脈移植物新血管内 122878 -16- 200821301 膜形成（H Tatewaki 等人，J Foyc Λ/rg· 2007, 45, 1236)。 其他研究已証實MCP-1/CCR2交互作用之拮抗作用，在治 療氣喘上之潛在治療價值。在卵清蛋白激發之老鼠中， MCP-1與中和抗體之多價螯合作用，會造成枝氣管高回應性 與發炎之顯著降低（Jose-Angel Gonzalo等人，J·五:φ· MM. 1998, 7紙157)。已証實可以經過對MCP-1之抗體之投藥，在曼氏 裂體吸蟲（Schistosoma mansoni)卵激發之老鼠中降低過敏性氣 道發炎（Nicholas W· Lukacs 等人，J； /mmw加/. 1997, 75S，4398)。與 此一致，MCP-1 老鼠顯示降低對於以曼氏裂體吸蟲卵激 發之回應（Bao Lu 等人，J· 1998, M7, 601)。 其他研究已証實MCP-1/CCR2交互作用之拮抗作用，在治 療腎臟疾病上之潛在治療價值。在絲球體性腎炎之老鼠模 式中，MCP-1用抗體之投藥，會造成顯著降低血管球新月體 形成及第I型膠原之沉積（Clare M· Lloyd等人，J. βφ. 1997, 7兑371)。此外，具有經引致之毒腎血清腎炎之MCP-1 -/-老 鼠，比其MCP-1 +/+相對物，顯示顯著較少之管狀傷害（Gregory Η· Tesch 等人，J： C/k /m^i. 1999,川3, 73)。 數項研究已証實MCP-1/CCR2交互作用之拮抗作用，在治 療系統紅斑狼瘡上之潛在治療價值。CCR2+老鼠係在系統 性紅斑狼瘡之老鼠模式中，相對於其WT相對物，顯示延長 之存活期與降低之腎病（G· Perez de Lema 2005, 7 A 3592)。此等數據係與關於MCP-1基因缺失之最近研 究中所發現改善疾病之活性（S. Shimizu等人及/zewm(加fogy (Οχ/or必 2004, 43, 1121 ; Gregory Η· Tesch 等人，J· Exp. Mec/· 1999, /P0， 122878 -17- 200821301 1813)，或在狼瘡之齧齒動物模式中CCR2肽拮抗劑之投藥（Η. Hasegawa等人，粼夢爻典屑满病，2003,你，2555) —致。 相對於未患病之迴腸，CCR2+固有層淋巴細胞之顯著30 倍增加係被發現於得自克隆氏病患之小腸中（S· J· Connor等 人2004, 53, 1287)。亦應注意的是，相對於對照組，在患 有活性克隆氏病之病患中，於循環CCR2+/CD14+/CD56+單細 胞之子集中有擴大現象。數項齧齒動物研究已証實MCP-1/ CCR2交互作用之拮抗作用，在治療克隆氏病/結腸炎上之 潛在治療價值。CCR-2 -/-老鼠係被保護而免於葡聚醣硫酸鈉 所引致結腸炎之作用（Pietro G. Andres 等人，《/· 7mmzmo/· 2000, 6303)。CCR2、CCR5及CXCR3之小分子拮抗劑（老鼠結合親 和力個別=24, 236及369 nM)之投藥亦會保護抵抗葡聚醣硫 酸納弓丨致之結腸炎（H. Tokuyama等人/批Tmmw如/. 2005，77, 1023)。最後，MCP-1-/-老鼠係在結腸炎之附著素所引致模式 中顯示實質上降低之結腸傷害（巨觀與組織學兩者）（W· I· Khm 等人，Am. J· Physiol· Gastrointest· Liver Physiol· 2QQ6，291， G803)。 兩份報告描述MCP-1在患有炎性腸疾病之病患之腸上皮 細胞與腸黏膜中之過度表現（H. C· Reinecker等人， Gosirae咐erafogy 1995，川<5, 40，與 Michael C· Grimm 等人，J· Lewfec. 5幻/· 1996, 59, 804)。 一項研究係描述MCP-1基因中之啟動子多晶型現象與硬 皮病（系統硬化）之締合作用（S Karrer等人，J Twve对Dmwato/· 2005, 7M，92)。在組織纖維變性之相關模式中，CCR2/MCP-1 122878 -18 - 200821301 軸之抑制會降低在皮膚（T Yamamoto與K Nishioka，J /w⑵ί Dermato/，2003，72/，510 ; AM Ferreira 等人，/ 2006, /2(5，1900)、肺臟（T Okuma 等人，J Pa%o/. 2004，2iW，594 ; M Gharaee-Kermani 等人，細處活貪 2003, 24, 266)、腎臟（K Kitagawa 專尺，Am J Pathol· 2QQ4, 165, 23Ί ·，Ύ Waddi 專尺，J Am Soc Nephrol 2004, /5, 940)、心臟（S Hayashidani 等人，C/rcw/油2003, 70S，2134) 及肝臟（S Tsuruta等人，/咐J Mo/ MM 2004, W，837)中之纖維變 性。 / ‘· % 一項研究已証實MCP-1/CCR2交互作用之拮抗作用，在治 療肺胞炎上之潛在治療價值。當具有IgA免疫複合肺臟傷害 之大白鼠，以靜脈内方式使用經培養以抵抗大白鼠MCP-1 (JE)之抗體治療時，肺胞炎之徵候係被部份減輕（Michael L· Jones 等人，J· ImmunoL 1992，149, 2147)。 數項研究已証實MCP-1/CCR2交互作用之拮抗作用，在治 療癌症上之潛在治療價值（回顧於·· M· J· Craig與R· D· Loberg， 她2006, 25, 611 ; I· Conti 與 Β· Rollins，痛症立 # κ ## 論 #2004，149 ; R· Giles 與 R· D· Loberg，Cwrr· Dn/g rarg如2006, <5, 659中）。當帶有人類乳房癌細胞之免疫不全老 鼠係以抗-MCP-1抗體治療時，發現肺臟微轉移之抑制與存 活期之增加（Rosalba Salcedo 等人，2000, 34-40)。使用人 類臨床腫瘤試樣，CCR2表現係與前列腺癌症進展有關聯（Υ· Lu 等人，J· Ce". 2007, 70人 676)。於活體外，MCP-1 表現 已被証實會媒介前列腺癌細胞生長與侵入（Y. Lu等人， Prostate 2006，（5(5，1311);再者，藉由前列腺癌細胞表現之 122878 -19- 200821301 MCP-l，會引致關於骨質耗損之人類骨髓原始粒子（Υ· Lu等 人，及從 2007, 67, 3646) 〇 多項研究已描述MCP-1/CCR2交互作用之拮抗作用，在治 療再狹窄上之潛在治療價值。在人類中，MCP-1含量係直接 地與再狹窄之危險產生關聯（F· Cipollone等人，」rfer/osc/er. TTzramh 所〇/· 2001，27, 327)。缺乏 CCR2 或 MCP-l 之老鼠係 顯示動脈損傷後之血管内膜面積與血管内膜/媒質比例之 降低（相對於野生型小動物夥伴）(Merce Roque等人，drier/oyc/er· Thromb. Vase. Biol 2002, 22, 554 ； A. Schober ^ A ? Circ. Res. 2004, 95, 1125 ; W_ J. Kim 等人，所所所/?烈 Cbmmzm. 2003, 370，936) 〇 在老鼠中，MCP-l之顯性負抑制劑在骨骼肌中之轉移感染（Κ· Egashira等人，CVrc.及烈.2002，90，1167)亦會降低動脈損傷後之 血管内膜增生。CCR2使用中和抗體之阻抑會於放置支架在 靈長類動物中之後，降低新血管内膜增生（C. Horvath等人， C/rc_ 办又 2002, 90，488) 〇 兩份報告描述具有經引致腦部創傷之MCP-1大白鼠之過 度表現（J. S. King 等人，J· 1994，5(5，127，與 Joan W.
Berman 等人，《/· 7mmwm?/· 1996，/5(5，3017)。此外，研究已 Ί正實 CCR2+(0· B· Dimitrijevic 等人，Λτο姑 2007,於，1345)與 MCP-Γ’·兩 種老鼠（Ρ· M. Hughes 等人，c/ CfereZ?· F/cw 2002, 22, 308) 係被部份保護而免於絕血/再灌注損傷。 已知單細胞/巨嗟細胞係在神經病原性疼痛之發展上扮 演一項重要角色（Liu T，van Rooijen N，Tracey DJ，2000，你， 25)。與此概念一致，關於CCR2在治療炎性與神經病原性兩 122878 -20- 200821301 種疼痛上之潛在角色，已於最近經描述。CCR2+老鼠，相 對於其WT相對物，係顯示對炎性疼痛之改變回應，包括足 底内福馬林注射後之降低疼痛行為，與足底内CFA注射後 之稍微降低機械感覺異常（C· Abbadie等人，/Voc. iVaA dead. 5W., C/似2003, 7⑽，7947)。此外，CCR2+老鼠並未於坐骨神經損傷 後展示顯著之機械感覺異常。同樣地，小分子CCR2拮抗劑 會在口服投藥後，降低機械感覺異常至損傷前程度之〜80% (C. Abbadie，J. A. Lindia 及 H. Wang，WO PCT 110376, 2004)。 一項研究描述MCP-1在絕血性心肌病上之關鍵角色（Ν· G. rangogiannis 等人，CYrcw/油Vw20〇7，584)。另一項研究描述在 MCP-1之抑制後，實驗心臟衰竭之減弱（S Hayashidani等人， Cz>rw/油·<9π2003，/似，2134)。 其他研究已提供MCP-1在未於上文提及之各種疾病狀態 中被過度表現之証據。此等報告係提供相關証據顯示MCP-1 拮抗劑可為此種疾病之有用治療劑。另一項研究已証實 MCP-1在齧齒動物心臟同種移植物中之過度表現，這指出 MCP-1在移植物動脈硬化之發病原理上之角色（Mary Ε. Russell f A ? Proc. Natl. Acad Set USA 19935 90, 6086) 〇 MCP-1 ^ 度表現，已被發現於患有自發性肺纖維變性病患之肺臟内 皮細胞中（Harry N. Antoniades 等人，尸rac· TVai/· 5W. t/似 1992, 双5371)。同樣地，MCP-1之過度表現已被發現於患有牛皮 癬病患之皮膚中（M· Deleuran 等人，J· Dermato/· *SW· 1996，73, 228，與 R_ Gillitzer 等人，J· 乃奶沉加/· 1993, 707，127)。與 CCR2+細胞之優勢有相互關係之發現亦已被報告（C· 122878 -21 - 200821301
Vestergaard 等人，dcto Z)erm. 2004,抑，353)。最後，最近之 報告已証實MCP-1係被過度表現於患有HIV-1有關聯癡呆症 病患之腦部與腦脊髓液中（Alfredo Garzino-Demo, WO 99/46991)。 此外，CCR2多晶型現象已被証實至少在病患之一個子集 中與肉狀瘤病有關聯（R Spagnolo等人，及⑵/价CWi Care Afei· 2003, 7肋，1162)。 亦應注意的是，CCR-2已牵連作為一些HIV菌種之共受體 (B. J. Doranz 等人，CW/ 1996,汜，1149)。亦已測定出利用 CCR-2 作為HIV共受體，可與疾病進展產生關聯（Ruth I. Connor等人， /· Med 1997, 621)。此項發現係與最近之發現一致， 後述發現係為CCR-2突變種CCR2-64I之存在，係與HIV在人 類個體群中之延遲展開有正關聯性（Michael W· Smith等人， 6W奶ce 1997, 277, 959)。雖然MCP-1未曾牵涉此等過程，但可 能的情況是，經由結合至CCR-2而發生作用之MCP-1拮抗劑， 可具有在HIV感染之病患中，延遲此疾病進展至AIDS之有 利治療作用。 應注意的是，CCR2亦為人類趨化因子MCP-2、MCP-3及 MCP-4 之受體（Luster £叹· J· Med 1998, 33S，436-445)。由於本 文中所述之新穎式（I)化合物會藉由結合至CCR-2受體，而拮 抗MCP-1，故此等式（I)化合物亦可為MCP-2、MCP-3及MCP-4 被CCR-2所媒介作用之有效拮抗劑。因此，當於本文中指稱 ’’MCP-1之拮抗作用π時，係假定其係相當於’’CCR-2之趨化因 子刺激之拮抗作用π。因此，會調節趨化因子活性之化合物 可証實在治療炎性、過敏性、自身免疫、代謝、癌症及/ 122878 -22- 200821301 或心血管疾病上之廣範圍利用十生。專利申請案公報 體〇〇蕭5〇〇 A1 (併於本文供參考，且歸屬於本案申請 係揭示經由CCR2調節MCIM、MCP-2、Mcp_3及Mcp_4 ^生之 化合物。此參考資料亦揭示製備此等化合物之各種方法， 包括多步驟合成，其包括保護基之引進與後續移除。/ -般期望發現具有經改良藥理學特性之新穎化合物，盥 已知趨化因子調節劑作比較。例如，—般期望發現具有經 〇改良CCR_2抑制活性與對CCR_2相對於其他G蛋白質_偶合受 體（意即5HT2A受體）之選擇性之新m匕合物。一般亦期望發 現具有-或多種下述種類中之有利與經改良特性之化: 物·· ⑷醫藥性質（意即溶解度、滲透性、對持續釋出配方之 可順從性）； (b)劑量需要量（例如較低劑量及/或每曰一次服藥” ⑷會降低血、液濃度峰頂至峰谷特性之因素（意即清除 率及/或分佈之體積）； ⑷會增加活性藥物對受體之濃度之因素（意即蛋白質 結合、分佈之體積）； 、 (e)會降低臨床藥物，物交互作用傾向之因素（細胞色 素P450酵素抑制或誘發，譬如cyp2D6抑制，參閱GK_w, J.D. Spence, D.G· Bailey’ C/zk 户心"腫油·喊 2000，处 41 _57，其係據 此併於本文供參考）； 八 ①會降低不利副作用可能性之因素（例如除了 g蛋白 質-偶合受體以外之藥理學選擇性、潛在化學或代謝反應 122878 -23- 200821301 性、受到限制之CNS穿透及/或離子通道選擇性）。特別期 望發現具有所要前述藥理學特性組合之化合物。 於此項技藝中一般亦期望提供製備此種化合物之新穎及 /或經改良方法。此等方法之特徵可為（並非限制）a)容易修 改成較大規模生產，譬如試驗工廠或製造規模；b)能夠改 良純度（包括對掌性純度）、安定性及/或中間物及/或最後 化合物之容易處理性之處理步驟及/或技術；及/或〇)較少 處理步驟。 f、 【發明内容】 本發明係提供MCP-1受體活性之新穎拮抗劑或部份催動 劑/拮抗劑：N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁基胺基>2_((S>2_酮基 3 (6 (一氟甲基 >奎嗤琳冬基胺基）四氫峨洛小基）環己基）乙醯 胺，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，具有 所要藥理學特性之令人意外組合。亦提供本發明之結晶 型。含有彼等之醫藥組合物，及使用彼等作為藥劑以治療 ( 炎性疾病、過敏性、自身免疫、代謝、癌症及/或心血管疾 病之方法，亦為本發明之目的。本揭示内容亦提供製備式 CO化合物之方法，該化合物包括N-((1R，2S，5R>5_(第三_丁基胺 基）-2_((S)-2-酮基冰(6•(三氟曱基 >奎唑啉冰基胺基）四氫吡咯小 基）環己基）乙醢胺： 122878 -24- 200821301
R，N、r9
I 其中R1，R8, R9, R10及O均如本文中所述。本文亦提供一 些化合物，其係為此方法之有用中間物。 本發明揭示内容亦提供N-((lR，2S，5R)_5-(第三-丁基胺基>2_ ((S)-2_酮基-3-(6-(三氟甲基 >查唑啉斗基胺基）四氫吡咯+基）環 己基）乙醯胺或藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物於 藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療炎性疾病、過敏性、 自身免疫、代謝、癌症及/或心血管疾病。 詳細說明 本發明係提供MCP-1受體活性之新穎拮抗劑或部份催動 劑/拮抗劑：N-((lR，2S，5R)-5·(第三-丁基胺基>2_(⑻_2_酮基 -3-(6-(三氟曱基）喹唑啉_4_基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯 胺’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，具有 所要藥理學特性之令人意外組合。亦提供本發明之結晶型。 含有彼等之醫藥組合物，及使用彼等作為藥劑以治療炎性、 過敏性、自身免疫、代謝、癌症及/或心血管疾病之方法， 亦為本發明之目的。本發明亦提供製備式①化合物之方 法，該化合物包括N-((lR，2S，5R)_5-(第三-丁基胺基）_2-((S)-2-酮基 -3-(6-(三氟甲基）喳唑啉_4_基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯 胺： 122878 -25- 200821301
二 Η 丫 Rio R，'R9
I 其中R，R8，R9，ri 〇及均如本文中所述。本文亦提供一 些化合物，其係為此方法之有用中間物。 f N-((lR，2S，5R>5-(第三丁基胺基）_2_(⑻_2屬基 _3_(6_(三 i 甲基） 喳唑啉_4_基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺係令人意外 地证實所要藥理學特性之組合，包括令人驚訝之高度口服 生物利用率及高度地有效且具有優越安全性標準之適應徵 之組合。 证實足夠程度之細胞膜滲透性（口服生物利用率之一項 重要因素）之已知CCR2受體調節劑，譬如在2005年3月1〇日 公告之專利公報16日頒予，歸屬於 ( 本案申請人之美國專利7，163,937)中所揭示者，當藉由其 CCR2-結合能力（功效之一種度量方式）度量時，其係不充分 有效，及/或當藉由hERG與Na+離子通道研究度量時，其缺 少如藉由離子通道選擇性所指示之適當安全性標準。 對照上而言，如本文中藉由下文標題為，，比較藥理學特性，， 之段落中所提出之數據所示，相對較極性分子，n_《ir，2s，5r)_ 第二-丁基胺基）-2_(⑶j酮基j(6_(三氟甲基）喹唑啉冰基胺 基）四氫吡咯-1-基）環己基）乙醯胺，係証實令人驚訝之高度 細胞膜滲透性，而仍保持有效CCR2結合能力，伴隨著優越 122878 -26- 200821301 離子通道選擇性。 因此，本發明係提供具有經改良藥理學特性之新穎趨化 因子調節劑，預期其可用於治療炎性、過敏性、自身免疫、 代謝、癌症及/或心灰管疾病。 具鱧實施例 於一項具體實施例中，揭示内容係針對N_((1R，2S，5R)_5_(第 二-丁基胺基）-2-((S)-2-酮基-3-(6·(三氟甲基）喹唑啉冰基胺基） 四氫吡咯-1-基）環己基）乙醯胺，及其藥學上可接受之鹽。 另一項具體實施例為N-((lR，2S，5R)-5·(第三_丁基胺基）_2_(⑸· 2-酮基-3-(6-(三氟甲基）喳唑啉斗基胺基）四氫吡咯基）環己 基）乙醯胺自由態鹼之結晶型。 另一項具體實施例為N-((lR，2S，5R)-5-(第三_丁基胺基)_2_((s)_ 2-酮基_3_(6_(三I甲基 >奎唾啉·4_基胺基）四氫吡洛小基）環己 基）乙醯胺自由態驗之結晶型，其中結晶型包括Ν_2型式。 另一項具體實施例為Ν-2型式，其特徵為（或具有）實質上 等於下列之單位晶胞參數： 晶胞尺寸： a = 18.7240(4) b = 8.0171(2) c = 19.6568(5) α = 90 β = 114.935(2) γ = 90 V(A3)= 2675.7 (1) 122878 -27- 200821301 空間群PI 分子/單位晶胞2 其中該晶體係在約+22°C (RT)之溫度下。 另一項具體實施例為N_2型式，其特徵為（或具有）包含三 個或更多個2Θ值（CuKaA = i划A)之粉末㈣線繞㈣ 樣，該20值係選自5.5, 9山12山14 〇及19 2，在約攻之溫度 下。 另一項具體實施例為N-2型式，其特徵為（或具有）進一步 包含四個或更多個2Θ值（CuKd叫划A)之粉末χ_射線繞 射圖樣，該20值係選自包括5.5,9.15121514〇及192，在約22 °C之溫度下。 另一項具體實施例為N-2型式，其特徵為（或具有）實質上 如列示於表3中之部份原子座標。 另一項具體實施例為N_2型式，其特徵為（或具有）實質上 根據圖2之粉末X射線繞射圖樣。 另一項具體實施例為N-((lR，2S，5R)-5-(第三_丁基胺基>2_((s> 2-酮基-3-(6-(三氟甲基）峻唑啉-4-基胺基）四氫吡咯+基）環己 基）乙醯胺自由態鹼之結晶型，包括形式Η1·75·5 (175莫耳 水）’其特徵為於表1中所發現之單位晶胞參數；3或4或更 多個選自表9之2(9值（CiiKaA = 1.5418A);實質上如列示於表 4中之部分原子座標，及/或實質上根據圖3之粉末χ-射線繞 射圖樣。 另一項具體實施例為N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁基胺基）_2·(⑻_ 2-酮基_3_(6-(三氟甲基 >奎唾淋-4-基胺基）四氫p比π各小基）環己 122878 -28- 200821301 基）乙醯胺自由態鹼之結晶型，包括型式Η0·5-4 (半水合 物）’其特徵為於表i中所發現之單位晶胞參數；3或4或更 多個選自表9之20值（CuKca = 1.5418 A);實質上如列示於表 2中之部份原子座標，及/或實質上根據圖1之粉末射線繞 射圖樣。 另一項具體實施例為N-((lR，2S，5R)_5-(第三-丁基胺基)_2-((S)-2-酉同基-3-(6-(三氟甲基 >奎唑啉_4_基胺基）四氫吡咯小基）環己 f 基）乙醯胺自由態鹼之結晶型，包括型式E-1 (單-乙醇溶劑合 物）’其特徵為於表1中所發現之單位晶胞參數；3或4或更 多個選自表9之2<9值（CuKaA = 1.5418 A);實質上如列示於表 5中之部份原子座標，及/或實質上根據圖4之粉末χ_射線繞 射圖樣。 另一項具體實施例為N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁基胺基）-2-((S)-2-酉同基-3-(6-(二氟甲基）p奎嗤琳冰基胺基）四氫p比洛小基）環己 基）乙醯胺自由態鹼之結晶型，包括型式HAd (單_醋酸溶 ( 知彳合物）’其特徵為於表1中所發現之單位晶胞參數；3或4 或更多個選自表9之20值（CuKaA = 1.5418A);實質上如列示 於表6中之部份原子座標，及/或實質上根據圖5之粉末 射線繞射圖樣。 另一項具體實施例為N-((lR，2S，5R)-5·(第三-丁基胺基>2_((S)_ 2-酮基-3-(6-(三氟甲基 >奎唑啉斗基胺基）四氫吡咯小基）環己 基）乙胺自由態驗之結晶型圖樣，包括型式正八-丨（單-異丙 醇溶劑合物），其特徵為於表丨中所發現之單位晶胞參數； 3或4或更多個選自表9之20值（CuKaA = 1.5418A);及/或實 122878 -29- 200821301 質上如列示於表7中之部份原子座標。 另項具體實施例為N-((lR，2S，5R>5-(第三-丁基胺基）-2-((S)- 2酮基-3-(6-(二氟甲基）喳唑啉冰基胺基）四氫吡咯_卜基）環己 基）乙醯胺自由態鹼之結晶型，包括型式处〇_3 (單_r_丙二醇 ’谷劑合物特徵為於表1中所發現之單位晶胞參數；3 或4或更多個選自表9之2Θ值（ΟιΚαλ = 1·5418 A);實質上如
列丁於表8中之部份原子座標，及/或實質上根據圖6之粉 末X-射線繞射圖樣。 /另一項具體實施例為一種醫藥組合物，包含藥學上可接 受之載劑與實例之化合物。 項/、體實施例為一種調節趨化因子或趨化因子受體 活性之方法’丨包括對有需要之病患投予治療上有效量之 灵例化合物。 項具體實施例為一種調節CCR-2受體活性之方法，其 包括對有需要之病患投予治療上有效量之實例化合物。、 另項具體實施例為一種調節藉由CCR2受體所媒介之 1 MCP_2、MCPd與MCP-4及MCP-5活性之方法，发勺 括對有需要之病患投予治療上有效量之實例化合物。 對:項具體實施例為一種調節齡1活性之方法，其包括 :要之病患投予治療上有效量之實例化合物。 員具體實施例為—種抑制CCR2與CCR5 其包括對有需要之、忘电机t 丨王 < 方法， $患扠予治療上有效量之實例化合物。 〜體實施例為-種治療病症之方法，其包括 予°療上有效量之實例化合物，該病症係選 122878 -30- 200821301 自糖尿病、肥胖、代謝徵候蔟、中風、神經病原性疼痛、 絕血性心肌病、牛皮癖、高血壓、硬皮病、f關節炎、動 脈瘤、發熱、心血管疾㉟、克隆氏病、#血性心衰竭、自 身免疫疾病、HIV感染、與膽有關聯之癡呆症、牛皮癖、 自發性肺纖維變性、移植物動脈硬化、物理上或化學上引 致之腦部創傷、炎性腸疾病、肺胞炎、結腸炎、系統性紅 斑狼瘡、#1^清腎炎、絲球體性腎炎、氣喘、多發性硬 化、動脈粥瘤硬化、脈管炎、易受傷害斑、風濕性關節炎、 再狹乍靜脈新血官内膜增生、滲析-移植物新企管内膜增 生、動脈靜脈旁路血管内膜增生、器官移植、慢性同種移 植腎病及癌症。 另-項具體實施例為—種治療病症之方法，其包括對有 需要之病患投予治療上有效量之實例化合物，纟中該病症 係選自糖尿病、肥胖、克隆氏病、牛皮癖、自發性肺纖維 ，性、移植物動脈硬化、物理上或化學上引致之腦部創傷、 、主跃腸疾病肺胞炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、毒腎血 月月人絲、球體性腎炎、氣喘、多發性硬化、動脈粥瘤硬 化與風濕性關節炎、再狹窄、器官移植及癌症。 ♦另項具體實施例為—種治療病症之方法，其包括對有 :::病患投予治療上有效量之實例化合物，纟中該病症 係選自糖尿病、月眩 ^ ^ 體性腎炎、多^ 統性紅斑狼瘡、絲球 發性硬化、動脈粥瘤硬化、再狹窄及器官移 植0 另 項具體實施例為一種治療病症 之方法，其包括對有 122878 -31 - 200821301 需要之病患投予治療上有效量之實例化合物，纟中該病症 係、自夕發性硬化、動脈粥瘤硬化、克隆氏病及糖尿病。 另-項具體實施例為一種治療病症之方法，其包括對有 需要之病患投予治療上有效量之實例化合物，纟中該病症 係選自再狹窄、H官移植及癌症。 另項具體實施例為一種治療糖尿病之方法，其包括對 有需要之病患投予治療上有效量之實例化合物。 ( \ 一項具體實施例為-種治療克隆氏病之方法，其包括 對有而要之病患投予治療上有效量之實例化合物。 另一項具體實施例為一種治療多發性硬化之方法，其包 括對有需要之病患投予治療上有效量之實例化合物。 另一項具體實施例為一種治療動脈粥瘤硬化之方法，其 包括對有需要之病患投予治療上有效量之實例化合物。 另-項具體實施例為一種治療再狹窄之方法，其包括對 有而要之病患投予治療上有效量之實例化合物。 另-項具體實施例為一種治療器官移植之方法，其包括 對有需要之病患投予治療上有效量之實例化合物。 另一項具體實施例為_種治療癌症之方法， 需要之病患投予治療上有效量之實例化合物，括對有 其中癌症係 登另一項具體實施例為一種治療癌症之方法 k自礼癌、肝癌、前列腺癌及黑色素瘤。 、另-項具體實施例為一種治療炎性、過敏十生、 代謝、癌症及/或心血管东 ^ 串 s疾病之方法，其包括對有需要之」 %、杈予治療上有效量之實例化合物 122878 -32- 200821301 另一項具體實施例為一種、;Λ瘩 禋/σ療至少部份藉由CCR-2所媒 介之炎性、過敏性、自身 疫代δ射、癌症及/或心血管疾 病之方法’其包括對有雷嚴夕、广虫n 丁韦而要之病患投予治療上有效量之實 例化合物。 另-項具體實施例為—種調節⑽活性之方法，其包括 對有需要之病患投予治療上有效量之實例化合物。
另一項具體實施例為一種調節藉由咖5受體所媒介之 MPW與RANTES㈣之方法’其包括對有需要之病患投予 治療上有效量之實例化合物。 另-項具體實施例為實例之化合物，用於製備藥劑以治 療糖尿病、肥胖、代謝徵候鎮、中風、神經病原性疼痛、 絕血性心肌病、牛皮癬、高血壓、硬皮病、 脈瘤、發熱、心企管疾病、克隆氏病、#血性心衰竭、自 身免疫疾病、HIV感染、與HIV有關聯之癡呆症、牛皮癖、 自發性肺纖維變性、移植物動脈硬化、物理上或化學上引 (致之腦部創傷、炎性腸疾病、肺胞炎、結腸炎、系統性紅 斑狼瘡、毒腎企清腎炎、絲球體性腎炎、氣喘、多發性硬 化、動脈粥瘤硬化、脈管炎、易受傷害斑、風濕性關^炎、 再狹窄、靜脈新血管内膜增生、滲析_移植物新血管内膜增 生、動脈-靜脈旁路血管内膜增生、器官移植、慢性同種^ 植腎病及癌症。 另一項具體實施例為實例之化合物，供使用於治療上。 本發明可在未偏離其精神或基本特質下，以其他特定形 式具體表現。本發明亦涵蓋本文所指出本發明之替代方面 122878 -33- 200821301
與具體實施例之所有組合。應明瞭的是，任何且所有具體 實施例，均可搭配任何其他具體實施例，以描述本發明之 其他具體實施例。再者，一項具體實施例之任何構件（包括 較佳方面）’係意欲與來自任何具體實施例之任何與所有其 他構件合併’以描述其他具體實施例。 方法具體實施例 本發明揭示内谷亦提供製造式I化合物之新穎方法：
ο γο R1 R9 / z /R8 L 括 N-((lR，；2S，5R)-5-(第三-丁基胺基）_2_((s)_2_酮基 _3_(6_(三氟甲 基>4唑啉-4-基胺基）四氫吡咯+基）環己基）乙醯胺，或其藥 學上可接受之鹽。 於第1項具體實施例中，本發明揭示内容係提供製備式 IV化合物之新穎方法，此方法包括： 使結構III之胺基酸衍生物或其鹽，與式π環己酮或其鹽 偶合（參閱^)200502^00中之製備），而得具有經取代之酿^ 侧鏈之結構IV化合物或其鹽 122878 -34- 200821301
11 III IV 其中：
Ra與Rb係獨立為Cb6烷氧基； ^ 或Ra與Rb和彼等均連接之碳一起合併，以形成羰基、硫 代幾基、環狀縮醛或環狀硫代縮醛，其中環狀縮醛或環狀 硫代縮醛係選自-αζ-ο•與各z-s-，z 為-(ct! τ2 )2 -、-(ct! τ2 )3 - 或W(T3)M，且丁1，丁2及Τ3,在每一存在處，係獨立選自氫、 Ch烧基、c2_4浠基、鹵素、經基、氰基、硝基、、〇Cn 烷基、OCF3及C(=0)C1M烷基(^，^及！^較佳係各為氫）；
Ri、R2及R3係獨立為氳或胺-保護基； [； 心為低碳Cl · 6烧基或視情況經取代之爷基； Y 為鹵素、SMe、8(]^疒1112或08021113 ; V為OH、鹵素或〇s〇2 Rn ; h 2 為氫、q 6 烷基、_(ch2 )c(0)0Cl - 6 烷基或 _(Ch2 )c(〇)〇Ci 6 烷基；且
Ru在每一存在處係為Cl 6烷基。 較佳胺-保護基係為可經由水解作用或氫解作用，在標準 條件下被移除之基團。此種基團係包括但不限於爷氧幾基 (Cbz)、第二-丁氧羰基(B〇c)、苐基甲基氧基羰基（FM〇c)、 122878 -35- 200821301 苄基(Bn)或對-甲氧基苄基(PMB)。更佳為cbz、BOC或Bn基 團（尤其是Cbz與Bn)。 於第2項具體實施例中，本發明揭示内容係提供新穎方 法 其中：
Ra與Rb和彼等均連接之碳一起合併，以形成魏基或1，3_二 氧伍圜（尤其是1，3-二氧伍圜）；
Ri為氫； R2 為 Cbz ; R3為氫； R4為- 6烧基； Y 為 S(Me);且 V 為 〇H 〇 於第3項具體實施例中，其中γ為_SMe，揭示内容係提供 一種方法，其進一步包括使式IV化合物以基團RuX烷基 化，其中X為鹵素，以形成其锍鹽。烷基化劑較佳為碘化 甲烷。 ^ 於第4項具體實施例中，揭示内容係提供一種方法，其 中式IV環己酮為甲苯磺酸鹽。 於第5項具體實施例中，揭示内容係提供一種方法，其 中式IV化合物為锍鹽。 於第6項具體實施例中，揭示内容係提供一種方法，其 中偶合係在惰性大氣下，譬如氮或氬（較佳為氮），於非質 子[生’谷劑中進行，譬如丙腈、醋酸異丙酯、醋酸正_ 丁酯、 122878 -36 · 200821301 第三-丁基醋酸鹽或乙腈（尤其是乙腈及/或醋酸乙酯）。 於第7項具體實施例中，揭示内容係提供一種方法，其 中偶合可經由使式II化合物與二醯亞胺偶合試劑，於活化 劑與三級胺驗存在下接觸而達成。二酿亞胺偶合試劑包括 例如EDAC之試劑。活化劑之實例包括11〇说（該術語包括其 水合物）與Nf，N’斗二甲胺基·批啶。三級胺鹼包括例如三乙 胺、N-N_二異丙基_N_乙胺及三正_丙基胺。 一 / 於第8項具體實施例令，揭示内容係提供一種方法，其 中二醯亞胺偶合試劑為EDAC，活化劑為職(該術語包括 其水合物）’而三級胺驗為三乙胺。 於第9項具體實施例中，揭示内容係提供一種方法，其 中式II化合物對二醯亞胺偶合試劑對活化劑對三級胺之莫 耳比，係個別為約一對約0.0904.50對約〇 9Μ·5〇對約2 〇〇至 3.00。^亥莫耳比較佳係個別為一對約⑽…1奶對約ο·%—〗】 及對約2.10至2.20。 於第10項具體實施例中’揭示内容係提供一種製備具有 酉旨部份基團之式V化合物之新穎方法：
V 此方法包括： 使式IV化合物之胺基酸衍生物或其鹽之侧鍵環化，而得 122878 -37- 200821301 具有酯部份基團之式v化合物。 於第η項具體實施例中，其中〜與〜係獨立為Ci_6烷氧 基’或Ra與Rb和彼等均連接之碳一起合併，以形成硫代幾 基、環狀縮醛或環狀硫代縮醛，揭示内容係提供一種方法^ 其係視情況進-步包括使^與〜基團水解之步驟，以致使
RjRb和彼等均連接之碳—起合併，形成。水解可在 溶劑譬如丙嗣、丁酮、乙腈及異丙醇或其水溶液中進行， 且較佳係在丙酮水溶液中進行。水解步驟較佳係跟 化步驟之後。 & ^第12項具體實施例中，揭示内容係提供—種方法，盆 中環化作用係經由使切化合物或其鹽，與驗 存 在下合併而進行。此種 剎存 酸鏠、碳酸鉀、第：丁醇I 但不限於碳酸絶、重碳 為碳酸铯。& — M鈉、六甲基二錢化鈉，且較佳 於第13項具體實施例中，揭 中環化作用係在惰性大患τ 谷係徒i、#方法，其 溶劑中進行，包括例如:不^ 甲基四氫限於刪〇 '卿、職、N-於第!4項且卜 （尤其是DMS〇及/或卿)。
化合物之方法·· 1不内各係提供一種製備式VI 122878 •38- 200821301
V
此方法包括： 二：，使式v化合物之醋部 恤度下水解，以形成化合物 ”至、力5。之 有=ΓΓ使用部份可溶混於水中之有機溶劑。較佳 為非環狀或環㈣類，包括丽、甲基丽、H -甲氧基乙院、1，4·二氧陸目，尤其是而。 或者，於第15項具體實施例中，其中R#Rb和彼等均連 接之原子起合併’以形成羰基，揭示内容係提供一種製 備式VII化合物之方法：
此方法包括： 使式Via化合物，HO-Z-OH，與式IV化合物（視情況當場） 於酸觸媒存在下反應，獲得式VII化合物， 122878 -39- 200821301
其中 Z為-(CTlT2)2-、-(CUV 或 A、丁2及Ts，在每一存在處，係獨立選自氫、 烯基、鹵素、羥基、氰基、硝其、^
較佳情況是，式Via化合物為乙二醇，且酸 選自氫、（ν4烷基、c2-4 πV4烷基、ocf3 績酸或其水合物。 且酸觸媒為對-甲苯 於第16項具體實施例中，揭示内容係提供一種製備式 化合物之方法：
此方法包括： 使式VII縮酮轉變成式VIII之中間物異氰酸酯。此轉變較 佳係經由Curtius重排進行。 於第17項具體實施例中，揭示内容係提供一種方法，其 中轉變步驟係經由Curtius重排進行，包括以下步驟： a) 將式VII之實質上無水溶液與鹼（鹼係為例如但不限於 烧基胺，尤其是三級胺，較佳為三乙胺）混合； b) 將鹵基曱酸酯（例如氣曱酸酯，較佳為i_Bu〇2 CC1)在約 _l〇°C至約〇°C之溫度下添加至溶液中，以形成式VII酸之混 合酐； 122878 -40- 200821301 e)將混合軒以疊氮化物試劑（較佳為随3)，於相轉移觸 媒（較佳為四烷基銨鹽，譬如四丁基溴化銨，在約5莫耳％ 下）存在下，在約-腕至約(TC之溫度下處理，以形成式她 酸基疊氮化物：
d)將式Vila醯基4氮化物之實質上無水溶液加#，以形成 相應之式VIII異氰酸S旨。酿基疊氮化物之實質上無水溶液較 佳係於分子篩上乾燥。 於第18項具體實施例中，揭示内容係提供一種製備具有 縮酮部份基團之式IX化合物之方法：
此方法包括： 使式VIII異氰酸酯（視情況當場）與式心〇c〇w化合物（例 如醋酸）’於其相應之酸酐（意即（Rloco)20)存在下接觸，以 形成式IX醯胺，其中·· 122878 -41 - 200821301
Ri 〇為Cb 6烧基（Ri 〇較佳為曱基）：且 W為OH或OCV6烷基。 於第19項具體實施例中，揭示内容係提供一種製備式χ 化合物之方法：
此方法包括： 使式IX醯胺之縮酮部份基團水解，以形成式X化合物。 縮酮水解條件與试劑係為熟諳此藝者所習知。水解作用較 佳係藉由將具有縮酮部份基團之化合物IX在有機溶劑（例 如丙酮）與鹽酸（約1N)中之溶液，於約45。〇至約55τ下加熱， 進行約2-4小時。 於第20項具體實施例中，揭示内容係提供一種製備式沿 化合物之方法： HRS2
