TW200815420A - Organic compounds - Google Patents

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TW200815420A
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methyl
alkyl
ketopyridine
aryl
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TW096119972A
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Natalie Dales
Julia Fonarev
Jianmin Fu
Duanjie Hou
Rajender Kamboj
Vishnumurthy Kodumuru
Natalia Pokrovskaia
Vandna Raina
Shaoyi Sun
Zaihui Zhang
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Novartis Ag
Xenon Pharmaceuticals Inc
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Description

200815420 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 一般而言,本發明係關於硬脂醯基<从去飽和酶抑制劑 之領域,譬如雜環族衍生物,及此種化合物在治療及/或預 防各種人類疾病上之用途,該疾病包括藉由硬脂醯基_c〇A 去飽和酶(SCD),較佳為SCDi所媒介者,尤其是與高脂質含 量有關聯之疾病,心血管疾病、糖尿病、肥胖、代謝徵候 簇、皮膚病症等。 【先前技術】 酿基去飽和酶會催化衍生自無論是飲食來源或肝臟中全 程合成之脂肪酸類中雙鍵之形成。在哺乳動物中,係存在 至少三種脂肪酸去飽和酶,各具有不同專一性:3 _9、占 及6-5,其係個別在9-10, 6-7及5-6位置上引進雙鍵。 硬脂醯基-CoA去飽和酶(SCD)係與辅因子(其他藥劑)發 生作用,譬如NADPH、細胞色素b5、細胞色素^還原酶、 Fe及分子〇2,以在共軛至辅酶A(c〇A)時,引進雙鍵至飽和 脂肪酸類之C9-CH)位置(59)中。較佳受質為棕櫚醯*_c〇A (16: 0)與硬脂醯基-CoA (18: 0),其係個別被轉化成棕櫚油 醯基-C〇A(16:丨)與油醢基-CoA(18:丨)。所形成之單不飽和 脂肪酸類係為供進一步藉由脂肪酸延長酶之新陳代謝作用 之受質,或併入磷脂、三酸甘油酯及膽固醇酯中。許多哺 乳動物SCD基因已被無性繁殖。例如,兩種基因已被確認 於人類中(hSCDl與hSCD5),及四種SCD基因已被單離自老Z (SCDI、SCD2、SCD3及SCD4)。雖然自197〇年代起,即在大 121202 200815420 白鼠與老鼠中已知SCD之基本生物化學角色(Jeffcoat,R.等 人,仏r· /·所沉「7979人第101卷,第2期,第439-445頁;de Antueno, R.等人,| # (7卯从第28卷,第4期,第285-290頁), 但其僅在最近才知直接牽連人類疾病過程。 兩種人類SCD基因已於先前經描述:hSCDl,藉由Brownlie 等人,PCT公告之專利申請案WO 01/62954,其揭示内容係據 此以其全文併入供參考,與hSCD2,PCT公告之專利申請案 WO 02/26944,以其全文併於本文供參考。 〇 迄今,已在下列PCT公告之專利申請案中發現會專一性 地抑制或調制SCD活性之已知唯一小分子似藥物化合物: WO 06/034338, WO 06/034446, WO 06/034441,WO 06/034440, WO 06/034341,WO 06/034315,WO 06/034312,WO 06/034279,WO 06/014168,WO 05/011657,WO 05/011656,WO 05/011655,WO 05/011654及WO 05/011653。SCD抑制劑亦已被描述於Zhao等人, Biorganic and Medicinal Chemistry Letters,2QQ7,反?CT 公告之荨利 申請案 WO 06/130986 與 WO 07/009236 中。 〇 在發現上述化合物之前,僅某些長鏈烴類,受質硬脂酸 之類似物,已被用以研究SCD活性。已知之實例包括硫脂 肪酸類、類環丙烯脂肪酸類及某些共軛亞麻仁油酸異構物。 明確言之,咸認順式-12,反式-10共軛亞麻仁油酸會抑制 SCD酵素活性,且降低SCD1 mRNA之豐度,然而共輛亞麻仁 油酸之順式-9,反式-11異構物並未具有此生物學活性。類 環丙烯脂肪酸類,譬如已在梧桐與棉花種子中所發現者, 亦已知會抑制SCD活性。例如,梧桐脂酸(8-(2-辛基環丙烯 121202 200815420 基)辛酸)與馬維(malvalic)酸(7-(2-辛基環丙烯基)庚酸)係個別 為梧桐脂醯基與馬維醯基(malvaloyl)脂肪酸類之C18與C16衍 生物,具有環丙烯環在其C9-C10位置上。此等藥劑必須被 偶合至CoA,以充作抑制劑,且咸認係藉由與酵素複合物 之直接交互作用,以抑制SCD酵素活性,因此抑制6-9去飽 和作用。可抑制SCD活性之其他藥劑,包括硫脂肪酸類, 譬如9·硫硬脂酸(亦稱為8-壬基硫基辛酸),及其他具有硫酯 部份基團之脂肪酸類。 對SCD酵素活性之小分子抑制劑有主要未符合之需求, 因目前激起興趣之証據顯示SCD活性係直接牵連常見人類 疾病過程:參閱,例如Attie,A.D.等人,"在人類與老鼠血三 酸甘油酯過多中硬脂醯基-CoA去飽和酶活性與血漿三酸甘 油酯間之關係”,J· 及烈·(2002),第43卷,第11期,第 1899-907頁;Cohen,R等人,’’硬脂醯基-CoA去飽和酶-1在勒帕 茄鹼所媒介體重減輕中之角色",⑼ce (2002),第297卷,第 5579期,第240-3頁,Ntambi,J· M.等人,"硬脂醯基-CoA去飽和 酶-1功能之喪失係保護老鼠抵抗肥胖病n,Prac· TVai/· 5W. (2002),第 99 卷,第 7 期,第 11482-6 頁,Gutierrez-Juarez,R. 等人’’硬脂醯基CoA去飽和酶-1 (SCD1)在飲食所引致肝胰島 素抗藥性之展開上之關鍵角色”,J· C/加./m;冰.(2006),第116 卷,第6期,第1686-95頁,Dobrzyn A·與Dobrzyn R ”硬脂醯基 -CoA去飽和酶-於骨骼肌新陳代謝作用調節上之一位新演 員 n,J·(2006),第 57 卷補充 10,第 31-42 頁, Sampath,H.等人,’’硬脂醯基-CoA去飽和酶-1係媒介飲食飽和 121202 200815420 脂肪之前生成脂質作用",J: CT^m·,(2007),第282卷,第4 期,第2483-93頁,Xu H.等人,”在肥胖老鼠中硬脂醯基-CoA 去飽和酶1經由RNA干擾之肝減少會降低脂質含量與改變 脂肪酸組成,,,Fra放所ascz·· (2007),第12卷,第3781-94頁。 本發明係藉由提出新穎似藥物之化合物種類解決此項問 題,其可用於調制SCD活性並調節脂質含量,尤其是血漿 脂質含量,且其可用於治療SCD所媒介之疾病,譬如相關 於脂血症障礙之疾病,及脂質代謝作用之病症,尤其是相 關於高脂質含量之疾病,心血管疾病、糖尿病、肥胖、代 謝徵候簇等。 【發明内容】 本發明係提供雜環族衍生物,其會調制硬脂醯基_CoA去 飽和酶之活性。使用此種衍生物以調制硬脂醯基-CoA去飽 和酶活性之方法,及包含此種衍生物之醫藥組合物亦被涵 蓋在内。 因此,於一方面,本發明係提供式(I)化合物:
其中 V 係選自-N(R5)C(0)- 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0- - -N(R5)C(0)N(R5> ^ -O- > -N(R5)- > -S- ^ -S(0)t- > -N(R5)S(0)t-、-S(0)tN(R5)-、-0S(0)2-、-0S(0)2N(R5)-、-C(O)-、 OC(O)---C(0)0---N(R5)C(=N(R5a))NR5---N(R5 )C(=S)NR5 -、 200815420 -N(R5)((R5a)N=)C-、-C(=N(R5a))N(R5)-、次烷基、次烯基、 次炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或直接鍵結; W 係選自-N(R5)C(0)- 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、-N(R5)C(0)N(R5)-、-Ο-、-N(R5)-、-S-、-S(0)t-、 -N(R5)S(0)t-、-S(0)tN(R5)-、_0S(0)2N(R5)-、-C(O)-、_0C(0)_、 -C(0)0- 、 -N(R5)C(=N(R5a))NR5- 、-N(R5 )((R5 a )N=)C-、 -C(=N(R5a))N(R5)-、芳基、雜芳基、雜環基、次炔基、次 烯基、次烷基或直接鍵結; 1 X係選自C(H)或Ν ; Y係選自 S、Ο、N(H)或N(CH3); p 為 0, 1,2 或 3 ; t為1或2 ; R1係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R1為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自包括 /
V 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; R2係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳 烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自包括 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; 121202 -10- 200815420 R3係選自包括氫、烷基、烯基、烷氧基、羥烷基、烷氧燒 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、芳燒基、 雜芳基、鹵基、鹵烧基、三鹵烧氧基、氰基及-N(R5 L ; R4係選自包括烷基、羥烷基、環烷基烷基、芳烷基、_基、 鹵烷基、-ocf3、-oc(h)f2 & 氰基; 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起,可形成環
C 燒基、雜環基、芳基或雜芳基,而其餘R4基團,若存在 則如上述; R5係選自包括氫 '芳基、烷基、雜芳基、雜環基、_烷基、 •烷基、環烷基烷基及芳烷基; R5a係選自包括氫、烷基、環烷基烷基及氰基; 其立體異構物、對掌異構物或互變異構物,其藥學上可接 觉之鹽’其醫藥組合物或其前體藥物。 於另一方面,本發明係提供在哺乳動物較佳為人類中治 療SCD所媒介疾病或症狀之方法,其中此方法係包括對有 而要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合 物。 於另一方面,本發明係提供化合物或醫藥組合物,其可 用於治療、預防及/或診斷關於SCD生物學活性之疾病或症 狀’譬如被心血管病症及/或代謝徵候簇所涵蓋之疾病(包 括月曰血症障礙、胰島素抗藥性及肥胖)。 於另一^ ^ 万面,本發明係提供預防或治療相關於高脂質含 :&如血聚脂質含量,尤其是高三酸甘油酯或膽固醇含 、病或症狀之方法,在患有此種高含量之病患中進 121202 -11 - 200815420 行,其包括對該病患投予治療上或預防上有效量之如本文 中所揭示之組合物。本發明亦關於新穎化合物,其具有治 療能力’以在動物中降低脂質含量’尤其是三酸甘油醋與 膽固醇含量。
於另-方面,本發明係提供醫藥組合物,其包含如上述 之本發明化合物,與藥學上可接受之賦形劑。於一項且體 實施例中,本發明係關於醫藥組合物,其包含本發明化合 物在藥學上可接受之载劑中,且當投予動物,較佳為哺乳 動物,最佳為人類病患時,其量可有效調制三酸甘油醋含 量或治療相關於脂血症障礙之疾病,及脂質代謝作用之病 症二在此種組合物之一項具體實施例中,在該化合物投藥 之别’病患具有高脂質含量,譬如高▲裝三酸甘油醋或膽 固醇,且該化合物係以有效降低該脂質含量之量存在。 於另-方面’本發明係提供治療病患關於或保護病电免 於發展藉由硬脂醯基偏去飽和酶(SCD)所媒介疾病或症 法此方法包括對患有此種疾病或症狀或處於發展 此種疾病或症狀危險下之病患投予治療上有效量之:合 物,當投予至其上時’其會在病患中抑制scd活性。 、;方Φ本發明係提供利用藉由本文中所揭示之方 法所確$忍之化合物,、7 療一乾圍涉及脂質代謝作用及/ 或月曰貝專穩性疾病之方法。據此,本文係揭示—範圍之具 !=性:化合物,基於篩選檢測,自待測化合物庫確認 心療劑’其會調制該SCD之生物學活性,且可用於治療關 於月曰質血清含量之人類病症或症狀,譬如三酸甘油醋、 121202 -12- 200815420 VLDL、HDL、LDL及/或總膽固醇。於另一方面,本發明係 提供如上文所提出本發明化合物於藥劑製備上之用途,該 藥劑係在哺乳動物較佳為人類中治療SCD所媒介之疾病或 症狀。 應明瞭的是,本發明之範圍,當其關於式(I)化合物時, 係並不意欲涵蓋已知之化合物,包括但不限於在下列公報 中所揭示及/或請求之任何特定化合物: PCT公告之專利申請案WO 00/25768 ; PCT公告之專利申請案WO 99/47507 ; PCT公告之專利申請案WO 01/60458 ; PCT公告之專利申請案WO 01/60369 ; PCT公告之專利申請案WO 94/26720 ; 歐洲公告之專利申請案0 438 230 ; 歐洲公告之專利申請案1 184 442 ; CA 2,114,178 與美國專利 5,334,328 ; 美國專利5,310,499 ;及 美國公告之專利申請案2003/0127627。 發明詳述 定義 本文中指稱之某些化學基團係以簡寫符號置於前,指示 欲在所指示化學基團中發現之碳原子總數。例如,C7 -C][ 2 烷基係描述如下文定義之烷基,具有總共7至12個碳原子, 而(:4-012環烷基烷基係描述如下文定義之環烷基烷基,具 有總共4至12個碳原子。於簡寫符號中之碳總數並不包含可 121202 -13- 200815420 能存在於所描述基團之取代基中之碳。 因此,當使用於本專利說明書與隨文所附請求項中時, 除非有相反之指定,否則下列術語具有所指示之意義·· π氰基π係指-CN基團; π羥基π係指-ΟΗ基團; ’’硝基”係指-Ν02基團; ’’胺基’’係指-NR14或NRi 5基團; π巯基’’係指-SR基團; r ’’酸”係指-COOH基團; π二氟甲基”係指-CF3基團; π烷基’’係指直鏈或分枝狀烴鏈基團,僅由碳與氫原子組 成,未含有不飽和性,具有一至十二個碳原子,較佳為一 至八個碳原子或一至六個碳原子,且其係藉由單鍵連接至 分子之其餘部份,例如甲基、乙基、正-丙基、丨_甲基乙基(異 丙基)、正·丁基、正戊基、u-二甲基乙基(第三丁基)等。 C .除非本專利說明書中另有明確述及,否則烷基可視情況被 一或多個下列基團取代··烷基、烯基、鹵基、氰基、芳基、 環烷基、雜環基、雜芳基、_Si(CH3)2C(CH^、·〇κ14、 -0C(0>R14 > -N(R14)2 ^ -C(〇)Ri4 . .C(0)0R14 > . -n(r14)c(o)〇rh、_N(Ri4)c(〇)Rl6、_N(Rl4)s(〇)tRl6、_s 、 -S(0)t0R16、-S(0)tRi6及 _s(〇)tN(Rl4)2,且各Rl4係獨立為氫、 烷基、函烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基;而各Rl 6為烷基、 環烧基、環烧基烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基烷 121202 -14 - 200815420 基、雜芳基或雜芳烷基。 "烯基"係指直鏈或分枝狀烴鏈基團,僅由碳與氫原子组 成,含有至少一個雙鍵,具有二至十二個碳原子,較佳為 一至八個碳原子或二至六個碳原子,且其係藉由單鍵連接 至分子之其餘部份,例如乙烯基、丙小烯基、丁小烯基' 戊-1-烯基、戊二烯基等。除非本專利說明書中另有^確 述及’否則烯基可視情況被一或多個下列基團取代:烷基、 烯基H齒烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基土烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、_〇rM、 -OC⑼-r"-n(r“)2、_C(0)R“、_c⑼⑽“、·⑽n(r14)2、 -N(R^)C(0)0R16 , -N(R^)C(0)R16 . .N(R^)S(〇)tRi6 , .s., _S(〇)t〇Rl6、-S(〇)tRl6及-s(〇)tN(R14)2,且各R"係獨立為氫、 烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基;而各Rl 6為烷基、 %烷基、ί哀烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基或雜芳烷基。 炔基’’係指直鏈或分枝狀烴鏈基團,僅由碳與氫原子所 組成’含有至少一個參鍵,具有二至十二個碳原子,較佳 為二至八個碳原子或二至六個碳原子,且其係藉由單鍵連 接至分子之其餘部份。除非本專利說明書中另有明確述及, 否則炔基可視情況被一或多個下列基團取代··烷基、烯基、 鹵基、鹵烧基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-〇Rl4、 -00(0)^14)2 > -C(0)R14 > -C(0)0R14 > -C(0)N(R14)2 - 121202 •15- 200815420 -N(R14)C(0)0R16 ^ -N(R14)C(〇)R16 > -N(Rl4)S(0)tR16 ^ > -S(0)t0R16、-S(0)tR16 及-S(0)tN(R14)2,且各RM係獨立為氫、 烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基;而各Rl 6為烷基、環 烧基、壞烧基烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基烧基、 雜芳基或雜芳烷基。 ”次烷基’’與’’次烷基鏈”係指直鏈或分枝狀二價烴鏈,連 結分子之其餘部份至基團’僅由礙與氫組成,未含有不飽 和性,且具有一至十二個碳原子,較佳係具有一至八個碳 或一至六個碳原子’例如亞甲基、次乙基、次丙基、正_ 次丁基等。次烷基鏈可連接至分子之其餘部份,及經過鏈 内之一個碳或經過鏈内之任兩個碳至該基團。除非本專利 說明書中另有明確述及,否則次烷基鏈可視情況被一或多 個下列基團取代:烷基、烯基、鹵基、氰基、芳基、環燒 基、雜壤基、雜方基、-OR14、-OC^O^r1 4、4 4、 -C(0)0R14 - -C(0)N(R14)2 > -NCR14 )0(0)0^ 6 - ^(R14 )0(0)^ 6 > -N(R14)S(0)tR16、-S-、-S(0)t〇R“、_s(〇)tRi6&_s(〇)tN(Rl4)2, 且各R14係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基; 而各R16為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烧基、雜芳基或雜芳烧基。 次烯基"與,次烯基鏈"係指直鏈或分枝狀二價烴鏈,連 結分子之其餘部份至基團,僅由碳與氫所組成,含有至少 一個雙鍵,且具有二至十二個碳原子或二至六個碳原子, 121202 -16- 200815420 例如次乙烯基、次丙烯基、正_次丁烯基等。除非本專利說 明書中另有明確述及,否則次烯基鏈可視情況被一或多個 下列基團取代:烷基、烯基、鹵基、氰基、芳基、環烷基、 雜環基、雜芳基、-〇Rl4、_〇c(〇)_Rl4、_N(Rl4)2、_c(〇)Rl4、 -C(0)0R14 . -C(〇)N(R14)2 . -NCR14 )0(0)0^ 6 > -N(R! 4 )0(0)^ 6 > •N(R14)S(〇)tR16、各、-S(〇)t〇R16、-S(〇)tR16 及-S(0)tN(R14)2, 且各R14係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基; 而各R16為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。”次炔基,,與,,次炔 基鏈’’係指直鏈或分枝狀二價烴鏈,連結分子之其餘部份至 基團,僅由碳與氫所組成,含有至少一個參鍵,且具有二 至十二個碳原子或二至六個碳原子,例如次丙炔基、正_ 次丁炔基等。除非本專利說明書中另有明確述及,否則次 炔基鏈可視情況被一或多個下列基團取代:烷基、烯基、 鹵基、氰基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、_〇Rl 4、 -oc(o)-rm、-N(Rl4)2、_c(〇)Rl4、_c(0)0Rl4、_c(〇)N(Ri4h、 -N(R^)C(0)0R^ . ^(R14 )0(0)^6 > -N(Ri4)S(〇)tRi6 . ^ ^ -S(0)t0Ri6 . .S(0)tRi^.S(0)tN(R^)2 , ^ 烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基;而各Rl 6為燒基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基或雜芳烷基。 ”烷氧基"係指式-ORa基團,其中心為_般性地如上文定 121202 -17- 200815420 義之炫基。&氧基之院基部份可視情況如i文關於烧基所 定義經取代。 ’’烷氧烷基’’係指式-Rb-〇-Ra基團,其中^為如上文定義之 次烷基鏈,且Ra為如上文定義之烷基。氧原子可結合至次 烷基鏈中及烷基中之任何碳。烷氧烷基之烷基部份可視情 況如上文關於烧基所定義經取代。烷氧烷基之次烷基鏈部 份可視情況如上文關於次烷基鏈所定義經取代。 π芳基”係指芳族單環狀或多環狀烴環系統,僅由氳與碳 組成,且含有6至19個碳原子,較佳為6至1〇個碳原子,其 中此環系統可為部份飽和。芳基包括但不限於譬如苐基、 苯基、茚基及茬基之基團。除非本專利說明書中另有明確 述及,否則,,芳基”一詞或字首”芳」,(譬如在”芳烷基,,中) 係意謂包括芳基,視情況被一或多個取代基取代,取代基 選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、_烷基、氰基、硝基、 芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基燒 基、雜芳基、雜芳烷基、-R15-〇Rl4、_R15_〇c(〇)_Rl4、 -R15-N(R14)2、-Rl5-C(〇)R14、-RlS-qopRH、_r15 -C(〇)n(r14)2、 R15 -N(R" MOPR16、-R15 -Ν(Ν 4 )C(0)R1 6、_Rl 5 _N(Rl 4 )s(〇)tRl 6、 -S-、-R1 5 -S(〇)〇Rl 6、_R1 5 _S(〇)t R1 6 及 _Rl 5 -S(〇)tN(Rl 4 )2,且各 R1 4 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 方烧基、雜J哀基、雜基烧基、雜方基或雜芳烧基;各Rl 5 係獨立為直接鍵結,或直鏈或分枝狀次烧基或次烯基鏈; 而各R16為烷基、函烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 121202 -18 - 200815420 方燒基”係指式_RaRb基團,其中〜為如上文定義之次烧 f鏈’而Rb為如上文定義之一或多個芳基,例如苄基、二 苯甲基等。芳燒基之芳基部份可視情況如上文關於芳基所 述、、二取代。方烷基之次烷基鏈部份可視情況如上文關於烷 基所定義經取代。 方稀基”係指式-RaRb基團,其中化為如上文定義之次烯 基鏈:而〜為如上文定義之一或多個芳基,其可視情況如
上述、、、工取代。芳稀基之芳基部份可視情況如上文關於芳基 所述L取代。芳烯基之次烯基鏈部份可視情況如上文關於 烯基所定義經取代。 "芳氧基"係指式-ORb基團,其中Rb係為如上文定義之芳 基。芳氧基之芳基部份可視情況如上文定義經取代。 1烧基"係指安定非芳族單環狀或多環狀烴基,僅由碳 與氫原子組成’具有三至十五個碳原+,較佳係具有三至 十=個碳原子或三至六個原子,且其係為飽和或不飽和, 並藉由單鍵連接至分子之其餘部份,例如環丙基、環丁基、 環戊基、冑己基、十氫蕃基等。除非在本專利說明書中另 有明確述及,否則”環烧基"—詞係意謂包括環烧基,其係 視情況被-或多個取代基取代,取代基選自包括院基、稀 基、i基、齒院基、氰基、芳基、芳烧基、環烧基、環燒 基烧基、雜環基、雜環基燒基、雜芳&、雜芳烧基、 -R--OR- ^ -R--0C(0).Ri4 . -R15.N(r14)2 . ,r15.C(〇)r14 ^ -R-.C(0)0R- . -R15-C(0)N(RU)2 . .R15.N(r14)C(〇)〇r16 ^ -R--N(R-)C(0)R16 . -R--N(R14)S(〇)tRu . .s. . .r15.S(〇)〇r16 ^ 121202 -19- 200815420 -R"-S⑼tR“及_Rl5_s(〇)tN(Rl4)2 ’且各R“係獨立為氫院 基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烧基、雜芳基或雜芳烧基;各Rl5係獨立為直接 鍵結或直鏈或分枝狀次烷基或次烯基鏈;而各rU為烷基、 函烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 "環烷基烷基"係指式-RaRd基團,其中心為如上文定義之 次烧基鏈,而&為如上文定義之環烧基。找基鏈與環燒 基可視情況如上文定義經取代。 ”稍合”係指本文中所述之任何環結構,其係稠合至本發 7化合物中之現有環結構。當稠合環為雜環基環或雜芳基 環時,於現有環結構上之任何碳原子,其變成稠合雜環基 環或稠合雜芳基環之一部份,可被氮原子置換。 "鹵基Π係指溴基、氣基、氟基或碘基。 mu係指如上文定義之烧基,其係被一或多個如上 文定義之鹵基取代,例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、 ’ ’ 一氟乙基1-氟基甲基-2_氟基乙基、3_溴基I氟基丙基、 1肩基甲基2、臭基乙基等。齒烧基之烧基部份可視情況如上 文關於院基所定義經取代。 ”雜環基”係指安定3-至18.員非芳族環基團,其包含碳原 子與一至五個選自包括氮、氧及硫之雜原子。對本發明之 目的而。,雜裱基可為單環狀、雙環狀或三環狀環系統, 其:包含經稠合或橋接之環系統;且在雜環基中之氮、碳 或^原子可視情況被氧化;氮原子可視情況被烷基化/經取 121202 200815420 代;及雜環基可為部份或完全飽和。此種雜環基之實例包 括但不限於二氧伍圜基'十氫異喳啉基、二氫咪唑基、四 氫咪唑基、異嘧唑啶基、異四氫嘮唑基'嗎福啉基、八氫 蜊哚基、八氫異吲哚基、2_酮基六氫吡畊基、2_酮基六氫吡 啶基、2-酮基四氫吡咯基、四氫嘮唑基、六氫吡啶基、六 氫吡畊基、4-六氫吡啶酮基、四氫吡咯基、四氫吡唑基、 口塞嗤唆基、四氫嗅喃基、三硫陸圜基、四氫味喃基、硫代 嗎福啉基、硫基嗎福啉基、丨_酮基_硫代嗎福啉基及二酮 基-硫代嗎福淋基。除非本專利說明書中另有明確述及,否 則M雜環基11 一詞係意謂包括如上文定義之雜環基,其係視 情況被一或多個取代基取代,取代基選自包括烷基、稀基、 鹵基、鹵烷基、氰基、酮基、硫酮基、芳基、芳烷基、環 烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳 烷基、-R15 -OR14、H〇c(〇>Rl 4、_Rl 5 _N(Rl 4 )2、Rl 5 c(〇取i 4、 -R15-C(0)0R14、-R15_c(〇)n(r14)2、_r15-N(r14)c(〇)〇r16、 -R15-N(R“)C(0)R“、Rl5_N(Rl4)s(〇)tRl6、各、Rl5哪)〇r16、 -R15-S(0)tR16 及-R15-S(〇)tN(RH)2,且各Rl4係獨立為氫、烷 基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳燒基、雜環 基、雜環基烧基、雜芳基或雜芳烷基;各R1 5係獨立為直接 鍵結或直鍵或分枝狀次烧基或次稀基鍵;而各6為产美、 鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烧基、雜環美、 雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 "雜環基烷基”係指式-RaRe基團,其中心為如上文定義之 次烧基鏈’而Re為如上文定義之雜環基,而若雜環基為含 121202 -21 - 200815420 氣雜環基,則雜環基可連接至烧基,在該氮原子上。雜環 、、_之烷基。卩伤可視情況如上文關於烷基所定義經取 代雜%基燒基之雜環基部份可視情況如上文關於雜環基 所定義經取代。 "芳土係私5-至18-員芳族環基團,其包含碳原子與一 f五個選自包括氮、氧及硫之雜原子。對本發明之目的而 "雜芳基可為單環狀、雙環狀或三環狀環系、统,其可包 a、、工稠合或橋接之環n而在雜芳基中之氮、碳或硫原 子可視U況被氧化;氮原子可視情況被烷基化/經取代。實 例包括但不限於一氮七圜烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯 :噻唑基、苯并吲哚基、苯并嘧二唑基、苯并萘并呋喃基、 苯并可唑基、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜烯基、苯 并味喃基、苯并旅喃酉同基、苯并咬喃基、苯并咬喃嗣基、 苯并嘧吩基(苯并硫苯基)、苯并三唾基、苯并[4,6]咪唾并 [l,2_a]吡啶基、咔唑基、唓啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、 ( 呋喃酮基 '異嘍唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚 基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、吲畊基、異呤唑基、喑啶 土 亏一坐基、2-氧一氮七圜婦基' 4 σ坐基、啡p井基、啡 噻啡基、啡噚畊基、呔畊基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、 吡唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、喳唑啉基、 喹喏啉基、喹u林基、異喳啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑 基、四唑基、三畊基及硫苯基。除非本專利說明書中另有 明確述及,否則"雜芳基”一詞係意謂包括如上文定義之雜 芳基,其係視情況被一或多個取代基取代,取代基選自包 121202 -22- 200815420 括烧基、稀基、鹵基、鹵燒基、氰基、酮基、硫酮基、石肖 基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環 基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-Rl5_〇R14、_R15-〇C(〇)_R14、 -Rl 5 _N(Rl 4 )2、-R1 5 -C^R1 4、-R1 5 -QOpR1 4、-R1 5 -C^NCR14 )2、 -R15 ^(R14 )C(0)0R1 6 ^ -Ri 5 ^(R1 4 )C(0)R1 6 - -R15 ^(R14 )S(0)tR16 > 各、-R1 5 4(0)0111 6、-Rl 5 _S(〇)tRl 6 及 _R1 5 _S(〇)tN(Rl 4 )2,且各 Rl 4 係獨立為氫、烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烧基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基;各Rl 5 ^ \ ^ 、 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基或次烯基鏈;而 各R16為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 ’’雜芳烧基”係指式_RaRf基團,其中Ra為如上文定義之次 烧基鏈’且Rf為如上文定義之雜芳基。雜芳烷基之雜芳基 部份可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。雜芳烷基 之烧基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。 ”經烧基”係指式_Ra_〇H基團,其中&為如上文定義之次 V - 烧基鏈。羥基可連接至烷基,在烷基内之任何碳上。經烧 基之烧基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。” 三鹵烷氧基”係指式-0Rg基團,其中Rg為如上文定義之_烷 基’其中二個_基係在烧基上經取代。三鹵烧氧基之三鹵 烧基部份可視情況如上文關於鹵烷基所定義經取代。 多環結構’’係指多環狀環系統,包含二至四個環,其中 環係獨立選自如上文定義之環烷基、芳基、雜環基或雜芳 基。各壤燒基可視情況如上文關於環烷基所定義經取代。 121202 -23- 200815420 各芳基可視情況如上文關於芳基所定義經取代。各雜環基 可視情況如上文關於雜環基所定義經取代。各雜芳基可二 情況如上文關於雜芳基所定義經取代。環可經過直接鍵結 互相連接,或一部份或全部環可互相稠合。 "別體樂物”係意欲表示可在生理學條件下或藉由溶劑分 解被轉化成本發明生物活性化合物之化合物。因此,"前體 藥物"-詞係指本發明化合物之代謝純,其係為藥學上可 接受。前體藥物當被投予有需要之病患時可為不活性,但 在活體内被轉化成本發明之活性化合物。前體藥物並型上 係於活體内迅速地轉變,而產生本發明之母體化合物,例 如經由在血液中水解或於腸或肝臟中轉化。前體藥物化合 物經常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組織相容性或延 遲釋出之優點(參閱Bundgard,Η.,前體藥物之設計(1985),第 7-9, 2丨-24頁(mSevier,八咖时如叫)。前體藥物之討論係提供於 Higuchi,T.等人,”前體藥物作為新穎傳輸系統,,a c s·論集系 列二第14卷’與藥物設計中之生物可逆載劑,现衝 編著’美國醫藥協會與Pergamon出版社,1987,此兩者均全部 併於本文供參考。 ° "前體藥物"一詞亦意謂包括任何共價結合之載體,當此 種前體藥物被投予哺乳動物病患時,其會在活體内釋出本 發明之活性化合物。本發明化合物之前體藥物可藉由改變 存在於本發明化合物上之官能基而製成’其方式係致使此 等改質物係被分裂,無論是在例行操作中或於活體内,成 為本發明之母體化合物。前體藥物包括本發明之化合物, 121202 -24- 200815420 其中基、胺基或魏基或酸基係結合至任何基團,當本發 明化合物之前體藥物被投予哺乳動物病患時,其會個別分 裂以形成自由態羥基、自由態胺基或自由態酼基或酸基。 前體藥物之實例包括但不限於本發明化合物中之醇或胺官 能基之醋酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物等。 ’’安定化合物”與”安定結構”係意欲表示一種化合物,其 足夠強健而自反應混合物中留存著,單離至有用純度,及 調配成有效治療劑。
’’哺乳動物”包括人類與家畜動物,譬如貓、狗、豬、牛、 綿羊 '山羊、馬、兔子等。 ’’選用M或”視情況”係意謂隨後描述之事件或狀況可以 或可以不發生’且說明文係包括其中該事件或狀況發生之 h况及其中未發生之情況。例如"視情況經取代之芳基"係 意謂芳基可以或可以不經取代’且說明文係包括經取代之 芳基與未具有取代之芳基。 "藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑"係包括但不限 於任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、 ㈣劑、染料/著色劑、矯味增強劑、界面活性劑、潤濕劑、 =散劑、懸浮劑、安㈣、等渗劑、溶劑或乳化劑,其已 =國食品藥物管理局許可為可接受供使用於人類或家畜 :藥學上可接受之鹽"包括酸與驗加成鹽兩者。 ’藥學上可接受之酸加成鹽, 效性座性質之睡…保持自由態驗之生物有 ’、 ’其不會在生物學上或在其他方面是不期 121202 -25- 200815420
望的’且其係與無機酸類及有機酸類形成,該無機酸類譬 如但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等,該有機 酸類譬如但不限於醋酸、2,2-二氯醋酸、己二酸、海藻酸、 抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4_乙醯胺基笨 曱酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、 桂皮酸、擰檬酸、環己烷胺基磺酸、十二基硫酸、乙烷十2_ 一石只酸、乙焼續酸、2_羥基乙烧績酸、曱酸、反丁烯二酸、 半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糠酸、葡萄糖酸、醛糖酸、楚 胺酉欠戊一酸、基-戊二酸、甘油碟酸、乙醇酸、馬尿 酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果 酸、丙二酸、笨乙醇酸、甲烷磺酸、黏酸、萘4,5_二磺酸、 莕1續酸、羥基冬蓁曱酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、 棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、柳酸、屯 月女基柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸 '硫氰酸、 對-甲苯磺酸 '三氟醋酸、十一烯酸等。 Π藥學上可接受之鹼加成鹽"係指保持自由態酸之生物有 效性與性質之鹽,其不會在生物學上或在其他方面是不期 望的。此等鹽係製自添加無機鹼或有機鹼至自由態酸。衍 生自無機鹼之鹽,包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、 鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。較佳無機鹽為銨、鈉、鉀、'鈣 及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽,包括但不限於以下之鹽,一 級、二級及三級胺类員,經取代胺類,包括天然生成之經取 代胺類、S狀胺類及驗性離子交換樹脂,譬如氨、異丙胺、 二乙醇胺 乙醇胺、 三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、 121202 -26 - 200815420 二甲胺乙醇、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己基 胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡驗、普魯卡因、海巴 胺、膽鹼、甜菜驗、爷笨乙胺、爷星(benzathine)、乙二胺、 葡萄糖胺、曱基葡萄糖胺、可可鹼、三乙醇胺、丁三醇胺、 嘌呤、六鼠11比_、六氲P比唆、N-乙基六氫P比n定、聚胺樹脂 等。特佳有機驗為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三曱胺、二 環己基胺、膽驗及咖啡驗。
通常’結晶化作用會產生本發明化合物之溶劑合物。於 本文中使用之”溶劑合物”一詞係指包含一或多個本發明化 合物分子與一或多個溶劑分子之聚集體。溶劑可為水,於 此種情況中,溶劑合物可為水合物。或者,溶劑可為有機 溶劑。因此,本發明化合物可以水合物存在,包括單水合 物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水 口物等’以及其相應之溶劑化合形式。本發明化合物可為 真實溶劑合物,而在其他情況中,本發明化合物可僅只是 保留偶發之水或水加上_部份偶發溶劑之混合物。 /醫藥組合物’’係指本發明化合物與此項技藝中-般所接 受用於傳輸生物活性化合物至哺乳動物例如人類之媒質之 =方。此種媒質包括所有供其使用之藥學上可接受之載劑、 稀釋劑或賦形劑。 治療上有效量"係指本發明化合物之量,當其被投 乳動物,較佳為人米 爵 #佳為人類時,足以在哺乳動物較佳 成SCD所媒介疾病或 ^ 上古^ s 一症狀Π療,如下文定義。構成,,治療 有效置,,之本發明化合物量,係依化合物、症狀及其嚴重 121202 -27- 200815420 性’以及欲被治療哺乳動物之年齡與體重而改變,但可例 行性地由-般熟諳此藝者關於其自有知識及本揭示内容而 決定。 於本文中使用之"進行治療"或"治療作業"係涵蓋在具 有吾人感興趣疾病或病症之哺乳動物較佳為人類中,治療 吾人感興趣之疾病或症狀,且包括:(i)防止疾病或症狀發 生於哺乳動物中’特別是當此種哺乳動物易羅患該症狀, 但尚未被診斷為具有該疾病時;⑼抑制疾病或症狀,意即 遏制其發展;㈣舒解疾病或症狀,意即造成此疾病或症狀 之復原;或(iv)舒解由於該疾病或症狀所造成之病徵,意即 舒解病徵而未著重於所從屬之疾病或症狀。 於本文中使用,,疾病”與"症狀”術語可交換地使用,或可 為不同,在於該特定病恙或症狀可能未具有已知病因劑(以 致尚未研究出病因學),且其因此尚未被認為是疾病,而僅 為不期望之症狀或徵候簇,纟中或多或少之特定病徵組合 已被臨床家確認。 本發明化合物或其藥學上可接受之鹽可含有一或多個不 對稱中心’且因此可獲致對掌異構物、非對映異構物及其 他立體異構形式,其可以絕對立體化學為觀點,被定義為 (R>或(S)_,或對胺基酸為(1))_或(^。本發明係意謂包括所 有可能之異構物,以及其外消旋與光學上純形式。光學活 性(+)與㈠、(R)-與(S)·或(D)·與(L)-異構物可使用對掌性合成 單位或對掌性試劑製成,或使用習用技術解析,譬如^用 對掌性管柱之HPLC。當本文中所述之化合物含有烯烴雙鍵 121202 -28- 200815420 或其他幾何不對稱中心時,且除非另有指定,否則此等化 合物係意欲包括E與Z幾何異構物。同樣地,所有互變異構 形式亦意欲被包含在内。 ”立體異構物’’係指由相同原子組成,藉相同鍵結結合, 但具有不同三次元結構之化合物,其係不可交換。本發明 意欲涵蓋各種立體異構物及其混合物,且包括”對掌異構物π, 其係指兩種立體異構物,其分子係為彼此不可重疊鏡像。 ”互變異構物”係指質子從分子之一個原子移轉至相同分 子之另一個原子。本發明包括任何該化合物之互變異構物。 亦在本發明之範圍内者為式⑴之中間化合物,與前文所 提及物種之所有多晶型物,及其結晶型。 於本文中使用之化學命名擬案與結構圖,係採用且倚賴 如由ChemDraw 10.0版軟體程式(可得自Cambridgesoft®公司, Cambridge,MA)所利用之化學命名特徵。 本發明之具體實施例 本發明之一項具體實施例為式⑴化合物:
其中 V 係選自-N(R5)C(0)- 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、-N(R5)C(0)N(R5)-、-Ο-、-N(R5)-、-S-、-S(0)t-、 -N(R5)S(0)t- ^ -S(0)tN(R5)- ^ -0S(0)2N(R5)- ^ -C(0> ^ -0C(0> ^ -C(0)0_ 、 -N(R5 )C(=N(R5 a ))NR5 - 、 -N(R5 )C(=S)NR5 -、 121202 -29- 200815420 -N(R5)((R5a)N=)C-、-C(=N(R5a))N(R5)-、次烷基、次烯基、 次炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或直接鍵結; W 係選自-N(R5)C(0)- 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、-N(R5)C(0)N(R5)-、-Ο-、-N(R5)-、-S-、-S(0)t-、 -N(R5)S(0)t- ^ -S(0)tN(R5)- ^ -0S(0)2N(R5)- > -C(O)- > -OC(O)- ^ -C(0)0- ^ -N(R5 )C(=N(R5 a ))NR5 - > -N(R5 )((R5 a )N=)C- ^ -C(=N(R5a))N(R5)-、芳基、雜芳基、雜環基、次炔基、次 烯基、次烷基或直接鍵結; X係選自C(H)或N ; Y 係選自 S、Ο、N(H)或 N(CH3); p 為 0,1,2 或 3 ; t為1或2 ; R1係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R1為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自包括 環烧基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; R2係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、ifi烷基、芳 烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自包括 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; 121202 -30- 200815420 R係選自包括氫、烧基、浠基、烧氧基、經烧基、烧氧烧 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、芳烷基、 雜芳基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基及-N(R5 )2 ; R4係選自包括烧基、經烧基、環烧基烧基、芳焼基、_基、 鹵烷基、-OCF3、-OC(H)F2及氰基; 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起,可形成環 烷基、雜環基、芳基或雜芳基,而其餘R4基團,若存在 則如上述; R5係選自包括氫、芳基、烷基、雜芳基、雜環基、齒烷基、 羥烷基、環烷基烷基及芳烷基; R5a係選自包括氫、烷基、環烷基烷基及氰基; 其立體異構物、對掌異構物或互變異構物,其藥學上可接 受之鹽,其醫藥組合物或其前體藥物。 另一項具體實施例係以式(I)表示,其中X為C(H),且γ為 S ; v係選自_0-或直接鍵結; w係選自 _N(R5)C(0)-、-C(0)N(R5)-、·(:(0)0_ 或直接鍵結; p 為 0, 1,2 或 3 ; R1係選自包括氫、烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環 基烧基、雜芳基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烷基、炔基、羥烷基、烷氧基、烷氧 烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、函烷基、芳烷基、雜 壞基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自包 121202 -31- 200815420 括環烧基、料基、彡基及雜芳基,且其中一部份或全部 環可互相稠合; R3係選自包括氫與烷基; R4為烷基或_烷基;且 R5係選自包括氫或烷基。 另一項具體實施例係以式(I}表示,其中X為N,且γ為s ; V係選自-〇-或直接鍵結; w 係選自-N(R5)C(0)-、-C(0)N(R5)-、-c(0)0-或直接鍵結; P 為 〇, 1,2 或 3 ; R係選自包括氫、烧基、芳基、芳燒基、雜環基、雜環 基烷基、雜芳基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烷基、炔基、羥烷基、烷氧烷基、環 烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、 雜方基及雜芳烧基; 或R2為多環結構,具有2至3個環,其中環係獨立選自包 括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全部 環可互相稠合; R3係選自包括氫與烷基; R4為烷基或cf3 ;且 R5係選自包括氫或烷基。 另一項具體實施例為式(I)化合物,其中X為N,且γ為 N-CH3 或 NH ; V係選自-〇-或直接鍵結; W 係選自-N(R5)C(0)-、-C(0)N(R5)…-0C(0)_、_c(〇)〇-或直 121202 -32- 200815420 接鍵結; P 為 〇, 1,2 或 3 ; R1係選自包括氳、烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環 基烷基、雜芳基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烷基、炔基、羥烷基、烷氧基、烷氧 烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、函烷基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自包 括環烧基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全部 環可互相稠合; R3係選自包括氫與烷基; R4為烧基、鹵基及鹵烧基; 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起,可形成 環烧基、雜環基、芳基或雜芳基,而其餘R4基團,若存在 則如上述;且 R5係選自包括氫或烷基。 另一項具體實施例係以式(I)表示,其中 X係選自CH或N ; Y 係選自 S、Ο、N(H)或 N(CH3); V係選自-〇或直接鍵結; w 係選自-N(R5)C(0)·、-C(0)N(R5)-、-c(0)0-或直接鍵結; P 為 〇, 1,2 或 3 ;
