TW200815394A - New compounds - Google Patents

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TW200815394A
TW200815394A TW096130620A TW96130620A TW200815394A TW 200815394 A TW200815394 A TW 200815394A TW 096130620 A TW096130620 A TW 096130620A TW 96130620 A TW96130620 A TW 96130620A TW 200815394 A TW200815394 A TW 200815394A
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alkyl
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TW096130620A
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Iris Kauffmann-Hefner
Norbert Hauel
Rainer Walter
Heiner Ebel
Henri Doods
Angelo Ceci
Annette Schuler-Metz
Ingo Konetzki
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

200815394 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式I化合物
其中A，B，D，Y，Ri，R2, R3,圮及RS均如請求項工 1中之定義，其 I，特別是其與 [，其具有有價 i物之醫藥組合 對掌異構物、非對映異構物、混合物及其鹽 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受趟 ( 值之性質，其製備， δ有藥理學上有效化合物 物，其製備及其用途。 【發明内容】 在上文通式I中，於第一項具體實施例中， Α 表示鍵結、Ch-次烷基或-CH2-C(0)， B 表示鍵結、C卜3 -次烷基、-Ο或-C(〇)， D 表示通式II之基團 γ 表示視情況被基團R2取代之Cu-次烷基，其中亞甲基 可另外被Y1置換，且 γ1 表示-0、-S、-S(O)、-N(R2)、-N(R2)-C(0)、 -C(〇)-N(R2)、-C(O)、-CH(芳基）、C3_6-次環烷基或 -S(〇)2-，
Rl 表示C3_7-環烷基或芳基、雜芳基或芳基-4-3-烷基， 其每一個可被一、二、三或四個基團Rl.l取代，而基 122881-1 200815394 團R1·1可為相同或不同，且 R1·1 表示Η、F、Cl、Br、I、Ch-烧基、f3c、H〇、
Ch -烧基-〇或Ch -烧基-〇-c2-4-次烷基， R2 表示H*c卜3 -烷基，而各亞甲基可被至高兩個氟原子 取代，且各甲基可被至高三個氟原子取代，或亦表示 H3〇C(0)， R3 表不a) Ci - 6 -次烧基， tOCy次環烧基，被r3.i單-、二或三取代， c) C5·7-次環烯基，被R3.i單-或二-取代，其係經由不 飽和鍵稠合至苯環， d) -N(R2)， e) 次芳基’被R3」單-或二-取代， f) 次雜芳基，被R3.i單-或二_取代， g) 飽和4_至7_員雜環，被炉.1單_或二-取代， h) 不飽和5-至7-員雜環，被妒^單或二_取代，其係經 由不飽和鍵稠合至一或兩個苯環，或 i) 飽和8-至10-員氮_雜雙環基，被妒」單-或二_取代， 而基團R3·1於各情況中可為相同或不同，且 R3 i 表示Η、F、C1、Br、！、^ 3_烧基、H0、Ci 3 燒基-〇或Ci-3-烷基-0-C2_4-次烷基-Ο，或 R3亦表示-〇，若Β不表示基團時， r4 表示 a) -0 ’ b) -c(0)0， c) _C(0)NR2， 122881-1 200815394 d) -NR2， e) -NR2-NR2， f) C3-7-次環烷基， g) Ci - 6 -次焼基’
l) 5-至7-員不飽和雜環，被记^單-或二-取代，其係經 由不飽和鍵稠合至一或兩個苯環，或 m) 飽和9-至11-員二氮_螺環狀基團， 而基團R4·1於各情況中可為相同或不同，且 R4·1 表示Η、F、Cl、Br、I、c卜3-烧基、！!。、。-” 烷基院基-〇_c2_4_次烷基_〇_， R5表示η、ηο、（：η-烷基，視情況被Cb3-烷基取代之C3| 環焼基，H2N、Ch 说基-NH、（C3-6-環烷基）·ΝΗ、（Ci4-院基hN、（Ck烧基）((：3·6_環烧基)N ' (環丙基甲基）(甲 基)N、H2N-C(0)，被R5·1單-或二-取代之苯基，被RS#1 單-或二-取代之雜芳基，或被R5·1單-或二-取代之4_ 至7-員飽和雜環，而基團R5·1於各情況中可為相同或 不同，且 R5·1 表示Η、F、a、Br、I、cv3_烷基、H〇、 烷基-Ο、（Ch-院基）2N或c卜3-烧基·α(：2_4·次燒 基-0_， 122881-1 200815394 其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受鹽。
AB
D
Y 本♦明之弟二項具體實施例包括上文通式I化合物，其中 表示鍵結或(^_4-次烷基， 表示鍵結、C卜3 -次烷基、-ο或-c(O)， 表示通式II之基團
A 或 Ύ R2 I N、 Ο 表示視情況被基團R2取代之Cw_次烷基，其中亞甲基 可另外被Y1置換，且 γ1 表示-〇、-S、-S(O)、-N(R2)、-N(R2)-C(0)、 _C(0)-N(R2)、-C(O)、-CH(芳基）或-S(〇)2_， R 表不環烷基或芳基、雜芳基或芳基-Ch噍基， 其每一個可被一、二、三或四個基團R1·1取代，而基 團R1·1可為相同或不同，且
R1 表示 Η、F、Cl、Br、 、。卜3_烧基、HO、Ch 1-3 R2 烧基-〇或(^_3-烷基-ac2 4_次烷基_〇_， 表或ChU而各亞甲基可被至高兩個氣原子 R3 取代，且各甲基可被至高三個氟原子取代， 表示次烷基、被妒^單·或二-取代之次芳基、被 R單或一-取代之次雜芳基、被妒^單·或二-取代之 飽和4-至7-貢 至7-員雜環， 雜環或被R3·1單.或 而基團R3·1於各情 --取代之不飽和5- 況中可為相同或不 同，且 122881-1 200815394 R3 1 表示 H、F、Cl、Br C卜3 -烧基、HO、q 烧基-o或q - 3 -烧基-〇_c2 _ 4 _次烷基-0_ R4
R5 表示-〇、-C(0)0、-C(0)NR2、_NR2、_顺2 nr2、C3 7 次 環烷基'C^-次烷基、被圮.1單_或二_取代之次芳基、 被單-或二-取代之次雜芳基、被圮^單_或二-取代 之4-至7-員飽和雜環或被妒^單―或二-取代之5_至7_員 不飽和雜環，而基團R4.i於各情況中可為相同或不 同，且 R4·1 表示 燒基_0或Ci · 3 _烧基-O-CW次烧基_Q_， 表不Η、Cu-烷基，視情況被Cb3•烧基取代之c^_環 烷基，H2N、Ch_烧基-NH、（Ch-烧基)2n、H2N-C(0)， 被RS.i單·或二-取代之雜芳基或被R5·x單1戈二-取代 之4·至7_員飽和雜環，而基團R5.i於各情況中可為相 同或不同，且 R5 1 表示 Η、F、Cl、Br、I、Cu-烷基、HO、C卜3-燒基-O或（：卜3·烧基_〇_c2_4-次烷基-〇-， 對莩異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與有 機或無機酸類或驗類之生理學上可接受鹽。 本發明之第三項具體實施例包括上文通式Ϊ化合物，其中 Α 表示鍵結、Ch-次烷基或-CH2-C(0)， B 表示鍵結、Cb2-次烷基、_〇或-C(0)， D 表示通式II之基團 122881-1 -10- 200815394
R2 ? Y 表示次烷基或選自以下之基團 * 丫 R2 R2
II \\々
R1 表示芳基或雜芳基，其每一個可被一、二、三 基團R1·1取代，而基團R1·1可為相同或不同， R1·1 表示 Η、F、Cl、Br、I、C卜 3-烷基、F3C 或四個 且 、HO、 122881-1 -11 - 200815394
Ci _ 3 烧基-〇或Ci - 3 -烧基·〇<2 - 4 次烧基’ R2 表示Η、H3C、H5C2、異丙基、F3C-CH2、卩201-012或 FH2C-H2C， R3 表示(^·4-次烷基、-N(R2)或選自以下之基團
122881-1 - 12 - 200815394
其中 R3 1 表示 Η、F、Cl、Br、I、C卜 3-烷基、HO、C卜 3- 烧基-O或Ci _ 3 -烧基-0-C2 - 4 -次烧基’或 R3 亦表示-Ο，若B不表示基團-Ο-時， R4 表不Cj _ 4 -次烧基、C3 - 7 -次壞烧基、-〇或選自以下之基團
122881- -13 - 200815394
122881-1 -14- 200815394
CH3 CH3 R5 表示H、C卜8-烷基、C3_7-環烷基、HO、（Ch-烷基）-0、 (Cn-烷基）-NH、（C3_6_環烷基）-NH、（C^-烷基）2N、 (Ch-烷基）(C3-6-環烷基）N、（環丙基甲基）(甲基）N、 H2N-C(0)，或 R5 表示一種基團，選自
122881-1 - 15 - 200815394 其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受鹽。 本發明之第四項具體實施例包括上文通式I化合物，其中 A 表不鍵結或Ci - 3 -次烧基’ B 表示鍵結、（V2-次烷基、-0或-C(O)， D 表示通式II之基團 又 N * R2 / Y 表示Ci-4-次烷基或選自以下之基團 丫〜*
R2 R1 表示芳基或雜芳基，其每一個可被一、二、三或四個 基團R1·1取代，而基團R1·1可為相同或不同，且 R1·1 表示Η、F、Cl、Br、I、C卜3-烷基、HO、Cb3_ 烧基-Ο或Ci _ 3 -烧基-O-C? - 4 -次烧基’ 122881-1 -16- 200815394 R2 表示 Η、H3C、H5C2、異丙基、F3C-CH2、F2CH-CH2 或 FH2C-H2C， R3 表示次烷基或選自以下之基團
122881-1 - 17- 200815394
其中 R3 1 表示 Η、F、Cl、Br、I、Cu-烷基、HO、（^_3· 烧基-0或Ci - 3 -烧基-O-C2 - 4 -次烧基’ R4 表不Ci _ 4 -次烧基、-O或選自以下之基團
122881 18 - 200815394 R5 R5 表示H、Ch-烧基、C3_7-環烷基、（c卜4·垸基 烷基)2Ν、H2N-C(0)，或 表示一種基團，選自
八對莩異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別日发 有機或無機酸類或驗類之生理學上可接受鹽。 〃 一
本發明之第五項具體實施例包括上文通式I化合物，其中 A 表示鍵結、C卜3 -次烷基或-CH2-C(0)， B 表示鍵結、Cb2-次烷基、-Ο或-C(O)， 表示通式II之基團
.2 表示一種基團，選自
122881-1 -19- 200815394
R1 表示一種基團，選自 ci
Cl / \
Cl 4
CH, CH, CH.
122881-1 -20· 200815394
R2 R3 表示 H、H3C、H5C2 或 FH2C-H2C， 表示Ci—4-次烷基、-NH、-N(CH3)或選自以下之基團
122881-1 -21 - 200815394
〆 %、 或 R3 亦表示-Ο，若B不表示基團-Ο-時， R4 表示(^_4-次烷基、C3_7-次環烷基、-Ο或選自以下之基團
122881-1 -22 - 200815394
R5 表示Η、HO、C卜5-烷基、C3_5-環烷基、H2N、（C卜2-烷基）-NH、（C3_6-環烷基）-NH、（Cb2-烷基）2N、（Ch-烷基）(C3_6-環烷基）N、（環丙基甲基）（曱基）N、 H2N-C(0)，或 R5 表示一種基團，選自
h3c 122881-1 -23 - 200815394
其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別是 其與有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受鹽。 本發明之第六項具體實施例包括上文通式I化合物，其中 A 表示鍵結或C^_3-次烧基， B 表示鍵結、Cb2-次烷基、-〇或-C(O)， D 表示通式Π之基團
Y 表示一種基團，選自 122881-1 -24 - 200815394
R4 表示C卜4-次烷基、-O或選自以下之基團
122881-1 -26 - 200815394
R1 表示一種基團，選自
R2 表示 Η、H3C、H5C2 或 FH2C-H2C， R3 表示C卜4-次烷基或選自以下之基團
122881-1 -25- 200815394
-2 -烧基）**NH R5 R5 表示H、Cu-烧基、h2n、（q 基）2N、H2N-C(0)，或 表示一種基團，選自
〇n、"Ο、
其對掌異構物 有機或無機酸 本發明之第 、非對映異構物、混合物及鹽， 錮卞扒相+ 4 # Μ1其·與 頦或鹼類之生理學上可接受鹽。 七項具體實施例包括上文通式I化合物，其中 A’ B，D，Y，R2, R3, R4及炉係如前文第一 項至第六項具體實施 例中所定義，且 122881-1 -27- 200815394
Rl 表示基團， 其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與 有機或無機酸類或驗類之生理學上可接受鹽。 本發明之第八項具體實施例包括上文通式I化合物，其中 A，B，D，Y，R2, R3,圮及炉係如前文第一項至第六項具體實施 例中所定義，且 、
R1 表示基團从 〇"CH3 , 其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受鹽。 本t明之第九項具體實施例包括上文通式I化合物，其中 A’ B，R1，妒，R4及r5係如前文第一項至第八項具體實施例中 所定義，且 •D-Y· 一起表示選自以下之基團
表示η或c卜3-烷基-， 其對莩異構物、非對映 有機或無機酸類或鹼類之 、非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與 本發明之第十項具體實 或驗類之生理學上可接受鹽。 表示鍵結， 表示鍵結， 項具體實施例包括上文通式I化合物，其中 122881-1 -28 - 200815394 -D-Y- —起表示選自以下之基團 〇 〇
、N 且 N R2
R1 R2 表示基團 表示1^或(：1_3_烷基，而各亞甲基可被至高兩個氟原子 取代，且各甲基可被至高三個氟原子取代， R3 R4 R5 表示C4_6_次環烷基， 表示飽和6-或7_員二氮雜環，且 表示Cl·3—烧基或C3-5-環烷基， 其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽… 右嬙或無機酸類或給翻夕a . 彳& 〃
122881-1 -29- 200815394 實例 結構 (4) Η,。"。ά: (5) 严3 0 (6) ch3 〇 ◦ C| (7) (8) (9) ch3 ?h3 rrN^> &：! (10) ?'〇 〜0”。& 122881-1 -30- 200815394 實例 結構 (11) CHj 丫'^Ν、ί^0 0 σ1 (12) nJ ch3 (13) rNjaNiAc a° y (14) ?H30 a. (15) (16) (17) -31 - 122881-1 200815394
122881-1 -32- 200815394
122881-1 •33 - 200815394
122881-1 • 34· 200815394
122881-1 -35- 200815394
實例 結構 (47) ch3 (48) 0 ch3 (49) 0 (50) 0 ΌνΛο^χ^' cHa °?Ά h3c 人^Vch3 (51) 严3 CH3 0、ch3 (52) 1 ch3 CH3 〇、CH3 (53) jTl h3c^^n^| ch3 ?呔〇 l\A^NY^〇/\^N、f〇 0 H3C^^CH3 〇、ch3 122881-1 -36- 200815394 實例 結構 (54) ，00〇^。〜以。 V 〇、CH3 (55) 〇-ch3 (56) CX HA _/ 3'WCH3 0-CH3 (57) 人。1¾ ch3 (58) ch3 (59) H3C 丫 “ °^T3 H3C、^VCH3 (60) -37- 122881-1 200815394
122881-1 -38- 200815394
122881-1 -39- 200815394
122881-1 -40- 200815394
122881-1 -41 · 200815394
122881-1 -42- 200815394
實例 結構 (99) ?Ha (100) 〇^ΛΛ0^Η3 (101) (102) αΝ^ CH3 广 (103) h3c」 CH3 〇〇”yS Η3^Λ〇,3 (104) ύ h3c 〇 (105) r^N^^〇N^y^N^^〇^^N/CH3CH3 °^ 心 ◦芝丫Si 122881-1 -43 - 200815394 實例 結構 (106) kJ ch3 η3〇ΛΛ〇^η3 (107) CHj οξΛ0^ (108) ⑶3 (109) 00〇Π；^Ά η3(Λ^ ch3 (110) cox 。从 (111) (112) 又 h2n 人 ⑶3 ? Yil h3cAA〇.ch3 (113) H3C 0 3 -44 - 122881-1 200815394 實例 結構 (114) .A 3 (115) ^ 丨- H3C人A〇属 (116) fj^^^^^γ^N^^0v^^NスHtH3 h2n-n^A^) ch3 °^Υ^ί ° (117) CH3 °3ώ0„ (118) 0^、。紙 (119) 〇r丄。於 (120) CtnJ"玫 (121) ^^Ν^Νγ^Ν-ογ ίΓΎ 〇 vS 以 h3CA^〇,3 -45 - 122881-1 200815394 實例 結構 (122) H3C-J^〇-CH3 (123) H3cAA0 肩 (124) 。 H3cAA〇^CH3 (125) (126) ν^Λ^Ι ch3 0 0=/^ν^ (127) 广人J ch3 〇〇T^ h3c^A^ h3c-J^〇-ch3 ch3 (128) fyV^w> CHa 00iiS h3c’\^ h3cA^A〇-ch3 (129) r^v^N"frrc> h3c -46- 122881-1 200815394 實例 結構 (130) 0 (131) 0 αΝ^ (132) σ。％ &广 (133) AHh3 Cr^H (134) σ° 3 ιώ广 (135) rr"^^fcv σ° °ί&〇- (136) ry^N 人^、 σ° u 於， (137) α° Η 。仏〆 -47- 122881-1 200815394 實例 結構 (138) π CH3 0 〇?SYS h3c入入， (139) η3〇^Λ〇.〇η3 (140) α〇 h3c人人〇肩 (141) QiCVa^i h3c^^0/CH3 (142) a。 UN1J^ (143) H3C ^人人〇,3 (144) ^NXaN^a •48- 122881-1 200815394
實例 結構 (145) X \//0 Γ3 (146) ^c^^〇-CH3 (147) (148) (149) (150) ηΊΓ^ν\χν^Μ (151) 0 (152) ch3 H3C^N>n^NvNx^| ^XXNWCT -49- 122881-1 200815394
實例 結構 (153) %人人ο,3 (154) (155) ?H3 Η3〇/Νγ^| 0^3 △hVo,3 (156) ^ CHtA^k〇/CH3 (157) --〇(λΝ^><χ ^人人肩 (158) 卜 OCu；^ (159) ^ch3 h"-〇^n^>^ %人人，3 (160) 叫-ΟΧχ^:>Ά ^χχ〇 CH3 122881-1 -50- 200815394 Γ 實例 結構 (161) χ ν° X3 Ινώ-， ch3 (162) ϊ V° X3 h3c-^nJC^ ch3 (163) ?η3 g V f (164) Η3° vjtj' CH3 CHH3t 又又 〇属 (165) ch3 1 〜NTX^i； (166) (167) (168) b人人ο,3 (169) 1 ¥ CH3 122881-1 -51 - 200815394 實例 結構 (170) H3cJ c^t^^〇，ch3 (171) ch3 h3c^Nvy^Sss1 ch3 (172) ch3 h3c^N'Vs-^xy/N ch3 海人c^\〇/CH3 (173) nOOl (174) "uxxNw^： 命人^〇^3 (175) ch3 H3C^NV^| F 九人， (176) h3cAn^^y^ F 人人，3 -52- 122881-1 200815394 實例 結構 (177) ?h3 iH3t 义认 ο-% (178) CH, ^人火π (179) (180) ch3 h3c/NV^| Cl (181) η3°α」ν八广Ί 1 (182) H3c"Nv-^V^ a (183) ch3 i CH3 ^A^A〇/CH3 -53 - 122881-1 200815394 實例 結構 (184) Βγ CH3 ‘人^0,3 (185) ch3 ^Λ^Α〇/〇η3 (186) f3 Η,Ννγ^ ch3 SXn^M Cl (187) ^人人ο,3 (188) ^αΝ^ο： 人〇肩 (189) αο (190) ηΉνχχ^^ ^人人，3 -54- 122881-1 200815394 實例 結構 (191) H2NOlnJ_M (192) cr〇^ (193) (194) °〇 (195) Lr〇XXN^<x (196) (197) (198) CH3 ch^AA0^h3 122881-1 -55- 200815394 實例 結構 (199) CH3 CHHtA^l〇.CH3 (200) h3c-n^\ _ I _ V° Γ (201) 入人，3 (202) °n %Q 产 ?H3 *1 ^ h3c-N^n^ 聲义^〇肩 (203) h"〇LXX (204) 1 V。Γ3 ίχΧ CH3 h3c、nX^ (205) (206) p人^ 货人入， h3c、n^J ch3 •56- 122881-1 200815394 實例 結構 (207) (208) H3XTn\hm (209) H3C UnVv3^X CHH3t^^〇-CH3 (210) H3C—〇H3 H3C uNx^;<x CHfcAjk〇.CH3 (211) ch3 η，Υ"ί ^NXX；U°<X CHH3t^A〇-CH3 (212) (213) f3 h3c/Nn^^ ch3 iH3tAA0.cH3 -57- 122881-1 200815394 實例 結構 (214) ch3 XCu;m 货人人 (215) ch3 ch3 UN^XX CHH3t人义， (216) o (217) 0^(1^ N a w； %人人，3 (218) Η3〇"ι^Τ^Ί 1 丨 N、 1 (219) ch3 h3c’N\^Y^ NU N II aN^u: ^人人，A (220) ch3 h3c’y^ ini it人人属 -58- 122881-1 200815394 實例 結構 (221) CH, (222) 1 ν° Γ3 (223) 严 3 g V f (224) x v° Γ (225) CH3 CH3 CHtA^\〇/CH3 (226) ?H3 Η，Υ"Ί I V (227) H3°、Ol r 0众1續 &b^^〇/cH3 (228) H3C 八 人，％ -59- 122881-1 200815394 實例 結構 (229) h3c 八 Η3 "Ο,Ί 祝 (230) ΜΙ (231) NXXu^； &人人〇,3 (232) (¾人又。属 (233) ch3 h3C/N^^ 1 ΧλΝ^3<χ CHH3t^^〇-CH3 (234) <>NcaN^« 叫 ‘人人 (235) -60- 122881-1 200815394 \ 實例 結構 (236) 人人，A (237) ch3 降九人Ο,3 (238) CHacA^〇-CH3 (239) H3C、對掌性 α^〇Λ^ ^ 〇，CH3 (240) h3c、n〆^ 對掌性 ^人人，H3 (241) <〇r〜OJU« 罐 (242) .cOHM 娜 CHH3t人〆 (243) H3C、Ol ^caN^w ^〇人人Ο,3 122881-1 -61 · 200815394 實例 結構 (244) H3cv 對掌性 ^ΑΛ〇^η3 (245) (246) H3C、〇f^ ^:人人，a (247) H3C_nCX^ (248) H3C、rt^ Α (249) ΓΟ Η”Η3 XXi^; (250) ch3 h3c"N^^V^ -62- 122881-1 200815394 實例 結構 (251) CH3 人〇’3 (252) /ΤΛ Cu 對掌性 (253) °^αΝ^ΚΛ： (254) i V° X3 (255) h3c^^n^Y^YC 丨 —3t人人0,3 (256) Γ - (257) ，ΝΓ^〇χ 人人，H3 -63 - 122881-1 200815394
實例 結構 (258) K>r 瞧 Μ人八 "N (259) (260) H3C 入 (261) ΏΎ)ΧΧΙ^)ΙΧ iH3t 人人 ο,3 (262) uXX^>tx l 义乂，3 (263) chv^VcH3 (264) ^cn〇^。 CH -64- 122881-1 200815394 實例 結構 (265) H3C^NCV^l (266) ch3 (267) CH3 ^人人〇肩 (268) OX1^ ΧΧλ^ (269) ρ人属 Ο” (270) Η’一 (271) -r〇XU^ CH3 ^AA〇-CH3 (272) h3c、广八^ Yi CH3 -65- 122881-1 200815394 實例 結構 (273) 對掌性 (274) H3cJ (275) h3c-以^1 (276) ?Ha χ V〇 Γ3 Η3〇^Νγ^] ί^Ύ^Η f yS 降又^Vch3 (277) η3〇-^^ν^Ν (278) 1 V Γ ：>^ajXNH (279) 入人〇肩 (280) ο %人人， 122881-1 •66- 200815394
實例 結構 (281) (282) CHH3t^A〇-CH3 (283) (284) 货人义。,3 (285) 〇N^°XX^M kc人人，h3 (286) >cn〇,,A (287) F1Crt 對掌性 m从 cfe-J^JVcH3 (288) 對掌性 122881-1 -67- 200815394 實例 結構 (289) (290) ^ 〇Λ^ (291) ηΑη3 ολ^； ^人人ο,3 (292) u ·α^Μ ^人义，3 (293) Γ^ΤΝ YV 、八J 3TFA Υ 1 OMe (294) (295) f^Kj^Onv^ ^XX^cx -68 - 122881-1 200815394 實例 結構 (296) F^Cr^〇 對掌性 (297) -COD^ 細 (298) 〇〇Χι^ he人人ο,3 (299) Ha>^〇 V^-0 属 (300) Η3°、Ν^γ^ ηΑ^ Χχ,^χχ ^人人0肩 (301) ry^i° CuO”。女 OMe (302) Μ、νΛ α〇 ΧΧ^Μ -69- 122881-1 200815394 實例 結構 (303) (304) 〇 °^X1 H3C^VCH3 (305) H3C~NCk^ (306) CHH3t^^〇-CH3 (307) x V Γ3 γ^Ύ^ν f Ύι % (308) ch3 ^Λ^Λ〇^〇η3 (309) ::)non^q,ni^^ (310) 人人，H3 -70- 122881-1 200815394 實例 結構 (311) (312) ° OMe (313) OMe (314) °αηχ_〇.ρ I (315) (316) 1 a^0u (317) (318) h〇丫^ ^ °7ύ\ 〇 H3c<^^o"CH3 122881-1 -71 - 200815394 實例 結構 (319) <rN^ CH3 °?ύ\ Vn 0 H3cAA〇/CH3 (320) 严1 九。v^Yc、H3 Η3γΝ\/ΛΝΑ^ CH3 Η〇3(Λ^， (321) 呔、八^0丫丫^ 人/0^\N/CHtH3 CH3 ^ CH3 〇=/^Ύ^] H〇3cA^， (322) f3 h3CAA， (323) h3c-N^n^ CHa ch3 h3c^^〇-CH3 (324) /y-N h°A^〇.CH3 (325) ?H3 九。^YCH，h3 h3c-n-^nAJ ch3 °JS^X h〇3c^^， (326) rr^ CHa ，stS h3c-N^ h3c^^〇-ch3 -72- 122881-1 200815394 實例 結構 (327) ch3XJT ch3 h3A人，叭 (328) 严 人7〇、^rcV h3c’、^o 人^ CH3 丫S h3c人人為 (329) (330) (331) %人人Ο’3 (332) η3〇^ν^Λ^ ch3 〇7γ^ (333) ^ 0#yS HaC - vJ (334) “ °rv^i H〆 VJ h3CA^〇,3 •73 - 122881-1 200815394 實例 結構 (335) (336) 0 對掌性 (337) Η3〇Λα〇^η3 (338) caSnf^》 h3CAA0 属 (339) H3。/ 0 3 (340) 0^〇LN 九。 〇//^tSl h3c人人ο’3 (341) 广 on ii ^n^°^n/c%h3 (342) 〇/^ch3 h3c/^^〇 -74- 122881-1 200815394 實例 結構 (343) CH, FVi?V^N'^^〇'^^N"CH3CH3 h3c^nXJ (344) (345) 《Ύχχ又 ch3 〇 kANA/〇0，3CH3 °?SY^| h3c>^X〇/CH3 (346) 一 XX人。n3 (347) (348) H〜 ：众属 (349) ch3 C，Y^n^°^n-CV h3C^AJ ch3 h3cA^VCH3 (350) h3c、n 八k °ψγ\ -75- 122881-1 200815394 實例 結構 (351) 又了心3 °^yS| η：〇ΑΛ〇.〇η3 (352) ch3 叫 〇^YS H3C^^CH3 (353) (354) ch3 Η3〇γ^γ^Ν^/°-^Ν-〇Η3〇Η3 Η3〇^^ν^ ^ ，/SyS h3c/^^〇"CH3 (355) Η3' ^N〇^^〇^rCV Η〆 ^ cHa °?syS h3c人人o,3 (356) ι^ρΛ^ν> Η3>^-ν^ -3 0^syS h3c VJ h3c 入人 o,3 (357) ο〜χη:°^ρς Η03(Αλ， (358) cwcnf^》 η〇3(Λ^。為 -76- 122881-1 200815394 實例 結構 (359) h3c—U CH3 7 丫^ ch3 h3c 入人， (360) H2N 入CH3 〇?SvS (361) (362) ；K3X^a Η3(Λ^， (363) ch3 ch3 °4v^i (364) Η3〇、Ν 八〆 ΝγΝ^Τ^Ν 人〜H3 CH3 CH3 〇=/δγΧ. (365) 人W & °iy\ 、 η:(Α^ο,3 (366) Ji ^ ch3 〇=s^ h2n^n^ 3 0^\ H3C^V叫 -77- 122881-1 200815394 實例 結構 (375) A义^ ⑶3 °?syS h3c^^◦属 (376) Η°'〇χ^^ h〇3c^^〇-ch3 (377) H3C^^N-iN^ ^ 〇^νΛ & H3CA^〇,3 (378) ，όνΛ； % °ΐώ^ (379) η3ΑΛ，3 (380) cH3 ίύ\ Η3〇^ν^\χ^ Η3〇/\^\〇/ΟΗ3 ch3 (381) Η，χ/^ % It (382) ?Η3 jp^N^〇^N-CV 人/ CH3 〇，/SYS h3c^^， -79- 122881-1 200815394 實例 結構 (367) %、Ν 义 Λ，1 ^ 0=i^A 0 JUL .CH3 h3c 0 3 (368) ?h3 人^^ ⑶3 (369) ¥ h3CAA0,3 (370) Η30^λ〇/°Η3 (371) 广N八，V^N人^ 〇 u in3 ◦从 ：〇ΧΧ〇- (372) f»3 h3c-N^^nA^ ch3 °1?nA ;χχ〇，3 (373) ρ〇ΤΎ"人。1’ΪΗ3 #厂ch3 〇fyS η〇3ΛΑ， (374) CH3 °?yS h3c.nJ〇 h3c^Vch3 -78- 122881-1 200815394 實例 結構 (383) CH3 CH3 〇?δ>Λ h3c人人 (384) (385) ff 對掌性 "VTjA^ Τγ^ (386) ch3 0 h3c^^〇-ch3 (387) (388) (389) 心如卜。1¾ ch3 h3c-^〇-CH3 (390) 0 對掌性 …此。Hs -80- 122881-1 200815394
122881-1 -81 - 200815394 實例 結構 (399) CHs °?ύ\ (400) 。〜>s娜 k °?yS (401) 1心从。〜 > 娜 h3c^〇^ (402) 〇^〇Λ； CH3 ι；ά0^ (403) (404) //NYY^^〇^rcV η30-ν^ν-^ ch3 °?SvS 、 Η3(Λ^〇,3 (405) ch3 人^〇^VC、h3 Η/〜Ν〜CH3 〇fVS Η3(Λ^Ο 肩 (406) 0 對掌性 ，>〇 十 1¾ CH, Η3〇Λ^〇^〇Η3 -82- 122881-1 200815394 實例 結構 (407) 〇 對掌性 "... (408) h3c人人o’3 (409) ^ 0 h3c^C^〇-CH3 (410) (^N/^N^/〇'^V'N^CHtH3 (411) ?h3 h3c-n-^y〇 ch3 7yS 0 h3c^^〇-CH3 (412) 〇χτ^°χ;^ H°3cXX，3 (413) H3C^A〇-CH3 (414) O 。碜 yS :ΛΛ〇,3 122881-1 -83 - 200815394 實例 結構 (415) ο V % ΐάπ (416) Q 對掌性 孤 (417) 0 對掌性 % o^SyL (418) 、--\ 人'•/〇''v""'^N/CH3CH3 A h3c>^K0^CH3 (419) 〇Χν^ 〇 ^^°^cv ch3 (420) |^''SY^vNX^/〇's^^N/CI\h3 广人J h ofl H3C/N、^ H3Cx^S^ii^〇/CH3 (421) 、 嗦 丫Si Η3〇ΑΛ〇^Η3 (422) 广 A^Ov^y C、 #人人o，3 -84- 122881-1 200815394 實例 結構 (423) CH3 〇 之 (424) (425) 0 對掌性 (426) Η2Ν^^ CH3 °0-/SYS %人入ο’3 (427) h3c人人ο,3 (428) CH3 ch3 h3c人人肩 (429) ch3 人^〇x^〇h3 H3C’^Y，U CH3 〇 艺 ch3 h3c^^〇-CH3 (430) H3，〜NXJ、 〇,a H3C^^〇-CH3 -85 - 122881-1 200815394
實例 結構 (431) 一 / 。〜、C。 0 V 2HCI 丫 OMe (432) 一 / ◦〜1、4 0 V 2HCI y OMe (433) H3C 一 Ν(^Ογΐγ〇^γ〇Η Ah, ch3 o=s.J^ ；3CXA0^3 (434) /CX人。 0 iH3 h3c h3c^^ o 3 (435) 0^ax。一 k 0站 (436) Λη 〇 對掌性 X*Nv"V^0^ycV y CHs °?stS # H3C 人A〇W (437) 彳从。，，泰 h^O 叭 °?syS h3AA〇W -86 - 122881-1 200815394 實例 結構 (438) 广^ β 對掌性 (439) 〇 “ 0fyS (440) CH3 -。私 CH (441) h3cn Q 綱 h3c/N*"^J 人 CHa 6/ 'vf|] h3c-^o^ (442) KTOJU^ 娜 ^ °^srx CH ^c^S^〇-CH3 (443) H3c/l：^^o"CH3 (444) H3C^VCH3 -87- 122881-1 200815394 實例 結構 (445) (446) 叫 C^^X5l CH H3c^^S，CH3 (447) h3c 一 ch3 Η3(Λ^ν% (448) (449) m TyS (450) h3/J - ◦站 h3C^A〇/ch3 (451) 人。一铲 、°?ύ\ η3(ΛΛ〇,3 (452) γ rY、l〇icv h3c^^o^CH3 -88- 122881-1 200815394 實例 結構 (453) 0 h3c^^CH3 (454) iH3 CH h3c^^o’ 3 (455) 〇\ (456) c 1他 (457) (458) X>〇ju^丨嘛 ^ 1。威 / (459) -89- 122881-1 200815394 實例 結構 (460) 。喊/ (461) Γν>〇·-Λ°^ , 。也 (462) 少。..,人。A， 〇 1他 (463) '他 (464) 〇 '他 (465) V>〇V。〜每 0\ (466) 1 1 •90- 122881-1 200815394 實例 結構 (467) 广丫人丨 Ά1。也 (468) 1。也 (469) 一， 。汰 (470) (471) 1他 (472) ' (473) λ‘(Χ〇Λ·。〜 1他 122881-1 -91 - 200815394 實例 結構 (474) (475) c^cr 冬。处。/ (476) I 對掌性 W〇.,wN。 1他 (477) U人〇0N/丨 1氣 (478) 〇0从。〜_ 1。也 (479) (480) ° ° 。也 122881-1 -92- 200815394 實例 結構 (481) 〇、 〇 對掌性 (482) 0、 Q 對掌性 (483) ^ccr^v-ty： CH3 ° Η〇3〇ΑΛ〇^Η3 (484) CH3 CH3 0 〇^S (485) F #人=人〇’3 (486) H3、八又’ΤΎ、 ch3 0 0=//syS h°AJx〇.ch3 (487) 〇〇〇yS h3cA^〇-CH3 (488) 卜〇31人wv 〇〇〇 Y^l -93- 122881-1 200815394
實例 結構 (489) 00Μ H3C 人，VCH3 (490) "c-NOCCX^rcH3 00〇'yS h3c 人^Vch3 (491) 严3 γιο又 CH3 〇 & h3c-J1^〇-CH3 (492) 严广广《J^NY h3c，^^n 义> CH3 ° 〇?S Υη h3c^VCH3 (493) (494) 。…广 (495) h3c^A〇-CH3 (496) ch3 0 7 122881-1 -94- 200815394 實例 結構 (497) (498) h3c h3c^^〇-CH3 (499) (500) P 對掌性 αχτ亡 Y；c^ H3cXA〇^H3 (501) h〇3c人人， (502) h3c^^o/CH3 (503) 9 對掌性 rrAN^> >〇以。…。九 (504) -95- 122881-1 200815394 實例 結構 (505) Η〜 ：χχ广 (506) ch3 c，YY^^NY^rcv h3c-n^n^ % h3c人人0属 (507) ?H3 H3C 丫丫、人^丫丫 C、H3 h3c-n^o^ ch3 007γΝ h3c入人，h3 (508) H3C-N^^N^ CH3 0 〇?STll (509) fY"^N^rrc> (510) /=< ^ ch3 〇 〇’ (511) 〒H3 η3^ν^νΛ^ 〇h3 〇 〇f Η3(ΛΑ， (512) ?h3 c丨γγ^/-Νγν> H，⑶3 〇 〇〇/S Yl h3c人人O’3 -96- 122881-1 200815394 實例 結構 (513) 人^Ν«ΗΓ3 〆 vj 〇h3 H3c-^VCH3 (514) HC H3>^-n^ -3 〇〇^y^ H3c VJ h3c^^〇-CH3 (515) 〇^0j〇^L^Xr> H〇3cAA。属 (516) f^Y^^N^rc>3 入J CH3 〇 〇=S.i. Η〇3〇^λ〇-〇Η3 (517) .χχτ?^ϊ；α H3C^^〇-CH3 (518) 人 nyycY ho3CXX0^ch3 (519) 二人人，叫 (520) rr^^NY^rcV 〇r山…1)5^ -97- 122881-1 200815394 實例 結構 (521) 。…。九 (522) rr° CHs 0yS H3C^Vch3 (523) ch3 0 0一 h3c人人属 (524) ch3 ch3 〇 呔。人义〇’3 (525) π jfTrLWc> h3c^^n^ 叫 0 °T-Λ ch3 h3cAA， (526) H C 人""JH3 3v/^^ CH3 0 0?syS H〆 VJ H3C入入〇肩 (527) ch3 ch3 〇 0=/f v^i (528) A。、入⑶3 〇〇^δνΥη -98 - 122881-1 200815394 實例 結構 (529) η3〇-ν^ν^ 叫 οο?δγ^ (530) 人 YycY η2ν人ν」叫 0°7Υη 〇η3^^〇 属 (531) 队人以叫 °7/δΎη (532) π jfYY^A^VYCH3r3 η3〇-Ν^ν^νΛ^ 叭 0 °?s V^i (533) 邸乂又X、 0 0=}yK hJ h〇3c 从， (534) (535) οττ^χα h〇3c又尺為 (536) 严 jfY^ 九"N〇 h3c^n's^^n^v^ ⑶3 〇 〇^/SVT|l H3C^^〇-CH3 •99- 122881-1 200815394 實例 結構 (537) h3c^^〇’3 (538) ?h3 ch3 0 °?/S yS h3cAA〇，CH3 (539) ch3 0 °^/S Yii h3c^^〇-ch3 (540) 严 又^丫yc> 人〆⑶3 〇 〇〇/δνΐΓΐ k h3c^^〇-CH3 (541) ?h3 h，N^0^^ CHa 〇〇^XjL (542) >οα^^χα Η3〇-^^〇-〇Η3 (543) ?h3 f^^NY"rcy H3CzN〜^N 人^ CH3 〇7yS h3c^^^o"CH3 (544) -100- 122881-1 200815394 實例 結構 (545) h3c^^〇-ch3 (546) (547) 嗜Cn, 〇。必 h3c0 3 (548) c 〇〇,s^ h3c^^As〇^CH3 (549) (550) CH3 h3c 人义。/% (551) (552) P fY>LNYV> " 〇3Λβ -101 - 122881-1 200815394 實例 結構 (553) cr”…变。， (554) ch3 ch3 0 0^γι] h3c^^0^CH3 (555) hYY>LnyVh， H3C-NfAN^ CH3 〇 〇艺VS ⑶3 h3cAA〇/Ch3 (556) Η3Ο^Λ-^ CH3 〇 7 Y^| h3c^^o/CH3 (557) 〈;：T"〇lNrYc> XN-^ CH3 ◦ 丫S 叩人人o’3 (558) H，〜叫 0 〇=/f vS h Η3〇Χλ〇.〇Η3 (559) h3c-N^n-^ 叫 00==/fvS 0h3 H:CXX。属 (560) & oo^yS h3c^VCH3 -102- 122881-1 200815394 實例 結構 (561) “>°^说細 (562) <CJ 、T。从 H3〇^^〇-CH3 (563) - (564) (565) (566) rC^N^Nv-N-, (567) π〇〇νυ^ν^ 細 CH3 ^tA^〇/CH3 (568) -103 - 122881-1 200815394 ϋ
實例 結構 (569) (570) -ox厂也 (571) h3c、n，v^a^ ch3 ° ψΎ\\ 、 h3c^^〇"CH3 (572) (573) 0 、 (P^n^^N^n-CV 二人人。,3 (574) (575) 1他 (576) o oXV 122881-1 -104- 200815394 實例 結構 (577) 人丨 1。也 (578) 1 1氣 (579) ° 1。九 (580) VnCXnX/〇^n/ 〇 1他 (581) -' οίχ。/ (582) ◊. 。也 (583) JO 喊/ (584) /Ο” 喊/ -105 - 122881-1 200815394 實例 結構 (585) 0 1 ? (586) rNxriwfs5d0 山 1 1 (587) ^nxt^；s56l? (588) Χλ 人。一λ3 H3C^^^OMe (589) ΧΧΛ/。^〆 1 °ίά0 1 (590) ^νΓι 1 1 ο 。V 〇、 -106- 122881-1 200815394 實例 結構 (591) (592) 1 ^ (593) (594) (595) 、οο^νΊ (596) η ί °,/Ρ 1 、οαΝι οά〆 (597) -ΟΤ^νΊ (598) ο^τχ^ -107- 122881-1 200815394 實例 結構 (599) 〇孤私 (600) 0 ψ 0 1 (601) c“〇N 0 "φτ ? (602) -Ό"Ό{^~Νγ^、ί〇 r 〇\ (603) (604) (605) -〇(/厂1^ -108 - 122881-1 200815394
實例 結構 (606) - (607) (608) rNxraN^M (609) %ΑΛ0,3 (610) (611) h3c-〇^1 (612) 〇 〜。、CXh0N/' h3c-^〇-CH3 (613) -〇^CH -109- 122881-1 200815394 實例 結構 (614) 〇 Ό^。一 v 心。站 η3〇ΑΑ〇^η3 (615) h3c ch3 °cA^〇.ch3 (616) ch3 0 ch3 °fy\ h3c^^o^CH3 (617) H3C、o k 0站 h3C-^VCH3 (618) k iyS h3c^VCH3 (619) 〇N^awN' ch3 印人入0〆^ (620) ch3 H3cAA〇^H3 -110- 122881-1 200815394 實例 結構 (621) CH, 9 對掌性 a/^J k °?svs (622) 0 對掌性 〇 〇η 6。人^0〆3 (623) 0/^0 對掌性 ο " (624) 〒η3 〒η3 對掌性 〇 h3c>^K^ch3 h3c」 0、ch3 (625) 〒h3 〒h3 o 對掌性 ^ 〇 H3CTjfCH3 p ° 乂 h3c (626) 〒H3 〇 對掌性 0 h3c\Jn/ch3 r^\ V H〜 X〇h3 (627) ，双1 0 ^ΛνΛ/〇χ^λ3 ch3 -Ill - 122881-1 200815394
122881-1 -112- 200815394 實例 結構 (635) H3C 一 Ν〇-Ό^ 人 H3c^^oxCH3 (636) Η ?H3〇 fYNY^N"f° 广N'、，·、^ 〇 h3c、^^ch3 ^ OMe (637) ch3 rV—f ^ OMe (638) h3c/U〇^J ^ H3C/^^OMe (639) 3 NC\CX入。，气3 ° CHs 〇?Ύ^, (640) 丨丨 1 nil 0 ?yS H3Cy^^k^OMe (641) 具⑺卜。 Η30/^^ΟΜθ 122881-1 -113 - 200815394 實例 結構 (642) H3C^X^^OMe (643) 『c^Cx 人。0Λη3 0 & 从 H3Cx^X^^OMe (644) ch3 °%s^^cf3 °u (645) 广η rY，'NA^〇^^N/CH3 〇H3 〇XX3 (646) ch3 。^] (647) 厂、j bi ch3 °^Y^i ^〇f3 (648) h3c-nQn^CX 人 H3C/k^^OMe (649) H3C«^W，H3 h 。沾 122881-1 -114- 200815394
=掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受鹽。 所使用之術語與定義
除非另有述及，否則所有取代基係互相獨立。若例如有 多個h•烧基在—個基團中作為取代基，則在三個c“-烧 基取代基之情況中’互相獨立地，一個可表示甲基，二： 為正-丙基，及一個為第三·丁基。 於本申請案之範圍内，在可能取代基之定義中，此等亦 可被表示在—種結構式之形式巾。若存在，栽明瞭取代 基、纟Q構式中之星號（*)係為對分子其餘部份之連結點。 本發明主題事項亦包括根據本發明之化合物，包括其鹽， 其中-或多個氫原子，例如一、二、三、四或五個氫原子， 係被氮置換。
所謂’’C!·2·烷基”（包括作為其他基團之一部份者）一詞， 係意指具有1至2個碳原子之烷基，所謂烷基，，一詞， 係意指具有1至3個碳原子之分枝狀與未分枝烷基，所謂 ”Ck烷基’’一詞，係意指具有1至4個碳原子之分枝狀與未 分枝烷基，所謂"C卜5_烷基”一詞，係意指具有丄至5個碳原 子之分枝狀與未分枝烷基，所謂”Ci-6•烷基”一詞，係意指 具有1至6個碳原子之分枝狀與未分枝烷基，及所謂，，CH 12288M -115- 200815394 烧基"一詞，係意指具有1至8個碳原子之分枝狀與未分枝 烧基。實例包括：甲基、乙基、正·丙基、異丙基、正-丁基、 異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正_戍基、異戍基、新-戍 基、己基、庚基及辛基。下列縮寫亦可視情況用於上文所 提及之基團：Me、Et、n_Pr、必、n_Bu、咖、舰等除 非另有述及，否則定義丙基、丁&、戊基、己基、庚基及 辛基，係包括討論中基團之所有可能異構形式。因此，例 如丙基係包括正-丙基與異-丙基，丁基包括異-丁基、第二 丁基及第三-丁基等。 再者，上文所提及之術語亦包括其中各亞甲基可被至高 兩個氟原子取代，且各甲基可被至高三個U子取代之基 團。
所謂"Cw次燒基’’-詞’係意指具有lsiu個碳原子之分 枝狀與未分枝找基，所謂Ά職”（包括作為其他基 團之-部份者)一詞，係意指具有⑴個碳原子之分枝狀 與未分枝次烧基，所謂U院基，,-詞，係意指具#1 至4個碳料之分枝狀與未分枝讀基，所謂Ί院基" —詞’係意指具有個碳原子之分枝狀與未分枝次烧 土、及所„月c2.4-次炫基"一詞，係意指具有2至4個碳原子 之刀枝狀與未分枝次烷基。實例包括：亞甲基、次乙基、 乙说-1，1-二基、次丙基、丙烧_2,2_二基、L甲基次乙基、次 二基、1-甲基次丙基、U二甲基次乙基、以二甲基次乙基。 示非另有述及，否則定義次丙基與次丁基，係包括具有相 同碳數之所有可能異構形式。因&，例如丙基亦包括Μ 122881-1 -116- 200815394 基次乙基’而次丁基包括1-甲基次丙基、1，1_二甲基次乙基、 1，2-二甲基次乙基。 此外，上文所提及之術語亦包括其中各亞甲基可被至高 兩個氟原子取代之基團。 所謂nC3 _5 -環烧基π —詞，係意指具有3至5個碳原子之環 烷基，所謂’’C3-ό-環烷基’’ 一詞，係意指具有3至6個碳原子 之環烧基’及所謂nCs _7 -環烧基’’（包括作為其他基團之一部 份者）一詞’係意指具有3至7個碳原子之環烷基。實例包 括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。除非另 有述及，否則環烷基可被一或多個選自甲基、乙基、異丙 基、第二-丁基、羥基、氟、氣、溴及碘中之基團取代。 所謂nC3-0-次環烷基”（包括作為其他基團之一部份者）一 詞，係意指具有3至6個碳原子之環狀次烷基，所謂，，^厂 次環炫基"一詞，係意指具有3至7個碳原子之環狀次院基7, 及所謂"C4_6-次環烷基"一詞’係意指具有…個碳原子之 環狀次烧基。實例包括：次環丙基、次環丁基、次環戊基、 次環己基或次環庚基。除非另有述及，否則環狀次貌基可 被-或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三_ 丁基、經基、 氟、氯、溴及蛾中之基團取代。C4_或次環烧基可連接 至此分子之其餘部份，在U位置上或在U位置上，較佳係 在|，3位置上。k或&次環院基可連接至此分子之其餘部
