MX2008015229A - Compuestos organicos. - Google Patents

Compuestos organicos.

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Vishnumurthy Kodumuru
Shaoyi Sun
Vandna Raina
Zaihui Zhang
Duanjie Hou
Natalia Pokrovskaia
Natalie Dales
Jianmin Fu
Julia Fonarev
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Abstract

La presente invención proporciona derivados heterocíclicos que modulan la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa. También se abarcan métodos para utilizar estos derivados con el fin de modular la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa, y composiciones farmacéuticas que comprenden estos derivados.

Description

COMPUESTOS ORGANICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere en general al campo de los inhibidores de la estearoit-CoA-desaturasa, tales como derivados heterociclicos, y a los usos de estos compuestos en el tratamiento y/o la prevención de diferentes enfermedades humanas, incluyendo aquéllas mediadas por las enzimas de estearoil-CoA-desaturasa (SCD), de preferencia SCD1 , en especial las enfermedades relacionadas con niveles elevados de lípidos, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, trastornos dermatológicos, y similares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las enzimas de acil-desatu rasa catalizan la formación de un doble enlace en los ácidos grasos derivados a partir de las fuentes dietéticas o de la síntesis de novo en el hígado. En los mamíferos, existen cuando menos tres desaturasas de ácido graso, cada una con una especificidad diferente: delta-9, delta-6, y delta-5, las cuales introducen un doble enlace en las posiciones 9-10, 6-7, y 5-6, respectivamente. Las estearoil-CoA-desaturasas (SCDs) actúan como co-factores (otros agentes), tales como NADPH, citocromo b5, reductasa de citocromo b5, Fe, 02 molecular, para introducir un doble enlace en la posición C9-C10 (delta 9) de los ácidos grasos saturados, cuando se conjugan con la Coenzima A (CoA). Los sustratos preferidos son palmitoil-CoA (16:0) y estearoil-CoA (18:0), los cuales se convierten hasta palmitoleoil-CoA (16:1) y oleil-CoA (18:1), respectivamente. Los ácidos grasos mono-insaturados son sustratos para el metabolismo adicional por las elongasas de ácido graso, o para la incorporación en fosfolipidos, triglicéridos, y colesterol-ésteres. Se han clonado un número de genes SCD de mamífero. Por ejemplo, se han identificado dos genes en los seres humanos (hSCD1 y hSCD5), y se han aislado cuatro genes SCD a partir del ratón (SCD1, SCD2, SCD3, y SCD4). Aunque se ha conocido el papel bioquímico básico del SCD en ratas y ratones desde la década de 1970 (Jeffcoat, R. y colaboradores, Eur. J. Biochem. (1979), Volumen 101 , Número 2, páginas 439-445; de Antueno, R. y colaboradores, Lipids (1993), Volumen 28, Número 4, páginas 285-290), sólo recientemente se ha implicado directamente en los procesos de las enfermedades humanas. Anteriormente se han descrito los dos genes SCD humanos: hSCD1 por Brownlie y colaboradores, Solicitud de Patente Publicada del TCP Número WO 01/62954, la divulgación de la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad, y hSCD2, Solicitud de Patente Publicada del TCP Número WO 02/26944, incorporada a la presente como referencia en su totalidad. Hasta la fecha, los únicos compuestos tipo fármaco de moléculas pequeñas conocidos que inhiben o modulan específicamente la actividad de SCD se encuentran en las siguientes Solicitudes de Patente Publicadas del TCP Números: WO 06/034338, WO 06/034446, WO 06/034441 , WO 06/034440, WO 06/034341 , WO 06/034315, WO 06/034312. WO 06/034279, WO 06/014168, WO 05/011657, WO 05/011656, WO 05/011655, WO 05/011654 y WO 05/011653. Los inhibidores de SCD también han sido descritos por Zhao y colaboradores, Biorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, y en las Solicitudes de Patente Publicadas del TCP Números WO 06/130986 y WO 07/009236. Antes del descubrimiento de los compuestos anteriores, solamente se han utilizado ciertos hidrocarburos de cadena larga, análogos del sustrato de ácido esteárico, para estudiar la actividad de SCD. Los ejemplos conocidos incluyen a los t i a -ácidos grasos, ácidos grasos ciclopropenoides, y ciertos isómeros de ácido linoleico conjugados. De una manera específica, se cree que el ácido linoleico conjugado con cis- 12,trans-10, inhibe la actividad enzimátíca de SCD y reduce la abundancia de A Nm de SCD1 , mientras que el isómero cis-9,trans-11 del ácido linoleico conjugado no tiene esta actividad biológica. Tampoco se sabe que los ácidos grasos ciclopropenoides, tales como aquéllos que se encuentran en la estercula y en las semillas de algodón, inhiban la actividad de SCD. Por ejemplo, el ácido estercúlico (ácido 8-(2-octil-ciclopropenil)-octanoico) y el ácido malválico (ácido 7-(2-octil-ciclopropenil)-heptanoico) son los derivados C18 y C16 de los ácidos grasos de esterculoílo y malvaloílo, respectivamente, que tienen anillos de ciclopropeno en su posición C9-C10. Estos agentes se deben acoplar con CoA para actuar como inhibidores, y se cree que inhiben la actividad enzimática de SCD mediante su interacción directa con el complejo enzimático, inhibiendo de esta manera la desaturación delta-9. Otros agentes que pueden inhibir la actividad de SCD incluyen a los tia-ácidos grasos, tales como 9-tia-ácido esteárico (también denominado como ácido 8-nonil-tio-octanoico), y otros ácidos grasos con una fracción de tioéster. Existe una importante necesidad insatisfecha de inhibidores de moléculas pequeñas de la actividad enzimática de SCD, debido a que la evidencia ahora está imponiendo que la actividad de SCD está directamente implicada en los procesos de enfermedades humanas comunes: Ver, por ejemplo, Attie, A.D. y colaboradores, "Relationship between estearoyl-CoA desaturase activity and plasma trigly cerid es in human and mouse hipertrigliceridemia", J. Llpid Res. (2002), Volumen 43, Número 11 , páginas 1899-907; Cohén, P. y colaboradores, "Role for estea roy l-CoA desaturase-1 in leptin mediated pérdida de peso", Science (2002), Volumen 297, Número 5579, páginas 240-3, Ntambi, J. M . y colaboradores, "Loss of estearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. (2002)', Volumen 99, Número 7, páginas 11482-6, Gutierrez-Juarez, R. y colaboradores "Critical role of stearoyl CoA desaturase-1 (SCD1) in the onset of diet-induced hepatic resistencia a la insulina", J. Clin. Invest. (2006), Volumen 116, Número 6, páginas 1686-95, Dobrzyn A. y Dobrzyn P. "Estearoyl-CoA desaturase - a new player in skeletal muscle metabolism regulation", J. Physiol Pharmacol. (2006) , Volumen 57 Suplemento 10, páginas 31-42, Sampath, H. y colaboradores, "Estearoyl-CoA Desaturase-1 mediates the pro-lipogenic effects of dietary saturated fat", J. Biol. Chem., (2007) , Volumen 282, Número 4, páginas 2483-93, Xu H. y colaboradores, "Hepatic knockdown of estearoyl-CoA desaturase 1 via RNA interference in obese mice decreases lipid content and changes fatty acid composition", Front. Biosci. (2007), Volumen 12, páginas 3781-94. La presente invención resuelve este problema mediante la presentación de nuevas clases de compuestos tipo fármaco, que son útiles en la modulación de la actividad de SCD y en la regulación de los niveles de lípidos, en especial los niveles" de lípidos en plasma, y que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por SCD, tales como las enfermedades relacionadas con la dislipidemia y trastornos del metabolismo de lipidos, en especial las enfermedades relacionadas con los niveles elevados de lipidos, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, y similares.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona derivados heterocíclicos que modulan la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa. También se abarcan métodos para utilizar estos derivados con el fin de modular la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa, y composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados. De conformidad con lo anterior, en un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (I): en donde V se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -OC(0)N(R5)-, -N(R5)C(0)0-, -N(R5)C(0)N(R5)-, -O-, - N ( R5)-, -S-, -S(O),-, -N(R5)S(0)t-, -S(0)tN(R5)-, -OS(0)2-, -OS(0)2N (R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R5)C( = N(R5a))NR5-, -N(R5)C( = S)NR5-, -N(R5)((R5a)N = )C-, -C ( = N ( R5a) ) N ( R 5)-, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, heteroarilo, un cicloalquilo, un heterociclilo, o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -OC(0)N(R5)-, -N(R5)C(0)0-, - N ( R5) C (O ) N ( R 5) - , -O-, -N(R5)-, -S-, -S(0)t-, -N(R5)S(0),-, -S(0)tN(R5)-, -O S ( O ) 2 N ( R 5)- , -C(O)-, -OC(O)-. -C(0)0-, -N(R5)C( = N(R5a))NR5-, - N ( R 5) ( ( R 5a) N = ) C- , -C( = N(R5a))N (R5)-, arilo, a heteroarilo, heterociclilo, alquinileno, alquenileno, alquileno, o un enlace directo; X se selecciona a partir de C(H) o N; Y se selecciona a partir de S, O, N(H) o N(CH3); p es 0, 1 , 2, ó 3; t es 1 ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, h id roxi-a Iq u ilo , alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halógeno, halo-alquilo, trihalo-alcoxilo, ciano, y -N(R5)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo, aralquilo, halógeno, halo-alquilo, -OCF3, -OC(H)F2, y ciano; o dos grupos R4 adyacentes, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, pueden formar un cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, y los grupos R4 restantes, si están presentes, son como se describe anteriormente; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo-alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo, y aralquilo; R5a se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquil-alquilo, y ciano; un estereoisómero, enantiómero, o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos, o un pro-fármaco de los mismos. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por SCD en un mamífero, de preferencia un ser humano, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se estipula anteriormente. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos o composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento, prevención, y/o diagnóstico de una enfermedad o condición relacionada con la actividad biológica de SCD, tal como las enfermedades abarcadas por trastornos cardiovasculares y/o síndrome metabólico (incluyendo dislipidemia, resistencia a la insulina, y obesidad). En otro aspecto, la invención proporciona métodos para prevenir o tratar una enfermedad o condición relacionada con niveles elevados de lí idos, tales como niveles de lípidos en plasma, en especial niveles elevados de triglicéridos o de colesterol, en un paciente afligido con estos niveles elevados, los cuales comprenden administrar a este paciente una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de una composición como se da a conocer en la presente. La presente invención también se refiere a compuestos novedosos que tienen la capacidad terapéutica para reducir los niveles de lípidos en un animal, en especial los niveles de triglicéridos y colesterol. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos de la invención como se estipula anteriormente, y excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos, o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemta y trastornos del metabolismo de los lípidos, cuando se administra a un animal, de preferencia un mamífero, más preferiblemente un paciente humano. En una modalidad de esta composición, el paciente tiene un nivel elevado de lípidos, tales como triglicéridos o colesterol elevados en plasma, antes de la administración de este compuesto, y dicho compuesto está presente en una cantidad efectiva para reducir ese nivel de lípidos. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento de un paciente para, o para proteger a un paciente de desarrollar, una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD), cuyos métodos comprenden administrar a un paciente afligido con esta enfermedad o condición, o en riesgo de desarrollar esta enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhiba la actividad de SCD en un paciente cuando se administre al mismo. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento de un número de enfermedades que involucren al metabolismo de lipidos y/o a la homeostasis de lipidos, utilizando los compuestos identificados por los métodos que se dan a conocer en la presente. De acuerdo con lo mismo, se da a conocer en la presente un número de compuestos que tienen esta actividad, basándose en un ensayo de rastreo para identificar, a partir de una biblioteca de compuestos de prueba, un agente terapéutico que module la actividad biológica de la SCD, y que sea útil para el tratamiento de un trastorno o condición humana relacionada con los niveles de lipidos en suero, tales como triglicéridos, VLDL, HDL, LDL, y/o colesterol total. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de los compuestos de la invención, como se estipulan anteriormente, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por SCD en un mamífero, de preferencia un ser humano. Se entiende que el alcance de la invención, como se relaciona con los compuestos de la Fórmula (I), no pretende abarcar compuestos que son conocidos, incluyendo, pero no limitándose a, cualesquiera compuestos específicos que se dan a conocer y/o se reivindican en las siguientes publicaciones: Solicitud de Patente Publicada del TCP Número WO 00/25768; Solicitud de Patente Publicada del TCP Número WO 99/47507; Solicitud de Patente Publicada del TCP Número WO 01/60458; Solicitud de Patente Publicada del TCP Número WO 01 /60369; Solicitud de Patente Publicada del TCP Número WO 94/26720; Solicitud de Patente Europea Publicada Número 0 438 230; Solicitud de Patente Europea Publicada Número 1 184 442; Patente Canadiense Número CA 2,114,178; y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,334,328; Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,310,499; y Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos Número 2003/0127627.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION DEFINICIONES Ciertos grupos químicos mencionados en la presente están precedidos por una anotación corta que indica el número total de átomos de carbono que se van a encontrar en el grupo químico indicado. Por ejemplo, alquilo-C7-C12 describe un grupo alquilo, como se define más adelante, que tiene un total de 7 a 12 átomos de carbono, y cicloalquil-alquilo-C -C12 describe un grupo c ic loa Iq u i I -a Iq u i lo , como se define más adelante, que tiene un total de 4 a 12 átomos de carbono. El número total de átomos de carbono en la anotación corta no incluye los átomos de carbono que puedan existir en los sustituyentes del grupo descrito . De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: "Ciano" se refiere al radical -CN; "Hidroxilo" se refiere al radical -OH; "Nitro" se refiere al radical -N02; "Amino" se refiere al radical -NR14 o NR15; "Mercapto" se refiere al radical -SR; "Ácido" se refiere al radical -COOH; "Trifluoro-metilo" se refiere al radical -CF3; "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste exclusivamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a doce átomos de carbono, de preferencia de uno a ocho átomos de carbono o de uno a seis átomos de carbono, y el cual está unido al resto de la molécula por un enlace individual, por ejemplo metilo, etilo, propilo normal, 1 -metil-etilo (isopropilo), butilo normal, pentilo normal, 1 , -dimetil-etilo (butilo terciario), y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -Si(CH3)2C(CH3)3, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R 4)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C ( O ) N ( R 14 )2 , -N(R14)C(0)OR16, -N(R1 )C(0)R16, - N ( R ) S (O ) tR 16 , -S-, -S(0),OR16, -S(0)tR16, y -S(0)tN(R14)2, y cada R 1 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; y cada R16 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo. "Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada, el cual consiste exclusivamente en átomos de carbono o de hidrógeno, que contiene cuando menos un doble enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, de preferencia de dos a ocho átomos de carbono o de dos a seis átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace individual, por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1 -enilo, penta-1 ,4-dienilo, y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva. un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, -0R14, -OC(0)-R14, -N(R1 )2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C (O ) N ( R 1 )2 , -N(R )C(0)OR16, -N(R14)C(0)R16, - N ( R 4) S ( O )tR 16 , -S-, •S(0),OR16, -S(0)tR16, y -S ( 0),N ( R 14)2 , y cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; y cada R16 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo. "Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada, el cual consiste exclusivamente en átomos de carbono o de hidrógeno, que contiene cuando menos un triple enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, de preferencia de dos a ocho átomos de carbono o de dos a seis átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace individual. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos, alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, -OR 4, -OC(0)-R14. -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C ( O ) N ( R 4)2 , -N(R1 )C(0)OR16, -N(R 4)C(0)R16, - N ( R 1 ) S (O )tR 16 , -S-, -S(0),OR16, -S(0)tRie, y -S (0)tN ( R 14) 2, y cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; y cada R 6 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo. "Alquileno" y "cadena de alquileno" se refieren a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada, que enlaza al resto de la molécula con un grupo radical, el cual consiste exclusivamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, y que tiene de uno a doce átomos de carbono, de preferencia que tiene de uno a ocho átomos de carbono o de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno normal, y similares. La cadena de alquileno puede unirse al resto de la molécula y al grupo radical a través de un átomo de carbono dentro de la cadena, o a través de cualesquiera dos átomos de carbono dentro de la cadena. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR'4, -C(0)N(R14)2l -N(R1 )C(0)OR16, - N ( R 14 ) C (O ) R 6 , -N(R14)S(0),R 6,-S-, -S(0),OR16, -S(0)tR16, y -S (O ),N ( R 14 )2 , y cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; y cada R 6 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo. "Alquenileno" y "cadena de alquenileno" se refieren a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada que enlaza al resto de la molécula con un grupo radical, el cual consiste exclusivamente en carbono e hidrógeno, que contiene cuando menos un doble enlace, y que tiene de dos a doce átomos de carbono o de dos a seis átomos de carbono, por ejemplo etenileno, propenileno, butenileno normal, y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, una cadena de alquenileno puede estar opcionalmente sustituida por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R 4)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R )2, -N(R1 )C(0)OR16, -N(R1 )C(0)R16, -N(R14)S(0)tR16, -S-, -S(0),OR16, -S(0)tR16, y -S(0)tN(R14)2, y cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, h e te roe ic I i I -a Iq u i I o , heteroarilo, o heteroaril-alquilo; y cada R 6 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo. "Alquinileno" y "cadena de alquinileno" se refieren a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada que enlaza al resto de la molécula con un grupo radical, el cual consiste exclusivamente en carbono e hidrógeno, que contiene cuando menos un triple enlace, y que tiene de dos a doce átomos de carbono o de dos a seis átomos de carbono, por ejemplo propinileno, butinileno normal, y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, una cadena de alquinileno puede estar opcionalmente sustituida por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R 4)2, -C(0)R \ -C(0)OR14, -C(0)N(R1 )2, -N(R14)C(0)OR16, - N ( R 14) C ( O) R 16 , -N(R14)S(0)tR16, -S-, -S(0)tOR16, -S(0)tR16, y -S ( 0),N ( R 14) 2 , y cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; y cada R16 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo.
" A I c o x i I o " se refiere a un radical de la fórmula -0Ra, en donde Ra es un radical de alquilo como se define en general anteriormente. La parte de alquilo del radical de alcoxilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un radical de alquilo. "Alcoxi-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rb-0-Ra, en donde Rb es una cadena de alquileno como se define anteriormente, y Ra es un radical de alquilo como se define anteriormente. El átomo de oxígeno puede enlazarse a cualquier átomo de carbono en la cadena de alquileno y en el radical de alquilo. La parte de alquilo del radical de alcoxi-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquilo. La parte de la cadena de alquileno del radical de alcoxi-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define en lo anterior para una cadena de alquileno. "Arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico , el cual consiste solamente en hidrógeno y carbono, y que contiene de 6 a 19 átomos de carbono, de preferencia de 6 a 10 átomos de carbono, en donde el sistema de anillo puede estar parcialmente saturado. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como fluorenilo, fenilo, indenilo, y naftilo. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo"), 0 pretende incluir a los radicales de arilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halo-alquilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, h e te ro c i c I i I o , h e te ro c i c I i I -a I q u i I o , heteroarilo, heteroaril-alquilo, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R1 )2, - R 15-C(0)R14, -R 5-C(0)OR14, -Rl 5-C(0)N(R14)2, -R15- N(R14)C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R1 )S(0)tR16, -S-, -R15-S(0)OR16, -R15-S(0)tR16, y -R 5-S(0)tN(R 4)2, y cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo , heterociclil-alqu ilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; cada R 5 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo. "Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRb en donde Ra es una cadena de alquileno como se define anteriormente, y Rb es uno o más radicales de arilo como se definen en lo anterior, por ejemplo bencilo, difen il-metilo, y similares. La parte de arilo del radical de aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquileno del radical de aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define en lo anterior para un grupo alquilo. "Aralquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRt>, en donde Ra es una cadena de alquenileno como se define anteriormente, y Rb es uno o más radicales de arilo, como se definen anteriormente, el cual puede estar opcionalmente sustituido como se describe en lo anterior. La parte de arilo del radical de aralquenilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente para un grupo arilo. La cadena de alquenileno del radical de aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se define en lo anterior para un grupo alquenilo. " A r i I o x i I o " se refiere a un radical de la fórmula -ORb, en donde Rb es un grupo arilo como se define anteriormente. La parte de arilo del radical de ariloxilo puede estar opcionalmente sustituida como se define en lo anterior. "Cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático monocíclico o policíclico estable que consiste exclusivamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de tres a quince átomos de carbono, de preferencia que tiene de tres a doce átomos de carbono o de tres a seis átomos de carbono, y el cual está saturado o insaturado, y está unido al resto de la molécula por un enlace individual, por ejemplo ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decalinilo, y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" pretende incluir a los radicales de cicloalquilo que están o p ci o n a I m e n t e sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, ciano, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo. heterociclil-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14 , -R 5-N(R 4)2, -R 5-C(0)R14, - R 15-C ( O ) O R 1 , -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R1 )C(0)OR16, - R 5- N (R 14 ) C (O ) R 6 , -R 15-N(R1 )S(0)tR16, -S-, -R15-S(0)OR16, - R 15-S ( O ) , R 16 , y -R 5-S(0)tN(R14)2, y cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo. "Cicloalquil-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRd, en donde Ra es una cadena de alquileno como se define anteriormente, y Rd es un radical de cicloalquilo como se define en lo anterior. La cadena de alquileno y el radical de cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se define anteriormente. "Fusionado" se refiere a cualquier estructura de anillo descrita en la presente, la cual se fusiona a una estructura de anillo existente en los compuestos de la invención. Cuando el anillo fusionado es un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo, cualquier átomo de carbono sobre la estructura de anillo existente que llegue a ser parte del anillo de heterociclilo fusionado o del anillo de heteroarilo fusionado, puede ser reemplazado con un átomo de nitrógeno. "Halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor, o yodo. "Halo-alquilo" se refiere a un radical de alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido por uno o más radicales de halógeno, como se definen anteriormente, por ejemplo trifluoro-metilo, difluoro-metilo, tricloro-metilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 1-fluoro-metil-2-fluoro-etilo, 3-bromo-2-fluoro-propilo, 1 -bromo-metil-2-bromo-etilo, y similares. La parte de alquilo del radical de halo-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquilo. "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 18 miembros estable, el cual consiste en átomos de carbono, y de uno a cinco heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre. Para los propósitos de esta invención, el radical de heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico, el cual puede incluir sistemas de anillos fusionados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono, o azufre, en el radical de heterociclilo, pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente alquilado/sustituido; y el radical de heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado. Los ejemplos de estos radicales de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, decahidro-isoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidro-indolilo, octahidro-isoindolilo, 2-oxo-piperazinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidro-furilo, tritianilo, tetrahidro-piranilo, tiomorfolinilo , tiam orfolinilo , 1 -oxo-tiomorfolinilo, y 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo . A menos que se informe específicamente de otra manera en la memoria descriptiva, el término "heterociclilo" pretende incluir los radicales de heterociclilo como se definen anteriormente, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, ciano, oxo, tioxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo , cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)OR16, - R 15- ( R 14) C (O) R 6 , -R15-N(R14)S(0),R16, -S-, -R15-S(0)OR16, -R15-S(0)tR16, y -R 15-S(0)tN(R1 )2, y cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R 6 es alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo , heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo. "Heterociclil-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRe, en donde Ra es una cadena de alquileno como se define anteriormente, y Re es un radical de heterociclilo como se define en lo anterior, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical de alquilo en el átomo de nitrógeno. La parte de alquilo del radical de hetero-ciclil-alquilo puede estar opcionalmente sustituido como se define anteriormente para un grupo alquilo. La parte de heterociclilo del radical de heterociclil-alquilo puede estar opcionalmente sustituido como se define anteriormente para un grupo heterociclilo. "Hetero-arilo" se refiere a un radical de anillo aromático de 5 a 18 miembros, el cual consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre. Para los propósitos de esta invención, el radical de heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, o triciclico, el cual puede incluir sistemas de anillos fusionados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono, o azufre del radical de hetero-arilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente alquilado/sustituido. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo , bencindolilo , be n zo t i a d i a z o I i I o , benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo. b e n z o d i o x ¡ n i I o , benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo) , benzotriazolilo, benzo-[4,6]-imidazo-[1 ,2-a]-piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzo-furanilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, ¡ndolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo. fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, y tiofenilo. A menos que se informe específicamente de otra manera en la memoria descriptiva, el término "hetero-arilo" pretende incluir a los radicales de hetero-arilo como se definen anteriormente, los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloa Iq u ilo , cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, hetero-aril-alquilo , -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R1 )2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R 5-C(0)N(R 4)2, -R 5-N(R14)C(0)OR16, - R 15- N ( R1 ) C (O ) R 6 , -R15-N(R14)S(0),R16, -S-, -R 5-S(0)OR16, -R15-S(0)tR16, y -R15- S(0)tN(R 14)2, y cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo, o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo. "Heteroaril-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula - aRf, en donde Ra es una cadena de alquileno como se define anteriormente, y Rf es un radical de hetero-arilo como se define en lo anterior. La parte de hetero-arilo del radical de heteroaril-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo hetero-arilo. La parte de alquilo del radical de hetero-aril-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define en lo anterior para un grupo alquilo. "Hidroxi-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-OH, en donde Ra es una cadena de alquileno como se define anteriormente. El grupo hidroxilo puede estar unido al radical de alquilo sobre cualquier átomo de carbono dentro del radical de alquilo. La parte de alquilo del grupo hidroxi-alquilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en lo anterior para un grupo alquilo. "Trihalo-alcoxilo" se refiere a un radical de la fórmula -ORg, en donde Rg es un grupo halo-alquilo como se define anteriormente, en donde tres halógenos están sustituidos sobre un alquilo. La parte de trihalo-alquilo del grupo trihalo-alcoxilo puede estar opcionalmente sustituida como se define en lo anterior para un grupo halo-alquilo. "Una estructura de múltiples anillos" se refiere a un sistema de anillos multicíclicos comprendido de dos a cuatro anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o h ete ro-a ri lo , como se definen anteriormente. Cada cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en lo anterior para un grupo cicloalquilo. Cada arilo puede estar opcionalmente sustituido como se define anteriormente para un grupo arilo. Cada heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se define anteriormente para un grupo heterociclilo. Cada hetero-arilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en lo anterior para un grupo hetero-arilo. Los anillos pueden estar unidos unos a otros a través de enlaces directos, o algunos o todos los anillos pueden estar fusionados unos con otros . Un "pro-fármaco" pretende indicar un compuesto que se puede convertir bajo condiciones fisiológicas o mediante s o I v ó I i s i s , hasta un compuesto biológicamente activo de la invención. Por consiguiente, el término "pro-fármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que sea farmacéuticamente aceptable. Un pro-fármaco puede estar inactivo cuando se administre a un sujeto que lo necesite, pero se convierte in vivo hasta un compuesto activo de la invención. Los pro-fármacos típicamente se transforman rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto progenitor de la invención, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre, o mediante conversión en el intestino o en el hígado. El compuesto de profármaco con frecuencia ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con el tejido, o liberación retardada en un organismo de mamífero (ver Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), páginas 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Se proporciona una discusión de los pro-fármacos en Higuchi, T. y colaboradores, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Volumen 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, Editor Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan por completo a la presente como referencia. El término "pro-fármaco" también pretende incluir a cualesquiera vehículos covalentemente enlazados que liberen el compuesto activo de la invención in vivo cuando se administre ese pro-fármaco a un sujeto mamífero. Los pro-fármacos de un compuesto de la invención se pueden preparar mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención, de tal manera que se disocien las modificaciones, ya sea en la manipulación de rutina o bien in vivo, hasta el compuesto progenitor de la invención. Los pro-fármacos incluyen a los compuestos de la invención en donde un grupo hidroxilo, amino, mercapto, o ácido, se enlaza con cualquier grupo que, cuando se administre el pro-fármaco del compuesto de la invención a un sujeto mamífero, se disocie para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, mercapto libre, o ácido, respectivamente. Los ejemplos de los pro-fármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formato y benzoato del alcohol o de las amidas de los grupos funcionales de amina en los compuestos de la invención y similares. "Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de la mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz. "Mamífero" incluye seres humanos y animales domésticos, tales como gatos, perros, cerdos, reses, ovejas, cabras, caballos, conejos, y similares. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento subsiguientemente descrito de las circunstancias puede ocurrir o no, y que la descripción incluye las instancias en donde ocurre dicho evento o circunstancia, y las instancias en donde no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical de arilo puede estar o no sustituido, y que la descripción incluye tanto los radicales de arilo sustituidos como los radicales de arilo que no tienen sustitución alguna.
"Vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, derrapante, agente edulcorante, diluyente, conservador, tinte/ colorante, mejorador del sabor, tensoactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, solvente, o emulsionante, que haya sido aprobado por la United States Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) como aceptable para utilizarse en seres humanos o en animales domésticos. "Sal farmacéuticamente aceptable" incluye las sales de adición tanto de ácido como de base. "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos, tales como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos, tales como, pero no limitándose a, ácido acético, ácido 2,2-dicloro-acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencen-sulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecil-sulfúrico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicero-fosfórico, ácido g I i cólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico , ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido trifluoro-acético, ácido undecilénico, y similares. "Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas a partir de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, y resinas de intercam io de iones básicas, tales como resinas de amoníaco, isopropil-amina, trimetil-amina, dietil-amina, trietil-amina, tripropil-amina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetil-am ino-etanol , 2-dietil-amino-etanol, diciclo-hexil-amina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaina, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metil-glucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etil-piperidina , poliamina, y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropil-amina, dietil-amina, etanolamina, trimetil-amina, d icicl o h e il-a m i n a , colina, y cafeína. Con frecuencia, las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Como se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de solvente. El solvente puede ser agua, en cuyo caso, el solvato puede ser un hidrato. De una manera alternativa, el solvente puede ser un solvente orgánico. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemi-hidrato, sesquihidrato, trihid rato , tetrahidrato, y similares, asi como las formas solvatadas correspondientes. El compuesto de la invención puede ser de solvatos verdaderos, mientras que en otros casos, el compuesto de la invención puede meramente retener el agua adventicia o puede ser una mezcla de agua más algo de solvente adventicio. Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para el suministro del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo seres humanos. Este medio incluye a ' todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero, de preferencia a un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, de una enfermedad o condición mediada por SCD en el mamífero, de preferencia un ser humano. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, de la condición, y de su severidad, y de la edad y peso corporal del mamífero que se vaya a tratar, pero puede ser determinada rutinariamente por un experto ordinario en la materia, teniendo consideración de su propio conocimiento y de esta divulgación.
"Tratar" o "tratamiento", como se utiliza en la presente, cubre el tratamiento de la enfermedad o condición de interés en un mamífero, de preferencia un ser humano, que tenga la enfermedad o el trastorno de interés, e incluye: (i) evitar que ocurra la enfermedad o condición en un mamífero, en particular cuando este mamífero está predispuesto a la condición pero todavía no ha sido diagnosticado por tenerla; (ii) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad o condición, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o condición; o (iv) aliviar los síntomas resultantes de la enfermedad o condición, es decir, aliviar los síntomas sin resolver la enfermedad o condición subyacente. Como se utilizan en la presente, los términos "enfermedad" y "condición" se pueden utilizar de una manera intercambiable, o pueden ser diferentes en que el malestar o la condición particular puede no tener un agente causativo conocido (de modo que todavía no se ha procesado la etiología), y por consiguiente, todavía no se reconoce como una enfermedad sino solamente como una condición o un síndrome indeseable, en donde los clínicos han identificado un conjunto más o menos específico de síntomas. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos, y por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros , y otras formas estereoisom éricas que se puedan definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S), o como (D) o (L) para los aminoácidos. La presente invención pretende incluir a todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ( + ) y ( + ), (R) y (S), o (D) y (L) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quírales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales, tales como HPLC utilizando una columna quiral. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefínícos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. De la misma manera, también se pretende incluir todas las formas ta utoméricas . Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado de los mismos átomos enlazados por los mismos enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, las cuales no son intercambiables. La presente invención contempla diferentes estereoisomeros y mezclas de los mismos, e incluye a los "enantiómeros", lo cual se refiere a dos estereoisomeros cuyas moléculas no sean imágenes de espejo que se puedan sobreponer unas a otras. Un "tautómero" se refiere a un cambio de protones desde un átomo de una molécula hasta otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye a los tautómeros de cualquiera de estos compuestos. También dentro del alcance de la invención, están los compuestos intermediarios de la Fórmula (I), y todos los polimorfos de las especies anteriormente mencionadas y sus cristales. El protocolo de nombramiento químico y los diagramas de estructuras utilizados en la presente, emplean y se apoyan en las características de nombramiento químico utilizadas por el programa de software ChemDraw Versión 10.0 (disponible en Cambridgesoft® Corp., Cambridge, MA).
MODALIDADES DE LA INVENCION Una modalidad de la invención es el compuesto de la Fórmula (I): en donde, V se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5) -OC(0)N(R5)-, -N(R5)C(0)0-, -N(R5)C(0)N(R5)-, -O-, -N(R5) -S-, -S(0) , -N(R5)S(0)t-, -S(0)tN(R5)-, -OS(0)2N(R5)-, -C(O) -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R5)C( = N(R5a))NR5-, -N(R5)C( = S)NR5 -N(R5)((R5a)N = )C-, -C( = N(R5a))N(R5)-, alquileno, alquenileno, alquinileno, arito, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -OC(0)N(R5)-, -N(R5)C(0)0-, -N(R5)C(0)N(R5)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(O),-, -N(R5)S(0) , -S(0)tN(R5)-, -O S ( O )2 N ( R 5) - , -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R5)C( = N(R5a))NR5-. - N ( R5) ( ( R5a) N = ) C- , -C( = N(R5a))N (R5)-, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinileno, alquenileno, alquileno, o un enlace directo; X se selecciona a partir de C(H) o N; Y se selecciona a partir de S, O, N(H), o N(CH3); p es 0, 1 , 2, ó 3; t es 1 ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, a ra I q u i I o , heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halógeno, halo-alquilo, haloalcoxilo, ciano, y -N(R5)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo, aralquilo, halógeno, halo-alquilo, -OCF3, , -OC(H)F2, y ciano; o dos grupos R4 adyacentes, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, pueden formar un cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, y los grupos R4 restantes, si están presentes, son como se describe anteriormente; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo-alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo, y aralquilo; R5a se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquil-alquilo, y ciano; un estereoisómero, enantiómero, o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo, o un pro-fármaco del mismo. Otra modalidad está representada por la Fórmula (I), en donde X es C(H), e Y es S; V se selecciona a partir de -O- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -C(0)0- o un enlace directo; p es 0, 1 , 2, ó 3; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alq u i I o ; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es alquilo o halo-alquilo; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. Otra modalidad está representada por la Fórmula (I), en donde X es N, e Y es S; V se selecciona a partir de -O- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -C(0)0- o un enlace directo; p es 0, , 2, ó 3; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 3 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es alquilo o CF3; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. Otra modalidad es un compuesto de la Fórmula (I), en donde X es N, e Y es N-CH3 o NH; V se selecciona a partir de -O- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -OC(O)-, -C(0)0- o un enlace directo; p es 0, 1 , 2, ó 3; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquinilo, hidrox i -alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo , cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es alquilo, halógeno, y halo-alquilo; o dos grupos R4 adyacentes, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, pueden formar un cicloalquilo , h ete ro c i c I i I o , arilo, o heteroarilo, y los grupos R4 restantes, si están presentes, son como se describe anteriormente; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. Otra modalidad está representada por la Fórmula (I), en donde : X se selecciona a partir de CH o N; Y se selecciona a partir de S, O, N(H) o N(CH3); V se selecciona a partir de -O- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -C(0)0- o un enlace directo; p es 0, 1 , 2, ó 3; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, alcoxilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es alquilo o halo-alquilo; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. Otra modalidad es un compuesto de la Fórmula (I), en donde: X se selecciona a partir de CH o N; Y se selecciona a partir de S, O, N(H) o N(CH3); V se selecciona a partir de -O- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, o -C(0)0-; p es 0, 1 , 2, ó 3; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 3 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es halo-alquilo o alquilo; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. Otra modalidad es un compuesto de la Fórmula (I), en donde : X se selecciona a partir de CH o N; Y se selecciona a partir de S, O, N(H) o N(CH3); V se selecciona a partir de -O- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, o -C(0)0-; p es 0, 1 , 2, ó 3; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 3 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R 4 es halo-alquilo o alquilo; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. Otra modalidad es un compuesto de la Fórmula (I), en donde: X se selecciona a partir de CH o N; Y se selecciona a partir de S, O, NH o N-CH3; V se selecciona a partir de -O- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, o -C(0)0-; p es 0, 1 , 2, ó 3; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi-alq uilo , alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 3 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R 4 es alquilo o halo-alquilo; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. Otra modalidad es un compuesto de la Fórmula (I), en donde: V se selecciona a partir de -O- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, o -C(0)0-; p es 0, 1 , 2, ó 3; R se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, heterocicli lo , heterociclil-alquilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo , cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arito, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 3 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es halo-alquilo o alquilo; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. En una modalidad, los métodos de la invención se refieren al tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mediadas por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD), en especial la SCD humana (hSCD), de preferencia de las enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de I i pidos, y especialmente de una enfermedad relacionada con niveles elevados de lípidos en plasma, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, trastornos dermatológicos y similares, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene a los compuestos de la invención. En una modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende a los compuestos de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos, o para tratar las enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, cuando se administran a un animal, de preferencia un mamífero, más preferiblemente un paciente humano. En una modalidad de esta composición, el paciente tiene un nivel elevado de lípidos, tales como triglicéridos o colesterol elevados, antes de la administración de este compuesto de la invención, y el compuesto de la invención está presente en una cantidad efectiva para reducir este nivel de lípidos.
UTILIDAD Y PRUEBA DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas, y métodos de uso de los compuestos y de las composiciones farmacéuticas, para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mediadas por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD), en especial la SCD humana (hSCD), de una manera preferible de las enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, y en especial de una enfermedad relacionada con niveles elevados de lípidos en plasma, especialmente enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, trastornos dermatológicos, y similares, mediante la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de un agente modulador, en especial inhibidor, de SCD. En general, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un paciente para, o para la protección de un paciente de desarrollar, una enfermedad relacionada con dislipidemia y/o un trastorno del metabolismo de lípidos, en donde los niveles de lípidos en un animal, en especial un ser humano, están fuera del intervalo normal (es decir, nivel anormal de lípidos, tales como niveles elevados de lípidos en plasma), especialmente niveles más altos que los normales, de preferencia en donde el lipido es un ácido graso, tal como un ácido graso libre o formando complejo, triglicéridos fosfolípidos, o colesterol, tal como cuando los niveles de colesterol-LDL son elevados o los niveles de colesterol-H DL son reducidos, o cualquier combinación de los mismos, en donde esta condición o enfermedad relacionada con los lípidos es una enfermedad o condición mediada por SCD, el cual comprende administrar a un animal, tal como un mamífero, en especial a un paciente humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en donde el compuesto modula la actividad de SCD, de preferencia SCD1 humana. Los compuestos de la invención modulan, de preferencia inhiben, la actividad de las enzimas SCD humanas, especialmente SCD1 humana. El valor general de los compuestos de la invención en la modulación, en especial en la inhibición, de la actividad de SCD, se puede determinar empleando el ensayo descrito más adelante en el Ejemplo 28. De una manera alternativa, el valor general de los compuestos en el tratamiento de los trastornos y las enfermedades, se puede establecer en los modelos animales estándares en la industria para demostrar la eficacia de los compuestos en el tratamiento de obesidad, diabetes, o niveles elevados de triglicéridos o colesterol, o para mejorar la tolerancia a la glucosa. Estos modelos incluyen ratas fa/fa obesas de Zucker (disponibles en Harían Sprague Dawley, Inc. (Indianápolis, Indiana)), o la rata grasa diabética de Zucker (ZDF/GmiCrl- a/fa) (disponible en Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)), y ratas Sprague Dawley (Charles Rivers), como se utilizan en los modelos para la obesidad inducida por la dieta (Ghibaudi, L. y colaboradores, (2002), Obes. Res. Volumen 10, páginas 956-963). También se han desarrollado modelos similares para los ratones. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las desaturasas delta-9, y son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos en seres humanos y otros organismos, incluyendo todas las enfermedades y trastornos humanos que son el resultado de la actividad biológica de la desaturasa delta-9 aberrante, o que se pueden disminuir mediante la modulación de la actividad biológica de la desaturasa delta-9. Como se define en la presente, una enfermedad o condición mediada por SCD se define como cualquier enfermedad o condición en donde la actividad de SCD es elevada, y/o en donde se puede demostrar que la inhibición de la actividad de SCD provoca mejoras sintomáticas para el individuo asi tratado. Como se define en la presente, la enfermedad o condición mediada por SCD incluye, pero no se limita a, una enfermedad o condición que es, o está relacionada con, una enfermedad cardiovascular, dislipidemias (incluyendo, pero no limitándose a, trastornos de los niveles en suero de triglicéridos, hipertrigliceridemia, VLDL, HDL, LDL, índice de Desaturación de ácido graso (por ejemplo, la proporción de 18:1/18:0 de ácidos grasos, u otros ácidos grasos, como se definen en cualquier otra parte de la presente), colesterol, y colesterol total, hípercolesterolemia, así como trastornos de colesterol (incluyendo los trastornos caracterizados por un transporte de colesterol inverso defectuoso), hiperlipidemia combinada familiar, arteriopatía coronaria, ateroesclerosis, cardiopatía, enfermedad cerebrovascular (incluyendo, pero no limitándose a, embolia, embolia isquémica, y ataque isquémico transitorio (TIA)), vasculopatía periférica, y retinopatía isquémica. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye síndrome metabólico (incluyendo, pero no limitándose a, dislipidemía, obesidad y resistencia a la insulina, hipertensión, microalbumínemia, híperurícemía, e hípercoagulabílidad), Síndrome X, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia reducida a la glucosa, diabetes mellitus no dependiente de insulina, Diabetes Tipo II, Diabetes Tipo I, complicaciones diabéticas, trastornos del peso corporal (incluyendo, pero no limitándose a, obesidad, sobrepeso, caquexia y anorexia), pérdida de peso, índice de masa corporal, y enfermedades relacionadas con la leptina. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención se utilizarán para el tratamiento de diabetes mellitus y/u obesidad. Como se utiliza en la presente, el término "síndrome metabólico" es un término clínico reconocido utilizado para describir una condición que comprende combinaciones de Diabetes Tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertensión, obesidad, circunferencia abdominal incrementada, hipertrigliceridemia, HDL baja, hiperuricemia, hipercoagulabilidad, y/o microalbuminemia. La American Heart Association ha publicado lineamientos para el diagnóstico de síndrome metabólico, Grundy, S. y colaboradores, (2006) Cardiol. Rev. Volumen 13, Número 6, páginas 322-327. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye hígado graso, esteatosis hepática, hepatitis, hepatitis no alcohólica, esteatohepatltis no alcohólica (NASH), hepatitis alcohólica, hígado graso agudo, hígado graso de embarazo, hepatitis inducida por fármacos, protoporfiria eritrohepátíca , trastornos de sobrecarga de hierro, hemocromatosis hereditaria, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatoma, y condiciones relacionadas con los mismos. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye, pero no se limita a, una enfermedad o condición que es, o está relacionada con, hipertrigliceridemia primaria, o hipertrigliceridemia secundaria a otro trastorno o enfermedad, tal como hiperlipoproteinemias, reticulosis histiocitica familiar, deficiencia de lipasa de lipoproteína, deficiencia de apolipoproteina (tal como deficiencia de ApoCll o deficiencia de ApoE), y similares, o hipertrigliceridemia de etiología desconocida o no especificada. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye un trastorno de ácido graso poli-insaturado (PUFA), o un trastorno dermatológico, incluyendo, pero no limitándose a, eczema, acné, soriasis, formación o prevención de cicatrización queloide, enfermedades relacionadas con la producción o las secreciones desde las membranas mucosas, tales como ácidos grasos mono-insaturados, ésteres de cera, y similares. De una manera preferible, la inhibición de la actividad de SCD por los compuestos de la invención puede prevenir o atenuar la formación de cicatrización queloide mediante la reducción de la producción excesiva de sebo que típicamente da como resultado su formación. La investigación del papel de los inhibidores de SCD en el tratamiento de acné fue anticipada por el descubrimiento de que los roedores que carecían de un gen SCD1 funcional, tenían cambios en la condición de sus ojos, piel, pelo (Zheng Y., y colaboradores "SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse", Nat. Genet. (1999) 23:268-270. Miyazaki, M . , "Targeted Disruption of Estearoil-CoA Desaturasel Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid", J. Nutr. (2001), Volumen 131 , páginas 2260-68., Binczek, E. y colaboradores, "Obesity resistance of the estearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation", Biol. Chem. (2007) Volumen 388 Número 4, páginas 405-18). Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye inflamación, sinusitis, asma, pancreatitis, osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis quistica, y síndrome premenstrual. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye, pero no se limita a, una enfermedad o condición que es, o que está relacionada con, cáncer, neoplasia, malignidad, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas, y similares. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye una condición en donde se desea una mayor masa corporal magra o una masa muscular magra, tal como es deseable para mejorar el desempeño a través de la acumulación de músculo. En la presente también se incluyen miopatias y miopatías por lí pidos, tales como deficiencia de pa Imito il-transferasa de carnitina (CPT I o CPT II). Estos tratamientos son útiles en seres humanos y en el cuidado de animales, incluyendo para administrarse a animales domésticos bovinos, porcinos, o aves, o a cualquier otro animal para reducir la producción de trig licéridos y/o para proporcionar productos de carne más magra y/o animales más saludables. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye una enfermedad o condición que es de, o está relacionada con, enfermedades neurológicas, trastornos psiquiátricos, esclerosis múltiple, trastornos inmunes, y enfermedades de los ojos, incluyendo, pero no limitándose a, trastornos caracterizados por una producción excesiva o inapropiada de lipidos por parte de las glándulas del meiobio. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye una enfermedad o condición que es de, o está relacionada con, enfermedades o infecciones virales, incluyendo, pero no limitándose a, todos los virus de ARN de cadena positiva, coronavirus, virus SARS, coronavirus asociado con SARS, Togavirus, Picornavirus, Coxsackievirus, Virus de Fiebre Amarilla, Flaviviridae , ALPHAVIRUS (TO G A VI R I D AE ) incluyendo virus de Rubéola, virus de encefalitis equina Oriental, virus de encefalitis equina Occidental, virus de encefalitis equina de Venezuela, virus Sindbis, virus Semliki forest, virus Chikungunya, virus O'nyong'nyong, virus Ross river, virus Mayaro, Alfavirus; ASTROVIRIDAE incluyendo Astrovirus, Astrovirus Humanos; CALICIVIRIDAE incluyendo virus de exantema Vesicular de cerdo, virus Norwalk, Calicivirus, calicivirus Bovino, calcivirus de Cerdo, Hepatitis E; CORONAVIRIDAE incluyendo Coronavirus, virus SARS, virus de bronquitis infecciosa de Aves, coronavirus Bovino, coronavirus Canino, virus de peritonitis infecciosa de Felino, coronavirus Humano 299E, coronavirus Humano OC43, virus de hepatitis de Murino, virus de diarrea epidémica Porcina, virus de encefalomielitis de hemaglutinación Porcina, virus de gastroenteritis transmisible Porcina, coronavirus de Rata, coronavirus de Pavo, coronavirus de Conejo, virus Berne, virus Breda; FLAVIVIRIDAE incluyendo virus de Hepatitis C, virus West Nile, virus de Fiebre Amarilla, virus de encefalitis de San Luis, Grupo Dengue, virus de Hepatitis G, virus de encefalitis Japonesa B, virus de encefalitis Murray Valley, virus de encefalitis por garrapata de Europa Central, virus de encefalitis por garrapata del Lejano Oriente, virus Kyasanur forest, virus Louping ¡II, virus Powassan, virus de fiebre hemorrágica de Omsk, virus Kumilinge, virus Absetarov anzalova hypr, virus ITheus, virus de encefalitis Rocío, virus Langat, Pestivirus, diarrea viral Bovina, virus de cólera de Cerdo, Grupo Río Bravo, Grupo Tyuleniy, Grupo Ntaya, Grupo Uganda S, Grupo odoc; PICORNAVIRIDAE incluyendo virus Coxsackíe A, Rinovirus, virus de Hepatitis A, virus de Encefalomiocarditis , Mengovirus, virus ME, poliovirus Humano 1 , Coxsackíe B; POCYVIRIDAE incluyendo Potivirus, Rimovirus, Bimovirus. Adicionalmente, puede ser una enfermedad o infección causada por, o ligada a, virus de Hepatitis, virus de Hepatitis B, virus de Hepatitis C, 5S virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y similares. Las infecciones virales tratables incluyen aquéllas en donde el virus emplea un intermediario de ARN como parte del ciclo de replicación (hepatitis o VIH); adicionalmente, puede ser una enfermedad o infección causada por, o ligada a, virus de ARN de cadena negativa, tales como virus de influenza y parainfluenza . Los compuestos identificados en la presente memoria descriptiva inhiben la desaturación de diferentes ácidos grasos (tales como la desaturación de 9 a 10 átomos de carbono de la estearoil-CoA), la cual se lleva a cabo mediante las desaturasas delta-9, tales como la estearoil-CoA-desaturasa 1 (SCD1). Como tales, estos compuestos inhiben la formación de diferentes ácidos grasos y metabolitos corriente abajo de los mismos. Esto puede conducir a una acumulación de estearoil-CoA o palmitoil-CoA y otros precursores corriente arriba de diferentes ácidos grasos; lo cual posiblemente puede dar como resultado un ciclo de retroalimentación negativa que cause un cambio global en el metabolismo de los ácidos grasos. Cualquiera de estas consecuencias puede ser finalmente responsable del beneficio terapéutico global proporcionado por estos compuestos. Típicamente, un agente terapéutico inhibidor de SCD de éxito cumplirá con algunos o todos los siguientes criterios. La disponibilidad oral debe ser de, o mayor del 20 por ciento. La eficacia en modelos animales es menor de aproximadamente 20 miligramos/kilogramo, 2 miligramos/kilogramo, 1 miligramo/ kilogramo, ó 0.5 miligramos/kilogramo, y la dosis humana objetivo es de entre 10 y 250 miligramos/70 kilogramos, aunque pueden ser aceptables dosis fuera de este intervalo, ("miligramos/kilogramo" significa miligramos del compuesto por kilogramo de masa corporal del sujeto al que se esté administrando). La dosificación requerida de preferencia no debe ser mayor de aproximadamente una o dos veces al día, o a las horas de los alimentos. El índice terapéutico (o la proporción de la dosis tóxica a la dosis terapéutica) debe ser mayor de 10. La IC50 ("Concentración Inhibidora - 50 por ciento") es una medida de la cantidad del compuesto requerida para alcanzar una inhibición del 50 por ciento de la actividad de SCD, durante un período de tiempo específico, en un ensayo de actividad biológica de SCD. Se puede emplear cualquier procedimiento para medir la actividad de las enzimas SCD, de preferencia las enzimas SCD de ratón o humanas, con el fin de ensayar la actividad de los compuestos útiles en los métodos de la invención para inhibir dicha actividad de SCD. Los compuestos de la invención demuestran una IC50 ("Concentración Inhibidora del 50 por ciento") en un ensayo microsomal de 15 minutos de preferencia menor de 10 µ?, menor de 5 µ?, menor de 2.5 µ?, menor de 1 µ?, menor de 750 nM, menor de 500 nM, menor de 250 nM, menor de 100 nM, menor de 50 nM, y muy preferiblemente menor de 20 nM. Los compuestos de la invención pueden mostrar una inhibición reversible (es decir, inhibición competitiva), y de preferencia no inhiben a otras proteínas de enlace de hierro. Se llevó a cabo fácilmente la identificación de los compuestos de la invención como inhibidores de SCD, empleando la enzima SCD y el procedimiento de ensayo microsomal descrito en Shanklin J. y Summerville C, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA (1991), Volumen 88, páginas 2510-2514. Cuando se probaron en este ensayo, los compuestos de la invención tuvieron una actividad de SCD restante menor del 50 por ciento en una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, de preferencia una actividad de SCD restante menor del 40 por ciento en una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, más preferiblemente una actividad de SCD restante menor del 30 por ciento en una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, y todavía de una manera muy preferible una actividad de SCD restante menor del 20 por ciento en una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, demostrando de esta manera que los compuestos de la invención son potentes inhibidores de la actividad de SCD. Estos resultados proporcionan la base para el análisis de la relación de estructura-actividad (SAR) entre los compuestos de prueba y la SCD. Ciertos grupos tienden a proporcionar compuestos inhibidores más potentes. El análisis de la relación de estructura-actividad es una de las herramientas que pueden emplear los expertos en este campo para identificar las modalidades preferidas de los compuestos de la invención para utilizarse como agentes terapéuticos. Otros métodos para probar los compuestos que se dan a conocer en la presente también están fácilmente disponibles para los expertos en la materia. Por consiguiente, en adición, la determinación de la capacidad de un compuesto para inhibir la SCD se puede llevar a cabo in vivo. En una de estas modalidades, esto se lleva a cabo mediante la administración del agente químico a un animal afligido con un trastorno relacionado con triglicéridos (TG) o con lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), y subsecuentemente se detecta un cambio en el nivel de triglicéridos en plasma en este animal, identificando de esta manera un agente terapéutico útil en el tratamiento de un trastorno relacionado con triglicéridos (TG) o con lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). En esta modalidad, el animal puede ser un ser humano, tal como un paciente humano afligido con este trastorno y que necesite el tratamiento del trastorno mencionado. En las modalidades específicas de estos procedimientos in vivo, el cambio en la actividad de SCD1 en el animal es una reducción en la actividad, de preferencia en donde el agente modulador de SCD1 no inhiba sustancialmente la actividad biológica de una desaturasa delta-5, desaturasa delta-6, o sintetasa de ácido graso, u otras enzimas que contengan Fe en el sitio activo. Los sistemas modelo útiles para la evaluación de los compuestos pueden incluir, pero no limitándose a, el uso de microsomas de hígado, tales como de ratones que se hayan mantenido con una dieta alta en carbohidratos, o de donadores humanos, incluyendo personas que sufran de obesidad. También se pueden utilizar líneas celulares inmortalizadas, tales como HepG2 (de hígado humano), MCF-7 (de cáncer de mama humano), y 3T3-L1 (de adipocitos de ratón). También son útiles las líneas celulares primarias, tales como los hepatocitos primarios de ratón, para probar los compuestos de la invención. Cuando se utilicen animales enteros, los ratones utilizados como una fuente de hepatocitos primarios también se pueden utilizar en donde los ratones se hayan mantenido con una dieta alta en carbohidratos para aumentar la actividad de SCD en los microsomas, y/o para elevar los niveles de triglicéridos en plasma (es decir, la proporción de 18:1/18:0); de una manera alternativa, se pueden utilizar ratones con una dieta normal, o ratones con niveles normales de triglicéridos. También están disponibles los modelos de ratón que emplean ratones transgénicos diseñados para hipertrigliceridemia. Los conejos y los hámsters también son útiles como modelos animales, en especial aquéllos que expresen CETP (proteína de transferencia de colesterol-éster).