Rl係選自包括氫、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 121202 -33 - 200815420 R2係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 燒氧烧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、_烷基、芳烧基、 雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自包 括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全部 環可互相稠合; R3係選自包括氫與烷基; R4為烧基或鹵烧基;且 R5係選自包括氫或烷基。 另一項具體實施例為式(I)化合物,其中 X係選自CH或N ; Y 係選自 S、Ο、N(H)或 N(CH3); V係選自-〇-或直接鍵結; W 係選自 _N(R5)C(0)•或-c(0)0-; P 為 〇, 1,2 或 3 ; R1係選自包括烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、 環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至3個環,其中環係獨立選自包 括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全部 環可互相稠合; σ R係選自包括氫與烧基; 121202 -34- 200815420 R4為鹵烧基或烧基;且 R5係選自包括氫或烷基。 另一項具體實施例為式(I)化合物,其中 X係選自CH或N ; Y 係選自 S、Ο、N(H)或 N(CH3); V係選自或直接鍵結; W 係選自-n(r5)c(o)-或-c(o)o-; p 為 0, 1,2 或 3 ; R1係選自包括烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、 環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至3個環,其中環係獨立選自包 括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全部 環可互相稠合; R3係選自包括氫與烷基; 114為_烷基或烷基;且 R5係選自包括氳或烷基。 另一項具體實施例為式(I)化合物,其中 X係選自CH或N ; Y 係選自 S、Ο、NH或 N-CH3 ; V係選自-Ο-或直接鍵結; W 係選自-n(r5)c(o)-或-C(0)0-; 121202 -35- 200815420 p 為 0, 1,2 或 3 ; 、 R1係選自包括烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、 環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基及雜芳烷基; 或R2為多環結構’具有2至3個環,其中環係獨立選自包 括環烧基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全部 環可互相稠合; R3係選自包括氫與烷基; R4為烷基或齒烷基;且 R5係選自包括氫或烷基。 另一項具體實施例為式(I)化合物,其中 v係選自·〇·或直接鍵結; w 係選自-n(r5)c(o)-或-c(o)o-; P 為 0, 1,2 或 3 ; R1係選自包括烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、 環燒基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至3個環,其中環係獨立選自包 括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全部 環可互相稠合; 121202 -36- 200815420 R3係選自包括氫與烷基; R4為鹵烧基或燒基;且 R5係選自包括氫或烷基。
t-項具體實施例中,本發明之方法係㈣治療及/或預 防藉由硬脂醯基-CoA去飽和酶(SCD),尤其是人類SCD (hSCD)所媒介之疾病,較佳為相關於脂血症障礙之疾病, 與脂質代謝作狀病症,及尤其是相關於高血㈣質含量、 心血管疾冑、糖尿病、肥胖、代謝徵候簇、皮膚病症等之 疾病,其方式是投予有效量之本發明化合物。 本發明亦關於含有本發明化合物之醫藥組合物。於一項 具體實施例中,本發明係關於―種組合物,其包含本發明 化合物在藥學上可接受之載劑中,且當投予動物,較佳為 哺乳動物’最佳為人類病患時,其量係有效調制三酸甘油 醋含量,或治療相關於脂血症障礙之疾病,及脂質代謝作 用之病症。在此種組合物之一項具體實施例中,在投予該 本發明化合物之前,病患係具有高脂質含量,譬如高三酸 甘油S曰或膽固帛,且本發明化合物係以有效降低該脂質含 量之量存在。 ' 本發明化合物之利用性與測試 本發明係關於化合物’醫藥組合物,及使用此等化合物 與醫藥組合物以治療及/或預防藉由硬脂酿基·α>Α去飽和 酶(SCD) ’尤其是人類SCD (hsCD)所媒介疾病之方.法,較佳 為相關於脂血症障礙之疾病’與月旨質代謝作用之病症,及 尤其是相關於高a漿脂質含量之疾病,尤其是心血管疾 121202 • 37 · 200815420 病、糖尿病、肥胖、代謝徵候蔟、皮膚病症等,其方式是 對兩要此種治療之病患投予有效量之SCD_調制劑,尤其是 抑制劑。 -般而言’本發明係提供—種治療病患關於或保護病患 免於發展相關於脂血症障礙之疾病及/或脂質代謝作用之 病症之方法,其中在動物,尤其是人類中之脂質含量係於 正常範圍之外(意即,|常脂質含量,譬如高血漿脂質含 里)’尤其是高於正常之含量,較佳為其中該脂質為脂肪酸, 吕士自由態或複合脂肪酸,三酸甘油酯、麟脂或膽固醇, 。如其中LDL-膽固醇含量被提高,或j^l-膽固醇含量被降 低,或此等之任何組合,其中該脂質相關症狀或疾病為scd 所媒介之疾病或症狀,其包括對動物,譬如哺乳動物,尤 其疋人類病患投予治療上有效量之本發明化合物,或醫藥 、、且口物,其包含本發明化合物,其中該化合物係調制SCD 之活性,較佳為人類SCD1。 本毛明化合物會調制,較佳為抑制人類scd酵素,尤其 是人類SCD1之活性。 本發明化合物在調制,尤其是抑制SCD活性上之一般價 值,可使用下文實例28中所述之檢測測定。 或者,此等化合物在治療病症與疾病上之一般價值,可 在用於註實化合物於治療肥胖、糖尿病或高三酸甘油醋或 膽口醇3里上或用於改善葡萄糖容許度之功效之工業標準 物模式中確立。此種模式包括Zucker肥胖fa/fa大白鼠(可得 史白才口夕利(Sprague Dawley)公司(indianap〇lis5 Indiana)), 121202 -38- 200815420 或Zucker糖尿病肥鼠(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(可得自查理士河(Charles River)實驗室(Montreal,Quebec)),及史泊格多利(Sprague Dawley) 大白鼠(Charles River),如在飲食所引致肥胖之模式中所使用 者(Ghibaudi,L·等人,(2002),0“·办又第 1〇 卷,第 956-963 頁)。 類似模式亦已針對老鼠而發展。 本發明化合物為6 _9去飽和酶之抑制劑,並可在人類及 其他生物體中用於治療疾病與病症,包括其係為迷行6屮 去飽和酶生物學活性之結果或其可藉由調制占去飽和酶 生物學活性而被改善之所有人類疾病與病症。 如本文定義,SCD所媒介之疾病或症狀係被定義為任何 疾病或症狀,其中SCD之活性係被提高,及/或其中SCD活 性之抑制可证實會帶來對於經如此治療之個體之徵候改 善。如本文定義,SCD所媒介之疾病或症狀包括但不限於 一種疾病或症狀,其係為或係關於心血管疾病、脂血症障 礙(包括但不限於三酸甘油酯血清含量之病症、血三酸甘油 酉日過夕,VLDL、HDL、LDL、脂肪酸去飽和指數(例如18 : 1/1 口腊肪酸類4其他月旨肪酸類之_,如纟文別處所定 義)、膽固醇與總膽固醇、高膽固醇血症以及膽固醇病症(包 括其特徵為有缺陷逆膽固醇輸送之病症)、家族性合併之血 脂肪過多、冠狀動脈疾病、動脈粥瘤硬化、心臟疾病、腦 血管疾病(包括但不限於中風、絕血性中風及短暫絕血性發 作(TIA))、末梢血管疾病及絕血性視網膜病。 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括代謝徵候蔟(包括 限於脂血症障礙、肥胖與騰島素抗藥性、高血塵、微蛋白 121202 -39- 200815420 素血症、高尿酸血症及過高血液凝固性)、徵候簇χ、糖尿 病、胰島素抗藥性、降低之葡萄糖容許度、非騰島素依賴 性糖尿病、第π型糖尿病、第工型糖尿病、糖尿病併發症、 體重病症(包括但不限於肥胖、過重、惡病質及厭食卜體 重減輕、身體質量指數及勒帕茄鹼相關之疾病。於一項較 佳具體實施例中,本發明化合物係用以治療糖尿病與肥胖。 於本文中使用之"代謝徵候簇"一詞為一種經認定之臨床 「術語,用以描述症狀,包括第„型糖尿病、減弱之葡萄糖 容許度、胰島素抗藥性、高血壓、肥胖、增加腹部腰圍、 西夂甘油g曰過夕、低、高尿酸血症、過高血液凝固 性及/或微蛋白素血症之組合。美國心臟協會已發表關於診 斷代謝徵候簇之指引,Grundy,s等人,(2〇〇6)^細第η 卷,第6期,第322-327頁。 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括脂肪肝、肝脂肪變性、 肝炎、、非酒精性肝炎、非酒精性皮腊腺肝炎W細)、酒精 ( 性肝炎、急性脂肪肝、懷孕之脂肪肝、藥物所引致之肝炎、 紅肝性原卟啉沉著症、鐵超負荷病症、遺傳性血色沈著病、 肝纖維變性、肝硬化、肝細胞瘤及與其有關聯之症狀。 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括但不限於疾病或症狀, 其係為或係關於原發性血三酸甘油醋過多或另一種病症或 疾病所續發之血三酸甘油醋過多,譬如血脂蛋白過多、家 族性組織胞網細胞增多、脂蛋白脂肪酶缺乏、載脂蛋白缺 乏(譬如AP〇CII缺乏或ΑροΕ缺乏)等,或未知或非特曰定病因 學之血三酸甘油酯過多。 121202 200815420 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括多不飽和脂肪酸(PUFA) 病症或皮膚病纟,包括但不限於濕療、痤瘡、牛皮癖、廢 瘤傷疤形成或預防,相關於自黏膜產生或分泌之疾病,譬 如單不飽和脂肪酸類、蠟酯類等。本發明化合物抑制scd 活性較佳係可預防或減少瘢瘤傷疤形成,其方式是降低典 型上會造成其形成之過度皮脂生產。SCD抑制劑在治療痤 瘡上角色之研九已被進展,因其發現缺乏功能性基因 ,齧齒動物對其眼睛、皮膚、外殼之症狀具有變化(Zheng Υ· 等人"SCD1係在皮脂腺中被表現,且在無皮脂腺老鼠中被瓦
解,跑(¾喊(1999) 23 : 268-270。Miyazaki,M·"硬脂醯基 _c〇A 去飽和酶基因在老鼠中之標的瓦解會造成皮脂與瞼板腺之 萎縮及蠟酯在眼瞼中之耗乏”,』施(2〇〇1),第131卷,第 2260-68頁,Binczek,E•等人,”缺乏硬脂醯基-c〇A去飽和酶老 鼠之肥胖抵抗性係由於表皮脂質障壁與適應熱調節之瓦解 所造成”,所 o/.CTzem. (2007)第 388 卷,第 4期,第 405_18 頁)。 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括發炎、竇炎、氣喘、胰 腺炎、骨關節炎、風濕性關節炎、膽囊纖維變性及月經前 徵候镇。 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括但不限於疾病或症狀, 其係為或係關於癌症、腫瘤形成、惡性病症、轉移、腫瘤(良 性或惡性)、致癌作用、肝細胞瘤等。 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括其中想要増加痩體質量 或瘦肌肉質量之症狀,譬如期望經過肌肉成形以增強性 月色。肌病與脂質肌病,譬如肉驗棕櫚醯基轉移酶缺乏(CPT工 121202 -41 - 200815420 或CPT II)亦被包含於本文中。此種治療法可用於人類與耕 作動物中,包括對牛、豬或鳥類家畜動物或任何其他動物 投藥,以降低三酸甘油酯生產及/或提供較痩肉製品及/或 較健康動物。 SCD所媒;,之疾病或症狀亦包括以下疾病或症狀,其係 為或係關於神經病學疾病、精神病學病症、多發性硬化、 免疫病症及眼睛疾病,包括但不限於特徵為藉由瞼板腺之 過度或不適當脂質生產之病症。 (' SCD所媒介之疾病或症狀亦包括疾病或症片大,其係為或 係關於病毒疾病或傳染病,包括但不限於所有正股鏈_ 病毒、冠狀病毒、SARS病毒、SARS-有關聯冠狀病毒、披膜 病毒、細小核糖核酸病毒、柯薩奇病毒、黃熱病病毒、黃 病毒科,α病毒(披膜病毒科),包括風疹病毒、東方馬腦 火病毋、西方馬腦炎病毒、Venezudan馬腦炎病毒、辛德畢 斯病毋、西門利克森林病毒、屈曲病毒、阿尼昂尼昂病毒、 t 羅司河病毒、酸乳酶病毒、^病毒類;星狀病毒科,包括 星狀病毒、人類星狀病毒;杯狀病毒科,包括豬病毒、N〇rwaik 病毒、杯狀病毒、牛杯狀病毒、豬杯狀病毒、£型肝炎之 泡狀發療;冠狀病毒科,包括冠狀病毒' sars,病毒、鳥類 傳染性枝氣管炎病毒、牛冠狀病毒、犬冠狀病毒、猶傳染 I4腹膜乂病t人類虺狀病毒299E、人類冠狀病毒〇C43、 老鼠肝九病t、豬流行性腹瀉病毒、豬血球凝集腦脊髓炎 病毋豬可傳遞月腸炎病毒、大白鼠冠狀病毒、火雞冠狀 病毒、兔子冠狀病毒、Beme病毒、Breda病毒;黃病毒科, 121202 -42- 200815420 包括C型肝炎病毒、West Nile病毒、黃熱病病毒、St. Louis 腦炎病毒、登革熱組群、G型肝炎病毒、曰本B型腦炎病毒、 墨累山谷腦炎病毒、中歐蜱傳腦炎病毒、遠東蜱傳腦炎病 毒、柯薩努爾森林病毒、跳躍有害病毒、波瓦生病毒、鄂 木斯克出血熱病毒、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病 毒、ITheus病毒、Rocio腦炎病毒、Langat病毒、痕病毒、牛 腹濱病毒、豬痕病毒、Rio Bravo組群、Tyuleniy組群、Ntaya 組群、烏干達S組群、摩多克組群;細小核糖核酸病毒科, 包括柯薩奇A型病毒、鼻病毒、A型肝炎病毒、腦心肌炎病 毒、門哥病毒、ME病毒、人類灰質炎病毒1、柯薩奇B型; 馬鈴薯y病毒科,包括馬鈴薯y病毒、Rym〇病毒、Bym〇病毒。 此外,其可為因肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、 人類免疫不全病毒(HIV)等所造成或經連結至其上之疾病 或感染。可治療之病毒感染包括其中病毒採用RNA中間物 作為複製循環(肝炎或HTV)之一部份者;此外,其可為因 RN A負股鏈病毒譬如流行性感冒與副流感病毒所造成或經 連結至其上之疾病或感染。 於本專利說明書中所確認之化合物會抑制各種脂肪酸類 之去飽和作用(譬如硬脂醯基-CoA之C9-C10去飽和作用),其 係藉由5_9去飽和酶譬如硬脂醯基_CoA去飽和酶1 (SCD1)達 成。因此,此等化合物會抑制各種脂肪酸類及其下游新陳 代謝產物之形成。這可能會導致硬脂醯基-CoA或棕櫚醯基 -CoA及各種脂肪酸類之其他上游先質之蓄積;其可能會造 成負反饋圈環,造成脂肪酸新陳代謝作用上之整體改變。 121202 -43- 200815420 任何此等結果均可能最後負責藉由此等化合物所提供之整 體治療利益。 典型上’成功之SCD抑制治療劑將符合一部份或全部下 列標準。口服使用性應在於或高於20。/。。動物模式功效係 低於約20毫克/公斤、2毫克/公斤、1毫克/公斤或〇·5毫克/ 公斤,而標的人類劑量係在10與250毫克/70公斤之間,惟 在此範圍外之劑量可以接受(”毫克/公斤”係意謂被投予病 患之每千克身體質量之毫克化合物)。所需要之劑量較佳應 不超過一天約一次或兩次或在用餐時間下。治療指數(或中 毒量對治療劑量之比例)應大於10。ICwf抑制濃度_ 5〇%”) 為在SCD生物學活性檢測中,達成SCD活性之5〇%抑制作用 所需要之化合物量,歷經特定時期之度量。用於度量SCD 酵素,較佳為老鼠或人類SCD酵素活性之任何方法,可用 以檢測可用於本發明方法中以抑制該SCD活性之化合物之 活性。本發明化合物係在15分鐘微粒體檢測中証實〇 ("50%之抑制濃度”)較佳係低於1〇 β μ,低於5 # Μ,低於2.5 "Μ,低於 1 μΜ,低於 750 ηΜ,低於 500 ηΜ,低於250 ηΜ, 低於100 ηΜ,低於50 ηΜ,而最佳係低於20 _。本發明化 合物可顯示可逆抑制(意即競爭性抑制),且較佳係不會抑 制其他鐵結合蛋白質。 本發明化合物作為SCD抑制劑之確認,係容易地使用
Shanklin J·與 Summerville C” 施//· 土说/·制.C/&4 (1991),第 88 卷,第2510-2514頁中所述之SCD酵素與微粒體檢測程序達 成。當在此項檢測中測試時,本發明化合物在1〇 待測 121202 -44- 200815420 化合物濃度下具有低於50%殘留SCD活性,較佳係在10 待測化合物濃度下低於40%殘留SCD活性,更佳係在10 待測化合物濃度下低於30%殘留SCD活性,而又更佳係在10 //M待測化合物濃度下低於2〇%殘留SCD活性,於是証實本 發明化合物為SCD活性之有效抑制劑。
此等結果係提供在待測化合物與SCD之間分析結構_活 性關係(SAR)之基礎。某些基團傾向於提供更有效抑制化合 物。SAR分析係為熟諳此藝者目前可採用以確認本發明化 合物較佳具體實施例作為治療劑使用之工具之一。測試本 文中所揭示化合物之其他方法,亦為熟諳此藝者易於取得。 因此,此外,化合物抑制SCD之能力之測定可於活體内達 成。在一種此類具體實施例中,其係以下述方式由達成, 對患有三酸甘油酯(TG>或極低密度脂蛋白(魏)_相關病症 之動物,投予該化學劑’及接㈣測血裝三酸甘油醋含量 在《亥動物中之改變,於是確認可用於治療三酸甘油輯(TG)_ 或極㈣度脂蛋白(VLDLH目關病症之治療劑。在此種且體 實施例中,動物可為人類,譬如患有此種病症及需要治療 該病症之人類病患。 於此種活體内過程之特殊具體實施例中,在該動物中, 於謂活性上之變化,係為活性上之降低,較佳為其中該 SCD1調制劑不合眚暂μp 月】不㈢實3上抑制心5去飽和酶、W去飽和酶或
脂肪酸合成酶或含有F 百以之其他酵素在活性位置上之生物學 活性。 〜土奶予 不限於利用肝臟 可用於化合物評估 之模式系統可包括但 121202 -45· 200815420 微粒體,譬如得自老鼠,其已被保持在高碳水化合物膳食 中’或付自人類供體,包括患有肥胖之人們。不滅細胞系, 譬如獅叫得自人類肝臟)、MCF-7(得自人類乳癌)及3T3_L1 (得自老鼠脂肪細胞),亦可使用。初生細胞系,譬如老鼠 初生肝、、、田胞亦可用於測試本發明化合物。在使用整隻動 物之情況中,亦可使用作為初生肝細胞來源使用之老鼠, 其中老鼠已被保持在高碳水化合物膳食中,以增加微粒體 中之SCD活f生及/或提咼企漿三酸甘油酯含量(意即π : 1/18 · 0比例),或者,可使用正常膳食下之老鼠,或具有正 系二酸甘油酯含量之老鼠。採用經設計供血三酸甘油酯過 多之轉基因老鼠之老鼠模式,亦可採用。兔子與大頰鼠亦 可作為動物模式使用,尤其是表現CETp (膽固醇酯轉移蛋 白質)者。 測定本發明化合物活體内功效之另一種適當方法,係為 間接地度量其對於抑制SCD酵素之衝擊,其方式是在化合 物投藥後,度量病患之去飽和指數。 ’’去飽和指數”當被採用於本專利說明書中時,係意謂當 從特定組織試樣度量時,關於SCD酵素,產物除以受質之 比例。這可使用三個不同方程式18 ·· 1η·9/18 : 〇 (油酸除以硬 脂酸);16 : ln_7/16 : 0 (棕橺油酸除以棕櫚酸);及/或16 : ln_7 + 18 : ln-7/16 : 0 (度量所有產物,16 : 〇去飽和作用除以16 : 0受質)計算。 去飽和指數主要係在肝臟或企漿三酸甘油酯中度量,但 亦可在得自多種組織之其他經選擇之脂質離份中度量。去 121202 -46- 200815420 飽^日數’—般而言’係為血漿脂質剖析之-種工具。 多種人類疾病與病症係為迷行SCD1生物學活性之結 果’且可使用本發明之、底 a炙/口療劑,稭由調制SCD1生物學活性 而改善。 SCD表現之抑制亦可影響膜磷脂之脂肪酸組成,以及三 :甘油醋與膽固醇醋類之生產或含量。磷脂之脂肪酸組: 最後係決定膜㈣性,與存在於細胞財之多重酵素活性
,迎後调制’而對於二g楚甘油g旨與膽固醇酯組成之作用可 影響脂蛋白新陳代謝作用與肥胖病。 在進订本發明之程序時,#然應明瞭的是,對特定緩衝 劑、媒質、試劑、細胞、培養條件等之指稱,並非意欲成 ,限制’而是欲被解讀以包括所有相關物質,其係為一般 :曰此*者明瞭為在其中提出該討論之特定環境中所令人 感興趣或有價值者。 例如,經常可以-種緩衝系統或培養基替代另—種,而 仍然達成類似(若不相同時)結果。熟諳此藝者將具有此種 系統與操作法之足夠知識’以致能夠在無需過度實驗下施 行此種取代,其將最適宜地在使用本文中所揭示之方法與 程序中充當其目的。 或者,另一種格式可用以度量SCD抑制對於皮脂腺功能 作用。在使用齧齒動物之一項典型研究中,係將抑 制劑之口服、靜脈内或局部配方投予齧齒動物,歷經丨至8 天期間。採取並製備皮膚試樣,供組織學評估,以測定皮 脂腺數目、大小或脂質含量。皮脂腺大小、數目或功能之 121202 -47- 200815420 降低係顯示該SCD抑制劑將對尋 +中痤瘡具有有利衝擊(Clark, S.B.等人,’’皮脂腺活性之藥理 予调制·機制與臨床應用”,
Dermatol Clin. (2007) ^ 25 5 類視色素與皮脂腺活性”, 第 305-10 頁)。 第 2 期,第 137-46 頁,Geiger,J.M.," 犮肩病學(1995),第191卷,第4期, 本發明之醫藥組合物與投藥 本發明亦關於含有本文中所揭示之本發明化合物之醫藥 組合物。於-項具體實施例中,本發明係關於組合物,其 包含本發明化合物在藥學上可接受之載劑中,而當被投予 動物,較佳為哺乳動物’最佳為人類病患時,其量係有效 調制三酸甘油醋含量,或治療相關於脂血症障礙之疾病, 與脂質代謝作用之病症。在此種組合物之一項具體實施例 中,在投予該本發明化合物之前,病患具有高脂質含量, 譬如高三酸甘油醋或膽固醇’且本發明化合物係以有效降 低該脂質含量之量存在。 可用於此處之醫藥組合物亦含有藥學上可接受之載劑, 包括任何適當稀釋劑或賦形劑,其包含任何藥劑,其本身 不會引致對於接受該組合物之個體有害之抗體產生,且其 可被投予而無不當毒性。藥學上可接受之載劑包括但不限 於液體,譬如水、鹽水、甘油及乙醇等。藥學上可接受載 劑、稀釋劑及其他賦形劑之充分討論,係呈現於 REMINGTON氏醫藥科學(Mack出版公司,N J·,現行版本)。 熟扣此藝者知道如何決定化合物之適當劑量,供使用於 治療意欲涵蓋於本文中之疾病與病症。 121202 •48- 200815420 治療劑量-般係在人類中,以衍生自動物研究之初步& 據為基礎,經過劑量範圍研究確認。劑量必須足以造成所 要之治療利益,而不會對病患造成不期望之副作用。對動 物之較佳劑1範圍為〇 〇〇1毫克/公斤至1〇,〇〇〇毫克/公斤,包 括0.5毫克/公斤、L0毫克/公斤、2〇毫克/公斤、5〇毫克二 A斤及10耄克/公斤,惟此範圍外之劑量可以接受。服藥時 間表可為每天-次或兩次,惟較經常或較不經常或許可人 人滿意。 熟諳此藝者亦熟悉決定投藥方法(口服、靜脈内、吸入、 皮下、經皮、局部等)、劑型、適當醫藥賦形劑及相關於對 有需要之病患傳輸化合物之其他事項。 在本發明之—種替代用途中,本發明化合物可用於活體 外或活體内研究,作為舉例劑,供比較㈣,以發現其他 亦可用於治療或保護以防止本文中所揭示各種疾病之化合 物0 根據本發明之醫藥組合物係為適錢腸,譬如口服或直 腸’經皮、局部及非經腸投藥至哺乳動物包括人類,以抑 制硬脂醯基·α>Α去鮮酶’且用㈣療與硬脂醯基去飽和 酶活性有關聯之症狀者。—般而言,§藥組合物包含治療 上有效量之具藥理學活性之本發明化合物,單獨或併用一 或多種藥學上可接受之載劑。 本發明之藥理學活性化合物可用於製造包含其治療上有 效量之醫藥組合物’且併用或混合躲無論是經腸或非經 腸應用之賦形劑或載劑。對經腸或非經腸應用而言,較佳 121202 -49- 200815420 係以片劑或明膠膠囊,投 有放里之根據本發明之醫華ό日 合物。此種醫藥組合物可hi 天月之醫梁組 劑(例如乳糖、右旋糖、斧糠、孙· _者稀釋 /或甘胺酸)、潤滑劑(例如石夕石 "维素及 4¾ ^ ^ ^ ^ ⑺石粕,硬脂酸,其鎂或 ,,:及或“二醇),而對於片劑,亦包含黏合劑(例如 石夕酸鎂銘、澱粉糊、明膠、 屮例如 甲基纖維钱及乙㈣/娜m維素、敌 ^ ν乙烯基四虱吡咯酮),與崩解劑(例如 版私、瓊脂、海藻酸或其鈉鵾 息)或起泡此合物,及吸收劑、 者色?ί1!、矯味劑及增甜劑。 :本發明之另一方面’化合物可呈可注射组合物形式, I為等渗水溶液或懸浮液,及栓劑,其可有利地製 自脂肪乳化液或懸浮液。組合物可被滅菌,及/或含有佐 劑,譬如防腐、安定化、潤濕或乳化劑,溶解促進劑、調 透壓之鹽及/或緩衝劑。此外,其亦可含有其他治療上 &值之物質。組合物可個別根據習用混合、粒化或塗覆 方法製備’且含有約G」_75%,較佳為約卜鄕活性成份。 各供經皮與局部應用之適當配方係包含治療上有效量之本 =明化合物’伴隨著載劑。有利載劑包括可被吸收之藥理 學上可接受之溶劑,以幫助通過宿主之皮膚。於特徵上, 經皮裝置係呈繃帶之形式,其包含背襯構件,儲器,含有 該化。物’視情況具有冑劑,制之一種速率控制障壁, 以在經控制及預定速率下傳輸該化合物經過宿主之皮膚, 歷經長期時間,及使該裝置固定至皮膚之設置。 最適合途徑係依被治療症狀之性質與嚴重性而定。熟諳 121202 -50- 200815420 此藝者亦熟悉決定投藥方法、劑型、適當醫藥賦形劑及其 他對於傳輸該化合物至有需要病患之有關聯事項。 本發明化合物可有用地併用一或多種用於治療SCD所媒 介疾病與症狀之其他治療劑。該其他治療劑較佳係選自抗 糖尿病劑、血脂肪過少劑、抗肥胖劑、抗高金壓劑或影響 收縮力劑。
因此,本發明之另一方面係關於一種醫藥組合物,其包 含治療上有效量之本發明化合物,且併用一或多種其他治 療劑。例如,組合物可經調配以包含治療上有效量之如上 文定義之本發明化合物,併用另一種治療劑,每一種係在 如此項技藝中所報告之有效治療劑量下。此種治療劑可例 如包括胰島素、胰島素衍生物及擬似物;胰島素促分泌素, 譬如磺醯基脲類,例如葛利皮再得(Glipizide)、葛來布賴得 (glyburide)及阿馬利爾(Amaryl);向胰島素石黃醯脲受體配位體, 譬如美革里汀奈(meglitinide),例如拿貼葛奈(nateglinide)與瑞 巴葛奈(repaglinide) ; PPAR r及/或PPAR α (過氧化物酶體增生 物活化受體)配位體,譬如MCC-555、ΜΚ767、L-165041、 GW7282,或ρ塞嗅咬二酮類,譬如若西葛塔宗(rosiglitazone)、 皮歐葛塔宗(pioglitazone)、卓葛塔宗(troglitazone);騰島素敏化 劑,譬如蛋白質酪胺酸磷酸酶_1B (PTP-1B)抑制劑,譬如 PTP-112; GSK3(糖原合成酶激酶_3)抑制劑,譬如SB-517955、 SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445,或 RXR 配 位體,譬如GW-0791、AGN-194204 ;鈉依賴性葡萄糖共輸送 子抑制劑,譬如T-1095,肝糖磷酸化酶A抑制劑,譬如BAY 121202 -51 - 200815420 R3401 ;雙縮胍類,譬如二甲雙脈(metformin) ; α-葡萄糖嘗酶 抑制劑,譬如阿卡糖(acarbose) ; GLP-1 (似胰高血糖素肽-1), GLP-1類似物,譬如乙先素(Exendin)-4,及GLP-1擬似物;DPPIV (二肽基肽酶IV)抑制劑,譬如LAF237 (威達葛菌素 (Vildagliptin))或 MK-〇43l (Stiagliptin);血脂肪過少劑,譬如 3_經 基-3-甲基-戊二醯基輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑,例如洛 伐制菌素(lovastatin)、皮塔伐制菌素(pitavastatin)、辛伐制菌素 (simvastatin)、普拉伐制菌素(pravastatin)、些利伐制菌素 (cerivastatin)、美伐制菌素(mevastatin)、威洛制菌素(velostatin)、 弗伐制菌素(fluvastatin)、達伐制菌素(dalvastatin)、阿托瓦制菌 素(atorvastatin)、洛蘇伐制菌素(rosuvastatin)、弗因多制菌素 (fluindostatin)及利伐制菌素(rivastatin),角鯊烯合成酶抑制劑或 FXR (類法呢素X受體)與LXR (肝臟X受體)配位體、消膽胺 (cholestyramine)、纖維酸醋、於驗酸及阿斯匹靈;抗肥胖劑, 譬如奥麗斯特(orlistat)、抗高血壓劑、影響收縮力劑及血脂 肪過少劑,例如循環利尿劑,譬如利尿酸、利尿績胺及托 西麥得(torsemide);血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑,譬如貝 那皆普利(benazepril)、卡普脫普利(captopril)、安那拉普利 (enalapril)、弗新諾普利(fosinopril)、利辛諾普利(lisinopril)、莫 約克西普利(moexipril)、陪利諾多利(perinodopril)、奎那普利 (quinapril)、瑞米普利(ramipril)及特蘭多普利(trandolapril); Na-K-ATPase細胞膜果送之抑制劑,譬如地高辛(digoxin);中 性内肽酶(NEP)抑制劑;ACE/NEP抑制劑,譬如歐馬巴列特 (omapatrilat)、山巴三列特(sampatrilat)及法多三爾(fasidotril);血 121202 -52- 200815420 管收縮素II拮抗劑,譬如坎地沙坦(candesartan)、伊普洛沙坦 (eprosartan)、愛貝沙坦(irbesartan)、若沙坦(losartan)、貼米沙坦 (telmisartan)及法沙坦(valsartan),特別是法沙坦(valsartan);分腎 上腺素能受體阻斷劑,譬如醋丁醯心安(acebutolol)、胺醯心 安(atenolol)、貝他克梭羅(betaxolol)、必梭普羅(bisoprolol)、美 多心安(metoprolol)、莕經心安(nadolol)、丙嗜羅(propranolol)、 梭達羅(sotalol)及替莫羅(timolol);影響收縮力劑,譬如地高 辛(digoxin)、多巴齡丁胺(dobutamine)及米爾利農(milrinone); |丐 通道阻斷劑,譬如胺若地平(amlodipine)、貝普利迪(bepridil)、 迪耳替阿簡(diltiazem)、非若地平(felodipine)、尼卡地平 (nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、石肖苯 p比咬(nifedipine)、尼 索地平(nisoldipine)及異博停(verapamil)。其他特定抗糖尿病化 合物係由 Patel Mona (Experi Drwg. (2003) Apr ; 12(4) ·· 623-33)描述於圖1至7中,其係併於本文供參考。本發明化 合物可無論是與另一種活性成份同時、在其之前或之後投 藥,無論是個別地藉由相同或不同投藥途徑,或一起在相 同醫藥配方中。 藉由代碼編號、總稱或商標名確認之活性劑結構,可取 自標準綱要’’Merck索引”之實際版本或資料庫,例如國際專 利(例如IMS世界公報)。其相應之内容係據此併入供參考。 於另一方面係為如上文所述之醫藥組合物於藥劑製造上 之用途,該藥劑係用於治療SCD所媒介之疾病或症狀。 於另一方面係為如上文所述之醫藥組合物或組合於藥劑 製備上之用途,該藥劑係用於治療與硬脂醯基-CoA去飽和 121202 -53- 200815420 酶活性有關聯之症狀。 用於治療與抑制硬脂醯 化合物意即式(I)化合物 一種如上文所述之醫藥組合物 基-CoA去飽和酶有關聯之症狀。 本發明化合物之製備 下列反應圖式係說明製造本發明 之方法:
其中以^又认以及圮均如上文在發明内容中關於 式(I)化合物之定義,作成其立體異構物、對掌異構物或互 變異構物,其藥學上可接受之鹽,其醫藥组合物或其前體 藥物。 應明瞭的是,於下文說明中,所描繪化學式之取代基及/
或變數之組纟,只有在此種組合會造成安定化合物時才可 允許。 熟諳此藝者亦應明瞭的是,在下文所述之方法中,中間 化合物之官能基可能必須藉由適當保護基保護。此種官能 基包括羥基、胺基、巯基及羧酸。對羥基之適當保護基包 括三烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基(例如第三_丁基二甲 基石夕烧基、第二-丁基二苯基石夕烧基或三甲基石夕烧基)、四 氫哌喃基、芊基等。對胺基、甲脒基及胍基之適當保護基 包括第三-丁氧羰基、苄氧羰基等。對巯基之適當保護基包 括-C(0)-R”(其中R”為烷基、芳基或芳烷基)、對_甲氧基爷 121202 -54- 200815420 基、二本甲基等。對魏酸之適當保護基包括烧基、芳基或 方烧基醋類。 保護基可根據標準技術加入或移除,其係為熟諳此藝者 所習知’且如本文中所述。 保護基之使用係詳細描述於Green,T.W·與P.G.M· Wutz,亦痛 合成之保護基(2006),第4版,Wiley中。保護基亦可為聚合體 樹脂,譬如Wang樹脂或氯化2-氣基三苯甲烷樹脂。 熟諳此藝者亦應明瞭的是,雖然本發明化合物之此種保 ( 護衍生物本身可能未具有藥理學活性,但其可被投予哺乳 動物,接著在身體中經生物代謝,以形成具藥理學活性之 本發明化合物。此種衍生物可因此被描述為”前體藥物,,。 本發明化合物之所有前體藥物係被包含在本發明之範圍 内0 下列反應圖式係說明製造本發明化合物之方法。應明瞭 的是,熟諳此藝者將能夠藉類似方法或藉熟諳此藝者已知 【之方法製造此等化合物。一般而言,起始成份可得自一些 來源’譬如 Sigma Aldrich、Lancaster 合成公司、Maybridge、Matrix 科學、TCI及美國Fluorochem等,或根據熟諳此藝者所已知之 來源合成(參閱,例如高等有機化學:反應、機制及結構,第 5版(Wiley,2000年12月))或按本發明中所述製成。 一般而言,本發明之式⑴化合物可按照如反應圖式i中 所述之一般程序合成,其中冒為以(115)(:(〇)_,且p,r1,r2,r3. R4,R5, W,V,X及γ均如本專利說明書中之定義,除非另有 明確定義。R’為保護基。 121202 -55- 200815420 反應圓式1
K2CO3, Cul, 8-羥基喳啉 (101) (102)
0 R2 水解 R5 R1—NH (105) ^ 酿胺鍵結形成 ro2c (103)
R2
供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得,或可根 熟諸此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備康 一般而言,本發明化合物係在上述反應圖式中製備,
、|、 · ^ I 述 · 使化合物_與化合物⑽),在金屬催化之反應條件下 偶口,以產生化合物(103) ’使其接受熟諳此藝者已知之禪 準水解程序,以產生叛酸⑽)。在化合物_與_間: 偶^於熟諳此藝者已知之標準酿胺鍵結形成條件下,係 獲%•本發明之式Q化合物,其中W為娜%(0)_。 或者’本發明之式①化合物可按照如反應圖式2中所述 之「般程序合成’其中w為娜5)c⑼·,且p,x,y,v,r1,r2, R,R4及R5均如本專利說明書中之定義,非另有明確定 121202 -56- 200815420 反應囷式2 + r1_Ih 醯胺鍵結形成 Η〇2〇*^Ν"γ (201) (105) R5 R3、R1^-c 7 " a K2C〇3, Cul, 8-羥基喳啉
Jl i (202)
(R4)P R1< HNJ、v、d2 a r2 (102) '御V、 〇 0 、R2 0 式(1} 供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得,或可根據 熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。 一般而言,本發明化合物係在上述反應圖式中製備7如下 述: 起始化合物(201)係接受與胺(1〇5)之偶合反應,在熟諳此 藝者已知之標準醯胺鍵結形成條件下,獲得化合物_。 然後’使化合物_與化合物⑽),在金屬催化之反應條 件下偶合,以產生式①化合物,其中W為-N(R5)C(〇)_。 或者,本發明之式①化合物可按照如反應圖式3中所述 2奴耘序合成,其中貿為-n(r5)c(o)·,V為-0-或直接鍵 、、σ且?,x,Y,Rl,R2, R3, R4及R5均如本專利說明書中之定 義’除非另有明確定義。R,與R"為保護基。 121202 •57- 200815420 反應圖式3
式(I) 供上述反應圖式用之起始物質係為市蹲可P /口 熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所i 于或可根據 τ π揭不之方法製僙。 一般而言,本發明化合物係在上述反應圖式中製備,如 述: 下 使化合物(301)與化合物(302),在金屬催化之反應條件下 121202 •58- 200815420 偶合,以產生化合物(303),使其接受熟諳此藝者已知之桿 準水解程序,以產生羧酸(304)。在化合物(304)與胺(105)間 之偶合’於熟諳此藝者已知之標準醯胺鍵結形成條件下, 係獲得化合物(305)。R,基團(R,=芊基)在熟諳此藝者已知之 鈀催化氫化條件下之去除保護,係獲得化合物(3〇6)。化合 物(306)係在以下條件下作為關鍵中間物使用,以產生式① 化合物,⑻金屬催化之偶合反應,當r2為芳基時,或㈨烷 基化作用’當R2為烧基時,或⑷三氟甲糾酸鹽形成,以 產生化合物(307),接著為Suzuki偶合。 3者,本發明之式(1)化合物可按照如反應圖式4中所述 之一般程序合成’其中貨為姆,(〇>,V為-N(H)C(0)_,見 ::^^圮⑽均如本專利說明書中之定^除养 另有明確定義。R”為保護基。 121202 -59- 200815420 反應圖式4 R3v_ R.O2C 八 υ·^Βγ (301) (R4)f ΗΝ》 (401) Κ2ΟΟ31 Cul, 8-羥基喹啉 RVx (|4)pr"〇2cA[nP^NH2 ο (402) 水解 R3Vx (f)PΗ〇2〇Χ>~\^ ο (403) R1—NH (105) R5 R3、 (R4)f
醯胺鍵結形成 (a)還原胺化作用 r2coh 0 (404) 0 (b)醯胺形成 r2cox O 〇 H ΰ (f R2 、0 式(l> 式(i> 供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得,或可根據 熱諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。
一般而έ ’本發明化合物係在上述反應圖式中製備,如下 述: 使化合物(301)與化合物(401),在金屬催化之反應條件下 偶合,以產生化合物(402),使其接受熟諳此藝者已知之標 準水解程序,以產生緩酸(403)。在化合物(403)與胺(1〇5)間 之偶合,於熟諳此藝者已知之標準醯胺鍵結形成條件下, 係獲得化合物(404)。化合物(4〇4)係在⑷還原胺化作用或⑻ 酿胺鍵結形成之條件下,作為關鍵中間物使用,以產生式 (I)化合物。 121202 -60- 200815420 •4何热°日此藝者係能夠根據上文所揭示之一般技術 製備本發明化合物’但關於本發明化合物之合成技術上之 更特定細節,a t « 马方便起見’係在本專利說明書中之別處提 ^ B成中所採用之所有試劑與反應條件係為 熟諳此藝者所已知’且可得自一般商業來源。 【實施方式】 製備1 4-本基p比。定_2_醇之穿』傷 將4-苯基吡啶+氧化物(2 〇〇克,〇 〇12莫耳)在醋酸酐(6毫 升)中之/合液,於回流下加熱48小時。使反應混合物冷卻至 環境溫度,以醋酸乙酯(8〇毫升)稀釋,並以飽和碳酸氫鈉 水洛液(2 X 15毫升)與鹽水(15毫升)洗滌。使有機層以無水 &I鈉脫水乾燥,過濾,及在真空中濃縮。使殘留物溶於 甲醇(2〇耄升)中,並將碳酸鉀(〇·32克,0.002莫耳)添加至溶 液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌i小時,然後以氯仿 (100 t升)稀釋,並經過石夕藻土過濾。在真空中濃縮濾液。 使殘留物溶於甲醇/氣仿1/1〇之混合物(30毫升)中。標題化 合物係藉由添加己烷(30毫升)而沉澱,為白色固體,將其 藉過濾收集(1·20 克,60%) : iH NMR (300 MHz,DMSO-d6) (5
7.66-7.62 (m,2H),7·48-7·37 (m,4H),6·51 (d,J = 1.2 Hz,1H),6.44 (dd,J =6.7, 1·8 Hz,1H) ; MS (ES+) m/z 172.5 (M+l)· 製備2 N-苄基-2-溴基斗甲基嘧唑_5_羧醯胺之製備 於2-溴基冰甲基嘧唑-5-羧酸(10.00克,45.03毫莫耳)與1_(3_ 121202 -61- 200815420 一甲基)胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(12 〇9克,63 〇4 笔莫耳)在四氫呋喃(170毫升)中之混合物内,在氮大氣下, 添加二異丙基乙胺(17·46克,135〇毫莫耳)。將混合物於環 境溫度下攪拌30分鐘後,添加丨_羥基苯并三唑(8·52克,63〇4 耄莫耳)與苄胺(6.76克,6.88毫升,63.04毫莫耳)。將混合物 在環境溫度下攪拌16小時,然後於真空中濃縮。使殘留物 溶於二氯甲烷(500毫升)中,以水(2 χ 1〇〇毫升)與鹽水(2 χ 1〇〇 毫升)洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥,及過濾。使 濾液在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析純化(醋酸乙酯/ 石油鱗’ 2/1) ’而得標題化合物(1191克,85〇/。):(3〇〇 MHz,DMSO-d6) 5 9·92 (t,J = 6·0 Hz, 1H),7·34_7·25 (m,5H),4.46 (d,J 6.0 Hz,2H),2·53 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 298· 1 (M+l),300.1 (M+l)· 製備3 Μ苄氧基H啶_2-醇之製備 於氫氧化鉀(2·52克’ 45.00毫莫耳)在甲醇(3〇毫升)中之經 攪拌溶液内,以3份添加吡啶_2,3·二醇(5.00克,45.0毫莫耳), 並獲付透明紅色溶液。於此透明紅色溶液中,添加溴化; (7.70克,5.35毫升,45.00毫莫耳)。將反應混合物於環境溫 度下持續攪拌30分鐘,接著在4(rc下2小時。於真空中移除 溶劑,並使殘留物溶於二氯甲烷(100毫升)中,且以水(1〇〇 宅升)洗務。使有機層以無水硫酸納脫水乾燥,及過遽。在 真空中濃縮濾液。使殘留物自甲醇(2〇毫升)再結晶,而得 標題化合物(4.60 克,51%): 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) d 11.63 (s,1H),7.44-7.33 (m,5H),6·96·6_88 (m,2H),6·07 (t5 J = 6.0 Hz,1H),5.00 121202 -62- 200815420 (s,2H) ; MS (ES+) m/z 202.2 (M+l). 製備4 5-(芊氧基 >比啶_2(1H)-酮之製備 於5-經基p比咬-2(1H)-顚1 (4.44克,40.0毫莫耳)在甲醇(5〇毫 升)中之溶液内,添加氫氧化鉀(2·64克,40·0毫莫耳)。將反 應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘,接著添加溴化苄(5·2 毫升,44耄莫耳)。將反應混合物在環境溫度下持續攪拌2 ( 小時,然後於45-50。(:下加熱1小時。在真空中移除溶劑,並 將殘留物以水、二氯甲烷洗滌,接著自甲醇再結晶,而得 標題化合物(5.39 克,67%) : iHNMR (300 MHz,DMSOd6) (5 11.08 (s,1H),7.42-7.26 (m,6H),7·09 (d,卜 3·0 Hz,1H),6·30 (d,J = 9.6 Hz, 1H)5 4.89 (s? 2H) ; MS (ES+) m/z 202.3 (M+l). 製備5 5-(苄氧基)異4淋-l(2H)-g同之製備 將5-羥基異峻p林_ι(2Η)-酮(〇·65克,4.04毫莫耳)分次添加至 氫氧化鉀(0_23克,4·04毫莫耳)在曱醇(15毫升)中之溶液内。 將混合物於環境溫度下攪拌1〇分鐘,然後添加溴化芊(〇69 克,〇·48毫升,4·04毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌% 分鐘,接著在40°C下2小時。於真空中移除溶劑。使殘留物 溶於二氣甲烷(100毫升)中,並以水(1〇〇毫升)洗滌。使有機 層以無水硫酸鈉脫水乾燥,及過濾。在真空中濃縮濾液。 使殘留物自甲醇(10毫升)再結晶,而得標題化合物(〇·4〇克, 4〇/〇) ·熔點 165-168°C ; MS (ES+) m/z 252·1 (Μ+1)· 121202 • 63 - 200815420 製備6 6-(芊氧基 >奎啦·2(1Η)_酮之製備 按照如製備5中所述之合成程序,僅按需要施行改變, 使用6-經基喹啉_2(1Η)_酮替代5_羥基異喳啉_1(2Η)__,獲得標 題化合物(0.42 克,42%) : MS (ES+) m/z 252.2 (Μ+1). 製備7 N_芊基_5_溴基嘧吩_3_羧醯胺之製備 A·於3·嘧吩甲酸(ι·00克,7·8〇毫莫耳)在冰醋酸毫升) 中之經攪拌溶液内,在環境溫度及氮大氣下,慢慢添加冰 醋酸(6毫升)中之溴(0·39毫升,7·53毫莫耳)。將反應混合物 攪拌15分鐘,然後以冷水(5〇毫升)使反應淬滅。將沉澱物 過濾,以水洗滌,並於5〇°C下,在真空烘箱中乾燥,而得 臭基-3-嘧吩甲酸,為無色固體(〇·78克,5〇%):熔點133_135 °C ; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.12 (d? J = 1.5 Hz, 1H)5 7.51 (d, J = 1.5 Hz5 1H). B·於5-溴基-3-p塞吩甲酸(〇·5〇克,2·42毫莫耳)在N,N_二甲 基甲醯胺(5毫升)中之經攪拌溶液内,添加N,N-二異丙基乙 胺(1.30毫升,7.46毫莫耳)、μ羥基苯并三唑(〇·49克,361毫 莫耳)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(〇.69 克,3·62毫莫耳)。5分鐘後,添加芊胺(ο %毫升,2.41毫莫 耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時,然後以醋酸 乙酯(75毫升)稀釋。將有機層以1〇%鹽酸水溶液%毫升)、 飽和碳酸氫鈉水溶液(2 χ 25毫升)洗滌,以硫酸鈉脫水乾 燥,及過濾。使濾液在真空中濃縮,而得標題化合物,為 121202 -64- 200815420 無色固體(0.57 克,80%) : 1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 7.77 (d,J = 1·6 Hz,1H),7.37-7.31 (m,6H),6.14 (br s,1H),4.59 (d,J = 5·7 Hz,2H). 製備8 N-芊基-5-溴基-3-甲基p塞吩-2-羧醯胺之製備 於Ν·苄基-3-甲基嘧吩-2-羧醯胺(0.74克,3·18毫莫耳)在乙 腈(15毫升)中之經攪拌溶液内,添加Ν-溴基琥珀醯亞胺(〇.57 克,3.18毫莫耳)。將反應混合物攪拌16小時,然後在真空 中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化,以己烧中之5-35%酷酸 乙酉旨溶離’而得標題化合物,為無色固體(〇·69克,69%) ·· 1Η NMR (300 MHz? CDC13) 5 7.38-7.30 (m5 5H)5 6.87 (s5 1H)5 4.59 (d? J = 5·6 Hz,2H),2·46 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 310·1 (M+l),312.1 (M+l)· 製備9 4-曱基苯磺酸2_環丙基乙酯之製備 於2-環丙基乙醇(5·00克,58.05毫莫耳)在二氯曱烷(2〇毫 升)中之經攪拌溶液内,添加外匕唆(7.03毫升,86.92毫莫耳), 接著為氣化對-曱苯磺醯(10.50克,55.07毫莫耳)。將反應混 合物授拌16小時,然後於二氯曱烧(1〇〇毫升)與水(5〇毫升) 之間作分液處理。將有機層以10%鹽酸水溶液(5〇毫升)、飽 和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌,以無水硫 酉文鈉脫水乾燥,並過遽。使滤液在真空中濃縮,而得4_甲 基笨~酸2-環丙基乙酯,為無色油(11 90克,96。/。): 1H NMR (300 MHz? CDC13) ^ 7.80 (d? J = 8.3 Hz5 2H)? 7.34 (d? J = 8.3 Hz? 2H), 4.09 (t? J = ό·6 Hz,2H),2.45 (s,3H),1.57-1.48 (m,2H),0.74-0.59 (m,1H), 0.45-0.36 (m5 2H)? 0.08-0.06 (m? 2H). 121202 -65- 200815420 製備ίο 4-甲基苯磺酸苯乙酯之製備 於苯乙醇(0·50毫升,4.17毫莫耳)在吡啶(4毫升)中之經攪 拌溶液内,在下,添加氯化對_甲苯磺醯(〇8〇克,4」8毫 莫耳)。將反應混合物攪拌16小時,然後以醋酸乙酯⑺毫 升)稀釋。將有機溶液以10%鹽酸水溶液(2χ25毫升)、飽和 石反酸氫鈉水溶液(50毫升)及鹽水(25毫升)洗滌,接著以無水 硫酸鈉脫水乾燥,並過濾。使濾液在真空中濃縮,並將殘 留物藉官柱層析純化,以己烷中之〇_2〇%醋酸乙酯溶離,而 得標題化合物,為淡黃色液體(0.59克,51%): lHNMR(3〇()MHz, CDC13)占 7.69 (d,J = 8_3 Hz,2H),7.31-7.20 (m,5H),7.11 (dd,J = 7.4, 1·7 Hz,2H),4·21 (t,J = 7·1 Hz,2H),2·96 (t,J = 7.1 Hz,2H),2.43 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 299.2 (M+23). 製備11 2-經基-N-苯基異菸鹼醯胺之製備 Α·於2_甲氧基異菸鹼酸(2.00克,13.06毫莫耳)在無水四 氣吱喃(80毫升)中之溶液内,添加4-甲基嗎福啉(1·84克, 18.28毫莫耳)。於冷卻至〇。〇後,將氯甲酸異丁酯(2·31克, 16.98毫莫耳)添加至反應混合物中。將反應混合物在環境溫 度下攪拌6小時,接著添加苯胺(1.70克,18.28毫莫耳)。將 所形成之混合物於環境溫度下攪拌16小時。於真空中移除 溶劑。 使殘留物溶於醋酸乙酯(150毫升)中,並以飽和碳酸氫鈉水 溶液(2 X 50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。使有機層以無水硫 121202 -66 - 200815420 酸鈉脫水乾燥,過濾,並在真空中濃縮濾液,而得2_甲氧 基-N-苯基異於驗醯胺(2.50克,86%),為無色固體:1hnmr (300 MHz, CDC13) ^ 11.85 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H),6.54-6.42 (m,1H) ; MS (ES+) m/z 229.2 (M+l). B·於2-甲氧基-N-苯基異終驗醯胺(1〇〇克,4·38毫莫耳) 在無水氯仿(60毫升)中之溶液内,添加碘基三甲基矽烷 (17.50克,87.50耄莫耳)。將反應混合物於回流下擾拌ι6小 ( 時。在冷卻至環境溫度後,逐滴添加甲醇(1〇毫升),以使 反應淬滅。於真空中移除溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯(3〇〇 宅升)中’並以飽和碳酸氫納水溶液(2 X 1〇〇毫升)與鹽水(15〇 毫升)洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥,過濾,及在 真空中濃縮。使褐色粗產物自醋酸乙酯與甲醇再結晶,而 得標題化合物,為無色固體(0,35克,19%): iHNMR (300MHz, DMSOd6) δ 11·88 (br s,1H),10.31 (s,1H),7·73-7·68 (m,2H),7.47 (d,J I = 6.8 Hz,1H),7·31 (t,J = 7·9 Hz,2H),7.10-7.05 (m,1H),6.81 (s,1H), 6.49 (dd,J = 6.8, 1.7 Hz,1H) ; MS (ES+) m/z 215.2 (M+l). 製備12 2-酮基-N-笨基二氫吡啶-3-羧醯胺之製備 於2-酮基·1,2-二氫吡啶-3-羧酸(1.00克,7·18毫莫耳)在無水 四氫呋喃(40毫升)中之溶液内,添加4-甲基嗎福啉(ι·01克, 10.06毫莫耳)。於冷卻至〇°c後,將氯甲酸異丁酯(ι·27克, 9.34毫莫耳)添加至反應混合物中。將混合物於環境溫度下 攪拌6小時,接著添加笨胺(0.87克,9.34毫莫耳)。將所形成 121202 -67- 200815420