伤在，位置上，在J，3位置上或在M位置上，較 位置上。 < 讲W 之一部份者） 所謂”c5-7-次環婦基"（包括作為其他基團 122881-1 -117- 200815394 詞，係意指具有5至7個碳原子之環狀烯基，其含有不飽和 鍵，且其係經由此不飽和鍵稠合至苯環。實例包括··環戊 烯基、環己烯基或環庚烯基：
* 除非另有述及，否 乙基、異丙基、第三 團取代。 則環狀烯基可被一或多個選自甲基、 •丁基、羥基、氟、氯、溴及碘中之基
所謂”飽和雜環”一 J 係思扣四、五、六戎七員雜王f 其可含有-、二或：個、… U七貝雜％， A —個選自氧、硫及氮中痔 可經過碳原子及/或· # 从甲之雜原于4裱 碳原子或經過兩個&子在時-經過氮原子，或亦經過兩個 一詞所涵蓋，但"一 接至刀子。雖然係被”雜環” 員飽和環。實例包|族非芳族環"―詞係、表示五、六或七
所謂m雜環係意指含㈣個氮…六 122881-1 -118- 200815394 或七貝雜環。續擇後 — 肩％係鉍過兩個氮原子連結至分子之其餘部 伤。貫例包括··
所謂’’飽和氮一雜雙環n 一 ^ $ + ρ ^ ^ 祠，係意指含有氮原子之八、九 子之、 "衣係經過碳原子與氮原子連結至分 千之其餘部份。實例包括：
‘ 丁只雊雙裱族環。 / 之 至 所謂"飽和二氮_雜雙環"一少 八、九或十員雜雙環族環。二：係意指含有兩個氮原子 分子之其餘部份。實例2遠％係經過兩個氮原子連結
所謂”不飽和雜環” 一詞， 二不飽和雜環，其可含有〜 之雜原子，且經過不飽和鍵 122881-1 係意指五-、六-或七員單-或 、二或三個選自氧、硫及氮中 與—或兩個苯環縮合。雜環可 * 119. 200815394 經過碳原子及/或-若存在時-經過氮原子，或經過雨個碳原 子或經過兩個氮原子，連結至分子。實例包括：
所謂”飽和二氮-螺環” 一詞，係意指含有兩個氮原子之九 -、十-或十一-員螺環狀環。螺環狀基團係經過兩個氮原子 ―連結至分子之其餘部份。實例包括：
所謂’’芳基包括作為其他基團之一部份者）一詞，係音 指具有6或1〇個碳原子之芳埃環系統。其實例為笨基二 蕃基或2-茶基；較佳芳基為笨基㈣基；特佳芳基為苯 122881-1 -120. 200815394 基。除非另有述及，否則芳族基團可被一或多個選 乙基、正-丙基、異丙基、第三·丁基、經基、 一土、 甲=1、氯、漠及蛾中之基圈取代，同時二二氣 相同或不同。 J為 91=㈣基詞’係意指五或六·員雜環芳族基團或 、又％狀雜芳基環，其可含有一、二或三個選
硫,氮中之雜原子，且另外含有足夠共輕雙鍵以形成芳族 系統〇。五·或六項雜環芳族基團之實例如下： 矢
A Ο., 選:：=，否則前文所提及之雜芳基可被-或多個 I S、正·丙基、異丙基、第三-丁基、經基、甲 =圃二既甲氧基、氟、氯、演及峨中之基團取代，同時 被取代。 A狀雜芳基環較佳可在苯基中 所謂"次芳基，，（包括作為其 立 一他基團之—部份者）一詞，係 曰具有6或1〇個碳原子之芳族環系統。實例包括：次苯 土/次奈基或2-次茶基，較佳次芳基為次苯基。除非另有 述及，否則芳族基團可被—或多個選自甲基、乙基、正- 122881-1 -121 · 200815394 丙基：異丙基、第三-丁基、經基、甲氧基、三氟甲氧基、 氟、乳、漠及蛾中之基團取代。此等芳族環系統係於各情 況中，在兩個&置上互相獨立地經過碳原子連結至 其餘部份。 、口 刀之 所明|次雜芳基，，一詞，係意指五·或六_員雜環芳族基團 或㈣員雙環狀雜芳基環，其可含有_、二或三個選自氧、 硫及氮中之雜原子，及另外^夠之共輛雙鍵，以形成芳族
系統。此等雜環芳族基團係在兩個點上，互相獨立地盖論 是經過碳及/或氮而被連結。 下列係為五-或六-員雜環芳族基團之實例·· *4：^*
* 试 * 合* *总*
除非另有述及，否則雜芳族基團可被—或多個選自甲 基:乙基、正-丙基、異丙基、第三_丁基、經基、甲氧基、 二氟甲氧基、氟、氣、溴及碘中之基團取代。在上文所提 及5-10員雙環狀雜芳基環中之取代基較佳係在苯環中。 若通式I化合物含有適當鹼性官能基，例如胺基，則其可 122881-1 -122- 200815394 被轉化’特別是關於醫藥用途，成為其與無機或有機酸類 之生理學上可接受之鹽。供此項目的用之無機酸類之實例 包括氫溴酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、乙烷 石黃酸、苯續酸或對_甲苯磺酸，而可使用之有機酸類包括蘋 果酸、琥珀酸、醋酸、反丁烯二酸、順丁稀二酸、苯乙醇 酸、乳酸、酒石酸或檸檬酸。此外，存在於分子中之任何 二級胺基可被四級化。烷基豳化物係被使用於此反應。根 據本發明’姨化甲烷較佳係被使用於四級化反應。 此外’通式I化合物，若其含有適當羧酸官能基，則若需 要可被轉化成其與無機或有機鹼之加成鹽。無機鹼之實例 包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化 鉀，或妷酸鹽類，氨，鋅或銨氫氧化物；有機胺類之實例 包括二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環 己胺或二環己胺。 根據本發明之化合物可以外消旋物存在，條件是其僅具 有一個對掌性構件，但亦可以純對掌異構物獲得，意即呈 ⑻或（S)形式。 但是，本申請案亦包括對映體之個別非對映異構對或其 混合物’其係在若有超過—個對掌性構件於通式：化合物中 時獲得，以及其中構成上文所提及外消旋物之個別光學活 性對掌異構物。本發明係關於討論中之化合物， 個別光學異構物、個別對掌異構物之混合物或外消旋物形 =互變異構物形式，以及呈自由態驗形式，或與藥理 子上可接文酸類之相應酸加成鹽-例如與氫幽酸類·例如氫 122881-1 -123 - 200815394 ，·，氫’臭_或有機酸類_例如草酸 '反丁稀二酸 醇酸或甲垸磺酸之酸加成鹽。 製備方法 根據本發明，通式1化合物係藉本質上已知之方法，例如 藉下述方法獲得： 圖式1
在圖式1中所示之通式m綾酸類，其中所有基團均如前 文定義，與通式1V胺類之連結，其中所有基團均如前文定 義，形成通式la羧酸醯胺類，其中所有基團均如前文定義， 可使用醯胺形成之習用方法進行。 此偶合較佳係使用得知自肽化學之方法進行（參閱，例如
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie，第 15/2 卷），例如使 用碳化二亞胺，譬如二環己基碳化二亞胺（DCC)，二異丙基 碳化二亞胺（DIC)或乙基二甲胺基丙基 >碳化二亞胺，六 氟磷酸0-(1Η-苯并三唾+基）_N，N_N，，N，_ra甲基錁（HBTU)或其 四氟硼酸鹽（TBTU)，或六氣磷酸1H•苯并三唑小基_氧基_參 -(一甲胺基）-鱗（BOP)。藉由添加ι_經基苯并三唾扮）或> 羥基斗酮基-3,4-二氫-l，2,3-苯并三畊（HOObt)，可增加反應速 122881-1 -124- 200815394 度。此等偶合通常係q莫耳量之偶合成份以及偶合試劑， 在溶劑中，譬如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯 胺（DMF)、二甲基乙醯胺（DMA)、N_甲基四氫吡咯酮_) 或其混合物，並於-3(TC與+3(rc間之溫度下進行，較佳為_2〇 °〇與+25°(：。若必要，較佳係使用N_乙基_二異丙基胺（Hunig 氏鹼）作為另一種辅助驗。 連接之一種替代方法包括使通式III魏酸，其中所有基團 均如前文定義，轉化成通式V羧酸氯化物，其中所有基團 均如前文定義，及與通式IV胺之後續反應，其中所有基團 均如前文定義。通式V羧酸氣化物之合成係使用文獻上已 知之方法（參閱，例如 Houben_weyl，Methoden der 0rganiscl^ Chemie，第 E5/1 卷）進行。 作為起始物質使用之通式ΠΙ羧酸類，其中所有基團均如 前文定義，係使用得自文獻之本質上已知方法，例如藉由 圖式2至7中所示之合成方法獲得。
122881-1 *125- 200815394 圖式2
COOH 通式VI磺酸氯化物，其中R1係如前文定義，係為無論是 文獻上已知或市購可得。其係在標準反應條件下與通式 HzN-R2、VIIIa*VIIIb之胺反應，以獲得通式vh、乂或沿 之磺酸醯胺類，其中Ri與R2係定義於前文，且11表示數目 1、2、3或4，且R6表示C^6-烷基。反應係視情況於鹼，譬 如二乙胺、DIPEA或吡啶，與惰性溶劑，譬如二氣甲烷或四 氫吱淹存在T，在(TC至励。C之溫度下進行，其中典型反應 時間為一至24小時。 _通式VH續酸醯胺類與通式化物之反應，其中―表 示氯或溴，係使用文獻上已知 I万/去，例如藉助於鹼，譬 如鉀或碳酸鈉，在二甲基甲^ t 〇 。 义奶你或四氫呋喃中，於0。(：至100 C下進行。 通式X!叛酸醋類之水解作用，其中_r2均如前文定 122881-1 • 126 - 200815394 義，η表示數目i、2、3或4，且妒表示Ci r烷基，以獲得 通式XII羧酸類，其中r%r2均如前文定義，且4示數目 1 2 3或4，及R6表示q _3 -烷基，係在已知條件下，例如 以鋰或碳酸鈉及水，在曱醇及/或四氫呋喃中進行。 圖式3
C〇2tBu XV
COOH
XVII
C〇2tBu 通式XIV磺酸醯胺類之製備係按圖式2中所述進行。通式 XIV磺酸醯胺類之羥官能基之烷基化作用，其中圮與圮均 如前文定義，其附帶條件是R2不表示氫原子，且n表示數 目1、2、3或4 ’及R6表示Cl·3·院基，係於文獻上已知之反 應條件下，例如在2-相條件下，使用相轉移觸媒，於強無 機鹼存在下，譬如氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液，及在惰 性溶劑中，譬如甲苯，於〇。〇至l〇(rc下進行。 通式XVI第三-丁醋之分裂，其中圮與妒均如前文定義， η表示數目1、2、3或4 ’且R6表示Ci-3_燒基，及r7表示氯 原子或C〗·3·烷基，係使用文獻上已知之方法（參閱，例如 Philip J. Kocienski，保護基，第3版，細5,由施咖出版） 進行。 122881-1 127- 200815394 圖式4
r8so2ci ,R8 hnxc〇2r6
COOH y^KN>iic〇2R6
通式XIV化合物之羥官能基，其中R1與R2均如前文定義， 其附帶條件是R2不表示氫原子，且η表示數目1、2、3或4， 及R6表示q ·3 -烧基，以通式R8 S02 C1之磺酸氯化物之磺酸 化’其中R8表示C! - 3 -烧基或視情況被q _ 3 烧基取代之苯基， 以形成通式XVIII化合物，其中所有基團均如前文定義，係 在標準反應條件下，典型上係於鹼，譬如DMAp及/或吡啶， 與惰性溶劑，譬如二氯甲烷或存在下，在_5它___
進行。液體鹼，譬如吡啶，可同時作為鹼與溶劑使用。 通式VII胺類之後續烧基化作用以形成通式χιχ化合物， /、中R與R均如岫文定義，11表示數目b2、3或4，且妒 表叫.3-烧基與妒表示Ch说基，係可合宜地在溶劑中， 譬如甲笨、氣苯、二甲基甲醢脸 m 駄胺、二甲亞砜（DMSO)、二氣 甲烷、乙腈或吡啶，例如在〇t：鱼 ^ lL # l 〇 15〇C間之溫度下，及可合 且地於鹼存在下進行，嬖如吡二 皆一 —乙胺、DIPEA、碳酸鉀、 弟二·丁醇鉀或甲醇 iS .γτν, 坑基〜酸鹽係充作脫離基。 通式XIX羧酸酯類之水解 用乂形成通式χχ羧酸類，係 122881-1 •128- 200815394 按圖式2中所述進行。 圖式5 I 6 hn^.co2r6 LJn R1;YS^K〇XR8 __. I 〇 〇 R2 R2
XVIII XXI
PG ^— ri/^N^K；^00^ R2 R2
xxill XXII
PG
R,X--K：^C00H R2
XXIV 通式XVIII化合物之Finkelstein反應，其中R1與R2均如前文 定義，η表示數目1、2、3或4，且R6表示C!-3-烷基，及R8 表示Cu-烷基或視情況被^^·烷基取代之苯基，以形成通 式XXI鹵化物，其中R1與R2均如前文定義，且η表示數目1、 2、3或4，及R6表示q _3 _烷基，係在已知反應條件（參閱， m H. Finkelstein, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 43, 1910, 1528)下進行。 甘胺酸酯之後續烷基化作用係按圖式4中所述進行（R2妾 H) 〇 在通式XXIII化合物中之胺官能基係藉已知方法，被習用 保護基PG保護。經選擇之保護基為可在非氫解條件下被分 裂者。較佳保護基為Boc基團。保護基化學之概論可參閱 Theodora W· Greene 與 Peter G· M. Wuts，有機合成之保護基，第 二版，1991，由 John Wiley & Sons 出版，與 Philip J· Kocienski，保 122881-1 -129- 200815394 護基，第3版，2005，由Georg Thieme出版。 通式XXIII羧酸酯類之分裂以形成通式XXIV羧酸類，係按 圖式2中所述進行。 圖式6 〇w〇 hs^^co2r6 〇〇 _ΧΧΥ_^ Ri/VCN^>^S>l；C〇2R6 L 0 0 L2
XVIII XXVI 〇w〇
/S、/COOH f R〆、丫 R2
XXVII 通式XXV^l醇之烷基化作用，其中n表示數目1、2、3或 4，且R6表示C卜6-烷基，以獲得通式XXVI化合物，其中R1 與R2均如前文定義，η表示數目1、2、3或4，且R6表示Cu-烷基，係可合宜地在溶劑中，譬如甲苯、氯苯、DMF、DMSO、 二氯甲烷、乙腈或吡啶，例如於〇°C與150°C間之溫度下，及 可合宜地於驗存在下進行，譬如咐淀、三乙胺、DIPEA、碳 酸鉀、第三-丁醇鉀或曱醇鈉，同時烷基磺酸鹽係充作脫離 基。 通式XXVI羧酸酯類之水解作用以形成通式XXVII羧酸 類，其中所有基團均如前文定義，係按圖式2中所述進行。 122881-1 -130- 200815394 圖式7
^COOH XII
Nx COOH 通式XII羧酸類，其中R1與R2均如前文定義，且n表示數 目1、2、3或4，與通式νίπ胺基酸之醯胺連結，其中Rl與 R2均如前文定義，η表示數目1、2、3或4，且R6表示Ci 6_ 烷基，以獲得通式XXVIII羧酸醯胺類，其中圮與R2均如前 文定義，η表示數目1、2、3或4,且R6表示Cy烷基，係 按圖式1中所述進行。 如圖式2中所提及者，通式XXVIII羧酸酯係被分裂以形成 通式XXIX羧酸，其中尺1與R2均如前文定義，且^表示數目 1、2、3 或4。 作為起始物質使用之通式IV胺類係為無論是市構可 得’或係使用得自文獻之本質上已知方法獲得，例如藉由 圖式8至12中所表示之合成方法，其中Ri.i係如前文定義， 也丨1表示氯或溴原子，且Ha]12表示氟、氯或溴原子或基團妒。 122881-1 -131- 200815394 囷式8
通式XXX胺，其中R9表示Cn烧基，與通式XXXI鹵基硝 基苯之反應，其中R1·1係如前文定義，且Hal2表示氟、氯或 >臭原子或基團R9，係使用已知方法，例如在溶劑中，譬如 四氫吱喃、一甲基甲醯胺或二甲亞颯，及可合宜地於適當 鹼存在下，譬如三乙胺或碳酸鉀，在20°C至160。(：之溫度下 進行。若通式XXX胺為液體，則反應亦可未使用溶劑與其 他鹼進行。 硝基之還原以形成通式XXXIII苯胺，
尼鎳，在溶劑中， 胺，其中R1·!係如前文 烧基’係在標準反應條件（參閱，例如 綜合有機轉變，：[989, VCH)下進行，較佳係 t標準條件下，使用觸媒，譬如鈀/炭或阮 ’譬如甲醇或乙醇。
12288M -132- 200815394 圖式9
XXXIX 通式XXX化合物，其中R9表示Cy烷基，與通式XXXIV 化合物之反應，其中R1·1係如前文定義，且Hal2表示氟、氯 或溴原子或基團R9，以獲得通式XXXV化合物，其中R1·1係 如前文定義，且R9表示烧基，係按圖式8中所述進行。 通式XXXV腈之還原以形成通式XXXVI胺，其中R1·1係如 前文定義，且R9表示Ci_3-烷基，可在催化氫解作用之標準 條件下，使用觸媒，例如阮尼鎳，在溶劑中，譬如含氨之 甲醇或乙醇，或使用還原劑，譬如氫化鋰鋁或硼氫化鈉， 在溶劑中，譬如四氫吱喃，視情況於氣化铭存在下進行。 通式XXXVI胺之甲醯基化作用以獲得通式XXXVII化合 物，其中R1·1係如前文定義，且R9表示Cu-烷基，係可合 122881-1 -133 - 200815394 宜地於溶劑中，嬖扣 s σ 一氯甲烷’例如在40°C至70°C之溫度 下，及於醋酸酐盥甲 又 |與τ酸存在下進行。 胺基甲酸酯形成 e 成乂獲侍通式XXXVIII化合物，其中R1.1係 如丽文定義，R6矣— ’、 衣烷基，且R9表示Ch-烷基，係藉 由已知方法，你丨‘π m > 使用氣甲酸酯或Boc-酐，於驗，譬如三乙
月女或氣氣化鈉溶液，盘W >、>谷劑，譬如THF或二氧陸圜存在下 進行。 ( f i基或胺基甲酸s旨之還原以獲得通式χχχιχ化合物， 其中R1.1係如前文定義，且r9表示Ci-3·烧基，係在標準反 應條件下，較佳係使用還原劑，譬如氫化經銘，及在溶劑 中，譬如四氫呋喃，於5(TC至100°C之溫度下進行。 囷式10
XLII 在通式XXX化合物，其中R9表示Cl_3_烷基，與XL中之幽 素·氮交換，其中R1·1係如前文定義，且Hal2表示氟、氯或 溴原子或基團R9，以製備通式XLI化合物，其中ri · 1係如前 文定義，且R9表示Cu-烧基，係按圖式8中所述進行。 通式XLI苯甲醛，其中R1·1係如前文定義，且R9表示^ 3 烷基，與通式Η? NR2胺之反應，其中R2係如前文定義，以與 得通式XLII化合物，其中R1·1與R2均如前文定義，且R9表 122881-1 -134- 200815394 不C! · 3 _烧基，传主、署 ^ ’、”、、遏原胺化作用。其係藉已知方法，例如 使用還原劑，壁如二 -一乙Si&氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或氰基 爛氲化鈉，合舍认+ 、 且地在洛劑中，譬如四氫呋喃或二氯甲烷， 視情況藉由添加贈酸進行。 圓式11
、广式XXX胺，其中R9表示。卜3 _烧基，與通式XLin齒素 石肖基咐疋之反應’其中Rll係如前文定義，且伽^示氯或 溴原子，係藉由已知方法，例如在溶劑中，譬如四氫呋喃、 一氯甲烷、甲醇或DMSO，並可合宜地於適當鹼存在下，譬 如三乙胺、氫氧化鈉溶液或碳酸鉀，及在2〇t：si〇(rc之溫 度下進行。 通式XLIV化合物之硝基之後續還原作用，其中Rl l係如 前文定義，且R9表示（V3-烷基，以獲得通式XLV化合物， 其中R1·1係如前文定義，且R9表示Cii烷基，係按圖式8中 所述進行。 122881-1 -135 - 200815394 圖式12
Rs— A 一 R4— B— R3 —COOH XLVI H2NR2
R5-A— R4-—B_ R3 XLVII
R5—A — R4— B— R3 XLVIII R2 通式XLVI羧酸類，其中所有基團均如前文定義，與通式 H2NR2胺類之醢胺連結，其中R2係如前文定義，以形成通式 i XLVn羧酸醯胺類，其中所有基團均如前文定義，係按圖式 1中所述進行。 通式XLVII羧酸醯胺類之還原以獲得通式XLVIII胺類，其 中所有基團均如前文定義，係在標準反應條件下，較佳係 於還原劑，譬如氫化鋰鋁，與溶劑，譬如四氫呋喃存在下， 在40°C至10(TC下進行。 hBKl受體結合方法之說明 將表現hBKl受體之CHO細胞在Dulbecc〇氏變性培養基中 (^ 培養。自匯合培養物移除培養基，並將細胞以PBS緩衝劑 洗滌，刮除，及藉離心單離。然後，使細胞在懸浮液中均 化，並使勻漿離心及再懸浮。測定蛋白質含量，並使依此 方式獲得之細胞膜製劑接著於_8〇r下冷凍。 在解凍後，使200微升勻漿（50至100微克蛋白質/檢測）， 在室溫下，與0.5至1·〇 nM胰激肽（DesArgl〇5 Leu9)，[3,4-脯胺醯 基3,43H(N)]及漸增濃度之待測物質，於總體積25〇微升中培 養60分鐘。藉由快速過濾經過已使用聚乙烯亞胺（〇·3%)預處 122881-1 -136- 200815394 理之GF/B玻璃纖維渡器，使培養終止。蛋白質結合之放射 活性係在TopCount NXT中度量。非專一性結合係被定義為於 1·0 //M 胰激肽（DesArglO, Leu9)，[3,4-脯胺醯基 _3,43H(N)]存在下 所結合之放射活性。濃度/結合曲線係使用電腦輔助之非線 性曲線吻合進行分析。相應於待測物質之Ki係使用依此方 式獲得之數據測得。
為註實具有不同結構元素之通式I化合物係顯示良好至 極良好之血管舒緩激肽-B卜受體拮抗作用，下表係給予根據 上述試驗方法所獲得之&值。其指出化合物係針對其不同
\ 122881-1 -137- 200815394 實例 IQ [nM】 (117) 0.99 (130) 5.7 (180) 5.2 (181) 7.1 (182) 4.8 (183) 6.6 (184) 1.3 (186) 3.4 (188) 9.4 (216) 4.9 (227) 4.8 (269) 7.8 (303) 6.32 (323) 2.8 (325) 0.94 (326) 6.5 (334) 8.65 (335) 9.37 (338) 1.11 (352) 9.2 (353) 6.1 (356) 8.8 (358) 3.5 (360) 4.4 (361) 7.4 (365) 2.4 (367) 2.7 (368) 1.52 (369) 3.8 (372) 2.39 122881-1 -138- 200815394 實例 Kj [nM] (381) 8.1 (383) 6.2 (384) 9.3 (385) 6.4 (386) 6.3 (389) 3.7 (392) 8.3 (393) 1.6 (394) 1.04 (397) 7.5 (398) 0.74 (399) 3 (400) 0.79 (401) 2.7 (402) 9.3 (404) 2.8 (418) 1.2 (419) 0.65 (420) 9.1 (421) 8.7 (423) 3.4 (424) 1.4 (425) 8.3 (428) 6.3 (435) 1.5 (439) 7.5 (441) 4.6 (444) 6.9 (445) 5.6 (448) 0.82 -139 122881-1 200815394 實例 Kj [nM] (451) 9 (458) 4.3 (463) 2 (464) 1.5 (465) 3.8 (468) 1 (469) 8 (471) 4.1 (472) 0.68 (473) 1.8 (474) 1.4 (475) 2.4 (476) 2.35 (477) 5.8 (478) 1 (492) 3.2 (576) 0.85 (577) 0.34 (580) 6.2 (582) 9.3 (584) 9.0 (586) 5.1 (587) 9.5 (588) 1.5 (589) 5.1 (591) 1.9 (592) 2.8 (613) 9.7 (614) 2 (616) 3.7 122881-1 -140- 200815394 實例 KJiimJ^ (619) L2~~^ (620) 5^9~^ (621) 1 5^8 ~s (623) 3A ^ (624) ----— 8 (630) 5^5 ^- 適應徵 由於此等新穎化合物芬 物及其生理學上可接受鹽之藥理學性 f ..1. i. 質’故其係適心治療因血管舒緩激肽_bi受體之刺激所造 成至少達某種程度之疾病與疾病之病徵。繁於該物質之藥 理學作用，故其係適用於治療 ()’。1± ^痛’言如牙痛、手術期附近與手術後疼痛、外 昜ί*疼痛肌肉疼痛’因灼傷、晒傷所造成之疼痛，三叉 神經痛、因絞痛所造成之疼痛以及胃腸道或子宮之瘦攀； (b)内臟疼痛，譬如慢性骨盆疼痛、婦科學疼痛、在月經 月）…月間之S痛，因胰腺炎、消化性潰瘍、間質性膀脱炎 所造成之疼痛，腎絞痛，心㈣，因刺激性腸、非潰瘍性 消化不良及胃炎所造成之疼痛，非心臟胸廓疼痛及因心肌 絕血與心梗塞所造成之疼痛； ⑷神經病原性疼痛，譬如疼痛神經病、糖尿病患者之神 經病之疼痛、AIDS有關聯之神經病原性疼痛、腰疼痛、非 疱疹有關聯之神經痛、帶狀疱疹後神經痛、神經傷害、腦 頭側外知、因毒素或化學療法所造成神經傷害之疼痛、幻 想疼痛、多發性硬化疼痛、神經根部撕裂及疼痛外傷造成 12288U1 -141 - 200815394 之對個別神經之傷害； ⑹炎性/疼痛受趙所媒介之疼痛，與疾病有關聯，譬如骨 關節炎、風濕性關節炎、風濕熱、腱滑膜炎、腱炎、痛風、 女陰痛、對肌肉與筋膜之傷害及其疾病(肌肉損傷、纖維肌 痛）、骨關節炎、幼年關節炎、脊椎炎、痛風關節炎、牛皮 癬關節炎、纖維肌痛、肌炎、偏頭痛、牙齒疾病、流行性 感冒及其他病毒感染’ #如感w ’系統性紅斑狼療， ⑷腫瘤疼痛，與癌症有關聯，譬如淋巴樣或髓樣白血病、 霍奇金(H〇dgkin)氏疾病、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴肉芽腫 病、淋巴肉瘤、固體惡性腫瘤及外延性轉移； ⑺頭痛疾病，譬如不同起源之頭痛、群集頭痛、偏頭痛(具 有或未具有先兆）及緊張頭痛。 此等化合物亦適用於治療 (g)與氣道疾病有關聯之炎性變化，譬如枝氣管性氣喘，
V 包括過敏性氣喘（異位性與非異位性），以及在用力時之枝 氣管瘦擎、職業上所引致之氣喘、現有氣喘之病毒或細菌 惡化及其他非過敏性地所引致之氣喘疾病；慢性阻塞肺病 (⑽D::包括肺氣腫、急性成人呼吸困難徵候蔟(ARDS)、 枝氣管炎、肺臟發炎、過敏性鼻炎（季節性與一整年卜血 管運動神經性鼻炎’及因肺臟中之粉塵所造成之疾病，譬 如鋁塵埃入肺病、炭末入肺病、石綿入肺病、石末入肺病、 石屑入肺病、冑質人肺病1 土人肺病、於末人肺病及棉 屑入肺病； ⑻因晒傷與灼傷所造成之炎性現象，灼傷損傷後之水腫， 122881-1 -142· 200815394 腦水腫與血管水腫’腸病苦’包括克隆氏病與潰瘍性結腸 炎、刺激性腸徵候簇，騰腺炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱 炎）、葡萄膜炎；炎性皮膚病（譬如牛皮癬與濕疹）、結締組 織之血官疾病、狼瘡、扭傷及骨折； ①糖尿病及其影響（譬如糖尿病患者之脈管病、糖尿病患 者之神經病、糖尿病患者之視網膜病），及在胰島炎中之糖 尿病徵候(例如高血糖、多尿病、蛋白尿及亞硝酸鹽與激肽 釋放酶之增加腎排泄）； ①神，變性疾病，譬如巴金生氏病與阿耳滋海默氏病； (k)細菌感染後或損傷後之敗血病與敗血性休克； ⑴會造成搔癢與過敏性皮膚反應之徵候簇； (m)骨質疏鬆症； ⑻癲癇； (〇)對中樞神經系統之傷害； (P)傷口與組織傷害； (q) 齒齦之發炎； (r) 良性攝護腺增生與活動過度之膀胱； (s) 播癌*病； (t) 白斑病； 月腸或血管區域能動性之病症 ⑻呼吸道、生殖泌尿器 及 (V) 手術後發熱。 除了適合作為人類治療劑以 , 寻物貝亦可用於# Φ 動物、來動物及農場動物之獸醫治療。 、 122881-1 -143 - 200815394 對於治療疼痛，可有利地將根據本發明之化合物與刺激 物質合併，譬如咖啡驗或其他減輕疼痛之活性化合物。若 適合治療疼痛原因之活性化合物可以取得，則可將其與根 據本發明之化合物合併。若無關於此疼痛治療，亦需要其 他醫療處理，例如對高血壓或糖尿病，則所需要之活性化 合物可與根據本發明之化合物合併。 下列化合物可用於組合療法，例如： 非類固醇抗風濕藥（NSAR): COX-2抑制劑，譬如丙酸衍生 物（阿米語丙吩（alminoprofen)、苯氧丙吩、布可洛西酸、卡丙 吩、吩胡吩（fenhufen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、非丙吩（fiuprofen)、 非比丙吩（fiulbiprofen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、4丨嗓丙吩 (indoprofen)、國基丙吩（ketoprofen)、米羅丙吩（miroprofen)、那 丙新（naproxen)、吟普羅辛（oxaprozin)、p比丙吩、普南丙吩 (pranoprofen)、蘇丙吩（suprofen)、提普若吩克酸（tiaprofenic acid)、 提氧丙吩）、醋酸衍生物（W丨嗓美薩辛（indomethacin)、阿謝美 塔辛（acemetacin)、阿可吩克（alcofenac)、異克西百克（isoxepac)、 歐品拿克（oxpinax)、沙林達克（sulindac)、提品拿克、四苯醯 外ti 0各乙酸（tolmetin)、紀多美塔辛、周美皮克（zomepirac))、滅 酸衍生物（甲氯滅酸、甲滅酸、曱苯滅酸）、聯苯基-羧酸衍 生物、氧胺類（〇xicams)(異氧胺（isoxicam)、美氧胺（meloxicam)、 吡氧胺（piroxicam)、蘇氧胺（sudoxicam)及天氧胺（tenoxicam))、柳 酸衍生物（乙蕴柳酸、硫沙拉辛（sulphasalazin)，當然亦為美沙 拉畊（mesalazin)，歐沙畊（olsalazin)及吡唑。弄（炎爽痛（apazone)、 爷間戊二稀酮、戊烯保泰松、莫非布塔宗（mofebutazone)、氧 122881-1 -144- 200815394 基苯基保泰松、苯基保泰松(phenylbutazone)，當然亦為丙吩 宗（propyphenazone)與美塔米峻（metamizol)，及庫西比類 (coxibs)(塞拉庫西比（celecoxib)、維列庫西比（valecoxib)、羅費 庫西比（rofecoxib)、依托庫西比（etoricoxib))。 阿片製劑受體催動劑，譬如嗎啡、丙氧吩(Darvon)、搓馬 嗓（tramadol)、丁 潑諾吩（buprenorphine)。 類大蔴甞催動劑，譬如GW-1000、KDS-2000、SAB-378、 SP-104、NVP001-GW-843166、GW-842166X、PRS-211375。 納通道阻斷劑，譬如胺甲醯氮萆、慢心利（mexiletin)、拉 莫三金（lamotrigin)、普瑞加巴林（pregabalin)、提克汀（tectin)、 NW-1029、CGX-1002 〇 N-型#5通道阻斷劑，譬如吉康尼太（ziconitide)、NMED-160、 SP1-860。 5-羥色胺能與去甲腎上腺素能調制劑，譬如SR-57746、帕 西 丁（paroxetine)、杜奥西汀（duloxetine)、可樂寧（clonidine)、阿 米替林（amitriptyline)、西塔洛蘭（citalopram)。 皮質類固醇，譬如/3-美塞松、布蝶松化物、可體松、地 塞米松、氫基可體松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑 尼松及氟羥脫氫皮質留醇。 組織胺H1-受體拮抗劑，譬如溴苯ρ比胺（bromopheniramine)、 氯基苯 p比胺（pheniramine)、地氯苯 p比胺（dexchlorpheniramine)、三 普利定（triprolidine)、克列馬斯汀（clemastine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、二苯基峨拉林（diphenylpyraline)、ρ比甲胺 (tripelennamine)、經口井（hydroxyzine)、甲二拉口井（methdilazine)、異 122881-1 -145- 200815394 丙畊（promethazine)、異丁畊（trimeprazine)、氮塔丁（azatadine)、西 普洛庚汀（cyproheptadine)、安他唾琳、苯外b胺（pheniramine)、新 安替根、阿斯特米唾（astemizole)、特菲那定（terfenadine)、羅拉 他汀（loratadin)、西替利畊（cetirizine)、迪羅拉塔定（desloratadine)、 非克索吩拿定（fexofenadine)、左旋西提利啡（levocetirizine)。 組織胺H2-受體拮抗劑，譬如曱腈咪胍、發莫提定 (famotidine)及瑞尼提定（ranitidine) 〇 質子栗抑制劑，譬如歐美普唾（omeprazole)、泛托普唾 (pantoprazole)、約索普 °坐（esomeprazole)。 白三烯素拮抗劑與5-脂肪氧化酶拮抗劑，譬如雜呋路卡 斯特（zafirlukast)、蒙帖路卡斯特（montelukast)、普朗路卡斯特 (pranlukast)及吉留通（zileuton)。 局部麻醉劑，譬如漠環己胺醇、利多卡因。 VR1催動劑與拮抗劑，譬如NGX-4010、WL-1002、 ALGRX-4975、WL-10001、AMG-517。 菸鹼受體催動劑，譬如ABT-202、A-366833、ABT-594、 BTG-102、A-85380、CGX1204。 P2X3-受體拮抗劑，譬如 A-317491、ISIS-13920、AZD-9056。 NGF催動劑與拮抗劑，譬如RI-724、RI-1024、AMG-819、 AMG-403、PPH207 〇 NK1 與 NK2拮抗劑，譬如DA-5018、R-116301、CP-728663、 ZD-2249。 NMDA 拮抗劑，譬如 NER-MD-11、CNS-5161、EAA-090、 AZ-756、CNP-3381。 122881-1 -146- 200815394 鉀通道調節劑，譬如CL-888、ICA-69673、瑞提加賓 (retigabin)。 GABA調制劑，譬如拉可斯醯胺（lacosamide)。 5-羥色胺能與去甲腎上腺素能調制劑，譬如SR-57746、帕 西、;丁（paroxetine)、杜奥西、;丁（duloxetine)、可樂寧（clonidine)、阿 米替林（amitriptyline)、西塔洛蘭（citalopram)、弗利板西林 (flibanserin) 〇
K 抗偏頭痛藥物’譬如沙馬催坦（sumatriptan)、坐米催坦 (zolmitriptan)、那拉催坦（naratriptan)、也理催坦（eietriptan)。 為獲得疼痛減輕作用所必須之劑量，在靜脈内投藥之情 況中’係權宜地為0.01至3毫克/公斤體重，較佳為至1 毫克/公斤，而在口服投藥之情況中，為〇1至8毫克/公斤 體重，較佳為0.5至3毫克/公斤，於各情況中每天1至3次。 根據本發明製成之化合物可以靜脈内方式、皮下方式、肌 内方式、直腸内、鼻内方式、藉吸入、經皮方式或經口方 式投予，氣溶膠配方係特別適合吸入。可將其摻入習用醫 藥製劑中，譬如片齊J、塗層片劑、膝囊、粉末、懸浮液西 溶液、經計量之劑量氣轉或栓劑，若適#則伴隨著—或 多種習用惰性載劑及/或稀釋劑，例如使用玉米澱粉、乳 糖、嚴糖、微晶性纖維素、硬脂酸鎂、聚乙稀基四氫心 酮、擰檬酸、酒石酸、水、水/乙醇 咚水/甘油、水/花楸醇、 聚乙二醇、丙二醇、鯨躐基硬脂基醇、叛甲基纖維素， 或脂肪物質’譬如硬化脂肪’或其適當混合物。 122881-1 147- 200815394 【實施方式】 實驗段落 一般而言，對於所製成之化合物，有IR、1H NMR及/或 質譜。對於溶離劑所予之比例係呈討論中溶劑之體積單位。 對於氨，所予之體積單位係以氨在水中之濃溶液為基準。 除非另有指明，否則用於處理反應溶液之酸、鹼及鹽溶 液為具有所述濃度之含水系統。關於層析純化，係使用得 自 Millipore 之矽膠（MATREXtm，35-70 微米）或 Alox (Ε· Merck， Darmstadt，經標準化之氧化鋁90，63-200微米，物件編號 1.01097.9050)。 在實驗之描述中，係使用下列縮寫： CDI 1，Γ-羰基二咪唑 TLC 薄層層析圖 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 HATU 六氟磷酸0-(7氮苯并三唑小基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲 基錁 tert 第三 TBTU 四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基錄 THF 四氫吱喃 使用下列分析HPLC方法： 方法 1 : 管柱： XTerraTMMS C18，2.5 微米，4·6 X 30 122881-2 -148· 200815394 毫米 偵測： 210-420毫微米 溶離劑A : 水/0.1%甲酸 溶離劑B : 乙腈/0.1%甲酸 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.0 0.1 95.0 5.0 1.0 3.1 2.0 98.0 1.0 4.5 2.0 98.0 1.0 5.0 95.0 5.0 1.0 方法2 : 管柱： Microsorb C18，3微米，4·6 X 50毫米 偵測： 220-320毫微米
溶離劑Α: 水/0.1%TFA
溶離劑B : 乙腈/0.1%TFA 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.5 0.5 95.0 5.0 1.5 3.8 2.0 98.0 1.5 4.3 2.0 98.0 1.5 4.35 95.0 5.0 1.5 4.6 95.0 5.0 1.5 方法 3 : 管柱： XTerraTMMS C18，3·5 微米，4.6 X 50 毫米 偵測： 210-420毫微米 溶離劑A : 水/0.1%甲酸 122881-2 -149- 200815394 溶離劑B ·· 乙腈/0.1%甲酸 梯度液· 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.0 0.1 95.0 5.0 1.0 7.1 2.0 98.0 1.0 7.9 2.0 98.0 1.0 8.0 95.0 5.0 1.0 方法4 :
管柱： Zorbax Stable Bond C18，3.5 微米，4·6 X 75毫米 偵測： 230-360毫微米 溶離劑A: 水/0.1%甲酸 溶離劑B : 乙腈/0.1%曱酸 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.6 0.1 95.0 5.0 1.6 4.5 10.0 90.0 1.6 5.09 10.0 90.0 1.6 5.5 90.0 10.0 1.6 方法5 : 管柱： Interchim Strategy C18，5 微米，4·6 X 50 毫米 偵測： 220-320毫微米
溶離劑A: 水/0.1%TFA 溶離劑B : 乙腈 梯度液： 122881-2 -150- 200815394 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 3.0 0.3 95.0 5.0 3.0 2.0 2.0 98.0 3.0 2.4 2.0 98.0 3.0 2.45 95.0 5.0 3.0 2.8 95.0 5.0 3.0
方法 6 : 管柱： Merck Cromolith Speed ROD RP18e，4·6 X 50毫米 偵測： 190-400毫微米 溶離劑A: 水/0.1%曱酸 溶離劑B : 乙腈/0·1%甲酸 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 90.0 10.0 1.5 4.5 10.0 90.0 1.5 5.0 10.0 90.0 1.5 5.5 90.0 10.0 1.5 方法 7 : 管柱： Waters SunFire C18，3.5 微米，4·6 X 50 毫米 偵測： 210-500毫微米
溶離劑A: 水/0.1%TFA
溶離劑B : 乙腈/0.1% TFA 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.5 2.0 2.0 98.0 1.5 122881-2 -151 - 200815394 I’
方法8 : 方法9 : 3.0 2.0 98.0 1.5 3.4 95.0 5.0 1.5 管柱： Waters XBridge Cl8 ，3·5 微米，4·6 x 50 毫米 偵測= 210-500毫微米 溶離劑A : 水/0.1% TFA 溶離劑B : 乙腈 /0.1% TFA 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.0 0.1 95.0 5.0 1.0 5.1 2.0 98.0 1.0 6.5 2.0 98.0 1.0 7.0 95.0 5.0 1.0 管柱： Merck ChromolithT M Flash RP18e 5 4.6 x 25毫米 偵測= 190-400毫微米 溶離劑A : 水/0.1%甲酸 溶離劑B : 乙腈/0.1%甲酸 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 90.0 10.0 1.6 2.7 10.0 90.0 1.6 3.0 10.0 90.0 1.6 3.3 90.0 10.0 1.6 管柱： Merck ChromolithTM Flash RP18e，4·6 X 方法10 : 25毫米 122881-2 -152- 200815394 偵測： 210-400毫微米
溶離劑A : 水/0.1%TFA
溶離劑B : 乙腈/0.1%TFA 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 2.5 0.2 95.0 5.0 2.5 1.5 2.0 98.0 2.5 1.7 2.0 98.0 2.5 1.9 95.0 5.0 2.5 2.2 95.0 5.0 2.5 方法 11 : 管柱： Waters XBridge C18，3.5 微米，4·6 X 50 毫米 偵測： 210-500毫微米
溶離劑A: 水/0.1%TFA
溶離劑B : 乙腈/0.1%TFA 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.5 2.0 0.0 100.0 1.5 3.0 0.0 100.0 1.5 3.4 95.0 5.0 1.5 方法 12 : 管柱： YMC-Pack ODS-AQ，3.0 微米，4.6 X 75 毫米 偵測： 230-360毫微米 溶離劑A : 水/0.1%甲酸 122881-2 -153 - 200815394 溶離劑B : 乙腈/0_1%甲酸 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.6 4.5 10.0 90.0 1.6 5.0 10.0 90.0 1.6 5.5 90.0 10.0 1.6 使用下列微波裝置：Biotage Emrys Optimizer1 M 最終化合物之製備 f 實例1
將1.0克（4.07毫莫耳）氣化2,3-二氣苯磺醯、0.33克（4·89毫莫 耳）甲胺鹽酸鹽、2·73毫升（19.55毫莫耳）三乙胺及20毫升二 氯甲烧之混合物在環境溫度下攪拌過夜。然後，將反應混 合物以IN HC1、飽和碳酸氫鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液 洗膝一次’於硫酸鈉上脫水乾燥，然後蒸發至乾涸。 C7H7C12N02S (240.11) [M+H]+ = 240/242/244 TLC :矽膠，石油醚/醋酸乙酯2 : 1，Rf值=〇·5〇 lb) 122881-2 -154- 200815394
採取0.9克（3.75毫莫耳）得自la之產物與20毫升DMF之混 合物，並與1.55克（11.24毫莫耳）碳酸鉀及0.49毫升（4.50毫莫 耳）3-溴基丙酸乙酯合併。將反應混合物於環境溫度下攪拌 過夜，然後與水混合。將其以醋酸乙酯萃取兩次。將有機 萃液以水洗滌三次，並以飽和氯化鈉溶液一次，於硫酸鈉 上脫水乾燥，及蒸發至乾涸。 C! ^ 3 C12N04S (326.20) [M+H]+ = 326/328/330 TLC :矽膠，石油醚/醋酸乙酯2 : 1，Rf值=0.45 lc)
將1.15克（3·53毫莫耳）得自lb之產物、0·74克（17.63毫莫耳） 氫氧化鋰單水合物、15毫升THF及15毫升水之混合物於環 境溫度下攪拌一小時。然後在真空中脫除THF，並將殘留 物使用濃HC1酸化。接著，將反應混合物以醋酸乙酯萃取三 次。將有機萃液以飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水 乾燥，及蒸發至乾涸。以乙醚研製粗產物，並抽氣過濾。 CioHuC^NC^S (312-17) [M+H]+ = 310/312/314 TLC :矽膠，石油醚/醋酸乙酯2 : 1，Rf值=0·03 Id) 122881-2 -155- 200815394
no2 將5.0克（30.63宅莫耳）吡啶_4•基·六氫吡畊、4 32克（3〇·63 毫莫耳）1-氟基-4-硝基苯(Aldrich)、1〇 62毫升（76 59毫莫耳）三 乙胺及100宅升DMF之混合物在回流溫度下加熱5〇分鐘，然 後蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物經過矽膠藉管柱層析 純化（溶離劑··二氯甲烷/乙醇/氨12 ·· j : 〇1至1〇 : 1 ·· 〇1)。 Ci 5 Hi 6 N4 〇2 (284.31)
[M+H]+ = 285 TLC ·石夕膠’二氯甲烷/甲醇/氨9 : i : 〇1，Rf值=〇·52 le)
使4.95克（17.41毫莫耳）得自ld之產物、〇6克鈀/炭（祕卜 120毫升二氯甲烷及20毫升甲醇之混合物在熱壓鍋中，於環 境溫度下氫化五小時。然後將混合物抽氣過濾，並使遽餅 以二氯甲烷/甲醇1: 1濃縮另外六次，且再一次抽氣過濾。 使合併之濾、液在真空中蒸發至乾涸。 C15H18N4(254.33) [M+H]+ = 255
If) HOOC〆^^
122881-2 -156- 200815394 將1.25克（4.00耄莫耳）得自lc之產物、2 〇毫升（14%毫莫 耳）三乙胺、1.28克（4.00毫莫耳）TBTU& 7毫升DMF之混合物 於裱境溫度下攪拌45分鐘。然後，添加1〇克（3·93毫莫耳） 知自le之產物’並將混合物於環境溫度下攪拌過夜。接著 將反應混合物倒入水中，並以二氯甲烷萃取。以水洗滌有 機萃液，於Na2S〇4上脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使如此獲 得之粗產物經過矽膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氯曱烷， 具有5-20%甲醇）。 5 H2 7 CI2N5 O3 S (548.49) [M+H]+ = 548/550/552 TLC ··矽膠，二氯甲烷/甲醇4 ·· 1，Rf值=〇·65 實例2
將〇·5克（2.17毫莫耳）N-(l-芊基六氫吡啶-4·基）-鄰苯二甲醯 亞胺（Bioorg. Med. Chem. Lett· 11，2001，2325-2330)、0,33 克（2.17 毫 莫耳）4-氯吡啶鹽酸鹽、ι·2毫升（8·69毫莫耳）三乙胺及2.4毫 升無水乙醇之混合物，在微波中加熱至15〇°C，歷經一小時。 然後’以乙醇稀釋反應混合物，遽出所形成之沉澱物。使 濾液蒸發至乾涸，並使粗產物藉預備之HPLC純化。
Cl 8 Η! 7 N3 〇2 X C2 HF3 〇2 (421.37) 122881-2 -157· 200815394 [M+H]+ = 308 HPLC (方法1):滯留時間=2 〇7分鐘 2b)
使0.3克㈣毫莫耳）得自23之產物、〇〇9克（μ毫莫耳） 肼水合物·及6毫升無水乙醇之混合物回流四小時。然
後，使反應混合物冷卻至屹，濾出所形成之沉澱物。使濾 液蒸發至乾涸。
Ci 〇H15N3 (177.25) [M+H]+ = 178
實例2係類似if，自o r克（0·71亳莫耳）得自lc之產物、ο·% 克（1·35耄莫耳）得自2b之產物、0.3毫升（2.13毫莫耳）三乙胺 及0.23克（〇·71毫莫耳）ΤΒτυ在5.5亳升DMF中製成。 C2 〇 H2 4 Cl2 N4 〇3 S (471.40) [M+H]+ = 471/473/475 TLC :矽膠，二氯曱烷/甲醇9 : 1，Rf值=0.2 實例3
122881-2 -158- 200815394 3 a)
+ Εί〇2〇"^^ΝΗ2 HCI OMe
OMe 將0.99克（4.00毫莫耳）氯化本甲氧基；3,6_三f基_苯磺醯、 0.69克（4·51耄莫耳）尽丙胺酸乙酯鹽酸鹽、2·23毫升π·%毫
莫耳）一乙胺及2〇毫升二氣甲烷之混合物於環境溫度下攪 拌過仪。然後，將反應混合物以0.5Μ HQ、飽和碳酸氫鈉溶 液、水及飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，並 在真空中蒸發至乾涸。 C15H23N05S (329.41) [M+H]+ = 330 TLC :石夕膠，石油醚/醋酸乙酯2 : 1，Rf值=〇·43 3b)
將1.24克（3·76毫莫耳）得自3a之產物、〇·84毫升（13.55毫莫 耳）蛾化曱烧、1·〇4克（7.53毫莫耳）無水碳酸鉀及10毫升DMF 之混合物於環境溫度下攪拌五小時。然後，使反應混合物 在真空中蒸發至乾涸，使殘留物溶於醋酸乙酯中。將其以 水、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氣化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉 上脫水乾燥，並在真空中蒸發至乾涸。 C16H25N05S (343.44) [M+H]+ = 344 122881-2 -159- 200815394 TLC :矽膠，石油醚/醋酸乙酯2 : 1，Rf值=0·52
此酸係類似lc，自1.29克（3.76毫莫耳）得自3b之產物、0.79 克（18.80毫莫耳）氫氧化鋰單水合物、15毫升THF及15毫升水 製成。 C14H21N05S (315.39) [M+H]+ = 316 TLC :砍膠，石油_ /醋酸乙醋2 : 1，Rf值=0.07 3d)
實例3係類似lf，自〇·15克（0.47毫莫耳）得自兑之產物、〇12 ( 克（0·47毫莫耳）得自le之產物、0.2毫升（1.43毫莫耳）三乙胺 及〇·15克（〇·48毫莫耳）TBTU在8毫升DMF中製成。 c2 9 H37N504S (551.70) [M+H]+ = 552 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9:卜Rf值=〇38 實例4
122881-2 -160- 200815394
實例4係類似If，自0.39克（1.26毫莫耳）得自lc之產物、0·24 克（L26毫莫耳）4-(4-甲基六氫吡畊-1·基）_苯胺（j· Med· Chem· SIR 48, 7, 2005, 2371-2387)、0.35 毫升（2.51 毫莫耳）三乙胺及 0.50 克 (1.32毫莫耳）HATU在5毫升DMF中製成。 C2iH26CL2N403S (485.43) [M+H]+ = 485/487/489 HPLC (方法2):滯留時間=2.64分鐘 實例5
\ 5a係類似If，自〇·39克（1.26毫莫耳）得自lc之產物、0.24克 (1.26毫莫耳）4·(4-甲基六氫吡畊小基）-苯胺（j. Med. Chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387)、0·35 毫升（2.51 毫莫耳）三乙胺及 0.50 克 (1.32毫莫耳）HATU在5毫升DMF中製成。 C25H32CL2N4〇5S (571.52) 5b)
122881-2 -161 - 200815394 將〇·60克（1.05毫莫耳）得自5a之產物、3毫升TFA及3毫升 二氯甲烷之混合物於環境溫度下攪拌兩小時。使反應混合 物蒸發至乾涸，並使粗產物藉預備之HPLC純化。 C2〇H24C12N4〇3S (471.40) [M+H]+ = 471/473/475 HPLC (方法2):滯留時間=2.58分鐘 實例6
實例6係類似If，自0.22克（0.71毫莫耳）得自lc之產物、0.12 克（0.78毫莫耳）3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-丙胺（Bioorg· Med· Chem. Lett. 13, 2003, 2131-2136)、0.30 毫升（2·13 毫莫耳）三乙胺及 0·23克（0.71毫莫耳）TBTU在5·5毫升THF中製成。