R/N、R9 XI 此方法包括： 以還原方式使式χ化合物以式胺，於路易士酸， 接著於還原劑存在下胺化，以形成具有四氫吡咯酮胺部份 122878 -42- 200821301 基團之式XI化合物。 於第21項具體實施例中，揭示内容係提供一種方法，其 中以還原方式胺化係包括以下步驟·· a)將路易士酸（較佳為鈦試劑，包括但不限於Tic。(〇_異丙 基)2)，添加至化合物X與具有式之胺在非質子性溶 劑中之溶液内，以形成式XA之亞胺_烯胺：
r V / b)將式Xa之亞胺-烯胺以還原劑（較佳為硼烷硫化二甲 烷）處理，而得具有四氫吡咯酮胺部份基團之式沿化合物。 在前文步驟中，非質子性溶劑可為例如但不限於二氯甲烷、 乙腈、DMSO、DMFm基_四氫峨口各綱（較佳為二氯甲烧）。 於第22項具體實施例中，揭示内容係提供一種方法，其 中式HN(RS )(R9)之胺較佳為第三-丁基胺。 於第23項具體實施例中，揭示内容係提供—種製備式迎 化合物之方法： 122878 -43- 200821301
此方法包括： 使式I四氫峨π各酉同胺去除保冑，以％成式XU化合物。 於第24項具體實施例中，揭示内容係提供一種方法，其 中去除保心驟係經由使式迎化合物之溶液，於觸媒譬如 存在下氫化而進行。氫化作用較佳係在約加至約仙psg 下於洛』中，包括但不限於甲醇，在5〇/。應^觸媒上，於 約25°C下進行約二至約六小時。 於第25項具體實施例中，揭示内容係提供-種製備式] 化合物之方法，其包括使式χπ化合物與式化合物 偶合，而得式J化合物，其中： HET為3 14員雜芳基環，具有一至四個選自n、〇或$之 雜原子(較佳為一至三個雜原子’尤其是一至兩個氮原子) 在至少-個環中（HET較佳# 6_取叙峻哇啦_4_基，更佳為卜 二鼠甲基奎σ坐淋_各基）；且 為脫離基，選自㈣或⑽，其中為苯基，& 至7-員雜芳基，具有一或多個選自N、s或。之原子， 燒基或3·至7-員環烧基，其全部均視情況被一至三個選自： 素、cf3及Cl.6烧基之基團取代(LG較佳為_素，尤其是氯）。 於本文中使用之脫離基係包括但不限於譬如齒素、 122878 -44 - 200821301 磺酸鹽、九氣烧磺酸鹽、續酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氣甲烧 磺酸鹽之基團。較佳脫離基為鹵素或OSC^I^ 6，其中Ri 6為 苯基’ 5-至7-員雜芳基，具有一或多個選自n、S或0之原 子’ ci -6烧基或3-至7-員環烧基，其全部均視情況被一至三 個選自_素、CFS及（^·6烧基之基團取代。在最佳具體實施 例中，LG為鹵素，尤其是氯。 於第26項具體實施例中，揭示内容係提供一種製備式X 化合物之方法：
其包括以下步驟： 以水解劑，使式V化合物之酯部份基團在約_5至約5〇c之 溫度下水解，以形成化合物VI酸：
使式Via化合物，HO-Z-OH， 與式IV化合物（視情況當場） 於酸觸媒存在下反應，獲得具有羧酸部份基團之式VII化合 122878 •45- 200821301
VI
HO-Z-OH
Via /riR2 、N 乂。
5 使式Via化合物，HO-Z-OH (較佳為烷二，、 子’尤其是乙二 醇）’與式IV化合物（視情況當場），於酸觸媒（較佳為對^
苯續酸或其水合物）存在不反應’獲得具有羧酸部份基團之 式VII化合物： i
nrr
V 0
三 HO-Z-OH v\\C°2H -
VI 使式VII縮酮之羧酸部份基團轉變成式VIII之相應中間物 異氰酸醋：
VIII; 使式VIII異氰酸酯（視情況當場）與式Ri 0COW化合物（例 如醋酸），於其相應之酸酐（意即（Ri 〇 CO)2 Ο)存在下接觸，以 122878 -46 - 200821301 形成具有縮酮部份基團之式IX醯胺 、NRiR2 :0 Η
Ζ" 、N、^R10 τ Ο IX;及 以形成式X化合物 使式IX醢胺之縮_部份基團水解 OHXNN.cno
YO ο R1 X; 其中 心與R2係獨立為氫或胺_保護基； R4與Ri 〇係獨立為Q —烷基或視情況經取代之；基； 與R9係獨立為氫或Ci 6烷基； W為OH或〇(^-6烷基； z 為-(chl-、-(chl-或^^(了3)。4 ;且 A、A及a，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、 C2-4烯基、鹵素、羥基、氰基、硝基、cf3、OCi-4烷基、OCF: 及 C(=0)Ci - 4 院基。 於第27項具體實施例中，揭示内容係提供一種製備式X] 化合物之方法，其中： 122878 -47- 200821301 式VII化合物為（7R，8S)-8-((3S)-3-(((爷氧基）魏基）胺基）^自同義 -1-四氫吡咯基）-1，4_二氧螺[4.5]癸烷-7-羧酸或其鹽； 土 式Vila化合物為（(3S)_l-((7R，8S)-7·(疊氮基羰基）]4 - ^ ，一氧螺 [4.5]癸-8-基）-2-酮基各四氫吡咯基）胺基甲酸苄酯或其_ · 式VIII化合物為（(3S)-l-((7R，8S)-7_異氮酸基-1，4-二氧螺μ 八 -8-基）-2-酮基-3-四氫吡咯基）胺基甲酸苄酯或其鹽； 式IX化合物為（(3S)-l-((7R，8S)-7-乙酿胺基-1，4-二氧螺癸 -8-基）·2-酮基-3-四氫吡咯基）胺基甲酸芊酯或其鹽； 式X化合物為（(3S)-l-((lS，2R)-2-乙醯胺基-4·酮基環己基）_2-酮基-3-四氫吡咯基）胺基曱酸苄酯或其鹽；且 式XI化合物為（(3S)-l-((lS，2R，4R)-2-乙醯胺基斗(第三-丁基胺 基）環己基）-2-酮基-3-四氫吡咯基）胺基甲酸芊酯或其鹽。 於第28項具體實施例中，揭示内容係提供一種製備式I 化合物之方法：
122878 200821301
O^o 三 η hnr8r9 |^^NyRi〇 _ j. 〇 R，R9
Ξ H r，n、r9 此方法包括： 以水解劑（較佳為鹼金屬氫氧化物，尤其是氫氧化鈉）， 使式V化合物之酯部份基團水解，以形成式νι化合物； 使式Va化合物，Ηαζ-0Η，與式VI化合物，視情況當場 於酸觸媒（較佳為對呷苯磺酸或其水合物）存在下反應，而 得具有羧酸部份基團之式VII化合物； 使式VII縮酮之羧酸部份基團轉變，以形成相應之式νπι 中間物異氰酸酯； 使式VIII異氰酸酯，視情況當場與式Ri Q c〇w化合物（較佳 為醋酸），於其相應之酸酐（r1gc0)20 (較佳為醋酸酐）存在 下接觸’以形成具有縮酮部份基團之式IX醯胺； 使式IX醯胺之縮酮部份基團水解，以形成式X化合物； 及 以還原方式使式X化合物以式HNRsR9胺（較佳為第三_丁 基胺）’於路易士酸（較佳為鈦試劑，譬如Tick (0-異丙基）2 ) 存在下胺化，以形成具有四氫吡咯酮胺部份基團之式χι化 122878 -49- 200821301 合物； 使式XI四氫吡咯基胺去除保護，以形成式XII化合物；及 使式XII化合物與式
化合物偶合，而得式I化合 物； 其中： 心與112係獨立為氫或胺-保護基； &與Ri 〇係獨立為Q · $烷基或視情況經取代之芊基； Rs與R9係獨立為氫或C卜6烷基； W為OH或〇(^-6烷基；
A ' 丁2及T3，在每一存在處，係獨立選自氫、c卜4烷基、 C2-4烯基、_素、羥基、氰基、硝基、CF3、〇CH烷基、〇Cf3 及(:(=0)(^-4烷基（Z 較佳為-(ch2)2_); HET為3·14員雜芳基環，具有一至四個選自n、〇或s之 1 雜原子（較佳為一至三個雜原子，尤其是一至兩個氮原子） 在至少一個環中（ΗΕΤ較佳為6-取代之喹唑琳_4·基，更佳為6· 三氟曱基#奎峻淋_4_基）；且 LG為脫離基，選自鹵素或os〇2Ru，其中心6為苯基，5_ 至7-員雜芳基，具有一或多個選自n、s或〇之原子，Ci 6 燒基或3-至7-員環烧基’其全部均視情況被一至三個選自齒 素、CF^Cu烷基之基團取代（LG較佳為鹵素，尤其是氯）。 於第29項具體實施例中，揭示内容係提供式合物， 或其鹽： 122878 50- 200821301
Ο 其中：
Ri與R2係獨立選自氫，與胺_保護基，選自b〇c、cbz及芊 基（較佳情況是R〗為氫，且&為cbz);
A、A及&，在每一存在處，係獨立選自氫、c卜4烷基、 C2-4烯基、_素、羥基、氰基、硝基、cf3、〇Ch烷基、〇CF3 及 cpcoq _ 4 烷基（Z 較佳為-(CH2 )2 -)。 較佳式VI化合物為（lR，2S)-2-((S)_3-(苄氧幾基胺基）·2_酮基 四鼠外1： α各·1·基）-5-_基環己烧魏酸或其鹽。 於第30項具體實施例中，揭示内容係提供式VI化合物， 其係為（lR，2S)-2-((S>3-(芊氧羰基胺基）_2_glil基四氫吡咯小 基）-5_酮基環己烷羧酸或其鹽。 於第31項具體實施例中，揭示内容係提供新穎式VII化合 物，或其鹽：
122878 -51 - 200821301 其中：
Ri與R2係獨立選自氫，與胺_保護基，選自B〇C、Cbz及苄 基（較佳情況是Ri為氫，且為Cbz);
Τι、A及A，在每一存在處，係獨立選自氫、Ci4烷基、 C2·4烯基、鹵素、羥基、氰基、硝基、CF3、OCh烷基、OCF3 及 C(=〇)Ch 烧基（Z 較佳為 _(ch2 )2 _)。 較佳式νπ化合物為（7R，8S)-8-((3S)-3-(((芊氧基）幾基）胺基)-2· 酉同基-1·四氫，比咯基）+4二氧螺[4·5]癸烷尽羧酸。 於第32項具體實施例中，揭示内容係提供式VII化合物， 其係為（7R，8S)-8_((3S)_3-(((宇氧基）獄基）胺基）_2_酮基-1-四氫吡 洛基）_1，4_二氧螺[4·5]癸烷丨羧酸或其鹽。 於第33項具體實施例中，揭示内容係提供新穎式VIIa化 合物’或其鹽：
其中： ，且 R2 為 Cbz);
Ri與R2係獨立選自氫，與胺·保護基，選自B〇c、cbz及芊 基（較佳情況是Ri為氫，且 c 122878 -52- 200821301 Ζ 為-(CTi Τ2 )2 _、-(CT! Τ2 )3 -或
且 Τι、丁2及T3，在每一存在處，係獨立選自氫、c卜4烧基、 C2-4烯基、鹵素、羥基、氰基、硝基、CFs、〇cw烷基、〇Cf3 及CPOA _4烷基（z較佳為_(ch2)2·)。 較佳式\/1]^化合物為（(38)_1-((7氏88)_7-(疊氮基緩基)_1，4-二氧 螺[4.5]癸-8-基）-2-酮基-3-四氫吡洛基）胺基甲酸爷自旨。 ί 於第34項具體實施例中，揭示内容係提供式νπ&化合 物，其係為（(3S)-l-((7R，8S)-7-(疊氮基羰基）_M_二氧螺[4·5]癸各 基）-2-酮基-3-四氫吡咯基）胺基甲酸芊酯或其鹽。 於第35項具體實施例中，揭示内容係提供式合物， 或其鹽： ^^2
V 其中： 選自BOC、Cbz或苄
Ri與R2係獨立選自氫，與胺-保護基， 基（較佳情況是R!為氫，且R2為Cbz);
;且 、T2及T3，在每一存在處，係獨立選自氫、烷基、 C2-4婦基、鹵素、經基、氰基、硝基、cf3、〇CH烧基、〇cF3 及CPCOCh烷基（Z較佳為-(ch2)2-)。 122878 -53 - 200821301 較佳式VIII化合物為（(3S)小((7R，8S)-7-異氰酸基-1，4-二氧螺 [4.5]癸各基）-2·酮基_3-四氫吡咯基）胺基曱酸苄酯。 於第36項具體實施例中，揭示内容係提供式VIII化合物， 其係為（(3S)-l-((7R，8S)-7-異氰酸基·1，4-二氧螺[4.5]癸各基）-2酮 基-3_四氫吡咯基）胺基甲酸苄酯或其鹽。 於第37項具體實施例中，揭示内容係提供式IX化合物， 或其鹽：
其中：
Ri與R2係獨立選自氫，與胺-保護基，選自B〇c、Cbz或苄 基（較佳情況是&為氫，且r2為cbz);
Ti、A及I，在每一存在處，係獨立選自氫、q_4烷基、 C2-4烯基、鹵素、羥基、氰基、硝基、％、〇Ch烷基、〇CF3 及C(=〇)Ch烷基（Z較佳為_(ch2)2-);且 汉1〇為C〗-6烷基（較佳為甲基）。 較佳式IX化合物為（(3S>]K(7R，8S)_7_乙醯胺基义4_二氧螺 [4.5]癸冬基）_2_酮基-3_四氫吡咯基）胺基曱酸苄酯。 於第38項具體實施例中，揭示内容係提供式ιχ化合物， 122878 -54- 200821301 其係為（(3SH-((m，8S)_7-乙醯胺基-M_二氧螺[4 5]癸_8_基>2_嗣 基-3-四氫吡咯基）胺基甲酸苄酯或其鹽。 於第39項具體實施例中，揭示内容係提供式χ化合物， 或其鹽
其中： 心與^係獨立為氫，或胺-保護基，選自B〇c、Cbz&苄基；
Rl 〇為q .6燒基。 較佳情況是，&為氫，R2為Cbz，且R! G為甲基。較佳式X 化合物為（(3S)小((lS，2R)-2-乙醯胺基-4-酮基環己基）-2-酮基-3-四氫吡咯基）胺基甲酸芊酯。 於第40項具體實施例中，揭示内容係提供式χ化合物， 其係為（(3S)-l-((lS，2R)-2·乙醯胺基冬酮基環己基）-2-酮基-3-四 氫吡咯基）胺基甲酸苄酯或其鹽。 於第40項具體實施例中，揭示内容係提供式XI化合物， 或其鹽： 122878 -55- 200821301 严2 R8/%9
XI 其中：
Rl與匕係獨立為氫，或胺_保護基，選自B〇c、Cbz及苄基； 心與〜係獨立為氫或Ci6烧基；且 R10為c^6烷基。 較佳情況是，Ri為氫，R2為Cbz，R8為氫，R9為第三·丁 基’且Ri 〇為甲基。較佳式XI化合物為（(3S)小((lS，2R，4R)-2-乙 醯胺基冰(第三-丁基胺基）環己基）-2-g同基_3_四氫吡咯基）胺 基甲酸芊酯。 /
於第41項具體實施例中，揭示内容係提供式XI化合物， 其係為（(38)小((18,2艮4幻-2-乙醯胺基冰(第三-丁基胺基）環己 基基-3-四氫批v各基）胺基甲酸字1旨或其鹽。 於第42項具體實施例中’揭示内容係提供式xji化合物， 或其鹽：
R10 N、 R9 XII R8〆 其中： 122878 •56- 200821301
Ri為氫，或胺-保護基，選自BOC、Cbz及苄基；
Rs與R9係獨立為氫或Ci_6烷基；且 Rl〇為Cl - 6烧基。 較佳情況是’ &為氫，r8為氫，r9為第三丁基，且心〇 為甲基。較佳式XII化合物為N-((1R，2S，5R)_2-((3S)各胺基-2-酮基 小四氫峨咯基）_5-(第三-丁基胺基）環己基）乙醯胺。 於第43項具體實施例中，揭示内容係提供式幻〗化合物， 其係為N-((lR，2S，5R)_2-((3S)-3-胺基-2-i同基-1-四氫p比0各基）_5_(第 三·丁基胺基）環己基）乙醯胺或其鹽。 於第44項具體實施例中，揭示内容係提供選自以下之化 合物： (7R，8S)-H(3S)_3-(((苄氧基）魏基）胺基冷酮基_丨_四氫吡咯 基）-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-7-羧酸或其鹽； ((3S)-l-((7R，8S)-7-(豐氮基幾基）-1，4_二氧螺[4·5]癸各基）_2_|同基 -3_四氫吡咯基）胺基曱酸苄酯或其鹽； ((3S)_H(7R，8S)_7-異氰酸基-1，4-二氧螺[4 5]癸 _8•基）_2_酮基·3_ 四氫吡咯基）胺基甲酸苄酯或其鹽； ((3S)-1-((7R，8S)_7-乙醯胺基-1，4-二氧螺[4·5]癸·8_基）_2•酮基 _3_ 四氫吡咯基）胺基曱酸苄酯或其鹽； ((3S)-l-((lS，2R)-2-乙酿胺基-4-_基環己基）_2•酮基_3_四氫批 咯基）胺基曱酸苄酯或其鹽；及 ((3S)小((1S，2R，4R)-2-乙酿胺基_4-(第三-丁基胺基）環己基>2_ 嗣基_3·四氮p比洛基）胺基曱酸卞S旨或其鹽。 於45項具體實施例中’揭示内容係提供一種方法，其中： 122878 -57- 200821301 式VII化合物為（7R，8S)-8-((3S)-3-(((芊氧基）幾基）胺基）明基 -1-四氫p比洛基）-1，4-二氧螺[4.5]癸燒·7-缓酸或其鹽； 式Vila化合物為（(3S)-l-((7R，8S)-7-(疊氮基幾基）_Μ_二氧螺 [4.5]癸-8-基）-2-酮基-3-四氫峨嘻基）胺基甲酸爷g旨或其_ · 式VIII化合物為（(3S)-l-((7R，8S)-7-異氰酸基_M_二氧螺[4.5]癸 -8·基）-2·明基-3-四鼠p比洛基）胺基甲酸爷g旨或其鹽； 式IX化合物為（(3S)-1-((7R，8S)_7·乙醯胺基-二氧螺[4•习癸 -8-基）-2-酮基-3-四氫p比洛基）胺基甲酸爷酯或其鹽，· 式X化合物為（(3S)-l-((lS，2R)-2-乙醯胺基—4-酮基環己美）2 酮基-3-四氫吡咯基）胺基甲酸芊酯或其鹽；且 式XI化合物為（(3S)-1-((1S，2R，4R)_2-乙醯胺基斗(第三_丁基胺 基）環己基）-2-酮基-3-四氫外I： u各基）胺基甲酸苄酯或其_。 於第46項具體實施例中，揭示内容係提供一種方法，其 中式I化合物為N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁基胺基）_2_((s)_2•酮基 -3-(6-(二氟甲基）p奎唑淋冰基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯 胺或其鹽。 本發明可在未偏離其精神或基本特質下，以其他特定形 式具體表現。因此，上述具體實施例不應被認為是限制。 本發明之任何與所有具體實施例，均可搭配任何其他一或 多項具體實施例，以描述其他具體實施例。具體實施例之 各個別構件（包括較佳方面）係為其自有獨立具體實施例。 再者，一項具體實施例之任何構件，係意欲與來自任何具 體實施例之任何與所有其他構件合併，以描述其他具體實 施例。此外，本發明係涵蓋本文所指出本發明之不/同具體 122878 -58- 200821301 5兒明例及實例之組合。 實施例、部份具體實施例、定義 定義 =係為本專利說明書與隨文所附請求項中所使用術語 之疋義。對本文中基團或術語所提供之最初定義，在整個 本專利說明書與請求項中係適用於該基團或術語，個別地 或作為另一種基團之一部份，除非另有指出。 f \
i K ”烷基"-詞係指直鏈或分枝鏈烴基，具有】至12個碳原 子，較佳為46個碳原子。當數目以下標出現在符號"c" 之後時’ I亥下標係更明確地界定特定基團可含有之碳原子 數。例如，”Ch烧基"係指具有一至六個碳原子之直鍵與分 枝鏈烷基，譬如甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正-丁基、 第二-丁基、正-戊基等等。下標"〇"係指一個鍵結。因此， 羥基（C〇_2)烷基或（c0_2)羥烷基術語係包括羥基、羥甲基及羥 乙基。烷基可被一至三個基團取代，取代基選自（c^6)烷基、 (C2-6)烯基、羥基、_素、氰基 '硝基、Cf3、〇(CH烷基）、 OCF3、C(=O)H、C(=0)(Ch烷基）、C02H、COdCu烷基）、 NHCC^Ch 烷基）、-S(Ch 烷基）、NH2、ΝΗγΗ 烷基）、n(Ch 烧基)2、N(CH3)3+、SOdCH烷基）、C(=0)(Ch次烷基)nh2、 CPOXCh次烷基）NH(烷基）、cpOXCw次烷基烷 基)2、C3-7環烷基、苯基、芊基、苯基乙基、苯基氧基、苄 氧基、莕基、四-至七·員雜環基及/或五-至六·員雜芳基。 當經取代之烷基係被芳基、雜環基、環烷基或雜芳基取代 時，該環狀系統均如下文定義，且因此可具有零、一、二 或三個取代基’亦如下文定義。 122878 -59- 200821301 當烷基"一詞係與另一種基團一起使用時，譬如在"芳烷 基中，此搭配係更明確地定義經取代烷基將含有之取代基 之一。例如，”芳烷基”係指如上文定義之經取代烷基，其 中至少一個取代基為芳基，譬如苄基。因此，芳基％_4) 烷基碉包括具有至少一個芳基取代基之經取代低碳烷 基，且亦包括直接結合至另一個基團之芳基，意即芳基 烧基。 烯基一詞係指直鏈或分枝鏈烴基，具有2至12個碳原 子及至少一個雙鍵。2至6個碳原子且具有一個雙鍵之烯基 為最佳。烯基可如上文關於烷基所述經取代。 Π炔基” 一詞係指直鏈或分枝鏈烴基，具有2至12個碳原 子及至j 一個參鍵。2至6個碳原子且具有一個參鍵之炔基 為最佳。炔基可如上文關於烷基所述經取代。 ’’次烷基” 一詞係指二價直鏈或分枝鏈烴基，具有1至12 個碳原子，較佳為1至8個碳原子，例如{-CH2-}n，其中n為 1至12，較佳為μ。低碳次烷基，意即1至2個碳原子之次 烷基，係為最佳。”次烯基"與”次炔基，，術語係個別指如上 定義烯基與炔基之二價基團。次烯基可如上文關於烷基 所述經取代。 烷氧基’’ 一詞係指被如本文所定義之烷基取代之氧原 子例如，”烷氧基，，一詞包括基團_〇_Ci 6烷基。 通當下標係關於烷氧基、硫基烷基或胺基烷基使用時，下 枯係扣該基團除了雜原子以外可含有之碳原子數。 應明瞭的是，對於所有基團之選擇，包括例如烷氧基、 122878 200821301 硫基烷基及胺基烷基，將由熟諳此領域者施行，以提供安 定化合物。 π羰基” 一詞係指二價羰基-C(=0)-。 π醯基π —詞係指羰基，經連結至有機基團，更特別是基 團C(=0)Re，以及二價基團_c(=0)Re_，其係被連結至有機基 團。基團Re可選自如本文定義之烷基、烯基、炔基、環烷 基、雜環基、芳基或雜芳基，或當合適時，為其相應之二 f 價基團，例如次烧基。 環烧基”一詞係指3至9個，較佳為3至7個碳原子之完全 飽和與部份不飽和烴環（因此包括，，環烯基環”）。”環烷基” 一詞包括具有零、一、二或三個取代基之環，取代基選自 do烧基、（c2-4)烯基、鹵素、羥基、氰基、硝基、cf3、 〇(Cb 4 烷基）、〇CF3、C(=0)H、cooxq _ 4 烷基）、C02 Η、C〇2 (C卜 4 烷基）、NHC〇2(Ch 烷基）、s(Ci-4 烷基）、NH2、NKKCh 烷基）、 N(Ch 烧基）2、N(Ch 烷基）3+、s〇2(CH 烷基）、C(=0)(CH 次 (烧基）NH2、ceoxq ·4次烷基）NH(烷基）及/或c(=〇)(Ch次烷 基)N% _4烧基h。”環烷基”一詞亦包括具有第二個環經稠合 至其上（例如包括苯并、雜環基或雜芳基環）或具有3至4個 碳原子之碳-碳橋基之環。 π鹵基”或”鹵素"術語係指氯基、溴基、氟基及碘基。 π鹵烷基”一詞係意謂經取代之烷基，具有一或多個鹵基 取代基。例如，"_烷基”包括單、雙及三氟甲基。 π鹵烷氧基f’一詞係意謂具有一或多個鹵基取代基之烷氧 基。例如，，，鹵烷氧基”包括0Cf3。 122878 -61 - 200821301 雜原子M —詞係包括氧、硫及氮。 ’’芳基” 一詞係指苯基、聯苯基、莽基、卜莕基及2_萘基。 "芳基"一詞包括具有零、一' 二或三個取代基之環，取代 基選自（C〗-4)院基、（C2 _ * )烯基、鹵素、經基、氰基、梢基、 CF3、0(Ch烷基）、OCF3、C(=0)H、C(=〇XC卜4烷基）、C〇2h、 C〇2(Ci _4 烧基）、丽c〇2 (q _4 烷基）、s% -4 烷基）、NH2、NH(Ci _4 烷基）、N(Ch 烷基）2、N(Ch 烷基）3+、s〇2(Ch 烷基）、 ¢:(=0)((^ _4次烷基）·2、C(=0)(Cl 4次烷基）順(烷基）及/或 cooxq _4 次烷基 _4烷基）2。 ’’雜環基n或"雜環族’’術語係指經取代與未經取代之非 芳族（其可為部份或完全飽和）3-至15-員環，具有一至四個 雜原子。此種環可為3-至7-員單環狀基團、7-至11-員雙環狀 基團及10-至15_員三環狀基團。含有雜原子之雜環基之各環 可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，其條件 是各環中雜原子之總數為四或較少，及進一步條件是該環 含有至少一個碳原子。完成雙環狀與三環狀基團之稠合環 可僅含有碳原子，且可為飽和、部份飽和或不飽和。氮與 硫原子可視情況被氧化，且氮原子可視情況被四級化。雜 環基可被連接在任何可採用之氮或碳原子上。雜環基環可 含有零---二或三個取代基，選自（Cn)烷基、（C2_4)稀基、 鹵素、羥基、氰基、硝基、CF3、CKCi _4烷基）、0CF3、C(=0)H、 cpoxch烷基）、co2h、co2(cv4烷基）、nhco2(c卜4烷基）、 SAj 烷基）、NH2、NHAm 烷基）、NCCh 烷基）2、N(Cb4 烷 基)3+、SC^Ch 烷基）、CtOXCH 次烷基)NH2、C(=0)(Ch 次 122878 -62- 200821301 烧基)NH(烷基）及/或C(=0)(Cl·4次烷基）n(Ch烷基）2。舉例之 雜環族基團包括一氮四圜基、四氫吡咯基、環氧丙烷基、 二氯蜂唾基、四氫嘮唑基、異二氫呤唑基、嘧唑啶基、異 嘧唑啶基、四氫咬喃基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、2-酮 基六氫峨畊基、2-酮基六氫吡啶基、2_酮基四氫吡咯基、2一 氧一氮七圜烯基、一氮七圜浠基、4_六氫吡啶酮基、四氫 17底喃基、嗎福琳基、硫基嗎福淋基、硫基嗎福淋基亞颯、 广硫基嗎福琳基砜、u_二氧伍圜、嗝啶基及四氫_u_二酮基 、 嘧吩基等。 f’雜芳基” 一詞係指經取代與未經取代之芳族3_至14_員 環’具有一至四個選自〇、S或n之雜原子在至少一個環中。 該環可為5-或6-員單環狀基團、9_或10·員雙環狀基團及u_ 至14-員二環狀基團。含有雜原子之雜芳基之各環可含有一 或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，其條件是各環中 雜原子之總數為四或較少，且各環具有至少一個碳原子。 ( 元成雙環狀與三環狀基團之稠合環可僅含有碳原子，且可 為飽和、部份飽和或不飽和。氮與硫原子可視情況被氧化， 且氮原子可視情況被四級化。為雙環狀或三環狀之雜芳基 必須包含至少一個全芳族環，但一個或多個其他稠合環可 為芳私或非芳族。雜芳基可被連接在任何環之任何可採用 氮或碳原子上。雜芳基環系統可含有零、一、二或三個取 代基’選自（U烧基、（C2_4)烯基、_素、羥基、氰基、硝 基、CF3、0(CH烷基）、OCF3、C(=0)H、C(=0)(Ch烷基）、 C02Η、C〇2(Ch 烷基）、NHC02(q ·4 烷基）、SA -4 烷基）、nh2、 122878 -63- 200821301 丽说-4烷基）、N(Ci-4烷基)2、N(Ch烷基）3+、S02(Ch烷基）、 (3(=0)((^ _4次烷基）·2、C^OXC! ·4次烷基）NH(烷基）及/或 CeOXq _4 次烷基)Ν((^ _4 烷基)2。 舉例之雜芳基包括Ρ比洛基、Ρ比。坐基、二氫Ρ比唾基、_唾 基、嘮唑基、異嘮唑基、嘍唑基、嘧二唑基、異嘧唑基、 呋喃基、噻吩基、嘮二唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、 塔畊基、三畊基、啕哚基、苯并嘍唑基、苯并二氧伍圜烯 基、苯并巧σ坐基、苯并違吩基、峻琳基、四氫異41基、 異喳啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲畊基、苯并呋鳴 基、色酮基、香豆基、苯并哌喃基、唓啉基、喹喏啉基、 Η丨唾基、Ρ比略并Ρ比咬基、吱嚼并Ρ比咬基、二氫異…噪基、 四氫喹啉基等。特定雜芳基包括例如6•取代之喳唑啉斗基與 6-三IL甲基^奎嗤琳-4-基。 視情況經取代，，之情況中，此術語在本 在基團被指稱為 文中係被定義為包括經取代與未經取代之基團兩者。 心。含有不對稱取
此處所描述之化合物可具有不對稱中 代原子之本發明化合物，可以光學活 離。此項技藝中習知如何製備光學活性 消旋形式之解析，或藉由光學活性 122878 -64- 200821301 及所有幾何異構形式，均為所意欲的，除非明確指示特定 立體化學或異構物形式。 r κ 本文中所揭示化合物之—種對掌異構物，與另—種比 較，可顯示優越活性。因此，所有立體化學物質係被認為 是本發明之-部份。當需要時’外消旋物質之分離可藉由 HPLC ’使用對掌性管柱，或藉由解析，使用解析劑譬如氯 化樟Μ醯達成’如StevenD. YGung等人，❹心㈣允 學# 法，1995, 2602-2605。 於本文中採用之"藥學上可接受"之措辭，係指在安全可 靠醫學判斷之範圍内，適用於與人類及動物之組織接觸， 而不會有過度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併 發症’伴隨著合理利益/風險比之化合物、物質、組合物及 /或劑型。 於本文中使用之，，藥學上可接受之鹽”係指所揭示化合物 :衍生物’其中母體化合物係經由製造其酸或驗鹽而被改 質。藥學上可接受鹽之實例， 匕括仁不限於驗性殘基譬如 胺類之礦酸或有機酸鹽；醅祕 駄性殘基譬如鲮酸類之鹼或有機 Γ用=類似物。藥學切接受之鹽，包括母體化合物之 二用無毋性鹽或四級錄鹽，例如製自無毒性無機或有機 =例如/㈣W毒性鹽包括衍生自無機酸者，無機 §如鹽酸、^酸、硫酸、胺基錢、賴、石肖酸等； =自有機酸之鹽’有機酸譬如醋酸、丙酸、琥价乙 醇8夂、硬脂酸、乳酸、黯 ^ μ、， 、果駄、酒石酸 '擰檬酸、抗壞血 酸、順丁烯H呈基順丁稀二酸、苯基醋酸、 122878 -65- 200821301 麵胺酸、苯甲酸、柳酸、續胺酸、2_乙酿氧基苯甲酸、反 丁烯酉文甲苯石頁酸、甲燒續酸、乙燒二確酸、草酸、經 乙磺酸等。 、本發明藥學上可接受之鹽，可自含有鹼性或酸性部份之 母體化合物’藉習用化學方法合成而得。-般而言，此種 鹽可經由使此等化合物之自由態酸或鹼 :適當驗或酸，在水中，或在有機溶劑二二= ，此口物中反應而製成；一般而言，非水性媒質，例如醚、 西曰I乙g曰、乙醇、異丙醇或乙腈，係為較佳的。適當鹽之 清單可參閱办代鮝#矜#，第17版，出版公司， Ε_η，ΡΑ，1985,第1418頁，其揭示内容係併於本文供參考/ 由於已知岫體藥物會提高許多想要之醫藥品質（例如溶 解度生物利用率、製造等…），故本發明化合物可以前體 藥物形式傳輸。因在匕，本發明係意欲涵蓋目前所請求化合 物之前體藥物，其傳輸方法及含有彼等之組合物。，，前體藥 I物”係意欲包括任何共價結合之載體，當此種前體藥物被投 予哺乳動物病患時，其會在活體内釋出本發明之活性母體 藥物。本發明中之前體藥物係經由改變存在於化合物中之 B能基而製成，其方式是致使此等改變，無論是在例行操 作中或在活體内，分裂成母體化合物。前體藥物包括本發 明之化合物，其中羥基、胺基或氫硫基係結合至任何基團， 當本發明之前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會個別分 裂而形成自由態羥基、自由態胺基或自由態氫硫基。前體 藥物之實例包括但不限於在本發明化合物中之醇與胺官能 122878 -66- 200821301 基之醋酸酯、甲酸酯及笨甲酸酯衍生物。 ”安定化合物"與"安定結構"係意欲表示一種化合物，其 足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及 調配成有效治療劑。本發明係意欲具體化表現安定化合物。 /口療上有效量"係意欲包括單獨本發明化合物之量，或 所叫求化合物之組合之量’或本發明化合物併用其他活性 成份之量，有效抑制MOM或有效治療或預防病症。
/ 於本文中使用之"進行治療"或"治療作冑”係涵蓋在哺 乳動物中’特別是在人類中之疾病狀態之治療，且包括： ⑷預防該疾病狀態發生於哺乳動物中，特別是當此種哺乳 動物易罹患該疾病狀態，但尚未被診斷為具有該疾病時； ⑼抑制該疾病狀態’意即遏制其發展；及/或⑷減輕該疾 病狀態，意即造成該疾病狀態之退化。 於本文中使用以指稱特定型式例如”N_2"之名#，不應被 認為是限制關於具有類似或相同物理與化學特性之任何其 他物質’而疋應明瞭此等指稱僅只是鑒別符號，其應根據 亦於本文中提出之特徵鑒定資訊加以解釋。 本發明係提供n_((1r，2S，5R)_5_(第三_了基胺基）_2_((s>2_酮基 3 (6 (― I甲基唾,林_4_基胺基）四氫峨$ _丨_基)環己基）乙酿 胺之自由態驗之至少部份結晶型，作為一種新穎物質，特 別疋呈藥予上可接文之型式。於某些較佳具體實施例中， 此自由態鹼之結晶型係呈實質純式”匕自由態鹼之結晶型 之較佳具體實施例係揭示於實例2中，為卜、 Ν·2、RPG-3、H0.5-4 及 H1.75-5 型式。 122878 -67- 200821301 於本文中使用之”多晶刑物” 係拍形成晶體之分子、原子 及/或離子具有相同化聲細成 尽于 化子組成但不同空間排列之結晶型。 於本文中使用之”溶劑合物” 係‘分子、原子及/或離子 結晶型，其進一步含有被併入 x ^ ^ 日日饈結構中之一或多種溶劑 之，子。在溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或非有 序排列存在。溶劑合物可含有無論是㈣_____