之混合物於環境溫度下攪拌16小時。在真空中移除溶劑。 使殘留物溶於醋酸乙酯(100毫升)中,並以飽和碳酸氫鈉水 溶液(2 X 50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。使有機層以無水硫 酸鈉脫水乾燥,過濾,及在真空中濃縮,而得標題化合物, 為無色固體(1.50 克,97%) : 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 12.71 (br s,1H),12.14 (s,1H),8.46-8.38 (m,1H)5 7.80-7.52 (m,1H),7.65-7.62 (m,2H),7.35-7.29 (m,2H),7.10-6.95 (m,1H),6.58-6.45 (m,1H) ; MS (ES+) m/z 215.2 (M+l). 製備13 2-漠基-1,4-二甲基-iH-咪唑-5-羧酸乙酯與2-溴基-1,5-二甲基 •1H-咪唑-4-羧酸乙酯之製備 A·於4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(2.00克,13.0毫莫耳)在 乙腈(25毫升)與氯仿(25毫升)中之經攪拌懸浮液内,添加N_ >臭基玻ϊό醯亞胺(2.31克,13.0毫莫耳)。將反應混合物於氮 大氣下攪拌20小時,然後在真空中濃縮。使殘留物溶於醋 酸乙醋(100毫升)中,並以飽和碳酸氫鈉水溶液(5〇毫升)洗 滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥,過濾,及在真空中濃縮。 將殘留物藉管柱層析純化,以己烷中之5〇〇/。醋酸乙酯溶離, 而得2-溴基冰甲基-1Η-咪唑-5-羧酸乙酯,為淡黃色固體(1.88 克 ’ 62%): 1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 4.35 (q,J = 7·1 Ηζ,2Η), 2.51 (s5 3Η), 1.37 (t? J = 7.1 Hz5 3H); MS (ES+) m/z 233.1 (M+l)? 235.1 (M+l). B.於2-溴基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(〇·90克,3.86毫莫 耳)與碳酸鉀(L07克,7.74毫莫耳)在Ν,Ν-二甲基甲醯胺(15毫 升)中之經攪拌懸浮液内,在氮大氣下,添加碘甲烷(〇·73毫 121202 -68- 200815420 升’ 11.6毫莫耳)。將反應混合物擾拌1.5小時,並以醋酸乙 酯(75毫升)稀釋。將有機層以水(25毫升)與鹽水(25毫升)洗 滌,以硫酸鈉脫水乾燥,過濾,及在真空中濃縮。將殘留 物藉管柱層析純化,以己烷中之10-60%醋酸乙酯溶離,而 得標題化合物。第一個溶離份:2-溴基-1,4-二甲基-iH__唾·5_ 羧酸乙酯(0.61 克,64%): 1H NMR (300 MHz, CDC13) 3 4.33 (q,J = 7.1 Hz? 2H)? 3.86 (s? 3H)? 2.46 (s? 3H)? 1.38 (t5 J = 7.1 Hz? 3H) ; MS (ES+) m/z 247.1 (M+l)·第二個溶離份:2-溴基 _1,5-二甲基唾 _4_ 羧酸乙酯(0.30 克,32%) : 1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 4.35 (q5 J = 7·1 Hz,2H),3.54 (s,3H),2.56 (s,3H),1.38 (t,J = 7·1 Hz,3H) ; MS (ES+) m/z 247.1 (M+l). 製備14 2-溴-N-(4-氟基苄基)冬甲基噻唑-5-羧醯胺之製備 於2-溴基_4_甲基噻唑_5_羧酸(2.00克,9.00毫莫耳)在無水四 氫呋喃(40毫升)中之混合物内,添加N,N_二異丙基乙胺(々.π 毫升,27.0毫莫耳丨與丨·乙基_3_(3·二甲胺基丙基)碳化二亞胺 鹽酸鹽(2.41克,12.6毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下 攪拌30分鐘,接著添加丨_羥基苯并三唑(丨7〇克,12 6〇毫莫耳) 與(4-氟苯基)甲胺(2.50克,12.60毫莫耳)。將反應混合物於環 境溫度下攪拌18小時。使溶劑在真空中濃縮成一半。將殘 留物以醋酸乙S旨(200毫升)稀釋,相繼以1〇%鹽酸水溶液(5〇 毫升)、飽和重碳酸鹽溶液(5〇毫升)及鹽水(1〇〇毫升)洗滌。 使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥,過濾,及在真空中濃縮。 使殘留物在醋酸乙S旨與己燒中再結晶,而得標題化合物, 121202 -69- 200815420 為無色固體(2·38 克,81%): iHNMR (300 MHz,CDC13) 5 7.30-7.26 (m,2H),7.05-7.00 (m,2H),5·99-5·87 (m,1H),4.54 (d,J = 5·7 Hz, 2H), 2.63 (s5 3H). 製備14.1 2->臭-N-(3,4-二氟芊基)冰甲基嘧唑羧醯胺之製備 按照如製備15中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (3,4-二氟苯基)甲胺替代(4_氟苯基)_甲胺,與2_溴基甲基p塞 °坐-5-羧酸反應’獲得標題化合物,為無色固體,產率: 1H NMR (300 MHz,CDC13) (5 7.16-7.01 (m,3H),6.08-5.94 (m,1H),4.52 (d5 J = 5.9 Hz? 2H)5 2.64 (s5 3H); MS (ES+) m/z 347.2 (M+l)5 349.2 (M+3). 製備15 2-溴基-4-甲基-N-〇比唆-3-基曱基 >塞嗤-5-魏醯胺之製備 在〇°C下,於2_溴基-4-甲基嘍唑_5_羧酸(10.00克,45.00毫莫 耳)與4-甲基嗎福啉(6.5毫升,59.0毫莫耳)在四氫呋喃(150毫 升)中之溶液内,添加氯甲酸異丁酯(6.5毫升,49.6毫莫耳)。 將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時,接著添加3-(胺基甲 基)峨啶(5.2毫升,5L4毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度 下攪拌17小時,然後於真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析 純化,而得2-漠基-4-甲基-N七比σ定-3-基甲基 >塞峻-5-魏醯胺, 52% 產率(7.3 克):1 H NMR (300 MHz,CDC13) 6 8.39-8.80 (m,2Η), 7·80·7·72 (m,1H),7.40-7.35 (m,1H),6.47 (br s,1H),4·60 (d,J = 6.0 Hz, 2H)5 2.64 (s5 3H) ; MS (ES+) m/z 312.1, 314.1 (M+l). 製備16 4-(苯氧基甲基H啶_2(1Η)·_之製備 121202 -70- 200815420 Α·在〇°C下,於三丁基膦(4·57克,22·63毫莫耳)在無水四 氫吱喃(20毫升)中之溶液内,添加偶氮二羧酸二異丙酯(4.57 克’ 22.63毫莫耳)。將反應混合物於〇°C下攪拌1〇分鐘,接 著在0°C下,添加至(2-氣基吡啶斗基)甲醇與酚在無水四氫吱 喃中之溶液(50毫升)内。將反應混合物在〇°C下攪拌20分 鐘’然後於環境溫度下16小時。以飽和氯化銨溶液(10毫升) 使反應淬滅。在真空中蒸發溶劑。將殘留物以醋酸乙醋(35〇 毫升)稀釋,以1N氫氧化鈉溶液(3 X 4〇毫升)洗滌,以無水 硫酸鈉脫水乾燥,過濾,及在真空中濃縮。將殘留物藉管 柱層析純化,以醋酸乙酯/己烷(1/9)溶離,而得2-氯基·4·(苯 氧基甲基)峨σ定’為膠黏固體,61%產率(2.34克):1 H NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.36 (d,J = 5.1 Ηζ,1Η),7.40 (s,1Η),7.32-7.24 (m,3Η), 7.01-6.91 (m5 3H), 5.05 (s5 2H) ; MS (ES+) m/z 220.2 (M+l). B·在鋼製彈形容器中,於2-氣基-4-(苯氧基甲基),比。定 (2.34克’ 1〇·68宅莫耳)在無水曱醇(30毫升)中之溶液内,添 加氮氧化納(3.20克’ 80.11宅莫耳)。將反應混合物於i7〇°c下 攪拌16小時,冷卻至〇°C,並以冷濃鹽酸中和,接著添加甲 醇(1〇毫升),及過濾。使濾液在真空中濃縮,且將殘留物 以甲醇與己燒洗滌。獲得標題化合物,為無色固體,93% (2 克):1H NMR (300 MHz,CDC13) (5 13.00 (br s,1H),7.35-7.25 (m,3H), 6.99-6.90 (m,3H),6·64 (s5 1H),6.34 (d,J = 6.6 Hz,1H),4.93 (s,2H); MS (ES+) m/z 202.2 (M+l). 製備17 Ν·芊基-3-甲基呋喃-2-羧醯胺之製備 121202 -71- 200815420 於3-甲基呋喃·2-羧酸(〇·79克,6.28毫莫耳)、1-羥基苯并三 坐(1.27克’ 9.42宅莫耳)及1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基)-碳化二 亞胺鹽酸鹽(1.81克,9.42毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(6毫 升)中之混合物内,添加N,N-二異丙基乙胺(3.30毫升,18·94 宅莫耳)與苄胺(0·69毫升,6.28毫莫耳)。將反應混合物攪拌 16小時,然後以醋酸乙酯(75毫升)稀釋。將有機層以1〇%鹽 酸水溶液(2 X 25毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2 X 25毫升)洗 滌’以硫酸鈉脫水乾燥,過濾,及在真空中濃縮,而得Ν-苄基-3-甲基呋喃-2-羧醯胺,為淡褐色固體(〇·57克,8〇%) ·· 1 η NMR (300 MHz,CDC13) δ 7.37-7.28 (m,5Η),7.27 (d,J = 1·5 Ηζ,1Η), 6.61 (br s,1H),6·34 (d,J = 1·5 Hz,1H),4·59 (d,J = 5·9 Hz,2H),2·42 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 216.2 (M+l). 製備17.1 N-(4-氟基芊基)_3-甲基p塞吩-2-敌醯胺之製備 按照如製備18中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 3-甲基嘧吩-2-羧酸替代3-甲基呋喃-2-羧酸,與4-氟基芊胺替 代苄胺反應,獲得N-(4-氟基苄基)-3-甲基嘧吩-2-羧醯胺,為 無色固體,94% 產率·· 1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 7.37-7.26 (m, 3H),7·08-7·00 (m,2H),6·90 (d,J = 5·0 Hz,1H),6·09 (br s5 1H),4.57 (d,J =5·8 Hz,2H),2.52 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 250.2 (M+l)· 製備17.2 N-(3-氟基宇基)_3·甲基p塞吩-2-緩醯胺之製備 按照如製備18中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 3-甲基嘧吩-2-羧酸替代3-曱基呋喃冬羧酸,與3-氟基芊胺替 121202 -72- 200815420 代爷胺反應,獲得N-(3-氟基爷基)-3-甲基p塞吩-2-幾:醯胺,為 無色固體,96% 產率:1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 7.35-7.25 (m, 2H),7.15-6.94 (m,3H),6.90 (d,J = 5.0 Hz,1H),6·14 (br s,1Η),4.61 (d,J =5·9 Hz,2H),2.54 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 250.2 (M+l). 製備17.3 Ν·乙基;甲基嘧吩-2-羧醯胺之製備 按照如製備18中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 3-甲基嘧吩-2-羧酸替代3-甲基呋喃-2-羧酸,與乙胺替代芊胺 反應,獲得Ν-乙基-3-甲基噻吩_2_羧醯胺,為無色液體,92% 產率:1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 7.24 (d,J = 5·0 Ηζ,1Η),6.88 (d5 J = 5·0 Hz,1H),5_77 (br s,1H),3.51-3.40 (m,2H),2.51 (s,3H),1.24 (t,J =7.3 Hz? 3H) ; MS (ES+) m/z 170.2 (M+l). 製備18 N-苄基-5-溴基·3-甲基呋喃_2_羧醯胺之製備 於N-苄基-3-甲基呋喃-2-羧醯胺(1.18克,5.49毫莫耳)在乙 腈(25毫升)中之經攪拌溶液内,添加斗溴基琥珀醯亞胺(〇 98 克’ 5.49毫莫耳)。將反應混合物擾拌16小時,然後於醋酸 乙酉旨(100毫升)與水(75毫升)之間作分液處理。將有機層以 1N氫氧化鈉溶液(50毫升)與鹽水(5〇毫升)洗滌,以硫酸鈉 脫水乾燥,過濾,及在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析 純化’以己烷中之〇_2〇〇/0醋酸乙酯溶離,而得N-芊基_5_溴基 -3-曱基呋喃_2_羧醯胺,為無色固體(〇18克,11%): iHNMR(3〇〇
MHz,CDC13) 5 7·38_7·27 (m,5H),6.54 (br s,1H),6.28 (s,1H),4.58 (d,J =5.9 Hz, 2H), 2.40 (s? 3H) ; MS (ES+) m/z 294.1 (M+l)? 296.1 (M+l). 121202 -73- 200815420 製備18.1 5->臭-N-(4-說基苄基)_3_甲基嘍吩_2_羧醯胺之製備 按照如製備19中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 N-(4-氣基爷基)_3_甲基嘧吩羧醯胺)替代队芊基_3_甲基呋 喃-2-魏酿胺,與N_溴基琥珀醯亞胺反應,獲得孓溴_N_(4_氟基 卞基)-3-甲基嘧吩_2_羧醯胺,為無色固體,87%產率:1H nmr (300 MHz,CD3CN) (5 7.38-7.32 (m,2H),7.10-7.03 (m,2H),6.97 (s,1H), 4.45 (d,J = 6.1 Hz,2H),2.40 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 328.1 (M+l),330.1 (M+l). 製備18.2 5->臭-N-(3-氟基芊基)-3•甲基嘧吩羧醯胺之製備 按照如製備19中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 N-(3-氟基字基)_3_甲基噻吩_2_羧醯胺)替代N_苄基|甲基呋 喃-2-羧醯胺,與N-溴基琥珀醯亞胺反應,獲得5_溴氟基 卞基甲基嘧吩-2-羧醯胺,為無色固體,89〇/〇產率:1 η NMR (300 MHz? CD3CN) δ 7.39-7.31 (m5 1Η)? 7.16 (d5 J = 7.6 Hz? 1H)5 7.08 (d,J = 10.2 Hz,1H),7.02 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz,1H),6.98 (s,1H),4.48 (d,J =6.1 Hz,2H),2.42 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 328.1 (M+l),330.1 (M+l). 製備18.3 5-漠-N-乙基-3-甲基p塞吩-2-藏酿胺之製備 按照如製備19中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 N-乙基-3-甲基嘍吩-2·羧醯胺替代N_芊基_3_曱基味喃j·羧醯 胺,與N-溴基琥珀醯亞胺反應,獲得5-溴乙基各曱基嘧吩 •2-致醯胺’為無色油 ’ 92。/。產率:1h nmr (300 MHz,CDC13) 121202 -74- 200815420 5 6.85 (s,1H),5.65 (br s,1H),3.48-3.38 (m,2H),2.45 (s,3H),1·22 (t,J = 7.3 Hz? 3H) ; MS (ES+) m/z 248.1 (M+l)3 250.1 (M+l). 製備19 臭基甲基遽吩-2-緩酸乙醋之製備 Α·於3-甲基嘧吩-2-羧酸(1.84克,12·9毫莫耳)在乙醇(20 毫升)中之經攪拌溶液内,添加二氯化亞硫醯(〇·94毫升,12_9 毫莫耳)。將所形成之反應混合物於回流下攪拌2〇小時,然 後’使其冷卻至環境溫度,並在真空中濃縮。使殘留物溶 於醋酸乙酯(200毫升)中,並以飽和碳酸氫鈉水溶液(2 χ 1〇〇 毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥,過濾,及在真空 中濃縮’而得3-甲基ττ塞吩-2-羧酸乙酯,為淡黃色液體(1.89 克,86%): 1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 7.37 (d,J = 5·0 Ηζ,1Η),6.90 (d,J = 5·0 Hz,1H),4·32 (q5 J = 7·1 Hz,2H),2.55 (s,3H),1.37 (t,J = 7.1
Hz,3H)· B·於3-甲基嘧吩羧酸乙酯(ι·89克,ιι·ι〇毫莫耳)在乙 腈(20毫升)中之經攪拌溶液内,添加N_溴基琥珀醯亞胺(198 克’ 11.12耄莫耳)。將反應混合物攪拌2〇小時,然後在真空 中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化,以己烷中之〇_5%醋酸 乙酯溶離’而得5-溴基-3·甲基嘧吩_2_羧酸乙酯與4_溴基_3•甲 基嘧吩-2-羧酸乙酯之混合物,為無色液體(2〇4克,72%): 1h NMR (300 MHz? CDC13) 5 6.89 (s5 1H)5 4.39-4.26 (m5 2H)5 2.55 (s5 3H)5 1.43-1.31 (m5 3H). 雖然任何熟諳此藝者係能夠根據上文所揭示之一般技術 製備本發明化合物,但為方便起見,關於本發明化合物之 121202 -75- 200815420 合成技術上之更牲& 供。再-:欠,於人成中田即係於本專利說明書中之別處提 熟諸此藝者所已L,二採用之所有試劑與反應條件係為 且可得自一般商業來源。 本發明化合物之合杰 — 實例i 成係错由但不限於下述實例作說明。 緩酿胺 V 4暴_4_本基吡啶_1(2H)_基)噻唑
N_苄基-4-甲基_2_(2__基4| L 之合成
於4-甲基-2-(2,基冰苯基响咬巧(叫基)^坐^緩酸(㈣
克’ _耄莫耳)在無水聯二甲基甲醯胺(3毫升)中之溶液 内,添加1-羥基苯并三唑(0·23克,167毫莫耳)、n_(3_二甲胺 基丙基)·Ν’-乙基碳化二亞胺(〇15克,〇·77毫莫耳)、n,n-二異 丙基乙胺(0.11克,〇·83毫莫耳)及苄胺⑴·〇84毫升,〇 π毫莫 耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌5小時,並於真空中 移除Ν,Ν-二甲基甲醯胺。使殘留物溶於醋酸乙酯(15毫升) 中,並以飽和碳酸氳鈉水溶液(2 χ 5毫升)與鹽水(5毫升)洗 蘇。使有機層以無水硫酸納脫水乾燥,過渡,及在直空中 濃縮’而得標題化合物,為白色固體(〇12克,47%):嫁點 235-237°C (醋酸乙酯);1H NMR (300 MHz,DMSO-d6 ) 5 8·83 (t,J = 5·8 Ηζ,1Η),8·77 (d,J = 7·6 Ηζ,1Η),7.87-7.77 (m,2Η),7.52-7.49 (m, 3H),7.34-7.18 (m,5H),7.08-7.00 (m,2H),4.40 (d,J = 5·8 Hz,2H),2·59 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 161.9, 160.4, 153.7, 151.4, 150.6, 139.9, 135.9, 131.6, 130.9, 129.7, 128.8, 127.8, 127.5, 127.3, 124.5, 121202 -76- 200815420 43.2, 17.6 ; MS (ES+) m/z 402.5 (M+l). 實例1.1 N-苄基-2-(4-(環丙基甲氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘍唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-(環丙基甲氧基酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧酸 替代4-甲基_2-(2-酮基_4_苯基吡啶-1(2H)-基)p塞唑-5-羧酸,與苄 月女反應’獲得標題化合物,為白色固體,58%產率:溶點
218-220°C (己烷 / 醋酸乙酯);1 η NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8.77 (t,J = 5·9 Hz,1H), 8.58 (d,J = 8.1 Hz,1H),7.35-7.18 (m,5H),6.34 (dd,J =8.1? 2.7 Hz5 1HX 6.05 (d? J = 2.7 Hz5 1H)? 4.38 (d? J = 5.9 Hz5 2H)5 3.88 (d,J = 7·2 Hz,2H),2.53 (s,3H),1.26-1.10 (m,1H),0·52-0·50 (m,2H), 0.32-0.27 (m,2H); 13CNMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 167.8, 161.9, 16L6, 153.8, 150.3, 139.9, 131.9, 128.7, 127·7, 127.2, 123.6, 104.4, 96.8, 73.9, 43.1, 17.5, 9.9, 3.6 ; MS (ES+) m/z 396.2 (M+l). 實例1.2 N-苄基-2-(4-甲氧基_2_酮基吡啶-i(2H)-基)_4_甲基嘧唑·5_羧醯 胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2<4·甲氧基-2_酮基吡啶-1(2Η)-基)-4-甲基嘧唑净羧酸替代4-甲 121202 -77- 200815420 基-2-(2-酮基-4-苯基峨咬-1(211)_基 >塞唾-5-幾:酸,與苄胺反應, 獲得標題化合物,為無色固體,17%產率:熔點205-208°C (己 烷 / 醋酸乙酯);1H NMR (300 MHz,DMSO-d6 ) 6 8.78 (t,J = 6·0 Hz, 1H)? 8.59 (d5 J = 8.1 Hz5 1H)? 7.35-7.17 (m? 5H)5 6.33 (dd5 J = 8.1, 2.7 Hz? 1H),6.11 (d,J = 2·7 Hz,1H),4.38 (d,J = 6.0 Hz,2H),3.81 (s,3H),2.54 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) d 168.6, 161.9, 161.6, 153.9, 150.3, 139.9, 132.0, 128.7, 127.2, 123.7, 104.2, 86.5, 56.8, 43.1,17·5 ; MS (ES+) m/z 356.2 (M+l). 實例1.3 N-苄基-2-(4-(2-環丙基乙氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘍 唑-5_羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-(2-環丙基乙氧基)-2_酮基吡啶_1(2H)_基)-4·甲基嘧唑-5-羧 酸替代4-甲基-2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧酸,與 苄胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,17%產率:熔 點 172-174°C (己烷 / 醋酸乙酯);1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 8.64 (d,J = 8.1 Hz,1H),7.37-7.26 (m,5H),6.16 (dd,J = 8.1,2·5 Hz,1H),6·09 (t5 J = 5·6 Hz,1H),5.97 (d,J = 2.5 Hz,1H),4.58 (d,J = 5·6 Hz, 2H),4.03 (t,J = 6·6 Hz,2H),2.68 (s,3H),1.68 (q,J = 6.6 Hz,2H),0.89-0.72 (m, 1H),0.52-0.46 (m,2H),0.13-0.08 (m,2H) ; 13 C NMR (75 MHz,CDC13) 5 167.8,162.2,162.1,153.6,152.1,137.7,131.3,128.8,127.9,127.7, 122.2, 104.1,96.6, 69.1,44.1,33.6, 17·3, 7·5, 4.2 ; MS (ES+) m/z 410.2 121202 -78· 200815420 (M+l). 實例1.4 2-(4-(2-環丙基乙氧基)-2-酮基吡啶-i(2H)-基)_N-(4-氟基苄基)-4· 甲基嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用4-氟苄胺替代芊胺,與2-(4-(2-環丙基乙氧基)-2-S同基吡啶-1(2Η)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧酸反應,獲得標題化合物,為無色固體, 30% 產率··熔點 i72-174°C (醋酸乙酯);1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.64 (d,J = 8·1 Hz,1H),8.32-8.27 (m5 2H),7.05-7.00 (m,2H), 6.17-6.08 (m,2H),5.97 (t,J = 2.5 Hz,1H),4.54 (d,J = 5·7 Hz,2H),4.03 (t,J = 6.6 Hz,2H),2.67 (s,3H),1.68 (q,J = 6·6 Hz,2H),0.87-0.93 (m, 1H),0.54-0.46 (m,2H),0.13-0.08 (m,2H) ; 13 C NMR (75 MHz,CDC13) 5 167.9,163.9,162.2,160.6,153.6, 152.4,133.6,131.3, 129.6, 122.0, 115.8, 104.2, 96.6, 69.1,43.3, 33.6, 17·3, 7·5, 4·2 ; MS (ES+) m/z 428.2 (M+l). 實例1.5
2-(4-(2-環丙基乙氧基>2-酮基吡啶基)-4·甲基十比啶: 基甲基)嘍唑-5-羧醯胺之合成 按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 峨唆I基甲胺替代苄胺,與2-(4-(2-環丙基乙氧基)-2-_基吡 121202 -79- 200815420 咬-1(2H)-基)-4-甲基遠嗤-5-叛酸反應,獲得標題化合物,為無 色固體,47%產率:熔點170-172°C (醋酸乙酯);1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.63 (d5 J = 8.1 Ηζ,2Η),8.55 (s,1Η),7.77 (d,J = 7·8 Ηζ, 1Η),7.37-7.27 (m,1Η),6·43 (t,J = 5.7 Ηζ,1Η),6·16 (dd,J = 8.1,2.6 Ηζ, 1H),5.96 (d,J = 2.6 Hz,1H),4.62 (d,J = 5.7 Hz,2H),4.03 (t,J = 6.6 Hz, 2H),2.67 (s,3H),1.68 (q,J = 6.6 Hz,2H),0.86-0.74 (m,1H),0.52-0.46 (m,2H),0·13·0·08 (m,2H) ; 13 C NMR (75 MHz,CDC13) δ 167.9, 162.5, 162·1,153.7, 152.6, 148.6, 148.3, 136.3, 131.3, 121-7, 104.2, 96.6, 69.1, 41.4, 33.6, 17.3, 7.56, 4.2 ; MS (ES+) m/z 411.2 (M+l). 實例1.6 N-(4-氟基苄基)-2-(4-羥基-2_酮基吡啶_1(2H)_基)_4_甲基嘧唑-5_ 羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用4-氟基苄胺替代芊胺,與2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基 嘧唑-5-羧酸反應,獲得標題化合物,為無色固體,37%產率: 熔點 280-282°C (甲醇 / 醋酸乙酯);4 NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 8.74 (t5 J = 5.9 Hz? 1H)? 8.56 (d3 J = 8.0 Hz? 1H)? 7.34-7.29 (m5 2H)? 7.12 (t,J = 8·9 Hz,2H),6.22 (dd,J = 8.0, 2·5 Hz,1H),5·75 (d,J = 2.5 Hz, 1H),4.35 (d,J = 5.8 Hz,2H),2.52 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 167.9, 162.0, 161.6, 154.1,150.2, 139.9, 132.6, 128.7, 127.7, 127.2, 123.6, 104.4, 98.0, 43.1,17.5 ; MS (ES+) m/z 360.1 (M+l)· 實例1.7 121202 -80 - 200815420 N-苄基-1(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶_1(2H)_基)_4_甲基·1H-咪唑-5-叛醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4_甲基-1H-咪唑-5-羧酸替 代4-甲基-2-(2-酮基-4-苯基峨咬-1(2H)-基 >塞唾-5-魏酸,與苄胺 反應,獲得標題化合物,為無色固體,59%產率:溶點183-184 °C ; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 11.86 (br s,1H),8.42 (d,J = 8·0 Hz, 1H),7·43-7·26 (m,10H),6.18 (dd,J = 8.0, 2.6 Hz,1H),6.04 (d,J = 2·6 Hz, 1H),5.05 (s,2H),4.61 (d,J = 6.0 Hz,2H),2.65 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) 5 167.4,163.6,163.4,138.8,134.6,132.2,129.5,128.8, 128.7, 128·6, 127.8, 127.8, 127.3, 126.9, 103.5, 98.4, 70.7, 42·7, 11.0 ; MS (ES+) m/z 415.2 (M+l). 實例1.8 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲 基)-1Η-咪唑_5_羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-(爷氧基)-2-酮基叶b唆·1(2Η)_基)-4-曱基-lH-n米唾-5-叛酸替 代4-甲基-2-(2-綱基-4_本基ρ比唆-1(2H)-基)p塞唾-5-叛酸,與3-(胺 基甲基 >比咬反應,獲得標題化合物,為無色固體,63%產 121202 -81 - 200815420 率··熔點 203-204°C ; iH NMR (300 MHz,DMSO-d6) (5 12.70 (br s, 1H),8.58-8.51 (m,2H),8.43 (d,J = 3·9 Hz,1H),8.01 (d,J = 7·8 Hz,1H), 7.70 (d,J = 7.8 Hz,1H),7.50-7.29 (m,6H),6.23 (dd,J = 7.8, 2·6 Hz,1H), 6.07 (d,J = 2.6 Hz,1H),5.16 (s,2H),4·40 (d,J = 6.3 Hz,2H),2.47 (s, 3H); 13 C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 167.2, 162.9, 162.0, 148.8, 147.8, 137.3, 135.9, 135.6, 135.4, 135.1,130.8, 128.5, 128.2, 128.0, 127.4, 123.3, 101.6, 97.5, 70.0, 10.5 ; MS (ES+) m/z 416.3 (M+l)· 實例1.9 N_芊基-2-(4-(芊氧基)-2-酮基吡啶_1(2H)_基)_1,4-二甲基-1H-咪唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-(苄氧基)-2·酮基吡啶-1(2H)·基)-1,4-二甲基-1H_咪唑-5-羧酸 替代4-甲基-2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧酸,與苄 胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,62%產率:熔點 232-233°C ; 4 NMR (300 MHz,CDC13) 5 7.43-7.29 (m,10H),7.19 (d, J = 7·7 Hz,1H),6.17 (t,J = 5.6 Hz,1H),6.09 (dd,J = 7.7, 2·5 Hz,1H), 5.96 (d,J = 2.5 Hz,1H),5.02 (s,2H),4.62 (d, J = 5·6 Hz,2H),3.67 (s, 3H),2.39 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) (5 168.3, 163.3, 160.9, 141.5, 138.0, 137.8, 136.8, 134.7, 128.84, 128.8, 128.6, 127·7, 127.7, 127.6, 123.5, 102.8, 97.8, 70.6, 43.6, 32.7, 15.2 ; MS (ES+) m/z 429.3 (M+l)· 實例1.10 Ν·苄基-2-(4_(爷氧基)-2-酮基吡啶_1(2H)_基)-l,5_二甲基-1H-咪唑 121202 -82- 200815420 -4_缓酿胺[未被式(1)涵蓋〗之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 爷氧基)-2-酮基咕咬-i(2H)-基)-1,5_二曱基-1H-咪吐-4-繞酸 替代4-甲基-2-(2-酮基斗苯基吡啶_i(2H)·基)嘧唑-5-羧酸,與苄 胺反應’獲得標題化合物,為無色固體,76%產率:熔點 19〇.191〇C ; !H NMR (300 MHz? CDC13) 5 7.43-7.29 (m? 10H)? 7.21 (d? J = 7.7 Hz,1H),6·08 (dd,J = 7.7, 2·5 Hz,1H),5.98 (d,J = 2·5 Hz,1H), 5.04 (s,2H),4.56 (d,J = 6·1 Hz,2H),3.39 (s,3H),2.63 (s,3H); 13 C NMR (75 MHz,CDC13) (5 168.3, 163.4, 163.1,138.6, 138.4, 137.1,134.7, 133.5, 129.1,128.8,128.7,128.5,127.8,127·7,127.2,102.7, 97.8, 70.6, 42.7, 30.6, 10.0 ; MS (ES+) m/z 429.3 (M+l). 實例1.11 2-(4-甲氧基-2-嗣基p比咬-1(2H)-基)-4_曱基_N-(〃比咬-3-基甲基塞 唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-曱氧基-2-酮基吡啶-1(2Η)-基)·4-曱基嘧唑-5-羧酸替代4·甲 基-2-(2-_基_4_苯基峨唆-1(2Η)-基)ρ塞唾-5_叛酸,與ρ比咬-3·基甲 胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,58%產率:熔點 200-202°C (二氣曱烷 / 曱醇);4 NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.64 (d, J = 8·1 Hz, 1H),8.60-8.59 (m, 1H),8.52-8.51 (m5 1H),7.51-7.68 (m,1H), 121202 -83 - 200815420 7.29-7.24 (m,1H),6.30 (t,J = 5.8 Ηζ,1Η),6·17 (dd,J = 8.1,2.6 Hz,1H), 5.96 (d,J = 2.6 Hz,1H),4.61 (d,J = 5·8 Hz,2H),3.82 (s,3H),2.67 (s, 3H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) 5 168.4, 162.4, 162.1,153.6, 152.6, 149.2, 149.0, 135.7, 133.7, 131.4, 123.6, 121.8, 103.9, 96·2, 56.0, 41.4, 17.3 ; MS (ES+) m/z 357.2 (M+l). 實例1.12 4-甲基·2·(2·酮基_4-((5_(三氟甲基)吱喊-2-基)甲氧基)p比咬 _1(2H)_基)-N-(>比咬-3-基甲基)口塞嗤-5-叛醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用4-甲基-2-(2·酮基冬((5·(三氟曱基Η喃-2-基)甲氧基)峨啶-1(2H)-基)嘧唑-5-羧酸替代4-甲基-2_(2-酮基-4-苯基吡啶-1(2H)-基)嘍 唑-5-羧酸,與吡啶-3-基甲胺反應,獲得標題化合物,為無 色固體,90%產率:熔點240-242°C (二氯甲烷/甲醇);七NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.69 (d,J = 8.1 Hz,1H),8.60 (s5 1H),8.52 (d,J = 5.8 Hz,1H),7·70 (d,J = 7.7 Hz,1H),7·28-7·26 (m,1H),6.81-6.79 (m, 1H),6_57-6·56 (m,1H),6·38 (br s,1H),6.25-6.18 (m,1H),6.05 (br s,1H), 5.00 (s,2H),4.61 (d,J = 5.8 Hz,2H),2.67 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz, CDC13) ά 166.6, 162.3, 161.7, 153.4, 152.5, 150.5, 149.3, 149.1,135.6, 133.6, 131.8, 123.6, 122.1,112.4, 111.7, 103.7, 97.1,62.1,41.5, 17_3 ; MS (ES+) m/z 491.3 (M+l). 實例1.13 2-(4-(4-氟基苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)_4_甲基(毗啶_3_基 121202 -84- 200815420 甲基)嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-(4-氟基芊氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基>4-甲基嘧唑-5-羧酸 替代4-甲基-2-(2-酮基斗苯基吡啶-1(2H)-基)嘧唑_5_羧酸,與吡 啶-3-基甲胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,52%產率: 熔點 231-233°C (二氣曱烷 / 甲醇);iH NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8.83 (t,J = 5·6 Hz,1H),8.60 (d,J = 8.1 Hz,1H),8.50 (s,1H),8.43 (d, J = 4·2 Hz,1H),7.69 (d,J = 7·9 Hz,1H),7,51-7.47 (m,2H),7.37-7.29 (m, 1H),7.22 (t,J = 8·8 Hz,2H),6.41-6.35 (m,1H),6.23 (s,1H),5.13 (s,2H) 4·40 (d,J = 4·2 Hz,2H),2.53 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) δ 167.4,164.1,162.0,161.6,160.9,154.0,150.6,149.3,148.5,135.6, 132.1,131.0, 130.9, 123.9, 116.0, 115.7, 104.4, 97.5, 70.1,42·2, 17·5 ; MS (ES+) m/z 451.3 (M+l). 