TW200815420A - Organic compounds - Google Patents

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TW200815420A
TW200815420A TW096119972A TW96119972A TW200815420A TW 200815420 A TW200815420 A TW 200815420A TW 096119972 A TW096119972 A TW 096119972A TW 96119972 A TW96119972 A TW 96119972A TW 200815420 A TW200815420 A TW 200815420A
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ketopyridine
aryl
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TW096119972A
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Natalie Dales
Julia Fonarev
Jianmin Fu
Duanjie Hou
Rajender Kamboj
Vishnumurthy Kodumuru
Natalia Pokrovskaia
Vandna Raina
Shaoyi Sun
Zaihui Zhang
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Novartis Ag
Xenon Pharmaceuticals Inc
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Description

200815420 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 一般而言，本發明係關於硬脂醯基<从去飽和酶抑制劑 之領域，譬如雜環族衍生物，及此種化合物在治療及/或預 防各種人類疾病上之用途，該疾病包括藉由硬脂醯基_c〇A 去飽和酶（SCD)，較佳為SCDi所媒介者，尤其是與高脂質含 量有關聯之疾病，心血管疾病、糖尿病、肥胖、代謝徵候 簇、皮膚病症等。 【先前技術】 酿基去飽和酶會催化衍生自無論是飲食來源或肝臟中全 程合成之脂肪酸類中雙鍵之形成。在哺乳動物中，係存在 至少三種脂肪酸去飽和酶，各具有不同專一性：3 _9、占 及6-5，其係個別在9-10, 6-7及5-6位置上引進雙鍵。 硬脂醯基-CoA去飽和酶（SCD)係與辅因子（其他藥劑）發 生作用，譬如NADPH、細胞色素b5、細胞色素^還原酶、 Fe及分子〇2，以在共軛至辅酶A(c〇A)時，引進雙鍵至飽和 脂肪酸類之C9-CH)位置（59)中。較佳受質為棕櫚醯*_c〇A (16: 0)與硬脂醯基-CoA (18: 0)，其係個別被轉化成棕櫚油 醯基-C〇A(16:丨）與油醢基-CoA(18:丨）。所形成之單不飽和 脂肪酸類係為供進一步藉由脂肪酸延長酶之新陳代謝作用 之受質，或併入磷脂、三酸甘油酯及膽固醇酯中。許多哺 乳動物SCD基因已被無性繁殖。例如，兩種基因已被確認 於人類中（hSCDl與hSCD5)，及四種SCD基因已被單離自老Z (SCDI、SCD2、SCD3及SCD4)。雖然自197〇年代起，即在大 121202 200815420 白鼠與老鼠中已知SCD之基本生物化學角色（Jeffcoat，R.等 人，仏r· /·所沉「7979人第101卷，第2期，第439-445頁；de Antueno, R.等人，| # (7卯从第28卷，第4期，第285-290頁）， 但其僅在最近才知直接牽連人類疾病過程。 兩種人類SCD基因已於先前經描述：hSCDl，藉由Brownlie 等人，PCT公告之專利申請案WO 01/62954，其揭示内容係據 此以其全文併入供參考，與hSCD2，PCT公告之專利申請案 WO 02/26944，以其全文併於本文供參考。 〇 迄今，已在下列PCT公告之專利申請案中發現會專一性 地抑制或調制SCD活性之已知唯一小分子似藥物化合物： WO 06/034338, WO 06/034446, WO 06/034441，WO 06/034440, WO 06/034341，WO 06/034315，WO 06/034312，WO 06/034279，WO 06/014168，WO 05/011657，WO 05/011656，WO 05/011655，WO 05/011654及WO 05/011653。SCD抑制劑亦已被描述於Zhao等人， Biorganic and Medicinal Chemistry Letters，2QQ7，反？CT 公告之荨利 申請案 WO 06/130986 與 WO 07/009236 中。 〇 在發現上述化合物之前，僅某些長鏈烴類，受質硬脂酸 之類似物，已被用以研究SCD活性。已知之實例包括硫脂 肪酸類、類環丙烯脂肪酸類及某些共軛亞麻仁油酸異構物。 明確言之，咸認順式-12，反式-10共軛亞麻仁油酸會抑制 SCD酵素活性，且降低SCD1 mRNA之豐度，然而共輛亞麻仁 油酸之順式-9，反式-11異構物並未具有此生物學活性。類 環丙烯脂肪酸類，譬如已在梧桐與棉花種子中所發現者， 亦已知會抑制SCD活性。例如，梧桐脂酸（8-(2-辛基環丙烯 121202 200815420 基）辛酸）與馬維（malvalic)酸（7-(2-辛基環丙烯基）庚酸）係個別 為梧桐脂醯基與馬維醯基（malvaloyl)脂肪酸類之C18與C16衍 生物，具有環丙烯環在其C9-C10位置上。此等藥劑必須被 偶合至CoA，以充作抑制劑，且咸認係藉由與酵素複合物 之直接交互作用，以抑制SCD酵素活性，因此抑制6-9去飽 和作用。可抑制SCD活性之其他藥劑，包括硫脂肪酸類， 譬如9·硫硬脂酸（亦稱為8-壬基硫基辛酸），及其他具有硫酯 部份基團之脂肪酸類。 對SCD酵素活性之小分子抑制劑有主要未符合之需求， 因目前激起興趣之証據顯示SCD活性係直接牵連常見人類 疾病過程：參閱，例如Attie，A.D.等人，"在人類與老鼠血三 酸甘油酯過多中硬脂醯基-CoA去飽和酶活性與血漿三酸甘 油酯間之關係”，J· 及烈·（2002)，第43卷，第11期，第 1899-907頁；Cohen，R等人，’’硬脂醯基-CoA去飽和酶-1在勒帕 茄鹼所媒介體重減輕中之角色"，⑼ce (2002)，第297卷，第 5579期，第240-3頁，Ntambi，J· M.等人，"硬脂醯基-CoA去飽和 酶-1功能之喪失係保護老鼠抵抗肥胖病n，Prac· TVai/· 5W. (2002)，第 99 卷，第 7 期，第 11482-6 頁，Gutierrez-Juarez，R. 等人’’硬脂醯基CoA去飽和酶-1 (SCD1)在飲食所引致肝胰島 素抗藥性之展開上之關鍵角色”，J· C/加./m；冰.（2006)，第116 卷，第6期，第1686-95頁，Dobrzyn A·與Dobrzyn R ”硬脂醯基 -CoA去飽和酶-於骨骼肌新陳代謝作用調節上之一位新演 員 n，J·(2006)，第 57 卷補充 10，第 31-42 頁， Sampath，H.等人，’’硬脂醯基-CoA去飽和酶-1係媒介飲食飽和 121202 200815420 脂肪之前生成脂質作用"，J： CT^m·，（2007)，第282卷，第4 期，第2483-93頁，Xu H.等人，”在肥胖老鼠中硬脂醯基-CoA 去飽和酶1經由RNA干擾之肝減少會降低脂質含量與改變 脂肪酸組成，，，Fra放所ascz·· (2007)，第12卷，第3781-94頁。 本發明係藉由提出新穎似藥物之化合物種類解決此項問 題，其可用於調制SCD活性並調節脂質含量，尤其是血漿 脂質含量，且其可用於治療SCD所媒介之疾病，譬如相關 於脂血症障礙之疾病，及脂質代謝作用之病症，尤其是相 關於高脂質含量之疾病，心血管疾病、糖尿病、肥胖、代 謝徵候簇等。 【發明内容】 本發明係提供雜環族衍生物，其會調制硬脂醯基_CoA去 飽和酶之活性。使用此種衍生物以調制硬脂醯基-CoA去飽 和酶活性之方法，及包含此種衍生物之醫藥組合物亦被涵 蓋在内。 因此，於一方面，本發明係提供式（I)化合物：
其中 V 係選自-N(R5)C(0)- 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0- - -N(R5)C(0)N(R5> ^ -O- > -N(R5)- > -S- ^ -S(0)t- > -N(R5)S(0)t-、-S(0)tN(R5)-、-0S(0)2-、-0S(0)2N(R5)-、-C(O)-、 OC(O)---C(0)0---N(R5)C(=N(R5a))NR5---N(R5 )C(=S)NR5 -、 200815420 -N(R5)((R5a)N=)C-、-C(=N(R5a))N(R5)-、次烷基、次烯基、 次炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或直接鍵結； W 係選自-N(R5)C(0)- 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、-N(R5)C(0)N(R5)-、-Ο-、-N(R5)-、-S-、-S(0)t-、 -N(R5)S(0)t-、-S(0)tN(R5)-、_0S(0)2N(R5)-、-C(O)-、_0C(0)_、 -C(0)0- 、 -N(R5)C(=N(R5a))NR5- 、-N(R5 )((R5 a )N=)C-、 -C(=N(R5a))N(R5)-、芳基、雜芳基、雜環基、次炔基、次 烯基、次烷基或直接鍵結； 1 X係選自C(H)或Ν ; Y係選自 S、Ο、N(H)或N(CH3); p 為 0, 1，2 或 3 ; t為1或2 ; R1係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R1為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括 /
V 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； R2係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳 烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； 121202 -10- 200815420 R3係選自包括氫、烷基、烯基、烷氧基、羥烷基、烷氧燒 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、芳燒基、 雜芳基、鹵基、鹵烧基、三鹵烧氧基、氰基及-N(R5 L ; R4係選自包括烷基、羥烷基、環烷基烷基、芳烷基、_基、 鹵烷基、-ocf3、-oc(h)f2 & 氰基； 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起，可形成環
C 燒基、雜環基、芳基或雜芳基，而其餘R4基團，若存在 則如上述； R5係選自包括氫 '芳基、烷基、雜芳基、雜環基、_烷基、 •烷基、環烷基烷基及芳烷基； R5a係選自包括氫、烷基、環烷基烷基及氰基； 其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接 觉之鹽’其醫藥組合物或其前體藥物。 於另一方面，本發明係提供在哺乳動物較佳為人類中治 療SCD所媒介疾病或症狀之方法，其中此方法係包括對有 而要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合 物。 於另一方面，本發明係提供化合物或醫藥組合物，其可 用於治療、預防及/或診斷關於SCD生物學活性之疾病或症 狀’譬如被心血管病症及/或代謝徵候簇所涵蓋之疾病（包 括月曰血症障礙、胰島素抗藥性及肥胖）。 於另一^ ^ 万面，本發明係提供預防或治療相關於高脂質含 :&如血聚脂質含量，尤其是高三酸甘油酯或膽固醇含 、病或症狀之方法，在患有此種高含量之病患中進 121202 -11 - 200815420 行，其包括對該病患投予治療上或預防上有效量之如本文 中所揭示之組合物。本發明亦關於新穎化合物，其具有治 療能力’以在動物中降低脂質含量’尤其是三酸甘油醋與 膽固醇含量。
於另-方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含如上述 之本發明化合物，與藥學上可接受之賦形劑。於一項且體 實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含本發明化合 物在藥學上可接受之载劑中，且當投予動物，較佳為哺乳 動物，最佳為人類病患時，其量可有效調制三酸甘油醋含 量或治療相關於脂血症障礙之疾病，及脂質代謝作用之病 症二在此種組合物之一項具體實施例中，在該化合物投藥 之别’病患具有高脂質含量，譬如高▲裝三酸甘油醋或膽 固醇，且該化合物係以有效降低該脂質含量之量存在。 於另-方面’本發明係提供治療病患關於或保護病电免 於發展藉由硬脂醯基偏去飽和酶（SCD)所媒介疾病或症 法此方法包括對患有此種疾病或症狀或處於發展 此種疾病或症狀危險下之病患投予治療上有效量之：合 物，當投予至其上時’其會在病患中抑制scd活性。 、；方Φ本發明係提供利用藉由本文中所揭示之方 法所確$忍之化合物，、7 療一乾圍涉及脂質代謝作用及/ 或月曰貝專穩性疾病之方法。據此，本文係揭示—範圍之具 !=性：化合物，基於篩選檢測，自待測化合物庫確認 心療劑’其會調制該SCD之生物學活性，且可用於治療關 於月曰質血清含量之人類病症或症狀，譬如三酸甘油醋、 121202 -12- 200815420 VLDL、HDL、LDL及/或總膽固醇。於另一方面，本發明係 提供如上文所提出本發明化合物於藥劑製備上之用途，該 藥劑係在哺乳動物較佳為人類中治療SCD所媒介之疾病或 症狀。 應明瞭的是，本發明之範圍，當其關於式（I)化合物時， 係並不意欲涵蓋已知之化合物，包括但不限於在下列公報 中所揭示及/或請求之任何特定化合物： PCT公告之專利申請案WO 00/25768 ; PCT公告之專利申請案WO 99/47507 ; PCT公告之專利申請案WO 01/60458 ; PCT公告之專利申請案WO 01/60369 ; PCT公告之專利申請案WO 94/26720 ; 歐洲公告之專利申請案0 438 230 ; 歐洲公告之專利申請案1 184 442 ; CA 2，114，178 與美國專利 5,334,328 ; 美國專利5,310,499 ;及 美國公告之專利申請案2003/0127627。 發明詳述 定義 本文中指稱之某些化學基團係以簡寫符號置於前，指示 欲在所指示化學基團中發現之碳原子總數。例如，C7 -C][ 2 烷基係描述如下文定義之烷基，具有總共7至12個碳原子， 而(：4-012環烷基烷基係描述如下文定義之環烷基烷基，具 有總共4至12個碳原子。於簡寫符號中之碳總數並不包含可 121202 -13- 200815420 能存在於所描述基團之取代基中之碳。 因此，當使用於本專利說明書與隨文所附請求項中時， 除非有相反之指定，否則下列術語具有所指示之意義·· π氰基π係指-CN基團； π羥基π係指-ΟΗ基團； ’’硝基”係指-Ν02基團； ’’胺基’’係指-NR14或NRi 5基團； π巯基’’係指-SR基團； r ’’酸”係指-COOH基團； π二氟甲基”係指-CF3基團； π烷基’’係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子組 成，未含有不飽和性，具有一至十二個碳原子，較佳為一 至八個碳原子或一至六個碳原子，且其係藉由單鍵連接至 分子之其餘部份，例如甲基、乙基、正-丙基、丨_甲基乙基（異 丙基）、正·丁基、正戊基、u-二甲基乙基（第三丁基）等。 C .除非本專利說明書中另有明確述及，否則烷基可視情況被 一或多個下列基團取代··烷基、烯基、鹵基、氰基、芳基、 環烷基、雜環基、雜芳基、_Si(CH3)2C(CH^、·〇κ14、 -0C(0>R14 > -N(R14)2 ^ -C(〇)Ri4 . .C(0)0R14 > . -n(r14)c(o)〇rh、_N(Ri4)c(〇)Rl6、_N(Rl4)s(〇)tRl6、_s 、 -S(0)t0R16、-S(0)tRi6及 _s(〇)tN(Rl4)2，且各Rl4係獨立為氫、 烷基、函烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；而各Rl 6為烷基、 環烧基、環烧基烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基烷 121202 -14 - 200815420 基、雜芳基或雜芳烷基。 "烯基"係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子组 成，含有至少一個雙鍵，具有二至十二個碳原子，較佳為 一至八個碳原子或二至六個碳原子，且其係藉由單鍵連接 至分子之其餘部份，例如乙烯基、丙小烯基、丁小烯基' 戊-1-烯基、戊二烯基等。除非本專利說明書中另有^確 述及’否則烯基可視情況被一或多個下列基團取代：烷基、 烯基H齒烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基土烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、_〇rM、 -OC⑼-r"-n(r“)2、_C(0)R“、_c⑼⑽“、·⑽n(r14)2、 -N(R^)C(0)0R16 , -N(R^)C(0)R16 . .N(R^)S(〇)tRi6 , .s., _S(〇)t〇Rl6、-S(〇)tRl6及-s(〇)tN(R14)2，且各R"係獨立為氫、 烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；而各Rl 6為烷基、 %烷基、ί哀烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基或雜芳烷基。 炔基’’係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子所 組成’含有至少一個參鍵，具有二至十二個碳原子，較佳 為二至八個碳原子或二至六個碳原子，且其係藉由單鍵連 接至分子之其餘部份。除非本專利說明書中另有明確述及， 否則炔基可視情況被一或多個下列基團取代··烷基、烯基、 鹵基、鹵烧基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-〇Rl4、 -00(0)^14)2 > -C(0)R14 > -C(0)0R14 > -C(0)N(R14)2 - 121202 •15- 200815420 -N(R14)C(0)0R16 ^ -N(R14)C(〇)R16 > -N(Rl4)S(0)tR16 ^ > -S(0)t0R16、-S(0)tR16 及-S(0)tN(R14)2，且各RM係獨立為氫、 烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；而各Rl 6為烷基、環 烧基、壞烧基烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基烧基、 雜芳基或雜芳烷基。 ”次烷基’’與’’次烷基鏈”係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連 結分子之其餘部份至基團’僅由礙與氫組成，未含有不飽 和性，且具有一至十二個碳原子，較佳係具有一至八個碳 或一至六個碳原子’例如亞甲基、次乙基、次丙基、正_ 次丁基等。次烷基鏈可連接至分子之其餘部份，及經過鏈 内之一個碳或經過鏈内之任兩個碳至該基團。除非本專利 說明書中另有明確述及，否則次烷基鏈可視情況被一或多 個下列基團取代：烷基、烯基、鹵基、氰基、芳基、環燒 基、雜壤基、雜方基、-OR14、-OC^O^r1 4、4 4、 -C(0)0R14 - -C(0)N(R14)2 > -NCR14 )0(0)0^ 6 - ^(R14 )0(0)^ 6 > -N(R14)S(0)tR16、-S-、-S(0)t〇R“、_s(〇)tRi6&_s(〇)tN(Rl4)2， 且各R14係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基; 而各R16為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烧基、雜芳基或雜芳烧基。 次烯基"與，次烯基鏈"係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連 結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫所組成，含有至少 一個雙鍵，且具有二至十二個碳原子或二至六個碳原子， 121202 -16- 200815420 例如次乙烯基、次丙烯基、正_次丁烯基等。除非本專利說 明書中另有明確述及，否則次烯基鏈可視情況被一或多個 下列基團取代：烷基、烯基、鹵基、氰基、芳基、環烷基、 雜環基、雜芳基、-〇Rl4、_〇c(〇)_Rl4、_N(Rl4)2、_c(〇)Rl4、 -C(0)0R14 . -C(〇)N(R14)2 . -NCR14 )0(0)0^ 6 > -N(R! 4 )0(0)^ 6 > •N(R14)S(〇)tR16、各、-S(〇)t〇R16、-S(〇)tR16 及-S(0)tN(R14)2， 且各R14係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基； 而各R16為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。”次炔基，，與，，次炔 基鏈’’係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連結分子之其餘部份至 基團，僅由碳與氫所組成，含有至少一個參鍵，且具有二 至十二個碳原子或二至六個碳原子，例如次丙炔基、正_ 次丁炔基等。除非本專利說明書中另有明確述及，否則次 炔基鏈可視情況被一或多個下列基團取代：烷基、烯基、 鹵基、氰基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、_〇Rl 4、 -oc(o)-rm、-N(Rl4)2、_c(〇)Rl4、_c(0)0Rl4、_c(〇)N(Ri4h、 -N(R^)C(0)0R^ . ^(R14 )0(0)^6 > -N(Ri4)S(〇)tRi6 . ^ ^ -S(0)t0Ri6 . .S(0)tRi^.S(0)tN(R^)2 , ^ 烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；而各Rl 6為燒基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基或雜芳烷基。 ”烷氧基"係指式-ORa基團，其中心為_般性地如上文定 121202 -17- 200815420 義之炫基。&氧基之院基部份可視情況如i文關於烧基所 定義經取代。 ’’烷氧烷基’’係指式-Rb-〇-Ra基團，其中^為如上文定義之 次烷基鏈，且Ra為如上文定義之烷基。氧原子可結合至次 烷基鏈中及烷基中之任何碳。烷氧烷基之烷基部份可視情 況如上文關於烧基所定義經取代。烷氧烷基之次烷基鏈部 份可視情況如上文關於次烷基鏈所定義經取代。 π芳基”係指芳族單環狀或多環狀烴環系統，僅由氳與碳 組成，且含有6至19個碳原子，較佳為6至1〇個碳原子，其 中此環系統可為部份飽和。芳基包括但不限於譬如苐基、 苯基、茚基及茬基之基團。除非本專利說明書中另有明確 述及，否則，，芳基”一詞或字首”芳」，（譬如在”芳烷基，，中） 係意謂包括芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、_烷基、氰基、硝基、 芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基燒 基、雜芳基、雜芳烷基、-R15-〇Rl4、_R15_〇c(〇)_Rl4、 -R15-N(R14)2、-Rl5-C(〇)R14、-RlS-qopRH、_r15 -C(〇)n(r14)2、 R15 -N(R" MOPR16、-R15 -Ν(Ν 4 )C(0)R1 6、_Rl 5 _N(Rl 4 )s(〇)tRl 6、 -S-、-R1 5 -S(〇)〇Rl 6、_R1 5 _S(〇)t R1 6 及 _Rl 5 -S(〇)tN(Rl 4 )2，且各 R1 4 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 方烧基、雜J哀基、雜基烧基、雜方基或雜芳烧基；各Rl 5 係獨立為直接鍵結，或直鏈或分枝狀次烧基或次烯基鏈； 而各R16為烷基、函烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 121202 -18 - 200815420 方燒基”係指式_RaRb基團，其中〜為如上文定義之次烧 f鏈’而Rb為如上文定義之一或多個芳基，例如苄基、二 苯甲基等。芳燒基之芳基部份可視情況如上文關於芳基所 述、、二取代。方烷基之次烷基鏈部份可視情況如上文關於烷 基所定義經取代。 方稀基”係指式-RaRb基團，其中化為如上文定義之次烯 基鏈：而〜為如上文定義之一或多個芳基，其可視情況如
上述、、、工取代。芳稀基之芳基部份可視情況如上文關於芳基 所述L取代。芳烯基之次烯基鏈部份可視情況如上文關於 烯基所定義經取代。 "芳氧基"係指式-ORb基團，其中Rb係為如上文定義之芳 基。芳氧基之芳基部份可視情況如上文定義經取代。 1烧基"係指安定非芳族單環狀或多環狀烴基，僅由碳 與氫原子組成’具有三至十五個碳原+，較佳係具有三至 十=個碳原子或三至六個原子，且其係為飽和或不飽和， 並藉由單鍵連接至分子之其餘部份，例如環丙基、環丁基、 環戊基、冑己基、十氫蕃基等。除非在本專利說明書中另 有明確述及，否則”環烧基"—詞係意謂包括環烧基，其係 視情況被-或多個取代基取代，取代基選自包括院基、稀 基、i基、齒院基、氰基、芳基、芳烧基、環烧基、環燒 基烧基、雜環基、雜環基燒基、雜芳&、雜芳烧基、 -R--OR- ^ -R--0C(0).Ri4 . -R15.N(r14)2 . ,r15.C(〇)r14 ^ -R-.C(0)0R- . -R15-C(0)N(RU)2 . .R15.N(r14)C(〇)〇r16 ^ -R--N(R-)C(0)R16 . -R--N(R14)S(〇)tRu . .s. . .r15.S(〇)〇r16 ^ 121202 -19- 200815420 -R"-S⑼tR“及_Rl5_s(〇)tN(Rl4)2 ’且各R“係獨立為氫院 基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烧基、雜芳基或雜芳烧基；各Rl5係獨立為直接 鍵結或直鏈或分枝狀次烷基或次烯基鏈；而各rU為烷基、 函烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 "環烷基烷基"係指式-RaRd基團，其中心為如上文定義之 次烧基鏈，而&為如上文定義之環烧基。找基鏈與環燒 基可視情況如上文定義經取代。 ”稍合”係指本文中所述之任何環結構，其係稠合至本發 7化合物中之現有環結構。當稠合環為雜環基環或雜芳基 環時，於現有環結構上之任何碳原子，其變成稠合雜環基 環或稠合雜芳基環之一部份，可被氮原子置換。 "鹵基Π係指溴基、氣基、氟基或碘基。 mu係指如上文定義之烧基，其係被一或多個如上 文定義之鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、 ’ ’ 一氟乙基1-氟基甲基-2_氟基乙基、3_溴基I氟基丙基、 1肩基甲基2、臭基乙基等。齒烧基之烧基部份可視情況如上 文關於院基所定義經取代。 ”雜環基”係指安定3-至18.員非芳族環基團，其包含碳原 子與一至五個選自包括氮、氧及硫之雜原子。對本發明之 目的而。，雜裱基可為單環狀、雙環狀或三環狀環系統， 其：包含經稠合或橋接之環系統；且在雜環基中之氮、碳 或^原子可視情況被氧化；氮原子可視情況被烷基化/經取 121202 200815420 代；及雜環基可為部份或完全飽和。此種雜環基之實例包 括但不限於二氧伍圜基'十氫異喳啉基、二氫咪唑基、四 氫咪唑基、異嘧唑啶基、異四氫嘮唑基'嗎福啉基、八氫 蜊哚基、八氫異吲哚基、2_酮基六氫吡畊基、2_酮基六氫吡 啶基、2-酮基四氫吡咯基、四氫嘮唑基、六氫吡啶基、六 氫吡畊基、4-六氫吡啶酮基、四氫吡咯基、四氫吡唑基、 口塞嗤唆基、四氫嗅喃基、三硫陸圜基、四氫味喃基、硫代 嗎福啉基、硫基嗎福啉基、丨_酮基_硫代嗎福啉基及二酮 基-硫代嗎福淋基。除非本專利說明書中另有明確述及，否 則M雜環基11 一詞係意謂包括如上文定義之雜環基，其係視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括烷基、稀基、 鹵基、鹵烷基、氰基、酮基、硫酮基、芳基、芳烷基、環 烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳 烷基、-R15 -OR14、H〇c(〇>Rl 4、_Rl 5 _N(Rl 4 )2、Rl 5 c(〇取i 4、 -R15-C(0)0R14、-R15_c(〇)n(r14)2、_r15-N(r14)c(〇)〇r16、 -R15-N(R“)C(0)R“、Rl5_N(Rl4)s(〇)tRl6、各、Rl5哪)〇r16、 -R15-S(0)tR16 及-R15-S(〇)tN(RH)2，且各Rl4係獨立為氫、烷 基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳燒基、雜環 基、雜環基烧基、雜芳基或雜芳烷基；各R1 5係獨立為直接 鍵結或直鍵或分枝狀次烧基或次稀基鍵；而各6為产美、 鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烧基、雜環美、 雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 "雜環基烷基”係指式-RaRe基團，其中心為如上文定義之 次烧基鏈’而Re為如上文定義之雜環基，而若雜環基為含 121202 -21 - 200815420 氣雜環基，則雜環基可連接至烧基，在該氮原子上。雜環 、、_之烷基。卩伤可視情況如上文關於烷基所定義經取 代雜％基燒基之雜環基部份可視情況如上文關於雜環基 所定義經取代。 "芳土係私5-至18-員芳族環基團，其包含碳原子與一 f五個選自包括氮、氧及硫之雜原子。對本發明之目的而 "雜芳基可為單環狀、雙環狀或三環狀環系、统，其可包 a、、工稠合或橋接之環n而在雜芳基中之氮、碳或硫原 子可視U況被氧化；氮原子可視情況被烷基化/經取代。實 例包括但不限於一氮七圜烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯 :噻唑基、苯并吲哚基、苯并嘧二唑基、苯并萘并呋喃基、 苯并可唑基、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜烯基、苯 并味喃基、苯并旅喃酉同基、苯并咬喃基、苯并咬喃嗣基、 苯并嘧吩基（苯并硫苯基）、苯并三唾基、苯并[4,6]咪唾并 [l，2_a]吡啶基、咔唑基、唓啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、 ( 呋喃酮基 '異嘍唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚 基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、吲畊基、異呤唑基、喑啶 土 亏一坐基、2-氧一氮七圜婦基' 4 σ坐基、啡p井基、啡 噻啡基、啡噚畊基、呔畊基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、 吡唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、喳唑啉基、 喹喏啉基、喹u林基、異喳啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑 基、四唑基、三畊基及硫苯基。除非本專利說明書中另有 明確述及，否則"雜芳基”一詞係意謂包括如上文定義之雜 芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包 121202 -22- 200815420 括烧基、稀基、鹵基、鹵燒基、氰基、酮基、硫酮基、石肖 基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環 基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-Rl5_〇R14、_R15-〇C(〇)_R14、 -Rl 5 _N(Rl 4 )2、-R1 5 -C^R1 4、-R1 5 -QOpR1 4、-R1 5 -C^NCR14 )2、 -R15 ^(R14 )C(0)0R1 6 ^ -Ri 5 ^(R1 4 )C(0)R1 6 - -R15 ^(R14 )S(0)tR16 > 各、-R1 5 4(0)0111 6、-Rl 5 _S(〇)tRl 6 及 _R1 5 _S(〇)tN(Rl 4 )2，且各 Rl 4 係獨立為氫、烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烧基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各Rl 5 ^ \ ^ 、 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基或次烯基鏈；而 各R16為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 ’’雜芳烧基”係指式_RaRf基團，其中Ra為如上文定義之次 烧基鏈’且Rf為如上文定義之雜芳基。雜芳烷基之雜芳基 部份可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。雜芳烷基 之烧基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。 ”經烧基”係指式_Ra_〇H基團，其中&為如上文定義之次 V - 烧基鏈。羥基可連接至烷基，在烷基内之任何碳上。經烧 基之烧基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。” 三鹵烷氧基”係指式-0Rg基團，其中Rg為如上文定義之_烷 基’其中二個_基係在烧基上經取代。三鹵烧氧基之三鹵 烧基部份可視情況如上文關於鹵烷基所定義經取代。 多環結構’’係指多環狀環系統，包含二至四個環，其中 環係獨立選自如上文定義之環烷基、芳基、雜環基或雜芳 基。各壤燒基可視情況如上文關於環烷基所定義經取代。 121202 -23- 200815420 各芳基可視情況如上文關於芳基所定義經取代。各雜環基 可視情況如上文關於雜環基所定義經取代。各雜芳基可二 情況如上文關於雜芳基所定義經取代。環可經過直接鍵結 互相連接，或一部份或全部環可互相稠合。 "別體樂物”係意欲表示可在生理學條件下或藉由溶劑分 解被轉化成本發明生物活性化合物之化合物。因此，"前體 藥物"-詞係指本發明化合物之代謝純，其係為藥學上可 接受。前體藥物當被投予有需要之病患時可為不活性，但 在活體内被轉化成本發明之活性化合物。前體藥物並型上 係於活體内迅速地轉變，而產生本發明之母體化合物，例 如經由在血液中水解或於腸或肝臟中轉化。前體藥物化合 物經常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組織相容性或延 遲釋出之優點（參閱Bundgard，Η.，前體藥物之設計（1985)，第 7-9, 2丨-24頁（mSevier，八咖时如叫）。前體藥物之討論係提供於 Higuchi，T.等人，”前體藥物作為新穎傳輸系統，，a c s·論集系 列二第14卷’與藥物設計中之生物可逆載劑，现衝 編著’美國醫藥協會與Pergamon出版社，1987，此兩者均全部 併於本文供參考。 ° "前體藥物"一詞亦意謂包括任何共價結合之載體，當此 種前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會在活體内釋出本 發明之活性化合物。本發明化合物之前體藥物可藉由改變 存在於本發明化合物上之官能基而製成’其方式係致使此 等改質物係被分裂，無論是在例行操作中或於活體内，成 為本發明之母體化合物。前體藥物包括本發明之化合物， 121202 -24- 200815420 其中基、胺基或魏基或酸基係結合至任何基團，當本發 明化合物之前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會個別分 裂以形成自由態羥基、自由態胺基或自由態酼基或酸基。 前體藥物之實例包括但不限於本發明化合物中之醇或胺官 能基之醋酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物等。 ’’安定化合物”與”安定結構”係意欲表示一種化合物，其 足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及 調配成有效治療劑。
’’哺乳動物”包括人類與家畜動物，譬如貓、狗、豬、牛、 綿羊 '山羊、馬、兔子等。 ’’選用M或”視情況”係意謂隨後描述之事件或狀況可以 或可以不發生’且說明文係包括其中該事件或狀況發生之 h况及其中未發生之情況。例如"視情況經取代之芳基"係 意謂芳基可以或可以不經取代’且說明文係包括經取代之 芳基與未具有取代之芳基。 "藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑"係包括但不限 於任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、 ㈣劑、染料/著色劑、矯味增強劑、界面活性劑、潤濕劑、 =散劑、懸浮劑、安㈣、等渗劑、溶劑或乳化劑，其已 =國食品藥物管理局許可為可接受供使用於人類或家畜 :藥學上可接受之鹽"包括酸與驗加成鹽兩者。 ’藥學上可接受之酸加成鹽， 效性座性質之睡…保持自由態驗之生物有 ’、 ’其不會在生物學上或在其他方面是不期 121202 -25- 200815420
望的’且其係與無機酸類及有機酸類形成，該無機酸類譬 如但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，該有機 酸類譬如但不限於醋酸、2,2-二氯醋酸、己二酸、海藻酸、 抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4_乙醯胺基笨 曱酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、 桂皮酸、擰檬酸、環己烷胺基磺酸、十二基硫酸、乙烷十2_ 一石只酸、乙焼續酸、2_羥基乙烧績酸、曱酸、反丁烯二酸、 半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糠酸、葡萄糖酸、醛糖酸、楚 胺酉欠戊一酸、基-戊二酸、甘油碟酸、乙醇酸、馬尿 酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果 酸、丙二酸、笨乙醇酸、甲烷磺酸、黏酸、萘4,5_二磺酸、 莕1續酸、羥基冬蓁曱酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、 棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、柳酸、屯 月女基柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸 '硫氰酸、 對-甲苯磺酸 '三氟醋酸、十一烯酸等。 Π藥學上可接受之鹼加成鹽"係指保持自由態酸之生物有 效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在其他方面是不期 望的。此等鹽係製自添加無機鹼或有機鹼至自由態酸。衍 生自無機鹼之鹽，包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、 鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。較佳無機鹽為銨、鈉、鉀、'鈣 及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽，包括但不限於以下之鹽，一 級、二級及三級胺类員，經取代胺類，包括天然生成之經取 代胺類、S狀胺類及驗性離子交換樹脂，譬如氨、異丙胺、 二乙醇胺 乙醇胺、 三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、 121202 -26 - 200815420 二甲胺乙醇、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己基 胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡驗、普魯卡因、海巴 胺、膽鹼、甜菜驗、爷笨乙胺、爷星（benzathine)、乙二胺、 葡萄糖胺、曱基葡萄糖胺、可可鹼、三乙醇胺、丁三醇胺、 嘌呤、六鼠11比_、六氲P比唆、N-乙基六氫P比n定、聚胺樹脂 等。特佳有機驗為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三曱胺、二 環己基胺、膽驗及咖啡驗。
通常’結晶化作用會產生本發明化合物之溶劑合物。於 本文中使用之”溶劑合物”一詞係指包含一或多個本發明化 合物分子與一或多個溶劑分子之聚集體。溶劑可為水，於 此種情況中，溶劑合物可為水合物。或者，溶劑可為有機 溶劑。因此，本發明化合物可以水合物存在，包括單水合 物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水 口物等’以及其相應之溶劑化合形式。本發明化合物可為 真實溶劑合物，而在其他情況中，本發明化合物可僅只是 保留偶發之水或水加上_部份偶發溶劑之混合物。 /醫藥組合物’’係指本發明化合物與此項技藝中-般所接 受用於傳輸生物活性化合物至哺乳動物例如人類之媒質之 =方。此種媒質包括所有供其使用之藥學上可接受之載劑、 稀釋劑或賦形劑。 治療上有效量"係指本發明化合物之量，當其被投 乳動物，較佳為人米 爵 #佳為人類時，足以在哺乳動物較佳 成SCD所媒介疾病或 ^ 上古^ s 一症狀Π療，如下文定義。構成，，治療 有效置，，之本發明化合物量，係依化合物、症狀及其嚴重 121202 -27- 200815420 性’以及欲被治療哺乳動物之年齡與體重而改變，但可例 行性地由-般熟諳此藝者關於其自有知識及本揭示内容而 決定。 於本文中使用之"進行治療"或"治療作業"係涵蓋在具 有吾人感興趣疾病或病症之哺乳動物較佳為人類中，治療 吾人感興趣之疾病或症狀，且包括：（i)防止疾病或症狀發 生於哺乳動物中’特別是當此種哺乳動物易羅患該症狀， 但尚未被診斷為具有該疾病時；⑼抑制疾病或症狀，意即 遏制其發展；㈣舒解疾病或症狀，意即造成此疾病或症狀 之復原；或（iv)舒解由於該疾病或症狀所造成之病徵，意即 舒解病徵而未著重於所從屬之疾病或症狀。 於本文中使用，，疾病”與"症狀”術語可交換地使用，或可 為不同，在於該特定病恙或症狀可能未具有已知病因劑（以 致尚未研究出病因學），且其因此尚未被認為是疾病，而僅 為不期望之症狀或徵候簇，纟中或多或少之特定病徵組合 已被臨床家確認。 本發明化合物或其藥學上可接受之鹽可含有一或多個不 對稱中心’且因此可獲致對掌異構物、非對映異構物及其 他立體異構形式，其可以絕對立體化學為觀點，被定義為 (R>或（S)_，或對胺基酸為（1))_或（^。本發明係意謂包括所 有可能之異構物，以及其外消旋與光學上純形式。光學活 性（+)與㈠、（R)-與（S)·或（D)·與（L)-異構物可使用對掌性合成 單位或對掌性試劑製成，或使用習用技術解析，譬如^用 對掌性管柱之HPLC。當本文中所述之化合物含有烯烴雙鍵 121202 -28- 200815420 或其他幾何不對稱中心時，且除非另有指定，否則此等化 合物係意欲包括E與Z幾何異構物。同樣地，所有互變異構 形式亦意欲被包含在内。 ”立體異構物’’係指由相同原子組成，藉相同鍵結結合， 但具有不同三次元結構之化合物，其係不可交換。本發明 意欲涵蓋各種立體異構物及其混合物，且包括”對掌異構物π， 其係指兩種立體異構物，其分子係為彼此不可重疊鏡像。 ”互變異構物”係指質子從分子之一個原子移轉至相同分 子之另一個原子。本發明包括任何該化合物之互變異構物。 亦在本發明之範圍内者為式⑴之中間化合物，與前文所 提及物種之所有多晶型物，及其結晶型。 於本文中使用之化學命名擬案與結構圖，係採用且倚賴 如由ChemDraw 10.0版軟體程式（可得自Cambridgesoft®公司， Cambridge，MA)所利用之化學命名特徵。 本發明之具體實施例 本發明之一項具體實施例為式⑴化合物：
其中 V 係選自-N(R5)C(0)- 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、-N(R5)C(0)N(R5)-、-Ο-、-N(R5)-、-S-、-S(0)t-、 -N(R5)S(0)t- ^ -S(0)tN(R5)- ^ -0S(0)2N(R5)- ^ -C(0> ^ -0C(0> ^ -C(0)0_ 、 -N(R5 )C(=N(R5 a ))NR5 - 、 -N(R5 )C(=S)NR5 -、 121202 -29- 200815420 -N(R5)((R5a)N=)C-、-C(=N(R5a))N(R5)-、次烷基、次烯基、 次炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或直接鍵結； W 係選自-N(R5)C(0)- 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、-N(R5)C(0)N(R5)-、-Ο-、-N(R5)-、-S-、-S(0)t-、 -N(R5)S(0)t- ^ -S(0)tN(R5)- ^ -0S(0)2N(R5)- > -C(O)- > -OC(O)- ^ -C(0)0- ^ -N(R5 )C(=N(R5 a ))NR5 - > -N(R5 )((R5 a )N=)C- ^ -C(=N(R5a))N(R5)-、芳基、雜芳基、雜環基、次炔基、次 烯基、次烷基或直接鍵結； X係選自C(H)或N ; Y 係選自 S、Ο、N(H)或 N(CH3); p 為 0，1，2 或 3 ; t為1或2 ; R1係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R1為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括 環烧基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； R2係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、ifi烷基、芳 烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； 121202 -30- 200815420 R係選自包括氫、烧基、浠基、烧氧基、經烧基、烧氧烧 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、芳烷基、 雜芳基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基及-N(R5 )2 ; R4係選自包括烧基、經烧基、環烧基烧基、芳焼基、_基、 鹵烷基、-OCF3、-OC(H)F2及氰基； 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起，可形成環 烷基、雜環基、芳基或雜芳基，而其餘R4基團，若存在 則如上述； R5係選自包括氫、芳基、烷基、雜芳基、雜環基、齒烷基、 羥烷基、環烷基烷基及芳烷基； R5a係選自包括氫、烷基、環烷基烷基及氰基； 其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接 受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。 另一項具體實施例係以式（I)表示，其中X為C(H)，且γ為 S ; v係選自_0-或直接鍵結； w係選自 _N(R5)C(0)-、-C(0)N(R5)-、·(：(0)0_ 或直接鍵結； p 為 0, 1，2 或 3 ; R1係選自包括氫、烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環 基烧基、雜芳基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烷基、炔基、羥烷基、烷氧基、烷氧 烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、函烷基、芳烷基、雜 壞基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包 121202 -31- 200815420 括環烧基、料基、彡基及雜芳基，且其中一部份或全部 環可互相稠合； R3係選自包括氫與烷基； R4為烷基或_烷基；且 R5係選自包括氫或烷基。 另一項具體實施例係以式（I}表示，其中X為N，且γ為s ; V係選自-〇-或直接鍵結； w 係選自-N(R5)C(0)-、-C(0)N(R5)-、-c(0)0-或直接鍵結； P 為 〇, 1，2 或 3 ; R係選自包括氫、烧基、芳基、芳燒基、雜環基、雜環 基烷基、雜芳基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烷基、炔基、羥烷基、烷氧烷基、環 烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、 雜方基及雜芳烧基； 或R2為多環結構，具有2至3個環，其中環係獨立選自包 括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全部 環可互相稠合； R3係選自包括氫與烷基； R4為烷基或cf3 ;且 R5係選自包括氫或烷基。 另一項具體實施例為式（I)化合物，其中X為N，且γ為 N-CH3 或 NH ; V係選自-〇-或直接鍵結； W 係選自-N(R5)C(0)-、-C(0)N(R5)…-0C(0)_、_c(〇)〇-或直 121202 -32- 200815420 接鍵結； P 為 〇, 1，2 或 3 ; R1係選自包括氳、烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環 基烷基、雜芳基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烷基、炔基、羥烷基、烷氧基、烷氧 烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、函烷基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包 括環烧基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全部 環可互相稠合； R3係選自包括氫與烷基； R4為烧基、鹵基及鹵烧基； 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起，可形成 環烧基、雜環基、芳基或雜芳基，而其餘R4基團，若存在 則如上述；且 R5係選自包括氫或烷基。 另一項具體實施例係以式（I)表示，其中 X係選自CH或N ; Y 係選自 S、Ο、N(H)或 N(CH3); V係選自-〇或直接鍵結； w 係選自-N(R5)C(0)·、-C(0)N(R5)-、-c(0)0-或直接鍵結； P 為 〇, 1，2 或 3 ;