量之溶劑分子量。例如，具有非化學計量之溶劑分子量之 溶劑合物’可由於溶劑自溶劑合物之部份損失所造成。 於本文中使用之，，非晶質”係指不為結晶性之分子、原子 及/或離子之固體形戎。非a哲 ^ ^非日日貝固體不會顯示明確之X-射線 繞射圖樣。 於本文中使用之”實質上純”，當參考結晶型使用時，係 意謂化合物具有純度大於90重量％，包括大於約9〇, 91，％， 93, 94, 95, 96, 97, 98及99重量％，且亦包括等於約1〇〇重量％ 之化合物I，以化合物重量為基準。其餘物質包括該化合物 ( 之其他型式，及/或由於其製備而發生之反應不純物及/或 處理不純物。例如，N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁基胺基）_2_((8片 酮基-3-(6-(三氟甲基）喹唑啉_4_基胺基）四氫吡咯小基）環己基） 乙醯胺之結晶型，當藉由此時已知且此項技藝中一般所接 受之方式度量時’可被視為實質上純，因其具有純度大於 90重量％，其中其餘小於10重量％之物質係包含 N-((lR，2S，5R)_5-(第三-丁 基胺基)_2_((s)·2·酮基 _3-(6-(三氟甲基 >奎 唾啉-4-基胺基）四氫毗咯_1_基）環己基）乙醯胺（自由態鹼或 鹽）之其他型式，及/或反應不純物及/或處理不純物。 122878 -68- 200821301 結晶型之試樣可具有實質上純相均一性，這顯示有優勢 量之單晶型式及視情況具有之少量一或多種其他結晶型存 在。超過一種結晶型存在於試樣中，可藉由譬如粉末X-射 線繞射（PXRD)或固態核磁共振光譜學（SSNMR)之技術測 定。例如，在以實驗方式度量之PXRD圖樣與模擬PXRD圖 樣之比較上，額外吸收峰之存在，可表示超過一種結晶型 在試樣中。模擬PXRD可計算自單晶X-射線數據。參閱Smith， D.K.，’’用於計算X-射線粉末繞射圖樣之FORTRAN程式’’， Lawrence 放射實驗室，Livermore，California UCRL-7196 (1963 年 4 月）。 結晶型較佳係具有實質上純相均一性，如藉由在以實驗 方式度量之PXRD圖樣中，由於不存在於模擬PXRD圖樣中 之額外吸收峰所發生之低於總吸收峰面積之10%，較佳係 低於5%，且更佳係低於2%所顯示者。最佳為一種結晶型， 其具有實質上純相均一性，在以實驗方式度量之PXRD圖樣 中之總吸收峰面積，具有由於不存在於模擬PXRD圖樣中之 額外吸收峰所發生之低於1%。 製備結晶型之程序係為此項技藝中已知。結晶型可藉由 多種方法製備，包括例如自適當溶劑之結晶化作用或再結 晶化作用，昇華作用，自熔融體之生長，自另一相之固態 轉變，自超臨界流體之結晶化作用，及喷射喷霧。結晶型 來自溶劑混合物之結晶化作用或再結晶化作用之技術，包 括例如溶劑之蒸發，降低溶劑混合物之溫度，將分子及/ 或鹽之過飽和溶劑混合物加入晶種，使溶劑混合物凍乾， 122878 •69- 200821301 及添加反溶劑（反萃溶劑）至溶劑混合物中。 〃此等型式可使用單晶x_射線繞射作特徵蓉定與區別，其 係=-種型式之單晶在固定分析溫度下之單位晶胞與強度 度量為基礎。單位晶胞與強度分析之詳細說明係提供於 Stout & jensen，X谢線結構測定··實用指南，_刷如公司^ Y〇_68)，第3章中，其係併於本文供參考。或者，原子在 結晶格子内空間關係上之獨特排列，可根據所發現之部份 〔原子座標作特徵赛定。參閱St〇ut&Jensen參考資料，關於結 構刀析之部分座標之實驗測定。另一種表現晶體結構特徵 之方式係藉由粉末χ_射線繞射分析，其中係將實驗或所發 現之繞射分佈形態，與代表純粉末物質之模擬分佈形態作 比較，兩者均在相同分析溫度下操作，且關於主題型式之 度量值係被特徵鑒定為一系列值與強度。 於本文中採用之”可忽視之重量損失"一詞，當藉由tga 作特徵鑒定時，係顯示純（未經溶劑化合）結晶型之存在。 ( 於本文中採用之"可忽視之％吸水率，，一詞，當藉由水份 吸著等溫線作特徵鑒定時，係顯示經測試之型式為非吸濕 性。 於本發明之一項具體實施例中，N_((1R，2S，5R>H第三_ 丁基 胺基>2-((S)_2_酮基-3-(6·(三氟甲基）喳唑啉冰基胺基）四氫吡咯 -1-基）環己基）乙醯胺之結晶型，係以實質純式提供。此結晶 型可被採用於醫藥組合物中，其可視情況包含一或多種其 他經選擇之成份，例如來自包括賦形劑、載劑及其他活性 醫藥成份或不同分子結構之活性化學個體之一。 122878 -70. 200821301 結晶型較佳係具有實質上純相均一性，如藉由在以實驗 方式度量之PXRD圖樣中，由於不存在於模擬pXRD圖樣中 之額外吸收峰所發生之低於總吸收峰面積之1〇%，較佳係 低於5%，且更佳係低於2%所顯示者。最佳為一種結晶型， 其具有實質上純相均一性，在以實驗方式度量之pxRD圖樣 中之總吸收峰面積，具有由於不存在於模擬pXR〇圖樣中之 額外吸收峰所發生之低於1〇/0。 於另一項具體實施例中，係提供一種組合物，其基本上 包含N-((lR，2S，5R)-5-(第三·丁基胺基片酮基-3K三氟甲 基）喹唑啉斗基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺之結晶 型。此項具體實施例之組合物可包含至少9〇重量％該型 式，以其在組合物中之重量為基準。 反應不純物及/或處理不純物之存在可藉由此項技藝中 已知之分析技術測定，例如層析、核磁共振光譜學、質量 光譜法或紅外線光譜學。 結晶型可藉由多種方法製備’包括例如自適當溶劑之结 晶化作用或再結晶化作肖’昇華作用，自溶融體之生長， 自另-相之固態轉變’自超臨界流體之結晶化作用，及喷 射噴務。結晶型來自溶劑混合物 ^ m 口物之結日日化作用或再結晶化 作用之技術，包括例如溶亦 ，合4之蒸發，降低溶劑混合物之溫 又，：$ +及/或鹽之過飽和溶劑混合物加入晶 混合物凍乾，及添加反溶1 日日 ’合知丨 可搡用，合』（反卒洛劑）至溶劑混合物中。 叮如用同通過篁結晶化作 晶型物。 ^備結晶型，包括多 122878 200821301 藥物之晶體，包括多晶型物，製備方法，及藥物晶體之 特徵鑒定，係討論於藥物之固態化學，S.R· Bym，R.R. pfeiffer 及 J.G· Stowell，第 2 版，SSCI，West Lafayette，Indiana (1999)中。 關於採用溶劑之結晶化技術，一或多種溶劑之選擇，典 型上係依一或多項因素而定，譬如化合物之溶解度、結晶 化技術及溶劑之蒸氣壓。可採用溶劑之組合，例如可使化 合物溶解至第一種溶劑中而得溶液，接著添加反溶劑，以 降低化合物在溶液中之溶解度，且獲得晶體之形成。，，反溶 劑’’為其中化合物具有低溶解度之溶劑。製備晶體之適當溶 劑包括極性與非極性溶劑。 在一種製備晶體之方法中，係使N-((ir，2S,5R)-5-(第三-丁基 胺基）-2-((S)-2-酮基-3-(6-(三氟甲基 >奎唑啉冬基胺基）四氫吡咯 小基）環己基）乙醯胺懸浮及/或攪拌於適當溶劑中，而得漿 液，可將其加熱以促進溶解。於本文中使用之"漿液，，一詞 係意謂自由態鹼之飽和溶液，其亦可含有另一數量之化合 物，而得於特定溫度下之化合物與溶劑之不均勻混合物。 關於此點之適當溶劑包括例如極性非質子性溶劑與極性質 子性溶劑，及其中兩種或多種之混合物，如本文中所揭示。 可將種晶添加至任何結晶化作用混合物中，以促進結晶 化作用。正如熟練技師將明瞭的，使用晶種係作為一種控 制特定結晶型生長之方式，或作為一種控制結晶性產物粒 子大小分佈之方式n所需要晶種量之計算，係依可 採用晶種之大小與平均產物粒子之所要大小而定，譬如在" 批次結晶器之程式化冷卻"，J.w· Mullin與J. Nyvit，允荸工衮 122878 -72- 200821301 矜學1971，26, 369-377中所述者。一般而言，係需要小尺寸晶 種，以有效地控制晶體在批次中之生長。小尺寸晶種可藉 由較大晶體之篩濾、研磨或微粉化，或藉由溶液之微結晶 化作用產生。應小心的是晶體之研磨或微粉化不會造成來 自所要結晶型之結晶度上之任何改變（意即改變成非晶質 或另一種多晶型物）。 經冷卻混合物可於真空下過濾，且可將經單離之固體以 適當溶劑洗滌’譬如冷再結晶作用溶劑，並於氮條氣下乾 燥，而得所要之結晶型。經單離之固體可藉由適當光譜或 分析技術分析，譬如SSNMR、DSC、PXRD或其類似方式， 以確保產物之較佳結晶型形成。所形成之結晶型典型上係 以大於約70重量％經單離產率，但較佳係大於9〇重量％之 量製成，以最初被採用於結晶化作用程序中之n_((1r，2s，5r)_ 5-(第三_丁基胺基）-2-((S)-2·酮基_3_(6-(三氟甲基）喳唑啉斗基胺 基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺之重量為基準。若必要， 此產物可經共研磨或通過網目篩網，以去除產物團塊。 結晶型可直接製自用於製備N_((1R，2S，5R)冰(第三·丁基胺 基)-2-(⑻-2·_基-3-(6-(三I甲基 >奎唾琳冬基胺基）四氯p比略-卜 基)環己基）乙醯胺之最後處理步驟之反應媒質。這可例如藉 由在最後處理步驟中採用自由態驗可自其結晶之溶劑或溶 劑混合物達成。或者，結晶型可藉蒸發或溶劑添加技術獲 得。供此項目的使用之適#溶劑’包括任何本文中所述之 溶劑’包括f子性極性溶劑，譬一類，及非質子性極性 溶劑，譬如酮類。 122878 -73- 200821301 以下述作為一般指引，可將反應混合物過濾以移除任何 不期望之不純物、無機鹽等，接著以反應物或結晶化作用 溶劑洗滌。可使所形成之溶液濃縮，以移除過量溶劑或氣 態組份。若採用蒸餾，則所收集顧出物之最後量可以改變， 依製程因數而定，包括例如容器大小、攪拌能力等。以下 述作為一般指引，在進行溶劑置換之前，可使反應溶液蒸 館至原先體積之約1/10。可根據標準製程技術，將反應物 取樣與檢測，以測定反應之程度與重量。/❶產物。若需要， 可添加或移除其他反應溶劑，以使反應濃度達最佳化。最 後濃度較佳係被調整至約50重量％，此時典型上造成漿液。 較佳可直接添加溶劑至反應容器，而無需蒸餾反應混合 物。供此項目的使用之較佳溶劑，係為可最後參與結晶格 子者，如上文關於溶劑交換所討論者。雖然最後濃度可依 所要之純度、回收等而改變，但自由態鹼在溶液中之最後 濃度，較佳為約4%至約7%。可將反應混合物在溶劑添加之 後授拌’且同時、溫熱。以下述作為說明，可將反應混合物 攪拌約1小時，同時溫熱至約7〇。〇。反應較佳係經熱過濾， 並以無論是反應溶劑、所添加之溶劑或其組合洗務。可添 加種晶至任何結晶化作用溶液中，以引發結晶化作用。 本文中所述之各種型式可經由利用一般熟諳此藝者已知 之各種分析技術彼此區別。此種技術包括但不限於粉末χ_ 射線繞射（PXRD)及/或熱重分析（TGA)。明確言之，此等型 式可使用單晶X-射線繞射作特徵鑒定與區別，其係以一種 特定型式之單晶在固定分析溫度下之單位晶胞度量為基 122878 -74- 200821301 礎單位曰曰胞之详細說明係提供於Stout & Jensen，X-射線結構 測定··實用指南，Macmillan公司，New Y〇rk (1968)，第3章中， 其係併於本文供參考。或者，原子在結晶格子内於空間關 係上之獨特排列，可根據所發現之部份原子座標作特徵鑒 疋。另一種表現晶體結構特徵之方式係藉由粉末χ_射線繞 射分析，其中係將繞射分佈形態，與代表純粉末物質之^ 擬分佈形態比較，兩者均在相同分析溫度下操作，且度量 ί值係關於以一系列2Θ值（通常為四個或更多個）為特徵之 1 主題型式。 可使用表現此型式特徵之其他方式，譬如固態核磁共振 (SSNMR)、示差掃描卡計法（Dsc)、熱記錄術及結晶性或非 晶夤型悲學之總體檢查。此等參數亦可合併使用，以表現 主題型式之特徵。 一般熟諳此藝者將明瞭X-射線繞射圖樣可被獲得而具有 度篁誤差，其係依所採用之度量條件而定。特定言之，一 ( 般已知I射線繞射圖樣中之強度可能波動，依所採用之度 篁條件，及晶體之形狀或型態學而定。應進一步明瞭的是， 相對強度亦可依實驗條件而改變，因此正確強度等級不應 、’，内入考里此外，關於習用X-射線繞射圖樣繞射角度之度 量誤差，典型上為約〇·2。或較低，較佳為約0.1。（如後文所討 -)且此種耘度之度量誤差應被納入考量，譬如關於前文 所提及之繞射角度。因此，應明瞭的是，本發明之結晶型 並不限於提供X-射線繞射圖樣完全相同於本文所揭示附圖 中所描繪X-射線繞射圖樣之結晶型。任何提供X-射線繞射 122878 -75- 200821301 圖樣實質上相同於附圖中所揭 明之範圍内。確定X-射線繞射圖樣實質 在一般熟諳此藝者之技術範圍内。 合成 示者之結晶型，係落在本發 同一性之能力 係
囷式1
酮酯v之水解成酮酸VI
V VI 使酮醋V水解成其相應之，其方式是使V懸浮於 部份可與水溶混之有機溶财，譬如非環狀或環狀鍵類， 包括THF、2-甲基THP、u-二甲氧基乙n，4_二氧陸園， THF為較佳，並添加含水驗，譬如驗金屬氫氧化物m〇h之 水溶液，其中馗為1^、Na或K，IN NaOH係為較佳鹼，在_5 C至+5 C下。然後，將兩相混合物於—5。〇下攪拌至少一小 時。關於鹼添加與反應之低溫係為重要的，以使在鄰近酯 基之碳上之差向異構化作用降至最低。接著添加水不可溶 /吧之溶剡，較佳為甲基第三-丁基醚，並分離液層。然後， 將產物從水溶液轉移返回有機溶劑，較佳為二氣甲烷，其 方式是以酸，較佳為3N HC1，調整pH，並將VI於溶液中使 用於下一步驟。 122878 -76- 200821301 圖式2 _酸VI之縮酮化成縮酮酸V11
/ vi之溶液，較佳係在二氯甲烷中，係經由蒸餾而被交換 成非吸濕性較高沸點溶劑，譬如甲苯、三氟甲苯、二、 」一 Τ本^， 較高沸點酯類，譬如醋酸正_丁酯或異丁酯，較佳為甲笨。 然後’添加式Η0-Ζ_0Η之二醇（其中Ζ係如前文定義），較佳 為乙二醇（1.2當量），接著為催化量（0.5-2 Μ%)之酸，較佳為 對-甲苯績酸’並使混合物在大氣壓力下蒸餾，直到化合物 VII之形成係完成為止。產物VII係於冷卻至大約70°C後，在
添加醋酸乙酯時形成結晶。在進一步冷卻至室溫後，VII 係藉過慮及後績乾燥而單離，呈約70%產率（對於 l HO(CH2)2OH，Ri=H，R2=CBz)。 122878 77- 200821301 圊式3 縮嗣酸VII之轉變成未經單離之縮酮異氰酸酯VIII， 接者轉變成縮酮醯胺IX，經由酸活化作用/整氮化作用、
Curtius重排及醯化作用
VIII IX 首先使_酸VII活化，其方式是將其轉變成其混合酐，使 用三級胺類，較佳為三乙胺，與_基甲酸酯，較佳為氯甲 酸異丁酯，在無水溶劑中，譬如甲苯、三氟甲苯、1，2_二氯 乙烷、1-氣基丁烷、二甲苯，較佳為無水甲苯，藉由將鹵 基甲酸酯添加至VII與三烷基胺之預先冷卻溶液中。關於混 合酐形成之較佳溫度為_1(rc至〇。(：。在大約3〇分鐘後，添加 1 ：驗金屬疊氮化物之水溶液，較佳為〜30重量％疊氮化鈉，與 相轉移觸媒，譬如四烷基銨鹽，較佳為四丁基溴化銨（5莫 耳〇/。）’並將兩相混合物在_1〇。〇至下攪拌約1小時。然後， 分離有機相’並使所形成之醯基疊氮化物溶液脫水乾燥， 4 A分子筛為較佳乾燥劑。異氰酸酯VIII當場以羧酸之Curtius 重排及共同捕獲，以形成縮酮醯胺IX，係以下述方式達成， 首先將羧酸，較佳為醋酸，及其相應之酐，較佳為醋酸酐， 添加至醯基疊氮化物之無水溶液中，接著，將混合物在80_90 °C下加熱1-4小時。酐搭配羧酸之使用係為重要的，以使不 122878 -78- 200821301 純物形成降至最低。在藉由蒸餾部份移除溶劑與羧酸後 產物係於冷卻至室溫時形成結晶。IX係藉過濾與乾燥而 離’呈 65-78% 產率（對於 z = -(CH2)2_，⑶艺 R10=Me) ° 圖式4 縮酮醯胺IX之水解成嗣醯胺χ
化合物IX之縮酮水解成酮醯胺χ係經由將仅在有機、水 可溶混之溶劑（較佳為丙酮）中之溶液，與強酸之水溶液， 較佳為IN HC1，加熱2-4小時而達成。關於水解作用之較佳 溫度為45-55°C。在移除丙酮後，將產物萃取至二氯甲烧， 其係藉蒸餾交換至醋酸乙酯。產物X係自醋酸乙酯，於冷 卻至室溫時形成結晶，且係藉過濾與乾燥而單離，呈85_9〇〇/。 產率（對於 HO(CH2)2OH，RfH，R2=CBz，R10=Me)。 122878 -79- 200821301 囷式5 酮酿胺X之還原胺化成胺基酿胺幻 — 、NR!R2 二 η 還原胺化作用 hnr8r9 /η、
RjT r9 XI
、NRiR2
ο ο X 0、Ύ 於X在較佳為二氯甲烷中之無水溶液内，添加一級或二 級胺，較佳為第三-丁基胺（5當量），接著為路易士酸，較佳 為TiCl2(OPr-i)2(1·2當量），於_2〇t至0〇c下。使所形成之亞胺 作匕否物/皿熱至10-20 C，並將硼烧（1.1-1.2當量）以與硫化二甲 烷或THF (較佳為硫化二曱烷）之複合物添加。將反應混合 物攪拌4-6小時，然後，添加以水飽和之醋酸乙酯。鈦鹽係 藉過濾移除，且產物X][係以其與含水酸（較佳為1N HC1)之 鹽’自有機濾液萃取至水。接著，添加二氣甲烷，並將含 水驗’較佳為濃氫氧化銨，添加至經攪拌之兩相混合物中， 直到pH經凋整至8 〇_8·5為止。然後，將富含產物之二氯甲 烧液相分離’並以氯化銨水溶液洗滌兩次，以移除不想要 之XI反式異構物，且最後使用水。二氣甲烷係藉蒸餾交換 成醋酸乙酯，且XI係自醋酸乙酯，在冷卻及庚烷添加時形 成結晶。ΧΙ係藉過濾與乾燥單離，呈65-70%產率（對於 Ri Η 化2 —CBz，R8 =Η，R9 =第三-Bu，〇 =Me)。 122878 •80- 200821301 囷式6 四氫吡咯酮基胺XI之去除保護
Λ1 XII 胺保護基R2之移除，其中r2為C〇2CH2Ph或CH2Ph，係經 由使XI在醇，較佳為甲醇中之溶液，於pd觸媒存在下，較 佳為5重量％Pd/C，進行氫化數小時而達成。然後，藉過濾 移除觸媒，且甲醇係藉蒸餾交換成醋酸乙酯。產物，其 =自醋酸乙酯在冷卻及庚烷添加時形成結晶，係藉過濾與 乾燥而單離，呈90-95%產率（對於Ri=h，R2=CBz，心咕，、 h =第三-Bu，心 0 =Me)。 122878 -81 - 200821301 圖式7 胺XII與帶有脫離基之雜環HET-LG之偶合
.NRiH
XII
Rg R9 I 化合物I之合成係經由使四氫吡咯酮基胺ΧΠ與帶有脫離 基之雜環’於三級胺存在下，較佳為三乙胺，在可相容溶 劑中偶合而達成，該溶劑譬如二氣甲烷、異丙醇或乙腈， 二氣曱烧為較佳。所有成份係因此被合併，並使溶液在室 溫下反應24-48小時。亦可採用先前製成之粗製雜環族成份 之溶液。在反應完成後，將二氯甲烷以稀酸，較佳為5重量 %醋酸水溶液洗滌，分離水相，然後，將二氯曱烷藉蒸餾 交換成醋酸乙酯。產物〗，其係自醋酸乙酯在冷卻及庚烷添 加時形成結晶，係藉過濾與乾燥而分離，呈75-80%產率（對 KRl=H，R8==H，R9=第三-Bu，R10=Me，HET=6-(三氟甲基） p奎唾淋-4-基）。 關於本發明之方法，起始物質係為市購可得或可容易地 由-般熟諳此藝者製備。溶劑、溫度、屋力、具有所要基 團之起始物質及其他反應條件，可容易地由—般熟請此藝 者按適當方式選擇。此方法可按比例增大，以製備較大量 之式I化合物，譬如以商業化生產設備。 122878 -82 - 200821301 【實施方式】 實例 下述實例係說明本發明化合物與起始物質之具體實施 例，而非意欲限制請求項之範圍。 按適當方式，反應係於乾燥氮（或氬）之大氣下進行。關 於無水反應，係採用得自EM之Dri-Solv溶劑。關於其他反應， 係使用試藥級或HPLC級溶劑。除非另有述及，否則全部市 購所得之試劑均以接收時之情況使用。 / ' LC/MS度量值係使用Shimadzu HPLC/Waters ZQ單一四極質譜 儀混合系統獲得。關於吾人感興趣吸收峰之數據，係自正 模式電喷霧離子化作用報告。NMR (核磁共振）光譜典型上 係於Bmker或JEOL 400 MHz與500 MHz儀器上，在所指示之溶 劑中獲得。所有化學位移係以距離具有溶劑共振而作為内 標準之四曱基矽烷之ppm作報告。1Η-NMR光譜數據典型上 係報告如下：化學位移，多重性（s =單重峰，br*s =寬廣單峰， , d =二重峰，dd =二重峰之二重峰，t =三重峰，q =四重峰， ί sep=七重峰，m =多重峰，app =表觀），偶合常數（Hz)及積 熟諳此藝者將明瞭本文在整個本專利說明書中所使用之 標準縮寫。為了易於參考，故縮寫係包括但未必受限於： sat.=飽和，HPLC =高性能液相層析法，AP =面積百分比， KF = Karl-Fischer，RT =室溫，mmol =毫莫耳，HRMS =高解析 質量光譜，丁BTU =四氟硼酸0-苯并三唑-2-基-Ν，Ν，Ν’，：ΝΓ，Τ* 錁，MTBE = ΤΒΜΕ =第三-丁基甲基醚，EDAC = Ν-(3-二甲胺 122878 -83 - 200821301 基丙基）-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，EDC = N_(3_二甲胺基丙 基）-Ν’-乙基碳化二亞胺，TEA =三乙胺，DppA =疊氮化二苯 基磷醯，IPA =異丙醇，丁以=三氟醋酸，DCM =二氯甲烷， THF =四氫呋喃，DMF=N，Nc甲基甲醯胺，B〇p = A氟磷酸 (苯并三唑小基氧基）參（二甲胺基）鱗，Et〇Ac =醋酸乙酯， DMSO =二曱亞砜，。C=攝氏度數，eq =當量或數當量，g = 克或數克，mg =毫克或數毫克，mL (或邮二毫升或數毫升， h =小時或數小時，Μ =莫耳濃度，N =當量濃度，min =分 鐘或數分鐘，MHz =百萬赫茲，TLC =薄層層析法，v/v =體 積對體積比例，及ca.==約。 α、 /3 、R’’及”Slf係為熟諳此藝者所熟悉之立體化學 名稱。 實例1 N-((lR，2S，5R)-5-(第三 _丁 基胺基)_2_((s)_2_酮基 _3_(6_(三氟曱基 >奎 唑啉-4-基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺
實例1，步驟1 :使（1R，2S，5R>2-苄氧羰基胺基-7-酮基-6-氮-雙環并[3·2·1]辛烷-6-羧酸第三-丁酯（89.6克，0.24莫耳，參閱： Ρ· Η· Carter等人，PCT申請案WO 2005/021500)溶於醋酸乙酯（L5 升）中，並將所形成之溶液以飽和NaHCO3(2x0.45升）與飽和 NaCl (1 X 0.45升）洗滌。使溶液脫水乾燥（Na2S04)，然後直接 過濾進入3頸3升圓底燒瓶中。將溶液以直接氮注入滌氣， 122878 -84 - 200821301 然後，在氮大氣下裝填10%Pd/C(13.65克）。將燒瓶抽氣，且 以氫逆充填；將其再重複兩次。使氫起泡經過此溶液3〇分 鐘’接著，將反應物在1大氣壓％下攪拌18小時。將燒瓶 抽氣’以氮逆充填，及裝填新觸媒（6克10% Pd/C)。使氫起 泡經過此溶液30分鐘，然後，將反應物於1大氣壓馬下搅 拌18小時。將燒瓶抽氣，並以氮逆充填。使混合物經過石夕 藻土過濾；接著，以酷酸乙酯洗務過濾、墊。以乙腈（〇·3升） 稀釋渡液（〜1.6升EtOAc體積），且相繼裝填L-N-Cbz-曱硫胺酸 (68克’ 〇·24莫耳）、TBTU (77克，0·24莫耳）及N，N-二異丙基 乙胺（42毫升，〇·24莫耳）。將反應物在室溫下攪拌4小時， 於此段時間内，其係從懸浮液改變成透明溶液。藉由添加 飽和NI^Cl (0.75升）與水（0.15升）使反應淬滅；將混合物以 EtOAc (0.75升）再稀釋。將液相混合，並分離，且將有機相 以飽和Na2C03(2 X 0·9升）與飽和NaCl (1 X 0.75升）洗滌。使溶 液脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及在真空中濃縮，而得 (lR，2S，5R)-2-((S)-2-(爷氧羰基胺基）-4-(曱硫基）丁醯胺基）-7-酮基 -6-氮-雙環并[3_2·1]辛烷-6-羧酸第三-丁酯，為油狀物，將其帶 至下一步驟，無需進一步純化。關於主要吸收峰之LC/MS : [M-Boc+H]+= 406.3 ； [M+Na]+= 528.3. ^-NMR (400 MHz, d4-MeOH)： 占 7·36 (m，5H)，5.11 (s，2Η)，4·32 (m，1H)，4.2 (m，1H), 4.0 (m，m)， 2.5-2.7 (m? 3H)? 2.25 (m5 1H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (m, 4H)? 1.9 (m? 1H)? 1.7 (m，2H)，1·54 (s，9H).亦存在 EtOAc [1.26 (t)，2.03 ⑻，4.12 (q)]與 N，N，N，N-四甲基脲[2.83 (s)]· 實例1，步驟2 :使（lR，2S，5R)-2-((S>2-(爷氧羰基胺基)-4-(甲硫 122878 -85- 200821301 基）丁 ϋ胺基）-7-酮基-6-氮-雙環并[3·2·1]辛烷-6-羧酸第三-丁酯 之試樣（彳民定為0·24莫耳；參閱先前程序）溶於碘甲烷（丨，· 克）中，並在室溫下攪拌48小時。在真空中濃縮反應物。使 殘留物溶於二氯甲烧中，及在真空中濃縮。將其再重複兩 -人。使所形成之泥狀物溶於二氯甲烧（〇·4升）中，並倒入正 迅速撥拌之ΜΤΒΕ溶液（4.0升）中。將所形成之黃色固體經由 抽氣過濾收集，且在高真空下乾燥，而得锍鹽（179克）。將 此物質帶至下一步驟，無需進一步純化。關於主要吸收峰 之 LC/MS ·· [M-Me2S+H]+= 458·4 ; [Μ]+= 520.4. iH-NMR (400 MHz, d4-MeOH): 5 7·35 (m，5H)，5.09 (s，2H)，4.33 (m，1H)，4.28 (m，1H)，3·98 (m，1H)，3.3-3.45 (m，2H)，2·97 (s，3H)，2.94 (s，3H)5 2.78 (m，1H)，2.0-2.3 (m，4H)，1.7 (m，2H)，1.52 (s，9H).亦存在 MTBE [1.18 (s)5 3.2 (s)]與 微量之N，N，N，N_四甲基脲[2.81 (s)]。 實例1，步驟3 :使得自前一步驟之全部锍鹽（假定為〇·24 莫耳）溶於DMSO (2·0升）中。將所形成之溶液於氮氣及室溫 下报摔，並为次裝填碳酸絶（216克）。將此懸浮液於室溫下 攪拌3小時，然後過濾，以移除固體。將溶液區分成數份 〜〇·22升，且按下述處理：將反應混合物（〜〇·22升）以醋酸乙 醋（1.5升）稀釋，並以水（3 χ 〇·5升）與鹽水（1 χ 〇·3升）連續洗 滌。使有機相脫水乾燥（NhSO4)，過濾，及在真空中濃縮。 獲得所要之（lR，2S，5R)_2-((S)-3-(苄氧羰基胺基>2·嗣基四氫吨 洛-1-基）-7-酮基各氮雙環并[3.2.1]辛烷-6_羧酸第三-丁酯（9〇8 克’ 83%) ’為微晶性泡沐物，不含四曱基脲不純物質。關 於主要吸收峰之 LC/MS : [M-Boc+H]+= 358·4 ; [M+Na]、4804 122878 • 86 _ 200821301 JH-NMR (400 MHz, d4-MeOH) ： δ 7.35 (m5 5H)5 5.12 (s, 2H)5 4.35 (m5 2H)，4.2 (m，1H)，3.6 (m，1H)，3·3 (m，1H)，2.64 (m，1H)，2.28-2.42 (m， 2H)，2.15 (m，1H)，1.7-2.0 (m，5H)，1.55 (s，9H)。若需要，此物質可 藉由溶於MTBE (1體積）中，添加至庚烷（3·3體積）中，及收 集所形成之沉澱物，而被單離成固體。 實例1，步驟4 :於（lR，2S，5R)-2-((S)-3-(爷氧羰基胺基)-2-酮基 四氫吡咯_1·基）-7-酮基_6_氮雙環并[3.2.1]辛烷-6-羧酸第三-丁 酉旨（108克’ 0.236莫耳）在THF(1升）中之正在攪拌溶液内，裝 填鼠氧化鐘早水合物（21.74克’ 0.519莫耳）。慢慢添加水（〇·3 升），以致使溫度不超過20°C。將反應物在室溫下攪拌過夜， 且於真空中移除揮發性物質。經由添加1N HC1 (45〇毫升）與 NaHjO4調整pH值至〜4。將所形成之白色沉澱物藉過濾收 集’並以水（2 X 1升）洗務。使固體溶於二氯甲烧（丨.5升）與 水(〜1升）中。使有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及在真空 中濃縮。使殘留物溶於EtOAc (0.7升）中，並將所形成之溶液 在回流下加熱1小時。於冷卻至室溫後，分離固體，及經由 過濾收集。使此等固體於異丙醇中藉再結晶純化，而得所 要之（lR，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基胺基）_2_酮基四氫吡咯4_ 基X第二_丁氧羰基胺基）環己烷羧酸，為白色固體（104.5 克，93%產率）。關於主要吸收峰之LC/MS: [M4Bu+H]+=420.2 ; [M-Boc+H] = 376.2 ； [M+H]+= 476.2. ^-NMR (400 MHz, d4-MeOH)： 6 7.35 (m，5H)，5·11 (s，2H)，4.35 (m，2H)，3.71 (m，1H)，3·45_3·6 (m，2H)， 2.99 (m，1H)，2.41 (m，1H)，2.15 (m，1H)，2.G (m，2H)，1.6·1·9 (m，4H)， 1.46 (s? 9H). ’ 122878 -87- 200821301 實例1，步驟5 :於3升圓底燒瓶中，裝填（1R，2S，5R>2<S>3_
(卞乳¥厌基胺基）-2-S同基四氮p比洛-1-基）-5-(第三·丁氧幾基胺 基）環己烷羧酸（75.5 克，0.158 莫耳）、EDC · HC1 (33.5 克，〇·π5 莫耳）、1-羥基苯并三唑（23·6克，0.175莫耳）及二氣甲烧（1 升）。將反應物在室溫下攪拌2小時，於此段時間内，其係 從白色懸浮液改變成透明溶液。使氨（氣體）起泡進入溶液 中，直到pH值為強鹼性（紙）為止，並將反應物攪拌1〇分鐘； 重複添加此氨，且將反應物再攪拌1〇分鐘。添加水。將有 機相以飽和NaHC〇3、NaH2P〇4及鹽水洗滌，然後在真空中濃 縮。將殘留物以乙腈（0.5升）配成漿液，然後濃縮，獲得 (lR，2S，5R)-2-((S)_3-(爷氧幾基胺基）_2_酮基四氫峨σ各· 1_基(第 二-丁氧.基胺基）環己烧魏醯胺，為白色固體（75 9克， 〜100%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。關於主 要吸收峰之 LC/MS : [M-B〇C+Hr= 375.3 ; [M+Hf= 475.4 ; [M-tBu+H]+= 419.3. ^-NMR (400 MHz, d4-MeOH) ： δ 7.35 (m, 5H), 5.11 (s，2H)，4.25 (m，2H)，3.70 (m，1H)，3·6 (m，1H)，3.45 (m，1H)，2.91 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.9-2.05 (m, 2H)5 1.65-1.9 (m, 4H), 1.46 (s5 9H). 實例1 ’步称6:將反應以三等份進行，並合併供水溶液 處理。於5升3頸圓底燒瓶中，添加（1R，2s，5R)_2_((s)_3_(苄氧羰 基胺基)-2-酮基四氫“心·基)·5_(第三_丁氧幾基胺基）環己 烧叛酿胺(25.3克，53毫莫耳）、乙猜（19升）及26升水/冰。 將混合物授拌，並冷卻至屹。添加蛾苯二醋酸鹽(25 77克， 80¾莫耳），將反應物攪拌2小時；、添加另外〇5當量之碘 122878 -88- 200821301
繼以水、 /伴酼著活性妷（15克），添加至有機相中。將混合物於40°C下 攪拌30分鐘，然後過濾，及在真空中濃縮。使殘留物溶於 EtOAc(l升）中，並將所形成之溶液在乃它下攪拌丨小時，然 除乙如’自殘留物分離出一些固冑，及將其藉過 以一氣甲烧（3升，接著i升）萃取其餘殘留物。相 飽和NaHC〇3及鹽水洗滌有機相。將所收集之固體， 後，使其冷卻至室溫。分離固體，及藉過濾收集。使此固 體藉再結晶進一步純化：首先，使其溶於〇·5升CH2 cl2中， 然後在真空中濃縮，接著自1升EtOAc再結晶；將其重複三 次。將得自上述母液之固體使用相同方法再結晶三次。使 合併之固體自乙腈（0.7升）再結晶兩次，以提供66克（84%) ( (lR，3R，4S)-3_乙醯胺基_4-((S)-3-(苄氧羰基胺基）-2-酮基四氫吡 洛-1-基）環己基胺基甲酸第三-丁酯（純度>99 5〇/〇，藉HPLC)。 關於主要吸收峰之 LC/MS : [M+H]+= 489.4 ; [M-tBu+H]+= 433.3. 1 H_NMR (400 MHz，d4-MeOH): 5 7.3-7.4 (m，5H)，5·11 (s，2H)，4·35 (m， 1H)，4·15 (m，1H)，4.04 (m，1H)，3.8 (m，1H)，3.6 (m，2H)，2.44 (m，1H)， 2.12 (m，1H)，1.87-2.05 (m，4H)，1.87 (s，3H)，1.55-1.7 (m，2H)，1.46 (s， 9H)。Hofmann重排之立體化學真實性係經過此化合物之x-射線晶體結構分析確認，如圖1中所示。 實例1，步驟7:於（1R，3R，4S>3-乙醯胺基-4-((S)-3_(苄氧羰基 122878 -89- 200821301 胺基>2’基四氫吡咯小基）環己基胺基曱酸第三·丁酯（100 克，0.205莫耳）在二氣甲烷（4〇〇毫升）中之溶液内，於a” 下添加TFA (400毫升）。將反應溶液於室溫下攪拌2小時。在 減壓下移除溶劑與大部份TFA，並將殘留物以二氯甲烷（2 升）與K2C〇3水溶液（2升）稀釋。以1NHC1調整pH值至10。將 水層以二氯甲烷（3 χ i升）萃取。使合併之有機層以n~s〇4 脫水乾燥，及濃縮，而得（S)小((1S，2R，4R)_2_乙醯胺基斗胺基 環己基）-2-酮基四氳吡咯_3•基胺基甲酸苄酯，為油狀物⑻ 克，100%產率）。將此胺直接使用於下一步驟，無需進一步 純化。 實例1，步驟8 :將⑻小((lS，2R，4R)-2-乙醯胺基斗胺基環己 基）-2-酮基四氫吡咯_3_基胺基甲酸苄酯（13·3克，％毫莫耳） 與3,5-二-第三-丁基環己_3,5_二烯-1，2_二酮（7.54克，34毫莫耳） 在甲醇（160毫升）中之溶液，於室溫下攪拌2小時。使溶液 濃縮’並以丙酮（132毫升）與水（33毫升）稀釋，接著添加 Dowex-50WX8-200 (33克）。將反應物在室溫下攪拌2小時。藉 過濾移除Dowex-50WX8-200，且以二氣甲烷（300毫升）洗務。 使遽液在真空下濃縮’以移除大部份丙_。將殘留物以二 氣甲烷(200毫升）稀釋，並以NaHC〇3水溶液(2〇〇毫升）與鹽水 (200毫升）洗滌。將合併之水層以二氣甲烷（2 X ι〇〇毫升）萃 取。使合併之有機萃液以NaaSO4脫水乾燥，及濃縮。在Et〇Ac (100毫升）與己烷（200毫升）中，藉由結晶化作用，獲得產物 (S)-l-((lS，2R)-2-乙醯胺基-4-酮基環己基）_2_酮基四氫峨洛基 胺基甲酸芊酯，為固體（12克，90%產率）。1H-NMR (500 MHz 122878 -90- 200821301 DMSO-d6) δ ppm 7.99 (d5 J = 9.35 Hz, 1H), 7.44 (d3 J = 8.80 Hz, 1H)? 7.28-7.39 (m，5H)，5_03 (s，2H)，4.50 (s, 1H)，4.31 (d，J = 12·10 Hz，1H)， 4.18 (q5 J = 8.98 Hz, 1H)，3.27 (m，2H)，2.82 (dd，J = 15.12, 5.22 Hz, 1H)， 2.52-2.65 (m，1H)，2.40 (dd，J = 12.92, 4_67 Hz，1H)，2.15-2.31 (m，2H)， 2.09 (d，J = 15·40 Hz，1H)，1.90 (m，1H)，1.81 (s，3H)，1·68 (m，1H)· m/z : 388.46 [M+H]. 實例1，步驟9 :於Ήα4(1Μ，在二氯甲烷中，36毫升，36 毫莫耳）在二氯曱烷（30毫升）中之溶液内，於〇°C下添加 Ti(OiPr)4(l〇.8毫升，36毫莫耳）。然後，將混合物於室溫下攪 拌10分鐘。於（S)-l_((lS，2R)-2-乙醯胺基斗酮基環己基）-2-酮基 四氫吡咯-3-基胺基甲酸芊酯（23.25克，60毫莫耳）在二氯甲 烷（600毫升）中之溶液内，於室溫下添加第三_丁基胺（3〇毫 升，300毫莫耳），接著，於_5〇。〇下添加TiCl4/Ti(OiPr)4溶液。 使反應物慢慢溫熱至室溫。2小時後完成反應（反應係於 HPLC上監測’其方式是以甲醇中之NaBH4使HPLC試樣淬 滅）。使溶液冷卻至10°C，並添加BH3 · SMe2(lM，在二氯甲 烷中，66毫升，66毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌5小時， 然後，以Na2C〇3水溶液（300毫升）使反應淬滅。濾出沉澱物。 分離兩液層，及以二氯甲烷（600毫升）萃取水層。將合併之 二氯甲烷層以iNHd (150毫升與15毫升）萃取兩次（1物與 不想要之反式異構物皆在酸性水相中）。使合併之酸性水層 以12M NH4〇H水溶液（12毫升）中和至pH〜8，並以二氯甲烷 _毫升，450毫升)萃取兩次(產物係在有機相巾，而反式 異構物仍然在水層中）。將合併之有機層以叫〇水溶液洗 122878 -91 · 200821301 滌3次（3 χ 200毫升），直到無反式異構物留在有機層中為 止。使有機層以NasSO4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物在Et〇Ac/ 己烷（200毫升/800毫升）中藉由結晶化作用純化，而得所要 之（S)-l-((lS，2R，4R)-2-乙醯胺基+(第三-丁基胺基）環己基）_2_嗣 基四氫p比洛-3-基胺基曱酸苄酯（2〇·8〇克，78%產率），為具有 99.5% 純度之白色固體。1 H-NMR (500 MHz，DMSO-d6 ) (5 ppm 8.76 (s，1H)，7.27-7.46 (m，6H)，5.03 (m，2H)，4· 14 (m，1H)，4·07 (q，J = 8·80 Hz，1H)，3.83 (m，1H)，3.36 (m，2H)，2.91 (s，1H)，2·18 (m，1H)，2·04 (m， 1H)，1.78 (s，3H)，1.41-1.74 (m，7H)，1.04 (s，9H). m/z : 445.54 [M+H]· 實例1 ’步称10 ·於（S)_l-((lS，2R，4R)-2-乙酿胺基冰(第三-丁 基胺基）環己基）-2-酮基四氫吡咯_3_基胺基甲酸苄酯（43 3 克’ 98毫莫耳）在曱醇（400毫升）中之溶液内，添加1〇0/〇潮濕 Pd/C (4.34克）。將混合物抽氣，並使用氫氣瓶以氫逆充填。 將混合物於室溫下攪拌5小時。過濾混合物，且以甲醇（5〇〇 毫升）洗滌，及在真空下濃縮至乾涸。使所獲得之粗產物在 減壓下以IPA (2 χ 100毫升）蒸餾，獲得產物N-((1R，2s，5R)-2-((S)-3-胺基-2-酮基四氫吡咯小基）_5_(第三_丁基胺基）環己基） 乙酿胺，為油狀物（30克，98%產率）。將此胺使用於下一步 驟，無需進一步純化。 實例1 ’步驟11 :於N-((lR，2S，5R)-2-((S)-3-胺基-2-酮基四氫吡 洛-1-基）-5-(第三-丁基胺基傅己基）乙醯胺（3〇克，97毫莫耳） 在1PA (400毫升）中之溶液内，添加TEA (27毫升，195毫莫耳） 與4_氣基_6<三氟曱基 >奎唑啉（25克，107毫莫耳；參閱Ρ· H. Carter等人，PCT申請案WO 2005/021500)。將混合物於室溫下 122878 -92- 200821301 擾拌過夜，然後在7(rc下攪拌丨小時。使所形成之溶液在減 壓下濃縮至乾涸。使殘留物溶於二氯甲烷〇升）中，並以醋 酸溶液I (藉由合併700毫升水與22.6毫升冰醋酸製成）（5= 毫升，200毫升）萃取兩次。將酸性水層（pH 4_5)以二氯甲烷 (2 X 300毫升）萃取。以醋酸溶液π (3〇〇毫升；藉由合併3㈨ 毫升水與4毫升冰醋酸製成）萃取二氯甲烷層。使合併之醋 酸層以1Μ NaOH鹼化至ΡΗ > 12，並以二氣甲烷χ 7〇〇毫升） 萃取。使合併之有機層脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物， 為固體（45.6克，93%產率）。使粗產物自EtOAc (400毫升）/己 烧（900宅升）猎再結晶純化’而得42.86克（88%)具有99.7%純度 之 N-((lR，2S，5R)-5·(第三-丁基胺基）-2-((S)-2_酮基-3-(6-(三氟甲基） 峻嗤琳-4-基胺基）四氫峨洛-1-基）環己基）乙醯胺。