實例1.14 N-(4-氟基爷基)-2-(4-(4-氣基爷氧基)-2_嗣基v比咬-1(2H)-基)-4-甲 基嘧唑-5_羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-(4-氟基卞乳基)-2-綱基ρ比唆-1(2H)-基)·4-曱基遠嗤-5-緩酸 替代4·曱基-2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧酸,與(4- 121202 -85- 200815420 氟苯基)甲胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,34%產 率:熔點249-251°C (己烷/醋酸乙酯);4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.78 (t,J = 5·9 Hz,1H),8.60 (d5 J = 8.1 Hz,1H),7.51-7.47 (m,2H),7.34-7.29 (m,2H),7.25-7.08 (m,4H),6.37 (dd,J = 8.1,2.7 Hz, 1H),6·23 (d,J = 2·7 Hz,1H),5.14 (s,2H),4.35 (d,J = 5·9 Hz,2H),2.53 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 167.4,164.1,163.2, 161.9, 160.9, 153.9, 150.4, 136.1,132.1,131.0, 130.9, 129.8, 123.6, 116.0, 115.7, 104·3, 97·5, 70.1,42.4, 17.5 ; MS (ES+) m/z 468.3 (M+l)· 實例1.15 N-(3-氟基苄基)-2-(4-羥基_2-酮基吡啶-1(2H)_基)-4-甲基毺唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4_甲基嘧唑-5-羧酸替代4-曱基 -2-(2_酮基-4_苯基吡啶-1(2H)-基)嘧唑-5-羧酸,與(3_氟苯基)甲 胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,44%產率:熔點 250-252°C (醋酸乙酯 / 己烷);iH NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 11.50 (br s,1H),8.78 (t,J = 6.0 Hz,1H),8.59 (d,J = 8·0 Hz,1H), 7.39-7.30 (m,1H),7.13-7.00 (m,3H),6.26 (dd,J = 8·0, 2·5 Hz,1H),5.82 (d,J = 2·5 Hz,1H),4.39 (d,J = 5.9 Hz, 2H),2.53 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 167.9, 164.2, 162.1,161.6, 154.2, 142·9, 142.8, 132·6, 130.7, 123·7, 123·4, 114·5, 114.1,104.4, 98·0, 42.6, 17·5 ; MS (ES+) m/z : 121202 •86- 200815420 360.2 (M+l). 實例1.16 N_(環丙基甲基)_2-(4-經基_2·酮基吡啶_1(2H)_基)_4-甲基巉唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4_羥基_2_酮基吡啶-i(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸替代4-曱基 -2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧酸,與環丙基甲胺反 應,獲得標題化合物,為無色固體,76%產率:熔點240-242 °C (醋酸乙酯 / 己烷);iH NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 11.56 (br s, 1H),8.58 (d,J = 8.0 Hz,1H),8·26 (t,J = 5.6 Hz,1H),6·25 (dd,J = 8.0, 2.5 Hz,1H),5.81 (d,J = 2·5 Hz,1H),3.05 (m,2H),2.51 (s,3H),1·05·0·92 (m,1H),0.43-0.36 (m,2H),0.20-0.15 (m,2H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 167.9, 161.8, 161.6, 153.9, 149.7, 132.6, 124.0, 104.3, 98·0, 43.9, 17.4, 11.4, 3.7 ; MS (ES+) m/z : 306.2 (M+l). 實例1.17 N-(2-環丙基乙基)-2-(4-經基-2-酮基吡啶-1(211)_基)-4-甲基毺唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例中1所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑·5·羧酸替代4-甲基 -2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(2Η)-基)Ρ塞唑-5-羧酸,與2-環丙基乙胺 121202 -87- 200815420 反應’獲得標題化合物,為無色固體,64。/。產率:熔點234-236 °C (醋酸乙酯 / 己烷);4 NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 11.47 (s, 1H),8·58 (d,J = 8.0 Hz,1H),8.16 (t,J = 5·6 Hz,1H),6.25 (dd,J = 8.0, 2.6 Hz, 1H),5.81 (d,J = 2.5 Hz,1H),3·26·3·20 (m,2H),2.50 (s,3H), 1.40-1.34 (m,2H),0.76-0.59 (m,1H),0.39-0.33 (m,2H),0.03-0.01 (m, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 167.8, 161.8, 161.6, 153.9, 149.4, 132.6, 124.2, 104.3, 98.0, 39.9, 34.4, 17_4, 9.0, 4.6 ; MS (ES+) m/z 320.2 (M+l). 實例1.18 N-(4_氟基苯乙基)-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4_羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧酸替代4-甲基 -2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(2H)-基)嘧唑-5-羧酸,與2-(4-氟苯基) 乙胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,69%產率:熔 點 225-227°C (醋酸乙酯 / 己烷);1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 11.47 (s,1H),8.57 (d,J = 8·0 Hz,1H),8.23 (t,J = 5·5 Hz,1H),7·25·7·18 (m,2H),7.12-7.04 (m,2H),6.25 (dd,J = 8·0, 2·6 Hz,1H),5.81 (d,J = 2·5 Hz,1H),3.42-3.35 (m,2H),2·78 (t5 J = 7·2 Hz,2H),2.50 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 167.8, 161.9, 161.6, 159.6,154.1,149.6, 136.0, 132.6, 130.9, 124.0, 115.5, 104.3, 98.0, 41.2, 34.5, 17.3 ; MS (ES+) 121202 -88- 200815420 m/z 374.2 (M+l). 實例1.19 Ν-(3,4·二氟芊基)-2-(4_羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘍唑 羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-經基基p比咬-i(2H)-基)-4-甲基p塞嗤-5-緩酸替代4-甲基 -2·(2-酮基-4-苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧酸,與(3,4-二氟苯基) 甲胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,88%產率:熔 點 294-296°C (醋酸乙酯 / 己烷);1H NMR (300 MHz,DMSO_d6) 5 11.50 (br s,1H),8·77 (t,J = 5·8 Hz,1H),8·59 (d5 J = 8.0 Hz,1H), 7.40-7.28 (m,2H),7.15-7.10 (m,1H),6.26 (dd,J = 8.0, 2·6 Hz,1H),5.82 (d,J = 2.6 Hz,1H),4.35 (d,J = 5·8 Hz,2H),2.53 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 167.9, 162.1,161.6, 154.2, 150.5, 137.7, 132·6, 124.5, 123.3, 117.8, 117.6, 116·8, 116.6, 104.4, 98.0, 42.2, 17.5 ; MS (ES+) m/z 378.2 (M+l). 實例1.20 2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N十比啶-4-基甲基)嘧唑 -5-叛酿胺之合成
0 u 按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-經基基p比咬基)-4-甲基遠吐-5-叛酸替代4-曱基 121202 -89- 200815420 -2-(2-酮基-4-苯基被唆-1(2H)-基)p塞嗤-5-竣酸,與峨唆-4-基甲胺 反應,獲得標題化合物,為無色固體,46%產率··溶點275-278 。(:(二氣甲烷/ 甲醇);iHNMR (300 MHz,DMSO-d6) 6 11.59 (br s, 1H),8.88-8.78 (m,1H),8.58 (t,J = 8·9 Hz,1H),8.47-8.44 (m,2H), 7.26-7.23 (m,2H),6.27-6.22 (m,1H),5.85-5.80 (m,1H),4.44-4.30 (m, 2H),2.56 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz,DMSO-d6) δ 167.9, 162.2, 161.6, 154.2, 150.6, 149.9, 148.8, 132.6, 123.2, 122·6, 104.4, 98·0, 42·2, 17.5 ; MS (ES+) m/z 343.2 (M+l).
實例1.21 2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡畊-2_基)甲 基)嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-經基基峨唆-1(2H)-基)-4-甲基p塞嗤-5-叛酸替代4-曱基 -2-(2-嗣基-4_苯基π比σ定_1(211)-基 >塞唆-5-致酸,與(5-甲基吨_ -2· 基)甲胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,14%產率: !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s5 1Η)? 8.80 (t? J = 5.2 Hz5 1H), 8.59 (d,J = 7·8 Hz,1H),8.44 (s,2H),6.26 (d,J = 7·8 Hz,1H),5.81 (s, 1H),4.47 (d,J =: 5.2 Hz,2H),2.52 (s,3H),2.43 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 358.1 (M+l). 實例1.22 2_(4-羥基_2-酮基吡啶_i(2H)_基)-4·甲基-N中号唑-2·基甲基)嘧唑 -5-叛酿胺之合成 121202 -90- 200815420
按照如實例丨中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2_(4_經基基p比u定-1(2H)-基)-4-甲基p塞嗤-5-紱酸替代4-曱基 -2-(2-酮基斗苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧酸,與呤唑-2-基甲胺 反應,獲得標題化合物,為無色固體,25%產率·· 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 11.51 (s,1Η),8.84 (t,J = 5.7 Ηζ,1Η),8.59 (d,J = 8.0 Hz,1H),8·02 (s,1H),7·12 (s,1H),6.26 (dd,J = 8.0, 2.5 Hz,1H),5.82 (d, J = 2·5 Hz,1H),4.48 (d,J = 5·7 Hz,2H),2.53 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 333.2 (M+l). 實例1.23 5-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)·基)_3_甲基·Ν_(吡啶-3_基甲基) 嘍吩-2_羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 5-(4-(爷氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3•甲基嘧吩-2-羧酸替代4· 甲基-2-(2-酮基-4-苯基外t*淀-1(211)-基 >塞嗤-5-叛酸,與3-(胺基甲 基 >比啶反應,獲得標題化合物,為無色固體,39%產率: 熔點 165-167°C ; NMR (300 MHz,CDC13)占 8·61 (d,J = 1·5 Hz, 1H),8.54 (dd,J = 4.7, 1.5 Hz,1H),7·71 (dt,J = 7.8, 1.5 Hz,1H),7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7·43-7·27 (m,6H),6·85 (s,1H),6.30 (t,J = 5·8 Hz,1H), 6.15 (dd,J = 7.89, 2·7 Hz,1H),6·06 (d,J = 2·7 Hz,1H),5.04 (s,2H),4.61 (d? J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 121202 -91 - 200815420 166.2, 162.6, 160.9, 138.8, 137·5, 135·4, 135.0, 128.5, 128.2, 128.0, 126.9, 120.5, 102.6, 97.3, 70.0, 15.5 ; MS (ES+) m/z 432·2 (Μ+1). 實例· 1.24 Ν-苄基-2-(4-(4-氟基苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2Η)-基)-4-曱基ρ塞唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序,僅按需要施行改變,使用4-曱基-2-(2-酮基-4-(4-(三氟甲基)宇氧基)说啶_1(211)_基 >塞唑-5-羧酸替代4-甲基-2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(2H)-基)噻唑-5-羧酸, 與卞胺反應’獲得標題化合物,為無色固體,8%產率:溶 點 243-245°C ; 4 NMR (300 MHz,CDC13) 5 8·7 (d,J = 8.1 Hz,1H), 7·59·7·06 (m,9H),6.23-6.05 (m,3H),5.28 (s,2H),4.60 (d,J = 5·4 Hz, 2H),2.68 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz,CDC13) δ 192.8, 167.2, 162.3, 162.2, 153.5, 152.1,137.7, 131.7, 130.4, 129.9, 129.7, 128.9, 127.9, 127.7, 122.4, 116·0, 115.7, 104.0, 97.4, 70.1,44.1,17·3 ; MS (ES+) m/z 450.3 (M+l). 實例2 N-苄基-2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶·1(2Η)·基)-4-甲基嘧唑-5-羧醯 胺之合成
在0°C下,於4-甲基·2-(4-(芊氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)·基)嘧唑 -5·羧酸(0.10克,0.29毫莫耳)與4-甲基嗎福啉(〇·〇32毫升,0.29 121202 -92- 200815420 毫莫耳)在無水二氯甲烷(6毫升)中之、玄、冷 丌J T之/合液内,逐滴添加氯 甲酸異丁醋(〇·〇44毫升,〇·34毫莫耳)。於環境溫度下攪拌2 小時後Μ吏反應混合物冷卻至〇。。,並逐滴添加苄胺_2 毫升,0·29毫莫耳)。於環境溫度下持續攪拌以小時,然後, 將反應混合物以醋酸乙酯(30毫升)稀釋,並以飽和碳酸氫 鈉水溶液(10毫升)與鹽水(10毫升)洗滌。使有機層以無水硫 酸鈉脫水乾燥,過濾,及在真空中濃縮。將殘留物以醋酸 乙酯/二氯甲烷1/1之混合物(10毫升)研製,而得標題化合 物,為白色固體(0.055克,44%) ·•熔點219-220°C (醋酸乙酯/ 二氯甲烷);iH NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.67 (d,J = 8·1 Hz,1H), 7.47-7.15 (m,10H),6.22 (dd,J = 8.1,2.6 Hz,1H),6.14 (t,J = 5.6 Hz,1H), 6.05 (d,J = 2·6 Hz,1H),5.03 (s,2H),4.58 (d5 J = 5·6 Hz,2H),2.68 (s, 3H),· 13C NMR (75 MHz,CDC13) (M67.4, 162.3, 162.0, 153.5, 152.2, 137.8,134.6,131.6,128.9,128.8,127.9,127.8,127.7,122.4,104.1,97.4, 70.8, 44.1,17.3 ; (ES+) m/z 432.2 (M+l). 實例3 2-(4-胺基-2-酮基吡啶基)-N-苄基斗甲基嘧唑-5_羧醯胺 之合成
〇 於N-苄基-2-溴基-4_甲基嘧唑-5-羧醯胺(1.58克,5.00毫莫 耳)、4-胺基吡啶_2(ih)_酮(0.72克,6.50毫莫耳)、碳酸鉀(2.00 克’ 14·40毫莫耳)及8_羥基喹啉(0·08克,〇·50毫莫耳)在二甲 亞颯(30毫升)中之經脫氣溶液内,添加碘化銅⑴(〇·ι〇克, 121202 -93- 200815420 0.50毫莫耳)。將反應混合物於75-8〇〇c下加熱16小時,然後 冷卻至環境溫度。將水(3〇〇毫升)添加至混合物中,並使粗 產物沉澱,且藉過濾收集。使粗產物接受管柱層析,而得 標題化合物,為白色固體(〇·84克,49%):熔點171-172°C ; 4 NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8.68 (t,J = 5·7 Hz,1H),8.40 (d,J = 7·8 Hz,1H),7.32-7.19 (m,5H),6·80 (s,2H),6.07 (dd,J = 7.8, 1.8, Hz,1H), 5.38 (d,J = 1.8 Hz,1H),4.37 (d,J = 5·7 Hz,2H),2.50 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 162.2, 160.8, 157.7, 154.6,150.0, 140.0, 131·5, 128.7, 127.7, 127.1,122.9, 103.4, 90.5, 43.0, 17·5 ; MS (ES+) m/z 341·2 (M+l). 實例3.1 N_芊基冰甲基_2-(3-甲基-2-酮基吡畊-1(2H)-基)遠唑-5·羧醯胺 [未被式(I)涵蓋]之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用3-甲基吡畊-2(1H)-酮替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮,與N-苄基-2-溴基 -4-甲基嘧唑-5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為白色固體, 5% 產率:熔點 186-187°C ; 1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.44 (s,1H), 7.45-7.25 (m,6H),6.12 (s,1H),4·59 (d,J = 5.7 Hz,2H),2.69 (s,3H),2.55 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) 5 161.6, 159.2, 153·4, 152.4, 152.0, 137.5, 128·8, 127.9, 127.8, 124.5, 123.5, 119.3, 44·2, 20.8, 17.3 ; MS (ES+) m/z 341.2 (M+l). -94- 121202 200815420 實例3.2 N斗基_2_(5_(爷氧基)_2屬基峨咬-φΗ)·基)冰甲基〃塞嗤_5_叛醯 胺之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 5·(卞氧基风啶·2(1Η)-酮替代4·胺基吡啶_2(1Η)-酮,與Ν-芊基-2->臭基-4-曱基ρ塞唾_5_羧醯胺反應,獲得標題化合物,為白色 固體 ’ 32〇/〇產率:熔點 166-167°C ; 4 NMR (300 MHz,CDC13) 5 8·36 (d,J = 2.7 Hz,1H),7·48·7·22 (m,11H),6.61 (d,J = 9.9 Hz,1H), 6.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H)? 4.98 (s? 2H)? 4.56 (d? J = 5.4 Hz5 2H)5 2.70 (s5 3H) ’ 13C NMR (75 MHz,CDC13) δ 162.2, 158.7, 153.3, 152.1,143.3, 137.8, 136.1,135.5, 128.7, 128.6, 127.9, 127.8, 127.6, 121.7, 112.0, 71.3, 44.0, 17.3 ; MS (ES+) m/z 432.2 (M+l). 實例3.3 N_爷基_2-(5-氣基-2_酮基吡啶-1(2H)基)冬甲基嘧唑各羧醯胺 之合成
按^如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用5-氣基士基吡啶替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮,與N-芊基-2-溴基 -4-甲基遠嗤_5_羧醯胺反應,獲得標題化合物,為白色固體, 121202 -95- 200815420 39% 產率:熔點 173-174°C ; 1H NMR (300 MHz,CDC13) (5 8.79 (d,J =2·4 Hz,1H),7.36-7.23 (m,6H),6.61 (d,J = 9.9 Hz,1H),6.43 (s,1H), 4.55 (d5 J = 5.4 Hz, 2H)5 2.66 (s5 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 161.9, 158.8, 152.4, 152.0, 141.0, 131.7, 128.7, 128.5, 127.8, 127.6, 123.8, 121.9, 115.5, 44.1,17.2 ; MS (ES+) m/z 360.1 (M+l),362.1 (M+l). 實例3.4 N-苄基-4-甲基-2-(2_酮基_5·(三氟甲基㈣啶-1(2H)_基)禮唑-5-羧 醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用2_ 羥基-5-(三氟甲基)p比啶替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮,與N-爷基-2-溴基-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為白色 固體,60%產率:熔點 148-149°C ; 4 NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.19 (br s,1H),7·53 (dd,J = 9·6, 2·7 Hz,1H),7.37-7.25 (m,5H),6.78 (d,J = 9_6 Hz,1H),6.27 (t,J = 5·7 Hz,1H),4.58 (d,J = 5.7 Hz, 2H),2.69 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) 6 161.7, 159.6, 152.4, 151.9, 137.6, 135.2, 131.1,128.8, 127.9, 124.6, 124.5, 122.1,121.1,111.8, 44.2, 17.2 ; MS (ES+) m/z 394.2 (M+l). 實例3.5 N-苄基-4·甲基-2_(2-酮基_3-(三氟甲基㈣啶_1(211)_基)遠唑·5·羧 醯胺之合成 121202 •96- 200815420
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用2_ 經基-3-(三氟曱基 >比啶替代4_胺基吡啶_2(m)_酮,與N_芊基_2_ 溴基斗甲基嘍唑-5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為白色 固體,37% 產率:熔點 203_204°C ; 1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 9·01 (d,J = 7·2 Hz,1H),7.87 (d,J = 7·2 Hz,1H),7.36-7.23 (m,5H), 6.53 (t,J = 7.2 Hz,1H),6_l〇 (s,ih),4·57 (d5 J = 5·4 Hz,2H),2.69 (s, 3H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) 5 161.7, 156.6, 152.2, 152.1,139·3, 139.2, 137.4, 135.1,128.9, 128.8, 127.8, 123.8, 121.9, 106.0, 44.2, 17.2 ; MS (ES+) m/z 394.2 (M+l). 實例3.6 N-爷基-4_甲基_2_(2-酮基-4-(三氟甲基)峨啶基)達唑-5-羧 醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用2-經基-4-(三氟甲基),比啶替代4-胺基吡啶_2(ih)_酮,與N-苄基-2-漠基-4-甲基嘍唑_5_羧醯胺反應,獲得標題化合物,為白色 固體,9% 產率:熔點 197-198°C ; 4 NMR (300 MHz,CDC13) 5 8·93 (d, J = 7.8 Hz,1H),7·39-7·25 (m, 5H),7.00 (d,J = 0.6 Hz,1H), 6.57-6.54 (m,1H),6.17 (s,1H),4.59 (d,J = 5·7 Hz,2H),2·70 (s,3H); 121202 -97- 200815420 13C NMR (75 MHz,CDC13) 5 161.7, 159.3, 152.4, 141.0, 137.5, 133.1, 128.8, 127.9, 127·8, 124·1,119.1,103.0, 44.2, 17.3 ; MS (ES+) m/z 394.2 (M+l). 實例3.7 N-爷基_2-(3-(节氧基)_2_嗣基吡啶_1(2H)_基)_4-甲基嘧唑_5-羧醯 胺之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 3_(爷氧基Μ啶-2-醇替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮,與N-苄基-2-溴 基_冬甲基噻唑_5_羧醯胺反應,獲得標題化合物,為白色固 體 ’ 7% 產率··熔點 198_2〇rc ; iHNMRpOOMHz’CDCld^SM (dd,J = 6.0, 3.0 Hz,1H),7.46-7.29 (m,10H),6.73 (d,J = 6·0 Hz,1H),6·32 (t,J = 6_0 Hz,1H),6·13 (br,1H),5.15 (s5 2H),4.61 (d,J = 6.0 Hz,2H), 2.71 (s5 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) ά 187.9, 162.1, 152.1, 148.9, 137·7, 135.5, 128.8, 128.7, 128.3, 127.8, 127.7, 127.3, 122.9, 114.8, 106.7, 106.7, 96·8, 71·1,44·1,17.3 ; MS (ES+) m/z 432·2 (M+l)· 實例3.8 Ν-卞基·2_(5-(苄氧基)小鲷基異喹啉_2(1Η)-基)冬甲基嘧唑_5_羧 酿胺之合成
121202 -98- 200815420 按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 5-(字氧基)異4:淋_1(2H)_酮替代4-胺基P比咬-2(1H)-酮,與N-苄基 -2-漠基-4-甲基嘧唑_5_羧醯胺反應,獲得標題化合物,為白 色固體,2% 產率··熔點 225_226cc ; 1 η NMR (300 MHz,CD3 OD) 5 7.77 (d,J = 6.0 Hz, 1H),7.41-7.25 (m,11H),7.10-7.08 (m,2H),6·99 (d, J = 9.0 Hz,1H),4.55 (s,2H),4·50 (s,2H),2.57 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 6 162.0, 159.6, 153.5, 151.3, 136.7, 135.0, 128.3, 127.2, 126.8, 126.7, 126.6, 126.4, 125.6, 125·4, 125.3, 125.2, 124.2, 115.5, 114.3, 99.9, 41.7, 31· 1,14·1 ; MS (ES+) m/z 482.3 (M+l). 實例3.9 N_爷基-2-(6-(爷氧基)_2•酮基喳啉_1(2H)_基)-4-甲基嘧唑-5_羧醯 胺之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 6-(爷氧基啉-l(2H)_酮替代4-胺基吡啶·2(1Η)_酮,與N-苄基-2-漠基-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為白色 固體,3%產率:熔點213-216。〇 ; iH NMR (300 MHz,CD3OD) 5 7.85 (d,J = 12·〇 Hz,1H),7.41-7.23 (m,11H),7·11 (d,J = 3.0 Hz),1H), 7.08 (d,J = 3.0 Hz,1H),7.02 (d,J = 3·0 Hz,1H),6.58 (d,J = 9.0 Hz,1H), 4.55 (s,2H),4.51 (s,2H),2.57 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 161.4,159.7,154.4,151.9,139.6,138.8,137.9,135.8,132.1,129.9, 121202 -99- 200815420 129.2, 128.3, 128.2, 127.2, 126.8, 121.9, 119.9, 119.7, 116.1, 111.4, 42.8 34.5, 16.8 ; MS (ES+) m/z 482.3 (M+l). 實例3.10 =基-4-甲基_2_(2_酮基吡啶-1(211)-基)τι塞唑_5_羧醯胺之合成
〇 按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (吡啶-2(1H)__替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮,與N·苄基-2·溴基-4_ 甲基違嗤-5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體, 48%產率:熔點18(Μ8π:(己烷/醋酸乙酯);lHNMR(3〇〇MHz, CDC13) 5 8·83 (t,J = 5.9 Hz,1H),8·71 (dd,J = 7·3,1·7 Hz,1H), 7.65-7.59 (m,1H),7.37-7.18 (m,5H),6.74 (d,J = 9.3 Hz,1H),6.60-6.55 (m,1H),4.39 (d,J = 5·9 Hz,2H),2_56 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) 6 167.9,162.0,161.6,154.1,150.2,139.9,132.6,128.7,127.7, 127.2, 123.6, 104.4, 98.0, 43.1,17.5 ; (ES+) m/z 326.1 (M+l)· l 實例3.11 N-(4-氟基苄基)_4_甲基-2-(2-酮基吡啶-1(2H)-基),塞唑-5-羧醯胺 之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 吡啶_2(1H>酮替代4-胺基吡啶·2(1Η>酮,與2·溴-N-(4-氟基苄 基)-4-甲基嘧唑_5_羧醯胺替代N·芊基-2-溴基斗甲基嘧唑-5·羧 121202 -100- 200815420 醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,45°/。產率:熔 點 170-172°C (己烷 / 醋酸乙酯);1 η NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.80-8.77 (m,1H)5 7.47-7.42 (m,1H),7.34-7.28 (m,2H),7.03 (t,J = 8.6 Hz,2H),6.75 (d,J = 9.4 Hz,1H),6·44 (d,J = 6.9 Hz,1H),6.06 (t,J = 5.6 Hz,1H),4.56 (d,J = 5.6 Hz,2H),2.70 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz, CDC13) 5 163.9,162.1,160.6, 153.2, 152.5, 139.9, 133.5, 131.2, 129.6, 129.5,122.9,121.3,115.8,115.5,107.8, 43.4,17.3 ; (ES+) m/z 344.2 (M+l). 實例3.12 2_(4_(苄氧基)-2-酮基吡啶_i(2H)-基)-N-(4-氟基芊基)-4-甲基嘧唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4-(芊氧基 >比啶_2(1H)-酮替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮,與2-漠-N-(4-氟基苄基)-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺替代N-芊基-2-溴基-4-曱基噻 嗅-5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,92%產率: 熔點 223-225°C (己烷 / 醋酸乙酯);1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.67 (t,J = 8·1 Hz,1H),7.38-7.35 (m,5H),7.32-7.27 (m,2H),7.01 (t,J = 8.6 Hz,2H),6_23 (dd,J = 8.1,2·3 Hz,1H),6.11 (t,J = 5.5 Hz,1H),6·06 (d,J = 2·3 Hz,1H),5·03 (s5 2H),4.54 (d,J = 5.5 Hz,2H),2.67 (s,3H); 13C NMR (75 MHz,CDC13) (M67.4, 163.9, 162·2, 160.6, 153.5, 152.3, 134.5, 133.6, 131.5, 129.6, 128.8, 128.7, 127.7, 122.1,115.8, 104.1,97.3, 121202 • 101 - 200815420 70.8, 43.3, 17.3 ; (ES+) m/z 450.2 (M+l). 實例3.13 Ν·爷基-4-甲基-2-(2-酮基-4_(苯胺甲醯基)峨咬-i(2H)-基)禮唾_5_ 羧醯胺之合成
( (
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用2-羥基-N-苯基異菸鹼醯胺替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮,與基 -2-溴基-4-甲基噻唑-5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為無 色固體,20%產率:熔點243·245π (己烷/醋酸乙酯);1hnmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s5 1Η)5 8.88 (t5 J = 5.8 Hz, 1H)? 8.83 (d5 J =7.6 Hz,1H),7·72 (d,J = 7·6 Hz,2H),7.36-7.19 (m,8H),7.10 (t,J = 7.3 Hz,1H),6.98 (dd,J = 7.6, 1.8 Hz,1H),4.40 (d,J = 5·8 Hz,2H),2.59 (s, 3H),13CNMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 163.0, 161.7, 160.2, 153.5, 150.7, 139.8, 132.0, 129.1,128.7, 127.7, 127.2, 124.7, 124.6, 123.6, 121.0, 119.5, 107.0, 106.1,43.2, 17.5 ; (ES+) m/z 445.1 (M+l). 實例3.14 Ν·下基-4·甲基_2分酮基各(苯胺甲醯基㈣啶_1(2印_基 >塞唑_5_ 鼓醯胺之合成
按照如f你丨1 ^ 貝列j中所逃之程序,僅按需要施行改變,使用2_ 酮基笨其!。_尸 土 H一虱吡啶_3_羧醯胺替代4-胺基吡啶-2(1H)- 121202 200815420 酉同,與N-宇基-2-漠基-4-甲基ρ塞嗤-5-緩醢胺反應,獲得標題 化合物,為無色固體,15%產率:熔點225-227°C (己烷/醋酸 乙酯);β NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 13.14 (s,1H),8.64-8.55 (m, 2Η),8·18 (dd,J = 6·6, 2·1 Ηζ,1Η),7.58-7.47 (m,5Η),7.32-7.26 (m,4Η), 7·24-7·17 (m,1H),6.75-6.70 (m,1H),4.37 (d,J = 5.9 Hz,2H),2.44 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 162.0, 16L8, 156.0, 151.4, 146.0, 145.7, 140.2, 140.0, 129.7, 129.5, 128.7, 127.6, 127.2, 127.2, 120.1,118.4, 107.8, 43.1,17.4 ; (ES+) m/z 445.1 (M+l). 實例3.15 N-节基-4-甲基·2_(2-酮基_5_(苯胺甲酿基)p比咬-i(2H)·基)p塞嗤·5_ 羧醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用6— 酮基-Ν-苯基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺替代4-胺基吡啶-2(1Η)-酮,與Ν-苄基-2-溴基-4-曱基嘧唑-5-羧醯胺反應,獲得標題 化合物,為無色固體,31%產率:熔點223-225°C (己烷/醋酸 乙酯);1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 10.39 (s5 1H),9.40 (d,J = 2.5 Hz,1H),8.89 (t,J = 5.9 Hz,1H),8.14 (dd,J = 9.6, 2·5 Hz,1H),7.70-7.68 (m,2H),7.36-7.28 (m,6H),7.26-7.18 (m,1H),7.11-7.07 (m5 1H),6.86 (d, J = 9.6 Hz,1H),4.41 (d,J = 5·9 Hz,2H),2.61 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 162.4, 161.6, 160.1,153.5, 150.5, 139.7, 139.3, 139.1, 134.0, 129.1,128.7, 127·7, 127.3, 125.3, 124.4, 121.0, 120.2, 116.2, 43.2, 121202 -103- 200815420 17.5 ; (ES+) m/z 445.1 (M+l). 實例3·16 4-甲基-2-(2-酮基吡啶-1(2H)_基)養⑽啶·3·基甲基)遠唑各羧醯 胺之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 外匕唆-2(1H)-酮替代4_胺基吡啶々(IK)-酮,與2-溴基-4·甲基·Ν·(峨 唆-3-基甲基 >塞嗤-5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為無色 固體,21%產率:熔點218-220°C (醋酸乙酯/己烷);iHNMRpOO MHz,DMSO_d6) 5 8.87 (t,J = 5.6 Hz,1H),8·71 (dd,】=7.3, 1·3 Hz,1H), 8·56-8·43 (m,2H),7.71 (d,J = 7·3 Hz,1H),7.68-7.59 (m,1H),7·38 (br s, 1H),6.74 (d,J = 9.2 Hz,1H),6.60-6.55 (m,1H),4.42 (d,J = 5.7 Hz,2H), 2.56 (s,3H); 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 161.9,160.2,153.8, 150.8, 149.3, 148.4, 141.4, 135.5, 131.5, 124.2, 120.9, 108.7, 41.0, 17.5 ; MS (ES+) m/z 327.2 (M+l). 實例3.17 2-(4-(节氧基)-2-酮基吡啶_1(2H)_基)_N-(3,4-二氟苄基)·4-甲基嘧 唑_5_羧醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 Μ宇氧基)吡啶-2(1Η)-酮替代4-胺基吡啶-2(1Η)-酮,與2-溴 -Ν-(3,4-二氟芊基)_4_甲基嘧唑_5•羧醯胺反應,獲得標題化合 121202 -104- 200815420 物,為無色固體,85%產率:熔點225-227°C (醋酸乙酯/己烷); 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.67 (d5 J = 7.9 Hz5 1H)5 7.43-7.35 (m? 5H),7.17-7.05 (m,3H),6.35-6.19 (m,2H),6.05 (s,1H),5.03 (s,2H),4.52 (s,2H),2.67 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz,CDC13) 6 167.4, 162.3, 162.0, 153.5, 152.6, 152.1,151.5, 148.8, 135.0, 134.5, 131.5, 128.8, 127.7, 123.7, 121.8, 117.6, 116.9, 104.1,97_3, 70.8, 42.9, 17.3 ; MS (ES+) m/z 468.3 (M+l). 實例3.18 Ν·苄基-4_甲基_2-(2_酮基冰(苯氧基甲基 >比啶-1(2H)·基),塞唑_5· 羧醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4-(苄氧基 >比啶-2(1Η)-嗣替代4-胺基吡啶·2(1Η)_酮,與Ν-苄基-2-溴基_4_甲基噻唑羧醯胺反應,獲得標題化合物,為無色 固體,12% 產率:熔點 175-177°C (甲醇);β NMR (300 ΜΗζ, CDC13) δ 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 7H), 7.01-6.91 (m? 3H)? 6.83-6.82 (m,1H),6.48 (dd,J = 7.6, 1.8 Hz,1H),6.10 (t,J = 5·3 Hz,1H), 4.96 (s,2H),4.59 (d,J = 5.6 Hz,2H),2.70 (m,3H) ; 13 C NMR (75 MHz, CDC13) (5 162.0,160.3, 157.7,153.2, 152.3, 150.8,137.6,131.2, 129.7, 128.8, 127.9, 127.7, 123.1,121.7, 117.2, 114·7, 106.3, 67.3, 44.1,17·3 ; MS (ES+) m/z 432.3 (M+l). 實例3.19 Ν·苄基-5-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-曱基吱喃-2-羧醯 121202 -105- 200815420 胺之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4- (爷氧基㈣啶_2(1H)-酮替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮,與N-苄基-5-溴基-3-甲基呋喃_2_羧醯胺替代N-苄基-2-溴基冰甲基p塞唑-5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,22%產率: 熔點 191_192°C ; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) (5 8.92 (t,J = 6·2 Hz, 1H),8.23 (d,J = 7·9 Hz,1H),7.49-7.20 (m,10H),6.78 (s,1H),6.25 (dd,J =7·9, 2·7 Hz,1H),6.06 (d,J = 2.7 Hz,1H),5.15 (s,2H),4.43 (d,J = 6.2 Hz,2H),2.33 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) (5 166.4, 160.7, 158·3, 143.7, 139.6, 137·1,135.4, 134.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.0, 127.2, 126·7, 105·6, 101.8, 97.6, 69.9, 41.5, 11.0 ; MS (ES+) m/z 415.3 (M+l)· 實例3.20 5- (4-(苄氧基)-2-酮基吡啶基)各甲基嘧吩-2-羧酸乙酯之 合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4-(芊氧基 >比啶·2(1Η)_酮替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮,與5-漠基-3-甲基嘧吩-2·羧酸乙酯替代N-芊基-2-溴基-4·甲基噻唑·5_羧醯 胺反應’獲得標題化合物,為無色固體,26%產率:1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.55 (d5 J = 7.8 Hz, 1H)5 7.44-7.36 (m5 5H), 6.87 (s5 1H),6.13 (dd,J = 7·8, 2·7 Hz,1H),6.07 (d,J = 2·7 Hz,1H),5.04 (s,2H), 121202 -106- 200815420 4.32 (q,J = 7.1 Hz,2H),2.55 (s,3H),1.36 (t,J = 7.1 Hz,3H) ; MS (ES+) m/z 370.2 (M+l). 實例3.21 5-(4-(爷氧基)_2-酮基吡啶-1(2H>基)_N_(4氟基芊基)_3_甲基嘧吩 -2-羧醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4 (+氧基)峨唆-2(1Η)-_替代4-胺基p比咬-2(1H)-酮,與5-漠-N-(4_ 氟基苄基)-3-甲基嘧吩_2_羧醯胺替代N_苄基1溴基冰甲基嘧 峻-5-竣醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,28%產率: 熔點 175-177°C ; 4 NMR (300 MHz,CDC13) 6 7·55 (d,J = 7.8 Hz, 1H),7·43-7·36 (m,5H),7·31 (dd,J = 8·5, 5.6 Hz,2H),7.02 (dd,J = 8·5, 8.5 Hz,2H),6·84 (s,1H),6.20 (t,J = 5.4 Hz,1H),6.14 (dd,J = 7.8, 2.4 Hz,1H),6.05 (d5 J = 2·4 Hz,1H),5.03 (s,2H),4.54 (d,J = 5·4 Hz,2H), 2.53 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz,CDC13) 5 166.8, 162.9, 162.2, 139.8, 139.7, 134.7, 134.4, 133.8 (Jc-F= 3.3 Hz),129.5 (JC_F= 8.1 Hz),128.8, 127.8, 126.8, 121.9, 115.6 (JC_F= 21.4 Hz),103.4, 98.1,70.6, 43.2, 15.9 ; MS (ES+) m/z 449.3 (M+l). 實例3.22 5-(4_(苄氧基>2-酮基吡啶_1(2H)_基)-N-(3-氟基芊基)-3_甲基嘧吩 -2-羧醯胺之合成