Ci 8 H2 8 Cl2 N4 〇3 S x 2C2 HF3 02 (679.46) [M+H]+ = 451/453/455 HPLC (方法5):滯留時間=1.37分鐘 例 實
clcl 122881-2 162- 200815394 HO〇C"^n-^N'-s/£〇
實例7係類似If，自〇·22克（〇·71毫莫耳）得自lc之產物、0·14 克（0.71毫莫耳）4-(1-甲基六氫吡啶冰基）-苯胺（JW Pharmlab)、 〇·3〇毫升（2.13毫莫耳）三乙胺及〇·23克（0.71毫莫耳）TBTU在 5·5毫升THF中製成。 c2 2 H2 7 ci2 N3 〇3 S x C2 HF3 〇2 (598.46)
[M+H]+ = 484/486/488 HPLC (方法5):滯留時間=1.57分鐘 實例8
8a係類似Id，自0.5克（3.90毫莫耳）4-二曱胺基-六氫吡啶 (Alfa Aesar)、0.44 克（4.18 毫莫耳）1-氟基-4_硝基苯（Aldrich)及 1.33毫升（76.59毫莫耳）三乙胺在12毫升DMF中製成。 C13H19N3 〇2 (249.31) [M+H]+ = 250 8b)
ch3 Μ、ν
I ch3 122881-2 -163- 200815394 物、0.17克鈀/炭（5%)及 於環境溫度下氫化。然 使1.66克（6.67毫莫耳）得自8a之產 132毫升乙醇之混合物在熱壓鍋中， 後藉抽氣過濾、移除觸媒，並使濾、液在真空中蒸發至乾涸 Ci3H21N3 (219.33) [M+H]+ = 220 TLC ·石夕膠’二氯甲烧/甲醇9: 1，虹值=〇1 8c)
實例8係類似If,自〇·22克（〇·71毫莫耳）得自。之產物、〇i6 克（0.71毫莫耳）得自8b之產物、〇·3〇毫升（213毫莫耳）三乙胺 及0.23克（0.71毫莫耳）TBTU在5.5毫升THF中製成。 C23H30Cl2N4O3S X 2C2HF3〇2(741.53) [M+H]+ - 513/515/517 HPLC (方法5):滯留時間:=146分鐘 實例9
採取13毫升醋酸酐，並將8毫升甲酸慢慢添加至其中。 122881-2 -164- 200815394 將反應混合物加熱至5〇〇c，歷經15小時，然後與8〇毫升二 氯曱烷合併。趁以冰浴冷卻時，接著添加5.0克（19.66毫莫 耳）。將混合物於環境溫度下攪拌一小時，然後蒸發至乾 /固。將殘留物與半飽和碳酸氫納溶液合併，並以二氯甲烧 萃取兩次。以飽和氣化鈉溶液洗滌有機萃液，於硫酸鈉上 脫水乾燥’並蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物經過矽膠 藉管柱層析純化（溶離劑：二氯甲烷/甲醇/氨9 ·· 1 : 〇1)。 Ci 6 Hi § Ν4 Ο (282.34) [M+H]+ = 283 9b)
於60°C下，將THF中之ι〇·63毫升2M氫化鋰鋁（21·25毫莫耳） 與50宅升THF之混合物與3_〇克（10.63毫莫耳）得自％之產物 慢慢合併。將反應混合物於60°C下攪拌八小時，並在環境 溫度下四小時。趁以冰浴冷卻時，接著添加2〇毫升水。經
液蒸發至乾涸。將殘留物與二氯甲燒合併，以水與1M氫氧 化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉溶液上脫水乾燥，並蒸發至乾涸。 使如此獲得之粗產物經過矽膠藉管柱層析純化（溶離劑：二 氯曱烷/甲醇/氨9 : 1 : 0.1)。 C16H2〇N4 (268.36) 9c) 122881-2 -165- 200815394
實例9係類似lf，自〇15克（〇48毫莫耳）得自化之產物、〇 i4 克（〇·51毫莫耳）得自卯之產物、0.13毫升（〇·96毫莫耳）三乙胺 及0.19克（〇·51毫莫耳）HATU在5毫升〇]^17中製成。 C2 6H29Cl2N5〇3 S (562.51) [M+H]+ = 562/564/566
HPLC (方法2):滯留時間=2·86分鐘 實例10
將1.0克（9.70宅莫耳）Ν-甲基丙胺酸（Convertex)、24毫升 二氧陸圜、Π毫升水及2.68克（19.38毫莫耳）無水碳酸鉀之混 合物與2.33克（10.66宅莫耳）Boc-Sf合併’同時以冰浴冷卻。 將反應混合物於環境溫度下攪拌三天。然後在真空中脫除 二氧陸圜。以醋酸乙酯萃取含水殘留物（拋棄醋酸乙酯相）， 接著以1M鹽酸稍微酸化，然後以二氯甲烷萃取。將有機二 氯甲院萃液以飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾 燥，並蒸發至乾涸。 C9H17NO4(203.24) 122881-2 -166- 200815394 [M+H]+ = 204 10b)
l〇b係類似if，自L85克（91〇毫莫耳）得自池之產物、232 克（9·10毫莫耳）得自ie之產物、3.81毫升（27.31毫莫耳）三乙 胺及2.92克（9.10毫莫耳）1^丁11在8〇毫升DMF中製成。 C2 4 H3 3 N5 03 (439.55) [M+HJ+ = 440 TLC ·矽膠’二氣甲烧/甲醇9: 1，Rf值=〇·49
將3.20克（7.28耄莫耳）得自1〇b之產物、2〇毫升TFA及6〇毫
升一乳曱烷之混合物於環境溫度下攪拌3〇分鐘。然後，使 反應混合物在真空中蒸發至乾酒。使如此獲得之粗產物經 過矽膠藉管柱層析純化(溶離劑：二氣曱烷/乙醇/氨9: 1: 0·1 至 4 : 1 : 0·1) 〇 C19H25N50 (339.43) 一氣甲燒/甲醇/ 氨 9 : 1 : 0.1，Rf 值=〇·25 [M+H]+ = 340 TLC ··矽膠， lOd) 122881-2 167. 200815394
XT ☆
f 將o.l克（0.30毫莫耳）得自1〇c之產物、〇 〇56克（〇 毫莫耳） 氯化1-萘基續醯、0.137毫升_毫莫耳）三乙胺及5毫升二氣 甲炫之混合物於環境溫度下㈣過夜。然後，使反應混合 物在真空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物經過矽膠藉 管柱層析純化（溶離劑：二氯甲烷/乙醇/氨12: 1: 〇1)。 C2 9 H31N5 〇3 S (529.65) [M+H]+ = 530 TLC •石夕膠’二氯甲烷/曱醇/氨9 : 1 : 0.1，Rf值=〇·44 實例11
實例11係類似10d，自0.10克（〇·3〇毫莫耳）得自10c之產物、 0.052克（0.25毫莫耳）氣化2-氣苯磺醯、〇14毫升（98毫莫耳）三 乙胺在5毫升二氣甲烷中製成。 C25H28C1N503S (514.04) [M+H]+ = 514/516 TLC :矽膠，二氣曱烷/曱醇/氨9 : 1 : o j，Rf值=〇·47 122881-2 -168 - 200815394 實例12
實例12係類似l〇d，自0.10克（0.30毫莫耳）得自i〇c之產物、 0.047克（0·25毫莫耳）氣化對-甲苯磺醯、〇14毫升（98毫莫耳） 三乙胺在5毫升二氯曱烷中製成。 C26H31N503S (493.62) [M+H]+ = 494 TLC:石夕膠，二氯甲烷/甲醇/氨9: 1: 〇l，对值=〇.43 實例13
13a) h3c
+ OMe CH. h3c
CH, OMe 將2.0克（14.69毫莫耳）3,5_二 τ基甲苯醚和20毫升二氣曱 烷之混合物與5.85毫升（88·〇毫| Α、 从从 吳耳）氯磺酸合併，同時以冰 浴冷部。然後，將反應混合物於 接著傾倒在50毫升冰水上 環境温度下攪拌20分鐘 以1〇〇 耄升二氣甲烷萃取混合 122881-2 -169 * 200815394 物。將有機萃液以5%碳酸氫鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水 乾燥，並蒸發至乾涸。 C9HnCl〇3S (234.70) [M+H]+ = 234/236 TLC :矽膠，石油醚/醋酸乙酯9 : 1，Rf值=〇·46 13b)
實例13係類似i〇d，自o.io克（〇·3〇毫莫耳）得自10c之產物、 〇·〇58克（0.25毫莫耳）得自13a之產物、〇14毫升（98毫莫耳）三 乙胺在5毫升二氯甲烷中製成。 C28H35N504S (537.67) [M+H]+ - 538 TLC •石夕膠’二氯甲烷/甲醇/氨9 : 1 : 0.1，Rf值=〇_62 實例14
CH. I ' NH
0.047克（〇·25毫莫耳）氯化間_甲苯磺醯、 〇·14毫升（98毫莫耳） 122881-2 -170- 200815394 三乙胺在5毫升二氣甲烷中製成。 C26H31N503S (493.62) [M+H]+ = 494 TLC :矽膠，二氯甲烷/曱醇/氨9 : 1 : 0.1，Rf值=0.47 實例15
實例15係類似10d，自0.10克（0.30毫莫耳）得自10c之產物、 0.047克（0.25毫莫耳）氣化鄰-甲苯磺醯、0.14毫升（98毫莫耳） 三乙胺在5毫升二氣甲烷中製成。 c26H3iN503S (493.62) [M+H]+ = 494 HPLC (方法1):滯留時間=2.37分鐘 實例16
122881-2 -171 - 200815394 實例16係類似i〇d，自〇·ι〇克（0.30毫莫耳）得自i〇c之產物、 0.043克（0.25毫莫耳）氯化苯磺醯、〇·14毫升（98毫莫耳）三乙 胺在5毫升二氣甲烷中製成。 5 9 N5 〇3 S (479.60) [M+H]+ = 480 HPLC (方法1):滞留時間=2·4〇分鐘 實例17
將1.03克（6.28耄莫耳）吡啶基六氫吡啡⑼㈣和％ 宅升二氣甲烷之混合物，與丨0克（628毫莫耳）N_(2_酮基乙 基)-胺基甲酸第三-丁醋（Aldrich)合併。然後，將反應混合物 於環境溫度下檀拌30分鐘，接著與266克（1256毫莫耳）三乙 醢氧基硼氫化納合併，同時以冰浴冷卻，然後在環境溫度 下攪拌過夜。添加另外之6〇毫升二氯甲烷，並以飽和碳酸 氫納溶液與飽和氯化㈣液洗滌反應混合物。使有機相於 硫酸納上脫水乾燥’並蒸發至乾酒。使如此獲得之粗產物 經過石夕膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氣甲燒/乙… 1 : 〇·1 至 10 : 1 : 0J)。 · 6 H2 6 N4 〇2 (306.40) [M+H]+ = 307 122881-2 -172- 200815394 17b)
將0·36克（1.19毫莫耳）得自17a之產物、1.19毫升（15.50毫莫 耳）TFA及2毫升二氯曱烷之混合物於環境溫度下攪拌兩小 時。然後，使反應混合物在真空中蒸發至乾涸。 〇!! Hi 8 N4 X 2C2 HF3 〇2 (434.33) [M+H]+ = 207 HPLC (方法2):滯留時間=0_98分鐘 17c)
實例17係類似If，自0.22克（0·71毫莫耳）得自lc之產物、 0.34克（0_78毫莫耳）得自17b之產物、0.50毫升（3.56毫莫耳）三 乙胺及0.23克（0.71毫莫耳）TBTU在5.5毫升THF中製成。 c2 1H2 7 C12N5 〇3 S x 2C2 HF3 02 (728.49) [M+H]+ = 500/502/504 HPLC (方法2) ·•滯留時間=3.14分鐘 實例18
18a) 122881-2 -173 - 200815394
18a係類似If，自0.20克（0.64毫莫耳）得自lc之產物、0.17 克（〇·64毫莫耳）4-(4-胺基丁基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（J. Med· Chem_ 47, 2004, 4300-4315)、0.27 毫升（1.92 毫莫耳）三乙胺 及0.21克（0.64毫莫耳）TBTU在5毫升THF中製成。 C23H36CL2N405S (551.53) M+H]+ = 551/553/555 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇30 : 1，Rf值=0.1 18b)
將0.29克（0.53毫莫耳）得自18a之產物、0.53毫升TFA及1毫 升二氯甲烷之混合物在環境温度下攪拌兩小時。以飽和碳 酸氫鈉溶液洗滌反應混合物。於相分離後，將水相以二氣 甲烷再萃取三次。使有機萃液在硫酸鈉上脫水乾燥，並於 真空中蒸發至乾涸。 C18H28C12N403S (451.41) [M+H]+ = 451/453/455 HPLC (方法2):滯留時間=2.22分鐘 實例19
122881-2 -174- 200815394 19a)
CN 將5.0毫升（45.13毫莫耳）N—甲基六氫吡畊與〇 73克（6 〇〇毫 莫耳）4-氟基苯甲腈（Aldrich)之混合物加熱至8〇°c，歷經12小 時。然後’使其蒸發至乾涸，並將殘留物與水混合。將其 以醋酸乙酯萃取三次。使有機萃液於硫酸鈉上脫水乾燥， 並在真空中蒸發至乾涸。
Ci 2 Hi 5 (201.27) [M+H]+ = 202 TLC :矽膠，二氯甲烷/乙醇95: 5，Rf值=〇·31 19b)
使1·17克（5.81宅莫耳）得自i9a之產物、〇·3克阮尼鎳及5〇 毫升甲醇性氨溶液之混合物於5〇°C下，在熱壓鍋中氫化。
然後濾出觸媒，並使濾液於真空中蒸發至乾涸。 C12H19N3 (205.30) [M+H]+ = 206 19c)
實例19係類似If，自0.16克（〇·50毫莫耳）得自lc之產物、 122881-2 -175- 200815394 0.10克（0·50毫莫耳）得自19b之產物、0·14毫升（1_00毫莫耳）三 乙胺及0.16克（0.50毫莫耳）TBTU在3毫升DMF中製成。 C22H28C12N403S X HC1 (535.91) [M+H]+ = 499/501/503 HPLC (方法3):滯留時間=3.49分鐘 實例20
將0.5克（4·99毫莫耳）N-甲基六氫吡畊（Aldrich)、1·41克（4.99 毫莫耳）Ν-(4-溴基丁基）-鄰苯二甲醯亞胺（Fluka)、0.86毫升 (4.99毫莫耳）DIPEA及9.3毫升乙腈之混合物，在微波中加熱 至120°C，歷經45分鐘。然後，使其蒸發至乾涸。使如此獲 得之粗產物經過矽膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氯甲烷/ 甲醇98 : 2)。 C17H23N3O2(301.38) [M+H]+ = 302 20b)
將1.94克（6·44毫莫耳）得自20a之產物、1·61克（25.75毫莫 耳）肼水合物及15毫升無水乙醇之混合物，於熱壓鍋中加熱 122881-2 -176- 200815394 至120°C，歷經5.5小時。濾出所形成之沉澱物。然後，使濾 液蒸發至乾涸。 C9H2iN3 (171.28) 20c)
實例20係類似If，自〇·5〇克（1.61毫莫耳）得自lc之產物、 0.55克（3·22毫莫耳）得自20b之產物、0·67毫升（4·83毫莫耳）三 乙胺及0.52克（1.61毫莫耳）TBTU在30毫升DMF中製成。 C19H30a2N4O3S X 2HC1 (538.36) [M+H]+ = 465/467/469 HPLC (方法1) ··滯留時間=215分鐘 實例21
將2.06克（12_62毫莫耳）“比啶斗基六氫吡畊（Girindus)、2 〇〇 克（12.62耄莫耳）2-氯基-5-硝基吡啶(Fluka)及50毫升二氯甲烷 之混合物於環境溫度下攪拌15分鐘，然後與6·3ι毫升（ι2·62 毫莫耳）2Μ氫氧化鈉溶液合併。將反應混合物在環境溫度 下攪拌20小時’接著與3〇〇毫升二氣甲烷及1〇〇毫升州碳酸 122881-2 -177- 200815394 氯納溶液合併。於相分離後，使有機相在硫酸納上脫水乾 燥’並於真空中蒸發至乾酒。將粗產物與1〇〇毫升乙謎/乙 醇2: 1 —起攪拌，過濾，及乾燥。 C14H15N5O2(285.30) [M+H]+ = 286 TLC :矽膠，二氯甲烷/乙醇9 : i，Rf值=〇 ι〇 21b)
使1·75克（6·13宅莫耳）得自21a之產物、〇 4克鈀/炭⑼％)、 100毫升二氣甲&及50毫升甲醇之混合物在熱壓姜尚中，於環 境溫度下氫化五小時。然後藉抽氣過濾移除觸媒，並使濾 液在真玉中蒸發至乾涸。將殘留物與1〇〇毫升乙醚/乙醇 2 · 1起攪拌，並抽氣過濾。使如此獲得之粗產物經過矽 膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氣甲烷/甲醇/氨95 : 5 : 〇.5)。 Ci 7N5 (255.32) \ [M+H]+ = 256 TLC:石夕膠，二氣甲烷/曱醇/氨9: 1: 〇1，魟值=〇.37 21c)
實例21係類似lf，自〇·η克（〇·35毫莫耳）得自lc之產物、 0.089克（0.35毫莫耳）得自21b之產物、0.098毫升（0·70毫莫耳） 122881-2 -178- 200815394 三乙胺及0.13克（0.42毫莫耳）丁6111在15毫升THp中製成。 ^2 4^2 6^12^03 S (549.47) [M+H]+ = 549/551/553 HPLC (方法4):滯留時間=2.7分鐘 實例22
， 22a)
22a係類似3a，自3.00克（12.78毫莫耳）得自13a之產物、2.16 克（14_06耄莫耳）/?-丙胺酸乙酯鹽酸鹽、7 13毫升（5113毫莫 耳）三乙胺在70毫升二氣曱烷中製成。 C14H21N05S (315.39) [M+H]+ = 316 TLC :石夕膠，石油_ /醋酸乙酯2 : 1，Rf值=〇·23 22b)
22b係類似3b，自4.06克（12·87毫莫耳）得自22a之產物、2.40 毫升（38.62毫莫耳）碘化曱烷、3.56克（25·75毫莫耳）無水碳酸 鉀在40毫升DMF中製成。 122881-2 -179- 200815394 C15H23NO5S (329.41) [M+H]+ = 330 TLC :矽膠，石油醚/醋酸乙酯2 : 1，Rf值=0.36 22c)
此酸係類似lc，自3·83克（11.63毫莫耳）得自22b之產物、 f 2.44克（58·13毫莫耳）氫氧化鋰單水合物在30毫升thF與30毫 升水中製成。 C13H19N05S (301.36) [M+H]+ = 302 TLC ··矽膠，石油醚/醋酸乙酯1 ·· 1，Rf值=〇12 22d)
實例22係類似If ’自013克（〇·42毫莫耳）得自22c之產物、 0.089克（0·35毫莫耳）得自21b之產物、0.098毫升（〇·70毫莫耳） 三乙胺及0.13克（0.42毫莫耳）TBTU在15毫升THF中製成。 C27H34N5O4S (538.66) [M+H]+ = 539 HPLC (方法4):滯留時間=2.6分鐘 122881-2 -180- 200815394 實例23
貝例23係類似if，自〇·3〇克（1〇〇毫莫耳）得自2以之產物、 (、〇.22克（1.00耄莫耳）得自8b之產物、0.42毫升（2.99毫莫耳）三 乙胺及0.32克（1·〇〇毫莫耳）^11;在15毫升DMF中製成。 6 H3 8 N4 〇4 S (502.67) [M+H]+ = 503 HPLC (方法1):滞留時間=2·47分鐘 實例24
實例24係類似If，自0.25克（0.80毫莫耳）得自3c之產物' 0.18克（0.80毫莫耳）得自8b之產物、0.33毫升（2.39毫莫耳）三 乙胺及0.26克（0.80毫莫耳）TBTU在10毫升DMF中製成。 C27H40N4O4S (516.70) [M+H]+ = 517 122881-2 -181 - 200815394 HPLC (方法1):滯 實例25 留時間=2.50分鐘
實例25係類似lf，自〇.2〇克（〇·66毫莫耳）得自22c之產物、 0.14克（0.73耄莫耳）4-(1-甲基六氫吡啶基）_苯胺(JW pharmlab)、 0.28耄升（1.99¾莫耳）三乙胺及〇 21克（〇·66毫莫耳）TBTU在 50毫升THF中製成。 C27H40N4O4S X C2HF302 (587.65) [M+H]+ = 474 HPLC (方法2):滯留時間=3.03分鐘 實例26
實例26係類似If，自0.20克（0.66毫莫耳）得自22c之產物、 0.14克（0·73毫莫耳）4-(4-甲基六氫吡畊-i_基）_苯胺（j· Med. chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387)、0·28 毫升（1·99 毫莫耳）三乙胺及 〇·21 122881-2 -182- 200815394 克（0.66毫莫耳）TBTU在5毫升THF中製成。 C2 4 H3 4N4 〇4 S x C2 HF3 〇2 (588.65) [M+H]+ = 475 HPLC (方法5):滞留時間=ι·50分鐘 實例27
27a)
採取1.00克（6.31毫莫耳）2_氯基_5，基吡啶（Fluka)、丨32毫 升（9·46毫莫耳）三乙胺及2毫升甲醇之混合物，並慢慢與113 克（8·83毫莫耳）4-二甲胺基-六氫吡啶（Alfa Aesar)合併。然後 以半飽和氣化鈉使反應溶液淬滅，將所形成之沉殿物抽氣 過濾，並乾燥。 v Ci 2 Hi § N4 〇2 (250.30) 27b)
自1,50克（5·99毫莫耳）得自27a之產物' 0.20 27b係類似8b，自ΐ·5〇克（5.99毫舅 克16 /炭（10%)及15毫升甲醇製成。 C12H20N4 (220.31) 122881-2 -183. 200815394 將1.50克（6.84毫莫耳）胺基乙基>4_爷基六氫吡畊 (Maybridge)、1·64克（7.52毫莫耳）Boc_酐及3〇毫升二氣甲烷之 混合物於環境溫度下攪拌一小時。然後，以1〇〇毫升二氯甲 烷稀釋反應溶液，並以1M氫氧化鈉溶液及水洗滌。使有機 相於硫酸鈉上脫水乾燥，並在真空中蒸發至乾涸。
Ci 8 H2 9N3 〇2 (319.44) HPLC (方法4):滯留時間=2.6分鐘 28b)
003 〜Vt — H〇 〜W 使2.10克（6·57耄莫耳）得自28a之產物、0.25克把/炭（10%) 及30毫升甲醇之混合物於環境溫度下，在熱壓鍋中氫化15 小時。然後，藉抽氣過濾移除觸媒，並使濾液在真空中蒸 發至乾涸。
ChH23N3 〇4 (229.32) [M+H]+ = 230 TLC :石夕膠，二氣甲烧/乙醇9: 1，Rf值=008 28c)
將1·18克（6.32毫莫耳）4-漠基-2,6-二甲基υ比σ定（Acta Chem. Scand· Ser· B 42，1988, 373-377)、1·45 克（6.32 毫莫耳）得自 28b 之 產物及2.2毫升DIPEA之混合物於微波中加熱至i3〇°c，歷經 50分鐘。將反應混合物與醋酸乙酯及半飽和碳酸鉀溶液合 122881-2 -185 - 200815394 併，然後分離液相。使有機相於硫酸鈉上脫水乾燥，並在 真二中療务至乾涸。使如此獲得之粗產物經過矽膠藉管柱 層析純化（溶離劑：二氣甲烷/甲醇/氨95 : 5 : 〇.5)。 C18H30N4O2S (334.46) [M+H]+ = 335 TLC:石夕膠，二氯甲烷/甲醇/氨9: 1: 〇ι，魟值=〇37 28d)
將1·61克（4·81毫莫耳）得自28c之產物、3·70毫升TFA及3〇 宅升二氯甲烷之混合物於環境溫度下攪拌六小時。然後以 二氣甲烷稀釋反應混合物，並以5%碳酸氫鈉溶液洗滌。將 水相以醋酸乙酯再萃取兩次。使合併之有機相於硫酸鈉上 脫水乾燥，並在真空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物 經過矽膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氣甲烷/甲醇/氨9〇: 10 ·· 1)。
Ci 3 H22N4 (234.34) [M+H]+ = 235 TLC ·矽膠’二氯甲烷/甲醇/氨9 : j : 〇1，Rf值=〇1〇 28e)
實例28係類似If，自0.11克（〇·35毫莫耳）得自22c之產物、 122881-2 -186- 200815394
將0.11克（0.35耄莫耳）得自22c之產物與2 〇毫升二氣化亞 硫醯之混合物於環境溫度下攪拌兩小時。然後，使反應混 合物在真空中蒸發至乾涸。 … 27d)
C13H18CINO4S (319.81)
將0.11克（0.34耄莫耳）得自27c之產物、〇 〇91克（〇 4i毫莫 耳）知自27b之產物、〇18毫升（1〇3毫莫耳）DipEA及必毫升 THF之此σ物於壞境溫度下攪拌兩小時。然後，使反應混 口物在真空中瘵發至乾涸。使粗產物藉預備之純化。 接著’其鹽酸鹽係使用三氧陸圜中之4Μ肥製成。
C25H37N504S X 2HC1 (576.58) [M+H]+ = 504 HPLC (方法2):滯留時間=2·73分鐘 實例28
28a)
αχ? 122881-2 200815394 0.082克（0.35耄莫耳）得自28d之產物、0.098毫升（0_70毫莫耳） 三乙胺及〇·13克（0.42毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 C26H39N504S (517.69) [M+H]+ = 518 HPLC (方法4):滯留時間==2·4分鐘 實例29 CH, CH, s=o
CH, OMe λ a
HCI
29a係類似28c，自〇·12克（0,80毫莫耳）4_氣吡啶鹽酸鹽 (Aldrich)、0.20克（0.80毫莫耳）N_甲基_N_(2-六氫吡啶斗基·乙 a) 9 2 基）_苯甲醯胺（J· Med. Chem· 33, 1990, 1880-1887)、0.23 毫升（1.68 毫莫耳）三乙胺在5毫升乙醇中製成。 C20H25N3 0 (323.43)
使0.52克（1·61毫莫耳）得自29a之產物、1〇毫升2M氫氧化 鉀溶液及10毫升LSI之混合物回流30小時。使反應混 122881-2 -187- 200815394 二氯甲烷萃取。使有機萃液於 在真空中蒸乾一半，然後以二
Ci3H2iN3 (219.33) [M+H]+ = 220
實例29係類似If，自〇·ΐ4克（〇·46毫莫耳）得自22c之產物、 〇·1〇克（0.46毫莫耳）得自29b之產物、〇 15毫升（1〇9毫莫耳）三 乙胺及0.16克（0.50毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF 中製成。 C26H38N4O4S xHCl (539.13) [M+H]+ = 503 TLC:矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨8: 2: 〇〇1，魟值=〇41 實例30
將 3.25 克（26.60 毫莫耳）3,5-二甲酚（Aldrich)、3.20 克（28.52 毫 莫耳）第三-丁醇鉀及40毫升DMSO之混合物於環境溫度下 122881-2 -188- 200815394 攪拌一小時。然後，將3.80克（27.34毫莫耳）溴乙基甲基醚 (Aldrich)逐滴添加至其中’並將混合物於環境溫度下再撲掉 兩小時。將反應混合物傾倒在水上，並以乙醚萃取。以水 與飽和氣化鈉溶液洗務有機萃液，於硫酸鋼上脫水乾燥， 並在真空中蒸發至乾涸。
Ci 1 % 6 〇2 (180.24) [M+H]+ =181 TLC :矽膠，石油醚/醋酸乙酯9 : 1，Rf值=〇·3ΐ 30b)
30b係類似13a，自4.30克（23.86毫莫耳）得自30a之產物與 5.60克（48.06毫莫耳）氯磺酸在1〇〇毫升二氯曱烷中製成。 CnH15C104S (278.75) TLC :石夕膠，石油_ / g替酸乙酯9 : 1，Rf值=0.06
30a係類似3a，自1.70克（6.10毫莫耳）得自30b之產物、1.20 克（7.81毫莫耳）/5-丙胺酸乙酯鹽酸鹽、2.60毫升（18.65毫莫耳） 三乙胺在30毫升二氯曱烷中製成。
Ci6H25N06S(359.44) [M+H]+ = 360 122881-2 -189- 200815394 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇19 : 1，Rf值=0.51 30d)
30d係類似3b，自1.90克（5.29毫莫耳）得自30c之產物、1.10 克（7.75毫莫耳）碘化曱烷、1.50克（10.85毫莫耳）無水碳酸鉀 在30毫升DMF中製成。
C17H27N06S (373.47) [M+H]+ = 374 30e)
〇v^^OMe 此酸係類似lc，自1.70克（4.55毫莫耳）得自30d之產物、0.80 克（20.00毫莫耳）氫氧化鈉在30毫升乙醇與10毫升水中製 成。 C15H23N06S (345.41) [M+H]+ = 346 30f)
實例30係類似If，自0.14克（0.39毫莫耳）得自30e之產物、 122881-2 -190- 200815394 0·10克（0·39毫莫耳）得自21b之產物、0.10毫升（〇·99毫莫耳）三 乙胺及0.14克（0.44毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF 中製成。 ^29^38^058 (582.72) [M+H]+ = 583 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8: 2: 〇·〇ι，Rf值=〇·44 實例31
實例31係類似If，自〇·16克（0.46毫莫耳）得自30e之產物、 〇·1〇克（〇·46宅莫耳）得自29b之產物、〇 η毫升（1 〇9毫莫耳）三 HOOC 〜 h3c 乙胺及0.16克（0.50毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF 中製成。 C28H42N405S xHCl (583.18) [M+H]+ = 547 TLC :矽膠，二氯甲烧/甲醇/氨8: 2: 〇〇1，Rf值=〇·52 實例32
OMe 122881-2 -191- 200815394 32a)
將3:〇〇克（iOi毫莫耳）2-氯基i頌基哺咬（Apin)、3 〇7克 (18.81宅莫耳）1-(4-峨啶基）_六氫吡畊（Girindus)、9·4〇毫升㈨8i
笔莫耳）2Μ氫氧化鈉溶液在80毫升二氯甲烷中之混合物， 於環境溫度下攪拌2.5小時。然後，以1〇〇毫升二氯甲烷稀釋 反應混合物，並以5%碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機相於硫酸 鈉上脫水乾燥，並在真空中蒸發至乾涸。將粗產物以5〇毫 升水與30毫升醋酸乙酯之混合物研製，過濾，並乾燥。 c13H14N6 02 (286.29) [M+H]+ = 287 HPLC (方法4):滯留時間=2·6分鐘 32b)
32b係類似21b ’自1.93克（6.74宅莫耳）得自32a之產物與〇·3 克鈀/炭（10%)在60毫升二氯甲烷與30毫升甲醇中製成。 ci 3¾ 6Ν6 (256.31) [Μ+Η]+ = 257 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇8 : 2，Rf值=o.ii 32c) 122881-2 -192- 200815394
實例32係類似If，自o.n克（0·35毫莫耳）得自22c之產物、 0.090克（0·35耄莫耳）得自32b之產物、0.098毫升（0.70毫莫耳） 三乙胺及0.13克（0.42毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 C26H33N7O4S (539.65) [M+H]+ = 540 HPLC (方法4):滯留時間=2.9分鐘 實例33
使0.68克（2.91毫莫耳）4-(4-二甲胺基-六氫吡啶小基卜苯甲 酸（Tetrahedron 57, 2001，4781-4785)、15 毫升乙醇中之 2M 氨及 〇 1〇 克阮尼鎳之混合物於環境溫度下，在熱壓锅中氫化。然後 濾出觸媒，並使濾液在真空中蒸發至乾涸。 Ci4H23N3(233.35) 33b) 122881-2 -193 - 200815394
OMe 實例33係類似27d，自0.27克（0·84毫莫耳）得自27c之產物、 〇·63克（2.68毫莫耳）得自33a之產物、〇·22毫升（ι·26毫莫耳） DIPEA在3毫升二氯甲烷中製成。 C27H40N4O4S X 2HC1 (589.62) [Μ+Η]+ = 517 HPLC (方法5):滞留時間=1.46分鐘 實例34 OMe 34a)
ά + b^O^cn — 〇 j〇TCN 將4.97宅升（59.50毫莫耳）四氫吡咯與1〇〇毫升二氯甲烷之 混合物慢慢與5.00克（23.80毫莫耳）（4_演基甲基_苯基）_乙腈 (Tetrahedron 47, 1991，3969-3980)合併，同時以冰浴冷卻。然後， 將反應混合物加熱至環境溫度，以水洗滌，於硫酸鎮上脫 水乾燥’並在真空中蒸發至乾酒。 ci 3 H16N2 (200.28) [M+H]+ = 201 TLC:石夕膠，二氣曱烧/曱醇/氦m(u，Rm=〇.58 34b) 122881-2 -194 - 200815394 使4·70克（23.47毫莫耳）得自34a之產物、〇·5克阮尼鎳及5〇 毫升甲醇性氨溶液之混合物在熱壓鍋中，於5〇t：下氫化。 然後濾出觸媒，並使濾液在真空中蒸發至乾涸。 Ci3H2〇N2(204.31) [M+HJ+ = 205 34c) 、0^ 〇xr^N\cii 將4.09克（20.00耄莫耳）得自34b之產物、5 62毫升（4〇 〇〇毫 莫耳）二乙胺及100宅升二氯甲烷之混合物慢慢與2 毫升 (22.00毫莫耳）氯甲酸乙酯（Aldrich)合併，同時以冰浴冷卻。 然後，將混合物於環境溫度下攪拌五小時n以水使反 應混合物淬滅，並以聰·醚萃取。將有機萃液以水洗務兩 次’於硫酸鎮上脫水乾燥，及在真空中蒸發至乾酒。使如 此獲得之粗產物經過矽膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氯甲 烷/甲醇/氨9 : 1 : 〇.1)。
Ci 6 4 N2 〇2 (276.37) [M+H]+ = 277 34d) ?H3
將3.60克（13.03毫莫耳）得自34c 物慢慢與51.05毫升（51.05毫莫 (Aldrich)合併。然後， 之產物與25毫升THF之混 耳）THF中之1M氫化鋰鋁 將混合物於環境溫度下攪拌兩小時， 122881-2 -195- 200815394 亚在70CT兩小時。接著’以水與15%氫氧化鈉溶液使反應 混合物汗滅，並於環境溫度下再擾拌一小時。濾出所形成 之沉澱物，並使滤液在真空中蒸發至乾酒。使如此獲得之 粗產物經過石夕膠藉管桎層析純化（溶離劑：二氯甲烧/甲醇/ 氣 9 · 1 - 0.1) 〇
Ci4H22N2(218.34) [M+H]+ = 219 34e)
OMe 實例34係類似lf，自0·η克（〇·35毫莫耳）得自22c之產物、 0.076克（0.35耄莫耳）得自34d之產物、〇 〇98毫升7〇毫莫耳） 三乙胺及0.13克（〇·42毫莫耳）TBTU在7毫升THf與1毫升 DMF中製成。 C27H39N3O4S (501.68) [M+H]+ = 502 HPLC (方法4):滯留時間=31分鐘 實例35
將〇·33克（2.34毫莫耳）！_氟基·4·硝基苯(Aldrich)、〇·3〇克（2 34 122881-2 -196- 200815394 毫莫耳）3-二甲胺基-六氫吡啶（Chess)、〇 46毫升（3·27毫莫耳） 三乙胺及4毫升DMF之混合物於環境溫度下㈣六小時。然 後’以水使反應混合物淬滅，並以m萃取。將有機 萃液以飽和氯化納溶液洗膝’於硫酸鈉上脫水乾燥，及在 真空中蒸發至乾涸。 C13H19N302(249.31) [M+HJ+ = 250
TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9 : i : 〇1，Rf值=〇 56
35b) 使0·25克（1.00¾莫耳）得自35a之產物、3〇毫克阮尼鎳及ι〇 毫升醋酸乙酯之混合物在熱壓鍋中，於環境溫度下氫化。 遽出觸媒’並使濾液在真空中蒸發至乾酒。 q 3 Η2ιΝ3 (219.33) TLC .石夕膠’一氣甲烧/甲醇/氨9 ··工·· ，Rf值=〇·25
35c) 實例35係類似if，自〇.16克（〇5〇毫莫耳）得自化之產物' 0.11克（0·50毫莫耳）得自35b之產物、〇14毫升（丨〇〇毫莫耳）三 乙胺及0.16克（0.50毫莫耳）TBTU在3毫升DMF中製成。 3 H3 〇 Cl2N4〇3 S X HC1 (539.14) [M+H]+ = 513/515/517 122881-2 -197- 200815394 HPLC (方法1):滯留時間=2·43分鐘 實例36
OMe 36a)
將2·50克（13.35毫莫耳）3_六氫吡畊小基_苯甲腈 55, 1999, 13285-13300)、3.00 克（13.75 毫莫耳）Boo酐、2 4〇 毫升 (13.78毫莫耳）DIPEA及50毫升THF之混合物於環境溫度下攪 拌四小時’然後在真空中蒸發至乾涸。使殘留物溶於水中， 並以乙醚萃取。使有機萃液於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真 空中蒸發至乾涸。
Ci 6 % 1〇2 (287.36) [M+Na]+ = 310 36b)
nh2 36b係類似34b，自4·40克（15·31毫莫耳）得自36a之產物、ο 7 克阮尼鎳及45毫升甲醇性氨溶液製成。
Cl 6^2 5^3 〇2 (291.39) [M+HJ+ = 292 36c) 122881-2 -198- 200815394
36c係類似If，自〇·40克（1.33毫莫耳）得自22c之產物、0.43 克（1.46毫莫耳）得自36b之產物、〇·56毫升（3.98毫莫耳）三乙 胺及0·43克（I·33毫莫耳）TBTU在10毫升THF中製成。 C29H42N4O6S (574.73) M+HJ+ = 575 p TLC :矽膠，二氯甲烷/曱醇9:1，Rf值=0.53
實例36係類似18b，自〇·50克（0.57毫莫耳）得自36c之產物、 0.44毫升TFA在5毫升二氯甲烷中製成。
Ci8H28C12N403S X C2HF3〇2(588 64) [M+H]+ = 475 HPLC (方法2):滯留時間=2·95分鐘 實例37
122881-2 200815394 將 2.00 克（12.25 ^:莫耳）1_(4_?比 σ定基）-六氫说 _ (Girindus)、 1·65克（14.70毫莫耳）第三·丁醇鉀及5〇毫升DMS〇之混合物 於環境溫度下攪拌30分鐘，然後與2.25克（12.25毫莫耳）1-芊 基曱胺基-2-氯乙烷（chem· Pharm. Bull· 45, 1997, 996-1007)合併。 將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜，接著傾倒在冰水上。 將其以二氯甲烷萃取四次。使有機萃液於硫酸鈉上脫水乾 燥’並在真空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物經過矽 膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氯甲烷/甲醇/氨9 :丨·· 〇1)。 c19H26N4(310.44) [M+H]+ = 311 TLC •石夕膠’二氯甲烷/甲醇/氨9 : 1 : 0.1，Rf值=0.22 37b)
使1·78克（5.73毫莫耳）得自37a之產物、〇·4〇克氫氧化銳及 V 50毫升甲醇之混合物於贼下，在熱壓锅中氮化。渡出觸 媒，並使濾液在真空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物 經過矽膠藉官柱層析純化（溶離劑：二氣甲烷/甲醇/氨9 : 1 ·· 0·1) 〇 C12H20N4 (220.31) [M+H]+ = 221 石夕膠，二氯甲炫/甲醇/氨9·· 1: (U，Rf值=0.13 37c) 122881-2 -200- 200815394
實例37係類似If，自〇·ιι克（〇·35毫莫耳）得自22c之產物、 0.072克（0.35毫莫耳）得自37b之產物、0.098毫升（0.70毫莫耳） 三乙胺及0.13克（〇·42毫莫耳）TBTU在7毫升THF中製成。 C25H37N504S X 2HC1 (576.58) [M+HJ+ = 504 C HPLC (方法4):滯留時間=2.5分鐘 實例38
採取4.44克（33·29毫莫耳）氣化鋁（Merck)與16毫升二氯乙 烷之混合物，並慢慢添加L24毫升（17.44毫莫耳）氯化乙醯 (Aldrich)，同時以冰浴冷卻。將混合物於環境溫度下擾拌如 分鐘。然後，將7毫升二氯乙烧中之3·〇〇克（15.85毫莫耳） 1-(1，2,4,5-四氫苯并[(1]一氮七圜烯_3-基）_乙酮（1%仏（^111.46, 2003, 4952-4964)慢慢添加至反應混合物中。於環境溫度下授 拌兩小時後，將反應混合物傾倒在6M HC1與冰之混合物上。 在相分離後，將水相以二氣甲烷再萃取三次。將合併之有 機相以水洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，並在真空中蒸發至 122881-2 -201 - 200815394 乾涸。將如此獲得之粗產物以乙醚研製，過濾，並乾燥 C14H17N02(231.29) [M+H]+ = 232 38b)
將2·86克（12·37耄莫耳）得自38a之產物與79毫升2·5Μ氫氧 化納浴液之混合物於環境溫度下慢慢與2·48毫升（48·23毫莫 Γ 耳）溴合併。然後，將反應混合物於環境溫度下攪拌一小時。 濾出所形成之沉澱物，並以ΜΤΒ_醚萃取渡液。接著將水相 與濃HC1及少量重亞硫酸鈉溶液混合，同時以冰浴冷卻。濾 出所形成之沉澱物，並在循環空氣乾燥器中，於刈它下乾 燥。 C13H15N〇3 (233.26) [M+H]+ = 234 38c)
將2.12克（9.09笔莫耳）得自38b之產物與2〇毫升6M HCi之 混合物加&至1〇〇。(：，歷經3.5天。然後，使反應混合物以冰 與乙醇之混合物冷卻。遽、出所形成之沉澱物，以少量已冷 卻之丙酮與乙醚洗條，並在乾燥器中乾燥。 CnH13N02xHCl (227.69) [M+H]十=192 38d) 122881-2 -202- 200815394
首先將0.94笔升（17.83耄莫耳）50%氫氧化鈉溶液，然後為 2.66毫升（35.66毫莫耳）37%福馬林慢慢添加至2 〇3克（8·92毫 莫耳）得自38c之產物與3.36毫升（8916毫莫耳）曱酸之混合 物中。將反應混合物加熱至7〇°c，歷經兩小時，接著在真 空中蒸發至乾涸。將殘留物與水及濃HC1合併，並再一次蒸 發至乾涸。將粗產物以少量冰冷水研製，過濾，並於循環 空氣乾燥器中，在60°C下乾燥。 C12H15N02xHC1 (241.71) [M+H]+ = 206 38e)
38e係類似If，自2·00克（8·27毫莫耳）得自38d之產物、18.20 毫升（9.10毫莫耳）二氧陸圜中之05M氨（Aldrich)、3.46毫升 (24.82毫莫耳）三乙胺及3.19克（9.93毫莫耳）TBTU在30毫升 THF中製成。
Cl 2 H! 6 N2 0 (204.27) [M+H]+ = 205 HPLC (方法2):滞留時間=1.54分鐘 38f)
將5.20毫升（5.20毫莫耳）THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)與 122881-2 -203 - 200815394 18毫升THF之混合物加熱至5(rc，並慢慢與〇 84克（2料毫莫 耳）得自38e之產物合併。然後，將反應混合物於5〇。〇下攪 拌30分鐘。接著，使其冷卻至-20°C，並首先以水與THF之 此合物’然後以2M氫氧化納溶液使反應混合物淬滅。將其 在環境溫度下攪拌一小時。濾出所形成之沉澱物，使濾液 在真空中蒸發至乾涸。使殘留物溶於二氯甲烷中，並以飽 和氫硫酸納溶液洗滌。將有機相在硫酸鈉上脫水乾燥，並 於真空中蒸發至乾涸。 f % C12H18N2 (190.28) [M+H]+ = 191 HPLC(方法2):滯留時間=221分鐘 38g)
實例38係類似lf，自〇·19克（0·63毫莫耳）得自22c之產物' ^ 〇·12克（0·63毫莫耳）得自38f之產物、0·26毫升（1.89毫莫耳）三 乙胺及0.20克（0.63亳莫耳）TBTU在5毫升ΤΗρ中製成。 C2 5 H3 5 N3 〇4 S x C2 HF3 〇2 (587.65) [M+H]+ = 474 HPLC (方法4):滯留時間=2.98分鐘 實例39 ch3 H'乂'N 〇 H3CVVCH3
HCI OMe 122881-2 •204- 200815394
h3c j h3c
將1.50克（6·07宅莫耳）4_酮基_一氮七圜烧小羧酸芊酯 (Tyger)、20 毫升（40.00 毫莫耳）THF 中之 2M 二甲胺（Aldrich)及 0.34毫升（6.07耄莫耳）酷酸之混合物於環境溫度下擾拌2〇分 鐘，然後與3·82克（18.00毫莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉㈧缸㈨ 合併。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。接著，將反應混 〇 合物與飽和碳酸氫鈉溶液混合，及以醋酸乙酯萃取。將有 機萃液以餘和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸納上脫水乾燥，並 在真空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物經過矽膠藉管 柱層析純化（溶離劑：二氣甲烷/4-12〇/〇 (甲醇+ 10〇/〇氨））。 C16H24N202 (276.37) [M+H]+ = 277 HPLC (方法1) ·•滞留時間=2.12分鐘 3%)
[M+HJ+ = 143
122881-2 -205 . 200815394
39c係類似Id，自0.56克（4·37毫莫耳）得自39b之產物' 〇.64 克（4·50宅莫耳）4_氟-石肖基苯(Aldrich)、0.65毫升（4.60毫莫耳） 三乙胺在5毫升DMF中製成。
Ci 4 Η〗1N3 〇2 (263.34) [M+HJ+ = 264
TLC:矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9: i ·· ai，财值=_
39d) 39d係類似8b ’自0.94克（3·55毫莫耳）得自39c之產物與0.10 克鈀/炭（10%)在30毫升甲醇中製成。 〇! 4H2 3N3 〇2 (233.35) TLC:石夕膠，二氣甲烷/曱醇/氨9: 1 ·· 〇1，魟值=〇15 39e)
實例39係類似if，自〇·3〇克（1〇〇毫莫耳）得自22c之產物、 0.23克（1.00笔莫耳）得自39d之產物、〇·42毫升（3 〇〇毫莫耳）三 乙胺及0.32克（1·00毫莫耳）丁町1;在15毫升dmf中製成。 \ C27H40N4O4S xHCl (553.16) [M+H]+ = 517 TLC :碎膠，二氣甲按/甲隨/vtr 录T人兀甲知/虱9 : 1 : 0·1，Rf值=0.42 122881-2 •206- 200815394 HPLC (方法5):滯留時間=uo分鐘 實例40
實例4〇係類似If，自〇·16克（0.50毫莫耳）得自1C之產物、 0_12克（0.50毫莫耳）得自39d之產物、0.21毫升（1·50毫莫耳）三 乙胺及〇·16克（0.50毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C24H32CI2 Ν4 〇3 S X HC1 (563.97) [Μ+Η]+ = 527/529/531 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨6 : 1 : 0.2，Rf值=0.48 HPLC (方法5):滯留時間=1.53分鐘 實例41
H3C h3c、
41a係類似Id，自1.00克（5.87毫莫耳）二乙基-六氫吡啶-4-基曱基-胺（Chem· Pharm. Bull· 42，1994，74-84)、0.83 克（5.87 毫莫 耳）4-氟-硝基苯（Aldrich)、1.14毫升（8·20毫莫耳）三乙胺在12 毫升DMF中製成。 122881-2 -207- 200815394 C16H25N3〇2 (291.39) [M+H]+ = 292 ，Rf 值=0.5 TLC ·秒膠’二氣甲烧/乙醇9: i
' 0.10 克鈀 / 炭（1〇〇/0) 在熱壓鋼中氫化。 使0.40克（1.37毫莫耳）得自仙之產物、 及30毫升甲醇之混合物於環境溫度下，/ f 然後遽出觸媒’使遽液在真空中蒸發至乾酒。 Ci 6H27N3 (261.41) TLC :石夕膠，二氯甲烧/乙醇9 ·· i，Rf值=〇』 41c)
實例41係類似if，自〇·4〇克（ι·34毫莫耳）得自22c之產物、 〇·35克（L34宅莫耳）得自41b之產物、0.47毫升（3·35毫莫耳）二 乙胺及0.43克（1.34毫莫耳）TBTU在7毫升thf與1毫升dmf 中製成。 C29H44N404SxHC1 (581.21) [M+H]+ = 545 HPLC (方法5):滯留時間=L42分鐘 122881-2 -208 - 200815394
實例42 Μ、Ν 42a)
ch3 42a係類似Id，自1.88克（12.00毫莫耳）二曱基_(2-六氫吡啶 f -4-基-乙基)·胺（J· Med. Chem. 36, 1993, 162-165)、1.69 克（12.00 毫莫 耳）4-氟-确基苯(Aldrich)、2.37毫升（17.00毫莫耳）三乙胺在15 毫升DMF中製成。
Ci 5 H2 3 N3 〇2 (277.36) [M+H]+ = 278 TLC:矽膠，二氯曱烷/乙醇9: 1，魟值=〇2 42b)
使〇·30克（1·〇8毫莫耳）得6 j。> + L, 、自42a之產物、〇·ι〇克！巴/炭（1〇0/〇) 及30毫升曱醇之混合物於環境溫度下，在熱壓鋼。 然後濾出觸媒，使濾液在真空中蒸發至乾涸。工 Ci 5 H25N3 (247.38) 42c) 122881-2 •209- 200815394
實例42係類似If，自〇.33克（1.08毫莫耳）得自22c之產物、 〇·27克（1.08毫莫耳）得自42b之產物、0.38毫升（2.70毫莫耳）三 乙胺及0.35克（1.08毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升DMF 中製成。 C28H42N4O4S (530.72) / ^ [M+HJ+ = 531 HPLC (方法5):滯留時間=1.41分鐘 實例43
將0.15克（0.25毫莫耳）得自36d之產物、〇 〇25毫升（〇·4〇毫莫 耳）碘化曱烷（Aldrich)、0·10毫升（0·75毫莫耳）碳酸鉀及5毫升 乙赌之混合物於環境溫度下攪拌過夜。然後，將反應混合 物與10% TFA合併，藉預備之hplc分離出產物。 c2 5 H3 6 N4 〇4 s X c2 HF3 〇2 (602.67) [M+H]+ = 489 滞留時間=2.99分鐘 HPLC (方法2):滞留眸= 〇 〇( 122881-2 -210- 200815394 實例44
將0.72克（4.61毫莫耳）二甲基-(2-六氫吡啶-4-基-乙基）-胺（J. f Med· Chem· 36, 1993, 162-165)、〇·73 克（4.61 毫莫耳）2-氯基 _5_硝基 吡啶（Fluka)、1.30克（9.41毫莫耳）碳酸鉀及100毫升THF之混合 物於環境溫度下攪拌度過週末。濾出沉澱物，使濾液在真 空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物經過矽膠藉管柱層 析純化（溶離劑：二氣曱烷/甲醇19 ·· 1至4 ·· 1)。 q 4 Η22Ν402 (278.35) [M+H]+ - 279 44b)
使0·26克（0.93毫莫耳）得自44a之產物、〇 〇5克鈀/炭（1〇%) 及30耄升曱醇之混合物於環境溫度下，在熱壓鍋中氫化。 然後，濾出觸媒，使濾液在真空中蒸發至乾涸。