Rl係選自包括氫、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 121202 -33 - 200815420 R2係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 燒氧烧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、_烷基、芳烧基、 雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包 括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全部 環可互相稠合； R3係選自包括氫與烷基； R4為烧基或鹵烧基；且 R5係選自包括氫或烷基。 另一項具體實施例為式（I)化合物，其中 X係選自CH或N ; Y 係選自 S、Ο、N(H)或 N(CH3); V係選自-〇-或直接鍵結； W 係選自 _N(R5)C(0)•或-c(0)0-; P 為 〇, 1，2 或 3 ; R1係選自包括烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、 環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至3個環，其中環係獨立選自包 括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全部 環可互相稠合； σ R係選自包括氫與烧基； 121202 -34- 200815420 R4為鹵烧基或烧基；且 R5係選自包括氫或烷基。 另一項具體實施例為式（I)化合物，其中 X係選自CH或N ; Y 係選自 S、Ο、N(H)或 N(CH3); V係選自或直接鍵結； W 係選自-n(r5)c(o)-或-c(o)o-; p 為 0, 1，2 或 3 ; R1係選自包括烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、 環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至3個環，其中環係獨立選自包 括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全部 環可互相稠合； R3係選自包括氫與烷基； 114為_烷基或烷基；且 R5係選自包括氳或烷基。 另一項具體實施例為式（I)化合物，其中 X係選自CH或N ; Y 係選自 S、Ο、NH或 N-CH3 ; V係選自-Ο-或直接鍵結； W 係選自-n(r5)c(o)-或-C(0)0-; 121202 -35- 200815420 p 為 0, 1，2 或 3 ; 、 R1係選自包括烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、 環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基及雜芳烷基； 或R2為多環結構’具有2至3個環，其中環係獨立選自包 括環烧基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全部 環可互相稠合； R3係選自包括氫與烷基； R4為烷基或齒烷基；且 R5係選自包括氫或烷基。 另一項具體實施例為式（I)化合物，其中 v係選自·〇·或直接鍵結； w 係選自-n(r5)c(o)-或-c(o)o-; P 為 0, 1，2 或 3 ; R1係選自包括烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烷基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、 環燒基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至3個環，其中環係獨立選自包 括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全部 環可互相稠合； 121202 -36- 200815420 R3係選自包括氫與烷基； R4為鹵烧基或燒基；且 R5係選自包括氫或烷基。
t-項具體實施例中，本發明之方法係㈣治療及/或預 防藉由硬脂醯基-CoA去飽和酶（SCD)，尤其是人類SCD (hSCD)所媒介之疾病，較佳為相關於脂血症障礙之疾病， 與脂質代謝作狀病症，及尤其是相關於高血㈣質含量、 心血管疾冑、糖尿病、肥胖、代謝徵候簇、皮膚病症等之 疾病，其方式是投予有效量之本發明化合物。 本發明亦關於含有本發明化合物之醫藥組合物。於一項 具體實施例中，本發明係關於―種組合物，其包含本發明 化合物在藥學上可接受之載劑中，且當投予動物，較佳為 哺乳動物’最佳為人類病患時，其量係有效調制三酸甘油 醋含量，或治療相關於脂血症障礙之疾病，及脂質代謝作 用之病症。在此種組合物之一項具體實施例中，在投予該 本發明化合物之前，病患係具有高脂質含量，譬如高三酸 甘油S曰或膽固帛，且本發明化合物係以有效降低該脂質含 量之量存在。 ' 本發明化合物之利用性與測試 本發明係關於化合物’醫藥組合物，及使用此等化合物 與醫藥組合物以治療及/或預防藉由硬脂酿基·α>Α去飽和 酶（SCD) ’尤其是人類SCD (hsCD)所媒介疾病之方.法，較佳 為相關於脂血症障礙之疾病’與月旨質代謝作用之病症，及 尤其是相關於高a漿脂質含量之疾病，尤其是心血管疾 121202 • 37 · 200815420 病、糖尿病、肥胖、代謝徵候蔟、皮膚病症等，其方式是 對兩要此種治療之病患投予有效量之SCD_調制劑，尤其是 抑制劑。 -般而言’本發明係提供—種治療病患關於或保護病患 免於發展相關於脂血症障礙之疾病及/或脂質代謝作用之 病症之方法，其中在動物，尤其是人類中之脂質含量係於 正常範圍之外(意即，|常脂質含量，譬如高血漿脂質含 里）’尤其是高於正常之含量，較佳為其中該脂質為脂肪酸， 吕士自由態或複合脂肪酸，三酸甘油酯、麟脂或膽固醇， 。如其中LDL-膽固醇含量被提高，或j^l-膽固醇含量被降 低，或此等之任何組合，其中該脂質相關症狀或疾病為scd 所媒介之疾病或症狀，其包括對動物，譬如哺乳動物，尤 其疋人類病患投予治療上有效量之本發明化合物，或醫藥 、、且口物，其包含本發明化合物，其中該化合物係調制SCD 之活性，較佳為人類SCD1。 本毛明化合物會調制，較佳為抑制人類scd酵素，尤其 是人類SCD1之活性。 本發明化合物在調制，尤其是抑制SCD活性上之一般價 值，可使用下文實例28中所述之檢測測定。 或者，此等化合物在治療病症與疾病上之一般價值，可 在用於註實化合物於治療肥胖、糖尿病或高三酸甘油醋或 膽口醇3里上或用於改善葡萄糖容許度之功效之工業標準 物模式中確立。此種模式包括Zucker肥胖fa/fa大白鼠（可得 史白才口夕利（Sprague Dawley)公司（indianap〇lis5 Indiana))， 121202 -38- 200815420 或Zucker糖尿病肥鼠（ZDF/GmiCrl-fa/fa)(可得自查理士河（Charles River)實驗室（Montreal，Quebec))，及史泊格多利（Sprague Dawley) 大白鼠（Charles River)，如在飲食所引致肥胖之模式中所使用 者（Ghibaudi，L·等人，（2002)，0“·办又第 1〇 卷，第 956-963 頁）。 類似模式亦已針對老鼠而發展。 本發明化合物為6 _9去飽和酶之抑制劑，並可在人類及 其他生物體中用於治療疾病與病症，包括其係為迷行6屮 去飽和酶生物學活性之結果或其可藉由調制占去飽和酶 生物學活性而被改善之所有人類疾病與病症。 如本文定義，SCD所媒介之疾病或症狀係被定義為任何 疾病或症狀，其中SCD之活性係被提高，及/或其中SCD活 性之抑制可证實會帶來對於經如此治療之個體之徵候改 善。如本文定義，SCD所媒介之疾病或症狀包括但不限於 一種疾病或症狀，其係為或係關於心血管疾病、脂血症障 礙（包括但不限於三酸甘油酯血清含量之病症、血三酸甘油 酉日過夕，VLDL、HDL、LDL、脂肪酸去飽和指數（例如18 : 1/1 口腊肪酸類4其他月旨肪酸類之_，如纟文別處所定 義）、膽固醇與總膽固醇、高膽固醇血症以及膽固醇病症（包 括其特徵為有缺陷逆膽固醇輸送之病症）、家族性合併之血 脂肪過多、冠狀動脈疾病、動脈粥瘤硬化、心臟疾病、腦 血管疾病(包括但不限於中風、絕血性中風及短暫絕血性發 作（TIA))、末梢血管疾病及絕血性視網膜病。 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括代謝徵候蔟（包括 限於脂血症障礙、肥胖與騰島素抗藥性、高血塵、微蛋白 121202 -39- 200815420 素血症、高尿酸血症及過高血液凝固性）、徵候簇χ、糖尿 病、胰島素抗藥性、降低之葡萄糖容許度、非騰島素依賴 性糖尿病、第π型糖尿病、第工型糖尿病、糖尿病併發症、 體重病症(包括但不限於肥胖、過重、惡病質及厭食卜體 重減輕、身體質量指數及勒帕茄鹼相關之疾病。於一項較 佳具體實施例中，本發明化合物係用以治療糖尿病與肥胖。 於本文中使用之"代謝徵候簇"一詞為一種經認定之臨床 「術語，用以描述症狀，包括第„型糖尿病、減弱之葡萄糖 容許度、胰島素抗藥性、高血壓、肥胖、增加腹部腰圍、 西夂甘油g曰過夕、低、高尿酸血症、過高血液凝固 性及/或微蛋白素血症之組合。美國心臟協會已發表關於診 斷代謝徵候簇之指引，Grundy，s等人，(2〇〇6)^細第η 卷，第6期，第322-327頁。 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括脂肪肝、肝脂肪變性、 肝炎、、非酒精性肝炎、非酒精性皮腊腺肝炎W細）、酒精 ( 性肝炎、急性脂肪肝、懷孕之脂肪肝、藥物所引致之肝炎、 紅肝性原卟啉沉著症、鐵超負荷病症、遺傳性血色沈著病、 肝纖維變性、肝硬化、肝細胞瘤及與其有關聯之症狀。 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括但不限於疾病或症狀， 其係為或係關於原發性血三酸甘油醋過多或另一種病症或 疾病所續發之血三酸甘油醋過多，譬如血脂蛋白過多、家 族性組織胞網細胞增多、脂蛋白脂肪酶缺乏、載脂蛋白缺 乏（譬如AP〇CII缺乏或ΑροΕ缺乏）等，或未知或非特曰定病因 學之血三酸甘油酯過多。 121202 200815420 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括多不飽和脂肪酸（PUFA) 病症或皮膚病纟，包括但不限於濕療、痤瘡、牛皮癖、廢 瘤傷疤形成或預防，相關於自黏膜產生或分泌之疾病，譬 如單不飽和脂肪酸類、蠟酯類等。本發明化合物抑制scd 活性較佳係可預防或減少瘢瘤傷疤形成，其方式是降低典 型上會造成其形成之過度皮脂生產。SCD抑制劑在治療痤 瘡上角色之研九已被進展，因其發現缺乏功能性基因 ，齧齒動物對其眼睛、皮膚、外殼之症狀具有變化(Zheng Υ· 等人"SCD1係在皮脂腺中被表現，且在無皮脂腺老鼠中被瓦
解，跑（¾喊（1999) 23 : 268-270。Miyazaki，M·"硬脂醯基 _c〇A 去飽和酶基因在老鼠中之標的瓦解會造成皮脂與瞼板腺之 萎縮及蠟酯在眼瞼中之耗乏”，』施(2〇〇1)，第131卷，第 2260-68頁，Binczek，E•等人，”缺乏硬脂醯基-c〇A去飽和酶老 鼠之肥胖抵抗性係由於表皮脂質障壁與適應熱調節之瓦解 所造成”，所 o/.CTzem. (2007)第 388 卷，第 4期，第 405_18 頁）。 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括發炎、竇炎、氣喘、胰 腺炎、骨關節炎、風濕性關節炎、膽囊纖維變性及月經前 徵候镇。 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括但不限於疾病或症狀， 其係為或係關於癌症、腫瘤形成、惡性病症、轉移、腫瘤（良 性或惡性）、致癌作用、肝細胞瘤等。 SCD所媒介之疾病或症狀亦包括其中想要増加痩體質量 或瘦肌肉質量之症狀，譬如期望經過肌肉成形以增強性 月色。肌病與脂質肌病，譬如肉驗棕櫚醯基轉移酶缺乏（CPT工 121202 -41 - 200815420 或CPT II)亦被包含於本文中。此種治療法可用於人類與耕 作動物中，包括對牛、豬或鳥類家畜動物或任何其他動物 投藥，以降低三酸甘油酯生產及/或提供較痩肉製品及/或 較健康動物。 SCD所媒；，之疾病或症狀亦包括以下疾病或症狀，其係 為或係關於神經病學疾病、精神病學病症、多發性硬化、 免疫病症及眼睛疾病，包括但不限於特徵為藉由瞼板腺之 過度或不適當脂質生產之病症。 (' SCD所媒介之疾病或症狀亦包括疾病或症片大，其係為或 係關於病毒疾病或傳染病，包括但不限於所有正股鏈_ 病毒、冠狀病毒、SARS病毒、SARS-有關聯冠狀病毒、披膜 病毒、細小核糖核酸病毒、柯薩奇病毒、黃熱病病毒、黃 病毒科，α病毒(披膜病毒科），包括風疹病毒、東方馬腦 火病毋、西方馬腦炎病毒、Venezudan馬腦炎病毒、辛德畢 斯病毋、西門利克森林病毒、屈曲病毒、阿尼昂尼昂病毒、 t 羅司河病毒、酸乳酶病毒、^病毒類；星狀病毒科，包括 星狀病毒、人類星狀病毒；杯狀病毒科，包括豬病毒、N〇rwaik 病毒、杯狀病毒、牛杯狀病毒、豬杯狀病毒、£型肝炎之 泡狀發療；冠狀病毒科，包括冠狀病毒' sars，病毒、鳥類 傳染性枝氣管炎病毒、牛冠狀病毒、犬冠狀病毒、猶傳染 I4腹膜乂病t人類虺狀病毒299E、人類冠狀病毒〇C43、 老鼠肝九病t、豬流行性腹瀉病毒、豬血球凝集腦脊髓炎 病毋豬可傳遞月腸炎病毒、大白鼠冠狀病毒、火雞冠狀 病毒、兔子冠狀病毒、Beme病毒、Breda病毒；黃病毒科， 121202 -42- 200815420 包括C型肝炎病毒、West Nile病毒、黃熱病病毒、St. Louis 腦炎病毒、登革熱組群、G型肝炎病毒、曰本B型腦炎病毒、 墨累山谷腦炎病毒、中歐蜱傳腦炎病毒、遠東蜱傳腦炎病 毒、柯薩努爾森林病毒、跳躍有害病毒、波瓦生病毒、鄂 木斯克出血熱病毒、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病 毒、ITheus病毒、Rocio腦炎病毒、Langat病毒、痕病毒、牛 腹濱病毒、豬痕病毒、Rio Bravo組群、Tyuleniy組群、Ntaya 組群、烏干達S組群、摩多克組群；細小核糖核酸病毒科， 包括柯薩奇A型病毒、鼻病毒、A型肝炎病毒、腦心肌炎病 毒、門哥病毒、ME病毒、人類灰質炎病毒1、柯薩奇B型； 馬鈴薯y病毒科，包括馬鈴薯y病毒、Rym〇病毒、Bym〇病毒。 此外，其可為因肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、 人類免疫不全病毒（HIV)等所造成或經連結至其上之疾病 或感染。可治療之病毒感染包括其中病毒採用RNA中間物 作為複製循環（肝炎或HTV)之一部份者；此外，其可為因 RN A負股鏈病毒譬如流行性感冒與副流感病毒所造成或經 連結至其上之疾病或感染。 於本專利說明書中所確認之化合物會抑制各種脂肪酸類 之去飽和作用（譬如硬脂醯基-CoA之C9-C10去飽和作用），其 係藉由5_9去飽和酶譬如硬脂醯基_CoA去飽和酶1 (SCD1)達 成。因此，此等化合物會抑制各種脂肪酸類及其下游新陳 代謝產物之形成。這可能會導致硬脂醯基-CoA或棕櫚醯基 -CoA及各種脂肪酸類之其他上游先質之蓄積；其可能會造 成負反饋圈環，造成脂肪酸新陳代謝作用上之整體改變。 121202 -43- 200815420 任何此等結果均可能最後負責藉由此等化合物所提供之整 體治療利益。 典型上’成功之SCD抑制治療劑將符合一部份或全部下 列標準。口服使用性應在於或高於20。/。。動物模式功效係 低於約20毫克/公斤、2毫克/公斤、1毫克/公斤或〇·5毫克/ 公斤，而標的人類劑量係在10與250毫克/70公斤之間，惟 在此範圍外之劑量可以接受（”毫克/公斤”係意謂被投予病 患之每千克身體質量之毫克化合物）。所需要之劑量較佳應 不超過一天約一次或兩次或在用餐時間下。治療指數（或中 毒量對治療劑量之比例）應大於10。ICwf抑制濃度_ 5〇%”） 為在SCD生物學活性檢測中，達成SCD活性之5〇%抑制作用 所需要之化合物量，歷經特定時期之度量。用於度量SCD 酵素，較佳為老鼠或人類SCD酵素活性之任何方法，可用 以檢測可用於本發明方法中以抑制該SCD活性之化合物之 活性。本發明化合物係在15分鐘微粒體檢測中証實〇 ("50%之抑制濃度”）較佳係低於1〇 β μ，低於5 # Μ，低於2.5 "Μ，低於 1 μΜ，低於 750 ηΜ，低於 500 ηΜ，低於250 ηΜ， 低於100 ηΜ，低於50 ηΜ，而最佳係低於20 _。本發明化 合物可顯示可逆抑制（意即競爭性抑制），且較佳係不會抑 制其他鐵結合蛋白質。 本發明化合物作為SCD抑制劑之確認，係容易地使用
Shanklin J·與 Summerville C” 施//· 土说/·制.C/&4 (1991)，第 88 卷，第2510-2514頁中所述之SCD酵素與微粒體檢測程序達 成。當在此項檢測中測試時，本發明化合物在1〇 待測 121202 -44- 200815420 化合物濃度下具有低於50%殘留SCD活性，較佳係在10 待測化合物濃度下低於40%殘留SCD活性，更佳係在10 待測化合物濃度下低於30%殘留SCD活性，而又更佳係在10 //M待測化合物濃度下低於2〇%殘留SCD活性，於是証實本 發明化合物為SCD活性之有效抑制劑。
此等結果係提供在待測化合物與SCD之間分析結構_活 性關係（SAR)之基礎。某些基團傾向於提供更有效抑制化合 物。SAR分析係為熟諳此藝者目前可採用以確認本發明化 合物較佳具體實施例作為治療劑使用之工具之一。測試本 文中所揭示化合物之其他方法，亦為熟諳此藝者易於取得。 因此，此外，化合物抑制SCD之能力之測定可於活體内達 成。在一種此類具體實施例中，其係以下述方式由達成， 對患有三酸甘油酯(TG>或極低密度脂蛋白(魏)_相關病症 之動物，投予該化學劑’及接㈣測血裝三酸甘油醋含量 在《亥動物中之改變，於是確認可用於治療三酸甘油輯（TG)_ 或極㈣度脂蛋白（VLDLH目關病症之治療劑。在此種且體 實施例中，動物可為人類，譬如患有此種病症及需要治療 該病症之人類病患。 於此種活體内過程之特殊具體實施例中，在該動物中， 於謂活性上之變化，係為活性上之降低，較佳為其中該 SCD1調制劑不合眚暂μp 月】不㈢實3上抑制心5去飽和酶、W去飽和酶或
脂肪酸合成酶或含有F 百以之其他酵素在活性位置上之生物學 活性。 〜土奶予 不限於利用肝臟 可用於化合物評估 之模式系統可包括但 121202 -45· 200815420 微粒體，譬如得自老鼠，其已被保持在高碳水化合物膳食 中’或付自人類供體，包括患有肥胖之人們。不滅細胞系， 譬如獅叫得自人類肝臟）、MCF-7(得自人類乳癌）及3T3_L1 (得自老鼠脂肪細胞），亦可使用。初生細胞系，譬如老鼠 初生肝、、、田胞亦可用於測試本發明化合物。在使用整隻動 物之情況中，亦可使用作為初生肝細胞來源使用之老鼠， 其中老鼠已被保持在高碳水化合物膳食中，以增加微粒體 中之SCD活f生及/或提咼企漿三酸甘油酯含量（意即π : 1/18 · 0比例），或者，可使用正常膳食下之老鼠，或具有正 系二酸甘油酯含量之老鼠。採用經設計供血三酸甘油酯過 多之轉基因老鼠之老鼠模式，亦可採用。兔子與大頰鼠亦 可作為動物模式使用，尤其是表現CETp (膽固醇酯轉移蛋 白質）者。 測定本發明化合物活體内功效之另一種適當方法，係為 間接地度量其對於抑制SCD酵素之衝擊，其方式是在化合 物投藥後，度量病患之去飽和指數。 ’’去飽和指數”當被採用於本專利說明書中時，係意謂當 從特定組織試樣度量時，關於SCD酵素，產物除以受質之 比例。這可使用三個不同方程式18 ·· 1η·9/18 : 〇 (油酸除以硬 脂酸）；16 : ln_7/16 : 0 (棕橺油酸除以棕櫚酸）；及/或16 : ln_7 + 18 : ln-7/16 : 0 (度量所有產物，16 : 〇去飽和作用除以16 : 0受質）計算。 去飽和指數主要係在肝臟或企漿三酸甘油酯中度量，但 亦可在得自多種組織之其他經選擇之脂質離份中度量。去 121202 -46- 200815420 飽^日數’—般而言’係為血漿脂質剖析之-種工具。 多種人類疾病與病症係為迷行SCD1生物學活性之結 果’且可使用本發明之、底 a炙/口療劑，稭由調制SCD1生物學活性 而改善。 SCD表現之抑制亦可影響膜磷脂之脂肪酸組成，以及三 :甘油醋與膽固醇醋類之生產或含量。磷脂之脂肪酸組: 最後係決定膜㈣性，與存在於細胞財之多重酵素活性
,迎後调制’而對於二g楚甘油g旨與膽固醇酯組成之作用可 影響脂蛋白新陳代謝作用與肥胖病。 在進订本發明之程序時，#然應明瞭的是，對特定緩衝 劑、媒質、試劑、細胞、培養條件等之指稱，並非意欲成 ，限制’而是欲被解讀以包括所有相關物質，其係為一般 :曰此*者明瞭為在其中提出該討論之特定環境中所令人 感興趣或有價值者。 例如，經常可以-種緩衝系統或培養基替代另—種，而 仍然達成類似（若不相同時）結果。熟諳此藝者將具有此種 系統與操作法之足夠知識’以致能夠在無需過度實驗下施 行此種取代，其將最適宜地在使用本文中所揭示之方法與 程序中充當其目的。 或者，另一種格式可用以度量SCD抑制對於皮脂腺功能 作用。在使用齧齒動物之一項典型研究中，係將抑 制劑之口服、靜脈内或局部配方投予齧齒動物，歷經丨至8 天期間。採取並製備皮膚試樣，供組織學評估，以測定皮 脂腺數目、大小或脂質含量。皮脂腺大小、數目或功能之 121202 -47- 200815420 降低係顯示該SCD抑制劑將對尋 +中痤瘡具有有利衝擊（Clark， S.B.等人，’’皮脂腺活性之藥理 予调制·機制與臨床應用”,
Dermatol Clin. (2007) ^ 25 5 類視色素與皮脂腺活性”， 第 305-10 頁）。 第 2 期，第 137-46 頁，Geiger，J.M.，" 犮肩病學（1995)，第191卷，第4期， 本發明之醫藥組合物與投藥 本發明亦關於含有本文中所揭示之本發明化合物之醫藥 組合物。於-項具體實施例中，本發明係關於組合物，其 包含本發明化合物在藥學上可接受之載劑中，而當被投予 動物，較佳為哺乳動物’最佳為人類病患時，其量係有效 調制三酸甘油醋含量，或治療相關於脂血症障礙之疾病， 與脂質代謝作用之病症。在此種組合物之一項具體實施例 中，在投予該本發明化合物之前，病患具有高脂質含量， 譬如高三酸甘油醋或膽固醇’且本發明化合物係以有效降 低該脂質含量之量存在。 可用於此處之醫藥組合物亦含有藥學上可接受之載劑， 包括任何適當稀釋劑或賦形劑，其包含任何藥劑，其本身 不會引致對於接受該組合物之個體有害之抗體產生，且其 可被投予而無不當毒性。藥學上可接受之載劑包括但不限 於液體，譬如水、鹽水、甘油及乙醇等。藥學上可接受載 劑、稀釋劑及其他賦形劑之充分討論，係呈現於 REMINGTON氏醫藥科學（Mack出版公司，N J·，現行版本）。 熟扣此藝者知道如何決定化合物之適當劑量，供使用於 治療意欲涵蓋於本文中之疾病與病症。 121202 •48- 200815420 治療劑量-般係在人類中，以衍生自動物研究之初步& 據為基礎，經過劑量範圍研究確認。劑量必須足以造成所 要之治療利益，而不會對病患造成不期望之副作用。對動 物之較佳劑1範圍為〇 〇〇1毫克/公斤至1〇,〇〇〇毫克/公斤，包 括0.5毫克/公斤、L0毫克/公斤、2〇毫克/公斤、5〇毫克二 A斤及10耄克/公斤，惟此範圍外之劑量可以接受。服藥時 間表可為每天-次或兩次，惟較經常或較不經常或許可人 人滿意。 熟諳此藝者亦熟悉決定投藥方法（口服、靜脈内、吸入、 皮下、經皮、局部等）、劑型、適當醫藥賦形劑及相關於對 有需要之病患傳輸化合物之其他事項。 在本發明之—種替代用途中，本發明化合物可用於活體 外或活體内研究，作為舉例劑，供比較㈣，以發現其他 亦可用於治療或保護以防止本文中所揭示各種疾病之化合 物0 根據本發明之醫藥組合物係為適錢腸，譬如口服或直 腸’經皮、局部及非經腸投藥至哺乳動物包括人類，以抑 制硬脂醯基·α>Α去鮮酶’且用㈣療與硬脂醯基去飽和 酶活性有關聯之症狀者。—般而言，§藥組合物包含治療 上有效量之具藥理學活性之本發明化合物，單獨或併用一 或多種藥學上可接受之載劑。 本發明之藥理學活性化合物可用於製造包含其治療上有 效量之醫藥組合物’且併用或混合躲無論是經腸或非經 腸應用之賦形劑或載劑。對經腸或非經腸應用而言，較佳 121202 -49- 200815420 係以片劑或明膠膠囊，投 有放里之根據本發明之醫華ό日 合物。此種醫藥組合物可hi 天月之醫梁組 劑（例如乳糖、右旋糖、斧糠、孙· _者稀釋 /或甘胺酸)、潤滑劑(例如石夕石 "维素及 4¾ ^ ^ ^ ^ ⑺石粕，硬脂酸，其鎂或 ，，：及或“二醇)，而對於片劑，亦包含黏合劑(例如 石夕酸鎂銘、澱粉糊、明膠、 屮例如 甲基纖維钱及乙㈣/娜m維素、敌 ^ ν乙烯基四虱吡咯酮），與崩解劑（例如 版私、瓊脂、海藻酸或其鈉鵾 息）或起泡此合物，及吸收劑、 者色？ί1!、矯味劑及增甜劑。 :本發明之另一方面’化合物可呈可注射组合物形式， I為等渗水溶液或懸浮液，及栓劑，其可有利地製 自脂肪乳化液或懸浮液。組合物可被滅菌，及/或含有佐 劑，譬如防腐、安定化、潤濕或乳化劑，溶解促進劑、調 透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上 &值之物質。組合物可個別根據習用混合、粒化或塗覆 方法製備’且含有約G」_75%，較佳為約卜鄕活性成份。 各供經皮與局部應用之適當配方係包含治療上有效量之本 =明化合物’伴隨著載劑。有利載劑包括可被吸收之藥理 學上可接受之溶劑，以幫助通過宿主之皮膚。於特徵上， 經皮裝置係呈繃帶之形式，其包含背襯構件，儲器，含有 該化。物’視情況具有冑劑，制之一種速率控制障壁， 以在經控制及預定速率下傳輸該化合物經過宿主之皮膚， 歷經長期時間，及使該裝置固定至皮膚之設置。 最適合途徑係依被治療症狀之性質與嚴重性而定。熟諳 121202 -50- 200815420 此藝者亦熟悉決定投藥方法、劑型、適當醫藥賦形劑及其 他對於傳輸該化合物至有需要病患之有關聯事項。 本發明化合物可有用地併用一或多種用於治療SCD所媒 介疾病與症狀之其他治療劑。該其他治療劑較佳係選自抗 糖尿病劑、血脂肪過少劑、抗肥胖劑、抗高金壓劑或影響 收縮力劑。
因此，本發明之另一方面係關於一種醫藥組合物，其包 含治療上有效量之本發明化合物，且併用一或多種其他治 療劑。例如，組合物可經調配以包含治療上有效量之如上 文定義之本發明化合物，併用另一種治療劑，每一種係在 如此項技藝中所報告之有效治療劑量下。此種治療劑可例 如包括胰島素、胰島素衍生物及擬似物；胰島素促分泌素， 譬如磺醯基脲類，例如葛利皮再得（Glipizide)、葛來布賴得 (glyburide)及阿馬利爾（Amaryl);向胰島素石黃醯脲受體配位體， 譬如美革里汀奈（meglitinide)，例如拿貼葛奈（nateglinide)與瑞 巴葛奈（repaglinide) ; PPAR r及/或PPAR α (過氧化物酶體增生 物活化受體）配位體，譬如MCC-555、ΜΚ767、L-165041、 GW7282，或ρ塞嗅咬二酮類，譬如若西葛塔宗（rosiglitazone)、 皮歐葛塔宗（pioglitazone)、卓葛塔宗（troglitazone);騰島素敏化 劑，譬如蛋白質酪胺酸磷酸酶_1B (PTP-1B)抑制劑，譬如 PTP-112; GSK3(糖原合成酶激酶_3)抑制劑，譬如SB-517955、 SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445，或 RXR 配 位體，譬如GW-0791、AGN-194204 ;鈉依賴性葡萄糖共輸送 子抑制劑，譬如T-1095，肝糖磷酸化酶A抑制劑，譬如BAY 121202 -51 - 200815420 R3401 ;雙縮胍類，譬如二甲雙脈（metformin) ; α-葡萄糖嘗酶 抑制劑，譬如阿卡糖（acarbose) ; GLP-1 (似胰高血糖素肽-1)， GLP-1類似物，譬如乙先素（Exendin)-4，及GLP-1擬似物；DPPIV (二肽基肽酶IV)抑制劑，譬如LAF237 (威達葛菌素 (Vildagliptin))或 MK-〇43l (Stiagliptin);血脂肪過少劑，譬如 3_經 基-3-甲基-戊二醯基輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛 伐制菌素（lovastatin)、皮塔伐制菌素(pitavastatin)、辛伐制菌素 (simvastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、些利伐制菌素 (cerivastatin)、美伐制菌素（mevastatin)、威洛制菌素（velostatin)、 弗伐制菌素（fluvastatin)、達伐制菌素（dalvastatin)、阿托瓦制菌 素（atorvastatin)、洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)、弗因多制菌素 (fluindostatin)及利伐制菌素（rivastatin)，角鯊烯合成酶抑制劑或 FXR (類法呢素X受體）與LXR (肝臟X受體）配位體、消膽胺 (cholestyramine)、纖維酸醋、於驗酸及阿斯匹靈；抗肥胖劑， 譬如奥麗斯特（orlistat)、抗高血壓劑、影響收縮力劑及血脂 肪過少劑，例如循環利尿劑，譬如利尿酸、利尿績胺及托 西麥得（torsemide);血管收縮素轉化酶（ACE)抑制劑，譬如貝 那皆普利（benazepril)、卡普脫普利（captopril)、安那拉普利 (enalapril)、弗新諾普利（fosinopril)、利辛諾普利（lisinopril)、莫 約克西普利（moexipril)、陪利諾多利（perinodopril)、奎那普利 (quinapril)、瑞米普利（ramipril)及特蘭多普利（trandolapril); Na-K-ATPase細胞膜果送之抑制劑，譬如地高辛（digoxin);中 性内肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，譬如歐馬巴列特 (omapatrilat)、山巴三列特（sampatrilat)及法多三爾（fasidotril);血 121202 -52- 200815420 管收縮素II拮抗劑，譬如坎地沙坦（candesartan)、伊普洛沙坦 (eprosartan)、愛貝沙坦（irbesartan)、若沙坦（losartan)、貼米沙坦 (telmisartan)及法沙坦（valsartan)，特別是法沙坦（valsartan);分腎 上腺素能受體阻斷劑，譬如醋丁醯心安（acebutolol)、胺醯心 安（atenolol)、貝他克梭羅（betaxolol)、必梭普羅（bisoprolol)、美 多心安（metoprolol)、莕經心安（nadolol)、丙嗜羅（propranolol)、 梭達羅（sotalol)及替莫羅（timolol);影響收縮力劑，譬如地高 辛（digoxin)、多巴齡丁胺（dobutamine)及米爾利農（milrinone); |丐 通道阻斷劑，譬如胺若地平（amlodipine)、貝普利迪（bepridil)、 迪耳替阿簡（diltiazem)、非若地平（felodipine)、尼卡地平 (nicardipine)、尼莫地平（nimodipine)、石肖苯 p比咬（nifedipine)、尼 索地平（nisoldipine)及異博停（verapamil)。其他特定抗糖尿病化 合物係由 Patel Mona (Experi Drwg. (2003) Apr ; 12(4) ·· 623-33)描述於圖1至7中，其係併於本文供參考。本發明化 合物可無論是與另一種活性成份同時、在其之前或之後投 藥，無論是個別地藉由相同或不同投藥途徑，或一起在相 同醫藥配方中。 藉由代碼編號、總稱或商標名確認之活性劑結構，可取 自標準綱要’’Merck索引”之實際版本或資料庫，例如國際專 利（例如IMS世界公報）。其相應之内容係據此併入供參考。 於另一方面係為如上文所述之醫藥組合物於藥劑製造上 之用途，該藥劑係用於治療SCD所媒介之疾病或症狀。 於另一方面係為如上文所述之醫藥組合物或組合於藥劑 製備上之用途，該藥劑係用於治療與硬脂醯基-CoA去飽和 121202 -53- 200815420 酶活性有關聯之症狀。 用於治療與抑制硬脂醯 化合物意即式（I)化合物 一種如上文所述之醫藥組合物 基-CoA去飽和酶有關聯之症狀。 本發明化合物之製備 下列反應圖式係說明製造本發明 之方法：
其中以^又认以及圮均如上文在發明内容中關於 式(I)化合物之定義，作成其立體異構物、對掌異構物或互 變異構物，其藥學上可接受之鹽，其醫藥组合物或其前體 藥物。 應明瞭的是，於下文說明中，所描繪化學式之取代基及/
或變數之組纟，只有在此種組合會造成安定化合物時才可 允許。 熟諳此藝者亦應明瞭的是，在下文所述之方法中，中間 化合物之官能基可能必須藉由適當保護基保護。此種官能 基包括羥基、胺基、巯基及羧酸。對羥基之適當保護基包 括三烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基（例如第三_丁基二甲 基石夕烧基、第二-丁基二苯基石夕烧基或三甲基石夕烧基）、四 氫哌喃基、芊基等。對胺基、甲脒基及胍基之適當保護基 包括第三-丁氧羰基、苄氧羰基等。對巯基之適當保護基包 括-C(0)-R”（其中R”為烷基、芳基或芳烷基）、對_甲氧基爷 121202 -54- 200815420 基、二本甲基等。對魏酸之適當保護基包括烧基、芳基或 方烧基醋類。 保護基可根據標準技術加入或移除，其係為熟諳此藝者 所習知’且如本文中所述。 保護基之使用係詳細描述於Green，T.W·與P.G.M· Wutz，亦痛 合成之保護基（2006)，第4版，Wiley中。保護基亦可為聚合體 樹脂，譬如Wang樹脂或氯化2-氣基三苯甲烷樹脂。 熟諳此藝者亦應明瞭的是，雖然本發明化合物之此種保 ( 護衍生物本身可能未具有藥理學活性，但其可被投予哺乳 動物，接著在身體中經生物代謝，以形成具藥理學活性之 本發明化合物。此種衍生物可因此被描述為”前體藥物,，。 本發明化合物之所有前體藥物係被包含在本發明之範圍 内0 下列反應圖式係說明製造本發明化合物之方法。應明瞭 的是，熟諳此藝者將能夠藉類似方法或藉熟諳此藝者已知 【之方法製造此等化合物。一般而言，起始成份可得自一些 來源’譬如 Sigma Aldrich、Lancaster 合成公司、Maybridge、Matrix 科學、TCI及美國Fluorochem等，或根據熟諳此藝者所已知之 來源合成（參閱，例如高等有機化學：反應、機制及結構，第 5版（Wiley，2000年12月））或按本發明中所述製成。 一般而言，本發明之式⑴化合物可按照如反應圖式i中 所述之一般程序合成，其中冒為以(115)(：(〇)_，且p，r1，r2，r3. R4，R5, W，V，X及γ均如本專利說明書中之定義，除非另有 明確定義。R’為保護基。 121202 -55- 200815420 反應圓式1
K2CO3, Cul, 8-羥基喳啉 (101) (102)
0 R2 水解 R5 R1—NH (105) ^ 酿胺鍵結形成 ro2c (103)
R2
供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得，或可根 熟諸此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備康 一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，
、|、 · ^ I 述 · 使化合物_與化合物⑽），在金屬催化之反應條件下 偶口，以產生化合物(103) ’使其接受熟諳此藝者已知之禪 準水解程序，以產生叛酸⑽）。在化合物_與_間: 偶^於熟諳此藝者已知之標準酿胺鍵結形成條件下，係 獲%•本發明之式Q化合物，其中W為娜％(0)_。 或者’本發明之式①化合物可按照如反應圖式2中所述 之「般程序合成’其中w為娜5)c⑼·，且p，x，y，v，r1，r2, R，R4及R5均如本專利說明書中之定義，非另有明確定 121202 -56- 200815420 反應囷式2 + r1_Ih 醯胺鍵結形成 Η〇2〇*^Ν"γ (201) (105) R5 R3、R1^-c 7 " a K2C〇3, Cul, 8-羥基喳啉
Jl i (202)
(R4)P R1< HNJ、v、d2 a r2 (102) '御V、 〇 0 、R2 0 式（1} 供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得，或可根據 熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。 一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備7如下 述： 起始化合物（201)係接受與胺（1〇5)之偶合反應，在熟諳此 藝者已知之標準醯胺鍵結形成條件下，獲得化合物_。 然後’使化合物_與化合物⑽），在金屬催化之反應條 件下偶合，以產生式①化合物，其中W為-N(R5)C(〇)_。 或者，本發明之式①化合物可按照如反應圖式3中所述 2奴耘序合成，其中貿為-n(r5)c(o)·，V為-0-或直接鍵 、、σ且？，x，Y，Rl，R2, R3, R4及R5均如本專利說明書中之定 義’除非另有明確定義。R，與R"為保護基。 121202 •57- 200815420 反應圖式3
式（I) 供上述反應圖式用之起始物質係為市蹲可P /口 熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所i 于或可根據 τ π揭不之方法製僙。 一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如 述： 下 使化合物（301)與化合物（302)，在金屬催化之反應條件下 121202 •58- 200815420 偶合，以產生化合物（303)，使其接受熟諳此藝者已知之桿 準水解程序，以產生羧酸(304)。在化合物（304)與胺（105)間 之偶合’於熟諳此藝者已知之標準醯胺鍵結形成條件下， 係獲得化合物（305)。R，基團（R，=芊基）在熟諳此藝者已知之 鈀催化氫化條件下之去除保護，係獲得化合物（3〇6)。化合 物（306)係在以下條件下作為關鍵中間物使用，以產生式① 化合物，⑻金屬催化之偶合反應，當r2為芳基時，或㈨烷 基化作用’當R2為烧基時，或⑷三氟甲糾酸鹽形成，以 產生化合物（307)，接著為Suzuki偶合。 3者，本發明之式(1)化合物可按照如反應圖式4中所述 之一般程序合成’其中貨為姆，(〇>，V為-N(H)C(0)_，見 ::^^圮⑽均如本專利說明書中之定^除养 另有明確定義。R”為保護基。 121202 -59- 200815420 反應圖式4 R3v_ R.O2C 八 υ·^Βγ (301) (R4)f ΗΝ》 (401) Κ2ΟΟ31 Cul, 8-羥基喹啉 RVx (|4)pr"〇2cA[nP^NH2 ο (402) 水解 R3Vx (f)PΗ〇2〇Χ>~\^ ο (403) R1—NH (105) R5 R3、 (R4)f
醯胺鍵結形成 (a)還原胺化作用 r2coh 0 (404) 0 (b)醯胺形成 r2cox O 〇 H ΰ (f R2 、0 式（l> 式（i> 供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得，或可根據 熱諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。
一般而έ ’本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如下 述： 使化合物（301)與化合物（401)，在金屬催化之反應條件下 偶合，以產生化合物（402)，使其接受熟諳此藝者已知之標 準水解程序，以產生緩酸（403)。在化合物（403)與胺（1〇5)間 之偶合，於熟諳此藝者已知之標準醯胺鍵結形成條件下， 係獲得化合物（404)。化合物（4〇4)係在⑷還原胺化作用或⑻ 酿胺鍵結形成之條件下，作為關鍵中間物使用，以產生式 (I)化合物。 121202 -60- 200815420 •4何热°日此藝者係能夠根據上文所揭示之一般技術 製備本發明化合物’但關於本發明化合物之合成技術上之 更特定細節，a t « 马方便起見’係在本專利說明書中之別處提 ^ B成中所採用之所有試劑與反應條件係為 熟諳此藝者所已知’且可得自一般商業來源。 【實施方式】 製備1 4-本基p比。定_2_醇之穿』傷 將4-苯基吡啶+氧化物（2 〇〇克，〇 〇12莫耳）在醋酸酐（6毫 升）中之/合液，於回流下加熱48小時。使反應混合物冷卻至 環境溫度，以醋酸乙酯（8〇毫升）稀釋，並以飽和碳酸氫鈉 水洛液（2 X 15毫升）與鹽水（15毫升）洗滌。使有機層以無水 &I鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物溶於 甲醇（2〇耄升）中，並將碳酸鉀（〇·32克，0.002莫耳）添加至溶 液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌i小時，然後以氯仿 (100 t升）稀釋，並經過石夕藻土過濾。在真空中濃縮濾液。 使殘留物溶於甲醇/氣仿1/1〇之混合物（30毫升）中。標題化 合物係藉由添加己烷（30毫升）而沉澱，為白色固體，將其 藉過濾收集（1·20 克，60%) : iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5