121202 -107- 200815420 按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4- (苄氧基Η啶_2(1H)-酮替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮,與5-溴-Ν·(3-氟基爷基)-3-甲基ρ塞吩-2-羧醯胺替代Ν-苄基-2·溴基-4-甲基嘧 唾-5-叛醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,45%產率: 熔點 140-141°C ; 4 NMR (300 MHz,CDC13) 6 7.56 (d,J = 7·8 Hz, 1H),7·43·7·27 (m,6H),7·11 (d,J = 7.8 Hz,1H),7·04 (d,J = 9·6 Hz,1H), 7·00-6·92 (m,1H),6.84 (s,1H),6·29 (t,J = 5.7 Hz,1H),6.14 (dd,J = 7.8, 2.7 Hz,1H),6.05 (d,J = 2.7 Hz,1H),5.02 (s,2H),4.58 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (s,3H) ; "C NMR (75 MHz,CDC13) 5 166.8, 164.6, 163.0, 163-0 (d5 JC_F= 246.6 Hz),162.2, 161.3, 140.7 (d,JC_F= 7.0 Hz), 139.9, 139.7, 134.7, 134.4, 130.2 (d,JC.F= 8.2 Hz),128.8, 128.7, 127.8, 126.7, 123.2 (d5 JC.F= 2.9 Hz), 121.9, 114.6 (d? JC.F= 15.2 Hz), 114.3 (d5 JC.F = 14.4 Hz),103.4, 98.1,70.6, 43.3, 15.9 ; MS (ES+) m/z 449.3 (M+l)· 實例3.23 5- (4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)·基)·Ν-乙基_3·甲基嘧吩-2-羧醯
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4·(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-胺基吡啶-2(1H)_酮,與5-漠-N-乙基-3-甲基噻吩_2_羧醯胺替代N-苄基-2·溴基斗甲基嘍唑-5-叛醯胺反應,獲得標題化合物,為淡黃色固體,45%產率: 熔點 158-160°C ; 1H NMR (300 MHz,CDC13) (5 7.54 (d,J = 7·8 Hz, 1H),7.43-7.36 (m,5H),6.82 (s,1H),6·13 (dd,J = 7.8, 2.7 Hz, 1H),6.06 121202 -108- 200815420 (d,J = 2.7 Hz,1H),5.84 (br s,1H),5.04 (s,2H),3.49-3.38 (m,2H),2.51 (s,3H),1.22 (t,J = 7·3 Hz,3H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) 5 166.8, 162.9, 162.3, 139.4, 139.0, 134.8, 134.7, 128.8, 128.6, 127.7, 127.5, 122.2, 103.2, 98.2, 70.6, 34.8, 15.8, 14.9 ; MS (ES+) m/z 369.3 (M+l)· 實例3.24 4-甲基-2-(2-酮基-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-N-(吡啶-3-基甲 基)嘧唑-5_羧醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-胺基吡啶·2(1Η)_酮,與2-溴基-4-曱基(吡啶-3-基甲基)嘧唑_5_羧醯胺替代Ν-苄基-2-溴基-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體, 52% 產率:熔點 172-173°C ; 1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.93 (d,J =7.2 Hz,1H),8.13 (br s,1H),7.12-6.54,(m,3H),4.92 (br s,2H),2.69 (s, 3H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) 5 162.1,159.3, 152.7, 152.6, 141.5, 141.0, 133.1,127·1,123.7, 119·9, 119.1,119.0, 103.1,44.2, 17.4; MS (ES+) m/z 395.2 (M+l). 實例3.25 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-曱基-Ν·(吡啶-3-基甲基) 嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 121202 -109· 200815420 4-(苄氧基 >比啶-2(1H)-酮替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮,與2-溴基-4_ 曱基-N七比啶-3·基甲基)遠唑-5-羧醯胺替代N-苄基-2-溴基冬 甲基隹嗤-5-敌醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,
47% 產率:熔點 208-209°C ; iH-NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 8.86 (br s,1H),8.68-8.60 (m,1H),7.81-7.72 (m,1H),7.51-7.33 (m,7H),6_35-6·48 (m,1H),6.27 (s,1H),5.19 (s,2H),4.47 (s,2H),2.58 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 167.0,161.5,161.1,153.5,150.1,135.2,131.6, 128.5, 128.3, 128.0, 122.9, 103.9, 97.0, 70.3, 17.0 ; MS (ES+) m/z : 433.3 (M+l). 實例4 2-(4-苯甲醯胺基-2-酮基吡啶_1(2H)_基)-N-苄基-4_甲基嘧唑_5_ 羧醯胺之合成
在〇°C下,於2·(4-胺基-2_酮基吡啶-1(2H>基)苄基-4-曱基 嘍唑-5-羧醯胺(0.17克,0·50毫莫耳)與4-二曱胺基吡啶(〇.〇1 克)在吡啶(10毫升)中之混合物内,添加氣化苯甲醯(〇 〇7毫 升,0.60毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下攪拌6小時, 並添加水(100毫升)。標題化合物係以固體沉殿,將其藉過 濾收集,並以水與第三-丁基曱基醚洗滌((U7克,76%):熔 點 246-248°C ; 4 NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 10.66 (s,1Η),8.78 (t, J = 5·7 Hz,1H),8.67 (d,J = 7·8 Hz,1H),7.95-7.90 (m,2H),7.66-7.47 (m, 3H),7.35-7.18 (m,6H),6.94 (dd,J = 7.8, 2.1 Hz,1H),4.39 (d5 J = 5.7 Hz, 121202 • 110- 200815420 2Η),2·55 (s,3H) ; "CNMR (75 MHz,DMSO_d6) 5 167.4, 161.9, 161·0 153.8,150.3,149.4,139.8,134.1,132·9,131.6,129.0,128.7,128.4,127 7 127.2,123.9,104.2,103.9,43·1,17.5 ; MS (ES+) m/z 445.3 (M+l) 實例5 N-苄基-2-(4-(苄胺基)_2-酮基吡啶-l(2H)-基)_4_甲基嘧唑叛醯 胺之合成
於2-(4-胺基-2-酮基吡啶-l(2H)-基)苄基_4_甲基嘍唑-5-魏 醢胺(0.30克,0·88耄莫耳)與三氟醋酸(15毫升)在氣仿(2〇毫 升)中之溶液内,添加苯甲醛(〇.1〇毫升,〇·98毫莫耳)。將反 應混合物於環境溫度下擾拌15分鐘,接著添加三乙基叾夕烧 (0·15宅升’ 1.00耄莫耳)。將反應混合物於環境溫度下持續 攪拌2小時,然後添加另一份苯甲醛(〇 1〇毫升,〇·98毫莫耳) 與二乙基石夕烧(0.15毫升,l.oo毫莫耳)。將反應混合物於環 境溫度下持續攪拌2小時。於真空中移除溶劑,並將殘留物 以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及第三·丁基甲基醚洗滌,而得 標題化合物(0·30 克,79%):熔點 253-255°C ; iHNMRpOOMHz, DMSO-d6) (5 8.68 (t,J = 5·7 Hz,1H),8.39 (d,J = 7.8 Hz,1H),7.87 (s, 1H),7.44-7.21 (m,10H),6.21 (d,J = 7·8 Hz,1H),5.31 (s,1H),4.36 (d,J = 5·7 Hz,2H),4·31 (d,J = 4·5 Hz,2H),2.50 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHZ, DMSO-d6) (5 162.1,160.9, 155.9, 154.5, 150.2, 140·0, 138.3, 130.6, 128.9, 128.7, 127.7, 127.6, 127.1,122.8, 103.6, 88.6, 46.0, 43.0, 17.5 ; MS (ES+) 121202 -111- 200815420 m/z 431.2 (M+l). 實例6 N-苄基甲基-2_(2_酮基·4十比啶_3_基甲氧基)峨啶-l(2H)_基)遠 唑-5-羧醯胺之合成
在0°C下,於N-芊基·2-(4-羥基-2·酮基吡啶-1(2H)_基)-4-甲基 嘧唑-5-羧醯胺(0_10克,0.29毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(4毫 升)中之溶液内,慢慢地添加氫化鈉(在礦油中之60%分散 液,0.028克,0.70毫莫耳)。將反應混合物攪拌5分鐘,接 著在0°C下,添加3-(溴基曱基 >比啶氫溴酸鹽(0.096克,0.38 毫莫耳)與碘化四·正·丁基銨(0.005克,0.014毫莫耳)。於環 境溫度下攪拌16小時後,使反應混合物在真空中濃縮,而 產生固體殘留物。使粗產物藉管柱層析純化,以醋酸乙酯/ 己烧(50/50至100/0)溶離,而得標題化合物,為白色固體(〇.〇18 克,14%產率):熔點 214_216°C ; iHNMRpOOMH^DMSOO 5 8.81-8.61 (m,4H),7·98 (d,J = 7.8 Hz,1H),7.55-7.51 (m,1H), 7.33-7.19 (m,5H),6.42-6.39 (m,1H),6.28 (d,J = 2·7 Hz,1H),5.25 (s, 2H),5.39 (d,J = 5.7 Hz,2H),2.55 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 6 167.3, 161.9, 161.6, 153.9, 150.3, 149.1,148.7, 139.9, 137.8, 132.3, 128.8, 127.7, 127.2, 124.7, 123.8, 104.3, 97.7, 68.3, 17.5 ; MS (ES+) m/z 433.2 (M+l). 實例6.1 121202 -112- 200815420 N-苄基-4_甲基-2-(2_酮基_4-(峨啶_2_基甲氧基)P比啶_i(2H)_基)p塞 唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例6中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(溴基曱基 >比咬氫溴酸鹽替代3-(溴基曱基 >比咬氫溴酸鹽, 與N-苄基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘍唑-5-羧醯 胺反應’獲得標題化合物,為白色固體,11〇/〇產率:、熔點 202-205〇C ; lR NMR (300 MHz, CDC13/CD30D) 5 8.69 (m? 1H)5 8.53 (m,1H),7.89-7.84 (m,1H),7.56-7.49 (m,2H), 7.39-7.35 (m,1H), 7.28-7.17 (m,5H),6.36-6.32 (m,1H),6.07 (d,J = 2.7 Hz,1H),5.18 (s, 2H), 4.46 (s5 2H)5 2.56 (s5 3H) ; 13 C NMR (75 MHz, CDC13 /CD3 OD) δ 170.1,165.7, 164.9, 156.7, 156.3, 154.0, 150.6, 141.9, 140.9, 134.7, 131.1, 130.0, 129.8, 126.8, 126.0, 125.5, 106.6, 100.1,72.6, 46.2, 19.4 ; MS (ES+) m/z 433.3 (M+l). 實例7 N-苄基-2-(3-羥基_2-酮基吡啶-i(2H)-基)-4-甲基嘧唑_5-羧醯胺 之合成
將N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘍唑-5-羧醯胺(0.14克,0.32毫莫耳)與20重量%鈀/活性碳(0.10克) 121202 113 - 200815420 在曱醇(50耄升)中之混合物,於氫大氣下攪拌2小時。過濾 混合物,並使濾液在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析純 化,接著自曱醇(10毫升)再結晶,而得標題化合物(〇 〇27克, 8%) ··熔點 225-228°C ; 1H NMR (300 MHz,CD3 OD) 8.63 (d,J = 7.6 Hz,1H),7.42-7.26 (m,5H),6.20-6.10 (m,1H),5.87-5.83 (m,1H),4.36 (d, J = 6.0 Hz? 2H), 2.58 (s5 3H) ; MS (ES+) m/z 342.2 (M+l). 實例7.1 N-+基·2-(5_經基-1-酮基異p奎琳_2(ih)_基)-4-甲基n塞嗤_5_叛醯 胺之合成
按照如實例7中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 N-苄基-2-(5_(芊氧基)-1-酮基異喳啉-2(1H)-基)冰甲基嘧唆-5-羧 醯胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基>2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4_甲基嘧 唑-5-羧醯胺,獲得標題化合物,為白色固體,18%產率:熔 點 218-221°C ; 1H NMR (300 MHz,CD3 OD) 5 7·74 (d,J = 6·0 Hz,1H), 7-35-7.23 (m,6H),7.12-7.08 (m,2H),6.97 (d,J = 6·0 Hz,1H), 4.50 (s, 2H),2.57 (s5 3H) ; 13C NMR (75 MHz,CD3OD) (5 162.1,159.6, 153.5, 151.3, 136.7, 134.9, 128.3, 126.7, 126.6, 125.6, 125.4, 125.3, 125.3, 124.2, 115.5, 114.2, 99.8, 41.7, 14.1 ; MS (ES+) m/z 392.3 (M+l)· 實例7.2 N·苄基-2-(6-羥基-1-酮基異喳啉-2(1H)_基)-4-甲基p塞唑-5_羧醯 胺之合成 121202 -114- 200815420 ,ΟΗ 按照如實例7中所述之程序,僅按•需要施行改變,使用 N-卞基-2-(6_(爷氧基)_;[__基異喹啉_2_-基)_4-甲基嘍唑士羧 醯胺替代N-芊基_2-(3-(芊氧基)-2_酮基吡啶_1(2印_基)冰甲基噻 唑-5-羧胺,獲得標題化合物,為白色固體,18%產率:熔
點 225-228°C ; 1H NMR (3〇〇 MHz,CD3 OD) 5 7.84 (d, J = 9·0 Hz,1H), 7.34-7.22 (m,6H),7.10-7.06 (m,1H),7.01 (m,1H),6.58 (d,J = 9.0 Hz, 1H),4.50 (s,2H),2.58 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 161.3, 159.7, 154.5, 151.9, 139.6, 138.9, 132·1,129.9, 128.3, 127.2, 126.9, 121.9, 119.9, 119.7, 116.1,111.4, 42.8, 16.8 ; MS (ES+) m/z 392.2 (M+l). 實例7.3 N-芊基_5_(4-羥基·2-酮基吡啶-1(211)-基 >塞吩-3-羧醯胺之合成 ΟΗ Ο
按照如實例7中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 Ν-芊基-5-(4-(芊氧基)-2-酮基吡啶-1(211)-基 >塞吩-3-羧醯胺替代 N-苄基-2-(3-(芊氧基)_2_酮基吡啶-1(2H)-基)冬甲基嘧唑-5-羧醯 胺,獲得標題化合物,為白色固體,10%產率:熔點150°C (分 解);iH NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8.83 (t,J = 5·8 Hz,1H),7.93 (s, 1H),7·91 (s,1H),7·61 (s,1H),7.37-7.20 (m,5H),6.00 (d,J = 6·8 Hz,1H), 5.55 (s,1H),4.45 (d,J = 5·8 Hz,2H) ; MS (ES+) m/z 327.2 (M+l)· 實例7.4 121202 -115- 200815420 N-苄基-5-(4_羥基-2-酮基吡啶_1(2H)-基)-3-甲基嘧吩-2-羧醯胺 之合成
按照如實例7中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 N-芊基-5-(4-(苄氧基酮基吡啶_1(2H)_基>3-甲基嘧吩-2-羧醯 胺替代N-芊基-2-(3-(苄氧基)_2•酮基吡啶_i(2H)_基)-4-曱基嘍唑 -5-叛醯胺,獲得標題化合物,為白色固體,87%產率:熔點 98 C (分解),1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8.54 (t,J = 5.9 Hz,1H), 8.10 (d,J = 7.8 Hz,1H),7.37-7.22 (m,5H),7·20 (s,1H),6·12 (dd,J = 7.8, 2·5 Hz,1H),5·75 (d,J = 2·5 Hz,1H),4.40 (d,J = 5·9 Hz,2H),2.41 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) (5 166.8, 162.5, 161.1,139.7, 139.1, 137.1,135.4, 128.2, 127.1,126.6, 120.1,102.8, 97.8, 42.5, 15.6 ; MS (ES+) m/z 341.1 (M+l). 實例7.5 N-爷基-2-(4-經基_2-酮基吡啶-1(2H)-基)冬甲基嘧唑冬羧醯胺 之合成
按照如實例7中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 N +基2 (4-(爷氧基)_2_酮基峨σ定](2h)_基)冰甲基p塞嗤_5-叛醢 胺替代队苄基1(3_(爷氧基>2-酮基吡啶-1(2H)·基>4-甲基嘧唑 -5-羧醯胺,獲得標題化合物,為無色固體,89%產率:熔點 240 243 C (甲醇);1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 11.51 (br s,1H), 121202 -116- 200815420 8.76 (t,J = 5.9 Hz, 1H),8.59 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.39-7.16 (m,5H),6.26 (dd,J = 8.0, 2.5 Hz, 1H),5.81 (d,J = 2·5 Hz,1H),4.38 (d,J = 5.9 Hz,2H), 2.53 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 167.9,162.0,161.6, 154.1,150.2, 139.9, 132.6, 128.7, 127.7, 127.2, 123.6, 104.4, 98.0, 43.1, 17.5 ; MS (ES+) m/z 342.2 (M+l). 實例7.6 5-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基-N十比啶-3-基甲基)嘧吩 -2-叛醯胺之合成
按照如實例7中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 5-(4-(爷氧基)-2-酮基吡啶_1(2H)-基)_3_甲基-N七比啶-3-基甲基) 噻吩-2-羧醯胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)4-甲基嘧唑-5-羧醯胺,獲得標題化合物,為灰白色固體, 14% 產率:熔點 u〇°c (分解);1 η NMR (300 MHz,CD3 OD) δ 8.56 (s,1Η),8·44 (s,1Η),7·89 (d,J = 7.8 Ηζ,1Η),7·85 (d,J = 7·8 Ηζ,1Η), 7·42 (dd,J = 7.8, 4·9 Hz,1H),7·07 (s,1H),6·20 (dd,J = 7.8, 2·6 Hz,1H), 5.87 (d,J = 2·6 Hz,1H),4.56 (s,2H),2.47 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz, CD3〇D) 5 169.8, 165.7, 164.8, 149.5, 148.8, 141.9, 140.5, 137.73, 137.7, 128.9, 125.3, 125.3, 124.0, 104.8, 99.4, 42.0, 15.9 ; MS (ES+) m/z 342·2 (M+l). 實例7.7 N-(4-氟基苄基)-5-(4-羥基-2-酮基吡啶基)-3_甲基嘧吩_2-羧醯胺之合成 121202 -117- 200815420
按照如實例7中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 5-(4-(节氧基)-2-嗣基?比°定-1(2H)-基)-N-(4-氟基爷基)-3-甲基p塞吩 -2-羧醯胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)冬甲 基嘍唑-5-羧醯胺,獲得標題化合物,為灰白色固體,76% 產率:熔點 95°C (分解);1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) (5 11.22 (br s,1H),8.53 (t,J = 6.0 Hz,1H), 8.10 (d,J = 7·9 Hz,1H),7.39-7.30 (m,2H), 7.21-7.11 (m,3H),6·13 (dd,J = 7·9, 2·6 Hz,1H),5.76 (d,J = 2·6 Hz,1H), 4.38 (d,J = 6.0 Hz, 2H),2.41 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz,DMSO-d6) δ 166·5, 162.5, 161.0, 161.0 (d,JC_F= 242.0 Hz),139.1,137.2, 135.9 (d, Jc-F= 2.9 Hz),135.5, 129.1 (d,JC_F= 8.1 Hz),127.1,120.2, 114.9 (d, Jc-F= 21.3 Hz), 102.6, 97.9, 41.8, 15.5 ; MS (ES+) m/z 359.2 (M+l). 實例7.8 Ν·(3-氣基爷基)-5·(4_經基-2-酮基〃比咬-1(2H)·基)-3-曱基ti塞吩_2-羧醯胺之合成
按照如實例7中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 5-(4-(爷氧基)-2-_基吡啶-1(2H)-基)-N-(3-氟基芊基)_3_曱基噻吩 -2-羧醯胺替代N-芊基冬(3-(芊氧基)-2_酮基吡啶-1(2H)-基)冰甲 基嘧嗤-5-羧醯胺,獲得標題化合物,為無色固體,76%產率·· 熔點 14(M42°C ; iH NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 11.24 (br s,1H), 8.56 (t,J = 6.0 Hz,1H),8.11 (d,J = 7.9 Hz,1H),7.42-7.34 (m,1H),7.21 121202 118 - 200815420 (s,1H),7.18-7.02 (m,3H),6.13 (dd,J = 7.9, 2·6 Ηζ,1Η),5·77 (d,J = 2·6 Hz, 1H), 4·41 (d,J = 6.0 Hz,2H),2·42 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 166.5, 162.6, 162.1 (d,Jc-F= 241.5 Hz),161.0, 142.7 (d, JC_F= 7.0 Hz),139.2, 137.3, 135.4, 130.1 (d,JC_F= 8.3 Hz),126.9, 123.1 (d,Jc-f= 2.6 Hz),120.2,113·8 (d,JC_F= 21.5 Hz),113.4 (d,JC_F= 20.9 Hz), 102.6, 97.9, 42.1,15.5 ; MS (ES+) m/z 359·2 (M+l)· 實例7.9 N-乙基-5-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基嘧吩-2-羧醯胺 之合成
按照如實例7中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 5-(4-(;氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)_基)-N-乙基-3-甲基嘧吩-2-羧醯 胺替代N-苄基-2-(3-(爷氧基)·2-酮基吡啶-1(2H)-基)·4_曱基嘧唑 -5-緩酿胺’獲得標題化合物,為灰白色固體,go%產率:炼 點 183-184°C ; iHNMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 11·8 (br s,1Η),8.07 (d, J = 7·9 Hz,1H),7.94 (t,J = 5.5 Hz,1H),7.16 (s,1H),6.12 (dd,J = 7.9, 2.6 Hz,1H), 5_76 (d,J = 2·6 Hz,1H),3.27-3.16 (m,2H),2.39 (s,3H),1.09 (t, J = 7.2 Hz,3H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 166.5, 162.2, 161.0, 138.9, 136.4, 135.6, 127.8, 120.2, 102.5, 97.9, 33.9, 15.4, 14.8 ; MS (ES+) m/z 279.2 (M+l). 實例7.10 2-(4-羥基-2-酮基吡啶-i(2H)-基)-4_甲基-Ν·(说啶-3-基曱基)嘧唑 -5-羧醯胺之合成 121202 -119- 200815420
Ο 〇 按照如實例7中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-(宇氧基)_2_酮基吡啶_1(2Η)_基>4_曱基七κ吡啶净基甲基) 嘧唑-5_羧醯胺替代队爷基冬(3_(字氧基)_2_酮基吡啶_ι(2Η)_ 基)冰甲基嘧唑-5-羧醯胺,獲得標題化合物,為帶黃色固體, 34/〇 產率·熔點 238-240。(: ; 1H NMR (300 MHz,DMSO_d6) 3 8.78 (t, J = 4.8 Hz,1H),8.55 (d,J = 7·9 Hz,1H),8·53 (br s,1H),7.74-7.64 (m, ( 2H)5 7.35 (br s5 1H)5 6.22 (dd5 J = 7.9, 1.3 Hz? 1H)5 5.74 (d5 J = 1.3 Hz5 1H),4.40 (d,J = 4·8 Hz,2H),M2 (s,3H) ; NMR (75 MHz, DMSO-d6) (J 168.9, 162.2, 161/7, 154.4, 150.5, 132.4, 123.2, 105.2, 97.7, 40.9, 17.6 ; MS (ES+) m/z : 343.2 (M+l). 實例8 N_爷基·5-(4·(芊氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)p塞吩-3_缓醯胺 之合成 〇
於氮大氣下,將N-芊基-5_溴基嘍吩-3-羧醯胺(0.57克,1.91 毫莫耳)、4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(0.42克,2.10毫莫耳)、硖 化銅(I) (〇·〇55克,0.29毫莫耳)、8·羥基喳啉(0·〇42克,0.29毫 莫耳)及碳酸鉀(0.40克,2_87毫莫耳)在ν,Ν-二甲基甲醯胺(15 毫升)中之混合物,於130°C下攪拌17小時。使反應混合物 冷卻至環境溫度,然後以醋酸乙酯(5〇毫升)稀釋。將有機 層以水(2x25毫升)洗滌,以硫酸鈉脫水乾燥,及過濾。使 121202 -120- 200815420 濾液在真空中濃縮,並將殘留物藉管柱層析純化,以己烷 中之10-80%醋酸乙酯溶離,而得標題化合物,為白色固體
(0.14 克,18%):熔點 162-163°C ; 4 NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8.55 (t,J = 6.0 Hz,1H),8.07 (d,J = 7·9 Hz,1H),8.00 (d,J = 1·5 Hz, 1H),7.71 (d,J = 1.5 Hz,1H),7.49-7.20 (m,10H),6.26 (dd,J = 7.8, 2·7 Hz, 1H),6.11 (d,J = 2·7 Hz,1H),5·16 (s,2H),4·46 (d,J = 6·0 Hz,2H) ; MS (ES+) m/z 417.2 (M+l). 實例8.1 N-爷基·5_(4_(竿氧基)-2-酮基峨咬-1(2H)_基)·3·甲基p塞吩-2-叛醯 胺之合成
按照如實例8中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 N-芊基-5-溴基-3-甲基噻吩-2-羧醯胺替代N-苄基-5_溴基嘧吩 -3邊醯胺’與4-(爷氧基风σ定-2(1H)-酮反應,獲得標題化合 物,為無色固體,49%產率:熔點153-154°C ; iHNMRpOOMHz, CDC13) δ 7.55 (d, J = 7.9 Hz5 1H), 7.43-7.27 (m5 10H)? 6.84 (s5 1H)3 6.20-6.11 (m,2H),6.05 (d,J = 2.7 Hz,1H),5.03 (s,2H),4.59 (d,J = 5.7 Hz,2H),2·54 (s,3H); 13 C NMR (75 MHz,CDC13) 5 166.4, 162.5, 161.9, 139.2,137.6,134.2,128.43,128.40,128.3,127.5,127.4,127.2,126.7, 121.8, 102.9, 97.8, 70.3, 43.6, 15.6 ; MS (ES+) m/z 431.3 (M+l). 實例9 N-芊基_5·(4·(2_環丙基乙氧基)_2·酮基吡啶_1(2H)_基)_3-甲基嘧 121202 -121 - 200815420 吩-2_羧醯胺之合成
於N-苄基-5-(4-羥基-2-酮基吡啶-i(2H)_基)-3-甲基嘧吩-2-羧 醯胺(0.20克’ 0.59耄莫耳)在n,N-二甲基甲醯胺(4毫升)中之 經撥拌溶液内,在環境溫度下,添加碳酸鉀(0 082克,0.59 耄莫耳)’接著添加4-甲基苯績酸2-環丙基乙酯(ο υ克,0.59 毫莫耳)。將反應混合物於70°C下攪拌2小時,然後,使其 冷卻至環境溫度’並於醋酸乙酯(5〇毫升)與水(25毫升)之間 作分液處理。將有機層以鹽水(25毫升)洗滌,以無水硫酸 鈉脫水乾燥,及過濾。使濾液在真空中濃縮。將殘留物藉 管柱層析純化,以己烧中之40%醋酸乙酯溶離,而得標題 化合物,為無色固體(0.14克,58%):熔點134-136°C ; iHNMR (300 MHz,CDC13) 6 7.52 (d,J = 7·8 Hz,1H),7.36-7.27 (m,5H),6.83 (s, 1H),6.18 (t,J = 5.6 Hz,1H),6.06 (dd,J = 7.8, 2.6 Hz,1H),5·95 (d,J = 2·7 Hz,1H),4.58 (d,J = 5·6 Hz,2H),4.02 (t,J = 6.6 Hz,2H),2.53 (s,3H), 1.72-1.64 (m,2H),0·89_0·73 (m,1H),0.55-0.45 (m5 2H),0.15-0.08 (m, 2H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) 5 167.2, 162.9, 162.3, 139.7, 139.6, 138.0,134.3, 128.7,127.8,127.5, 126.9,121.9, 103.4, 97.4, 68.8, 43.9, 33.6, 15.9, 7.6, 4.2 ; MS (ES+) m/z 409.3 (M+l). 實例9.1 N-苄基·3·甲基-5-(2-酮基-4_(4_(三氟甲基)芊氧基)吡啶-1(2H)-基) 嘧吩-2-羧醯胺之合成 121202 -122- 200815420
按照如實例9中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 1-(溴基曱基)-4-(二氟甲基)苯替代甲基苯磺酸2_環丙基乙 酯,與N-苄基-5-(4-羥基-2-酮基吡啶qpH)-基)-3-曱基噻吩-2-羧 醯胺反應’獲得標題化合物,為無色固體,42%產率:熔
點 225-227〇C H NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ 8.56 (t? J = 6.0 Hz? 1HX 8.18 (d? J = 7.9 Hz5 lHX 7.80 (d, J = 8.2 Hz? 2H), 7.68 (d? J = 8.1 Hz, 2H),7.37-7.20 (m,6H),6.32 (dd,J = 7.9, 2.8 Hz,1H),6.14 (d,J = 2.8 Hz, 1H),5.30 (s,2H),4.41 (d,J = 6.0 Hz,2H),2·42 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 6 166.0, 162.4, 160.9, 140.3, 139.6, 138.7, 137.2, 135.2, 128.2 (d,Jc-F= 3.7 Hz),127.4, 127.1,126.6, 125·4 (d,JC_F= 3.8 Hz), 120.7,102.4, 97.5,69.0, 42.5,15.5 ; MS (ES+) m/z 499.3 (M+l)· 實例9.2 N-苄基-5-(4-(4_氟基苄氧基)-2-酮基吡啶-i(2H)-基)各甲基嘧吩 -2-羧醯胺之合成
按照如實例9中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 1-(溴基甲基)-4_氟基苯替代4-甲基苯磺酸2-環丙基乙酯,與N-芊基-5-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基嘧吩-2-羧醯胺反 應,獲得標題化合物,為淡黃色固體,43%產率:熔點195-197 °C ; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (t? J = 6.0 Hz5 1H), 8.16 (d5 121202 -123- 200815420 J = 8·0 Hz,1H),7.55-7.49 (m,2H),7.37-7.20 (m,8H),6·28 (dd,J = 7.9, 2·7 Hz,1H),6·15 (d,J = 2·7 Hz,1H),5·14 (s,2H),4.41 (d,J = 6·0 Hz, 2H),2·42 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 166.2, 162.4, 160.9, 139.6, 138.8, 137.2, 135.2, 135.1,131.7 (d,JC_F= 3.0 Hz),130.4 (d,JC.F = 8.4 Hz),128.2, 127.3, 127.1,126.6, 120.6, 115.3 (d,JC_F= 21.5 Hz),102.5, 97.3,69.3,42.5,15.5,MS (ES+) m/z 449.3 (M+l)· 實例9.3 N-苄基_5-(4_(4_(二氟甲氧基)苹氧基)_2·酮基吡啶-1(2H)_基)-3_甲 基嘧吩-2-羧醯胺之合成
按照如實例9中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 1-(溴基甲基)-4·(二氟甲氧基)苯替代4-甲基苯磺酸2-環丙基乙 酯’與N-苄基-5-(4-羥基-2-酮基吡啶_1(2H>基)-3-甲基嘍吩-2-羧 酿胺反應,獲得標題化合物,為略帶粉紅色固體,35%產 率:熔點 178-180°C ; iHNMRpOOMHADMSO-cy 5 8.55(t,J = 6.0 Hz,1H),8.16 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.53 (d,J = 8.5 Hz,2H) 7.38-7.20 (m, 9H),6·28 (dd,J = 7.9, 2.7 Hz,1H),6.14 (d,J = 2·7 Hz,1H),5·16 (s,2H), 4.41 (d,J = 6·0 Hz,2H),2.42 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 166.1,162.4, 160.9, 150.8, 139.6, 138.8, 137.2, 135.1,132.4, 129.9, 128.2, 127.3, 127.4, 127.1,126.6, 120_6, 118.7, 116.2, 102.5, 97.3, 69.2, 42.5, 15.5 ; MS (ES+) m/z 497.3 (M+l). 實例9.4 121202 -124- 200815420 N-苄基_3_甲基-5-(2-酮基_4_苯乙氧基吡啶-1(2Η)·基)喧吩1羧 醯胺之合成
按ft?、如實例9中所述之程序’僅按需要施行改變,使用4_ 甲基苯磺酸苯乙酯替代4-甲基苯磺酸2-環丙基乙酯,與N_芊 基-5-(4-羥基-2-酮基吡啶-l(2H>基>3-甲基嘍吩-2-羧醯胺反 應’獲得標題化合物,為無色固體,59%產率:熔點159-160 °C ; NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ 8.55 (t, J = 5.9 Hz5 1H)5 8.12 (d5 J = 7.9 Hz,1H),7.35-7.20 (m,11H),6·18 (dd,J = 7·9, 2·6 Hz,1H),6.06 (d, J = 2·6 Hz,1H),4.41 (d,J = 6·0 Hz,2H),4.27 (t,J = 6·7 Hz,2H),3.04 (t5 J = 6·6 Hz,2H),2.42 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) (5 166.3, 162.4, 161.0, 139.6, 138.8, 137.7, 137.1,135.0, 128.8, 128.3, 128.2, 127.3, 127.1,126.6, 126.3, 120.5, 102.4, 96.8, 68.8, 42.5, 34.2, 15.5 ; MS (ES+) m/z 445.3 (M+l). 實例9.5 Ν·苄基-5_(4-(環丙基甲氧基)-2•酮基吡啶_l(2H>基)_3-甲基嘧吩 •2-叛酿胺之合成
按照如實例9中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 環丙基溴化甲烷替代4-甲基苯磺酸2-環丙基乙酯,與N-苄基 -5-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(211>基)-3-甲基嘧吩-2-羧醯胺反應,獲 得標題化合物,為無色固體,62%產率:熔點175-177°C ; 1Η 121202 -125- 200815420 NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8.54 (t,J = 6·0 Hz,1H),8.13 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.35-7.20 (m,6H),6.24 (dd,J = 8.0, 2.7 Hz, 1H),5.97 (d,J = 2.7 Hz,1H),4.41 (d,J = 6.0 Hz,2H),3.88 (d,J = 7·2 Hz,2H),2.42 (s,3H), 1.27-1.14 (m,1H),0·63_0·54 (m5 2H),0·37_0·29 (m,2H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 166.5, 162.4, 161.0, 139.6, 138·8, 137.2, 134.9, 128.2, 127.2, 127.1,126.6, 120.4, 102.5, 96.6, 73.1,42.3, 15.5, 9·5, 3.1; MS (ES+) m/z 395.2 (M+l). 實例9.6 5-(4-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基)_2-酮基吡啶 _1(2H)_基)-N-(3_氟基苄基)-3·甲基嘧吩-2_羧醯胺之合成
按照如實例9中所述之程序,僅按需要施行改變,使用(3-溴基丙氧基)(第三-丁基)二甲基矽烷替代4-甲基苯磺酸2-環 丙基乙酯’與Ν·(3-氟基芊基)-5-(4-經基-2-酮基叶b淀-1(2H)-基)-3-甲基魂吩-2-叛醢胺反應’以定量產率獲得標題化合物,為 帶黃色黏稠油:1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 7·54 (d5 J = 7.8 Hz, 1H),7.35-7.27 (m,1H),7.12 (d,J = 7·8 Hz,1H),7·05 (d,J = 9·6 Hz,1H), 7.00-6.94 (m,1H),6·85 (s,1H),6·19 (t,J = 5·8 Hz,1H),6.07 (dd,J = 7.8, 2.7 Hz,1H),5.98 (d,J = 2·7 Hz,1H),4·59 (d,J = 5·8 Hz,2H),4·07 (t,J = 6·0 Hz,2H),3.77 (t,J = 6.0 Hz,2H),3.52 (t,J = 6.0 Hz,2H), 2·54 (s,3H), 0.88 (s,9H),0.04 (s,6H) ; MS (ES+) m/z 531.5 (M+l). 121202 -126- 200815420 實例9.7