Ci 4¾ 4 N4 (248.37) [M+H]+ = 249 44c) 122881-2 -211- 200815394 CH,
實例44係類似lf，自〇12克（〇 4〇毫莫耳）得自22c之產物、 〇·10克（0·40耄莫耳）得自44b之產物、〇·〇69毫升（0.50毫莫耳） 二乙胺及0.14克（〇·44毫莫耳）TBTU在40毫升THF與5毫升 DMF中製成。 C2 7 H4 1N5 〇4 S x 2HC1 (604.63) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 實例45
45a)
45a係類似44a，自1.00克（5_87毫莫耳）二乙基_六氫吡咬斗 基曱基-胺（Chem· Pharm· Bull· 42，1994，74-84)、0.93 克（5.87 毫莫 耳）2-氣基-5-硝'基p比唆（Fluka)及1.70克（12·30毫莫耳）碳酸鉀在 100毫升THF中製成。 〇! 5Η24Ν4〇2 (292.38) [M+H]+ = 293 45b)
122881-2 -212- 200815394 使0.20克（0.68毫莫耳）得自45&之產物、〇〇3克鈀/炭（1〇%) 及30毫升甲醇之混合物於環境溫度下，在熱壓銷中氯化。 然後，濾出觸媒，使濾液在真空中蒸發至乾涸。
Ci 5 % 6 N4 (262.39) [M+H]+ = 263 45c)
η.μ
OMe 實例45係類似If，自〇·16克（0·53毫莫耳）得自22c之產物、 0.14克（0.53宅莫耳）得自45b之產物、0.096毫升（〇·69毫莫耳） 三乙胺及0.19克（0.58毫莫耳）TBTU在40毫升THF與5毫升 DMF中製成。 C28H43N5O4S X 2HC1 (618.66) [Μ+Η]+ = 546 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘
46a係類似Id，自3.00克（15.21毫莫耳）2-六氫吡畊小基+ 四氫吡咯小基-乙酮（Chess)、2.15克（15.21毫莫耳）1_氟基_4-确 122881-2 -213 - 200815394 基苯（Aldrich)及3.07宅升（22.00毫莫耳）三乙胺在25毫升dMF 中製成。 C16H22N4〇3 (318.37) [M+H]+ = 319 46b)
TLC ·砍膠’ ·一氣甲烧/乙醇9: 1，Rf值=〇 4
nh2 使3·00克（9.42毫莫耳）得自46a之產物、〇·3〇克鈀/炭（1〇%) 及200宅升甲醇之混合物於環境溫度下，在熱壓鍋中氫化。 然後，濾出觸媒，使濾液在真空中蒸發至乾涸。 Ci6H24N40 (288.39) TLC:石夕膠，二氯甲烧/乙醇9: j，Rm=〇.42 46c) ιΓΎΝΗ2 將30.00毫升（30·00毫莫耳） 、 中之1M氫化鐘銘（Aldrich)放 置在50毫升THF中，並於璜掊、、西痒_ t 衣兄，皿度下與2.70克（9.36毫莫耳） 得自46b之產物及20毫升THp之、、H人此人 0人仏 #之此合物合併H，將反應 此合物在環境溫度下攪拌三 了 接者與20%虱氧化鈉溶 液&併，同時以冰浴冷卻。淪 慮出所形成之沉殿物，使濾液 於真二中蒸發至乾涸。 ci 6 H26N4 (274.40) 122881-2 -214- 200815394
N〜o
實例46係類似If，自0·30克（1·00毫莫耳）得自22c之產物、 0·27克（1.00毫莫耳）得自46c之產物、0.35毫升（2·50毫莫耳）三 乙胺及0.32克（1·〇〇毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升dmf 中製成。 C29H43N5O4S X HC1 (594.21) [M+H]+ = 558 HPLC (方法5):滯留時間=1.43分鐘 實例47
實例47係類似lf，自0·20克（0·66毫莫耳）得自咖之產物、 〇·14克（0.66毫莫耳）4-(4-甲基-六氫吡畊小基甲基）·苯胺（Med. Chem· Res· 9, 1999, 149_161)、0.28 毫升（1.99 毫莫耳）三乙胺及 0.21 克（0.66毫莫耳）TBTU在5毫升THF中製成。 C25H36N4O4S (488.64) [M+H]+ = 489 HPLC (方法5):滯留時間=丨.42分鐘 122881-2 -215- 200815394 實例48
48a係類似If，自〇·24克（1.45毫莫耳）4-硝基苯甲酸（Aldrich)、 < 0.19克（1·45耄莫耳）4-二曱胺基-六氫p比σ定（Aifa Aesar)、0.21毫 \ 升（1·52毫莫耳）三乙胺及0 49克（1·52毫莫耳）TBTU在8毫升 DMF中製成。 〇! 4 Η! 9 Ν3 〇3 X C2 HF3 〇2 (391.34) [M+H]+ = 278 HPLC (方法2):滯留時間=2 29分鐘 48b)
使〇·36克（0.92笔莫耳）得自48a之產物、〇 〇92克鈀/炭⑼〇/〇) 及5毫升甲醇之混合物於環境溫度下，在熱壓鍋中氫化。然 後，濾出觸媒，使濾液在真空中蒸發至乾涸。
Cl 4 H2 1N3 OXC2 HF3 02 (361.36) [M+H]+ = 248 HPLC(方法2广滯留時間=〇66分鐘 48c) 122881-2 216- 200815394
實例48係類似If，自〇·15克（0.50毫莫耳）得自22c之產物、 0·18克（0.50毫莫耳）得自48b之產物、0.21毫升（1·49毫莫耳）三 乙胺及0.16克（0.50毫莫耳）TBTU在3毫升丁HF中製成。 C2 7 H3 8 N4 〇5 S x C2 HF3 〇2 (644.70) [M+H]+ = 531
HPLC (方法5):滯留時間=1.48分鐘 實例49
ch3 OMe
實例49係類似lf，自0.15克（〇·50毫莫耳）得自22c之產物、 〇·11克（0.50毫莫耳）（4_胺基苯基)_⑷甲基六氫吡畊+基）_甲酮 (J· Org· Chem· 24, 1959, 459-463)、0.21 毫升（1.49 毫莫耳）三乙胺 及〇_16克（0.50毫莫耳）TBTU在3毫升ΤΗρ中製成。 C25H34N405S X C2HF302(616.65) [M+H]+ = 503 HPLC (方法5):滞留時間=M7分鐘 122881-2 •217· 200815394 實例50
OMe
50a係類似If，自0.60克（4·34毫莫耳）5-胺基-吡啶冬魏酸 (Pharm. Acta Helv· 44，1969, 637-643)、0.56 克（4·34 毫莫耳）4-二甲 胺基-六氫吡啶（Alfa Aesar)、0.64毫升（4·56毫莫耳）三乙胺及 1.46克（4.56毫莫耳）TBTU在24毫升DMF中製成。 q 3 Η2 〇 N4 OX2C2 HF3 02 (476.37)
HPLC (方法2) ··滯留時間=0.65分鐘 50b)
將0.64克（1·99毫莫耳）得自27c之產物、1.90克（2.39毫莫耳） 得自50a之產物、〇.〇8克（〇 33毫莫耳）DMAp及16毫升氯苯之 混合物加熱至15°C，歷經39小時。然後，使反應混合物在 真空中蒸發至乾涸。藉預備之HpLC獲得產物。 C26H37N505S X C2HF302(645.69) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=144分鐘 122881-2 -218- 200815394 實例51
51a) h3C\ u /N h3c
f 將〇·26克（1.H毫莫耳）得自39d之產物、g27克⑽毫莫耳） Boc酐0·17笑升（ι·22宅莫耳）三乙胺及15毫升二氯甲烧之混 合物於環境溫度下㈣過夜。然後，以m稀釋反應 此a物以飽和奴酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌，於 硫酸鈉上脫水乾燥，並在真空中蒸發至乾涸。 C! 9H31N3〇2 (333.47) [M+HJ+ = 334 HPLC (方法1) ·滞留時間；=2·4〇分鐘 51b)
將〇·13克（3.40毫莫耳）氫化鋰鋁置於5毫升THF中，加熱至 60°C，並與0.38克（1.14毫莫耳）得自51a之產物在5毫升ΤΗρ中 合併。然後，使反應混合物回流四小時，及在環境溫度下 攪拌過夜。接著，以水與1M氫氧化鈉溶液使反應混合物淬 滅。經過矽藻土濾出所形成之沉澱物，使濾液在真空中蒸 122881-2 -219- 200815394 發至乾涸。
Ci 5¾ 5 N3 (247.38) TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨4 : 1 : 〇·2，Rf值=〇·68 51c)
實例51係類似if，自〇·15克（〇·5〇毫莫耳）得自22c之產物、 0.12克（0.50毫莫耳）得自51b之產物、0.21毫升（1·50毫莫耳）三 乙胺及0.18克（〇·55亳莫耳）TBTU在8毫升DMF中製成。 C28H42N404S xHCl (567.18) [M+H]+ = 531 HPLC (方法1):滯留時間=2.5分鐘 實例52
OMe 〆. i 52a) h3c、，
CH,
Nxr h3cn
ch3
XrNH w，,3 將0.70毫升（7·36毫莫耳）醋酸酐w & 町置於虱大氣下，並慢慢與 0.42毫升（9.06毫莫耳）甲酸合併， 门盼以冰浴冷卻。將反應 混合物加熱至50-60°C，歷經兩小拄 夺’然後與0.50克（2·28毫莫 耳）得自8b之產物在7毫升二氣甲、卜丄 、 乳甲烷中合併，同時以冰浴冷 122881-2 •220- 200815394 =。於環境溫度下攪拌20分鐘後，使反應混合物在真空中 C毛至乾涵。使如此獲付之粗產物經過石夕膠藉管柱層析純 化（溶離劑：二氣曱烷/甲醇/氨9: 1: 〇1)。
Ci4H21N30 (247.34) [M+H]+ = 248 HPLC (方法5) ··滯留時間=〇·5〇分鐘 52b)
52b係類似51b，自〇·17克（4·51毫莫耳）氫化鋰鋁與〇58克 (2.34耄莫耳）得自52a之產物在1〇毫升thf中製成。
Ci 4H23N3 (233.35) TLC:石夕膠，二氯甲烷/曱醇/氨9: 1: 〇1，财值=〇5
實例52係類似if，自〇·2ΐ克（〇·68毫莫耳）得自22c之產物、 0·24克（0.68毫莫耳）得自52b之產物、0.28毫升（2.04毫莫耳）三 乙胺及0.22克（0.68毫莫耳）TBTU在4毫升THF中製成。 C27H40N4O4S X C2HF3 02 (630.72) [M+H]+ = 517 HPLC (方法5):滯留時間=丨.5〇分鐘 122881-2 -221 - 200815394 實例53
H。〜以
53a係類似3a，自4.50克（19.17毫莫耳）得自13a之產物、1.69 克（21_10毫莫耳）N-曱胺基乙醇（BASF)、6·68毫升（47.90毫莫 耳）三乙胺在150毫升二氣甲烧中製成。 C12H19N04S (273.35) [M+H]+ = 274 TLC :石夕膠，二氣甲烧/乙醇i9: 1，Rf值=0.43 53b)
首先將100毫升35%氫氧化鈉溶液，然後為20毫升甲苯中 之4.18宅升（28.26毫莫耳）溴基醋酸第三_丁酯，在〇〇c下，添 加至5·15克（18.84毫莫耳）得自53a之產物、ι·75克（6·60毫莫 耳）四丁基氯化銨（Fluka)及80毫升甲苯之混合物中。接著將 反應混合物於環境溫度下攪拌15小時，然後以乙醚稀釋。 在相分離後，將有機相以水洗滌四次，直到中性為止，於 122881-2 -222- 200815394 硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至乾涸。使如此庐卩 之粗產物經過㈣藉管柱層析純化（㈣劑：石= 乙酉旨4 : 1)。 C18H29NO6S (387.49) 砍勝，石油鱗/醋酸乙自旨7
Rf 值=0.59
[M+H]+ = 388 TLC 53c)
HOOC〆 ?H3
將6.80克（17.55毫莫耳）得自53b之產物、8毫升tfa及ι〇〇 毫升二氣甲烷之混合物於環境溫度下攪拌2·5小時。然後， 使反應混合物在真空中蒸發至乾涸。將殘留物與ιμ氯氧化 鈉溶液合併，並以醋酸乙醋萃取兩次（拋棄有機萃液）。以 2Μ HC1使水相酸化，接著以醋酸乙酯再一次萃取。將有機 萃液以水洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至 乾涸。 C14H21N06S (331.29) [M+H]+ = 332 HPLC (方法4) ·滯留時間=3.4分鐘 53d)
53d係類似28c，自1.00克（6.1〇毫莫耳）4_氯基_2•曱基吡啶鹽 122881-2 -223 - 200815394 酸鹽（Alfa Aesar)與2.08克（12.20毫莫耳）N-甲基-N-六氫吡啶-4· 基甲基-乙醯胺（DE 1100635, Rhone-Poulenc 1961)製成。 C15H23N30 (261.36) [M+H]+ = 262 HPLC (方法4):滯留時間=1·9分鐘 53e)
使1·37克（5.24毫莫耳）得自53d之產物與15毫升半濃HC1之 混合物回流四天。以20%氫氧化納溶液使反應混合物呈驗 性，並以二氯甲烷萃取。使有機萃液於硫酸鈉上脫水乾燥， 並在真空中蒸發至乾涸。 q 3 Η2ιΝ3 (219.33) [M+H]+ = 220 TLC ··矽膠，二氯曱烷/曱醇/氨8 ·· 2 ·· 0.2，Rf值=0·48 53f)
實例53係類似If，自0.099克（0.30毫莫耳）得自53c之產物、 0.066克（0.30毫莫耳）得自53e之產物、0.10毫升（0.75毫莫耳） 三乙胺及0.12克（0.36毫莫耳）TBTU在8毫升THF與1毫升 DMF中製成。 122881-2 -224- 200815394 C27H4〇N4〇5S X HCl (569.16) [M+H]+ = 533 HPLC (方法4):滞留時間=3·1分鐘 實例54
54a係類似if，自2·00克（8.27毫莫耳）得自38d之產物、8.28 毫升（16.55毫莫耳）THF中之2M甲胺（Aldrich)、3.46毫升（24.82 毫莫耳）三乙胺及3.19克（9.93毫莫耳）TBTU在30毫升THF中 製成。 3 Hj 8Ν2 Ο (218.29) [M+H]+ = 219 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇8:2, Rf值=〇·14 54b)
54b係類似38f，自ΐ·〇〇克（4·58毫莫耳）得自54a之產物與9·00 毫升（9·00毫莫耳）THF中之1Μ氫化鋰鋁（Aldrich)在30毫升 THF中製成。
Ci 3 H2〇N2 (204.31) [M+H]+ = 205 122881-2 -225 - 200815394 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇8:2，Rf值=0.07 54c)
實例54係類似if ,自〇·〇99克（0·30毫莫耳）得自53c之產物、 0.088克（0.30毫莫耳）得自54b之產物、0.10毫升（〇·75毫莫耳） 三乙胺及0.12克（0.36毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 ()DMF中製成。 C27H39N3O5S X HC1 (554.14) [M+HJ+ = 518 HPLC (方法4):滯留時間=3.1分鐘 實例55
使3.20克（34.00毫莫耳）2-胺基吡啶（Aldrich)、2.75克（11.31毫 莫耳）臭基乙醯基苯甲酸（Fiuor〇chem)及100毫升乙醇之混 合物在回流溫度下回流六小時，並於環境溫度下攪拌過夜。 濾出所形成之沉澱物，並乾燥。 C14H10N2 〇2 (238.24) 122881-2 -226 - 200815394 [M+H]+ = 239 55b)
O
Cl HCI 55b係類似27c，自L7克（7.14毫莫耳）得自S5a之產物與孙 毫升二氣化亞硫醯製成。 C14H9ClN2OXHCl (293.15)
55c)
將100¾升二氯甲烷中之210克（714毫莫耳）得自55b之產 物與25毫升（50.00毫莫耳）THF中之2M甲胺（Aidrich)合併，同 時以冰浴冷卻。然後將反應混合物於環境溫度下攪拌兩小 時，接著在真空中蒸發至乾涸。將殘留物以水研製，過濾，
並乾燥。使如此獲得之粗產物經過矽膠藉管柱層析純化（溶 離劑：二氯曱烷/甲醇97 : 3)。
Ci5H13N30 (251.28) [M+H]+ = 252 55d) ο
使0·70克（2.79¾莫耳）得自55c之產物、〇15克鈀/炭㈣％卜 1〇0笔升甲醇及3G〶升二氯甲烧之混合物^環境溫度下，在 122881-2 -227- 200815394 熱壓鍋中氫化。濾出觸媒，使濾液在真空中蒸發至乾涸 Ci5H17N30 (255.32) [M+H]+ = 256 55e)
55e係類似38f，自0.80克（3.13毫莫耳）得自55d之產物與 ，20.00毫升（20.00毫莫耳）thf中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)在5〇毫 升吡啶中製成。
Cj 5 9N3 (241.33) [M+H]+ = 242 55f)
實例55係類似If，自〇·ΐ4克（〇·42毫莫耳）得自53c之產物、 0.10克（0_41毫莫耳）得自55e之產物、0.14毫升（0.99毫莫耳）三 乙胺及0.15克（0.46毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF 中製成。 C29H38N405S X HC1 (591_16) [M+H]+ = 555 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=0.26 實例56 122881-2 -228- 200815394
56a)
56a係類似27c，自1.35克（5·59毫莫耳）1-苄基-四氫吡咯-3-羧酸（J· Org. Chem. 33, 1968, 3637-3639)與 10 毫升二氯化亞硫醯 製成。 C12H14C1N0XHC1 (260.16) 56b)
56b係類似55c，自1·45克（5.57毫莫耳）得自56a之產物、10 毫升（50.00毫莫耳）THF中之2M甲胺（Aldrich)在50毫升THF中 製成。 C13H18N20 (218.29) [M+H]+ = 219 56c)
使1.10克（5.04毫莫耳）得自56b之產物、0.20克氫氧化鈀及 40毫升甲醇之混合物於50°C下，在熱壓鍋中氫化。濾出觸 媒，使濾液在真空中蒸發至乾涸。 C6H12N20 (128.17) 122881-2 -229- 200815394 [M+H]+ = 129 56d)
56d係類似28c，自0.76克（5.08毫莫耳）4-氯吡啶鹽酸鹽 (Aldrich)、〇·65克（5.07毫莫耳）得自56C之產物及1.52毫升（10.88 宅莫耳）三乙胺在10毫升乙醇中製成。
CnH15N30 (205.26) [M+H]+ = 206 56e)
CH, NH 56e係類似38f，自〇·45克（2·19毫莫耳）得自56d之產物與7.00 毫升（7_00毫莫耳）THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)在30毫升 THF中製成。
Ci 1 Ηι 7N3 (191.27) [M+H]+ = 192 56f)
實例56係類似If，自0.14克（0.42毫莫耳）得自53c之產物、 〇·1〇克（0.42宅莫耳）得自56e之產物、〇_18毫升（1.29毫莫耳）三 乙胺及〇·18克（0.56毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF 中製成。 C25H36N4〇5S xHCl (541.10) 122881-2 -230- 200815394 [M+H]+ = 505 HPLC (方法5):滞留時間=丨.51分鐘 實例57
實例57係類似lf，自〇.1〇克（〇.3〇毫莫耳）得自5兑之產物、 0.066克（0.30毫莫耳）得自讥之產物、〇13毫升（〇別亳莫耳）三 乙胺及0.097克（〇·3〇毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C2 7 H4 〇 N4 05 S x C2 HF3 〇2 (646.72) [M+H]+ = 533 ί \
HPLC (方法5):滯留時間=151分鐘 實例5S
OMe 122881-2 -231 - 200815394 實例58係類似lf，自0·10克（0·30毫莫耳）得自53c之產物、 0.07克（0.30毫莫耳）得自33a之產物、〇13毫升（〇·9ΐ毫莫耳）三 乙胺及0.097克（0.30毫莫耳）1^丁11在5毫升DMF中製成。 c2 8 H4 2 N4 °5 s X C2 HF3 〇2 (660.75) [M+H]+ = 547 HPLC (方法5):滯留時間=148分鐘 實例59
59a係類似If，自2.00克（11·16毫莫耳）對苯二甲酸單甲基醯 胺（EMKA)、1.90毫升（22.32毫莫耳）異丙胺（Aldrich)、3·η毫升 (22.32毫莫耳）三乙胺及4·30克（13_40毫莫耳）TBTU在60毫升 THF中製成。 C12H16N202 (220.27) [M+H]+ = 221 HPLC (方法4):滯留時間=2·3分鐘 59b)
59b係類似38f，自1·34克（6·08毫莫耳）得自59a之產物與 122881-2 -232- 200815394 25.00宅升（25.00毫莫耳）THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)在150 毫升THF中製成。
Ci2H2〇N2(192.30) [M+H]+ = 193 TLC ·石夕膠’二氯甲烷/甲醇/氨9 ·· i : 〇1，Rf值=〇17 59c)
CH3 OMe 貫例59係類似If，自〇_〇99克（0.30毫莫耳）得自53c之產物、 0.058克（0.30毫莫耳）得自5%之產物、〇·ι〇毫升（0·75毫莫耳） 二乙胺及0.12克（0.36毫莫耳）TBTU在8毫升THF中製成。 C26H39N3O5S xHCl (542.13) [M+H]+ = 506 HPLC (方法4):滯留時間=3.1分鐘 實例60
OMe 60a) h2n
1丨 '1 + 〇 HCI、^C〇2Me H3C 人 CH3 h3c、 CH, 、C〇2Me 將3.00克（13.91毫莫耳）4-胺基乙基苯甲酸甲酯（EMk~ 1·94毫升（13.91毫莫耳）三乙胺及50毫升TKF之混合物於環境 溫度下攪拌10分鐘，然後與U3毫升（15·3〇毫莫耳）丙_人 122881-2 233 - 200815394 併。將反應混合物在環境溫度下再攪拌3〇分鐘，接著添加 3.24克（15·30宅莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉與119毫升⑽·86 毫莫耳）醋酸。將混合物於環境溫度下攪拌16小時。使反應 混合物在真空中療發至乾涸，使殘留物溶於1M HQ中，並 以醋酸乙酯萃取（拋棄有機相）。以飽和碳酸鉀溶液使水相 呈驗性，及以醋酸乙酯萃取。使有機萃液於硫酸鈉上脫水 乾燥，並在真空中蒸發至乾涸。 C13H19N02 (221.30) [M+H]+ = 222 HPLC (方法4):滯留時間=2.2分鐘 60b)
將2·52克（11.39毫莫耳）得自60a之產物、η·4〇毫升（22.80毫 莫耳）THF中之2Μ甲胺（Aldrich)、0.54克（5.7〇毫莫耳）氣化鎂 (Aldrich)及100毫升THF之混合物於12(TC下，在熱壓锅中擾拌 I 17小時。過濾反應混合物，使濾液在真空中蒸發至乾涸。 使如此獲得之粗產物經過矽膠藉管柱層析純化（溶離劑：二 氯甲烷/甲醇/氨9: 1: 0.1)。 ci3H20N2O (220.31) [M+H]+ = 221 TLC :石夕膠’二氣甲烧/甲醇/氨9: 1: 〇·ΐ，Rf值=〇·2ΐ 60c) 122881-2 •234- 200815394
6〇c係類似38f，自1.49克（6.76毫莫耳）得自60b之產物與 10.00毫升（10.00毫莫耳）THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)在6〇毫 升THF中製成。
Ci3H22N2(206.33) [M+H]+ = 207 TLC :石夕膠，二氣甲烧/曱醇/氨9: i: 〇j，虹值=〇1〇
實例60係類似If，自0.099克（0.30毫莫耳）得自53c之產物、 0.062克（0.30毫莫耳）得自60c之產物、0.083毫升（0_60毫莫耳） 三乙胺及〇·12克（0·36毫莫耳）TBTU在8毫升THF中製成。 C27H41N305S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (方法4):滯留時間=3.2分鐘 實例61
α 122881-2 -235 - 200815394
ο 61a係類似28c，自1_00克（6.67毫莫耳）4-氯吡啶鹽酸鹽 (Aldrich)與2.55克（15.00毫莫耳）N-曱基六氫毗啶冬基甲基-乙醯胺（DE 11〇635, Rhone-Poulenc 1%1)在1毫升水中製成。 C14H21N30 (247.34) [M+HJ+ = 248 61b)
使1·〇〇克（4·〇4毫莫耳）得自6ia之產物與1〇毫升半濃Ηα之 混合物回流三天。然後以水稀釋反應混合物，以2〇%氫氧 化鈉溶液使其呈鹼性，並以醋酸乙酯萃取。使有機萃液於 硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至乾涸。
Ci 2Hi 9N3 (205.30) TLC :矽膠，二氣甲烧/乙醇9: 1，Rf值=〇2 61c)
實例61係類似if，自〇_〇99克（〇3〇毫莫耳）得自53c之產物、 〇·062克（0.30毫莫耳）得自61b之產物、〇·〇83毫升（〇 6〇毫莫耳） 三乙胺及0·12克（〇·36毫莫耳）TBTU在8毫升ΤΗρ與i毫升 DMF中製成。 122881-2 -236· 200815394 C26H38N405S (518.67) 時間=3.2分鐘 [M+H]+ = 519 HPLC (方法4):滯留 實例62
62a)
將克（画毫莫耳M傅㈣冬基)_苯甲骑αΑιηα_ Soc. 93,所1，機·4263)、比克（1〇 〇〇毫莫耳）第三-丁醇卸及μ 毫升DMSO之混合物首先於環境溫度下擾拌％分鐘，缺後斤 慢與0.62毫升（10·00毫莫耳）碘化甲烷合併，並於環境:度^ 再攪拌2.5小時。接著將反應混合物添加至水中，渡出所形 成之沉澱物，及在真空中乾燥。使如此獲得之粗產物經過 石夕膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氯甲烷/乙醇19 :丨）。 CnH9N3 (183.21)
I
[M+H]+ = 184 HPLC (方法4) ··滯留時間=L9分鐘 62b)
nh2 62b係類似34b，自1·〇2克（5.57毫莫耳）得自62a之產物、0.20 克阮尼鎳及30毫升甲醇性氨溶液製成。 122881-2 -237 - 200815394 C11H13N3(187.24) TLC ··石夕膠，二氣甲院/甲醇/氨9 : 1 ·· 〇」，Rf值=〇·27
實例62係類似If，自〇·〇99克（〇·3〇毫莫耳）得自53c之產物、 0.056克（0.30毫莫耳）得自62b之產物、〇 〇83毫升（〇 6〇毫莫耳） 三乙胺及0.12克（0.36宅莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 C25H32N4O5S xHCl (537.07) [M+H]+ = 501 HPLC (方法4):滯留時間=3.2分鐘 實例63
10.00克（169.29毫莫耳）乙醯胺（Merck) —起加熱至21叱，屛0一 歷 兩小時，並攪拌。於冷卻後，將反應混合物在水中授摔， 122881-2 -238 - 200815394 亚以2M HC1酸化。濾出沉澱物， π g a π 、& ,、 拋棄。以濃氨溶液使濾 /夜呈驗性，慮出沉殿物，及在直 i 你/、工中乾紐。使如此獲得之 粗產物經過矽膠藉管柱層析純 v，合離劑·二氣甲烷/乙醇 9 ·· 1) 〇
Cj i H9N3 (183.21) [M-H]- =182 HPLC (方法4):滯留時間=ι ·9分鐘 63b) f \
63b係類似62a，自2.39克（13.05毫莫耳）得自63&之產物、丨啪 克（13.05笔莫耳）第二-丁醇鉀及〇 81毫升（13〇5毫莫耳）碘化 甲烷在50毫升DMSO中製成。
Ci2HnN3(197.24) [M+H]+ = 198
HPLC (方法4):滞留時間=1.9分鐘 63c)
63〇係類似34b，自2·04克（10.34毫莫耳）得自63b之產物、 〇·40克阮尼鎳及50毫升甲醇性氨溶液製成。 C12H15N3 (201.27) TLC ·石夕勝’二氣甲烧/甲醇/氨9: 1: 〇·ι，Rf值=：019 63d) 122881-2 -239 - 200815394
實例63係類似if，自〇·〇99克（0.30毫莫耳）得自53c之產物、 0.060克（0.30毫莫耳）得自63c之產物、0.083毫升（0.60毫莫耳） 三乙胺及0·12克（〇_36毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 C26H34N405S XHC1 (551.10) [M+H]+ = 515 HPLC (方法4) ·滯留時間=3.2分鐘 實例64
OMe 64a)
H〇〇c^a C〇2Et + h3c，n、ch3 ?H3
C〇2Et 64a係類似if，自4·〇〇克（19.21毫莫耳）4-羧甲基-苯甲酸乙 酯（J. Med· Chem· 41，1998, 5219-5246)、19.21 毫升（38.42 毫莫耳） THF中之2M二甲胺（Aldrich)、5.36毫升（38.42毫莫耳）三乙胺及 7.39克（23.00毫莫耳）TBTU在100毫升THF中製成。 C13H17N〇3 (235.28) [M+H]+ = 236 HPLC (方法4):滯留時間=3·3分鐘 122881-2 -240- 200815394 64b)
將3.07克（13.05毫莫耳）得自6如之產物、9 75毫升（39 〇〇毫莫 耳）4Μ氯氧化納溶液、9 75毫升水及5〇毫升乙醇之混合物於 環i兄皿度下攪拌過夜。然後在真空中脫除乙醇。以4Μ 使含水殘留物酸化，並以醋酸乙酯萃取。使有機萃液於硫
酸鈉上脫水乾燥，及於真空中蒸發至乾涸。將如此獲得之 產物以乙醚研製，並乾燥。
Ci 13 N〇3 (207.23) [M+H]+ = 208 HPLC (方法4) ··滯留時間=2·3分鐘 64c)
64c係類似if，自2.30克（1U〇毫莫耳）得自6扑之產物、iu〇 耄升（22.20耄莫耳）THF中之2M二甲胺（Aldrich)、3 〇9毫升
K (22.20毫莫耳）二乙胺及4.28克（ι3·32毫莫耳）TBTU在7〇毫升 THF中製成。 C12H16N202 (220.27) [M+H]+ = 221 TLC ··石夕膠’二氯甲烧/曱醇/氨9 ·· i ·· 〇1，Rf值=〇·44 64d) 122881-2 -241 . 200815394
64d係類似38f，自1.92克（8.72毫莫耳）得自64c之產物與 40.00毫升（40.00毫莫耳）THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)在15〇 毫升THF中製成。
Ci2H2〇N2(192.30) [M+H]+ = 193
TLC ·石夕膠’二氯甲烷/曱醇/氨9 : i : 〇 l，值=謂 64e)
OMe 實例64係類似lf，自0.099克（0.30毫莫耳）得自53c之產物 _克_毫莫耳）得自64d之產物、_毫升（〇6〇毫莫耳） 一乙胺及0.12克（〇·36毫莫耳）TBTU在7毫升ΤΗρ與工毫 DMF中製成。
C26H39N3O5S (505.67) [M+HJ+ = 508 HPLC (方法4) ·•滯留時間=3 〇分鐘 實例65 65a) 122881-2
•242· 200815394
:係類似34b，自〇.40克d.82毫莫耳）4-味。坐并[㈣,比咬冬 基-苯甲腈（J. Med. Chem_ 41，1998, 4317-4328)、0.10 克阮尼錄及 4〇 毫升甲醇性氨溶液製成。 C14H13N3 (223.27) [M+H]+ = 224 TLC:石夕膠’二氯甲烷/曱醇9: i，对值=〇〇6 65b)
使0.40克（1·79耄莫耳）得自65a之產物、〇 〇5克氧化鉑及4〇 毫升甲醇之混合物於5〇。〇下，在熱壓鍋中氫化。濾出觸媒， 使濾液在真空中蒸發至乾涸。 C14H17N3 (227.30) [M+H]+ = 228 65c)
實例65係類似if，自〇·15克（0·44毫莫耳）得自53c之產物、 0.10克（0.44毫莫耳）得自65b之產物、0.15毫升（1.09毫莫耳）三 乙胺及0.16克（0.48毫莫耳）TBTU在30毫升THF與10毫升DMF 中製成。 122881-2 -243 - 200815394 c2 8 H3 6 N4 05 S xHCl (577.14) [M+H]+ = 541 HPLC (方法5):滯留時間=1.57分鐘 實例66
66a)
COOH 將0·50克（2.06宅莫耳）4->臭基乙酿基苯甲酸(Fiu〇r〇Chem)與5 毫升甲醯胺之混合物於15(TC下，在微波中攪拌一小時。於 冷卻後，濾、出已沉殿之產物，以乙鍵洗條，並乾燥。
Cj 〇Ηδ N2 〇2 (188.18) [M+H]+ = 189 66b)
將1·60克（8·50毫莫耳）得自66a之產物、5·40克（38.04毫莫 耳）碘化甲烷、7.00克（25.33毫莫耳）碳酸鉀及3〇毫升DMF之 混合物於環境溫度下擾拌過夜。過濾反應混合物’使濾液 在真空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物經過矽膠藉管 柱層析純化（溶離劑：二氯曱院/曱醇100 : 1至75 : 1)。
Ci 2 2 Ν2〇2 (216.24) 122881-2 -244- 200815394 [M+H]+ = 217 66c)
ch3
rNH 0
將0.75克（3.47毫莫耳）得自66b之產物與20毫升乙醇中之 33%甲胺（Fluka)之混合物在熱壓鍋中加熱至160°C過夜。使反 應混合物在真空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物經過 矽膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氣甲烷/甲醇50 : 1至25 ·· 1)。 C12H13N30 (215.25) [M+H]+ = 216 66d)
66d係類似38f，自0·41克（1.91毫莫耳）得自66c之產物與3.00 毫升（3.00毫莫耳）THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)在70毫升 THF中製成。 C12H15N3 (201.27) [M+H]+ = 202 TLC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨8 : 2 : 0·01，Rf值=0.16 66e)
HOOC
OMe
122881-2 245 - 200815394 實例66係類似if，自〇·15克（〇·45毫莫耳）得自53c之產物、 0.09克（0.45毫莫耳）得自66d之產物、0.11毫升（1.09毫莫耳）三 乙胺及0·16克（0.50毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF 中製成。 C26H34N405S xHCl (551.10) [M+H]+ = 515 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=0.52 實例67
67a)
使1_21克（6.14毫莫耳）得自63b之產物、20毫升20%氫氧化 鈉溶液及40毫升乙醇之混合物回流過夜，並攪拌。在真空 中脫除乙醇。以水稀釋殘留物，並以4M HC1酸化。濾出已 沉澱之產物，並於50°C下，在循環空氣乾燥器中乾燥。 C12H12N202 (252.70) [M+H]+ - 217 HPLC (方法4):滯留時間=1·7分鐘 67b) 122881-2 -246- 200815394
HCI
COOH +
67b係類似If，自1.55克（6.13毫莫耳）得自67a之產物、4·60 毫升（9·20毫莫耳）THF中之2Μ甲胺（Aldrich)、1.71毫升（12.30 毫莫耳）三乙胺及2·38克（7.40毫莫耳）TBTU在50毫升THF中 製成。
Ci 3 Η! 5 Ν3 Ο (229.28) r [M+H]+ = 230 TLC :石夕膠，二氣甲烧/甲醇9: 1，Rf值=0.47 67c)
67c係類似38f，自1.33克（5.80毫莫耳）得自67b之產物與 15.00毫升（15.00毫莫耳）THF中之1M氫化鋰鋁（旭献)在8〇毫 升THF中製成。 C13H17N3(215.29) [M+H]+ = 216 TLC:矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨9: i: 〇1，魟值=〇29 67d)
實例67係類似If，自0.〇99克（〇·30毫3
122881-2 -247- 200815394 0.065克（0·30宅莫耳）得自67c之產物、0.083毫升（〇·6〇毫莫耳） 三乙胺及0.12克（0·36毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 C27H36N405SxHC1 (565.13) [M+H]+ = 529 HPLC (方法4):滞留時間=3.1分鐘 實例68
α
68a係類似If，自5.39克（20.16毫莫耳）1-二苯甲基一氮四 圜-3-羧酸（Acros)、15毫升（30.00毫莫耳）thf中之2M曱胺 (Aldrich)、5.58毫升（40.00毫莫耳）三乙胺及7 71克（24.00毫莫 耳）TBTU在150毫升THF中製成。 C18H20N2O (280.36) HPLC (方法4):滞留時間=2.5分鐘 68b)
使5·32克（18·98毫莫耳）得自68a之產物、0.50克鈀/炭（10%) 122881-2 -248- 200815394 及100毫升甲醇之混合物於環境溫度下，在熱壓鍋中氫化24 小時。濾出觸媒，使濾液在真空中蒸發至乾涸。使如此獲 得之粗產物經過矽膠藉管柱層析純化（溶離劑··二氣甲烷/ 甲醇 / 氨 70 : 30 : 3)。 ▲ 0N2O (114.15) TLC:矽膠，二氯甲烷/曱醇/氨7: 3 : 〇·3，财值=〇17 68c)
68c係類似28c，自1·31克（8·76毫莫耳）4-氣咐咬鹽酸鹽 (Aldrich)、1.00克（8_76毫莫耳）得自68b之產物及2·40毫升（17.22 毫莫耳）三乙胺在5毫升乙醇中製成。 ^ι〇Η13Ν3〇 (191.23) [M+H]+ = 192 TLC :矽膠，二氣甲烧/甲醇/氨9 : 1 : 〇·ι，Rf值=〇·25 68d)
68d係類似38f，自0.46克（2.41毫莫耳）得自68c之產物與5.00 毫升（5.00毫莫耳）THF中之1M氫化鋰鋁（Aidrich)在20毫升 THF中製成。 C10H15N3 (177.25) [M+H]+ = 178 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8 : 2 : 0.2，Rf值=〇·4〇 122881-2 •249- 200815394
實例68係類似If，自0.083克（0·25毫莫耳）得自53c之產物、 0.044克（0.25毫莫耳）得自68d之產物、0.070毫升（0.50毫莫耳） 三乙胺及0.096克（0.30毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。
C24H34N405S (490.62) [M+H]+ = 491 HPLC (方法4):滯留時間=2.9分鐘 實例69
實例69係類似If，自0.083克（0.25毫莫耳）得自53c之產物、 0.041克（0.25毫莫耳）4-(2-二甲胺基-乙基）-苯胺（JW Pharmlab)、 0.070毫升（0·50毫莫耳）三乙胺及0.096克（0.30毫莫耳）TBTU在 7毫升THF與1毫升DMF中製成。 C24H35N305S X HC1 (514.08) [M+H]+ = 478 122881-2 -250 - 200815394 HPLC (方法4) ··滯留時間=3.1分鐘 實例70
OMe
OMe 實例％係類似If，自0.083克（0·25毫莫耳）得自5允之產物、 0-048克（0.25耄莫耳）3-(2-二乙胺基-乙基）-苯胺（類似j· Med· Chem. 28，1985，1533-1536)、0.070 毫升（0.50 毫莫耳）三乙胺及 0.096克（0.30毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升Dmf中製成。 C26H39N3O5S (505.67) [M+H]+ = 506 HPLC (方法4):滯留時間=3.4分鐘 實例71
實例71係類似if，自〇 〇83克（〇·25毫莫耳）得自53c之產物、 0.038克（0.25毫莫耳）4-二甲胺基甲基-苯胺（j· Chem· Soc. 1935, 871)、0.070毫升（0.50毫莫耳）三乙胺及0 096克（〇·30毫莫耳） 122881-2 -251 - 200815394 TBTU在7亳升THF與1毫升DMF中製成。 C2 3 H3 3 N3 〇5 S (463.59) [M+H]+ = 464 HPLC (方法4):滯留時間=3丨分鐘 實例72
72a係類似60a，自0.82克（5.00毫莫耳）4-甲醯基苯甲酸甲基 醯胺（EMKA)、0.50毫升（5·〇〇毫莫耳）環戊胺（Aldrich)、〇·37毫 升（6.50毫莫耳）醋酸及丨.59克（7·50毫莫耳）三乙醯氧基硼氫 化鈉在30毫升THF中製成。
Ci 4¾〇^2〇 (232.32) TLC :矽膠，二氣甲烷/乙醇9··ι，财值=〇15 72b)
72b係類似38f，自1.00克（4.30毫莫耳）得自72a之產物與9·00 毫升（9·00毫莫耳）THF中之1Μ氫化鋰鋁（Aidrich)在40毫升 THF中製成。 C14H22N2 (218.34) 122881-2 -252- 200815394 [M+H]+ = 219 TLC •矽膠，二氯甲烷/乙醇9:1，Rf值：=0.2 72c)
實例72係類似if ’自〇·2〇克6〇毫莫耳）得自之產物、 0.13克（0.60毫莫耳）得自72b之產物、〇 21毫升（15〇毫莫耳）三 乙胺及0.23克（〇·72毫莫耳）TBTU在10毫升THF中製成。 C28H41N3 05S xHCl (568.17) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=1.60分鐘 實例73
73a)
將2·60克（11.65毫莫耳）得自65a之產物、2·55克（11.68毫莫 耳）Boc-酐及1〇〇毫升DMF之混合物於環境溫度下攪拌兩小 時。然後將100毫升水慢慢添加至其上。濾出已沉澱之產物， 以水及石油醚洗滌，並乾燥。 122881-2 -253 - 200815394
Cj 9 H21N3 〇2 (323.39) [M+H]+ = 324 TLC ··石夕膠，二氯甲烧/甲醇9 : i，Rf值=ο ” 73b)
73b係類似62a，自1·00克（3·〇9毫莫耳）得自73a之產物、〇·7〇 ζ) 克（6_24毫莫耳）第三-丁醇鉀及0.98毫升（6.90毫莫耳）碘化甲 烷在30毫升DMSO中製成。 C17H17N3 02 (295.34) [M+H]+ = 296 73c)
將〇·59克（1.75毫莫耳）得自73b之產物、2毫升TFA及30毫 升二氯甲烧之混合物於環境溫度下攪拌三小時。然後，將 反應混合物以水洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，並在真空中 蒸發至乾涸。
Ci5H15N3(237.30) [M+H]+ = 238 73d) 122881-2 -254- 200815394
OMe 實例73係類似lf，自〇14克（〇42毫莫耳）得自5允之產物、 〇·1〇克（0·42毫莫耳）得自73c之產物、〇1〇毫升（〇 99毫莫耳）三 乙胺及0.15克（0.46毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF 中製成。
C29H34N405S X HC1 (587.13) [M+H]+ = 551 HPLC (方法5):滯留時間=1.58分鐘 實例74
Η3σ 74a) ho，\^、s/£0 h3c^^ch3 OMe 74a係類似53b，自4.08克（14.93毫莫耳）得自53a之產物、4.68 克（22.39毫莫耳）2-溴基丙酸第三-丁酯（TCI)、1·38克（4·98毫莫 耳）四丁基氯化銨（Fluka)及70毫升35%氫氧化鈉溶液在70毫 升甲苯中製成。 C19H31N06S (401.52) [M+H]+ = 402 122881-2 -255 - 200815394 TLC :矽膠，石油醚/醋酸乙酯7 : 3，Rf值=0·69 74b)
CH3
HOOC :〜㉗。
OMe 74b係類似53c，自5·12克（12.75毫莫耳）得自74a之產物與 5·89毫升TFA在80毫升二氯曱烷中製成。 C15H23N06S (345.41) { [M+H]+ = 346 TLC :矽膠，二氯甲烷/乙醇19 : 1，Rf值=〇 25 74c)
實例74係類似lf，自〇·1〇克（0.30毫莫耳）得自74b之產物、 0.058克（0.30耄莫耳）得自64d之產物、〇 〇84毫升（〇 6〇毫莫耳） 二乙胺及（U2克（〇·36毫莫耳）TBTU在7毫升丁册與1毫升 DMF中製成。 C27H41N3O5S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (方法4):滯留時間=31分鐘 122881-2 -256 - 200815394 實例75
Tj h3c
75a係類似60a ’自〇·82克（5.00毫莫耳）4_曱醯基苯甲酸甲基 醯胺（EMKA)、0.67毫升（5.00毫莫耳）4-甲基環己胺順/反混合 物（Acros)、0.37毫升（6.50毫莫耳）醋酸及159克（7 5〇毫莫耳） 三乙醯氧基棚氫化鈉在30毫升THF中製成。 ^1 6^2 4^2 〇 (260.37) TLC :石夕膠，二氣甲烧/乙醇9: 1，Rf值=〇·25 75b)
75b係類似38f，自1.30克（4.99毫莫耳）得自75a之產物與 10.00宅升（10.00毫莫耳）THF中之1M氫化链銘（Aldrich)在50毫 升THF中製成。 C16H2 6 N2 (246.39) TLC ·石夕膠’二氣甲院/乙醇9 : 1，Rf值=：〇·2 75c) 122881-2 -257 - 200815394 HPLC (方法4):滯留時間=3.2分鐘 實例77
77a) 77a係類似60a，自0.82克（5.00毫莫耳）4-曱醯基苯甲酸甲基 醯胺（EMKA)、0.58 毫升（5.00 毫莫耳）3-戊基胺（Aldrich)、0.37 毫升（6.50毫莫耳）醋酸及1.59克（7.50毫莫耳）三乙醯氧基硼 氫化鈉在30毫升THF中製成。
Ci 4 H2 2 N2 0 (234.34) [M+H]+ = 235 TLC :矽膠，二氯甲烷/乙醇9 : 1，Rf值=0.4 77b)
77b係類似38f ’自1.10克（4·69毫莫耳）得自77a之產物與9 4〇 宅升（9.40毫莫耳）THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)在4〇毫升 THF中製成。 C14H2 4 N2 (220.35) TLC ·石夕膠，二氯甲烧/乙醇9: 1，财值=01 77c) 122881-2 -259- 200815394
實例75係類似lf，自〇2〇克（〇6〇毫莫耳）得自5乂之產物、 〇·15克（0.60笔莫耳）得自75b之產物、0.21毫升（ι·5〇毫莫耳）三 乙胺及0.23克（0.72毫莫耳）TBTU在10毫升THF中製成。 C3 〇 H4 5 N3 05 s X HC1 (596.22) [M+H]+ = 560 HPLC (方法5):滯留時間=165分鐘 實例76
實例76係類似lf，自〇·1〇克（0.30毫莫耳）得自74b之產物、 0.060克（0.30毫莫耳）得自63c之產物、〇 〇84毫升（〇 6〇毫莫耳） 三乙胺及〇·12克（〇·36毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 C27H36N405S (528.66) [M+H]+ = 529 122881-2 -258- 200815394 h3c h3c
h3c h3c
78b係類似38f，自loo克（4.54毫莫耳）得自78a之產物與9.10 毫升（9.10毫莫耳）THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)在40毫升 THF中製成。 C13H22N2(206.33) 78c)
實例78係類似If，自0·20克（0·60毫莫耳）得自5殳之產物、 0.12克（0.60宅莫耳）得自78b之產物、0.21毫升（1.50毫莫耳）三 乙胺及0·23克（0.72毫莫耳）TBTU在10毫升THF中製成。 〇2 7 Η4 \ Ν3 〇5 S (519.70) [Μ+Η]+ = 520 HPLC (方法5):滯留時間=1.58分鐘 實例79
將0·50毫升（4·70毫莫耳）1_氟基各硝基苯（Fhjka)、134克 (9.39毫莫耳）4-(N，N-二曱胺基甲基）_六氫吡啶（Eur. j. Med. chem. 122881-2 -261 - 200815394
實例77係類似if，自〇·2〇克（〇·6〇毫莫耳）得自53c之產物、 0.13克（0.60毫莫耳）得自77b之產物、〇·21毫升（1 5〇毫莫耳）三 乙胺及0.23克（0.72毫莫耳）TBTU在10毫升THF中製成。 C28H43N305S XHC1 (570.18) [M+H]+ = 534 TLC :矽膠，二氣甲烷/乙醇9:1，Rf值=〇·45 實例78
78a係類似60a，自0.82克（5.00毫莫耳）4-甲醯基苯甲酸甲基 醯胺（EMKA)、0.53毫升（5.00毫莫耳）第三-丁基胺（Fiuka)、〇37 毫升（6.50毫莫耳）醋酸及1.59克（7.50毫莫耳）三乙醯氧基硼 氫化鈉在30毫升THF中製成。 C13H20N2O (220.31) [M+H]+ = 221 TLC ··石夕膠，二氣曱烧/乙醇9 : 1，Rf值=〇·ΐ5 78b) 122881-2 -260- 200815394 使0.11克（0.33毫莫耳）得自27c之產物、0.043克（0·33毫莫耳） 3-胺基-6·氯基嗒畊（Acros)、0.12毫升（0.66毫莫耳）DIPEA及10 毫升二氯甲烷之混合物回流三天，並攪拌。然後，濾出沉 澱物。使濾液在真空中蒸發至乾涸，並使粗產物藉預備之 HPLC純化。 C17H21ClN4〇4S (412.89) [M+H]+ = 413/415 87b)
使〇·〇3克（0.073毫莫耳）得自87a之產物與0.013克（0·073毫莫 耳）二乙基六氫吡啶-4-基甲基-胺（Chem· Pharm· Bull· 42，1994, 74-84)之混合物於173°C下熔解。然後，藉預備之HPLC自反 應混合物回收產物。 C27H42N604S (546.73) [M+H]+ = 547 HPLC (方法6):滯留時間=2.12分鐘 實例88
88a) 122881-2 269- 200815394