7.66-7.62 (m，2H)，7·48-7·37 (m，4H)，6·51 (d，J = 1.2 Hz，1H)，6.44 (dd，J =6.7, 1·8 Hz，1H) ; MS (ES+) m/z 172.5 (M+l)· 製備2 N-苄基-2-溴基斗甲基嘧唑_5_羧醯胺之製備 於2-溴基冰甲基嘧唑-5-羧酸（10.00克，45.03毫莫耳）與1_(3_ 121202 -61- 200815420 一甲基）胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（12 〇9克，63 〇4 笔莫耳）在四氫呋喃（170毫升）中之混合物内，在氮大氣下， 添加二異丙基乙胺（17·46克，135〇毫莫耳）。將混合物於環 境溫度下攪拌30分鐘後，添加丨_羥基苯并三唑（8·52克，63〇4 耄莫耳）與苄胺（6.76克，6.88毫升，63.04毫莫耳）。將混合物 在環境溫度下攪拌16小時，然後於真空中濃縮。使殘留物 溶於二氯甲烷（500毫升）中，以水(2 χ 1〇〇毫升）與鹽水(2 χ 1〇〇 毫升）洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使 濾液在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（醋酸乙酯/ 石油鱗’ 2/1) ’而得標題化合物（1191克，85〇/。）：（3〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 9·92 (t，J = 6·0 Hz, 1H)，7·34_7·25 (m，5H)，4.46 (d，J 6.0 Hz，2H)，2·53 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 298· 1 (M+l)，300.1 (M+l)· 製備3 Μ苄氧基H啶_2-醇之製備 於氫氧化鉀（2·52克’ 45.00毫莫耳）在甲醇（3〇毫升）中之經 攪拌溶液内，以3份添加吡啶_2,3·二醇（5.00克，45.0毫莫耳）， 並獲付透明紅色溶液。於此透明紅色溶液中，添加溴化； (7.70克，5.35毫升，45.00毫莫耳）。將反應混合物於環境溫 度下持續攪拌30分鐘，接著在4(rc下2小時。於真空中移除 溶劑，並使殘留物溶於二氯甲烷（100毫升）中，且以水（1〇〇 宅升）洗務。使有機層以無水硫酸納脫水乾燥，及過遽。在 真空中濃縮濾液。使殘留物自甲醇（2〇毫升）再結晶，而得 標題化合物（4.60 克，51%): 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) d 11.63 (s，1H)，7.44-7.33 (m，5H)，6·96·6_88 (m，2H)，6·07 (t5 J = 6.0 Hz，1H)，5.00 121202 -62- 200815420 (s，2H) ; MS (ES+) m/z 202.2 (M+l). 製備4 5-(芊氧基 >比啶_2(1H)-酮之製備 於5-經基p比咬-2(1H)-顚1 (4.44克，40.0毫莫耳）在甲醇（5〇毫 升）中之溶液内，添加氫氧化鉀（2·64克，40·0毫莫耳）。將反 應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，接著添加溴化苄（5·2 毫升，44耄莫耳）。將反應混合物在環境溫度下持續攪拌2 ( 小時，然後於45-50。(：下加熱1小時。在真空中移除溶劑，並 將殘留物以水、二氯甲烷洗滌，接著自甲醇再結晶，而得 標題化合物（5.39 克，67%) : iHNMR (300 MHz，DMSOd6) (5 11.08 (s，1H)，7.42-7.26 (m，6H)，7·09 (d，卜 3·0 Hz，1H)，6·30 (d，J = 9.6 Hz， 1H)5 4.89 (s? 2H) ； MS (ES+) m/z 202.3 (M+l). 製備5 5-(苄氧基）異4淋-l(2H)-g同之製備 將5-羥基異峻p林_ι(2Η)-酮（〇·65克，4.04毫莫耳）分次添加至 氫氧化鉀（0_23克，4·04毫莫耳）在曱醇（15毫升）中之溶液内。 將混合物於環境溫度下攪拌1〇分鐘，然後添加溴化芊（〇69 克，〇·48毫升，4·04毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌％ 分鐘，接著在40°C下2小時。於真空中移除溶劑。使殘留物 溶於二氣甲烷（100毫升）中，並以水（1〇〇毫升）洗滌。使有機 層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮濾液。 使殘留物自甲醇（10毫升）再結晶，而得標題化合物（〇·4〇克， 4〇/〇) ·熔點 165-168°C ; MS (ES+) m/z 252·1 (Μ+1)· 121202 • 63 - 200815420 製備6 6-(芊氧基 >奎啦·2(1Η)_酮之製備 按照如製備5中所述之合成程序，僅按需要施行改變， 使用6-經基喹啉_2(1Η)_酮替代5_羥基異喳啉_1(2Η)__，獲得標 題化合物（0.42 克，42%) : MS (ES+) m/z 252.2 (Μ+1). 製備7 N_芊基_5_溴基嘧吩_3_羧醯胺之製備 A·於3·嘧吩甲酸（ι·00克，7·8〇毫莫耳）在冰醋酸毫升） 中之經攪拌溶液内，在環境溫度及氮大氣下，慢慢添加冰 醋酸（6毫升）中之溴（0·39毫升，7·53毫莫耳）。將反應混合物 攪拌15分鐘，然後以冷水（5〇毫升）使反應淬滅。將沉澱物 過濾，以水洗滌，並於5〇°C下，在真空烘箱中乾燥，而得 臭基-3-嘧吩甲酸，為無色固體（〇·78克，5〇%):熔點133_135 °C ； 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.12 (d? J = 1.5 Hz, 1H)5 7.51 (d, J = 1.5 Hz5 1H). B·於5-溴基-3-p塞吩甲酸（〇·5〇克，2·42毫莫耳）在N，N_二甲 基甲醯胺（5毫升）中之經攪拌溶液内，添加N，N-二異丙基乙 胺（1.30毫升，7.46毫莫耳）、μ羥基苯并三唑（〇·49克，361毫 莫耳）及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（〇.69 克，3·62毫莫耳）。5分鐘後，添加芊胺（ο %毫升，2.41毫莫 耳）。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，然後以醋酸 乙酯（75毫升）稀釋。將有機層以1〇%鹽酸水溶液％毫升）、 飽和碳酸氫鈉水溶液（2 χ 25毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物，為 121202 -64- 200815420 無色固體（0.57 克，80%) : 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.77 (d，J = 1·6 Hz，1H)，7.37-7.31 (m，6H)，6.14 (br s，1H)，4.59 (d，J = 5·7 Hz，2H). 製備8 N-芊基-5-溴基-3-甲基p塞吩-2-羧醯胺之製備 於Ν·苄基-3-甲基嘧吩-2-羧醯胺（0.74克，3·18毫莫耳）在乙 腈（15毫升）中之經攪拌溶液内，添加Ν-溴基琥珀醯亞胺（〇.57 克，3.18毫莫耳）。將反應混合物攪拌16小時，然後在真空 中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，以己烧中之5-35%酷酸 乙酉旨溶離’而得標題化合物，為無色固體（〇·69克，69%) ·· 1Η NMR (300 MHz? CDC13) 5 7.38-7.30 (m5 5H)5 6.87 (s5 1H)5 4.59 (d? J = 5·6 Hz，2H)，2·46 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 310·1 (M+l)，312.1 (M+l)· 製備9 4-曱基苯磺酸2_環丙基乙酯之製備 於2-環丙基乙醇（5·00克，58.05毫莫耳）在二氯曱烷（2〇毫 升）中之經攪拌溶液内，添加外匕唆（7.03毫升，86.92毫莫耳）， 接著為氣化對-曱苯磺醯（10.50克，55.07毫莫耳）。將反應混 合物授拌16小時，然後於二氯曱烧（1〇〇毫升）與水（5〇毫升） 之間作分液處理。將有機層以10%鹽酸水溶液（5〇毫升）、飽 和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫 酉文鈉脫水乾燥，並過遽。使滤液在真空中濃縮，而得4_甲 基笨~酸2-環丙基乙酯，為無色油（11 90克，96。/。)： 1H NMR (300 MHz? CDC13) ^ 7.80 (d? J = 8.3 Hz5 2H)? 7.34 (d? J = 8.3 Hz? 2H), 4.09 (t? J = ό·6 Hz，2H)，2.45 (s，3H)，1.57-1.48 (m，2H)，0.74-0.59 (m，1H)， 0.45-0.36 (m5 2H)? 0.08-0.06 (m? 2H). 121202 -65- 200815420 製備ίο 4-甲基苯磺酸苯乙酯之製備 於苯乙醇（0·50毫升，4.17毫莫耳）在吡啶（4毫升）中之經攪 拌溶液内，在下，添加氯化對_甲苯磺醯（〇8〇克，4」8毫 莫耳）。將反應混合物攪拌16小時，然後以醋酸乙酯⑺毫 升）稀釋。將有機溶液以10%鹽酸水溶液（2χ25毫升）、飽和 石反酸氫鈉水溶液（50毫升）及鹽水(25毫升）洗滌，接著以無水 硫酸鈉脫水乾燥，並過濾。使濾液在真空中濃縮，並將殘 留物藉官柱層析純化，以己烷中之〇_2〇%醋酸乙酯溶離，而 得標題化合物，為淡黃色液體（0.59克，51%): lHNMR(3〇()MHz， CDC13)占 7.69 (d，J = 8_3 Hz，2H)，7.31-7.20 (m，5H)，7.11 (dd，J = 7.4, 1·7 Hz，2H)，4·21 (t，J = 7·1 Hz，2H)，2·96 (t，J = 7.1 Hz，2H)，2.43 (s， 3H) ； MS (ES+) m/z 299.2 (M+23). 製備11 2-經基-N-苯基異菸鹼醯胺之製備 Α·於2_甲氧基異菸鹼酸（2.00克，13.06毫莫耳）在無水四 氣吱喃（80毫升）中之溶液内，添加4-甲基嗎福啉（1·84克， 18.28毫莫耳）。於冷卻至〇。〇後，將氯甲酸異丁酯（2·31克， 16.98毫莫耳）添加至反應混合物中。將反應混合物在環境溫 度下攪拌6小時，接著添加苯胺（1.70克，18.28毫莫耳）。將 所形成之混合物於環境溫度下攪拌16小時。於真空中移除 溶劑。 使殘留物溶於醋酸乙酯（150毫升）中，並以飽和碳酸氫鈉水 溶液(2 X 50毫升）與鹽水（50毫升）洗滌。使有機層以無水硫 121202 -66 - 200815420 酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮濾液，而得2_甲氧 基-N-苯基異於驗醯胺(2.50克，86%)，為無色固體：1hnmr (300 MHz, CDC13) ^ 11.85 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H)，6.54-6.42 (m，1H) ; MS (ES+) m/z 229.2 (M+l). B·於2-甲氧基-N-苯基異終驗醯胺（1〇〇克，4·38毫莫耳） 在無水氯仿（60毫升）中之溶液内，添加碘基三甲基矽烷 (17.50克，87.50耄莫耳）。將反應混合物於回流下擾拌ι6小 ( 時。在冷卻至環境溫度後，逐滴添加甲醇（1〇毫升），以使 反應淬滅。於真空中移除溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯（3〇〇 宅升）中’並以飽和碳酸氫納水溶液(2 X 1〇〇毫升）與鹽水（15〇 毫升）洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮。使褐色粗產物自醋酸乙酯與甲醇再結晶，而 得標題化合物，為無色固體（0,35克，19%): iHNMR (300MHz， DMSOd6) δ 11·88 (br s，1H)，10.31 (s，1H)，7·73-7·68 (m，2H)，7.47 (d，J I = 6.8 Hz，1H)，7·31 (t，J = 7·9 Hz，2H)，7.10-7.05 (m，1H)，6.81 (s，1H)， 6.49 (dd，J = 6.8, 1.7 Hz，1H) ; MS (ES+) m/z 215.2 (M+l). 製備12 2-酮基-N-笨基二氫吡啶-3-羧醯胺之製備 於2-酮基·1，2-二氫吡啶-3-羧酸（1.00克，7·18毫莫耳）在無水 四氫呋喃（40毫升）中之溶液内，添加4-甲基嗎福啉（ι·01克， 10.06毫莫耳）。於冷卻至〇°c後，將氯甲酸異丁酯（ι·27克， 9.34毫莫耳）添加至反應混合物中。將混合物於環境溫度下 攪拌6小時，接著添加笨胺（0.87克，9.34毫莫耳）。將所形成 121202 -67- 200815420
之混合物於環境溫度下攪拌16小時。在真空中移除溶劑。 使殘留物溶於醋酸乙酯（100毫升）中，並以飽和碳酸氫鈉水 溶液（2 X 50毫升）與鹽水（50毫升）洗滌。使有機層以無水硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合物， 為無色固體（1.50 克，97%) : 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 12.71 (br s，1H)，12.14 (s，1H)，8.46-8.38 (m，1H)5 7.80-7.52 (m，1H)，7.65-7.62 (m，2H)，7.35-7.29 (m，2H)，7.10-6.95 (m，1H)，6.58-6.45 (m，1H) ; MS (ES+) m/z 215.2 (M+l). 製備13 2-漠基-1，4-二甲基-iH-咪唑-5-羧酸乙酯與2-溴基-1，5-二甲基 •1H-咪唑-4-羧酸乙酯之製備 A·於4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（2.00克，13.0毫莫耳）在 乙腈（25毫升）與氯仿（25毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加N_ >臭基玻ϊό醯亞胺（2.31克，13.0毫莫耳）。將反應混合物於氮 大氣下攪拌20小時，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於醋 酸乙醋（100毫升）中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）洗 滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 將殘留物藉管柱層析純化，以己烷中之5〇〇/。醋酸乙酯溶離， 而得2-溴基冰甲基-1Η-咪唑-5-羧酸乙酯，為淡黃色固體（1.88 克 ’ 62%): 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 4.35 (q，J = 7·1 Ηζ，2Η), 2.51 (s5 3Η), 1.37 (t? J = 7.1 Hz5 3H)； MS (ES+) m/z 233.1 (M+l)? 235.1 (M+l). B.於2-溴基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（〇·90克，3.86毫莫 耳）與碳酸鉀（L07克，7.74毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（15毫 升）中之經攪拌懸浮液内，在氮大氣下，添加碘甲烷（〇·73毫 121202 -68- 200815420 升’ 11.6毫莫耳）。將反應混合物擾拌1.5小時，並以醋酸乙 酯（75毫升）稀釋。將有機層以水(25毫升）與鹽水（25毫升）洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘留 物藉管柱層析純化，以己烷中之10-60%醋酸乙酯溶離，而 得標題化合物。第一個溶離份：2-溴基-1,4-二甲基-iH__唾·5_ 羧酸乙酯（0.61 克，64%): 1H NMR (300 MHz, CDC13) 3 4.33 (q，J = 7.1 Hz? 2H)? 3.86 (s? 3H)? 2.46 (s? 3H)? 1.38 (t5 J = 7.1 Hz? 3H) ； MS (ES+) m/z 247.1 (M+l)·第二個溶離份：2-溴基 _1，5-二甲基唾 _4_ 羧酸乙酯（0.30 克，32%) : 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 4.35 (q5 J = 7·1 Hz，2H)，3.54 (s，3H)，2.56 (s，3H)，1.38 (t，J = 7·1 Hz，3H) ; MS (ES+) m/z 247.1 (M+l). 製備14 2-溴-N-(4-氟基苄基）冬甲基噻唑-5-羧醯胺之製備 於2-溴基_4_甲基噻唑_5_羧酸(2.00克，9.00毫莫耳）在無水四 氫呋喃（40毫升）中之混合物内，添加N，N_二異丙基乙胺（々.π 毫升，27.0毫莫耳丨與丨·乙基_3_(3·二甲胺基丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽（2.41克，12.6毫莫耳）。將反應混合物在環境溫度下 攪拌30分鐘，接著添加丨_羥基苯并三唑（丨7〇克，12 6〇毫莫耳） 與(4-氟苯基）甲胺（2.50克，12.60毫莫耳）。將反應混合物於環 境溫度下攪拌18小時。使溶劑在真空中濃縮成一半。將殘 留物以醋酸乙S旨（200毫升）稀釋，相繼以1〇%鹽酸水溶液（5〇 毫升）、飽和重碳酸鹽溶液（5〇毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌。 使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使殘留物在醋酸乙S旨與己燒中再結晶，而得標題化合物， 121202 -69- 200815420 為無色固體（2·38 克，81%): iHNMR (300 MHz，CDC13) 5 7.30-7.26 (m，2H)，7.05-7.00 (m，2H)，5·99-5·87 (m，1H)，4.54 (d，J = 5·7 Hz, 2H)， 2.63 (s5 3H). 製備14.1 2->臭-N-(3,4-二氟芊基）冰甲基嘧唑羧醯胺之製備 按照如製備15中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (3,4-二氟苯基）甲胺替代(4_氟苯基)_甲胺，與2_溴基甲基p塞 °坐-5-羧酸反應’獲得標題化合物，為無色固體，產率： 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.16-7.01 (m，3H)，6.08-5.94 (m，1H)，4.52 (d5 J = 5.9 Hz? 2H)5 2.64 (s5 3H)； MS (ES+) m/z 347.2 (M+l)5 349.2 (M+3). 製備15 2-溴基-4-甲基-N-〇比唆-3-基曱基 >塞嗤-5-魏醯胺之製備 在〇°C下，於2_溴基-4-甲基嘍唑_5_羧酸（10.00克，45.00毫莫 耳）與4-甲基嗎福啉（6.5毫升，59.0毫莫耳）在四氫呋喃（150毫 升）中之溶液内，添加氯甲酸異丁酯（6.5毫升，49.6毫莫耳）。 將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時，接著添加3-(胺基甲 基）峨啶（5.2毫升，5L4毫莫耳）。將反應混合物在環境溫度 下攪拌17小時，然後於真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析 純化，而得2-漠基-4-甲基-N七比σ定-3-基甲基 >塞峻-5-魏醯胺， 52% 產率（7.3 克）：1 H NMR (300 MHz，CDC13) 6 8.39-8.80 (m，2Η)， 7·80·7·72 (m，1H)，7.40-7.35 (m，1H)，6.47 (br s，1H)，4·60 (d，J = 6.0 Hz， 2H)5 2.64 (s5 3H) ； MS (ES+) m/z 312.1, 314.1 (M+l). 製備16 4-(苯氧基甲基H啶_2(1Η)·_之製備 121202 -70- 200815420 Α·在〇°C下，於三丁基膦（4·57克，22·63毫莫耳）在無水四 氫吱喃（20毫升）中之溶液内，添加偶氮二羧酸二異丙酯（4.57 克’ 22.63毫莫耳）。將反應混合物於〇°C下攪拌1〇分鐘，接 著在0°C下，添加至（2-氣基吡啶斗基）甲醇與酚在無水四氫吱 喃中之溶液（50毫升）内。將反應混合物在〇°C下攪拌20分 鐘’然後於環境溫度下16小時。以飽和氯化銨溶液（10毫升） 使反應淬滅。在真空中蒸發溶劑。將殘留物以醋酸乙醋（35〇 毫升）稀釋，以1N氫氧化鈉溶液（3 X 4〇毫升）洗滌，以無水 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘留物藉管 柱層析純化，以醋酸乙酯/己烷（1/9)溶離，而得2-氯基·4·(苯 氧基甲基）峨σ定’為膠黏固體，61%產率（2.34克）：1 H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.36 (d，J = 5.1 Ηζ，1Η)，7.40 (s，1Η)，7.32-7.24 (m，3Η)， 7.01-6.91 (m5 3H), 5.05 (s5 2H) ； MS (ES+) m/z 220.2 (M+l). B·在鋼製彈形容器中，於2-氣基-4-(苯氧基甲基）,比。定 (2.34克’ 1〇·68宅莫耳）在無水曱醇（30毫升）中之溶液内，添 加氮氧化納（3.20克’ 80.11宅莫耳）。將反應混合物於i7〇°c下 攪拌16小時，冷卻至〇°C，並以冷濃鹽酸中和，接著添加甲 醇（1〇毫升），及過濾。使濾液在真空中濃縮，且將殘留物 以甲醇與己燒洗滌。獲得標題化合物，為無色固體，93% (2 克）：1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 13.00 (br s，1H)，7.35-7.25 (m，3H)， 6.99-6.90 (m，3H)，6·64 (s5 1H)，6.34 (d，J = 6.6 Hz，1H)，4.93 (s，2H); MS (ES+) m/z 202.2 (M+l). 製備17 Ν·芊基-3-甲基呋喃-2-羧醯胺之製備 121202 -71- 200815420 於3-甲基呋喃·2-羧酸（〇·79克，6.28毫莫耳）、1-羥基苯并三 坐（1.27克’ 9.42宅莫耳）及1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基）-碳化二 亞胺鹽酸鹽（1.81克，9.42毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（6毫 升）中之混合物内，添加N，N-二異丙基乙胺（3.30毫升，18·94 宅莫耳）與苄胺（0·69毫升，6.28毫莫耳）。將反應混合物攪拌 16小時，然後以醋酸乙酯（75毫升）稀釋。將有機層以1〇%鹽 酸水溶液（2 X 25毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液(2 X 25毫升）洗 滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得Ν-苄基-3-甲基呋喃-2-羧醯胺，為淡褐色固體（〇·57克，8〇%) ·· 1 η NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.37-7.28 (m，5Η)，7.27 (d，J = 1·5 Ηζ，1Η)， 6.61 (br s，1H)，6·34 (d，J = 1·5 Hz，1H)，4·59 (d，J = 5·9 Hz，2H)，2·42 (s， 3H) ； MS (ES+) m/z 216.2 (M+l). 製備17.1 N-(4-氟基芊基）_3-甲基p塞吩-2-敌醯胺之製備 按照如製備18中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 3-甲基嘧吩-2-羧酸替代3-甲基呋喃-2-羧酸，與4-氟基芊胺替 代苄胺反應，獲得N-(4-氟基苄基）-3-甲基嘧吩-2-羧醯胺，為 無色固體，94% 產率·· 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.37-7.26 (m， 3H)，7·08-7·00 (m，2H)，6·90 (d，J = 5·0 Hz，1H)，6·09 (br s5 1H)，4.57 (d，J =5·8 Hz，2H)，2.52 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 250.2 (M+l)· 製備17.2 N-(3-氟基宇基）_3·甲基p塞吩-2-緩醯胺之製備 按照如製備18中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 3-甲基嘧吩-2-羧酸替代3-曱基呋喃冬羧酸，與3-氟基芊胺替 121202 -72- 200815420 代爷胺反應，獲得N-(3-氟基爷基）-3-甲基p塞吩-2-幾:醯胺，為 無色固體，96% 產率：1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.35-7.25 (m， 2H)，7.15-6.94 (m，3H)，6.90 (d，J = 5.0 Hz，1H)，6·14 (br s，1Η)，4.61 (d，J =5·9 Hz，2H)，2.54 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 250.2 (M+l). 製備17.3 Ν·乙基；甲基嘧吩-2-羧醯胺之製備 按照如製備18中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 3-甲基嘧吩-2-羧酸替代3-甲基呋喃-2-羧酸，與乙胺替代芊胺 反應，獲得Ν-乙基-3-甲基噻吩_2_羧醯胺，為無色液體，92% 產率：1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.24 (d，J = 5·0 Ηζ，1Η)，6.88 (d5 J = 5·0 Hz，1H)，5_77 (br s，1H)，3.51-3.40 (m，2H)，2.51 (s，3H)，1.24 (t，J =7.3 Hz? 3H) ； MS (ES+) m/z 170.2 (M+l). 製備18 N-苄基-5-溴基·3-甲基呋喃_2_羧醯胺之製備 於N-苄基-3-甲基呋喃-2-羧醯胺（1.18克，5.49毫莫耳）在乙 腈（25毫升）中之經攪拌溶液内，添加斗溴基琥珀醯亞胺（〇 98 克’ 5.49毫莫耳）。將反應混合物擾拌16小時，然後於醋酸 乙酉旨（100毫升）與水（75毫升）之間作分液處理。將有機層以 1N氫氧化鈉溶液（50毫升）與鹽水（5〇毫升）洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析 純化’以己烷中之〇_2〇〇/0醋酸乙酯溶離，而得N-芊基_5_溴基 -3-曱基呋喃_2_羧醯胺，為無色固體（〇18克，11%): iHNMR(3〇〇
MHz，CDC13) 5 7·38_7·27 (m，5H)，6.54 (br s，1H)，6.28 (s，1H)，4.58 (d，J =5.9 Hz, 2H), 2.40 (s? 3H) ； MS (ES+) m/z 294.1 (M+l)? 296.1 (M+l). 121202 -73- 200815420 製備18.1 5->臭-N-(4-說基苄基）_3_甲基嘍吩_2_羧醯胺之製備 按照如製備19中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 N-(4-氣基爷基）_3_甲基嘧吩羧醯胺）替代队芊基_3_甲基呋 喃-2-魏酿胺，與N_溴基琥珀醯亞胺反應，獲得孓溴_N_(4_氟基 卞基）-3-甲基嘧吩_2_羧醯胺，為無色固體，87%產率：1H nmr (300 MHz，CD3CN) (5 7.38-7.32 (m，2H)，7.10-7.03 (m，2H)，6.97 (s，1H)， 4.45 (d，J = 6.1 Hz，2H)，2.40 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 328.1 (M+l)，330.1 (M+l). 製備18.2 5->臭-N-(3-氟基芊基）-3•甲基嘧吩羧醯胺之製備 按照如製備19中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 N-(3-氟基字基）_3_甲基噻吩_2_羧醯胺）替代N_苄基|甲基呋 喃-2-羧醯胺，與N-溴基琥珀醯亞胺反應，獲得5_溴氟基 卞基甲基嘧吩-2-羧醯胺，為無色固體，89〇/〇產率：1 η NMR (300 MHz? CD3CN) δ 7.39-7.31 (m5 1Η)? 7.16 (d5 J = 7.6 Hz? 1H)5 7.08 (d，J = 10.2 Hz，1H)，7.02 (dd，J = 8.5, 2.5 Hz，1H)，6.98 (s，1H)，4.48 (d，J =6.1 Hz，2H)，2.42 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 328.1 (M+l)，330.1 (M+l). 製備18.3 5-漠-N-乙基-3-甲基p塞吩-2-藏酿胺之製備 按照如製備19中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 N-乙基-3-甲基嘍吩-2·羧醯胺替代N_芊基_3_曱基味喃j·羧醯 胺，與N-溴基琥珀醯亞胺反應，獲得5-溴乙基各曱基嘧吩 •2-致醯胺’為無色油 ’ 92。/。產率：1h nmr (300 MHz，CDC13) 121202 -74- 200815420 5 6.85 (s，1H)，5.65 (br s，1H)，3.48-3.38 (m，2H)，2.45 (s，3H)，1·22 (t，J = 7.3 Hz? 3H) ； MS (ES+) m/z 248.1 (M+l)3 250.1 (M+l). 製備19 臭基甲基遽吩-2-緩酸乙醋之製備 Α·於3-甲基嘧吩-2-羧酸（1.84克，12·9毫莫耳）在乙醇（20 毫升）中之經攪拌溶液内，添加二氯化亞硫醯（〇·94毫升，12_9 毫莫耳）。將所形成之反應混合物於回流下攪拌2〇小時，然 後’使其冷卻至環境溫度，並在真空中濃縮。使殘留物溶 於醋酸乙酯（200毫升）中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 χ 1〇〇 毫升）洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮’而得3-甲基ττ塞吩-2-羧酸乙酯，為淡黃色液體（1.89 克，86%): 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.37 (d，J = 5·0 Ηζ，1Η)，6.90 (d，J = 5·0 Hz，1H)，4·32 (q5 J = 7·1 Hz，2H)，2.55 (s，3H)，1.37 (t，J = 7.1
Hz，3H)· B·於3-甲基嘧吩羧酸乙酯（ι·89克，ιι·ι〇毫莫耳）在乙 腈（20毫升）中之經攪拌溶液内，添加N_溴基琥珀醯亞胺（198 克’ 11.12耄莫耳）。將反應混合物攪拌2〇小時，然後在真空 中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，以己烷中之〇_5%醋酸 乙酯溶離’而得5-溴基-3·甲基嘧吩_2_羧酸乙酯與4_溴基_3•甲 基嘧吩-2-羧酸乙酯之混合物，為無色液體（2〇4克，72%): 1h NMR (300 MHz? CDC13) 5 6.89 (s5 1H)5 4.39-4.26 (m5 2H)5 2.55 (s5 3H)5 1.43-1.31 (m5 3H). 雖然任何熟諳此藝者係能夠根據上文所揭示之一般技術 製備本發明化合物，但為方便起見，關於本發明化合物之 121202 -75- 200815420 合成技術上之更牲& 供。再-:欠，於人成中田即係於本專利說明書中之別處提 熟諸此藝者所已L，二採用之所有試劑與反應條件係為 且可得自一般商業來源。 本發明化合物之合杰 — 實例i 成係错由但不限於下述實例作說明。 緩酿胺 V 4暴_4_本基吡啶_1(2H)_基）噻唑
N_苄基-4-甲基_2_(2__基4| L 之合成
於4-甲基-2-(2,基冰苯基响咬巧(叫基）^坐^緩酸（㈣
克’ _耄莫耳）在無水聯二甲基甲醯胺（3毫升）中之溶液 内，添加1-羥基苯并三唑（0·23克，167毫莫耳）、n_(3_二甲胺 基丙基）·Ν’-乙基碳化二亞胺（〇15克，〇·77毫莫耳）、n，n-二異 丙基乙胺（0.11克，〇·83毫莫耳）及苄胺⑴·〇84毫升，〇 π毫莫 耳）。將反應混合物在環境溫度下攪拌5小時，並於真空中 移除Ν，Ν-二甲基甲醯胺。使殘留物溶於醋酸乙酯（15毫升） 中，並以飽和碳酸氳鈉水溶液(2 χ 5毫升）與鹽水（5毫升）洗 蘇。使有機層以無水硫酸納脫水乾燥，過渡，及在直空中 濃縮’而得標題化合物，為白色固體（〇12克，47%):嫁點 235-237°C (醋酸乙酯）；1H NMR (300 MHz，DMSO-d6 ) 5 8·83 (t，J = 5·8 Ηζ，1Η)，8·77 (d，J = 7·6 Ηζ，1Η)，7.87-7.77 (m，2Η)，7.52-7.49 (m， 3H)，7.34-7.18 (m，5H)，7.08-7.00 (m，2H)，4.40 (d，J = 5·8 Hz，2H)，2·59 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 161.9, 160.4, 153.7, 151.4, 150.6, 139.9, 135.9, 131.6, 130.9, 129.7, 128.8, 127.8, 127.5, 127.3, 124.5, 121202 -76- 200815420 43.2, 17.6 ； MS (ES+) m/z 402.5 (M+l). 實例1.1 N-苄基-2-(4-(環丙基甲氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘍唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-(環丙基甲氧基酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧酸 替代4-甲基_2-(2-酮基_4_苯基吡啶-1(2H)-基）p塞唑-5-羧酸，與苄 月女反應’獲得標題化合物，為白色固體，58%產率：溶點
218-220°C (己烷 / 醋酸乙酯）；1 η NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.77 (t，J = 5·9 Hz，1H), 8.58 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.35-7.18 (m，5H)，6.34 (dd，J =8.1? 2.7 Hz5 1HX 6.05 (d? J = 2.7 Hz5 1H)? 4.38 (d? J = 5.9 Hz5 2H)5 3.88 (d，J = 7·2 Hz，2H)，2.53 (s，3H)，1.26-1.10 (m，1H)，0·52-0·50 (m，2H)， 0.32-0.27 (m，2H); 13CNMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 167.8, 161.9, 16L6, 153.8, 150.3, 139.9, 131.9, 128.7, 127·7, 127.2, 123.6, 104.4, 96.8, 73.9, 43.1, 17.5, 9.9, 3.6 ； MS (ES+) m/z 396.2 (M+l). 實例1.2 N-苄基-2-(4-甲氧基_2_酮基吡啶-i(2H)-基）_4_甲基嘧唑·5_羧醯 胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2<4·甲氧基-2_酮基吡啶-1(2Η)-基）-4-甲基嘧唑净羧酸替代4-甲 121202 -77- 200815420 基-2-(2-酮基-4-苯基峨咬-1(211)_基 >塞唾-5-幾:酸，與苄胺反應， 獲得標題化合物，為無色固體，17%產率：熔點205-208°C (己 烷 / 醋酸乙酯）；1H NMR (300 MHz，DMSO-d6 ) 6 8.78 (t，J = 6·0 Hz， 1H)? 8.59 (d5 J = 8.1 Hz5 1H)? 7.35-7.17 (m? 5H)5 6.33 (dd5 J = 8.1, 2.7 Hz? 1H)，6.11 (d，J = 2·7 Hz，1H)，4.38 (d，J = 6.0 Hz，2H)，3.81 (s，3H)，2.54 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) d 168.6, 161.9, 161.6, 153.9, 150.3, 139.9, 132.0, 128.7, 127.2, 123.7, 104.2, 86.5, 56.8, 43.1，17·5 ; MS (ES+) m/z 356.2 (M+l). 實例1.3 N-苄基-2-(4-(2-環丙基乙氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘍 唑-5_羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-(2-環丙基乙氧基）-2_酮基吡啶_1(2H)_基）-4·甲基嘧唑-5-羧 酸替代4-甲基-2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧酸，與 苄胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，17%產率：熔 點 172-174°C (己烷 / 醋酸乙酯）；1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.64 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.37-7.26 (m，5H)，6.16 (dd，J = 8.1，2·5 Hz，1H)，6·09 (t5 J = 5·6 Hz，1H)，5.97 (d，J = 2.5 Hz，1H)，4.58 (d，J = 5·6 Hz, 2H)，4.03 (t，J = 6·6 Hz，2H)，2.68 (s，3H)，1.68 (q，J = 6.6 Hz，2H)，0.89-0.72 (m， 1H)，0.52-0.46 (m，2H)，0.13-0.08 (m，2H) ; 13 C NMR (75 MHz，CDC13) 5 167.8，162.2，162.1，153.6，152.1，137.7，131.3，128.8，127.9，127.7, 122.2, 104.1，96.6, 69.1，44.1，33.6, 17·3, 7·5, 4.2 ; MS (ES+) m/z 410.2 121202 -78· 200815420 (M+l). 實例1.4 2-(4-(2-環丙基乙氧基)-2-酮基吡啶-i(2H)-基）_N-(4-氟基苄基)-4· 甲基嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用4-氟苄胺替代芊胺，與2-(4-(2-環丙基乙氧基）-2-S同基吡啶-1(2Η)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧酸反應，獲得標題化合物，為無色固體， 30% 產率··熔點 i72-174°C (醋酸乙酯）；1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.64 (d，J = 8·1 Hz，1H)，8.32-8.27 (m5 2H)，7.05-7.00 (m，2H)， 6.17-6.08 (m，2H)，5.97 (t，J = 2.5 Hz，1H)，4.54 (d，J = 5·7 Hz，2H)，4.03 (t，J = 6.6 Hz，2H)，2.67 (s，3H)，1.68 (q，J = 6·6 Hz，2H)，0.87-0.93 (m， 1H)，0.54-0.46 (m，2H)，0.13-0.08 (m，2H) ; 13 C NMR (75 MHz，CDC13) 5 167.9，163.9，162.2，160.6，153.6, 152.4，133.6，131.3, 129.6, 122.0, 115.8, 104.2, 96.6, 69.1，43.3, 33.6, 17·3, 7·5, 4·2 ; MS (ES+) m/z 428.2 (M+l). 實例1.5
2-(4-(2-環丙基乙氧基>2-酮基吡啶基）-4·甲基十比啶： 基甲基）嘍唑-5-羧醯胺之合成 按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 峨唆I基甲胺替代苄胺，與2-(4-(2-環丙基乙氧基）-2-_基吡 121202 -79- 200815420 咬-1(2H)-基）-4-甲基遠嗤-5-叛酸反應，獲得標題化合物，為無 色固體，47%產率：熔點170-172°C (醋酸乙酯）；1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.63 (d5 J = 8.1 Ηζ，2Η)，8.55 (s，1Η)，7.77 (d，J = 7·8 Ηζ， 1Η)，7.37-7.27 (m，1Η)，6·43 (t，J = 5.7 Ηζ，1Η)，6·16 (dd，J = 8.1，2.6 Ηζ， 1H)，5.96 (d，J = 2.6 Hz，1H)，4.62 (d，J = 5.7 Hz，2H)，4.03 (t，J = 6.6 Hz， 2H)，2.67 (s，3H)，1.68 (q，J = 6.6 Hz，2H)，0.86-0.74 (m，1H)，0.52-0.46 (m，2H)，0·13·0·08 (m，2H) ; 13 C NMR (75 MHz，CDC13) δ 167.9, 162.5, 162·1，153.7, 152.6, 148.6, 148.3, 136.3, 131.3, 121-7, 104.2, 96.6, 69.1， 41.4, 33.6, 17.3, 7.56, 4.2 ; MS (ES+) m/z 411.2 (M+l). 實例1.6 N-(4-氟基苄基）-2-(4-羥基-2_酮基吡啶_1(2H)_基）_4_甲基嘧唑-5_ 羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用4-氟基苄胺替代芊胺，與2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基 嘧唑-5-羧酸反應，獲得標題化合物，為無色固體，37%產率： 熔點 280-282°C (甲醇 / 醋酸乙酯）；4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.74 (t5 J = 5.9 Hz? 1H)? 8.56 (d3 J = 8.0 Hz? 1H)? 7.34-7.29 (m5 2H)? 7.12 (t，J = 8·9 Hz，2H)，6.22 (dd，J = 8.0, 2·5 Hz，1H)，5·75 (d，J = 2.5 Hz， 1H)，4.35 (d，J = 5.8 Hz，2H)，2.52 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz， DMSO-d6) 5 167.9, 162.0, 161.6, 154.1，150.2, 139.9, 132.6, 128.7, 127.7, 127.2, 123.6, 104.4, 98.0, 43.1，17.5 ; MS (ES+) m/z 360.1 (M+l)· 實例1.7 121202 -80 - 200815420 N-苄基-1(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶_1(2H)_基）_4_甲基·1H-咪唑-5-叛醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4_甲基-1H-咪唑-5-羧酸替 代4-甲基-2-(2-酮基-4-苯基峨咬-1(2H)-基 >塞唾-5-魏酸，與苄胺 反應，獲得標題化合物，為無色固體，59%產率：溶點183-184 °C ; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 11.86 (br s，1H)，8.42 (d，J = 8·0 Hz， 1H)，7·43-7·26 (m，10H)，6.18 (dd，J = 8.0, 2.6 Hz，1H)，6.04 (d，J = 2·6 Hz， 1H)，5.05 (s，2H)，4.61 (d，J = 6.0 Hz，2H)，2.65 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 167.4，163.6，163.4，138.8，134.6，132.2，129.5，128.8, 128.7, 128·6, 127.8, 127.8, 127.3, 126.9, 103.5, 98.4, 70.7, 42·7, 11.0 ; MS (ES+) m/z 415.2 (M+l). 實例1.8 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲 基）-1Η-咪唑_5_羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-(爷氧基）-2-酮基叶b唆·1(2Η)_基）-4-曱基-lH-n米唾-5-叛酸替 代4-甲基-2-(2-綱基-4_本基ρ比唆-1(2H)-基）p塞唾-5-叛酸，與3-(胺 基甲基 >比咬反應，獲得標題化合物，為無色固體，63%產 121202 -81 - 200815420 率··熔點 203-204°C ; iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 12.70 (br s， 1H)，8.58-8.51 (m，2H)，8.43 (d，J = 3·9 Hz，1H)，8.01 (d，J = 7·8 Hz，1H)， 7.70 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.50-7.29 (m，6H)，6.23 (dd，J = 7.8, 2·6 Hz，1H)， 6.07 (d，J = 2.6 Hz，1H)，5.16 (s，2H)，4·40 (d，J = 6.3 Hz，2H)，2.47 (s， 3H); 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 167.2, 162.9, 162.0, 148.8, 147.8, 137.3, 135.9, 135.6, 135.4, 135.1，130.8, 128.5, 128.2, 128.0, 127.4, 123.3, 101.6, 97.5, 70.0, 10.5 ; MS (ES+) m/z 416.3 (M+l)· 實例1.9 N_芊基-2-(4-(芊氧基)-2-酮基吡啶_1(2H)_基)_1，4-二甲基-1H-咪唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-(苄氧基）-2·酮基吡啶-1(2H)·基）-1，4-二甲基-1H_咪唑-5-羧酸 替代4-甲基-2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧酸，與苄 胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，62%產率：熔點 232-233°C ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.43-7.29 (m，10H)，7.19 (d， J = 7·7 Hz，1H)，6.17 (t，J = 5.6 Hz，1H)，6.09 (dd，J = 7.7, 2·5 Hz，1H)， 5.96 (d，J = 2.5 Hz，1H)，5.02 (s，2H)，4.62 (d, J = 5·6 Hz，2H)，3.67 (s， 3H)，2.39 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) (5 168.3, 163.3, 160.9, 141.5, 138.0, 137.8, 136.8, 134.7, 128.84, 128.8, 128.6, 127·7, 127.7, 127.6, 123.5, 102.8, 97.8, 70.6, 43.6, 32.7, 15.2 ; MS (ES+) m/z 429.3 (M+l)· 實例1.10 Ν·苄基-2-(4_(爷氧基)-2-酮基吡啶_1(2H)_基)-l，5_二甲基-1H-咪唑 121202 -82- 200815420 -4_缓酿胺[未被式（1)涵蓋〗之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 爷氧基）-2-酮基咕咬-i(2H)-基）-1，5_二曱基-1H-咪吐-4-繞酸 替代4-甲基-2-(2-酮基斗苯基吡啶_i(2H)·基）嘧唑-5-羧酸，與苄 胺反應’獲得標題化合物，為無色固體，76%產率：熔點 19〇.191〇C ； !H NMR (300 MHz? CDC13) 5 7.43-7.29 (m? 10H)? 7.21 (d? J = 7.7 Hz，1H)，6·08 (dd，J = 7.7, 2·5 Hz，1H)，5.98 (d，J = 2·5 Hz，1H)， 5.04 (s，2H)，4.56 (d，J = 6·1 Hz，2H)，3.39 (s，3H)，2.63 (s，3H); 13 C NMR (75 MHz，CDC13) (5 168.3, 163.4, 163.1，138.6, 138.4, 137.1，134.7, 133.5, 129.1，128.8，128.7，128.5，127.8，127·7，127.2，102.7, 97.8, 70.6, 42.7, 30.6, 10.0 ； MS (ES+) m/z 429.3 (M+l). 實例1.11 2-(4-甲氧基-2-嗣基p比咬-1(2H)-基)-4_曱基_N-(〃比咬-3-基甲基塞 唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-曱氧基-2-酮基吡啶-1(2Η)-基）·4-曱基嘧唑-5-羧酸替代4·甲 基-2-(2-_基_4_苯基峨唆-1(2Η)-基）ρ塞唾-5_叛酸，與ρ比咬-3·基甲 胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，58%產率：熔點 200-202°C (二氣曱烷 / 曱醇）；4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.64 (d， J = 8·1 Hz, 1H)，8.60-8.59 (m, 1H)，8.52-8.51 (m5 1H)，7.51-7.68 (m，1H)， 121202 -83 - 200815420 7.29-7.24 (m，1H)，6.30 (t，J = 5.8 Ηζ，1Η)，6·17 (dd，J = 8.1，2.6 Hz，1H)， 5.96 (d，J = 2.6 Hz，1H)，4.61 (d，J = 5·8 Hz，2H)，3.82 (s，3H)，2.67 (s， 3H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 168.4, 162.4, 162.1，153.6, 152.6, 149.2, 149.0, 135.7, 133.7, 131.4, 123.6, 121.8, 103.9, 96·2, 56.0, 41.4, 17.3 ； MS (ES+) m/z 357.2 (M+l). 實例1.12 4-甲基·2·(2·酮基_4-((5_(三氟甲基）吱喊-2-基）甲氧基）p比咬 _1(2H)_基）-N-(>比咬-3-基甲基）口塞嗤-5-叛醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用4-甲基-2-(2·酮基冬((5·(三氟曱基Η喃-2-基）甲氧基）峨啶-1(2H)-基）嘧唑-5-羧酸替代4-甲基-2_(2-酮基-4-苯基吡啶-1(2H)-基）嘍 唑-5-羧酸，與吡啶-3-基甲胺反應，獲得標題化合物，為無 色固體，90%產率：熔點240-242°C (二氯甲烷/甲醇）；七NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.69 (d，J = 8.1 Hz，1H)，8.60 (s5 1H)，8.52 (d，J = 5.8 Hz，1H)，7·70 (d，J = 7.7 Hz，1H)，7·28-7·26 (m，1H)，6.81-6.79 (m， 1H)，6_57-6·56 (m，1H)，6·38 (br s，1H)，6.25-6.18 (m，1H)，6.05 (br s，1H)， 5.00 (s，2H)，4.61 (d，J = 5.8 Hz，2H)，2.67 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz， CDC13) ά 166.6, 162.3, 161.7, 153.4, 152.5, 150.5, 149.3, 149.1，135.6, 133.6, 131.8, 123.6, 122.1，112.4, 111.7, 103.7, 97.1，62.1，41.5, 17_3 ; MS (ES+) m/z 491.3 (M+l). 