Ν·下基-4-甲基_2-(2-酮基冬((5_(三氟甲基)呋喃基)甲氧基)吡 啶_1(2H)_基)喧唑_5_羧醯胺之合成 按照如實例9中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(漠基甲基)_5-(三氟甲基)吱喃替代4_甲基苯磺酸2_環丙基乙 酯’與N-芊基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-i(2H)-基)-4-甲基嘧唑-5-叛 酿胺反應’獲得標題化合物,為無色固體,16%產率:熔 點 214-216 C ’ 4 NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8.71-8.68 (m,1HX 7.38-7.26 (m,5H),6.81-6.79 (m,1H),6.57-6.56 (m,1H),6.22-6.06 (m, 3H),5.00 (s,2H),4.59 (d,J = 5.7 Hz, 2H),2·68 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 166.8, 161.9, 161.5, 153.9, 152.6, 150.4, 139.9, 132.3, 128.8, 127.7, 127.2, 123.8, 114.6, 113.2, 107.5, 104.1,97.6, 62.9, 62.4, 43.1, 17.5 ; MS (ES+) m/z 490.3 (M+l). 實例9.8 N-爷基-4-甲基-2·(2-酮基冬(4-(三氟甲基)苹氧基㈣啶基) 嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例9中所述之程序,僅按需要施行改變,使用4_ 三氟甲基溴化苄替代4-曱基苯磺酸2-環丙基乙酯,與N-苄基 -2-(4-羥基-2-酮基吡啶_i(2H>基)-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺反應,獲 得標題化合物,為無色固體,21%產率··熔點278-280°C ; 1Η 121202 -127- 200815420 NMR (300 MHz,DMSO_d6) δ 8·78 (br s,1Η),8·65_8·62 (m,1H), 7.78-7.64 (m,4H),7.30-7.29 (m,5H),6.44-6.41 (m,1H),6.23 (d,J = 2·7 Hz,1H),5·30 (s,2H),4.38 (d,J = 6.0 Hz,2H),2·54 (s5 3H); 13 C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 167.3, 161.9, 161.6, 153.9, 150.4, 140.7, 139.9, 132.3, 128.8, 128.7, 127.7, 127.2, 126.4, 126.0, 125.9, 123,8, 104.3, 97.7, 69.8, 43.1,17.5 ; MS (ES+) m/z 500.3 (M+l). 如同實例1.24 實例9.9 2-(4-(4-(二氟甲氧基)芊氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-N-(4-氟基苄 基)_4·甲基p塞嗤-5-叛酿胺之合成
按照如實例9中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4_(一氟甲乳基)漠化爷替代4-甲基苯石黃酸2-環丙基乙S旨,與 N-(4-氟基芊基)-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑-5· 羧醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,25%產率: 熔點 242-244X:(二氣甲烷 / 甲醇);4 NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8.78 (t,J = 5·8 Hz,1H),8.60 (dd,J = 8.1,3·0 Hz,1H),7.56-7.47 (m, 2H),7.34-7.08 (m,7H),6.43-6.32 (m,1H),6.22 (s,1H),5.15 (s,2H),4.34 (d,J = 5.8 Hz,2H),2.52 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6) δ 167.4, 163.2, 161·9, 160.0, 151.4, 150.4, 136.1,133.7, 132.7, 130.5, 129.8, 123.6, 120.1,119.2, 116.7, 115.6, 113.3, 104.3, 97.5, 70.1,44.6, 17.5 ; MS (ES+) m/z 516.4 (M+l). 實例9.10 121202 -128- 200815420 N_苄基-2-(4-(環戊基甲氧基)-2-酮基吡啶-i(2H)-基)-4甲基P塞唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例9中所述之程序’僅按需要施行改變,使用4_ 甲基苯磺酸環戊基甲酯替代4-甲基苯磺酸2-環丙基乙酯,與 N-苄基-2-(4-羥基-2_酮基吡啶-1(2H)_基)_4_甲基嘧唑_5_羧醯胺 反應’獲得標題化合物,為無色固體,57%產率:熔點196_198
°C (甲醇);4 NMR (300 MHz, CDC13) 5 8·64 (d,J = 8·1 Hz,1H), 7.40-7.25 (m,5H),6.16 (d,J = 8.1,2.6 Hz, 1H),6.09-6.05 (m,1H),5.94 (d, J = 2·6 Hz,1H),4.58 (d,J = 5.6 Hz,2H),3.83 (d,J = 7.0 Hz,2H),2.68 (s, 3H) 2.41-2.27 (m,1H),1.87-1.77 (m,4H),1.66-1.58 (m,4H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) ά 167.9, 162.2, 162.1,153.6, 152.2, 137.7, 131.3, 128.8, 127.9, 127.7, 122.1,104.2, 96.6, 73.3, 44.1,38.4, 29.3, 25.3, 17_3 ; MS (ES+) m/z 424.3 (M+l). 實例9.11 乂(3,4_二氟爷基)·2_(4_甲氧基I酮基吡啶·1(2办基>4_甲基嘧 唑_5_羧醯胺之合成
厂 按照如實例9中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 碘甲烷替代4-甲基苯磺酸2_環丙基乙酯,與Ν-(3,4_二氟芊 基)_2-(4·羥基·2-酮基吡啶_1(2Η)_基)_4_甲基噻唑_5•羧醯胺反 應’獲得標題化合物,為無色固體,66%產率:熔點183_185 121202 -129- 200815420 °C (醋酸乙酯 / 己烷);iHNMROOOMHz,CDC13) 5 8.65 (d,J = 8.1 Hz,1H),7.18-7.05 (m,3H), 6.20-6.15 (m,2H),5.97 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 4·53 (d5 J = 5.8 Hz,2H),3.82 (m,3H),2.68 (m,3H) ; 13 C NMR (75 MHz, CDC13) (5 168.4,162.3,162.1,153.6,152.7,135.0,131.4,123.7, 121.8, 117.6, 117.4, 116.9, 116.7, 104.0, 96.2, 56.0, 43.0, 17.3 ; MS (ES+) m/z 392.2 (M+l). 實例9.12 N-苄基_4-甲基·2-(2_酮基-4_((四氫呋喃_2_基)甲氧基)〃比啶 基)嘧唑-5_羧醯胺之合成
0 0 按照如實例9中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(溴基甲基)四氫呋喃替代4-曱基苯磺酸2-環丙基乙酯,與 N-爷基-2-(4-經基-2-酮基峨σ定·1(2Η)-基)-4-甲基p塞嗤-5-魏酸胺 反應,獲得標題化合物,為無色固體,42%產率:熔點181-183 °C (醋酸乙酯 / 己烷);1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.66-8.62 (m, 1H),7.38-7.26 (m,5H),6.22-6.18 (m,1H),6.14-6.12 (m,1H),5.95-5.94 (m,1H),4.58-4.54 (m,2H),4·33·4·20 (m,1H),3.99-3.78 (m,4H),2·67 (s, 3H),2.13-1.90 (m,3H),1.77-1.66 (m,1H) ; MS (ES+) m/z 426.3 (M+l), 448.3 (M+23). 實例10 N-苄基-2-(4-(4_氣苯基)_2·酮基吡啶-i(2H)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧 醯胺之合成 121202 -130- 200815420 C^^sVnP^O~ci ο 〇 於烘箱乾燥過之燒瓶中,裝填!识宇基胺甲酿基纱甲基 嚜嗤-2-基基·u二氮说唆+基三氣甲燒石黃酸乙醋_ 克,〇·21耄莫耳)、4_氯苯基二羥基硼烷(0.036克,〇·23毫莫 耳)、肆苯膦)把⑼(0.012克,0·01毫莫耳)、磷酸鉀 克,〇·31毫莫耳)及溴化鉀(〇·〇27克,0.23毫莫耳)。然後,將 混合物以氮滌氣,接著添加無水二氧陸圜(7毫升)。將反應 ( 此&物加熱至回流,歷經16小時,然後添加醋酸乙醋(2〇毫 升),並將混合物以飽和氯化銨(1〇毫升)洗滌,以無水硫酸 鈉脫水乾燥,及過濾。使濾液在真空中濃縮。將褐色殘留 物藉管柱層析純化,以醋酸乙酯/己烷(1Λ)溶離,接著自醚 再結晶,而得標題化合物,為無色固體(0 090克,99%”熔 點 265-267°C (醚);4 NMR (300 MHz,DMSO-d6) 6 8_89 (t,J = 5.4 Hz,1H),8.81 (d,J = 7·7 Hz,1H),7.91-7.88 (m,2H),7.64-7.58 (m,2H), 7.35-7.23 (m,5H),7.15 (d,J = 1.7 Hz,1H),7.05 (dd,J = 7.7, 2.1 Hz,1H), c) I 4.44 (d,J = 5.2 Hz,2H),2.62 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 5 161.8,160.2,153.6,150.6,150.0,139.8,135.7,134.6,131.7, 129.6, 129.3, 128.7, 127.7, 127.2, 124.5, 116.3, 107.5, 43.1,17.5 ; MS (ES+) m/z 436.0 (M+l). 實例11 三氟甲烷磺酸l-(5_(苄基胺甲醯基)-4-甲基嘧唑-2-基)-2-酮基 -1,2-二氫吡啶-4-基酯之合成 121202 -131 - 200815420
F
於N-芊基-2-(4-羥基-2·酮基吡啶-i(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-叛 酸胺(1.00克’ 2.92毫莫耳)在無水p比咬(2〇毫升)中之溶液内, 在-75°C下,添加三氟甲烷磺酸酐。將混合物於_50°C下攪拌
20分鐘,接著添加醋酸乙酯(3〇毫升),並接著以水(2 X 5毫 升)洗滌。分離有機層,及在真空中濃縮。使殘留物接受管 柱層析,以醋酸乙酯/己烷(3/2)溶離,而得標題化合物,為 黃色固體,58% 產率(0.81 克):4 NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8.95 (d,J = 8·1 Hz,1H),7.40-7.26 (m,5H),6·69 (d,J = 2·6 Hz,1H),6·45 (dd,J = 8.1,2.6 Hz,1H),6.08 (t,J = 5.6 Hz,1H),4.60 (d,J = 5·6 Hz,2H), 2.69 (s5 3H) ; MS (ES+) m/z 474.4 (M+l). 實例12 4_甲基·2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5·羧酸乙酯之合成 於2-溴基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(0.50克,2.00毫莫耳)在無 水N,N-一甲基甲酿胺(10宅升)中之溶液内,添加4-苯基峨咬 •2-醇(0.31克,1.80毫莫耳)、碘化銅(I) (〇·〇53克,〇·28毫莫耳)、 8-羥基喹啉(0.041克,〇·28毫莫耳)及碳酸鉀(0.39克,2.80毫莫 耳)。使混合物脫氣,並將燒瓶充填氮。將反應混合物在1〇〇 °C下加熱6小時,然後以醋酸乙酯(25毫升)稀釋,以14%氫 氧化銨水溶液(2 X 7毫升)與鹽水(7毫升)洗滌。使有機層以 無水硫酸鈉脫水乾燥,過濾,在真空中濃縮,而得帶黃色 121202 -132- 200815420 固體(〇·45 克,66%) : 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) (5 8.83-8.75 (m, 1H),7.88-7.81 (m,2H),7.60-7.50 (m,3H),7.14-7.03 (m,2H),4.26 (q,J = 7·0 Hz,2H),2.64 (s,3H),1.28 (t,J = 7.0 Hz,3H) ; MS (ES+) m/z 341.6 (M+l). 實例12.1 2-(4-(苄氧基)-2·酮基吡啶·1(2Η)·基)-4_甲基噻唑-5_羧酸乙酯之 合成
按照如實例12中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮替代4-苯基吡啶-2-醇,與2-溴基-4-曱 基嘍唑-5-羧酸乙酯反應,獲得標題化合物,為黃色固體, 80% 產率:1h NMR (300 MHz,CDC13) 5 8·65 (d,J = 7.9 Hz,1H), 7.42-7.26 (m5 5H)3 6.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H)5 6.07 (s? 1H), 5.01 (s? 2H)5 4.28 (q,J = 7·1 Hz,1H),2·65 (s,3H),L32 (t,J = 7.1 Hz,3H) ; MS (ES+) m/z 371.1 (M+l). 實例12.2 2-(4-(苄氧基)-2-酮基毗啶_1(2H)-基)-4-曱基-1H-咪唑-5-羧酸乙 酯之合成
按照如實例12中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4-(芊氧基)吡啶_2(1H)-酮替代4-苯基吡啶-2-醇,在130°C下,與 121202 -133 - 200815420 2-溴基-4-甲基-1H-咪唑-5_羧酸乙酯替代2-溴基_4_甲基嘧唑-5-致酸乙酯反應64小時’獲得標題化合物,為無色固體,26% 產率:熔點 135-136°C ; WNMR (300 MHz,CDC13) 5 12.01 (s,1H), 8.60-8.50 (m,1H),7.44-7.36 (m,5H),6·21 (dd,J = 8·0, 2·6 Hz,1H),6.04 (d,J = 2·6 Hz,1H), 5.06 (s,2H),4.44-4.29 (m,2H), 2.59-2.51 (m,3H), 1.44-1.34 (m? 3H) ; MS (ES+) m/z 354.2 (M+l). 實例12.3 2-(4-(爷氧基)-2-酮基p比咬-1(2H)-基)-1,4·二甲基-1H-味嗅-5-叛酸 乙酯之合成
按照如實例12中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4·(苄氧基 >比啶-2(1Η)-_替代4-苯基吡啶-2-醇,在125°C下,與 2_溴基-1,4-二曱基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯替代2-溴基-4-甲基嘍 唾-5-羧酸乙酯反應64小時,獲得標題化合物,為無色固體, 24% 產率:1H NMR (300 MHz,CDC13) 3 7.44-7.36 (m,5H),7.22 (d,J =7·7 Hz5 1H),6·09 (dd,J = 7.7, 2.5 Hz,1H) 5.98 (d,J = 2·5 Hz,1H),5·04 (s,2H),4·35 (q,J = 7.1 Hz,2H),3·69 (s,3H),2.49 (s,3H),1.38 (t,J = 7.1 Hz, 3H) , MS (ES+) m/z 368.2 (M+l). 實例12.4 2_(4-(苄氧基)_2-酮基吡啶_i(2H)_基)·1,5·二甲基-1H·咪唑-4-羧酸 乙酯之合成 未被式(I)涵蓋 121202 -134- 200815420
按照如實例12中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4-(苄氧基 >比唆-2(1H)-酮替代4-苯基吡啶-2-醇,在125°C下,與 2-溴基-1,5·二甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯替代2-溴基-4-甲基噻 唑-5_羧酸乙酯反應28小時,獲得標題化合物,為無色固體, 30°/。產率:1H NMR (300 MHz,CDC13) 7.43-7.38 (m,5Η),7.31 (d,J =7·7 Hz,1H),6_07 (dd,J = 7.7, 2.5 Hz,1H) 5·96 (d,J = 2·5 Hz,1H),5·04 (s,2H),4.37 (q,J = 6·9 Hz,2H),3·42 (s,3H),2·58 (s,3H),L38 (t,J = 7.1
Hz3 3H) ; MS (ES+) m/z 368.3 (M+l). 實例13 4_甲基_2_(2-酮基-4-苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑_5-羧酸之合成 OH ° 於4-甲基-2-(2-酮基4-苯基吡啶-i(2H)-基)嘧唑-5-羧酸乙酯 (0.25克,0.74毫莫耳)在四氫呋喃(4毫升)與水(4毫升)之混合 物中之溶液内,添加氫氧化鐘(〇14克,3.68毫莫耳)。將反 應混合物在50°C下加熱4小時,然後冷卻至環境溫度,並以 醋酸酸化至pH 6。藉過濾收集所獲得之固體,以水洗滌, 並在空氣中乾燥。獲得標題化合物,為帶黃色固體(〇·2〇克, 87%) : MS (ES+) m/z 313.5 (M+l). 實例13.1 2-(4-(爷氧基)-2-酮基吡啶-l(2H)-基)-4-甲基噻唑·5_羧酸之合成 121202 -135- 200815420
按照如實例13中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-(爷氧基)_2_酮基吡啶-1(2H)-基)冬甲基嘧唑-5-羧酸乙酯替 代4-甲基-2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(2印-基 >塞唑羧酸乙酯,獲 得標題化合物,為帶黃色固體,72%產率:MS(ES+)m/z 343.2 (M+1). 實例13.2 2-(4-(環丙基甲氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基p塞唑_5_羧酸 之合成
〇 ^ 按照如實例13中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-(環丙基甲氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-羧酸 乙酯替代4-甲基-2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(2H)-基)嘧唑-5-羧酸 () 乙s旨’獲得標題化合物,為帶黃色固體,73%產率:MS (ES+) m/z 307.4 (M+1). 實例13.3 2-(4-(2-環丙基乙氧基)_2·酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧 酸之合成
按照如實例13中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2_(4-(2_環丙基乙氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基甲基嘧唑-5-羧 121202 -136- 200815420 酸乙酯替代4-甲基-2-(2-酮基斗苯基吡啶_1(2H)-基)嘍唑_5-羧 酸乙酯,獲得標題化合物,為淡黃色固體,85%產率:MS (ES+) m/z : 321.4 (M+l). 實例13.4
2-(4-曱氧基-2·酮基竹1;咬-1(2H)-基)-4-甲基τ»塞唾竣酸之合成 按照如實例13中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-甲氧基-2-酮基外b唆-1(2Η)-基)冰甲基遠^坐羧酸乙酯替 代4_甲基_2_(2_酮基冬苯基ρ比咬_1(211)-基 >塞。坐_5_叛酸乙酯,獲 得標題化合物,為帶黃色固體,80%產率:MS (ES+) m/z 267.3 (M+l). 實例13.5
2_(4·經基-2-酮基吡啶-i(2H)_基)冰曱基嘧唑·5-羧酸之合成 按照如實例13中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-經基-2-明基,比唆_1(2Η)-基)冰甲基嘧唑冰羧酸乙酯替代4-甲基-2-(2-酮基斗苯基吡啶_1(211>基 >塞唑·5_羧酸乙酯,獲得標 題化合物,為無色固體,92%產率:MS (ES+) _ 253·2 (Μ+1)· 實例13.6 4-甲基-2_(2_嗣基_4-((S_(三氟甲基)呋喃_2_基)甲氧基)吡啶 -1(2H)-基)p塞唑冬羧酸之合成 121202 -137- 200815420
按照如實例13中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4-甲基-2-(2-_基-4-((5-(三IL曱基)吱喃-2-基)曱氧基)p比唆 -1(2H)-基 >塞峻-5-魏酸乙醋替代4-曱基-2_(2_酮基-4_苯基ρ比唆 -1(2H)-基)p塞嗤-5-竣酸乙酯,獲得標題化合物,為無色固體, 75% 產率:熔點 261-263°C (水 / 丙酮);4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13·24 (br s,1H),8.61 (d,J = 8·1 Hz,1H),7.25-7.23 (m,1H), 6.90 (d,J = 3.2 Hz,1H),6.39 (dd,J = 8.1,2.7 Hz,1H),6.32 (d,J = 2.7 Hz, 1H)? 5.25 (s? 2H)5 2.58 (s, 3H) ; 13 C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 166.8, 164.0, 161.6, 155.8, 154.4, 152.6, 141.3, 132.1,121·1,117·6, 114.5, 113.1, 104.1,97.6, 62·4, 17.4 ; MS (ES+) m/z 401.1 (M+l). 實例13/7 2-(4-(4-氟基苄氧基)-2_酮基吡啶_1(2H>基)-4_甲基嘧唑!羧酸 之合成
按照如實例13中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-(4-氟基苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H>基>4-曱基嘧唑_5-竣酸 乙酯替代4-甲基-2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(2H)·基)嘍唑-5-羧酸 乙酯,獲得標題化合物,為無色固體,79%產率:熔點>300 °C (水/ 丙酮);NMR (300 MHz,DMSO-d6) (5 8.60 (d,J = 8.1 Hz, 1H),7.52-7.47 (m,2H),7.27-7.16 (m,2H),6·90 (d,J = 3·2 Hz,1H),6.37 121202 -138- 200815420 (dd,J = 8·1,2.7 Ηζ,1Η),6·21 (d,J = 2.6 Hz,1H),5.14 (s,2H),2.57 (s, 3H); 13CNMR (75 MHz,DMSO_d6) (5 167·4, 164-1,161.7, 160.9, 155.9, 154.4, 132.0, 131.9, 130.9, 120.8, 116.0, 115.7, 104.1,97.5, 70.1,17.4 ; MS (ES+) m/z 361.3 (M+l). 實例13.8 5-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)_基)-3-甲基嘧吩-2-羧酸之合成
按照如實例13中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 5_(4_(爷氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基嘧吩-2-羧酸乙酯替 代4-甲基-2-(2-酮基冰苯基吡啶-1(2H)-基)π塞唑-5·羧酸乙酯,獲 得標題化合物,為無色固體,92%產率:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 12.82 (br s,1H),8·20 (d,J = 8·0 Hz,1H),7·50·7·32 (m,6H), 6.30 (dd,J = 8.0, 2·6 Hz,1H),6.14 (d,J = 2·6 Hz,1H),5.17 (s,2H),2.46 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 342.2 (M+l). 實例14
〇 〇 2-(4-羥基-2-酮基吡啶4(2^·基)冰甲基嘧唑_5•羧酸乙酯之合成
混合物經過矽藻土過濾 自醋酸乙酯再結晶,而; 之混合物,於氫大氣下攪拌2小時。使 過濾,並在真空中濃縮濾液。使殘留物 ,而得標題化合物,為無色固體(4.〇〇克, :.克,18.0毫莫耳)與2〇重量%鈀/活性碳卩克)在無水 氯咬喃(300毫升)中之混合物,於 121202 -139- 200815420 80%):熔點 270-273°C (醋酸乙酯);1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 11.57 (s,1H),8.58 (d,J = 8·0 Hz,1H),6.27 (dd,J = 8.0, 2·5 Hz,1H), 5.81 (d,J = 2.5 Hz,1H),4.24 (q,J = 7·1 Hz,2H),2.58 (s,3H),1.26 (t,J = 7.1 Hz, 3H) ; !3C NMR (75 MHz5 DMSO-d6) ^ 168.0, 162.5, 161.7, 156.5, 155.3, 132.4, 119.0, 104.7, 97.9, 61.2, 17.6, 14.6 ; MS (ES+) m/z 281.0 (M+l). 實例15 2-(4_(環丙基甲氧基酮基吡啶-i(2H)-基)-4_曱基嘧唑-5-羧酸 乙酯之合成
於2-(4-羥基-2-酮基吡啶·1(2Η)_基)-4-甲基嘧唑羧酸乙酯 (1·〇〇克,3.56毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(1〇毫升)中之經攪 拌溶液内’在0°C下,添加氫化納(0.14克,5.70毫莫耳)。將 反應混合物於0°C下攪拌30分鐘,然後添加(漠基甲基)環丙 烷(〇·58克,4.28毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌 16小時。於高真空下移除溶劑,並將殘留物以二氯甲烷(3〇 宅升)稀釋’以鹽水(25毫升)洗務,以硫酸納脫水乾燥,及 過;慮。使濾液在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析純化, 以醋酸乙酯/己烷(1/1)溶離,而得標題化合物,為無色固體 (U5 克,97%):熔點 l8(M83<t (己烷/醋酸乙酯);1hnmr(3〇〇 MHz,CDC13) 8.68-8.65 (m,1H),6.19-6.16 (m,1H),5.93 (d,J = 2.6 Hz, 1H)? 4.31 (q? J = 7.1 Hz? 2H), 3.81 (d, J = 7.1 Hz3 2H)? 2.68 (s5 3H), 1.35 (t,J - 7.1 Hz,3H),1.31-1.19 (m,1H),0·70-0·64 (m,2H),0.38-0.33 (m, 121202 -140· 200815420 2H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) 5 167.6, 162.9, 162.2, 156.6, 155.6, 131.3, 119.6, 104.5, 96.7, 60.9, 17.3, 14.3, 9.8, 9·5, 3.3 ; MS (ES+) m/z 335.1 (M+l). 實例15.1 2-(4-甲氧基-2-酮基吡啶_1(2H)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧酸乙酯之 合成
按照如實例15中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 碘化甲烷替代(演基曱基)環丙烷,與2-(4-羥基-2-酮基吡啶 ](2H)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧酸乙酯反應,獲得標題化合物,為 帶黃色固體,54%產率:熔點163-165°C (己烷/醋酸乙酯);旧 NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.67 (d,J = 8.1 Hz,1H),6.16 (dd,J = 8.1,2.7 Hz,1H),6·00 (d,J = 2.7 Hz,1H),4.32 (q5 J = 7.1 Hz,2H),3·83 (s,3H), 2.68 (s,3H),1·36 (t,J = 7·1 Hz,3H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) 5 168.3, 162.9, 162.2, 156.6, 155.7, 131.3, 119.7,103.8, 96.3, 60.9, 56.0, 17.3, 14.3 ; MS (ES+) m/z 295.2 (M+l). 實例15.2 2_(4-(2_環丙基乙氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-曱基嘍唑_5-羧 酸乙S旨之合成
按照如實例15中所述之程序’僅按需要施行改變’使用 4-甲基苯石黃酸2_環丙基乙酯替代(漠基甲基)環丙烧,與2_(4· 121202 -141- 200815420 羥基-2-酮基吡啶-1(2H)_基)-4-甲基嘧唑-5-羧酸乙酯反應,獲得 標題化合物,為無色固體,35%產率:熔點188-190°C (己烷/ 醋酸乙酯);1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.67 (dd,J = 8.1,1.1 Hz, 1H),6.17-6.13 (m,1H),6.00-5.99 (m,1H),4.35-4.27 (m,2H),4.04 (t,J = 6.6 Hz,2H),2.68 (s,3H),1.68 (q,J = 6·6 Hz,2H),1.35 (dt,J = 7.1,1.3 Hz,3H),0.90-0.68 (m,1H),0·52·0·44 (m,2H),0.14-0.09 (m,2H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) (5 167.8, 162.9, 162.2, 156.6, 155.6, 131.3, 119.7, 104.1,96.7, 69.1,60.9, 33.6, 17.3, 14.3, 7.5, 4.2 ; MS (ES+) m/z 349.2
(M+l). 實例16 2-(4-(爷氧基)-2-酮基峨咬-1(2H)-基)-4-曱基-1H-味唆-5-叛酸之 合成
將2-(4-(窄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)冰甲基-1H-味嗅-5-緩 酸乙醋(0.10克’ 0.28宅莫耳)在1N氫氧化鈉水溶液(2毫升) 中之懸浮液,於45°C下攪拌16小時,接著在65〇c下5小時。 使反應混合物冷卻至〇°C ’然後以1〇%鹽酸水溶液酸化至 pH〜2。將沉澱物過濾,以水洗滌,接著伴隨著丙酮至分離 燒瓶中。使丙酮;慮液在真空中濃縮,並盘甲醇丘:麄 # 润㈣。將殘留物與固體合併’而得標題化合物_克乾 65%) : MS (ES-) m/z 324.2 (M-l). 實例16.1 羧酸 2-(4_(宇氧基)_2_嗣基峨咬·1(211)_基)#_二甲基喃唑·& 121202 -142- 200815420 之合成
按照如實例16中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-(罕氧基)-2-酮基吡啶_1(2H)-基)_M_二甲基咪唑羧酸 乙6旨替代2-(4•(罕氧基)_2_酮基吡啶_1(2H)_基)冰甲基-1H_咪唑 叛酸乙S旨’獲得標題化合物,為無色固體,97%產率·· 1Η NMR (300 MHz,DMSO_d6) (5 13.03 (br s,1Η),7.54 (dd,J = 7.8, 1·4 Ηζ, 1H),7.51-7.37 (m,5H),6.18 (d,J = 7·8 Hz,1H),6·03 (s,1H),5·16 (s,2H), 3.50 (s,3H),2.38 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 340.2 (M+l)· 實例16.2 节氧基)-2_嗣基峨咬_1(2H)_基W,5·二甲基_2,3_二氫_1Ημ咪 唑-4-羧酸之合成
按照如實例16中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(4-(爷氧基>2-酮基吡啶-1(2Η)_基Κ5·二甲基-1Ημ咪唑斗羧酸 乙酯替代2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2Η)-基)-4-甲基-1Η-咪唑 -5-叛酸乙g旨’獲得標題化合物,為無色固體,產率:1h NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br s, 1H), 7.56-7.34 (m? 6H)5 6.18 (d,J = 7·3 Hz,1H),6·04 (s,1H),5.16 (s,2H),3·30 (s,3H),3·17 (s,J = 4.7
Hz, 3H) ; MS (ES+) m/z 340.2 (M+l). 實例17 121202 -143- 200815420 4-甲基:(2-酮基_4_((5_(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)吡啶 _1(2H)_基),塞唑_5_羧酸乙酯之合成
於2-(4-羥基丨酮基吡啶_1(2H)_基)冰甲基嘧唑-5-羧酸乙酯 (1.00克,3.56毫莫耳)在Ν,Ν·二甲基甲醯胺(2〇毫升)中之經擾 拌溶液内,在〇°C下,添加氫化鈉(〇·15克,6.42毫莫耳)。將 ( 混合物於0°C下攪拌30分鐘,接著添加2_(溴基甲基)-5-(三氟 曱基)咬喃(1.06克’ 4.63毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度 下攪拌16小時。於真空中移除溶劑,並將殘留物以二氯曱 烧(250耄升)稀釋’以鹽水(1〇〇毫升)洗務,以硫酸鈉脫水乾 燥,過濾,及在真空中濃縮。使殘留物於醋酸乙酯與己烷 中再結晶,而得標題化合物,為無色固體,68%產率(1.04 克):熔點 196-198°C (醋酸乙酯 / 己烷);1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.72-8.70 (m,1H),6.80-6.79 (m,1H),6·37 (d,J = 3·2 Hz,1H), i) 6.21-6.17 (m,1H),6.09 (d,J = 2.5 Hz,1H),5.02 (s,2H),4.32 (q,J = 7·1 Hz,2H),2.68 (s,3H),1.36 (t,J = 7·1 Hz,3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 166.5, 162.8, 161.8, 156.3, 155.7, 150.6, 143.1,131.8, 120.4, 119.9, 112·4, 111.7, 103.6, 97.2, 62.1,61.0, 17.3, 14.3; MS (ES+) m/z 429.2 (M+l). 實例17.1 2-(4-(4-氟基苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)_4-甲基嘍唑-5-羧酸 乙酯之合成 121202 -144- 200815420
按照如實例17中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 乙基1-(溴基甲基)-4-氟基苯替代2_(溴基甲基)_5_(三氟甲基)呋 喃,與2-(4•羥基-2-酮基吡啶_1(2H)-基)冬甲基噻唑_5_羧酸乙酯 反應’獲得標題化合物,為無色固體,7〇%產率:熔點214_217 C (醋酸乙酯 / 己烷);1 η NMR (300 MHz,CDC13) 5 8·70 (d,J = 8.1 f Hz, 1H)5 7.42-7.34 (m5 2H), 7.12-7.04 (m? 2H), 6.20 (dd5 J = 8.1, 2.7 Hz, 1H),6.07 (d,J = 2·7 Hz,1H),5·01 (s,2H),4.32 (q,J = 7.1 Hz,2H),2.68 (s5 3H), 1.36 (t? J = 7.1 Hz3 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.1? 164.5,162.8,161.2,156.5,155.6,131.5, 130.4,129.8,119·8,115.9,103.9, 97.4,70.1,61.9,17.3,14.3 ; MS (ES+) m/z 389·2 (M+l). 實例18 N-苄基-4-甲基_2_(2-酮基-4-苯氧基吡啶_i(2H)-基 >塞唑-5-羧醯 胺之合成
於N-苄基-2-(4·經基-2-酮基p比ϋ定_ι(2Η)_基)-4-甲基違嗤-5-竣 醯胺(0·20克’ 0.58宅莫耳)與三氟甲烧續酸2_(三甲基石夕炫基) 本i曰(0.19克’ 0·64宅莫耳)在無水乙赌(1〇愛升)中之溶液内, 添加氟化鉋(0.22克,1.46毫莫耳)。將反應混合物於6(rc下 加熱16小時,接著添加醋酸乙酯(3〇毫升)。將混合物以飽 和氣化銨(10毫升)洗滌,以無水硫酸鈉脫水乾燥,過滤, 121202 •145- 200815420 並使濾液在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析純化,以醋 酸乙S旨/己烧(1/1)溶離,且藉由於醚中再結晶而進一步純 化’而得標題化合物,為無色固體,140/0產率(0 032克):溶 點 67-70 C (鱗);1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.76 (d,J = 8.1 Hz, 1H),7.45-7.25 (m,8H),7.11-7.08 (m,2H),6.35 (dd,J = 8.1,2.7 Hz,1H), 6.05 (t,J = 5·6 Hz,1H),5.81 (d,J = 2·6 Hz,1H),4.58 (d,J = 5·6 Hz,2H), 2.69 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) 5 167.8, 162.1,161.8, 153.3, 152.8, 152.1,137.7, 132.2, 130.3, 128.8, 127.9, 127.7, 126.4, 122.5, 121.1, 103.4, 100·2, 44.1,17.3 ; MS (ES+) m/z 418.2 (M+l)· 實例19 N-苄基-4-甲基:(2-酮基_4_苯乙基吡啶-1(2H)-基)p塞唑_5-叛醯 胺之合成
於烘箱乾燥密封管中,在氮大氣下,添加三氟甲烷確酸 1 (5 (卞基胺甲酿基)_4_甲基口塞0坐_2·基同基-1,2-二氣π比咬_4· 基醋(0·20克,〇·42毫莫耳)、苯乙基二羥基硼烷(〇〇69克,〇.46 毫莫耳)、1,Γ-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵;]二氣鈀(11) (〇 〇68 克’ 0·084毫莫耳)及碳酸鉀(0.18克,1.26毫莫耳),接著添加 四氫吱喃(10毫升)與水(1毫升)。將反應混合物於回流下加 熱22小時’並冷卻至環境溫度。添加醋酸乙酯(20毫升), 並將混合物以飽和氯化銨(10毫升)洗滌,以無水硫酸納脫 水乾燥’及過濾。使濾液在真空中濃縮。將褐色殘留物藉 管柱層析純化,以醋酸乙酯/己烷(1/1)溶離,而得標題化合 121202 -146 - 200815420 物,為無色固體,33%產率(0.060克):熔點149-150°C (醋酸乙 酯 / 己烷);1 H NMR (300 MHz,CDC13)占 8.66 (d,J = 7.5 Hz,1H), 7.34-7.25 (m,7H),7.21-7.14 (m,3H),6·49 (s,1H),6.25 (dd,J = 7.5, 1·8 Hz,1H),6.11 (t,J = 5.6 Hz,1H),4.59 (d,J = 5.6 Hz,2H),2.95-2.89 (m, 2H)? 2.84-2.76 (m5 2H), 2.69 (s? 3H) ; 13 C NMR (75 MHz, CDC13) δ 162.1,160.5, 155.2, 153.3, 152.3, 140.0, 137.7, 130.2, 128.8, 128.6, 128.3, 127.9, 127.7, 126.4, 122.8, 118.6, 109.7, 44.1,37.0, 35.0, 17·3 ; MS (ES+) m/z 430.3 (M+l). 實例19.1 N-苄基-2-(4_環丙基·2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧醯 胺之合成
按照如實例19中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 環丙基二羥基硼烷替代苯乙基二羥基硼烷,與三氟甲烷磺 酸1-(5-(苄基胺甲醯基)-4-甲基嘧唑-2-基)-2-酮基-1,2_二氫吡啶 -4-基酯反應,獲得標題化合物,為無色固體,54%產率:熔 點 149_151°C (醋酸乙酯 / 己烷);1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.63 (d,J = 7.6 Hz,1H),7.39-7.25 (m,5H),6.39 (d,J = 1.5 Hz,1H),6.10-6.05 (m,2H),4.58 (d,J = 5·6 Hz,2H),2.69 (s,3H),1.81-1.72 (m5 1H), 1.14-1.07 (m5 2H)5 0.86-0.81 (m5 2H) ; 13C NMR (75 MHz5 CDC13) δ 162.2, 160.3, 158.8, 153.4, 152.3, 137.7, 130.3, 128.8, 127.9, 127.6, 127.7, 114.7, 106.6, 44.1,17.3, 15.4, 10.4 ; MS (ES+) m/z 366.1 (M+l). 實例20 121202 147- 200815420 队卞基-4·甲基-2_(4-甲基-2-嗣基吡啶_1(211)-基 >塞唑各羧醯胺 之合成
於烘箱乾燥密封管中 在氮大氣下,添加三氟甲烷磺酸 ^(5-(卞基胺甲醯基)冰甲基嘧唑_2·基)-2-酮基-l,2-二氳吡啶-4 基酯(0.27克,0.56毫莫耳)、三甲基環硼氧烷(〇〇7克,〇·62毫
ί; 莫耳)、肆(二苯膦)把⑼(0.13克,〇·ιι毫莫耳)及碳酸鉀(〇·23 克,1.69毫莫耳),接著添加二甲氧基乙烷(1〇毫升)與水Q 宅升)。將反應混合物於回流下加熱小時,冷卻至環境溫 度’並添加醋酸乙酯(30毫升)。將混合物以飽和氯化銨(1〇 毫升)洗滌,以無水硫酸鈉脫水乾燥,及過濾。使濾液在真 空中濃縮。將褐色殘留物藉管柱層析純化,以醋酸乙酯/ 己烷(4/1)溶離,而得標題化合物,為無色固體,54〇/〇產率(〇13 克):熔點 145_147°C (醋酸乙酯 / 己烷);1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.65 (d,J = 7·5 Hz,1H),7.37-7.25 (m,5H),6.50 (s,1H)5 6.27 (dd,J = 7.5, 1.7 Hz,1H),6.12 (t,J == 5.6 Hz,1H),4_58 (d,J = 5·6 Hz,2H),2·69 (s, 3H),2.24 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz,CDC13) 5 162.2, 160.4, 153.4, 152.2, 152.1,137.7, 130.0, 128.8, 127.9, 127.7, 122.8, 119.1,110.6, 44.1, 21.5, 17.3 ; MS (ES+) m/z 340.1 (M+l). 實例21 N-苄基-4-甲基-2-(2_酮基-4-((5-苯基_1,3,4·噚二唑-2-基)甲氧基) 吡啶-1(2H)-基)嘧唑-5-羧醯胺之合成 -148- 121202 200815420
於N-卞基-2-(4-^基-2-嗣基p比唆_1(2H)_基)-4-曱基P塞。坐_5-叛 醯胺(0.20克,0.58毫莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(8毫升) 中之溶液内,添加碳酸铯(0.32克,0.99毫莫耳)與催化量之 碘化正-四丁基銨,接著添加2-(氯基曱基)-5-苯基_1,3,扣号二嗅 (0.15克,0.76毫莫耳)。將反應混合物於80°C下加熱20小時, 及在真空中濃縮,接著添加二氯甲烷(100毫升)。將混合物 以水(70毫升)洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥,及 過濾。在真空中濃縮溶劑。使殘留物在酷酸乙酯與己烧中 再結晶。藉過濾收集固體,並以甲醇與己烷洗滌,而得標 題化合物,為無色固體,38%產率(0.11克):1 η NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 8·84 (t,J = 5·9 Hz,1H),8·69 (d,J = 8.0 Hz,1H),8.04-8.01 (m,2H),7.69-7.57 (m,3H),7.37-7.29 (m,4H),7.27-7.21 (m,1H), 6.50-6.43 (m,2H),5.64 (s,2H),4.42 (d,J = 5.9 Hz,2H),2·58 (s,3H); MS (ES+) m/z 500.2 (M+l), 522.2 (M+23). 實例21.1 N-苄基-2-(4_((5-(4-氣苯基)-l,3,4-,号二唑_2_基)甲氧基)_2-嗣基吡 啶-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑_5-羧醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(氣基甲基)-5-(4-氣苯基)-1,3,4^号二ϋ坐替代2_(氯基甲基)-5-苯 121202 -149- 200815420 基-1,3,4-巧二唾’與N-+基-2-(4-經基-2-酮基p比咬-i(2H)-基)-4- 曱基嘧唑-5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體, 32% 產率:4 NMR (300 MHz,DMSOd6) 6 8.80 (t,J = 5.8 Hz,1H), 8.65 (d,J = 7.8 Hz,1H),8.0 (d,J = 8·6 Hz,2H),7.66 (d5 J = 8.5 Hz,2H), 7.32-7.19 (m,5H),6.46-6.39 (m,2H),5.60 (s,2H),4.38 (d,J = 5.8 Hz, 2H),2.54 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 534.1 (M+l). 實例21.2