1(5〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 9.71 (1H，寬廣 s·)，9·02 (1H，s)，8·71 (1H，d，J =7.97 Ηζ)，8.59 (1Η，s)，8·04 (1Η，dd，J = 8.66, 1·79 Ηζ)，7·88 (1Η，d，J = 8.52 Hz)，4.91-5.13 (1H，m)，4.30-4.57 (1H，m)，3·86 (1H, dt，J = 11.89, 3.71，3.64 Hz)，3.43-3.57 (1H，m)，3.35-3.45 (1H，m)，3.04 (1H，t，J = 3.85 Hz)，2.23-2.40 (1H，m)，2·05-2·22 (1H，m)，1·90_1.98 (1H，m)，1.86-1.93 (3H，m)，1·50·1·78 (5H，m)，0.98-U5 (9H，m)· 13 C-NMR (126 MHz， DMSOd6) (5 ppm 171.23, 169.35, 159.54, 156.87, 151.17, 128.97, 128.20, 125.76 (1C，q，J = 30.52 Hz)，121.55 (1C，寬廣 s·)，124.04 (1C，q，J = 272.11 Hz)，114.31，53.26, 52.39, 50.81，47.56, 45.70, 42.77, 34.52, 32.17, 29.14 (3C，s)，26.49, 23.29, 20.30· 19 F-NMR (471 MHz，DMSOd6) δ ppm-60.34 (s)· m/z: 507_0 [M+H]·對（：251133\02?3之分析計算 值：C，59.27; H，6.56; N，16.59; F，11.25 實測值·· C，59.44; Η, 6.64 ; 122878 -93 _ 200821301 N，16.74 ; F，10.99. 實例1之替代製備 實例1，替代製備，步驟i :將烘箱乾燥過之3頸圓底燒 瓶裝上乾燥攪拌棒、乾燥回流冷凝管及兩個隔片。在^下 冷卻後，於燒瓶中相繼裝填（1R，2S，5R)_2_((S)_3—(苄氧羰基胺 基）-2-酮基四氫吡咯·:^基>5•(第三·丁氧羰基胺基）環己烷羧 酸(60克，126毫莫耳；參閱實例卜步驟4)、乙腈（8〇〇毫升卜 N-甲基嗎福啉（27.7毫升，252毫莫耳）及疊氮化二苯基磷醯 (29·9宅升，139耄莫耳）。將反應物在室溫下攪拌i小時4〇分 鐘，此時，添加2-三甲基矽烷基乙醇（9〇毫升，631毫莫耳）。 將反應設定至加熱，並於30分鐘後達到回流。使其回流丄 小時，此時，使其逐漸冷卻至5(rc，然後以外部冷卻，冷 卻至15°C。藉由添加醋酸（1·734毫升，3〇·3毫莫耳）使反應淬 滅。使反應物在真空中濃縮，接著溶於Et〇Ac (12升）中。將 其相繼以水（1 X 〇·3 升）、飽和 NaHC03 (2 X 0.3 升）、IN HC1 (1 X 0.3 升）及鹽水（2x0.3升）洗滌。使有機相脫水乾燥，過 濾’及在真空中濃縮。在濃縮過程中，固體極早呈現。在 移除揮發性物質後，添加8〇〇毫升10% EtOAc/己烷，並將混 合物攪拌過夜。收集固體，及乾燥，而產生（1r，3r，4s)-4-(XS)-3-苄氧羰基胺基-2-酮基四氫吡咯·ι_基）_3_((2_三曱基矽烷基）乙 氧羰基胺基）環己基胺基曱酸第三-丁酯（6〇·5克，1〇2毫莫 耳，81%產率）。HPLC顯示此物質為72%純，具有兩種12% 不純物。將此物質帶至下一步驟無需純化。稍後，使濾液 濃縮，而產生另外之4.38克產物。總產量=64.9克（87%)。 122878 -94- 200821301 實例1，替代製備，步驟2:將乾燥5〇0毫升圓底燒瓶裝上 祝拌棒，並相繼裝填（lR，3R，4S)_4-((S)-3_苄氧幾基胺基1酮基 四氫吡咯-1-基）-3-((2-三甲基矽烷基）乙氧羰基胺基）環己基胺 基甲酸第三_丁酯（60.5克）、CH2C12(180毫升）及對-甲苯磺酸 單水合物（19.48克，102毫莫耳）在CH2C12(120毫升）與甲醇(30 毫升）中之溶液。將混合物放置在迴轉式蒸發器上，並移除 大部份CH2 (¾ (浴溫約20°C )。當混合物開始起泡時，釋放真 空’並使浴溫增加至46°C (溫度係在44與51。(3之間改變；其 係藉由添加外部冰而被控制）。使混合物在此溫度下旋轉剛 好一小時（在整個期間，氣體釋出為可見），然後以Et〇Ac G 升）稀釋。將有機相以0·5Ν NH4 OH (2 X 250毫升）洗滌。合併 含水洗液，且放在一旁。將有機相以飽和(丨X 25〇毫 升）與飽和NaCl (1 X 250毫升）洗滌；拋棄此等含水洗液。將 最初合併之NH4〇H洗液以EtOAc (1 X 250毫升）逆萃取，並將 此有機萃液以飽和NH4C1 (1 X 60毫升）與飽和NaCl (1 X 60毫 升）洗滌。合併全部有機萃液，脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使殘留物藉由溶離經過Si〇2填充柱而純化（13公分 見X 7.5公分尚）。第一種溶離劑為純Et〇Ac (約4升）。第二種 溶離劑為1 : 9 (MeOH中之10% NH40H)/CH2C12(約5升）。將含 有所要產物之溶離份匯集在一起，並蒸發，而得所要之 (lR，2S，5R)-5-胺基-2-((S)-3-苄氧羰基胺基-2-酮基四氫吡咯小基） 環己基胺基曱酸2-(三甲基矽烷基）乙酯（31.6克，64·4毫莫 耳，63%產率）。 實例1，替代製備，步驟3:於（1R，2S，5R)-5-胺基-2-((S)-3-芊 122878 -95- 200821301 氧羰基胺基-2_酮基四氫吡咯·ι_基）環己基胺基甲酸2_(三甲基 矽烷基）乙酯（400毫克，0.82毫莫耳）在乙腈（3毫升）中之正在 攪拌溶液内，相繼裝填二異丙基乙胺（315·8毫克，3當量）與 溴基乙腈（109.5毫克，1.1當量）。將混合物在4(rc下攪拌％ 小時。在減壓下移除溶劑，將殘留物藉矽膠管柱層析純化， 使用二氣甲烧中之1.5%甲醇作為溶離劑。獲得所要之 (lR,2S,5R)_2-((S)-3-卞氧幾基胺基同基四氯卩比洛基）(氛美 〆 甲胺基）環己基胺基甲酸2-(三曱基矽烷基）乙酯，為白色固體 ' (4〇〇 毫克，93%)。LC/MS 實測值[M+H]+= 530. 實例1，替代製備，步驟4 :使（ir，2S，5R)-2-((S>3;氧羰基 胺基-2-酮基四氫吡咯-1-基>5_(氰基曱胺基）環己基胺基甲酸 2-(三甲基矽烷基）乙酯（4〇〇毫克，0·76毫莫耳）在二氯甲烧 毫升）中之正在授拌溶液冷卻至〇它，並分次添加m_CpBA (372.6毫克，2.2當量）。將混合物於室溫下攪拌15小時。添 加飽和Na〗S2 〇3溶液（3毫升）與飽和NaHC〇3溶液（3毫升），且 、 將混合物於室溫下攪拌〇·5小時。以二氯甲烷⑽毫升）稀釋 混合物，以飽和NaHC〇3(20毫升）與鹽水(2〇毫升）洗滌。使溶 液以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所 知之殘留物溶於甲醇（5毫升）中，並於溶液中添加 (262.7毫克，5當量）。將混合物在6(rc下攪拌2·5小時。於冷 卻至室溫後，以二氣甲烷（80毫升）稀釋混合物，及經過矽 藻土墊過濾。將濾液以飽和NaHC〇3 (2 χ 2〇毫升）洗滌。以二 氯甲烷（30毫升）萃取含水洗液。合併二氣甲烷層，並以鹽 水（3〇毫升）洗滌。使溶液以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及 122878 •96- 200821301 在真空中濃縮，而得（lR，2S，5R)_2-((S)-3-节氧羰基胺基_2_酮基 四氫吡咯-1-基）-5-(羥胺基）環己基胺基甲酸2_(三甲基矽烷基） 乙酯（350 毫克，91%)。LC/MS 實測值[M+H]+= 507. 實例1 ,替代製備，步驟5 :將（lR，2S，5R>2-((S)-3-爷氧羰基 胺基-2-酮基四氫吡咯小基）·5_(經胺基）環己基胺基曱酸2•(三 甲基矽烷基）乙酯（350毫克，〇·69毫莫耳）在丙酮毫升）中之 溶液於室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。使殘留 物溶於無水THF(7毫升）中，並冷卻至〇它。逐滴添加MeMgBr 之 >谷液（1.1毫升，3M，在乙醚中，5當量）。將混合物於室 溫下攪拌1.5小時。在〇°c下，以水（5毫升）使反應淬滅。將 混合物以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋，且經過矽藻土墊過濾。 將濾液以鹽水（30耄升）洗滌。使溶液以無水MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物溶於2毫升乙腈中， 並添加1宅升CS2。將混合物於室溫下攪拌丨小時。移除溶 劑，且使粗產物藉矽膠管柱層析純化，使用二氯甲烷中之 1·5/〇甲醇作為溶離劑，以提供所要之（1r，2s，5r)-2_((s)_3_爷氧 魏基胺基_2_酮基四氫·胺幻環己基胺 基甲S文2-(二甲基矽烷基）乙酯（16〇毫克，42〇/。）。實測值 [M+H]+= 547· 實例1，替代製備，步釋6 ··於（1R，2S，叫2·(⑻_3·字氧幾基 胺基-2,基四氫㈣+基>5_(第三-丁基胺基）環己基胺基甲 酸2-(三甲基石夕燒基）乙酉旨（1〇〇毫克，_毫莫耳）在二氯甲烷 (3毫升）中之正在檀拌溶液内，裝填三氟醋酸（2毫升）。將 反應物在至飢下攪拌2小時，及在真空中濃縮。使殘留物溶 122878 •97- 200821301 於二氯甲烷（50毫升）中，並以飽和NaHC03 (20毫升）洗滌。將 水層以二氯甲烧（3x30毫升）萃取。合併二氣甲烧層，並以 無水Na〗SO#脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得 (S)-l-((lS，2R，4R)-2_胺基-4-(第三-丁基胺基）環己基）_2—g同基四氫 外匕洛-3-基胺基甲酸爷酯（66毫克，90%)。LC/MS實測值[M+H]+ = 403. 實例1，替代製備，步驟7:於（S)-H(lS，2R，4R)-2-胺基-4-(第 三-丁基胺基）環己基）-2-S同基四氫吡咯-3-基胺基甲酸苄酯（22 毫克’ 0.055毫莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中之溶液内，相繼 裝填三乙胺（11.1毫克，2當量）與醋酸酐（6.1毫克，u當量）。 將反應物在室溫下攪拌1.5小時，以二氯甲烷（50毫升）稀 釋’並以飽和NaHC03 (20毫升）洗滌。使有機相以無水Na2 S04 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得（s)小((1S，2R，4R)_2_ 乙醯胺基-4-(第三-丁基胺基）環己基）_2_g同基四氫p比洛_3-基胺 基甲酸苄酯（22毫克，90%)。LC/MS實測值[M+H]+= 445. 實例1，替代製備，步驟8:於（S)-l-((lS，2R，4R)-2-乙醯胺基 -4-(第三-丁基胺基）環己基）_2_酮基四氫吡咯各基胺基甲酸苄 酉曰（22 4:克’ 〇·〇5宅莫耳）在甲醇（2毫升）中之溶液内，添加 Pd(OH)2 (20毫克50%潮濕觸媒）。將燒瓶抽氣，並自氫氣瓶以 氫逆充填。將混合物於室溫下攪拌丨小時，且藉過濾移除觸 媒。使濾液在真空中濃縮，以提供N-((lR，2S，5R)-2-((S)-3-胺基 -2-蒙I基四氫吡咯-1·基）_5_(第三-丁基胺基）環己基）乙醯胺（13 毫克，85%)。LC/MS 實測值[m+H]+= 311. 實例 1，替代製備，步驟 9: KN_((1R，2S，5R)-2-((S)-3，*-2- 122878 -98- 200821301 酮基四氫吡咯-1_基）-5_(第三-丁基胺基）環己基）乙醯胺（7〇毫 克，0.225毫莫耳）在異丙醇（3毫升）中之溶液内，添加冬氯基 •6-(二氟甲基 >奎嗤琳（63耄克，1.2當量）與三乙胺（56·9毫克， 2.5當量）。將混合物於室溫下攪拌15小時。於減壓下移除 溶劑。使殘留物以預備之HPLC純化，以提供標題化合物， 為其雙 _TFA 鹽（110 毫克，67%)。LC/MS 實測值[Μ+Η]+= 507. 實例1之第2個替代製備
Pd/C [H2]
EtOH i-PrOAc yH2HOTs ^^、、\C02Et w 1
實例1 ,第2個替代製備，步驟la:於氫化器中，添加 (7R，8S)-8-((SH_苯基-乙胺基）_1，4_二氧-螺[4·5]癸烷尽羧酸乙酯4_ 甲本％酉夂鹽1A(1417克，2·8莫耳，參閱：W02004098516，類 似美國專利6,835,841製成）、乙醇（2〇〇標準純度，114升）及1〇0/〇 Pd/C觸媒（5〇%潮濕，284克）。將混合物以氮惰性化，然後， 以氫氣（45 psig)加壓，及在約4(rc下激烈攪拌，直到起始物 質被消耗為止（HPLC)。使此懸浮液冷卻，以氮氣滌氣，並 趁惰性化時，藉過濾移除觸媒。將用過之觸媒以乙醇（43 升）洗;it、。合併濾液與洗液，及在真空下濃縮至體積為2_3 升门日$保持批料在40 C -60 C之間。添加醋酸異丙醋（5升）， 並使此合物濃縮至體積為〜2升，直到移除大部份乙醇 (〇·5/〇)為止，且殘留水份含量為〈丨，麵即瓜。將批料體積藉 由添加醋酸異丙酯調整至〜7·5升。將混合物加熱至肋它，直 122878 •99- 200821301 到透明為止，接著冷卻至65°C -70°C。添加1之種晶（5克）， 及使批料冷卻至50°C，歷經2小時，然後再冷卻至20°C，歷 經4小時，並保持〜10小時。過濾所形成之漿液，且以醋酸 異丙酯（2升）洗滌濾餅。使產物於真空及〜35°C下乾燥，直到 使揮發性物質減至低於〜1% (LOD)為止。獲得（7R，8S)-8-胺基 -1，4-二氧-螺[4.5]癸烷-7-羧酸乙酯4-甲苯磺酸鹽1，為白色結晶 性固體（936 克，83% 產率；HPLC 純度：99.8%)。iH-NMR: (300 MHz，CDC13) 8.14-7.89 (brs5 3H)，7.75 (d，J 9·0 Hz, 2H)，7·15 (d，J 8.0 Hz， 2H)，4.22-4.04 (m，2H)，4.01-3.77 (m，4H)，3.55-3.43 (m，1H)，3-20-3.13 (m，1H)，2.40-2.27 (m，4H)，2.21-1.94 (m，2H)，1·81-1·51 (m，3H)，1.23 (t5 J 7_0 Hz，3H); HPLC: Waters Xterra MS C18 4.6 毫米 x 150 毫米内徑， 3_5 微米粒子大小，0.05% NH4OH (5% ACN，95% H20，溶劑 A)，至 0.05% NH4OH (95% ACN，5% H20，溶劑 B)，5% B 至 20% B，在10分鐘内，改變至95% B，在25分鐘内，然後改變至 5%B，在1分鐘内；11.1分鐘（胺基酯1)。
實例1，第2個替代製備，步驟lb:將（7R，8S)-8-胺基-1,4-二 氧-螺[4.5]癸烷-7-羧酸乙酯4-甲苯磺酸鹽1 (450.1克；已知化合 物之還原性去除保護之產物-參閱R· J. Chemey，WO 2004/098516 與 G. V. Delucca & S.S.Ko, WO 2004/110993)與 1-乙基-3-(3-二曱基- 122878 •100- 200821301 胺基-丙基）破化二亞胺鹽酸鹽（236.3克）、1-羥基苯并三嗤水 合物（171.9克）、N-爷氧魏基_L-甲硫胺酸（333.4克）及乙腈（3.1 升）合併。於此經攪拌混合物中，三乙胺（249.5克）係在低於 30 C下添加。於反應完成（HPLC)時，將混合物以贈酸乙醋（8.2
升）稀釋，並以25%碳酸氫鉀水溶液（2 X 4.5升），接著以水(4.5 升）洗務。分離有機相’及在減壓下濃縮，獲得 苄氧羰基胺基斗甲硫基-丁醯基胺基二氧-螺[4.5]癸烧尽 叛酸乙酯2之溶液（1.4升）。添加埃化甲烧（2·39公斤），使容 器隔離光線，並使混合物在緩慢攪拌下保持約24小時。於 濃稠黃色沉澱物中，添加甲基第三-丁基醚（27升），且使混 合物保持約1小時。藉過濾單離產物，及將濾餅以曱基第三 -丁基醚(2x1.4升）洗滌，然後在真空下乾燥，產生碘化[(s)_3_ 爷氧基羰基胺基-3-((7R，8S>7·乙氧羰基_M_二氧_螺[4·5]癸各 基胺甲醯基）-丙基]-二曱基锍3(671·4克，〜94%產率），為灰白 色固體（HPLC純度99.9%)。
i 實例卜第2個替代製備，步称2:將統鹽3(6194克）盘碳 克）及無水二甲亞華升）在裝有洗氣器之反應 :併，以中和揮發性硫化物。保持劇烈攪動，直到獲 付凡全轉化（HPLC)為止。添加醋酸乙_·4升），接著為薦 122878 -101- 200821301 鹽水（3升）。分離有機相，以鹽水(2 χ 3升）洗滌兩次，並蒸 發’獲得（7R，8S>8-((S)-3-苄氧羰基胺基_2_酮基_四氫吡咯+ 基）-1，4-一氧-螺[4·5]癸烧-7-緩酸乙酯4在醋酸乙酯中之溶液 (〜〇·8升）。添加丙酮（2.55升），接著為〇·5Μ鹽酸水溶液（2 3 升）。伴隨著良好混合，將溶液加熱至5〇到6(rc，直到完成 4轉化成（lR，2S)-2-((S)-3-爷氧羰基胺基_2_酮基-四氫吡咯-μ 基）-5-酮基-環己烷羧酸乙酯5為止（HpLC)。在低於4(rc時， 使混合物在減壓下濃縮，冷卻至〜3〇aC，及添加水(41升）。 使所形成之漿液冷卻至5到i〇°c，並擾拌〜1小時。過濾、產 物，且以水（2 χ 2.5升）洗滌濾餅。在脫液時，使濾餅在真空 烘箱中’低於40°C下乾燥至恒重，獲得環己酮5 (272克，70% 產率）（HPLC 純度 98.7%)。
實例1 ’第2個替代製備，步称3 :使環己酮5 (1〇〇克）懸浮 於THF (500毫升）中’並冷卻至(TC。在〇_5t：下添加1N Na〇H (271克），並將兩相混合物在^ 5°C下攪拌至少一小時。添加 MTBE (500宅升）’且分離液層。將底部水層再一次以mtbe (500毫升）洗滌，並分離液層。將二氣曱烷（5〇〇毫升）添加至 畐含產物之水層中’且使混合物冷卻至〇°C。保持< 5°c下 添加3N HC1 (156克）。在擾拌至少1〇分鐘後，使混合物溢熱 122878 -102- 200821301 至20-25 C，及分離液層。以二氣曱烷（1〇〇毫升）萃取水層。 合併有機層，並將溶劑藉蒸餾交換成甲苯。將曱苯溶液體 積調整至大約1升，且添加對-甲苯磺酸單水合物队24克）。 添加乙二醇（16.22克），並使混合物在大氣壓力丁蒸餾，直 到化a物7之形成係元成為止，而罐筒體積為大約500—700 毫升。使溶液冷卻至大約70t，並保持大約7〇t下添加醋酸
乙酯（5〇0毫升）。使混合物冷卻，且過濾，而得73克（70%產 率)/匕合物7，（7R，8S)_8_((3S)_3_(((宇氧基）羰基）胺基>2，基小 四氫峨洛基>1，4-二氧螺[4.5]癸烷-7-羧酸。
ί 實Ή第2個替代製備，步称4:於化合物7 (147克）在無 水甲苯（370毫升）中之漿液内，於i5-2rc下添加三乙胺阳 克）。在漿液變成溶液後，於25tT授拌1〇_15分鐘後，使燒 瓶冷卻至-urc ’並在抓此下添加氣甲酸異丁帽】克）。 將混合物在鲁听下眺㈣分^在抓此下添加叠氮 化納（42克）與四丁基漠化銨（5.2克）在水⑽毫升）中之溶 液。將兩相漿液激烈㈣至少一小時，並添加甲苯(㈣毫 升）’接著為水_毫升）。將兩相_至少10分鐘，且分離 :方有機層’及以4人分子篩乾燥。添加醋酸酐(7 鄉毫升)，並將溶液加熱至8嗔，歷經M小時，直 到错到<2AP之中間物9為止。使溶劑在大氣墨下 122878 -103- 200821301 4 : 1 (300毫升）洗滌，及乾燥 10，（(3S)-l-((7R，8S)-7-乙醯胺基] 四氫吡咯基）胺基甲酸苄醋。 部份蒸顧出，至最初體積之大約三分之二，使溶液冷卻至 環境溫度，且將所形成之黎液攪拌1M、時。慢慢添加庚烧 (350毫升），並將聚液攪拌i小時。過濾固體，以甲苯/庚烷 ，而得109克（78。/。產率）化合物 ，4-二氧螺[4·5]癸|基冷酮基_3_
〇 11
實例1 ,第2個替代製備，步驟5:於化合物1〇 (1〇9克）在 丙酮（760毫升）中之溶液内，裝填1ΝΗα(76〇毫升）。將混合 物加熱至5叱，歷經2.5小時。在減壓下蒸餘出丙酮，= 產物以二氯甲烷1x1升與1χ 〇·5升萃取兩次。合併二氣甲烷 層，且將二氯甲烷藉蒸餾交換成醋酸乙酯，直到鍋上之沸 點達到78°C為止，及最後體積為大約10毫升/克化合物㈣ 入里。使醋酸乙酯漿液冷卻至環境溫度，攪拌16小時，並 過濾固體，且以醋酸乙酯（400毫升）洗滌。使固體乾燥，而 得84克（87%產率）化合物u，（(3S>1-((ls，2R>2i醯胺基斗酮基
環己基）-2,基-3-四氫吡咯基）胺基甲酸苄酯。
jX^^v'NHAc NH 122878 •104- 12 200821301 實例1，第2個替代製備，步称6: Ticl2(〇pri)2試劑係藉由 將Ti(〇iPr)4⑴.5毫升），在5_1〇t：下，添加至im 丁丨❿在二氯甲 烧中之溶液（39毫升）内，域後於環境溫度下㈣15分鐘 而預先形成。使化合物u (25克）溶於二氯甲烷（5〇〇毫升）中， 且在室溫下添加第三_丁基胺（34毫升）。1〇分鐘後，使溶液 冷卻至·25120°ί：，及在溫度低於.耽下添加贼形成之欽 試劑溶液。使混合物溫熱至環境溫度，並將其攪拌丨小時。 採取試樣，經由以甲醇中之錢化鈉之微小淬滅，以確認 元成亞胺形成（醇類不存在顯示起始酮u之完全消耗）。然 後，在〇-5°C下添加硼烷硫化二甲烷（7.〇毫升），並使反應混 合物溫熱至環境溫度，且攪拌至少5小時。在減壓下部份蒸 發二氯甲烷（約一半），並在3〇_6〇分鐘内添加潮濕醋酸乙酯 (300毫升，經由將醋酸乙酯與水攪拌而預先形成）。將所形 成之漿液攪拌至少4小時，過濾固體’及以二氯甲烷洗滌數 次，直到不超過5M%產物留在濾餅中為止。合併濾液與洗 液，添加mHapoo毫升），並將兩相混合物攪拌至少邛分 鐘（〜20分鐘後，氣體釋出停止）。分離富含產物之水層（上 層相）’並添加二氯甲烷（500毫升）。將濃氫氧化銨添加至經 攪拌之兩相混合物中，直到使pH值調整至8_85(〜15毫升）為 止。分離有機相，且以14重量％氣化銨2 χ 1〇〇毫升洗滌， 以移除不想要之化合物12之反式異構物，及最後以水(25毫 升）洗務。將m於常壓下藉蒸館交換成醋酸乙酯，直 到鍋上之沸點達到78°c為止，且最後體積為大約5毫升/克 化合物U輸入量H40毫升）。使溶液冷卻至環境溫度。在 122878 -105- 200821301 40-50°C下慢慢添加庚烧（250毫升），且化合物12開始結晶。 將敷液在室溫下攪:拌3小時，並過濾固體，以庚烧（1〇〇毫升） 洗務，及乾燥，而得20.1克（70%產率）化合物12，（(38)-1-((lS，2R，4R)-2·乙酿胺基-4·(第三-丁基胺基）環己基）_2_酮基·3·四 氫外I： 17各基）胺基甲酸苄酯，為白色絨毛狀結晶。
實例1，第2個替代製備，步驟7 :使化合物12 (2〇克）溶於 甲醇(400毫升）中，並添加5% Pd/C觸媒（1·8克，9重量％)。使 混合物於25 C與25 psig下氫化3小時。藉過濾移除觸媒，且 將甲醇藉連續蒸德交換成醋酸乙酯。在冷卻時，使產物自 醋酸乙酯（160毫升）結晶。於25。〇下添加庚烷（16〇毫升），將 漿液攪拌1小時，及過濾產物，以庚烷洗滌，並乾燥，而得 (I2·8克（94%產率）化合物I3，N-((lR，2S，5RW(3S)-3-胺基冬酮基 -1-四氫峨洛基）-5-(第三-丁基胺基）環己基）乙醯胺。
實例1 ,第2個替代製備，步驟8 :使6-(三氟甲基喳唑 啉 14 (5 克；參閱 p· H Carter 等人，pCT 申請案 w〇 2〇〇5/〇215〇〇) 懸洋於二氣甲烷（100毫升）中。添加N，N_二異丙基乙胺（4·2毫 升，1·〇5當量）與DMF(0.4毫升，〇·2當量）。然後，於冷卻下， 122878 -106 - 200821301 將氯化草醯（3.0毫升，l·5當量）在2〇_25。〇下添加至經攪拌之 漿液中（放熱性添加）。將橘色漿液在3〇_35°C下攪拌2小時 發現穩疋氣體釋出’歷經〜1.5小時，此時，漿液變成橘色 溶液。於冷卻至2(TC後，在劇烈攪動下，將反應溶液逐滴 添加至20重量〇/0 &册〇4水溶液（50毫升）中，及氣體釋出。 分離下層有機相，並以20重量％ ΑΚΡΟ4水溶液（5〇毫升）再 一次洗務。在16小時内，將有機溶液以本身使用於下—牛 / 驟。
實例1，第2替代製備，步驟8:於15在二氯甲烷中之溶 液(22宅升，5.5毫莫耳）内，添加固體13 (155克，5毫莫耳）， 並將混合物在室溫下攪拌，直到固體溶解為止。添加三乙 胺（1.4毫升，U毫莫耳），且將混合物於環境溫度下攪拌以 小時。添加水（1〇毫升），將兩相攪拌1〇分鐘，及分離有機 相。將二氯甲烷藉連續蒸餾交換成醋酸乙酯，直到鍋上之 沸點達到78 C為止’及最後體積為大約1〇毫升/克化合物13 輸入量(〜15毫升）。使漿液冷卻至環境溫度，慢慢添加庚院 ⑴^升），及將漿液攪拌16小時。過遽固體，以庚烷/醋酸 乙1 . 1 (5耄升）洗滌，並乾燥，而得183克產率） N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁基胺基)·2·(⑻-2，基傅(三氟甲基峰 122878 -107- 200821301 唑啉-4-基胺基）四氫吡咯-1-基）環己基）乙醯胺之米黃色結晶 (型式N_2，藉XRD)，實例1。 實例2 N-((lR，2S，5R)-5-(第三 _丁 基胺基)-2-((S)_2-酮基-3-(6(三氟甲基 >奎 唑啉-4_基胺基）四氫吡咯-1-基）環己基）乙醯胺之結晶型 N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁 基胺基）-2-((S)-2-酮基-3-(6-(三氟甲基） 喹唑啉-4-基胺基）四氫吡咯-1-基）環己基）乙醯胺自由態鹼之 各種結晶型，係按下述製備與特徵鑒定。 關於特徵鐾定諸型式之程序 單晶數據 數據係在 Bmker-Nonius (BRUKER AXS 公司，5465 East Cheryl Parkway Madison，WI 53711 USA) CAD4 序列繞射計上收集。單位 晶胞參數係經過25個高角度反射之實驗繞射計設定之最小 平方分析獲得。強度係使用CuKa放射（久= 1·5418λ)，在恒 溫下，以θ-2 Θ可變掃描技術度量，且僅對Lorentz-極化因數 校正。背景計數係在掃描極端處，對一半掃描時間收集。 或者，單晶數據係於Bruker-Nonius Kappa CCD 2000系統上，使 用Cu Κα放射（λ = 1.5418 A)收集。所度量強度數據之轉位與 處理係以在收集程式套裝中之HKL2000包裝軟體（Otwinowski， Ζ· & Minor, W· (1997)互分子潜磊學，Carter, W. C· Jr & Sweet，R· Μ· 編著（Academic，ΝΥ)，第276卷，第307-326頁）進行（收集數據 集與處理使用者界面：收集：數據集軟體，R. Hooft，Nonius Β. V·，1998)。或者，單晶數據係於Bmker-AXS APEX2 CCD系統上， 使用CuKa放射（λ = 1.5418 A)收集。所度量強度數據之轉位 122878 -108 - 200821301 與處理，係以APEX2包裝軟體/程式套裝（APEX2數據收集與 處理使用者界面：APEX2使用者手冊，vl.27 ; BRUKER AXS 公司，5465 East Cheryl Parkway Madison，WI 53711 USA)進行。 當需要時，晶體係在數據收集期間，於Oxford低溫系統之 冷流中冷卻（Oxford Cryosystems Cryostream 冷卻器：J. Cosier 與 Α·Μ· Glazer，J· Appl· Cryst·，1986, /9，105) 〇 結構係藉由直接方法解析，且以所發現之反射為基礎， 使用以下之任一種精修，SDP (SDP，結構測定包裝， Enraf-Nonius，Bohemia NY 11716。散射因數，包括 f 與 Γ，在 SDP 軟體中，係取自”國際結晶學表’’，Kynoch出版社，Birmingham， England，1974 ;第IV卷，表2.2A與2.3.1)包裝軟體，伴隨著少許 局部修正，或結晶學包裝MAXUS (maXus解決與精修軟體套 裝·· S. Mackay，C. J. Gilmore，C· Edwards，M· Tremayne，N· Stewart，K. Shankland. maXus :關於得自繞射數據或SHELXTL4之晶體結構 解決與精修之電腦程式。所導出之原子參數（座標與溫度因 數）係經過全矩陣最小平方精修。於精修中被降至最少之函 數為 EwdFJ-lFcl)2。R 係被定義為 Σ PoMFcll/Σ |F〇|，而 Rw = pw( |F〇| -iFc|)2/Zw|F0|2]1/2，其中w為適當加權函數，以所發現強度之 誤差為基礎。差異圖係在所有精修階段下檢驗。氫係在理 想化位置上，以均向性溫度因數引進，但無氫參數被改變。 X-射線粉末繞射數據(PXRD) PXRD數據係使用Brnker C2 GADDS獲得。放射為Cu Κα(40 KV，50 mA)。試樣-偵測器距離為15公分。將粉末試樣放置 在1毫米或較小直徑之密封玻璃毛細管中；將毛細管在數據 122878 -109- 200821301 收集期間旋轉。數據係對2 (9 ^ 35。收集，其中試樣曝露 時間為至少2000秒。將所形成之二次元繞射弧積分，以產 生傳統1-次元PXRD圖樣，具有步階大小為〇.〇2度2 0，在3 至35度20之範圍内。 示差掃描卡計法（DSC)
\ DSC實驗係在ΤΑ InstrumentsTMQ1000或2920型中進行。將試 樣（約2-6毫克）於鋁淺盤中稱重，且精確地記錄至百分之一 宅克’並轉移至DSC。儀器係以氮氣於50毫升/分鐘下滌氣。 於l〇°C /分鐘加熱速率下，在室溫與3〇〇。〇之間收集數據。圖 形係以吸熱峰向下製成。 熱重分析（TGA) TGA實驗係在TA InstrumentsTMQ500或2950型中進行。將試 樣（約10-30毫克）置於預先稱量皮重之鉑淺盤中。試樣之重 里係藉由儀器精確地度量，並記錄至千分之一毫克。將爐 子以氮氣在100毫升/分鐘下滌氣。於1(rc /分鐘加熱速率 下，在室溫與30(TC之間收集數據。 型式之製備與分析 關於此等貝例之單位晶胞數據及其他性質，係呈現於表 1中°單位日日日胞參數係得自單晶【射線結晶學分析。單位晶 胞之《羊細s兒明可參閱St0ut & Jensen，石者缓綹禕涿定··紫房諧 歹/ (MacMillian，1968)之第 3 章。 關於實例2a、b、c、 及度量彼等之條件係呈 d、e、f、g及h之部份原子座標， 現於表2-9中。 此外， 關於實例2a、b、 d、e及f之特性粉末χ_射線繞 122878 -110- 200821301 射吸收峰位置（度20±O.1)®RT，係呈現於表9中，其全部均 以高品質圖樣為基礎，以繞射計（Cu Κα)收集，使用旋轉毛 細管，其中20係以NIST其他適當標準物作校準。 最後，圖1、2、3、4、5及6係個別呈現關於實例2a、b、 c、e、d 及 f 之 XRPD 圖樣。圖 8、10、13、15、17 及 19 係個 別揭示實例2a、b、c、d、e及f之TGA，而圖7、9、12、 14、16及18係個別揭示實例2a、b、c、d、e及f之DSC。圖 11揭示實例2b之蒸氣吸著等溫線。 型式製備，DSC與TGA特徵鐾定 實例 2a，型式 H0.5-4 :使 150 毫克 N-((lR，2S，5R)_5-(第三·丁基 胺基）-2-((S)-2__基-3-(6-(三敗曱基 >奎η坐淋_4_基胺基）四氫吡咯 小基）環己基）乙醯胺自由態驗溶於以水飽和之溫熱醋酸正_ 丁酯中。添加庚烷，直到發現持續混濁為止。使漿液冷卻 至室溫。型式Η0.5-4之特徵為每莫耳N_((1R，2S，5R)净(第三-丁 基胺基）-2-((S)-2-酮基-3-(6-(三氟甲基）p奎唑淋_4_基胺基）四氫吡 口各小基）％己基）乙醯胺自由態驗，〇·5莫耳水。型式η〇·5_4之 特徵為DSC熱解曲線，具有寬廣吸熱峰，典型上係在約室 溫與約67°C間之範圍内開始，與TGA曲線一致；於較高溫 度下，其他事件可因而發生。型式Η〇·5_4之特徵為TGA熱曲 線，具有重量損失典型上從〇·6〇/。至約丨4%，直到約1〇(rc。 關於型式Η0.5-4之理論重量損失為17%，但是，對於不安定 水合物於乾燥時變得部份脫水，並非不尋常。 實例2b，型式Ν·2 :在？rc下，使i克N_((1R，2S,5R>5 (第三_ 丁基胺基）-2_((S)-2-酮基-3-(6-(三氟甲基 >奎唑啉_4_基胺基）四氫 122878 -111 - 200821301 吡咯-1-基）環己基）乙醯胺自由態鹼溶於1〇毫升不含水之 EtOAc中。使溶液冷卻至70t：。添加1〇毫克N_2晶種。於漿 液中’以注射泵添加18毫升正-庚烷，歷經1小時。使漿液 從70°C冷卻至20°C，歷經1小時，並於2(rc下攪拌過夜。藉 過濾單離固體，以3毫升正-庚烷洗滌，在真空烘箱中，於 5〇°C下乾燥過夜。型式N-2為N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁基胺 基）-2-((S)_2-酮基-3-(6-(三氟甲基 >奎唑琳_4·基胺基）四氫峨洛小 基）¾己基）乙醯胺自由態驗’不含溶劑型式（無其他水或溶 劑之分子）。型式N-2之特徵為DSC熱解曲線，具有吸熱開 始’典型上在約230°C與約232t之間，作為單一溶解點，未 具有其他轉變。型式N-2之特徵為TGA曲線，在達到約2〇〇 °C時，具有可忽略之重量損失，並與單晶結構一致。 實例 2c，型式 H1·75·5 :將 5〇 毫克 N-((1R，2S，5R)_5_(第三丁基 胺基）-2-((S)-2-酮基-3-(6-(三氟甲基 >奎唑淋-4-基胺基）四氫峨洛 -1-基）環己基）乙醯胺自由態驗在1毫升水中之漿液激烈授掉 超過16小時。型式H1.75-5之特徵為每一莫耳n_((1R，2S，5R)-5-(弟二丁基胺基）-2-((S)-2-酮基-3-(6-(三I甲基）P奎嗤p林基胺 基）四氫吡咯-1-基）環己基）乙醯胺自由態鹼，1·75莫耳水。型 式Η1.75-5之特徵為DSC熱解曲線，具有吸熱峰開始，典型上 在約室溫與約70°C之間，與TGA曲線一致；於較高溫度下， 其他事件可因而發生。型式H1.75-5之特徵為TGA曲線，具 有約4.3%至約5.3%之重量損失，在溫度達到約i〇(rc下。理 論重量損失為約5.9%，但是，對於不安定水合物於乾燥時 變得部份脫水，並非不尋常。 122878 112- 200821301 實例2d ’ HAC_1 :使loo毫克叫⑽取叫^第三-丁基胺 基）-2_((S)_2-酮基_3|(三氟甲基）p奎唑啉_4_基胺基）四氫吡洛]· 基）¾己基）乙醯胺自由態鹼，在8〇。〇下溶於〇1毫升H〇Ac中。 於其中添加0.2毫升t-BuOAc，並使溶液冷卻至2(rc。蒸發溶 液至乾涸。將所形成之固體在庚烧中，於5〇艺下擾拌Μ小 時，接著冷卻至20°c。過濾HAC-1，並於25°c及真空下乾燥 過仪。型式HAC-1之特徵為每一莫耳n_((1r，2S，5R)_5_(第三_丁 基胺基）-2-((S)-2-酮基-3-(6-(三氟甲基）喳唑淋_4_基胺基）四氫吡 咯小基）環己基）乙醯胺自由態鹼，1莫耳醋酸。型式 之特徵為DSC熱解曲線，具有吸熱開始典型上在約1〇(rc下， 與TGA曲線一致；於較高溫度下，其他事件可因而發生。 型式HAC-1之特徵亦為TGA曲線，具有約15.3%重量損失， 直到約200°C時。理論重量損失為約ι〇·5%，但是，關於較少 量高沸點溶劑仍然與固體結合，並非不尋常。在類似此種 情況中，PXRD為型式之診斷，但對少量偶發溶劑不敏感。 實例2e，型式E_1 :使5〇毫克N_((1R，2S，5R)_5_(第三_丁基胺 基）_2_((S)-2-_基-3-(6_(三氟曱基）峻u坐淋基胺基）四氫吡咯·ι_ 基）環己基）乙醯胺自由態鹼溶於<;1毫升之煮沸乙醇中。使溶 液冷卻至室溫，並使其慢慢蒸發。型式之特徵為每一莫 耳N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁基胺基）_2_(⑻_2，基斗(6_(三氟甲基） 4:嗤琳-4-基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺自由態鹼，1 莫耳乙醇。型式E-1之特徵為DSC熱解曲線，具有吸熱開始 典型上在約100 C下’與TGA曲線一致；於較高溫度下，其 他事件可因而發生。型式E-1之特徵為TGA熱曲線，具有約 122878 -113- 200821301 7.1%至約7.6%之重量損失，直到約i5〇°C時。理論重量損失 為約8.3% ’但是’對於不安定溶劑合物於乾燥時變得部份 經去溶劑化，並非不尋常。 實例 2f，RPG-3 :使 30 至 40 毫克 N-((lR，2S，5R)_5-(第三-丁基胺 基）-2-((S)-2_酮基-3-(6-(三氟甲基）峻唾琳冬基胺基）四氫p比洛 基）¼己基）乙酿胺自由態驗溶於2¾升外消旋丙二醇中。添 加水，直到發現混濁為止。使溶劑慢慢蒸發至乾涸。型式 RPG-3之特徵為每一分子N_((1R，2S，5R)_5_(第三_丁基胺基）_2_ ((S)-2-酮基-3-(6-(三氟甲基）峻唆琳-4-基胺基）四氫p比洛_1_基）環 己基）乙醯胺自由態驗，1分子r_丙二醇。型式之特徵 為DSC熱解曲線，具有吸熱開始在約7〇°c下，與TGA曲線一 致，於較高溫度下，其他事件可因而發生。型式RPGG之特 徵為TGA曲線，具有約ι6·4%之重量損失，直到約u〇〇c時。 理論重量損失為約13.1%，但是，關於較少量高沸點溶劑仍 然與固體結合，並非不尋常。在類似此種情況中，PXRD為 型式之診斷，但對少量偶發溶劑不敏感。 實例2g，型式IPA-1 :將40毫克N-((1R，2S，5R>5_(第三-丁基胺 基）-2_((S)_2-酮基-3-(6-(三氟甲基 >奎唑啉-4-基胺基）四氫吡咯 基）環己基）乙醯胺自由態鹼在 <丨毫升之異丙醇中配成漿液。 將漿液溫和加熱，以溶解其餘固體。使溶液冷卻至室溫， 並使其慢慢蒸發，直到發現結晶為止。型式〖PA—i之特徵為 每一莫耳 N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁 基胺基）_2-((S)-2-_ 基-3-(6-(三 氟甲基）喳嗤啉_4_基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺自由 態鹼，1莫耳異丙醇。 122878 -114- 200821301 表1 單位晶胞參數 |化合物 型式 T a(A) b(A) c(A) a° r° v(A3) 實例2a H0.5-4 50 17.7845(7) 7.6215(3) 20.9510(9) 90 109.062(3) 90 2684.1(2) 實例2b N-2 RT 18.7240(4) 8.0171(2) 19.6568(5) 90 114.935(2) 90 2675.7(1) 實例2c H1.75-5 -70 12.7648(2) 34.3194(7) 12.9659(2) 90 99.053(1) 90 5609.4(2) 實例2d HAC-1 RT 7.9766(7) 11.058(2) 33.348(4) 90 90 90 2941.4(6) 實例2e E-1 -50 7.9866(3) 11.2594(6) 32.680(2) 90 90 90 2938.7(2) 實例2f RPG-3 -50 10.3004(3) 10.5475(4) 15.4784(6) 90.045(3) 102.476(2) 109.083(2) 1547.0(1) 實例2g IPA-1 RT 8.4487(2) 11.6615(3) 31.3800(9) 90 90 90 3091.7(1) ，表1(續） 單位晶胞參數 jZ合物 Σ Vm sg dcalc 實例2a 2 671 P2i 1.235 實例2b 2 669 P2i 1.258 實例2c 4 701 P2i 1.274 實例2d 1 735 P2j 21 2X 1.279 實例2e 1 735 P212121 1.249 實例2f 2 774 PI 1.257 實例2g 1 773 P212l21 1.217 於表1中使用之變數係定義於下文： T =關於結晶學數據之溫度，以攝氏表示（RT為室溫，其 係為約+22°C ) V =單位晶胞之體積 Z’ ==每不對稱單位之藥物分子數目