Otro método adecuado para determinar la eficacia in vivo de los compuestos de la invención es medir indirectamente su impacto sobre la inhibición de la enzima SCD, midiendo el índice de Desaturación de un sujeto después de la administración del compuesto. "índice de Desaturación", como se utiliza en esta memoria descriptiva, significa la proporción del producto sobre el sustrato para la enzima SCD, medida a partir de una muestra de tejido dada. Esto se puede calcular empleando tres ecuaciones diferentes 18:1n-9/18:0 (ácido oleico sobre ácido esteárico); 16:1n-7/16:0 (ácido palmitoleico sobre ácido palmítico); y/o 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (midiendo todos los productos de reacción de 16:0 desaturación sobre 16:0 sustrato). El índice de Desaturación se mide primordialmente en los triglicéridos en hígado o plasma, pero también se puede medir en otras fracciones de lipidos seleccionadas a partir de una variedad de tejidos. Hablando en términos generales, el índice de Desaturación es una herramienta para la perfilación de los lipidos en plasma. Un número de enfermedades y trastornos humanos son el resultado de una actividad biológica aberrante de SCD1, y se pueden aliviar mediante la modulación de la actividad biológica de SCD1 utilizando los agentes terapéuticos de la invención. La inhibición de la expresión de SCD también puede afectar a la composición de ácido graso de los fosfolípidos de membrana, así como a la producción o a los niveles de t ri g I i c é ri d o s y co I e s te ro I -é s t e re s . La composición de ácido graso de los fosfolipidos finalmente determina la fluidez de membrana, con una modulación subsiguiente de la actividad de múltiples enzimas presentes dentro de la membrana, mientras que los efectos sobre la composición de los triglicéridos y los colesterol-ésteres pueden afectar al metabolismo de las lipoproteínas y a la adiposidad. Para llevar a cabo los procedimientos de la presente invención, desde luego, se debe entender que la referencia a reguladores del pH, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo particulares y similares, no pretenden ser limitantes, sino que se deben leer como de interés o valor en el contexto particular en el que se presente esa discusión. Por ejemplo, con frecuencia es posible sustituir un sistema regulador o medio de cultivo por otro, y todavía lograr resultados similares, si no es que idénticos. Los expertos en la técnica tendrán suficiente conocimiento de estos sistemas y metodologías para poder, sin una indebida experimentación, hacer las sustituciones que sirvan óptimamente para sus propósitos en el empleo de los métodos y procedimientos dados a conocer en la presente. De una manera alternativa, se puede utilizar otro formato para medir el efecto de la inhibición de SCD sobre la función de la glándula sebácea. En un estudio típico que utiliza redes, se 5 administran formulaciones orales, intravenosas, o tópicas del inhibidor de SCD a un roedor, durante un período de 1 a 8 días. Se toman muestras de piel, y se preparan para la evaluación histológica con el fin de determinar el número de glándulas sebáceas, el tamaño, o el contenido de lípidos. Una reducción del tamaño, número, o función de las glándulas sebáceas indicaría que el inhibidor de SCD tiene un impacto benéfico sobre el acné vulgaris (Clark, S.B. y colaboradores "Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical a pplication s" , Dermatol. Clin. (2007) Volumen 25, Número 2, páginas 137-46. Geiger, J.M., "Retinoids and sebaceous gland activity" Dermatology (1995), Volumen 191, Número 4, páginas 305-10).
COMPOSICION FARMACEUTICA DE LA INVENCION Y ADMINISTRACION La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene a los compuestos de la invención dados a conocer en la presente. En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición que comprende a los compuestos de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos, o para el tratamiento de enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de los lípidos, cuando se administra a un animal, de preferencia a un mamífero, más preferiblemente a un paciente humano. En una modalidad de esta composición, el paciente tiene un nivel elevado de lipidos, tal como triglicéridos o colesterol elevados, antes de la administración del compuesto de la invención, y el compuesto de la invención está presente en una cantidad efectiva para reducir este nivel de lipidos. Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente también contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable, incluyendo cualquier diluyente o excipiente adecuado, el cual incluye a cualquier agente farmacéutico que no induzca por sí mismo la producción de anticuerpos dañinos para el individuo que reciba la composición, y el cual se pueda administrar sin una indebida toxicidad. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, líquidos, tales como agua, suero, glicerol, y etanol, y similares. Se presenta una discusión completa de los vehículos, diluyentes, y otros excipientes farmacéuticamente aceptables en REM INGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. edición actual). Los expertos en la materia saben cómo determinar las dosis adecuadas de los compuestos para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades y trastornos contemplados en la presente. Las dosis terapéuticas generalmente se identifican a través de un estudio de intervalo de dosis en seres humanos, basándose en la evidencia preliminar derivada de estudios con animales. Las dosis deben ser suficientes para dar como resultado un beneficio terapéutico deseado sin causar efectos secundarios indeseados para el paciente. El intervalo de dosificación preferido para un animal es de 0.001 miligramos/kilogramo a 10,000 miligramos/kilogramo, incluyendo 0.5 miligramos/kilogramo, 1.0 miligramos/kilogramo, 2.0 miligramos/kilogramo, 5.0 miligramos/kilogramo, y 10 miligramos/ kilogramo, aunque pueden ser aceptables las dosis fuera de este intervalo. El programa de dosificación puede ser una o dos veces al día, aunque puede ser satisfactorio con más frecuencia o con menos frecuencia. Los expertos en este campo también están familiarizados con la determinación de los métodos de administración (oral, intravenosa, mediante inhalación, subcutánea, transdérmica, tópica, etc.), las formas de dosificación, los excipientes farmacéuticos adecuados, y otros asuntos relevantes para el suministro de los compuestos a un sujeto que los necesite. En un uso alternativo de la invención, los compuestos de la invención se pueden utilizar en estudios in vi tro o ¡n vivo como agentes de ejemplo para propósitos comparativos, con el fin de encontrar otros compuestos que también sean útiles en el tratamiento de, o en la protección de, las diferentes enfermedades dadas a conocer en la presente. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica, tópica, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, con el fin de inhibir la estearoil-CoA-desaturasa, y para el tratamiento de las condiciones asociadas con la actividad de la estearoil-desaturasa. En general, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos farmacológicamente activos de la invención son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad terapéuticamente efectiva de los mismos en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para su aplicación enteral o parenteral. Para la aplicación enteral o parenteral, se prefiere administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, como tabletas o cápsulas de gelatina. Estas composiciones farmacéuticas pueden comprender, por ejemplo, al ingrediente activo junto con diluyentes (por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina), lubricantes (por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol), y para tabletas también comprende aglutinantes (por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa , carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona), y desintegrantes (por ejemplo, almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica), o mezclas efervescentes, y adsorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos pueden estar en la forma de composiciones inyectables, por ejemplo de preferencia soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y supositorios, los cuales se pueden preparar convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y pueden contener de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica y tópica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped.
Característicamente, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche comprendiendo un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. La vía más adecuada dependerá de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando. Los expertos en la técnica también están familiarizados con la determinación de los métodos de administración, las formas de dosificación, los excipientes farmacéuticos adecuados, y otros asuntos relevantes para el suministro de los compuestos a un sujeto que los necesite. Los compuestos de la invención se pueden combinar útilmente con uno o más agentes terapéuticos diferentes para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por SCD. De una manera preferible, el otro agente terapéutico se selecciona a partir de anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad, agentes contra la hipertensión, o agentes inotrópicos. Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes. Por ejemplo, la composición se puede formular para comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define anteriormente, en combinación con otro agente terapéutico, cada uno en una dosis terapéutica efectiva, como se reporta en este campo. Estos agentes terapéuticos pueden incluir, por ejemplo, insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tales como sulfonil-ureas. por ejemplo Glipizida, gliburida, y Amarilo; ligandos del receptor de sulfonil-urea insulinotrópicos, tales como meglitinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; ligandos de PPARy y/o PPARa (receptor activado por el proliferador de peroxisoma), tales como MCC-555, MK767, L-165041 , GW7282, o tiazolidina-dionas tales como rosiglitazona, pioglitazona, trog litazona ; sensibilizantes a la insulina, tales como inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (cinasa de sintasa de glicógeno-3), tales como SB-5 7955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 , NN-57-05445, o ligandos RXR, tales como GW-0791 , AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095, inhibidores de fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY R3401 ; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa , tales como acarbosa; GLP- (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1 , tales como Exendina-4, y m iméticos de GLP-1; inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa IV), tales como LAF237 (Vildagliptina) o MK-0431 (Estiagliptina), agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzim a A (HMG-CoA)-reductasa, por ejemplo lovastatina, pitavastatina. simvastatina. pravastatina, cerivastatina. mevastatina, velostatina. fluvastatina , dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluindostatina, y rivastatina, inhibidores de la sintasa de escualeno o ligandos de FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor de hígado X), colestiramina, fibratos, ácido nicotinico, y aspirina; agentes contra la obesidad, tales como orlistato, agentes contra la hipertensión, agentes inotrópicos, y agentes hipolipidémicos, por ejemplo, diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida, y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril, y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sam patrilato , y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, y valsarían, en particular valsarían; bloqueadores del receptor IJ-adrenérgico, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, s o t a I o I , y t i m o I o I ; agentes ¡notrópicos, tales como digoxina, dobutamina, y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina, y verapamil. Otros compuestos a nti-d iabéticos específicos son descritos por Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Abril; 12(4):623-33) en las figuras 1 a 7, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Un compuesto de la presente invención se puede administrar de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma formulación farmacéutica. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications) . El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. En otro aspecto está el uso de la composición farmacéutica como se describe anteriormente, para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por SCD. En otro aspecto está el uso de una composición o combinación farmacéutica como se describe en lo anterior, para la p e; aración de un medicamento para el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa. Una composición farmacéutica como se describe anteriormente, para el tratamiento de condiciones asociadas con la inhibición de la estearoil-CoA-desaturasa .
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los siguientes Esquemas de Reacción ilustran los métodos para elaborar los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la Fórmula (I): en donde p, V, W, X, Y, R 1 , R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente en la Breve Descripción de la Invención para los compuestos de la Fórmula (I), como un estereoisómero, enantiómero, o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos, o un pro-fármaco de los mismos. Se entiende que, en la siguiente descripción, son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas ilustradas, solamente si estas contribuciones dan como resultado compuestos estables. También será apreciado por los expertos en la materia que, en el proceso descrito más adelante, se puede necesitar proteger a los grupos funcionales de los compuestos intermediarios mediante grupos protectores adecuados. Estos grupos funcionales incluyen hidroxilo, amino, mercapto, y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxilo incluyen trialquil-sililo o diaril-alquil-sililo (por ejemplo, terbutil-dimetil-sililo, terbutil-difenil-sililo, o trimetil-sililo), tetrahidro-piranilo, bencilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino, y guanidino incluyen terbutoxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(0)-R" (en donde R" es alquilo, arilo, o aril-alquilo), p-metoxi-bencilo, tritilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen alquilo, arilo, o aril-alquil-ésteres. Se pueden agregar o remover grupos protectores de acuerdo con las técnicas convencionales, las cuales son bien conocidas por los expertos en este campo, y como se describen en la presente. El uso de grupos protectores se describe con detalle en Greene, T.W. y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4a Edición, Wiley. El grupo protector también puede ser una resina polimérica, tal como una resina de Wang o una resina de cloruro de 2-cloro-tritilo.
También será apreciado por los expertos en la materia, que aunque estos derivados protegidos de los compuestos de esta invención pueden no poseer actividad farmacológica como tales, se pueden administrar a un mamífero y después ser metabolizados en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que son farmacológicamente .-activos. Por consiguiente, estos derivados se pueden describir como "profármacos". Todos los pro-fármacos de los compuestos de esta invención se incluyen dentro del alcance de la invención. Los siguientes esquemas de reacción ilustran los métodos para elaborar los compuestos de esta invención. Se entiende que los expertos en la técnica serían capaces de elaborar estos compuestos mediante métodos similares o mediante métodos conocidos por un experto en este campo. En general, los componentes de partida se pueden obtener de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem USA, etc., o se pueden sintetizar de acuerdo con las fuentes conocidas por los expertos en la materia (ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, y Structure, 5a Edición (Wiley, Diciembre 2000)), o se pueden preparar como se describe en esta invención . En general, los compuestos de la Fórmula (I) de esta invención se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general descrito en el Esquema de Reacción I, en donde W es - N(R5)C(0)-, y p, R 1 , R2, R3, R\ R5, W , V, X, e Y se definen como en la Memoria Descriptiva, a menos que se definan de otra manera específicamente. R' es un grupo protector.
Esquema de Reacción Formula (I) Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en la materia, o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior, como sigue: El compuesto (101) se acopla con el compuesto (102) bajo condicionas de reacción catalizadas por metal, para generar el compuesto (103), el cual se somete a un procedimiento de hidrólisis convencional conocido por un experto en este campo, para generar el ácido carboxilico (104). El acoplamiento entre los compuestos (104) y (105) bajo condicionas de formación de enlace de amida convencionales conocidas por un experto en este campo, proporciona los compuestos de la Fórmula (I) de la invención, en donde W es -N(R5)C(0)-. De una manera alternativa, los compuestos de la Fórmula (I) de esta invención, se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general descrito en el Esquema de Reacción 2, en donde W es -N(R5)C(0)-, y p, X, Y, V, R\ R2 , R3, R4 y R5 se definen como en la Memoria Descriptiva, a menos que se definan específicamente de otra manera.
Esquema de Reacción 2 (102) Los materiales de partida para el esquema de reacción 74 ante or están comercialmente disponibles, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en la materia, o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior, como sigue: El compuesto de partida (201) se somete a reacción de acoplamiento con la amina (105) bajo condicionas de formación de enlace de amida convencionales conocidas por un experto en este campo, para proporcionar el compuesto (202). El compuesto (202) se acopla entonces con el compuesto (102) bajo condicionas de reacción catalizadas por metal, para generar los compuestos de la Fórmula (I) en donde W es -N(R5)C(0)-. De una manera alternativa, los compuestos de la Fórmula (I) de esta invención se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general descrito en el Esquema de Reacción 3 en donde W es -N(R5)C(0)-, V es -O- o un enlace directo, y p, X, Y, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como en la Memoria Descriptiva, a menos que se definan específicamente de otra manera. R' y R" son grupos protectores. so Esque' ia de Reacción 3 Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en la materia, o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior, como sigue: El compuesto (301) se acopla con el compuesto (302) bajo condicionas de reacción catalizadas por metal, para generar el compuesto (303), el cual se somete a un procedimiento de hidrólisis convencional conocido por un experto en este campo, para generar el ácido carboxílico (304). El acoplamiento entre el compuesto (304) y la amina (105) bajo condicionas de formación de enlace de amida convencionales conocidas por un experto en este campo, proporciona el compuesto (305). La desprotección del grupo R' (R' = bencilo) bajo condicionas de hidrogenacion catalizada por paladio conocidas por un experto en la materia, proporciona el compuesto (306). El compuesto (306) se utiliza como un intermediario clave, para generar los compuestos de la Fórmula (I) bajo las condicionas de (a) reacción de acoplamiento catalizada por metal cuando R2 es arilo, o (b) alquilación cuando R2 es alquilo o (c) formación de triflato para generar el compuesto (307), seguida por acoplamiento de Suzuki. De una manera alternativa, los compuestos de la Fórmula (I) de esta invención se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general descrito en el Esquema de Reacción 4 en donde W es -N(R5)C(0)-, V es -N(H)C(0)-, y ?, X, Y, R ' , R2, R3, R 4 y R5 se definen como en la Memoria Descriptiva, a menos que se definan específicamente de otra manera. R" es un grupo protector.
Esquema de Reacción 4 Formula (I) Formula (I) Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en la materia, o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior, como sigue: El compuesto (301) se acopla con el compuesto (401) bajo condicionas de reacción catalizadas por metal, para generar el compuesto (402), el cual se somete a un procedimiento de hidrólisis convencional conocido por un experto en este campo, para generar el ácido carboxílico (403). El acoplamiento entre el compuesto (403) y la amina (105) bajo condicionas de formación de enlace de amida convencionales conocidas por un experto en este campo, proporciona el compuesto (404). El compuesto (404) se utiliza como un intermediario clave, para generar los compuestos de la Fórmula (I) bajo las condicionas de (a) aminación reductiva, o (b) formación de enlace de amida.
Aunque cualquier experto en la materia es capaz de preparar los compuestos de la invención, de acuerdo con las técnicas generales dadas a conocer anteriormente, se proporcionan detalles más específicos sobre las técnicas sintéticas para los compuestos de la invención en cualquier otra parte en esta memoria descriptiva para mayor conveniencia. Nuevamente, todos los reactivos y las condicionas de reacción empleados en la síntesis, son conocidos por los expertos en la materia y están disponibles en las fuentes comerciales ordinarias.
PREPARACIÓN 1 Preparación de 4-Fenil-piridin-2-o¡ Una solución de 1-óxido de 4-fenil-piridina (2.00 gramos, 0.012 moles) en anhídrido acético (6 mililitros) se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (80 mililitros), y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mililitros, 2 veces) y salmuera (15 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (20 mililitros) y se agregó carbonato de potasio (0.32 gramos, 0.002 moles) a la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se diluyó con cloroformo (100 mililitros) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de metanol/cloroformo 1/10 (30 mililitros). El compuesto del título se precipitó con la adición de hexanos (30 mililitros) como un sólido blanco, el cual se recolectó mediante filtración (1.20 gramos, 60 por ciento): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.66-7.62 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 4H), 6.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1 H); MS (ES + ) m/z 172.5 (M + 1).
PREPARACIÓN 2 Preparación de N-Bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida A una mezcla de ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (10.00 gramos, 45.03 milimoles) y clorhidrato de 1 - ( 3 - d i m e t i I ) -amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (12.09 gramos, 63.04 milimoles) en tetrahidrofurano (170 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó di-isopropil-etil-amina (17.46 gramos, 135.0 milimoles). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregaron 1 -hidroxi-benzotriazol (8.52 gramos, 63.04 milimoles) y bencil-amina (6.76 gramos, 6.88 mililitros, 63.04 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró al vacio. El residuo se disolvió en diclorometano (500 mililitros), se lavó con agua (100 mililitros, 2 veces) y salmuera (100 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/éter de petróleo, 2/1) para proporcionar el compuesto del título (11.91 gramos, 85 por ciento): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.92 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.34-7.25 (m, 5H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 298.1 (M + 1), 300.1 (M + 1).
PREPARACIÓN 3 Preparación de 3-(Benciloxi)-piridin-2-ol A una solución agitada de idróxido de potasio (2.52 gramos, 45.00 milimoles) en metanol (30 mililitros), se le agregó piridina-2,3-diol (5.00 gramos, 45.0 milimoles) en 3 porciones y se obtuvo una solución roja transparente. A esta solución roja transparente se le agregó bromuro de bencilo (7.70 gramos, 5.35 mililitros, 45.00 milimoles). La mezcla de reacción se mantuvo agitándose a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego a 40°C durante 2 horas. El solvente se removió al vacío y el residuo se disolvió en d iclorometano (100 mililitros), y se lavó con agua (100 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de metanol (20 mililitros) para proporcionar el compuesto del título (4.60 gramos, 51 por ciento): H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 11.63 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H); MS (ES + ) m/z 202.2 (M + 1).
PREPARACIÓN 4 Preparación de 5-(Benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona A una solución de 5-hidroxi-piridin-2(1 H)-ona (4.44 gramos, 40.0 milimoles) en metanol (50 mililitros) se le agregó hidróxido de potasio (2.64 gramos, 40.0 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición de bromuro de bencilo (5.2 mililitros, 44 mi limóles). La mezcla de reacción se mantuvo agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se calentó a 45-50°C durante 1 hora. El solvente se removió al vacío, y el residuo se lavó con agua, dicloro metano y luego se recristalizó a partir de metanol, para proporcionar el compuesto del titulo (5.39 gramos, 67 por ciento): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.08 (s, 1 H), 7.42-7.26 (m, 6H), 7.09 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2H); MS (ES + ) m/z 202.3 ( + 1 ).
PREPARACIÓN 5 Preparación de 5-(Benciloxi)-isoquinolin-1(2H)-ona Se agregó 5-Hidroxi-isoquinolin-1 (2H)-ona (0.65 gramos, 4.04 milimoles) en porciones a una solución de hidróxido de potasio (0.23 gramos, 4.04 milimoles) en metanol (15 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se agrego bromuro de bencilo (0.69 gramos, 0.48 mililitros, 4.04 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego a 40°C durante 2 horas. El solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mililitros) y se lavó con agua (100 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de metanol (10 mililitros) para proporcionar el compuesto del título (0.40 gramos, 40 por ciento): p.f. 165-168°C; MS (ES + ) m/z 252.1 (M + 1).
PREPARACIÓN 6 Preparación de 6-(Benciloxi)-quinolin-2(1 H)-ona Siguiendo el procedimiento sintético como se describe en la Preparación 5, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 6-hidroxi-quinolin-2(1 H)-ona en lugar de 5-hidroxi-isoquinolin-1 (2H)-ona, se obtuvo el compuesto del título (0.42 gramos, 42 por ciento): MS (ES + ) m/z 252.2 (M + 1).
PREPARACIÓN 7 Preparación de A/-Bencil-5-bromo-tiofen-3-carboxamida A. A una solución agitada de ácido 3-tiofen-carboxílico (1.00 gramos, 7.80 milimoles) en ácido acético glacial (9 mililitros) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó lentamente bromo (0.39 mililitros, 7.53 milimoles) en ácido acético glacial (6 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, y luego se apagó con agua fría (50 mililitros). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno al vacío a 50°C para proporcionar el ácido 5-bromo-3-tiofen-carboxílico como un sólido incoloro (0.78 gramos, 50 por ciento): p.f. 133-135°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1 H). B. A una solución agitada del ácido 5-bromo-3-tiofen- carboxílico (0.50 gramos, 2.42 milimoles) en N, A/-d¡metil-formamida (5 mililitros) se le agregó N, /V-di-isopropíl-etil-amina (1.30 mililitros, 7.46 milimoles), 1 -hidroxi-benzotriazol (0.49 gramos, 3.61 milimoles), y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida (0.69 gramos, 3.62 milimoles). 5 minutos después, se agregó bencil-amina (0.26 mililitros, 2.41 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se diluyó con acetato de etilo (75 mililitros). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso al 10 por ciento (25 mililitros), bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mililitros, 2 veces), se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.57 gramos, 80 por ciento): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 6H), 6.14 (br s, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
PREPARACIÓN 8 Preparación de W-Bencil-5-bromo-3-metil-tiofen-2-carboxamida A una solución agitada de A/-bencil-3-metil-tiofen-2-carboxamida (0.74 gramos, 3.18 milimoles) en acetonitrilo (15 mililitros) se le agregó /V-bromo-succin imida (0.57 gramos, 3.18 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eiuyendo con acetato de etilo al 5-35 por ciento en hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.69 gramos, 69 por ciento): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.38-7.30 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 310.1 (M + 1), 312.1 (M + 1).
PREPARACIÓN 9 Preparación de 4-Metil-bencen-sulfonato de 2-ciclopropil-etilo A una solución agitada de 2-ciclopropil-etanol (5.00 gramos, 58.05 milimoles) en diclorometano (20 mililitros) se le agregó piridina (7.03 mililitros, 86.92 milimoles), seguida por cloruro de p-toluen-sulfonilo (10.50 gramos, 55.07 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, y entonces se dividió entre diclorometano (100 mililitros) y agua (50 mililitros). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso al 10 por ciento (50 mililitros), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mililitros) y salmuera (50 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el 4-metilbencen-sulfonato de 2-ciclopropil-etilo como un aceite incoloro (11.90 gramos, 96 por ciento): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.57-1.48 (m, 2H), 0.74-0.59 (m, 1H), 0.45-0.36 (m, 2H), 0.08-0.06 (m, 2H).
PREPARACIÓN 10 Preparación de 4-Metil-bencen-sulfonato de fenetilo A una solución agitada de alcohol fenetílico (0.50 mililitros, 4.17 milimoles) en piridina (4 mililitros) a 0°C, se le agregó cloruro de p-to I u e n -s u If o n i lo (0.80 gramos, 4.18 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, y luego se diluyó con acetato de etilo (75 mililitros). La solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso al 10 por ciento (25 mililitros, 2 veces), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mililitros) y salmuera (25 mililitros), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 0-20 por ciento en hexano para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo claro (0.59 gramos, 51 por ciento): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31-7.20 (m, 5H), 7.11 (dd, J = 7.4,1.7 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 299.2 (M + 23).
PREPARACIÓN 11 Preparación de 2-Hidroxi-/V-fenil-isonicotinamida A. A una solución del ácido 2-metoxi-isonicotínico (2.00 gramos, 13.06 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (80 mililitros) se le agregó 4-metil-morfolina (1.84 gramos, 18.28 milimoles). Después de enfriar a 0°C, se agregó cloroformato de isobutilo (2.31 gramos, 16.98 milimoles) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, seguido por la adición de anilina (1.70 gramos, 18.28 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mililitros) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mililitros, 2 veces) y salmuera (50 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar la 2-metoxi-/V-fenil-isonicotinamida (2.50 gramos, 86 por ciento) como un sólido incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 11.85 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.47 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1 H), 6.54-6.42 (m, 1H);MS (ES + ) m/z 229.2 (M + 1). B. A una solución de 2-metoxi-A/-fenil-isonicotinamida (1.00 gramos, 4.38 milimoles) en cloroformo anhidro (60 mililitros) se le agregó yodo-trimetil-silano (17.50 gramos, 87.50 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó por goteo metanol (10 mililitros) para apagar la reacción. El solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 mililitros) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mililitros, 2 veces) y salmuera (150 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo color café se recristalizó a partir de acetato de etilo y metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.35 gramos, 19 por ciento): H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 11.88 (br s, 1H), 10.31 (s, 1 H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1 H); MS (ES + ) m/z 215.2 (M + 1).
PREPARACIÓN 12 Preparación de 2-Oxo-A -fenil-1 ,2-dihidro-piridin-3-carboxamida A una solución del ácido 2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-carboxílico (1.00 gramos, 7.18 milimoles) en tetra h id rof u ra no anhidro (40 mililitros) se le agregó 4-metil-morfolina (1.01 gramos, 10.06 milimoles). Después de enfriar a 0°C, se agregó cloroformato de isobutilo (1.27 gramos, 9.34 milimoles) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, seguido por la adición de anilina (0.87 gramos, 9.34 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mililitros), y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mililitros, 2 veces) y salmuera (50 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (1.50 gramos, 97 por ciento): ? MN (300 MHz, DMSO-de) d 12.71 (br s, 1 H), 12.14 (s, 1H), 8.46-8.38 (m, 1H), 7.80-7.52 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.10-6.95 (m, 1H), 6.58-6.45 (m, 1H); MS (ES + ) m/z 215.2 (M + 1).