實例1.13 2-(4-(4-氟基苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基）_4_甲基(毗啶_3_基 121202 -84- 200815420 甲基）嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-(4-氟基芊氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基>4-甲基嘧唑-5-羧酸 替代4-甲基-2-(2-酮基斗苯基吡啶-1(2H)-基）嘧唑_5_羧酸，與吡 啶-3-基甲胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，52%產率： 熔點 231-233°C (二氣曱烷 / 甲醇）；iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.83 (t，J = 5·6 Hz，1H)，8.60 (d，J = 8.1 Hz，1H)，8.50 (s，1H)，8.43 (d， J = 4·2 Hz，1H)，7.69 (d，J = 7·9 Hz，1H)，7,51-7.47 (m，2H)，7.37-7.29 (m， 1H)，7.22 (t，J = 8·8 Hz，2H)，6.41-6.35 (m，1H)，6.23 (s，1H)，5.13 (s，2H) 4·40 (d，J = 4·2 Hz，2H)，2.53 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) δ 167.4，164.1，162.0，161.6，160.9，154.0，150.6，149.3，148.5，135.6, 132.1，131.0, 130.9, 123.9, 116.0, 115.7, 104.4, 97.5, 70.1，42·2, 17·5 ; MS (ES+) m/z 451.3 (M+l). 實例1.14 N-(4-氟基爷基)-2-(4-(4-氣基爷氧基)-2_嗣基v比咬-1(2H)-基)-4-甲 基嘧唑-5_羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-(4-氟基卞乳基）-2-綱基ρ比唆-1(2H)-基）·4-曱基遠嗤-5-緩酸 替代4·曱基-2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧酸，與（4- 121202 -85- 200815420 氟苯基）甲胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，34%產 率：熔點249-251°C (己烷/醋酸乙酯）；4 NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 8.78 (t，J = 5·9 Hz，1H)，8.60 (d5 J = 8.1 Hz，1H)，7.51-7.47 (m，2H)，7.34-7.29 (m，2H)，7.25-7.08 (m，4H)，6.37 (dd，J = 8.1，2.7 Hz， 1H)，6·23 (d，J = 2·7 Hz，1H)，5.14 (s，2H)，4.35 (d，J = 5·9 Hz，2H)，2.53 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 167.4，164.1，163.2, 161.9, 160.9, 153.9, 150.4, 136.1，132.1，131.0, 130.9, 129.8, 123.6, 116.0, 115.7, 104·3, 97·5, 70.1，42.4, 17.5 ; MS (ES+) m/z 468.3 (M+l)· 實例1.15 N-(3-氟基苄基）-2-(4-羥基_2-酮基吡啶-1(2H)_基）-4-甲基毺唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4_甲基嘧唑-5-羧酸替代4-曱基 -2-(2_酮基-4_苯基吡啶-1(2H)-基）嘧唑-5-羧酸，與（3_氟苯基）甲 胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，44%產率：熔點 250-252°C (醋酸乙酯 / 己烷）；iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 11.50 (br s，1H)，8.78 (t，J = 6.0 Hz，1H)，8.59 (d，J = 8·0 Hz，1H)， 7.39-7.30 (m，1H)，7.13-7.00 (m，3H)，6.26 (dd，J = 8·0, 2·5 Hz，1H)，5.82 (d，J = 2·5 Hz，1H)，4.39 (d，J = 5.9 Hz, 2H)，2.53 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 167.9, 164.2, 162.1，161.6, 154.2, 142·9, 142.8, 132·6, 130.7, 123·7, 123·4, 114·5, 114.1，104.4, 98·0, 42.6, 17·5 ; MS (ES+) m/z : 121202 •86- 200815420 360.2 (M+l). 實例1.16 N_(環丙基甲基）_2-(4-經基_2·酮基吡啶_1(2H)_基）_4-甲基巉唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4_羥基_2_酮基吡啶-i(2H)-基）-4-甲基噻唑-5-羧酸替代4-曱基 -2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧酸，與環丙基甲胺反 應，獲得標題化合物，為無色固體，76%產率：熔點240-242 °C (醋酸乙酯 / 己烷）；iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 11.56 (br s， 1H)，8.58 (d，J = 8.0 Hz，1H)，8·26 (t，J = 5.6 Hz，1H)，6·25 (dd，J = 8.0, 2.5 Hz，1H)，5.81 (d，J = 2·5 Hz，1H)，3.05 (m，2H)，2.51 (s，3H)，1·05·0·92 (m，1H)，0.43-0.36 (m，2H)，0.20-0.15 (m，2H) ; 13C NMR (75 MHz， DMSO-d6) 5 167.9, 161.8, 161.6, 153.9, 149.7, 132.6, 124.0, 104.3, 98·0, 43.9, 17.4, 11.4, 3.7 ; MS (ES+) m/z : 306.2 (M+l). 實例1.17 N-(2-環丙基乙基）-2-(4-經基-2-酮基吡啶-1(211)_基）-4-甲基毺唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例中1所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘧唑·5·羧酸替代4-甲基 -2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(2Η)-基）Ρ塞唑-5-羧酸，與2-環丙基乙胺 121202 -87- 200815420 反應’獲得標題化合物，為無色固體，64。/。產率：熔點234-236 °C (醋酸乙酯 / 己烷）；4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 11.47 (s， 1H)，8·58 (d，J = 8.0 Hz，1H)，8.16 (t，J = 5·6 Hz，1H)，6.25 (dd，J = 8.0, 2.6 Hz, 1H)，5.81 (d，J = 2.5 Hz，1H)，3·26·3·20 (m，2H)，2.50 (s，3H)， 1.40-1.34 (m，2H)，0.76-0.59 (m，1H)，0.39-0.33 (m，2H)，0.03-0.01 (m， 2H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 167.8, 161.8, 161.6, 153.9, 149.4, 132.6, 124.2, 104.3, 98.0, 39.9, 34.4, 17_4, 9.0, 4.6 ; MS (ES+) m/z 320.2 (M+l). 實例1.18 N-(4_氟基苯乙基)-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘧唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4_羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧酸替代4-甲基 -2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(2H)-基）嘧唑-5-羧酸，與2-(4-氟苯基） 乙胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，69%產率：熔 點 225-227°C (醋酸乙酯 / 己烷）；1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 11.47 (s，1H)，8.57 (d，J = 8·0 Hz，1H)，8.23 (t，J = 5·5 Hz，1H)，7·25·7·18 (m，2H)，7.12-7.04 (m，2H)，6.25 (dd，J = 8·0, 2·6 Hz，1H)，5.81 (d，J = 2·5 Hz，1H)，3.42-3.35 (m，2H)，2·78 (t5 J = 7·2 Hz，2H)，2.50 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 167.8, 161.9, 161.6, 159.6，154.1，149.6, 136.0, 132.6, 130.9, 124.0, 115.5, 104.3, 98.0, 41.2, 34.5, 17.3 ; MS (ES+) 121202 -88- 200815420 m/z 374.2 (M+l). 實例1.19 Ν-(3,4·二氟芊基)-2-(4_羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基嘍唑 羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-經基基p比咬-i(2H)-基）-4-甲基p塞嗤-5-緩酸替代4-甲基 -2·(2-酮基-4-苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧酸，與（3,4-二氟苯基） 甲胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，88%產率：熔 點 294-296°C (醋酸乙酯 / 己烷）；1H NMR (300 MHz，DMSO_d6) 5 11.50 (br s，1H)，8·77 (t，J = 5·8 Hz，1H)，8·59 (d5 J = 8.0 Hz，1H)， 7.40-7.28 (m，2H)，7.15-7.10 (m，1H)，6.26 (dd，J = 8.0, 2·6 Hz，1H)，5.82 (d，J = 2.6 Hz，1H)，4.35 (d，J = 5·8 Hz，2H)，2.53 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 167.9, 162.1，161.6, 154.2, 150.5, 137.7, 132·6, 124.5, 123.3, 117.8, 117.6, 116·8, 116.6, 104.4, 98.0, 42.2, 17.5 ; MS (ES+) m/z 378.2 (M+l). 實例1.20 2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-4-甲基-N十比啶-4-基甲基)嘧唑 -5-叛酿胺之合成
0 u 按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-經基基p比咬基）-4-甲基遠吐-5-叛酸替代4-曱基 121202 -89- 200815420 -2-(2-酮基-4-苯基被唆-1(2H)-基）p塞嗤-5-竣酸，與峨唆-4-基甲胺 反應，獲得標題化合物，為無色固體，46%產率··溶點275-278 。(：（二氣甲烷/ 甲醇）；iHNMR (300 MHz，DMSO-d6) 6 11.59 (br s， 1H)，8.88-8.78 (m，1H)，8.58 (t，J = 8·9 Hz，1H)，8.47-8.44 (m，2H)， 7.26-7.23 (m，2H)，6.27-6.22 (m，1H)，5.85-5.80 (m，1H)，4.44-4.30 (m， 2H)，2.56 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) δ 167.9, 162.2, 161.6, 154.2, 150.6, 149.9, 148.8, 132.6, 123.2, 122·6, 104.4, 98·0, 42·2, 17.5 ; MS (ES+) m/z 343.2 (M+l).
實例1.21 2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基-N-((5-甲基吡畊-2_基）甲 基）嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-經基基峨唆-1(2H)-基）-4-甲基p塞嗤-5-叛酸替代4-曱基 -2-(2-嗣基-4_苯基π比σ定_1(211)-基 >塞唆-5-致酸，與（5-甲基吨_ -2· 基）甲胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，14%產率： !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s5 1Η)? 8.80 (t? J = 5.2 Hz5 1H), 8.59 (d，J = 7·8 Hz，1H)，8.44 (s，2H)，6.26 (d，J = 7·8 Hz，1H)，5.81 (s， 1H)，4.47 (d，J =： 5.2 Hz，2H)，2.52 (s，3H)，2.43 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 358.1 (M+l). 實例1.22 2_(4-羥基_2-酮基吡啶_i(2H)_基)-4·甲基-N中号唑-2·基甲基)嘧唑 -5-叛酿胺之合成 121202 -90- 200815420
按照如實例丨中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2_(4_經基基p比u定-1(2H)-基）-4-甲基p塞嗤-5-紱酸替代4-曱基 -2-(2-酮基斗苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧酸，與呤唑-2-基甲胺 反應，獲得標題化合物，為無色固體，25%產率·· 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 11.51 (s，1Η)，8.84 (t，J = 5.7 Ηζ，1Η)，8.59 (d，J = 8.0 Hz，1H)，8·02 (s，1H)，7·12 (s，1H)，6.26 (dd，J = 8.0, 2.5 Hz，1H)，5.82 (d， J = 2·5 Hz，1H)，4.48 (d，J = 5·7 Hz，2H)，2.53 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 333.2 (M+l). 實例1.23 5-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)·基）_3_甲基·Ν_(吡啶-3_基甲基） 嘍吩-2_羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 5-(4-(爷氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-3•甲基嘧吩-2-羧酸替代4· 甲基-2-(2-酮基-4-苯基外t*淀-1(211)-基 >塞嗤-5-叛酸，與3-(胺基甲 基 >比啶反應，獲得標題化合物，為無色固體，39%產率： 熔點 165-167°C ; NMR (300 MHz，CDC13)占 8·61 (d，J = 1·5 Hz， 1H)，8.54 (dd，J = 4.7, 1.5 Hz，1H)，7·71 (dt，J = 7.8, 1.5 Hz，1H)，7.57 (d， J = 7.8 Hz, 1H)，7·43-7·27 (m，6H)，6·85 (s，1H)，6.30 (t，J = 5·8 Hz，1H)， 6.15 (dd，J = 7.89, 2·7 Hz，1H)，6·06 (d，J = 2·7 Hz，1H)，5.04 (s，2H)，4.61 (d? J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H) ； 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 121202 -91 - 200815420 166.2, 162.6, 160.9, 138.8, 137·5, 135·4, 135.0, 128.5, 128.2, 128.0, 126.9, 120.5, 102.6, 97.3, 70.0, 15.5 ; MS (ES+) m/z 432·2 (Μ+1). 實例· 1.24 Ν-苄基-2-(4-(4-氟基苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2Η)-基)-4-曱基ρ塞唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例1中所述之程序，僅按需要施行改變，使用4-曱基-2-(2-酮基-4-(4-(三氟甲基）宇氧基）说啶_1(211)_基 >塞唑-5-羧酸替代4-甲基-2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(2H)-基）噻唑-5-羧酸， 與卞胺反應’獲得標題化合物，為無色固體，8%產率：溶 點 243-245°C ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8·7 (d，J = 8.1 Hz，1H)， 7·59·7·06 (m，9H)，6.23-6.05 (m，3H)，5.28 (s，2H)，4.60 (d，J = 5·4 Hz， 2H)，2.68 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，CDC13) δ 192.8, 167.2, 162.3, 162.2, 153.5, 152.1，137.7, 131.7, 130.4, 129.9, 129.7, 128.9, 127.9, 127.7, 122.4, 116·0, 115.7, 104.0, 97.4, 70.1，44.1，17·3 ; MS (ES+) m/z 450.3 (M+l). 實例2 N-苄基-2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶·1(2Η)·基)-4-甲基嘧唑-5-羧醯 胺之合成
在0°C下，於4-甲基·2-(4-(芊氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)·基)嘧唑 -5·羧酸（0.10克，0.29毫莫耳）與4-甲基嗎福啉（〇·〇32毫升，0.29 121202 -92- 200815420 毫莫耳）在無水二氯甲烷（6毫升）中之、玄、冷 丌J T之/合液内，逐滴添加氯 甲酸異丁醋（〇·〇44毫升，〇·34毫莫耳）。於環境溫度下攪拌2 小時後Μ吏反應混合物冷卻至〇。。，並逐滴添加苄胺_2 毫升，0·29毫莫耳）。於環境溫度下持續攪拌以小時，然後， 將反應混合物以醋酸乙酯（30毫升）稀釋，並以飽和碳酸氫 鈉水溶液（10毫升）與鹽水（10毫升）洗滌。使有機層以無水硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘留物以醋酸 乙酯/二氯甲烷1/1之混合物（10毫升）研製，而得標題化合 物，為白色固體（0.055克，44%) ·•熔點219-220°C (醋酸乙酯/ 二氯甲烷）；iH NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.67 (d，J = 8·1 Hz，1H)， 7.47-7.15 (m，10H)，6.22 (dd，J = 8.1，2.6 Hz，1H)，6.14 (t，J = 5.6 Hz，1H)， 6.05 (d，J = 2·6 Hz，1H)，5.03 (s，2H)，4.58 (d5 J = 5·6 Hz，2H)，2.68 (s， 3H)，· 13C NMR (75 MHz，CDC13) (M67.4, 162.3, 162.0, 153.5, 152.2, 137.8，134.6，131.6，128.9，128.8，127.9，127.8，127.7，122.4，104.1，97.4, 70.8, 44.1，17.3 ; (ES+) m/z 432.2 (M+l). 實例3 2-(4-胺基-2-酮基吡啶基）-N-苄基斗甲基嘧唑-5_羧醯胺 之合成
〇 於N-苄基-2-溴基-4_甲基嘧唑-5-羧醯胺（1.58克，5.00毫莫 耳）、4-胺基吡啶_2(ih)_酮（0.72克，6.50毫莫耳）、碳酸鉀（2.00 克’ 14·40毫莫耳）及8_羥基喹啉（0·08克，〇·50毫莫耳）在二甲 亞颯（30毫升）中之經脫氣溶液内，添加碘化銅⑴（〇·ι〇克， 121202 -93- 200815420 0.50毫莫耳）。將反應混合物於75-8〇〇c下加熱16小時，然後 冷卻至環境溫度。將水（3〇〇毫升）添加至混合物中，並使粗 產物沉澱，且藉過濾收集。使粗產物接受管柱層析，而得 標題化合物，為白色固體（〇·84克，49%):熔點171-172°C ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.68 (t，J = 5·7 Hz，1H)，8.40 (d，J = 7·8 Hz，1H)，7.32-7.19 (m，5H)，6·80 (s，2H)，6.07 (dd，J = 7.8, 1.8, Hz，1H)， 5.38 (d，J = 1.8 Hz，1H)，4.37 (d，J = 5·7 Hz，2H)，2.50 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 162.2, 160.8, 157.7, 154.6，150.0, 140.0, 131·5, 128.7, 127.7, 127.1，122.9, 103.4, 90.5, 43.0, 17·5 ; MS (ES+) m/z 341·2 (M+l). 實例3.1 N_芊基冰甲基_2-(3-甲基-2-酮基吡畊-1(2H)-基）遠唑-5·羧醯胺 [未被式（I)涵蓋]之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用3-甲基吡畊-2(1H)-酮替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮，與N-苄基-2-溴基 -4-甲基嘧唑-5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固體， 5% 產率：熔點 186-187°C ; 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.44 (s，1H)， 7.45-7.25 (m，6H)，6.12 (s，1H)，4·59 (d，J = 5.7 Hz，2H)，2.69 (s，3H)，2.55 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 161.6, 159.2, 153·4, 152.4, 152.0, 137.5, 128·8, 127.9, 127.8, 124.5, 123.5, 119.3, 44·2, 20.8, 17.3 ; MS (ES+) m/z 341.2 (M+l). -94- 121202 200815420 實例3.2 N斗基_2_(5_(爷氧基）_2屬基峨咬-φΗ)·基）冰甲基〃塞嗤_5_叛醯 胺之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 5·(卞氧基风啶·2(1Η)-酮替代4·胺基吡啶_2(1Η)-酮，與Ν-芊基-2->臭基-4-曱基ρ塞唾_5_羧醯胺反應，獲得標題化合物，為白色 固體 ’ 32〇/〇產率：熔點 166-167°C ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8·36 (d，J = 2.7 Hz，1H)，7·48·7·22 (m，11H)，6.61 (d，J = 9.9 Hz，1H)， 6.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H)? 4.98 (s? 2H)? 4.56 (d? J = 5.4 Hz5 2H)5 2.70 (s5 3H) ’ 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 162.2, 158.7, 153.3, 152.1，143.3, 137.8, 136.1，135.5, 128.7, 128.6, 127.9, 127.8, 127.6, 121.7, 112.0, 71.3, 44.0, 17.3 ； MS (ES+) m/z 432.2 (M+l). 實例3.3 N_爷基_2-(5-氣基-2_酮基吡啶-1(2H)基）冬甲基嘧唑各羧醯胺 之合成
按^如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用5-氣基士基吡啶替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮，與N-芊基-2-溴基 -4-甲基遠嗤_5_羧醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固體， 121202 -95- 200815420 39% 產率：熔點 173-174°C ; 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.79 (d，J =2·4 Hz，1H)，7.36-7.23 (m，6H)，6.61 (d，J = 9.9 Hz，1H)，6.43 (s，1H)， 4.55 (d5 J = 5.4 Hz, 2H)5 2.66 (s5 3H) ； 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 161.9, 158.8, 152.4, 152.0, 141.0, 131.7, 128.7, 128.5, 127.8, 127.6, 123.8, 121.9, 115.5, 44.1，17.2 ; MS (ES+) m/z 360.1 (M+l)，362.1 (M+l). 實例3.4 N-苄基-4-甲基-2-(2_酮基_5·(三氟甲基㈣啶-1(2H)_基）禮唑-5-羧 醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用2_ 羥基-5-(三氟甲基）p比啶替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮，與N-爷基-2-溴基-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為白色 固體，60%產率：熔點 148-149°C ; 4 NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.19 (br s，1H)，7·53 (dd，J = 9·6, 2·7 Hz，1H)，7.37-7.25 (m，5H)，6.78 (d，J = 9_6 Hz，1H)，6.27 (t，J = 5·7 Hz，1H)，4.58 (d，J = 5.7 Hz, 2H)，2.69 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 6 161.7, 159.6, 152.4, 151.9, 137.6, 135.2, 131.1，128.8, 127.9, 124.6, 124.5, 122.1，121.1，111.8, 44.2, 17.2 ; MS (ES+) m/z 394.2 (M+l). 實例3.5 N-苄基-4·甲基-2_(2-酮基_3-(三氟甲基㈣啶_1(211)_基）遠唑·5·羧 醯胺之合成 121202 •96- 200815420
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用2_ 經基-3-(三氟曱基 >比啶替代4_胺基吡啶_2(m)_酮，與N_芊基_2_ 溴基斗甲基嘍唑-5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為白色 固體，37% 產率：熔點 203_204°C ; 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 9·01 (d，J = 7·2 Hz，1H)，7.87 (d，J = 7·2 Hz，1H)，7.36-7.23 (m，5H)， 6.53 (t，J = 7.2 Hz，1H)，6_l〇 (s，ih)，4·57 (d5 J = 5·4 Hz，2H)，2.69 (s， 3H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 161.7, 156.6, 152.2, 152.1，139·3, 139.2, 137.4, 135.1，128.9, 128.8, 127.8, 123.8, 121.9, 106.0, 44.2, 17.2 ; MS (ES+) m/z 394.2 (M+l). 實例3.6 N-爷基-4_甲基_2_(2-酮基-4-(三氟甲基）峨啶基）達唑-5-羧 醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用2-經基-4-(三氟甲基）,比啶替代4-胺基吡啶_2(ih)_酮，與N-苄基-2-漠基-4-甲基嘍唑_5_羧醯胺反應，獲得標題化合物，為白色 固體，9% 產率：熔點 197-198°C ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8·93 (d, J = 7.8 Hz，1H)，7·39-7·25 (m, 5H)，7.00 (d，J = 0.6 Hz，1H), 6.57-6.54 (m，1H)，6.17 (s，1H)，4.59 (d，J = 5·7 Hz，2H)，2·70 (s，3H); 121202 -97- 200815420 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 161.7, 159.3, 152.4, 141.0, 137.5, 133.1， 128.8, 127.9, 127·8, 124·1，119.1，103.0, 44.2, 17.3 ; MS (ES+) m/z 394.2 (M+l). 實例3.7 N-爷基_2-(3-(节氧基）_2_嗣基吡啶_1(2H)_基）_4-甲基嘧唑_5-羧醯 胺之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 3_(爷氧基Μ啶-2-醇替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮，與N-苄基-2-溴 基_冬甲基噻唑_5_羧醯胺反應，獲得標題化合物，為白色固 體 ’ 7% 產率··熔點 198_2〇rc ; iHNMRpOOMHz’CDCld^SM (dd，J = 6.0, 3.0 Hz，1H)，7.46-7.29 (m，10H)，6.73 (d，J = 6·0 Hz，1H)，6·32 (t，J = 6_0 Hz，1H)，6·13 (br，1H)，5.15 (s5 2H)，4.61 (d，J = 6.0 Hz，2H)， 2.71 (s5 3H) ； 13C NMR (75 MHz, CDC13) ά 187.9, 162.1, 152.1, 148.9, 137·7, 135.5, 128.8, 128.7, 128.3, 127.8, 127.7, 127.3, 122.9, 114.8, 106.7, 106.7, 96·8, 71·1，44·1，17.3 ; MS (ES+) m/z 432·2 (M+l)· 實例3.8 Ν-卞基·2_(5-(苄氧基)小鲷基異喹啉_2(1Η)-基）冬甲基嘧唑_5_羧 酿胺之合成
121202 -98- 200815420 按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 5-(字氧基）異4：淋_1(2H)_酮替代4-胺基P比咬-2(1H)-酮，與N-苄基 -2-漠基-4-甲基嘧唑_5_羧醯胺反應，獲得標題化合物，為白 色固體，2% 產率··熔點 225_226cc ; 1 η NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 7.77 (d，J = 6.0 Hz, 1H)，7.41-7.25 (m，11H)，7.10-7.08 (m，2H)，6·99 (d， J = 9.0 Hz，1H)，4.55 (s，2H)，4·50 (s，2H)，2.57 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 6 162.0, 159.6, 153.5, 151.3, 136.7, 135.0, 128.3, 127.2, 126.8, 126.7, 126.6, 126.4, 125.6, 125·4, 125.3, 125.2, 124.2, 115.5, 114.3, 99.9, 41.7, 31· 1，14·1 ; MS (ES+) m/z 482.3 (M+l). 實例3.9 N_爷基-2-(6-(爷氧基)_2•酮基喳啉_1(2H)_基)-4-甲基嘧唑-5_羧醯 胺之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 6-(爷氧基啉-l(2H)_酮替代4-胺基吡啶·2(1Η)_酮，與N-苄基-2-漠基-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為白色 固體，3%產率：熔點213-216。〇 ; iH NMR (300 MHz，CD3OD) 5 7.85 (d，J = 12·〇 Hz，1H)，7.41-7.23 (m，11H)，7·11 (d，J = 3.0 Hz)，1H)， 7.08 (d，J = 3.0 Hz，1H)，7.02 (d，J = 3·0 Hz，1H)，6.58 (d，J = 9.0 Hz，1H)， 4.55 (s，2H)，4.51 (s，2H)，2.57 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 161.4，159.7，154.4，151.9，139.6，138.8，137.9，135.8，132.1，129.9, 121202 -99- 200815420 129.2, 128.3, 128.2, 127.2, 126.8, 121.9, 119.9, 119.7, 116.1, 111.4, 42.8 34.5, 16.8 ； MS (ES+) m/z 482.3 (M+l). 實例3.10 =基-4-甲基_2_(2_酮基吡啶-1(211)-基）τι塞唑_5_羧醯胺之合成
〇 按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (吡啶-2(1H)__替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮，與N·苄基-2·溴基-4_ 甲基違嗤-5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體， 48%產率：熔點18(Μ8π：(己烷/醋酸乙酯）；lHNMR(3〇〇MHz， CDC13) 5 8·83 (t，J = 5.9 Hz，1H)，8·71 (dd，J = 7·3，1·7 Hz，1H)， 7.65-7.59 (m，1H)，7.37-7.18 (m，5H)，6.74 (d，J = 9.3 Hz，1H)，6.60-6.55 (m，1H)，4.39 (d，J = 5·9 Hz，2H)，2_56 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz， CDC13) 6 167.9，162.0，161.6，154.1，150.2，139.9，132.6，128.7，127.7, 127.2, 123.6, 104.4, 98.0, 43.1，17.5 ; (ES+) m/z 326.1 (M+l)· l 實例3.11 N-(4-氟基苄基）_4_甲基-2-(2-酮基吡啶-1(2H)-基）,塞唑-5-羧醯胺 之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 吡啶_2(1H>酮替代4-胺基吡啶·2(1Η>酮，與2·溴-N-(4-氟基苄 基）-4-甲基嘧唑_5_羧醯胺替代N·芊基-2-溴基斗甲基嘧唑-5·羧 121202 -100- 200815420 醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，45°/。產率：熔 點 170-172°C (己烷 / 醋酸乙酯）；1 η NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.80-8.77 (m，1H)5 7.47-7.42 (m，1H)，7.34-7.28 (m，2H)，7.03 (t，J = 8.6 Hz，2H)，6.75 (d，J = 9.4 Hz，1H)，6·44 (d，J = 6.9 Hz，1H)，6.06 (t，J = 5.6 Hz，1H)，4.56 (d，J = 5.6 Hz，2H)，2.70 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz， CDC13) 5 163.9，162.1，160.6, 153.2, 152.5, 139.9, 133.5, 131.2, 129.6, 129.5，122.9，121.3，115.8，115.5，107.8, 43.4，17.3 ; (ES+) m/z 344.2 (M+l). 實例3.12 2_(4_(苄氧基)-2-酮基吡啶_i(2H)-基)-N-(4-氟基芊基)-4-甲基嘧唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4-(芊氧基 >比啶_2(1H)-酮替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮，與2-漠-N-(4-氟基苄基）-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺替代N-芊基-2-溴基-4-曱基噻 嗅-5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，92%產率： 熔點 223-225°C (己烷 / 醋酸乙酯）；1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.67 (t，J = 8·1 Hz，1H)，7.38-7.35 (m，5H)，7.32-7.27 (m，2H)，7.01 (t，J = 8.6 Hz，2H)，6_23 (dd，J = 8.1，2·3 Hz，1H)，6.11 (t，J = 5.5 Hz，1H)，6·06 (d，J = 2·3 Hz，1H)，5·03 (s5 2H)，4.54 (d，J = 5.5 Hz，2H)，2.67 (s，3H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) (M67.4, 163.9, 162·2, 160.6, 153.5, 152.3, 134.5, 133.6, 131.5, 129.6, 128.8, 128.7, 127.7, 122.1，115.8, 104.1，97.3, 121202 • 101 - 200815420 70.8, 43.3, 17.3 ； (ES+) m/z 450.2 (M+l). 實例3.13 Ν·爷基-4-甲基-2-(2-酮基-4_(苯胺甲醯基）峨咬-i(2H)-基）禮唾_5_ 羧醯胺之合成
( (
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用2-羥基-N-苯基異菸鹼醯胺替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮，與基 -2-溴基-4-甲基噻唑-5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為無 色固體，20%產率：熔點243·245π (己烷/醋酸乙酯）；1hnmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s5 1Η)5 8.88 (t5 J = 5.8 Hz, 1H)? 8.83 (d5 J =7.6 Hz，1H)，7·72 (d，J = 7·6 Hz，2H)，7.36-7.19 (m，8H)，7.10 (t，J = 7.3 Hz，1H)，6.98 (dd，J = 7.6, 1.8 Hz，1H)，4.40 (d，J = 5·8 Hz，2H)，2.59 (s， 3H)，13CNMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 163.0, 161.7, 160.2, 153.5, 150.7, 139.8, 132.0, 129.1，128.7, 127.7, 127.2, 124.7, 124.6, 123.6, 121.0, 119.5, 107.0, 106.1，43.2, 17.5 ; (ES+) m/z 445.1 (M+l). 實例3.14 Ν·下基-4·甲基_2分酮基各(苯胺甲醯基㈣啶_1(2印_基 >塞唑_5_ 鼓醯胺之合成
按照如f你丨1 ^ 貝列j中所逃之程序，僅按需要施行改變，使用2_ 酮基笨其！。_尸 土 H一虱吡啶_3_羧醯胺替代4-胺基吡啶-2(1H)- 121202 200815420 酉同，與N-宇基-2-漠基-4-甲基ρ塞嗤-5-緩醢胺反應，獲得標題 化合物，為無色固體，15%產率：熔點225-227°C (己烷/醋酸 乙酯）；β NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 13.14 (s，1H)，8.64-8.55 (m， 2Η)，8·18 (dd，J = 6·6, 2·1 Ηζ，1Η)，7.58-7.47 (m，5Η)，7.32-7.26 (m，4Η)， 7·24-7·17 (m，1H)，6.75-6.70 (m，1H)，4.37 (d，J = 5.9 Hz，2H)，2.44 (s， 3H); 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 162.0, 16L8, 156.0, 151.4, 146.0, 145.7, 140.2, 140.0, 129.7, 129.5, 128.7, 127.6, 127.2, 127.2, 120.1，118.4, 107.8, 43.1，17.4 ; (ES+) m/z 445.1 (M+l). 實例3.15 N-节基-4-甲基·2_(2-酮基_5_(苯胺甲酿基）p比咬-i(2H)·基）p塞嗤·5_ 羧醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用6— 酮基-Ν-苯基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺替代4-胺基吡啶-2(1Η)-酮，與Ν-苄基-2-溴基-4-曱基嘧唑-5-羧醯胺反應，獲得標題 化合物，為無色固體，31%產率：熔點223-225°C (己烷/醋酸 乙酯）；1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 10.39 (s5 1H)，9.40 (d，J = 2.5 Hz，1H)，8.89 (t，J = 5.9 Hz，1H)，8.14 (dd，J = 9.6, 2·5 Hz，1H)，7.70-7.68 (m，2H)，7.36-7.28 (m，6H)，7.26-7.18 (m，1H)，7.11-7.07 (m5 1H)，6.86 (d， J = 9.6 Hz，1H)，4.41 (d，J = 5·9 Hz，2H)，2.61 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 162.4, 161.6, 160.1，153.5, 150.5, 139.7, 139.3, 139.1， 134.0, 129.1，128.7, 127·7, 127.3, 125.3, 124.4, 121.0, 120.2, 116.2, 43.2, 121202 -103- 200815420 17.5 ； (ES+) m/z 445.1 (M+l). 實例3·16 4-甲基-2-(2-酮基吡啶-1(2H)_基）養⑽啶·3·基甲基）遠唑各羧醯 胺之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 外匕唆-2(1H)-酮替代4_胺基吡啶々(IK)-酮，與2-溴基-4·甲基·Ν·(峨 唆-3-基甲基 >塞嗤-5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為無色 固體，21%產率：熔點218-220°C (醋酸乙酯/己烷）;iHNMRpOO MHz，DMSO_d6) 5 8.87 (t，J = 5.6 Hz，1H)，8·71 (dd，】=7.3, 1·3 Hz，1H)， 8·56-8·43 (m，2H)，7.71 (d，J = 7·3 Hz，1H)，7.68-7.59 (m，1H)，7·38 (br s， 1H)，6.74 (d，J = 9.2 Hz，1H)，6.60-6.55 (m，1H)，4.42 (d，J = 5.7 Hz，2H)， 2.56 (s，3H); 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 161.9，160.2，153.8, 150.8, 149.3, 148.4, 141.4, 135.5, 131.5, 124.2, 120.9, 108.7, 41.0, 17.5 ; MS (ES+) m/z 327.2 (M+l). 實例3.17 2-(4-(节氧基)-2-酮基吡啶_1(2H)_基)_N-(3,4-二氟苄基)·4-甲基嘧 唑_5_羧醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 Μ宇氧基）吡啶-2(1Η)-酮替代4-胺基吡啶-2(1Η)-酮，與2-溴 -Ν-(3,4-二氟芊基）_4_甲基嘧唑_5•羧醯胺反應，獲得標題化合 121202 -104- 200815420 物，為無色固體，85%產率：熔點225-227°C (醋酸乙酯/己烷）； 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.67 (d5 J = 7.9 Hz5 1H)5 7.43-7.35 (m? 5H)，7.17-7.05 (m，3H)，6.35-6.19 (m，2H)，6.05 (s，1H)，5.03 (s，2H)，4.52 (s，2H)，2.67 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，CDC13) 6 167.4, 162.3, 162.0, 153.5, 152.6, 152.1，151.5, 148.8, 135.0, 134.5, 131.5, 128.8, 127.7, 123.7, 121.8, 117.6, 116.9, 104.1，97_3, 70.8, 42.9, 17.3 ; MS (ES+) m/z 468.3 (M+l). 實例3.18 Ν·苄基-4_甲基_2-(2_酮基冰(苯氧基甲基 >比啶-1(2H)·基)，塞唑_5· 羧醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4-(苄氧基 >比啶-2(1Η)-嗣替代4-胺基吡啶·2(1Η)_酮，與Ν-苄基-2-溴基_4_甲基噻唑羧醯胺反應，獲得標題化合物，為無色 固體，12% 產率：熔點 175-177°C (甲醇）；β NMR (300 ΜΗζ， CDC13) δ 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 7H), 7.01-6.91 (m? 3H)? 6.83-6.82 (m，1H)，6.48 (dd，J = 7.6, 1.8 Hz，1H)，6.10 (t，J = 5·3 Hz，1H)， 4.96 (s，2H)，4.59 (d，J = 5.6 Hz，2H)，2.70 (m，3H) ; 13 C NMR (75 MHz， CDC13) (5 162.0，160.3, 157.7，153.2, 152.3, 150.8，137.6，131.2, 129.7, 128.8, 127.9, 127.7, 123.1，121.7, 117.2, 114·7, 106.3, 67.3, 44.1，17·3 ; MS (ES+) m/z 432.3 (M+l). 實例3.19 Ν·苄基-5-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-曱基吱喃-2-羧醯 121202 -105- 200815420 胺之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4- (爷氧基㈣啶_2(1H)-酮替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮，與N-苄基-5-溴基-3-甲基呋喃_2_羧醯胺替代N-苄基-2-溴基冰甲基p塞唑-5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，22%產率： 熔點 191_192°C ; 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 8.92 (t，J = 6·2 Hz， 1H)，8.23 (d，J = 7·9 Hz，1H)，7.49-7.20 (m，10H)，6.78 (s，1H)，6.25 (dd，J =7·9, 2·7 Hz，1H)，6.06 (d，J = 2.7 Hz，1H)，5.15 (s，2H)，4.43 (d，J = 6.2 Hz，2H)，2.33 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) (5 166.4, 160.7, 158·3, 143.7, 139.6, 137·1，135.4, 134.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.0, 127.2, 126·7, 105·6, 101.8, 97.6, 69.9, 41.5, 11.0 ; MS (ES+) m/z 415.3 (M+l)· 實例3.20 5- (4-(苄氧基）-2-酮基吡啶基)各甲基嘧吩-2-羧酸乙酯之 合成