Vm = V (單位晶胞）/(每晶胞之Z藥物分子） sg =空間群 dcalc =經計算之晶體密度 •115- 122878 200821301 表2 關於實例2a，型式Η0·5_4之原子座標 原子 X Y Ζ 原子 X Y Z F1 0.1718 0.5612 0.2388 F138 0.9730 0.9700 0.6210 F2 0.1576 0.4167 0.1518 F139 1.0220 0.7300 0.6430 F3 0.1277 0.6827 0.1463 F140 0.9470 0.7710 0.5532 Ν7 0.3729 0.0177 -0.0187 0137 0.5289 1.1320 0.2702 Ν9 0.3967 0.3613 0.0716 Η10 0.3464 0.3422 0.0601 Nil 0.5034 0.5324 0.1275 H16 0.1889 -0.1347 -0.0192 N12 0.1513 -0.3723 -0.0803 H85 0.2780 0.4332 0.1193 N15 0.2070 -0.0340 -0.0258 H88 0.4895 0.3182 0.0357 N18 0.4944 0.7660 0.2016 H90 0.2688 -0.4938 -0.1162 023 0.3677 0.2704 -0.0786 H91 0.2791 -0.3427 -0.1635 025 0.2371 0.2420 0.0154 H93 0.2277 0.1128 -0.0967 C82 0.2630 0.6176 0.1822 H95 0.3290 -0.0521 -0.1140 C83 0.4281 0.4888 0.1165 H99 0.3760 -0.3135 -0.0574 C84 0.3027 0.5269 0.1466 H100 0.3100 -0.3067 -0.0228 C86 0.3810 0.5754 0.1513 HI 02 0.5234 0.0450 0.0773 C87 0.4447 0.2515 0.0409 H103 0.4804 0.1033 0.1290 C89 0.2647 -0.3681 -0.1237 1 H105 0.1184 -0.0766 -0.1500 C92 0.2304 -0.0122 -0.0852 H106 0.1831 -0.0821 -0.1859 C94 0.3163 -0.0776 -0.0729 H110 0.3980 0.9063 0.2542 C96 0.4172 0.7161 0.1933 H112 0.4292 -0.1628 0.0516 C97 0.1821 0.5681 0.1800 H113 0.3692 -0.0449 0.0742 C98 0.3221 -0.2755 -0.0632 H115 0.2715 0.8230 0.2452 C101 0.4735 0.0847 0.0816 H117 0.0540 -0.3914 -0.0071 C104 0.1724 -0.1130 -0.1448 H118 0.1047 -0.5613 -0.0042 C107 0.3915 0.1858 -0.0261 H119 0.0122 -0.5664 -0.0392 C108 0.2116 0.0919 0.0195 H121 0.0157 -0.2070 -0.1065 C109 0.3748 0.8103 0.2276 H122 -0.0438 -0.3568 -0.1418 cm 0.4081 -0.0451 0.0507 H123 0.0156 -0.2818 -0.1762 C114 0.2994 0.7605 0.2220 H126 0.1446 -0.3645 -0.1779 C116 0.0592 -0.4960 -0.0309 H128 0.5835 0.7006 0.1755 C120 0.0087 -0.3106 -0.1338 H130 0.2266 0.0448 0.1189 122878 -116- 200821301 原子 X Y Ζ 原子 X Υ Ζ C124 0.0696 -0.4465 -0.0977 Η131 0.1603 -0.0732 0.0701 C125 0.1783 -0.3101 -0.1359 Η132 0.1430 0.1249 0.0800 C127 0.5309 0.6696 0.1690 Η134 0.0091 -0.6633 -0.1497 C129 0.1827 0.0426 0.0774 Η135 0.1005 -0.6984 -0.1175 C133 0.0611 -0.6143 0.1412 Η136 0.0686 -0.5851 -0.1833 F4 0.9541 0.9380 0.5714 Η141 0.1830 0.4440 -0.0580 F5 0.9826 0.6800 0.5759 Η14 0.6945 1.0312 0.5339 F6 1.0259 0.8300 0.6655 Η21 0.7741 1.5073 0.4379 N8 0.6040 1.3694 0.4758 Η28 0.7049 1.4602 0.3064 N13 0.6631 1.0203 0.5573 Η29 0.6130 1.4814 0.2902 N17 0.7581 1.7462 0.3780 Η32 0.5464 1.0615 0.5430 N19 0.6266 0.8793 0.6383 Η34 0.6724 1.6789 0.4661 N20 0.7501 1.4082 0.4350 Η35 0.5807 1.7062 0.4509 N22 0.7080 0.6517 0.7080 Η38 0.8152 0.9372 0.5749 024 0.7581 1.1336 0.4774 Η41 0.5545 1.4575 0.3823 026 0.5442 1.1244 0.4164 Η44 0.5540 1.3350 0.5873 C27 0.6643 1.5023 0.3242 Η45 0.6406 1.2709 0.6290 C30 0.6817 0.9034 0.6081 Η48 0.6272 1.8887 0.3818 C31 0.5921 1.1293 0.5402 Η49 0.5627 1.7587 0.3377 C33 0.6205 1.6624 0.4324 Η52 0.6566 1.2721 0.3752 C36 0.5758 1.2019 0.4701 Η55 0.6234 1.5433 0.5534 C37 0.8201 0.8496 0.6069 Η56 0.6965 1.4170 0.5619 C39 0.7568 0.8126 0.6288 Η58 0.8887 1.9136 0.4290 C40 0.6067 1.4694 0.4172 Η59 0.9292 1.8759 0.3743 C42 0.8902 0.7591 0.6317 Η60 0.9085 1.7203 0.4146 C43 0.6042 1.2934 0.5840 Η62 0.6632 1.7578 0.2922 C46 0.7651 0.6822 0.6794 Η64 0.8824 1.3038 0.5620 C47 0.6162 1.7663 0.3697 Η65 0.8870 1.4370 0.5064 C50 0.8099 1.8166 0.3410 Η66 0.9097 1.2396 0.5019 C51 0.6689 1.3952 0.3877 Η69 0.7263 1.9822 0.2803 C53 0.7895 1.2775 0.4740 Η70 0.8132 2.0339 0.2846 C54 0.6389 1.4243 0.5469 Η71 0.7823 2.0761 0.3450 C57 0.8917 1.8331 0.3947 Η73 0.8374 1.5813 0.3078 C61 0.6751 1.6998 0.3362 |η74 0.8486 1.7393 0.2638 122878 -117· 200821301 原子 X Y Z 原子 X Y Z C63 0.8750 1.3182 0.5148 H75 0.7629 1.6701 0.2558 C67 0.9615 0.8066 0.6143 H77 0.8443 0.5011 0.7349 C68 0.7802 1.9934 0.3099 H79 0.9456 0.5638 0.6960 C72 0.8152 1.6904 0.2872 H81 0.6060 0.7320 0.7067 C76 0.8381 0.5893 0.7029 H142 0.7500 1.8390 0.4090 C78 0.8982 0.6264 0.6799 H143 0.5333 1.1298 0.3123 C80 0.6445 0.7516 0.6862 H144 0.5194 1.0278 0.2538 表3 關於實例2b，基本型式N_2之原子座標 原子 X Y Z 原子 X Y Z N1 0.7824 1.3195 0.3238 C71 0.9289 1.4591 0.5167 N2 0.1685 0.3056 -0.0178 H72 0.9378 1.4237 0.5668 H3 0.1633 0.1989 -0.0196 H73 0.9764 1.4359 0.5102 N4 0.6223 0.8215 0.1887 C74 0.8719 1.7574 0.6080 N5 0.2627 0.4840 -0.0849 C75 0.6719 1.2862 0.4846 N6 0.6868 0.9765 0.2943 H76 0.6246 1.2933 0.4390 H7 0.7030 0.9877 0.3420 H77 0.6814 1.3914 0.5103 N8 0.4185 0.9718 0.0742 H78 0.6660 1.2009 0.5162 N9 0.0989 0.0258 -0.1003 C79 0.9173 1.6199 0.6639 N10 0.7913 1.3680 0.4754 H80 0.8851 1.5217 0.6541 H11 0.7826 1.4618 0.4918 H81 0.9305 1.6578 0.7142 N12 0.5331 0.6005 0.1813 H82 0.9647 1.5943 0.6584 N13 0.3353 0.7474 0.0475 C83 0.9176 1.9198 0.6225 H14 0.3028 0.6896 0.0583 H84 0.9680 1.8999 0.6220 N15 0.8501 1.6946 0.5311 H85 0.9252 1.9631 0.6707 N16 0.4567 1.1267 0.1887 H86 0.8887 1.9992 0.5842 017 0.7470 1.1042 0.4435 C87 0.7960 1.7901 0.6131 018 0.2114 0.7470 -0.1165 H88 0.7660 1.8705 0.5758 019 0.2229 0.5239 0.0583 H89 0.8064 1.8325 0.6620 020 0.8588 1.0890 0.3360 H90 0.7667 1.6881 0.6048 F21 0.5881 0.9034 0,4961 C91 0.2069 0.3753 0.0494 F22 0.4828 0.7754 0.4659 C92 0.1886 0.3981 -0.1294 F23 0.5874 0.6500 0.5199 H93 0.1617 0.4641 -0.1751 122878 -118- 200821301 原子 X Y Ζ 原子 X Y Z C24 0.1049 -0.1653 -0.0049 C94 0.1345 0.3960 -0.0889 H25 0.1473 -0.2167 -0.0125 H95 0.1249 0.5115 -0.0787 H26 0.0773 -0.2487 0.0097 C96 0.3636 0.8982 0.1612 H27 0.1257 -0.0826 0.0338 C97 0.0560 0.3169 -0.1396 C28 0.0052 -0.2107 -0.1371 H98 0.0300 0.3865 -0.1836 H29 -0.0334 -0.1565 -0.1806 H99 0.0226 0.3123 -0.1131 H30 -0.0204 -0.2889 -0.1178 C100 0.0655 0.1409 0.1647 H31 0.0423 -0.2685 -0.1506 H101 0.0138 0.0994 -0.1999 C32 -0.0102 0.0236 -0.0618 C102 0.2651 0.6526 -0.0801 H33 0.0176 0.1111 -0.0276 C103 0.3727 0.8727 0.0930 H34 -0.0371 -0.0447 -0.0399 C104 0.3129 0.8065 0.1831 H35 -0.0478 0.0713 -0.1077 HI 05 0.2826 0.7213 0.1525 C36 0.6347 0.8573 0.2590 C106 0.4090 1.0275 0.2081 C37 0.7956 1.1614 0.3094 C107 0.1998 0.2249 0.1544 C38 0.5429 0.6399 0.2526 H108 0.2268 0.1548 -0.1108 C39 0.5969 0.8058 0.3661 Η109 0.2321 0.2314 -0.1820 H40 0.6303 0.8901 0.3943 C110 0.0479 -0.0823 -0.0781 C41 0.5928 0.7673 0.2949 Clll 0.3943 0.5437 -0.0102 C42 0.7174 1.0886 0.2543 HI 12 0.4319 0.5306 0.0416 H43 0.7243 1.0288 0.2140 |H113 0.4226 0.5469 -0.0417 C44 0.8437 1.4188 0.3806 C114 0.1202 0.1477 -0.2041 H45 0.8919 1.4020 0.3733 H115 0.0955 0.2128 -0.2496 C46 0.8266 1.6034 0.3730 H116 0.1283 0.0355 -0.2179 H47 0.7791 1.6255 0.3797 C117 0.3076 0.8411 0.2485 H48 0.8177 1.6396 0.3230 C118 0.2292 0.2619 0.1158 C49 0.5524 0.7201 0.3942 H119 0.2846 0.2720 0.1469 C50 0.6668 1.2414 0.2237 I H120 0.2172 0.1487 0.0989 H51 0.6690 1.2785 0.1776 H121 0.2001 0.2924 0.1441 H52 0.6125 1.2182 0.2137 1 C122 0.3349 0.4024 -0.0337 C53 0.8609 1.3569 0.4595 H123 0.3502 0.3144 -0.0588 H54 0.8773 1.2398 0.4636 H124 0.3290 0.3556 0.0092 C55 0.4991 0.5496 0.2836 C125 0.3458 0.7009 -0.0200 H56 0.4668 0.4624 0.2569 H126 0.3682 0.7937 -0.0371 C57 0.7010 1.3718 0.2841 cm 0.4561 1.0941 0.1233 122878 -119- 200821301 原子 X Y Z 原子 X Y Z H58 0.6975 1.4822 0.2628 H128 0.4859 1.1659 0.1085 H59 0.6744 1.3722 0.3171 C129 0.4030 1.0567 0.2762 C60 0.9137 1.6472 0.5099 H130 0.4339 1.1390 0.3084 H61 0.9621 1.7039 0.5438 C131 0.2548 0.7395 0.2713 C62 0.7404 1.2441 0.4666 C132 0.3536 0.9679 0.2955 C63 0.5039 0.5898 0.3526 H133 0.3500 0.9907 0.3403 H64 0.4747 0.5300 0.3726 F134 0.1847 0.7359 0.2156 C65 0.5722 0.6959 0.1556 F135 0.2364 0.8060 0.3220 H66 0.5642 0.6734 0.1065 F136 0.2859 0.5920 0.2960 C67 0.8949 1.7014 0.4308 F137 0.1977 0.8329 0.2710 H68 0.9412 1.6866 0.4211 F138 0.2168 0.6170 0.2301 H69 0.8818 1.8193 0.4256 F139 0.2934 0.6790 0.3395 C70 0.5532 0.7632 0.4678 H140 0.8280 1.7679 0.5060 H141 0.1330 -0.0400 -0.1062 表4 關於實例2c，基本型式H1.75-5之原子座標 原子 X Y Z 原子 X Y zj C1 0.3942 0.1176 0.2183 C51 0.6094 0.0443 -0.0547 C2 0.2287 0.1174 0.0897 C52 0.6750 0.0382 0.0420 N3 0.1192 0.1293 0.0594 C53 0.9963 0.1572 0.4974 N4 0.1798 0.0501 0.1322 I C54 0.7176 -0.0005 0.0684 N5 0.3753 0.0509 0.2822 C55 1.1985 0.0503 0.7049 N6 -0.0927 0.1070 -0.1055 C56 1.1539 0.1133 0.4965 N7 -0.3691 0.1154 -0.3165 C57 1.0229 0.1608 0.6162 N8 -0.2260 0.1440 -0.1970 C58 1.0367 0.1185 0.4572 09 0.1323 0.1298 -0.1137 C59 0.7341 0.1669 0.3280 010 0.0301 0.0456 0.0130 C60 1.1829 0.1168 0.6162 C11 0.0785 0.1332 -0.0419 061 1.1435 0.1563 0.6496 C12 0.2431 0.0735 0.0697 I C62 0.5636 0.1744 0.0306 C13 -0.2272 0.0747 -0.2281 C63 0.6973 0.1581 0.4320 C14 0.0812 0.0382 0.0995 C64 0.7972 0.1517 0.5115 C15 0.4135 0.0738 0.2008 C65 1.3015 0.0605 0.7775 C16 0.2774 0.1283 0.2010 1 C66 1.2257 0.0279 0.6122 122878 -120- 200821301 原子 X Y Ζ 原子 X Y Ζ C17 0.3592 0.0623 0.0929 C67 1.1287 0.0258 0.7652 C18 -0.3242 0.0799 -0.2978 C68 0.9017 0.0664 0.4282 C19 -0.1859 -0.0329 -0.2601 C69 0.8592 0.0308 0.4749 C20 -0.3192 0.1441 -0.2671 F70 0.7706 -0.0040 0.1659 C21 -0.1804 0.1091 -0.1748 F71 0.7890 -0.0119 0.0101 C22 -0.1842 0.0372 -0.2149 F72 0.6477 -0.0283 0.0583 C23 0.0394 0.1336 0.1281 Ν73 0.7366 0.2979 0.1640 C24 -0.3330 0.0112 -0.3340 Ν74 0.9286 0.2769 0.3415 C25 -0.2347 0.0067 -0.2683 Ν75 0.9490 0.3548 0.4399 C26 0.0308 0.0146 0.1792 Ν76 0.6679 0.2686 0.0076 C27 -0.3753 0.0465 -0.3473 Ν77 0.5468 0.3015 -0.1239 C28 -0.0381 0.1410 -0.0545 Ν78 1.1302 0.3587 0.6021 C29 0.4391 0.0161 0.3216 079 0.7689 0.2552 0.3756 C30 0.4331 -0.0152 0.2365 1 080 0.8000 0.3561 0.3182 C31 -0.0565 0.1490 0.0571 C81 0.6779 0.3005 0.0685 C32 0.5574 0.0267 0.3640 C82 0.8021 0.2636 0.1953 C33 0.3907 0.0006 0.4127 C83 0.6253 0.3363 0.0330 F34 -0.1107 -0.0374 -0.1835 1 C84 0.8293 0.2641 0.3145 F35 -0.1514 -0.0419 -0.3469 C85 0.9704 0.2829 0.4523 F36 -0.2560 0.0605 -0.2519 C86 0.9612 0.3232 0.6101 N37 0.9782 0.0854 0.4895 C87 1.0815 0.3238 0.6395 N38 0.8832 0.1624 0.4564 C88 0.6395 0.3717 0.0871 N39 0.6198 0.1729 0.1273 C89 0.9221 0.3194 0.4932 N40 0.7167 0.1350 0.2533 C90 0.5107 0.3694 -0.1081 N41 0.5429 0.1472 -0.0401 C91 0.5605 0.3350 -0.0649 N42 1.1331 0.0855 0.6708 C92 0.6021 0.2715 -0.0843 043 0.9140 0.1821 0.2960 C93 0.5266 0.4037 -0.0538 044 0.8654 0.0771 0.3382 C94 0.9119 0.2659 0.1620 C45 0.8542 0.1720 0.3563 C95 0.5911 0.4051 0.0443 C46 0.5876 0.1117 -0.0112 C96 1.1535 0.3924 0.6738 C47 0.6629 0.1387 0.1561 C97 0.6068 0.4429 0.0984 C48 0.6954 0.0688 0.1114 C98 0.8832 0.3710 0.3595 C49 0.6512 0.1060 0.0865 C99 1.0912 0.2839 0.4757 C50 0.5679 0.0801 -0.0813 C100 1.1264 0.2872 0.5933 122878 -121 - 200821301 原子 X Y Z 原子 X Y C101 0.9810 0.2861 0.2520 0151 0.4292 0.1756 0.7593 C102 0.9190 0.4094 0.3235 0152 0.3473 0.1636 0.8339 C103 1.0516 0.4113 0.6921 H153 0.4310 0.1254 0.2979 C104 1.2130 0.3807 0.7821 H154 0.4349 0.1341 0.1645 C105 1.2167 0.4208 0.6206 H155 0.2779 0.1337 0.0447 F106 0.6836 0.4427 0.1806 H156 0.2164 0.0417 0.2100 F107 0.5186 0.4543 0.1375 H157 0.3714 0.0703 0.3474 F108 0.6281 0.4715 0.0364 H158 -0.0576 0.0785 •0.0868 N109 0.3031 0.2523 0.0895 H159 0.2173 0.0675 -0.0123 N110 0.3202 0.3294 0.1970 H160 0.4992 0.0681 0.2061 Nlll 0.5022 0.3356 0.3522 H161 0.2372 0.1127 0.2569 N112 0.0946 0.2741 -0.0674 H162 0.2676 0.1594 0.2134 N113 -0.0336 0.2377 -0.1697 H163 0.3639 0.0302 0.0854 N114 -0.2016 0.2650 -0.2433 H164 0.4006 0.0751 0.0350 0115 0.1682 0.3314 0.0829 H165 -0.3534 0.1727 -0.2828 0116 0.1499 0.2237 0.1243 H166 -0.1099 0.0321 -0.1626 C117 0.2052 0.2373 0.0644 H167 0.0215 0.1059 0.1611 C118 0.2992 0.2930 0.2475 H168 0.0659 0.1539 0.1907 C119 -0.0515 0.3401 -0.0764 H169 -0.3750 -0.0142 -0.3730 C120 0.3416 0.2960 0.3644 H170 -0.0484 0.0061 0.1467 C121 -0.1222 0.3701 -0.0923 1 H171 0.0783 -0.0115 0.2000 C122 0.4698 0.2615 0.2174 H172 0.0297 0.0317 0.2489 C123 -0.1737 0.2997 -0.1931 H173 -0.4526 0.0496 -0.3983 C124 0.0044 0.2713 -0.1206 H174 -0.0573 0.1673 -0.1021 C125 -0.2438 0.3311 -0.2090 H175 0.4770 -0.0409 0.2650 C126 -0.0754 0.3040 •0.1278 H176 0.3484 -0.0242 0.2146 C127 0.1701 0.2420 -0.0535 H177 0.4596 -0.0045 0.1679 C128 0.3488 0.2578 0.2007 H178 -0.1282 0.1348 0.0707 C129 0.5097 0.2640 0.3350 H179 0.0650 0.1804 0.0686 C130 0.4624 0.2986 0.3883 H180 0.5963 -0.0009 0.3924 C131 -0.0968 0.4077 -0.0362 H181 0.5930 0.0381 0.3032 C132 0.3460 0.2683 0.0015 H182 0.5596 0.0461 0.4284 C133 -0.1317 0.2372 -0.2271 H183 0.4332 -0.0251 0.4433 C134 0.5253 0.3677 0.4289 HI 84 0.3902 0.0220 0.4712 122878 -122- 200821301 原子 — X Y ζ 原子 X Υ ζ_| C135 -0.2190 0.3662 -0.1602 1 Η185 0.3084 -0.0081 0.3820 C136 0.2745 0.2511 -0.0941 Η186 0.9987 0.0754 0.5691 C137 0.5618 0.4023 0.3689 Η187 0.7487 0.1066 0.2786 C138 0.6152 0.3567 0.5186 Η188 1.1096 0.0983 0.7400 C139 0.4264 0.3788 0.4754 Η189 0.7448 0.0641 0.1858 C140 0.2540 0.3461 0.1186 Η190 0.5192 0.0845 0.1565 C141 0.2900 0.3831 0.0758 Η191 0.5930 0.0200 -0.1086 F142 0.0020 0.4176 -0.0257 Η192 1.0402 0.1792 0.4633 F143 -0.1497 0.4372 -0.0806 Η193 1.1791 0.0849 0.4744 F144 -0.1239 0.4079 0.0550 Η194 1.1975 0.1355 0.4619 0145 0.4346 0.1106 0.5123 Η195 0.9975 0.1890 0.6409 0146 0.1371 0.2037 0.3256 Η196 0.9825 0.1382 0.6530 0147 0.6629 0.2454 0.5702 Η197 1.0259 0.1190 0.3726 0148 0.4523 0.2291 0.5970 Η198 0.6972 0.1932 0.2915 0149 0.3986 0.3042 0.6776 Η199 1.2687 0.1146 0.6366 0150 0.3459 0.1840 0.4326 Η200 1.1831 0.1795 0.6123 H201 1.1631 0.1593 0.7328 Η251 1.1684 0.4299 0.5453 H202 0.5306 0.2029 0.0082 Η252 0.3950 0.3437 0.2241 H203 0.6519 0.1824 0.4545 Η253 0.5749 0.3293 0.3230 H204 0.6483 0.1323 0.4245 Η254 0.1193 0.3022 -0.0335 H205 0.8029 0.1216 0.5375 Η255 0.2147 0.2880 0.2355 H206 0.7957 0.1702 0.5801 |Η256 0.0233 0.3437 -0.0249 H207 1.3466 0.0340 0.8006 Η257 0.3083 0.3215 0.3958 H208 1.3500 0.0795 0.7383 Η258 0.3160 0.2703 0.4028 H209 1.2843 0.0747 0.8476 Η259 0.5050 0.2366 0.1841 H210 1.2710 0.0024 0.6388 Η260 0.4927 0.2878 0.1790 H211 1.1517 0.0185 0.5635 Η261 -0.3192 0.3277 -0.2606 H212 1.2687 0.0462 0.5671 丨 Η262 0.1323 0.2153 -0.0854 H213 1.1703 -0.0007 0.7926 Η263 0.3327 0.2320 0.2439 H214 1.1105 0.0421 0.8313 Η264 0.4885 0.2372 0.3700 H215 1.0556 0.0182 0.7149 Η265 0.5951 0.2670 0.3470 H216 0.7976 0.0176 0.4203 Η266 0.4874 0.2957 0.4712 H217 0.9226 0.0100 0.4973 Η267 0.3419 0.2998 0.0019 H218 0.8269 0.0390 0.5453 Η268 0.4278 0.2594 0.0040 122878 -123 - 200821301 原子 X Y 原子 X Υ Ζ H219 0.7349 0.3217 0.2190 I Η269 -0.1537 0.2100 -0.2663 H220 1.0259 0.3684 0.4660 Η270 -0.2738 0.3905 -0.1734 H221 1.2052 0.3497 0.5802 Η271 0.3087 0.2249 -0.1215 H222 0.7595 0.2370 0.1705 Η272 0.2609 0.2719 -0.1576 H223 0.9510 0.2576 0.4964 Η273 0.5805 0.4266 0.4203 H224 0.9305 0.2994 0.6498 Η274 0.6328 0.3938 0.3368 H225 0.9306 0.3505 0.6365 Η275 0.5006 0.4101 0.3051 H226 1.1023 0.3226 0.7234 Η276 0.6311 0.3804 0.5741 H227 0.6892 0.3732 0.1634 Η277 0.5931 0.3310 0.5600 H228 0.8361 0.3164 0.4802 Η278 0.6878 0.3500 0.4880 H229 