PREPARACIÓN 13 Preparación de 2-Bromo-1 ,4-dimetil-1 H-imidazol-5-carboxilato de etilo y 2-Bromo-1 ,5-dimetil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo A. A una suspensión agitada de 4-metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de etilo (2.00 gramos, 13.0 milimoles) en acetonitrilo (25 mililitros) y cloroformo (25 mililitros), se le agregó A/-bromo-succinimida (2.31 gramos, 13.0 milimoles). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas, y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mililitros) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 50 por ciento en hexanos para proporcionar el 2-bromo-4-metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de etilo como un sólido amarillo claro (1.88 gramos. 62 por ciento): ? RMN (300 MHz, CDCI3) 8 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES + ) m/z 233.1 (M + 1 ), 235.1 (M + 1 ). B. A una suspensión agitada de 2-bromo-4-metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de etilo (0.90 gramos, 3.86 milimoles) y carbonato de potasio (1.07 gramos, 7.74 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó yodo-metano (0.73 mililitros, 11.6 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas, y se diluyó con acetato de etilo (75 mililitros). La capa orgánica se lavó con agua (25 mililitros) y salmuera (25 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 10-60 por ciento en hexanos, para proporcionar los compuestos del título. Primera fracción: 2-bromo-1 ,4-d imetil- H-imidazol-5-carboxilato de etilo (0.61 gramos, 64 por ciento): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES + ) m/z 247 A (M + 1 ). Segunda fracción: 2-bromo-1 ,5-dimetil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (0.30 gramos, 32 por ciento): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES + ) m/z 247.1 (M + 1).
PREPARACIÓN 14 Preparación de 2-B rom o -N-( 4-f I u o ro-be nc i I ) -4-m eti I -ti a zo I -5 -carboxamida A una mezcla del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (2.00 gramos, 9.00 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 mililitros) se le agregaron N , N-di-isopropil-etil-amina (4.67 mililitros, 27.0 milimoles) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida (2.41 gramos, 12.6 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por la adición de 1-hidroxí-benzotriazol (1.70 gramos, 12.60 milimoles) y (4-fluoro-fenil)-metanamina (2.50 gramos, 12.60 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se concentró hasta la mitad al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mililitros), se lavó en secuencia con ácido clorhídrico acuoso al 10 por ciento (50 mililitros), una solución saturada de bicarbonato (50 mililitros) y salmuera (100 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (2.38 gramos, 81 por ciento): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30-7.26 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.99-5.87 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H).
PREPARACIÓN 14.1 Preparación de 2-Bromo- V-(3,4-difluoro-bencil)-4-met¡l-tiazoi-5-carboxamjda Siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 15, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (3,4-difluoro-fenil)-metanamina para reemplazar la (4-fluoro-fenil)-metanamina para reaccionar con el ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxilico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 50 por ciento: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.16-7.01 (m, 3H), 6.08-5.94 (m, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 347.2 (M + 1), 349.2 (M + 3).
PREPARACIÓN 15 Preparación de 2-Bromo-4-metil-A/-(piridin-3-il-metil)-tiazol-5-ca rboxa m i da A una solución del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (10.00 gramos, 45.00 milimoles) y 4-metil-morfolina (6.5 mililitros, 59.0 milimoles) en tetrahidrofurano (150 mililitros), se le agregó cloroformato de isobutilo (6.5 mililitros, 49.6 milimoles) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agregó 3-(amino-metil)-piridina (5.2 mililitros, 51.4 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar la 2-bromo-4-metil-/V-(piridin-3-il-metil)-tiazol-5-carboxam¡da en un rendimiento del 52 por ciento (7.3 gramos): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.39-8.80 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.47 (br s, 1 H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 312.1 , 314.1 (M + 1).
PREPARACIÓN 16 Preparación de 4-(Fenoxi-metil)-piridin-2(1 H)-ona A. A una solución de tributil-fosfina (4.57 gramos, 22.63 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 mililitros) se le agregó azodicarboxilato de di-isopropilo (4.57 gramos, 22.63 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0°C, y luego se agregó a una solución de (2-cloro-piridin-4-il)-metanol y fenol en tetrahidrofurano anhidro (50 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos, luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio (10 mililitros). El solvente se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (350 mililitros), se lavó con una solución de hidróxido de sodio 1 N (40 mililitros, 3 veces), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con acetato de etilo/hexano (1/9) para proporcionar la 2-cloro-4-(Fenoxi-metil)-piridina como un sólido gomoso en un rendimiento del 61 por ciento (2.34 gramos): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) Ó 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.01 -6.91 (m, 3H), 5.05 (s, 2H); MS (ES + ) m/z 220.2 (M + 1). B. A una solución de la 2-cloro-4-(Fenoxi-metil)-piridina (2.34 gramos, 10.68 milimoles) en metanol anhidro (30 mililitros) en una bomba de acero, se le agregó hidróxido de sodio (3.20 gramos, 80.11 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 170°C durante 16 horas, se enfrió a 0°C y se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado frío, seguido por la adición de metanol (10 mililitros) y filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se lavó con metanol y hexano. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 93 por ciento (2 gramos): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ó 13.00 (br s, 1 H), 7.35-7.25 (m, 3H), 6.99-6.90 <m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.34 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.93 (s, 2H); MS (ES + ) m/z 202.2 (M + 1)· PREPARACIÓN 17 Preparación de W-Bencil-3-metil-furan-2-carboxamida A una mezcla del ácido 3-metil-furan-2-carboxílico (0.79 gramos, 6.28 milimoles), 1 -hidroxi-benzotriazol (1.27 gramos, 9.42 milimoles) y clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida (1.81 gramos, 9.42 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (6 mililitros) se le agregaron N, / -di-isopropil- etil-amina (3.30 mililitros, 18.94 mili moles) y bencil-amina (0.69 mililitros, 6.28 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, y luego se diluyó con acetato de etilo (75 mililitros). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso al 10 por ciento (25 mililitros, 2 veces), bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mililitros, 2 veces), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio para proporcionar la /V-bencil-3-metil-furan-2-carboxamida como un sólido color café claro (0.57 gramos, 80 por ciento): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37-7.28 (m, 5H), 7.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 216.2 (M + 1).
PREPARACIÓN 17.1 Preparación de N-(4-Fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 18, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico en lugar del ácido 3-metil-furan-2-carboxílico para reaccionar con la 4-fluoro-bencil-amina en lugar de la bencil-amina, se obtuvo la A/-(4-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida como un sólido incoloro en un rendimiento del 94 por ciento: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37-7.26 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.09 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 250.2 ( + 1 ) PREPARACIÓN 17.2 Preparación de N -( 3-F I u or o - ben c i I ) -3 -me t i I -ti of e n -2 -carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 18, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 3-metil-tiofen-2-carboxíl¡co en lugar del ácido 3-metil-furan-2-carboxílico para reaccionar con la 3-fluoro-bencil-amina en lugar de la bencil-amina, se obtuvo la A/-(3-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida como un sólido incoloro en un rendimiento del 96 por ciento: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35-7.25 (m, 2H), 7.15-6.94 (m, 3H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 250.2 (M + 1).
PREPARACIÓN 17.3 Preparación de N-etil-3-metil-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 18, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico en lugar del ácido 3-metil-furan-2-carboxílico para reaccionar con etil-amina en lugar de bencil-amina, se obtuvo la A/-etil-3-metil-tiofen-2-carboxamida como un líquido incoloro en un rendimiento del 92 por ciento: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.77 (br s, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES + ) m/z 170.2 (M + 1).
PREPARACIÓN 18 Preparación de N-Bencil-5-bromo-3-metil-furan-2-carboxamida A una solución agitada de A/-bencil-3-metil-furan-2-carboxamida (1.18 gramos, 5.49 milimoles) en acetonitrilo (25 mililitros) se le agregó /V-bromo-succinimida (0.98 gramos, 5.49 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, y entonces se dividió entre acetato de etilo (100 mililitros) y agua (75 mililitros). La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio 1 N (50 mililitros) y salmuera (50 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con acetato de etilo al 0-20 por ciento en hexanos, para proporcionar la A/-bencil-5-bromo-3-metil-furan-2-carboxamida como un sólido incoloro (0.18 gramos, 11 por ciento): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.38-7.27 (m, 5H), 6.54 (br s, 1 H), 6.28 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 294.1 (M + 1), 296.1 (M + 1).
PREPARACIÓN 18.1 Preparación de 5-b r o m o-N -(4-f I u o ro- be n c i I )-3-m e t i I -t i of e n -2 -carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 19, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar la A/-(4-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida en lugar de la A/-bencil-3-metil-furan-2-carboxamida para reaccionar con N-bromo-succinimida , se obtuvo la 5-bromo-A/-(4-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida como un sólido incoloro en un rendimiento del 87 por ciento: 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d 7.38-7.32 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 328.1 (M + 1 ), 330.1 (M + 1).
PREPARACIÓN 18.2 Preparación de 5-Bromo-N-(3-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 19, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar la A/-(3-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida en lugar de la A/-bencil-3-metil-furan-2-carboxamida para reaccionar con N-bromo-succinimida, se obtuvo la 5-bromo-A/-(3-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida como un sólido incoloro en un rendimiento del 89 por ciento: 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d 7.39-7.31 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.98 (S, 1 H), 4.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); MS (ES + ) rn/z 328.1 (M + 1 ), 330.1 (M + 1).
PREPARACIÓN 18.3 Preparación de 5-bromo-/V-etil-3-metil-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 19, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar la A/-etil-3-metil-tiofen-2-carboxam¡da en lugar de la /V-bencil-3-metil-furan-2-carboxamida para reaccionar con /V-bromo-succinimida, se obtuvo la 5-bromo-/V-etil-3-met¡l-tiofen-2-carboxamida como un aceite incoloro en un rendimiento del 92 por ciento: 1H RMN (300 M Hz, CDCI3) d 6.85 (s, 1 H), 5.65 (br s, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES + ) m/z 248.1 (M + 1 ), 250.1 (M + 1).
PREPARACIÓN 19 Preparación de 5-bromo-3-metil-tiofen-2-carboxilato de etilo A. A una solución agitada del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico (1.84 gramos, 12.9 milimoles) en etanol (20 mililitros) se le agregó cloruro de tionilo (0.94 mililitros, 12.9 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a reflujo durante 20 horas, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró al vacio. El residuo se absorbió en acetato de etilo (200 mililitros) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el 3-metil-tiofen-2-carboxilato de etilo como un líquido amarillo claro (1.89 gramos, 86 por ciento): H RMN (300 MHz, CDCI3). d 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H). B. A una solución agitada de 3-metil-tiofen-2-carboxilato de etilo (1.89 gramos, 11.10 milimoles) en acetonitrilo (20 mililitros) se le agregó /V-bromo-succinimida (1.98 gramos, 11.12 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas, y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con acetato de etilo al 0-5 por ciento en hexanos para proporcionar una mezcla de 5-bromo-3-metil-tiofen-2-carboxilato de etilo y 4-bromo-3-metil-tiofen-2-carboxilato de etilo como un líquido incoloro (2.04 gramos, 72 por ciento): 1H RMN (300 MHz, CDCI3). d 6.89 (s, 1H), 4.39-4.26 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.43-1.31 (m, 3H). Aunque cualquier experto en la materia es capaz de preparar los compuestos de la invención, de acuerdo con las técnicas generales dadas a conocer anteriormente, se proporcionan detalles más específicos sobre las técnicas sintéticas para los compuestos de la invención en cualquier otra parte en esta memoria descriptiva para mayor conveniencia. Nuevamente, todos los reactivos y las condicionas de reacción empleados en la síntesis, son conocidos por los expertos en la materia y están disponibles en las fuentes comerciales ordinarias. Las síntesis de los compuestos de esta invención se ilustran mediante, pero no se limitan a, los siguientes ejemplos: EJEMPLO 1 Síntesis de /V-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida A una solución del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico (0.20 gramos, 0.64 milimoles) en N, N-dimetil-formamida anhidra (3 mililitros), se le agregó 1-h id roxi-benzotriazol (0.23 gramos, 1.67 milimoles), N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imida (0.15 gramos, 0.77 milimoles), N,N-di-isopropil-etil-amina (0.11 gramos, 0.83 milimoles), y bencil-amina (0.084 mililitros, 0.77 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y la N, N-dimetil-formamida se removió al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (15 mililitros) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mililitros, 2 veces) y salmuera (5 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, (0.12 gramos, 47 por ciento): p.f. 235-237°C (acetato de etilo); H RMN (300 MHz, DMSO- d6) ó 8.83 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.34-7.18 (m, 5H), 7.08-7.00 (m, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO- d6) d 161.9, 160.4, 153.7, 151.4, 150.6, 139.9, 135.9, 131.6, 130.9, 129.7, 128.8, 127.8, 127.5, 127.3, 124.5, 43.2, 17.6; MS (ES + ) m/z 402.5 (M + 1 ).
EJEMPLO 1.1 Síntesis de /V-Benc¡l-2-(4-(ciclopropil-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-(ciclopropil-metoxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-¡l)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con bencil-amina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, en un rendimiento del 58 por ciento: p.f. 218-220°C (hexano/acetato de etilo); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.77 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.35-7.18 (m, 5H), 6.34 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1 H), 6.05 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 4.38 (d, = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.26-1.10 (m, 1 H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.32-0.27 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 167.8, 161.9, 161.6, 153.8, 150.3, 139.9, 131.9, 128.7, 127.7, 127.2, 123.6, 104.4, 96.8. 73.9, 43.1 , 17.5, 9.9, 3.6; MS (ES + ) m/z 396.2 (M + 1).
EJEMPLO 1.2 Síntesis de A/-Bencil-2-(4-metox¡-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxam'ida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-metoxi-2-oxo-piridin- 1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con bencil-amina , se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 17 por ciento: p.f. 205-208°C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO- 6) d 8.78 (t, J = 6.0 Hz , 1H), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, TH), 7.35-7.17 (m, 5H), 6.33 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO- d6) 6 168.6, 161.9, 161.6, 153.9, 150.3, 139.9, 132.0, 128.7, 127.2, 123.7, 104.2, 86.5, 56.8, 43.1 , 17.5; MS (ES + ) m/z 356.2 (M + EJEMPLO 1.3 Síntesis de /V-Bencil-2-(4-(2-c¡cloprop¡l-etoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-(2-ciclopropil-etoxi)-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2/-/)-¡l)-t¡azol-5-carboxílico para reaccionar con bencil-amina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 17 por ciento: p.f. 172-174°C (hexano/acetato de etilo); H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 6.16 (dd, J = 8.1 , 2.5 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 0.89-0.72 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.13-0.08 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.8, 162.2, 162.1 , 153.6, 152.1 , 137.7, 131.3, 128.8, 127.9, 127.7, 122.2, 104.1, 96.6, 69.1 , 44.1 , 33.6, 17.3, 7.5, 4.2; MS (ES + ) m/z 410.2 (M + 1).
I K) EJEMPLO 1.4 Síntesis de 2-(4-(2-Cícloprop¡l-etox¡)-2-oxo-piridin-1(2AV)-M)-N-(4-fluoro-bencil)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar la 4-fluoro-bencil-amina en lugar de bencil-amina para reaccionar con el ácido 2-(4-(2-ciclopropil-etoxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 30 por ciento: p.f. 172-174°C (acetato de etilo); 'H RMN (300 MHz, CDCI3) S 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.32-8.27 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.17-6.08 (m, 2H), 5.97 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 0.87-0.93 (m, 1 H), 0.54-0.46 (m, 2H), 0.13-0.08 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.9, 163.9, 162.2, 160.6, 153.6, 152.4, 133.6, 131.3, 129.6, 122.0, 115.8, 104.2, 96.6, 69.1 , 43.3, 33.6, 17.3, 7.5, 4.2; MS (ES + ) m/z 428.2 (M + 1).
EJEMPLO 1.5 Síntesis de 2-(4-(2-Ciclopropil-etoxi)-2-oxo-piridin-1(2tf)-il)-4-metil-/V-(pirid¡n-3-il-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar la piridin-3-il-metanamina en lugar de bencil-amina para reaccionar con el ácido 2-(4-(2-ciclopropil-etoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 47 por ciento: p.f. 170-172°C (acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 6.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 8.1 , 2.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 0.86-0.74 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.13-0.08 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.9, 162.5, 162.1 , 153.7, 152.6, 148.6, 148.3, 136.3, 131.3, 121.7, 104.2, 96.6, 69.1 , 41.4, 33.6, 17.3, 7.56, 4.2; MS (ES + ) miz 411.2 (M + 1).
EJEMPLO 1.6 Síntesis de A/-(4-Fluoro-benc¡l)-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar la 4-fluoro-bencil-amina en lugar de bencil-amina para reaccionar con el ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 37 por ciento, p.f. 280-282°C (metanol/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.74 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.22 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 167.9, 162.0, 161.6, 154.1, 150.2, 139.9, 132.6, 128.7, 127.7, 127.2, 123.6, 104.4, 98.0, 43.1, 17.5; MS (ES + ) m/z 360.1 (M + 1).
EJEMPLO 1.7 Síntesis de /V-Bencil-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 ( 2 H) -i I ) -4-metil-1H-imidazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-met¡l-1 H-imidazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2/-/)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con bencil-amina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 59 por ciento: p.f. 183-184°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 11.86 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.26 (m, 10H), 6.18 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.4, 163.6, 163.4, 138.8, 134.6, 132.2, 129.5, 128.8, 128.7, 128.6, 127.8, 127.8, 127.3, 126.9, 103.5, 98.4, 70.7, 42.7, 11.0; MS (ES + ) m/z 415.2 (M + I 14 EJEMPLO 1.8 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-A/-(piridin-3-il-metil)-1H-imidazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-1H-imidazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con la 3-(amino-metil)-pirid¡na, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 63 por ciento: p.f. 203-204°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO- d 6) d 12.70 (br s, 1H), 8.58-8.51 (m, 2H), 8.43 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50-7.29 (m, 6H), 6.23 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO- d6) d 167.2, 162.9, 162.0, 148.8, 147.8, 137.3, 135.9, 135.6, 135.4, 135.1 , 130.8, 128.5, 128.2, 128.0, 127.4, 123.3, 101.6, 97.5, 70.0, 10.5; MS (ES + ) m/z 416.3 (M + 1).
EJEMPLO 1.9 Síntesis de /V-Bencíl-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 ( 2 H) - i I ) -1,4-dimetil-1H-imidazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-1 ,4-dimetil-1H-imidazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con bencil-amina , se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 62 por ciento: p.f. 232-233°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.43-7.29 (m, 10H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1 H), 5.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 168.3, 163.3, 160.9, 141.5, 138.0, 137.8, 136.8, 134.7, 128.84, 128.8, 128.6, 127.7, 127.7, 127.6, 123.5, 102.8, 97.8, 70.6, 43.6, 32.7, 15.2; MS (ES + ) m/z 429.3 (M + 1).
EJEMPLO 1.10 Síntesis de A/-Bencil-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 ( 2 H) - ¡ I ) -1 ,5-dimetil-1 H-imidazol-4-carboxamida [No cubierta por la Fórmula (I)] Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-1 , 5 - d i m e t i I - 1 H-imidazol-4-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con bencil-amina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 76 por ciento: p.f. 190-191°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.43-7.29 (m, 10H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.08 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 168.3, 163.4, 163.1, 138.6, 138.4, 137.1, 134.7, 133.5, 129.1, 128.8, 128.7, 128.5, 127.8, 127.7, 127.2, 102.7, 97.8, 70.6, 42.7, 30.6, 10.0; MS (ES + ) m/z 429.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 1.11 Síntesis de 2-(4-Metoxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-/V- (piridin-3-il-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-metoxi-2-oxo-piridin- 1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5- carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin- 1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con la piridin-3-il- metanamina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 58 por ciento: p.f. 200-202°C (diclorometano/metanol); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.60-8.59 (m, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 7.51-7.68 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.30 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J = 8.1 , 2.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 168.4, 162.4, 162.1 , 153.6, 152.6, 149.2, 149.0, 135.7, 133.7, 131.4, 123.6, 121.8, 103.9, 96.2, 56.0, 41.4, 17.3; MS (ES + ) m/z 357.2 (M + 1). ,25 EJEMPLO 1.12 Síntesis de 4-Metil-2-(2-oxo-4-((5-(trifluoro-metil)-furan-2-il)-metoxi)-piridin-1(2W)-il)-/V-(piridin-3-il-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-((5-(trifluoro-metil)-furan-2-il)-metoxi)-p¡ridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con piridin-3-il-metanamina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 90 por ciento: p.f. 240-242°C (diclorometano/metanol) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6 81-6.79 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.25-6.18 (m, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.6, 162.3, 161.7, 153.4, 152.5, 150.5, 149.3, 149.1, 135.6, 133.6, 131.8, 123.6, 122.1, 112.4, 111.7, 103.7, 97.1, 62.1, 41.5, 17.3; MS (ES + ) m/z 49 .3 (M + 1 ). 11<) EJEMPLO 1.13 Síntesis de 2-(4-(4-Fluoro-benciloxi)-2-oxo-piridin-1 ( 2H) - i I ) -4-metil-W-(piridin-3-il-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-(4-fluoro-benciloxi)-2-oxo-pir¡din-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxilico para reaccionar con piridin-3-il-metanamina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 52 por ciento: p.f. 231-233°C (diclorometano/metanol); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 8.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.13 (s, 2H) 4.40 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 167.4, 164.1 , 162.0, 161.6, 160.9, 154.0, 150.6, 149.3, 148.5, 135.6, 132.1 , 131.0, 130.9, 123.9, 116.0, 115.7, 104.4, 97.5, 70.1, 42.2, 17.5; MS (ES + ) m/z 451.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 1.14 Síntesis de A/-(4-Fluoro-bencil)-2-(4-(4-fluoro-benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-(4-fluoro-benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2/-)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con (4-fluoro-fenil)-metanamina , se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 34 por ciento: p.f. 249-251 °C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 8.78 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.25-7.08 (m, 4H), 6.37 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 167.4, 164.1 , 163.2, 161.9, 160.9, 153.9, 150.4, 136.1 , 132.1, 131.0, 130.9, 129.8, 123.6, 116.0, 115.7, 104.3, 97.5, 70.1 , 42.4, 17.5; MS (ES + ) m/z 468.3 (M + 1).
EJEMPLO 1.15 Síntesis de /V-(3-Fluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxilico para reaccionar con (3-fluoro-fenil)-metanam¡na, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 44 por ciento: p.f. 250-252°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.50 (br s, 1H), 8.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.13-7.00 (m, 3H), 6.26 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C RMN (75MHz, DMSO-d6) d 167.9, 164.2, 162.1, 161.6, 154.2, 142.9, 142.8, 132.6, 130.7, 123.7, 123.4, 114.5, 114.1, 104.4, 98.0, 42.6, 17.5; MS (ES + ) m/z: 360.2 (M + 1).
EJEMPLO 1.16 Síntesis de /V-(Ciclopropil-metil)-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2W)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin- 1 (2 H)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con ciclopropil-metanamina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 76 por ciento: p.f. 240-242°C (acetato de etilo/hexanos); H RMN (300 MHz, D SO-d£) d 11.56 (br s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.25 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.05-0.92 (m, 1H), 0.43-0.36 (m, 2H), 0.20-0.15 (m, 2H); 13C RMN (75MHz, DMSO-d6) 8 167.9, 161.8, 161.6, 153.9, 149.7, 132.6, 124.0, 104.3, 98.0, 43.9, 17.4, 11.4, 3.7; MS (ES + ) m/z: 306.2 (M + 1).
EJEMPLO 1.17 Síntesis de A/-(2-Ciclopropil-et¡l)-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con 2-ciclopropil-etanamina, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 64 por ciento: p.f. 234-236°C (acetato de etilo/hexa nos) ; 1H RMN (300 Hz, DMSO-c 6) d 11.47 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 2H), 0.76-0.59 (m, 1H), 0.39-0.33 (m, 2H), 0.03-0.01 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 167.8, 161.8, 161.6, 153.9, 149.4, 132.6, 124.2, 104.3, 98.0, 39.9, 34.4, 17.4, 9.0, 4.6; MS (ES + ) m/z 320.2 (M + 1)· EJEMPLO 1.18 Síntesis de A -(4-Fluoro-fenetil)-2-(4-hidroxí-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2/-)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con 2-(4-fluoro-fenil)-etanamina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 69 por ciento, p.f. 225-227°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 11.47 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.25 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 167.8, 161.9, 161.6, 159.6, 154.1, 149.6, 136.0, 132.6, 130.9, 124.0, 115.5, 104.3, 98.0, 41.2, 34.5, 17.3; MS (ES + ) m/z 374.2 (M + 1).
EJEMPLO 1.19 Síntesis de A -(3,4-Difluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2/-)-¡l)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con (3,4-difluoro-fenil)-metanamina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 88 por ciento: p.f. 294-296°C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.50 (br s, 1H), 8.77 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1 H), 6.26 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 167.9, 162.1 , 161.6, 154.2, 150.5, 137.7, 132.6, 124.5, 123.3, 117.8, 117.6, 116.8, 116.6, 104.4, 98.0, 42.2, 17.5; MS (ES + ) m/z 378.2 (M + 1).
EJEMPLO 1.20 Síntesis de 2-(4-H¡droxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-/V-(pir¡din-4-il-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-p¡ridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2/-/)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con piridin-4-il-metanamina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 46 por ciento: p.f. 275-278°C (diclorometano/metanol); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.59 (m, 1 H), 8.58 (t., (br s, 1 H), 8.88-8.78 J = 8.9 Hz, 1 H), 8.47-8.44 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.27-6.22 (m, 1 H), 5.85-5.80 (m, 1 H), 4.44-4.30 (m, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) S 167.9, 162.2, 161.6, 154.2, 150.6, 149.9, 148.8, 132.6, 123.2, 122.6, 104.4, 98.0, 42.2, 17.5; MS (ES + ) m/z 343.2 (M + EJEMPLO 1.21 Síntesis de 2-(4-Hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-A/-((5-metil-piraz¡n-2-il)-met¡l)-t¡azol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin- 1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2/7)-¡l)-t¡azol-5-carboxílico para reaccionar con (5-metil-pirazin-2-il)-metanamina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 14 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.49 (s, 1 H), 8.80 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 7.8 Hz 1 H), 8.44 (s, 2H), 6.26 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 358.1 (M + 1).
EJEMPLO 1.22 Síntesis de 2-(4-Hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-/V-(oxazol-2-il-met¡l)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con oxazol-2-il-metanamina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 25 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/e) d 11.51 (s, 1 H), 8.84 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.26 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1 H), 5.82 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 333.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 1.23 Síntesis de 5-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-3-metil-/V-(piridin-3-il-metil)-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 5-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con 3-(amino-metil)-piridina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 39 por ciento: p.f. 165-167°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J = \2 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.71 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.27 (m, 6H), 6.85 (s, 1H), 6.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 166.2, 162.6, 160.9, 138.8, 137.5, 135.4, 135.0, 128.5, 128.2, 128.0, 126.9, 120.5, 102.6, 97.3, 70.0, 15.5; MS (ES + ) m/z 432.2 ( + 1).
EJEMPLO 1.24 Síntesis de N-Bencil-2-(4-(4-fluoro-benc¡loxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar el ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-(4-(trifluoro-metil)-benciloxi)-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxílico para reaccionar con bencil-amina , se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 8 por ciento: p.f. 243-245°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8.7 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.59-7.06 (m, 9H), 6.23-6.05 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 192.8, 167.2, 162.3, 162.2, 153.5, 152.1 , 137.7, 131.7, 130.4, 129.9, 129.7, 128.9, 127.9, 127.7, 122.4, 116.0, 115.7, 104.0, 97.4, 70.1 , 44.1 , 17.3; MS (ES + ) m/z 450.3 (M + 1).