Onm· Ther· 37, 2〇〇2, 487·5〇2)、〇 & 克（4·7〇 毫莫耳）碳酸鉀及 6 6 毫升麵Ο之混合物於_下㈣五天。然後，將反應混 合物傾倒在冰上，濾出所形成之沉澱物。使如此獲得之產 物於真空乾燥器中乾燥過夜。 C14H21N3 02 (263.34) [M+H]+ - 264 TLC ·石夕膠，二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=謂 79b)
使〇·95笔升（3·60耄莫耳）得自79a之產物、〇 〇95克鈀/炭（5%) 及72毫升乙醇之混合物於環境溫度下，在熱壓鍋中氫化。 濾出觸媒，使濾液在真空中蒸發至乾涸。
Ci4H23N3 (233.35) [M+H]+ = 234
實例79係類似If，自〇15克（〇46毫莫耳）得自5夂之產物、 0.11克（0·46耄莫耳）得自7%之產物、〇 〇84毫升（〇·6〇毫莫耳） 三乙胺及0.18克（〇_56毫莫耳）TBTU在3毫升DMF中製成。 C28H42N4O5S (546.72) [M+H]+ = 547 HPLC (方法5):滯留時間=149分鐘 122881-2 -262- 200815394 實例80 H3C〆
HCI
OMe 80a)
CH3 I 3 NH
80a係類似33a，自0.70克（3.01毫莫耳）4_(4_二甲胺基-六氫 叶匕唆-1_基）·苯甲醛（Tetrahedron 57，2001，4781-4785)、3.00 毫升 (31.88毫莫耳）乙醇中之33〇/〇甲胺（Aldrich)、〇 2〇克阮尼鎳在25 毫升乙醇中製成。
Ci 5 H2 5N3 (247.38) [M+H]+ = 248 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9 : 1 : ο」，Rf值=016 80b)
HCI
OMe 實例80係類似If，自0.15克（〇·45毫莫耳）得自53c之產物、 0.11克（0_45毫莫耳）得自80a之產物、0.13毫升（0.90毫莫耳）三 乙胺及〇·17克（0.54毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C29H44N4O5S X HC1 (597.21) [M+HJ+ = 561 122881-2 -263 - 200815394 =2.33分鐘 HPLC (方法丨）：滯留時間= 實例81 Ό
Ο
81a係類似33a，自1_〇〇克（4.90毫莫耳）4-(4-甲基-六氫吡畊小 基）-苯甲酸（Chem· Pharm Bull. 45, 1997, 1458-1469)、4.00 毫升（42.50 毫莫耳）乙醇中之33%甲胺（Aldrich)、0·20克阮尼鎳在30毫升 乙醇中製成。
Ci3H2iN3 (219.33) [Μ+Η]+ = 220 TLC :矽膠，二氯甲烷/曱醇/氨9 : 1 : 〇·!，Rf值=015 81b)
實例81係類似If，自〇·15克（0.45毫莫耳）得自53c之產物、 0.099克（0.45毫莫耳）得自81a之產物、〇·13毫升（0.90毫莫耳） 三乙胺及0.17克（0.54毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C27H40N4O5S xHCl (569.16) [M+H]+ = 533 122881-2 -264- 200815394 HPLC (方法1):滯留時間=2 28分鐘 實例82
實例82係類似lf，自〇·15克（0.45毫莫耳）得自53c之產物、 0.092克（0·45毫莫耳）得自19b之產物、〇 13毫升（〇·9〇毫莫耳） 三乙胺及0.17克（0.54毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C2 6H3 8N4〇5S X HC1 (555.13) [M+H]+ = 519 HPLC (方法1):滯留時間=2·29分鐘 實例83
83a) h3c 83已係類似51a，自1.35克（5.16毫莫耳）得自41b之產物、l24 克（5·68宅莫耳）Boc-酐及0·80毫升（5·68毫莫耳）三乙胺在50毫 122881-2 -265 - 200815394 升二氣甲烷中製成。 c2 iH3 5 N302 (361.52) [M+H]+ = 362 TLC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨9 : 1 : 0·1，Rf值=〇·42 83b)
83b係類似51b，自1.80克（4.98毫莫耳）得自83a之產物與 0.57克（15·00毫莫耳）氫化鋰鋁（Aldrich)在25毫升THF中製成。 C17H29N3 (275.43) [M+H]+ = 276 HPLC (方法1):滯留時間=1.77分鐘 83c)
實例83係類似If，自〇·ΐ4克（〇·5〇毫莫耳）得自22c之產物、 0.15克（0.50毫莫耳）得自83b之產物、QJ4毫升（ι·〇〇毫莫耳）三 乙胺及0.18克（〇·55毫莫耳）TBTU在6毫升DMF中製成。 C30H46N4O4S X HC1 (595.24) [M+H]+ = 559 HPLC (方法1):滯留時間=2.46分鐘 122881-2 -266- 200815394 實例84
實例84係類似If，自〇」5克（0·50毫莫耳）得自22c之產物、 〇 0.10克（0.50宅莫耳）4_(1-甲基六氫吡啶-4-基氧基)_苯胺(ART_Chem) 、0.14毫升（1.00毫莫耳）三乙胺及〇·18克（〇 55毫莫耳）TBTU在 6毫升DMF中製成。 Q 5 5 N3 〇5 S X HC1 (526.09) [M+H]+ = 490 HPLC (方法1):滯留時間=2.40分鐘 實例85
實例85係類似If，自〇·ΐ5克（0.50毫莫耳）得自2么之產物、 0.09克（0.50耄莫耳）4-(2二甲胺基·乙氧基）_苯胺（c〇uect. Czech. Chem· Commun. 55, 1990, 282-295)、0·14 毫升（ΐ·〇〇 毫莫耳）三乙胺 及0.18克（0·55毫莫耳）TBTU在6毫升DMF中製成。 122881-2 -267- 200815394 C2 3 H3 3 N3 〇5 s X HC1 (500.05) [M+H]+ = 464 HPLC (方法1):滯留時間=2.35分鐘 實例86
\ 實例86係類似If，自0.14克（0.45毫莫耳）得自22c之產物、 0.099克（0_45毫莫耳）得自81a之產物、0.13毫升（0.90毫莫耳） 三乙胺及0.17克（0.54毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C26H38N4〇5S xHCl (539.13) [M+H]+ = 503 HPLC (方法1) ··滯留時間=2.43分鐘 實例87
122881-2 -268 - 200815394
Cl 88a係類似51a，自0·70克（3.18毫莫耳）得自27b之產物、〇 8〇 克（3.65宅莫耳）Boc_酐及5.50毫升（11.⑻毫莫耳）2Μ氫氧化鈉 溶液在40毫升二氧陸圜與2〇毫升水中製成。
Ci 7 ^2 8 Ν4 〇2 (320.43) [Μ+Η]+ = 321 TLC ·石夕膠’二氣甲烷/甲醇/氨4 ·· j ·· 〇·2，Rf值=〇·83 88b)
88b係類似51b，自0.60克（1.87毫莫耳）得自88a之產物與 0_21克（5.60耄莫耳）氫化裡銘（Aidrich)在20毫升THF中製成。 Ci 3 H2 2N4 (234.34) [M+H]+ = 235 TLC :矽膠，二氣曱烧/甲醇/氨4 ·· 1 ·· 〇·2，Rf值=〇·62 88c)
實例88係類似27d，自0.16克（〇·50毫莫耳）得自27c之產物、 0.12克（0.50毫莫耳）得自88b之產物及0.17毫升（1·〇〇毫莫耳） 122881-2 -270- 200815394 DIPEA在5毫升THF中製成。 C26H39N504S xHCl (554.15) [M+H]+ = 518 TLC :石夕膠’二氯甲烧/甲醇/氨9 :丄：〇1，Rf值=〇·61 實例89
, 89a)
Ο 89a係類似8a，自0.70克（4·18亳莫耳）4-六氫吡啶基六氫吡 咬（Aldrich)、0.44毫升（4.18毫莫耳）μ氟基冰硝基苯（Acr〇s)及 I·33宅升（9·61宅莫耳）二乙胺在12毫升dmf中製成。 C! 6Η2 3 Ν3〇2 (289.37) [Μ+Η]+ = 290 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9 :又 89b)
·· 〇_1，Rf 值=0.3
89b係類似8b， 0.093克鈀/炭（5%)在45毫升乙醇中掣成 Q 6H2 5 N3 (259.39) [M+H]+ = 260 122881-2 •271 · 200815394 TLC:石夕膠，二氯甲烷/甲醇/氨9: 1: 〇·ΐ，财值=〇2 89c)
只例89係類似if，自〇1〇克（〇·33毫莫耳）得自π。之產物、 0.086克（0.33耄莫耳）得自89b之產物、〇·ΐ4毫升（ι·〇〇毫莫耳） 三乙胺及ο·ιι克（0·33毫莫耳）TBTU在2毫升THF中製成。
C2 9 H4 2 N4 04 S X c2 HF3 〇2 (656.76) [M+H]+ = 543 HPLC (方法5):滯留時間=丨.47分鐘 實例90
90a係類似8a，自〇·84克（4.18毫莫耳）4-N-Boc-胺基六氫吡啶 (Acros)、0.44毫升（4.18毫莫耳）1-氟基斗硝基苯（Acros)及1.33 毫升（9.61毫莫耳）三乙胺在12毫升DMF中製成。 Ci 6H23N3 O4 (321.37) [M+H]+ = 322 90b) 122881-2 •272- 200815394
90b係類似8b，自1.01克（3.43毫莫耳）得自9〇a之產物與o n 克把/炭（5%)在45毫升乙醇中製成。
Ci 6 H2 5 N3 〇2 (291.39) [M+H]+ = 292 90c)
90c係類似If，自〇·ι〇克（〇·33毫莫耳）得自22c之產物' 〇 〇97 克（0.33毫莫耳）得自9〇b之產物、〇」4毫升（1.00毫莫耳）三乙 胺及0.11克（〇·33毫莫耳）TBTU在2毫升THF中製成。 C29H42N406S (574.73) [M+H]+ = 575 HPLC (方法5):滯留時間=162分鐘 90d)
實例90係類似18b，自〇 19克（〇 33毫莫耳）得自9〇c之產物 與〇·33毫升TFA在〇·5毫升二氯甲烷中製成。 C24H34N4O4S X C2HF3〇2 (588.64) [M+H]+ = 475 HPLC (方法5):滯留時間=141分鐘 122881-2 -273 - 200815394 實例91
91a係類似8a，自0.90克（4.18毫莫耳）甲基-六氫吡啶斗基-胺基甲酸第三-丁酯（FluoroChem)、0.44毫升（4.18毫莫耳）1-氟 基-4-硝基苯（Aoros)及1.33毫升（9.61毫莫耳）三乙胺在12毫升 DMF中製成。 C17H25N3 〇4 (335.40) [M+H]+ = 336 TLC :矽膠，二氣甲烷/甲醇30 : 1，Rf值=〇·6 91b)
91b係類似8b，自1.08克（3.22毫莫耳）得自灿之產物與〇·11 克鈀/炭（5%)在45毫升乙醇中製成。 ci7H27N3 02 (305.42) [M+H]+ = 306 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇30 ·· 1，Rf值=〇 4 91c) 122881-2 274- 200815394
91c係類似If，自0.10克（0·33毫莫耳）得自22c之產物、〇1〇 克（0·33耄莫耳）得自91b之產物、0J4毫升（ι·〇〇毫莫耳）三乙 胺及0.11克（0·33毫莫耳）tbtu在2毫升THF中製成。 C30H44N4O6S (588.76)
[Μ+Η]+ = 589 HPLC (方法5):滞留時間=169分鐘 91d)
實例91係類似18b，自0.21克（0.36毫莫耳）得自91c之產物 與0.36毫升TFA在0.6毫升二氣甲烷中製成。 Q 5 1^3 6 N4 〇4 S X C2 HF3 〇2 (602.67) [M+H]+ = 489 HPLC (方法5) ··滞留時間=142分鐘 實例92 92a) 122881-2
-275 - 200815394 h3c、
ch3
將0.66克（5.16毫莫耳）4_二甲胺基_六氫吡啶（Aife〜弧）、 L00克（4.69毫莫耳）（4_酮基環己基）-胺基曱酸第三-丁醋 (FtooChem)、U9克（5.16毫莫耳）三乙酿氧基獨氯化納錢 宅升二氣曱烷之混合物，於氮氣及環境溫度下攪拌四小時。 然後，以二氯曱烷稀釋反應混合物，以飽和碳酸氫鈉溶液 洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，並在真空中蒸發至乾涸。 C18H35N302(325.49) 92b)
將0.80克（2.46耄莫耳）得自92a之產物、4毫升6M HC1、： 毫升37% HC1及3毫升甲醇之混合物於5〇〇c下攪拌兩小時。 然後，使反應混合物在真空中蒸發至乾酒。 C13H27N3X 3HC1 (334.76) 92c)
實例92係類似If，自〇·ΐ〇克（〇·33毫莫耳）得自22c之產物、 0.13克（0.40毫莫耳）得自92b之產物、0.23毫升（1.66毫莫耳）三 乙胺及0.13克（0.40毫莫耳）TBTU在8毫升DMF中製成。 -276- 122881-2 200815394 C26H44N404S X2HC1 (581.64) [M+H]+ = 509 HPLC (方法5):滯留時間=136分鐘 實例93
93a)
93a係類似92a，自〇·63克（3·70毫莫耳）二乙基-六氫吡啶_4_ 基曱基-胺（Chem_ Pharm. Bull· 42，1994，74-84)、0·72 克（3.37 毫莫 耳）（4-酮基環己基）-胺基甲酸第三-丁酯（Flu〇r〇chem)及〇·86克 (4.04毫莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉在2〇毫升二氯甲烷中進 行。 C21H41N302 (367.57) 93b)
93b係類似92b，自0·90克（2·45毫莫耳）得自93a之產物、4 毫升6M HC1及3毫升37% HC1在3毫升甲醇中製成。 C16H33N3x3HC1 (376.84) 93c) 122881-2 -277- 200815394
實例93係類似If，自〇_1〇克（0_33毫莫耳）得自22c之產物、 0.14克（0.37毫莫耳）得自93b之產物、〇·23毫升（L66毫莫耳）三 乙胺及0.13克（0.40毫莫耳）TBTU在8毫升DMF中製成。 C29H50N4O4S X 2HC1 (623.72) [Μ+Η]+ = 551 ( HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘 實例94
將〇·88克（6.88毫莫耳）4-二甲胺基-六氫吡啶（Alfa Aesar)、 1·〇〇 克（4.93 ^:莫耳）3-演基 硝基峨 σ定（Aldrich)、0.18 克（0.49 毫 莫耳）四丁基碘化銨、〇·74克（5.33毫莫耳）碳酸鉀及5毫升 DMSO之混合物於80°C下攪拌兩小時。然後，將反應混合物 傾倒在水上，並以二氯甲烷萃取。以飽和碳酸氫鈉溶液與 飽和氯化納溶液洗滌有機萃液，於硫酸鈉上脫水乾燥，及 在真空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物藉預備之HPLC 純化。 ci 2 Hi 8 N4 〇2 X CH2 〇2 (296.32) 122881-2 -278 - 200815394 HPLC (方法1):滯留時間=149分鐘 94b) 94c)
94b係類似8b ’自0.50克（2 〇〇毫莫耳）得自94a之產物與0.08 克把/炭（10%)在40毫升甲醇中製成。 C12H20N4 (220.31)
將O.63克（2.10窀莫耳）得自22c之產物、〇別克（9 〇〇毫莫耳） N-甲基嗎福啉、0.45克（2.04毫莫耳）得自94b之產物及5〇毫升 THF之a物於環境溫度下攪拌1〇分鐘，然後與毫升 (9·00毫莫耳）醋酸乙醋中之5〇%丙基冑酸肝(Fiuka)合併。將反 應混合物於環境溫度下攪拌過夜，然後在真空中蒸發至乾 涸。將殘留物與2心炭酸鉀溶液合併，並以二氯甲烷萃取。 =水與飽和氯化㈣液絲有機萃液，於硫㈣上脫水乾 ’及在真空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物藉預備 之HPLC純化。 C25H37N5〇4S X C2HF3 02(617.68) [M+H]+ = 504 HPLC(方法5):滞留時間=138分鐘 122881-2 -279- 200815394 實例95
ch3 OMe
實例95係類似If，自〇·〇8克（〇_27毫莫耳）得自22c之產物、 0.066克（0·27毫莫耳）得自80a之產物、0.11毫升（〇.80毫莫耳） 三乙胺及0.085克（0.27毫莫耳）TBTU在2毫升THF中製成。 c2 8 H4 2 N4 〇4 S X C2 HFS 〇2 (644.75) [M+H]+ = 531 HPLC (方法5):滯留時間=1.50分鐘 實例96
OMe 實例96係類似If，自0_08克（0.27毫莫耳）得自22c之產物、 122881-2 -280- 200815394 0.054克（0.27毫莫耳）得自19b之產物、〇·ιι毫升（〇·8〇毫莫耳） 三乙胺及0·085克（0.27毫莫耳）TBTU在2毫升THF中製成。 C2 5 H3 6 N4 〇4 s X c2 HF3 〇2 (602.67) [M+H]+ = 489 HPLC (方法5):滯留時間=L49分鐘 實例97
97a係類似8a，自1.00克（5.87毫莫耳）二乙基-六氫吡啶_4_ 基甲基胺（Chem· Pharm. Bull· 42，1994, 74-84)、0.91 克（5.87 毫莫 耳）1-氟基·2-曱基-4-硝基苯（ABCR)及1.14毫升（8.20毫莫耳）三 乙胺在12毫升DMF中製成。 C17H27N3 02 (305.42) [M+H]+ = 306 97b)
97b係類似8b，自0.91克（2·98毫莫耳）得自97a之產物與〇 2〇 克鈀/炭（10%)在50毫升甲醇中製成。 C17H29N3 (275.43) 97c) 122881-2 • 281 - 200815394
實例97係類似lf，自〇15克（〇5〇毫莫耳）得自2及之產物、 〇·14克（0.50毫莫耳）得自97b之產物、〇·21毫升（丨5〇毫莫耳）三 乙胺及0.16克（0·50毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升dmf 中製成。 C3〇H46N4〇4S X HC1 (595.24)
[M+H]+ = 559 HPLC (方法5):滯留時間=ι·44分鐘 實例98
98a係類似8a，自0_75克（5.87毫莫耳）4_二甲胺基·六氫吡啶 (Alfar Aesar)、0.91克（5.87毫莫耳）丨_氟基冬甲基冰硝基苯 (ABCR)及1.14毫升（8.20毫莫耳）三乙胺在12毫升DMF中製 成。
Ct 4 H21N302 (263.34) 98b)
122881-2 -282- 200815394 98b係類似8b，自0.30克（1.14毫莫耳）得自98a之產物與〇 1〇 克鈀/炭（10%)在25毫升甲醇中製成。 C14H23N3(233.35)
I ch3
OMe 實例98係類似If，自0.32克（1.07毫莫耳）得自22c之產物、 ( 0·25克（1.07毫莫耳）得自98b之產物、0.42毫升（3·00毫莫耳）三
乙胺及〇·34克（1.07毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升DMF 中製成。 C27H40N4O4S xHCl (553.16) [M+H]+ = 517 HPLC (方法5):滯留時間=1.52分鐘 實例99
99a) h3c 99a係類似8a，自0.92克（5·87毫莫耳）二甲基-(2-六氫吡啶·4-基-乙基)·胺（J· Med· Chem· 36, 1993, 162-165)、0.91 克（5.87 毫莫耳） 1-氟基-2-甲基-4-硝基苯（ABCR)及2.49克（18.00毫莫耳）碳酸鉀 在12毫升DMF中製成。 122881-2 -283 - 200815394 C16H25N302 (291.39) [M+H]+ = 292 99b)
99b係類似8b，自0.60克（1.14毫莫耳）得自99a之產物與0.20 克鈀/炭（10%)在50毫升甲醇中製成。 C16H27N3 (261.41) 99c)
實例99係類似if，自0.15克（0.50毫莫耳）得自2乂之產物、 0.13克（0.50耄莫耳）得自99b之產物、0.21毫升（ΐ·5〇毫莫耳）三 乙胺及0.16克（〇·5〇毫莫耳）TBTU在7毫升ΤΗρ與1毫升DMF 中製成。 C29H44N4O4S X HC1 (581.21) [M+H]+ = 545 HPLC (方法5) ·•滯留時間=M2分鐘 實例100 oa) ο h3<
π3 a 122881-2 200815394
100a係類似8a，自1·00克（4·47毫莫耳）4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基）-六氫吡啶（J· Med_ Chem· 46, 2003, 5445_5457)、0·63 克（4.47 毫 莫耳）4-氟-硝基苯（ABCR)及2.10克（15.20毫莫耳）碳酸鉀在50 毫升DMF中製成。 〇! 4 Η16Ν4〇2 (272.30)
[M+H]+ = 273 100b)
100b-l與l〇〇b_2係類似62a，自1·10克（4.04毫莫耳）得自100a 之產物、0.60克（4.23毫莫耳）碘化甲烷及〇·46克（4.10毫莫耳） 第三-丁醇鉀在50毫升DMS〇中製成。使所形成異構物之混 合物經過矽膠藉管柱層析分離（溶離劑：二氯甲烷/曱醇 100 : 1 至 30 : 1)。 l〇〇b-l: C15H18N402(286.33) [M+H]+ = 287 TLC •石夕膠，二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=0.50 100b-2: C15H18N4〇2(286.33) [M+H]+ = 287 TLC •石夕膠’二氯甲烷/曱醇9:1，Rf值=0.38 100c) 122881-2 •285 - 200815394
,i7
100c係類似8b，自0.10克（0.35毫莫耳）100b-2與0.20克把/炭 (10%)在30毫升甲醇中製成。
Ci 5 ^2 〇 N4 (256.35) TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=0.10 100d)
實例100係類似If，自0.085克（0.28毫莫耳）得自22c之產物、 0.070克（〇·27毫莫耳）得自100c之產物、〇·〇48毫升（〇·35毫莫耳） 三乙胺及〇·〇95克（0.30毫莫耳）TBTU在20毫升THF與3毫升 DMF中製成。 C28H37N504S xHCl (576.15) [M+H]+ = 540 HPLC (方法5) ··滯留時間=1.41分鐘 實例101 101a)
122881-2 •286· 200815394 l〇la係類似8b，自〇 35克（122毫莫耳）ι〇〇μ與〇 5〇克鈀/炭 (10%)在50宅升甲醇中製成。
Ci 5 H2〇N4 (256.35) TLC :矽膠’二氯甲烷/甲醇9:1 101b)
’ Rf 值=〇_14
實例101係類似If，自012克（〇 4〇毫莫耳）得自2及之產物、 0.10克（0.39耄莫耳）得自1〇la之產物、〇 〇5毫升5〇毫莫耳） 三乙胺及0.14克（〇·42毫莫耳）TBTU在3〇毫升THF與5毫升 DMF中製成。 C2 8 H3 7 N5 〇4 S (539.69) [M+H]+ = 540 TLC ·石夕膠’二氯甲燒/甲醇9: 1，财值=〇·47 實例102
102a係類似60a，自〇·50克（5〇〇毫莫耳）Ν_曱基環己胺 (CHESS)、0.82克（5_00毫莫耳）4_曱醯基苯曱酸甲基醯胺 122881-2 -287- 200815394 (EMKA)、1·59克（7.50毫莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉及〇·37毫 升（6.50毫莫耳）醋酸在30毫升THF中製成。 C15H22N2(246.35) 102b)
102b係類似38f，自1·〇6克（4·30毫莫耳）得自i〇2a之產物與 8.60毫升（8.60毫莫耳）THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)在40毫 升THF中製成。
Ci 5 4 N2 (232.36) 102c)
HOOC八。〜N、々 ίΗ3 ?H3〇
H3C CH3 + CH3 — CH3 C NH 0 實例102係類似if，自0·20克6〇毫莫耳）得自53c之產物、 〇·14克（0·60毫莫耳）得自l〇2b之產物、〇·21毫升（1·50毫莫耳） 三乙胺及0.23克（〇·72毫莫耳）TBTU在10毫升THF中製成。 C29H43N305S X HC1 (582.20) [M+H]+ = 546 HPLC (方法5):滯留時間=158分鐘 實例103
122881-2 -288 - 200815394 l〇3a)
OMe 將0·04克（0.079毫莫耳）70、48毫克（〇12毫莫耳）6〇%氫化 毫升THF及〇·5毫升DMF之混合物於環境溫度下攪拌3〇 分鐘。然後添加4·9微升（〇〇79毫莫耳）碘化甲烷，並將混合 物在環i兄溫度下再攪拌兩小時。接著，使反應混合物於真 二中蒸發至乾涸，將殘留物與水混合，及以醋酸乙酯萃取。 使有機萃液於硫酸鈉上脫水乾燥，並在真空中蒸發至乾涸。 使如此獲得之粗產物藉管柱層析純化（溶離劑：二氣甲烷/ 甲醇 / 氨 95 : 5 : 0.5)、。 ci3H22N2(206.33) [M+H]+ = 207 103b)
OMe 實例103係類似if ’自〇 〇8克（〇·24毫莫耳）得自53c之產物、 〇·〇5克（0·24耄莫耳）得自1〇3a之產物' 〇 〇67毫升（〇仆毫莫耳） 三乙胺及0.093克（0.29毫莫耳）TBTU在7毫升THF與i毫升 DMF中製成。 7 1N3 〇5 S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (方法4):滞留時間=3·2分鐘 122881-2 -289- 200815394 實例104
OMe 104a)
l〇4a係類似60a，自0.35克（1.72毫莫耳）4-(2•甲基-1·3-嘧唑-4_ 基）_苯甲駿(Maybridge)、L50毫升（3.00毫莫耳）THF中之2Μ甲 胺（Aciros)、0·70克（3.30毫莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉及0.23毫 升（4.00毫莫耳）醋酸在20毫升THF中製成。
Ci2Hi4N2S (218.32) [M+H]+ = 219 104b)
實例104係類似If，自〇.16克（〇 47毫莫耳）得自53c之產物、 0.10克（0·46耄莫耳）得自i〇4a之產物、〇 η毫升（丨〇9毫莫耳） 二乙胺及0.16克（0.48毫莫耳）tbtu在30毫升THF與5毫升 DMF中製成。 ^2 61^3 3 Ν3 〇5 S2 (531.69) [M+H]+ = 532 122881-2 -290- 200815394 TLC :矽膠，二氯曱烷/甲醇9:1，Rf值=0·66 實例105
實例105係類似If，自0.14克（0.41毫莫耳）得自53c之產物、 0.10克（0·40毫莫耳）甲基-[3·(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-芊基]-胺 (Maybridge)、0.14毫升（0·99毫莫耳）三乙胺及0.14克（0.44毫莫 耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF中製成。 C2 8 Η4 1N3 〇7 s X HC1 (600.17) [M+H]+ = 564 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=0·59 實例106
實例106係類似If，自0.17克（0.51毫莫耳）得自53c之產物、 0.10克（0.50毫莫耳）曱基-(3-嘧啶-5-基-芊基）-胺（Maybridge)、 0.17毫升（1·19毫莫耳）三乙胺及0.17克（0·53毫莫耳）TBTU在 122881-2 •291 - 200815394 30毫升THF與5毫升DMF中製成。 C2 6 H3 2 N4 〇5 s X HC1 (549.08) [M+H]+ = 513 HPLC (方法5):滯留時間=1.78分鐘 實例107
實例107係類似If，自0.18克（0_54毫莫耳）得自53c之產物、 0.10克（0.53毫莫耳）（4-呋喃-2-基-苄基）-甲基-胺（Maybridge)、 0.18毫升（1·29毫莫耳）三乙胺及0.18克（0.56毫莫耳）TBTU在 30毫升THF與5毫升DMF中製成。 C26H32N206S (500.61) [M+H]+ = 501 HPLC (方法5):滯留時間=2·09分鐘 實例108
108a) 122881-2 -292- 200815394
107a係類似79a，自2·41克（18.78毫莫耳）4-二甲胺基·六氮口比 啶（Alfa Aesar)、1·00 毫升（9.39 毫莫耳）1-氟基·3_硝基苯(Fluka) 及1.30克（9.39毫莫耳）碳酸鉀在15毫升DMSO中製成。 C13H19N3〇2(249.31) [M+H1+ = 250
將1.74克（6.98毫莫耳）得自i〇8a之產物、12.00克（68.92毫莫 耳）二亞硫酸納、10.00克（72.35毫莫耳）碳酸鉀、60毫升THF 及30毫升水之混合物加熱至80。(：，歷經六小時。於冷卻後， 分離出有機相，以飽和氣化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水 乾燥，及在真空中蒸發至乾涸。 q 3 Η2ιΝ3 (219.33) 108c) 9H3
實例108係類似If，自〇·13克（0.40毫莫耳）得自53c之產物、 0.10克（0.47毫莫耳）得自l〇8b之產物、0.067毫升（0.48毫莫耳） 三乙胺及〇·15克（0.48毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C27H4〇N4〇5S (532.70) 122881-2 -293 - 200815394 [M+H]+ = 533 HPLC(方法5):滯留時間二以分鐘 實例109
HCOOH
OMe h3c ch. 109a)
將0.59克（3·12毫莫耳）4_四氫吡咯小基甲基_爷胺（烯胺 -BB)、0.29毫升（3·75毫莫耳）氯甲酸甲酯（Fluka) ' 〇·52毫升〇乃 毫莫耳）三乙胺及1〇毫升二氯甲烷之混合物於環境溫度下 攪拌兩小時。將反應混合物以1〇毫升二氯甲烷稀釋，以水 洗滌兩次，於硫酸鈉上脫水乾燥，並在真空中蒸發至乾涸。 Ci 4¾ 〇Ν2 〇2 (248.32) 109b)
10%係類似51b，自0·61克（2·44毫莫耳）得自109a之產物與 5.00毫升（5.00毫莫耳）THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)在5毫升 THF中製成。
Ci3H2〇N2(204.31) 109c)
OMe
ch3 NH
實例109係類似If，自〇·18克（0.54毫莫耳）得自5夂之產物、 122881-2 -294- 200815394 〇·17克（0.81毫莫耳）得自i〇9b之產物、〇_15毫升（1.07毫莫耳） 三乙胺及0.21克（0.65毫莫耳）TBTU在4毫升DMF中製成。 C27H39N305S X CH202(631.71) [M+H]+ = 518 HPLC (方法5):滯留時間=1.56分鐘 實例110
實例110係類似If，自0.12克（0.36毫莫耳）得自53c之產物、 0.096克（0·51毫莫耳）4-四氫吡咯-1_基甲基-芊胺（烯胺-BB)、 0.10毫升（0.72毫莫耳）三乙胺及0.14克（0.44毫莫耳）TBTU在4 毫升DMF中製成。 ν C26H37N305S X CH202(617.68) [M+H]+ = 504 HPLC (方法5):滯留時間=1.56分鐘 實例111
111a) 122881-2 -295 - 200815394 ςκ
CH.
/ \ 將LOO克（4·25毫莫耳）…甲醯基苄基）_胺基甲酸第三-丁酯 (Acros)與1〇毫升二氣甲烷之混合物，連續與[Μ毫升%毫 莫耳）順式_2,6_二甲基六氫吡啶（Aldrich)及丨8〇克（8 5〇毫莫 耳）二乙醯氧基硼氫化鈉合併，同時以冰浴冷卻。將反應混 合物於環境溫度下攪拌三天，然後以飽和碳酸氫鈉溶液慢 k使反應淬滅，及以二氯甲烷萃取。以水與飽和氯化鈉溶 液洗滌有機萃液，於硫酸鈉上脫水乾燥，並在真空中蒸發 至乾/固。使如此獲得之粗產物藉管柱層析純化（溶離劑：二 氯甲烷/甲醇93 : 7)。 C2〇H32N202 (332.48) [M+H]+ = 333 HPLC (方法5):滞留時間=147分鐘 111b)
111b係類似51b，自〇·92克（2_76毫莫耳）得自丨^之產物與 8.27笔升（8.27宅莫耳）THF中之1Μ氫化鋰鋁（AWrid^在％毫 升THF中製成。
Ci 6 H2 6 N2 (246.39) [M+H]+ = 247 HPLC (方法5):滯留時間=1〇3分鐘 111c) 122881-2 -296- 200815394
實例111係類似If，自〇 〇8克（〇·24毫莫耳）得自53c之產物、 0.059克（0.24毫莫耳）得自lllb之產物、〇 1〇毫升（〇 72毫莫耳） 三乙胺及0.078克（0.24毫莫耳）TBTU在2毫升THF中製成。 ^3 〇 H4 5 N3 05 S X C2 HF3 〇2 (673.78) [M+H]+ = 560
HPLC (方法5):滞留時間=159分鐘 實例112
OMe 112a)
將250.00耄升（500.00毫莫耳）甲醇中之2厘甲胺（Fhjka)慢慢 與54.00克（250.00耄莫耳）溴化4_硝基芊（Fluka)合併’同時以冰 浴冷卻。將反應混合物攪拌一小時，同時以冰浴冷卻，並 於環境溫度下㈣30分鐘，然後在真空中紐至乾涸。將 殘留物與乙醚-起攪拌，並濾出。使濾液在真空中蒸發至 乾酒’與碳酸鈉溶液合m乙料取。使有機萃液於 硫酸納上脫水乾燥，並在真空中蒸發至乾酒。使如此獲得 之粗產物藉管柱層析純化（溶離劑：二氯甲烷/甲醇5: 〇至 5 ： 1) 〇 122881-2 -297- 200815394 C8H10N2O2(166.18) [M+H]+ = 167 112b)
將13.40克（80.64毫莫耳）得自112a之產物及25毫升醋酸乙 酉旨之混合物慢慢與17.68克（81.00毫莫耳）Boc-酐合併，同時以 冰浴冷卻。將反應混合物於環境溫度下攪拌三小時，然後 f% 以水洗滌’在硫酸鈉上脫水乾燥，並於真空中蒸發至乾酒。 C13H18N204(266.29) 112c)
使23.00克（86.37宅莫耳）得自mb之產物、2.30克阮尼鎳、 230毫升乙醇及230毫升醋酸乙酯之混合物在熱壓鍋中，於 環境溫度下氫化。濾出觸媒，使濾液在真空中蒸發至乾涸。 使如此獲得之粗產物藉管柱層析純化（溶離劑：石油醚/醋 酸乙酯1 : 1)。
Ci 3 H2 〇N2 〇2 (236.31) [M+H]+ = 237 TLC :石夕膠’石油鱗/醋酸乙酯1 : 1值=ο·% 112d)
使〇·5〇克（2·12毫莫耳）得自n2c之產物、〇 48克（3 %毫莫 122881-2 •298- 200815394 耳）異氰酸三甲基矽烷酯（Fluka)及15毫升THF之混合物回流 度過週末，並攪拌。然後，使反應混合物於真空中蒸發至 乾涸。 〇! 4 H21N3 〇3 (279.33) [2M+H]+ = 559 112e)
將〇·64克（2.29毫莫耳）得自112d之產物與i〇毫升甲醇性 HC1之混合物於環境溫度下攪拌三小時，並在5〇〇c下兩小 時。接著’使反應混合物於真空中蒸發至乾涸。使殘留物 在真空中乾燥過夜。 ¢9¾ 3N3x HC1 (215.68) [M+H]+ = 180 112f)
實例112係類似if，自〇·2〇克（〇·6〇毫莫耳）得自53C之產物、 0.13克（0_60毫莫耳）得自ii2e之產物、〇·42毫升（3.02毫莫耳） 三乙胺及0.22克（0.66毫莫耳）TBTU在4毫升DMF中製成。 C23H32N4O6S (492.59) [M+H]+ = 493 HPLC (方法6):滯留時間=2.93分鐘 122881-2 -299- 200815394 實例113
OMe 113a)
HOOC
Et〇2C.
HCI
HCI 將2.00克（9.92毫莫耳）4-甲胺基甲基-苯甲酸鹽酸鹽（J. Med. , Chem. 26，1983，309-312)與25毫升含乙醇HC1之混合物於回流
I 溫度下攪拌1.5小時。然後，使反應混合物在真空中蒸發至 乾涸。
CnH15N02x HC1 (229.70) [M+H]+ = 194 HPLC (方法6):滯留時間=1.39分鐘 113b)
HOOC〆^ 113b係類似If，自0·70克（2.11毫莫耳）得自53c之產物、0·49 克（2·11毫莫耳）得自113a之產物、0.88毫升（6·34毫莫耳）三乙 胺及0.78克（2.32毫莫耳）TBTU在I2毫升DMF中製成。 C25H34N207S (506.61) [M+H]+ = 507 HPLC (方法6):滯留時間=3·95分鐘 113c) 122881-2 -300- 200815394
〇Me
將1·〇6克（2_09毫莫耳）得自 耳）1M氫氧化鋼溶液、ι5毫 於50°C下攪拌四小時。然後 合併，並在真空中蒸發至乾 133b之產物、7.00毫升（7.00毫莫 升THF及1.5毫升乙醇之混合物 ，將反應混合物與7毫升1Μ HC1 涸。使使殘留物溶於丙酮中，
i 在硫酸鎮上脫水乾燥，及於真空中蒸發至乾涸。 C2 3 H3〇N207S (478.56) [M+H]+ = 479 HPLC (方法6):滯留時間=3.21分鐘 113d)
ch3 丫1 實例113係類似If，自0.50克（L05毫莫耳）得自113c之產物、 4.00毫升（2.00毫莫耳）二氧陸圜中之〇·5Μ氨、〇·44毫升（3.14毫 莫耳）三乙胺及〇·38克（1.15毫莫耳）TBTU在4毫升DMF中製 成0 C2 3 Η31N3 〇6 S (477.57) [Μ+Η]+ = 478 HPLC (方法6):滯留時間=2.92分鐘 實例114 122881-2 -301 · 200815394
將0.075克（0.15毫莫耳）61、〇」克（〇 w毫莫耳）碘化甲烷及5 毫升二氯甲烷之混合物於環境溫度下攪拌過夜。然後，使 反應混合物在真空中蒸發至乾涸。 C27H4 1N4 05 S X I (660.61) [M+HJ+ = 533 HPLC (方法5):滯留時間=155分鐘 實例115
實例115係類似114，自0·〇3克（0.059毫莫耳）64與〇 〇5克 (0.35毫莫耳）碘化甲烷在5毫升二氣甲烷中製成。 C27H42N305Sx 1 (647.61) [M+H]+ = 520 122881-2 -302- 200815394 HPLC (方法5):滯留時間=155分鐘 實例116
116a)
116a係類似If ’自仏50克（1〇5毫莫耳）得自113〇之產物、〇14 克（1.05毫莫耳）肼羧酸第三_丁醋（Aldrich)、〇·58毫升（418毫莫 耳）二乙胺及0.38克（1.15毫莫耳）TBTU在6毫升DMF中製成。 C28H4GN408S (592.71) [M+H]+ = 593 HPLC (方法6):滯留時間=3.46分鐘
實例116係類似112e，自0.68克（1.15毫莫耳）得自n6a之產 \ 物與10毫升甲醇性HC1製成。 C23H32N406S X C2HF3O2(606.61) [M+H]+ = 493 122881-2 -303 - 200815394 HPLC (方法6):滯留時間=3·46分鐘 實例117
117a)
使3.20克（17·47毫莫耳）得自63a之產物、5〇毫升。氫氧化 鈉溶液及50毫升乙醇之混合物回流過夜，並攪拌。然後在 真空中脫除乙醇，並以濃HC1中和含水殘留物。濾出所形成 之沉澱物，並乾燥。
CnH10N2O2 (202.21) [M+H]+ = 203 117b)
將2·70克（13·35毫莫耳）得自117a之產物、8.00克（57 89毫莫 耳）碳酸鉀及100毫升DMF之混合物在60°C下授拌一小時。於 冷卻後，將反應混合物在環境溫度下與3.50克（27.65毫莫耳） 氣化爷（Aldrich)合併，接著，於60°C下攪拌度過週末。將反 應混合物傾倒在水上，並於環境溫度下攪拌一小時。濾出 所形成之沉澱物，並乾燥。 122881-2 - 304- 200815394 C25H22N202(382.45) [M+H]+ = 383 117c) TLC :石夕膠，二氯甲烧/曱醇9: i，Rf值=〇64
將1.80克（4.71毫莫耳）得自117b之產物與丨⑻毫升在乙醇 中之33%甲胺（Aldrich)之混合物於18(rc下攪拌六小時，並在 160°C下，於熱壓鍋中過夜。然後，使反應混合物在真空中 蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物藉管柱層析純化（溶離 劑：二氣甲烷/甲醇19 : 1)。
Ci 9 Hi 9NsO (305.37) [M+H]+ = 306 117d)
使1.20克（3·93毫莫耳）得自lnc之產物、〇 2〇克鈀/炭（2〇%) 及50毫升甲醇之混合物於贼下’在熱壓鍋中氫化。濾出 觸媒，使濾液在真空中蒸發至乾涸。 C12H13N30 (215.25) [M+H]+ = 216 117e) 122881-2 -305 - 200815394
CK .NH 117e係類似38f，自0·70克（3.25毫莫耳）得自117d之產物與 10.00毫升（10.00毫莫耳）THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)在200 毫升THF中製成。 C12H15N3 (201.27) [M+H]+ = 202 1 Mf\
實例117係類似If，自0.17克（0.51毫莫耳）得自53c之產物、 0.10克（0·50毫莫耳）得自117e之產物、0.17毫升（1.19毫莫耳） 三乙胺及0.17克（0.53毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升 DMF中製成。 ί C26H34N405S (514.64) [M+H]+ = 515 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=0.28 實例118
118a) 200815394
118a係類似13a，自0.75克（4·05毫莫耳）5-溴-間-二甲苯 (Aldrich)、0.55毫升（8·30毫莫耳）氯磺酸（Aldrich)及10毫升二氣 甲烷製成。 C8H8BrC102S (283.57)
HPLC (方法6):滯留時間=4·76分鐘 118b)
118b係類似3a，自0.65克（2·29毫莫耳）得自118a之產物與 0.28毫升（3.44毫莫耳）N-甲胺基乙醇(BASF)在5毫升THF中製 成。
CnH16BrN03S (322.22) HPLC (方法6):滯留時間=3.38分鐘
首先，118c係類似53b，自0.74克（2.29毫莫耳）得自118b之 產物、0.75克（5·06毫莫耳）2-溴基丙酸第三-丁酯（Fluka)、0.42 克（1.14毫莫耳）碘化四丁基銨（Aldrich)及8.67克（75.90毫莫耳） 35%氫氧化鈉溶液在40毫升甲苯中製成。然後，將第三-丁 122881-2 -307- 200815394 酯與2毫升二氧陸圜中之4M HCl (Aldrich)在4毫升二氧陸圜 中，於環境溫度下一起攪拌過夜。接著，藉由在真空中蒸 發反應混合物而獲得產物。 C13H18BrN05S (380.26) HPLC (方法6):滞留時間=3.48分鐘 118d)
ch3 .NH α
實例118係類似If，自0_10克（0·26毫莫耳）得自118c之產物、 0.054克（0.26毫莫耳）得自61b之產物、0.11毫升（0.79毫莫耳） 三乙胺及0.084克（0_26毫莫耳）TBTU在10毫升THF與3毫升 DMF中製成。 C25H35BrN404S (567.54) [M+H]+ = 568/569/571 HPLC (方法6):滯留時間=2.77分鐘 實例119
122881-2 308 - 200815394 使〇·〇3克（0.053毫莫耳）118與0.03克鈀/炭在5毫升甲醇中 之混合物在熱壓鍋中，於環境溫度下氫化。濾出觸媒，使 濾液在真空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物藉預備之 HPLC純化。 C2 5 H36N404S (488.64) [M+H]+ = 489 HPLC (方法6):滞留時間=2.45分鐘 實例120
-3 c 120a)
120a係類似3a，自0.50克（2.29毫莫耳）氯化2,4,6-三甲苯-磺 醯（Fluka)與0.19克（2.52毫莫耳）N-甲胺基乙醇（BASF)在5毫升 THF中製成。 C12H19N03S (257.35) [M+H]+ = 258
，0y-Br
自0.56克（2.18毫莫耳）得自120a之產物 122881-2 .309 · 200815394 〇·48毫升（3·26毫莫耳）2-溴基丙酸第三-丁酯（Fluka)、0.18克 (0·65毫莫耳）四丁基氯化銨（Fluka)及7·46克（65.28毫莫耳）35% 氫氧化納溶液在20毫升甲苯中，且隨後在2毫升二氧陸圜中 之4MHC1中攪拌而製成。 C14H21N05S (315.39) 120c)
實例120係類似if，自〇 1〇克（〇 32毫莫耳）得自12〇b之產物、 0.065克（0.32毫莫耳）得自61b之產物、〇13毫升（〇 %毫莫耳） 二乙胺及0.20克（0.63毫莫耳）tbtu在1〇毫升THF中製成。 C2 6 H38N404S (502.67) [M+H]+ = 503 HPLC (方法5):滯留時間=ι·57分鐘
K 實例121
OMe 121a)
將0.98克（7.05宅莫耳）肌胺酸甲酯鹽酸鹽（Fluka)、165克 122881-2 -310- 200815394 C13H19N05S (301.36) [M+H]+ = 302 (7.05宅莫耳）得自13a之產物及5〇毫升吡啶之混合物於環境 溫度下攪拌一小時。然後，使反應混合物在真空中蒸 乾涸。接著，使殘留物溶於1MHClt，並以醋酸乙酯’萃^至 使有機萃液於硫酸鈉上脫水乾燥，並在真空中蒸發至乾涸。 121b)
將1·90克（6.29毫莫耳）得自i21a之產物、6.45毫升（12.90毫莫 耳）2M氫氧化鈉溶液及9毫升甲醇之混合物於環境溫度下 攪拌三天。在真空中脫除甲醇，將含水殘留物傾倒κΐΜΗα 上。濾出所形成之沉澱物，並在真空乾燥器中乾燥過夜。 C12H17N05S (287.33) [M+HJ+ = 288
121c係類似If，自〇·2〇克（0·70毫莫耳）得自mb之產物、 0.087克（0.70宅莫耳）甘胺酸甲酯鹽酸鹽（Aidrich)、〇·29毫升 (2.09笔莫耳）二乙胺及〇·22克（〇·7〇毫莫耳）TBTU在5毫升THF 中製成。
Ci5H22N206S (358.41) 122881-2 -311 - 200815394 [M+H]+ == 359 HPLC (方法5) ··滯留時間=172分鐘 121d)
自0.23克（0.63毫莫耳）得自121〇之產物與 121d係類似121b， 0.64笔升（1·29耄莫耳）2M氫氧化鈉溶液在i毫升曱醇中製
Ci4H2〇N2〇6S (344.38) [M+H]+ = 345 121e)
121e係類似28c，自3·00克（14·00毫莫耳）六氫吡啶斗基曱基 -胺基曱酸第三-丁酯（ΕΜΚΑ)、2·10克（14 〇〇毫莫耳）4_氯吡啶 鹽酸鹽（Aldrich)及7.80毫升（56.32毫莫耳）三乙胺在15毫升異 丙醇中製成。 c16H25N3 〇2 (291.39) [M+H]+ = 292 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 121f)
122881-2 -312- 200815394 121f係類似18b，自1·44克（4.95毫莫耳）得自12le之產物與 4.95毫升TFA在8毫升二氯甲烷中製成。 〇! 1H17N3x 2C2HF3 〇2 (419.32) [M+H]+ = 192 HPLC (方法5):滯留時間=0.36分鐘 121g)
實例121係類似lf，自0.09克（〇·26毫莫耳）得自121(1之產物、 0.11克（0·26耄莫耳）得自I21f之產物、〇·15毫升（1.05毫莫耳） 三乙胺及0.084克（0.26毫莫耳）TBTU在1.9毫升THF中製成。 C25H35N505S X C2HF302(631.67) [M+H]+ = 518 HPLC (方法5):滯留時間=146分鐘 實例122
實例122係類似lf，自讀克（〇 26毫莫耳）得自㈣之產物、 122881-2 -313 - 200815394 0·054克（0.26毫莫耳）得自61b之產物、〇丨丨毫升（〇 78毫莫耳） 三乙胺及0.084克（〇·26毫莫耳）TBTU在1.9毫升THF中製成。 C2 6 H3 7 N5 05 S X C2 HF3 〇2 (645.69) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滞留時間=1.50分鐘 實例123
α 123a)
123a係類似If，自〇·2〇克（0.70毫莫耳）得自i21b之產物、 0.097克（0.70毫莫耳）肌胺酸甲酯鹽酸鹽（Fklka)、〇 29毫升（2 〇9 毫莫耳）三乙胺及0.22克（0.70毫莫耳）TBTU在5毫升THF中製 成。 C16H24N206S (372.44) [M+H]+ = 373 HPLC (方法5):滞留時間=1·78分鐘 123b)
123b係類似121b，自0.23克（0.60毫莫耳）得自123&之產物與 122881-2 -314· 200815394 0.62宅升（1.24耄莫耳）2M氫氧化鈉溶液在1毫升甲醇中製 成。 ^15^22^2〇6§ (258.41) [M+HJ+ = 359 123c)
實例123係類似If，自0.094克（〇·26毫莫耳）得自123b之產 物、0_11克（0_26毫莫耳）得自i21f之產物、〇 15毫升（丨〇5毫莫 耳）二乙胺及0.084克（0.26毫莫耳）TBTU在1.9毫升THF中製 成。 Q 6 7 N5 〇5 S X C2 HF3 〇2 (645.69) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=1.47分鐘 實例124 α
實例124係類似if，自〇.094克（0·26毫莫耳）得自12訃之產 122881-2 -315- 200815394 物、0.054克（0·26毫莫耳）得自61b之產物、〇Λ1毫升（〇 78毫莫 耳）三乙胺及0.084克（〇·26毫莫耳）TBTU在1.9毫升THF中製 成。 C2 7 H3 9 Ν5 05 S x C2 HF3 〇2 (659.72) [M+H]+ = 548 HPLC (方法5) ·滯留時間=up分鐘 實例125 h3c~n
0 CH, 、么 h3c.
H3C—N、
HOOC N〆 H3C
CH, OMe h3c-
OMe
h3c.