0.4622 0.3687 -0.1842 Η279 0.4455 0.4020 0.5307 H230 0.5955 0.2449 •0.1310 Η280 0.3644 0.3877 0.4139 H231 0.4887 0.4301 -0.0865 Η281 0.4001 0.3535 0.5147 H232 0.9411 0.2373 0.1483 Η282 0.2315 0.3935 0.0139 H233 0.9065 0.2830 0.0906 Η283 0.3050 0.4046 0.1373 H234 1.1232 0.2576 0.4474 Η284 0.3642 0.3778 0.0457 H235 1.1194 0.3088 0.4371 Η297 0.5031 0.1166 0.5720 H236 1.2129 0.2887 0,6081 Η298 0.4013 0.1383 0.4827 H237 1.1010 0.2618 0.6307 Η291 0.1415 0.2116 0.2456 H238 0.9841 0.3173 0.2399 Η292 0.0561 0.1944 0.3301 H239 1.0614 0.2747 0.2630 Η285 0.7189 0.2533 0.6386 H240 0.8608 0.4208 0.2603 Η286 0.7007 0.2488 0.5014 H241 0.9250 0.4304 0.3884 Η287 0.4531 0.2087 0.6605 H242 0.9943 0.4069 0.2987 Η288 0.5334 0.2354 0.5869 H243 1.0681 0.4363 0.7411 Η289 0.4187 0.2763 0.6478 H244 1.0091 0.4217 0.6147 Η290 0.4459 0.3091 0.7532 H245 1.0017 0.3911 0.7227 Η293 0.3695 0.2054 0.4921 H246 L2276 0.4062 0.8315 Η294 0.2663 0.1913 0.3921 H247 1.1658 0.3601 0.8194 Η295 0.4701 0.1653 0.8329 H248 1.2882 0.3671 0.7752 Η296 0.4645 0.1639 0.6962 H249 1.2341 0.4465 0.6673 Η299 0.2731 0.1523 0.8513 H250 1.2881 0.4078 0.6030 Η300 0.4117 0.1542 0.8909 122878 -124- 200821301 表5 關於實例2e，基本型式E-l之原子座標 原子 X Y Z 原子 X Y Z F18 0.2662 0.4002 0.0274 F23 0.0301 0.3722 0.0039 F19 0.0473 0.4191 0.0033 C18 0.1648 0.3165 0.0297 F20 0.1401 0.2386 0.0059 H31 0.2375 0.5477 0.2387 02 0.3035 0.7582 0.1985 H41 0.5018 0.4801 0.2585 028 0.4277 0.5819 0.1087 H42 0.4761 0.3850 0.2161 N1 0.5559 0.6627 0.1978 I H51 0.6480 0.5043 0.1733 N6 0.2412 0.4989 0.1766 H52 0.7376 0.5463 0.2204 N8 0.0422 0.3993 0.2139 H61 0.2881 0.5282 0.1472 N10 -0.1606 0.2714 0.1828 H91 -0.1519 0.3157 0.2435 N27 0.6744 0.6813 0.1115 Hill -0.2586 0.1707 0.1140 N29 0.9824 0.8036 0.1064 H121 -0.1207 0.1964 0.0469 C2 0.3877 0.6687 0.2028 H141 0.2343 0.4431 0.0976 C3 0.3235 0.5438 0.2136 H211 0.5921 0.8399 0.1984 C4 0.4822 0.4775 0.2252 H221 0.4827 0.7942 0.1303 C5 0.6231 0.5426 0.2028 H231 0.6846 0.8993 0.0877 C7 0.1130 0.4242 0.1780 H232 0.6444 0.9699 0.1348 C9 -0.0900 0.3261 0.2139 H241 0.9421 0.9813 0.1221 C11 -0.1488 0.2295 0.1107 H251 1.0517 0.8711 0.1826 C12 -0.0761 0.2450 0.0735 H252 0.8644 0.9484 0.1930 C13 0.0600 0.3235 0.0687 H261 0.8551 0.7433 0.2231 C14 0.1243 0.3844 0.1017 H262 0.8872 0.6821 0.1741 C15 -0.0857 0.2914 0.1453 H271 0.8051 0.6804 0.1028 C16 0.0498 0.3680 0.1409 H291 1.0794 0.7695 0.1261 C17 0.1207 0.3503 0.0270 H294 0.7893 0.5312 0.0656 C21 0.6470 0.7650 0.1817 H292 0.6583 0.4189 0.0854 C22 0.6168 0.7817 0.1361 H293 0.5951 0.5011 0.0421 C23 0.7030 0.8953 0.1212 H311 0.9885 0.9169 0.0098 C24 0.8922 0.8952 0.1304 H312 0.8322 0.8277 0.0324 C25 0.9185 0.8727 0.1765 H313 0.8750 0.9701 0.0523 C26 0.8353 0.7590 0.1910 H321 1.2632 0.9515 0.0466 C28 0.5782 0.5936 0.0987 H322 1.1556 1.0063 0.0897 122878 -125 · 200821301 原子 X Y Z 1 原子 X Y Z C29 0.6596 0.5024 0.0711 H323 1.2983 0.8878 0.0951 C30 1.0633 0.8393 0.0676 H331 1.1943 0.7459 0.0197 C31 0.9326 0.8931 0.0389 H332 1.2251 0.6857 0.0690 C32 1.2044 0.9276 0.0745 H333 1.0345 0.6616 0.0430 C33 1.1314 0.7245 0.0492 H971 -0.8355 0.1305 0.1615 099 -0.4402 0.1232 0.1894 H972 -0.7164 0.0043 0.1747 C97 -0.7313 0.0985 0.1797 H973 -0.7551 0.1157 0.2115 C98 -0.5812 0.1608 0.1676 H981 -0.5951 0.2544 0.1716 F21 0.3052 0.3620 0.0283 H982 -0.5565 0.1430 0.1349 F22 0.1907 0.2403 0.0143 H991 -0.3383 0.1855 0.1847 表6 關於實例2d，基本型式HAC-1之原子座標 原子 X Y Z 原子 X Y C1 0.0418 0.3612 0.1413 H32 -0.1504 0.2133 0.0512 N2 -0.1614 0.2566 0.1827 H21 0.2024 0.4361 0.1001 N3 0.5574 0.6476 0.1969 H19 -0.2633 0.1786 0.1141 04 0.4002 0.5938 0.1104 H15 -0.1260 0.2877 0.2400 N5 0.0480 0.3793 0.2136 H6 0.2703 0.5248 0.1514 N6 0.2349 0.4911 0.1766 H14 0.2507 0.5355 0.2354 N7 0.6581 0.6819 0.1120 H25A 0.5017 0.4595 0.2502 09 0.3141 0.7518 0.2032 H25B 0.4643 0.3765 0.2131 C10 0.6548 0.7519 0.1823 1 H22A 0.6302 0.4915 0.1724 C11 0.1091 0.4116 0.1779 H22B 0.7255 0.5203 0.2124 C12 0.6143 0.7805 0.1389 H10 0.6208 0.8184 0.1990 C13 -0.0977 0.2822 0.1453 H12 0.4961 0.7944 0.1361 C14 0.3251 0.5321 0.2128 H31A 0.7369 0.5221 0.0663 C15 -0.0849 0.3037 0.2135 1 H31B 0.5607 0.5108 0.0459 C16 0.5496 0.5972 0.0993 H31C 0.6086 0.4250 0.0815 C17 0.8422 0.7397 0.1888 H17A 0.8651 0.7215 0.2164 N18 0.9734 0.7976 0.1050 IH17B 0.8826 0.6751 0.1722 C19 -0.1674 0.2302 0.1113 H23A 0.6885 0.9061 0.0978 C20 0.0380 0.3268 0.0698 H23B 0.6640 0.9626 0.1405 C21 0.1085 0.3827 0.1029 1 H28A 0.8869 0.9177 0.1920 122878 -126- 200821301 原子 X Y Z 原子 X Y Z C22 0.6188 0.5229 0.1991 H28B 1.0495 0.8473 0.1796 C23 0.7063 0.8942 0.1260 H27 0.9448 0.9635 0.1263 C24 0.3943 0.6572 0.2042 H18 1.0626 0.7570 0.1189 C25 0.4808 0.4583 0.2218 H39A 1.2479 0.9507 0.0498 C27 0.8951 0.8864 0.1321 H39B 1.2853 0.8792 0.0894 C28 0.9305 0.8535 0.1757 H39C 1.1647 0.9911 0.0903 F29 0.2449 0.4047 0.0277 H38A 0.9706 0.9352 0.0175 C30 1.0501 0.8412 0.0669 H38B 0.8802 0.9740 0.0573 C31 0.6205 0.5052 0.0708 H38C 0.8310 0.8527 0.0360 C32 -0.1018 0.2511 0.0743 H40A 1.1575 0.7492 0.0195 C33 0.1058 0.3467 0.0300 H40B 1.0092 0.6805 0.0403 F36 0.1168 0.2494 0.0085 H40C 1.1861 0.6845 0.0608 F37 0.0041 0.4132 0.0068 H7 0.7708 0.6743 0.1022 C38 0.9217 0.9066 0.0421 H35A -0.8134 0.1022 0.1656 C39 1.2014 0.9229 0.0747 H35B -0.7586 0.1045 0.2107 C40 1.1073 0.7290 0.0448 H35C -0.7035 -0.0029 0.1830 08 •0.4446 0.1296 0.1963 H8 -0.3548 0.1817 0.1876 C26 -0.5724 0.1491 0.1735 034 -0.5673 0.2213 0.1458 C35 -0.7251 0.0824 0.1840 表7 關於實例2g，基本型式IPA-1之原子座標 原子 X Y Z 原子 X Y F1 0.1519 0.3786 0.0243 H4B 0.8724 0.7912 0.1232 F3 -0.0140 0.2540 -0.0043 H3 0.6171 0.6809 0.1026 F2 0.0260 0.4241 0.0085 H1 0.1162 0.5505 0.1460 N4 0.8062 0.8075 0.1016 H10 0.3362 0.7935 0.1099 N3 0.5159 0.6834 0.1054 1H9 0.3991 0.8799 0.1736 N2 0.3481 0.7197 0.1890 H6A 0.4782 0.9618 0.1051 N1 0.0675 0.5440 0.1700 H6B 0.5369 0.8805 0.0686 N5 -0.1311 0.4643 0.2095 H22 0.0665 0.4473 0.0929 N6 -0.2941 0.3121 0.1828 H5 0.7491 0.9735 0.1042 01 0.1140 0.8031 0.1697 | H21 -0.3360 0.1865 0.1167 02 0.2925 0.5779 0.1031 H12A 0.5507 0.4357 0.0989 122878 -127- 200821301 1原子 X Y Z 原子 X Y Z CIO 0.4463 0.7911 0.1197 H12B 0.6252 0.5211 0.0660 C9 0.4471 0.8051 0.1677 H12C 0.4678 0.4565 0.0549 C4 0.9030 0.8194 0.0629 H8A 0.6698 0.7392 0.1786 C24 -0.0632 0.3232 0.0669 H8B 0.6137 0.8216 0.2153 C19 -0.0909 0.3946 0.1378 H16 0.0302 0.6334 0.2243 C6 0.5348 0.8912 0.0992 H13A 0.4882 0.6277 0.2283 C20 -0.2139 0.3158 0.1454 H13B 0.4421 0.5607 0.1863 Cll 0.4342 0.5879 0.0964 H3B 0.9771 0.9859 0.0712 C22 - 0.0159 0.3962 0.0980 H3C 1.0944 0.9144 0.0431 C5 0.7048 0.9021 0.1156 H3D 1.0915 0.8973 0.0926 C17 -0.0508 0.4684 0.1726 H23 -0.2112 0.1922 0.0537 C21 -0.2559 0.2399 0.1123 H18 -0.3052 0.3848 0.2368 C14 0.1869 0.7250 0.1863 H2A 0.7158 0.7853 0.0234 C12 0.5279 0.4917 0.0774 H2B 0.8604 0.8380 -0.0010 C8 0.6155 0.8107 0.1847 H2C 0.7518 0.9169 0.0270 C16 0.1187 0.6161 0.2052 H7A 0.6551 0.9825 0.1718 C13 0.4041 0.6134 0.2080 H7B 0.8129 0.9118 0.1736 C3 1.0281 0.9129 0.0679 H1A 1.0319 0.6803 0.0846 C23 -0.1824 0.2437 0.0749 H1B 1.0662 0.7077 0.0366 C18 -0.2485 0.3861 0.2114 H1C 0.9087 0.6458 0.0495 C2 0.7981 0.8420 0.0246 H15A 0.2542 0.5916 0.2593 C7 0.7045 0.9108 0.1635 H15B 0.2564 0.4841 0.2288 Cl 0.9852 0.7023 0.0579 H3A -0.4990 0.1985 0.1863 C15 0.2577 0.5672 0.2298 H27 -0.6926 0.2734 0.1759 C25 0.0153 0.3263 0.0246 H26A -0.7745 0.0861 0.1320 F4 0.1640 0.2980 0.0315 H26B -0.6492 0.1771 0.1173 F5 -0.0739 0.3770 -0.0036 H26C -0.8259 0.2136 0.1243 F6 0.0440 0.2214 0.0112 H28A -0.8028 0.1216 0.2237 03 -0.5666 0.1486 0.1890 H28B -0.9203 0.1527 0.1868 Cll -0.7093 0.1903 0.1763 H28C -0.8515 0.2497 0.2160 C26 -0.7420 0.1648 0.1343 C28 -0.8290 0.1780 0.2024 C29 -0.8460 0.1070 0.1744 1 C30 -0.6990 0.2550 0.1410 122878 -128- 200821301 表8
關於實例2f，基本型式RPG-3之原子座標 原子 X Y Z 原子 X Υ F1 1.4700 0.5720 0.6614 N2 0.6350 0.3813 0.3765 F7 1.4119 0.5575 0.7000 N6 0.2687 0.8628 0.3992 F2 1.4315 0.5398 0.7741 N4 0.3398 0.7349 0.3149 F8 1.5600 0.5336 0.8131 N1 0.8898 0.3354 0.4598 F3 1.6320 0.5630 0.7860 N5 0.0527 0.9107 0.3489 F9 1.6111 0.5864 0.6960 C12 0.4202 0.2078 0.3911 N9 0.7997 •0.0295 0.8348 01 0.6129 0.7507 0.2839 N8 0.7989 0.1232 0.9974 C10 0.7273 0.4981 0.3447 Nil 1.1628 -0.0946 0.6829 C6 0.8597 0.4735 0.3332 N10 1.0937 0.0679 0.7424 C9 0.7661 0.6239 0.4071 N7 0.5331 0.0253 1.0441 C20 0.1173 0.7695 0.2548 N12 1.3802 -0.0414 0.6342 C19 0.0264 0.8385 0.2716 03 0.8190 0.0931 0.7142 C5 0.9561 0.4627 0.4193 04 1.0177 0.2159 0.9737 C17 0.2435 0.7914 0.3234 C34 0.7187 0.1296 0.9094 C8 0.8573 0.6109 0.4957 C45 1.3119 0.1383 0.6926 02 0.4273 0.3887 0.2980 C37 0.6769 0.0002 0.8509 C24 -0.0460 0.6680 0.1174 C30 0.4799 0.0412 0.9508 C16 0.4606 0.7449 0.3864 C42 1.1869 0.0349 0.7058 C22 0.0802 0.6875 0.1776 C31 0.5850 0.1596 0.9161 C14 0.5786 0.7190 0.3544 C49 1.4737 0.3643 0.7029 C7 0.9892 0.5850 0.4828 C33 0.5750 -0.1179 0.8869 C23 -0.1359 0.7367 0.1342 C47 1.3487 0.2751 0.7153 C18 0.1707 0.9200 0.4061 C40 0.8584 0.0198 0.7679 C25 -0.0848 0.5788 0.0372 C32 0.4447 -0.0846 0.8933 C13 0.5736 0.6259 0.4906 C41 0.9773 -0.0327 0.7663 C21 -0.1010 0.8179 0.2096 C39 1.0115 -0.0750 0.8618 C4 0.9438 0.1985 0.3554 C35 0.9405 0.1730 1.0250 C3 0.9469 0.2256 0.4509 C38 0.8681 -0.1166 0.8863 C15 0.4317 0.6466 0.4565 C28 0.4760 0.0765 1.1130 C2 1.0956 0.2572 0.5066 C43 1.2625 -0.1234 0.6483 0.4953 0.3347 0.3508 122878 -129- 200821301 原子 X Y τ 1原子 X Y C44 1.4064 0.0935 0.6556 I Cl 0.8466 0.1026 0.4843 C46 1.5338 0.1870 0.6430 F4 -0.1040 0.4554 0.0598 C48 1.5649 0.3202 0.6666 F5 0.0211 0.6100 -0.0030 C36 1.0000 0.1703 1.1211 F6 -0.1869 0.5900 -0.0238 C29 0.5552 0.0482 1.2020 1 F10 -0.2221 0.5070 0.0190 C27 0.3192 0.0052 1.1006 |F11 -0.0370 0.4791 0.0400 C26 0.5156 0.2276 1.1108 F12 -0.0360 0.6334 -0.0302 C50 1.5103 0.5068 0.7292 07 0.3015 0.5242 0.1820 N3 0.6420 0.6560 0.4169 08 0.5067 0.7155 0.1016 C55 0.4573 0.5719 0.0792 H12C 0.3410 0.1518 0.3473 C56 0.3131 0.5089 0.0936 H10A 0.6770 0.5138 0.2867 C54 0.4592 0.5517 -0.0152 H6A 0.8326 0.3912 0.2958 05 1.1135 0.3136 0.8309 H6B 0.9113 0.5467 0.3027 06 0.9224 0.3638 0.6775 H9 0.8236 0.6994 0.3801 C52 0.9658 0.4383 0.7607 H95 1.0446 0.4603 0.4067 C53 1.0998 0.4403 0.8150 H8B 0.8035 0.5371 0.5249 C51 0.9706 0.5801 0.7445 H8C 0.8845 0.6928 0.5336 H8 0.7521 0.0843 1.0354 H16 0.4967 0.8363 0.4153 H10 1.1043 0.1515 0.7516 H22 0.1413 0.6448 0.1660 H34 0.7767 0.2034 0.8813 H7A 1.0479 0.6636 0.4601 H37 0.6246 0.0147 0.7931 H77B 1.0425 0.5720 0.5399 H30 0.3926 0.0620 0.9462 H23 -0.2199 0.7261 0.0931 H31A 0.5395 0.1776 0.8580 H18 0.1897 0.9731 0.4584 H31B 0.6110 0.2396 0.9557 H13A 0.6288 0.6865 0.5425 H33A 0.5480 -0.1985 0.8476 H13B 0.5604 0.5340 0.5057 H33B 0.6213 -0.1349 0.9450 H21 -0.1626 0.8605 0.2204 H47 1.2884 0.3066 0.7391 H4A 0.8479 0.1679 0.3217 H32A 0.3953 -0.0742 0.8343 H4B 0.9856 0.1305 0.3502 H32B 0.3818 -0.1587 0.9172 H4C 0.9960 0.2797 0.3330 H41 0.9434 -0.1120 0.7240 H15A 0.3587 0.5626 0.4312 H39A 1.0471 -0.1496 0.8633 H15B 0.4034 0.6838 0.5038 H39B 1.0801 -0.0006 0.9013 H2A 1.1552 0.3410 0.4913 H38A 0.8152 -0.2110 0.8689 H2B 1.1310 0.1867 0.4955 H38B 0.8786 -0.0998 0.9495 H2C 1.0948 0.2640 0.5683 122878 -130- 200821301 原子 X Y Z 原子 X Y Z H43 1.2434 -0.2140 0.6327 H1A 0.8496 0.1213 0.5456 H46 1.5955 0.1582 0.6190 H1B 0.8758 0.0261 0.4785 H48 1.6483 0.3822 0.6582 H1C 0.7522 0.0839 0.4497 H36A 1.0650 0.1213 1.1285 H99 0.9009 0.3500 0.5070 H36B 0.9249 0.1270 1.1498 H7 0.3628 0.5029 0.2157 H36C 1.0484 0.2607 1.1471 H8A 0.5335 0.7307 0.1555 H29A 0.5101 -0.0427 1.2144 H55 0.5214 0.5322 0.1164 H29B 0.5546 0.1090 1.2479 H56A 0.2502 0.5475 0.0555 H29C 0.6509 0.0606 1.1995 H56B 0.2814 0.4136 0.0755 H27A 0.2727 0.0063 1.0399 H54A 0.4034 0.5980 •0.0510 H27B 0.2829 0.0501 1.1386 H54B 0.4208 0.4574 -0.0335 H27C 0.3022 -0.0863 1.1155 H54C 0.5546 0.5867 -0.0221 H26A 0.6150 0.2666 1.1142 H5 1.0835 0.2863 0.8748 H26B 0.4925 0.2636 1.1602 H6 0.9213 0.2865 0.6847 H26C 0.4641 0.2486 1.0564 H52 0.8933 0.3997 0.7941 H100 0.5160 -0.0550 1.0510 H53A 1.1740 0.4907 0.7866 H2 0.6741 0.3386 0.4153 H53B 1.1148 0.4884 0.8717 H4 0.3295 0.6914 0.2656 H51A 1.0458 0.6226 0.7158 H12A 0.3879 0.2319 0.4404 H51B 0.9866 0.6294 0.8002 H12B 0.4843 0.1597 0.4113 H51C 0.8826 0.5788 0.7073 表9 、 關於實例2a、b、c、d、e、f及g之特性粉末x-射線繞射 吸收峰位置（度20 ±0.1)@RT，以高品質圖樣為基礎，以繞 射計（CuKa)收集，使用旋轉毛細管，其中20係以NIST其他 適當標準物校準。 實例2a 實例2b 實例2c 實例2d 實例2e 實例2f 實例2g | 5.2 5.5 5.1 5.3 5.4 6.3 6.9 7.9 9.1 6.9 9.6 9.4 9.0 8.7 17.1 12.1 7.4 13.7 11.2 11.7 9.8 17.6 14.0 10.2 14.7 13.7 15.0 10.3 19.6 19.2 18.0 19.5 19.1 17.6 11.8 122878 -131 - 200821301 比較藥理學特性 將實例1與W02005021500 (相當於美國專利案號7，163,937， 歸屬於本案申請人）中所發現化合物之藥理學特性作比較 之檢測與數據，係於下文提出。 人類末梢血液單核細胞結合（"CCR2結合”） 參閱例如 Yoshimura 等人，/· Trnmzmo/· 1990, 745, 292。人類 CCR2 結合檢測係以人類末梢血液單核細胞（hPBMC)，使用125I-人 類MCP-1作為示蹤劑配位體而建立。hPBMC係使用具有 Flcoll-Hypaque (Mediatech Cellgro)之標準擬案，單離自人類 leukopak (Biological Specialty 公司）。將經單離之 hPBMC 洗務，並 在結合缓衝劑（RPMI-1640, 0.1% BSA，20 mM Hepes，pH 7.4)中，稀 釋至lxlO7/毫升。將12 51_MCP-1 (NEN/Perk Elmer)在結合緩衝劑 中稀釋至0.45 nM。將化合物於結合緩衝劑中，在結合檢測 中所使用最後濃度之3·倍下稀釋。結合檢測係使用96-井濾 板（Millipore)進行。總125I-MCP-1結合係按下述評估：於總體 積為150微升之各反應物中，添加5xl05個細胞、0.15 nM 125I-MCP-1及化合物，以致使最後濃度範圍為0至100 nM。 使板在室溫下培養30分鐘，接著使用真空歧管過濾 (Millipore)，以 RPMI-1640, 0.1% BSA，0_4M NaCl，20 mM Hepes，pH 7·4 三次洗滌。於洗滌後，使板在室溫下風乾60分鐘。接著添 加25微升Microscint 20至各井中。將板密封，並於Trilux上計 數1分鐘。非專一性結合係於300 nM冷MCP-1 (PeproTech公司） 存在下測定。專一 125I-MCP-1係以全部與非專一性結合間之 差異計算。所有條件均重複測試。IC50係被定義為降低專 122878 -132- 200821301 一性結合達50%所需要競爭化合物之濃度。 hERG通量 使安定地表現hERG通道之HEK293細胞於培養器上，在經 補充10% Sigma牛胎兒血清、非必須胺基酸、2 mM L-麩醯胺 及500微克/毫升G418之Dulbecco氏變性Eagle氏培養基中生長 (37°C，5% C02)。使用細胞解離緩衝劑，以自燒瓶萃取細胞， 然後將其在每井（20微升）2 X 104個細胞之密度下，於10%血 清培養基中，覆蓋至384-井Coming聚-D-離胺酸塗覆之黑色/ 透明板中，並在37°C下，於5% C02培養器中培養15-24小時， 直到獲得細胞之匯合單層為止。 BTC-AM 染料（Molecular Probes，Eugene, OR)之 2 mM 儲備液係 在100% DMSO中製成，然後在檢測當天，以1: 1添加至DMSO 中之10% (w/v)普洛尼克酸内。接著，將染料在hERG外部EP 緩衝劑（140 mM NaCl，4.0 mM KC1，1.8 mM CaCl2，1.0 mM MgCl2，10 mM HEPES，pH 7.3及10 mM葡萄糖；所有緩衝劑成份均得自 Sigma化學公司）中稀釋。將此BTC染料混合物（30微升）添加 至細胞中，並產生2.5 //M之最後裝填濃度。使細胞在21°C下 培養45分鐘。 將待測化合物以60微升稀釋至10 mM DMSO。然後在1 : 2 比例下，於DMSO中，在384-井板之直行1-10與11-20内，連 續性地稀釋此等化合物。預備檢測板係經由從DMSO連續性 地經稀釋板點取2.5微升而產生，其係在Velocity 11 BioCel上 製成。含水板係藉由添加48微升EP緩衝劑而產生，然後在 FLIPR上讀取檢測之前稀釋30-45分鐘。於染料裝填後，將稀 122878 -133 - 200821301 化合物水溶液添加至三個複製板（ίο微升）之細胞中，產生 80 /zM至0.156 nM之十點濃度範圍。在檢測中之最後DMSO濃 度為1%。預備檢測含水板係經製備，並在Cybio液體處理器 上稀釋。 經裝填染料之細胞係在 FLIPR3 84 (Molecular Devices，Sunnyvale， CA)上讀取，其係使用氬雷射之488毫微米線激發染料。發 射係使用540 ±30毫微米帶通濾波器過濾。hERG通道係藉由 添加含有 66 mM K2 S04 與 1.3 mM Tl2 S04 (Sigma/Aldrich)之 20 微升 /井EP緩衝劑刺激而開啟。對於各板，係每秒收集數據，歷 經12秒期間，此時添加含T1+之刺激緩衝劑。每秒進行數據 收集，歷經48秒，然後每三秒持續進行另外2分鐘。 檢測之動態範圍係測定自空泠試驗與，總邀試驗井。，總邀 試潑井（直行21與22)係界定板（沒有待測化合物存在）之最 大hERG活化作用，而空白試潑井（直行23與24)係界定100% hERG抑制。空白試,·驗井係含有400 nM之標準hERG抑制劑多 菲提得（dofetilide) (Ficker等人，1998)或E-4031之任一種。首先將 各試樣井中之原始數據點針對細胞/訊息偏差、負對照組 (空白試驗）背景，使用線上FLIPR軟體作修正，並正規化至 正對照組（總體試驗）。然後，關於hERG T1+通量數據之待測 化合物濃度回應曲線，係使用Excel Fit (ID Business Solutions有 限公司，Surrey，UK)，以單一位置計算術方程式（Y = A + ((Β·Α)/1 + ((C/X)AD)))，其中A =最大抑制）吻合。分析數據， 其方式是將對ΤΓ通量之螢光上最高變化幅度，對待測化合 物之特定條件作吻合。化合物之功效（IC5G值）係計算自三份 122878 -134- 200821301 複製井之平均值。 鈉通道，位置2結合檢測 亦參閱：W· A· Catterall 等人 J·所乂 C/zem. 1981，25(5, 8922。 標準結合緩衝劑含有 50 mM HEPES，50 mM Tris-HCl，pH 7.4, 130 mM 氯化膽鹼，5.4 mM KC1，0.8 mM MgCl2, 5.5 mM 葡萄糠，40 微 克/毫升LqT。結合反應係藉由添加突觸體（製自Wistar*大白 鼠腦部）至含有標準結合缓衝劑中之5 nM pH]-蝦膜毒素及 在所要濃度下欲被測試之化合物之反應混合物中而起始。 然後將試樣混合，並在37°C下培養60分鐘。藉由添加含有 50 mM HEPES, 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 1.8 mM CaCl2? 0.8 mM MgCl2 及1毫克/毫升牛血清白蛋白之冰冷洗滌緩衝劑使反應停 止。立即收集突觸體至玻璃纖維濾器上，並以洗滌緩衝劑 洗滌3次。殘留在濾器上之pH]-蝦膜毒素之放射活性，係使 用液體閃爍分光計計數。 平行人工膜滲透性檢測（PAMPA) 平行人工膜滲透性檢測（PAMPA)係包括被稱為胃腸道 (GIT)脂質之特殊調配卵磷脂為基料之脂質組合。此GIT脂質 係用以在類似Caco-2檢測中所使用之夾層板組裝中形成膜。 當藉由已知會被動地吸收在人類中之標準化合物度量時， GIT脂質係接近地類似活體内細胞膜組合物與性能。PAMPA 係被廣泛地作為發現化合物滲透性筛檢之活體外模式使 用。化合物經過PAMPA膜之通過速率，係用以測定滲透係 數(Pc)，其可能與化合物之活體内被動滲透性有關聯。