EJEMPLO 2 Síntesis de A/-Bencil-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 ( 2 H) -i I ) -4-metil-tiazol-5-carboxamida una solución del ácido 4-metil-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxilico (0.10 gramos, 0.29 milimoles) y 4-metil-morfolina (0.032 mililitros, 0.29 milimoles) en diclorometano anhidro (6 mililitros) se le agregó por goteo cloroformato de isobutilo (0.044 mililitros, 0.34 milimoles) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó por goteo bencil-amina (0.032 mililitros, 0.29 milimoles). La agitación a temperatura ambiente se continuó durante 18 horas, y luego la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mililitros) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mililitros) y salmuera (10 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo/diclorometano 1/1 (10 mililitros) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, (0.055 gramos, 44 por ciento): p.f. 219-220°C (acetato de etilo/diclorometano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.15 (m, 10H), 6.22 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.4, 162.3, 162.0, 153.5, 152.2, 137.8, 134.6, 131.6, 128.9, 128.8, 127.9, 127.8, 127.7, 122.4, 104.1 , 97.4, 70.8, 44.1 , 17.3; (ES + ) m/z 432.2 (M + 1).
EJEMPLO 3 Síntesis de 2-(4-Amino-2-oxo-pirid¡n-1 (2H)-¡l)-W-bencil-4-metil-tiazol-5-carboxamida A una solución desgasificada de A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida (1.58 gramos, 5.00 milimoles), 4-amino-piridin-2(1 H)-ona (0.72 gramos, 6.50 milimoles), carbonato de potasio (2.00 gramos, 14.40 milimoles) y 8-hidroxi-quinolina (0.08 gramos, 0.50 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (30 mililitros), se le agregó yoduro de cobre(l) (0.10 gramos, 0.50 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 75-80°C durante 16 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (300 mililitros) a la mezcla, y el producto crudo se precipitó y se recolectó mediante filtración. El producto crudo se sometió a cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, (0.84 gramos, 49 por ciento): p.f. 171-172'C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32-7.19 (m, 5H), 6.80 (s, 2H), 6.07 (dd, J - 7.8, 1.8, Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 162.2, 160.8, 157.7, 154.6, 150.0, 140.0, 131.5, 128.7, 127.7, 127.1 , 122.9, 103.4, 90.5, 43.0, 17.5; MS (ES + ) m/z 341.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 3.1 Síntesis de A/-Bencil-4-metil-2-(3-metil-2-oxopirazin-1 (2H)-\\)-tiazol-5-carboxamida [No cubierta por ta Fórmula (I)] Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 3-metil-pirazin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2(1 H)-ona para reaccionar con A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, en un rendimiento del 5 por ciento: p.f. 186-187°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.44 (s, 1H), 7.45-7.25 (m, 6H), 6.12 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 161.6, 159.2, 153.4, 152.4, 152.0, 137.5, 128.8, 127.9, 127.8, 124.5, 123.5, 119.3, 44.2, 20.8, 17.3; MS (ES + ) m/z 341.2 (M + 1).
EJEMPLO 3.2 Síntesis de A -Bencil-2-(5-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 5-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2(1H)-ona para reaccionar con /V-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, en un rendimiento del 32 por ciento: p.f. 166-167°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48-7.22 (m, 11H), 6.61 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2 H), 4.56 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 162.2, 158.7, 153.3, 152.1, 143.3, 137.8, 136.1 , 135.5, 128.7, 128.6, 127.9, 127.8, 127.6, 121.7, 112.0, 71.3, 44.0, 7.3; MS (ES + ) m/z 432.2 (M + 1).
EJEMPLO 3.3 Síntesis de A/-Benc¡l-2-(5-cloro-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 5-cloro-2-hidroxi-piridina en lugar de 4-amino-piridin-2( 1 H)-ona para reaccionar con N-benc¡l-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, en un rendimiento del 39 por ciento: p.f. 173-174°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.36-7.23 (m, 6 H), 6.61 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.55 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 161.9, 158.8, 152.4, 152.0, 141.0, 131.7, 128.7, 128.5, 127.8, 127.6, 123.8, 121.9, 115.5, 44.1 , 17.2; MS (ES + ) m/z 360.1 (M + 1), 362.1 (M + 1)· EJEMPLO 3.4 Síntesis de W-Bencil-4-metil-2-(2-oxo-5-(tr¡fluoro-metil)-p¡ridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-hidroxi-5-(trifluoro-metil)-piridina en lugar de 4-amino-piridin- 2(1H)-ona para reaccionar con A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, en un rendimiento del 60 por ciento: p.f. 148-149°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.19 (br s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 161.7, 159.6, 152.4, 151.9, 137.6, 135.2, 131.1 , 128.8, 127.9, 124.6, 124.5, 122.1 , 121.1, 111.8, 44.2, 17.2; MS (ES + ) m/z 394.2 (M + 1).
EJEMPLO 3.5 Síntesis de A/-Bencil-4-metil-2-(2-oxo-3-(trifluoro-metil)-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-hidroxi-3-(trifluoro-metil)-piridina en lugar de 4-amino-piridin-2 ( 1 H ) - o n a para reaccionar con A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-ca rbo xa m id a , se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, en un rendimiento del 37 por ciento: p.f. 203-204°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 5H), 6.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 161.7, 156.6, 152.2, 152.1 , 139.3, 139.2, 137.4, 135.1 , 128.9, 128.8, 127.8, 123.8, 121.9, 106.0, 44.2, 17.2; MS (ES + ) m/z 394.2 (M + 1). EJEMPLO 3.6 Síntesis de A/-Bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(trifluoro-met¡l)-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-hidroxi-4-(trifluoro-metil)-piridina en lugar de 4-amino-piridin-2(1H)-ona para reaccionar con A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida , se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, en un rendimiento del 9 por ciento: p.f. 197-198°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 7.00 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 161.7, 159.3, 152.4, 141.0, 137.5, 133.1, 128.8, 127.9, 127.8, 124.1, 119.1, 103.0, 44.2, 17.3; MS (ES + ) m/z 394.2 (M + 1).
EJEMPLO 3.7 Síntesis de N-Bencil-2-(3-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-m eti I - ti azol - 5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 3-(benciloxi)-piridin-2-ol en lugar de 4-amino-piridin-2(1 H)-ona para reaccionar con /V-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, en un rendimiento del 7 por ciento: p.f. 198-201 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.45 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1 H), 7.46-7.29 (m, 10H), 6.73 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.32 (t, J = .6.0 Hz, 1 H), 6.13 (br, 1 H), 5.15 (s, 2H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) ó 187.9, 162.1 , 152.1 , 148.9, 137.7, 135.5, 128.8, 128.7, 128.3, 127.8, 127.7, 127.3, 122.9, 114.8, 106.7, 106.7, 96.8, 71.1 , 44.1 , 17.3; MS (ES + ) m/z 432.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 3.8 Síntesis de A/-Bencil-2-(5-(benciloxi)-1 -oxo-isoquinolin-2(1H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 5-(benciloxi)-isoquinolin-1 (2H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2(1H)-ona para reaccionar con A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, en un rendimiento del 2 por ciento: p.f. 225-226°C; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.41 -7.25 (m, 11 H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 162.0, 159.6, 153.5, 151.3, 136.7, 135.0, 128.3, 127.2, 126.8, 126.7, 126.6. 126.4, 125.6, 125.4, 125.3, 125.2, 124.2, 115.5, 114.3, 99.9, 41.7, 31.1 , 14.1 ; M S (ES + ) m/z 482.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 3.9 Síntesis de W-Bencil-2-(6-(benciloxi)-2-oxo-quinolin-1(2W)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 6-(benciloxi)-quinolin-1 (2H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2(1H)-ona para reaccionar con A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, en un rendimiento del 3 por ciento: p.f. 213-216°C; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.41-7.23 (m, 11 H) , 7.11 (d, J = 3.0 Hz), 1H), 7.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.58 (d. J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-c/6) d 161.4, 159.7, 154.4, 151.9, 139.6, 138.8, 137.9, 135.8, 132.1 , 129.9, 129.2, 128.3, 128.2, 127.2, 126.8, 121.9, 119.9, 119.7, 116.1 , 111.4, 42.8, 34.5, 16.8; MS (ES + ) m/z 482.3 (M + 1) EJEMPLO 3.10 Síntesis de W-Bencil-4-metil-2-(2-oxo-p¡ridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2( 1 H)-ona para reaccionar con A/-benc¡l-2-bromo-4-met¡l-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 48 por ciento: p.f. 180-182°C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 7.3 ,1.7 Hz, 1 H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.37-7.18 (m, 5H). 6.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.9, 162.0, 161.6, 154.1 , 150.2, 139.9, 132.6, 128.7, 127.7, 127.2, 123.6, 104.4, 98.0, 43.1, 17.5; (ES + ) m/z 326.1 (M + 1).
EJEMPLO 3.11 Síntesis de /V-(4-Fluoro-bencil)-4-met¡l-2-(2-oxo-p¡ridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2(1 H)-ona para reaccionar con 2-bromo-A/-(4-fluoro-bencil)-4-metil-tiazol-5-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 45 por ciento: p.f. 170-172°C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.80-8.77 (m, 1 H), 7.47-7.42 (m, 1 H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.06 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 163.9, 162.1 , 160.6, 153.2, 152.5, 139.9, 133.5, 131.2, 129.6, 129.5, 122.9, 121.3, 115.8, 115.5, 107.8, 43.4, 17.3; (ES + ) m/z 344.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 3.12 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-pir¡din-1 {2H)- \)-N-(4-fluoro-bencil)-4-metil-tiazol-5-carboxam¡da Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2(1H)-ona para reaccionar con 2-bromo-A/-(4-fluoro-bencil)-4-metil-tiazol-5-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 92 por ciento: p.f. 223-225°C (hexa no/acetato de etilo); H RMN (300 MHz, CDCI3) Ó 8.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 5H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 8.1 , 2.3 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.06 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) s 167.4, 163.9, 162.2, 160.6, 153.5, 152.3, 134.5, 133.6, 131.5, 129.6, 128.8, 128.7, 127.7, 122.1, 115.8, 104.1 , 97.3, 70.8, 43.3, 17.3; (ES + ) m/z 450.2 (M + 1).
EJEMPLO 3.13 Síntesis de A/-Bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(fen¡l-carbamoil)-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-hidroxi-A/-fenil-isonicotinamida en lugar de 4-amino-piridin- 2(1H)-ona para reaccionar con A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 20 por ciento: p.f. 243-245°C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 10.53 (s, 1H), 8.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36-7.19 (m, 8H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 163.0, 161.7, 160.2, 153.5, 150.7, 139.8, 132.0, 129.1 , 128.7, 127.7, 127.2, 124.7, 124.6, 123.6, 121.0, 119.5, 107.0, 106.1 , 43.2, 17.5; (ES + ) m/z 445.1 (M + 1).
EJEMPLO 3.14 Síntesis de A -Bencil-4-metil-2-(2-oxo-3-(fenil-carbamoil)-pirid'in-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-oxo-/V-fenil-1 ,2-dihidro-piridin-3-carboxamida en lugar de 4-amino-p¡ridin-2(1 H)-ona para reaccionar con A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida , se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 15 por ciento: p.f. 225-227°C (hexano/acetato de etilo); 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 13.14 (s, 1 H), 8.64-8.55 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.58-7.47 (m, 5H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 1 H), 6.75-6.70 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 162.0, 161.8, 156.0, 151.4, 146.0, 145.7, 140.2, 140.0, 129.7, 129.5, 128.7, 127.6, 127.2, 127.2, 120.1 , 118.4, 107.8, 43.1 , 17.4; (ES + ) m/z 445.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 3.15 Síntesis de A/-Bencil-4-metil-2-(2-oxo-5-(fen¡l-carbamoil)-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 6-oxo-/V-fenil-1 ,6-dihidro-piridin-3-carboxamida en lugar de 4-amino-piridin-2(1 H)-ona para reaccionar con A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida , se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 31 por ciento: p.f. 223-225°C (hexano/acetato de etilo); 1H -RMN(300 MHz, DMSO-d6) 8 10.39 (s, 1H), 9.40 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H ), 7.36-7.28 (m, 6H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 162.4, 161.6, 160.1, 153.5, 150.5, 139.7, 139.3, 139.1, 134.0, 129.1, 128.7, 127.7, 127.3, 125.3, 124.4, 121.0, 120.2, 116.2, 43.2, 17.5; (ES + ) m/z 445.1 (M + 1).
EJEMPLO 3.16 Síntesis de 4- etil-2-(2-oxo-pirid¡n-1(2H)-¡l)-W-(pirid i ?-3-il-metil)-tíazol-5-carboxam¡da Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-p¡rid¡n-2(1 H)-ona para reaccionar con 2-bromo-4-metil-A/-(piridin-3-il-metil)-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 21 por ciento: p.f. 218-220°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-tf6) d 8.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.56-8.43 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 1 H), 7.38 (br s, 1H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 161.9, 160.2, 153.8, 150.8, 149.3, 148.4, 141.4, 135.5, 131.5, 124.2, 120.9, 108.7, 41.0, 17.5; MS (ES + ) m/z 327.2 (M + 1). EJEMPLO 3.17 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)- \)-N-(3,4-difluoro-bencil)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2(1 H)-ona para reaccionar con 2-bromo-/V-(3 ,4-difluoro-bencil)-4-metil-tiazol-5-carboxamida , se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 85 por ciento: p.f. 225-227°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.17-7.05 (m, 3H), 6.35-6.19 (m, 2H), 6.05 (s, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.67 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.4, 162.3, 162.0, 153.5, 152.6, 152.1 , 151.5, 148.8, 135.0, 134.5, 131.5, 128.8, 127.7, 123.7, 121.8, 117.6, 116.9, 104.1 , 97.3, 70.8, 42.9, 17.3; MS (ES + ) m/z 468.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 3.18 Síntesis de A/-Bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(Fenoxi-metil)-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-piridin- 2(1 H)-ona para reaccionar con /V-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida , se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 12 por ciento: p.f. 175-177°C (metanol); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37-7.26 (m, 7H), 7.01-6.91 (m. 3H), 6.83-6.82 (m, 1 H), 6.48 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 6.10 (t, J = 5.3 Hz, 1 H ), 4.96 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (m, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 162.0, 160.3, 157.7, 153.2, 152.3, 150.8, 137.6, 131.2, 129.7, 128.8, 127.9, 127.7, 123.1 , 121.7, 117.2, 114.7, 106.3, 67.3, 44.1 , 17.3; MS (ES + ) m/z 432.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 3.19 Síntesis de W-Bencil-5-(4-(benciloxi)-2-oxo-pir¡d¡n-1 ( 2 H) - i I ) -3-meti!-furan-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2(1H)-ona para reaccionar con A/-bencil-5-bromo-3-metil-fu ran-2-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 22 por ciento: p.f. 191-192°C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6). d 8.92 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.23 (d, J 140 = 7.9 Hz, 1 H), 7.49-7.20 (m, 10 H), 6.78 (s, 1 H), 6.25 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1 H), 6.06 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2H), 4.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H); 13C RMN (75 Hz, DMSO-d6) d 166.4, 160.7, 158.3, 143.7, 139.6, 137.1 , 135.4, 134.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.0, 127.2, 126.7, 105.6, 101.8, 97.6, 69.9, 41.5, 11.0; MS (ES + ) m/z 4 5.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 3.20 Síntesis de 5-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4- (benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2(1 /-/)-ona para reaccionar con 5-bromo-3-metil-tiofen-2-carboxilato de etilo en lugar de A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol- 5- carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 26 por ciento: 1H RMN (300 MHz, CDCI3). d 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.44-7.36 (m, 5H), 6.87 (s, 1 H), 6.13 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1 H), 6.07 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)¡ MS (ES + ) m/z 370.2 (M + 1).
EJEMPLO 3.21 Síntesis de 5-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-\\)-N-{4-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2(1 H)-ona para reaccionar con 5-bromo-A/-(4-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida en lugar de N-be ncil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 28 por ciento: p.f. 175-177°C¡ 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1 H), 6.20 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.14 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 6 166.8, 162.9, 162.2, 139.8, 139.7, 134.7, 134.4, 133.8 {JC-F = 3.3 Hz), 129.5 ( JC-F = 8.1 Hz), 128.8, 127.8, 126.8, 121.9, 115.6 (JC-F = 21.4 Hz), 103.4, 98.1 , 70.6, 43.2, 15.9; MS (ES + ) m/z 449.3 (M + 1).
EJEMPLO 3.22 Síntesis de 5-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-A -(3-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2(1 H)-ona para reaccionar con 5-bromo-/V-(3-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida en lugar de A -bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 45 por ciento: p.f. 140-141 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43-7.27 (m, 6H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.00-6.92 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.14 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1 H), 6.05 (d, J - 2.7 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.8, 164.6, 163.0,163.0 (d, JC.F = 246.6 Hz), 162.2, 161.3, 140.7 (d, JC.F = 7.0 Hz), 139.9, 139.7, 134.7, 134.4, 130.2 (d, JC.F = 8.2 Hz), 128.8, 128.7, 127.8, 126.7, 123.2 (d, JC-F = 2.9 Hz), 121.9, 114.6 (d, JC.F = 15.2 Hz), 114.3 (d, JC.F = 14.4 Hz), 103.4, 98.1 , 70.6, 43.3, 15.9; MS (ES + ) m/z 449.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 3.23 Síntesis de 5-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-W-etil-3-metil-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2(1/-/)-ona para reaccionar con 5-bromo-A/-etil-3-metil-tiofen-2-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro en un rendimiento del 45 por ciento: p.f. 158-160°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 6.13 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.84 (br s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.22 (t, J - 7.3 Hz, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.8, 162.9, 162.3, 139.4, 139.0, 134.8, 134.7, 128.8, 128.6, 127.7, 127.5, 122.2, 103.2, 98.2, 70.6, 34.8, 15.8, 14.9; MS (ES + ) m/z 369.3 (M + 1).
EJEMPLO 3.24 Síntesis de 4-Metil-2-(2-oxo-4-(trifluoro-metil)-piridin-1 (2H)-il)-A -(piridin-3-il-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2(1 /-/)-ona para reaccionar con 2-bromo-4-metil-/V-(piridin-3-il-metil)-tiazol-5-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 52 por ciento: p.f. 172-173°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.93 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 7.12-6.54, (m, 3H), 4.92 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 162.1 , 159.3, 152.7, 152.6, 141.5, 141.0, 133.1 , 127.1 , 123.7, 119.9, 119.1 , 119.0, 103.1 , 44.2, 17.4; MS (ES + ) m/z 395.2 (M + 1).
EJEMPLO 3.25 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2W)-il)-4-metil-W-(piridi ?-3-il -meti l)-tiazol-5-carboxam ida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-amino-piridin-2(1 H)-ona para reaccionar con 2-bromo-4-metil-/V-(piridin-3-il-met¡l)-tíazol-5-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 47 por ciento: p.f. 208-209°C; H-RMN(300 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (br s, 1 H), 8.68-8.60 (m, 1 H), 7.81-7.72 (m, 1 H), 7.51-7.33 (m, 7H), 6.35-6.48 (m, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.19 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); 3C RMN (75MHz, DMSO-d6) d 167.0, 161.5, 161.1 , 153.5, 150.1 , 135.2, 131.6, 128.5, 128.3, 128.0, 122.9, 103.9, 97.0, 70.3, 17.0; MS (ES + ) m/z: 433.3 (M + 1).
EJEMPLO 4 Síntesis de 2-(4-Benzam ido-2-oxo-p¡ ri di n -1 (2H)-i l)-A/-benci I -4-metil-tiazol-5-carboxamida A una mezcla de 2-(4-amino-2-oxo-piridin-1 (2H)- \)-N-bencil-4-metil-tiazol-5-carboxamida (0.17 gramos, 0.50 milimoles) y 4-dimetil-amino-piridina (0.01 gramos) en piridina (10 mililitros) se le agregó cloruro de benzoilo (0.07 mililitros, 0.60 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y se agregó agua (100 mililitros). El compuesto del titulo se precipitó como un sólido, el cual se recolectó mediante filtración y se lavó con agua y terbutil-metil-éter (0.17 gramos, 76 por ciento): p.f. 246-248°C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.66 (s, 1 H), 8.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.66-7.47 (m, 3H), 7.35-7.18 (m, 6H), 6.94 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 167.4, 161.9, 161.0, 153.8, 150.3, 149.4, 139.8, 134.1 , 132.9, 131.6, 129.0, 128.7, 128.4, 127.7, 127.2, 123.9, 104.2, 103.9, 43.1 , 17.5; MS (ES + ) m/z 445.3 (M + 1).
EJEMPLO 5 Síntesis de A -bencil-2-(4-(bencil-amino)-2-oxo-pirid¡n-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida A una solución de 2-(4-amino-2-oxo-piridin-1 (2H)-\\)-N-bencil-4-metil-tiazol-5-carboxamida (0.30 gramos, 0.88 milimoles) y ácido trifluoro-acético (15 mililitros) en cloroformo (20 mililitros), se le agregó benzalde h ido (0.10 mililitros, 0.98 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y luego se agregó trietil-silano (0.15 mililitros, 1.00 milimoles). La mezcla de reacción se mantuvo agitándose durante 2 horas a temperatura ambiente, y luego se agregó otra porción de benzaldehído (0.10 mililitros, 0.98 milimoles) y trietil-silano (0.15 mililitros, 1.00 milimoles). La mezcla de reacción se mantuvo agitándose durante otras 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío, y el residuo se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua, y terbutil-metil-éter para proporcionar el compuesto del título (0.30 gramos, 79 por ciento): p.f. 253-255°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1H), 7.44-7.21 (m, 10H), 6.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 162.1, 160.9, 155.9, 154.5, 150.2, 140.0, 138.3, 130.6, 128.9, 128.7, 127.7, 127.6, 127.1 , 122.8, 103.6, 88.6, 46.0, 43.0, 17.5; MS (ES + ) m/z 431.2 (M + 1).
EJEMPLO 6 Síntesis de A/-Bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(piridin-3-ilmetox¡)-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida A una solución de /V-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida (0.10 gramos, 0.29 milimoles) en N, /V-d¡met¡l-formam¡da (4 mililitros) se le agregó lentamente hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 0.028 gramos, 0.70 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, y entonces se agregaron bromhidrato de 3-(bromo-metil)-piridina (0.096 gramos, 0.38 milimoles) y yoduro de tetra-n-butil-amonio (0.005 gramos, 0.014 milimoles) a 0°C. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar un residuo sólido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con acetato de etilo/hexanos (50/50 a 100/0) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, (0.018 gramos, rendimiento del 14 por ciento): p.f. 214-216°C¡ H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.81-8.61 (m, 4H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1 H), 7.33-7.19 (m, 5H), 6.42-6.39 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2H), 5.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H); 13C R M N (75 MHz, DMSO-d6) d 167.3, 161.9, 161.6, 153.9, 150.3, 149.1 , 148.7, 139.9, 137.8, 132.3, 128.8, 127.7, 127.2, 124.7, 123.8, 104.3, 97.7, 68.3, 17.5; MS (ES + ) m/z 433.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 6.1 Síntesis de /V-Bencil-4-metM-2-(2-oxo-4-(pirid¡n-2-ilmetoxi)-pirid¡n-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar bromhidrato de 2-(bromo-metil)-piridina en lugar de bromhidrato de 3-(bromo-metil)-piridina para reaccionar con A/-benctl-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, en un rendimiento del 11 por ciento: p.f. 202-205°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3/CD3OD) d 8.69 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 1 H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1 H), 7.28-7.17 (m, 5H), 6.36-6.32 (m, 1 H), 6.07 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3/CD3OD) d 170.1 , 15 165.7, 164.9, 156.7, 156.3, 154.0, 150.6, 141.9, 140.9, 134.7, 131.1 , 130.0, 129.8, 126.8, 126.0, 125.5, 106.6, 100.1. 72.6, 46.2, 19.4; M S (ES + ) m/z 433.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 7 Síntesis de A/-Benc¡l-2-(3-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Una mezcla de A/-bencil-2-(3-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida (0.14 gramos, 0.32 milimoles) y paladio al 20 por ciento en peso sobre carbón activado (0.10 gramos) en metanol (50 mililitros) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna seguida por recristalización a partir de metanol (10 mililitros) para proporcionar el compuesto del título (0.027 gramos, 8 por ciento): p.f. 225-228°C; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.26 (m, 5H), 6.20-6.10 (m, 1H), 5.87-5.83 (m, 1 H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 342.2 (M + 1).
EJEMPLO 7.1 Síntesis de W-Bencil-2-(5-hidroxi-1 -oxo-isoquinolin-2(1 H)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar /V-bencil-2-(5-(benciloxi)-1-oxo-isoquinolin-2(1H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-(3-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanco, en un rendimiento del 18 por ciento: p.f. 218-221°C; H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 6H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 162.1 , 159.6, 153.5, 151.3, 136.7, 134.9, 128.3, 126.7, 126.6, 125.6, 125.4, 125.3, 125.3, 124.2, 115.5, 114.2, 99.8, 41.7, 14.1; MS (ES + ) m/z 392.3 (M + 1).
EJEMPLO 7.2 Síntesis de W-Benc¡l-2-(6-hidroxi-1 -oxo-isoqu¡nol¡n-2(1 H)- \)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar A/-bencil-2-(6-(benciloxi)-1-oxo-isoquinolin-2(1H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-(3-(benciloxi)-2-oxo-pirid i n - (2 H)- I) -4- meti l-t i azol-5-ca rboxa m id a , se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, en un rendimiento del 18 por ciento: p.f. 225-228°C; H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 6H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.01 (m, 1 H), 6.58 (d. J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 161.3, 159.7, 154.5, 151.9, 139.6, 138.9, 132.1 , 129.9, 128.3, 127.2, 126.9, 121.9, 119.9, 119.7, 116.1 , 111.4, 42.8, 16.8; MS (ES + ) m/z 392.2 (M + 1). EJEMPLO 7.3 Síntesis de /V-Bencil-5-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 ( 2 - ) - i I ) -tiofen-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar A/-bencil-5-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-tiofen-3-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-(3-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida , se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, en un rendimiento del 10 por ciento: p.f. 150°C (descomposición); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) d 8.83 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1 H), 7.37-7.20 (m, 5H), 6.00 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H); M S (ES + ) m/z 327.2 (M + 1).
EJEMPLO 7.4 Síntesis de A/-Benc¡l-5-(4-hidroxi-2-oxo-p¡r¡din-1 (2 V)-il)-3-metil-t¡ofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar A/-bencil-5-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-(3-(benciloxi)-2-oxo-piridin- 1 (2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanco, en un rendimiento del 87 por ciento: p.f. 98°C (descomposición); 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) d 8.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H); 13C RMN (75 M Hz, DMSO-d6) ó 166.8, 162.5, 161.1 , 139.7, 139.1 , 137.1, 135.4, 128.2, 127.1, 126.6, 120.1 , 102.8, 97.8, 42.5. 15.6; S (ES + ) m/z 341.1 (M + 1).
EJEMPLO 7.5 Síntesis de /V-Bencil-2-(4-h¡droxi-2-oxo-piridin-1 ( 2 H) -¡ I ) -4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar A/-bencil-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-(3-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida , se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 89 por ciento: p.f. 240-243°C (metanol); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.51 (br s, 1H), 8.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.16 (m, 5H), 6.26 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-cfe) '8 167.9, 162.0, 161.6, 154.1 , 150.2, 139.9, 132.6, 128.7, 127.7, 127.2, 123.6, 104 4, 98.0, 43.1 , 17.5; M S (ES + ) m/z 342.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 7.6 Síntesis de 5-(4-H i d rox ¡ -2 -ox o- p ¡ ri d i n-1 ( 2 H) -i I ) -3 -m et i I -N-(piridin-3-il-metil)-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 5-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-3-metil-/V-(piridin-3-il-metil)-tiofen-2-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-(3-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido grisáceo en un rendimiento del 14 por ciento: p.f. 110°C (descomposición); 1H R N (300 MHz, CD3OD) d 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.20 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.47 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 169.8, 165.7, 164.8, 149.5, 148.8, 141.9, 140.5, 137.73, 137.7, 128.9, 125.3, 125.3, 124.0, 104.8, 99.4, 42.0, 15.9; MS (ES + ) m/z 342.2 (M + 1).