CH3 OMe 實例125係類似lf，自〇·〇9克（0.26毫莫耳）得自121d之產 物、0.076克（0.26毫莫耳）得自5牝之產物、〇 u毫升（〇·78毫莫 耳）三乙胺及0.084克（〇·26毫莫耳）TBTU在丨9毫升THF中製 成。 C27H3 8 N4O5S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (方法1):滯留時間=2·43分鐘 實例126
H3C
3 CH OMe 122881-2 •316· 200815394
實例126係類似lf，自〇·〇9克（0·26毫莫耳）得自I21d之產物、 0.05克（0.26毫莫耳）得自59b之產物、0.11毫升（0.78毫莫耳）三 乙胺及0.084克（0.26毫莫耳）TBTU在1.9毫升THF中製成。 C26H38N405S xHCl (555.13) [M+H]+ = 519 HPLC (方法1):滯留時間=2.42分鐘 實例127
實例127係類似If，自〇·〇9克（〇·26毫莫耳）得自121(1之產物、 0.065克（0.26宅莫耳）得自8〇a之產物、〇 η毫升（〇 π毫莫耳） 三乙胺及0.084克（0.26毫莫耳）TBTU在1·9毫升THF中製成。 C29H43N5 〇5 S X HC1 (610.21) [Μ+Η]+ = 574 HPLC (方法1):滯留時間=2.38分鐘 122881-2 -317- 200815394 實例128
OMe
f i 實例128係類似lf，自〇·〇9克（〇·26毫莫耳）得自121d之產物、 0.057克（0.26毫莫耳）得自81a之產物、〇·ΐι毫升（〇·78毫莫耳） 三乙胺及0.084克（0.26毫莫耳）TBTU在1.9毫升THF中製成。 C27H39N5O5S X C2HF302(610.21) [M+H]+ = 546 HPLC (方法5):滯留時間=1.51分鐘 實例129
實例129係類似lf，自〇·09克（0_26毫莫耳）得自121(1之產物、 0.056克（0.26耄莫耳）得自67c之產物、0.11毫升（0.78毫莫耳） 122881-2 -318- 200815394 三乙胺及0.084克（0.26毫莫耳）TBTU在1·9毫升THF中製成。 C2 7H3 5 N5 05 S X C2 HF3 〇2 (655.69) [M+H]+ = 542 HPLC (方法5):滞留時間=1.52分鐘 實例130
α 130a)
130a係類似10d，自0.50克（2.13毫莫耳）得自13a之產物、0.42 克（2.13毫莫耳）5-甲胺基戊酸乙酯（J· Am. Chem· Soc· 55，1933, 1233-1241)及1.18毫升（8.52毫莫耳）三乙胺在15毫升THF中製 成。 v C17H27N05S (357.47) [M+H]+ = 358 HPLC (方法6):滞留時間=4.10分鐘 130b)
130b係類似121b，自0.62克（1.73毫莫耳）得自130a之產物與 7.00毫升（7.00毫莫耳）1M氫氧化鈉溶液在1.5毫升曱醇與15 122881-2 -319- 200815394 毫升THF中製成。 C15H23N05S (329.41) [M+H]+ = 330 HPLC (方法6):滯留時間=3.24分鐘 130c)
實例130係類似If，自0.18克（0·54毫莫耳）得自l；30b之產物、 0.10克（0.49毫莫耳）得自61b之產物、0.14毫升（0.97毫莫耳）三 乙胺及〇·18克（0.54毫莫耳）TBTU在3毫升DMF中製成。 C2 7 H4〇N404S (516.70) [M+H]+ = 517 HPLC (方法6):滯留時間=2.65分鐘 實例131
實例131係類似If，自0.069克（0.21毫莫耳）得自130b之產 物、0.088克（0.21毫莫耳）得自121f之產物、0.087毫升（0.63毫 122881-2 -320 - 200815394 莫耳）三乙胺及0.077克（〇·23毫莫耳）TBTU在1毫升DMF中製 成。 C26H38N4O4S X CH202 (548.71) [M+H]+ = 503 HPLC (方法6):滯留時間=2·52分鐘 實例132
將2.50克（9·15毫莫耳）得自53a之產物、139毫升（1〇 〇〇毫莫 耳）二乙胺及50毫升THF之混合物，於環境溫度下與〇·77毫 升（10.00毫莫耳）氯化甲烷磺醯（Aldrich)合併。然後，將反應 、 混合物在裱境溫度下攪拌過夜。濾出所形成之沉澱物。使 濾液在真空中蒸發至乾涸。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並 以水與飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在 真空中蒸發至乾涸。 Οχ 3 H2! N06 S2 (351.44) [M+H]+ = 352 TLC ·石夕膠’二氣曱烧/曱醇9·5 ·· 〇·5，值=〇·95 132b) 122881-2 -321 - 200815394
將0.50克（1.42宅莫耳）得自132a之產物、〇 2〇克42毫莫
耳）肌胺酸f酯鹽酸鹽（Aldrich)、〇52毫升（3 〇〇毫莫耳）DipEA 及5毫升DMF之混合物於8〇t：下攪拌24小時。在真空中蒸乾 反應混合物。使殘留物溶於二氯f烧中，並以^與飽㈣ 酸氫納溶液洗滌，於硫酸納上脫水乾燥，及在真空中蒸發
至乾酒。使如此獲得之粗產物藉管柱層析純化（溶離劑·二 氯甲烷/0-3%甲醇）。
Ci6H26N205S (358.45) [M+H]+ = 359 132c)
OMe
OMe 132c係類似lc 目〇_29克（0.81毫莫耳）得自132b之產物與 0· 17 克（4.00 毫装且 \ >fer ^ 、）虱氧化鐘單水合物（Aldrich)在5毫升THF 與4毫升水中製成。 間=2.32分鐘
Cj 5 H2 4 N2 〇5 S (344.43) HPLC (方法l):滯留時 132d)
OMe 122881-2 322- 200815394 實例132係類似If，自0·10克（0.29毫莫耳）得自132c之產物、 0.06克（0.29毫莫耳）得自61b之產物、0.084毫升（0.60毫莫耳） 三乙胺及0.096克（0.30毫莫耳）TBTU在10毫升DMF中製成。 C27H4iN504S X 2HC1 (604.63) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=1·39分鐘 實例133
α
實例133係類似If，自0.10克（0.29毫莫耳）得自132c之產物、 0.12克（0.29毫莫耳）得自121f之產物、0.17毫升（1.20毫莫耳） 三乙胺及0.096克（0.30毫莫耳）TBTU在6〇毫升DMF中製成。 C26H39N5O4S X 2HC1 (590.61) [M+H]+ = 518 HPLC (方法5):滯留時間=1.37分鐘 實例134
α 122881-2 -323 · 200815394
將1.60克（4.55毫莫耳）得自132a之產物、2.10克（14.00毫莫 耳）碘化鈉及30毫升丙酮之混合物於回流溫度下攪拌八小 時。然後，經過矽膠過濾反應混合物。使濾液在真空中蒸 發至乾涸。使殘留物溶於醋酸乙酯中，以水洗滌，於硫酸 鈉上脫水乾燥，並在真空中蒸發至乾涸。 C12H18IN03S (383.25) [M+H]+ = 384 HPLC (方法1):滯留時間=3·75分鐘 134b)
CH.
OMe a 〆
MeOX + Me02C、^NH2 _^
HCI 134b係類似132b，自1.30克（3.39毫莫耳）得自134a之產物、 1.28克（10.20毫莫耳）甘胺酸甲酯鹽酸鹽（Aldrich)及3.48毫升 (20.00毫莫耳）DIPEA在15毫升乙腈中製成。 C15H24N205S (344.43) [M+H]+ = 345 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9·5 : 0.5，Rf值=0.38 134c) 122881-2 -324- 200815394
將〇·46克（1.34笔莫耳）得自⑽之產物、〇 %克（工％毫莫耳）
Boc-酐、0·21毫升⑽毫莫耳）三乙胺及％毫升二氯甲烧之混 合物於環境溫度下攪拌過夜。然後，以二氯甲烧稀釋反應 混合物，ϋ以飽和碳酸氫納溶液與飽和氯化納③液洗務， 於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至乾涸。 (\ C2 〇 H3 2 N2 〇7 S (444.54) [M+H]+ = 445 TLC:石夕膠，二氯甲烷/甲醇9·5: 〇·5，魟值=〇45 134d)
134d係類似1c，自〇.59克（1.33毫莫耳）得自13如之產物與 0.28克（6·60耄莫耳）虱氧化鋰單水合物（Aidrich)在7毫升THp 與6.6毫升水中製成。 C19H30N2O7S (430.52) [M+H]+ = 431 134e)
134e係類似If，自〇·15克（0.35毫莫耳）得自134d之產物、 122881-2 - 325 - 200815394 0.072克（0.35毫莫耳）得自61b之產物、〇 〇98毫升（〇·7〇毫莫耳） 二乙胺及0.11克（0.35毫莫耳）TBTU在7毫升DMF中製成。 C3 iH4 7 N506S (617.80) [M+H]+ = 618 HPLC (方法1):滞留時間=2·62分鐘 134f)
實例134係類似18b，自0_16克（0·26毫莫耳）得自134e之產物 與3毫升TFA在3毫升二氯甲烷中製成。 α C26H39N504S X 2HC1 (590.61) [M+H]+ = 518 HPLC (方法5):滯留時間=14〇分鐘 實例135
α 135a)
135a係類似if， 自0.15克（0.35毫莫耳）得自134d之產物、〇i5 122881-2 -326- 200815394 克（0.35耄莫耳）得自i21f之產物、〇·2〇毫升（ι·4〇毫莫耳）三乙 胺及0·11克（0.35毫莫耳）TBTU在7毫升DMF中製成。 C30H45N5O6S (603.77) [M+H]+ = 604 TLC :矽膠，二氯甲烧/甲醇/氨9 : 1 : 〇1，Rf值=〇·48 135b)
實例135係類似18b，自0_16克（〇·27毫莫耳）得自135a之產物 與5毫升TFA在5毫升二氯甲烷中製成。 C25H37N5O4S X 2HC1 (576.58) [M+H]+ = 504 HPLC (方法1):滯留時間=2.17分鐘 實例136
α 136a)
將0.21克（0.60毫莫耳）得自132a之產物、0.065毫升（0.60毫莫 耳）Μ基醋酸乙酯（Aldrich)、0.17克（1.20毫莫耳）碳酸鉀及1〇 122881-2 -327 - 200815394 毫升乙腈之混合物於環境溫度下攪拌24小時。濾出沉澱物， 在真空中蒸乾濾液。使如此獲得之粗產物藉預備之HPLC純 化。 C16H25N〇5 S2(375.51) [M+H]+ = 376 136b)
136b係類似121b，自0.070克（0.19毫莫耳）得自136a之產物 與2.00毫升（2.00毫莫耳）1M氫氧化鈉溶液在5毫升THF中製 成。 C14H21N〇5 S2 (347.45) [M+H]+ = 348 136c)
實例136係類似If，自0.064克（0·18毫莫耳）得自136b之產 物、0.038克（0.18毫莫耳）得自61b之產物、0.079毫升（0.46毫莫 耳）DIPEA及0.059克（0·18毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C2 6H3 8 N404s2 (534.74) [M+H]+ = 535 HPLC (方法6):滯留時間=2.68分鐘 122881-2 -328 - 200815394 實例137
HOOC CH, 、S=0 H3C、‘ /CH,
OMe
CH3 a. a
2TFA
CH, 實例137係類似If，自0.073克（0.21毫莫耳）得自136b之產 物、0.088克（0.21毫莫耳）得自121f之產物、0.11毫升（0.63毫莫 耳）DIPEA及0_087克（027毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C25H36N4〇4S2x C2HF302 (634.73) [M+H]+ = 521 HPLC (方法6) ·•滯留時間=2.57分鐘 實例138 CH,
h3c、 138a)
Ck h3c
CH, OMe tv I n 又 NH„ 、S=0
OMe H3C、‘ 138a係類似3a，自2·0克（8·52毫莫耳）13a之產物、1.37克 (8·55毫莫耳）N-Boc·乙二胺（Fluka)及1.0克（9.89毫莫耳）三乙胺 在50毫升THF中製成。 122881-2 -329- 200815394 ^16^2 6^2〇58 (358.45) [M-H]- = 357 HPLC (方法6) ··滯留時間=3.63分鐘 138b)
138b係類似3b，自3.38克（9.43毫莫耳）138a之產物、〇·53毫
升（8·55毫莫耳）碘化甲烷、1.77克（12.83毫莫耳）碳酸鉀，在 無水條件下，於30毫升DMSO中製成。
Ci7H28N205S (372.48) [M+HJ+ = 373 HPLC (方法6):滯留時間=3·89分鐘 138c)
OMe 3·61克（9.69毫莫耳）138b之產物與10毫 138b係類似28d 升TFA在50毫升二氣甲烷中製成。 ci 2 7 H2 〇 N2 03 S (272.36) [M+H]+ = 273 HPLC (方法6) ·•滯留時間=195分鐘 138d) 122881-2 -330- 200815394
0γ% 〜
將0.50克（1·84毫莫耳）138c之產物、0.56毫升（5.51毫莫耳） 三乙胺及25毫升二氯甲烷之混合物與〇·38毫升（2.75毫莫耳） 氯化草酸單乙酯（Fluka)在5毫升二氣甲烷中合併，同時以冰 浴冷卻’並將混合物於環境溫度下攪拌兩小時。然後以二 氯甲烷稀釋反應混合物，以10%擰檬酸水溶液溶液、飽和 (" 硫酸鈉溶液，及以水洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，且在真 空中蒸發至乾涸。
Ci6H24N2〇6S (372.44) [M+H]+ = 373 138e)
將〇·60克（1.60毫莫耳）i38d之產物、5.6毫升1M氫氧化鈉溶 液及6宅升乙醇之混合物於環境溫度下攪拌四小時，然後在 真空中蒸發至乾涸。將殘留物與8毫升1M鹽酸合併，並以 醋酸乙酯萃取。以水與飽和氣化鈉溶液洗滌合併之有機萃 液，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至乾涸。 C14H2GN2O6S (344.38) [M+H]+ = 345 138f) 122881-2 -331- 200815394
實例138係類似If，自40.0毫克（0·12毫莫耳）138e之產物、 48.2毫克（0.12毫莫耳）N，N-二甲基-N’-(4-甲胺基甲基-苯基）-乙 -1，2-二胺（類似 J. Chem· Soc 1960, 3163-3165)、0.038 毫升（0.29 毫 莫耳）DIPEA及38.9毫克（0.12毫莫耳）TBTU在1.5毫升DMF中 製成。 C26H39N505S (533.68) [M+H]+ = 534 HPLC (方法6):滯留時間=1·61分鐘 實例139
CK
CH, CHa ch3 S=0 H3c、/CH,
OMe 實例139係類似If，自40.0毫克（0.12毫莫耳）138e之產物、 22.5毫克（0.12毫莫耳）N-(4-胺基曱基-苯基）-N’，N’-二甲基乙-1，2-二胺（類似 J· Chem· Soc 1960, 3163-3165)、0.038 毫升（0_29 毫莫耳） DIPEA及38.9毫克（0·12毫莫耳）TBTU在1.5毫升DMF中製成。 122881-2 - 332- 200815394 C25H37N505S (519.66) [M+H]+ = 520 HPLC (方法6):滯留時間=1.53分鐘 下列化合物係類似實例22製成： 實例140
C2 7 H3 3 N5 〇4 s X C2 HF3 〇2 (637.67) [M+H]+ = 524 HPLC (方法6):滯留時間=2.43分鐘 實例141
C2 9 H2 9 N3 04 S X C2 HF3 〇2 (629.65) [M+H]+ = 516 HPLC (方法6) ··滯留時間=3·39分鐘 實例142
α C28H35N504S (537.67) [M+H]+ = 538 HPLC (方法6):滯留時間=2.45分鐘 122881-2 - 333 - 200815394 實例143
C31H44N604S x C2HF302(710.81) [M+H]+ = 597 HPLC (方法6):滯留時間=2.30分鐘 實例144
C23H27N505S X C2HF302 (599.58) [M+H]+ = 486 HPLC (方法6):滯留時間=2.46分鐘 實例145
V, C26H39N3O4S (489.67) [M+H]+ = 490 HPLC (方法6):滯留時間=2.66分鐘 實例146
122881-2 - 334 - 200815394 C34H39N5O4S (613.77) [M+H]+ = 614 HPLC (方法6):滞留時間=3.07分鐘 實例147
OMe
CH h，N、 c2 6 H3 9 N3 〇4 S x C2 HF3 02 (603.70) [M+H]+ = 490 HPLC (方法6):滞留時間=2·60分鐘 實例148
C2 4 Η3 4 N4 〇5 S x CH2 〇2 (536.64) [M+H]+ = 491 HPLC (方法6):滯留時間=2.29分鐘 實例149
C25H36N4O5S X CH202 (550.67) [M+H]+ = 505 HPLC (方法6):滯留時間=2_32分鐘 實例150 122881-2 - 335 - 200815394 C3
CH丨NX
CH C25H36N4O5S(504.64) [M+H]+ = 505 HPLC (方法6) ··滯留時間=2.31分鐘 實例151
c2 6 H3 8 N4 〇5 s X CH2 02 (564.70) [M+H]+ = 519 HPLC (方法6):滯留時間=2.34分鐘 實例152 h3c、 CH^
C2 7 H4 1N5 04 S X 2C2 HF3 02 (759.76) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=1_40分鐘 實例153
CH, C30H46N4O5S X HC1 (611.24) [M+H]+ = 575 122881-2 - 336 - 200815394 HPLC (方法1):滯留時間=2.12分鐘 實例154
C29H44N405S X HC1 (597.21) [M+H]+ = 561 HPLC (方法8):滯留時間=3.12分鐘
實例155
C27H40N4O5S X HC1 (569.16) [M+H]+ = 533 HPLC (方法11):滯留時間=1·67分鐘 實例156
C25H35N304S X HC1 (510.09) [M+H]+ = 474 HPLC (方法7):滯留時間=1·90分鐘 實例157
OMe h3c-n: 122881-2 - 337 - 200815394 C24H33N304S x C2HF302(573.63) [M+H]+ = 460 HPLC (方法5):滯留時間=1.52分鐘 實例158
C2 6 H3 5 N3 04 S X C2 HF3 02 (599.66) [M+H]+ = 486 HPLC (方法5):滯留時間=1.55分鐘 實例159
C26H37N304S X C2HF3O2(601.68) [M+H]+ - 488 HPLC (方法5):滯留時間=1.54分鐘 實例160
c2 5 H3 5N3 〇5 S X C2HF3 〇2 (603.65) [M+H]+ = 490 HPLC (方法5):滯留時間=1.54分鐘 實例161 122881-2 - 338 - 200815394
CH OMe C26H40N4O4S x HCl (541.15) [M+H]+ = 505 HPLC (方法5):滯留時間=1.59分鐘 實例162 h3c、 r CH,
C25H38N404S x HCl (527.12) [M+H]+ = 491 HPLC (方法5):滯留時間=1·55分鐘 實例163
C25H37N3O4S x HCl (512.11) [M+H]+ = 476 HPLC (方法5):滯留時間=1·56分鐘 實例164
C26H37N304S X HCl (524.12) 122881-2 - 339 - 200815394 [M+H]+ = 488 HPLC (方法5):滯留時間=1.54分鐘 實例165
C24H36N404S xHCl (513.09) [M+H]+ = 477 HPLC (方法7):滯留時間=1.88分鐘 實例166
ch3 ch3 C25H38N404S x HC1 (527.12) [M+H]+ = 491 HPLC (方法7):滯留時間=1.92分鐘 實例167
?H3 η，、 C2 3 H3 4 N4 〇4 s x HC1 (499.07) [M+H]+ = 463 HPLC (方法7):滯留時間=1.79分鐘 實例168 122881-2 - 340- 200815394
C24H36N4O4S x HC1 (513.09) [M+H]+ = 477 HPLC (方法7):滯留時間=1.86分鐘 實例169
C24H34N4O4S X C2HF302 (588.64) [M+H]+ = 475 HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘 實例170
C2 9 H4 5 N5 〇4 S X 2HC1 (632.69) [M+H]+ = 560 0.22 DC :矽膠，二氣甲烷/乙醇9 ·· 1，Rf值= 實例171
C26H39N504S X 2HC1 (590.61) [M+H]+ = 518 122881-2 -341 - 200815394 DC :矽膠，二氯甲烷/乙醇4 ·· 1，Rf值=0.68 實例172
C28H43N5O4S X2HC1 (618.66) [M+H]+ = 546 HPLC (方法5):滯留時間=1.26分鐘
實例173
C2 9 H42N404S (542.73) [M+H]+ = 543 HPLC (方法4):滞留時間=2·8分鐘 實例174
C2 7 Η4 1N5 〇4 S X 2HC1 (604.63) [Μ+Η]+ = 532 HPLC (方法5):滞留時間=1.39分鐘 實例175
-342- 122881-2 200815394 C26H37FN4O4S x HC1 (557.12) [M+H]+ = 521 DC :矽膠，二氯甲烷/乙醇9 : 1，Rf值=0.25 實例176
C29H43FN404S X HC1 (599.20)
[M+H]+ = 563 DC :矽膠，二氣甲烷/乙醇9 ·· 1，Rf值=0.40 實例177
C28H41FN404S X HC1 (585.17) [M+H]+ = 549 DC ··矽膠，二氯甲烷/乙醇9 : 1，Rf值=0.35
實例178
C27H40N4O4S (516.70) [M+H]+ = 517 DC:矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨8: 2: 0·01，Rf值=0·41 實例179 122881-2 -343 - 200815394
C29H42N404S x HCl (579.19) [M+H]+ = 543
DC:矽膠，二氣甲烷/乙醇/氨8: 2: 0.01，Rf值 實例180
C26H37C1N404S X HC1 (573.58) [M+H]+ = 537/539 DC ··矽膠，二氯甲烷/乙醇9 ·· 1，Rf值=0·26 實例181
C29H43CIN4O4S X HC1 (615.66) [Μ+Η]+ = 579/581 DC :矽膠，二氯甲烷/乙醇9 ·· 1，Rf值=0.45 實例182 h3c、
ch3
C28H41C1N404S x HCl (601.63) [M+H]+ = 565/567 122881-2 -344- 200815394 DC:矽膠，二氯甲烷/乙醇9:1，Rf值=0.30 實例183 H3C、 Cl
C2 7 H3 9 FN4O4S x HC1 (571.15) [M+H]+ = 535
DC:石夕膠，二氯甲烷/乙醇/氨8: 2: 〇·〇ι，Rf值=〇·26 實例184 h3c、 c
C27H39BrN404S x HC1 (632.05) [M+H]+ 595/597 0.01，Rf 值=0.51 DC:矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨8: 實例185
c OMe C3〇H44N4〇4S x HC1 (593.22) [M+H]+ = 557 氣 8 ·· 2 : 0.01，Rf 值=0·63 DC :矽膠，二氣甲烷/乙醇/ 實例186 NIC cl
Η C 122881-2 '345 . 200815394 C2 7 H3 9 C1N4 〇4 S x HC1 (587.60) [M+H]+ = 551 DC :矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨8 : 2 : 0.01，Rf值=0.58 實例187
C30H37N5O4S xHCl (600.17) [M+H]+ = 564 HPLC (方法4):滯留時間=3.0分鐘 實例188
C29H41C1N404S X HC1 (613.64) [M+H]+ = 577/579 DC:矽膠，二氯甲烷/甲醇9: 1，Rf值=0.24
實例189
C26H33N5O4S2(543.70) [M+H]+ = 544 HPLC (方法6):滯留時間=3·11分鐘 122881-2 346· 200815394 實例190
CH, C26H38N405S (518.67) [M+H]+ = 519 HPLC (方法6):滯留時間=2.44分鐘 實例191
C C19H25N3〇4S x C2HF302(505.51) [M+H]+ = 392 HPLC (方法6):滯留時間=2.04分鐘 實例192
CH, C27H35N505S (541.66) [M+H]+ = 542 HPLC (方法6):滯留時間=2.51分鐘 實例193
CH, C25H36N405S (504.64) 122881-2 -347 - 200815394 [M+H]+ = 505 HPLC (方法6) ·•滯留時間=2.43分鐘 實例194
C2 9 H36N404S (536.69) [M+H]+ = 537
HPLC (方法6):滯留時間=2·19分鐘 實例195
C28H38N604S(554.71) [M+H]+ = 555 HPLC (方法6):滯留時間=2·37分鐘 實例196 CH, CH, H3C， OMe C26H38N404S (502·67) [M+H]+ = 503 HPLC (方法6):滯留時間=2.35分鐘 122881-2 -348 - 200815394 實例197
C26H38N4〇4S (502.67) [M+H]+ = 503 HPLC (方法6):滯留時間=2.00分鐘 實例198 h3c
Ο C2 7 H3 8 N4 〇5 s x C2 HF3 02 (644.70) [M+H]+ = 531 HPLC (方法6):滯留時間=2.45分鐘 實例199
ch3
C27H38N405S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (方法6) ··滯留時間=2.53分鐘 實例200 H3C 一 CH,
C25H35N5O4S (501.64) 122881-2 -349 - 200815394 [M+H]+ = 502 HPLC (方法6):滯留時間=2.05分鐘 實例201
C2 4 H31N504S (485.60) [M+H]+ = 486 HPLC (方法6):滯留時間=2.41分鐘 實例202
OMe
H3C、N^\J
I ch3 f C2 4 H3 5 FN4 04 S x CH2 02 (540.65) [M+H]+ = 495 HPLC (方法6):滯留時間=2.50分鐘 實例203
OMe C27H38N405S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (方法6) ·•滯留時間=2.36分鐘 122881-2 - 350 - 200815394 實例204
C28H42N4O4S (530.72) [M+H]+ = 531
HPLC (方法6):滯留時間=2.60分鐘 實例205
C28H40N4O5S (544.71) [M+H]+ = 545 HPLC (方法6):滯留時間=2.21分鐘 實例206
C27H39C1N404S (551.14) [M+H]+ = 551/553 HPLC (方法6) ·•滞留時間=2.65分鐘 122881-2 -351 · 200815394 實例207
C27H40N4O4S x C2HF302 (630.72) [M+H]+ = 517 HPLC (方法6):滯留時間=2·51分鐘 實例208
C27H38N405S X CH202 (576.71) [M+H]+ = 531 HPLC (方法6):滯留時間=2.33分鐘 實例209
H3C、/N
CH,
V- o h3c
C2 8 H4 4 N6 〇4 S x C2 HF3 02 (674.78) [M+H]+ = 561 HPLC (方法6):滯留時間=2·14分鐘 實例210
C2 8 H4 4 N6 04 S x C2 HF3 02 (674.78) 122881-2 -352 - 200815394 [M+H]+ = 561 HPLC (方法6) ·•滯留時間=2.43分鐘 實例211
c2 5 H3 8 N6 〇4 s X C2 HF3 02 (632.70) [M+H]+ = 519 HPLC (方法6):滯留時間=2.11分鐘 實例212
C30H43N3O4S X C2HF302 (655.77) [M+H]+ = 542 HPLC (方法6):滯留時間=2.75分鐘 實例213
ch3 c2 5 H3 8 N6 〇4 s X C2 HF3 02 (632.70) [M+H]+ = 519 HPLC (方法6):滯留時間=2.30分鐘 122881-2 - 353 - 200815394 實例214
CH3 c2 7 H4 2 N6 04 S x C2 HF3 02 (660.75) [M+H]+ = 547 HPLC (方法6) ··滯留時間=2.08分鐘 實例215
w、N
I ch3 C2 7 H4 2 N6 〇4 S X C2 HF3 〇2 (660.75) [M+H]+ = 547 HPLC (方法6):滯留時間=2.34分鐘 實例216
ci r 丫 丫 v '?=〇 〇 H3C.
C2 8 H4 0 C1N5 04 S X CH2 02 (624.19) [M+H]+ = 578/580 HPLC (方法6):滞留時間=2.64分鐘 實例217
〇j〇rN
C2 8H4 1N5 〇4 S x CH2 02 (589.75) 122881-2 -354- 200815394 [M+H]+ = 544 HPLC (方法6):滯留時間=2.09分鐘 實例218
c2 7 H3 8N6 〇4 s X CH2 〇2 (588.72) [M+H]+ = 543
HPLC (方法9):滯留時間=1_67分鐘 實例219 h3c、
I ch3 C28H40N6O4S (556.72) [M+H]+ = 557 HPLC (方法9):滯留時間=1.71分鐘 實例220
C2 6 H3 6 N604SxCH202 (574.69) [M+H]+ = 529 HPLC (方法9):滞留時間=1.61分鐘 實例221 122881-2 - 355 - 200815394
NIC / C3 H
C2 6H4 4 N404S (508.72) [M+H]+ = 509 HPLC (方法9) ··滯留時間=1.23分鐘 實例222
CH,
h3c /N
H3C C2 7 H4 6 N4 〇4 S X 2C2 HF3 02 (750.79) [M+H]+ = 523 HPLC (方法9):滯留時間=1.30分鐘 實例223
H3C、 C2 8 H4 8 N4 〇4 s x 2C2 HF3 02 (764.82) [M+H]+ = 537 HPLC (方法9):滯留時間=1.31分鐘 實例224
C2 6H4 3 N304S (493.70) [M+H]+ = 494 122881-2 -356 - 200815394 HPLC (方法9) ··滯留時間=1.72分鐘 實例225
C24H41N304S X C2HF302(581.69) [M+H]+ = 468 HPLC (方法9):滯留時間=1.69分鐘
實例226
C2 5 H3 6 N4 〇4 s X C2 HF3 〇2 (602.67) [M+H]+ = 489 HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘 實例227
\ C29H38N504S X I (679.61) [M+H]+ = 552 HPLC (方法5):滯留時間=1.55分鐘 實例228
122881-2 - 357 - 200815394 C29H5〇N4〇4S (550.80) [M+H]+ = 551 HPLC (方法5):滯留時間=1.38分鐘 實例229
C2 9 H50N4O4S (550.80) [M+H]+ = 551 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 實例230
C28H40N4O4S X 2HC1 (601.63) [M+H]+ = 529 HPLC (方法5) ··滯留時間=1·41分鐘
實例231
C29H43N504S (557.75) [M+H]+ = 558 HPLC (方法1):滯留時間=1.90分鐘 122881-2 -358 - 200815394
實例232 C29H49N504S (563.80) [M+H]+ = 564 HPLC (方法5):滯留時間=1.33分鐘 實例233
C27H47N504S X 2HC1 (610.68) [M+H]+ = 538 HPLC (方法7):滯留時間=1.74分鐘 實例234
C27H38N404S (610.68) [M+H]+ = 515 HPLC (方法5):滯留時間=1.41分鐘 實例235
C29H43N504S (557.75) 122881-2 -359 200815394 [M+H]+ = 558 HPLC (方法5):滯留時間=1.43分鐘 實例236
c2 8 H4 〇 N4 〇4 s X 2C2 HF3 〇2 (756.75) [M+H]+ = 529
HPLC (方法5):滯留時間=1.42分鐘 實例237
C28H48N404S X 2HC1 (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (方法7) ·•滯留時間=1.70分鐘
實例238
OMe C2 6 H3 8 N4 04 S X 2C2 HF3 02 (730.72) [M+H]+ = 503 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 122881-2 - 360 - 200815394 實例239
C26H44N404S x 2HC1 (581.64) [M+H]+ = 509 HPLC (方法5) ··滯留時間=1.38分鐘 實例240
C26H44N404S X 2HC1 (581.64) [M+H]+ = 509 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 實例241
ch3 OMe C27H46N404S X 2HC1 (595.67) [M+H]+ = 523 DC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨9 : 1 : 0·1，Rf值=0·13 實例242
C27H46N404S X 2HC1 (595.67) 122881-2 -361 - 200815394 [M+H]+ = 523 DC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨9 : 1 : 0.1，Rf值=0.13 實例243
OMe C28H46N4O4S X 2HC1 (607.68) [M+H]+ = 535 HPLC (方法5) ·•滯留時間=1.10分鐘 實例244
C27H46N404S X 2HC1 (595.67) [M+H]+ = 523 DC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨9 : 1 : 0.1，Rf值=0.25 實例245
C27H46N404S X 2HC1 (595.67) [M+H]+ = 523 DC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9 : 1 ·· 0·1，Rf值=0·25 122881-2 -362 - 200815394 實例246
C2 7 H4 6 N4 〇4 s x 2C2 HF3 〇2 (750.79) [M+H]+ = 523 HPLC (方法5):滯留時間=1.38分鐘 實例247
C2 9 H4 8 N4 04 S X 2C2 HF3 02 (776.83) [M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滞留時間=1.39分鐘 實例248
C2 9 H4 8 N4 04 S X 2C2 HF3 〇2 (776.83) [M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘 實例249
C28H48N404S X 2HC1 (609.69) 122881-2 -363 - 200815394 [M+H]+ = 537 HPLC (方法5):滯留時間=1.38分鐘 實例250
C28H48N404S X 2HC1 (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (方法11):滯留時間=1.60分鐘 實例251
C28H48N404S X 2HC1 (609·69) [Μ+Η]+ = 537 HPLC (方法7):滯留時間=1·71分鐘 實例252
C3 〇 H4 3 Ν5 04 S X HC1 (606.22) [M+H]+ = 570 DC :矽膠，二氣甲烷/曱醇/氨9 : 1 : 0·1，Rf值=0·29 122881-2 -364 - 200815394 實例253
C28H39C1N404S x HC1 (599.61) [M+H]+ = 563/565 HPLC (方法5):滯留時間=1.59分鐘 實例254
C28H41C1N404S xHCl (601.63) [M+H]+ = 565/567 DC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9 : 1 : 0.1，Rf值 實例255
C3 〇 H4 5 C1N4 〇4 s X HC1 (629.68) [M+H]+ = 593/595 DC:矽膠，二氣甲烷/甲醇9:1，Rf值=0.42 實例256
122881-2 - 365 - 200815394 C29H43C1N404S xHCl (615.66) [M+H]+ = 579/581 ，Rf值 0.23 DC ··矽膠，二氯甲烷/甲醇9 實例257
CH3 C30H37N5O4S xHCl (600.17)
[M+H]+ = 564 ，Rf值 DC:矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8: 2: 〇1 實例258
CH, HX-N
=/ CH, .〇NY^Nt° CH3 OMe C30H43N5O4S (569.76) [M+H]+ = 570
，Rf值 DC:矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8: 2: a2 實例259
CH3
Cf C3 ο H4 3 C1N4 〇4 S x HC1 (627.67) [M+H]+ = 591/593 DC:矽膠，二氯甲烷/甲醇9 ，Rf值 0.20 122881-2 -366 200815394 實例260
C29H43C1N404S x HC1 (615.66) [M+H]+ = 579/581 DC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9 : 1，Rf值=0.17 實例261
C28H46N404S X 2HC1 (607.68) [M+H]+ = 535 DC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨8 : 2 : 0.2，Rf值=0.23 實例262
C31H5 2 N4 〇4 s X 2HC1 (649.76) [M+H]+ = 577 DC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8 : 2 : 0.2，Rf值=0·69 實例263
C28H46N404S (534.76) 122881-2 -367 - 200815394 [M+H]+ = 535 DC :矽膠，二氯曱烷/甲醇/氨8 : 2 : 0.2，Rf值=0.58 實例264
C31H52N4〇4S (576.84) [M+H]+ = 577 DC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨8 : 2 : 0.2，Rf值=0.56 實例265
C2 8 H4 6 N4 〇4 S X 2HC1 (607.68) [M+H]+ = 535 DC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8 : 2 : 0.2，Rf值=0.58 實例266
C27H46N404S (522.74) [M+H]+ = 523 HPLC (方法9):滯留時間=1.30分鐘 122881-2 -368 - 200815394 實例267
C27H46N4〇4S (522.74) [M+H]+ = 523 HPLC (方法9):滯留時間=1.28分鐘 實例268
/ 〇2 9 H4 g N4 〇4 S X CH2 〇2 (594.81) [M+H]+ = 549 HPLC (方法6):滯留時間=1.96分鐘 實例269
C309H44N4O4S (556.76) [M+H]+ = 557 HPLC (方法9) ··滯留時間=1·71分鐘 實例270
C2 4 H4 2 N4 〇4 s X C2 HF3 〇2 (596.70) 122881-2 -369 - 200815394 [M+H]+ = 483 HPLC (方法9):滯留時間=1.23分鐘 實例271 ch3 H，Nn rV广
〇 H3C C27H46N4〇4S (522.74) [M+H]+ = 523 HPLC (方法9):滯留時間=1.23分鐘 實例272 ?η3 ο h3c 3 Η C25H44N404S (496.71) [Μ+Η]+ = 497 HPLC (方法9):滯留時間=1.25分鐘 實例273
C28H49N5O4S X 2HC1 (624.71) [M+HJ+ = 552 HPLC (方法10):滯留時間=1.06分鐘 122881-2 -370- 200815394 實例274
C29H50N4O4S X CH202(596.82) [M+H]+ = 551 HPLC (方法9):滯留時間=1.31分鐘 實例275
C2 7 Η4 5 Ν5 05 S X CH2 02 (597.77) [M+H]+ = 552 HPLC (方法9):滯留時間=1.20分鐘 實例276 CH, \
OMe C28H48N404S (536.77) [M+H]+ = 537 HPLC (方法6):滯留時間=1·32分鐘 實例277
C2 7 Η4 5 N5 〇5 s x C2 HF3 02 (665.77) 122881-2 -371 - 200815394 [M+H]+ = 552 HPLC (方法9):滯留時間=1.18分鐘 實例278 h3C\ u~ h3c CH,
OMe o h3c ch C2 7 H4 6 N4 04 S x 2C2 HF3 02 (750.79) [M+H]+ = 523
HPLC (方法9):滯留時間=1.29分鐘 實例279
C24H34CIN5O4S (524.08) [M+H]+ = 524/526 HPLC (方法9) ·•滯留時間=1·60分鐘 實例280
C2 3 H3 8 N4 〇4 S X 2C2 HF3 〇2 (694.69) [M+H]+ = 467 HPLC (方法9) ·•滯留時間=U6分鐘 122881-2 -372 - 200815394 實例281
C26H38C1N504S x C2HF302(666.15) [M+H]+ = 552/554 HPLC (方法9):滯留時間=1·68分鐘 實例282
H3c、N-^i
I ch3 C26H44N404S x2HC1 (581.64) [M+H]+ = 509 HPLC (方法5):滞留時間=1.36分鐘 實例283
C29H48N404S X 2HC1 (621.70) [M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滯留時間=1·38分鐘 實例284
C2 9 H48N404S (548.78) 122881-2 373 - 200815394 [M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滯留時間=1.38分鐘 實例285
C2 9 H48N404S (548.78) [M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滯留時間=1.36分鐘 實例286
C2 9 H46F2N404S (584.76) [M+H]+ = 585 HPLC (方法5):滯留時間=1.38分鐘 實例287
C2 9H47FN404S (566.77) [M+H]+ = 567 HPLC (方法5):滯留時間=1.38分鐘 122881-2 -374- 200815394 實例288
C29H47FN404S (566.77) [M+H]+ = 567 HPLC (方法5):滯留時間=1.36分鐘 實例289
C29H48N405S (564.78) [M+H]+ = 565 1.37分鐘 HPLC (方法5):滯留時間= 實例290
C30H50N4O4S (562.81) [M+H]+ = 563 1.39分鐘 HPLC (方法5):滯留時間= 實例291
C29H50N4O4S (550.80) 122881-2 -375 - 200815394 [M+H]+ = 551 HPLC (方法5):滯留時間=1.36分鐘 實例292
CH3 OMe C30H50N4O4S (562.81) [M+H]+ = 563
HPLC (方法5):滯留時間=1_28分鐘 實例293
C27H47N504S x 3C2HF302(879.83) [M+H]+ = 538 HPLC (方法5):滯留時間=1.33分鐘 實例294
C30H50N4O4S X 2HC1 (635.73) [M+H]+ = 563 HPLC (方法5):滞留時間=1.37分鐘 122881-2 •376· 200815394 實例295
C2 9 H4 6 F2 N4 〇4 S x 2C2 HF3 02 (584.76) [M+H]+ = 585 HPLC (方法5):滞留時間=1.38分鐘 實例296
C2 9 H4 7 FN4 〇4 S x 2C2 HF3 02 (794.82) [M+H]+ = 567 HPLC (方法5):滯留時間=1.35分鐘 實例297
C2 9 H4 7 FN4 〇4 S x 2C2 HF3 02 (794.82) [M+H]+ = 567 HPLC (方法5) ··滯留時間=1.36分鐘 實例298
C2 9 H48N405S (564.78) 122881-2 - 377 - 200815394 [M+HJ+ = 565
OMe HPLC (方法5):滯留時間 實例299 C30H50N4O4S (562.81) [M+H]+ = 563 HPLC (方法5):滯留時間=1.37分鐘 實例300
C2 9 H50N4O4S (550.80) [M+H]+ = 551 HPLC (方法5) ·•滯留時間=1.37分鐘 實例301
C30H50N4O4S (562.81) [M+H]+ = 563 HPLC (方法5):滯留時間=1·37分鐘 122881-2 -378 - 200815394 實例302 Η〆
C3〇H50N4〇4S X 3C2HF302 (877.81) [M+H]+ = 536 HPLC (方法5):滯留時間=1.34分鐘 實例303
Ο C30H50N4O4S (562.81) [M+H]+ = 563 HPLC (方法5):滯留時間=1.37分鐘 實例304
C29H49N504S X 3C2HF3O2(905.87) [M+H]+ = 564 HPLC (方法5):滯留時間=1.08分鐘 實例305
C28H46N404S X 2HC1 (607.68) 122881-2 -379 - 200815394 [M+H]+ = 535 DC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8 : 2 : 0.2，Rf值=0.19 實例306
C2 7 H4 〇 N4 〇4 s X C2 HF3 〇4 (630.72) [M+H]+ = 517
HPLC (方法9):滯留時間=1.40分鐘 實例307
C2 9 H48N404S (548.78) [M+H]+ = 549 HPLC (方法6):滯留時間=1·24分鐘 實例308
C2 7 H46N404S (522.74) [M+H]+ = 523 HPLC (方法9) ··滯留時間=1·29分鐘 實例309 122881-2 - 380 - 200815394
C2 6H4 4N404S (508.72) [M+H]+ = 509 HPLC (方法9):滯留時間=1.30分鐘 實例310
C2 6H4 4N404S (508.72) [M+H]+ = 509 HPLC (方法9):滯留時間=1.23分鐘 實例311
OMe h3c· C2 6H4 4 N404S (508.72) [M+H]+ = 509 HPLC (方法6):滯留時間=1.20分鐘 實例312
OMe C2 5 H3 5 N3 〇5 s x HC1 (526.09) [M+H]+ = 490 122881-2 -381 200815394 HPLC (方法10) ··滯留時間=1.16分鐘 實例313
C26H37N305S X HC1 (540.12) [M+H]+ = 504 HPLC (方法10):滯留時間=1.22分鐘
/ I 實例314
C2 4 H3 8 N4 〇5 s X C2 HF3 〇2 (608.67) [M+H]+ = 495 HPLC (方法9) ··滯留時間=1.47分鐘 實例315
C2 4 H4GN404S (480.66) [M+H]+ = 481 HPLC (方法9):滯留時間=1.21分鐘 實例316
122881-2 - 382 - 200815394 C2 4 H4 〇 N4 〇4 s X C2 HF3 〇2 (594.69) [M+H]+ = 481 HPLC (方法9):滯留時間=1.19分鐘 實例317
C27H39N305S xHCl (554.14) [M+H]+ = 518 HPLC (方法5):滯留時間=1·36分鐘 實例593
C26H38N4O4S xHCl (539.13) [M+H]+ = 503 HPLC (方法5):滯留時間=1.29分鐘 實例594
C27H4〇N404S X HC1 (553.16) [M+H]+ = 517 HPLC (方法5):滯留時間=1_35分鐘 122881-2 - 383 - 200815394 實例595 h3c
/N
C25H36N404S X HC1 (525.10) [M+H]+ = 489 HPLC (方法5):滯留時間=1.31分鐘 實例596
h3c C26H38N404S X HC1 (539.13) [M+H]+ = 503 HPLC (方法5):滯留時間=1.35分鐘 實例597
H3C ο
53 C26H37N305S X HC1 (540.12) [M+H]+ = 504 HPLC (方法10):滯留時間=1.18分鐘 實例598 ΟΧΓ
C29H48N4〇4S X C2HF3〇2 (662.81) 122881-2 -384 - 200815394 [M+H]+ = 549 HPLC (方法9):滯留時間=1_27分鐘 實例599
C27H45N504S X 3HC1 (645.13) [M+H]+ = 536
HPLC (方法5):滯留時間=1·14分鐘 實例600
C29H48N4〇4S X 2HC1 (621.70) [M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滯留時間=1.16分鐘 實例601
C2 9 H48N404S (548.78) [M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滯留時間=1.16分鐘 實例602 122881-2 -385- 200815394
C3 〇 H5 〇 N4 〇4 S x C2 HF3 02 (676.83) [M+H]+ = 563 HPLC (方法9):滯留時間=1.14分鐘 實例608
〇2 9 H4 § N4 〇4 S X 〇2 HF3 〇2 (662.81) [M+H]+ = 549 HPLC (方法9):滯留時間=1.30分鐘 實例609
C3〇H5〇N4〇4S X 2HC1 (635.73) [M+H]+ = 563 HPLC (方法11):滯留時間=1.70分鐘 實例610
C28H48N404S X 2HC1 (609.69) [M+H]+ = 537 122881-2 -386 200815394 HPLC (方法11):滯留時間=1.67分鐘 實例611
C27H44N404S X 2HC1 (593.65) [M+H]+ = 521 HPLC (方法11):滯留時間=1.61分鐘 實例636
C29H48N404S X 2HC1 (621.70) [M+H]+ = 549 HPLC (方法4) ·•滯留時間=2·39分鐘 實例637
C29H48N404S X 2HC1 (621.70) [M+H]+ = 549 HPLC (方法4):滯留時間=2.34分鐘 下列化合物係類似實例53製成： 實例318 122881-2 -387 - 200815394
HOOC
C23H30N2O7S (478.56) [M+H]+ = 479 HPLC (方法6):滯留時間=3.21分鐘 實例319
h3c C26H33N506S (543.64) [M+H]+ = 544 HPLC (方法6):滯留時間=2.51分鐘 實例320
C26H38N406S (534.67) [M+HJ+ = 535 HPLC (方法6):滯留時間=2_48分鐘 實例321 CH, C26H3 9 8N306S (521.67) [M+H]+ = 522 HPLC (方法6) ·•滯留時間=2·60分鐘 122881-2 -388 - 200815394 實例322
OMe C27H41N305S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (方法6):滯留時間=2·61分鐘 實例323
C27H42N405S x HC1 (571.17) [M+H]+ = 535 HPLC (方法5):滯留時間=1.57分鐘 實例324
C2 9 H3 4 N4 05 S X C2 HF3 〇2 (664.69) [M+H]+ = 551 HPLC (方法5):滯留時間=1·60分鐘 實例325
C26H40N4O5S x HC1 (557.15) [M+H]+ = 521 122881-2 -389 - 200815394 HPLC (方法5) ·•滯留時間=1.53分鐘 實例326
C2 8 H41N3 〇5 s X C2 HF3 〇2 (645.73) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=1.54分鐘 實例327 %
C25H37N3O5S X HC1 (528.11) [M+H]+ = 492 HPLC (方法5):滯留時間=1.53分鐘 實例328
h3c C26H39N306S X C2HF302(635.69) [M+H]+ = 522 HPLC (方法5):滯留時間=1·53分鐘 實例329
C26H37N305S X HC1 (540.12) 122881-2 -390 - 200815394 [M+H]+ = 504 HPLC (方法7):滯留時間=1·93分鐘 實例330
C26H39N3O5S xHCl (542.13) [M+H]+ = 506 九〇、 HPLC (方法5):滯留時間=1.54分鐘 實例331
h3c-n C28H4iN305S X HC1 (568.17) [M+H]+ = 532 DC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9 : 1 : 0.1，Rf值 實例332
C26H37N305S xHCl (540.12) [M+H]+ = 504 HPLC (方法5):滯留時間=1.51分鐘 實例333
122881-2 -391 - 200815394 C28H42N405S x HC1 (583·18) [M+H]+ 二 547 HPLC (方法5):滯留時間=1·54分鐘 實例334
C28H42N405S X HC1 (583.18) [Μ+Η]+ = 547 Γ HPLC (方法10):滯留時間=1·24分鐘 實例335
C29H44N405S X HC1 (597.21) [M+H]+ = 561 HPLC (方法5):滯留時間=1.55分鐘 實例336
C27H45N305S X HC1 (560.19) [M+H]+ = 524 DC:矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨8: 2: 0·01，Rf值=0.39 122881-2 -392 - 200815394 實例337
C27H39N3O5S xHCl (554.14) [M+H]+ = 518 HPLC (方法4):滯留時間=3.4分鐘 實例338
OMe Γ C28H41N3O5S x HC1 (568.17) [M+H]+ = 532 DC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9 : 1，Rf值=0.14 實例339
C24H30N4O5S X C2HF302(600.61) [M+H]+ = 487 HPLC (方法6):滯留時間=2·58分鐘 實例340
C2 5 H3 5 N3 〇5 s X C2 HF3 〇2 (603.65) [M+H]+ = 490 122881-2 - 393 · 200815394 HPLC (方法6):滞留時間=2.61分鐘 實例341
C23H29N505S X C2HF3〇2(601.60) [M+H]+ = 488 HPLC (方法6):滯留時間=3.28分鐘 實例342
C2 7H3 9 FN406S (566.69) [M+H]+ = 567 HPLC (方法6):滯留時間=2.59分鐘 實例343
C25H37FN4O5S (524.65) [M+H]+ = 525 HPLC (方法6):滯留時間=2.59分鐘 實例344
C27H38N405S (530.68) 122881-2 -394- 200815394 [M+H]+ = 531 HPLC (方法6):滯留時間=2·65分鐘 實例345
ch3 h3c C2 6H3 3N506S (543.64) [M+H]+ = 544 HPLC (方法6):滞留時間=2.39分鐘 實例346
ch3 。，戸 〇 h3c C26H35N505S (529.65) [M+H]+ = 530 HPLC (方法6):滯留時間=2.43分鐘 、實例347
C28H4〇N4〇5S (544.71) [M+H]+ = 545 HPLC (方法6):滯留時間=2.65分鐘 122881-2 395 - 200815394 實例348
C2 7H3 9N505S (545.70) [M+H]+ = 546 HPLC (方法6):滯留時間=2.19分鐘 實例349
C26H39C1N405S (555.13) [M+H]+ = 555/557 HPLC (方法6):滯留時間=2_63分鐘 實例350
C25H44N405S (512.71) [M+H]+ = 513 HPLC (方法6):滯留時間=1.94分鐘 實例351
OMe C27H41N306S (535.70) [M+H]+ = 536 122881-2 -396 - 200815394 HPLC (方法6):滯留時間=2.56分鐘 實例352
C26H38C1N306S X CH2O2(602.14) [M+H]+ = 556/558 HPLC (方法6):滯留時間=2.65分鐘 實例353
C30H44N4O5S (572.76) [Μ+Η]+ - 573 HPLC (方法6):滯留時間=2.69分鐘 實例354
OMe C27H42N405S (534.71) [M+H]+ = 535 HPLC (方法6):滯留時間=2·54分鐘 實例355
C2 4 H42N405S (498.68) 122881-2 397 -
CK /CH,
H3C，v、OMe 200815394 [M+H]+ = 499 HPLC (方法6):滯留時間=1.95分鐘 實例356 、人。. h3c h3c C28H4iC1N405S (581.17) [M+H]+ = 581/583 HPLC (方法6):滯留時間=2.77分鐘 實例357 YCHCH3
H3CT ^ 'OMe C27H36N406S (544.66) [M+H]+ = 545 HPLC (方法6):滯留時間=2.59分鐘 實例358
CH, 风
H3CT v 'OMe C2 8 H41N306S (547.71) [M+H]+ = 548 HPLC (方法6):滯留時間=2.59分鐘 實例359
H3C-N CH,
H3C，^ 'OMe 122881-2 -398 - 200815394 C25H44N405S (512.71) [M+H]+ = 513 HPLC (方法6):滯留時間=1·94分鐘 實例360
ch3 °JS
H3C C25H32N4O5S (500.61) [M+H]+ = 501
HPLC (方法6):滯留時間=2.41分鐘 實例361
h3c c2 3 H3iN505S (489.59) [M+H]+ = 490
HPLC (方法6):滯留時間=2.46分鐘 實例362
h3c C27H39N305S x C2HF302(631.71) [M+H]+ = 518 HPLC (方法6):滯留時間=2.54分鐘 -399 - 122881-2 200815394 實例363 〒H3 h3c、n^\/n、 t CH, & /CH3 N CH,
H3C，、OMe C26H41N505S x CH202(581.73) [M+H]+ = 536 HPLC (方法6):滯留時間=2.58分鐘 實例364 H3C、k 、ΝΤ I CH, 九。、 0於 Η〆 V 'OMe
C2 5 H39N505SxCH202 (567.70) [M+H]+ = 522 HPLC (方法6):滯留時間=2.31分鐘 實例365
C2 7 H3 6 N4 〇5 s X C2 HF3 02 (642.69) [M+H]+ = 529 HPLC (方法6) ·•滯留時間=2.56分鐘 實例366
C21H3〇N4〇5S (450.55) [M+H]+ = 451 122881-2 -400- 200815394 HPLC (方法6):滯留時間=2.31分鐘 實例367
C26H34N405S (514.64) [M+H]+ = 515 HPLC (方法6):滯留時間=2.51分鐘 實例368 /
C2 9 Η4 1Ν5 05 S X C2 HF3 〇2 (685.76) [M+H]+ = 572 HPLC (方法6):滯留時間=2.14分鐘 實例369
C2 4 H3 3 N5 〇5 s X C2 HF3 02 (617.64) [M+H]+ = 504 HPLC (方法9):滯留時間=1.61分鐘 實例370
C24H33N505S X C2HF302(617.64) 122881-2 -401 - 200815394 [M+H]+ = 504 HPLC (方法9):滯留時間=1.59分鐘 實例371
c2 7 H4 5 N3 〇5 s X C2 HF3 〇2 (637.75) [M+H]+ = 524 HPLC (方法9):滯留時間=1.70分鐘 實例372
C26H46N405S (526.73) [M+H]+ = 527 HPLC (方法5):滯留時間=1.43分鐘 實例373
CH, 九。
C2 8 H4! N3 〇5 s X C2 HF3 〇2 (645.73) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5) ··滯留時間=1.56分鐘 實例374
122881-2 -402- 200815394 C2 8 H4 3 N5 〇5 S x C2 HF3 〇2 (675.76) [M+H]+ = 562 HPLC (方法5):滯留時間=1.41分鐘 實例375
C26H39N505S X C2HF302(647.71) [M+H]+ = 534 HPLC (方法5):滯留時間=1.42分鐘 實例376
C28H41N306S (547.71) [M+H]+ = 548 HPLC (方法5):滯留時間=1.53分鐘 實例377
C26H41N505S (535.70) [M+H]+ = 536 HPLC (方法5):滞留時間=1.42分鐘 122881-2 403 - 200815394 實例378
6「 H3C C29H44N405S x HC1 (597_21) [M+H]+ = 561 HPLC (方法7):滯留時間=1.91分鐘 實例379
C2 9 H4 3 N3 〇5 s X C2 HF3 〇2 (659.76) [M+H]+ = 546 HPLC (方法5):滯留時間=1·59分鐘 實例380
I ch3 \ C2 8 H4 3 N5 〇5 S X 2C2 HF3 02 (789.78) [M+H]+ = 562 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 實例381
C30H46N4O5S X C2HF302 (688.80) [M+H]+ = 575 122881-2 -404- 200815394 HPLC (方法5):滯留時間=1·56分鐘 實例382
C2 5 Η3 9Ν5 〇5 S X 2HC1 (594.60) [Μ+Η]+ = 522 HPLC (方法5):滞留時間=1·40分鐘 實例383 r-
C26H46N4〇5S X 2HC1 (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (方法5):滯留時間=1.41分鐘 實例384
C27H46N4〇5S X HC1 (575.20) [M+H]+ = 539 DC:矽膠，二氯曱烷/甲醇/氨8: 2: 0·01，Rf值=0·35 實例385
C28H42N405S X HC1 (583_18) 122881-2 -405 - 200815394 [M+H]+ = 547 1 : 0·1，Rf 值=0.32 DC:矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨9 實例386
C28H41N305S X HC1 (568.17) [M+H]+ = 532 1 : 0.1，Rf值=0.35
DC:矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9 實例387 h3c-n °Η3 CH,
H3C OMe C26H44N405S xHCl (561.18) [M+H]+ = 525 2 : 0.01，Rf 值=0.12 DC:矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨8 實例388
C29H44N4O5S X HC1 (597.21) [M+H]+ = 561 DC:矽膠，二氣甲烷/甲醇9:；^ Rf值=〇·3〇 實例389
122881-2 -406- 200815394 C28H44N405S xHCl (585.20) [M+H]+ = 549 DC:矽膠，二氯甲烷/甲醇9: 1，Rf值=0.15 實例390
C2 8 H4 7 N3 〇5 S X HC1 (574.22) [M+H]+ = 538 DC :矽膠，二氣甲烷/甲醇9 : 1，Rf值=0.05 實例391
C26H45N305S X HC1 (548.18) [M+H]+ = 512 HPLC (方法5) ··滞留時間=1.56分鐘 實例392
C26H43N305S X HC1 (546.16) [M+H]+ = 510 DC ··矽膠，二氣甲烷/甲醇9 ·· 1，Rf值=0.05 122881-2 -407- 200815394 實例393
OMe C25H42N4O5S x 2HC1 (583.61) [M+H]+ = 511 0.22 DC :矽膠，二氣甲烷/乙醇/氨9 : 1 : 0.1，Rf值= 實例394
C25H42N4O5S X 2HC1 (583.61) [M+HJ+ = 511 HPLC (方法5):滯留時間=1.37分鐘 實例395 h3c
CH, /N ter?： 九1
OMe
V C25H43N305S x HC1 (534.15) [M+H]+ = 498 = 0.58 DC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8 : 2 : 0.01，Rf值 實例396
CH, h3c
OMe C25H43N3O5S x HC1 (534.15) [M+H]+ = 498 122881-2 -408 200815394 DC ··矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8 : 2 ·· 0.01，Rf值=0.57 實例397
C26H44N405S X 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 f DC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8 : 2 : 0.2，Rf值=0.52 實例398
[M+HJ+ = 539 HPLC (方法12) ··滯留時間=2.45分鐘 實例399
C27H46N405S X 2HC1 (611.67) [M+H]+ = 539 HPLC (方法12) ··滯留時間=2.35分鐘 實例400
122881-2 -409- 200815394 C26H44N405S x 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 HPLC (方法12) ··滯留時間=2.3分鐘 實例401
ch3 0，/S ο h3c C26H44N405S x 2HC1 (597.64)
[M+H]+ = 525 HPLC (方法12):滯留時間=2.3分鐘 實例402
h3c C28H41N306S (547.71) [M+H]+ = 548 HPLC (方法9):滯留時間=1.7分鐘
實例403
C27H36N406S (544.66) [M+H]+ - 545 HPLC (方法9):滯留時間=1.69分鐘 122881-2 -410- 200815394 實例404
h3c C26H37N505S (531.67) [M+H]+ = 532 HPLC (方法6):滯留時間=1.56分鐘 實例405
C2 6H3 9 FN405S (538.68) [M+H]+ = 539 HPLC (方法6):滯留時間=2·60分鐘 實例406
C26H46N405S X 2HC1 (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (方法7):滯留時間=1.78分鐘 實例407
C26H46N405S X 2HC1 (599.65) [M+H]+ = 527 122881-2 -411 - 200815394 HPLC (方法7):滯留時間=1.77分鐘 實例408
C26H36N405S (516.65) [M+H]+ = 517 HPLC (方法9):滯留時間=1.65分鐘 實例409
C25H42N406S X C2HF3〇2 (640.71) [M+H]+ = 527 HPLC (方法9):滯留時間=1.55分鐘 實例410
C2 7 H4 4 N4 06 S X C2 HF3 〇2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.57分鐘 實例411
C2 6 H4 4 N4 06 S X C2 HF3 〇2 (654.74) 122881-2 -412- 200815394 [M+H]+ = 541 HPLC (方法9):滯留時間=1·57分鐘 實例412 〇ΧΓ^0^| h3c C2 7 H4 5 N3 〇5 s x C2 HF3 02 (637.75) [M+H]+ = 524 HPLC (方法6):滯留時間=1.71分鐘
實例413 cm.