特定化合物之滲透係數(Pc)係在具有頂端及底與外側pH 122878 -135- 200821301 為7.4之pH依賴性環境中檢驗。所有實驗均在三份複製測定 中進行。 將化合物（在100% DMSO中之10 mM儲備液）於pH 7·4供體 井緩衝劑（pION目錄#110151)中以1 : 100稀釋，提供l%DMSO 中之100 //Μ檢測溶液。將經稀釋於供體井緩衝劑中之化合 物轉移至Whatman單遽器板，並在分配200微升至檢測板 (pION目錄# 110163)之供體井之前過濾。PAMPA膜係經由以吸 量管吸取4微升脂質溶液（pl〇N目錄# 110169)至濾板（VWR目 錄#13503)上而形成。然後，將該膜以在pH 7.4下之200微升 受體井缓衝劑（pION目錄#110139)覆蓋。合併PAMPA檢測板 (供體側與受體側），並使其在室溫下培養4小時。接著將板 拆開，並充填分光光度計板（VWR目錄#655801) (150微升/ 井）。供體、受體、參考物及空白試驗板係在SpectraMax UV 板讀取器中讀取。數據係藉由pION軟體捕獲，其係分析光 譜且產生Pc值。 CCR2趨化性 人類CCR2趨化性檢測係使用人類單核血球細胞系ΤΗΡ·1 進行。首先將TffiM細胞在37°C下，於不含酚紅、不含BSA 之RPMI-1640 (pH 7.4)中，以螢光染料鈣黃綠素-AM標識，歷 經30分鐘，伴隨著每15分鐘溫和混合。然後，洗滌經標識 之細胞，並於lxl〇5/毫升下，再懸浮於趨化性緩衝劑（不含 酚紅之RPMI-1640, 0.1% BSA，pH 7.4)中。將待測化合物在趨化 性缓衝劑中稀釋，以致使最後檢測濃度範圍為0·01 nM至1 //M。 將配位體MCP-1 (PeproTech公司）在趨化性緩衝劑中稀釋至20 122878 -136- 200821301 nM。為進行此檢測’係將等體積之待測化合物稀釋液與等 體積之經標識THP-1細胞混合（混合物1)，並將等體積之待 測化合物稀釋液與等體積之稀MCP-1配位體混合（混合物 2)。使兩種混合物獨立地在3rt下培養1〇分鐘，接著溫和 混合。然後，MCP-1·所引致之趨化性係在趨化性板（Bect〇n Dickinson)中，藉由放置5〇微升混合物1於頂部室中，及您 微升混合物2於底部室中進行度量。將板以蓋子覆蓋，並在 37 C下培養30分鐘。30分鐘後，該板係在Cyt〇flu〇r上讀取。 所有條件均重複測試。關於信號對噪聲測定，係將單獨5〇 微升經標識之TffiM細胞（5xl〇4/井）置於頂部室中，並將單獨 225微升配位體MCP-1置於底部室中（最後濃度為1〇nM)。藉 由待測化合物之分級濃度所達成之抑制，係以不含化合物 之MCP-1對照組之百分比計算。1(：5〇係被定義為達到細胞趨 化性之50%抑制作用所需要待測化合物之濃度。 hERG貼片夾持 王細胞貼片夾持係在安定地表現無性繁殖鉀通道 α亞單位之HEK-293細胞中，用以直接地度量電流。化 合物係在室溫下，於具有ρΗ7·4之緩衝水溶液中測試。施加 重複性試驗脈衝（0.〇5出），從保持電位_8〇11^至+2〇1^，歷 經2秒，而尾電流係在試驗脈衝之後，藉由形成電壓階層至 -65 mV而被誘出。來自化合物之作用係藉由度量尖峰尾電 流之抑制計算而得。 鈉通道貼片夾持 王細胞貼片夾持係在表現人類心臟鈉通道scn5a之 122878 -137- 200821301 HEK-293細胞中，用以直接地度量向内鈉電流。化合物係在 不含蛋白質之緩衝水溶液中測試。關於測定穩定狀態抑 制’納電流係使用下述電壓擬案每5秒誘出：將細胞保持在 -90 mV之電位下，並逐步至_2〇 mV，歷經6〇毫秒。在試驗脈 衝至-20 mV期間，藉由度量峰電流之抑制，計算其作用。 抑制之速率依存性係藉由在1 Hz與4 Hz頻率下之刺激進行 評估。 f 在大白鼠中之單一劑量藥物動力學 將雄性史泊格多利（Sprague_Dawley)大白鼠（25〇_3〇〇克）用於 藥物動力學研究。在經口服藥之前，使大白鼠斷食過夜， 而於服藥後4小時餵食。從頸靜脈收集血液試樣（〜〇·3毫升） 至含K：2EDTA之管件中，然後在4〇c下離心（15〇〇_2〇〇〇χ克），以 獲仟血漿。在口服生物利用率研究中，使2組動物（每組 Ν 2-3)接文待測化合物，無論是經由頸靜脈，以靜脈内ay) 灌注（歷經10分鐘），或藉由口腔灌食法。序列血液試樣係 (.在服藥後，於0·17 (僅針對以)，0.25, 0.5, 0.75, 1，2, 4, 6, 8 及 24 小 時下獲得。將經由在代下離心（15〇〇-2斷克）所獲得之血聚 试樣，在-20 C下儲存，直到藉由LC/MS/MS分析為止。 在狼子中之單一劑量藥物動力學 各種待測化合物之藥物動力學係在公獮猴屬猴子中，於 交叉設計中評估。在經口服藥之前，使猴子斷食過夜，而 於服藥後4小時餿食。使一組1-3隻動物（3至5公斤）經由股 靜脈藉IV灌注（歷經10分鐘）與藉由口腔灌食法接受化合 物，伴隨著治療間之i週沖失。在服藥後，於〇17(僅ιν)，〇.=， 122878 -138- 200821301 0.5, 0.75, 1，2, 4, 6, 8及24小時下，從股動脈收集序列血液試樣 (〜0.3毫升），並在4°C下離心（1500-2000X克），以獲得血漿。將 試樣在-20°C下儲存，直到藉由LC/MS/MS分析為止。 關於藥物動力學檢測之數據分析 藥物動力學參數係藉由血漿濃度對時間數據之非區域分 析（KINETICAtm 軟體，4.2 版，InnaPhase 公司，Philadelphia，PA)獲 得。尖峰濃度（cmax)與cmax之時間係直接記錄自實驗觀察。 從時間零至最後取樣時間之曲線下方面積（AUC(O-T))，係使 用線性與對數梯形總和之組合計算而得。總血漿清除率 (CLTp)、分佈之穩定狀態體積（Vss)、表觀脫除半生期（T1/2) 及平均滯留時間（MRT)係於靜脈内投藥後估計。T1/2之估計 係使用具有可計量濃度之最少3個時間點施行。絕對口服生 物利用率（F)係以口服與IV劑量後之劑量正規化AUC值之 比例估計。 當在上述檢測中度量時，發現下文關於各化合物之數據。 表10.比較活艎外數據 化合物 CCR2結合 IC5〇(nM) hERG通量 IC50(_ Na+通道結合 (%抑制） PAMPA 滲透性 (亳微米/秒） 實例12as， W02005021500 0.27 (1) 2,800 不可取得 不可取得 實例12aj W02005021500 0.43 ±0.06 (2) 770 不可取得 不可取得 實例2k W02005021500 0·88±0·60 (23) 51,000 97%，10,000 nM 529 ±157 (9) 實例12bd W02005021500 1.15 ±0.07 (2) 〉80,000 54%，10,000 ηΜ 392 實例8a W02005021500 1.83 ±0.80 (12) >80,000 3%，10,000 nM 33%，30,000 nM 94 ±58 (10) 122878 -139- 200821301
/ 化合物 CCR2結合 IC5〇(nM) IiERG通量 0 (nM) Na+通道結合 (%抑制） PAMPA 滲透性 (毫微米/秒） 實例8e， W02005021500 2·20±0·03 (2) Ί >80,000 6%，10,000 nM 2 ±2 (2) 實例9c， W02005021500 0·96±0.26 (19) >80,000 48%，10,000 nM 75%，30,000 nM 145 ±71 (8) 實例1本發明 1.14±0.69 (18) >80,000 0%，10,000 nM ; 21%? 30,000 nM 443 ±114 (8)
泰lla·其他比較j體外數據 化合物 CCR2趨化性 IC5〇(nM) hERG貼片夾持 (%抑制） Na+通道貼片夾持 (%抑制） 實例2k美國專利 7，163,937 0.24 ±0.16 (12) 830/〇, i〇,〇〇〇 nM 52%, 105000 nM 90%，30,000 nM 實例8a W02005021500 2.63 ±1.24 (4) 4、10,000 nM 220/〇, 10,000 nM 49%，30,000 nM 實例9c， W02005021500 0.21 4%5 1〇5〇〇〇 nM 19%，10,000 nM 39%，30,000 nM 實例1，本發明 0.67 ±0.42 (22) 330/〇, i〇,〇〇〇 nM 61%, 30,000 nM 17%，10,000 nM 19%, 30,000 nM 化合物 劑量IV/PO (毫克/公斤） ci (亳升/分鐘/公斤) F% 口服 AUC (nM*h) 實例2k W02005021500 2.5 / 25 40 68 9294 實例8a W02005021500 6/72 42 1.4 690 實例9c， W02005021500 4/43 54 ^^ 14 1855 實例1，本發明 2/10 43 51 3794 表 11c· > 猴子中之 内藥物 動力學數 據 化合物 劑量IV/PO (毫克/公斤） C1(毫升/分鐘/公斤） F% π 服 AUC (nM*h) 實例2k W02005021500 1/1.4 25 〜、一- 46 862 實例8a W02005021500 1/11 14 ~ 9.4 1896 122878 -140- 200821301 化合物 劑量IV/PO (毫克/公斤） C1(毫升/分鐘/公斤） F% σ 服 AUC (nM*h) 實例9c， W02005021500 1/10 12 26 6763 實例1，本發明 1/1.3 23 47 836 利用性 實例之代表性化合物係使用熟諳此藝者已知之檢測，經 証實為趨化因子受體活性之調節劑。在此段落中，吾人係 描述此等檢測及給予其文獻參考資料。更多檢測係被描述 於本文前述標題為’’比較藥理學特性”之段落中。由於在此 等MCP-1拮抗作用之檢測中顯現活性，故預期實例之化合物 可用於治療與趨化因子及其同源受體有關聯之人類疾病。 當於特定檢測中度量時，於此等檢測中活性之定義為在濃 度上展現IC5Q為30 //M或較低之化合物。 MCP-1結合至人類PBMC之拮抗作用 (Yoshimura 等人，J· 1990，745, 292) 於實例中所述之至少一種化合物，在此處所述之MCP_1 結合至人類PBMC (人類末梢血液單核細胞）之拮抗作用 中，係具有活性。 將微孔濾器板（#MABVN1250)以100微升結合緩衝劑（0.5% 牛血清白蛋白；20 mM HEPES缓衝劑及5 mM氯化鎂在RPMI 1640培養基中），在室溫下處理三十分鐘。為度量結合作用， 將50微升結合緩衝劑，使用或未使用已知濃度之化合物， 與50微升125-I標識之人類MCP-1 (以獲得最後濃度為150 pM 放射配位體）及含有5xl05個細胞之50微升結合緩衝劑合 併。用於此種結合檢測之細胞，可包括藉由Ficoll-Hypaque梯 122878 -141 - 200821301 度離心所單離之人類末梢血液單核細胞、人類單細胞 (Weiner 等人，J· /mmz/⑽/. Afei/zcxis· 1980, 3(5, 89)或表現内源受體之 ΤΗΡ-1細胞系。將化合物、細胞及放射配位體之混合物在室 溫下培養三十分鐘。將板置於真空歧管上，施加真空，及 將板以含有〇·5 M NaCl之結合緩衝劑洗滌三次。將塑膠邊緣 自板移除，使板風乾，將井穿孔及計數。結合作用之抑制 百分比，係使用任何競爭化合物不存在下所獲得之總計 數，及藉由添加100 nM MCP-1替代待測化合物所測得之背景 結合，計算而得。 MCP-1-所引致鈣流入量之拮抗作用 (Sullivan 等人，Methods Mot. Biol·，114，125_133 (1999) 於實例中所述之至少一種化合物，在此處所述之MCP-1-所引致#5流入量檢測之拮抗作用中，係具有活性。
鈣移動係使用螢光Ca2 +指示劑染料Fluo-3度量。使細胞在 8 X 105個細胞/毫升下，於含有0.1%牛血清白蛋白、20 mM HEPES緩衝劑、5 nlM葡萄糖、1%牛胎兒血清、4 //M Fluo-3 AM 及2·5 mM羧苯磺胺之磷酸鹽緩衝之鹽水中，在37°C下培養60 分鐘。用於此種#5檢測之細胞，可包括如由Weiner等人，J. Immunol. Methods，36，89-97 (1980)所述經單離之人類單細胞或 表現内源CCR2受體之細胞系，譬如THP-1與單Mac-6。然後， 將此等細胞在含有0.1%牛血清白蛋白、20 mM HEPES、5 mM 葡萄糖及2·5 mM羧苯磺胺之磷酸鹽緩衝之鹽水中洗滌三 次。使細胞再懸浮於含有0_5%牛血清白蛋白、20 mM HEPES 及2.5mM羧苯磺胺之磷酸鹽緩衝之鹽水中，於最後濃度2-4 X 122878 -142- 200821301 106個細胞/毫升下。將細胞覆蓋於96·井黑色壁微板（100微升 /井）中，並使板在200 X克下離心5分鐘。將不同濃度之化合 物添加至井（50微升/井）中，並於5分鐘後，添加5〇微升/井 之MCP-1，以獲得最後濃度為10 ηΜ。利用螢光成像板讀取 器偵測鈣移動。以氬雷射（488 ηΜ)使細胞單層激發，並度量 細胞結合之螢光達3分鐘（對前90秒為每秒鐘，而對後90秒 為每10秒鐘）。數據係以任意螢光單位產生，而對各井之螢 光改變，係以最高-最低差別測得。化合物依存之抑制，係 相對於單獨MCP-1之回應計算而得。 MCP-1-所引致人類PBMC趨化性之拮抗作用 (Bacon 等人，J· 1988, 95, 966) 於實例中所述之至少一種化合物’在此處所述之MCP-1-所引致人類PBMC趨化性檢測之拮抗作用中，係具有活性。 將 Neuroprobe MBA96-96•井趨化室、Polyfiltronics MPC 96 井板 及Neuroprobe不含聚乙烯基四氫p比洛酮之聚碳酸醋PFD5 8-微 米濾器，在37°C培養器中溫熱。使剛經由標準聚蔗糖密度 分離方法單離之人類末梢血液單核細胞（PBMC) (Boyum等人， J· C/z>z· LaZ? /m^i·如邵7· 1968, P7, 31)於 1 X 107c/ 毫升下， 懸浮於DMEM中，並在37°C下溫熱。亦將人類MCP-1之60 nM 溶液在37°C下溫熱。待測化合物之稀釋液係在DMEM中所需 要濃度之2x下構成。將PBMC懸浮液與60 nm MCP-1溶液，以 1 : 1混合在具有預先溫熱DMEM之聚丙烯管中，使用或未 使用待測化合物之稀釋液。使此等混合物在37°C管件溫熱 器中溫熱。為引發檢測，將MCP-1/化合物混合物添加至 122878 -143- 200821301 _伽〇心MFC 96井板之井中，㈣反已被置於n刪趨 化至之底。P中。對各井大約體積為4〇〇微升，且於分配後應 為正f月面。8微米濾器係溫和地置於％井板之頂部，使橡 膠墊片連接至上方室之底冑’並將該室組裝在一起。將· 微升體積之細胞懸浮液/化合物混合物添加至上方室之適 當井中。將上方室以板封閉器覆蓋，並將組裝好之單元置 於37 C培養益中45分鐘。於培養後，移除板封閉器，並吸 f ㈣有殘留細胞懸浮液。將此室拆開，並溫和地移除遽器。 '在將滤器保持於90度角下時，使用磷酸鹽緩衝鹽水之溫和 液流，洗離未潛移之細胞，並將濾器頂部以橡膠刮板之尖 知払拭此洗務係再重複兩次。使滤器風乾，然後完全浸 沒在Wright Geimsa著色料中45秒。藉由浸泡在蒸餾水中7分 鐘，洗滌濾器，然後在剛蒸餾之水中再洗滌15秒。使濾器 再一次風乾。於濾器上之經潛移細胞，係藉由目視顯微鏡 術定量。 i. 乳動物趨化因子受體係提供用於干擾或促進哺乳動物 (吕如人類）中免疫細胞功能之標的。會抑制或促進趨化因 子受體功能之化合物，係特別可用於調節免疫細胞功能， 以提供治療目的。因此，本發明係針對可用於預防及/或治 療極夕種义性、傳染性及免疫調節病症與疾病之化合物， ^病症與疾病包括氣喘與過敏性疾病，被致病微生物（其藉 由疋義係包括病毒）感染，以及自身免疫病理學疾病，譬如 風濕性關節炎與動脈粥瘤硬化。 例如，會抑制哺乳動物趨化因子受體（例如人類趨化因子 122878 -144- 200821301 受體)之-或多種功能之本發明化合物，可被投予 (意即降低或防止)發炎或傳染病。結果，一或多種： 程，譬如白血球潛移、料、趨化性、胞裂外排（例 = 組織胺之胞裂外排)或炎性介體釋出，均被抑制。… f 同樣地，會促進哺乳動物趨化因子受體（例如人類趨化因 子）之一或多種功能之本發明化合物，係被投予以刺 發或增強)免疫或炎性回應，譬如白血球遊出、黏; 性、胞裂外排(例如酵素、組織胺之胞裂外排)或炎 釋出’而造成炎性過程之有利刺激。例如，可添補嗜伊· 體，以對抗寄生感染。此外，前述炎性、過敏性及自 疫疾病之治療，亦可被涵蓋於本發明之化合物中，其 進哺，動物趨化因子受體之—或多種功能’若吾人意料 輸足量化合物，經過引致趨化因子受體内部化作用，或以 會造成細胞潛移之方向錯誤之方式傳輸化合物，= 胞上之受體表現之損失時。 。取、、、田 除了靈長類動物譬如人類之外，多種其他哺乳動物可把 據本發明之方法進行治療。例如，哺乳動物，包括但不限乂 於乳牛、綿羊、山羊、馬、狗、猶、天竺鼠、大白鼠，或 其他牛、羊、馬、犬、貓科動物、齧齒動物或老鼠物種， 均可治療。但是’此方法亦可實施在其他物種上，譬如鳥 類物種。在上述方法中治療之病患，係為想要在其中調節 趨化因子受體活性之雄性或雌性哺乳動物。於本文中使用 之"調節，，係意欲涵蓋拮抗作用、催動作用、部份拮抗作用 及/或部份催動作用。 122878 -145· 200821301 CCR5結合與功能性檢測 細胞衍生與細胞培養物··安定地表現内源CC趨化因子受 體5 (CCR5)之HT1080細胞匯集庫，係使用由Harringt〇n、sherf 及Rundlett所概述之方法發展（參閱美國專利us 6,361，972與 US 6,410,266) °最高表現之無性繁殖系係使用重複性流動細 胞計數法單離，接著為次代無性繁殖。然後，將此等細胞 在3 X 105個細胞/井下，於6_井培養皿中培養，並以含有嵌 f、合似-標記之G蛋白質Gqi5之DNA載體轉染（分子裝置；得自 \ 酵素之15微升Ex-Gen中之5微克線性化載體DNA係用於該 轉移感染）。於轉移感染後兩天，將井合併，並覆蓋至ρι〇〇 板中。於覆蓋後七天，選取菌落，擴張，並藉由Westem氏 沾吸分析Gqi5含量。具有〇qi5 (得自轉移感染）與CCR5 (内 源）之高度表現之無性繁殖系（稱為3559.1.6)係經選擇，並使 用於下文所述之實驗。將ΗΤ1080細胞（無性繁殖系3559.1.6) 以經補充10%經滲析牛胎兒血清、2%青霉素/鏈霉素/麩醯 [.胺及500微克/毫升潮霉素Β (最後濃度）之α-ΜΕΜ，在37°C與 5°/〇 C02下，於潮濕氣層中培養。 細胞膜製劑：使含有1 X 1〇8個HT1080細胞（無性繁殖系 3559.1.6)之細胞丸粒再懸浮於5毫升冰冷細胞膜製備緩衝劑 (50 mM HEPES，5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2)中，並於冰上，在高 速下，於Polytron均化器上均化20秒。將勻渡以另外25毫升 細胞膜製備緩衝劑稀釋，並離心12分鐘（48,000χ克，於4°C 下）。於如前述再均化之前，使細胞丸粒再懸浮於5毫升細 胞膜製備緩衝劑中。將勻漿以5毫升細胞膜製備緩衝劑稀 122878 •146- 200821301 釋，並檢測CCR5蛋白質濃度。 結合檢測··將得自上述細胞膜製劑之剛製成勻漿在結合 緩衝劑（50 mM HEPES，5 mM MgCl2，1 mM CaCl2，0.1% BSA ;於檢 測前，添加一份完全蛋白酶抑制劑片劑）中稀釋，以達到最 後蛋白質濃度為10微克/井（得自Coming公司之固體白色96-井板）。將此細胞膜製劑與WGA-SPA珠粒（Amerhsam ;經預先 浸泡於結合缓衝劑中）混合，以獲得濃度為200微克/井。然 後，將細胞膜/SPA珠粒混合物（100微升/井）添加至板中，該 板已以2微升含有不同濃度待測物件之DMSO預加斑點（對 負對照組為純DMSO ;對待測物件，為不同濃度之本發明實 例；500 nM MIP-1 /3作為正對照組）。結合檢測係經由添加50 微升[125I]-MnM/3(PerkinElmer;將物質在結合缓衝劑中稀釋， 以致使50微升/井之添加係獲得最後濃度為0.1 nM I；12 51]-ΜΙΡ·1 /3)引發。將板密封，並在Packard TopCount上計數 之前，使其在室溫下靜置4-6小時。關於待測物件之百分比 結合係經計算，使用負與正對照組以界定各實驗之限幅。 螢光計成像板讀取器（FLIPR)_為基礎之功能性檢測：將 HT1080細胞（無性繁殖系3559.1.6)在10,000個細胞/井（30微 升）下覆蓋於384-井板（黑色/透明底部Biocoat PDL，Beckton Dickinson)中，並裝填30微升/井之F1uio-4 AM螢光染料（經由 溶解1毫克Fluro-4 AM於440微升DMSO中，並在以10毫升 Hanks緩衝劑進一步稀釋之前，以100微升普洛尼克（pluronic) 溶液稀釋而製成）。將細胞於洗滌三次之前，在37°C與5% C02下培養30分鐘，並懸浮於檢測緩衝液（20 mM HEPES，1.2 122878 -147- 200821301 mM CaCl2，5 mM MgCh，2.5 耄米叛苯石黃胺（pr〇benecid)，0.5% BSA， lx Hanks)中。將待測物件在DMSO中連續性地稀釋，然後於 添加至細胞（10微升/井）中之前，以檢測緩衝液丨：1〇稀釋。 使用FLIPR，讀取板之通量誘發（意即催動劑活性）（1〇-7〇 秒）。接著將細胞以催動劑溶液（30微升/井；經由在1〇〇毫升 檢測緩衝液中，稀釋30微升之100微莫耳濃度jvnpq々而製 成；此擬案係在此檢測中傳輸最後濃度為5 nM MIP-1 /5)進一 步裝填，而板係使用FLIPR讀取一分鐘。待測物件相對於0.4% DMSO/緩衝劑負對照組之拮抗劑活性係經測定。 揭示内容之至少一種化合物為CCR2與CCR5兩者之抑制 劑，且可用以治療與任一種趨化因子有關聯之疾病。本發 明化合物係被認為是雙拮抗劑。 可以趨化因子受體功能抑制劑治療之人類或其他物種之 疾病或症狀，包括但不限於··炎性或過敏性疾病與症狀， 包括呼吸過破性疾病’譬如氣喘、過敏性鼻炎、過敏性肺 病、過敏性肺炎、嗜伊紅蜂窠纖炎（例如wdl氏徵候簇）、 嗜伊紅肺炎（例如L〇effler氏徵候簇、慢性嗜伊紅肺炎）、嗜 伊紅筋膜炎（例如Shulman氏徵候簇）、延遲型過敏性、組織 間隙肺臟疾病（ILD)(例如自發性肺纖維變性或與ILD有關聯 之風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、關節黏連脊椎炎、系 統硬化、Sjogren氏徵候簇、多肌炎或皮肌炎）；全身過敏或 過敏性回應、藥物過敏反應（例如對青霉素、頭孢菌素類）、 由於攝食受污染色胺酸所致之嗜伊紅血球過多-肌痛徵候 族、昆蟲螫傷過敏反應；自身免疫疾病，譬如風濕性關節 122878 •148· 200821301 义、牛皮癬關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、重症 肌無力、幼年開始型糖尿病；絲球體性腎炎、自身免疫橋 本氏病、Behcet氏疾病；移植排斥（例如在移植時），包括同 種移植排斥或移植物_對_宿主疾病，·炎性腸疾病，譬如克隆 氏病與、/貝瘍性結腸炎；脊椎關節病；硬皮病；牛皮癣（包括 丁-細胞所媒介之牛皮癬），與炎性皮膚病，譬如皮炎、濕疹、 異位性皮炎、過敏性接觸性皮膚炎、蓴麻疹；脈管炎（例如 ( 壞死性、皮膚及過敏性脈管炎）；嗜伊紅肌炎、嗜伊紅筋膜 灾’伴著皮膚或器官之白血球浸入之癌症。其中不想要 之炎性回應欲被抑制之其他疾病或症狀，可經治療，其包 括但不限於脈管炎、易受傷害斑、靜脈新血管内膜增生再 灌注損傷、滲析-移植物新血管内膜增生、動脈_靜脈旁路 血官内膜增生、動脈粥瘤硬化、某些血液學惡性病症、細 胞活素所引致之毒性（例如敗血性休克、内毒素休克）、多 肌炎、皮肌炎。人類或其他物種中可以趨化因子受體功能 ( 抑制劑治療之傳染性疾病或症狀，包括但不限KHIV。 可以趨化因子受體功能之抑制劑治療之人類或其他物種 之疾病或症狀，包括但不限於：免疫壓抑，譬如在具有免 疫不全徵候簇之個體中之免疫壓抑，譬如AIDS或其他病毒 感染，進行放射療法、化學療法、關於自身免疫疾病之療 法或藥物療法（例如皮質類固醇療法）之個體，以上療法會 造成免疫壓抑；由於先天性缺乏受體功能或其他原因所致 之免疫壓抑，·及感染疾病，譬如寄生疾病，包括但不限於 蠕蟲感染，譬如線蟲（圓形蟲）；（鞭蟲病、蟯蟲病、蛔蟲病、 122878 -149- 200821301 鉤蟲、類圓線蟲病、旋毛蟲病、絲蟲病）；吸蟲（血吸蟲）（血 吸蟲病、分枝睪蟲病）、綠蟲（帶蟲）（胞蟲病、肥胖綠蟲病、 囊蟲病）；内臟蠕蟲、内臟游走性幼蟲（例如弓蛔蟲屬）'嗜 伊紅胃腸炎（例如異尖屬、1>110(^1^11^屬）、皮膚游走性幼蟲 (巴西鉤蟲、犬鉤蟲）。因此，本發明化合物可用於預防與 治療極多種炎性、感染性及免疫調節病症與疾病。 此外，若吾人意欲傳輸足量化合物，經過引致趨化因子 受體内部化作用，或以會造成鈿胞潛移之方向錯誤之方式 傳輸化合物，以造成細胞上之受體表現之損失時，前述炎 性、過敏性及自身免疫疾病之治療，亦可被涵蓋於趨化因 子受體功能之促進劑中。 於另一方面，本發明可用以評估G蛋白質偶合受體之推 斷專一催動劑或拮抗劑。本發明係針對利用此等化合物在 關於會調節趨化因子受體活性之化合物之篩選檢測之製備 與實施上。再者，本發明化合物可用於確立或測定其他化 ^物對趨化因子受體之結合位置，例如在—檢測中藉由競 平性抑制或作為參考物，以將其已知活性與具有未知活性 之化合物作比較。當發展出新檢測或擬案時，根據本發明 之化合物其纽性。明確言之，此種化合物可 被f共於市售套件中’例如供使用於涉及前述疾病之醫藥 :究二本發明化合物亦可用於評估趨化因子受體之推斷 、凋即劑。此外，吾人可利用本發明之化合物，以檢驗 不被是趨化因子受體之G蛋白質偶合受體之專一性， …、疋藉由充作不會結合化合物之實例，或作為在可幫助 122878 200821301 界定父互作用特定位置之受體上具有活性之化合物之結構 ^ ^ 〇 於本文中所揭示之化合物可用以治療或預防病症，選自 風濕性關節炎、骨關節炎、敗血性休克、動脈粥瘤硬化、 動脈瘤、發熱、心血管作用、血液流動性休克、敗企病徵 候簇、絕血再灌注後之傷害、瘧疾、克隆氏病、炎性腸疾 病、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癖、#也性心衰竭、纖 f維變性疾病、惡病質、移植物排斥、自身免疫疾病、皮膚 k !·生疾病夕發性硬化、輪射傷害、氧過多肺胞傷害、扭乂、 HIV癡呆症、非胰島素依賴性糖尿病、氣喘、過敏性鼻炎、 異位性皮炎、自發性肺纖維變性、大泡型類天癌瘡、橋蟲 寄生感*、過敏性結腸炎、濕疹、結合膜炎、移植、家族 性嗜伊紅血球過多、嗜伊紅蜂襄纖炎、嗜伊紅肺炎、嗜伊 紅筋膜炎、嗜伊紅胃腸炎、藥物引致之嗜伊紅血球過多、 膽囊纖維變性、Churg_Strauss徵候鎮、淋巴瘤、霍奇金田。_) :氏疾病、結腸癌、_氏徵候簇、肉狀瘤病、葡萄膜炎、 阿耳滋海默氏、絲球體性腎炎與系統性紅斑狼瘡、食管鱗 狀細胞癌、神經病原性疼痛及肥胖。 5 方面該化合物可用以治療或預防炎性病症，選 几/’、’、f生關筇x、骨關節炎、動脈粥瘤硬化、動脈瘤、發 熱、心血管作用、克隆氏病、炎性腸疾病、牛皮癬、鬱1 性心衣竭、多發性硬化、自身免疫疾病、皮膚炎性疾病。 於另-方面’該化合物係用以治療或預防炎性病症，選 自風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥瘤硬化、克隆氏病、 122878 -151 - 200821301 炎性腸疾病及多發性硬化。 於另一方面，在本文中所揭示之實例可用於治療多種癌 症’包括但不限於下述·· 癌瘤包括以下之癌瘤，膀胱（包括加速與轉移性膀胱 癌）、乳房、結腸（包括結腸直腸癌）、腎臟、肝臟、肺臟（包 括小與非小細胞肺癌及肺臟腺癌）、卵巢、前列腺、睪丸、 尿生殖道、淋巴系統、直腸、喉、胰臟（包括外分泌胰癌）、 f食道、胃、膽囊、子宮頸、甲狀腺及皮膚（包括鱗狀細胞癌）； 淋巴樣血統之造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴球白血 病、急性淋巴胚細胞白血病、队細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、 霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金(H〇dgkin)氏淋巴瘤、有 毛細胞淋巴瘤、組織胞淋巴瘤及Burketts淋巴瘤； 髓樣血統之造血腫瘤，包括急性與慢性骨髓性白血病、 脊髓發育不良徵候簇、髓樣白血病及前骨髓細胞白血病； 中樞與末梢神經系統之腫瘤，包括星細胞瘤、神經胚細 /胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤； 間葉來源之腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤； 以及 其他腫瘤，包括黑色素瘤、著色性乾皮病、角質棘皮瘤、 生殖細胞瘤、甲狀腺濾胞癌及畸胎癌。 於另-項具體實施例中，本文中所揭示者為治療癌症之 方法，其中癌症係選自乳癌、肝癌、前列腺癌及黑色素瘤。 此外，於本文中所揭示之化合物可用於治療卵巢癌與多發 性骨髓瘤。 122878 -152- 200821301 本發明係提供用於治療多種非癌性增生疾病之方法。 合併治療以預防與治療炎性、傳染性及免疫調節病症與 疾病，包括氣喘與過敏性疾病，以及自身免疫病理學疾病， 譬如風濕性關節炎與動脈粥瘤硬化，及上文所指出之病理 學疾病，係藉由本發明化合物與其他已知供此種利用之化 合物之組合作說明。例如，在發炎之治療或預防上，本發 明化合物可併用消炎或止痛劑，譬如阿片製劑催動劑、脂 肪氧化酶抑制劑、環氧化酶-2抑制劑、間白血球活素抑制 劑（譬如間白血球活素-1抑制劑）、腫瘤壞死因子抑制劑、 NMDA拮抗劑、氧化氮之抑制劑或氧化氮合成之抑制劑、 非類固醇消炎劑、磷酸二酯酶抑制劑或細胞活素抑制用消 炎劑，例如併用以下化合物，譬如乙醯胺吩（acetaminophen)、 阿斯匹靈、可待因、芬塔諾（fentaynl)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、 p弓丨嗓美薩辛（indomethacin)、酮洛拉克（ketorolac)、嗎啡、那丙 新（naproxen)、非那西汀（phenacetin)、外匕氧胺（piroxicam)、類固 醇止痛劑、績非塔尼（sufentanyl) '山林達克（sunlindac)、干擾 素α等。同樣地，本發明化合物可伴隨以下藥物一起投藥， 疼痛舒解劑；強化劑，譬如咖啡鹼、Η2-拮抗劑、聚二甲矽 氧烷、氫氧化鋁或鎂；解除充血劑，譬如苯腎上腺素、苯 丙醇胺、偽麻黃驗、氧基美塔唑淋（oxymetazoline)、麻黃鹼、 茶唾淋(naphazoline)、丁芊唾琳' 氫化去氧麻黃鹼或左旋脫氧 -麻黃驗；及鎮咳樂’譬如可待因、二氮可待因S同、咳米吩 (caramiphen)、卡貝他戊院（carbetapentane)或右旋美索吩 (dextramethorphan);利尿劑；及鎮靜或非鎮靜抗組織胺藥。同 122878 -153- 200821301 樣地，於本文中所揭示之化合物可併用其他藥物，此藥物 係用於治療/預防/抑制或改善本發明化合物對其有用之疾 病或症狀。此種其他藥物可藉由其常用途徑及量，與本發 明化合物同時或相繼地投藥。當化合物與一或多種其他藥 物同時使用時，可使用除了本發明化合物以外含有此種其 他藥物之醫藥組合物。因此，該醫藥組合物，係包括除了 本發明揭示内容之化合物以外，亦含有一或多種其他活性 成份者。 可與本發明化合物併用之其他活性成份之實例，無論是 個別或在相同醫藥組合物中投藥，係包括但不限於：⑷整 合素拮抗劑，譬如供選擇素ICAM與VLA_4使用者；（b)類固 醇類，譬如貝可美塞松、甲基氫化潑尼松、/3-美塞松、潑 尼松、地塞米松及氫基可體松；（c)免疫抑制劑，譬如環孢 素、塔可利馬斯（tacrolimus)、雷帕霉素及其他FK-506型免疫 抑制劑；（d)抗組織胺類（H1-組織胺拮抗劑），譬如溴吩尼拉 明（bromopheniramine)、氣吩尼拉明（chlorpheniramine)、地氯吩尼 拉明（dexchlorpheniramine)、三普利定（triprolidine)、克列馬斯汀 (clemastine)、苯海拉明（diphenhydramine)、二苯基？比拉林 (diphenylpyraline)、叶t 曱胺（tripelennamine)、經口井（hydroxyzine)、甲 二拉 _ (methdilazine)、異丙啡（promethazine)、異 丁口井 (trimeprazine)、氮塔丁（azatadine)、西普洛庚汀（cyproheptadine)、 安他嗤淋、吩尼拉明新安替根、阿斯特米唾（astemizole)、特 菲那定（terfenadine)、羅拉他汀（loratadin)、西替利 p井（cetirizine)、 非克索吩拿定（fexofenadine)、脫乙氧羰基羅拉他汀等；（e)非 122878 -154- 200821301 類固醇抗氣喘劑，譬如b2-催動劑（間羥特丁腎上腺素、間 丙特瑞醇(metaproterenol)、芬忒醇、新異丙腎上腺素、阿布特 拉（albuteral)、必托特醇（bitolterol)及 p比 丁特醇（pirbuterol))、茶 驗、色甘酸納、阿托品、漠化依普拉搓品（ipratropium bromide)、 白三稀素拮抗劑（雜吱路卡斯特（zafirlukast)、蒙帖路卡斯特 (montelukast)、普朗路卡斯特（pranlukast)、衣拉路卡斯特 (iralukast)、波畢路卡斯特（pobilukast)、SKB-102,203)、白三烯素 生物合成抑制劑（吉留通(zileuton)、BAY-1005) ; (f)非類固醇消 炎劑（NSAID)，譬如丙酸衍生物（阿米諾丙吩、苯薩丙吩 (benxaprofen)、布可洛西酸、卡丙吩、聯苯丁酮酸、菲諾丙 吩（fenoprofen)、弗丙吩（fluprofen)、氟雙丙吩、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、Θ丨嗓丙吩（indoprofen)、酮基丙吩（ketoprofen)、米羅 丙吩（miroprofen)、那丙新（naproxen)、口号普羅辛（oxaprozin)、p比 丙吩、普南丙吩(pranoprofen)、蘇丙吩（suprofen)、提普若吩克 酸（tiaprofenic acid)及提氧丙吩），醋酸衍生物（啕嗓美薩辛 (indomethacin)、阿謝美塔辛（acemetacin)、阿可洛吩拿克 (alclofenac)、克利達拿克（clidanac)、二可吩拿克（diclofenac)、吩 可吩拿克、氣苯違σ坐乙酸、吩提查克（fentiazac)、氟若吩拿 克、對異丁基苯乙酸、異克西百克（isoxepac)、吟皮拿克 (oxpinac)、沙林達克（sulindac)、提品拿克、四苯醯吡咯乙酸 (tolmetin)、紀多美塔辛及周美皮克（zomepirac))，滅酸衍生物 (氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、尼滅酸及甲苯滅酸），聯笨 基羧酸衍生物（二氟苯柳酸與氟吩尼索（flufenisal))，氧胺類 (oxicams)(異氧胺（isoxicam)、吡氧胺（piroxicam)、蘇氧胺 122878 -155- 200821301 (sudoxicam)及天氧胺（tenoxicam))，柳酸酯類（乙醯柳酸、硫酸 沙畊（sulfasalazine))，及吡唑哜類（炎爽痛、苄間戊二烯酮、戊 烯保泰松、莫非布塔宗（mofebutazone)、氧基苯基保泰松、苯 基保泰松）；（g)環氧化酶-2 (COX-2)抑制劑；（h)磷酸二酯酶型 IV (PDE-IV)抑制劑；（i)趨化因子受體之其他拮抗劑；①膽固 醇降低劑，譬如HMG-COA還原酶抑制劑（洛伐制菌素 (lovastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)及普拉伐制菌素 (pravastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、阿托伐制菌素（atorvsatatin) 及其他制菌素），多價螯合劑（消膽胺與可列斯替保 (colestipol))，尼可同（nicotonic)酸，非諾纖酸衍生物（傑非布洛 吉（gemfibrozil)、可洛纖（clofibrat)、非諾纖酸酯（fenofibrate)及苯 雜纖酸酯（benzafibrate))，及普洛布可（probucol) ; (k)抗糖尿病 劑，譬如胰島素、磺醯基脲類、雙縮胍（二甲雙胍）、a-配 醣酶抑制劑（阿卡糖（acarbose))及葛塔宗（glitazone)類（卓葛塔 宗（troglitazone)與皮歐葛塔宗（pioglitazone)) ; (1)干擾素製劑（干 擾素a-2a、干擾素-2B '干擾素α-Ν3、干擾素/5-la、干擾素 分lb、干擾素7-lb) ; (m)抗病毒化合物，譬如依發伯恩姿 (efavirenz)、聶伯拉平（nevirapine)、因地那伯（indinavir)、建西可 洛伯（ganciclovir)、拉米五定（lamivudine)、發西可若伯（famciclovir) 及佳西塔賓（zalcitabine) ; (ο)其他化合物，譬如5_胺基柳酸及 其前體藥物，抗代謝物，譬如瑣基脒唑硫嘌呤與6-巯基嘌 呤，及細胞毒性癌症化學治療劑。