EJEMPLO 7.7 Síntesis de A -(4-Fluoro-bencil)-5-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 5-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-A/-(4-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-(3- (benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido grisáceo en un rendimiento del 76 por ciento: p.f. 95°C (descomposición); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.22 (br s, 1 H), 8.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.13 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 8 166.5, 162.5, 161.0, 161.0 (d, JC-F = 242.0 Hz), 139.1 , 137.2, 135.9 (d, JC-F = 2.9 Hz), 135.5, 129.1 (d, JC-F = 8.1 Hz), 127.1, 120.2, 114.9 (d, JC-F = 21.3 Hz), 102.6, 97.9, 41.8, 15.5; MS (ES + ) m/z 359.2 (M + 1).
EJEMPLO 7.8 Síntesis de A -(3-Fluoro-bencil)-5-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-M)-3-metil-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 5-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-A7-(3-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida en lugar de /V-bencil-2-(3-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 76 por ciento: p.f. 140-142°C; 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 11.24 (br s, 1H), 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18-7.02 (m, 3H), 6.13 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 166.5, 162.6, 162.1 (d, JC-F = 241.5 Hz), 161.0, 142.7 (d, JC-F = 7.0 Hz), 139.2, 137.3, 135.4, 130.1 (d, JC-F = 8.3 Hz), 126.9, 123.1 (d, JC.F = 2.6 Hz), 120.2, 113.8 (d, JC-F = 21.5 Hz), 113.4 (d, JC-F = 20.9 Hz), 102.6, 97.9, 42.1 , 15.5; MS (ES + ) m/z 359.2 (M + 1).
EJEMPLO 7.9 Síntesis de A -Etil-5-(4-hidroxi-2-oxo-p¡ridin-1(2H)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 5-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-A/-etil-3-metil-tiofen-2-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-(3-(benciloxi)-2-oxo-piridin- 1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxam¡da, se obtuvo el compuesto del título como un sólido grisáceo en un rendimiento del 80 por ciento: p.f. 183-184°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.8 (br s, 1 H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-c/6) d 166.5, 162.2, 161.0, 138.9, 136.4, 135.6, 127.8, 120.2, 102.5, 97.9, 33.9, 15.4, 14.8; MS (ES + ) m/z 279.2 (M + 1).
EJEMPLO 7.10 Síntesis de 2-(4-Hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-(piridin-3-il-metil)-tiazol-5-carboxamida 1()8 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-A/-(piridin-3-il-metil)-t¡azol-5-carboxamida en lugar de A/-bencil-2-(3-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillento en un rendimiento del 34 por ciento: p.f. 238-240°C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.53 (br s, 1 H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.35 (br s, 1 H), 6.22 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1 H), 5.74 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H); 3C RMN (75MHz, DMSO-d6) d 168.9, 162.2, 161.7, 154.4, 150.5, 132.4, 123.2, 105.2, 97.7, 40.9, 17.6; MS (ES + ) m/z: 343.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 8 Síntesis de /V-Bencil-5-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-\\)-tiofen-3-carboxamida Una mezcla de A/-bencil-5-bromo-tiofen-3-carboxamida (0.57 gramos, 1.91 milimoles), 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona (0.42 gramos, 2.10 milimoles), yoduro de cobre(l) (0.055 gramos, 0.29 milimoles), 8-hidroxi-quinolina (0.042 gramos, 0.29 milimoles), y carbonato de potasio (0.40 gramos, 2.87 milimoles) en N, /V-dimetil-formamida (15 mililitros) se agitó a 130°C durante 17 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y luego se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros). La capa orgánica se lavó con agua (25 mililitros, 2 veces), se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 10-80 por ciento en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, (0.14 gramos, 18 por ciento): p.f. 162-163°C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.49-7.20 (m, 10H), 6.26 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 417.2 (M + 1).
EJEMPLO 8.1 Síntesis de W-Bencil-5-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar A/-bencil-5-bromo-3-metil-tiofen-2-carboxamida en lugar de N- benc¡l-5-bromo-tiofen-3-carboxam¡da para reaccionar con 4-(benciloxi)-p¡r¡d¡n-2(1 H)-ona, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 49 por ciento: p.f. 153-154°C; 1H R M N (300 MHz, CDCI3) d 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.43-7.27 (m, 10H), 6.84 (s, 1 H), 6.20-6.11 (m, 2H), 6.05 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.4, 162.5, 161.9, 139.2, 137.6, 134.2, 128.43, 128.40, 128.3, 127.5, 127.4, 127.2, 126.7, 121.8, 102.9, 97.8, 70.3, 43.6, 15.6; MS (ES + ) m/z 431.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 9 Síntesis de W-Bencil-5-(4-(2-ciclopropil-etoxi)-2-oxo-p¡ridin-1(2H)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxam¡da A una solución agitada de A/-bencil-5-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida (0.20 gramos, 0.59 milimoles) en N, A/-dimetil-formamida (4 mililitros) a temperatura ambiente, se le agregó carbonato de potasio (0.082 gramos, 0.59 milimoles), seguido por la adición de 4-metil-bencen-sulfonato de 2-ciclopropil-etilo (0.13 gramos, 0.59 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 horas, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo (50 mililitros) y agua (25 mililitros). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 40 por ciento en hexanos, para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.14 gramos, 58 por ciento): p.f. 134-136°C; 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 6.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.72-1.64 (m, 2H), 0.89-0.73 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.15-0.08 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.2, 162.9, 162.3, 139.7, 139.6, 138.0, 134.3, 128.7, 127.8, 127.5, 126.9, 121.9, 103.4, 97.4, 68.8, 43.9, 33.6, 15.9, 7.6, 4.2; MS (ES + ) m/z 409.3 (M + 1)· EJEMPLO 9.1 Síntesis de A/-Bencil-3-metil-5-(2-oxo-4-(4-(trifluoro-metil)- benciloxi)-piridin-1(2H)-il)-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 1 -(bromo-metil)-4-(trifluoro-metil)-benceno en lugar de 4-metil-bencen-sulfonato de 2-ciclopropil-etilo para reaccionar con N-bencil-5-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 42 por ciento: p.f. 225-227°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37-7.20 (m, 6H), 6.32 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 166.0, 162.4, 160.9, 140.3, 139.6, 138.7, 137.2, 135.2, 128.2 (d, JC.F = 3.7 Hz), 127.4, 127.1 , 126.6, 125.4 (d, JC-F = 3.8 Hz), 120.7, 102.4, 97.5, 69.0, 42.5, 15.5; MS (ES + ) m/z 499.3 (M + 1).
EJEMPLO 9.2 Síntesis de /V-Bencil-5-(4-(4-fluoro-benciloxi)-2-oxo-p¡ridin-1(2H)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 1 -(bromo-metil)-4-fluoro-benceno en lugar de 4-metil-bencen- sulfonato de 2-ciclopropil-etilo para reaccionar con /V-bencil-5- -hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido en un rendimiento del 43 por ciento: p.f. 195-197°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO- /g) d 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 8H), 6.28 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-c/6) d 166.2, 162.4, 160.9, 139.6, 138.8, 137.2, 135.2, 135.1 , 131.7 (d, JC.F = 3.0 Hz), 130.4 (d, JC.F = 8.4 Hz), 128.2, 127.3, 127.1 , 126.6, 120.6, 115.3 (d, JC-F = 21.5 Hz), 102.5, 97.3, 69.3, 42.5, 15.5; MS (ES + ) m/z 449.3 (M + 1).
EJEMPLO 9.3 Síntesis de A/-Benc¡l-5-(4-(4-(difluoro-metoxi)-benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-3-metil-t¡ofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 1 -(bromo-metil)-4-(difluoro-metoxi)-benceno en lugar de 4-metil- bencen-sulfonato de 2-ciclopropi l-eti lo para reaccionar con N- bencil-5-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-3-metil-tiofen-2- carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido color rosado en un rendimiento del 35 por ciento: p.f. 178-180°C; 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 8.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H) 7.38-7.20 (m, 9H), 6.28 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 166.1, 162.4, 160.9, 150.8, 139.6, 138.8, 137.2, 135.1 , 132.4, 129.9, 128.2, 127.3, 127.4, 127.1 , 126.6, 120.6, 118.7, 116.2, 102.5, 97.3, 69.2, 42.5, 15.5; M S (ES + ) m/z 497.3 (M + 1).
EJEMPLO 9.4 Síntesis de A/-Bencil-3-metil-5-(2-oxo-4-fenetoxi-piridin-1(2H)-il)-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-metil-bencen-sulfonato de fenetilo en lugar de 4-metil-bencen-sulfonato de 2-ciclopropil-etilo para reaccionar con /V-bencil-5- (4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 59 por ciento: p.f. 159-160°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 11 H), 6.18 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 166.3, 162.4, 161.0, 139.6, 138.8, 137.7, 137.1 , 135.0, 128.8, 128.3, 128.2, 127.3, 127.1 , 126.6, 126.3, 120.5, 102.4, 96.8, 68.8, 42.5, 34.2, 15.5; MS (ES + ) m/z 445.3 (M + 1).
EJEMPLO 9.5 Síntesis de W-Bencil-5-(4-(ciclopropil-metoxi) -2-oxo-piridin-1(2H)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar bromuro de ciclopropil-metilo en lugar de 4-metil-bencen-sulfonato de 2-ciclopropil-etilo para reaccionar con /V-bencil-5-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 62 por ciento: p.f. 175-177°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.54 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35-7.20 (m, 6H), 6.24 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.27-1.14 (m, 1 H), 0.63-0.54 (m, 2H), 0.37-0.29 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-c/6) 6 166.5, 162.4, 161.0, 139.6, 138.8, 137.2, 134.9, 128.2, 127.2, 127.1 , 126.6, 120.4, 102.5, 96.6, 73.1 , 42.3, 15.5, 9.5, 3.1 ; MS (ES + ) m/z 395.2 (M + 1)· EJEMPLO 9.6 Síntesis de 5-(4-(3-(terbutil-dimetil-sililoxi)-propoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-W-(3-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (3-bromo-propoxi)-(terbutil)-dimetil-silano en lugar de 4-metil-bencen-sulfonato de 2-ciclopropil-etilo para reaccionar con N-(3-fluoro-bencil)-5-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un aceite viscoso amarillento en un rendimiento cuantitativo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.35-7.27 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 1 H), 6.85 (s, 1H), 6.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); MS (ES + ) m/z 531.5 ( + 1).
EJEMPLO 9.7 Síntesis de A/-Bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-((5-(trifluoro-metil)-furan-2-il)-metoxi)-pir¡d¡n-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-(bromo-metil)-5-(trifluoro-metil)-furano en lugar de 4-metil-bencen-sulfonato de 2-ciclopropil-etilo para reaccionar con N-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 16 por ciento: p.f. 214-216°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.71-8.68 (m, 1 H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.81-6.79 (m, 1 H), 6.57-6.56 (m, 1 H), 6.22-6.06 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 166.8, 161.9, 161.5, 153.9, 152.6, 150.4, 139.9, 132.3, 128.8, 127.7, 127.2, 123.8, 114.6, 113.2, 107.5, 104.1 , 97.6, 62.9, 62.4, 43.1. 17.5; MS (ES + ) m/z 490.3 (M + 1)- EJEMPLO 9.8 Síntesis de N-Bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(4-(trifluoro-metil)- benciloxi)-piridin-1(2H)-M)-t¡azol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar bromuro de 4-trifluoro-metil-bencilo en lugar de 4-metil-bencen-sulfonato de 2-ciclopropil-etilo para reaccionar con /V-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-met¡l-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 21 por ciento: p.f. 278-280°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.78 (br s, 1 H), 8.65-8.62 (m, 1 H), 7.78-7.64 (m, 4H), 7.30-7.29 (m, 5H), 6.44-6.41 (m, 1 H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 167.3, 161.9, 161.6, 153.9, 150.4, 140.7, 139.9, 132.3, 128.8, 128.7, 127.7, 127.2, 126.4, 126.0, 125.9, 123.8, 104.3, 97.7, 69.8, 43.1 , 17.5; MS (ES + ) m/z 500.3 (M + 1).
Igual que el Ejemplo 1.24 EJEMPLO 9.9 Síntesis de 2-(4-(4-(Difluoro-metox¡)-benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-N-(4-fluoro-bencil)-4-met¡l-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar bromuro de 4-(difluoro-metoxi)-bencilo en lugar de 4-metil-bencen-sulfonato de 2-ciclopropil-etilo para reaccionar con N-(4-fluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 25 por ciento: p.f. 242-244°C (dtclorometano/metanol); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.34-7.08 (m, 7H), 6.43-6.32 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 167.4, 163.2, 161.9, 160.0, 151.4, 150.4, 136.1 , 133.7, 132.7, 130.5, 129.8, 123.6, 120.1, 119.2, 116.7, 115.6, 113.3, 104.3, 97.5, 70.1 , 44.6, 17.5; MS (ES + ) m/z 5 6.4 (M + 1).
EJEMPLO 9.10 Síntesis de /V-Bencil-2-(4-(c¡clopentil-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-metil-bencen-sulfonato de ciclopentil-metilo en lugar de 4- metil-bencen-sulfonato de 2-ciclopropil-etilo para reaccionar con A/-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5- carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 57 por ciento, p.f. 196-198°C (metanol); 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 6.16 (d, J = 8.1 , 2.6 Hz, 1 H), 6.09-6.05 (m, 1H), 5.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H) 2.41-2.27 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.66-1.58 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.9, 162.2, 162.1 , 153.6, 152.2, 137.7, 131.3, 128.8, 127.9, 127.7, 122.1 , 104.2, 96.6, 73.3, 44.1 , 38.4, 29.3, 25.3, 17.3; MS (ES + ) m/z 424.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 9.11 Síntesis de /V-(3,4-D¡fluoro-bencil)-2-(4-metoxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5 -carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar yodo-metano en lugar de 4-metil-bencen-sulfonato de 2- ciclopropi l-eti lo para reaccionar con /-(3 ,4-difluoro-bencil)-2- (4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 66 por ciento: p.f. 183-185°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 3H), 6.20-6.15 (m, 2H), 5.97 <d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.82 (m, 3H), 2.68 (m, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 168.4, 162.3, 162.1 , 153.6, 152.7, 135.0, 131.4, 123.7, 121.8, 117.6, 117.4, 116.9, 116.7, 104.0, 96.2, 56.0, 43.0, 17.3; MS (ES + ) m/z 392.2 (M + 1).
EJEMPLO 9.12 Síntesis de W-Bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-((tetrahidrofuran-2-il)-metoxi)-piridin-1(2W)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-(bromo-metil)-tetrahidrofurano en lugar de 4-metil-bencen-sulfonato de 2-ciclopropil-etilo para reaccionar con /V-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 42 por ciento: p.f. 181-183°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.66-8.62 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.22-6.18 (m, 1H), 6.14-6.12 (m, 1 H), 5.95- 5.94 (m, 1H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.33-4.20 (m, 1 H), 3.99-3.78 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.13-1.90 (m, 3H), 1.77-1.66 (m, 1H); MS (ES + ) m/z 426.3 ( + 1 ), 448.3 (M + 23) EJEMPLO 10 Síntesis de W-Bencil-2-(4-(4-cloro-fenil)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxam¡da Un matraz secado al horno se cargó con trífluoro-metan-sulfonato de etil-1-(5-(bencil-carbamoil)-4-metil-tiazol-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-ilo (0.10 gramos, 0.21 milimoles), ácido 4-cloro-fenil-borónico (0.036 gramos, 0.23 milimoles), tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (0.012 gramos, 0.01 milimoles), fosfato de potasio (0.067 gramos, 0.31 milimoles), y bromuro de potasio (0.027 gramos, 0.23 milimoles). La mezcla entonces se purgó con nitrógeno, seguido por la adición de dioxano anhidro (7 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, luego se agregó acetato de etilo (20 mililitros), y la mezcla se lavó con cloruro de amonio saturado (10 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo color café se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) y luego se recristalizó a partir de éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.090 gramos, 99 por ciento): p.f. 265-267°C (éter); H RMN (300 MHz, DMSO-c/e) d 8.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 5H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 161.8, 160.2, 153.6, 150.6, 150.0, 139.8, 135.7, 134.6, 131.7, 129.6, 129.3, 128.7, 127.7, 127.2, 124.5, 116.3, 107.5, 43.1, 17.5; MS (ES + ) m/z 436.0 (M + 1).
EJEMPLO 11 Síntesis de Trifluoro-metan-sulfonato de 1 -(5-(bencil-carbamoil)-4-metil-tiazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-ilo A una solución de /V-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2/- -M)-4-metil-tiazol-5-carboxam¡da (1.00 gramos, 2.92 milimoles) en piridina anhidra (20 mililitros) se le agregó anhídrido trifluoro-metan-sulfónico a -75°C. La mezcla se agitó a -50°C durante 20 minutos, seguido por la adición de acetato de etilo (30 mililitros), y subsiguientemente se lavó con agua (5 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (3/2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo en un rendimiento del 58 por ciento (0.81 gramos): 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 8.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 474.4 (M + 1).
EJEMPLO 12 Síntesis de 4-Metil-2-(2-oxo-4-fenil-pir¡d¡n-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxilato de etilo A una solución de 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo (0.50 gramos, 2.00 milimoles) en N, N-dimetil-formamida anhidra (10 mililitros) se le agregó 4-fenil-piridin-2-ol (0.31 gramos, 1.80 milimoles), yoduro de cobre(l) (0.053 gramos, 0.28 milimoles), 8-hidroxi-quinolina (0.041 gramos, 0.28 milimoles), y carbonato de potasio (0.39 gramos, 2.80 milimoles). La mezcla se desgasificó y el matraz se rellenó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 6 horas y luego se diluyó con acetato de etilo (25 mililitros), se lavó con hidróxido de amonio acuoso al 14 por ciento (2 x 7 mililitros) y salmuera (7 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionarse como un sólido amarillento (0.45 gramos, 66 por ciento): 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d 8.83-8.75 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.60-7.50 ( m , 3H), 7.14-7.03 (m, 2H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES + ) m/z 341.6 (M + 1).
EJEMPLO 12.1 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-met¡l-tiazol-5-carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-fenil-piridin-2-ol para reaccionar con 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo en un rendimiento del 80 por ciento: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.65 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.42-7.26 (m, 5H), 6.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H); M S (ES + ) m/z 371.1 (M + 1).
EJEMPLO 12.2 Síntesis de 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-pirid¡n-1(2W)-il)-4-met¡l-1 W-imidazol-5-carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-fenil-piridin-2-ol para reaccionar con 2-bromo-4-metil- 1 H-imidazol-5-carboxilato de etilo en lugar de 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo a 130°C durante 64 horas, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 26 por ciento: p.f. 135-136°C; 1H R M N (300 MHz, CDCI3) d 12.01 (s, 1H), 8.60- 8.50 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 5H), 6.21 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.44-4.29 (m, 2H), 2.59- 2.51 (m, 3H), 1.44-1.34 (m, 3H); S (ES + ) m/z 354.2 (M + 1).
EJEMPLO 12.3 Síntesis de 2-{4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-1 ,4-dimetil-1 H-imidazol-5-carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-fenil-piridin-2-ol para reaccionar con 2-bromo-1 ,4-dimetil-1 H-imidazol-5-carboxilato de etilo en lugar de 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo a 125°C durante 64 horas, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 24 por ciento: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.44-7.36 (m, 5H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H) 5.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES + ) m/z 368.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 12.4 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-1 ,5-dimetil-1 H-imídazol-4-carboxílato de etilo No cubierta por la Fórmula (I) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona en lugar de 4-fenil-piridin-2-ol para reaccionar con 2-bromo-1 ,5-dimetil- 1 /--imidazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo a 125°C durante 28 horas, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 30 por ciento: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.43-7.38 (m, 5H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.07 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H) 5.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.37 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES + ) m/z 368.3 (M + 1).
EJEMPLO 13 Síntesis de ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico A una solución de 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)- tiazol-5-carboxilato de etilo (0.25 gramos, 0.74 milimoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (4 mililitros) y agua (4 mililitros) se le agregó hidróxido de litio (0.14 gramos, 3.68 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se acidificó a un pH de 6 con ácido acético. El sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó en aire. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillento (0.20 gramos, 87 por ciento): MS (ES + ) m/z 313.5 (M + 1).
EJEMPLO 13.1 Síntesis de ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxíl¡co Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo en lugar de 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-ca rboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillento en un rendimiento del 72 por ciento: MS (ES + ) m/z 343.2 (M + 1).
EJEMPLO 13.2 Síntesis de ácido 2-(4-(ciclopropil-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2 H)-il)-4-metil-tiazol-5-carbox Mico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-(4-(ciclopropil-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2/- )-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo en lugar de 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillento en un rendimiento del 73 por ciento: MS (ES + ) m/z 307.4 (M + 1).
EJEMPLO 13.3 Síntesis de ácido 2-(4-(2-ciclopropil-etoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 13, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-(4-(2-ciclopropil-etoxt)-2-oxo-pirídin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo en lugar de 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin- 1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido en un rendimiento del 85 por ciento: MS (ES + ) m/z: 321.4 (M + 1).
EJEMPLO 13.4 Síntesis de ácido 2-(4-metoxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-i l)-4-metil-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-(4-metoxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo en lugar de 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il),-tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amarillento en un rendimiento del 80 por ciento: MS (ES + ) m/z 267.3 (M + 1).
EJEMPLO 13.5 Síntesis de ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tíazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo en lugar de 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 ( 2 H ) - i ! ) - tiazol-5-carbox¡lato de etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 92 por ciento: M S (ES + ) m/z 253.2 (M + 1).
EJEMPLO 13.6 Síntesis de ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-((5-(trifluoro-metil)-furan-2-il)-metoxi)-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-metil-2-(2-oxo-4-((5-(trifluoro-metil)-furan-2-il)-metoxi)-piridin- (2H)-il)-tiazol-5-carboxilato de etilo en lugar de 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 75 por ciento: p.f. 261-263°C (agua/acetona); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 13.24 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-c/6) ( 166.8, 164.0, 161.6, 155.8, 154.4, 152.6, 141.3, 132.1 , 121.1 , 117.6, 114.5, 113.1, 104.1 , 97.6, 62.4, 17.4; MS (ES + ) m/z 401.1 (M + 1).
EJEMPLO 13.7 Síntesis de ácido 2-(4-(4-fluoro-benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carbo Mico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-(4-(4-fluoro-benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo en lugar de 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 79 por ciento: p.f. >300°C (agua/acetona); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 167.4, 164.1 , 161.7, 160.9, 155.9, 154.4, 132.0, 131.9, 130.9, 120.8, 116.0, 115.7, 104.1 , 97.5, 70.1 , 17.4; MS (ES + ) m/z 361.3 (M + 1). EJEMPLO 13.8 Síntesis de ácido 5-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 ( 2 H) - i I ) -3 -metil-tiofen-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 5-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxilato de etilo en lugar de 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2/-/)-il)-tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 92 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6). d 12.82 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50-7.32 (m, 6 H), 6.30 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); S (ES + ) m/z 342.2 (M + 1).
EJEMPLO 14 Síntesis de 2-(4-Hidroxi-2-oxo-piridin-1(2M)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo Una mezcla de 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 {2H)-\\)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo (7.00 gramos, 18.0 milimoles) y paladio al 20 por ciento en peso sobre carbón activado (3 gramos) en tetrahidrofurano anhidro (300 mililitros), se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (4.00 gramos, 80 por ciento): p.f. 270-273°C (acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.57 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-¿6) d 168.0, 162.5, 161.7, 156.5, 155.3, 132.4, 119.0, 104.7, 97.9, 61.2, 17.6, 14.6; MS (ES + ) m/z 281.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 15 Síntesis de 2-(4-(Ciclopropil-metoxi)-2-oxo-p i ridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo A una solución agitada de 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)- ¡l)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo (1.00 gramos, 3.56 milimoles) en N, /V-dimetil-formamida (10 mililitros) a 0°C, se le agregó hidruro de sodio (0.14 gramos, 5.70 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego se agregó (bromo-metil)-ciclopropano (0.58 gramos, 4.28 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió a un alto vacio, y el residuo se diluyó con diclorometano (30 mililitros), se lavó con salmuera (25 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (1.15 gramos, 97 por ciento): p.f. 180-183°C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.68-8.65 (m, 1H), 6.19-6.16 (m, 1H), 5.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31-1.19 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 162.9, 162.2, 156.6, 155.6, 131.3, 119.6, 104.5, 96.7, 60.9, 17.3, 14.3, 9.8, 9.5, 3.3; MS (ES + ) m/z 335.1 (M + 1).
EJEMPLO 15.1 Síntesis de 2-(4-Metoxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-ca rboxi lato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar yoduro de metilo en lugar de (bromo-metil)-ciclopropano para reacciona r con 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-4-metil-tiazol- 5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amarillento en un rendimiento del 54 por ciento: p.f. 163-165°C (hexano/acetato de etilo); H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 8.67 (d, J = 8.1 Hz , 1H), 6.16 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.7 Hz , 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz , 2H), 3.83 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 168.3, 162.9, 162.2, 156.6, 155.7, 131.3, 119.7, 103.8, 96.3, 60.9, 56.0, 17.3, 14.3; MS (ES + ) m/z 295.2 (M + 1).
EJEMPLO 15.2 Síntesis de 2-(4-(2-C¡clopropil-etoxi)-2-oxo-piridin-1 ( 2 H ) - i I ) -4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-metil-bencen-sulfonato de 2-ciclopropil-etilo en lugar de (bromo-metil)-ciclopropano para reaccionar con 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 35 por ciento: p.f. 188-190°C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.67 fdd, J = 8.1, 1.1 Hz , 1H), 6.17-6.13 (m, 1H), 6.00-5.99 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.35 (dt, J = 7.1, 1.3 Hz, 3H), 0.90-0.68 (m, 1H), 0.52-0.44 (m, 2H), 0.14-0.09 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.8, 162.9, 162.2, 156.6, 155.6, 131.3, 119.7, 10".1 , 96.7, 69.1 , 60.9, 33.6,17.3, 14.3, 7.5, 4.2; MS (ES + ) m/z 349.2 (M + 1) EJEMPLO 16 Síntesis de ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-1H-imidazol-5-carboxílico Una suspensión de 2-(4-(bencilox¡)-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)- 4-metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de etilo (0.10 gramos, 0.28 milimoles) en hidróxido de sodio acuoso 1 N (2 mililitros) se agitó a 45°C durante 16 horas, y luego a 65°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y luego se acidificó con ácido clorhídrico acuoso al 10 por ciento a un pH de aproximadamente 2. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y luego con acetona en un matraz separado. El filtrado de acetona se concentró al vacío y se co-concentró con metanol a sequedad (2 veces). El residuo se combinó con el sólido para .proporcionar el compuesto del título (0.060 gramos, 65 por ciento): MS (ES-) m/z 324.2 (M - 1).
EJEMPLO 16.1 Síntesis de ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-1 ,4-dimetil-1H-¡midazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-(4-(bencilox¡)-2-oxo-p¡ridin-1(2H)-il)-1 ,4-dimetil-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo en lugar de 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-1 H-¡midazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 97 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.03 (br s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 5H), 6.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 340.2 (M + 1).
EJEMPLO 16.2 Síntesis de ácido 2 -(4 -( be nc i I ox i ) -2-ox o-p i ri d i n - 1 ( 2H) -i I ) -1 , 5-dimetil-2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-1 ,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 86 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 12.24 (br s, 1 H), 7.56-7.34 (m, 6H), 6.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (s, J = 4.7 Hz, 3H); MS (ES + ) m/z 340.2 (M + 1).