N-苄基-2-(4-((8-氣基_6_(三氟曱基)茶:基)甲氧基)_2-酮基吡啶 -1(2H)-基)-4·甲基嘧唑_5_羧醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 6-〇臭基甲基)-4-氣基-2-(三氟甲基 >奎琳替代2_(氣基甲基)-5-苯 基-1,3,4-噚二唑,與N·苄基_2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-曱基嘍唑-5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體, 27% 產率:4 NMR (300 MHz,DMSOd6) 6 8·79 (t,J = 5·9 Hz,1H), 8.65 (d,J = 8.1 Hz, 1H),8.42-8.40 (m,1H),8.34-8.27 (m,2H),8.07-8.04 (m,1H),7.34-7.26 (m,4H),7.23-7.17 (m,1H),6.49 (dd,J = 8.1,2·6 Hz, 1H),6.32 (d,J = 2.6 Hz,1H),5.52 (s,2H),4.38 (d,J = 5.9 Hz,2H),2.54 (s5 3H) ; MS (ES+) m/z 585.1 (M+l). 實例21.3 N-芊基-4-甲基-2-(2_酮基-4-((6-(三氟甲基)峨啶-3-基)甲氧基)峨 咬-1(2H)-基)p塞嗤-5-缓醜胺之合成 121202 -150- 200815420
按照如實例21中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 5-(氯基甲基)-2-(三氟甲基)吡啶替代2-(氯基甲基>5_苯基 嘮二唑,與N-芊基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(211>基>4-甲基噻唑 -5-竣醯胺反應’獲得標題化合物,為無色固體,49%產率: H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1Η)5 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H)? Γ
8·64 (d,J - 8.1 Hz,1H),8.17-8.14 (m,1H),7.95 (d,J = 8.1 Hz,1H), 7.38-7.17 (m,5H),6.43 (dd,J = 8·1,2·7 Hz,1H),6.28 (d,J = 2_7 Hz,1H), 5.35 (s,2H),4·38 (d,J = 5.9 Hz,2H),2.54 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 501.2 (M+l). 實例21.4 N-苄基-4-甲基-2-(2-酮基-4十塞嗤-4-基甲氧基)p比咬-i(2H)_基)遠 唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4-(氯基甲基 >塞唑替代2-(氯基甲基)-5-苯基-1,3,4^号二唑,與N-苄基-2-(4-經基_2_酮基p比咬-1(2H)-基)-4-甲基隹峻-5-叛醯胺反 應’獲得標題化合物,為無色固體,29%產率:1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) 6 9.12 (d,J = 1.9 Ηζ,1Η),8.79 (t,J = 5.9 Ηζ,1Η),8.61 (d,J = 8·0 Hz,1H),7.89 (d,J = 1.9 Hz,1H),7_33-7·27 (m,4H),7·25-7·17 (m,1H),6.38-6.32 (m,2H),5·27 (s,2H),4.38 (d,J = 5.9 Hz,2H),2.54 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 439.1 (M+l). 121202 -151 - 200815420 實例21.5 Ν·苄基_4_甲基-2_(2_酮基·4_((四氫_2h_哌喃_2_基)甲氧基),比啶 -1(2H)-基)ρ塞唑_5_羧醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(溴基甲基)四氫_2H-哌喃替代2-(氯基甲基)·5-苯基-1,3,4-巧二 峻,與N-苄基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)冰甲基嘧唑-5_羧 醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,66%產率:1H NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ 8.77 (t5 J = 5.9 Hz, 1H)? 8.58 (d? J = 8.1 Hz? 1H)5 7.36-7.26 (m,4H),7.23-7.18 (m,1H), 6.34 (dd,J = 8.1,2.7 Hz,1H),6.11 (d,J = 2·6 Hz,1H),4.38 (d,J = 5·9 Hz,2H),4.03-3.94 (m,2H),3.86-3.82 (m,1H),3.62-3.55 (m,1H),3.38-3.31 (m,1H),2.53 (s,3H),1·76_1·69 (m, 1H),L59-1.20 (m,5H) ; MS (ES+) m/z 440.2 (M+l). 實例21.6 N-苄基-4_甲基-2-(4-((5-甲基異噚唑-3_基)甲氧基)-2_酮基吡啶 -1(2H)-基)p塞嗤_5_叛酿胺之合成
按照如實例21中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 3-(漠基甲基)-5-甲基異咩唑替代2-(氣基甲基)-5-苯基-1,3,4-呤 二峻’與N-苄基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-l(2H)-基)冰甲基嘧唑-5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,47%產率:ιΗ NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ 8.79 (t5 J = 5.9 Hz, 1H)? 8.62 (d, J = 8.1 121202 -152- 200815420
Hz,1H),7.35-7.18 (m,5H),6.38-6.35 (m,2H),6.26 (d,J = 2.6 Hz,1H), 5.22 (s,2H),4.38 (d,J = 5·9 Hz,2H),2.54 (s,3H),2.38 (s5 3H); MS (ES+) m/z 437.2 (M+l). 實例21.7 N-爷基-2_(4_((5-氣基〃塞吩_2_基)甲氧基)_2_酮基p比咬-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑_5-羧醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-氯基-5-(氣基甲基 >塞吩替代2_(氣基甲基)-5_苯基义从巧二 唑,與N-苄基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-l(2H)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧 醯胺反應’獲得標題化合物,為無色固體,以4〇%產率:1 η NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ 8.78 (t5 J = 5.9 Hz, 1H)5 8.60 (d, J = 8.1
Hz,1H),7.30-7.18 (m,5H),7.15 (d,J = 3·8 Hz,1H),7.05 (d,J = 3.8 Hz, 1H),6.34 (dd,J = 8.1,2.7 Hz, 1H),6.28 (d,J = 2.7 Hz,1H),5.30 (s,2H), 4·38 (d,J = 5·9 Hz,2H),2.54 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 471.9 (M+l),473.8 (M+3). 實例21.8 2-(4-(苯并[d]漆嗤-2-基曱氧基)-2·酮基吡啶基)_N_苄基_4_ 甲基嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-(>臭基甲基)苯并[d]喧唾替代2_(氣基甲基)-5_苯基啰二 121202 -153- 200815420 唾’與N-卞基-2_(4-羥基-2-酮基吡啶-i(2H)-基)·4-甲基嘧唑-5-羧 醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,14%產率:lHNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (t5 J = 5.9 Hz5 1H)? 8.66 (d3 J = 8·1 Hz,1H), 8.13-8.11 (m,1H),8.03-8.00 (m,1H),7.55-7.42 (m,2H),7.34-7.18 (m, 5H),6.48 (dd,J = 8.1,2.7 Hz,1H),6.34 (d,J = 2·7 Hz,1H),5.68 (s,2H), 4.38 (d,J = 5·9 Hz,2H),2.54 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 489.1 (M+l)· 實例21.9 N-爷基-2-(4-((2-異丙基嘧唑-4_基)甲氧基酮基吡啶_1(2H)_ 基)_4_甲基遽嗤_5_缓醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4-(氯基甲基)-2-異丙基噻唑替代2-(氯基甲基)-5-苯基-1,3,4-哼 二唑,與N-苄基_2-(4-羥基-2-酮基吡啶_1(2H)-基)-4-曱基嘧唑-5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,36%產率:1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.67 (d? J = 8.1 Hz, 1H)? 7.34-7.23 (m? 5H), 7.21 (s,1H),6.28-6.20 (m,1H),6.10-6.04 (m,2H),5.12 (s,2H),4.59 (d,J =5·6 Hz,2H),3.38-3.27 (m,1H),2.68 (s,3H),1.45-1.35 (m,6H) ; MS (ES+) m/z 481.2 (M+l). 實例21.10 N-辛基·2_(4-((6-氣基〃比咬-3_基)甲氧基)-2•酮基〃比咬_1(2H)_基)_4_ 甲基嘧唑_5_羧醯胺之合成
121202 -154- 200815420 按照如實例21中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2-氣基-5-(氣基曱基)吡啶替代2_(氣基甲基)_5_苯基号二 唑’與N-卞基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶_ι(2Η)_基)-4-甲基噻唑-5-羧 醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,73%產率:1H (300 MHz5 DMSO-d6) δ 8.79 (t5 J = 5.9 Hz, 1H)? 8.62 (d5 J = 8.1 Hz? 1H)5 8.51 (d,I = 2.4 Hz,1H),7.95 (dd,I = 8.3, 2·5 Hz,1H),7.57-7.54 (m,1H), 7.35-7.16 (m,5H),6.39 (dd,J = 8.1,2·7 Hz,1H),6.26 (d,J = 2·7 Hz,1H), 5.22 (s,2H),4.38 (d,J = 5·9 Hz,2H),2.54 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 467.0 (M+l). 實例2L11 N-苄基-4-曱基·2-(4-((2_曱基嘧唑一基)甲氧基)-2-酮基吡啶 _1(2H)_基)魂嗤,5-叛醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4-(氯基甲基)-2-甲基噻唑替代2-(氣基甲基)-5-苯基-1,3,4-崎二 唑,與N-芊基_2-(4-羥基-2-酮基吡啶·1(2Η)-基)冬甲基嘧唑-5-羧 醯胺反應’獲得標題化合物,為無色固體,20%產率:1 η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m? 5H), 7.20 (s5 1H),6.24 (dd,J = 8·1,2·7 Hz,1H),6·13-6·07 (m,2H),5.10 (s,2H),4.59 (d,J = 5·6 Hz,2H),2.73 (s,3H),2.67 (s5 3H); MS (ES+) m/z 453.1 (M+l). 實例2L12 2_(4·((1,2,4-崎二唑-3-基)甲氧基)-2-酮基吡啶_l(2H)_基)-Ν·芊基 -4_甲基嘧唑-5-羧醯胺之合成 121202 -155- 200815420
按照如實例21中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 3-(氯基甲基)-1,2,4-嘮二唑替代2-(氯基甲基)-5-苯基-1,3,4-嘮二 唑,與N-芊基_2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)冰甲基嘧唑-5_羧 醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,20%產率:iHNMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8.81 (t,J = 5·9 Hz,1H),8.66 (d,J = 8·1 Hz,1H), 7.36-7.17 (m,6H),6.42 (dd,J = 8.1,2·8 Hz,1H),6.33 (d,J = 2·8 Hz,1H), 5.26 (s,2H),4.38 (d,J = 5.9 Hz,2H),2.55 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 424.1 (M+l). 實例21.13 N-苄基-2-(4-((3,5·二曱基異噚唑-4-基)甲氧基)_2-酮基吡啶 -1(211)_基)-4-甲基p塞嗤_5_叛酿胺之合成
按照如實例21中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 4-(氣基甲基)-3,5-二甲基異呤唑替代氯基甲基)_5_苯基^ 嘮二唑,與N-芊基_2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)·基)-4-曱基噻唑 -5-羧醯胺反應,獲得標題化合物,為無色固體,1〇%產率: XH NMR (300 MHz5 CDC13) δ 8.69 (d, J = 8.1 Hz5 1H)? 7.41-7.26 (m, 5H),6.16-6.06 (m,3H),4.76 (s,2H),4.59 (d,J = 5·5 Hz,2H),2.68 (s,3H), 2·41 (s,3H),2.27 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 451.1 (M+l)· 實例22 121202 -156- 200815420 N-(本并[b】p塞吩_2_基甲基)-2-(4-(爷氧基)-2_酮基p比唆 基)-4•甲基嚏唑_5_羧醯胺之合成
於2-(4-(苄氧基酮基吡啶-l(2H)-基)冰甲基嘧唑-5-羧酸 (0.20克’ 0.58毫莫耳)在無水n,N-二甲基甲醯胺(1〇毫升)中之 溶液内,添加N,N-二異丙基乙胺(〇·27克,2·10毫莫耳)與N-(3-『 二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(〇·ΐ8克,〇·93毫莫耳)。將 混合物攪拌30分鐘,接著添加丨_羥基苯并三唑(〇11克,〇.81 宅莫耳)與本并[b]p塞吩-2-基甲胺(〇·14毫升,0.87毫莫耳)。將 反應混合物在環境溫度下攪拌24小時。於真空中移除溶劑, 並使殘留物溶於二氣甲烷(50毫升)中,以飽和碳酸氫鈉水 溶液(2 X 5毫升)與鹽水(10毫升)洗滌。使有機層以無水硫酸 納脫水乾燥’過濾,及在真空中濃縮。使殘留物自醋酸乙 S旨與己烧再結晶,藉過濾收集固體,並以甲醇與己烷洗滌。 Q 獲得標題化合物,為無色固體,78%產率(0.22克):1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8.98 (t,J = 5.8 Ηζ,1Η),8.61 (d,J = 8·1 Ηζ,1Η), 7.82-7.85 (m,1Η),7·76-7·73 (m,1Η),7.51-7.23 (m,8Η),6.34 (dd,J = 8.1, 2.7 Hz, 1H)5 6.23 (d5 J = 2.7 Hz, 1H)5 5.16 (s? 2H), 4.65-4.63 (m? 2H), 2.56 (s? 3H) ; MS (ES+) m/z 488.1 (M+l). 實例22.1 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶_i(2H)-基)_4_甲基-N-((3_甲基嘧吩-2-基)甲基)嘧唑-5-羧醯胺之合成 121202 -157- 200815420
N, s
ο 〇 按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (3-曱基嘧吩-2-基)甲胺替代苯并[b]嘧吩冬基甲胺,與2-(4_(爷 氧基>2’基咐唆-1(2H>基>4-甲基嘧唑-5-羧酸反應,獲得標 題化合物’為無色固體,52%產率:1 η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t? J = 5.8 Hz, 1H)? 8.60 (d5 J = 8.1 Hz5 1H)5 7.45-7.30
ϋ (m,5H),7.24 (d,J = 5·1 Hz, 1H),6.79 (d,J = 5·1 Hz,1H),6.38 (dd,J = 8.1,2.7 Hz,1H),6·22 (d,J = 2·7 Hz,1H),5.15 (s,2H),4.45-4.43 (m,2H), 2.53 (s,3H),2.17 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 452.1 (M+l)· 實例22.2 2_(4_(爷氧基)_2_ 酮基吡啶-1(2H)-基)_Ν·(2,3_ 二氫-1H-茚 _2_基)·4-甲基嘧唑·5-羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 2,3-二氫-1Η_茚-2-胺替代苯并[b]嘧吩-2-基曱胺,與2-(4_(字氧 基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘍唑-5-羧酸反應,獲得標題 化合物,為無色固體,27%產率:iHNMRpOOMHADMSOO δ 8.61 (d, J = 8.1 Hz5 1H)5 8.51 (d? J = 7.0 Hz5 1H)5 7.50-7.31 (m, 5H), 7.20-7.09 (m,4H),6.38 (dd,J = 8.1,2.7 Hz,1H),6.22 (d,J = 2·7 Hz,1H), 5.15 (s,2H),4.66-4.58 (m,1H),3.24-3.11 (m,2H),2.95-2.84 (m,2H),2.52 (s5 3H) ; MS (ES+) m/z 458.2 (M+l). 121202 -158- 200815420 實例22.3 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2Η)^ )_4·甲基善((5-甲基吡畊-2- 基)甲基)嘧唑-5·羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (5-甲基吡啡-2_基)甲胺替代苯并[b]嘍吩丨基甲胺,與2κ芊 氧基>2-酮基吡啶-1(2H>基>4-甲基嘧唑-5-羧酸反應,獲得標 題化合物,為無色固體,42%產率:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.83 (t,J = 5·7 Hz,1H),8·61 (d5 J = 8.1 Hz,1H),8.44 (s, 2H),7.48-7.31 (m,5H),6.39 (dd,J = 8.1,2·7 Hz,1H),6.23 (d,J = 2·7 Hz, 1H),5.16 (s,2H),4.48 (d,J = 5·7 Hz5 2H),2.54 (m,3H),2.43 (s,3H); MS (ES+) m/z 448.2 (M+l). 實例22.4 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-i(2H)_基)_4-甲基_N十号唑_2-基甲基) 嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 嘮唑-2-基甲胺替代苯并[b]嘧吩-2-基甲胺,與2-(4-(苄氧基)·2-酮基吡啶-1(2Η)-基)-4-甲基噻唑羧酸反應,獲得標題化合 物,為無色固體,62%產率:iH NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8·87 (t,J = 5·7 Hz,1H),8·61 (d,卜 8.1 Hz,1H),8.02 (s,1H),7.45-7.30 (m,5H),7.13 (s,1H),6·39 (dd,J = 8·1,2.7 Hz,1H),6.23 (d,J = 2.7 Hz, 121202 -159- 200815420 1Η),5·16 (s,2H),4.49 (d,J = 5·7 Hz,2H),2.54 (m,3H) ; MS (ES+) m/z 423.2 (M+l). 實例22.5 2_(4_(苄氧基)_2-酮基吡啶-1(2H)-基)_4-甲基-Ν·((5-甲基-2-(三氟 甲基)呋喃_3_基)甲基)嘧唑_5_羧醢胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (5-曱基-2-(三氟甲基)吱喃-3-基)甲胺替代苯并[b]嘧吩-2_基甲 胺,與2-(4-(爷氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑_5·羧酸 反應,獲得標題化合物,為無色固體,28%產率:iHNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (t3 J = 5.7 Hz, 1H)5 8.61 (d? J = 8.1 Hz, 1H)5 7.52-7.30 (m,5H),6·39 (dd,J = 8_1,2·7 Hz,1H),6·26 (s,1H),6.23 (d,J = 2.7 Hz? lH), 5.16 (s? 2H)5 4.30 (d5 J = 5.7 Hz, 2H)? 2.53 (m? 3H)5 2.26 (m5 3H) ; MS (ES+) m/z 504.2 (M+l). 實例22.6 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶_1(211)_基)-4-甲基-N七塞唑_2_基甲基) 嘧唑_5_羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 嘧唑-2-基甲胺替代苯并[b]嘧吩-2-基甲胺,與2-(4-(;氧基)-2-酮基吡咬-1(2H>基>4-甲基噻唑-5-羧酸反應,獲得標題化合 121202 •160· 200815420 物,為無色固體,71% 產率·· 4 NMR (300 MHz,DMSO-d6) (5 9.11 (t,J = 5·9 Hz,1H),8.61 (d,J = 8·1 Hz,1H),7.70 (d,J = 3.3 Hz,1H), 7.60 (d,J = 3.3 Hz,1H),7.45-7.33 (m,5H),6.39 (dd,J = 8.1,2·7 Hz,1H), 6·23 (d,J = 2·7 Hz,1H),5.16 (s,2H),4.66 (d,J = 5·9 Hz,2H),2.56 (m, 3H) ; MS (ES+) m/z 439.1 (M+l). 實例22.7 2-(4-(芊氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基嘍吩-2-基)甲基)嘧唑-5_羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (5-甲基嘍吩-2-基)甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺,與2-(4_(罕 氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧酸反應,獲得標 題化合物,為無色固體,43%產率:七NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.82 (t,J = 5.8 Hz,1H),8.60 (d,J = 8·1 Hz,1H),7.45-7·30 (m,5H),6.73 (d,J = 3.3 Hz,1H),7·59-6·57 (m,1H),6·38 (dd,J = 8·1,2.7 Hz,1H),6.22 (d,J = 2.7 Hz,1H),5·16 (s,2H),4.43 (d,J = 5.8 Hz,2H), 2.53 (s,3H),2.34 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 452.1 (M+l)· 實例22.8 2·(4·(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((4-甲基噻吩-2_ 基)甲基 >塞唑-5-羧醯胺之合成
121202 -161- 200815420 按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (4-甲基嘧吩-2-基)甲胺替代苯并[b]嘧吩-2-基甲胺,與2-(4-(辛 氧基)-2-酮基吡啶-1(2H>基>4_甲基嘧唑-5-羧酸反應,獲得標 題化合物,為無色固體,46%產率:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.83 (t,J = 5·8 Hz,1H),8·60 (d,J = 8.1 Hz,1H),7.50-7.31 (m,5H),6.91 (s,1H),6·77 (s,1H),6.38 (dd,J = 8·1,2·6 Hz,1H),6.22 (d, J = 2.6 Hz,1H),5.15 (s,2H),4.46 (d,J = 5.7 Hz,2H),2.53 (s,3H),2.12 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 452.2 (M+l). 實例22.9 2-(4-(芊氧基)_2-酮基吡啶-1(2H)-基)-N-((l,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-4-甲基嘧唑·5_羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (1,5-二甲基-1Η-吡咯-2-基)甲胺替代苯并[b]嘍吩-2-基曱胺,與 2-(4-(苄氧基>2-酮基吡啶-1(2H>基>4-甲基ττ塞唑-5-羧酸反應, 獲得標題化合物,為無色固體,33%產率:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 8.60 (d,J = 8·1 Hz,1H),8.53 (t,J = 5·4 Hz,1H),7.44-7.33 (m,5H),6.37 (dd,J = 8.1,2.7 Hz,1H),6.21 (d,J = 2.7 Hz,1H),5.91 (d,J =3·3 Hz,1H),5.64-5.63 (m,1H),5.15 (s,2H),4.32 (d,J = 5·4 Hz,2H), 3.39 (s,3H),2.51 (s,3H),2.10 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 449.2 (M+l). 實例22.10 2-(4-(苄氧基)_2-酮基吡啶-1(2H>基)·4·甲基-N-((l-甲基-1H-咪唑 _5_基)甲基 >塞唑·5-羧醯胺之合成 121202 -162· 200815420
按照如實例22中所述之程丨,僅按需要施行改變,使用 (1-曱基-1H_咪唑-5_基)甲胺替代笨并[b]噻吩·2_基甲胺,與 2-(4-(宇氧基>2-酮基吡啶4(211>基>4•甲基嘍唑_5•羧酸反應, 獲得標題化合物,為無色固體,52%產率:lHNMR(3〇〇MHz, DMSO-d6) 5 8.65-8.58 (m, 2H)5 7.51 (s5 1H)? 7.44-7.30 (m5 5H), 6.78 (s5
1H),6.38 (dd,J = 8.1,2.6 Hz,1H),6.22 (d,J = 2.6 Hz,1H),5.15 (s,2H), 4.36 (d,I = 5·3 Hz,2H),3.58 (s,3H),2.52 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 436.2 (M+l). 實例22.11 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)冬甲基各((1-甲基•吡唑 -4-基)甲基 >塞唑-5_羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (1·曱基-1H-峨唾-4-基)甲胺替代苯并[b]嘍吩4基曱胺,與 2·(4·(爷氧基)-2-酮基吡啶_1(2H)_基)冬甲基嘧唑·5_羧酸反應, 獲得標題化合物,為無色固體,8%產率:iHNMR(300 MHz, DMSO-d6) (5 8·59 (d,J = 8·1 Hz,1H),8.31 (br s,2H),7·69 (s,1H), 7.50-7.30 (m5 5H),6.30 (dd,J = 8.1,2·7 Hz,1H),6·13 (d,J = 2·7 Hz,1H), 5.13 (s,2H),3·82 (s,2H),3_77 (s,3H),2.52 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 436.1 (M+l). 121202 •163- 200815420 實例22.12 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(211)_基)-4-曱基_N-((2-甲基嘧唑_4-基)甲基 >塞唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例25中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (2-甲基嘧唑-4-基)甲胺替代苯并[b]嘧吩-2-基甲胺,與2-(4-(宇 氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)·4-甲基嘍唑-5-羧酸反應,獲得標 題化合物,為無色固體,74%產率:1H NMR (300 ΜΗζ, DMSO-d6) δ 8.74 (t3 J = 5.7 Hz5 1H)? 8.61 (d? J = 8.1 Hz5 1H), 7.45-7.31 (m,5H),7.16 (s,1H),6.38 (dd,J = 8.1,2·7 Hz,1H),6.23 (d,J = 2.7 Hz, 1H),5.16 (s,2H),4·42 (d,J = 5_7 Hz,2H),2.59 (s,3H),2.54 (s,3H); MS (ES+) m/z 453.1 (M+l). 實例22.13 2-(4-(芊氧基)-2-酮基吡啶_l(2H)_基)_N_((5-氰基呋喃·2_基)甲 基)_4_甲基嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 5-(胺基曱基)吱喃-2-甲腈替代苯并[b]嘧吩_2_基曱胺,與 2-(4-(爷氧基)·2·酮基吡啶_ι(2Η)-基)冬甲基嘧唑-5·羧酸反應, 獲得標題化合物,為無色固體,72%產率:1H Nmr (300 MHz,
DMSO-d6) δ 8·84 (t,J = 5·6 Hz,1H),8·61 (d,J = 8.1 Hz,1H),7.52 (d,J 121202 -164· 200815420 =3.6 Hz,1H),7.45-7.30 (m5 5H),6.55 (d,J = 3·6 Hz,1H),6.39 (dd,J = 8.1,2.7 Hz,1H),6.23 (d,J = 2.6 Hz,1H),5·16 (s,2H),4.44 (d,J = 5.6 Hz, 2H),2.54 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 447.1 (M+l). 實例22.14 N-(苯并[d】噚唑-2-基甲基)-2-(4-(苄氧基)-2•酮基吡啶·1(2Η)_ 基)_4_甲基嶁唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 苯并[d]嘮唑-2-基甲胺替代苯并[b]嘧吩_2_基甲胺,與2-(4-(爷氧 基)-2-_基吡啶_1(2H)_基>4-甲基嘧唑-5-羧酸反應,獲得標題 化合物,為無色固體,44%產率:1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 9.01 (t,J = 5·5 Hz,1H),8.62 (d,J = 8·1 Hz,1H),7.72-7.64 (m,2H), 7.45-7.31 (m,7H),6.40 (dd,J = 8·1,2·7 Hz,1H),6·24 (d,J = 2·7 Hz,1H), 5·16 (s,2H),4.68 (d,J = 5·5 Hz,2H),2.57 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 473.1 (M+l). 實例22.15 5-((2-(4-(苄氧基)_2-酮基吡啶-i(2H)-基)_4_甲基喹唑-5-羧醯胺 基)甲基)呋喃-2-羧酸乙酯之合成
知:舨如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 5-(胺基甲基)吱喃-2-羧酸乙酯替代苯并[b>塞吩丨基甲胺,與 121202 -165- 200815420 2-(4-(芊氧基)-2-酮基吡啶_1(2H>基)-4-甲基嘧唑-5-羧酸反應, 獲得標題化合物,為無色固體,67%產率:1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) 5 8.85 (t,J = 5·6 Hz,1H),8.61 (d,J = 8.1 Hz,1H),7.45-7.33 (m,5H), 7.20 (d,J = 3.5 Hz,1H),6·45 (d,J = 3·5 Hz,1H),6.39 (dd,J = 8·1,2·7 Hz,1H),6.23 (d,J = 2·7 Hz,1H),5.16 (s,2H),4.45 (d,J = 5.5 Hz, 2H),4.23 (q,J = 7_1 Hz,2H),2.54 (s,3H),1.24 (t,J = 7·1 Hz,3H) ; MS (ES+) m/z 494.2 (M+l). 實例22.16 N-((lH-<嗓-2-基)曱基)_2-(4-(苄氧基)_2_酮基吡啶_;i(2H)·基)-4-甲基嘧唑-5-羧醢胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (1H-吲哚·2_基)甲胺替代苯并问嘧吩_2_基甲胺,與2_(4_戌氧 基)·2·_基吡啶-l(2H>基)冰甲基噻唑_5_羧酸反應,獲得標題 化合物,為無色固體,22%產率:1H丽尺(3〇〇 mhz,DMS〇_d6) 5 10.91 (s,1H),8.73 (t,J = 5.6 Hz,1H),8·62 (d,J = 8·1 Hz,1H), 7.45-7.29 (m,7H),7·01_6·87 (m,2H), 6.39 (dd,J = 8.1,2·7 Hz,1H), 6.25-6.22 (m? 2H), 5.16 (s5 2H)5 4.53 (d5 J = 5.6 Hz3 2H), 2.56 (s, 3H); MS (ES+) m/z 471.2 (M+l). 實例22.17 N-(苯并[d]嘧唑-2-基曱基苄氧基)-2-酮基吡啶_1(2H)_ 基)·4-甲基遠嗤-5-叛醯胺之合成 121202 • 166 - 200815420
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 苯并[d]嘧唑-2-基甲胺替代苯并[b>塞吩·2_基甲胺,與2_(4_(爷氧 基)-2-酮基吡啶-1(2H>基>4-甲基嘍唑·5_羧酸反應,獲得標題 化合物,為無色固體,69%產率:iHNMR(3〇〇MHz,DMS〇_d6) 占 9.23 (t,J = 5·8 Hz,1H),8.63 (d,J = 8.1 Hz,1H),8.04-8.02 (m,1H), 7.93-7.91 (m,1H),7.49-7.31 (m,7H),6.40 (dd,J = 8.1,2·7 Hz,1H),6·24 (d,J = 2·7 Hz, 1H),5.17 (s,2H),4.78 (d5 J = 5.8 Hz,2H),2·58 (s,3H); MS (ES+) m/z 489.1 (M+l). 實例22.18 N-((1H_p比嗤-3_基)甲基)-2-(4·(爷氧基)_2嗣基峨咬-l(2H)-基)·4· 甲基嘧唑·5·羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (lHw比峻-3-基)甲胺替代苯并[b]嘧吩_2_基甲胺,與2_(4_(苄氧 基)-2-酮基吡啶-1(2H>基>4_甲基嘧唑-5-羧酸反應,獲得標題 化合物,為無色固體,43%產率:iHNMRpOOMHz, DMSO_d6) 占 12.63 (br s,1H),8.74-8.54 (m,2H),7.63-7.31 (m,6H),6·38 (dd,J = 8.1, 2.5 Hz,1H),6·22 (d,J = 2·5 Hz,1H),6.13 (d,J = 1·0 Hz,1H),5·15 (s, 2H),4.37 (d,J = 5.6 Hz,2H),2.53 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 422·2 (M+l)· 實例22.19 2_(4_(字氧基)_2_嗣基吡啶-1(2H)-基)-Ν·((6_氣基吡啶基)甲 121202 -167- 200815420 基)_4_曱基n塞嗤-5-叛醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (6·氯基吡啶-3-基)甲胺替代苯并[b]噻吩_2_基甲胺,與2_(4_(爷 氧基>2-酮基吡啶-1(2H>基)-4-甲基噻嗤._5_羧酸反應,獲得標 題化合物’為無色固體,60〇/〇產率:iH nmr (3〇〇 mjjz, DMSO-d6) δ 8.82 (t5 J = 5.8 Hz, 1H)5 8.60 (d5 J = 8.1 Hz? 1H)? 8.34 (d5 J =2·1 Hz,1H),7.77 (dd,I = 8.2, 2·5 Hz,1H),7·51-7·28 (m,6H),6.38 (dd, J = 8.1,2.7 Hz,1H),6.23 (d,J = 2·7 Hz,1H),5.16 (s,2H),4·39 (d,J = 5.8 Hz,2H),2.53 (s,3H) , MS (ES+) m/z 467.0 (M+l)_ 實例22.20 2-(4_(苄氧基)-2-酮基吡啶_l(2H)-基)_4_甲基-N-((6-(三氟甲基)吡 咬-3_基)甲基)p塞嗤-5-缓醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱胺替代苯并间嘧吩_2_基甲胺,與 2-(4-(芊氧基)-2-酮基p比咬-1(2H>基>4-甲基p塞唾-5-緩酸反應, 獲得標題化合物,為無色固體,38%產率:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.89 (t,J = 5·6 Hz,1H),8.69 (br s,1H),8.61 (d,J = 8·1 Hz, 1H),7.98-7.96 (m5 1H),7.87-7.84 (m,1H),7.45-7.33 (m,5H),6·39 (dd,J = 8.1,2·6 Hz,1H),6.23 (d,J = 2·6 Hz,1H),5.16 (s,2H),4.50 (d,J = 5·6 Hz, 2H),2.54 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 50U (M+l). 121202 -168 - 200815420 實例22.21 2_(4·(苄氧基)_2-嗣基咐咬-拟均-基M甲基_N_((5_甲基唉鳴_2 基)甲基 >塞唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序,僅按需要施行改變,使用 (5-甲基呋喃冬基)甲胺替代苯并[b]噻吩_2_基甲胺,與2_(4-(爷 氧基>2-酮基吡啶-1(211>基>4_甲基嘍唑_5_羧酸反應,獲得標 題化合物’為無色固體,48%產率:iH nmr (3〇〇 MHz, DMSO-d6) 5 8.68 (t,】=5·6 Hz,1H),8.60 (d,8·1 Hz,1H),7.45-7.31
(m,5H),6_38 (dd,J = 8.1,2.7 Hz,1H),6·22 (d,J = 2·7 Hz,1H),6.09 (d,J =3·0 Hz,1H),5·95 (d,J = 3·0 Hz,1H),5.16 (s,2H),4.30 (d,J = 5·6 Hz, 2H),2.52 (s,3H),2.19 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 436.5 (M+l). 實例23 三氟甲烷磺酸1-(5-(苹基胺甲醯基)_4-甲基嘧吩·2_基)_2_酮基 •1,2-二氫p比咬-4-基醋之合成
於N-苄基-5-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2印_基)-3_甲基屢吩_2_叛 醯胺(0.34克,0.98毫莫耳)在二氣曱烷(5毫升)中之經擾摔懸 浮液内,在氮大氣及-78°C下,添加三乙胺(0.40毫升,2 87 毫莫耳),接著逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(0.18毫升,1〇7毫 莫耳)。將所形成之反應混合物於-78°C下攪拌15分鐘,然| 以水(25毫升)使反應淬滅。將水層以二氯甲烷(5〇亳升)萃 121202 -169- 200815420 取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥,過濾,及在真空中濃縮。 將殘留物藉管柱層析純化,以二氯甲烷中之30%醋酸乙酯 溶離,而得標題化合物,為乳黃色固體,74%產率(0.34克): 1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 7.74 (d,J = 7.9 Hz,1H),7.38-7.28 (m, 5H),6.94 (s,1H),6.62 (d,J = 2·7 Hz,1H),6.35 (dd,J = 7.9, 2·7 Hz,1H), 6.15 (t,J = 5.3 Hz,1H),4.60 (d,J = 5_3 Hz,2H),2.54 (s,3H) ; MS (ES+) m/z 473.3 (M+l). 實例24 N-苄基_3_甲基_5-(2_酮基苯乙基峨咬4(2H)·基)p塞吩-2-叛醯 胺之合成
將二氟甲烧石黃酸1-(5-(罕基胺甲醢基)_4_甲基p塞吩-2-基)-2-酮基-1,2-二氫吡咬-4-基酯(〇·ΐ5克,〇·32毫莫耳)、苯乙基二羥 基硼烷(0.047克,0.31毫莫耳)、[u,_雙(二苯基膦基)二環戊二 烯鐵]二氣鈀(II)與二氣甲烷之1: !複合物(〇〇23克,〇〇28毫 莫耳)及奴酸鉀(0.13克,〇·95毫莫耳)在四氫呋喃(3毫升)與 水(0.3毫升)中之混合物,於7〇〇c及氮大氣下,在密封管中 攪拌16小時。使反應混合物冷卻至環境溫度,並於醋酸乙 酉曰(75笔升)與水(35宅升)之間作分液處理。將有機層相繼以 10/。鹽H今液(3〇毫升)、飽和碳酸氫納水溶液P X Μ毫升) 及鹽水(3〇毫升)洗務,然後以硫酸納脫水乾燥,過濾、,及 在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析純化,以二氯甲烷中 之20%醋西夂乙酉曰/谷離,而得標題化合物,為》乳黃色固體, 121202 •170- 200815420 40% 產率(0.054 克):熔點 145-146°C ; 1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 7·59 (d,J = 7·3 Hz,1H),7.38-7.15 (m, 10H),6·89 (s,1H),6.48 (s,1H), 6.19 (t,J = 5.8 Hz,1H),6.16 (dd,J = 7.3, 1.9 Hz,1H),4.59 (d,J = 5.8 Hz, 2H),2.96-2.87 (m,2H),2.84-2.75 (m,2H),2.54 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz, CDC13) 5 162.9, 160.7, 154.3, 140.1,139.54, 139.5, 137.9, 133.2, 128.7, 128.6, 128.3, 127.8, 127.6, 127.2, 126.4, 121.8, 119.2, 109.3, 43.9, 36.9, 35.1,15.9 ; MS (ES+) m/z 429.3 (M+l). 實例25 N-(3-氟基芊基)-5-(4-(3-羥基丙氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-甲 基〃塞吩-2-叛酿胺之合成
將5-(4-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)丙氧基)-2-酮基吡 唆-1(2H)-基)_Ν·(3_氟基苄基)-3-甲基嘧吩-2-羧醯胺(0.368毫莫 耳)在醋酸(5毫升)中之溶液,於60°C下攪拌16小時。使反應 混合物冷卻至環境溫度,並在真空中濃縮。將殘留物藉管 柱層析純化,以二氯甲烷中之〇_1〇〇/0甲醇溶離,而得標題化 合物’為略帶粉紅色固體,61%產率(0.093克)··熔點135-137 °C ; !H NMR (300 MHz? DMSO-d6) 5 8.58 (t, J = 6.0 Hz5 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz,1H),7.42-7.33 (m,1H),7.26 (s,1H),7.18-7.03 (m,3H),6.21 (dd,J = 7·9, 2.7 Hz, 1H),6·01 (d,J = 2.7 Hz,1H),4.60 (br s,1H),4.42 (d, J = 6.0 Hz,2H),4.09 (t,J = 6.2 Hz,2H),3.54 (t,J = 6·2 Hz,2H),2.42 (s, 3H)5 1.86 (p5 J = 62 Hz, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 166.6, 162.5, 162.1 (d5 JC.F== 243.2 Hz)5 161.0, 142.7 (d? JC.F= 7.0 Hz), 138.9, 121202 -171- 200815420 137.4, 134.8, 130·1 (d,Jc-F= 8.3 Hz),127.0, 123.1 (d,JC_F= 2.7 Hz), 120.4, 113.8 (d,JC.F= 21.5 Hz),113.4 (d,Jc-F= 20·9 Hz), 102.6, 96.6, 65.6, 56.9, 42.1,31.4, 15.5 ; MS (ES+) m/z 417.3 (M+l). 實例26 Ν·爷基-4-甲基-2-(2_酮基-4-(2·酮基味嗤n林咬_i_基)峨咬 基)嘧唑-5_羧醯胺之合成