本發明化合物對第二種 活性成份之重量比，可以改變，且係依各成份之有效劑量 而定。 122878 •156- 200821301 通常，係使用每一種之有效劑量。因此，例如，當本發 明化合物與NSAID併用時，本發明化合物對NSAID之重量 比，一般靶圍係為約1000 ·· i至约〗·· 1〇〇〇，或者，從約2⑽·· 1至約1 · 200。本發明化合物與其他活性成份之組合，通常 亦在前述範圍内，但在各情況中，應使用各活性成份之有 效劑量。 在治療癌症上，化學治療劑及/或其他治療法（例如放射 「療法）之組合經常是有利的。第二種（或第三種）藥劑可具有 與主要治療劑相同或不同之作用機制。採用細胞毒性藥物 組合可為特別有用，其中被投予之兩種或多種藥物係以不 同方式或在細胞循環之不同階段中發生作用，及/或其中兩 種或多種藥物具有重疊毒性或副作用，及/或其中被合併之 藥物在治療藉由病患所明示之特定疾病狀態上各具有經言正 實之功效。 因b於本文中所揭不之化合物(或於本文中所揭示之其 予式）可併用其他抗癌與細胞毒劑及可用於治療癌症 或其他增生疾病之治療法—起投藥。本文中之發明進一步 本文中之化合物（或於本文中所揭示之其他化學式）於 藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療癌症，及/或其包括 本文化合物與說明書一起之包裝，該說明書係指示化合物 可併用其他抗癌或細胞㈣丨及用㈣療癌症之治療法。本 發明係進一步包括化合物與_或多種其他藥劑之組合，呈 =形式，例如其中其係被包裝在_起，或置於欲被作為 套件-起鎖售之個別包裝中，或其中其係被包裝以被一起 122878 -157- 200821301 調配。 第二種（或多種）抗癌劑可選自下列之任一種或多種： 烧基化劑（包括氮务末類、烧基績酸鹽、亞;G肖基脲類、 一氮參圜衍生物及三氮烯類）；抗血管生成劑（包括間質金 屬蛋白酶抑制劑）；抗代謝物（包括腺苷脫胺酶抑制劑、葉 酸拮抗劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物）；抗生素或抗體（包 括單株抗體、CTLA-4抗體、蒽環素）；芳香酶抑制劑； , 細胞循環回應改變劑；酵素；法呢基蛋白質轉移酶抑 制劑； 激素與抗激素劑及類固醇（包括合成類似物、類皮質 糖、雌激素/抗雌激素劑[例如SERM]、雄激素/抗雄激素劑、 黃體製劑、黃體酮受體催動劑及促黃體生成激素釋出 [LHRH]催動劑與拮抗劑）；似胰島素生長因子（IGF)/似胰島素 生長因子受體（IGFR)系統調節劑（包括IGFR1抑制劑）；整合 素發出訊息抑制劑；激酶抑制劑（包括多激酶抑制劑及/或 (Src激酶或Src/abl抑制劑、環素依賴性激酶[CDK]抑制劑、 panHer、Her-Ι及Her-2抗體’ VEGF抑制劑，包括抗_vegf抗體， EGFR抑制劑、有絲分裂原活化蛋白質[MAp]抑制劑、mek 抑制劑、極光體激酶抑制劑、]?1)(^抑制劑及其他酪胺酸激 酶抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑； 微管瓦解劑，譬如也天西定（ecteinascidin)或其類似物及 衍生物，微官安定化劑，譬如紅豆杉烷類與天然生成之艾 波希酮（epothilone)及其合成與半合成類似物； 微管結合、去安定化劑（包括長春花植物鹼）；及 122878 -158- 200821301 拓樸…構酶抑制劑，異戊婦基蛋白質轉移酶抑制劑，· 御己位錯合物；Μ息轉導抑制劑；及其他作為抗癌使用之 藥d以及細胞毒劑，譬如生物回應改變劑、生長因子及 免疫調節劑。 卜本么明化合物可其他治療劑一起調配或共同投 藥，該其他治療劑係經選擇，針對其在尋求解決與前述症 狀有關聯副作用上之特定實用性。例如，本發明化合物可 ί \ Κ 與數種藥劑-起調配’以預防惡心、過敏性及胃刺激，壁 如止吐藥，及玛與叱抗組胺藥。 上：其他治療劑，當與本發明化合物合併採用時，可例 如以面師之桌上參考資料(physidans，d⑶k尺—嶋)(pDR)中所 指示之量使用’或如一般熟諳此#者以其他方式所測得者。 此等化合物係以治療上有效量投予哺乳動物。所謂"治療 上有效量"，係意謂本發明揭示内容之化合物當單獨或併用 另-種治療劑對哺乳動物投藥時’有效預防或改善疾病狀 態或疾病進展之量。 劑量與配方 动本揭不内谷之化合物可以口服劑量形式投藥，譬如片劑、 膠囊(其每一個均包含持續釋出或按時釋出配方）、丸劑、 粉末、顆粒、酿劑、酉丁劑、懸浮液、糖漿及乳化液。宜亦 =靜脈内（大丸劑或灌注）、腹膜腔内、皮下或肌内形式 藥王°p均使用一般熟諳醫藥技藝者所習知之劑量形 式。：可單獨投藥，但一般係與醫藥載劑一起投藥，根據 所選定之投藥途徑及標準醫藥實務作選擇。 122878 •159- 200821301 本發明化合物之劑量服用法，當然係依已知因素而改 變，譬如特定藥劑之藥效特性及其投藥模式與途徑；接受 者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫療症狀及體重；病 徵之性質與程度；共同治療之種類；治療頻率；投藥途徑， 病患之腎與肝功能，及所要之作用。醫師或獸醫可決定及 開立所需要藥物之有效量，以預防、抗衡或遏制病症之發 展0 以下述作為一般指引，各活性成份之每日口服劑量，當 用於所和示之作用時，其範圍係在約〇 〇〇1至1〇〇〇毫克/公斤 體重之間，或在每天約〇 〇1至1〇〇毫克/公斤體重之間，或 者，在約1_0至20耄克/公斤/天之間。靜脈内方式之劑量， 在恒定速率灌注期間，係從約丨至約1〇毫克/公斤/分鐘。本 發明化合物可以單_日服劑量投藥，或總日服劑量可以每 曰二、三或四次之分離劑量投藥。於一項具體實施例中， f生成伤之每日口服劑量係在3與6㈧毫克之間，無論是每 曰才又藥一久，或以分離劑量每日投藥兩次。或者，活性成 h可以10-20宅方之态丨旦 ^ 兄之Μ里奴予，母日投藥兩次，或以40至100 毫克，每曰投单——6。 ’、-人或者’活性成份可一天兩次投予12.5 毫克之劑量，或一天一吹％古* ^ + 一人75笔克。或者，活性成份可以3, 10, 3〇，100，300及600毫杳夕制旦 見之d 1投予，一天投予無論是一次或 兩次。 π内形式，經由局部使用適當鼻内媒 Μ，或經由經皮途徑 士 # h 使用經皮之皮膚貼藥投藥。當以經 皮傳輸糸統形式投筚眛 〃等’背]篁投藥在整個劑量服用法中， 122878 -160- 200821301 §然是連續的 此專化δ物典型上係在與適當醫藥 劑（於本文中總稱為醫藥载劑）混合 或載 糖聚等，並與習用醫藥實L:即口服片劑、膠囊，劑、 例如’對於呈片劑或«形式之口服投筚” 物成份可與口服、無毒性、 ^ ° / f生樂 譬如乳糖、$之惰性載劑合併， 鱗酸二約、硫酸：:：，糖、甲基纖維素、硬脂酸鎖、 之口服投藥而/，、花楸醇等；對於呈液體形式 ^ 〃 D 〇服樂物成份可與任何口服、JL毒性率 學上可接受之惰性載 …、毋性桌 者，當想要或必要時，亦可將、=:、甘油、水等。再 劑及著色劑併入混、I黏合劑、潤滑劑、崩解 天妙糖類辟^ 〇 〇適當黏合劑包括澱粉、明膠， 成膠質，譬如阿 玉米增甜劑，天然與合 纖唯辛 >、西頁蓍樹膠或海藻酸鈉，羧甲基 滑判，勺乜、、1 %類#。在此等劑量形式中使用之潤 片 匕括/由酸納、硬脂酸 酸銅、氣化鈉等。崩解 月曰酸鎬、苯甲酸納、醋 4係匕括但不限於澱粉、曱基纖維 ，、瓊3曰、三仙膠等。 本發明化合物亦可 單層狀泡囊、大單以^料系統形式投藥，譬如小 多箱破H θ ’包囊及夕層狀泡囊。脂質體可製自 本二i譬如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼。 聚人_人°物亦可與作為可成為標的藥物載體之可溶性 la體偶合。此稀平人雜 B 匕括聚乙烯基四氫卩比略酮、口辰 122878 -161 - 200821301 喃共聚物、多羥基丙基甲基丙烯醯胺_酚、多羥基乙基天門 冬胺醯胺酚或被棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯_聚離胺 酸。再者，本發明化合物可偶合至可用於達成藥物受控釋 出之生物可降解聚合體種類，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚 乳i與聚乙醇酸之共聚物、聚ε _己内酯、聚羥丁酸、聚原 ^聚縮路、聚二氫旅喃、聚氰基醯化物及水凝膠之經 交聯或兩性嵌段共聚物。 ( 適用於投藥之劑量形式（醫藥組合物），每劑量單位可含 有約1毫克至約100毫克活性成份。在此等醫藥組合物中， 活性成份通常係以約0.5-95重量％之量存在，以組合物之總 重量為基準。 " 明膠膠囊可含有活性成份與粉末狀載劑，譬如乳糖、澱 粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎮、硬脂酸等。可使用類似稀 釋劑，以t造壓縮片齊卜片齊j與膠囊可被製成持續釋出產 物，以提供藥物之連續釋出，歷經數小時期間。壓縮片劑 、可經糖塗覆或薄膜塗覆，以掩蓋任何令人不愉快之味道及 保護片劑隔離大氣，或經腸溶性物質塗覆，以在胃腸道中 選擇性崩解。 供口服投藥之液體劑量形式’可含有著色與矯味劑，以 增加病人接納性。 -般而言，水、適當油、鹽水、含水右旋糖(葡萄糖)及 相關糖溶液，以及二醇類，譬如丙二醇或聚乙二醇，係為 非經腸溶液用之適當载劑。供非經腸投藥用之溶液，可含 有活性成份之水溶性鹽，適當安定劑，及若必要時使用之 122878 -162- 200821301 緩衝物貝抗氧化劑’譬如亞硫酸氫鈉'亞硫酸鈉或抗壞 血s夂無-疋單獨或合併，係為適當安定劑。亦使用者為 扣祆及其鹽類’以及EDTA鈉。此外，非經腸溶液可含有 防腐d ’言如氯化爷燒氧銨、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯及 氯丁醇。 適當醫藥載劑係描述於办戌夢廣卉學，Mack出版 公司中’其係為此項領域中之標準參考書。 供本發明化合物投藥用之代表性有用醫藥劑量形式，可 說明如下： 膠囊 大數目之單位膠囊可經由充填標準兩片式硬明膠膠囊而 製成’各具有100毫克粉末狀活性成份、150毫克乳糠、50 毫克纖維素及6毫克硬脂酸鎂。 軟明膠膠囊 可製備活性成份在可消化油譬如大豆油、棉籽油或橄欖 油中之混合物，並利用正位移泵注入明膠中，以形成含有 100宅克活性成份之軟明膠膠囊。此等膠囊應經洗滌並乾 燥。 片劑 片劑可藉習用程序製成，因此劑量單位為100毫克活性成 份、0·2毫克膠態二氧化矽、5毫克硬脂酸鎂、275毫克微晶 性纖維素、11毫克澱粉及98.8毫克乳糖。可塗敷適當塗層， 以增加可口性或延遲吸收。 可注射液 122878 -163- 200821301 ι 口藉庄射投藥之非經腸組合物可經由將ι·5重量％活性 成伤在ίο體積/〇之丙二醇與水中擾掉而製成。溶液應以氯 化鈉形成等滲性，及經滅菌。 、 懸浮液 一可製備3水懸汙液以供口服投藥，因此各5毫升含有_ 笔克、、、田刀活性成份、200毫克緩曱基纖維素納、5毫克笨甲 酉文鈉L〇克花楸醇溶液（美國藥典）及0 〇25毫升香草醛。 f 在本發明化合物與例如其他抗凝血劑合併之情況中，日 :艮劑量可為每千克病人體重約0·1至100毫克式I化合物，與 約1至7·5宅克第二種抗凝血劑。對片劑劑量形式而言，本 發明化合物-般可以每劑量單位約5至1()毫克之量存在，而 第二種抗凝血劑之量為每劑量單位約1至5毫克。 #在兩種或多種前述第二種治療劑與實例之化合物一起投 藥之f月况中，通常各成份在一典型曰服劑量與典型劑量形 式中之量，相對於當該藥劑單獨投藥時之常用劑量，鑒於 i治療劑在組合投藥時之加成或增效作用，可被降低。 特別是當以單一劑量單位提供時，在所合併之活性成份 之門存有化丢父互作用之可能性。因此，當實例之化合 物與第二種治療劑合併在單—劑量單位中時，其係_ 配，以致雖然將活性成份合併在單一劑量單位中，但活性 成份間之物理接觸係被降至最低（意即減少）。例如，可將 一種活性成份以腸溶性物質塗覆。藉由腸溶性塗覆其中一 種丨成伤則不僅％夠使所合併活性成份間之接觸降至 最低，而且能夠控制其中一種此等成份在胃腸道中釋出， 122878 -164- 200821301 以致使其中一種此等成份不會在胃中釋出，而是在腸中釋 出。其中一種活性成份亦可塗覆一種物質，其會在整個胃 腸道中達成持續釋出，且亦用以使所合併活性成份間之物 理接觸降至最低。再者，此持續釋出成份可另外經腸溶性 物貝塗覆以致使此成份之釋出僅發生於腸中。又另一種 途徑係涉及組合產物之調配，其中係將一種成份塗覆持續 ^ /或腸洛性釋出之聚合體，而另一種成份亦塗覆聚合體， f誊如低黏度級羥丙甲基纖維素（1^^1€)或如此項技藝中已知 之其他適當物質，以進一步分隔活性成份。此聚合體塗層 係用以形成對於與另一種成份交互作用之額外障壁。 使本發明組合產物成份間之接觸降至最低之此等以及其 =方式，無論是以單一劑量形式投藥或以個別形式但同時 藉由相同方式投藥，一旦明瞭本發明揭示内容後，均將為 熟諳此藝者所立即明瞭的。 此外，於本文中所揭示之某些化合物可作為其他化合物 ( 斤陳代身產物使用。因此，於一項具體實施例中，化合 tI無論疋作為實質上純化合物使用，然後其亦可被併入 W藥組合物中’或可作為新陳代謝產物使用，其係於該化 物之刖體藥物投藥後產生。於一項具體實施例中，化合 物可經由使用於治療如本文中所述之病症，而作為新陳代 謝產物使用。 於本文中使用夕，，杳· # 實貝上純’’係意欲包括具有純度大於約 90重量百公+ '、 之化 a 物，包括約 90, 91，92, 93, 94, 95, 96 97 98 99及1〇〇百分比。 ’ ’ ’ 122878 -165- 200821301 以下述作為一項實例，於本文中所揭示之化合物可在具 有純度大於約90百分比（重量比）下為實質上純，其中小於 約10百分比之其餘物質包括化合物之其他新陳代謝產物， 化合物之前體藥物，及/或由於其製備而發生之反應物及/ 或處理不純物。 顯然地’本發明之許多修正與變異，在明白上文陳述内 容之後均為可能。因此，應明瞭的是，在隨文所附請求項 之範疇内’本發明可按本文中所詳述，以其他方式實施。 活體内檢測與功效 N-((1R，2S，5R)_5·(第三-丁基胺基）_2_((s)_2_酉同基 _3_(6_(三氟甲基） 峻嗤琳冰基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺（亦被稱為，， 實例Γ)係在下述活體内檢測中評估，如下文所述。 段落1·在獮猴屬猴子中，於皮内（ID) MCP-1激發之後，實 例1會阻斷單核細胞添補至皮膚 MCP-1之皮内注射會造成單核細胞之浸潤至注射位置。此 模式最初係經發展，以評估CCR2拮抗劑對於單核細胞之浸 潤至以人類MCP-1所注射皮膚組織中之抑制作用。細胞浸潤 可半定量地藉由組織學記分度量。 方法 使各猴子每日一次服用實例1或其媒劑對照物（〇 〇5 N HC1)，歷經三天。將實例1在〇, 5，10或20毫克/公斤之劑量 下，以經口方式投予4隻獮猴屬猴子之組群（每性別每組2 隻）。於第3天服藥後，立即使所有動物接受2次1〇微克（5〇 微升/注射）人類MCP-1 (R&D系統）之皮内注射，及2次其 122878 -166- 200821301 画對照物陶升/注射）之皮内注射， 別位置處。所有位置之真皮切片 =之個 激發後大約18小時# a 1在MCP](或DPBS) 估片檢查進行半定量組織學評 皮^樣之代表性切片係藉由光學顯微鏡檢查法檢 驗，注意微小損傷與細胞浸潤，並將其發生率以表列出。 f" 除了切片檢查分析以外，係收集血液，並㈣全血液計 數與細胞差別。亦評估血漿試樣之化合物（與新陳代謝產 物）>辰度，與血清試樣之系統MCpq含量。 結果 單核細胞回應MCP-1激發而添補至經媒劑處理對照動物 之皮膚，係為顯著的（平均組織學評分為2.0，具有丨_3之範 圍，表10)。在5、1〇及20毫克/公斤下，實例i會抑制此真 皮單核細胞浸潤，個別達75%、95%及95% (表1〇與圖2〇)。 該化合物亦會阻斷其他細胞類型之浸潤，譬如嗜伊紅細胞 與嗜中性白血球（表12)。實例1在18小時下之血漿濃度，及 其與抑制程度及Cyno趨化性IC90值之關係，係摘錄於表12 中。在cyno趨化性檢測中，以關於實例1之IC5 0值7.1±2.7 nM 為基準，5、10及20毫克/公斤劑量會在服藥後18小時下， 造成自由血漿濃度為趨化性IC90之0.8-、2.1-及4·3-倍（表12)。 122878 167- 200821301 表12 在獮猴屬猴子中實例1對於單核細胞及其他細胞類型回應 MCP-1激發之浸潤之作用之摘述a，b 劑量 (亳克/ 公斤） 自由血聚 濃度(nM) 趨化性 IC90倍數 單核細胞 評分（範圍） (抑制％) PMNe評分 (範圍） Eosd評分 (範圍） 總細胞 評分 (範圍） 0 0 0 2.0 (1-3)(0%) 0.3 (0-1) L5 (0.5-3) 4.0 (2-6e) 5 99 0.8 0.5 (0-1)(75%) 0.1 (0-0.5) 1.4 (1-2) 2.0 (1-3) 10 248 2.1 0.1 (0-0.5)(95%) 0.1 (0-0.5) 0.8 (0.5-1) 1.0 (0.5-2) 20 512 4.3 0.1 (0-0.5)(95%) 0 (0-0) 0.8 (0.5-1) 0.9 (0.5-1) a使用任意標定系統，從〇至4，各數目代表炎性浸潤之特定 指稱’如下：0 ’不顯著數目之炎性細胞；〇·5，微量；1， 最少；2，溫和；3，中等；4，顯著浸潤。 r b平均值為8個MCP-1位置活體組織切片之平均，代表2個各 別活體組織切片，得自每組4隻猴子。範圍表示每隻動物2 個活體組織切片之平均組織學評分之寬度。 CPMN代表多形核細胞（嗜中性白血球）。 dEos為嗜伊紅細胞之縮寫。 e總評分為各細胞類型展現劑量回應之平均值之數學總和。 血清炎性介體上改變之評估，係顯示在實例丨治療2中， 相對於媒劑對照組，於ΜαΜ含量上之增加（大約3_4伴）。 此外，全血液計數(CBC)分析顯示在實例卜冶療組中，° 於媒劑對照組，在服藥三天後，於第4天，在18小時下，於 嗜中性白血球上之增加（〜2_倍>。 ' 為在更容易地可計量系綠Φ # ^欠念/ ,， τ里糸、、充中精修實例丨之劑量（濃度）回 122878 -168- 200821301 應’吾人係使用hCCR2 ΚΙ老鼠’以在使用流動細胞計數為 基礎之操作法之Μ基乙酸酯（TG)_所引致之腹膜炎模式中， 評估實例1對於單細胞/巨噬細胞浸潤之作用。 段落2·在hCCR2 KI老鼠之48-小時TG腹膜炎模式中，實例1 抑制單細胞/巨噬細胞浸潤 TG-所引致之腹膜炎模式已被使用作為單細胞/巨噬細胞 添補至發炎位置之模式。自己進行及已發表之研究，已証 實在此模式中之單細胞/巨噬細胞添補係為CCR2-依賴性。參 域Boring L·專k ,在C-C趨化因子受體2被剔除之老鼠中減 弱之單細胞潛移與經降低之類型1 (Thl)細胞活素回應J QXm Invest·，100(10) : 2552-61· (1997);與 Kuziel，W.A·等人，在# 乏 CC 趨化因子受體2之老鼠中嚴重降低白血球黏連性與單細胞 夕户渗.Proc Natl Acad Sci USA· 94(22) : 12053-8 (1997)。 方法 關於48-小時TG腹膜炎研究，係一天兩次服用實例1，其 中第一次服藥係在TG注射前一小時給予。總腹膜細胞計數 係在經單離之細胞上，藉由細胞計數器獲得。於各研究結 束時，亦自後眶竇收集血液於肝素中，供流動細胞計數法， 及在EDTA中，供測定藥物濃度。 關於流動細胞計數分析，係將腹膜滲出物細胞（lxlO6)以 FACS緩衝劑（PBS/0.5% BSA)洗滌一次，並再懸浮於FACS緩衝 劑中。使細胞在冰上以Fc-阻斷抗體（BD Pharmingen)培養15分 鐘，接著添加下列抗體（BD Pharmingen): PE共輛抗-F4/80、FITC 共軛抗-Ly6c及Alexa 647共輛抗-hCCR2。在冰上45分鐘後，使 122878 -169- 200821301 細胞在冰上藉由BD Cytofix固定，歷經15分鐘，以FACS緩衝 劑洗滌兩次，並再懸浮於2〇〇微升FACS缓衝劑中。對於各試 樣獲得細胞事件（4〇,〇〇〇)，且數據係使用FloJo軟體（TreeStar) 分析。設定FSC/SSC閘門，以包含所有單細胞（低SSC，較高 FSC) ’同時將粒性細胞排除於分析之外。然後，將此選通 之個體群分析Ly6C (FITC)、F4/80 (PE)表現。腹膜單細胞/巨 嗟細胞數目係以下述方式測定，將藉由細胞計數器所獲得 之總腹膜細胞計數，與藉由得自流動細胞計數之F4/80+細胞 所確認單細胞/巨噬細胞之百分比相乘。平均值間差異之統 計意義係使用配對二尾式t試驗法分析，具有被設定在p值 低於0·05下之意義。 結果 實例1係在hCCR2 ΚΙ老鼠TG腹膜炎模式中評估，以測定 其在抑制單細胞/巨噬細胞浸潤上之EC5〇。老鼠係被投予巯 基乙酸醋’且在1，25或1〇〇毫克/公斤下每天兩次(BID)經口 服用實例1。TG治療後四十八小時，獲得腹膜灌洗物，以 藉由流動細胞計數法供細胞浸潤分析。 為區別經添補之單細胞/巨噬細胞對留置之巨噬細胞與 粒性細胞’故F4/80與Ly6C單細胞/巨噬細胞表面標記物之染 色，係用以界定經添補之單細胞/巨噬細胞。發現單細胞/ 巨噬細胞浸潤上之劑量依賴性抑制（圖21)。丨，乃，1〇〇毫克/ 公斤之劑量係個別獲得24%，74%及78%之抑制。在使用多劑 ϊ之三項個別研究中，關於抑制單細胞/巨噬細胞浸潤，藉 此分析之平均EC50係被估計為39nM。 122878 -170- 200821301 為在hCCR2 ΚΙ老鼠之48-小時酼基乙酸酯腹膜炎模式中， 藉由實例1評估受體佔領之活體内含量，故度量實例1與老 鼠MCP-1兩者之血漿含量。對於此評估要注意的是，僅CCR2 及其主要配位體MCP-1被納入考量。於競爭性抑制劑存在 下，配位體之受體佔領係藉由Gaddum方程式界定： IRL] = _1_ [R] ^(Kd/tLDO + tlJ/Ki) 由於實例1為MCP-1結合至CCR2之競爭性抑制劑，故老鼠 MCP-1/CCR2受體複合物與實例1/CCR2受體複合物兩者之量 可使用老鼠MCP-1與蛋白質-未結合實例1兩者在血漿中之 血清含量測得。老鼠MCP-1結合至hCCR2之Kd為0.91 +/- 0·08 ηΜ(η=8)，其係在冷競爭配位體結合實驗中，使用125Ι-人類 MCP-1測得。實例1結合至hCCR2之平均Ki為1·3 ηΜ。老鼠 MCP-1/CCR2受體複合物之分率係使用上述方程式之形式測 定。為測定實例1/CCR2複合物之分率，該方程式係被再定 義為： m =_1_ [R] l+(Ki/[I])(l + [L]/Kd) 最後，不含CCR2之量係測定自： [CCR2]總計=[CCR2]不含+ [老鼠 MCP-1/CCR2] + [實仓丨J 1/CCR2] 如表13中所示，在48小時下單細胞/巨噬細胞浸潤至腹膜 中之抑制百分比，係反映出實例1/CCR2受體複合物之百分 比0 122878 -171 - 200821301 表13 在48-小時TG腹膜炎模式中，實例1在hCCR2 ΚΙ老鼠血液中 之活體内受體佔領之測定 劑量（毫克 /公斤） 血漿中 老鼠 MCP-1 之濃度 (nM) 血漿中自由 態實例1之 濃度(nM) (IC90 CCR2 結合倍數） %老鼠 MCP-1 結合之 CCR2 實例1-結 合 CCR2 之％ %自由態 CCR2 單細胞/ 巨噬細胞 浸潤之％ 抑制a 100 0.015 53 (1.8) 0.04 97.6 2.4 78 25 0.017 14 (0.5) 0.16 91.2 8.6 74 1 0.005 1.4 (0.05) 0.26 51.4 48.3 24 〇 (媒劑） 0 0 0 0 100 0 段落3·慢性功效研究 實驗性自身免疫腦脊髓炎（ΕΑΕ) 方法 為評估實例1對慢性疾病模式之作用，吾人係在hcCR2 ΚΙ 老鼠中使用多發性硬化之E AE模式。為研究實例丨對E AE之 作用，故使用多發性硬化之模式，每組10隻老鼠。於第〇 天，使hCCR2 KI老鼠以總共200微升在不完全Freund氏佐劑 (IM) (Sigma-Aldrich)中之3〇〇微克髓磷脂募樹突膠質細胞糖蛋 白（MOG) 35_55 (Genemed Synthesis)，以 1 : 1 與 300 微克結核分枝 杯菌（H37Ra) (Becton-Dickinson)混合，以皮下方式免疫。於第〇 天（免疫作用後兩小時）舆第2天，將老鼠以腹膜腔内方式注 射100微升之毫微克百日咳毒素。於第1()天開始臨床記 刀在王個研究中每週持續三次，且以0-5之尺度為基礎： &又有疾病跡象，〇·5，部份尾部虛弱；丨，下垂尾或搖擺 ^ 卩緊張性；15 ’搖擺步態與尾部虛弱；2，搖擺 122878 -172- 200821301 步態與下垂尾（失調）；2·5 (失調與部份肢體癱瘓；3，一個 肢體完全癱瘓；3.5，一個肢體之完全癱瘓與第二個肢體之 部份癱瘓；4，兩個肢體之完全癱瘓；4.5，垂死；5，死亡。 在25毫克/公斤與55毫克/公斤下口服實例丨（每天兩次）係 於第1天起始。 結果 在兩種劑量下之實例1會降低臨床評分之曲線下方面積 (AUC)達 49% (p < 0.05)(圖 22)。對於實例 1，在 -老鼠 MCIM 結合至hCCR2-表現細胞、hPBMC (模擬hCCR2 ΚΙ環境）上，IC50 為3.7 ηΜ。以此IC50值為基準，25與55毫克/公斤劑量會造 成自由血漿峰谷濃度為結合IC90之〜1·與3·倍。於第22天， 脊髓之組織學評估，在以實例1對媒劑所治療老鼠之間，並 未証實總炎性細胞浸潤上之顯著差異。顯著嗜中性白血球 浸潤係被發現於以化合物治療之老鼠中。 【圖式簡單說明】 圖 1. N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁 基胺基）_2_((s)-2-酮基-3-(6-(三 氟甲基 >奎唑啉冰基胺基）四氫吡咯-μ基）環己基）乙醯胺，半 水合物，型式H0.5-4之實驗與模擬粉末圖樣。 圖 2· N-((lR，：2S，5R)-5-(第三-丁 基胺基 >2_((s)_2_酮基 _3_(6_(三 氟甲基 >奎嗤淋_4_基胺基）四氳p比略小基）環己基）乙贐胺，自 由態鹼，型式N-2之實驗與模擬粉末圖樣。 圖 3· N-((1R，2S，5R)_5·(第三-丁 基胺基）-2-((S)-2-酮基-3_(6-(三 氟甲基 >奎唑淋-4-基胺基）四氫吡π各+基）環己基）乙醯胺，175 莫耳AO，型式H1.75-5之實驗與模擬粉末圖樣。 122878 -173- 200821301 圖 4. N-((lR，2S，5R)-5_(第三-丁 基胺基）-2-((S)-2-酮基-3-(6-(三 氟甲基 >奎唑啉-4-基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺，單_ 乙醇溶劑合物，型式E-1之實驗與模擬粉末圖樣。 圖 5· N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁基胺基）-2-((S)-2-酮基-3-(6-(三 氟甲基 >奎唑啉·4·基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺，單· 醋酸溶劑合物，型式HAC-1之實驗與模擬粉末圖樣。 圖 6· N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁 基胺基）-2-((S)-2-酮基-3-(6-(三 氟甲基 >奎唑淋-4-基胺基）四氫吡咯-1-基）環己基）乙醯胺，單 -R-丙二醇溶劑合物，型式RPG-3之實驗與模擬粉末圖樣。 圖 7. N-((1R，2S，5R)_5-(第三-丁 基胺基）-2-((S)-2-酮基 _3-(6_(三 氟甲基）喹唑啉-4-基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺，半 水合物，型式H0.5-4之DSC。 圖 8· N-((lR，2S，5R)_5-(第三 _丁 基胺基）-2-((S)-2-酮基-3-(6-(三 氟甲基 >奎唑啉_4_基胺基）四氫吡咯—1-基）環己基）乙醯胺，半 水合物，型式H0.5-4之TGA。 圖 9· N-((lR，2S，5R)-5-(第三丁 基胺基）-2-((S)-2_酮基-3-(6-(三 氟甲基 >奎唑啉-4-基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺，自 由態鹼，型式N-2之DSC。 圖 10. N-((lR，2S，5R)-5_(第三-丁 基胺基 >2-((S)-2-S同基-3-(6-(三 氟甲基 >奎唑啉-4-基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺，自 由態鹼，型式N-2之TGA。 圖 11_ n_((1R，2S，5R)-5-(第三丁 基胺基 >2_((S)-2-_ 基-3-(6-(三 氟甲基 >奎唾琳-4-基胺基）四氫吡咯_ι·基）環己基）乙醯胺，自 由態鹼，型式N-2，於25°C下之蒸氣吸著等溫線。 122878 -174- 200821301 圖 12. N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁 基胺基）-2-((S)-2-酮基各(6-(三 氟甲基 >奎唑啉冬基胺基）四氫吡咯-1-基）環己基）乙醯胺，1.75 莫耳H20，型式H1.75-5之DSC。 圖 13· N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁 基胺基）-2-((S)-2-酮基-3-(6-(三 氟曱基 >套唑啉-4-基胺基）四氫吡咯-1-基）環己基）乙醯胺，1.75 莫耳H20，型式H1.75-5之TGA。 圖 14· N-((lR，2S，5R)-5_(第三-丁 基胺基）-2-((S)-2_酮基-3_(6-(三 亂甲基）峻°坐淋基胺基）四氮ρ比洛-1·基）環己基）乙酿胺’早-醋酸溶劑合物，型式HAC-1之DSC。 圖 15· N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁 基胺基）-2-((S)-2-酮基-3-(6-(三 氟曱基 >奎唑啉斗基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺，單-醋酸溶劑合物，型式HAC-1之TGA。 圖 16· N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁 基胺基）-2-((S)-2-酮基-3-(6-(三 氟甲基 >奎唑啉斗基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺，單-乙醇溶劑合物，型式E-1之DSC。 圖 17· N_((lR，2S，5R)-5_(弟二-丁基胺基）_2-((S)-2-酬基-3-(6-(二 氟甲基 >奎唑啉-4-基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺，單_ 乙醇溶劑合物，型式E-1之TGA。 圖 18. N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁 基胺基）-2-((S)-2-酮基 _3_(6_(三 氟甲基 >奎唑啉-4-基胺基）四氫吡咯小基）環己基）乙醯胺，單 -R·丙二醇溶劑合物，型式RPG-3之DSC。 圖 19. N-((lR，2S，5R)-5-(第三-丁基胺基)-2-((S)-2-酮基-3-(6-(三 氟甲基）喳唑啉-4-基胺基）四氫吡咯-1-基）環己基）乙醯胺，單 丙二醇溶劑合物，型式RPG-3之TGA。 122878 -175- 200821301 圖20.在獮狼屬猴子中之皮内激發模式：實例 單核細胞添補至皮膚。 圖21.在hCCR2 KI老鼠中之48_小時TG腹膜炎：單細胞/ 巨噬細胞浸潤至腹膜腔中之實例1抑制。 圖22· hCCR2KI老氣EAE(實驗自身免疫腦脊髓炎）：實例 1治療會降低臨床評分。 圖23·實例1之質子NMR光譜，第2個替代製備，步驟3-化合物7。 圖24.實例1之質子NMR光譜，第2個替代製備，步驟4_ 化合物8。 圖25·實例1之質子NMR光譜，第2個替代製備，步驟4 _ 化合物9。 圖26.實例1之質子NMR光譜，第2個替代製備，步驟扣 化合物10。 圖27·實例1之質子NMR光譜，第2個替代製備，步驟5-化合物11。 122878 -176-

Claims (1)

  1. 200821301 十、申請專利範圍： 1· 一種化合物，N_((1R，2S，5R)-5-(第三-丁基胺基）-2-(0)-2,基 3 (6·(二氣甲基）邊α坐淋_4_基胺基）四氮κι比洛基）環己基）乙 醯胺，或其藥學上可接受之鹽。 2·如請求項1之化合物，其係為N-((lR，2S，5R)-5-(第三_丁基胺 基）-2_((S)-2-酮基-3_(6-(三氟甲基 >套唑啉-4-基胺基）四氫峨洛 +基）環己基）乙醯胺或其藥學上可接受鹽之結晶型。 3_如請求項2之化合物，其中結晶型包括N_2型式。 4·如請求項3之化合物，其中結晶型之特徵為實質上等於下 列之單位晶胞參數： 晶胞尺寸： a = 18.7240(4) b = 8.0171(2) c = 19.6568(5) α = 90 β = 114.935(2) r = 9〇 V(A3) = 2675.7(1) 空間群Ρ212121 分子/單位晶胞2 其中該晶體係在約+22°C (RT)之溫度下。 5·如請求項3之化合物，其中結晶型之特徵為包含三個或更 多個2Θ值（CuKaA = 1.5418A)之粉末χ_射線繞射圖樣，該 2Θ值係選自^以，m，14.0及192，在約22。〇之溫度下"。 122878 200821301 6.如明求項5之化合物，其中結晶型之進一步特徵為包含四 個或更多個2Θ值（CuKaA = L5418 A)之粉末X-射線繞射圖 樣，3亥20值係選自包括55, 91，121, 14〇及192，在約22。〔 之溫度下。 如明求項3之化合物，其中結晶型之特徵為實質上如列示 於表3中之部份原子座標。 8·如硐求項3之化合物，其中結晶型係具有實質上根據圖2 之粉末X射線繞射圖樣。 9’ ：種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項i之化合物與 蕖學上可接受之載劑或稀釋劑。 10. -種如請求項3之化合物於藥劑製傷上之用途，該藥劑係 用於治療哺乳動物中之疾病，其中疾病係選自糖尿病、肥 胖、代謝徵候簇、中風、神經病原性疼痛、絕血性心肌病、 牛皮癣、高血壓、硬皮病、骨關節炎、動脈瘤、發熱、心 血管疾病、克隆氏病、鬱血性心衰竭、自身免疫疾病、· 感染、與請有關聯之癡呆症、牛皮癖、自發性肺纖維變 移植物動脈硬化、物理上或化學上引致之腦部創傷、 2性腸疾病、肺胞炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、毒腎血 清腎炎:絲球體性腎炎、氣喘、多發性硬化、動脈粥瘤硬 化、脈管炎、易受傷害斑、風濕性關節炎、再狹窄、靜脈 4灰g内膜增生、滲析_移植物新血管内膜增生、動脈-靜 脈方路血s内膜增生、器官移植、慢性同種移植腎病及癌 症。 如明求項10之用途，其中疾病係選自糖尿病、肥胖、克隆 122878 200821301 多發性硬化、動 氏病、系統性紅斑狼瘡、絲球體性腎炎 脈粥瘤硬化、再狹窄及器官移植。 12·如請求項11之用途 瘤硬化、克隆氏病及糖尿病。 其中疾病係選自多發性硬化 動脈粥 13·如請求項12之用途，其中疾病為糖尿病。 14·如請求項12之用途，其中疾病為動脈粥瘤硬化 15·如請求項12之用途，其中疾病為克隆氏病。 16·如請求項12之用途，其中疾病為多發性硬化。 17· —種化合物，其係選自 (7R，8S)-8-((3S)-3-(((爷氧基德基）胺基）_2_酮基_丨_四氳吡咯 基）-1，4-二氧螺[4·5]癸烷-7-羧酸或其鹽； ((3S)-1-((7R，8SK7_(疊氮基幾基Η，4—:氧螺[4·5]癸各基峰酮 基-3-四氫吡咯基）胺基甲酸苄酯或其鹽； ((3S)-H(7R，8S)-7-異氰酸基-1，4_二氧螺 μ·5]癸 基）_2酮基 _3_ 四氫吡咯基）胺基甲酸芊酯或其鹽； ((3S)-1-((7R，8S)_7_:醯胺基-1，4-二氧螺[4.5]癸 基）·2-酮基-3- 四氫吡咯基）胺基甲酸芊酯或其鹽； ((3S)小((1S，2R)冬乙醯胺基斗酮基環己基峰嗣基斗四氫峨 咯基）胺基曱酸芊酯或其鹽；及 ((3S)-l-((lS，2R54R)-2-乙醯胺基-4-(第三-丁基胺基）環己基>2 酮基-3-四氫吡咯基）胺基曱酸苄酯或其鹽。 122878
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