九I H3C〆 C23H30N4O5S (474.57) [M+H]+ = 475 HPLC (方法9):滯留時間=1.53分鐘 實例414
H3C C21H35N305S (441.59) [M+H]+ = 442 HPLC (方法9):滯留時間=1.48分鐘 實例415
ch3 °js h3c 122881-2 -413 - 200815394 〇2 § H4 6 N4 〇6 S X 〇2 HF3 〇2 (680.78) [M+HJ+ = 567 HPLC (方法9):滯留時間=1.60分鐘 實例416
C2 7 H4 4 N4 06 S X C2 HF3 〇2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.57分鐘 實例417
h3c- C2 4 H4 0 N4 〇6 S X C2 HF3 〇2 (626.69) [M+H]+ = 513 HPLC (方法9):滯留時間=1.53分鐘 實例418
C3〇H43N306S X CH202(619.77) [M+H]+ = 574 HPLC (方法9):滯留時間=1·73分鐘 122881-2 -414- 200815394 實例419
C3! H5 2 N4 〇5 s X C2 HF3 〇2 (706.86) [M+H]+ = 593 HPLC (方法9):滯留時間=1.34分鐘 實例420
C27H46N4〇5S (538.74) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1.43分鐘 實例421
\ C26H44N405S X C2HF302(638.74) [M+H]+ = 525 HPLC (方法6) ··滯留時間=1.53分鐘 實例422
OMe C26H44N405S X C2HF302 (638.74) 122881-2 -415 - 200815394 [M+H]+ = 525 HPLC (方法6):滯留時間=1.41分鐘 實例423 CH, 0
h3c OVJ ch3 C29H49N305S x C2HF302(665.81) [M+H]+ = 552
HPLC (方法9):滯留時間=1.74分鐘 實例424
C29H41N3O5S (543.72) [M+H]+ = 544 HPLC (方法6):滯留時間=1·73分鐘 實例425
Ν人^
H3C c26H43N3 〇5 s X C2HF3 02 (623.73) [M+H]+ = 510 HPLC (方法9):滯留時間=1.63分鐘 實例426 122881-2
h3c -416- 200815394 C22H37N305S (455.61) [M+H]+ = 456 HPLC (方法6):滯留時間=1.55分鐘 實例427
h3c C2 6H4 4 N406S (540.72)
[M+H]+ = 541 HPLC (方法6):滯留時間=1.59分鐘 實例428
C27H48N405S X 2HC1 (613.68) [M+H]+ = 541 HPLC (方法7):滞留時間=1.65分鐘
實例429
C27H48N405S X 2HC1 (613.68) [M+H]+ = 541 HPLC (方法11):滯留時間=L64分鐘 122881-2 -417- 200815394 實例430 h3c m：
九I .CH,
H3C，v 'OMe f c2 6 H4 6 N4 〇5 S x 2C2 HF3 〇2 (754.78) [M+H]+ = 527 HPLC (方法5) ··滯留時間=1.16分鐘 實例431 H3c - Ν' >.cr 九 CH, CH,
H3C^ ^ "OMe C26H46N405S x 2HC1 (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (方法7):滯留時間=1.82分鐘 實例432 h3c H3C—Μ、 CH, CH, CH,
H3C，v 'OMe C26H46N405S x 2HC1 (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (方法7):滯留時間=1.82分鐘 實例433
CH, H3C -N
C26H44N405S X 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 122881-2 -418 - 200815394 HPLC (方法12):滯留時間=2.3分鐘 實例434
C27H46N405S X2HC1 (611.67) [M+H]+ = 539
DC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8 : 2 : 0·2，Rf值=0.65 實例435
C27H45N305S (523.73) [M+H]+ = 524 HPLC (方法6):滯留時間=1.29分鐘 實例436 h3c
ch3
OMe C2 4 H4 〇 N4 〇5 s x CH2 02 (542.69) [M+H]+ = 497 HPLC (方法9):滯留時間=1.25分鐘 實例437
ch3
OMe 122881-2 -419· 200815394 c2 6 H4 4 N4 〇5 s x CH2 02 (570.74) [M+H]+ = 525 HPLC (方法9) ·•滯留時間=1.31分鐘 實例438
C2 5 H4 2 N4 〇5 s X CH2 〇2 (556.72) [M+H]+ = 511 HPLC (方法9):滯留時間=1.31分鐘 實例439
〇 C27H45N3〇5S(523.73) [M+H]+ = 524 HPLC (方法6):滯留時間=1.67分鐘 實例440
C2 5 H4 4 Ν4 〇5 S X C2 HF3 〇2 (626.73) [M+H]+ = 513 HPLC (方法9):滯留時間=1.29分鐘 122881-2 -420- 200815394 實例441
h3c /N H3C
h3c C28H48N4〇5S x 2HC1 (625.69) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.35分鐘 實例442
c2 8 H4 8 N4 〇5 s X 2HC1 (625.69) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滞留時間=1·32分鐘 實例443 κ.
C28H48N405S (552.77) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.37分鐘 實例444
h3c /N H3C
ch3 °-s 0 H3C C2 8 H4 8 N4 〇5 S x CH2 02 (598.80) 122881-2 -421 - 200815394 [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.35分鐘 實例445
C30H43CIN4O5S (607.21) [M+H]+ = 608 HPLC (方法6):滯留時間=1.80分鐘 ' 實例446
C26H44N405S X 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 HPLC (方法12) ··滯留時間=2.4分鐘 實例447
C26H44N405S X 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 HPLC (方法12):滯留時間=2.4分鐘 實例448
122881-2 -422- 200815394 C29H48N4O5S x 2HC1 (637.70) [M+H]+ = 565 HPLC (方法12):滯留時間=2·3分鐘 實例449
C29H48N4O5S x 2HC1 (637.70)
[Μ+Η]+ = 565 HPLC (方法12):滞留時間=2.92分鐘
C26H44N405S X 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 0.60 DC:矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8: 2: 〇·2，魟值
實例451
C27H46N405S X 2HC1 (611.67) [M+H]+ = 539 0.62 DC:石夕膠’二氣甲烧/甲醇/氨8:2:〇2，Rf值 122881-2 *423 . 200815394 實例452 h3c
CH,
H3C v 〇Me C27H45N3 05S x HC1 (560.19) [M+H]+ = 524 HPLC (方法12):滯留時間=3.01分鐘 實例453
/ C28H48N405S X 2HC1 (625.69) [M+H]+ = 553 HPLC (方法12):滯留時間=2.45分鐘 實例454
ί—, C25H42N4O5S X 2HC1 (583.61) [Μ+Η]+ = 511 HPLC (方法12):滯留時間=2·33分鐘 實例455
122881-2 -424- 200815394 C24H42N405S x C2HF3O2(612.70) [M+H]+ = 499 HPLC (方法9):滯留時間=1.32分鐘 實例456
h3c C25H42N4O5S X 2C2HF3〇2 (738.74) [M+H]+ = 511 HPLC (方法9):滯留時間=1.24分鐘 實例457
h3c C25H42N4O5S X 2C2HF3〇2 (738.74) [M+H]+ = 511 HPLC (方法9):滯留時間=1·27分鐘 實例458
C2 8 H4 6 Ν4 05 S X CH2 02 (596.78) [M+H]+ = 551 HPLC (方法6):滯留時間=1.31分鐘 122881-2 -425 - 200815394 實例459
C2 6 H4 3 N3 05 S x C2 HF3 02 (623.73) [M+H]+ = 510 HPLC (方法9):滯留時間=1.62分鐘 實例460
C2 5 H4 〇N4 〇6 s X C2 HF3 〇2 (638.70) [M+H]+ = 525 HPLC (方法9) ·•滯留時間=1.49分鐘 實例461
./ C2 6 H4 2 N4 〇6 s X C2 HF3 02 (652.72) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1.51分鐘 實例462 Ο
C2 6 H4 2 N4 〇6 s X C2 HF3 〇2 (652.72) 122881-2 -426- 200815394 [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1·52分鐘 實例463
I ch3
H3C C28H47N305S (537.76) [M+H]+ = 538 HPLC (方法9):滯留時間=1·71分鐘 實例464 h3c C28H48N405S (552.77) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.39分鐘 、 實例465
H3c C2 8 H4 6 N4 〇5 s X CH2 02 (596.78) [M+H]+ = 551 HPLC (方法6):滯留時間=1.32分鐘 122881-2 -427- 200815394 實例466
h3c C26H46N405S (526.73) [M+H]+ = 527 HPLC (方法9):滯留時間=1·27分鐘 實例467
h3c、, ch3 Ί
,CH CH, H3C〆 C24H41N305S (483.67) [M+H]+ = 484 HPLC (方法6):滯留時間=1.60分鐘 實例468
έΗ3 Ο h3c C3〇H5〇N4〇5S χ CH202 (624.83) [M+H]+ = 579 HPLC (方法6):滯留時間=1.31分鐘 實例469
C23H36C12N405S (551.53) 122881-2 -428- 200815394 [M+H]+ = 551/553/555 HPLC (方法9):滯留時間=1.30分鐘 實例470
C2 6Η4 3 N305S (509.70) [M+H]+ = 510
HPLC (方法6):滯留時間=1·67分鐘 實例471
ch3
h3c C30H50N4O5S x C2HF3〇2 (692.83) [M+H]+ = 579 HPLC (方法9):滞留時間=1·39分鐘 實例472
CH3 \ C3 ο H5 0 N4 〇5 S x C2 HF3 02 (692.83) [M+H]+ = 579 HPLC (方法9):滯留時間=1.39分鐘 122881-2 -429- 200815394 實例473 H3C，
ch3
OMe C2 9 H5 〇 N4 05 S x C2 HF3 〇2 (680.82) [M+H]+ = 567 HPLC (方法9):滯留時間=1.40分鐘 實例474
C29H49N305S (551.78) [M+H]+ = 552 HPLC (方法9):滯留時間=1.72分鐘
C2 8 H4 6 N4 06 S X C2 HF3 02 (680.78) [M+H]+ = 567 HPLC (方法9):滯留時間=1.60分鐘 實例476
c2 9 H5 〇 N4 05 S X C2 HF3 02 (680.82) 122881-2 -430 - 200815394 [M+H]+ = 567 HPLC (方法9):滯留時間=1·41分鐘 實例477
C2 7 H4 5 N3 〇5 s X C2 HF3 02 (637.75) [M+H]+ = 524
HPLC (方法9):滯留時間=1.69分鐘 實例478
C29H48N405S X 2HC1 (637.70) [M+H]+ = 565 HPLC (方法12):滯留時間=2.4分鐘 實例479
C2 7 H4 4 N4 〇6 s X C2 HF3 〇2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.61分鐘 122881-2 -431 - 200815394
c2 6 H4 2 N4 〇6 s x C2 HF3 02 (652.72) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1.60分鐘 實例481
C26H42N406S (538.70) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9) ·•滯留時間=1.47分鐘 實例482
C25H4〇N406S (524.67) [M+H]+ = 525 HPLC (方法9):滯留時間=1·48分鐘 實例575
CH,
H3C ν OMe h3c，n、 C26H44N405S (524.72) [M+H]+ = 525 -432- 122881-2 200815394 HPLC (方法9):滯留時間=1.30分鐘 實例576
OMe
C27H46N4〇5S (538.74) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1.34分鐘 實例577
ch3
OMe C28H46N405S X 2HC1 (623.68) [M+H]+ = 551 DC :矽膠，二氣甲烷/曱醇/氨8 : 2 : 0·2，Rf值=0·71 實例578
C2 7 H4 4 N4 06 S X C2 HF3 〇2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1·62分鐘 實例579
122881-2 -433 - 200815394 [M+H]+ = 525 HPLC (方法9):滯留時間=1.33分鐘 實例580
C2 6 H4 2 N4 〇6 S X C2 HF3 02 (652.72) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1.50分鐘 實例581 h3c-n CH,
H3C
C25H44N405S (512.71) [M+H]+ = 513 HPLC (方法9) ··滯留時間=1.27分鐘 實例582
C28H47N305S X C2HF302(651.78) [M+H]+ = 538 HPLC (方法9):滯留時間=1·71分鐘 實例583
122881-2 -434- 200815394 C2 7 H46N405S (538.74) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9) ·•滯留時間=1·37分鐘 實例584
C27H46N405S (538.74)
[M+H]+ = 539 HPLC (方法9) ··滯留時間=1_44分鐘 實例585
C25H43N306S X HC1 (550.15) [M+H]+ = 514 HPLC (方法5):滯留時間=1·34分鐘 \ 實例586
C29H50N4O5S X 2HC1 (639.72) [Μ+Η]+ = 567 HPLC (方法5):滯留時間=1.21分鐘 122881-2 -435 - 200815394 實例587 ch3 广丫〜n 人^
ch3 °^S 0 h3c C29H5〇N405S x 2HC1 (639.72) [M+H]+ = 567 HPLC (方法5):滯留時間=1.20分鐘 實例588
0 h3c C32H54N4O5S x C2HF3〇2 (720.88) [M+H]+ = 607 HPLC (方法9):滯留時間=1·37分鐘 實例589
C2 6 H4 4 N4 〇5 S X 2C2 HF3 〇2 (752.76) [M+H]+ = 525 HPLC (方法9):滯留時間=1.41分鐘 實例590 H3c—N、 ch3
h3c 122881-2 -436 - 200815394 C25H44N405S (512.71) [M+H]+ = 513 HPLC (方法9):滯留時間=1.35分鐘 實例591
厂η ry'N 人 乂J ch3 °^s
Η O
H3C c2 8 H4 8 N4 〇5 S x 2C2 HF3 〇2 (780.82) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滞留時間=1.40分鐘 實例592 〇
I ch3 C26H43N305S (509.70) [M+H]+ = 510 HPLC (方法9):滯留時間=1·70分鐘 實例612
C27H45N306S x HC1 (576.19) [M+H]+ = 540 HPLC (方法5):滯留時間=1·37分鐘 122881-2 -437 - 200815394 實例613
C25H43N306S xHCl (550.15) [M+H]+ = 514 HPLC (方法5):滯留時間=1.36分鐘 實例614
C27H45N306S xHCl (576.19) [M+H]+ = 540 HPLC (方法5):滯留時間=1.38分鐘 實例615
h3c C27H47N3O5S X HC1 (562.21) [M+H]+ = 526 HPLC (方法4) ·•滯留時間=3.0分鐘 實例616
h3c C28H47N3O5S X HC1 (574.22) [M+H]+ = 538 122881-2 -438 - 200815394 HPLC (方法4):滯留時間=3.1分鐘 實例617
h3c C26H44N405S (524·72) [Μ+Η]+ = 525 HPLC (方法9) ··滯留時間=1·32分鐘
實例618
CH C27H46N405S (538.74) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1.57分鐘 實例619
h3c c2 7 H45N306S (539.73) [M+H]+ = 540 HPLC (方法9):滯留時間=1·65分鐘 122881-2 -439- 200815394 實例620 ?H3
OMe C25H43N3O5S (497.69) [M+H]+ = 498 HPLC (方法9):滯留時間=1.65分鐘 實例621
OMe C2 8 H4 7N3 〇5 s x HC1 (574.22) [M+H]+ = 538 HPLC (方法9):滯留時間=1.68分鐘 實例622 〜、、、人
OMe C2 5 H4! N3 〇5 s X C2 HF3 02 (609.70) [M+H]+ = 496 HPLC (方法9) ·•滯留時間=1.62分鐘 實例623
C27H44N4O6S X C2HF3 〇2 (666.76) [M+H]+ = 553 122881-2 -440- 200815394 HPLC (方法9):滯留時間=1.57分鐘 實例624 人。 \ ch3 〇,> ,CH, CH,
H3C h30； C c2 6 H4 4 N4 〇6 s x C2 HF3 02 (654.75) [M+H]+ = 541 HPLC (方法9):滯留時間=1.56分鐘 實例625 h3c- -N N- 、/CH3 N CH, ch3 °%s 0 A "OMe C2 6 H4 3 N5 06 S x C2 HF3 〇2 (667.74) [M+H]+ = 554 HPLC (方法9) ·•滯留時間=1.00分鐘 實例626
C27H45N506S x C2HF302(681.77) [M+H]+ = 568 HPLC (方法9):滯留時間=1.03分鐘 實例627
H3C 、Ν) Ο
CKU
ch3 Ν CH,
Η3(Τ ν 'OMe 122881-2 -441 · 200815394 C2 4 H4 〇 N4 06 S x C2 HF3 02 (626.69) [M+H]+ = 513 HPLC (方法9):滯留時間=1.50分鐘 實例628
c2 6 H4 2 N4 〇6 s X C2 HF3 02 (654.72) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9) ··滯留時間=1.55分鐘 實例629
C25H42N406S X C2HF302 (640.71) [M+H]+ = 527 HPLC (方法9):滯留時間=1.63分鐘 實例630
C27H44N406S (552.73) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.65分鐘 122881-2 -442- 200815394 實例638
OMe C2 8 H4 7 N3 〇6 S X HC1 (590.22) [M+H]+ = 554 HPLC (方法5) ··滯留時間=1.44分鐘 實例639
C2 7 H4 4 N4 06 S X C2 HF3 02 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9) ·•滯留時間=1.59分鐘 實例640
.N h3c ^ T ^ T 0 CH,
CH,
H3CT v 'OMe C2 7 H4 4 N4 06 S x C2 HF3 〇2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.61分鐘 實例641 .CH, CH,
H3C，▽ 'OMe Η3σ C2 6 H4 4 N4 06 S x C2 HF3 02 (590.22) [M+H]+ = 541 122881-2 -443 - 200815394 HPLC (方法9):滯留時間=1·56分鐘 實例642
C C2 7 H4 4 N4 06 S X C2 HF3 02 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.55分鐘 實例643
h3c C2 6 H4 2 N4 〇6 S x C2 HF3 02 (652.72) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1.55分鐘 實例644 C25H38F3N304S(533.66) [M+H]+ = 534 實例645
C25H38F3N304S(533.66) [M+H]+ = 534 122881-2 444- 200815394 實例646 C2 4 H37C12N304S (534.55) [M+H]+ = 535 實例647
C2 5 H37C1F3N304S (568.10) [M+H]+ = 569 下列化合物係類似實例121製成： 實例483
〇 h3c h3c-n C25H34N4O5S X C2HF3〇2(616.65) [M+H]+ = 503 HPLC (方法6):滯留時間=2·30分鐘 實例484
h3c C25H36N4O5S X HC1 (541.10) [M+H]+ = 505 HPLC (方法5):滞留時間=1.49分鐘 122881-2 -445 - 200815394 實例485
丨 3c-n' I
CH.
H3C v OMe C2 8 H3 9 FN4 05 S x C2 HF3 02 (676.72) [M+H]+ = 563 HPLC (方法5):滯留時間=1.55分鐘 實例486
OMe Γ C26H36N405S X HC1 (553.11) [M+H]+ = 517 HPLC (方法11):滯留時間=1·73分鐘 實例487
C25H34N405S x C2HF302(616.65) [M+H]+ = 503 HPLC (方法5):滯留時間=1·49分鐘 實例488
C2 7 Η3 6 N4 〇5 S x C2 HF3 02 (642.69) [M+H]+ = 529 122881-2 -446 - 200815394 HPLC (方法5):滯留時間=1·50分鐘 實例489
C2 7 Η3 8 Ν4 05 S X C2 HF3 〇2 (644.70) [M+H]+ = 531 HPLC (方法5):滯留時間=1.54分鐘 實例490
C2 6 H3 6 N4 06 S X C2 HF3 02 (646.68) [M+H]+ = 533 HPLC (方法5):滯留時間=1.51分鐘 實例491
C27H4iN505S xHCl (584.17) [M+H]+ = 548 HPLC (方法5):滯留時間=1·53分鐘 實例492
C26H39N5O5S X HC1 (570.15) 122881-2 -447- 200815394 [M+H]+ = 534 HPLC (方法5):滯留時間=1.52分鐘 實例493 h3c
I C26H38N405S xHCl (555.13) [M+H]+ = 519 HPLC (方法5):滯留時間=1.51分鐘
實例494
I C2 6 H3 3 N505s (527.64) [M+H]+ = 528 HPLC (方法4):滯留時間=3.0分鐘 實例495
h3c-n C28H40N4O5S xHCl (581.17) [M+H]+ = 545 HPLC (方法4):滯留時間=3.1分鐘 實例496
122881-2 -448 - 200815394 C26H36N4〇5S X HC1 (553.11) [M+H]+ = 517 HPLC (方法5):滯留時間=1.48分鐘 實例497
OMe C28H41N5O5S x HC1 (596.18) Γ: [Μ+Η]+ = 560 HPLC (方法5):滯留時間=1.52分鐘 實例498
C28H4iN505S X HC1 (596.18) [M+H]+ = 560 HPLC (方法5):滯留時間=1.52分鐘 實例499
C29H43N5O5S X HC1 (610.21) [M+H]+ = 574 HPLC (方法5):滯留時間=1.57分鐘 實例500 122881-2 -449- 200815394
OMe C27H44N405S x HC1 (573.19) [M+H]+ 二 537 DC:矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8: 2: 0.01，Rf值=0.66 實例501
C27H38N4〇5S xHCl (567.14) [M+H]+ = 531 HPLC (方法4):滯留時間=3.0分鐘 實例502
C28H40N4O5S X HC1 (581.17) [M+H]+ = 545 DC:矽膠，二氣甲烷/甲醇9: 1，Rf值=0·18 實例503
C28H41N505S X HC1 (596.18) [M+H]+ = 560 DC :矽膠醋酸乙酯/甲醇/氨9 ·· 1 : 0.1，Rf值=〇·42 122881-2 -450- 200815394 實例504 ccnh
H3c - N C27H38N605S (558.69) [M+H]+ = 559 HPLC (方法6):滯留時間=2.23分鐘 實例505
%一Ν CK
CH, C28H39N505S (557.71) [M+H]+ = 558 HPLC (方法6):滯留時間=2.35分鐘 實例506
C26H38ClN5〇5S X CH202(614.16) [M+H]+ = 568/570 HPLC (方法6):滯留時間=2.55分鐘 實例507
C27H4〇N406S (548.70) [M+H]+ = 549 122881-2 451 - 200815394 HPLC (方法6):滯留時間=2·49分鐘 實例508 h3c、
C25H43N5O5S (525.71) [M+H]+ = 526 HPLC (方法6):滯留時間=1·85分鐘 實例509
C3 〇Η43N505S (585.76) [M+H]+ = 586 HPLC (方法6) ·•滯留時間=2.66分鐘 實例510
C27H38N405S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (方法6):滯留時間=2·52分鐘 實例511
C27H4iN505S (547.71) 122881-2 -452 - 200815394 [M+H]+ = 548 HPLC (方法6):滯留時間=2.44分鐘 實例512
h3c C26H37C1N406S (569.11) [M+H]+ = 570
HPLC (方法6):滯留時間=2.56分鐘 實例513 h3c CH, /N—
H3C h3c C24H41N505S (511.68) [M+H]+ = 512 HPLC (方法6) ·•滯留時間=1.80分鐘
C28H4〇C1N505S (594.17) [M+H]+ = 594/596 HPLC (方法6):滯留時間=2.68分鐘 實例515
H3C 122881-2 -453 - 200815394 C2 7H3 5N506S (557.66) [M+H]+ = 558 HPLC (方法6):滯留時間=2_51分鐘 實例516
C28H4〇N406S (560.71) [M+H]+ = 561 HPLC (方法6):滯留時間=2.51分鐘
C25H31N505S (513.61) [M+H]+ = 514 HPLC (方法6):滯留時間=2.35分鐘 實例518
C2 7 H3 9 N5 05 S X C2 HF3 〇2 (659.72) [M+H]+ = 546 HPLC (方法6):滯留時間=2.44分鐘 實例519 122881-2 -454- 200815394
c2 3 H3GN605S (502.59) [M+H]+ = 503 HPLC (方法6):滯留時間=2.37分鐘 實例520
C2 7 H3 9 N5 〇5 s X C2 HF3 02 (659.72) [M+H]+ = 546 HPLC (方法6) ··滯留時間=2.52分鐘 實例521
C2 8H4 ! N5 05 S X C2 HF3 02 (673.75) \ [M+H]+ = 560 HPLC (方法6):滯留時間=2.58分鐘 實例522
C28H39N505S X C2HF302 (671.73) [M+H]+ = 558 HPLC (方法6):滯留時間=2.57分鐘 122881-2 -455 · 200815394 實例523
C2 7 H3 8 N4 〇5 s x C2 HF3 02 (644.70) [M+H]+ = 531 HPLC (方法6) ··滯留時間=2.45分鐘 實例524
CH, f C2 6 H40N6O5S (548.70) [M+H]+ = 549 HPLC (方法6):滯留時間=2.52分鐘 實例525
c2 9 H4 3 N5 〇5 S X C2 HF3 02 (687.77) [M+H]+ = 574 HPLC (方法6):滯留時間=2.72分鐘 實例526
h3C\
N h3c C30H43N5O5S (585.76) [M+H]+ = 586 122881-2 -456 - 200815394 HPLC (方法6) ·•滯留時間=2.70分鐘 實例527
C25H38N605SxCH202(580.70) [M+H]+ = 535 HPLC (方法6):滯留時間=2.16分鐘 實例528 r
C2 7H3 5 N5 〇5 S X C2 HF3 02 (655.69) [M+H]+ = 542 HPLC (方法6):滯留時間=2·48分鐘 實例529
C2 8 Η4 ! N5 〇5 S x C2 HF3 02 (673.75) [M+H]+ = 560 HPLC (方法6):滯留時間=2.61分鐘 實例530
C21H29N505S (463.55) 122881-2 - 457· 200815394 C2 4 H3 2 N6 05 S x C2 HF3 〇2 (630.64) [M+H]+ = 517 HPLC (方法9):滯留時間=1.57分鐘 實例535
C27H44N405S X C2HF3O2(650.75) [M+H]+ = 537 r HPLC (方法9):滞留時間=1.68分鐘 實例536
C26H45N5O5S X 2HC1 (612.65) [M+H]+ = 540 HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘 實例537
C28H40N4O5S X C2HF302 (658.73) [M+H]+ = 545 HPLC (方法5):滯留時間=1.53分鐘 實例538 122881-2 -459- 200815394 [M+H]+ = 464 HPLC (方法9):滯留時間=1.47分鐘 實例531 H3C、k CH,
H3C OMe C2 6 H3 3 N505S (527.64) [M+H]+ = 528 HPLC (方法9):滯留時間=1.60分鐘 實例532 CH, H3〇" N N" CH, /CH3 ：L w
H3c v OMe C29H40N6O5S (584.73) [M+H]+ = 585 HPLC (方法9):滯留時間=1.37分鐘 實例533 h2n- CH, 、八 /CH3 T Ν CH,
H3C
H3C V OMe C24H32N605S x C2HF302 (630.64) 滯留時間=1.58分鐘 [M+H]+ = 517 HPLC (方法 9) 實例534 ΌΗ, CH,
H3C OMe 122881-2 458 - 200815394
h3c c2 6 H3 8 N4 〇6 s X C2 HF3 02 (648.69) [M+H]+ = 535 HPLC (方法5):滯留時間=1.43分鐘 實例539
0 h3c C28H40N4O6S (560.71) [M+H]+ = 561 HPLC (方法5):滯留時間=1.50分鐘 實例540
C26H40N6O5S (548.70)
[M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滯留時間=1·39分鐘 實例541
0 h3c C29H43N505S X HC1 (610.21) [M+H]+ = 574 HPLC (方法7) ·•滯留時間=1.88分鐘 122881-2 -460- 200815394 實例542
H3C，▽ 'OMe C29H42N405SxC2HF302 (672.76) [M+H]+ = 559 HPLC (方法5) ··滯留時間=丨·55分鐘 實例543 f h3c ?H3
C25H38N605S x 2HC1 (607.59) [M+H]+ = 535 HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘 實例544
C3〇H45N505S x C2HF3〇2(701.80) [M+H]+ = 588 HPLC (方法5):滯留時間=1.55分鐘 實例545
C28H40N4O5S X HC1 (581.17) [M+H]+ = 545 122881-2 -461 - 200815394 HPLC (方法4):滯留時間=3 3八 刀鐘 實例546
C27H45N505S X 2HC1 (624.66) [M+H]+ = 552 氨 8 : 2 : 0.01，Rf 值=〇·25 DC:矽膠，二氯曱烷/甲醇/ 實例547
C26H43N5〇5S X HC1 (574.18) [M+H]+ = 538 2 : 0.01，Rf 值=〇.1〇 DC:矽膠，二氣曱烷/甲醇/氨8 實例548
OMe C29H43N505S X HC1 (610.21) [M+H]+ - 574 DC:矽膠，二氣甲烷/甲醇9: j，Rf值=〇25 實例549
C3iH44N4〇5SxHC1 (621.23) 122881-2 -462- 200815394 [M+H]+ = 585 HPLC (方法12):滯留時間=3.0分鐘 實例550
C28H43N505S X HC1 (598.20) [M+H]+ = 562 DC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9 : 1，Rf值=0·14 實例551
C29H42N405S X HC1 (595.19) [M+H]+ = 559 DC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9 : 1 : 0.1，Rf值=〇·32 實例552
C28H4〇N4〇6S (560.71) [M+H]+ = 561 HPLC (方法9):滯留時間=1.66分鐘 實例553
122881-2 -463 - 200815394 C27H35N506S (557.66) [M+H]+ = 558 HPLC (方法9):滯留時間=1.64分鐘 實例554
I C26H38FN505S (551.68)
[M+H]+ = 552 HPLC (方法6):滯留時間=2·30分鐘 實例555 CH, H3C_N\ C26H36N605S (544.67) [M+H]+ = 545 HPLC (方法6):滞留時間=1.48分鐘 實例556
H3C
I C2 6 H3 5 N505s (529.65) [M+H]+ = 530 HPLC (方法9):滯留時間=1·61分鐘 實例557 122881-2 -464- 200815394
h3c C23H29N505S (487.57) [M+H]+ = 488 HPLC (方法9):滯留時間=1.53分鐘 實例558 h3c. ?H3
ch3
I f C27H47N505S x 2HC1 (626.68) [M+H]+ = 554 HPLC (方法7):滯留時間=1.61分鐘 實例559 H3C· .cr CH, C27H47N505S x 2HC1 (626.68) \ [M+H]+ = 554 HPLC (方法7):滯留時間=1.61分鐘 實例560 h3c N h3c
CK C28H47N505S x CH2O2(611.80) [M+H]+ = 566 HPLC (方法9) ·•滯留時間=1.33分鐘 122881-2 -465 - 200815394 實例561
C2 5 H4 1N5 〇5 s X 2HC1 (596.61) [M+H]+ = 524 HPLC (方法12):滯留時間=2.3分鐘 f 實例562
C26H43N505S X 2HC1 (610.64) [M+H]+ = 538 DC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8 ·· 2 : 0.2，Rf值=0.53 實例563
v C29H42N405S xHCl (595.19) [M+H]+ = 559 HPLC (方法12):滯留時間=2.8分鐘 實例564
C2 6 H3 8 N4 05 S X C2 HF3 〇2 (632.69) [M+H]+ = 519 122881-2 -466- 200815394 HPLC (方法9):滯留時間=1.61分鐘 實例565
h3c C29H40N4O5S (556.72) [M+H]+ = 557 HPLC (方法9) ·•滯留時間=1.69分鐘
實例566
C30H42N4O6S (586.74) [M+H]+ = 587 HPLC (方法9):滞留時間=1·74分鐘 實例603
CK
C29H49N505S X 2HC1 (652.72) [M+H]+ = 580 HPLC (方法10):滯留時間=1·11分鐘 實例604
CH,
C3 〇 H51N5 〇5 S X 2HC1 (666.74) 122881-2 -467- 200815394 [M+H]+ = 594 HPLC (方法10):滯留時間=U1分鐘 實例605
C29H42N4O5S xHCl (595.19) [M+H]+ = 559 HPLC (方法l2) ··滯留時間=3.1分鐘 實例606
C29H42N4O5S xHCl (595.19) [M+H]+ = 559 DC:矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8: 2: 0_01，Rf值=0·68 實例631
C27H44N406S xHCl (589.19) [M+H]+ = 553 HPLC (方法5):滯留時間=1.35分鐘 實例632 122881-2 -468 - 200815394
h3c C25H42N406S x HC1 (563.15) [M+H]+ = 527 HPLC (方法5):滯留時間=1.38分鐘 實例633
h3c C27H44N406S x HC1 (589.19) [M+H]+ = 553 HPLC (方法5):滯留時間=1·35分鐘 實例634
C25H42N406S x HC1 (563.15) [M+H]+ = 527 HPLC (方法5):滞留時間=1.32分鐘 下列化合物係類似實例130製成： 實例567 Η，Οο, ch3
〇 h3c C26H44N4O4S x 2C2HF3〇2 (736.76) 122881-2 -469- 200815394 [M+H]+ = 509 HPLC (方法6):滯留時間=1.36分鐘 實例568
C2 8 H4 1N3 04 S X C2 HF3 〇2 (629.73) [M+H]+ = 516 HPLC (方法6) ·•滯留時間=1.77分鐘 下列化合物係類似實例136製成： 實例569
c2 5 H4 2 N4 〇4 s2 X c2 HF3 02 (640.78) [M+H]+ = 527 HPLC (方法6):滞留時間=1.35分鐘 實例570
C27H39N3 04S2(533.75) [M+H]+ = 534 HPLC (方法6):滯留時間=1.74分鐘 下列化合物係類似實例138製成： -470 - 122881-2 200815394 實例571 ?H3 η3(Τ Ο H3C CH. c26h38n4〇5sxCH2〇2(564 70) [Μ+Η]+ == 519 HPLC (方法6):滞留時間=2·33分鐘 實例572
OMe ( ?Η3
OMe 572a)
將88·0毫克（0.167毫莫耳）569、0.15克（0.61毫笈且、 夭+ ) 70%間- 氯過苯甲酸（Fluka)及3毫升二氯甲烷之混合物於戸 、 、长i竟 下攪拌30分鐘，然後在真空中蒸發至乾涸。使殘留物溶於 甲醇中’並經薄膜過渡。產物係接著藉預備之HPLC自濾、液 獲得。 c2 5 H42N408S2 (590.76) [M+H]+ = 591 572b) 122881-2 -471 - 200815394
將90.0毫克（0.15毫莫耳）572&之產物、2〇〇毫克阮尼鎳及ι〇 毫升THF之混合物在熱壓鍋中，於環境溫度下攪拌一小時。 然後濾出觸媒，並使濾液在真空中蒸發至乾涸。使如此獲 得之粗產物藉預備之HPLC純化。 5 2 N4 〇6 S2 X CH2 〇2 (604.78) [M+H]+ = 559 HPLC (方法6):滯留時間=1.33分鐘 實例573
573a)
573a係類似if，自216克（7 5〇毫莫耳）mb之產物、丨2〇克 (7.50毫莫耳）N-Boc·乙二胺（Fluka)、3.14毫升（22.50毫莫耳）三 乙胺及2.41克（7·50毫莫耳）TBTU在28毫升THF與4毫升DMF 中製成。
Ci9H3iN306S (429.53) DC :石夕膠，二氣甲烷/乙醇19 : 1，Rf值=〇·35 573b) 122881-2 -472- 200815394
OMe
OMe 573b係類似28d，自2.70克（6.29毫莫耳）573a之產物與7毫 升TFA在50毫升二氯甲烷中製成。
573c)H3C:广。U H3C cooh C14H23N3〇4S (329.42) DC ··矽膠，二氯甲烷/乙醇9 ·· i，Rf值=〇15
OMe
OMe 實例573係類似If，自〇·119克（〇.5〇毫莫耳）4_(2_二乙胺基乙 氧基 >苯甲酸(j· Med· Chem· M，1971，836-842)、0.165 克（0.50 毫莫 耳）573b之產物、0.21毫升（L50毫莫耳）三乙胺及〇16克…5〇 毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升DMF中製成。 C27H4〇N406S xHCl (585.16) HPLC (方法5):滯留時間=L44分鐘 下列化合物係類似實例573製成： 實例574
C26H36N405S xHCl (553.11) [M+H]+ = 517 122881-2 •473 200815394 HPLC (方法5) ··滞留時間=1.40分鐘 實例607
C28H4〇N405S X HC1 (581.17) [M+H]+ = 545 HPLC (方法12):滞留時間=3.51分鐘
實例635
635a) Me02C.