〇
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4-(芊氧基 >比啶·2(1Η)_酮替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮，與5-漠基-3-甲基嘧吩-2·羧酸乙酯替代N-芊基-2-溴基-4·甲基噻唑·5_羧醯 胺反應’獲得標題化合物，為無色固體，26%產率：1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.55 (d5 J = 7.8 Hz, 1H)5 7.44-7.36 (m5 5H), 6.87 (s5 1H)，6.13 (dd，J = 7·8, 2·7 Hz，1H)，6.07 (d，J = 2·7 Hz，1H)，5.04 (s，2H)， 121202 -106- 200815420 4.32 (q，J = 7.1 Hz，2H)，2.55 (s，3H)，1.36 (t，J = 7.1 Hz，3H) ; MS (ES+) m/z 370.2 (M+l). 實例3.21 5-(4-(爷氧基)_2-酮基吡啶-1(2H>基)_N_(4氟基芊基)_3_甲基嘧吩 -2-羧醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4 (+氧基）峨唆-2(1Η)-_替代4-胺基p比咬-2(1H)-酮，與5-漠-N-(4_ 氟基苄基）-3-甲基嘧吩_2_羧醯胺替代N_苄基1溴基冰甲基嘧 峻-5-竣醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，28%產率： 熔點 175-177°C ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) 6 7·55 (d，J = 7.8 Hz， 1H)，7·43-7·36 (m，5H)，7·31 (dd，J = 8·5, 5.6 Hz，2H)，7.02 (dd，J = 8·5, 8.5 Hz，2H)，6·84 (s，1H)，6.20 (t，J = 5.4 Hz，1H)，6.14 (dd，J = 7.8, 2.4 Hz，1H)，6.05 (d5 J = 2·4 Hz，1H)，5.03 (s，2H)，4.54 (d，J = 5·4 Hz，2H)， 2.53 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，CDC13) 5 166.8, 162.9, 162.2, 139.8, 139.7, 134.7, 134.4, 133.8 (Jc-F= 3.3 Hz)，129.5 (JC_F= 8.1 Hz)，128.8, 127.8, 126.8, 121.9, 115.6 (JC_F= 21.4 Hz)，103.4, 98.1，70.6, 43.2, 15.9 ; MS (ES+) m/z 449.3 (M+l). 實例3.22 5-(4_(苄氧基>2-酮基吡啶_1(2H)_基)-N-(3-氟基芊基)-3_甲基嘧吩 -2-羧醯胺之合成
121202 -107- 200815420 按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4- (苄氧基Η啶_2(1H)-酮替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮，與5-溴-Ν·(3-氟基爷基)-3-甲基ρ塞吩-2-羧醯胺替代Ν-苄基-2·溴基-4-甲基嘧 唾-5-叛醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，45%產率： 熔點 140-141°C ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) 6 7.56 (d，J = 7·8 Hz， 1H)，7·43·7·27 (m，6H)，7·11 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7·04 (d，J = 9·6 Hz，1H)， 7·00-6·92 (m，1H)，6.84 (s，1H)，6·29 (t，J = 5.7 Hz，1H)，6.14 (dd，J = 7.8, 2.7 Hz，1H)，6.05 (d，J = 2.7 Hz，1H)，5.02 (s，2H)，4.58 (d，J = 5.7 Hz， 2H), 2.54 (s，3H) ; "C NMR (75 MHz，CDC13) 5 166.8, 164.6, 163.0, 163-0 (d5 JC_F= 246.6 Hz)，162.2, 161.3, 140.7 (d，JC_F= 7.0 Hz), 139.9, 139.7, 134.7, 134.4, 130.2 (d，JC.F= 8.2 Hz)，128.8, 128.7, 127.8, 126.7, 123.2 (d5 JC.F= 2.9 Hz), 121.9, 114.6 (d? JC.F= 15.2 Hz), 114.3 (d5 JC.F = 14.4 Hz)，103.4, 98.1，70.6, 43.3, 15.9 ; MS (ES+) m/z 449.3 (M+l)· 實例3.23 5- (4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)·基)·Ν-乙基_3·甲基嘧吩-2-羧醯
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4·(苄氧基）吡啶-2(1H)-酮替代4-胺基吡啶-2(1H)_酮，與5-漠-N-乙基-3-甲基噻吩_2_羧醯胺替代N-苄基-2·溴基斗甲基嘍唑-5-叛醯胺反應，獲得標題化合物，為淡黃色固體，45%產率： 熔點 158-160°C ; 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.54 (d，J = 7·8 Hz， 1H)，7.43-7.36 (m，5H)，6.82 (s，1H)，6·13 (dd，J = 7.8, 2.7 Hz, 1H)，6.06 121202 -108- 200815420 (d，J = 2.7 Hz，1H)，5.84 (br s，1H)，5.04 (s，2H)，3.49-3.38 (m，2H)，2.51 (s，3H)，1.22 (t，J = 7·3 Hz，3H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 166.8, 162.9, 162.3, 139.4, 139.0, 134.8, 134.7, 128.8, 128.6, 127.7, 127.5, 122.2, 103.2, 98.2, 70.6, 34.8, 15.8, 14.9 ; MS (ES+) m/z 369.3 (M+l)· 實例3.24 4-甲基-2-(2-酮基-4-(三氟甲基）吡啶-1(2H)-基）-N-(吡啶-3-基甲 基）嘧唑-5_羧醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4-(苄氧基）吡啶-2(1H)-酮替代4-胺基吡啶·2(1Η)_酮，與2-溴基-4-曱基(吡啶-3-基甲基）嘧唑_5_羧醯胺替代Ν-苄基-2-溴基-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體， 52% 產率：熔點 172-173°C ; 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.93 (d，J =7.2 Hz，1H)，8.13 (br s，1H)，7.12-6.54，(m，3H)，4.92 (br s，2H)，2.69 (s， 3H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 162.1，159.3, 152.7, 152.6, 141.5, 141.0, 133.1，127·1，123.7, 119·9, 119.1，119.0, 103.1，44.2, 17.4; MS (ES+) m/z 395.2 (M+l). 實例3.25 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-曱基-Ν·(吡啶-3-基甲基） 嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例3中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 121202 -109· 200815420 4-(苄氧基 >比啶-2(1H)-酮替代4-胺基吡啶-2(1H)-酮，與2-溴基-4_ 曱基-N七比啶-3·基甲基）遠唑-5-羧醯胺替代N-苄基-2-溴基冬 甲基隹嗤-5-敌醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，
47% 產率：熔點 208-209°C ; iH-NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.86 (br s，1H)，8.68-8.60 (m，1H)，7.81-7.72 (m，1H)，7.51-7.33 (m，7H)，6_35-6·48 (m，1H)，6.27 (s，1H)，5.19 (s，2H)，4.47 (s，2H)，2.58 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 167.0，161.5，161.1，153.5，150.1，135.2，131.6, 128.5, 128.3, 128.0, 122.9, 103.9, 97.0, 70.3, 17.0 ; MS (ES+) m/z : 433.3 (M+l). 實例4 2-(4-苯甲醯胺基-2-酮基吡啶_1(2H)_基）-N-苄基-4_甲基嘧唑_5_ 羧醯胺之合成
在〇°C下，於2·(4-胺基-2_酮基吡啶-1(2H>基）苄基-4-曱基 嘍唑-5-羧醯胺（0.17克，0·50毫莫耳）與4-二曱胺基吡啶（〇.〇1 克）在吡啶（10毫升）中之混合物内，添加氣化苯甲醯（〇 〇7毫 升，0.60毫莫耳）。將反應混合物於環境溫度下攪拌6小時， 並添加水（100毫升）。標題化合物係以固體沉殿，將其藉過 濾收集，並以水與第三-丁基曱基醚洗滌（(U7克，76%):熔 點 246-248°C ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 10.66 (s，1Η)，8.78 (t， J = 5·7 Hz，1H)，8.67 (d，J = 7·8 Hz，1H)，7.95-7.90 (m，2H)，7.66-7.47 (m， 3H)，7.35-7.18 (m，6H)，6.94 (dd，J = 7.8, 2.1 Hz，1H)，4.39 (d5 J = 5.7 Hz， 121202 • 110- 200815420 2Η)，2·55 (s，3H) ; "CNMR (75 MHz，DMSO_d6) 5 167.4, 161.9, 161·0 153.8，150.3，149.4，139.8，134.1，132·9，131.6，129.0，128.7，128.4，127 7 127.2，123.9，104.2，103.9，43·1，17.5 ; MS (ES+) m/z 445.3 (M+l) 實例5 N-苄基-2-(4-(苄胺基）_2-酮基吡啶-l(2H)-基）_4_甲基嘧唑叛醯 胺之合成
於2-(4-胺基-2-酮基吡啶-l(2H)-基）苄基_4_甲基嘍唑-5-魏 醢胺（0.30克，0·88耄莫耳）與三氟醋酸（15毫升）在氣仿（2〇毫 升）中之溶液内，添加苯甲醛（〇.1〇毫升，〇·98毫莫耳）。將反 應混合物於環境溫度下擾拌15分鐘，接著添加三乙基叾夕烧 (0·15宅升’ 1.00耄莫耳）。將反應混合物於環境溫度下持續 攪拌2小時，然後添加另一份苯甲醛（〇 1〇毫升，〇·98毫莫耳） 與二乙基石夕烧（0.15毫升，l.oo毫莫耳）。將反應混合物於環 境溫度下持續攪拌2小時。於真空中移除溶劑，並將殘留物 以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及第三·丁基甲基醚洗滌，而得 標題化合物（0·30 克，79%):熔點 253-255°C ; iHNMRpOOMHz， DMSO-d6) (5 8.68 (t，J = 5·7 Hz，1H)，8.39 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.87 (s， 1H)，7.44-7.21 (m，10H)，6.21 (d，J = 7·8 Hz，1H)，5.31 (s，1H)，4.36 (d，J = 5·7 Hz，2H)，4·31 (d，J = 4·5 Hz，2H)，2.50 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHZ， DMSO-d6) (5 162.1，160.9, 155.9, 154.5, 150.2, 140·0, 138.3, 130.6, 128.9, 128.7, 127.7, 127.6, 127.1，122.8, 103.6, 88.6, 46.0, 43.0, 17.5 ; MS (ES+) 121202 -111- 200815420 m/z 431.2 (M+l). 實例6 N-苄基甲基-2_(2_酮基·4十比啶_3_基甲氧基）峨啶-l(2H)_基）遠 唑-5-羧醯胺之合成
在0°C下，於N-芊基·2-(4-羥基-2·酮基吡啶-1(2H)_基）-4-甲基 嘧唑-5-羧醯胺（0_10克，0.29毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（4毫 升）中之溶液内，慢慢地添加氫化鈉（在礦油中之60%分散 液，0.028克，0.70毫莫耳）。將反應混合物攪拌5分鐘，接 著在0°C下，添加3-(溴基曱基 >比啶氫溴酸鹽（0.096克，0.38 毫莫耳）與碘化四·正·丁基銨（0.005克，0.014毫莫耳）。於環 境溫度下攪拌16小時後，使反應混合物在真空中濃縮，而 產生固體殘留物。使粗產物藉管柱層析純化，以醋酸乙酯/ 己烧（50/50至100/0)溶離，而得標題化合物，為白色固體（〇.〇18 克，14%產率）：熔點 214_216°C ; iHNMRpOOMH^DMSOO 5 8.81-8.61 (m，4H)，7·98 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.55-7.51 (m，1H)， 7.33-7.19 (m，5H)，6.42-6.39 (m，1H)，6.28 (d，J = 2·7 Hz，1H)，5.25 (s， 2H)，5.39 (d，J = 5.7 Hz，2H)，2.55 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz， DMSO-d6) 6 167.3, 161.9, 161.6, 153.9, 150.3, 149.1，148.7, 139.9, 137.8, 132.3, 128.8, 127.7, 127.2, 124.7, 123.8, 104.3, 97.7, 68.3, 17.5 ; MS (ES+) m/z 433.2 (M+l). 實例6.1 121202 -112- 200815420 N-苄基-4_甲基-2-(2_酮基_4-(峨啶_2_基甲氧基）P比啶_i(2H)_基）p塞 唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例6中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(溴基曱基 >比咬氫溴酸鹽替代3-(溴基曱基 >比咬氫溴酸鹽， 與N-苄基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘍唑-5-羧醯 胺反應’獲得標題化合物，為白色固體，11〇/〇產率：、熔點 202-205〇C ； lR NMR (300 MHz, CDC13/CD30D) 5 8.69 (m? 1H)5 8.53 (m，1H)，7.89-7.84 (m，1H)，7.56-7.49 (m，2H), 7.39-7.35 (m，1H)， 7.28-7.17 (m，5H)，6.36-6.32 (m，1H)，6.07 (d，J = 2.7 Hz，1H)，5.18 (s， 2H), 4.46 (s5 2H)5 2.56 (s5 3H) ； 13 C NMR (75 MHz, CDC13 /CD3 OD) δ 170.1，165.7, 164.9, 156.7, 156.3, 154.0, 150.6, 141.9, 140.9, 134.7, 131.1， 130.0, 129.8, 126.8, 126.0, 125.5, 106.6, 100.1，72.6, 46.2, 19.4 ; MS (ES+) m/z 433.3 (M+l). 實例7 N-苄基-2-(3-羥基_2-酮基吡啶-i(2H)-基）-4-甲基嘧唑_5-羧醯胺 之合成
將N-苄基-2-(3-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘍唑-5-羧醯胺（0.14克，0.32毫莫耳）與20重量％鈀/活性碳（0.10克） 121202 113 - 200815420 在曱醇（50耄升）中之混合物，於氫大氣下攪拌2小時。過濾 混合物，並使濾液在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析純 化，接著自曱醇（10毫升）再結晶，而得標題化合物（〇 〇27克， 8%) ··熔點 225-228°C ; 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 8.63 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.42-7.26 (m，5H)，6.20-6.10 (m，1H)，5.87-5.83 (m，1H)，4.36 (d， J = 6.0 Hz? 2H), 2.58 (s5 3H) ； MS (ES+) m/z 342.2 (M+l). 實例7.1 N-+基·2-(5_經基-1-酮基異p奎琳_2(ih)_基）-4-甲基n塞嗤_5_叛醯 胺之合成
按照如實例7中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 N-苄基-2-(5_(芊氧基）-1-酮基異喳啉-2(1H)-基）冰甲基嘧唆-5-羧 醯胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基>2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4_甲基嘧 唑-5-羧醯胺，獲得標題化合物，為白色固體，18%產率：熔 點 218-221°C ; 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 7·74 (d，J = 6·0 Hz，1H)， 7-35-7.23 (m，6H)，7.12-7.08 (m，2H)，6.97 (d，J = 6·0 Hz，1H), 4.50 (s， 2H)，2.57 (s5 3H) ; 13C NMR (75 MHz，CD3OD) (5 162.1，159.6, 153.5, 151.3, 136.7, 134.9, 128.3, 126.7, 126.6, 125.6, 125.4, 125.3, 125.3, 124.2, 115.5, 114.2, 99.8, 41.7, 14.1 ; MS (ES+) m/z 392.3 (M+l)· 實例7.2 N·苄基-2-(6-羥基-1-酮基異喳啉-2(1H)_基）-4-甲基p塞唑-5_羧醯 胺之合成 121202 -114- 200815420 ,ΟΗ 按照如實例7中所述之程序，僅按•需要施行改變，使用 N-卞基-2-(6_(爷氧基）_；[__基異喹啉_2_-基）_4-甲基嘍唑士羧 醯胺替代N-芊基_2-(3-(芊氧基)-2_酮基吡啶_1(2印_基）冰甲基噻 唑-5-羧胺，獲得標題化合物，為白色固體，18%產率：熔
點 225-228°C ; 1H NMR (3〇〇 MHz，CD3 OD) 5 7.84 (d, J = 9·0 Hz，1H)， 7.34-7.22 (m，6H)，7.10-7.06 (m，1H)，7.01 (m，1H)，6.58 (d，J = 9.0 Hz, 1H)，4.50 (s，2H)，2.58 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 161.3, 159.7, 154.5, 151.9, 139.6, 138.9, 132·1，129.9, 128.3, 127.2, 126.9, 121.9, 119.9, 119.7, 116.1，111.4, 42.8, 16.8 ; MS (ES+) m/z 392.2 (M+l). 實例7.3 N-芊基_5_(4-羥基·2-酮基吡啶-1(211)-基 >塞吩-3-羧醯胺之合成 ΟΗ Ο
按照如實例7中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 Ν-芊基-5-(4-(芊氧基）-2-酮基吡啶-1(211)-基 >塞吩-3-羧醯胺替代 N-苄基-2-(3-(芊氧基）_2_酮基吡啶-1(2H)-基）冬甲基嘧唑-5-羧醯 胺，獲得標題化合物，為白色固體，10%產率：熔點150°C (分 解）；iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.83 (t，J = 5·8 Hz，1H)，7.93 (s， 1H)，7·91 (s，1H)，7·61 (s，1H)，7.37-7.20 (m，5H)，6.00 (d，J = 6·8 Hz，1H)， 5.55 (s，1H)，4.45 (d，J = 5·8 Hz，2H) ; MS (ES+) m/z 327.2 (M+l)· 實例7.4 121202 -115- 200815420 N-苄基-5-(4_羥基-2-酮基吡啶_1(2H)-基）-3-甲基嘧吩-2-羧醯胺 之合成
按照如實例7中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 N-芊基-5-(4-(苄氧基酮基吡啶_1(2H)_基>3-甲基嘧吩-2-羧醯 胺替代N-芊基-2-(3-(苄氧基）_2•酮基吡啶_i(2H)_基）-4-曱基嘍唑 -5-叛醯胺，獲得標題化合物，為白色固體，87%產率：熔點 98 C (分解），1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.54 (t，J = 5.9 Hz，1H)， 8.10 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.37-7.22 (m，5H)，7·20 (s，1H)，6·12 (dd，J = 7.8, 2·5 Hz，1H)，5·75 (d，J = 2·5 Hz，1H)，4.40 (d，J = 5·9 Hz，2H)，2.41 (s， 3H); 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) (5 166.8, 162.5, 161.1，139.7, 139.1， 137.1，135.4, 128.2, 127.1，126.6, 120.1，102.8, 97.8, 42.5, 15.6 ; MS (ES+) m/z 341.1 (M+l). 實例7.5 N-爷基-2-(4-經基_2-酮基吡啶-1(2H)-基）冬甲基嘧唑冬羧醯胺 之合成
按照如實例7中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 N +基2 (4-(爷氧基）_2_酮基峨σ定](2h)_基）冰甲基p塞嗤_5-叛醢 胺替代队苄基1(3_(爷氧基>2-酮基吡啶-1(2H)·基>4-甲基嘧唑 -5-羧醯胺，獲得標題化合物，為無色固體，89%產率：熔點 240 243 C (甲醇）；1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 11.51 (br s，1H)， 121202 -116- 200815420 8.76 (t，J = 5.9 Hz, 1H)，8.59 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.39-7.16 (m，5H)，6.26 (dd，J = 8.0, 2.5 Hz, 1H)，5.81 (d，J = 2·5 Hz，1H)，4.38 (d，J = 5.9 Hz，2H)， 2.53 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 167.9，162.0，161.6, 154.1，150.2, 139.9, 132.6, 128.7, 127.7, 127.2, 123.6, 104.4, 98.0, 43.1， 17.5 ； MS (ES+) m/z 342.2 (M+l). 實例7.6 5-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基-N十比啶-3-基甲基)嘧吩 -2-叛醯胺之合成
按照如實例7中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 5-(4-(爷氧基）-2-酮基吡啶_1(2H)-基）_3_甲基-N七比啶-3-基甲基） 噻吩-2-羧醯胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）4-甲基嘧唑-5-羧醯胺，獲得標題化合物，為灰白色固體， 14% 產率：熔點 u〇°c (分解）；1 η NMR (300 MHz，CD3 OD) δ 8.56 (s，1Η)，8·44 (s，1Η)，7·89 (d，J = 7.8 Ηζ，1Η)，7·85 (d，J = 7·8 Ηζ，1Η)， 7·42 (dd，J = 7.8, 4·9 Hz，1H)，7·07 (s，1H)，6·20 (dd，J = 7.8, 2·6 Hz，1H)， 5.87 (d，J = 2·6 Hz，1H)，4.56 (s，2H)，2.47 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz， CD3〇D) 5 169.8, 165.7, 164.8, 149.5, 148.8, 141.9, 140.5, 137.73, 137.7, 128.9, 125.3, 125.3, 124.0, 104.8, 99.4, 42.0, 15.9 ; MS (ES+) m/z 342·2 (M+l). 實例7.7 N-(4-氟基苄基）-5-(4-羥基-2-酮基吡啶基）-3_甲基嘧吩_2-羧醯胺之合成 121202 -117- 200815420
按照如實例7中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 5-(4-(节氧基）-2-嗣基?比°定-1(2H)-基)-N-(4-氟基爷基)-3-甲基p塞吩 -2-羧醯胺替代N-苄基-2-(3-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）冬甲 基嘍唑-5-羧醯胺，獲得標題化合物，為灰白色固體，76% 產率：熔點 95°C (分解）；1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 11.22 (br s，1H)，8.53 (t，J = 6.0 Hz，1H), 8.10 (d，J = 7·9 Hz，1H)，7.39-7.30 (m，2H)， 7.21-7.11 (m，3H)，6·13 (dd，J = 7·9, 2·6 Hz，1H)，5.76 (d，J = 2·6 Hz，1H)， 4.38 (d，J = 6.0 Hz, 2H)，2.41 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) δ 166·5, 162.5, 161.0, 161.0 (d，JC_F= 242.0 Hz)，139.1，137.2, 135.9 (d， Jc-F= 2.9 Hz)，135.5, 129.1 (d，JC_F= 8.1 Hz)，127.1，120.2, 114.9 (d， Jc-F= 21.3 Hz), 102.6, 97.9, 41.8, 15.5 ; MS (ES+) m/z 359.2 (M+l). 實例7.8 Ν·(3-氣基爷基）-5·(4_經基-2-酮基〃比咬-1(2H)·基）-3-曱基ti塞吩_2-羧醯胺之合成
按照如實例7中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 5-(4-(爷氧基）-2-_基吡啶-1(2H)-基)-N-(3-氟基芊基)_3_曱基噻吩 -2-羧醯胺替代N-芊基冬(3-(芊氧基）-2_酮基吡啶-1(2H)-基）冰甲 基嘧嗤-5-羧醯胺，獲得標題化合物，為無色固體，76%產率·· 熔點 14(M42°C ; iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 11.24 (br s，1H)， 8.56 (t，J = 6.0 Hz，1H)，8.11 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.42-7.34 (m，1H)，7.21 121202 118 - 200815420 (s，1H)，7.18-7.02 (m，3H)，6.13 (dd，J = 7.9, 2·6 Ηζ，1Η)，5·77 (d，J = 2·6 Hz, 1H), 4·41 (d，J = 6.0 Hz，2H)，2·42 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz， DMSO-d6) 5 166.5, 162.6, 162.1 (d，Jc-F= 241.5 Hz)，161.0, 142.7 (d， JC_F= 7.0 Hz)，139.2, 137.3, 135.4, 130.1 (d，JC_F= 8.3 Hz)，126.9, 123.1 (d，Jc-f= 2.6 Hz)，120.2，113·8 (d，JC_F= 21.5 Hz)，113.4 (d，JC_F= 20.9 Hz), 102.6, 97.9, 42.1，15.5 ; MS (ES+) m/z 359·2 (M+l)· 實例7.9 N-乙基-5-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-3-甲基嘧吩-2-羧醯胺 之合成
按照如實例7中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 5-(4-(;氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)_基）-N-乙基-3-甲基嘧吩-2-羧醯 胺替代N-苄基-2-(3-(爷氧基）·2-酮基吡啶-1(2H)-基）·4_曱基嘧唑 -5-緩酿胺’獲得標題化合物，為灰白色固體，go%產率：炼 點 183-184°C ; iHNMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 11·8 (br s，1Η)，8.07 (d， J = 7·9 Hz，1H)，7.94 (t，J = 5.5 Hz，1H)，7.16 (s，1H)，6.12 (dd，J = 7.9, 2.6 Hz，1H), 5_76 (d，J = 2·6 Hz，1H)，3.27-3.16 (m，2H)，2.39 (s，3H)，1.09 (t， J = 7.2 Hz，3H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 166.5, 162.2, 161.0, 138.9, 136.4, 135.6, 127.8, 120.2, 102.5, 97.9, 33.9, 15.4, 14.8 ; MS (ES+) m/z 279.2 (M+l). 實例7.10 2-(4-羥基-2-酮基吡啶-i(2H)-基）-4_甲基-Ν·(说啶-3-基曱基）嘧唑 -5-羧醯胺之合成 121202 -119- 200815420
Ο 〇 按照如實例7中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-(宇氧基）_2_酮基吡啶_1(2Η)_基>4_曱基七κ吡啶净基甲基） 嘧唑-5_羧醯胺替代队爷基冬(3_(字氧基）_2_酮基吡啶_ι(2Η)_ 基）冰甲基嘧唑-5-羧醯胺，獲得標題化合物，為帶黃色固體， 34/〇 產率·熔點 238-240。(： ； 1H NMR (300 MHz，DMSO_d6) 3 8.78 (t, J = 4.8 Hz，1H)，8.55 (d，J = 7·9 Hz，1H)，8·53 (br s，1H)，7.74-7.64 (m， ( 2H)5 7.35 (br s5 1H)5 6.22 (dd5 J = 7.9, 1.3 Hz? 1H)5 5.74 (d5 J = 1.3 Hz5 1H)，4.40 (d，J = 4·8 Hz，2H)，M2 (s，3H) ; NMR (75 MHz， DMSO-d6) (J 168.9, 162.2, 161/7, 154.4, 150.5, 132.4, 123.2, 105.2, 97.7, 40.9, 17.6 ; MS (ES+) m/z : 343.2 (M+l). 實例8 N_爷基·5-(4·(芊氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基）p塞吩-3_缓醯胺 之合成 〇
於氮大氣下，將N-芊基-5_溴基嘍吩-3-羧醯胺（0.57克，1.91 毫莫耳）、4-(苄氧基）吡啶-2(1H)-酮（0.42克，2.10毫莫耳）、硖 化銅（I) (〇·〇55克，0.29毫莫耳）、8·羥基喳啉（0·〇42克，0.29毫 莫耳）及碳酸鉀（0.40克，2_87毫莫耳）在ν，Ν-二甲基甲醯胺（15 毫升）中之混合物，於130°C下攪拌17小時。使反應混合物 冷卻至環境溫度，然後以醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋。將有機 層以水（2x25毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使 121202 -120- 200815420 濾液在真空中濃縮，並將殘留物藉管柱層析純化，以己烷 中之10-80%醋酸乙酯溶離，而得標題化合物，為白色固體
(0.14 克，18%):熔點 162-163°C ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.55 (t，J = 6.0 Hz，1H)，8.07 (d，J = 7·9 Hz，1H)，8.00 (d，J = 1·5 Hz， 1H)，7.71 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.49-7.20 (m，10H)，6.26 (dd，J = 7.8, 2·7 Hz， 1H)，6.11 (d，J = 2·7 Hz，1H)，5·16 (s，2H)，4·46 (d，J = 6·0 Hz，2H) ; MS (ES+) m/z 417.2 (M+l). 實例8.1 N-爷基·5_(4_(竿氧基)-2-酮基峨咬-1(2H)_基）·3·甲基p塞吩-2-叛醯 胺之合成
按照如實例8中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 N-芊基-5-溴基-3-甲基噻吩-2-羧醯胺替代N-苄基-5_溴基嘧吩 -3邊醯胺’與4-(爷氧基风σ定-2(1H)-酮反應，獲得標題化合 物，為無色固體，49%產率：熔點153-154°C ; iHNMRpOOMHz， CDC13) δ 7.55 (d, J = 7.9 Hz5 1H), 7.43-7.27 (m5 10H)? 6.84 (s5 1H)3 6.20-6.11 (m，2H)，6.05 (d，J = 2.7 Hz，1H)，5.03 (s，2H)，4.59 (d，J = 5.7 Hz，2H)，2·54 (s，3H); 13 C NMR (75 MHz，CDC13) 5 166.4, 162.5, 161.9, 139.2，137.6，134.2，128.43，128.40，128.3，127.5，127.4，127.2，126.7, 121.8, 102.9, 97.8, 70.3, 43.6, 15.6 ; MS (ES+) m/z 431.3 (M+l). 實例9 N-芊基_5·(4·(2_環丙基乙氧基）_2·酮基吡啶_1(2H)_基)_3-甲基嘧 121202 -121 - 200815420 吩-2_羧醯胺之合成
於N-苄基-5-(4-羥基-2-酮基吡啶-i(2H)_基）-3-甲基嘧吩-2-羧 醯胺（0.20克’ 0.59耄莫耳）在n，N-二甲基甲醯胺（4毫升）中之 經撥拌溶液内，在環境溫度下，添加碳酸鉀（0 082克，0.59 耄莫耳）’接著添加4-甲基苯績酸2-環丙基乙酯（ο υ克，0.59 毫莫耳）。將反應混合物於70°C下攪拌2小時，然後，使其 冷卻至環境溫度’並於醋酸乙酯（5〇毫升）與水（25毫升）之間 作分液處理。將有機層以鹽水（25毫升）洗滌，以無水硫酸 鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮。將殘留物藉 管柱層析純化，以己烧中之40%醋酸乙酯溶離，而得標題 化合物，為無色固體（0.14克，58%):熔點134-136°C ; iHNMR (300 MHz，CDC13) 6 7.52 (d，J = 7·8 Hz，1H)，7.36-7.27 (m，5H)，6.83 (s， 1H)，6.18 (t，J = 5.6 Hz，1H)，6.06 (dd，J = 7.8, 2.6 Hz，1H)，5·95 (d，J = 2·7 Hz，1H)，4.58 (d，J = 5·6 Hz，2H)，4.02 (t，J = 6.6 Hz，2H)，2.53 (s，3H)， 1.72-1.64 (m，2H)，0·89_0·73 (m，1H)，0.55-0.45 (m5 2H)，0.15-0.08 (m， 2H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 167.2, 162.9, 162.3, 139.7, 139.6, 138.0，134.3, 128.7，127.8，127.5, 126.9，121.9, 103.4, 97.4, 68.8, 43.9, 33.6, 15.9, 7.6, 4.2 ; MS (ES+) m/z 409.3 (M+l). 實例9.1 N-苄基·3·甲基-5-(2-酮基-4_(4_(三氟甲基）芊氧基）吡啶-1(2H)-基） 嘧吩-2-羧醯胺之合成 121202 -122- 200815420
按照如實例9中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 1-(溴基曱基）-4-(二氟甲基）苯替代甲基苯磺酸2_環丙基乙 酯，與N-苄基-5-(4-羥基-2-酮基吡啶qpH)-基）-3-曱基噻吩-2-羧 醯胺反應’獲得標題化合物，為無色固體，42%產率：熔
點 225-227〇C H NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ 8.56 (t? J = 6.0 Hz? 1HX 8.18 (d? J = 7.9 Hz5 lHX 7.80 (d, J = 8.2 Hz? 2H), 7.68 (d? J = 8.1 Hz, 2H)，7.37-7.20 (m，6H)，6.32 (dd，J = 7.9, 2.8 Hz，1H)，6.14 (d，J = 2.8 Hz， 1H)，5.30 (s，2H)，4.41 (d，J = 6.0 Hz，2H)，2·42 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 6 166.0, 162.4, 160.9, 140.3, 139.6, 138.7, 137.2, 135.2, 128.2 (d，Jc-F= 3.7 Hz)，127.4, 127.1，126.6, 125·4 (d，JC_F= 3.8 Hz)， 120.7，102.4, 97.5，69.0, 42.5，15.5 ; MS (ES+) m/z 499.3 (M+l)· 實例9.2 N-苄基-5-(4-(4_氟基苄氧基)-2-酮基吡啶-i(2H)-基)各甲基嘧吩 -2-羧醯胺之合成
按照如實例9中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 1-(溴基甲基）-4_氟基苯替代4-甲基苯磺酸2-環丙基乙酯，與N-芊基-5-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-3-甲基嘧吩-2-羧醯胺反 應，獲得標題化合物，為淡黃色固體，43%產率：熔點195-197 °C ； NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (t? J = 6.0 Hz5 1H), 8.16 (d5 121202 -123- 200815420 J = 8·0 Hz，1H)，7.55-7.49 (m，2H)，7.37-7.20 (m，8H)，6·28 (dd，J = 7.9, 2·7 Hz，1H)，6·15 (d，J = 2·7 Hz，1H)，5·14 (s，2H)，4.41 (d，J = 6·0 Hz， 2H)，2·42 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 166.2, 162.4, 160.9, 139.6, 138.8, 137.2, 135.2, 135.1，131.7 (d，JC_F= 3.0 Hz)，130.4 (d，JC.F = 8.4 Hz)，128.2, 127.3, 127.1，126.6, 120.6, 115.3 (d，JC_F= 21.5 Hz)，102.5, 97.3，69.3，42.5，15.5，MS (ES+) m/z 449.3 (M+l)· 實例9.3 N-苄基_5-(4_(4_(二氟甲氧基)苹氧基)_2·酮基吡啶-1(2H)_基)-3_甲 基嘧吩-2-羧醯胺之合成
按照如實例9中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 1-(溴基甲基）-4·(二氟甲氧基）苯替代4-甲基苯磺酸2-環丙基乙 酯’與N-苄基-5-(4-羥基-2-酮基吡啶_1(2H>基）-3-甲基嘍吩-2-羧 酿胺反應，獲得標題化合物，為略帶粉紅色固體，35%產 率：熔點 178-180°C ; iHNMRpOOMHADMSO-cy 5 8.55(t，J = 6.0 Hz，1H)，8.16 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.53 (d，J = 8.5 Hz，2H) 7.38-7.20 (m， 9H)，6·28 (dd，J = 7.9, 2.7 Hz，1H)，6.14 (d，J = 2·7 Hz，1H)，5·16 (s，2H)， 4.41 (d，J = 6·0 Hz，2H)，2.42 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 166.1，162.4, 160.9, 150.8, 139.6, 138.8, 137.2, 135.1，132.4, 129.9, 128.2, 127.3, 127.4, 127.1，126.6, 120_6, 118.7, 116.2, 102.5, 97.3, 69.2, 42.5, 15.5 ； MS (ES+) m/z 497.3 (M+l). 實例9.4 121202 -124- 200815420 N-苄基_3_甲基-5-(2-酮基_4_苯乙氧基吡啶-1(2Η)·基）喧吩1羧 醯胺之合成
按ft?、如實例9中所述之程序’僅按需要施行改變，使用4_ 甲基苯磺酸苯乙酯替代4-甲基苯磺酸2-環丙基乙酯，與N_芊 基-5-(4-羥基-2-酮基吡啶-l(2H>基>3-甲基嘍吩-2-羧醯胺反 應’獲得標題化合物，為無色固體，59%產率：熔點159-160 °C ； NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ 8.55 (t, J = 5.9 Hz5 1H)5 8.12 (d5 J = 7.9 Hz，1H)，7.35-7.20 (m，11H)，6·18 (dd，J = 7·9, 2·6 Hz，1H)，6.06 (d， J = 2·6 Hz，1H)，4.41 (d，J = 6·0 Hz，2H)，4.27 (t，J = 6·7 Hz，2H)，3.04 (t5 J = 6·6 Hz，2H)，2.42 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) (5 166.3, 162.4, 161.0, 139.6, 138.8, 137.7, 137.1，135.0, 128.8, 128.3, 128.2, 127.3, 127.1，126.6, 126.3, 120.5, 102.4, 96.8, 68.8, 42.5, 34.2, 15.5 ; MS (ES+) m/z 445.3 (M+l). 實例9.5 Ν·苄基-5_(4-(環丙基甲氧基)-2•酮基吡啶_l(2H>基)_3-甲基嘧吩 •2-叛酿胺之合成
按照如實例9中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 環丙基溴化甲烷替代4-甲基苯磺酸2-環丙基乙酯，與N-苄基 -5-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(211>基）-3-甲基嘧吩-2-羧醯胺反應，獲 得標題化合物，為無色固體，62%產率：熔點175-177°C ; 1Η 121202 -125- 200815420 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.54 (t，J = 6·0 Hz，1H)，8.13 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.35-7.20 (m，6H)，6.24 (dd，J = 8.0, 2.7 Hz, 1H)，5.97 (d，J = 2.7 Hz，1H)，4.41 (d，J = 6.0 Hz，2H)，3.88 (d，J = 7·2 Hz，2H)，2.42 (s，3H)， 1.27-1.14 (m，1H)，0·63_0·54 (m5 2H)，0·37_0·29 (m，2H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 166.5, 162.4, 161.0, 139.6, 138·8, 137.2, 134.9, 128.2, 127.2, 127.1，126.6, 120.4, 102.5, 96.6, 73.1，42.3, 15.5, 9·5, 3.1; MS (ES+) m/z 395.2 (M+l). 實例9.6 5-(4-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙氧基）_2-酮基吡啶 _1(2H)_基)-N-(3_氟基苄基)-3·甲基嘧吩-2_羧醯胺之合成