EJEMPLO 17 Síntesis de etilo 4-Metil-2-(2-oxo-4-((5-(trifluoro-metil)-furan-2-il)-metoxi)-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxilato A una solución agitada de 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo (1.00 gramos, 3.56 milimoles) en N, /V-dimetil-formamida (20 mililitros) a 0°C, se le agregó hidruro de sodio (0.15 gramos, 6.42 milimoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, seguido por la adición de 2-(bromo-metil)-5-(trifluoro-metil)-furano (1.06 gramos, 4.63 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente du ante 16 horas. El solvente se removió al vacío y el residuo se diluyó con diclorometano (250 mililitros), se lavó con salmuera (100 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 68 por ciento (1.04 gramos): p.f. 196-198°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.72-8.70 (m, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.21-6.17 (m, 1H), 6.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.5, 162.8, 161.8, 156.3, 155.7, 150.6, 143.1 , 131.8, 120.4, 119.9, 112.4, 111.7, 103.6, 97.2, 62.1 , 61.0, 17.3, 14.3; MS (ES + ) m/z 429.2 (M + 1).
EJEMPLO 17.1 Síntesis de 2-(4-(4-Fluoro-benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2W)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar etil- -(bromo-metil)-4-fluoro-benceno en lugar de 2-(bromo- metil)-5-(trifluoro-metil)-furano para reaccionar con 2-(4-hidroxi- 2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 70 por ciento: p.f. 214-217°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.20 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.1, 164.5, 162.8, 161.2, 156.5, 155.6, 131.5, 130.4, 129.8, 119.8, 115.9, 103.9, 97.4, 70.1 , 61.9, 17.3, 14.3; MS (ES + ) m/z 389.2 (M + 1).
EJEMPLO 18 Síntesis de W-Bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-fenoxi-pir¡din-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxamida A una solución de /V-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida (0.20 gramos, 0.58 mi limóles) y trifluoro-metan-sulfonato de 2-(trimetil-silil)-fenilo (0.19 gramos, 0.64 milimoles) en acetonitrilo anhidro (10 mililitros) se le agregó fluoruro de cesio (0.22 gramos, 1.46 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 16 horas, seguido por la adición de acetato de etilo (30 mililitros). La mezcla se lavó con cloruro de amonio saturado (10 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con acetato de etilo/ exano (1/1) y se purificó adicionalmente mediante recristalización en éter para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 14 por ciento (0.032 gramos): p.f. 67-70°C (éter); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.45-7.25 (m, 8H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.35 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.8, 162.1, 161.8, 153.3, 152.8, 152.1, 137.7, 132.2, 130.3, 128.8, 127.9, 127.7, 126.4, 122.5, 121.1 , 103.4, 100.2, 44.1, 17.3; MS (ES + ) m/z 418.2 (M + 1).
EJEMPLO 19 Síntesis de A -bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-fenetil-piridin-1 (2H)-¡l)-tiazol-5-carboxam¡da A un tubo sellado secado al horno, bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregaron trifluoro-metan-sulfonato de 1-(5- (bencil-carbamoil)-4-metil-tiazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin- 4 - i lo (0.20 gramos, 0.42 milimoles) , ácido fenetil-borónico (0.069 gramos, 0.46 milimoles), 1 , 1 '-bis-(difenil-fosfino)- ferroceno]-dicloro-paladio(l l) (0.068 gramos, G.084 milimoles) y carbonato de potasio (0.18 gramos, 1.26 milimoles), seguidos por la adición de tetrahidrofurano (10 mililitros) y agua (1 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 22 horas, y se enfrió a. temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (20 mililitros), y la mezcla se lavó con cloruro de amonio saturado (10 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo color café se purificó mediante cromatografía en columna eluida con acetato de etilo/hexano (1/1), para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 33 por ciento (0.060 gramos): p.f. 149-150°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 7H), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.69 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz. CDCI3) d 162.1 , 160.5, 155.2, 153.3, 152.3, 140.0, 137.7, 130.2, 128.8, 128.6, 128.3, 127.9 127.7, 126.4, 122.8, 118.6, 109.7, 44.1 , 37.0, 35.0, 17.3; MS (ES + ) m/z 430.3 (M + 1). EJEMPLO 19.1 Síntesis de /V-Bencil-2-(4-ciclopropil-2-oxo-piridin-1(2H)-il)- 4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 19, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar ácido ciclopropil-borónico en lugar de ácido fenetil-borónico para reaccionar con trifluoro-metan-sulfonato de (5-(bencil-carbamoil)-4-metil-tiazol-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-ilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 54 por ciento: p.f. 149-151 °C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.39-7.25 (m, 5H), 6.39 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.10-6.05 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.81-1.72 (m, 1 H), 1.14-1.07 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) Ó 162.2, 160.3, 158.8, 153.4, 152.3, 137.7, 130.3, 128.8, 127.9, 127.6, 127.7, 114.7, 106.6, 44.1 , 17.3, 15.4, 10.4; MS (ES + ) m/z 366.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 20 Síntesis de W-Bencil-4-metil-2-(4-metil-2-oxo-piridin-1 (2H)-¡l)-tiazol-5-carboxamida A un tubo sellado secado al horno, bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregaron trifluoro-metan-sulfonato de 1-(5- (bencil-carbamoil)-4-metil-tiazol-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin- 4 - i I o (0.27 gramos, 0.56 milimoles), trimetil-boroxina (0.07 gramos, 0.62 milimoles), tetraqu¡s-(trifen¡l-fosf¡na)-palad¡o(0) (0.13 gramos, 0.11 milimoles), y carbonato de potasio (0.23 gramos, 1.69 milimoles), seguidos por la adición de dimetoxi-etano (10 mililitros) y agua (1 mililitro). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó acetato de etilo (30 mililitros). La mezcla se lavó con cloruro de amonio saturado (10 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo color café se purificó mediante cromatografía en columna eluida con acetato de etilo/hexano (4/1), para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 54 por ciento (0.13 gramos): p.f. 145-147°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 6.50 (s, 1 H), 6.27 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1 H), 6.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 162.2, 160.4, 153.4, 152.2, 152.1 , 137.7, 130.0, 128.8, 127.9, 127.7, 122.8, 119.1, 110.6, 44.1 , 21.5, 17.3; MS (ES + ) m/z 340.1 (M + 1 ). EJEMPLO 21 Síntesis de N-Bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-((5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-metoxi)-piridin-1(2H)-¡l)-tiazol-5-carboxamida A una solución de A/-bencil-2-(4-h id roxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida (0.20 gramos, 0.58 milimoles) en N, N-dimetil-formamida anhidra (8 mililitros) se le agregó carbonato de cesio (0.32 gramos, 0.99 milimoles), y una cantidad catalítica de yoduro de n-tetrabutil-amonio, seguido por la adición de 2-(cloro-metil)-5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol (0.15 gramos, 0.76 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 20 horas y se concentró al vacio, seguido por la adición de d iclorometano (100 mililitros). La mezcla se lavó con. agua (70 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se concentró al vacío. El residuo se recristalizo en acetato de etilo y hexano. El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con metanol y hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 38 por ciento (0.11 gramos): H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.69-7.57 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.50-6.43 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 500.2 (M + 1 ), 522.2 (M + 23).
EJEMPLO 21.1 Síntesis de /V-Bencil-2-(4-((5-(4-cloro-fenil)-1 , 3,4-oxadiazol-2-il)-metox¡)-2-oxo-piridin-1(2H)-¡l)-4-metil-t¡azol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-(cloro-metil)-5-(4-cloro-fenil)-1 ,3 ,4-oxadiazol en lugar de 2-(cloro-metil)-5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol para reaccionar con N-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 32 por ciento: H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 8.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32-7.19 (m, 5H), 6.46-6.39 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 534.1 (M + 1).
EJEMPLO 21.2 Síntesis de W-Bencil-2-(4-((8-cloro-6-(trifluoro-metil)- naftalen-2-il)-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5- carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 6-(bromo-metil)-4-cloro-2-(trifluoro-metil)-quinolina en lugar de 2-(cloro-metil)-5-fenil- ,3,4-oxadiazol para reaccionar con N- bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5- carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 27 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.34- 7.26 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 8.1 , 2.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 585.1 (M + 1).
EJEMPLO 21.3 Síntesis de A -Bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-((6-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-metoxi)-pir¡din-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 5-(cloro-metil)-2-(trifluoro-metil)-piridina en lugar de 2-(cloro-metil)-5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol para reaccionar con /V-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 49 por ciento: 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (s, 1 H), 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17-8.14 (m, 1 H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38-7.17 (m, 5H), 6.43 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2H), 4.38 (d, J - 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 501.2 (M + 1).
EJEMPLO 21.4 Síntesis de A -Bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(tiazol-4-il-metoxi)-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(cloro-metil)-tiazol en lugar de 2-(cloro-metil)-5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol para reaccionar con A/-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 29 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.38-6.32 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 439.1 (M + 1).
EJEMPLO 21.5 Síntesis de A/-Bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-metoxi)-piridin-1(2W)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-(bromo-metil)-tetrahidro-2H-pirano en lugar de 2-(cloro-metil)-5 -f e n M- ,3,4-oxadiazol para reaccionar con A/-bencil-2-(4: hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 66 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.59-1.20 (m, 5H); S (ES + ) m/z 440.2 (M + 1).
EJEMPLO 21.6 Síntesis de A/-Bencil-4-metil-2-(4-((5-metil-isoxazol-3-il)-metoxi)-2-oxo-p¡ridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 3-(bromo-metil)-5-metil-isoxazol en lugar de 2-(cloro-metil)-5- fenil-1 ,3,4-oxadiazol para reaccionar con A/-bencil-2-(4-hidroxi- 2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 47 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.35-7.18 (m, 5H), 6.38-6.35 (m, 2H), 6.26 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 437.2 (M + 1).
EJEMPLO 21.7 Síntesis de W-Benc¡l-2-(4-((5-cloro-tiofen-2-il)-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-cloro-5-(cloro-metil)-tiofeno en lugar de 2-(cloro-met¡ l)-5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol para reaccionar con N-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 40 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m. 5H), 7.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 471.9 (M + 1), 473.8 (M + 3).
EJEMPLO 21.8 Síntesis de 2-(4-(Benzo[d]tiazol-2-ilmetoxi)-2-oxo-pir¡d¡n-1(2H)-il)-A -bencil-4-met¡l-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-(bromo-met¡l)-benzo[d]tiazol en lugar de 2-(cloro-metil)-5-fenil- ,3,4-oxadiazol para reaccionar con A/-bencil-2-(4-hidrox¡-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 14 por ciento: ?? R M N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.34-7.18 (m, 5H), 6.48 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.68 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 489.1 (M + 1).
EJEMPLO 21.9 Síntesis de /V-Bencil-2-(4-((2-isopropil-tiazol-4-il)-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2W)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(cloro-metil)-2-isopropil-tiazol en lugar de 2-(cloro-metil)-5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol para reaccionar con A/-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 36 por ciento: 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 6.28-6.20 (m, 1H), 6.10-6.04 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.38-3.27 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.45-1.35 (m, 6H); MS (ES + ) m/z 481.2 (M + 1).
EJEMPLO 21.10 Síntesis de A/-Bencil-2-(4-((6-cloro-piridin-3-il)-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2-cloro-5-(cloro-metil)-piridina en lugar de 2-(cloro-metil)-5- fenil- ,3,4-oxadiazol para reaccionar con A/-bencil-2-(4-hidroxi- 2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 73 por ciento. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.35-7.16 (m, 5H), 6.39 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 467.0 (M + 1 ).
EJEMPLO 21.11 Síntesis de W-Bencil-4-metil-2-(4-((2-metil-tiazol-4-il)-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2 7)-il)-tiazol-5-carboxam¡da Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(cloro-metil)-2-metil-tiazol en lugar de 2-(cloro-metil)-5-fenil- ,3,4-oxadiazol para reaccionar con A/-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 20 por ciento: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.34-7.26 (m, 5H), 7.20 (s, 1 H), 6.24 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.13-6.07 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 453.1 (M + 1).
EJEMPLO 21.12 Síntesis de 2-(4-((1 ,2,4-Oxadiazol-3-il)-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-/V-bencil-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 , haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 3-(cloro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol en lugar de 2-(cloro-metil)-5-fenil- ,3,4-oxadiazol para reaccionar con A/-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 20 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 8.81 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.17 (m, 6H), 6.42 (dd, J = 8.1 , 2.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 424.1 (M + 1). EJEMPLO 21.13 Síntesis de N-bencil-2-(4-((3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 4-(cloro-metil)-3,5-dimetil-isoxazol en lugar de 2-(cloro-metil)-5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol para reaccionar con A/-bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida , se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 10 por ciento: H RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.26 (m, 5H), 6.16-6.06 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 451.1 (M + 1).
EJEMPLO 22 Síntesis de A -(Benzo[fo]t¡ofen-2-il-metil)-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-pirid¡n-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida A una solución del ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin- 1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0.20 gramos, 0.58 milimoles) en N , N-dimetil-formamida anhidra (10 mililitros) se le agregó N, /V-di-isopropil-etil-amina (0.27 gramos, 2.10 milimoles) y /V-(3-dimetil-amino-propil)-A/'-etil-carbodi-imida (0.18 gramos, 0.93 milimoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos, seguido por la adición de 1 -hidroxi-benzotriazol (0.11 gramos, 0.81 milimoles) y benzo[k]tiofen-2-il-tnetanamina (0.14 mililitros, 0.87 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se removió al vacío y el residuo se disolvió en diclorometa no (50 mililitros), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mililitros, 2 veces) y salmuera (10 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y hexano. El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con metanol y hexano. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 78 por ciento (0.22 gramos): 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/e) d 8.98 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.51-7.23 (m, 8H), 6.34 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.65-4.63 (m, 2H), 2.56 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 488.1 (M + 1).
EJEMPLO 22.1 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-A/- ((3-metil-tiofen-2-il)-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (3-met¡l-tiofen-2-il)-metanamina en lugar de benzo[6]tiofen-2-M-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilico, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 52 por ciento: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.45-4.43 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 452.1 (M + 1).
EJEMPLO 22.2 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-¡ I )-W-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxam¡da Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 2,3-dihidro-1 /-/-inden-2-amina en lugar de benzo[¿>]tiofen-2-¡l- metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo- piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 27 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.20-7.09 (m, 4H), 6.38 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2H), 4.66-4.58 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.52 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 458.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 22.3 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-W-((5-metil-pirazin-2-il)-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (5-metil-pirazin-2-il)-metanamina en lugar de benzo[6]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 42 por ciento: 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) 8 8.83 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.44 (s, 2H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.39 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (m, 3H), 2.43 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 448.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 22.4 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2W)-il)-4-metil-A -(oxazol-2-il-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar oxazol-2-il-metanamina en lugar de benzo[b]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 62 por ciento: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (m, 3H); MS (ES + ) m/z 423.2 (M + 1).
EJEMPLO 22.5 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-N-((5-metil-2-(trifluoro-metil)-furan-3-il)-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22. haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (5-metil-2-(trifluoro-metil)-furan-3-il)-metanamina en lugar de benzo[£>]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-met¡l-t¡azol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 28 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 8.75 (t, J - 5.7 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.52-7.30 (m, 5H), 6.39 (dd, J - 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (m, 3H), 2.26 (m, 3H); MS (ES + ) m/z 504.2 (M + 1).
EJEMPLO 22.6 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-/V-(tiazol-2-M-metil)-t¡azol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar tiazol-2-il-metanamina en lugar de benzo[£>]tiofen-2-¡l- metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo- piridin-1 (2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 71 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 5H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 (m, 3H); MS (ES + ) m/z 439.1 (M + 1).
EJEMPLO 22.7 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-pirid¡ n-1 (2H)-il)-4-metil-/V-((5-metil-tiofen-2-il)-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (5-metil-tiofen-2-il)-metanamina en lugar de benzo[£>]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 43 por ciento: 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d 8.82 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 6.73 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.59-6.57 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.43 (d. J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 452.1 (M + 1).
EJEMPLO 22.8 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-N-((4-metil-tiofen-2-il)-met¡l)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (4-metil-tiofen-2-il)-metanamina en lugar de benzo[6]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2/ )-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 46 por ciento: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.83 (t, J -5.8 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 8.1 , 2.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (s. 3H), 2.12 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 452.2 (M + 1).
EJEMPLO 22.9 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-A/-((1 ,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-metil)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)-metanamina en lugar de benzo[ ?]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 33 por ciento: H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.53 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.44-7.33 (m, 5H), 6.37 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.91 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 5.64-5.63 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 449.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 22.10 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-W-((1-metil-1 H-imidazol-5-il)-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar ( 1 -metí 1-1 H-imidazol-5-il)-metanamina en lugar de benzo[ó]tiofen-2-il-metanamina -para reaccionar con el ácido 2- (4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2/- )-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 52 por ciento: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.65-8.58 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 8.1 , 2.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 436.2 (M + 1).
EJEMPLO 22.11 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-'\ l)-4-metil-W-((1-metil-1 -pirazol-4-il)-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metanamina en lugar de benzo[5]tiofen-2-¡l-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2- oxo-piridin-1 (2/-/)-il )-4-met ¡l-tiazol-5-ca rbox í lico , se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 8 por ciento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.31 (br s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 6.30 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 436.1 (M + 1).
EJEMPLO 22.12 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2W)-il)-4-metil-A/-((2-metil-tiazol-4-il)-metil)-tiazol-5-carboxam¡da Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (2-metil-tiazol-4-il)-metanamina en lugar de benzo[b]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 74 por ciento: 1H RMN (300 MHz, D SO- /6) d 8.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 453.1 (M + 1).
EJEMPLO 22.13 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-N-((5-ciano-furan-2-il)-metil)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 5-(amino-metil)-furan-2-carbonitrilo en lugar de be nzo[£>]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 72 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) Ó 8.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); M S (ES + ) m/z 447.1 (M + 1).
EJEMPLO 22.14 Síntesis de W-(Benzo[d]oxazol-2-¡l-metil)-2-(4-(bencilox¡)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar benzo[d]oxazol-2-¡l-metanamina en lugar de benzo[ó]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo- piridin-1 (2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 44 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 9.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.45- 7.31 (m, 7H), 6.40 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 473.1 (M + 1 ) .
EJEMPLO 22.15 Síntesis de 5-((2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2W)-M)-4-metil-tiazol-5-carboxam ido)-metil)-f uran-2-carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar 5-(amino-met¡l)-furan-2-carboxilato de etilo en lugar de benzo[6]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 67 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 5H), 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES + ) m/z 494.2 (M + 1).
EJEMPLO 22.16 Síntesis de W-((1 H-lndol-2-il)-metil)-2-(4-(benc¡loxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-¡l)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (1 H-indol-2-il)-metanamina en lugar de benzo[5]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-met¡l-tiazol-5-carboxilico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 22 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 10.91 (s, 1 H), 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.29 (m, 7H), 7.01-6.87 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.25-6.22 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 471.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 22.17 Síntesis de A -(Benzo[d]tiazol-2-il-metil)-2-(4-(benciloxi)-2- oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar benzo[d]tiazol-2-il-metanam¡na en lugar de benzo[ó]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2 -/)-il)-4-metil-t¡azol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 69 por ciento: H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 9.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.49-7.31 (m, 7H), 6.40 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.78 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 489.1 (M + 1).
EJEMPLO 22.18 Síntesis de N-(( 1 H-P i razo I -3-i I )-me ti I ) -2 -(4-( be nc i I ox i ) -2 -oxo-píridín-1(2W)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (1 /-/-pirazol-3-il)-metanamina en lugar de benzo[£>]tiofen-2-¡l-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo- píridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxíl¡co, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 43 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 12.63 (br s, 1 H), 8.74-8.54 (m, 2H), 7.63-7.31 (m, 6H), 6.38 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 422.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 22.19 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2?)-?)-?/-((6-cloro-piridin-3-il)-metil)-4-metil-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (6-cloro-piridin-3-il)-metanamina en lugar de benzo[£>]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(bencilox¡)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 60 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.51-7.28 (m, 6H), 6.38 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 467.0 (M + 1).
EJEMPLO 22.20 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-W-((6-(trifluoro-metil)-pir¡din-3-il)-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (6-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-metanamina en lugar de benzo[£>]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(bencilox¡)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 38 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 8.89 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.69 (br s, 1 H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz 1 H), 7.98-7.96 (m, 1 H), 7.87-7.84 (m, 1 H), 7.45-7.33 (m, 5H), 6.39 (dd, J = 8.1 , 2.6 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); M S (ES + ) m/z 501.1 (M + 1 ).
EJEMPLO 22.21 Síntesis de 2-(4-(Benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-N-((5-metil-furan-2-il)-metil)-tiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, haciendo variaciones solamente como se requiriera para utilizar (5-metil-furan-2-il)-metanamina en lugar de benzo[6]tiofen-2-il-metanamina para reaccionar con el ácido 2-(4-(bencilox¡)-2-oxo-piridin-1 (2/-)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 48 por ciento: 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 8.68 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 5H), 6.38 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 436.5 (M + 1).
EJEMPLO 23 Síntesis de trifluoro-metan-sulfonato de 1-(5-(bencil-carbamoil)-4-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-ilo A una suspensión agitada de A/-bencil-5-(4-hidroxi-2-oxo- piridin-1 (2H)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida (0.34 gramos, 0.98 milimoles) en diclorometano (5 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno, a -78°C se le agregó trietil-amina (0.40 mililitros, 2.87 milimoles), seguida por la adición por goteo de anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (0.18 mililitros, 1.07 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 15 minutos, y luego se apagó con agua (25 mililitros). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con acetato de etilo al 30 por ciento en diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido color crema en un rendimiento del 74 por ciento (0.34 gramos): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.94 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1 H), 6.15 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); M S (ES + ) m/z 473.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 24 Síntesis de A -bencil-3-metil-5-(2-oxo-4-fenetil-piridin-1 (2H) il)-tíofen-2-carboxamida Una mezcla de trifluoro-metan-sulfonato de 1 -(5-(bencil-carbamoil)-4-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-ilo (0.15 gramos, 0.32 milimoles), ácido fenetil-borónico (0.047 gramos, 0.31 milimoles), [1 , 1'-b¡s-(difenil-fosfino)-ferroceno]- dicloro-paladio(ll), complejo de 1 :1 con diclorometano (0.023 gramos, 0.028 milimoles), y carbonato de potasio (0.13 gramos, 0.95 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros) y agua (0.3 mililitros) se agitó en un tubo sellado a 70°C durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo (75 mililitros) y agua (35 mililitros). La capa orgánica se lavó en secuencia con ácido clorhídrico acuoso al 10 por ciento (30 mililitros), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 mililitros, 2 veces) y salmuera (30 mililitros), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluída con acetato de etilo al 20 por ciento en diclorometano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color crema claro en un rendimiento del 40 por ciento (0.054 gramos): p.f. 145-146°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.38-7.15 (m, 10H), 6.89 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.19 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.54 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 6 162.9, 160.7, 154.3, 140.1 , 139.54, 139.5, 137.9, 133.2, 128.7, 128.6, 128.3, 127.8, 127.6, 127.2, 126.4, 121.8, 119.2, 109.3, 43.9, 36.9, 35.1 , 15.9; MS (ES + ) m/z 429.3 (M + 1).
EJEMPLO 25 Síntesis de N-(3-Fluoro-bencil)-5-(4-(3-hidroxi-propoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-'il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida Una solución de 5-(4-(3-(terbutil-dimetil-sililoxi)-propoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-¡l)-/V-(3-fluoro-bencil)-3-metil-tiofen-2-carboxamida (0.368 milimoles) en ácido acético (5 mililitros) se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante . cromatografía en columna eluida con metanol al 0-10 por ciento en diclorometano, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido color rosado en un rendimiento del 61 por ciento (0.093 gramos): p.f. 135-137°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1 H), 7.26 (s, 1H), 7.18-7.03 (m, 3H), 6.21 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1 H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.86 (p, J = 6.2 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-c/6) d 166.6, 162.5, 162.1 (d, JC-F = 243.2 Hz), 161.0, 142.7 (d, JC-F = 7.0 Hz), 138.9, 137.4, 134.8, 130.1 (d, JC-F = 8.3 Hz), 127.0, 123.1 (d, JC-F = 2.7 Hz), 120.4, 113.8 (d, JC-F = 21.5 Hz), 113.4 (d, JC-F = 20.9 Hz), 102.6, 96.6, 65.6, 56.9, 42.1 , 31.4, 15.5; MS (ES + ) m/z 417.3 (M + 1 ).
EJEMPLO 26 Síntesis de W-Bencil-4-meti!-2-(2-oxo-4-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-p¡ridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida A una solución de 2-(4-amino-2-oxo-piridin-1 (2H)-\\)-N-bencil-4-metil-tiazol-5-carbo.xamida (0.14 gramos, 0.41 milimoies) en ?/,/V-dimetil-formamida (10 mililitros) se le agregó isocianato de 2-cloro-etilo (0.05 mililitros, 0.58 milimoies) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80-90°C durante 7 horas. Se agregó carbonato de potasio (0.10 gramos, 0.72 milimoies), y la mezcla de reacción se calentó durante 18 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento del 6 por ciento (0.01 gramos): p.f. >300°C; H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.76 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.64- 7.17 (m, 7H), 6.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.60 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 161.9, 160.7, 157.8, 153.8, 150.7, 150.4, 139 9, 130.9, 128.7, 127.7, 127.2, 123.7, 101.4, 98.8, 44.3, 43.1 , 36.5, 17.5; MS (ES + ) m/z 410.2 (M + 1 ).
EJEMPLO 27 Síntesis de 1-óxido de 3-((2-(4-metoxi-2-oxo-piridin-1 ( 2 H ) - i I ) -4-metil-tiazol-5-carboxamido)-metil)-piridina A una solución agitada de 2-(4-metoxi-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-4-metil-N-(piridin-3-il-metil)-tiazol-5-carboxamida (0.10 gramos, 0.28 milimoles) en diclorometano anhidro (10 mililitros) se le agregó ácido m-cloroperoxi-benzoico (0.072 gramos, 0.42 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluyó con diclorometano (100 mililitros), se lavó con una solución saturada de bicarbonato (20 mililitros) y salmuera (20 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en acetato de etilo y hexano. El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con metanol y hexano, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro en un rendimiento del 34 por ciento (0.035 gramos): p.f. 255-257°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.81 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.37-7.23 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 8.1 , 2.7 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-cf6) <S 168.6, 162.2, 161.7, 154.1 , 151.0, 139.3, 138.1, 137.7, 131.9, 126.7, 124.9, 123.0, 104.2, 96.5, 56.8, 42.1 , 17.5; MS (ES + ) m/z 373.3 (M + 1), 395.2 (M + 23).
EJEMPLO 28 Medición de la Actividad de Inhibición de Estearoil-CoA-Desaturasa de un Compuesto de Prueba Utilizando Microsomas de Hígado de Ratón Se llevó a cabo fácilmente la identificación de los compuestos de la invención como inhibidores de SCD empleando el procedimiento de ensayo microsomal de SCD descrito en Shanklin J. y Summerville C, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA (1991), Volumen 88, páginas 2510-2514.