於2-(4-胺基-2-酮基吡啶-1(211>基>N-芊基-4-甲基嘍唑-5-羧 醯胺(0·14克,0.41毫莫耳)在N,N_二甲基甲醯胺(1〇毫升)中之 溶液内,在環境溫度下,添加異氰酸2-氣乙酯(〇·〇5毫升,〇·58 毫莫耳)。將所形成之反應混合物於80-90。(:下加熱7小時。 添加碳酸鉀(0.10克,〇·72毫莫耳),並將反應混合物加熱18 小時。於真空中移除溶劑,且將殘留物藉管柱層析純化, 而得標題化合物,6%產率(0.01克):炫點>3〇〇°c ; 1 η NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8.76 (t,J = 6_0 Ηζ,1Η),8.56 (d,J = 8.4 Ηζ,1Η), 7.64-7.17 (m,7H),6·08 (d,J = 2·1 Hz,1H),4·38 (d,J = 6·0 Hz,2H), 3·85-3·79 (m,2H),3.42-3.37 (m,2H),2.60 (s,3H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) (5 161.9,160.7,157.8,153.8,150.7,150.4,139.9,ΐ3〇·9,128.7, 127.7,127.2,123.7,101.4, 98.8, 44.3, 43.1,36.5,17.5 ; MS (ES+) m/z 410.2 (M+l). 實例27 3-((2-(4-甲氧基-2_酮基吡啶-1(2H)_基)-4·甲基嘧唑-5-叛醯胺基) 甲基)吡啶1-氧化物之合成 121202 •172- 200815420
J Ο 於2-(4-甲氧基-2-酮基吡啶_1(2H)-基>4_甲基-n+比唆士基甲 基)違唑-5-羧醯胺(〇·ΐ〇克,〇·28毫莫耳)在無水二氯甲烷(川毫 升)中之經攪拌溶液内,在環境溫度下,添加間-氯基過氧 苯甲酸(0.072克,〇·42毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下 攪拌24小時,以二氯甲烷(100毫升)稀釋,以飽和重碳酸鹽 溶液(20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水 Γ 乾燥,過濾,及在真空中濃縮。使殘留物在醋酸乙酯與己 烷中結晶。藉過濾收集固體,並以甲醇與己烷洗務,而得 才示通化合物’為無色固體’ 34%產率(0.035克):炼點255-257 °C (醋酸乙酯 / 己烷);1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 8.81 (t,J = 5·8 Hz,1H),8.59 (d,J = 8·1 Hz,1H),8.13 (s,1H),8.09 (d,J = 6.3 Hz, 1H),7.37-7.23 (m,2H),6.33 (dd,J = 8.1,2.7 Hz,1H),6.12 (d,J = 2.7 Hz, 1H),4.34 (d,J = 5.7 Hz,2H),3.81 (s,3H),2.54 (s,3H) ; 13 C NMR (75 MHz,DMSO-d6) 6 168.6, 162.2, 161.7, 154.1,151.0, 139.3, 138.1,137.7, f i 131·9, 126.7, 124.9, 123.0, 104.2, 96_5, 56.8, 42.1,17.5 ; MS (ES+) m/z 373.3 (M+l), 395.2 (M+23). 實例28 使用老鼠肝臟微粒體度量待測化合物之硬脂醯基-CoA去飽 和酶抑制活性 本發明化合物之確認為SCD抑制劑係容易地使用Shanklin J.與 Summerville C” /Voc. iVai/·也似/· 5W. (1991),第 88 卷,第 2510-2514頁中所述之SCD微粒體檢測程序達成。 -173- 121202 200815420 老鼠肝臟微粒體之製備: 將服用高碳水化合物、低脂肪腾食之雄性icr遠系繁殖之 老鼠,在輕微_烧(15%,在礦油中)麻醉下,於高酵素活 性« ’藉由放^被犧牲。立即將肝臟以冷G9%咖溶 液沖洗’稱重’及以t刀剪碎。全部程序均在4〇c下進行, 除非另有指定。使賴在含有〇·25Μ聽,62應磷酸卸緩衝 劑(pH 7_0),0.15M KC1,15mM N-乙醯基半胱胺酸,5mM Mg% 及 O.lmM EDTA之溶液(1/3 w/v)中,使用4衝程之p〇tter Eiveh加組 織勻漿器均化。使勻漿在10,400 χ克下離心2〇分鐘以脫除 粒線體與細胞碎屑。使上層清液經過3_層粗平布過濾,並 在105,000 X克下離心60分鐘。以小的玻璃/鐵弗龍均化器, 使微粒體丸粒溫和地再懸浮於相同均化溶液中,並儲存於 -7〇°C下。粒線體污染之不存在係以酵素方式評估。蛋白質 浪度係使用牛血清白蛋白作為標準進行度量。 老鼠肝臟微粒體與待測化合物之培養·· 去飽和酶活性係以3^0自[9,1〇_3H]硬脂醯基-c〇A之釋出 進行度量。每檢測點之反應條件如下:2微升15mM硬脂醯 基-CoA,0·25微升1 mci/毫升3h硬脂醯基CoA,10微升2〇福 NADH,36.75 微升 〇·ΐ Μ PK 緩衝劑(K2HP〇4/NaH2P04,pH 7·2)。 待測化合物或對照溶液係以i微升體積添加。反應係藉由添 加50微升微粒體(L25毫克/毫升)而開始。將板混合,並在 加熱板塊(25 C )上,15分鐘培養後,藉由添加1〇微升6〇0/〇 PCA,使反應停止。然後,將1〇〇微升之液份轉移至以炭預 處理之濾、板,並將板在4000 rpm下離心1分鐘。將含有藉由 121202 -174- 200815420 SCD1去飽和反應釋出之3吒〇之流經物,添加至閃爍流體 中,並在Packard TopCount中度量放射活性。分析數據以確μ 待測化合物與參考化合物之忙5 〇。 本發明之代表性化合物顯示當在此項檢測中測試時作為 SCD抑制劑之活性。活性係以在所要待測化合物濃度下所 留下之% SCD酵素活性為觀點或以ics Q濃度作定義。實例化 合物對硬脂醢基-CoA去飽和酶之IQ 〇 (親和力)係包括在約 500微莫耳濃度與0·⑻微莫耳濃度之間,或在約100微莫耳 濃度與0.002微莫耳濃度之間,或在約1〇微莫耳濃度與0 002 微莫耳濃度之間。一些結果係示於下表1中。 表1 實例 編號 化合物名轉: 丨籍!響_益$1¾釋擊霧§親!麵繼議:戀,鐵|議擊1缓:鐵丨鎮麵^ 微粒體IC50 (_ 1.1 N-芊基-2-(4-(環丙基甲氧基)-2-酮基 峨唆-1(2H)-基)-4-甲基P塞唑-5-叛醯胺 0.40 1.2 N-爷基-2-(4-甲氧基_2_酮基ρ比咬 -1(2H)-基)-4-甲基嘍唑-5-羧醯胺 0.09 3.11 N-(4-氟基苄基)-4-曱基-2-(2-酮基吡 啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧醯胺 0.23 1.7 N-卞基-2-(4-(卞氧基)-2-嗣基卩比17定 -1(2H)·基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺 0.22 7.6 5-(4-經基-2-嗣基p比咬-1(2H)-基)-3-曱 基_N-(吡啶-3-基甲基)嘧吩-2-羧醯胺 0.80 1.22 2-(4-經基-2-酮基p比咬-1(2H)-基)-4-甲 基(哼唑-2-基甲基)嘧唑-5-羧醯胺 0.43 21.13 N_苄基-2-(4-((3,5_二曱基異噚唑_4_ 基)甲氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)_基)-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺 0.18 121202 -175- 200815420 22.19 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2Η)-基)_Ν-((6-氯基吡啶-3-基)曱基)-4-曱 基嘍唑-5-羧醯胺 0.05 3.5 N_苄基冰甲基-2-(2-酮基-3-(三氟甲 基)吡啶_1(211)_基 >塞唑-5-羧醯胺 0.15 7.1 N-芊基-2-(5-羥基-1_酮基異喹啉 -2(1H)-基)冰甲基嘧唑-5·羧醯胺 0.03 3.19 N_苄基-5-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶 -1(2H)-基)·3_曱基吱喃-2-魏醯胺 5.70 η
4清此藝者知道關於此項檢測之多種修正,其可用於度 量微粒體中或細胞中藉由待測化合物之硬脂醯基-CoA去飽 和酶活性之抑制。 在本專利说明書中所引述及/或在申請案技術資料中所 列不之所有美國專利、美國專利巾請案公報、冑國專利申 請案、國外專利、國外專射請案及非專利㈣,均以其 全文併於本文供參考。 自=文’應明瞭的是’雖然本發明之特殊具體實施例已 本:明達說明之目的,但各種修正可在未偏離 精神與乾圍下施行。 因此,本發明除了受限於隨文所 受到限制。 U項以外,並不 121202 176-

Claims (1)

  1. 200815420 十、申請專利範圍: 1. 一種式⑴化合物: R\
    其中 V 係選自-N(R5)C(0)- 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、-N(R5)C(0)N(R5)-、-Ο-、-N(R5)-、-S-、-S(0)t-、 -N(R5)S(0)t-、-S(0)tN(R5)-、-0S(0)2-、-0S(0)2N(R5)-、-C(O)-、 -OC(O)---C(0)0---N(R5 )C(=N(R5 a ))NR5 -、_N(R5 )C(=S)NR5 、 -N(R5)((R5a)N=)C-、_C(=N(R5a))N(R5)_、次烷基、次烯基、 次炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或直接鍵結; W 係選自-N(R5 )C(0)- 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、-N(R5)C(0)N(R5)-、-Ο-、-N(R5)-、-S·、-S(0)t-、 -N(R5)S(0)t- ^ -S(0)tN(R5)- > -0S(0)2N(R5> ^ -C(0> ^ -0C(0> ^ -C(0)0- 、_N(R5 )C(=N(R5 a ))NR5 _ 、_N(R5 )((R5 a )N=)C_、 -C(=N(R5a))N(R5)-、芳基、雜芳基、雜環基、次炔基、次 烯基、次烷基或直接鍵結; X係選自C(H)或N ; Y 係選自 S、Ο、N(H)或 N(CH3); p 為 0,1,2 或 3 ; t為1或2 ; R1係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 121202 200815420 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R1為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自包括 環烧基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; R2係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 烧氧烧基、壞烧基、ί辰烧基烧基、芳基、_燒基、芳 烧基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自包括 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; R係選自包括氫、烧基、稀基、烧氧基、經烧基、烧氧烧 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、芳烧基、 雜芳基、鹵基、自烷基、_烷氧基、氰基及_Ν供% ; R4係選自包括烷基、羥烷基、環烷基烷基、芳烷基、_基、 鹵烷基、-ocf3、-oc(h)f2及氰基; 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起,可形成環 烧基' 雜環基、芳基或雜芳基,而其餘R4基團,若存在 則如上述; R5係選自包括氫、芳基、烷基、雜芳基、雜環基、鹵烷基、 經烷基、環烷基烷基及芳烷基; R5 a係選自包括氫、烧基、環烧基烧基及氰基·, 其立體異構物、對掌異構物或互變異構物,其藥學上可接 受之鹽,其醫藥組合物或其前體藥物。 2·如請求項1之化合物,其中X為C(H),且γ為S。 121202 200815420 3·如請求項1之化合物,其中χ為n,且γ為s。 4.如請求項1之化合物,其中X為n,且γ為N(H)或N(ch3)。 5·如睛求項1之化合物,其中 V係選自_〇_或直接鍵結; W 係選自-N(R5 )C(0)_、-C(〇)N(R5 )_、_c(〇)〇-或直接鍵結; X係選自C(H)或N ; Y係選自 S、N(H)或 N(CH3); P 為 0, 1,2 或 3 ; Rl係選自包括氫、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烷基、炔基、烷氧基、羥烷基、燒氧 燒基、環烷基、環烷基烷基、芳基、幽烷基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自 包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稍合; R3係選自包括氫與烷基; R4為烧基或齒烧基;且 R5係選自包括氫或烷基。 6·如請求項2之化合物,其中 V係選自-〇-或直接鍵結; w 係選自—N(R5)c(o)·、、-c(0)0-或直接鍵結; P 為 0, 1,2 或 3 ; R1係選自包括氫、烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環 121202 200815420 基烷基'雜芳基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烧基、炔基、經烧基、燒氧基、燒氧 烧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自 包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; R3係選自包括氫與烷基; R4為烧基或_烧基;且 R5係選自包括氫或烷基。 7·如請求項3之化合物,其中 V係選自-0-或直接鍵結; w 係選自-N(R5)C(0)-、-C(0)N(R5)-、-OC(O)…<(0)0-或直 接鍵結; P 為 〇, 1,2 或 3 ; R1係選自包括氫、烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烷基、炔基、羥烷基、烷氧基'烷氧 烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自 包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; R3係選自包括氫與烷基; 121202 -4- 200815420 R4為烷基、函基及自烷基; 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起,可形成環 烷基、雜環基、芳基或雜芳基,而其餘圮基團,若存在 則如上述;且 R5係選自包括氫或烷基。 8·如請求項7之化合物,其中 V為直接鍵結; W 為-N(R5)C(0)-或 _0C(0> ; P為〇, 1或2 ; R1係選自包括氫、烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烷基、炔基、羥烷基、烷氧基、烷氧 烷基、%烷基、環烷基烷基、芳基、齒烷基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自 包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; R3係選自包括氫與烷基; R4為烷基、i基及_烷基; 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起,可形成環 烷基、雜環基、芳基或雜芳基,而其餘R4基團,若存在 則如上述;且 R5係選自包括氫或烷基。 9·如請求項7之化合物,其中 121202 200815420 V 為-Ο ; W 為-N(R5 )C(0)-或-OC(O)-; p為0, 1或2 ; R1係選自包括氫、烷基、環烷基烷基、芳基、芳烧基、 雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烷基、炔基、羥烷基、烷氧基、烷氧 烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、_烧基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; ( 或化2為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自 包括環烧基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合,· R3係選自包括氫與烷基; R4為烧基、鹵基及_烧基; 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起,可形成環 烷基、雜環基、芳基或雜芳基,而其餘圮基團,若存在 則如上述;且 〇 R5係選自包括氫或烷基。 10·如請求項4之化合物,其中 V係選自-0-或直接鍵結; W 係選自-N(r5)c(0)…c(0)n(r5)…〇c(〇)、_c(〇)〇 或直 接鍵結; p 為 0,1,2 或 3 ; R1係選自包括氫、烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環 基烧基'雜芳基及雜芳烷基; 121202 200815420 R係選自包括鼠、烧基、稀基、快基、經烧基、烧氧美、 燒氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、齒烷基、芳烧基、 雜環基、雜環基烧基、雜芳基及雜芳烧基; 或R為多結構’具有2至4個環,其中環係獨立選自 包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; R3係選自包括氫與烷基; P R4為烷基、鹵基及i烷基; Γ' 、 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之礙原子一起,可形成環 烷基、雜環基、芳基或雜芳基,而其餘R4基團,若存在 則如上述;且 R5係選自包括氫或烷基。 U·如請求項1之化合物,其中 V 係選自-C(0)N(R5 )-、-N(R5)-、-〇、-〇S(0)2 -或直接鍵結; W 係選自 _N(R5)C(0)-、-OC(O)-或-c(o)o-; X係選自C(H)或N ; Y係選自 S、N(H)或 N(CH3); p 為 0, 1,2 或 3 ; R1係選自包括烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、 雜環基燒基、雜芳基及雜芳烧基; 或R2為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自 121202 200815420 包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; R3係選自包括氫與烷基; 以為_烷基或烷基;且 R5係選自包括氫或烷基。 12·如請求項2之化合物,其中 v係選自_0、_N(R5)-、-〇S(0)2_或直接鍵結; ( w 係選自 _n(r5 )c(0)-或-c(0)0-; P 為 0, 1,2 或 3 ; R係選自包括烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基烧 基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧燒基、 環燒基、環烷基烷基、芳基、函烷基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自 〇 包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; R3係選自包括氫與烷基; R4為_烷基或烷基;且 R5係選自包括氫或烧基。 13·如請求項3之化合物,其中 V 係選自-C(0)N(R5)-、-N(R5)-、·0_、-OS(0)2 -或直接鍵結; w 係選自-N(R5)C(0)-、-oc(o)·或-c(o)o-; P 為 0, 1,2 或 3 ; 121202 200815420 R1係選自包括烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烷基、羥烷基、烷氧基 '烷氧烷基、 環烧基、環烧基烧基、芳基、_烧基、芳烧基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自 包括環烧基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; R3係選自包括氫與烧基; R4為烧基或iS烧基;且 R5係選自包括氫或院基。 14·如請求項4之化合物,其中 V 係選自-C(0)N(R5 )_、_N(R5 )_、_〇_、_〇s(〇)2 _ 或直接鍵結; W 係選自-N(R5)C(0)-、-OC(O)-或-c(0)0-; P 為 0, 1,2 或 3 ; R1係選自包括烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基及雜芳烷基; R2係選自包括氫、烧基、_基、烧氧基、烧氧燒基、 1衣烷基、環烷基燒基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、雜芳基及雜芳烷基; 或R2為多環結構’具有2至4個環,其中環係獨立選自 包=環烧基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; R3係選自包括氫與烷基; 121202 200815420 化4為_烧基或燒基;且 R5係選自包括氫或烷基。 15.如請求項i之化合物,其中化合物係選自包括: N-苄基斗甲基-2-(2-酮基斗苯基吡啶-1(2H>基)違唑-5-羧醯 胺; N-苄基_2-(5-(苄氧基)-2_酮基吡啶_ι(2Η)·基>4_甲基嘧唑_5_ 羧醯胺; N-爷基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)冰甲基嘧唑-5-竣醯 胺; N-苄基-2·(4_(4-氣苯基)-2-酮基吡啶-1(2H)_基)冰甲基嘧唑_5_ 羧醯胺; N-芊基-2-(4-(環丙基曱氧基)-2·嗣基吡啶-1(2H)-基)冰甲基 噻唑-5-羧醯胺; N-苄基_2-(4-甲氧基-2-酮基吡啶_1(2H>基)_4_甲基嘧唑-5-竣 醯胺; N-(4-氟基苄基)-2-(4-羥基-2·酮基吡啶-1(2H)-基)-4_甲基喧 唑-5-羧醯胺; N·苄基-2-(4-(2-環丙基乙氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲 基嘧唑_5_羧醯胺; 2-(4_胺基-2-酮基峨咬-1(2H)-基)-N-苄基冬曱基p塞嗤-5-叛醯 胺; N-芊基-4-甲基-2-(2-酮基吡啶-1(2H)-基)嘧唑-5-羧醯胺; N-苄基·4_甲基ip酮基冰(苯胺甲醯基)峨啶七況)·基)喧 唑-5-羧醯胺; 121202 -10- 200815420 N-苄基-2-(3-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑·5- 羧醯胺; Ν-苄基·2-(3-羥基冬酮基吡啶-1(2Η)·基)-4·甲基嘧唑-5-羧醯 胺; Ν-苄基斗曱基冬(2-酮基·3-(苯胺曱醯基)吡啶-1(2Η)-基)嘍 唆-5_叛醯胺; Ν-芊基-4-曱基-2_(2-酮基-5-(苯胺甲醯基)吡啶-1(2Η)-基)嘧 嗤-5-羧醯胺; 2-(4-苯甲醯胺基-2-酮基吡啶-1(2Η>基)-Ν-芊基-4-甲基嘧唑 -5-羧醯胺; Ν-(4-氟基苄基)各甲基-2-(2•酮基吡啶-1(2Η)-基)嘧唑-5-羧 醯胺; 2-(4-(苄氧基>2-酮基吡啶-1(2Η)_基>Ν-(4·氟基苄基>4-甲基 嘧唑-5-羧醯胺; 2-(4-(2-環丙基乙氧基)-2-酮基吡啶-1(2Η)-基)-Ν-(4-氟基苄 基)-4-曱基嘍唑-5-羧醯胺; 2-(4-(2-環丙基乙氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4·甲基-N-(吡 啶-3-基甲基)嘧唑-5-羧醯胺; N-节基-4-甲基_2-(2•酮基-4七比咬·3-基甲氧基)π比咬-1(2H)· 基)違唑-5-羧醯胺; N-爷基-2-(5-經基-1-酮基異4琳-2(1H)-基)-4-甲基p塞嗤-5-魏 醯胺; N-宇基-2-(6-經基-2-酮基p奎淋-1(2H)-基)·4-甲基p塞嗤·5-叛醯 胺; 121202 -11 - 200815420 基-2-(6-(爷氧基)_2·酮基p奎淋-1(211)_基)-4·甲基p塞嗤 羧醯胺; N-苄基-2-(5-(苄氧基)_μ酮基異喳啉-2(1H)-基)-4·甲基嘍唑 -5-羧醯胺; N-苄基_2·(4_(节氧基)_2-S同基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-1H-咪唑 -5-羧醯胺; N-苄基-5-(4-(苄氧基)-2-酮基毗啶-1(2H)-基)-3-甲基隹吩_2- 羧醯胺; 基-5·(4-經基-2-酮基p比咬-1(2H)-基)-3-甲基p塞吩-2-緩醯 胺; N-节基-2-(4-(爷氧基)-2-酉同基外匕σ定-1(2H)-基)-1,4-二甲基-1H- 咪唑-5-羧醯胺; N-爷基-2-(4_(节氧基)-2-酮基咏唆-1(2H)-基)-1,5-二甲基 咪唑冰羧醯胺; N-苄基-5-(4-(2-環丙基乙氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-甲 基嘧吩-2-羧醯胺; 三氟甲烷磺酸1-(5-(芊基胺甲醯基)-4-甲基嘍唑-2-基)-2-酮 基-1,2-二氫吡啶-4-基酯; 4-甲基-2-(2•酮基冰苯基吡啶-1(2H)-基)嘧唑-5-羧酸乙酯; 2·(4-(字氧基)-2-酮基外1:淀-1(2H)-基)-4-甲基p塞嗤-5-叛酸乙 酯; 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)·基)-4-甲基_1Η-咪唑-5-羧酸 乙酯; 2-(4-(爷氧基)-2·酬基 口比咬-1(2Η)-基)-1,4_二甲基 _1Η·^ ΰ坐-5- 121202 -12- 200815420 竣酸乙s旨; 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-l(2H)-基)-1,5-二甲基-1H-咪嗤_4_ 羧酸乙酯; 4_甲基-2_(2_酮基I苯基吡啶基)遠唑_5_羧酸; 4-甲基-2-(4_(节氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)_基)遠唑-5-叛酸; 2-(4-(環丙基甲氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)斗甲基遠唑_5_ 緩酸; 2-(4-(2-環丙基乙氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-曱基屬唑_5_ 鳆酸; 2_(4_甲氧基-2-酮基吡啶·1(2Η)_基)-4-曱基嘧唑-5-羧酸; 2-(4-經基-2-S同基?比°定-1(2H)-基)-4-甲基遽嗤-5-缓酸; 2-(4-經基-2-酮基竹b唆-1(2H)-基)冰曱基p塞嗤-5-敌酸乙酯; 2-(4-(¾丙基甲氧基)-2-綱基咐咬-1(2H)-基)-4-甲基p塞σ坐_5_ 羧酸乙酯; 2·(4·甲氧基-2-酮基吡啶-1(2Η)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧酸乙 酯; 2-(4-(2-環丙基乙氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑_5_ 羧酸乙酯; 2_(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶·1(2Η)_基>4-曱基-1H-咪唑_5_羧 酸; 2-(4-(苄氧基)_2_酮基吡啶-1(2Η)-基)_1,4_二甲基-1Η·咪唑-5-羧酸; 2_(4Κ苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2Η)-基)-4-甲基-Ν-(吡啶-3-基甲 基)-1Η-咪唑-5-羧醯胺; 121202 -13- 200815420 N-苄基-2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-曱基嘧唑-5- 羧醯胺; N-苄基-4-甲基-2-(3-曱基-2_酮基吡畊-1(2H)-基)嘧唑-5-羧醯 胺; N-苄基-2-(5-氣基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)冬甲基嘧唑-5-羧醯 胺; N·苄基-4-曱基-2-(2-酮基-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)噻唑 -5-羧醯胺; N-苄基-4-甲基-2-(2-酮基-3-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)嘧唑 -5-羧醯胺; N-芊基-4-甲基-2-(2-酮基-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)_基)嘧唑 -5-羧醯胺; N-卞基-2-(4-(辛胺基)-2-綱基说咬-1(2H)-基)-4-甲基p塞嗤-5_ 羧醯胺; N-苄基·4_甲基-2-(2-酮基冬(吡啶_2_基甲氧基)吡啶_1(2H)_ 基)遠唑-5-羧醯胺; N-卞基-2-(6-經基·1-銅基異^奎^林-2(1H)·基)-4·甲基^塞°坐-5-緩 醯胺; N-卞基-5-(4-經基-2-闕基p比咬-1(2H)-基)p塞吩-3-竣酿胺; N-卞基-5-(4-(卞乳基)-2-嗣基ρ比咬-1(2H)-基)p塞吩-3-叛酿胺; N-卞基-3-甲基-5-(2-酉同基-4-(4-(二氣甲基)卞氧基比咬 -1(2H)-基)遠吩-2-魏酿胺, N-苄基-5-(4_(4-氟基苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-曱基 嘧吩-2-羧醯胺; 121202 -14- 200815420 N-苄基-5-(4-(4-(二氟曱氧基)苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-曱基p塞吩-2-魏酿胺; N-芊基_3_甲基-5-(2-酮基-4·苯乙氧基吡啶-1(2H)-基)嘧吩-2- 羧醯胺; 2-(4-(爷氧基)-2-晒基外匕唆-1(2H)-基)-1,5-二曱基-2,3-二鼠-1H-咪唑_4_羧酸; N-芊基-4-甲基-2-(2-酮基-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)噻唑 -5-羧醯胺; N-苄基-4-甲基-2-(2·酮基-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)·基)噻唑 -5-叛酿胺; N-爷基-4-曱基-2-(2-顧1基-4-((5-(三氟甲基)咬ΰ南-2-基)甲氧 基)吡啶-1(2Η)·基)嘧唑-5-羧醯胺; N-亨基-2-(4-(4-氟基爷氧基)-2-g同基p比咬_1(2Η)_基)-4-甲基 嘧唑-5-羧醯胺; 2-(4-(芊氧基>2-酮基吡啶-1(2H>基>4-甲基·Ν-(吡啶-3-基甲 基)嘧唑-5-羧醯胺; Ν-爷基-4-甲基-2-(2-酮基-4-(4-(三氟甲基)苹氧基)峨。定 _1(211)-基>塞唑-5-羧醯胺; 2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2Η)-基)斗甲基-Ν-(吡啶·3-基甲基) 遠ϋ圭-5-叛酿胺, Ν-(3-氟基苄基)-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2Η)-基)-4-甲基嘧 唑-5-羧醯胺; Ν-(ί哀丙基甲基)-2-(4-經基-2-晒基峨唆-1(2H)-基)-4-甲基p塞 唑-5-羧醯胺; 121202 -15- 200815420 4-甲基-2-(2-酮基吡啶](2H)-基)-N七比啶-3-基甲基 >塞唑_5-羧醯胺; N-(2-環丙基乙基)-2-(4_羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基 嘧唑-5-羧醯胺; N-(4-氟基苯乙基)-2-(4-羥基_2_酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基 嘧唑-5-羧醯胺; N·苄基_4_甲基-2-(2-酮基_4·苯乙基吡啶-1(2H)-基)遠唑-5-羧 醯胺; N-芊基-4-曱基-2·(2_酮基-4-苯氧基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5_羧 醯胺; 4-甲基-2·(2-酮基冬(三氟甲基)咐啶-1(2Η)-基)·Ν七比啶-3-基 曱基 >塞唑_5_羧醯胺; Ν-(3,4-二氟苄基)-2-(4-羥基-2-酮基吡啶·1(2Η)_基)冰甲基嘧 唑-5-羧醯胺; Ν-爷基-4-甲基-2-(2-酮基-4-(2-酮基咪嗤淋咬-1-基)ρ比咬 -1(211)-基>塞唑-5·羧醯胺; 2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)·基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基) 噻唑-5-羧醯胺; 2-(4-(4-(二氟甲氧基)苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)_N-(4-氟 基辛基)4-甲基p塞嗤-5_竣酿胺; 2-(4-甲氧基-2-酮基吡啶·1(2Η)_基)_4_甲基·Ν七比啶·3-基甲 基)違唑-5-羧醯胺; 4-甲基-2-(2-酮基-4-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基Η啶 -1(2Η)-基)-Ν-(吡啶_3-基甲基)嘧唑-5_羧醯胺; 121202 -16- 200815420 2-(4-(4-氟基苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶 -3-基甲基)噻唑-5-羧醯胺; Ν-(4· I基爷基)_2-(4-(4·氟基爷氧基)-2-酮基p比咬 基)-4·甲基p塞啥-5-叛酸胺; Ν-苄基-2-(4-(環戊基曱氧基)-2-酮基吡啶-1(2Η)-基>4-甲基 噻唑-5-羧醯胺; Ν-(3,4-二I爷基)-2-(4-甲氧基-2_S同基ρ比。定_1(2Η)_基)-4·甲基 嘧唑-5-羧醯胺; Ν-芊基-4-甲基-2-(2-酮基-4-(苯氧基曱基风啶-1(2Η)-基)隹 唑-5-羧醯胺; 2- (4-(苄氧基)-2-酮基吡啶_1(2Η)_基)·Ν-(3,4-二氟苄基)斗曱 基嘧唑-5-羧醯胺; Ν-卞基-4-甲基-2-(2-酮基-4-((四氫咬°南_2_基)甲氧基比σ定 -1(2Η)-基)嘍唑_5·羧醯胺; 3- ((2-(4-曱氧基-2-酮基ρ比咬-1(2Η)-基)冬甲基ρ塞ϋ坐-5-叛醯胺 基)甲基)吡啶1-氧化物; Ν-卞基-4-甲基-2_(2-酉同基-4-((5-苯基-1,3,4-ρ号二唾-2-基)甲氧 基)吡啶-1(211>基 >塞唑-5-羧醯胺; Ν-苄基-2-(4-((5-(4-氯苯基)-1,3,4-嘮二唑·2-基)甲氧基>2_酮 基吡啶·1(2Η)·基)-4-甲基嘧唑·5-羧醯胺; Ν-爷基_2-(4_((4-氯基_2_(三氟甲基 >奎琳基)甲氧基)_2_酮 基ρ比咬-1(2Η)-基)-4-甲基ρ塞σ坐-5-竣酿胺; Ν-爷基-4-甲基-2-(2-酮基-4-((6-(三敗甲基)ρ比π定基)甲氧 基)吡啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧醯胺; 121202 •17- 200815420 N_苄基-4-甲基-2_(2-酮基·4七塞唑-4-基甲氧基)吡啶-1(2H)-基 >塞唑·5_魏醯胺; Ν-芊基斗甲基_2-(2-酮基-4_((四氫-2Η-哌喃-2-基)曱氧基 >比 唆-1(2Η)-基 >塞嗤-5·羧醯胺; Ν-(苯并[b>塞吩-2-基甲基)-2-(4-(苄氧基)-2-S同基吡啶-1(2Η)-基)-4-甲基ρ塞嗤-5-竣醯胺; 2-(4-(芊氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-曱基·Ν-((3-甲基噻吩 -2-基)甲基 >塞唑-5-羧醯胺; 2-(4-(芊氧基)-2·酮基 ρ比咬-1(2Η)-基)-Ν-(2,3_ 二氫-1Η-莽-2- 基)冰甲基遠唑-5-羧醯胺; 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶_1(2Η)_基)冰甲基-Ν-((5-曱基吡畊 -2-基)甲基)ρ塞n坐_5_叛醯胺; 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2Η)-基)冰甲基(哼唑-2-基甲 基 >塞嗤-5-敌醯胺; 2·(4-(芊氧基>2·酮基吡啶-1(2Η>基)-4-甲基_Ν-((5_甲基_2-(三 (、 氟曱基)呋喃-3·基)甲基)噻唑-5-羧醯胺; 2-(4-(卞氧基)-2-酮基ρ比唆-1(2Η)-基)-4-甲基-Ν-(ρ塞嗤_2_基甲 基)噻唑-5-羧醯胺; 2-(4-(苄氧基)-2·酮基吡啶-1(2Η)-基)冰甲基-Ν_((5-甲基ρ塞吩 -2-基)甲基)ρ塞唑_5·羧醯胺; 2-(4-(苄氧基)·2-酮基吡啶-1(211)_基)_4_甲基-Ν·((4-甲基ρ塞吩 •2-基)甲基)ρ塞唑_5_羧醯胺; 2_(4·(苄氧基>2-酮基吡啶-1(2Η>基)-N-((l,5-二甲基-1Η_咐洛 -2-基)甲基)-4_甲基嘧唑-5-羧醯胺; 121202 -18- 200815420 2-(4-(Τ 氧基)-2-酮基外b 咬-1(2H)-基)-4_ 曱基-N-((l-甲基-1H-咪唑·5-基)甲基)嘧唑_5_羧醯胺; 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2Η)-基)-4-甲基-N-((l-甲基-1Η-吡唑-4-基)甲基)嘧唑-5-羧醯胺; 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2Η>基>4-甲基-Ν-((2-甲基嘍唑 _4_基)甲基 >塞唑-5-羧醯胺; 2-(4-(苄氧基>2-酮基吡啶_1(2Η)_基)-Ν-((5-氰基呋喃·2·基)甲 基)-4-甲基嘍唑-5-羧醯胺; N-(苯并[d]呤嗤-2-基甲基)-2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺; 5-((2-(4-(爷氧基)-2-酮基p比咬-1(2H)-基)-4>甲基p塞唆-5-竣醯 胺基)甲基)呋喃-2-羧酸乙酯; Ν-((1Η-吲哚-2-基)甲基)-2-(4-(苄氧基)·2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺; N-(苯并[d]嘧唑-2-基曱基)-2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶·1(2Η)_ 基)-4-甲基嘍唑-5-羧醯胺; N-((1H_p比°坐-3-基)甲基)-2-(4-(卞乳基)-2-嗣基p比唆_1(2H)· 基)-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺; 2-(4_(苄氧基>2·酮基吡啶·1(2Η)·基>N_((6-氣基吡啶_3_基)曱 基)_4_甲基嘧唑-5-羧醯胺; 2-(4-(芊氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-((6-(三氟甲 基)吡啶-3_基)甲基)p塞唑-5-羧醯胺; 2-(4·(苄氧基)-2•酮基吡啶·1(2Η>基>4-甲基-N-((5-甲基呋喃 •2·基)曱基)喧唾·5_魏醯胺; 121202 -19- 200815420 N-芊基-4-甲基-2-(4-((5-甲基異$唾_3_基)甲氧基)·2-_基口比 啶-1(2H)-基)嘧唑-5-羧醯胺; N-芊基-2-(4-((5-氯基遠吩-2-基)甲氧基)_2_酮基p比咬-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺; N-苄基-2-(4-((5-氯基嘧吩-2-基)甲氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺; N-爷基-2-(4-((2-異丙基遠嗤-4-基)甲氧基)-2-酮基p比咬 -1(2H)-基)-4-甲基p塞。坐-5-竣酿胺; f N-苄基-2-(4-((6-氯基吡啶-3-基)甲氧基>2-酮基吡啶-1(2H)- 基)-4-甲基噻唑-5-羧醯胺; N-+基-4-甲基-2-(4-((2-甲基p塞唾_4_基)甲氧基)_2_酮基p比咬 -1(2H)-基)p塞唾-5-竣醢胺; 2-(4-((1,2,4-呤二唑-3-基)甲氧基)·2·酮基吡啶-1(2H)-基)-N-爷 基-4-甲基p塞嗤-5-緩酿胺; N-苄基-2-(4-((3,5-二甲基異嘮唑-4-基)曱氧基)-2-酮基吡咬 -1(2H)-基>4·甲基p塞唑-5-羧醯胺; 2-(4-經基-2-綱基ρ比咬-1(2H)-基)-4-甲基-N-((6-曱基p比p井-2-基)甲基 >塞唑-5-羧醯胺; 2_(4_經基-2-_基p比咬-1(2H)-基)-4-甲基-N-(p号嗤-2-基曱基) 遠嗤-5-竣醯胺;及 N-苄基-2-(4-環丙基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)冰甲基噻唑_5-繞 醢胺。 16· —種醫藥組合物,其包含: 如請求項1之式(I)化合物,與 121202 -20- 200815420 藥學上可接受之賦形劑或載劑。 17. —種抑制人類硬脂醯基-CoA去飽和酶(hSCD)活性之方法, 其包括使hSCD之來源與式(I)化合物接觸:
    其中 V 係選自-N(R5)C(0)- 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 r -N(R5)C(0)0-、-N(R5)C(0)N(R5)-、-Ο-、-N(R5)·、-S-、-S(0)t-、 -N(R5)S(0)t-、-S(0)tN(R5)-、-0S(0)2-、-0S(0)2N(R5)-、-C(O)-、 -0C(0> ^ -C(0)0- > -N(R5)C(=N(R5a))NR5- ^ -N(R5 )C(=S)NR5 - > -N(R5)((R5a)N=)C-、-C(=N(R5a))N(R5)-、次烷基、次烯基、 次炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或直接鍵結; W 係選自-N(R5)C(0)_ 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、-N(R5)C(0)N(R5)·、-Ο-、-N(R5)-、_S-、-S(0)t-、 -N(R5)S(0)t- > -S(0)tN(R5)- > -0S(0)2N(R5)- > -C(0> > -OC(O)- > 〇 -C(0)0_ 、-N(R5 )C(=N(R5 a ))NR5 - 、-N(R5 )((R5 a )N=)C-、 -C(=N(R5a))N(R5)-、芳基、雜芳基、雜環基、次炔基、次 烯基、次烷基或直接鍵結; X係選自C(H)或N ; Y 係選自 S、Ο、N(H)或 N(CH3); p 為 0, 1,2 或 3 ; t為1或2 ; R1係選自包括氫、烧基、烯基、炔基、烧氧基、經烧基、 121202 -21 - 200815420 烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R1為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自包括 環烧基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相铜合; R2係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 烧氧烧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、齒烷基、芳 烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基; 或R2為多環結構,具有2至4個環,其中環係獨立選自包括 環烧基、雜環基、芳基及雜芳基,且其中一部份或全 部環可互相稠合; R3係選自包括氫、烷基、烯基、烷氧基、羥烷基、燒氧烧 基、環烧基、環烧基烧基、雜環基、芳基、芳燒基、 雜芳基、鹵基、_烧基、鹵烧氧基、氰基及; R4係選自包括烧基、羥烧基、環烧基烧基、芳燒基、自基、 鹵烷基、-OCF3、-OC(H)F2 & 氰基; 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起,可形成環 烧基、雜環基、芳基或雜芳基,而其餘R4基團,若存在 則如上述; R5係選自包括氫、芳基、烷基、雜芳基、雜環基、_烧基、 羥烷基、環烷基烷基及芳烷基; R5 a係選自包括氫、烧基、環烧基烧基及氰基; 其立體異構物、對掌異構物或互變異構物,其藥學上可接 受之鹽,其醫藥組合物或其前體藥物。 121202 -22- 200815420 18·—種在哺乳動物中治 所媒介… 祕基极錢和酶_) 疾病或症狀之方法,其包括·· 對有需要之哺乳 之式⑴化合物。技予治療上有效量之如請求項1 19·如請求項18之方 ^ γ _ 八Τ疾病或症狀為代謝徵候簇、徵候 &病、胰島素抗藥性、降低葡萄糖容許度、非胰 島=_糖尿病、第㈣糖展病、第㈣糖尿病、糖尿 f 驗相關==重病症、體重減輕、身體質量指數或勒帕莊 2〇·如請求項19之方法 胖、胰島素抗藥性 或過高血液凝固性 21 ·如凊求項19之方法 及厭食。 ’其中代謝徵候簇為脂血症障礙、肥 、尚血壓、微蛋白素血症、高尿酸血症 〇 ’其中體重病症為肥胖、過重、惡病質 22·如睛求項18之方法,其中疾病或症狀為皮膚病症。 23.如請求項2G之方法,其中皮膚病症為歸、痤瘡、牛皮癖 或瘢瘤傷疤形成或預防。 。 24· —種醫藥組合物,其包含: =療上有效量之如請求項1之化合物,且併用治療上有 效篁之騰島素、騰島素衍生物或擬似物;胰島素促分泌 素,向胰島素磺醯脲受體配位體;PPAR配位體,·胰島素敏 化劑;雙縮胍;葡萄糖甞酶抑制劑;GLp UUM類似 物或擬似物;DPPIV抑制劑;HMG-CoA還原酶抑制劑;角 f埽合成酶抑制劑;FXR或LXR配位冑;消膽胺 121202 -23- 200815420 (diolestymmine);纖維酸酯;菸鹼酸;或阿斯匹愈 25. 一種如請求項r式⑺化合物於醫藥組:::傷上之用 途,該組合物係在病患中治療藉由抑制硬脂醯基-CoA去飽 和酶所媒介之病症或疾病。 A如明求項1之式Ο化合物,其係作為藥劑使用。 27·如凊求項1之醫藥組合物,其係作為藥劑使用。 .^種如請求項16、24或27之醫藥組合物於藥劑製備上之用 途該藥劑係在病患中治療藉由抑制硬脂醯基-CoA去飽和 酶所媒介之病症或疾病。 121202 -24- 200815420 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    121202
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