按照如實例9中所述之程序，僅按需要施行改變，使用（3-溴基丙氧基）(第三-丁基）二甲基矽烷替代4-甲基苯磺酸2-環 丙基乙酯’與Ν·(3-氟基芊基）-5-(4-經基-2-酮基叶b淀-1(2H)-基）-3-甲基魂吩-2-叛醢胺反應’以定量產率獲得標題化合物，為 帶黃色黏稠油：1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·54 (d5 J = 7.8 Hz， 1H)，7.35-7.27 (m，1H)，7.12 (d，J = 7·8 Hz，1H)，7·05 (d，J = 9·6 Hz，1H)， 7.00-6.94 (m，1H)，6·85 (s，1H)，6·19 (t，J = 5·8 Hz，1H)，6.07 (dd，J = 7.8, 2.7 Hz，1H)，5.98 (d，J = 2·7 Hz，1H)，4·59 (d，J = 5·8 Hz，2H)，4·07 (t，J = 6·0 Hz，2H)，3.77 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.52 (t，J = 6.0 Hz，2H), 2·54 (s，3H)， 0.88 (s，9H)，0.04 (s，6H) ; MS (ES+) m/z 531.5 (M+l). 121202 -126- 200815420 實例9.7
Ν·下基-4-甲基_2-(2-酮基冬((5_(三氟甲基）呋喃基）甲氧基）吡 啶_1(2H)_基）喧唑_5_羧醯胺之合成 按照如實例9中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(漠基甲基）_5-(三氟甲基）吱喃替代4_甲基苯磺酸2_環丙基乙 酯’與N-芊基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-i(2H)-基）-4-甲基嘧唑-5-叛 酿胺反應’獲得標題化合物，為無色固體，16%產率：熔 點 214-216 C ’ 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.71-8.68 (m，1HX 7.38-7.26 (m，5H)，6.81-6.79 (m，1H)，6.57-6.56 (m，1H)，6.22-6.06 (m， 3H)，5.00 (s，2H)，4.59 (d，J = 5.7 Hz, 2H)，2·68 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 166.8, 161.9, 161.5, 153.9, 152.6, 150.4, 139.9, 132.3, 128.8, 127.7, 127.2, 123.8, 114.6, 113.2, 107.5, 104.1，97.6, 62.9, 62.4, 43.1， 17.5 ； MS (ES+) m/z 490.3 (M+l). 實例9.8 N-爷基-4-甲基-2·(2-酮基冬(4-(三氟甲基）苹氧基㈣啶基） 嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例9中所述之程序，僅按需要施行改變，使用4_ 三氟甲基溴化苄替代4-曱基苯磺酸2-環丙基乙酯，與N-苄基 -2-(4-羥基-2-酮基吡啶_i(2H>基）-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺反應，獲 得標題化合物，為無色固體，21%產率··熔點278-280°C ; 1Η 121202 -127- 200815420 NMR (300 MHz，DMSO_d6) δ 8·78 (br s，1Η)，8·65_8·62 (m，1H)， 7.78-7.64 (m，4H)，7.30-7.29 (m，5H)，6.44-6.41 (m，1H)，6.23 (d，J = 2·7 Hz，1H)，5·30 (s，2H)，4.38 (d，J = 6.0 Hz，2H)，2·54 (s5 3H); 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 167.3, 161.9, 161.6, 153.9, 150.4, 140.7, 139.9, 132.3, 128.8, 128.7, 127.7, 127.2, 126.4, 126.0, 125.9, 123,8, 104.3, 97.7, 69.8, 43.1，17.5 ; MS (ES+) m/z 500.3 (M+l). 如同實例1.24 實例9.9 2-(4-(4-(二氟甲氧基）芊氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-N-(4-氟基苄 基）_4·甲基p塞嗤-5-叛酿胺之合成
按照如實例9中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4_(一氟甲乳基）漠化爷替代4-甲基苯石黃酸2-環丙基乙S旨，與 N-(4-氟基芊基）-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘧唑-5· 羧醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，25%產率： 熔點 242-244X：(二氣甲烷 / 甲醇）；4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.78 (t，J = 5·8 Hz，1H)，8.60 (dd，J = 8.1，3·0 Hz，1H)，7.56-7.47 (m， 2H)，7.34-7.08 (m，7H)，6.43-6.32 (m，1H)，6.22 (s，1H)，5.15 (s，2H)，4.34 (d，J = 5.8 Hz，2H)，2.52 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) δ 167.4, 163.2, 161·9, 160.0, 151.4, 150.4, 136.1，133.7, 132.7, 130.5, 129.8, 123.6, 120.1，119.2, 116.7, 115.6, 113.3, 104.3, 97.5, 70.1，44.6, 17.5 ; MS (ES+) m/z 516.4 (M+l). 實例9.10 121202 -128- 200815420 N_苄基-2-(4-(環戊基甲氧基)-2-酮基吡啶-i(2H)-基)-4甲基P塞唑 -5-羧醯胺之合成
按照如實例9中所述之程序’僅按需要施行改變，使用4_ 甲基苯磺酸環戊基甲酯替代4-甲基苯磺酸2-環丙基乙酯，與 N-苄基-2-(4-羥基-2_酮基吡啶-1(2H)_基）_4_甲基嘧唑_5_羧醯胺 反應’獲得標題化合物，為無色固體，57%產率：熔點196_198
°C (甲醇）；4 NMR (300 MHz, CDC13) 5 8·64 (d，J = 8·1 Hz，1H)， 7.40-7.25 (m，5H)，6.16 (d，J = 8.1，2.6 Hz, 1H)，6.09-6.05 (m，1H)，5.94 (d， J = 2·6 Hz，1H)，4.58 (d，J = 5.6 Hz，2H)，3.83 (d，J = 7.0 Hz，2H)，2.68 (s， 3H) 2.41-2.27 (m，1H)，1.87-1.77 (m，4H)，1.66-1.58 (m，4H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) ά 167.9, 162.2, 162.1，153.6, 152.2, 137.7, 131.3, 128.8, 127.9, 127.7, 122.1，104.2, 96.6, 73.3, 44.1，38.4, 29.3, 25.3, 17_3 ; MS (ES+) m/z 424.3 (M+l). 實例9.11 乂(3,4_二氟爷基）·2_(4_甲氧基I酮基吡啶·1(2办基>4_甲基嘧 唑_5_羧醯胺之合成
厂 按照如實例9中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 碘甲烷替代4-甲基苯磺酸2_環丙基乙酯，與Ν-(3,4_二氟芊 基）_2-(4·羥基·2-酮基吡啶_1(2Η)_基）_4_甲基噻唑_5•羧醯胺反 應’獲得標題化合物，為無色固體，66%產率：熔點183_185 121202 -129- 200815420 °C (醋酸乙酯 / 己烷）；iHNMROOOMHz，CDC13) 5 8.65 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.18-7.05 (m，3H), 6.20-6.15 (m，2H)，5.97 (d，J = 2.5 Hz, 1H)， 4·53 (d5 J = 5.8 Hz，2H)，3.82 (m，3H)，2.68 (m，3H) ; 13 C NMR (75 MHz， CDC13) (5 168.4，162.3，162.1，153.6，152.7，135.0，131.4，123.7, 121.8, 117.6, 117.4, 116.9, 116.7, 104.0, 96.2, 56.0, 43.0, 17.3 ; MS (ES+) m/z 392.2 (M+l). 實例9.12 N-苄基_4-甲基·2-(2_酮基-4_((四氫呋喃_2_基）甲氧基)〃比啶 基）嘧唑-5_羧醯胺之合成
0 0 按照如實例9中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(溴基甲基）四氫呋喃替代4-曱基苯磺酸2-環丙基乙酯，與 N-爷基-2-(4-經基-2-酮基峨σ定·1(2Η)-基）-4-甲基p塞嗤-5-魏酸胺 反應，獲得標題化合物，為無色固體，42%產率：熔點181-183 °C (醋酸乙酯 / 己烷）；1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.66-8.62 (m， 1H)，7.38-7.26 (m，5H)，6.22-6.18 (m，1H)，6.14-6.12 (m，1H)，5.95-5.94 (m，1H)，4.58-4.54 (m，2H)，4·33·4·20 (m，1H)，3.99-3.78 (m，4H)，2·67 (s， 3H)，2.13-1.90 (m，3H)，1.77-1.66 (m，1H) ; MS (ES+) m/z 426.3 (M+l)， 448.3 (M+23). 實例10 N-苄基-2-(4-(4_氣苯基）_2·酮基吡啶-i(2H)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧 醯胺之合成 121202 -130- 200815420 C^^sVnP^O~ci ο 〇 於烘箱乾燥過之燒瓶中，裝填！识宇基胺甲酿基纱甲基 嚜嗤-2-基基·u二氮说唆+基三氣甲燒石黃酸乙醋_ 克，〇·21耄莫耳）、4_氯苯基二羥基硼烷（0.036克，〇·23毫莫 耳）、肆苯膦）把⑼（0.012克，0·01毫莫耳）、磷酸鉀 克，〇·31毫莫耳）及溴化鉀（〇·〇27克，0.23毫莫耳）。然後，將 混合物以氮滌氣，接著添加無水二氧陸圜（7毫升）。將反應 ( 此&物加熱至回流，歷經16小時，然後添加醋酸乙醋（2〇毫 升），並將混合物以飽和氯化銨（1〇毫升）洗滌，以無水硫酸 鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮。將褐色殘留 物藉管柱層析純化，以醋酸乙酯/己烷（1Λ)溶離，接著自醚 再結晶，而得標題化合物，為無色固體（0 090克，99%”熔 點 265-267°C (醚）；4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 6 8_89 (t，J = 5.4 Hz，1H)，8.81 (d，J = 7·7 Hz，1H)，7.91-7.88 (m，2H)，7.64-7.58 (m，2H)， 7.35-7.23 (m，5H)，7.15 (d，J = 1.7 Hz，1H)，7.05 (dd，J = 7.7, 2.1 Hz，1H)， c) I 4.44 (d，J = 5.2 Hz，2H)，2.62 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 161.8，160.2，153.6，150.6，150.0，139.8，135.7，134.6，131.7, 129.6, 129.3, 128.7, 127.7, 127.2, 124.5, 116.3, 107.5, 43.1，17.5 ; MS (ES+) m/z 436.0 (M+l). 實例11 三氟甲烷磺酸l-(5_(苄基胺甲醯基）-4-甲基嘧唑-2-基）-2-酮基 -1，2-二氫吡啶-4-基酯之合成 121202 -131 - 200815420
F
於N-芊基-2-(4-羥基-2·酮基吡啶-i(2H)-基）-4-甲基噻唑-5-叛 酸胺（1.00克’ 2.92毫莫耳）在無水p比咬（2〇毫升）中之溶液内， 在-75°C下，添加三氟甲烷磺酸酐。將混合物於_50°C下攪拌
20分鐘，接著添加醋酸乙酯（3〇毫升），並接著以水（2 X 5毫 升）洗滌。分離有機層，及在真空中濃縮。使殘留物接受管 柱層析，以醋酸乙酯/己烷（3/2)溶離，而得標題化合物，為 黃色固體，58% 產率（0.81 克）：4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.95 (d，J = 8·1 Hz，1H)，7.40-7.26 (m，5H)，6·69 (d，J = 2·6 Hz，1H)，6·45 (dd，J = 8.1，2.6 Hz，1H)，6.08 (t，J = 5.6 Hz，1H)，4.60 (d，J = 5·6 Hz，2H)， 2.69 (s5 3H) ； MS (ES+) m/z 474.4 (M+l). 實例12 4_甲基·2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5·羧酸乙酯之合成 於2-溴基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯（0.50克，2.00毫莫耳）在無 水N，N-一甲基甲酿胺（10宅升）中之溶液内，添加4-苯基峨咬 •2-醇（0.31克，1.80毫莫耳）、碘化銅（I) (〇·〇53克，〇·28毫莫耳）、 8-羥基喹啉（0.041克，〇·28毫莫耳）及碳酸鉀（0.39克，2.80毫莫 耳）。使混合物脫氣，並將燒瓶充填氮。將反應混合物在1〇〇 °C下加熱6小時，然後以醋酸乙酯（25毫升）稀釋，以14%氫 氧化銨水溶液(2 X 7毫升）與鹽水（7毫升）洗滌。使有機層以 無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，而得帶黃色 121202 -132- 200815420 固體（〇·45 克，66%) : 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 8.83-8.75 (m， 1H)，7.88-7.81 (m，2H)，7.60-7.50 (m，3H)，7.14-7.03 (m，2H)，4.26 (q，J = 7·0 Hz，2H)，2.64 (s，3H)，1.28 (t，J = 7.0 Hz，3H) ; MS (ES+) m/z 341.6 (M+l). 實例12.1 2-(4-(苄氧基）-2·酮基吡啶·1(2Η)·基）-4_甲基噻唑-5_羧酸乙酯之 合成
按照如實例12中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4-(苄氧基）吡啶-2(1H)-酮替代4-苯基吡啶-2-醇，與2-溴基-4-曱 基嘍唑-5-羧酸乙酯反應，獲得標題化合物，為黃色固體， 80% 產率：1h NMR (300 MHz，CDC13) 5 8·65 (d，J = 7.9 Hz，1H)， 7.42-7.26 (m5 5H)3 6.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H)5 6.07 (s? 1H), 5.01 (s? 2H)5 4.28 (q，J = 7·1 Hz，1H)，2·65 (s，3H)，L32 (t，J = 7.1 Hz，3H) ; MS (ES+) m/z 371.1 (M+l). 實例12.2 2-(4-(苄氧基）-2-酮基毗啶_1(2H)-基）-4-曱基-1H-咪唑-5-羧酸乙 酯之合成
按照如實例12中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4-(芊氧基）吡啶_2(1H)-酮替代4-苯基吡啶-2-醇，在130°C下，與 121202 -133 - 200815420 2-溴基-4-甲基-1H-咪唑-5_羧酸乙酯替代2-溴基_4_甲基嘧唑-5-致酸乙酯反應64小時’獲得標題化合物，為無色固體，26% 產率：熔點 135-136°C ; WNMR (300 MHz，CDC13) 5 12.01 (s，1H)， 8.60-8.50 (m，1H)，7.44-7.36 (m，5H)，6·21 (dd，J = 8·0, 2·6 Hz，1H)，6.04 (d，J = 2·6 Hz，1H), 5.06 (s，2H)，4.44-4.29 (m，2H), 2.59-2.51 (m，3H)， 1.44-1.34 (m? 3H) ； MS (ES+) m/z 354.2 (M+l). 實例12.3 2-(4-(爷氧基)-2-酮基p比咬-1(2H)-基)-1，4·二甲基-1H-味嗅-5-叛酸 乙酯之合成
按照如實例12中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4·(苄氧基 >比啶-2(1Η)-_替代4-苯基吡啶-2-醇，在125°C下，與 2_溴基-1，4-二曱基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯替代2-溴基-4-甲基嘍 唾-5-羧酸乙酯反應64小時，獲得標題化合物，為無色固體， 24% 產率：1H NMR (300 MHz，CDC13) 3 7.44-7.36 (m，5H)，7.22 (d，J =7·7 Hz5 1H)，6·09 (dd，J = 7.7, 2.5 Hz，1H) 5.98 (d，J = 2·5 Hz，1H)，5·04 (s，2H)，4·35 (q，J = 7.1 Hz，2H)，3·69 (s，3H)，2.49 (s，3H)，1.38 (t，J = 7.1 Hz, 3H) , MS (ES+) m/z 368.2 (M+l). 實例12.4 2_(4-(苄氧基）_2-酮基吡啶_i(2H)_基）·1，5·二甲基-1H·咪唑-4-羧酸 乙酯之合成 未被式（I)涵蓋 121202 -134- 200815420
按照如實例12中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4-(苄氧基 >比唆-2(1H)-酮替代4-苯基吡啶-2-醇，在125°C下，與 2-溴基-1，5·二甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯替代2-溴基-4-甲基噻 唑-5_羧酸乙酯反應28小時，獲得標題化合物，為無色固體， 30°/。產率：1H NMR (300 MHz，CDC13) 7.43-7.38 (m，5Η)，7.31 (d，J =7·7 Hz，1H)，6_07 (dd，J = 7.7, 2.5 Hz，1H) 5·96 (d，J = 2·5 Hz，1H)，5·04 (s，2H)，4.37 (q，J = 6·9 Hz，2H)，3·42 (s，3H)，2·58 (s，3H)，L38 (t，J = 7.1
Hz3 3H) ； MS (ES+) m/z 368.3 (M+l). 實例13 4_甲基_2_(2-酮基-4-苯基吡啶-1(211)-基 >塞唑_5-羧酸之合成 OH ° 於4-甲基-2-(2-酮基4-苯基吡啶-i(2H)-基）嘧唑-5-羧酸乙酯 (0.25克，0.74毫莫耳）在四氫呋喃（4毫升）與水（4毫升）之混合 物中之溶液内，添加氫氧化鐘（〇14克，3.68毫莫耳）。將反 應混合物在50°C下加熱4小時，然後冷卻至環境溫度，並以 醋酸酸化至pH 6。藉過濾收集所獲得之固體，以水洗滌， 並在空氣中乾燥。獲得標題化合物，為帶黃色固體（〇·2〇克， 87%) ： MS (ES+) m/z 313.5 (M+l). 實例13.1 2-(4-(爷氧基)-2-酮基吡啶-l(2H)-基)-4-甲基噻唑·5_羧酸之合成 121202 -135- 200815420
按照如實例13中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-(爷氧基）_2_酮基吡啶-1(2H)-基）冬甲基嘧唑-5-羧酸乙酯替 代4-甲基-2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(2印-基 >塞唑羧酸乙酯，獲 得標題化合物，為帶黃色固體，72%產率：MS(ES+)m/z 343.2 (M+1). 實例13.2 2-(4-(環丙基甲氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基p塞唑_5_羧酸 之合成
〇 ^ 按照如實例13中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-(環丙基甲氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基噻唑-5-羧酸 乙酯替代4-甲基-2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(2H)-基）嘧唑-5-羧酸 () 乙s旨’獲得標題化合物，為帶黃色固體，73%產率：MS (ES+) m/z 307.4 (M+1). 實例13.3 2-(4-(2-環丙基乙氧基)_2·酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧 酸之合成
按照如實例13中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2_(4-(2_環丙基乙氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基甲基嘧唑-5-羧 121202 -136- 200815420 酸乙酯替代4-甲基-2-(2-酮基斗苯基吡啶_1(2H)-基）嘍唑_5-羧 酸乙酯，獲得標題化合物，為淡黃色固體，85%產率：MS (ES+) m/z ： 321.4 (M+l). 實例13.4
2-(4-曱氧基-2·酮基竹1;咬-1(2H)-基）-4-甲基τ»塞唾竣酸之合成 按照如實例13中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-甲氧基-2-酮基外b唆-1(2Η)-基）冰甲基遠^坐羧酸乙酯替 代4_甲基_2_(2_酮基冬苯基ρ比咬_1(211)-基 >塞。坐_5_叛酸乙酯，獲 得標題化合物，為帶黃色固體，80%產率：MS (ES+) m/z 267.3 (M+l). 實例13.5
2_(4·經基-2-酮基吡啶-i(2H)_基)冰曱基嘧唑·5-羧酸之合成 按照如實例13中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-經基-2-明基，比唆_1(2Η)-基）冰甲基嘧唑冰羧酸乙酯替代4-甲基-2-(2-酮基斗苯基吡啶_1(211>基 >塞唑·5_羧酸乙酯，獲得標 題化合物，為無色固體，92%產率：MS (ES+) _ 253·2 (Μ+1)· 實例13.6 4-甲基-2_(2_嗣基_4-((S_(三氟甲基）呋喃_2_基）甲氧基）吡啶 -1(2H)-基）p塞唑冬羧酸之合成 121202 -137- 200815420
按照如實例13中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4-甲基-2-(2-_基-4-((5-(三IL曱基）吱喃-2-基）曱氧基）p比唆 -1(2H)-基 >塞峻-5-魏酸乙醋替代4-曱基-2_(2_酮基-4_苯基ρ比唆 -1(2H)-基）p塞嗤-5-竣酸乙酯，獲得標題化合物，為無色固體， 75% 產率：熔點 261-263°C (水 / 丙酮）；4 NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 13·24 (br s，1H)，8.61 (d，J = 8·1 Hz，1H)，7.25-7.23 (m，1H)， 6.90 (d，J = 3.2 Hz，1H)，6.39 (dd，J = 8.1，2.7 Hz，1H)，6.32 (d，J = 2.7 Hz， 1H)? 5.25 (s? 2H)5 2.58 (s, 3H) ； 13 C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 166.8, 164.0, 161.6, 155.8, 154.4, 152.6, 141.3, 132.1，121·1，117·6, 114.5, 113.1， 104.1，97.6, 62·4, 17.4 ; MS (ES+) m/z 401.1 (M+l). 實例13/7 2-(4-(4-氟基苄氧基）-2_酮基吡啶_1(2H>基)-4_甲基嘧唑！羧酸 之合成
按照如實例13中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-(4-氟基苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H>基>4-曱基嘧唑_5-竣酸 乙酯替代4-甲基-2-(2-酮基-4-苯基吡啶-1(2H)·基）嘍唑-5-羧酸 乙酯，獲得標題化合物，為無色固體，79%產率：熔點>300 °C (水/ 丙酮）；NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 8.60 (d，J = 8.1 Hz， 1H)，7.52-7.47 (m，2H)，7.27-7.16 (m，2H)，6·90 (d，J = 3·2 Hz，1H)，6.37 121202 -138- 200815420 (dd，J = 8·1，2.7 Ηζ，1Η)，6·21 (d，J = 2.6 Hz，1H)，5.14 (s，2H)，2.57 (s， 3H); 13CNMR (75 MHz，DMSO_d6) (5 167·4, 164-1，161.7, 160.9, 155.9, 154.4, 132.0, 131.9, 130.9, 120.8, 116.0, 115.7, 104.1，97.5, 70.1，17.4 ; MS (ES+) m/z 361.3 (M+l). 實例13.8 5-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)_基）-3-甲基嘧吩-2-羧酸之合成
按照如實例13中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 5_(4_(爷氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-3-甲基嘧吩-2-羧酸乙酯替 代4-甲基-2-(2-酮基冰苯基吡啶-1(2H)-基）π塞唑-5·羧酸乙酯，獲 得標題化合物，為無色固體，92%產率：1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 12.82 (br s，1H)，8·20 (d，J = 8·0 Hz，1H)，7·50·7·32 (m，6H)， 6.30 (dd，J = 8.0, 2·6 Hz，1H)，6.14 (d，J = 2·6 Hz，1H)，5.17 (s，2H)，2.46 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 342.2 (M+l). 實例14
〇 〇 2-(4-羥基-2-酮基吡啶4(2^·基）冰甲基嘧唑_5•羧酸乙酯之合成
混合物經過矽藻土過濾 自醋酸乙酯再結晶，而; 之混合物，於氫大氣下攪拌2小時。使 過濾，並在真空中濃縮濾液。使殘留物 ，而得標題化合物，為無色固體（4.〇〇克， :.克，18.0毫莫耳）與2〇重量％鈀/活性碳卩克）在無水 氯咬喃（300毫升）中之混合物，於 121202 -139- 200815420 80%):熔點 270-273°C (醋酸乙酯）；1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 11.57 (s，1H)，8.58 (d，J = 8·0 Hz，1H)，6.27 (dd，J = 8.0, 2·5 Hz，1H)， 5.81 (d，J = 2.5 Hz，1H)，4.24 (q，J = 7·1 Hz，2H)，2.58 (s，3H)，1.26 (t，J = 7.1 Hz, 3H) ； !3C NMR (75 MHz5 DMSO-d6) ^ 168.0, 162.5, 161.7, 156.5, 155.3, 132.4, 119.0, 104.7, 97.9, 61.2, 17.6, 14.6 ; MS (ES+) m/z 281.0 (M+l). 實例15 2-(4_(環丙基甲氧基酮基吡啶-i(2H)-基）-4_曱基嘧唑-5-羧酸 乙酯之合成
於2-(4-羥基-2-酮基吡啶·1(2Η)_基）-4-甲基嘧唑羧酸乙酯 (1·〇〇克，3.56毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之經攪 拌溶液内’在0°C下，添加氫化納（0.14克，5.70毫莫耳）。將 反應混合物於0°C下攪拌30分鐘，然後添加（漠基甲基）環丙 烷（〇·58克，4.28毫莫耳）。將反應混合物在環境溫度下攪拌 16小時。於高真空下移除溶劑，並將殘留物以二氯甲烷（3〇 宅升）稀釋’以鹽水（25毫升）洗務，以硫酸納脫水乾燥，及 過;慮。使濾液在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析純化， 以醋酸乙酯/己烷（1/1)溶離，而得標題化合物，為無色固體 (U5 克，97%):熔點 l8(M83<t (己烷/醋酸乙酯）；1hnmr(3〇〇 MHz，CDC13) 8.68-8.65 (m，1H)，6.19-6.16 (m，1H)，5.93 (d，J = 2.6 Hz， 1H)? 4.31 (q? J = 7.1 Hz? 2H), 3.81 (d, J = 7.1 Hz3 2H)? 2.68 (s5 3H), 1.35 (t，J - 7.1 Hz，3H)，1.31-1.19 (m，1H)，0·70-0·64 (m，2H)，0.38-0.33 (m， 121202 -140· 200815420 2H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 167.6, 162.9, 162.2, 156.6, 155.6, 131.3, 119.6, 104.5, 96.7, 60.9, 17.3, 14.3, 9.8, 9·5, 3.3 ; MS (ES+) m/z 335.1 (M+l). 實例15.1 2-(4-甲氧基-2-酮基吡啶_1(2H)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧酸乙酯之 合成
按照如實例15中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 碘化甲烷替代（演基曱基）環丙烷，與2-(4-羥基-2-酮基吡啶 ](2H)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧酸乙酯反應，獲得標題化合物，為 帶黃色固體，54%產率：熔點163-165°C (己烷/醋酸乙酯）；旧 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.67 (d，J = 8.1 Hz，1H)，6.16 (dd，J = 8.1，2.7 Hz，1H)，6·00 (d，J = 2.7 Hz，1H)，4.32 (q5 J = 7.1 Hz，2H)，3·83 (s，3H)， 2.68 (s，3H)，1·36 (t，J = 7·1 Hz，3H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 168.3, 162.9, 162.2, 156.6, 155.7, 131.3, 119.7，103.8, 96.3, 60.9, 56.0, 17.3, 14.3 ； MS (ES+) m/z 295.2 (M+l). 實例15.2 2_(4-(2_環丙基乙氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-曱基嘍唑_5-羧 酸乙S旨之合成
按照如實例15中所述之程序’僅按需要施行改變’使用 4-甲基苯石黃酸2_環丙基乙酯替代（漠基甲基）環丙烧，與2_(4· 121202 -141- 200815420 羥基-2-酮基吡啶-1(2H)_基）-4-甲基嘧唑-5-羧酸乙酯反應，獲得 標題化合物，為無色固體，35%產率：熔點188-190°C (己烷/ 醋酸乙酯）；1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.67 (dd，J = 8.1，1.1 Hz， 1H)，6.17-6.13 (m，1H)，6.00-5.99 (m，1H)，4.35-4.27 (m，2H)，4.04 (t，J = 6.6 Hz，2H)，2.68 (s，3H)，1.68 (q，J = 6·6 Hz，2H)，1.35 (dt，J = 7.1，1.3 Hz，3H)，0.90-0.68 (m，1H)，0·52·0·44 (m，2H)，0.14-0.09 (m，2H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) (5 167.8, 162.9, 162.2, 156.6, 155.6, 131.3, 119.7, 104.1，96.7, 69.1，60.9, 33.6, 17.3, 14.3, 7.5, 4.2 ; MS (ES+) m/z 349.2
(M+l). 實例16 2-(4-(爷氧基）-2-酮基峨咬-1(2H)-基)-4-曱基-1H-味唆-5-叛酸之 合成
將2-(4-(窄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）冰甲基-1H-味嗅-5-緩 酸乙醋（0.10克’ 0.28宅莫耳）在1N氫氧化鈉水溶液（2毫升） 中之懸浮液，於45°C下攪拌16小時，接著在65〇c下5小時。 使反應混合物冷卻至〇°C ’然後以1〇%鹽酸水溶液酸化至 pH〜2。將沉澱物過濾，以水洗滌，接著伴隨著丙酮至分離 燒瓶中。使丙酮;慮液在真空中濃縮，並盘甲醇丘：麄 # 润㈣。將殘留物與固體合併’而得標題化合物_克乾 65%) ： MS (ES-) m/z 324.2 (M-l). 實例16.1 羧酸 2-(4_(宇氧基)_2_嗣基峨咬·1(211)_基）#_二甲基喃唑·& 121202 -142- 200815420 之合成
按照如實例16中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-(罕氧基）-2-酮基吡啶_1(2H)-基）_M_二甲基咪唑羧酸 乙6旨替代2-(4•(罕氧基）_2_酮基吡啶_1(2H)_基）冰甲基-1H_咪唑 叛酸乙S旨’獲得標題化合物，為無色固體，97%產率·· 1Η NMR (300 MHz，DMSO_d6) (5 13.03 (br s，1Η)，7.54 (dd，J = 7.8, 1·4 Ηζ， 1H)，7.51-7.37 (m，5H)，6.18 (d，J = 7·8 Hz，1H)，6·03 (s，1H)，5·16 (s，2H)， 3.50 (s，3H)，2.38 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 340.2 (M+l)· 實例16.2 节氧基）-2_嗣基峨咬_1(2H)_基W，5·二甲基_2,3_二氫_1Ημ咪 唑-4-羧酸之合成
按照如實例16中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(4-(爷氧基>2-酮基吡啶-1(2Η)_基Κ5·二甲基-1Ημ咪唑斗羧酸 乙酯替代2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2Η)-基）-4-甲基-1Η-咪唑 -5-叛酸乙g旨’獲得標題化合物，為無色固體，產率：1h NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br s, 1H), 7.56-7.34 (m? 6H)5 6.18 (d，J = 7·3 Hz，1H)，6·04 (s，1H)，5.16 (s，2H)，3·30 (s，3H)，3·17 (s，J = 4.7
Hz, 3H) ； MS (ES+) m/z 340.2 (M+l). 實例17 121202 -143- 200815420 4-甲基：(2-酮基_4_((5_(三氟甲基）呋喃-2-基）甲氧基）吡啶 _1(2H)_基）,塞唑_5_羧酸乙酯之合成
於2-(4-羥基丨酮基吡啶_1(2H)_基）冰甲基嘧唑-5-羧酸乙酯 (1.00克，3.56毫莫耳）在Ν，Ν·二甲基甲醯胺（2〇毫升）中之經擾 拌溶液内，在〇°C下，添加氫化鈉（〇·15克，6.42毫莫耳）。將 ( 混合物於0°C下攪拌30分鐘，接著添加2_(溴基甲基）-5-(三氟 曱基)咬喃（1.06克’ 4.63毫莫耳）。將反應混合物在環境溫度 下攪拌16小時。於真空中移除溶劑，並將殘留物以二氯曱 烧（250耄升）稀釋’以鹽水（1〇〇毫升）洗務，以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於醋酸乙酯與己烷 中再結晶，而得標題化合物，為無色固體，68%產率（1.04 克）：熔點 196-198°C (醋酸乙酯 / 己烷）；1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.72-8.70 (m，1H)，6.80-6.79 (m，1H)，6·37 (d，J = 3·2 Hz，1H)， i) 6.21-6.17 (m，1H)，6.09 (d，J = 2.5 Hz，1H)，5.02 (s，2H)，4.32 (q，J = 7·1 Hz，2H)，2.68 (s，3H)，1.36 (t，J = 7·1 Hz，3H) ; 13C NMR (75 MHz， CDC13) 5 166.5, 162.8, 161.8, 156.3, 155.7, 150.6, 143.1，131.8, 120.4, 119.9, 112·4, 111.7, 103.6, 97.2, 62.1，61.0, 17.3, 14.3; MS (ES+) m/z 429.2 (M+l). 實例17.1 2-(4-(4-氟基苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）_4-甲基嘍唑-5-羧酸 乙酯之合成 121202 -144- 200815420
按照如實例17中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 乙基1-(溴基甲基）-4-氟基苯替代2_(溴基甲基）_5_(三氟甲基）呋 喃，與2-(4•羥基-2-酮基吡啶_1(2H)-基）冬甲基噻唑_5_羧酸乙酯 反應’獲得標題化合物，為無色固體，7〇%產率：熔點214_217 C (醋酸乙酯 / 己烷）；1 η NMR (300 MHz，CDC13) 5 8·70 (d，J = 8.1 f Hz, 1H)5 7.42-7.34 (m5 2H), 7.12-7.04 (m? 2H), 6.20 (dd5 J = 8.1, 2.7 Hz, 1H)，6.07 (d，J = 2·7 Hz，1H)，5·01 (s，2H)，4.32 (q，J = 7.1 Hz，2H)，2.68 (s5 3H), 1.36 (t? J = 7.1 Hz3 3H) ； 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.1? 164.5，162.8，161.2，156.5，155.6，131.5, 130.4，129.8，119·8，115.9，103.9, 97.4，70.1，61.9，17.3，14.3 ; MS (ES+) m/z 389·2 (M+l). 實例18 N-苄基-4-甲基_2_(2-酮基-4-苯氧基吡啶_i(2H)-基 >塞唑-5-羧醯 胺之合成
於N-苄基-2-(4·經基-2-酮基p比ϋ定_ι(2Η)_基）-4-甲基違嗤-5-竣 醯胺（0·20克’ 0.58宅莫耳）與三氟甲烧續酸2_(三甲基石夕炫基） 本i曰（0.19克’ 0·64宅莫耳）在無水乙赌（1〇愛升）中之溶液内， 添加氟化鉋（0.22克，1.46毫莫耳）。將反應混合物於6(rc下 加熱16小時，接著添加醋酸乙酯（3〇毫升）。將混合物以飽 和氣化銨（10毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過滤， 121202 •145- 200815420 並使濾液在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析純化，以醋 酸乙S旨/己烧（1/1)溶離，且藉由於醚中再結晶而進一步純 化’而得標題化合物，為無色固體，140/0產率（0 032克）：溶 點 67-70 C (鱗）；1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.76 (d，J = 8.1 Hz， 1H)，7.45-7.25 (m，8H)，7.11-7.08 (m，2H)，6.35 (dd，J = 8.1，2.7 Hz，1H)， 6.05 (t，J = 5·6 Hz，1H)，5.81 (d，J = 2·6 Hz，1H)，4.58 (d，J = 5·6 Hz，2H)， 2.69 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 167.8, 162.1，161.8, 153.3, 152.8, 152.1，137.7, 132.2, 130.3, 128.8, 127.9, 127.7, 126.4, 122.5, 121.1， 103.4, 100·2, 44.1，17.3 ; MS (ES+) m/z 418.2 (M+l)· 實例19 N-苄基-4-甲基：(2-酮基_4_苯乙基吡啶-1(2H)-基）p塞唑_5-叛醯 胺之合成
於烘箱乾燥密封管中，在氮大氣下，添加三氟甲烷確酸 1 (5 (卞基胺甲酿基）_4_甲基口塞0坐_2·基同基-1，2-二氣π比咬_4· 基醋（0·20克，〇·42毫莫耳）、苯乙基二羥基硼烷（〇〇69克，〇.46 毫莫耳）、1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵；]二氣鈀(11) (〇 〇68 克’ 0·084毫莫耳）及碳酸鉀（0.18克，1.26毫莫耳），接著添加 四氫吱喃（10毫升）與水（1毫升）。將反應混合物於回流下加 熱22小時’並冷卻至環境溫度。添加醋酸乙酯（20毫升）， 並將混合物以飽和氯化銨（10毫升）洗滌，以無水硫酸納脫 水乾燥’及過濾。使濾液在真空中濃縮。將褐色殘留物藉 管柱層析純化，以醋酸乙酯/己烷（1/1)溶離，而得標題化合 121202 -146 - 200815420 物，為無色固體，33%產率（0.060克）：熔點149-150°C (醋酸乙 酯 / 己烷）；1 H NMR (300 MHz，CDC13)占 8.66 (d，J = 7.5 Hz，1H)， 7.34-7.25 (m，7H)，7.21-7.14 (m，3H)，6·49 (s，1H)，6.25 (dd，J = 7.5, 1·8 Hz，1H)，6.11 (t，J = 5.6 Hz，1H)，4.59 (d，J = 5.6 Hz，2H)，2.95-2.89 (m， 2H)? 2.84-2.76 (m5 2H), 2.69 (s? 3H) ； 13 C NMR (75 MHz, CDC13) δ 162.1，160.5, 155.2, 153.3, 152.3, 140.0, 137.7, 130.2, 128.8, 128.6, 128.3, 127.9, 127.7, 126.4, 122.8, 118.6, 109.7, 44.1，37.0, 35.0, 17·3 ; MS (ES+) m/z 430.3 (M+l). 實例19.1 N-苄基-2-(4_環丙基·2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧醯 胺之合成
按照如實例19中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 環丙基二羥基硼烷替代苯乙基二羥基硼烷，與三氟甲烷磺 酸1-(5-(苄基胺甲醯基）-4-甲基嘧唑-2-基）-2-酮基-1，2_二氫吡啶 -4-基酯反應，獲得標題化合物，為無色固體，54%產率：熔 點 149_151°C (醋酸乙酯 / 己烷）；1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.63 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.39-7.25 (m，5H)，6.39 (d，J = 1.5 Hz，1H)，6.10-6.05 (m，2H)，4.58 (d，J = 5·6 Hz，2H)，2.69 (s，3H)，1.81-1.72 (m5 1H)， 1.14-1.07 (m5 2H)5 0.86-0.81 (m5 2H) ； 13C NMR (75 MHz5 CDC13) δ 162.2, 160.3, 158.8, 153.4, 152.3, 137.7, 130.3, 128.8, 127.9, 127.6, 127.7, 114.7, 106.6, 44.1，17.3, 15.4, 10.4 ; MS (ES+) m/z 366.1 (M+l). 實例20 121202 147- 200815420 队卞基-4·甲基-2_(4-甲基-2-嗣基吡啶_1(211)-基 >塞唑各羧醯胺 之合成
於烘箱乾燥密封管中 在氮大氣下，添加三氟甲烷磺酸 ^(5-(卞基胺甲醯基）冰甲基嘧唑_2·基）-2-酮基-l，2-二氳吡啶-4 基酯（0.27克，0.56毫莫耳）、三甲基環硼氧烷（〇〇7克，〇·62毫
ί； 莫耳）、肆（二苯膦）把⑼（0.13克，〇·ιι毫莫耳）及碳酸鉀（〇·23 克，1.69毫莫耳），接著添加二甲氧基乙烷（1〇毫升）與水Q 宅升）。將反應混合物於回流下加熱小時，冷卻至環境溫 度’並添加醋酸乙酯（30毫升）。將混合物以飽和氯化銨（1〇 毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液在真 空中濃縮。將褐色殘留物藉管柱層析純化，以醋酸乙酯/ 己烷（4/1)溶離，而得標題化合物，為無色固體，54〇/〇產率（〇13 克）：熔點 145_147°C (醋酸乙酯 / 己烷）；1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.65 (d，J = 7·5 Hz，1H)，7.37-7.25 (m，5H)，6.50 (s，1H)5 6.27 (dd，J = 7.5, 1.7 Hz，1H)，6.12 (t，J == 5.6 Hz，1H)，4_58 (d，J = 5·6 Hz，2H)，2·69 (s， 3H)，2.24 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 162.2, 160.4, 153.4, 152.2, 152.1，137.7, 130.0, 128.8, 127.9, 127.7, 122.8, 119.1，110.6, 44.1， 21.5, 17.3 ； MS (ES+) m/z 340.1 (M+l). 實例21 N-苄基-4-甲基-2-(2_酮基-4-((5-苯基_1，3,4·噚二唑-2-基）甲氧基） 吡啶-1(2H)-基）嘧唑-5-羧醯胺之合成 -148- 121202 200815420