Preparación de Microsomas de Hígado de Ratón: Los ratones exógamos ICR machos, con una dieta alta en carbohidratos y baja en grasa, bajo anestesia ligera con halotano (al 15 por ciento en aceite mineral), se sacrifican mediante exsangu i nación durante los periodos de alta actividad enzimática. Inmediatamente se enjuagan los hígados con una solución fría de NaCl al 0.9 por ciento, se pesan, y se pican con tijeras. Todos los procedimientos se llevan a cabo a 4°C, a menos que se especifique de otra manera. Los hígados se homogeneizan en una solución (1/3, peso/volumen) que contiene sacarosa 0.25 M, regulador de fosfato de potasio 62 mM (pH de 7.0), KCI 0.15 M, N-acetil-cisteina 15 m M , MgCI2 5 mM, y EDTA 0.1 mM, utilizando cuatro carreras en un homogeneizador de tejido Potter-Elvehjem . El homogenato se centrifuga a 10,400 x g durante 20 minutos para eliminar las mitocondrias y el desecho celular. El sobrenadante se filtra a través de una tela de queso de 3 capas, y se centrifuga a 105,000 x g durante 60 minutos. El gránulo microsomal se vuelve a suspender suavemente en la misma solución de homogeneización con un pequeño homogeneizador de vid rio/teflón , y se almacena a -70°C. Se evalúa enzimáticamente la ausencia de contaminación mitocondrial. Se mide la proteína utilizando albúmina de suero bovino como el estándar.
Incubación de Microsomas de Hígado de Ratón con los Compuestos de Prueba: Se mide la actividad de desaturasa como la liberación de 3H20 desde la [9, 10-3H]estearoil-CoA. Las reacciones por condiciones puntuales del ensayo son como sigue: 2 microlitros de estearoil-CoA 1.5 mM, 0.25 microlitros de 1 mCi/mL de 3H stearoil-CoA, 10 microlitros de NADH 20 mM, 36.75 microlitros de regulador de PK 0.1M (K2HP04/NaH2P04, pH de 7.2). Se agrega el compuesto de prueba o la solución de control en un volumen de 1 microlitro. Las reacciones se inician mediante la adición de 50 microlitros de microsomas (1.25 miligramos/mililitro). Las placas se mezclan y, después de una incubación de 15 minutos sobre un bloque de calentamiento (25°C), se detienen las reacciones mediante la adición de 10 microlitros de PCA al 60 por ciento. Entonces se transfiere una alícuota de 100 microlitros a una placa de filtro previamente tratada con carbón, y la placa se centrifuga a 4,000 revoluciones por minuto durante 1 minuto. El flujo atravesado que contiene el 3H20 liberado por la reacción de desaturación de SCD1 se agrega al fluido de cintilación, y se mide la radioactividad en un Packard TopCount. Los datos se analizan para identificar la IC50 para los compuestos de prueba y los compuestos de referencia. Los compuestos representativos de la invención mostraron actividad como inhibidores de SCD cuando se probaron en este ensayo. La actividad se definió en términos de porcentaje de actividad enzimática de SCD restante en la concentración deseada del compuesto de prueba, o como la concentración IC50. La IC5o (afinidad) de los compuestos de ejemplo hacia la estearoil-CoA-desaturasa está comprendida entre alrededor de 500 micromolar y 0.0001 micromolar, o entre alrededor de 100 micromolar y 0.002 micromolar, o entre alrededor de 10 micromolar y 0.002 micromolar. Algunos resultados se muestran en la siguiente Tabla 1.
TABLA 1 Ejemplo ICS0 Microsomal Nombre del Compuesto No. (µ?) 1.1 A/-bencil-2-(4-(cicloprop¡l- 0.40 c 0 metoxi)-2-oxo-p¡ridin-1(2H)-il)- 4-metil-tiazol-5-carboxamida 1.2 A/-bencil-2-(4-metoxi-2-oxo- 0.09 piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol- 5 - c a r b o x a m i d a 0 3.11 A/-(4-fluoro-bencil)-4-metil-2- 0.23 (2-oxo-pir¡din-1(2H)-¡l)-tiazol- 5-carboxamida 1.7 A/-bencil-2-(4-(benciloxi)-2- 0.22 5 oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil- 1H-¡midazol-5-carboxamida 7.6 5-(4-hidroxi-2-oxo-p¡ridin- 0.80 1 (2H)-il)-3-metil-/V-(piridin-3-il- metil)-tiofen-2-carboxamida 0 1.22 2-(4-hidroxi-2-oxo-pir¡din- 0.43 1 (2H)-¡l)-4-metil-/V-(oxazol-2-il- metil)-tiazol-5-carboxamida 21.13 A/-bencil-2-(4-((3,5-dimetil- 0.18 5 isoxazol-4-il)-metoxi)-2-oxo- Ejemplo IC50 Microsomal Nombre del Compuesto No. (µ?) piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol- 5-carboxam¡da 22.19 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin- 0.05 1 (2H)-¡l)-A/-((6-cloro-p¡ridin-3- il)-metil)-4-metil-tiazol-5- carboxamida 3.5 A/-bencil-4-metil-2-(2-oxo-3- 0. 5 (trifluoro-metil)-piridin-1(2/-/)- il)-tiazol-5-carboxamida 7.1 /V-bencil-2-(5-hidroxi-1-oxo- 0.03 ¡soquinolin-2(1/-/)-il)-4-metil- tiazol-5-carboxamida 3.19 A/-bencil-5-(4-(benc¡loxi)-2- 5.70 o x o - p i r i d i n - 1 ( 2 H) - i I ) - 3 - m e t i I - furan-2-carboxamida Los expertos en la técnica conocen una variedad de modificaciones a este ensayo que pueden ser útiles para medir la inhibición de la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa en microsomas o en las células mediante los compuestos de prueba.
Todas las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica, las publicaciones de solicitudes de patente de los Estados Unidos de Norteamérica, las solicitudes de patente de los Estados Unidos de Norteamérica, las patentes extranjeras, las solicitudes de patentes extranjeras, y las publicaciones que no sean patentes referidas en esta memoria descriptiva y/o enlistadas en la Hoja de Datos de Solicitud, se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. A partir de lo anterior, se apreciará que, aunque se han descrito en la presente las modalidades específicas de la invención para propósitos de ilustración, se pueden hacer diferentes modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención . De conformidad con lo anterior, la invención no está limitada, excepto por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la Fórmula (I) en donde , V se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -OC(0)N(R5)-, -N(R5)C(0)0-, - N ( R5) C (O ) N ( R 5) - , -O-, -N(R5)-, -S-, -S(0)t-, -N(R5)S(0)t-, -S(0)tN(R5)-, -OS(0)2-, -OS(0)2N (R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R5)C( = N(R5a))NR5-, -N(R5)C( = S)NR5-, -N(R5)((R5a)N = )C-, -C ( = N ( R5a)) N ( R 5)- , alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -OC(0)N(R5)-, -N(R5)C(0)0-, - N ( R5) C (O ) N ( R 5) - , -O-, -N(R5)-, -S-, -S(0)t-, -N(R5)S(0)t-, -S(0)tN(R5)-, -OS(0)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R5)C( = N(R5a))NR5-, -N(R5)((R5a)N = )C--C( = N(R5a))N (R5)-, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinileno alquenileno, alquileno, o un enlace directo; X se selecciona a partir de C(H) o N; Y se selecciona a partir de S, O, N(H) o N(CH3); p es 0, 1 , 2, ó 3; t es 1 ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arito, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halógeno, halo-alquilo, halo-alcoxilo, ciano, y -N(R5)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo, aralquilo, halógeno, halo-alquilo, -OCF3, -OC(H)F2, y ciano; o dos grupos R" adyacentes, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, pueden formar un cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, y los grupos R4 restantes, si están presentes, son como se describe anteriormente; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo-alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo, y aralquilo; R5a se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquil-alquilo, y ciano; un estereoisómero , enantiómero, o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo, o un pro-fármaco del mismo . 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es C(H), e Y es S. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es N, e Y es S. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es N, e Y es N(H) o N(CH3). 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: V se selecciona a partir de -O- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -C(0)0- o un enlace directo; X se selecciona a partir de C(H) o N; Y se selecciona a partir de S, N(H) o N(CH3); p es 0, 1 , 2, ó 3; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, a r i I o , aralquilo, alcoxilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; 2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es alquilo o halo-alquilo; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: V se selecciona a partir de -O- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -C(0)0- o un enlace directo; p es 0, 1 , 2, ó 3; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo. y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es alquilo o halo-alquilo; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde: V se selecciona a partir de -O- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -OC(O)-, -C(0)0- o un enlace directo; p es 0, 1 , 2, ó 3; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es alquilo, halógeno, y halo-alquilo; o dos grupos R4 adyacentes, junto con los átomos decarbono con los que están unidos, pueden formar un cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, y los grupos R4 restantes, si están presentes, son como se describe anteriormente; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: V es un enlace directo; W es -N(R5)C(0)- u -OC(O)-; p es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es alquilo, halógeno, y halo-alquilo; o dos grupos R4 adyacentes, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, pueden formar un cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, y los grupos R4 restantes, si están presentes, son como se describe anteriormente; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: V es -O-; W es -N(R5)C(0)- u -OC(O)-; p es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxilo, alcoxi- alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es alquilo, halógeno, y halo-alquilo; o dos grupos R4 adyacentes, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, pueden formar un cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, y los grupos R4 restantes, si están presentes, son como se describe anteriormente; and R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde: V se selecciona a partir de -O- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -OC(O)-, -C(0)0- o un enlace directo; p es 0, 1 , 2, ó 3; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil- alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo- alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es alquilo, halógeno, y halo-alquilo; o dos grupos R4 adyacentes, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, pueden formar un cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, y los grupos R4 restantes, si están presentes, son como se describe anteriormente; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: V se selecciona a partir de -C(0)N(R5)-, -N(R5)-, -O-, -OS(0)2- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -OC(O)- o -C(0)0-; X se selecciona a partir de C(H) o N; Y se selecciona a partir de S, N(H) o N(CH3); p es 0, 1 , 2, ó 3; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es halo-alquilo o alquilo; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: V se selecciona a partir de -O-, -N(R5)-, -OS(0)2- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, o -C(0)0-; p es 0, 1 , 2, ó 3; R se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo, o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es halo-alquilo o alquilo; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde: V se selecciona a partir de -C(0)N(R5)-, -N(R5)-, -O-, -OS(0)2- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -OC(O)- o -C(0)0-; p es 0, 1 , 2, ó 3; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo. heterociclilo, heterociclil-alquilo, y heteroaril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo , heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 es alquilo o halo-alquilo; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde: V se selecciona a partir de -C(0)N(R5)-, -N(R5)-, -O-, -OS(0)2- o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -OC(O)- o -C(0)0-; p es 0, 1 , 2, ó 3; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, y heteroaril-alquMo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alq u i I o , cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, a ra I q u i I o , heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R 4 es halo-alquilo o alquilo; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en : A-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-fenii-piridin-1(2H)-i¡)-tiazol-5-carboxamida; A/-Bencil-2-(5-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-4- metil-tiazol-5-carboxamida; A/-Bencil-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil- tiazol-5-carboxamida; /V-bencil-2-(4-(4-cloro-fenM)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-benc¡l-2-(4-(ciclopropil-metoxi)-2-oxo-pir¡din-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; /V-bencil-2-(4-metoxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-(4-fluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-2-(4-(2-ciclopropil-etoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-amino-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-N-bencil-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-4-met¡l-2-(2-oxo-p¡rid¡n-1 (2H)-il)-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(fenil-carbamoil)-piridin- 1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-2-(3-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4- metil-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-2-(3-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil- tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-4-metil-2-(2-oxo-3-(fenil-carbamoil)-piridin- 1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-4-metil-2-(2-oxo-5-(fenil-carbamoil)-piridin- 1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-benzamido-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-N-bencil-4- met¡l-t¡azol-5-carboxamida; A/-(4-fluoro-bencil)-4-met¡l-2-(2-oxo-piridin-1 (2 -/)-¡l)-tiazol-5-carboxamida, 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2/-/)-¡l)-A/-(4-fluoro-bencil)-4-metil-tiazol-5-carboxam¡da; 2-(4-(2-cicloprop¡l-etoxi)-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-/V-(4-fluoro-bencil)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-(2-ciclopropil-etoxi)-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-4-metil-/V-(p¡ridin-3-¡l-metil)-tiazol-5-carboxamida; /V-bencil-4-met¡l-2-(2-oxo-4-(pir¡din-3-ilmetoxi)-p¡rid¡n-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-2-(5-hidrox¡-1-oxo-¡soquinolin-2(1/-)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-benc¡l-2-(6-hidrox¡-2-oxo-quinolin-1(2H)-¡l)-4-met¡l-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-2-(6-(benciloxi)-2-oxo-quinol¡n-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; /V-benc¡l-2-(5-(benciloxi)-1-oxo-¡soquinolin-2(1H)-il)-4-met¡l-t¡azol-5-carboxam¡da; A/-bencil-2-(4-(bencilox¡)-2-oxo-piridin-1(2L/)-il)-4- metil-1H-¡m¡dazol-5-carboxamida; /V-bencil-5-(4-(benciloxi)-2-oxo-pirid¡n-1(2H)-il)-3- metil-tiofen-2-carboxamida; /V-bencil-5-(4-hidroxi-2-oxo-pirid¡n-1(2H)-il)-3-metil- tiofen-2-carboxamida ; /V-bencil-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-1,4-dimetil-1H-imidazol-5-carboxamida; A/-bencil-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-1,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxamida; A/-bencil-5-(4-(2-ciclopropil-etoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida; trifluoro-metan-sulfonato de 1 -(5-(bencil-carbamoil)-4-metil-tiazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il; 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-1,4-dimetil-1/-/-imidazol-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-1,5-dimetil-1H- imidazol-4-carboxilato de etilo; ácido 4-metil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1(2H)-il)-tiazol- 5-carboxilico; ácido 4-metil-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)- tiazol-5-carboxílico; ácido 2-(4-(ciclopropil-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)- 4-metil-tiazol-5-carboxilico; ácido 2-(4-(2-ciclopropil-etoxi)-2-oxo-p;ridin-1 (2H)-il)- 4-metil-tiazol-5-carboxtlico; ácido 2-(4-metoxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico; ácido 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(ciclopropil-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo; 2-(4-metoxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo; 2-(4-(2-ciclopropil-etoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo; ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-meti1- 1 /-/-imidazol-5-carboxilico; ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-1,4-dimetil-1/-/-imidazol-5-carboxilico; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-A/- (piridin-3-il-metil)-1H-imidazol-5-carboxamida; A/-bencil-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4- metil-tiazol-5-carboxamida; /V-bencil-4-metil-2-(3-metil-2-oxopirazin-1(2H)-il)- tiazol-5-carboxamida; /V-bencil-2-(5-cloro-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil- tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-4-metil-2-(2-oxo-5-(trifluoro-metil)-piridin-1 (2H)-¡l)-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-4-metil-2-(2-oxo-3-(trifluoro-metil)-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(trifluoro-metil)-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-2-(4-(bencil-amino)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(piridin-2-ilmetoxi)-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-2-(6-hidro i-1-oxo-isoquinolin-2(1H)-il)-4-m e t i I - 1 ¡ a z o I - 5 - c a r b o x a m i d a ; /V-bencM-5-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)tiofen-3-carboxamida; A-bencil-5-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)tiofen-3-carboxamida; A/-bencil-3-metil-5-(2-oxo-4-(4-(trifluoro-metil)-benciloxi)-piridin-1(2H)-il)tiofen-2-carboxamida; A/-bencil-5-(4-(4-fluoro-benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-3-metil-tiofen-2-carboxamida; A/-bencil-5-(4-(4-(difluoro-metoxi)-benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2/-)-it)-3-metil-tiofen-2-carboxamida; A/-bencil-3-metil-5-(2-oxo-4-fenetoxi-piridin-1(2H)- il)tiofen-2-carboxamida; ácido 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-1 ,5- dimetil-2,3-d¡hidro-1H-irn¡dazol-4-carboxílico; A/-bencil-4-met¡l-2-(2-oxo-5-(tr¡fluoro-metil)-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(trifluoro-met¡l)-pir¡din-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-4-met¡l-2-(2-oxo-4-((5-(trifluoro-metil)-furan-2-il)-metoxi)-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxam¡da; A/-benc¡l-2-(4-(4-fluoro-benc¡loxi)-2-oxo-piridin-1(2/-)-¡l)-4-metil-tiazol-5-carboxam¡da; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-pirid¡n-1 ( 2 H) - i I ) -4 - m e t i l -V- (p¡ridin-3-¡l-metil)-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(4-(trifluoro-metil)-bencilox¡)-p¡r¡din-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxam¡da; 2-(4-h¡drox¡-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-N-(p¡r¡d¡n- 3-¡l-metil)-tiazol-5-carboxamida; A/-(3-fluoro-bencil)-2-(4-h'idroxi-2-oxo-piridin-1 (2H)- il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-(ciclopropil-metil)-2-(4- idroxi-2-oxo-piridin-1(2 -/)- ¡l)-4-metil-tiazol-5-carboxam¡da; 4-metil-2-(2-oxo-piridin-1(2H)-il)-A/-(piridin-3-il-metil)- tiazol-5-carboxamida; /V-(2-ciclopropil-et¡l)-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)- il)-4-metil-t¡azol-5-carboxamida; A/-(4-fluoro-fenetil)-2-(4-hidroxi-2-oxo-pir¡d¡n-1(2H)- ¡l)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-fenetil-piridin-1 (2/-/)-il)-t¡azol-5-carboxamida; A/-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-fenox¡-pir¡din-1 (2/-/)-¡l)-tiazol-5-carboxamida¡ 4-metil-2-(2-oxo-4-(trifluoro-metil)-piridin-1 (2H)-\\)-N- (piridin-3-il-metil)-tiazol-5-carboxam¡da; A/-(3,4-difluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2/- )-il)-4-met¡l-tiazol-5-carboxamida; /V-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(2-oxo-imidazol¡din-1-il)-piridin-1 (2/-/)-il)-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-h¡droxi-2-oxo-p¡rid¡n-1 (2H)-¡l)-4-met¡l-/V-(piridin-4-¡l-metil)-tiazol-5-carboxam¡da; 2-(4-(4-(difluoro-metox¡)-benciloxi)-2-oxo-pirid¡n-1 (2H)-il)-A/-(4-fluoro-bencil)-4-met¡l-t¡azol-5-carboxam¡da; 2-(4-metox¡-2-oxo-pir¡din-1 (2H)-¡l)-4-metil-/V-(p¡rid¡n- 3-¡l-metil)-tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-4-((5-(trifluoro-metil)-furan-2-¡l)- metoxi)-piridin-1 (2/-/)-il)-/V-(piridin-3-il-metil)-tiazol-5- carboxamida; 2-(4-(4-fluoro-benciloxi)-2-oxo-pir¡din-1 (2H)- \)-4- metil-A/-(p¡ridin-3-il-metil)-t¡azol-5-carboxam¡da; A/-(4-fluoro-bencil)-2-(4-(4-fluoro-benciloxi)-2-oxo- piridin-1 (2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxam¡da; A/-bencil-2-(4-(ciclopentil-metoxi)-2-oxo-ptr¡din-1 (2H)- ¡l)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-(3,4-difluoro-bencil)-2-(4-metox¡-2-oxo-p¡ridin-1(2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(fenoxi-metil)-piridin-1(2H)-il)-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-(benc¡lox¡)-2-oxo-pir¡d¡n-1(2H)-¡l)-N-(3,4-difluoro-bencil)-4-met¡l-tiazol-5-carboxam¡da; /V-bencil-4-met¡l-2-(2-oxo-4-((tetrahidrofuran-2-¡l)-metoxi)-piridin-1(2/-/)-il)-tiazol-5-carboxamida; 1-óxido de 3-((2-(4-metoxi-2-oxo-pir¡din-1 (2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamido)-metil)-piridina; A/-benc¡l-4-metil-2-(2-oxo-4-((5-fenil-1 ,3,4-oxad¡azol-2-il)-metoxi)-piridin-1(2H)-¡l)-tiazol-5-carboxam¡da; A/-bencil-2-(4-((5-(4-cloro-fen¡l)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-metox¡)-2-oxo-pirid¡n-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; /V-bencil-2-(4-((4-cloro-2-(trifluoro-metil)quinol¡n-6-il)-metox¡)-2-oxo-pirid¡n-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-benc¡l-4-metil-2-(2-oxo-4-((6-(trifluoro-met¡l)-pirid¡n-3-il)-metoxi)-p¡r¡din-1(2/-/)-il)-tiazol-5-carboxam¡da; /V-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-(tiazol-4-ilmetoxi)-pir¡din- 1(2/-/)-¡l)-tiazol-5-carboxamida; /V-bencil-4-metil-2-(2-oxo-4-((tetra idro-2H-piran-2- ¡l)-metox¡)-piridin-1(2H)-il)-t¡azol-5-carboxamida; A/-(benzo[b]tiofen-2-¡l-metil)-2-(4-(benc¡loxi)-2-oxo- p¡ridin-1 (2H)-il)-4-met¡l-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-A/-((3- metil-tiofen-2-il)-metil)-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-(benc¡loxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-A/-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-¡l)-4-metil-tiazol-5-carboxarn¡da; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-4-metil-A/-((5-metil-pirazin-2-il)-metil)-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-¡l)-4-rnetil-/V-(oxazol-2-il-metil)-tiazol-5-carbox amida; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2 -/)-il)-4-metil-/V-((5-met¡l-2-(tr¡fluoro-metil)-furan-3-il)-met¡l)-tiazol-5-carboxam¡da; 2-(4-(bencMoxi)-2-oxo-pmdin-1 (2H)-il)-4-metil-/V-(tiazol-2-il-metil)-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-A/-((5-met¡l-tiofen-2-¡l)-met¡l)-t¡azol-5-carboxamida; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-pir¡din-1 (2H)-il)-4-metil-A/-((4-metil-tiofen-2-il)-metil)-t¡azol-5-carboxamida; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)- \)-N-(( 1 ,5-dimetil- 1 H-pirrol-2-il)-metil)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-(bencilox¡)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-/V-((1 -metil-1 /-/-imidazol-5-¡l)-metil)-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-(bencilox¡)-2-oxo-piridin-1 (2 -/)-il)-4-metil-A/-((1 - met¡l-1 /-/-pirazol-4-il)-metil)-t¡azol-5-carboxamida; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2 -/)-il)-4-metil-/V-((2- metil-tiazol-4-il)-metil)-t¡azol-5-carboxamida; 2-(4-(benc¡lox¡)-2-oxo-p¡r¡din-1(2/-/)-il)-A/-((5-c¡ano- furan-2-il)-metil)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-(benzo[d]oxazol-2-il-metil)-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-p¡ridin-1(2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; 5-((2-(4-(benc¡lox¡)-2-oxo-p¡ridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxam¡do)-metil)-furan-2-carbox¡lato de etilo; A/-((1/-/-indol-2-il)-metil)-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-p¡ridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; /V-(benzo[d]tiazol-2-il-metil)-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-¡l)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-((1/-/-pirazol-3-il)-metil)-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-me il-tiazot-5-carboxamida; 2-(4-(benc¡loxi)-2-oxo-pirid¡n-1(2H)-il)-A/-((6-cloro-piridin-3-il)-metil)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-/V-((6-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-metil)-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-4-metil-/V-((5-metilfuran-2-il)-metil)-tiazol-5-carboxamida; /V-bencil-4-metil-2-(4-((5-metil-isoxazol-3-il)-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-2-(4-((5-cloro-tiofen-2-il)-metoxi)-2-oxo- piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; /V-bencil-2-(4-((5-cloro-tiofen-2-il)-metoxi)-2-oxo- piridin-1(2 -/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-2-(4-((2-isopropil-tiazol-4-il)-metoxi)-2-oxo- piridin-1(2/-/)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-2-(4-((6-cloro-piridin-3-il)-metoxi)-2-oxo- pirid¡n-1(2H)-il)-4-met¡l-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-4-metil-2-(4-((2-metil-tiazol-4-il)-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-((1,2,4-oxadiazol-3-il)-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-A/-bencM-4-metil-tiazol-5-carboxamida; A/-bencil-2-(4-((3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metoxi)-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1 (2/-/)-il)-4-metil-/V-((6-metil-pirazin-2-il)-metil)-tiazol-5-carboxamida; 2-(4-hidroxi-2-oxo-piridin-1(2/-/)-il)-4-metil-A/-(oxazol-2-¡l-metil)-tiazol-5-carboxamida; y /V-bencil-2-(4-ciclopropil-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-4-metil-tiazol-5-carboxamida. 16. Una composición farmacéutica, la cual comprende: el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 17. Un método para inhibir la actividad de la estearoil- CoA-desatu rasa humana (hSCD), el cual comprende poner en contacto una fuente de hSCD con un compuesto de la Fórmula (I): (l) en donde, V se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -OC(0)N(R5)-, -N(R5)C(0)0-, -N(R5)C(0)N(R5)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(0)t-, -N(R )S(0)t-, -S(0),N(R5)-, -OS(0)2-, -OS(0)2N (R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R5)C( = N(R5a))NR5-, -N(R5)C( = S)NR5-, -N(R5)((R5a)N = )C-, -C( = N(R5a))N(R5)-, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -OC(0)N(R5)-, -N(R5)C(0)0-, - N ( R5) C (O ) N ( R5) - , -O-, -N(R5)-, -S-, -S(0)t-, -N(R5)S(0)t-, -S (O )tN( R5 )- , -OS(0)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R5)C( = N(R5a))NR5-, - N ( R 5) ( ( R 5a) N = ) C - , -C( = N(R5a))N (R5)-, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinileno, alquenileno, alquileno, o un enlace directo; X se selecciona a partir de C(H) o N; Y se selecciona a partir de S, O, N(H) o N(CH3); p es 0, 1 , 2, ó 3; t es 1 ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-al uilo; o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo , y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, y en donde algunos o todos los anillos pueden fusionarse unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halógeno, halo-alquilo, haloalcoxilo, ciano, y -N(R5)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo, aralquilo, halógeno, halo-alquilo, -OCF3, -OC(H)F2, y ciano; o dos grupos R4 adyacentes, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, pueden formar un cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, y los grupos R4 restantes, si están presentes, son como se describe anteriormente; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo-alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo, y aralquilo; R5a se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquil-alquilo, y ciano; un estereoisómero, enantiómero, o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo, o un pro-fármaco del mismo. 18. Un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) en un mamífero, el cual comprende: administrar al mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1. 19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la enfermedad o condición es síndrome metabólíco, Síndrome X, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia reducida a la glucosa, diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes Tipo II, diabetes Tipo I, complicaciones diabéticas, trastornos del peso corporal, pérdida de peso, índice de masa corporal, o enfermedades relacionadas con la leptina . 20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde the síndrome metabólico es dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión, microalbuminemia, hiperuricemia, o hipercoagulabilidad . 21. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el trastorno de peso corporal es obesidad, sobrepeso, caquexia y anorexia. 22. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la enfermedad o condición es un trastorno de la piel. 23. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el trastorno de la piel es eczema, acné, soriasis, o formación o prevención de cicatrización queloide. 24. Una composición farmacéutica, la cual comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de insulina, un derivado o mimético de insulina; secretagogo de insulina; ligando de receptor de sulfonil-urea insulinotrópico ; ligando de PPAR; sensibilizante a la insulina, bigu anida; inhibidores de a I f a -glucosidasa; GLP-1 , análogo o mimético de GLP-1 ; inhibidor de DPP-IV; inhibidor de H M G-CoA-reductasa ; inhibidor de sintasa de escualeno; ligando FXR o LXR; colestiramina; fibratos; ácido nicotínico; o aspirina. 25. El uso de un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastero o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la inhibición de la estearoil-CoA-desaturasa. 26. Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , para utilizarse como un medicamento. 27. El uso de un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto, mediada por la inhibición de la estearoil-CoA-desaturasa. 28. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizarse como un medicamento. 29. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 16, 24, ó 28, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto, mediada por la inhibición de la estearoil-CoA-desaturasa.
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