於N-卞基-2-(4-^基-2-嗣基p比唆_1(2H)_基）-4-曱基P塞。坐_5-叛 醯胺（0.20克，0.58毫莫耳）在無水N，N-二甲基甲醯胺（8毫升） 中之溶液内，添加碳酸铯（0.32克，0.99毫莫耳）與催化量之 碘化正-四丁基銨，接著添加2-(氯基曱基）-5-苯基_1，3，扣号二嗅 (0.15克，0.76毫莫耳）。將反應混合物於80°C下加熱20小時， 及在真空中濃縮，接著添加二氯甲烷（100毫升）。將混合物 以水（70毫升）洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及 過濾。在真空中濃縮溶劑。使殘留物在酷酸乙酯與己烧中 再結晶。藉過濾收集固體，並以甲醇與己烷洗滌，而得標 題化合物，為無色固體，38%產率（0.11克）：1 η NMR (300 MHz， DMSO-d6) (5 8·84 (t，J = 5·9 Hz，1H)，8·69 (d，J = 8.0 Hz，1H)，8.04-8.01 (m，2H)，7.69-7.57 (m，3H)，7.37-7.29 (m，4H)，7.27-7.21 (m，1H)， 6.50-6.43 (m，2H)，5.64 (s，2H)，4.42 (d，J = 5.9 Hz，2H)，2·58 (s，3H); MS (ES+) m/z 500.2 (M+l), 522.2 (M+23). 實例21.1 N-苄基-2-(4_((5-(4-氣苯基)-l，3,4-，号二唑_2_基）甲氧基)_2-嗣基吡 啶-1(2H)-基）-4-甲基嘧唑_5-羧醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(氣基甲基）-5-(4-氣苯基）-1，3,4^号二ϋ坐替代2_(氯基甲基)-5-苯 121202 -149- 200815420 基-1，3,4-巧二唾’與N-+基-2-(4-經基-2-酮基p比咬-i(2H)-基）-4- 曱基嘧唑-5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體， 32% 產率：4 NMR (300 MHz，DMSOd6) 6 8.80 (t，J = 5.8 Hz，1H)， 8.65 (d，J = 7.8 Hz，1H)，8.0 (d，J = 8·6 Hz，2H)，7.66 (d5 J = 8.5 Hz，2H)， 7.32-7.19 (m，5H)，6.46-6.39 (m，2H)，5.60 (s，2H)，4.38 (d，J = 5.8 Hz， 2H)，2.54 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 534.1 (M+l). 實例21.2
N-苄基-2-(4-((8-氣基_6_(三氟曱基）茶：基）甲氧基)_2-酮基吡啶 -1(2H)-基）-4·甲基嘧唑_5_羧醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 6-〇臭基甲基）-4-氣基-2-(三氟甲基 >奎琳替代2_(氣基甲基)-5-苯 基-1，3,4-噚二唑，與N·苄基_2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-曱基嘍唑-5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體， 27% 產率：4 NMR (300 MHz，DMSOd6) 6 8·79 (t，J = 5·9 Hz，1H)， 8.65 (d，J = 8.1 Hz, 1H)，8.42-8.40 (m，1H)，8.34-8.27 (m，2H)，8.07-8.04 (m，1H)，7.34-7.26 (m，4H)，7.23-7.17 (m，1H)，6.49 (dd，J = 8.1，2·6 Hz， 1H)，6.32 (d，J = 2.6 Hz，1H)，5.52 (s，2H)，4.38 (d，J = 5.9 Hz，2H)，2.54 (s5 3H) ； MS (ES+) m/z 585.1 (M+l). 實例21.3 N-芊基-4-甲基-2-(2_酮基-4-((6-(三氟甲基）峨啶-3-基）甲氧基）峨 咬-1(2H)-基）p塞嗤-5-缓醜胺之合成 121202 -150- 200815420
按照如實例21中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 5-(氯基甲基）-2-(三氟甲基）吡啶替代2-(氯基甲基>5_苯基 嘮二唑，與N-芊基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(211>基>4-甲基噻唑 -5-竣醯胺反應’獲得標題化合物，為無色固體，49%產率： H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1Η)5 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H)? Γ
8·64 (d，J - 8.1 Hz，1H)，8.17-8.14 (m，1H)，7.95 (d，J = 8.1 Hz，1H)， 7.38-7.17 (m，5H)，6.43 (dd，J = 8·1，2·7 Hz，1H)，6.28 (d，J = 2_7 Hz，1H)， 5.35 (s，2H)，4·38 (d，J = 5.9 Hz，2H)，2.54 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 501.2 (M+l). 實例21.4 N-苄基-4-甲基-2-(2-酮基-4十塞嗤-4-基甲氧基）p比咬-i(2H)_基)遠 唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4-(氯基甲基 >塞唑替代2-(氯基甲基）-5-苯基-1，3,4^号二唑，與N-苄基-2-(4-經基_2_酮基p比咬-1(2H)-基）-4-甲基隹峻-5-叛醯胺反 應’獲得標題化合物，為無色固體，29%產率：1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 6 9.12 (d，J = 1.9 Ηζ，1Η)，8.79 (t，J = 5.9 Ηζ，1Η)，8.61 (d，J = 8·0 Hz，1H)，7.89 (d，J = 1.9 Hz，1H)，7_33-7·27 (m，4H)，7·25-7·17 (m，1H)，6.38-6.32 (m，2H)，5·27 (s，2H)，4.38 (d，J = 5.9 Hz，2H)，2.54 (s， 3H) ； MS (ES+) m/z 439.1 (M+l). 121202 -151 - 200815420 實例21.5 Ν·苄基_4_甲基-2_(2_酮基·4_((四氫_2h_哌喃_2_基）甲氧基）,比啶 -1(2H)-基)ρ塞唑_5_羧醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(溴基甲基）四氫_2H-哌喃替代2-(氯基甲基)·5-苯基-1，3,4-巧二 峻，與N-苄基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）冰甲基嘧唑-5_羧 醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，66%產率：1H NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ 8.77 (t5 J = 5.9 Hz, 1H)? 8.58 (d? J = 8.1 Hz? 1H)5 7.36-7.26 (m，4H)，7.23-7.18 (m，1H), 6.34 (dd，J = 8.1，2.7 Hz，1H)，6.11 (d，J = 2·6 Hz，1H)，4.38 (d，J = 5·9 Hz，2H)，4.03-3.94 (m，2H)，3.86-3.82 (m，1H)，3.62-3.55 (m，1H)，3.38-3.31 (m，1H)，2.53 (s，3H)，1·76_1·69 (m， 1H)，L59-1.20 (m，5H) ; MS (ES+) m/z 440.2 (M+l). 實例21.6 N-苄基-4_甲基-2-(4-((5-甲基異噚唑-3_基）甲氧基）-2_酮基吡啶 -1(2H)-基）p塞嗤_5_叛酿胺之合成
按照如實例21中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 3-(漠基甲基）-5-甲基異咩唑替代2-(氣基甲基）-5-苯基-1，3,4-呤 二峻’與N-苄基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-l(2H)-基）冰甲基嘧唑-5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，47%產率：ιΗ NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ 8.79 (t5 J = 5.9 Hz, 1H)? 8.62 (d, J = 8.1 121202 -152- 200815420
Hz，1H)，7.35-7.18 (m，5H)，6.38-6.35 (m，2H)，6.26 (d，J = 2.6 Hz，1H)， 5.22 (s，2H)，4.38 (d，J = 5·9 Hz，2H)，2.54 (s，3H)，2.38 (s5 3H); MS (ES+) m/z 437.2 (M+l). 實例21.7 N-爷基-2_(4_((5-氣基〃塞吩_2_基）甲氧基)_2_酮基p比咬-1(2H)-基)-4-甲基嘧唑_5-羧醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-氯基-5-(氣基甲基 >塞吩替代2_(氣基甲基）-5_苯基义从巧二 唑，與N-苄基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-l(2H)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧 醯胺反應’獲得標題化合物，為無色固體，以4〇%產率：1 η NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ 8.78 (t5 J = 5.9 Hz, 1H)5 8.60 (d, J = 8.1
Hz，1H)，7.30-7.18 (m，5H)，7.15 (d，J = 3·8 Hz，1H)，7.05 (d，J = 3.8 Hz， 1H)，6.34 (dd，J = 8.1，2.7 Hz, 1H)，6.28 (d，J = 2.7 Hz，1H)，5.30 (s，2H)， 4·38 (d，J = 5·9 Hz，2H)，2.54 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 471.9 (M+l)，473.8 (M+3). 實例21.8 2-(4-(苯并[d]漆嗤-2-基曱氧基)-2·酮基吡啶基)_N_苄基_4_ 甲基嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-(>臭基甲基）苯并[d]喧唾替代2_(氣基甲基）-5_苯基啰二 121202 -153- 200815420 唾’與N-卞基-2_(4-羥基-2-酮基吡啶-i(2H)-基）·4-甲基嘧唑-5-羧 醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，14%產率：lHNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (t5 J = 5.9 Hz5 1H)? 8.66 (d3 J = 8·1 Hz，1H)， 8.13-8.11 (m，1H)，8.03-8.00 (m，1H)，7.55-7.42 (m，2H)，7.34-7.18 (m， 5H)，6.48 (dd，J = 8.1，2.7 Hz，1H)，6.34 (d，J = 2·7 Hz，1H)，5.68 (s，2H)， 4.38 (d，J = 5·9 Hz，2H)，2.54 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 489.1 (M+l)· 實例21.9 N-爷基-2-(4-((2-異丙基嘧唑-4_基）甲氧基酮基吡啶_1(2H)_ 基）_4_甲基遽嗤_5_缓醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4-(氯基甲基）-2-異丙基噻唑替代2-(氯基甲基）-5-苯基-1，3,4-哼 二唑，與N-苄基_2-(4-羥基-2-酮基吡啶_1(2H)-基）-4-曱基嘧唑-5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，36%產率：1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.67 (d? J = 8.1 Hz, 1H)? 7.34-7.23 (m? 5H), 7.21 (s，1H)，6.28-6.20 (m，1H)，6.10-6.04 (m，2H)，5.12 (s，2H)，4.59 (d，J =5·6 Hz，2H)，3.38-3.27 (m，1H)，2.68 (s，3H)，1.45-1.35 (m，6H) ; MS (ES+) m/z 481.2 (M+l). 實例21.10 N-辛基·2_(4-((6-氣基〃比咬-3_基）甲氧基)-2•酮基〃比咬_1(2H)_基)_4_ 甲基嘧唑_5_羧醯胺之合成
121202 -154- 200815420 按照如實例21中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2-氣基-5-(氣基曱基）吡啶替代2_(氣基甲基）_5_苯基号二 唑’與N-卞基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶_ι(2Η)_基）-4-甲基噻唑-5-羧 醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，73%產率：1H (300 MHz5 DMSO-d6) δ 8.79 (t5 J = 5.9 Hz, 1H)? 8.62 (d5 J = 8.1 Hz? 1H)5 8.51 (d，I = 2.4 Hz，1H)，7.95 (dd，I = 8.3, 2·5 Hz，1H)，7.57-7.54 (m，1H)， 7.35-7.16 (m，5H)，6.39 (dd，J = 8.1，2·7 Hz，1H)，6.26 (d，J = 2·7 Hz，1H)， 5.22 (s，2H)，4.38 (d，J = 5·9 Hz，2H)，2.54 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 467.0 (M+l). 實例2L11 N-苄基-4-曱基·2-(4-((2_曱基嘧唑一基）甲氧基）-2-酮基吡啶 _1(2H)_基)魂嗤，5-叛醯胺之合成
按照如實例21中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4-(氯基甲基）-2-甲基噻唑替代2-(氣基甲基）-5-苯基-1，3,4-崎二 唑，與N-芊基_2-(4-羥基-2-酮基吡啶·1(2Η)-基）冬甲基嘧唑-5-羧 醯胺反應’獲得標題化合物，為無色固體，20%產率：1 η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m? 5H), 7.20 (s5 1H)，6.24 (dd，J = 8·1，2·7 Hz，1H)，6·13-6·07 (m，2H)，5.10 (s，2H)，4.59 (d，J = 5·6 Hz，2H)，2.73 (s，3H)，2.67 (s5 3H); MS (ES+) m/z 453.1 (M+l). 實例2L12 2_(4·((1，2,4-崎二唑-3-基）甲氧基）-2-酮基吡啶_l(2H)_基）-Ν·芊基 -4_甲基嘧唑-5-羧醯胺之合成 121202 -155- 200815420
按照如實例21中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 3-(氯基甲基）-1，2,4-嘮二唑替代2-(氯基甲基）-5-苯基-1，3,4-嘮二 唑，與N-芊基_2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）冰甲基嘧唑-5_羧 醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，20%產率：iHNMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.81 (t，J = 5·9 Hz，1H)，8.66 (d，J = 8·1 Hz，1H)， 7.36-7.17 (m，6H)，6.42 (dd，J = 8.1，2·8 Hz，1H)，6.33 (d，J = 2·8 Hz，1H)， 5.26 (s，2H)，4.38 (d，J = 5.9 Hz，2H)，2.55 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 424.1 (M+l). 實例21.13 N-苄基-2-(4-((3,5·二曱基異噚唑-4-基）甲氧基）_2-酮基吡啶 -1(211)_基）-4-甲基p塞嗤_5_叛酿胺之合成
按照如實例21中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 4-(氣基甲基)-3,5-二甲基異呤唑替代氯基甲基)_5_苯基^ 嘮二唑，與N-芊基_2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)·基）-4-曱基噻唑 -5-羧醯胺反應，獲得標題化合物，為無色固體，1〇%產率： XH NMR (300 MHz5 CDC13) δ 8.69 (d, J = 8.1 Hz5 1H)? 7.41-7.26 (m, 5H)，6.16-6.06 (m，3H)，4.76 (s，2H)，4.59 (d，J = 5·5 Hz，2H)，2.68 (s，3H)， 2·41 (s，3H)，2.27 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 451.1 (M+l)· 實例22 121202 -156- 200815420 N-(本并[b】p塞吩_2_基甲基）-2-(4-(爷氧基）-2_酮基p比唆 基）-4•甲基嚏唑_5_羧醯胺之合成
於2-(4-(苄氧基酮基吡啶-l(2H)-基）冰甲基嘧唑-5-羧酸 (0.20克’ 0.58毫莫耳）在無水n，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之 溶液内，添加N，N-二異丙基乙胺（〇·27克，2·10毫莫耳）與N-(3-『 二甲胺基丙基）-N’-乙基碳化二亞胺（〇·ΐ8克，〇·93毫莫耳）。將 混合物攪拌30分鐘，接著添加丨_羥基苯并三唑（〇11克，〇.81 宅莫耳）與本并[b]p塞吩-2-基甲胺（〇·14毫升，0.87毫莫耳）。將 反應混合物在環境溫度下攪拌24小時。於真空中移除溶劑， 並使殘留物溶於二氣甲烷（50毫升）中，以飽和碳酸氫鈉水 溶液(2 X 5毫升）與鹽水（10毫升）洗滌。使有機層以無水硫酸 納脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使殘留物自醋酸乙 S旨與己烧再結晶，藉過濾收集固體，並以甲醇與己烷洗滌。 Q 獲得標題化合物，為無色固體，78%產率（0.22克）：1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.98 (t，J = 5.8 Ηζ，1Η)，8.61 (d，J = 8·1 Ηζ，1Η)， 7.82-7.85 (m，1Η)，7·76-7·73 (m，1Η)，7.51-7.23 (m，8Η)，6.34 (dd，J = 8.1， 2.7 Hz, 1H)5 6.23 (d5 J = 2.7 Hz, 1H)5 5.16 (s? 2H), 4.65-4.63 (m? 2H), 2.56 (s? 3H) ； MS (ES+) m/z 488.1 (M+l). 實例22.1 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶_i(2H)-基）_4_甲基-N-((3_甲基嘧吩-2-基）甲基）嘧唑-5-羧醯胺之合成 121202 -157- 200815420
N, s
ο 〇 按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (3-曱基嘧吩-2-基）甲胺替代苯并[b]嘧吩冬基甲胺，與2-(4_(爷 氧基>2’基咐唆-1(2H>基>4-甲基嘧唑-5-羧酸反應，獲得標 題化合物’為無色固體，52%產率：1 η NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 8.81 (t? J = 5.8 Hz, 1H)? 8.60 (d5 J = 8.1 Hz5 1H)5 7.45-7.30
ϋ (m，5H)，7.24 (d，J = 5·1 Hz, 1H)，6.79 (d，J = 5·1 Hz，1H)，6.38 (dd，J = 8.1，2.7 Hz，1H)，6·22 (d，J = 2·7 Hz，1H)，5.15 (s，2H)，4.45-4.43 (m，2H)， 2.53 (s，3H)，2.17 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 452.1 (M+l)· 實例22.2 2_(4_(爷氧基）_2_ 酮基吡啶-1(2H)-基）_Ν·(2,3_ 二氫-1H-茚 _2_基）·4-甲基嘧唑·5-羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 2,3-二氫-1Η_茚-2-胺替代苯并[b]嘧吩-2-基曱胺，與2-(4_(字氧 基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘍唑-5-羧酸反應，獲得標題 化合物，為無色固體，27%產率：iHNMRpOOMHADMSOO δ 8.61 (d, J = 8.1 Hz5 1H)5 8.51 (d? J = 7.0 Hz5 1H)5 7.50-7.31 (m, 5H), 7.20-7.09 (m，4H)，6.38 (dd，J = 8.1，2.7 Hz，1H)，6.22 (d，J = 2·7 Hz，1H)， 5.15 (s，2H)，4.66-4.58 (m，1H)，3.24-3.11 (m，2H)，2.95-2.84 (m，2H)，2.52 (s5 3H) ； MS (ES+) m/z 458.2 (M+l). 121202 -158- 200815420 實例22.3 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2Η)^ )_4·甲基善((5-甲基吡畊-2- 基）甲基）嘧唑-5·羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (5-甲基吡啡-2_基）甲胺替代苯并[b]嘍吩丨基甲胺，與2κ芊 氧基>2-酮基吡啶-1(2H>基>4-甲基嘧唑-5-羧酸反應，獲得標 題化合物，為無色固體，42%產率：1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 8.83 (t，J = 5·7 Hz，1H)，8·61 (d5 J = 8.1 Hz，1H)，8.44 (s， 2H)，7.48-7.31 (m，5H)，6.39 (dd，J = 8.1，2·7 Hz，1H)，6.23 (d，J = 2·7 Hz， 1H)，5.16 (s，2H)，4.48 (d，J = 5·7 Hz5 2H)，2.54 (m，3H)，2.43 (s，3H); MS (ES+) m/z 448.2 (M+l). 實例22.4 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-i(2H)_基）_4-甲基_N十号唑_2-基甲基） 嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 嘮唑-2-基甲胺替代苯并[b]嘧吩-2-基甲胺，與2-(4-(苄氧基）·2-酮基吡啶-1(2Η)-基）-4-甲基噻唑羧酸反應，獲得標題化合 物，為無色固體，62%產率：iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8·87 (t，J = 5·7 Hz，1H)，8·61 (d，卜 8.1 Hz，1H)，8.02 (s，1H)，7.45-7.30 (m，5H)，7.13 (s，1H)，6·39 (dd，J = 8·1，2.7 Hz，1H)，6.23 (d，J = 2.7 Hz， 121202 -159- 200815420 1Η)，5·16 (s，2H)，4.49 (d，J = 5·7 Hz，2H)，2.54 (m，3H) ; MS (ES+) m/z 423.2 (M+l). 實例22.5 2_(4_(苄氧基）_2-酮基吡啶-1(2H)-基）_4-甲基-Ν·((5-甲基-2-(三氟 甲基）呋喃_3_基）甲基）嘧唑_5_羧醢胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (5-曱基-2-(三氟甲基）吱喃-3-基）甲胺替代苯并[b]嘧吩-2_基甲 胺，與2-(4-(爷氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基噻唑_5·羧酸 反應，獲得標題化合物，為無色固體，28%產率：iHNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (t3 J = 5.7 Hz, 1H)5 8.61 (d? J = 8.1 Hz, 1H)5 7.52-7.30 (m，5H)，6·39 (dd，J = 8_1，2·7 Hz，1H)，6·26 (s，1H)，6.23 (d，J = 2.7 Hz? lH), 5.16 (s? 2H)5 4.30 (d5 J = 5.7 Hz, 2H)? 2.53 (m? 3H)5 2.26 (m5 3H) ； MS (ES+) m/z 504.2 (M+l). 實例22.6 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶_1(211)_基)-4-甲基-N七塞唑_2_基甲基） 嘧唑_5_羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 嘧唑-2-基甲胺替代苯并[b]嘧吩-2-基甲胺，與2-(4-(;氧基)-2-酮基吡咬-1(2H>基>4-甲基噻唑-5-羧酸反應，獲得標題化合 121202 •160· 200815420 物，為無色固體，71% 產率·· 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 9.11 (t，J = 5·9 Hz，1H)，8.61 (d，J = 8·1 Hz，1H)，7.70 (d，J = 3.3 Hz，1H)， 7.60 (d，J = 3.3 Hz，1H)，7.45-7.33 (m，5H)，6.39 (dd，J = 8.1，2·7 Hz，1H)， 6·23 (d，J = 2·7 Hz，1H)，5.16 (s，2H)，4.66 (d，J = 5·9 Hz，2H)，2.56 (m， 3H) ； MS (ES+) m/z 439.1 (M+l). 實例22.7 2-(4-(芊氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基-N-((5-甲基嘍吩-2-基）甲基）嘧唑-5_羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (5-甲基嘍吩-2-基）甲胺替代苯并[b]噻吩-2-基甲胺，與2-(4_(罕 氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧酸反應，獲得標 題化合物，為無色固體，43%產率：七NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 8.82 (t，J = 5.8 Hz，1H)，8.60 (d，J = 8·1 Hz，1H)，7.45-7·30 (m，5H)，6.73 (d，J = 3.3 Hz，1H)，7·59-6·57 (m，1H)，6·38 (dd，J = 8·1，2.7 Hz，1H)，6.22 (d，J = 2.7 Hz，1H)，5·16 (s，2H)，4.43 (d，J = 5.8 Hz，2H)， 2.53 (s，3H)，2.34 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 452.1 (M+l)· 實例22.8 2·(4·(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基-N-((4-甲基噻吩-2_ 基）甲基 >塞唑-5-羧醯胺之合成
121202 -161- 200815420 按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (4-甲基嘧吩-2-基）甲胺替代苯并[b]嘧吩-2-基甲胺，與2-(4-(辛 氧基）-2-酮基吡啶-1(2H>基>4_甲基嘧唑-5-羧酸反應，獲得標 題化合物，為無色固體，46%產率：1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 8.83 (t，J = 5·8 Hz，1H)，8·60 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.50-7.31 (m，5H)，6.91 (s，1H)，6·77 (s，1H)，6.38 (dd，J = 8·1，2·6 Hz，1H)，6.22 (d， J = 2.6 Hz，1H)，5.15 (s，2H)，4.46 (d，J = 5.7 Hz，2H)，2.53 (s，3H)，2.12 (s, 3H) ； MS (ES+) m/z 452.2 (M+l). 實例22.9 2-(4-(芊氧基）_2-酮基吡啶-1(2H)-基）-N-((l，5-二甲基-1H-吡咯-2-基）甲基)-4-甲基嘧唑·5_羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (1，5-二甲基-1Η-吡咯-2-基）甲胺替代苯并[b]嘍吩-2-基曱胺，與 2-(4-(苄氧基>2-酮基吡啶-1(2H>基>4-甲基ττ塞唑-5-羧酸反應， 獲得標題化合物，為無色固體，33%產率：1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) (5 8.60 (d，J = 8·1 Hz，1H)，8.53 (t，J = 5·4 Hz，1H)，7.44-7.33 (m，5H)，6.37 (dd，J = 8.1，2.7 Hz，1H)，6.21 (d，J = 2.7 Hz，1H)，5.91 (d，J =3·3 Hz，1H)，5.64-5.63 (m，1H)，5.15 (s，2H)，4.32 (d，J = 5·4 Hz，2H)， 3.39 (s，3H)，2.51 (s，3H)，2.10 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 449.2 (M+l). 實例22.10 2-(4-(苄氧基）_2-酮基吡啶-1(2H>基)·4·甲基-N-((l-甲基-1H-咪唑 _5_基）甲基 >塞唑·5-羧醯胺之合成 121202 -162· 200815420
按照如實例22中所述之程丨，僅按需要施行改變，使用 (1-曱基-1H_咪唑-5_基）甲胺替代笨并[b]噻吩·2_基甲胺，與 2-(4-(宇氧基>2-酮基吡啶4(211>基>4•甲基嘍唑_5•羧酸反應， 獲得標題化合物，為無色固體，52%產率：lHNMR(3〇〇MHz， DMSO-d6) 5 8.65-8.58 (m, 2H)5 7.51 (s5 1H)? 7.44-7.30 (m5 5H), 6.78 (s5
1H)，6.38 (dd，J = 8.1，2.6 Hz，1H)，6.22 (d，J = 2.6 Hz，1H)，5.15 (s，2H)， 4.36 (d，I = 5·3 Hz，2H)，3.58 (s，3H)，2.52 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 436.2 (M+l). 實例22.11 2-(4-(苄氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基)冬甲基各((1-甲基•吡唑 -4-基）甲基 >塞唑-5_羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (1·曱基-1H-峨唾-4-基）甲胺替代苯并[b]嘍吩4基曱胺，與 2·(4·(爷氧基）-2-酮基吡啶_1(2H)_基）冬甲基嘧唑·5_羧酸反應， 獲得標題化合物，為無色固體，8%產率：iHNMR(300 MHz， DMSO-d6) (5 8·59 (d，J = 8·1 Hz，1H)，8.31 (br s，2H)，7·69 (s，1H)， 7.50-7.30 (m5 5H)，6.30 (dd，J = 8.1，2·7 Hz，1H)，6·13 (d，J = 2·7 Hz，1H)， 5.13 (s，2H)，3·82 (s，2H)，3_77 (s，3H)，2.52 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 436.1 (M+l). 121202 •163- 200815420 實例22.12 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(211)_基）-4-曱基_N-((2-甲基嘧唑_4-基）甲基 >塞唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例25中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (2-甲基嘧唑-4-基）甲胺替代苯并[b]嘧吩-2-基甲胺，與2-(4-(宇 氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）·4-甲基嘍唑-5-羧酸反應，獲得標 題化合物，為無色固體，74%產率：1H NMR (300 ΜΗζ， DMSO-d6) δ 8.74 (t3 J = 5.7 Hz5 1H)? 8.61 (d? J = 8.1 Hz5 1H), 7.45-7.31 (m，5H)，7.16 (s，1H)，6.38 (dd，J = 8.1，2·7 Hz，1H)，6.23 (d，J = 2.7 Hz， 1H)，5.16 (s，2H)，4·42 (d，J = 5_7 Hz，2H)，2.59 (s，3H)，2.54 (s，3H); MS (ES+) m/z 453.1 (M+l). 實例22.13 2-(4-(芊氧基）-2-酮基吡啶_l(2H)_基）_N_((5-氰基呋喃·2_基）甲 基）_4_甲基嘧唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 5-(胺基曱基）吱喃-2-甲腈替代苯并[b]嘧吩_2_基曱胺，與 2-(4-(爷氧基）·2·酮基吡啶_ι(2Η)-基）冬甲基嘧唑-5·羧酸反應， 獲得標題化合物，為無色固體，72%產率：1H Nmr (300 MHz，
DMSO-d6) δ 8·84 (t，J = 5·6 Hz，1H)，8·61 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.52 (d，J 121202 -164· 200815420 =3.6 Hz，1H)，7.45-7.30 (m5 5H)，6.55 (d，J = 3·6 Hz，1H)，6.39 (dd，J = 8.1，2.7 Hz，1H)，6.23 (d，J = 2.6 Hz，1H)，5·16 (s，2H)，4.44 (d，J = 5.6 Hz， 2H)，2.54 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 447.1 (M+l). 實例22.14 N-(苯并[d】噚唑-2-基甲基）-2-(4-(苄氧基）-2•酮基吡啶·1(2Η)_ 基）_4_甲基嶁唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 苯并[d]嘮唑-2-基甲胺替代苯并[b]嘧吩_2_基甲胺，與2-(4-(爷氧 基）-2-_基吡啶_1(2H)_基>4-甲基嘧唑-5-羧酸反應，獲得標題 化合物，為無色固體，44%產率：1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 9.01 (t，J = 5·5 Hz，1H)，8.62 (d，J = 8·1 Hz，1H)，7.72-7.64 (m，2H)， 7.45-7.31 (m，7H)，6.40 (dd，J = 8·1，2·7 Hz，1H)，6·24 (d，J = 2·7 Hz，1H)， 5·16 (s，2H)，4.68 (d，J = 5·5 Hz，2H)，2.57 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 473.1 (M+l). 實例22.15 5-((2-(4-(苄氧基）_2-酮基吡啶-i(2H)-基）_4_甲基喹唑-5-羧醯胺 基）甲基）呋喃-2-羧酸乙酯之合成
知：舨如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 5-(胺基甲基）吱喃-2-羧酸乙酯替代苯并[b>塞吩丨基甲胺，與 121202 -165- 200815420 2-(4-(芊氧基）-2-酮基吡啶_1(2H>基）-4-甲基嘧唑-5-羧酸反應， 獲得標題化合物，為無色固體，67%產率：1H NMR (300 MHz，
DMSO-d6) 5 8.85 (t，J = 5·6 Hz，1H)，8.61 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.45-7.33 (m，5H), 7.20 (d，J = 3.5 Hz，1H)，6·45 (d，J = 3·5 Hz，1H)，6.39 (dd，J = 8·1，2·7 Hz，1H)，6.23 (d，J = 2·7 Hz，1H)，5.16 (s，2H)，4.45 (d，J = 5.5 Hz， 2H)，4.23 (q，J = 7_1 Hz，2H)，2.54 (s，3H)，1.24 (t，J = 7·1 Hz，3H) ; MS (ES+) m/z 494.2 (M+l). 實例22.16 N-((lH-<嗓-2-基）曱基）_2-(4-(苄氧基）_2_酮基吡啶_；i(2H)·基）-4-甲基嘧唑-5-羧醢胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (1H-吲哚·2_基）甲胺替代苯并问嘧吩_2_基甲胺，與2_(4_戌氧 基）·2·_基吡啶-l(2H>基）冰甲基噻唑_5_羧酸反應，獲得標題 化合物，為無色固體，22%產率：1H丽尺（3〇〇 mhz，DMS〇_d6) 5 10.91 (s，1H)，8.73 (t，J = 5.6 Hz，1H)，8·62 (d，J = 8·1 Hz，1H)， 7.45-7.29 (m，7H)，7·01_6·87 (m，2H), 6.39 (dd，J = 8.1，2·7 Hz，1H)， 6.25-6.22 (m? 2H), 5.16 (s5 2H)5 4.53 (d5 J = 5.6 Hz3 2H), 2.56 (s, 3H)； MS (ES+) m/z 471.2 (M+l). 實例22.17 N-(苯并[d]嘧唑-2-基曱基苄氧基）-2-酮基吡啶_1(2H)_ 基)·4-甲基遠嗤-5-叛醯胺之合成 121202 • 166 - 200815420
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 苯并[d]嘧唑-2-基甲胺替代苯并[b>塞吩·2_基甲胺，與2_(4_(爷氧 基）-2-酮基吡啶-1(2H>基>4-甲基嘍唑·5_羧酸反應，獲得標題 化合物，為無色固體，69%產率：iHNMR(3〇〇MHz，DMS〇_d6) 占 9.23 (t，J = 5·8 Hz，1H)，8.63 (d，J = 8.1 Hz，1H)，8.04-8.02 (m，1H)， 7.93-7.91 (m，1H)，7.49-7.31 (m，7H)，6.40 (dd，J = 8.1，2·7 Hz，1H)，6·24 (d，J = 2·7 Hz, 1H)，5.17 (s，2H)，4.78 (d5 J = 5.8 Hz，2H)，2·58 (s，3H); MS (ES+) m/z 489.1 (M+l). 實例22.18 N-((1H_p比嗤-3_基）甲基）-2-(4·(爷氧基）_2嗣基峨咬-l(2H)-基）·4· 甲基嘧唑·5·羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (lHw比峻-3-基）甲胺替代苯并[b]嘧吩_2_基甲胺，與2_(4_(苄氧 基）-2-酮基吡啶-1(2H>基>4_甲基嘧唑-5-羧酸反應，獲得標題 化合物，為無色固體，43%產率：iHNMRpOOMHz, DMSO_d6) 占 12.63 (br s，1H)，8.74-8.54 (m，2H)，7.63-7.31 (m，6H)，6·38 (dd，J = 8.1， 2.5 Hz，1H)，6·22 (d，J = 2·5 Hz，1H)，6.13 (d，J = 1·0 Hz，1H)，5·15 (s， 2H)，4.37 (d，J = 5.6 Hz，2H)，2.53 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 422·2 (M+l)· 實例22.19 2_(4_(字氧基）_2_嗣基吡啶-1(2H)-基）-Ν·((6_氣基吡啶基）甲 121202 -167- 200815420 基）_4_曱基n塞嗤-5-叛醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (6·氯基吡啶-3-基）甲胺替代苯并[b]噻吩_2_基甲胺，與2_(4_(爷 氧基>2-酮基吡啶-1(2H>基）-4-甲基噻嗤._5_羧酸反應，獲得標 題化合物’為無色固體，60〇/〇產率：iH nmr (3〇〇 mjjz， DMSO-d6) δ 8.82 (t5 J = 5.8 Hz, 1H)5 8.60 (d5 J = 8.1 Hz? 1H)? 8.34 (d5 J =2·1 Hz，1H)，7.77 (dd，I = 8.2, 2·5 Hz，1H)，7·51-7·28 (m，6H)，6.38 (dd， J = 8.1，2.7 Hz，1H)，6.23 (d，J = 2·7 Hz，1H)，5.16 (s，2H)，4·39 (d，J = 5.8 Hz，2H)，2.53 (s，3H) , MS (ES+) m/z 467.0 (M+l)_ 實例22.20 2-(4_(苄氧基）-2-酮基吡啶_l(2H)-基)_4_甲基-N-((6-(三氟甲基）吡 咬-3_基）甲基）p塞嗤-5-缓醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (6-(三氟曱基）吡啶-3-基）曱胺替代苯并间嘧吩_2_基甲胺，與 2-(4-(芊氧基）-2-酮基p比咬-1(2H>基>4-甲基p塞唾-5-緩酸反應， 獲得標題化合物，為無色固體，38%產率：1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 8.89 (t，J = 5·6 Hz，1H)，8.69 (br s，1H)，8.61 (d，J = 8·1 Hz， 1H)，7.98-7.96 (m5 1H)，7.87-7.84 (m，1H)，7.45-7.33 (m，5H)，6·39 (dd，J = 8.1，2·6 Hz，1H)，6.23 (d，J = 2·6 Hz，1H)，5.16 (s，2H)，4.50 (d，J = 5·6 Hz， 2H)，2.54 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 50U (M+l). 121202 -168 - 200815420 實例22.21 2_(4·(苄氧基）_2-嗣基咐咬-拟均-基M甲基_N_((5_甲基唉鳴_2 基）甲基 >塞唑-5-羧醯胺之合成
按照如實例22中所述之程序，僅按需要施行改變，使用 (5-甲基呋喃冬基）甲胺替代苯并[b]噻吩_2_基甲胺，與2_(4-(爷 氧基>2-酮基吡啶-1(211>基>4_甲基嘍唑_5_羧酸反應，獲得標 題化合物’為無色固體，48%產率：iH nmr (3〇〇 MHz， DMSO-d6) 5 8.68 (t，】=5·6 Hz，1H)，8.60 (d，8·1 Hz，1H)，7.45-7.31
(m，5H)，6_38 (dd，J = 8.1，2.7 Hz，1H)，6·22 (d，J = 2·7 Hz，1H)，6.09 (d，J =3·0 Hz，1H)，5·95 (d，J = 3·0 Hz，1H)，5.16 (s，2H)，4.30 (d，J = 5·6 Hz， 2H)，2.52 (s，3H)，2.19 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 436.5 (M+l). 實例23 三氟甲烷磺酸1-(5-(苹基胺甲醯基）_4-甲基嘧吩·2_基）_2_酮基 •1，2-二氫p比咬-4-基醋之合成
於N-苄基-5-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2印_基）-3_甲基屢吩_2_叛 醯胺（0.34克，0.98毫莫耳）在二氣曱烷（5毫升）中之經擾摔懸 浮液内，在氮大氣及-78°C下，添加三乙胺（0.40毫升，2 87 毫莫耳），接著逐滴添加三氟甲烷磺酸酐（0.18毫升，1〇7毫 莫耳）。將所形成之反應混合物於-78°C下攪拌15分鐘，然| 以水（25毫升）使反應淬滅。將水層以二氯甲烷（5〇亳升）萃 121202 -169- 200815420 取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 將殘留物藉管柱層析純化，以二氯甲烷中之30%醋酸乙酯 溶離，而得標題化合物，為乳黃色固體，74%產率（0.34克）： 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.74 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.38-7.28 (m， 5H)，6.94 (s，1H)，6.62 (d，J = 2·7 Hz，1H)，6.35 (dd，J = 7.9, 2·7 Hz，1H)， 6.15 (t，J = 5.3 Hz，1H)，4.60 (d，J = 5_3 Hz，2H)，2.54 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 473.3 (M+l). 實例24 N-苄基_3_甲基_5-(2_酮基苯乙基峨咬4(2H)·基）p塞吩-2-叛醯 胺之合成
將二氟甲烧石黃酸1-(5-(罕基胺甲醢基）_4_甲基p塞吩-2-基）-2-酮基-1，2-二氫吡咬-4-基酯（〇·ΐ5克，〇·32毫莫耳）、苯乙基二羥 基硼烷（0.047克，0.31毫莫耳）、[u，_雙（二苯基膦基）二環戊二 烯鐵]二氣鈀（II)與二氣甲烷之1: !複合物（〇〇23克，〇〇28毫 莫耳）及奴酸鉀（0.13克，〇·95毫莫耳）在四氫呋喃（3毫升）與 水（0.3毫升）中之混合物，於7〇〇c及氮大氣下，在密封管中 攪拌16小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，並於醋酸乙 酉曰（75笔升）與水（35宅升）之間作分液處理。將有機層相繼以 10/。鹽H今液（3〇毫升）、飽和碳酸氫納水溶液P X Μ毫升） 及鹽水(3〇毫升)洗務，然後以硫酸納脫水乾燥，過濾、，及 在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析純化，以二氯甲烷中 之20%醋西夂乙酉曰/谷離，而得標題化合物，為》乳黃色固體， 121202 •170- 200815420 40% 產率（0.054 克）：熔點 145-146°C ; 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7·59 (d，J = 7·3 Hz，1H)，7.38-7.15 (m, 10H)，6·89 (s，1H)，6.48 (s，1H)， 6.19 (t，J = 5.8 Hz，1H)，6.16 (dd，J = 7.3, 1.9 Hz，1H)，4.59 (d，J = 5.8 Hz， 2H)，2.96-2.87 (m，2H)，2.84-2.75 (m，2H)，2.54 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz, CDC13) 5 162.9, 160.7, 154.3, 140.1，139.54, 139.5, 137.9, 133.2, 128.7, 128.6, 128.3, 127.8, 127.6, 127.2, 126.4, 121.8, 119.2, 109.3, 43.9, 36.9, 35.1，15.9 ; MS (ES+) m/z 429.3 (M+l). 實例25 N-(3-氟基芊基）-5-(4-(3-羥基丙氧基)-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-3-甲 基〃塞吩-2-叛酿胺之合成
將5-(4-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙氧基）-2-酮基吡 唆-1(2H)-基）_Ν·(3_氟基苄基）-3-甲基嘧吩-2-羧醯胺（0.368毫莫 耳）在醋酸（5毫升）中之溶液，於60°C下攪拌16小時。使反應 混合物冷卻至環境溫度，並在真空中濃縮。將殘留物藉管 柱層析純化，以二氯甲烷中之〇_1〇〇/0甲醇溶離，而得標題化 合物’為略帶粉紅色固體，61%產率（0.093克）··熔點135-137 °C ； !H NMR (300 MHz? DMSO-d6) 5 8.58 (t, J = 6.0 Hz5 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz，1H)，7.42-7.33 (m，1H)，7.26 (s，1H)，7.18-7.03 (m，3H)，6.21 (dd，J = 7·9, 2.7 Hz, 1H)，6·01 (d，J = 2.7 Hz，1H)，4.60 (br s，1H)，4.42 (d， J = 6.0 Hz，2H)，4.09 (t，J = 6.2 Hz，2H)，3.54 (t，J = 6·2 Hz，2H)，2.42 (s， 3H)5 1.86 (p5 J = 62 Hz, 2H) ； 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 166.6, 162.5, 162.1 (d5 JC.F== 243.2 Hz)5 161.0, 142.7 (d? JC.F= 7.0 Hz), 138.9, 121202 -171- 200815420 137.4, 134.8, 130·1 (d，Jc-F= 8.3 Hz)，127.0, 123.1 (d，JC_F= 2.7 Hz)， 120.4, 113.8 (d，JC.F= 21.5 Hz)，113.4 (d，Jc-F= 20·9 Hz), 102.6, 96.6, 65.6, 56.9, 42.1，31.4, 15.5 ; MS (ES+) m/z 417.3 (M+l). 實例26 Ν·爷基-4-甲基-2-(2_酮基-4-(2·酮基味嗤n林咬_i_基）峨咬 基）嘧唑-5_羧醯胺之合成
於2-(4-胺基-2-酮基吡啶-1(211>基>N-芊基-4-甲基嘍唑-5-羧 醯胺（0·14克，0.41毫莫耳）在N，N_二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之 溶液内，在環境溫度下，添加異氰酸2-氣乙酯（〇·〇5毫升，〇·58 毫莫耳）。將所形成之反應混合物於80-90。(：下加熱7小時。 添加碳酸鉀（0.10克，〇·72毫莫耳），並將反應混合物加熱18 小時。於真空中移除溶劑，且將殘留物藉管柱層析純化， 而得標題化合物，6%產率（0.01克）：炫點>3〇〇°c ; 1 η NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.76 (t，J = 6_0 Ηζ，1Η)，8.56 (d，J = 8.4 Ηζ，1Η)， 7.64-7.17 (m，7H)，6·08 (d，J = 2·1 Hz，1H)，4·38 (d，J = 6·0 Hz，2H)， 3·85-3·79 (m，2H)，3.42-3.37 (m，2H)，2.60 (s，3H) ; 13C NMR (75 MHz， DMSO-d6) (5 161.9，160.7，157.8，153.8，150.7，150.4，139.9，ΐ3〇·9，128.7, 127.7，127.2，123.7，101.4, 98.8, 44.3, 43.1，36.5，17.5 ; MS (ES+) m/z 410.2 (M+l). 實例27 3-((2-(4-甲氧基-2_酮基吡啶-1(2H)_基)-4·甲基嘧唑-5-叛醯胺基） 甲基）吡啶1-氧化物之合成 121202 •172- 200815420
J Ο 於2-(4-甲氧基-2-酮基吡啶_1(2H)-基>4_甲基-n+比唆士基甲 基）違唑-5-羧醯胺（〇·ΐ〇克，〇·28毫莫耳）在無水二氯甲烷（川毫 升）中之經攪拌溶液内，在環境溫度下，添加間-氯基過氧 苯甲酸（0.072克，〇·42毫莫耳）。將反應混合物於環境溫度下 攪拌24小時，以二氯甲烷（100毫升）稀釋，以飽和重碳酸鹽 溶液(20毫升）與鹽水（20毫升）洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水 Γ 乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物在醋酸乙酯與己 烷中結晶。藉過濾收集固體，並以甲醇與己烷洗務，而得 才示通化合物’為無色固體’ 34%產率（0.035克）：炼點255-257 °C (醋酸乙酯 / 己烷）；1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.81 (t，J = 5·8 Hz，1H)，8.59 (d，J = 8·1 Hz，1H)，8.13 (s，1H)，8.09 (d，J = 6.3 Hz， 1H)，7.37-7.23 (m，2H)，6.33 (dd，J = 8.1，2.7 Hz，1H)，6.12 (d，J = 2.7 Hz， 1H)，4.34 (d，J = 5.7 Hz，2H)，3.81 (s，3H)，2.54 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 6 168.6, 162.2, 161.7, 154.1，151.0, 139.3, 138.1，137.7, f i 131·9, 126.7, 124.9, 123.0, 104.2, 96_5, 56.8, 42.1，17.5 ; MS (ES+) m/z 373.3 (M+l), 395.2 (M+23). 實例28 使用老鼠肝臟微粒體度量待測化合物之硬脂醯基-CoA去飽 和酶抑制活性 本發明化合物之確認為SCD抑制劑係容易地使用Shanklin J.與 Summerville C” /Voc. iVai/·也似/· 5W. (1991)，第 88 卷，第 2510-2514頁中所述之SCD微粒體檢測程序達成。 -173- 121202 200815420 老鼠肝臟微粒體之製備： 將服用高碳水化合物、低脂肪腾食之雄性icr遠系繁殖之 老鼠，在輕微_烧（15%，在礦油中）麻醉下，於高酵素活 性« ’藉由放^被犧牲。立即將肝臟以冷G9%咖溶 液沖洗’稱重’及以t刀剪碎。全部程序均在4〇c下進行， 除非另有指定。使賴在含有〇·25Μ聽，62應磷酸卸緩衝 劑（pH 7_0)，0.15M KC1，15mM N-乙醯基半胱胺酸，5mM Mg% 及 O.lmM EDTA之溶液（1/3 w/v)中，使用4衝程之p〇tter Eiveh加組 織勻漿器均化。使勻漿在10,400 χ克下離心2〇分鐘以脫除 粒線體與細胞碎屑。使上層清液經過3_層粗平布過濾，並 在105,000 X克下離心60分鐘。以小的玻璃/鐵弗龍均化器， 使微粒體丸粒溫和地再懸浮於相同均化溶液中，並儲存於 -7〇°C下。粒線體污染之不存在係以酵素方式評估。蛋白質 浪度係使用牛血清白蛋白作為標準進行度量。 老鼠肝臟微粒體與待測化合物之培養·· 去飽和酶活性係以3^0自[9，1〇_3H]硬脂醯基-c〇A之釋出 進行度量。每檢測點之反應條件如下：2微升15mM硬脂醯 基-CoA，0·25微升1 mci/毫升3h硬脂醯基CoA，10微升2〇福 NADH，36.75 微升 〇·ΐ Μ PK 緩衝劑（K2HP〇4/NaH2P04，pH 7·2)。 待測化合物或對照溶液係以i微升體積添加。反應係藉由添 加50微升微粒體（L25毫克/毫升）而開始。將板混合，並在 加熱板塊（25 C )上，15分鐘培養後，藉由添加1〇微升6〇0/〇 PCA，使反應停止。然後，將1〇〇微升之液份轉移至以炭預 處理之濾、板，並將板在4000 rpm下離心1分鐘。將含有藉由 121202 -174- 200815420 SCD1去飽和反應釋出之3吒〇之流經物，添加至閃爍流體 中，並在Packard TopCount中度量放射活性。分析數據以確μ 待測化合物與參考化合物之忙5 〇。 本發明之代表性化合物顯示當在此項檢測中測試時作為 SCD抑制劑之活性。活性係以在所要待測化合物濃度下所 留下之％ SCD酵素活性為觀點或以ics Q濃度作定義。實例化 合物對硬脂醢基-CoA去飽和酶之IQ 〇 (親和力）係包括在約 500微莫耳濃度與0·⑻微莫耳濃度之間，或在約100微莫耳 濃度與0.002微莫耳濃度之間，或在約1〇微莫耳濃度與0 002 微莫耳濃度之間。一些結果係示於下表1中。 表1 實例 編號 化合物名轉: 丨籍！響_益$1¾釋擊霧§親!麵繼議:戀，鐵|議擊1缓:鐵丨鎮麵^ 微粒體IC50 (_ 1.1 N-芊基-2-(4-(環丙基甲氧基）-2-酮基 峨唆-1(2H)-基）-4-甲基P塞唑-5-叛醯胺 0.40 1.2 N-爷基-2-(4-甲氧基_2_酮基ρ比咬 -1(2H)-基）-4-甲基嘍唑-5-羧醯胺 0.09 3.11 N-(4-氟基苄基）-4-曱基-2-(2-酮基吡 啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧醯胺 0.23 1.7 N-卞基-2-(4-(卞氧基）-2-嗣基卩比17定 -1(2H)·基）-4-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺 0.22 7.6 5-(4-經基-2-嗣基p比咬-1(2H)-基）-3-曱 基_N-(吡啶-3-基甲基）嘧吩-2-羧醯胺 0.80 1.22 2-(4-經基-2-酮基p比咬-1(2H)-基）-4-甲 基(哼唑-2-基甲基）嘧唑-5-羧醯胺 0.43 21.13 N_苄基-2-(4-((3,5_二曱基異噚唑_4_ 基）甲氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)_基）-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺 0.18 121202 -175- 200815420 22.19 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2Η)-基）_Ν-((6-氯基吡啶-3-基）曱基）-4-曱 基嘍唑-5-羧醯胺 0.05 3.5 N_苄基冰甲基-2-(2-酮基-3-(三氟甲 基）吡啶_1(211)_基 >塞唑-5-羧醯胺 0.15 7.1 N-芊基-2-(5-羥基-1_酮基異喹啉 -2(1H)-基）冰甲基嘧唑-5·羧醯胺 0.03 3.19 N_苄基-5-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶 -1(2H)-基）·3_曱基吱喃-2-魏醯胺 5.70 η
4清此藝者知道關於此項檢測之多種修正，其可用於度 量微粒體中或細胞中藉由待測化合物之硬脂醯基-CoA去飽 和酶活性之抑制。 在本專利说明書中所引述及/或在申請案技術資料中所 列不之所有美國專利、美國專利巾請案公報、冑國專利申 請案、國外專利、國外專射請案及非專利㈣，均以其 全文併於本文供參考。 自=文’應明瞭的是’雖然本發明之特殊具體實施例已 本：明達說明之目的，但各種修正可在未偏離 精神與乾圍下施行。 因此，本發明除了受限於隨文所 受到限制。 U項以外，並不 121202 176-

Claims (1)

  1. 200815420 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物： R\
    其中 V 係選自-N(R5)C(0)- 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、-N(R5)C(0)N(R5)-、-Ο-、-N(R5)-、-S-、-S(0)t-、 -N(R5)S(0)t-、-S(0)tN(R5)-、-0S(0)2-、-0S(0)2N(R5)-、-C(O)-、 -OC(O)---C(0)0---N(R5 )C(=N(R5 a ))NR5 -、_N(R5 )C(=S)NR5 、 -N(R5)((R5a)N=)C-、_C(=N(R5a))N(R5)_、次烷基、次烯基、 次炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或直接鍵結； W 係選自-N(R5 )C(0)- 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、-N(R5)C(0)N(R5)-、-Ο-、-N(R5)-、-S·、-S(0)t-、 -N(R5)S(0)t- ^ -S(0)tN(R5)- > -0S(0)2N(R5> ^ -C(0> ^ -0C(0> ^ -C(0)0- 、_N(R5 )C(=N(R5 a ))NR5 _ 、_N(R5 )((R5 a )N=)C_、 -C(=N(R5a))N(R5)-、芳基、雜芳基、雜環基、次炔基、次 烯基、次烷基或直接鍵結； X係選自C(H)或N ; Y 係選自 S、Ο、N(H)或 N(CH3); p 為 0，1，2 或 3 ; t為1或2 ; R1係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 121202 200815420 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R1為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括 環烧基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； R2係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 烧氧烧基、壞烧基、ί辰烧基烧基、芳基、_燒基、芳 烧基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； R係選自包括氫、烧基、稀基、烧氧基、經烧基、烧氧烧 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、芳烧基、 雜芳基、鹵基、自烷基、_烷氧基、氰基及_Ν供％ ; R4係選自包括烷基、羥烷基、環烷基烷基、芳烷基、_基、 鹵烷基、-ocf3、-oc(h)f2及氰基； 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起，可形成環 烧基' 雜環基、芳基或雜芳基，而其餘R4基團，若存在 則如上述； R5係選自包括氫、芳基、烷基、雜芳基、雜環基、鹵烷基、 經烷基、環烷基烷基及芳烷基； R5 a係選自包括氫、烧基、環烧基烧基及氰基·， 其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接 受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。 2·如請求項1之化合物，其中X為C(H)，且γ為S。 121202 200815420 3·如請求項1之化合物，其中χ為n，且γ為s。 4.如請求項1之化合物，其中X為n，且γ為N(H)或N(ch3)。 5·如睛求項1之化合物，其中 V係選自_〇_或直接鍵結； W 係選自-N(R5 )C(0)_、-C(〇)N(R5 )_、_c(〇)〇-或直接鍵結； X係選自C(H)或N ; Y係選自 S、N(H)或 N(CH3); P 為 0, 1，2 或 3 ; Rl係選自包括氫、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烷基、炔基、烷氧基、羥烷基、燒氧 燒基、環烷基、環烷基烷基、芳基、幽烷基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自 包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稍合； R3係選自包括氫與烷基； R4為烧基或齒烧基；且 R5係選自包括氫或烷基。 6·如請求項2之化合物，其中 V係選自-〇-或直接鍵結； w 係選自—N(R5)c(o)·、、-c(0)0-或直接鍵結； P 為 0, 1，2 或 3 ; R1係選自包括氫、烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環 121202 200815420 基烷基'雜芳基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烧基、炔基、經烧基、燒氧基、燒氧 烧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自 包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； R3係選自包括氫與烷基； R4為烧基或_烧基；且 R5係選自包括氫或烷基。 7·如請求項3之化合物，其中 V係選自-0-或直接鍵結； w 係選自-N(R5)C(0)-、-C(0)N(R5)-、-OC(O)…<(0)0-或直 接鍵結； P 為 〇, 1，2 或 3 ; R1係選自包括氫、烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烷基、炔基、羥烷基、烷氧基'烷氧 烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自 包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； R3係選自包括氫與烷基； 121202 -4- 200815420 R4為烷基、函基及自烷基； 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起，可形成環 烷基、雜環基、芳基或雜芳基，而其餘圮基團，若存在 則如上述；且 R5係選自包括氫或烷基。 8·如請求項7之化合物，其中 V為直接鍵結； W 為-N(R5)C(0)-或 _0C(0> ; P為〇, 1或2 ; R1係選自包括氫、烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烷基、炔基、羥烷基、烷氧基、烷氧 烷基、％烷基、環烷基烷基、芳基、齒烷基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自 包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； R3係選自包括氫與烷基； R4為烷基、i基及_烷基； 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起，可形成環 烷基、雜環基、芳基或雜芳基，而其餘R4基團，若存在 則如上述；且 R5係選自包括氫或烷基。 9·如請求項7之化合物，其中 121202 200815420 V 為-Ο ; W 為-N(R5 )C(0)-或-OC(O)-; p為0, 1或2 ; R1係選自包括氫、烷基、環烷基烷基、芳基、芳烧基、 雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烷基、炔基、羥烷基、烷氧基、烷氧 烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、_烧基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； ( 或化2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自 包括環烧基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合，· R3係選自包括氫與烷基； R4為烧基、鹵基及_烧基； 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起，可形成環 烷基、雜環基、芳基或雜芳基，而其餘圮基團，若存在 則如上述；且 〇 R5係選自包括氫或烷基。 10·如請求項4之化合物，其中 V係選自-0-或直接鍵結； W 係選自-N(r5)c(0)…c(0)n(r5)…〇c(〇)、_c(〇)〇 或直 接鍵結； p 為 0，1，2 或 3 ; R1係選自包括氫、烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環 基烧基'雜芳基及雜芳烷基； 121202 200815420 R係選自包括鼠、烧基、稀基、快基、經烧基、烧氧美、 燒氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、齒烷基、芳烧基、 雜環基、雜環基烧基、雜芳基及雜芳烧基； 或R為多結構’具有2至4個環，其中環係獨立選自 包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； R3係選自包括氫與烷基； P R4為烷基、鹵基及i烷基； Γ' 、 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之礙原子一起，可形成環 烷基、雜環基、芳基或雜芳基，而其餘R4基團，若存在 則如上述；且 R5係選自包括氫或烷基。 U·如請求項1之化合物，其中 V 係選自-C(0)N(R5 )-、-N(R5)-、-〇、-〇S(0)2 -或直接鍵結； W 係選自 _N(R5)C(0)-、-OC(O)-或-c(o)o-; X係選自C(H)或N ; Y係選自 S、N(H)或 N(CH3); p 為 0, 1，2 或 3 ; R1係選自包括烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、 雜環基燒基、雜芳基及雜芳烧基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自 121202 200815420 包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； R3係選自包括氫與烷基； 以為_烷基或烷基；且 R5係選自包括氫或烷基。 12·如請求項2之化合物，其中 v係選自_0、_N(R5)-、-〇S(0)2_或直接鍵結； ( w 係選自 _n(r5 )c(0)-或-c(0)0-; P 為 0, 1，2 或 3 ; R係選自包括烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基烧 基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧燒基、 環燒基、環烷基烷基、芳基、函烷基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自 〇 包括環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； R3係選自包括氫與烷基； R4為_烷基或烷基；且 R5係選自包括氫或烧基。 13·如請求項3之化合物，其中 V 係選自-C(0)N(R5)-、-N(R5)-、·0_、-OS(0)2 -或直接鍵結； w 係選自-N(R5)C(0)-、-oc(o)·或-c(o)o-; P 為 0, 1，2 或 3 ; 121202 200815420 R1係選自包括烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烷基、羥烷基、烷氧基 '烷氧烷基、 環烧基、環烧基烧基、芳基、_烧基、芳烧基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自 包括環烧基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； R3係選自包括氫與烧基； R4為烧基或iS烧基；且 R5係選自包括氫或院基。 14·如請求項4之化合物，其中 V 係選自-C(0)N(R5 )_、_N(R5 )_、_〇_、_〇s(〇)2 _ 或直接鍵結； W 係選自-N(R5)C(0)-、-OC(O)-或-c(0)0-; P 為 0, 1，2 或 3 ; R1係選自包括烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基及雜芳烷基； R2係選自包括氫、烧基、_基、烧氧基、烧氧燒基、 1衣烷基、環烷基燒基、芳基、鹵烷基、芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、雜芳基及雜芳烷基； 或R2為多環結構’具有2至4個環，其中環係獨立選自 包=環烧基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； R3係選自包括氫與烷基； 121202 200815420 化4為_烧基或燒基；且 R5係選自包括氫或烷基。 15.如請求項i之化合物，其中化合物係選自包括： N-苄基斗甲基-2-(2-酮基斗苯基吡啶-1(2H>基）違唑-5-羧醯 胺； N-苄基_2-(5-(苄氧基）-2_酮基吡啶_ι(2Η)·基>4_甲基嘧唑_5_ 羧醯胺； N-爷基-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）冰甲基嘧唑-5-竣醯 胺； N-苄基-2·(4_(4-氣苯基）-2-酮基吡啶-1(2H)_基）冰甲基嘧唑_5_ 羧醯胺； N-芊基-2-(4-(環丙基曱氧基）-2·嗣基吡啶-1(2H)-基）冰甲基 噻唑-5-羧醯胺； N-苄基_2-(4-甲氧基-2-酮基吡啶_1(2H>基）_4_甲基嘧唑-5-竣 醯胺； N-(4-氟基苄基）-2-(4-羥基-2·酮基吡啶-1(2H)-基）-4_甲基喧 唑-5-羧醯胺； N·苄基-2-(4-(2-環丙基乙氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲 基嘧唑_5_羧醯胺； 2-(4_胺基-2-酮基峨咬-1(2H)-基）-N-苄基冬曱基p塞嗤-5-叛醯 胺； N-芊基-4-甲基-2-(2-酮基吡啶-1(2H)-基）嘧唑-5-羧醯胺； N-苄基·4_甲基ip酮基冰(苯胺甲醯基）峨啶七況)·基）喧 唑-5-羧醯胺； 121202 -10- 200815420 N-苄基-2-(3-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘧唑·5- 羧醯胺； Ν-苄基·2-(3-羥基冬酮基吡啶-1(2Η)·基）-4·甲基嘧唑-5-羧醯 胺； Ν-苄基斗曱基冬(2-酮基·3-(苯胺曱醯基）吡啶-1(2Η)-基）嘍 唆-5_叛醯胺； Ν-芊基-4-曱基-2_(2-酮基-5-(苯胺甲醯基）吡啶-1(2Η)-基）嘧 嗤-5-羧醯胺； 2-(4-苯甲醯胺基-2-酮基吡啶-1(2Η>基）-Ν-芊基-4-甲基嘧唑 -5-羧醯胺； Ν-(4-氟基苄基）各甲基-2-(2•酮基吡啶-1(2Η)-基）嘧唑-5-羧 醯胺； 2-(4-(苄氧基>2-酮基吡啶-1(2Η)_基>Ν-(4·氟基苄基>4-甲基 嘧唑-5-羧醯胺； 2-(4-(2-環丙基乙氧基）-2-酮基吡啶-1(2Η)-基）-Ν-(4-氟基苄 基）-4-曱基嘍唑-5-羧醯胺； 2-(4-(2-環丙基乙氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4·甲基-N-(吡 啶-3-基甲基）嘧唑-5-羧醯胺； N-节基-4-甲基_2-(2•酮基-4七比咬·3-基甲氧基）π比咬-1(2H)· 基）違唑-5-羧醯胺； N-爷基-2-(5-經基-1-酮基異4琳-2(1H)-基）-4-甲基p塞嗤-5-魏 醯胺； N-宇基-2-(6-經基-2-酮基p奎淋-1(2H)-基）·4-甲基p塞嗤·5-叛醯 胺； 121202 -11 - 200815420 基-2-(6-(爷氧基）_2·酮基p奎淋-1(211)_基）-4·甲基p塞嗤 羧醯胺； N-苄基-2-(5-(苄氧基）_μ酮基異喳啉-2(1H)-基）-4·甲基嘍唑 -5-羧醯胺； N-苄基_2·(4_(节氧基）_2-S同基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基-1H-咪唑 -5-羧醯胺； N-苄基-5-(4-(苄氧基）-2-酮基毗啶-1(2H)-基）-3-甲基隹吩_2- 羧醯胺； 基-5·(4-經基-2-酮基p比咬-1(2H)-基）-3-甲基p塞吩-2-緩醯 胺； N-节基-2-(4-(爷氧基）-2-酉同基外匕σ定-1(2H)-基）-1，4-二甲基-1H- 咪唑-5-羧醯胺； N-爷基-2-(4_(节氧基）-2-酮基咏唆-1(2H)-基）-1，5-二甲基 咪唑冰羧醯胺； N-苄基-5-(4-(2-環丙基乙氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-3-甲 基嘧吩-2-羧醯胺； 三氟甲烷磺酸1-(5-(芊基胺甲醯基）-4-甲基嘍唑-2-基）-2-酮 基-1，2-二氫吡啶-4-基酯； 4-甲基-2-(2•酮基冰苯基吡啶-1(2H)-基）嘧唑-5-羧酸乙酯； 2·(4-(字氧基）-2-酮基外1:淀-1(2H)-基）-4-甲基p塞嗤-5-叛酸乙 酯； 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)·基）-4-甲基_1Η-咪唑-5-羧酸 乙酯； 2-(4-(爷氧基）-2·酬基 口比咬-1(2Η)-基）-1，4_二甲基 _1Η·^ ΰ坐-5- 121202 -12- 200815420 竣酸乙s旨； 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-l(2H)-基）-1,5-二甲基-1H-咪嗤_4_ 羧酸乙酯； 4_甲基-2_(2_酮基I苯基吡啶基）遠唑_5_羧酸； 4-甲基-2-(4_(节氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)_基）遠唑-5-叛酸； 2-(4-(環丙基甲氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）斗甲基遠唑_5_ 緩酸； 2-(4-(2-環丙基乙氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-曱基屬唑_5_ 鳆酸； 2_(4_甲氧基-2-酮基吡啶·1(2Η)_基）-4-曱基嘧唑-5-羧酸； 2-(4-經基-2-S同基？比°定-1(2H)-基）-4-甲基遽嗤-5-缓酸； 2-(4-經基-2-酮基竹b唆-1(2H)-基）冰曱基p塞嗤-5-敌酸乙酯； 2-(4-(¾丙基甲氧基）-2-綱基咐咬-1(2H)-基）-4-甲基p塞σ坐_5_ 羧酸乙酯； 2·(4·甲氧基-2-酮基吡啶-1(2Η)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧酸乙 酯； 2-(4-(2-環丙基乙氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基噻唑_5_ 羧酸乙酯； 2_(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶·1(2Η)_基>4-曱基-1H-咪唑_5_羧 酸； 2-(4-(苄氧基）_2_酮基吡啶-1(2Η)-基）_1，4_二甲基-1Η·咪唑-5-羧酸； 2_(4Κ苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2Η)-基）-4-甲基-Ν-(吡啶-3-基甲 基）-1Η-咪唑-5-羧醯胺； 121202 -13- 200815420 N-苄基-2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-曱基嘧唑-5- 羧醯胺； N-苄基-4-甲基-2-(3-曱基-2_酮基吡畊-1(2H)-基）嘧唑-5-羧醯 胺； N-苄基-2-(5-氣基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）冬甲基嘧唑-5-羧醯 胺； N·苄基-4-曱基-2-(2-酮基-5-(三氟甲基）吡啶-1(2H)-基）噻唑 -5-羧醯胺； N-苄基-4-甲基-2-(2-酮基-3-(三氟甲基）吡啶-1(2H)-基）嘧唑 -5-羧醯胺； N-芊基-4-甲基-2-(2-酮基-4-(三氟甲基）吡啶-1(2H)_基）嘧唑 -5-羧醯胺； N-卞基-2-(4-(辛胺基）-2-綱基说咬-1(2H)-基）-4-甲基p塞嗤-5_ 羧醯胺； N-苄基·4_甲基-2-(2-酮基冬(吡啶_2_基甲氧基）吡啶_1(2H)_ 基）遠唑-5-羧醯胺； N-卞基-2-(6-經基·1-銅基異^奎^林-2(1H)·基）-4·甲基^塞°坐-5-緩 醯胺； N-卞基-5-(4-經基-2-闕基p比咬-1(2H)-基）p塞吩-3-竣酿胺； N-卞基-5-(4-(卞乳基）-2-嗣基ρ比咬-1(2H)-基）p塞吩-3-叛酿胺； N-卞基-3-甲基-5-(2-酉同基-4-(4-(二氣甲基）卞氧基比咬 -1(2H)-基）遠吩-2-魏酿胺， N-苄基-5-(4_(4-氟基苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-3-曱基 嘧吩-2-羧醯胺； 121202 -14- 200815420 N-苄基-5-(4-(4-(二氟曱氧基）苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-3-曱基p塞吩-2-魏酿胺； N-芊基_3_甲基-5-(2-酮基-4·苯乙氧基吡啶-1(2H)-基）嘧吩-2- 羧醯胺； 2-(4-(爷氧基）-2-晒基外匕唆-1(2H)-基）-1，5-二曱基-2,3-二鼠-1H-咪唑_4_羧酸； N-芊基-4-甲基-2-(2-酮基-5-(三氟甲基）吡啶-1(2H)-基）噻唑 -5-羧醯胺； N-苄基-4-甲基-2-(2·酮基-4-(三氟甲基）吡啶-1(2H)·基）噻唑 -5-叛酿胺； N-爷基-4-曱基-2-(2-顧1基-4-((5-(三氟甲基）咬ΰ南-2-基）甲氧 基）吡啶-1(2Η)·基）嘧唑-5-羧醯胺； N-亨基-2-(4-(4-氟基爷氧基）-2-g同基p比咬_1(2Η)_基）-4-甲基 嘧唑-5-羧醯胺； 2-(4-(芊氧基>2-酮基吡啶-1(2H>基>4-甲基·Ν-(吡啶-3-基甲 基）嘧唑-5-羧醯胺； Ν-爷基-4-甲基-2-(2-酮基-4-(4-(三氟甲基）苹氧基）峨。定 _1(211)-基>塞唑-5-羧醯胺； 2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2Η)-基）斗甲基-Ν-(吡啶·3-基甲基） 遠ϋ圭-5-叛酿胺， Ν-(3-氟基苄基）-2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2Η)-基）-4-甲基嘧 唑-5-羧醯胺； Ν-(ί哀丙基甲基）-2-(4-經基-2-晒基峨唆-1(2H)-基）-4-甲基p塞 唑-5-羧醯胺； 121202 -15- 200815420 4-甲基-2-(2-酮基吡啶](2H)-基）-N七比啶-3-基甲基 >塞唑_5-羧醯胺； N-(2-環丙基乙基）-2-(4_羥基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基 嘧唑-5-羧醯胺； N-(4-氟基苯乙基）-2-(4-羥基_2_酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基 嘧唑-5-羧醯胺； N·苄基_4_甲基-2-(2-酮基_4·苯乙基吡啶-1(2H)-基）遠唑-5-羧 醯胺； N-芊基-4-曱基-2·(2_酮基-4-苯氧基吡啶-1(211)-基 >塞唑-5_羧 醯胺； 4-甲基-2·(2-酮基冬(三氟甲基）咐啶-1(2Η)-基）·Ν七比啶-3-基 曱基 >塞唑_5_羧醯胺； Ν-(3,4-二氟苄基）-2-(4-羥基-2-酮基吡啶·1(2Η)_基）冰甲基嘧 唑-5-羧醯胺； Ν-爷基-4-甲基-2-(2-酮基-4-(2-酮基咪嗤淋咬-1-基）ρ比咬 -1(211)-基>塞唑-5·羧醯胺； 2-(4-羥基-2-酮基吡啶-1(2H)·基）-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基） 噻唑-5-羧醯胺； 2-(4-(4-(二氟甲氧基）苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）_N-(4-氟 基辛基）4-甲基p塞嗤-5_竣酿胺； 2-(4-甲氧基-2-酮基吡啶·1(2Η)_基）_4_甲基·Ν七比啶·3-基甲 基）違唑-5-羧醯胺； 4-甲基-2-(2-酮基-4-((5-(三氟甲基）呋喃-2-基）甲氧基Η啶 -1(2Η)-基）-Ν-(吡啶_3-基甲基）嘧唑-5_羧醯胺； 121202 -16- 200815420 2-(4-(4-氟基苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基-N-(吡啶 -3-基甲基）噻唑-5-羧醯胺； Ν-(4· I基爷基）_2-(4-(4·氟基爷氧基）-2-酮基p比咬 基）-4·甲基p塞啥-5-叛酸胺； Ν-苄基-2-(4-(環戊基曱氧基）-2-酮基吡啶-1(2Η)-基>4-甲基 噻唑-5-羧醯胺； Ν-(3,4-二I爷基）-2-(4-甲氧基-2_S同基ρ比。定_1(2Η)_基）-4·甲基 嘧唑-5-羧醯胺； Ν-芊基-4-甲基-2-(2-酮基-4-(苯氧基曱基风啶-1(2Η)-基）隹 唑-5-羧醯胺； 2- (4-(苄氧基）-2-酮基吡啶_1(2Η)_基）·Ν-(3,4-二氟苄基）斗曱 基嘧唑-5-羧醯胺； Ν-卞基-4-甲基-2-(2-酮基-4-((四氫咬°南_2_基）甲氧基比σ定 -1(2Η)-基）嘍唑_5·羧醯胺； 3- ((2-(4-曱氧基-2-酮基ρ比咬-1(2Η)-基）冬甲基ρ塞ϋ坐-5-叛醯胺 基）甲基）吡啶1-氧化物； Ν-卞基-4-甲基-2_(2-酉同基-4-((5-苯基-1，3,4-ρ号二唾-2-基）甲氧 基）吡啶-1(211>基 >塞唑-5-羧醯胺； Ν-苄基-2-(4-((5-(4-氯苯基）-1，3,4-嘮二唑·2-基）甲氧基>2_酮 基吡啶·1(2Η)·基）-4-甲基嘧唑·5-羧醯胺； Ν-爷基_2-(4_((4-氯基_2_(三氟甲基 >奎琳基）甲氧基）_2_酮 基ρ比咬-1(2Η)-基）-4-甲基ρ塞σ坐-5-竣酿胺； Ν-爷基-4-甲基-2-(2-酮基-4-((6-(三敗甲基）ρ比π定基）甲氧 基）吡啶-1(211)-基 >塞唑-5-羧醯胺； 121202 •17- 200815420 N_苄基-4-甲基-2_(2-酮基·4七塞唑-4-基甲氧基）吡啶-1(2H)-基 >塞唑·5_魏醯胺； Ν-芊基斗甲基_2-(2-酮基-4_((四氫-2Η-哌喃-2-基）曱氧基 >比 唆-1(2Η)-基 >塞嗤-5·羧醯胺； Ν-(苯并[b>塞吩-2-基甲基）-2-(4-(苄氧基）-2-S同基吡啶-1(2Η)-基）-4-甲基ρ塞嗤-5-竣醯胺； 2-(4-(芊氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-曱基·Ν-((3-甲基噻吩 -2-基）甲基 >塞唑-5-羧醯胺； 2-(4-(芊氧基）-2·酮基 ρ比咬-1(2Η)-基）-Ν-(2,3_ 二氫-1Η-莽-2- 基）冰甲基遠唑-5-羧醯胺； 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶_1(2Η)_基）冰甲基-Ν-((5-曱基吡畊 -2-基）甲基）ρ塞n坐_5_叛醯胺； 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2Η)-基）冰甲基(哼唑-2-基甲 基 >塞嗤-5-敌醯胺； 2·(4-(芊氧基>2·酮基吡啶-1(2Η>基）-4-甲基_Ν-((5_甲基_2-(三 (、 氟曱基）呋喃-3·基）甲基）噻唑-5-羧醯胺； 2-(4-(卞氧基）-2-酮基ρ比唆-1(2Η)-基）-4-甲基-Ν-(ρ塞嗤_2_基甲 基）噻唑-5-羧醯胺； 2-(4-(苄氧基）-2·酮基吡啶-1(2Η)-基）冰甲基-Ν_((5-甲基ρ塞吩 -2-基）甲基）ρ塞唑_5·羧醯胺； 2-(4-(苄氧基）·2-酮基吡啶-1(211)_基）_4_甲基-Ν·((4-甲基ρ塞吩 •2-基）甲基）ρ塞唑_5_羧醯胺； 2_(4·(苄氧基>2-酮基吡啶-1(2Η>基）-N-((l，5-二甲基-1Η_咐洛 -2-基）甲基）-4_甲基嘧唑-5-羧醯胺； 121202 -18- 200815420 2-(4-(Τ 氧基）-2-酮基外b 咬-1(2H)-基）-4_ 曱基-N-((l-甲基-1H-咪唑·5-基）甲基）嘧唑_5_羧醯胺； 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2Η)-基）-4-甲基-N-((l-甲基-1Η-吡唑-4-基）甲基）嘧唑-5-羧醯胺； 2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2Η>基>4-甲基-Ν-((2-甲基嘍唑 _4_基）甲基 >塞唑-5-羧醯胺； 2-(4-(苄氧基>2-酮基吡啶_1(2Η)_基)-Ν-((5-氰基呋喃·2·基）甲 基）-4-甲基嘍唑-5-羧醯胺； N-(苯并[d]呤嗤-2-基甲基）-2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺； 5-((2-(4-(爷氧基）-2-酮基p比咬-1(2H)-基）-4>甲基p塞唆-5-竣醯 胺基）甲基）呋喃-2-羧酸乙酯； Ν-((1Η-吲哚-2-基）甲基）-2-(4-(苄氧基）·2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺； N-(苯并[d]嘧唑-2-基曱基）-2-(4-(苄氧基）-2-酮基吡啶·1(2Η)_ 基）-4-甲基嘍唑-5-羧醯胺； N-((1H_p比°坐-3-基）甲基）-2-(4-(卞乳基）-2-嗣基p比唆_1(2H)· 基）-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺； 2-(4_(苄氧基>2·酮基吡啶·1(2Η)·基>N_((6-氣基吡啶_3_基）曱 基）_4_甲基嘧唑-5-羧醯胺； 2-(4-(芊氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基-N-((6-(三氟甲 基）吡啶-3_基）甲基）p塞唑-5-羧醯胺； 2-(4·(苄氧基）-2•酮基吡啶·1(2Η>基>4-甲基-N-((5-甲基呋喃 •2·基）曱基）喧唾·5_魏醯胺； 121202 -19- 200815420 N-芊基-4-甲基-2-(4-((5-甲基異$唾_3_基）甲氧基）·2-_基口比 啶-1(2H)-基）嘧唑-5-羧醯胺； N-芊基-2-(4-((5-氯基遠吩-2-基）甲氧基）_2_酮基p比咬-1(2H)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺； N-苄基-2-(4-((5-氯基嘧吩-2-基）甲氧基）-2-酮基吡啶-1(2H)-基）-4-甲基嘧唑-5-羧醯胺； N-爷基-2-(4-((2-異丙基遠嗤-4-基）甲氧基）-2-酮基p比咬 -1(2H)-基）-4-甲基p塞。坐-5-竣酿胺； f N-苄基-2-(4-((6-氯基吡啶-3-基）甲氧基>2-酮基吡啶-1(2H)- 基）-4-甲基噻唑-5-羧醯胺； N-+基-4-甲基-2-(4-((2-甲基p塞唾_4_基）甲氧基）_2_酮基p比咬 -1(2H)-基）p塞唾-5-竣醢胺； 2-(4-((1，2,4-呤二唑-3-基）甲氧基）·2·酮基吡啶-1(2H)-基）-N-爷 基-4-甲基p塞嗤-5-緩酿胺； N-苄基-2-(4-((3,5-二甲基異嘮唑-4-基）曱氧基）-2-酮基吡咬 -1(2H)-基>4·甲基p塞唑-5-羧醯胺； 2-(4-經基-2-綱基ρ比咬-1(2H)-基）-4-甲基-N-((6-曱基p比p井-2-基）甲基 >塞唑-5-羧醯胺； 2_(4_經基-2-_基p比咬-1(2H)-基）-4-甲基-N-(p号嗤-2-基曱基） 遠嗤-5-竣醯胺；及 N-苄基-2-(4-環丙基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）冰甲基噻唑_5-繞 醢胺。 16· —種醫藥組合物，其包含： 如請求項1之式（I)化合物，與 121202 -20- 200815420 藥學上可接受之賦形劑或載劑。 17. —種抑制人類硬脂醯基-CoA去飽和酶（hSCD)活性之方法， 其包括使hSCD之來源與式（I)化合物接觸：
    其中 V 係選自-N(R5)C(0)- 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 r -N(R5)C(0)0-、-N(R5)C(0)N(R5)-、-Ο-、-N(R5)·、-S-、-S(0)t-、 -N(R5)S(0)t-、-S(0)tN(R5)-、-0S(0)2-、-0S(0)2N(R5)-、-C(O)-、 -0C(0> ^ -C(0)0- > -N(R5)C(=N(R5a))NR5- ^ -N(R5 )C(=S)NR5 - > -N(R5)((R5a)N=)C-、-C(=N(R5a))N(R5)-、次烷基、次烯基、 次炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或直接鍵結； W 係選自-N(R5)C(0)_ 、-C(0)N(R5)- 、-0C(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、-N(R5)C(0)N(R5)·、-Ο-、-N(R5)-、_S-、-S(0)t-、 -N(R5)S(0)t- > -S(0)tN(R5)- > -0S(0)2N(R5)- > -C(0> > -OC(O)- > 〇 -C(0)0_ 、-N(R5 )C(=N(R5 a ))NR5 - 、-N(R5 )((R5 a )N=)C-、 -C(=N(R5a))N(R5)-、芳基、雜芳基、雜環基、次炔基、次 烯基、次烷基或直接鍵結； X係選自C(H)或N ; Y 係選自 S、Ο、N(H)或 N(CH3); p 為 0, 1，2 或 3 ; t為1或2 ; R1係選自包括氫、烧基、烯基、炔基、烧氧基、經烧基、 121202 -21 - 200815420 烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R1為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括 環烧基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相铜合； R2係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、 烧氧烧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、齒烷基、芳 烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 或R2為多環結構，具有2至4個環，其中環係獨立選自包括 環烧基、雜環基、芳基及雜芳基，且其中一部份或全 部環可互相稠合； R3係選自包括氫、烷基、烯基、烷氧基、羥烷基、燒氧烧 基、環烧基、環烧基烧基、雜環基、芳基、芳燒基、 雜芳基、鹵基、_烧基、鹵烧氧基、氰基及; R4係選自包括烧基、羥烧基、環烧基烧基、芳燒基、自基、 鹵烷基、-OCF3、-OC(H)F2 & 氰基； 或兩個相鄰R4基團和彼等所連接之碳原子一起，可形成環 烧基、雜環基、芳基或雜芳基，而其餘R4基團，若存在 則如上述； R5係選自包括氫、芳基、烷基、雜芳基、雜環基、_烧基、 羥烷基、環烷基烷基及芳烷基； R5 a係選自包括氫、烧基、環烧基烧基及氰基； 其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接 受之鹽，其醫藥組合物或其前體藥物。 121202 -22- 200815420 18·—種在哺乳動物中治 所媒介… 祕基极錢和酶_) 疾病或症狀之方法，其包括·· 對有需要之哺乳 之式⑴化合物。技予治療上有效量之如請求項1 19·如請求項18之方 ^ γ _ 八Τ疾病或症狀為代謝徵候簇、徵候 &病、胰島素抗藥性、降低葡萄糖容許度、非胰 島=_糖尿病、第㈣糖展病、第㈣糖尿病、糖尿 f 驗相關==重病症、體重減輕、身體質量指數或勒帕莊 2〇·如請求項19之方法 胖、胰島素抗藥性 或過高血液凝固性 21 ·如凊求項19之方法 及厭食。 ’其中代謝徵候簇為脂血症障礙、肥 、尚血壓、微蛋白素血症、高尿酸血症 〇 ’其中體重病症為肥胖、過重、惡病質 22·如睛求項18之方法，其中疾病或症狀為皮膚病症。 23.如請求項2G之方法，其中皮膚病症為歸、痤瘡、牛皮癖 或瘢瘤傷疤形成或預防。 。 24· —種醫藥組合物，其包含： =療上有效量之如請求項1之化合物，且併用治療上有 效篁之騰島素、騰島素衍生物或擬似物；胰島素促分泌 素，向胰島素磺醯脲受體配位體；PPAR配位體，·胰島素敏 化劑；雙縮胍；葡萄糖甞酶抑制劑；GLp UUM類似 物或擬似物；DPPIV抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；角 f埽合成酶抑制劑；FXR或LXR配位冑；消膽胺 121202 -23- 200815420 (diolestymmine);纖維酸酯；菸鹼酸；或阿斯匹愈 25. 一種如請求項r式⑺化合物於醫藥組：::傷上之用 途，該組合物係在病患中治療藉由抑制硬脂醯基-CoA去飽 和酶所媒介之病症或疾病。 A如明求項1之式Ο化合物，其係作為藥劑使用。 27·如凊求項1之醫藥組合物，其係作為藥劑使用。 .^種如請求項16、24或27之醫藥組合物於藥劑製備上之用 途該藥劑係在病患中治療藉由抑制硬脂醯基-CoA去飽和 酶所媒介之病症或疾病。 121202 -24- 200815420 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121202
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