H3C’、OMe
將〇·78克（4.98毫莫耳）單丙二酸甲酯鉀鹽（Fluka)、〇·52克 (5.47毫莫耳）氯化鎂及30毫升thf之混合物於5〇χ：下攪拌四 小時。將1·00克（3.32毫莫耳）22c之產物、〇奶克（3.98亳莫耳） CDI&2〇毫升THF之第二個混合物首先在室溫下擾拌二小 時，然後添加至第一個混合物中。將混合物在室溫下攪拌 過夜，接著濾'出所形成之沉凝物。使遽液在真空中蒸發至 乾涸。將如此獲得之粗產物以k 奶M水研製，過濾，並於45°C下， 在真空乾燥器中乾燥。 C16H23N06S (357.42) [M+H]+ = 358 122881-2 -474- 200815394 HPLC (方法9) ·滯留時間=2.19分鐘 635b)
635b係類似60a，自〇·47毫升（4.07毫莫耳）1-甲基斗六氫吡 咬酮（Fluka)、0.76克（4.07毫莫耳）（R)_3_(Boc_胺基）_四氫吡咯 (Fluka)、1.72克（8.13毫莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉及〇23毫升 (4.07毫莫耳）醋酸在1〇毫升二氯甲烷中製成。 C15H29N302 (283.41) [M+H]+ = 284 635c)
635c係類似38f，自〇_90克（3·18毫莫耳）635b之產物與5·0毫 升（10.00宅莫耳）氫化經|呂（2Μ，在THF中）在15毫升THF中製 成。
CnH23N3(197.32) [M+H]+ = 198 635d) ο ο
將〇·56克（1.58毫莫耳）635a之產物、〇·54克（2.73毫莫耳）635c 之產物及5毫升甲苯之混合物加熱至12〇它，歷經24小時。 然後，使反應混合物在真空中蒸發至乾涸。使如此獲得之 粗產物藉預備之HPLC純化。 122881-2 -475 - 200815394 c2 6 H42N405S (522.70) [M+H]+ = 523 HPLC (方法9):滯留時間=1.33分鐘 下述實例係描述醫藥配方，其含有任何所要之通式I化合 物作為活性物質：
實例I 每10毫升具有75毫克活性化合物之乾燥安瓿瓶 組合物： ( 活性化合物 75.0毫克 甘露醇 50.0毫克 注射用水 至10.0毫升 製造： 使活性化合物與甘露醇溶於水中。使已裝填之安瓿瓶凍 乾。注射用水係用以溶解，獲得立即供使用之溶液。
實例II 具有50毫克活性化合物之片劑 組合物： (1) 活性化合物 50.0毫克 (2) 乳糖 98.0毫克 (3) 玉米澱粉 50.0毫克 (4) 聚乙烯基四氫吡咯酮 15.0毫克 (5) 硬脂酸鎂 2.0毫克 215.0毫克 製造： 將（1)、（2)及（3)混合，並以（4)之水溶液造粒。將（5)混合 至乾燥顆粒中。片劑係自此混合物壓縮，雙平面狀，具有 122881-2 -476- 200815394 斜角在兩個側面上，及分裂溝槽在一個側面上。片劑之直 徑：9毫米。
實例III 具有350毫克活性化合物之片劑 組合物： (1) 活性化合物 350.0毫克 (2) 乳糖 136.0毫克 (3) 玉米澱粉 80.0毫克 (4) 聚乙烯基四氫p比洛酮 30.0毫克 { (5)硬脂酸鎂 _4.0毫克 600.0毫克 製造： 將（1)、（2)及（3)混合，並以（4)之水溶液造粒。將（5)混合 至乾燥顆粒中。片劑係自此混合物壓縮，雙平面狀，具有 斜角在兩個側面上，及分裂溝槽在一個側面上。片劑之直 徑：12毫米。
實例IV 具有50毫克活性化合物之膠囊 組合物： (1) 活性化合物 50.0毫克 (2) 玉米澱粉乾燥 58.0毫克 (3) 乳糖粉末狀 50·0毫克 (4) 硬脂酸鎂 2.0毫克 160.0毫克 製造： 將⑴以（3)研製。將此研製物添加至（2)與（4)之混合物中， 122881-2 -477- 200815394 並激烈混合。 將此粉末混合物於膠囊填充機器中裝填至3號硬白明膠 兩片式膠囊中。 實例V 具有350毫克活性化合物之膠囊 組合物： 350.0毫克 46.0毫克 30.0毫克 4·0毫克 430.0毫克 (1) 活性化合物 (2) 玉米澱粉乾燥
(3) 乳糖粉末狀 (4μ更脂酸鎂 製造： 將（1)以（3)研製。將此研製物添加至（2)與⑷之混合物中， 並激烈攪拌。 將此粉末混合物於膠囊填充機器中裝填至〇號硬白明膠 兩片式膠囊中。
實例VI 全劑 具有100毫克活性化合物之才 1個栓劑包含： 100.0毫克 600.0毫克 460.0毫克 840.0毫克 2000.0毫克 活性化合物 聚乙二醇（M.W· 1500) 聚乙二醇6000) 聚乙烯單硬脂酸花楸聚糖酯 122881-2 -478-

Claims (1)

  1. 200815394 十、申請專利範圍： L —種通式I化合物 R—A~R-B-R~A~D—Y-N-S〇2—R1 ，⑴ R2 其中 表示鍵結、C! -4 -次烧基或-CH2 -C(O)， 表示鍵結、C! _ 3 -次烧基、-Ο或-C(O)， 表示通式II之基團 c
    表示視情況被基團R2取代之(^_6-次烷基，其中亞甲 基可另外被Y1置換，且 Y1 表示-〇、-S、-S⑼、-N(R2)、-N(R2)-C(0)、 -C(〇)-N(R2)、-C(O)、-CH(芳基）、C3_6-次環烷基 或-S(0)2-，
    R1 表示C3-7_環烷基或芳基、雜芳基或芳基-Cb3-烷基， 其每一個可被一、二、三或四個基團R1.1取代，而基 團R1·1可為相同或不同，且 R1·1 表示Η、F、Q、Br、I、（：卜3-燒基、f3c、HO、 Cl -3 ·烧基-〇或C! -3 -烧基-〇-C2_4-次烧基， R2表示H或ci-3_烷基，而各亞甲基可被至高兩個氟原子 取代，且各甲基可被至高三個氟原子取代，或亦表 示 H3 C-C(O)， R3 表示a) Cu-次烷基， ^2881-3 200815394 b) C3_6-次環燒基，被r31 饭K 早-、二或三取代， c) 〔5-7_次環浠基，被r3.1罝々 饭K早-或二·取代，其係經由不 飽和鍵稠合至苯環， d) -N(R2)， 岣次芳基，被R3.i單-或二_取代， f) 次雜芳基，被妒.1單_或二_取代， g) 飽和4-至7-員雜環，被…單·或二·取代，
    h) 不飽和5-至7-員雜環，被妒^單―或二_取代，其係 經由不飽和鍵稠合至一或兩個苯環，或 1)飽和8-至10-員氮_雜雙環基，被或二-取代， 於各情況中可為相同或不同，且 R 表不11、F、ci、Br ' I、Ch-烧基、HO、Cn 烧基-0或Cbr烷基_〇必_4_次烷基办，或 R3亦表示-〇，若B不表示基團_〇_時， R4 表示 a) -0，
    b) -C(0)0， c) -C(0)NR2， · d) -NR2， e) -NR2-NR2， f) C3 - 7-次ϊ哀烧基， Ε)(^·6-次烷基， h)次芳基，被R4.1單-或二-取代， 〇次雜芳基’被R4.1單-或二-取代， j)4_至7-員飽和雜環，被R4.i單-或二-取代， 122881-3 200815394 k)飽和8-至ι〇-員二氮_雜雙環基，被R4 · i單_或二-取 代， 〇 至1員不飽和雜環，被圮」單_或二-取代，其係 經由不飽和鍵稠合至一或兩個苯環，或 m)飽和9-至η·員二氮_螺環狀基團， 而基團R4·1可於各情況中為相同或不同，且 R41 表示Η、F、a、Br、I、C"-烧基、HO、Cb3-燒基_0或C卜3-燒基_ac2 4-次烷基-〇·， R 表不H、H0、Ch-烷基，視情況被Cu-烷基取代之 C3-7_ 環烷基，H2N、c卜 4-烷基-NH、（C3_6-環烷基）-NH、 (CH_烧基）2N、（Ch-烧基）(C3_6-環烷基)N、（環丙基 甲基X曱基）N、H2N-C(0)，被R5 ·1單-或二-取代之苯 基、被R5·1單-或二-取代之雜芳基或被R5.i單-或二-取代之4-至7-員飽和雜環，而基團r5.i可於各情況中 為相同或不同，且 R5 1 表示Η、F、a、Br、I、Ch-烧基、HO、Cl 燒基-Ο、（Ci _ 3 -烧基)2 N或Ci - 3 -烧基-O-C2.4 -次烧 基-0-， 其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受鹽。 2·如請求項1之通式J化合物，其中 A 表示鍵結、CV4-次烷基或-ch2-c(o)， B 表示鍵結、cv2_次烷基、-ο或-c(o)， D 表示通式II之基團 122881-3 200815394 又 Y 表示C卜4-次烷基或選自以下之基團 R‘
    *
    * 〇 r CH.
    0\、//0 CHQ 〇 II CH, ChU ,R、 〇
    ch3 o V 〇
    R2 .N 〇
    Y· R1 表示芳基或雜芳基，其每一個可被一、二、三或四 個基團R1·1取代，而基團R1 a可為相同或不同，且 R1 1 表示Η、F、a、Br、I、C卜3-烷基、F3C、HO、 122881-3 -4- 200815394 Cl - 3 -烧基-〇或Cl - 3 -烧基_〇<2 - 4 -次烧基’ R2 表示 Η、H3C、H5C2、異丙基、F3C-CH2、F2CH-CH2 或 fh2c-h2c， R3 表示次烷基、-N(R2)或選自以下之基圑
    122881-3 200815394
    其中 R3 1 表示 Η、F、Cl、Br、I、C卜3-烷基、HO、Cu-烧基_0或Ci _ 3 -烧基-O-C2 - 4 次烧基_〇- ’或 R3 亦表示-Ο，若B不表示基團-O-時， R4 表示Cn-次烷基、C3_7-次環烷基、-Ο或選自以下之 基團 122881-3 200815394
    122881-3 200815394
    R5 表示Η、C卜8-烷基、C3_7-環烷基、HO、（Ch-烷基）-0、 (C卜4-烷基）-NH、（C3_6-環烷基）-ΝΗ、烷基）2N、 (Cy烷基）(C3_6-環烷基）N、（環丙基甲基）(甲基)N、 h2n-c(o)，或
    R5 表示一種基團，選自 122881-3 200815394 F
    Ν-λ 〇-* F
    ,C-N N—* 其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受鹽。 3.如請求項1之通式I化合物，其中 A 表示鍵結、Ch-次烷基或-CH2-C(0)，
    B 表示鍵結、Cu-次烷基、-Ο或-C(O)， D 表示通式II之基團
    R2 Y 表示一種基團 選自
    ch3
    122881-3 200815394
    R2 表示 Η、H3C、H5C2 或 FH2C-H2C， R3 表示q 次烷基、-NH、-N(CH3)或選自以下之基團
    122881-3 10- 200815394
    200815394
    或 R3 亦表示-Ο，若B不表示基團-Ο-時， R4 表示C卜4-次烷基、C3_7·次環烷基、-0或選自以下之 基團
    122881-3 - 12 - 200815394
    R5 表示Η、HO、Ch-烷基、C3_5-環烷基、H2N、（Cn 烷基）·ΝΗ、（C3_6-環烷基）·ΝΗ、（CV2-烷基）2N、（Cn 烷基）(C3-6-環烷基）N、（環丙基甲基）（甲基）N、 H2N_C(0)，或 R5 表示一種基團，選自
    122881-3 - 13 - 200815394 ΗΑ CH, N—* h3c、 Cn〜 /CH3 h3c h3c K>* H3q N一* H3C—N
    N* h3c、n N—* 其對掌異構物、非對映異構物1合物及i 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受^。 4·如請求項1之通式Ϊ化合物，其中 A，B，D，Y，R2，R3，R4/RS均如請求们中之定義，且*Αα R1 表示基團 ， 其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽， 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受_。 疋/、/、 5·如請求項1之通式Ϊ化合物，其中 1八^’从仏巧妒均如請求们中之定義’且 *、 鹽 #別是其與 Rl 表示基團 其對掌異構物、非對映異構物 右搡十U 此口物及鹽’特別是其與 有機或無機酸類或驗類之生理學上可接受趟。 6·如請求項1之通式j化合物，其中 、0 122881-3 -14- 200815394 A，B，R1，R3，R4及R5均如請求項1中之定義，且 —起表示選自以下之基團
    R2 表示Η或Cu·烷基， 其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受鹽。 求項1之通式I化合物，其係為下列化合物：
    122881-3 -15 - 200815394 實例 結構 (5) 0”。ά: (6) 严3 ^ 0 U^st^c， ⑺ (8) 严3 N^H:S^CI (9) ch3 〒h3 (10) ίΗ> fYNr^Nf〇 0 cb (11) 122881-3 -16- 200815394 實例 結構 (12) ch3 ch3 (13) ch3 rXrNT^ α° y h3c (14) (15) 〜〇以。t (16) (17) an 0 o o C1 0^ΝΛ^>^α (18) 0—N^v汾I -17- 122881-3 200815394 實例 結構 (19) rNj〇^sy h3c’」 (20) (21) 。&: (22) 0 H3C、^N/CH3 V 、ch3 (23) ch3 ch3 〇、ch3 (24) ch3 0、ch3 (25) CH3 -18- 122881-3 200815394 實例 結構 (26) CH3 (27) 队令 CH, /0 3 h3c" (28) ch3 Η3〇Χ^ ^ 0 H3C\j^J/CH3 ch3 0、 3 ch3 (29) ch3 ί^3〇Ύ^ϊΓ〇ν〇Η3 N(J (30) cft3c 丫^。^^0/CH3 rNiXr^ (31) ch3 ^YY°^〇^ (32) mK>W> 0 H3C\J^/CH3 v 〇、ch3 -19- 122881-3 200815394
    122881-3 -20- 200815394 實例 結構 (40) >〇狀為： (41) f^NY^V〇 H3C. 0 H3C^k^CH3 0、 、ch3 (42) rXiNT^ h3c-n/^0 y ch3 〇、ch3 (43) ch3 (44) C^CY^Y〇"CH3 j〇rW^ ch3 (45) % 丫^〇、ch3 h3c) 。 0。ch3 (46) frHy^l：r° 广nA^ o h3c^^ch3 〇 〜N〇 〇、ch3 -21 - 122881-3 200815394 實例 結構 (47) ch3 (48) 0 ch3 (49) 0 ch3 (50) 0a0^hX^' CHa °?y\ h3c^Vch3 (51) 〇、CH3 (52) I ch3 H^O狀命 ch3 0、ch3 (53) jQl h3c^^n^ ch3 严3〇 0 H3C\^L^CH3 V 0、 、ch3 -22- 122881-3 200815394
    122881-3 -23 - 200815394 實例 結構 (61) Μ \〇，CH3 (62) H3c ^〇-CH3 (63) n# !« h3c s〇-ch3 (64) h3、aXJ、 ^yT3 - Λ 〇Η 〇·^ UH3 (65) ο Ηϋ〇 ch3 o—ch3 (66) h3cx j? ^n-s^〇 ch3 3 o—ch3 (67) ^ 1¾ H3C ^^〇-CH3 (68) _N〇^S^°^；rcV σ 氣 〇^CH3 -24- 122881-3 200815394
    122881-3 -25 - 200815394 實例 結構 (76) 0 CH3 〇rXA ch Γ H3c^^o，CH3 h3c (77) h3c^v"n^^ °0/SYS h3〆 h3c o/CH3 (78) η3^ν^Λ^ ch3 °^/S Y^i ch3 h〇3cAA， (79) h3c 〇 (80) 广 〇=ΐ^Λ H3H3C^^〇/CH3 ch3 (81) N’CH3CH3 1Λ.. (82) 人/0^^N/CV (83) h3c^n^^ CH3 iH33C^^〇-CH3 — -26- 122881-3 200815394 實例 結構 (84) cHv^A〇 属 (85) (86) X v Γ ΥΊ 广νλ^ % h3c’J (87) i v Γ (88) Η，Υ"Ί Xx»K “ iH3tA^l〇.CH3 (89) Op (90) h2n^^ <H3t人又0属 (91) XXL;4 -27- 122881-3 200815394 實例 結構 (92) ch3 CHV^^〇，CH3 (93) h3c 八 Η3 Xx w； ^人人，Η3 (94) ch3 Η^Ν^η ΝΧλΝ1^Μ CHH3fc^^〇-CH3 (95) 1 V Γ3 Γχπ^&? H3C、N 人J CH3 ch3 (96) 1 V Γ h3C/〇 k (97) h3c 八 hsc (98) CK η，ν"^Ί 3 • 28 - 122881-3 200815394
    \ 實例 結構 (99) ch3 货：人^0^CH3 (100) χχΝ^>α (101) /^Ν %人人A (102) aNaj CH3 (103) H3CAN〜j0^A^。乂丫、 h3c^ k 〇〇’Ά H3C/k^〇/CH3 (104) (105) 广 Ν 八^〇^^^N^^〇^YCH3CH3 o kJ、 7yS 122881-3 -29- 200815394 實例 結構 (106) XT % °7vX h3c^A〇-ch3 (107) (108) ，乃。A % η3ΛΑ肩 (109) 〇n^U ch3 HSC " k (110) <X€^ 〇从 叫人 (111) 000^^0¾ h3c^"^^〇/CH3 (112) 又 jOnf^Ct： h2nAN^^ CH3 ? Yil η3(Λ^〇,3 (113) jj^^j^VN/^/〇>Ss^^N/CHtH3 h2n 丫^^ ch3 〇^vS ° h03(A^， •30- 122881-3 200815394 實例 結構 (114) JO：① H (115) ^ Γ H3C^^〇/CH3 (116) 人^0〜^r^C%H3 H2N-NvJl^ ch3 0 H3cAA〇^H3 (117) 人^〇〜^N/CH3CH3 (118) cr 丄 til (119) or。、t0 (120) CrNj% z成 (121) ίΓΎ 〇 vS h3c^V叫 -31 - 122881-3 200815394 實例 結構 (122) (123) (124) (125) -οοα^ιςρ； (126) μ 丫 ^〇cXA〇^H3 (127) 广AJ % ο，# h3cAA0^h3 ch3 (128) rV^ CH3 0 0TrS H3C^VCH3 (129) f^p^VYc> 4产3〇。九 h3c -32- 122881-3 200815394 實例 結構 (130) ΓΥ° k °^yS (131) 0 (132) u严3 σΝ J CH3 ιώ0^ (133) σΝ」。良 (134) (^γ^Ν/^Κ^\Ν-εΗ3ηΗ3 σ° iHs °ixx〇^ (135) σ° H t&广 (136) σ。iH3 °pix^ (137) 广广N人丨 σΝ J H i —-. 122881-3 -33 - 200815394 實例 結構 (138) 0 h3CAA0,3 (139) h3CA^， (140) αο h3AA0，ch3 (141) αΊα^Ν^Μ H3c^^cTCH3 (142) a0 ΧΧλ^ h3c人入， (143) ，氣％ (144) ^人人。,3 -34- 122881-3 200815394 實例 結構 (145) 1 V Γ (146) °XXNlS« 人人，3 (147) 〇 ^人人0，比 (148) ^ν\Χν^¥Γ (149) (150) H3Cir^NlaN^M ‘义认。,3 (151) 0 (152) ?Η3 h3c-N^^n^ -35- 122881-3 200815394 實例 結構 (153) H3CAN 产广 (154) ?Ha h3c/N^>^| 〇"CHa (155) ?η3 Η〆丫^广 (156) k^kJ 〇η3 ^A^A0/ch3 (157) ，CXXx^;^ (158) (159) ^ch3 (160) ch3 h3c'nCCCnx^>^ ch3 -36- 122881-3 200815394 實例 結構 (161) 1 \//0 X" ch3 (162) i ν Γ (163) ?η3 °η V f (164) (165) (166) ch3 ch3 (167) 人人，3 (168) (169) CH, CH3 V^〇/CH3 -37- 122881-3 200815394 實例 結構 (170) CHH3t 人^〇ΖΗ3 (171) ch3 ^ ch3 XXn^M (172) ch3 h3c/N^^^] ch3 (173) •OOl (174) H3C、00 r CH3 〇 CH XlN^v^r (175) ?H3 H，Y^ i ‘人人，3 (176) H3CTO i HaC -38- 122881-3 200815394 實例 結構 (177) ch3 (178) CH, u：；^^x (179) era、 aN^Ki； (180) ch3 h3c/NV^| Cl (181) h3c^n^Y^| Cl (182) ch3 H3C/N^^V^| Cl XiN^« iv^A〇，CH3 (183) 〒H3 h，n"0 i CH3 ^入人〇属 -39- 122881-3 200815394 實例 結構 (184) 丫Br CH3 CHtA^A〇/CH3 (185) (186) h3c^ ch3 C， (187) K>r iv^^〇/CH3 (188) °Ά 〇 VI (189) <χ (190) -40- 122881-3 200815394 實例 結構 (191) (192) crow。 (193) (194) °Ό iH3t^^〇-CH3 (195) ch3 CHH3bAA〇^H3 (196) (197) Ν^αΝ^χχ ^人义。,3 (198) Ί严3 •41 - 122881-3 200815394 實例 結構 (199) (200) η3-ν〇 _ X _ ¥ Γ (201) (202) S V。Γ3 ?h3 f丫人^Vi (203) H3Cvn^N 0 ch3 nYin^>u: (204) S V° T3 ^〇X^N iTiL CH 广CH33C^^〇"C 3 h3c、n^O ch3 (205) H3、Ol XX (206) αΌΓΝ^?ΐ5ί CH 广N人/ CH3t人〆^0〆3 h3c、nXJ ch3 -42- 122881-3 200815394 實例 結構 (207) (208) (209) "^nXXnc^;<x (210) H3C r\ s %々。尸 、人 N 人/ys 丫S b人义。,3 (211) ch3 匕 XXX^ 览人义，h3 (212) 4c人又〇属 (213) ch3 Η/Νγ^1 !H3 un^m 人人〇肩 -43 - 122881-3 200815394 實例 結構 (214) ch3 XCum (215) ch3 ch3 UN^XX (216) 〇^〇C；' o b人人属 (217) n ^人人 (218) 丨丨 CH3 N、 i (219) ch3 h3c-N-^^ N> M a^u: (220) h3c^Y^ f • 44- 122881-3 200815394 實例 結構 (221) CH3 ^人人， (222) 1 V Γ3 :>dNH (223) π 8 ν Γ3 nH (224) χ ^ ν° X3 οχτϊ, (225) h3c、n八广广义^ ch3 ch3 c^3t^^〇/CH3 (226) • ?h3 Y^l χ γ 1人人，3 (227) r (228) H3C八N八广^ ^人人ο,3 -45 - 122881-3 200815394 實例 結構 (229) H3C (230) ^人人，3 (231) 入人，3 (232) Η3、α (233) ?Η3 h3c-N-^n^ Nm^； CHH3t^^〇-CH3 (234) α-Ν〇αΝ^>α π 人， (235) ^人人Ο,3 -46- 122881-3 200815394 實例 結構 (236) Η3"αοαΝ^Μ (237) ch3 h3c"N^^^| (238) X〇aN^Nxx (239) h3C\n/^ Mt'\± ^ΎΧ^ΙΪ： CHH3t^VCH3 (240) h3c〜n/^ 對掌性 、人人，3 (241) HjCo (242) CHH3t 义乂0，CH3 (243) CH3CA^0^CH3 -47- 122881-3 200815394 實例 結構 (244) H3C-S 對掌性 ^人人a (245) hw,,a^ 瞻 (246) H3C、rY^ CH3 (247) (248) H3C、ro A (249) rr^ …XXx^； ^义认o,3 (250) ch3 cf^人人，3 (251) CH3 h3c^^V^ -48- 122881-3 200815394 實例 結構 (252) (253) (254) χ v Γ3 义广广Ν ίχΐ CH (255) H3C^^^^N^Ssrj^；::^CI CH3 〇 〇 〇 CH3 kANW<l (256) CH3 呔。人ΐ八]T^T。1 - (257) H3〇~NpQ^N (258) /Γ-Λ CH 對掌性 H3e_/-Q^r "N &人人，3 -49- 122881-3 200815394 實例 結構 (259) (260) H3C 入 Ν^|Ργα (261) 九人ο,3 (262) ^ΝΧι^ ΧΧΛ^ (263) (264) %入入〇,3 (265) h3c-nC^ CHH3t^^〇-CH3 -50- 122881-3 200815394 實例 結構 (266) CH3 (267) CHa (268) 〇NXV^ CHH3t-^〇-CH3 (269) jj V/〇 P Η3〇Ύ^ι^Ν^^ΓδΥι o” (270) H’一 (271) CH3 ^Α^〇/ΟΗ3 (272) "X^ΧΧΛ^ iH3t人人。肩 (273) fH3 對掌性 H3C/Nvn/V^N/Vv| CHH3fc^^0，CH3 -51 - 122881-3 200815394 實例 結構 (274) HacJ %人人，Η〗 (275) (276) 严3 I v Γ3 H3〇-N-p ΓΤ"Ν^^«^Ύΐ (277) 严3 y H3C/N's^^N^sj ¥入人， (278) X V° Γ3 (279) H2N^V^yC， (280) (281) ν ο^ν； ^人人〇属 -52- 122881-3 200815394 η % 實例 結構 (282) (283) H^caN^M (284) 〇Χία^Λ 。杂人久。属 (285) 〇Χ)ΧΧ^χ^ (286) >〇Χι^ -αχ^Μ ^3cA^A〇-CH3 (287) Fof 對掌性 八Oju从 人人，3 (288) 對掌性 %入人〇，3 (289) 122881-3 -53 - 200815394
    122881-3 -54- 200815394 實例 結構 (297) 娜 々c人夂ο,3 (298) (299) (300) hAhs (301) 0〇0”。♦ OMe (302) 队νΛ α〇 (303) u-a^w Cit3C 人^〇肩 -55- 122881-3 200815394 ί' ί 實例 結構 (304) 0 。必 (305) H3C-NC。 ^人人，H3 (306) CHH3t^^〇-CH3 (307) χ V Γ3 〇T^N i1" Ύχ (308) ch3 、人入 o,3 (309) 人属 (310) (311) H3C、r^ 122881-3 -56- 200815394 實例 結構 (312) OMe (313) ⑽。ψ OMe (314) ^Νχ^Οι i °\、"° 丄 kAA^太 (315) (316) (317) -οσ、Ί (318) ΗΟγ-^ ch3 〇碜 丫^ 0 h〇3c^-， (319) cri^k H -57- 122881-3 200815394 實例 結構 (320) ίΡΟ 九。^YCV ch3 h〇3c 人人。,3 (321) ch3 ch3 °^γ^| h3c^^o^CH3 (322) ?h3 jp^r^°^rcV H3c人人， (323) ch3 ^^n^/〇^^n-CH3ch3 九^ ⑶3 〇?Υ^ ch3 H3c^A〇,3 (324) CH3 〇 了丫S <^\-n h°a^Ao.ch3 (325) h，n^^n 人J ch3 h3c^^〇/CH3 (326) rr^ CHa ，srS h3c-N^ h3c^^〇-ch3 (327) -58 - 122881-3 200815394 實例 結構 (328) 严 fV^N^°^N-CHbH3 h3c/Nv^^◦人^ ⑶3 °1^Υη H3C^N^x〇^CH3 (329) Η3、八人 ih3 °7γ^ι h3c^^o"CH3 (330) 广 c% / 公 (331) h3c^^o/CH3 (332) 〇TY^L〇X/YC> H3c-N^^ CH3 〇7yS h3c^A^〇-CH3 (333) r>^、 0#yS H3C - vJ Η3Λ人肩 (334) % °ryS H〆VJ H3C人A〇属 (335) % 0 /Λ fT^〇1C> <V^ CHa °?yS U h3c 义乂， 122881-3 -59- 200815394 實例 結構 (336) 〇 對掌性 h3cAA0-ch3 (337) h3c 九λ〇,3 (338) Η3〇ΧΛ〇.〇η3 (339) 人。 (340) 人。 (341) t0L (342) H3C’^x o=》vS 人 3 H>^VCH3 (343) h/〜°ir\\ ^〇ΑΧ〇^Η3 -60- 122881-3 200815394 實例 結構 (344) ^ 〇ΐώ CH h3c>^^o"CH3 (345) ^NTXx ch3 〇 H3(AA〇 属 (346) 一 XXnA^〇^n.ch3 H3cA人，3 (347) <ΤΓΎ^Λ"〇^νΗ3?Η3 /CH3 CH3 H〜 ：cXX〇-3 (348) //N^^^n^^〇^^n，CH3ch3 H3C’ 0 (349) p cv^L〇^ycy h3C.n^nAJ ch3 η3(ΛΑ， (350) ch3 0h3 ^人义。,3 (351) 〒h3 H3C/NV^◦人J ⑶3 7 丫S h3c^^〇-ch3 -61 - 122881-3 200815394 實例 結構 (352) h3c-n— H3C^^〇"CH3 (353) (354) 〒h3 人 h3c^^n^ ^ 〇^sy^ h3c人入o,3 (355) π 了 九。 η3/^ ° cHa TrS H3c^VCH3 (356) jV^ 九。Ι’ϊ Η3>γ-Ν^ -3 H3C VJ H3CAJk〇/H3 (357) f^rV^^s^0'N^N，cV N^N\^\0 人ch3 h3c^^〇-CH3 (358) ch3 o^s^i. h03cAA〇,3 (359) ch3 h3c/^^o/CH3 -62- 122881-3 200815394 實例 結構 (360) h2n-v^ ch3 H〇3CAjk〇.〇H3 (361) h3c^^〇-CH3 (362) H3V<XX^D h3c CH3 /νη h3c人入。’3 (363) ch3 Kj ch3 〇=;Sv^L (364) CH3 CH3 (365) H3C、N 人N 人^ ⑶3 〇=i、^l (366) rr^Y^^N，^^〇^^N^CH3CH3 又 j CH3 OrrS^J^ h2n 八〆 ^/ (367) v、人认J ^ 0iyS :cA^o 為 122881-3 -63 - 200815394 實例 結構 (368) 人^^ CH3 °"7/S>A ;XX- (369) ^ h〇3c (370) H3cA^， (371) 广 n 产丫^Y^n^/〇〜^n/CH3ch3 〇 u 。从 h3cXa〇.ch3 (372) 叫 o^s^L h〇3c^^〇-ch3 (373) rOCnt。二 〇； h3c ch3 /"Υη #人认。’3 (374) h3c、n/L^ h3C^A〇.ch3 in3 (375) -64- 122881-3 200815394 實例 結構 (376) h3c^A〇-ch3 (377) CHa °ΤΎ^\ k h3c人人属 (378) ch3 j CH3 o=s. HsC Xj ；)0L0- (379) H3C r^^^N^〇^N-CHtH3 H3hJLJ k 。从 (380) CH3 °iyS h3c、n^J h3c^^Vch3 (381) (382) ?H3 jpY^ijh3 人^ CH3 1SyS ;从， (383) CH3 r^]^N^°^N-CHbH3 -65- 122881-3 200815394 實例 結構 (384) H3c/Nv^ h3c^^^〇/CH3 (385) jj 對掌性 CH3 °?svS h3c VJ η3(Τ^Α0,3 (386) ch3 0 h3c^A〇 為 (387) ，aNjr'。於:3 (388) ^ 叫 °?δ>Λ h3c U (389) ?h3 H3C.^AJ -3 o^yk ch3 H3cr^^〇/eH3 (390) 0 對掌性 σ^υ、。择广 (391) o 對掌性 广、γ、、、ΊΑ^〇、^γ〇Η Η3°γ-Νν^Λ^ ch3 °^V^1 ^ h〇3cAA， -66- 122881-3 200815394 實例 結構 (392) 〇 對掌性 W亡％ (393) h3c 一 cHa °?yS h3c^VCH3 (394) 、°rrS h3c人人爲 (395) 严3 m九 H3C/N'Ss^\^ CH3 〇专丫〜 h3c人入〇肩 (396) p 九。〜rcV CH3 〇7γ^| h3c^^o"CH3 (397) 0 h3c^^〇/CH3 (398) w HaC ^ (399) CHi °?syS H3C九人〆CH3 -67- 122881-3 200815394 實例 結構 (400) ICKXX。〜今雜 (401) H3C令a,人。〜ν h3CAA， (402) h3c>^^0/CH3 (403) ch3 人^〇一^〇 cr” ％。喊属 (404) CH3 H3C^^n〇^CH3 (405) ch3 F^V^n-^°^^n-cV H，〜% orvS h3c人人O’3 (406) 〇 對掌性 ch3 η3〇ΑΛ0^η3 (407) 9 對掌性 Hs> U % 〇r^x CH3 -68 - 122881-3 200815394 實例 結構 (408) η3ο-^~ΛΑ^ in3 属 (409) H3CHN」⑶3 SyS 、。 h〇3c九人。,3 (410) CTfJ iH3 °O „ (411) ch3 h，^ynJ ch3 0 h〇3c-^， (412) crer^^ (413) ccj、 ο^γΓ h3c 人入 o/CH3 (414) 广广 fjj 人^ ^心3 。碜yS Η3〇ΛΛ〇^Η3 (415) ο V。…A -69- 122881-3 200815394 實例 結構 (439) 〇 0 H3C 人^^CH3 (440) CH3 、，¥i h3c-^〇-CH3 (441) >crawf> 娜 iHj o^rx 〇H h3c^^0^CH3 (442) :>"...croju，，罐 h3c-^0， (443) Η3/Ό ^ °m CH h3c>^^〇-CH3 (444) ch3 H3cAA〇^H3 (445) r^Y^N^°^^N-cV %仏 Ιώ„ -73 - 122881-3 200815394 實例 結構 (416) 9 對掌性 (417) S 對掌性 h2n<]TNv^ CHa °〇/δΥι 0 h3c人入。属 (418) 人/⑶3 (419) 〇 & °^yS H3cAA〇,3 (420) 〇人J h o从 h3c’J #人入 ο’3 (421) <0 CH3 hcAAo,3 (422) 力 -Λ %入人Ο〆％ (423) 门η3(^^'Ί〇—〇 對掌故 Ν、'…._\y CH3 〇?/δΝΥΐ ;人人〆Η3 -70- 122881-3 200815394
    實例 結構 (424) 九。二 η〇3〇λ^， (425) 〇 對掌性 )ch3 o^syk V H3C^VCH3 (426) 广广^人/a^YC、H3 HzN 0〇//yS ch h3c人，S〆％ (427) juNxr^a η3(ΛΑ〇,3 (428) CH3 i^^N^°^N-CV ch3 otyS ch3 h3c^^〇-CH3 (429) ch3 Η，^γ·υ 叫 7syS ch3 h3c^^〇-CH3 (430) ch3 九0^YCH〒h3 ⑶3 °?δγη h3cAA0,3 (431) 0 V 2HCI 丫 OMe 122881-3 -71 - 200815394 實例 結構 (432) 一/ 〜i、s£。 0 V 2HCI 丫 OMe (433) 對掌性 CH, CH3 (434) CXrX/°^N-CV 0 " CH h3c 3 (435) 〇 N's^^V/^j o 〇m CH #入乂S’3 (436) 〇 9 對掌性 {n^A/〇HH3 ? ch3 ，syS ^ h3CAA0^h3 (437) q 9 對掌性 h3c—n〇 ch3 h3cAA〇.ch3 (438) 〇 對掌性 -72- 122881-3 200815394 實例 結構 (446) CH3 C^ISl ch h3c人 (447) Λ"Λ θ 9 對掌性 CH3 (448) 對掌陡 h3c 又λ。’、 (449) 對掌陡 Η〇3〇Λλ〇,3 (450) 、 °fyS H3CAA〇^3 (451) 咐α人。— H3Caa， (452) γ h3c/Nv^Vs-^ CHa °^/δΎΐ h3c^^〇-CH3 (453) O忒，。 kANA^〇^N/CH, 、嗦A h3c人入O’3 -74- 122881-3 200815394 實例 結構 (454) °°/S)rS ch h3c>^^0"C 3 (455) 1 1 〇 f^yNY^o 〜Nf〇 1 y 0\ (456) 。吸/ (457) 丨 喊/ (458) 广對掌性 ^ '氣 (459) (460) C '。也 -75 - 122881-3 200815394 實例 結構 (461) (462) 〇 他 (463) 0 1他 (464) 丨 1他 (465) 1〇〇V。〜每 0、 (466) ! | (467) -76- 122881-3 200815394 實例 結構 (468) ΐχι人。〜 (469) -f 靡 °»cl (470) (471) Cn.....OTX WN., 1他 (472) 1。也 (473) 乂on〜 1就 (474) 〇亦。心 -77- 122881-3 200815394 實例 結構 (475) (476) | 對掌性 αΝ 1。九 (477) (478) 。也 (479) 0 〇 '。氣 (480) (481) 0 0 對掌性 -78- 122881-3 200815394 實例 結構 (482) 細 (483) H3C-iH3 H3c^^o^CH3 (484) ^r〇r^r> h3c 义A。，3 (485) F η3(ΛΑ〇 為 (486) HxcnS^ H°C^A〇-CH3 (487) h”CCl人竹' 〇yS (488) 〇yS (489) ^ch3 oYjI -79- 122881-3 200815394 實例 結構 (490) Γ ，OCC人竹' 00〇yS h3c^^Vch3 (491) 严3 ^ h3c 人Ao,3 (492) ?h3 h3c-N-^n^^ CH3 0 °7^yS (493) ηΛ〇^π:^νι^ (494) jTP^N^rr> (495) -ΟΧ 亡 ％ h3c人人肩 (496) ch3 0 7 h3c人人o’3 (497) -o仏。°d -80- 122881-3 200815394 實例 結構 (498) h3c U h3CAA〇,3 (499) H3C 0 3 (500) 0 對掌性 (501) Η〇3〇ΛΑ， (502) (503) 〇 對掌性 >〇 仏。Z：0u (504) 义xnS^ (505) •81 · 122881-3 200815394 實例 結構 (506) 〇h3 clYY^r^NY^r/CV h3c/nv^n CH3 ° °?δνΥη Η3〇Α^Λ.〇/〇η3 (507) 严人^丫YCH” h3C，^^0A^ ch3 0 °?S Yil h3c入人◦為 (508) Γ"Υ^Α^νΥΎΎ3 H3C-N/^/N^ CH3 〇 〇?S YO (509) (510) _^'丫 人 nyV> 3。。成。， (511) ch3 H3CV^^n^N^n-CV ^入^ ch3 0 〇, Y^i h3c^^0/CH3 (512) CH3 C，^^^NY^^>3 h3c-N—CH3 0 TyS h3CA^ch3 (513) α^Ο^ΛλτυΥ h/IvJ ch3 0 0^ H3C人久，H3 -82- 122881-3 200815394 實例 結構 (514) Cl 0 〇〇^ώ CH h3c 3 (515) O 〜。 η〇3〇ΑΛ0^η3 (516) 〇^0xr^Xi^ H3cAA〇-CH3 (517) .xxr^xa H3C^^〇-CH3 (518) ry>^rNrYc> 〇H3 CH3 〇〇=S_k ^ h〇3CAA〇.ch3 (519) (520) 〇V^Wc> C^。…1：&广 (521) aNj CHs ιώ〇- -83 - 122881-3 200815394 實例 結構 (522) ch3 0 7 η3〇ΑΑ0^η3 (523) H3C\人^丫、 H/ vXjT ch3 〇 °fyK h3c人人。属 (524) ?Ha Π CH3 ch3 0 Η3〇λλ〇-〇Η3 (525) 严3 1^〇九^广]"3 人J cHa ootyS ch3 h3c^-〇-CH3 (526) HC j^y^N^N^N-cv H〆 U h3C^VCH3 (527) H3C、n/\/N N ch3 ch3 ◦ h3c/^^〇-CH3 (528) jfYY^r^N^fcV 叩、人n入J CH3 00^sy\ (529) ?h3 ch3 0 °7/S vSi h3cXa〇.ch3 -84- 122881-3 200815394 實例 結構 (530) h3c^A〇-ch3 (531) H3C、NAN>^ CH3 0 〇7/S Y^l 〇Η3(Λ^ο 肩 (532) 严3 广又^丫丫⑶铲 H3C，0N 人N 入^ % 〇 〇? Τη ScAAqA (533) H2N~^nA^ ^h3 0 vS h3c/ 公从广 (534) (535) 〇^r^N^rrc> U CHa，sAch (536) ?h3 ΓΥ"^ΗΎ^ί°Υ CH3 °°^/Srl H3CAJ^〇/CH3 (537) ,-ccr^xa :从肩 -85- 122881-3 200815394 實例 結構 (538) f3 广^又 J 叫 ° 〇〇/S VS h3cAA〇，CH3 (539) ch3 0 °?s Yii h〇3c^^〇-ch3 (540) 〇h3 人〆⑶3 。〇7/Svir^i ^ h3CAA〇,3 (541) 严 m人 CHa 00^x^ (542) HVN〇iX^Xf> H3C CH3 〇 〇/丫^! H3C-^^〇-CH3 (543) ?h3 /γ^Αννγ (544) (545) CH3 0 H3cJ^〇-CH3 -86- 122881-3 200815394 實例 結構 (546) CH3 0 〇=7/S>As Η，） (547) h3cο 3 (548) CH (549) 0 命^^〇’3 (550) Γ3 5 入J ch3 0 、 h〇3c人人肩 (551) (552) (553) 俨 no又 cr°^ " 00^ώ- Η3〇/ 0 3 -87- 122881-3 200815394 實例 結構 (554) 〇h3 H3c，0Nch3 0 7丫、 h3c入人ο’3 (555) H3C_NpVM ch3 0 CHa h3c 人人 (556) H3C—/ CH3 V h〇3c-^， (557) 〈'N^CX A 〇 hV^o 属 (558) CH3 h3c’、^〆^ CHa ° 〇=/^ Vi! ^ H°cJkX0/CH3 (559) h h°XA〇.ch3 (560) H^N^CX^^ch ch3 ο，# h3c^^cTCH3 (561) 厂—v 〇 Chiral h3c人入〇属 -88 - 122881-3 200815394 實例 結構 (562) "ex 卜 CH3 〇 〇?S γη H3C^^〇-CH3 (563) (564) w 丄 。喊/ (565) 九 丄 滅/ (566) (567) ^%對掌性 ch3 ^Α^〇χ.〇η3 (568) (569) -89- 122881-3 200815394 實例 結構 (570) -0X1 氣 (571) h3c、n^>^ ch3 0 ηδγΝ ch3 h3c"^^〇"CH3 (572) - (573) 0 、 rr^N^^Nwcv h3c一^^〇 0 〇=//S>^ Η°〇^λ〇-〇Η3 (574) (575) (576) ”，八厂々/ 1 〇,0 。吸 / (577) <〇^()-nCXn 人ζ〇0Ν/ 1 。也 -90- 122881-3 200815394 實例 結構 (578) 1 1氣 (579) ° 1贫 (580) 人。0Ν/丨 〇 1 °^ά0. (581) /Ncr 冬。n (582) 〇...‘.。1。心 (583) /〇 。九 (584) 一。喊/ (585) 、Ν^-〇 丫、）〇 1 -91 - 122881-3 200815394 實例 結構 (586) γ° 1 (587) U 1 (588) XX 人。0，ch3 - H3C^X-/^OMe (589) 人〇0N。 1 °m0 1 (590) / -N <Χ^0〜^0 。女 0\ (591) 122881-3 -92- 200815394 實例 結構 (592) 1。也 (593) (594) (595) (596) (597) - (598) 〇Xxqs 〇” (599) -93 - 122881-3 200815394 實例 結構 (600) CN^O”。々 ΐ (601) rY"^^f0〇 c〆"...〇N 0 0 I (602) r 〇\ (603) ? (604) (605) -οα^Ν!^ (606) -nCCl^n^>^ (607) -94- 122881-3 200815394 實例 結構 (608) (609) (610) h3c-N^n-N (611) H3〇-Nfr^ (612) 〇N 〜。xxwN' h °?syS H3C人人，H3 (613) ch3 ^\^〇0Λη3 ‘ ^yS η3(Λ^， (614) 〇N 〜Uh—v 、〇^)& CH h3c 人^〇/ 3 (615) Η3γΝ、，υ、 0一vS H3c ch3 °cA^0-ch3 -95- 122881-3 200815394 實例 結構 (616) ch3 (617) 、 嗦yS (618) h^O^CX 九。 (619) 〇Ν^αι。一 乂 °?yS H3cA^V叫 (620) H3cXTXWn' 、。粘 η3(Λ^，3 (621) CHa i? 對掌性 iHa °?syS 町人人〇zCH3 (622) Q 對掌性 /·“".广]..，，、'、人^〇^yC、H3 〇 CHa ，syS h3cAA〇^h3 -96- 122881-3 200815394
    122881-3 97- 200815394 實例 結構 (629) i ch3 kAN^〇^N/CHtH3 ch3 (630) 人。 -% H3Cx^X/^OMe (631) 〇N 〜。XXLw iH3 〜iSuh (632) 、〇〇7yS (633) G ΧΧ,Λ/Ν^,.οη ch3 (634) 〇 〇〇^)&cH H3c>^^o^CH3 (635) —oaxw 對掌性 -98- 122881-3 200815394 實例 結構 (636) η ?η3〇 /Ν、々 r° 广 N、'，.k^ 0 H3CV^/CH3 ^ OMe (637) 广〇 h3c^^^ch3 ^ OMe (638) (639) 3、CvC^ 九。0/CH3 0 °^yS HgC^^^OMe (640) H^O^Cl 人。0广 H3C^x/^OMe (641) 為⑺ H3Cx^^OMe (642) -crYa^|> H3C/^^OMe -99- 122881-3 200815394 實例 結構 (643) H3Cx^x/^OMe (644) 。χ^、、、Άο"〇’Η3 CH3 °y^^CF3 (645) ch3 〇ΧΧ3 (646) η r>，、人0^广3。丨 CH3 (647) ch3 〇5^γ^ι ^^〇f3 (648) h3c-〇<X 人。0，CH3 (649) Ό-Cx ι。一 ％ \一/ v、N N CH3 °?yS H3C/^^X〇Me (650) C^nQn-<XnJ^0^n/ch3c -% H3C"^X/>V〇Me -100- 122881-3 200815394 、?、構物非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受鹽。 … 8.如請求項I 7_ 、7八中一項之通式I化合物，其係為與無機或 有機酸或鹼之生理學上可接受之鹽。 9· 一種藥劑，1含右 .v^ ^八有μ求項1至8其中一項之化合物，視 f月況伴隨著_或容插^左 ^ 種N性载劑及/或稀釋劑。 10· —種如請求項1 ^只甘士 1 _r 、 /、中—項之化合物製備藥劑之用途， 该樂劑係用於急性盥 ▲ 病原性疼痛、炎性/:广療急性疼痛、内臟疼痛、神經 火丨生/疼痛党體所媒介 _ r ^ 頭痛疾病。 U之疼痛、腫瘤疼痛及 η· 一種製備如請求項9之華 jf 1 ^ 8 j- φ ’、θ 法，其特徵在於將如請求 貝…其中一項之化合物，藉由 種惰性載劑及/或稀釋劑中。 #法払入-或， U 122881-3 101 - 200815394 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R—A-R-B-R-A-D-Y-N-SO；—R1 '2 2
    R ，⑴ 122881-1
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
DE102007034620A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
EP2025675A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
CA2712582A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Norbert Hauel Aryl sulfonamides as effective analgesics
PE20091782A1 (es) * 2008-04-08 2009-11-15 Gruenenthal Chemie Derivados de sulfonamida sustituida
EP2300466B1 (en) 2008-06-20 2014-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
CN102099339A (zh) * 2008-07-18 2011-06-15 武田药品工业株式会社 苯并氮杂衍生物及其作为组胺h3拮抗剂的用途
BRPI0914556A2 (pt) * 2008-08-12 2015-08-04 Boehringer Ingelheim Int Processo para a preparação de compostos de piperazina substituídos por cicloalquila
US8207335B2 (en) * 2009-02-13 2012-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for making certain compounds having B1 antagonistic activity
CA2810702A1 (en) * 2010-09-13 2012-03-22 Microbiotix, Inc. Inhibitors of viral entry into mammalian cells
WO2014009319A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives anticancer compounds
KR101735705B1 (ko) 2015-09-22 2017-05-15 주식회사 에코시안 건물 에너지 효율화 평가 방법 및 장치
CN105153168A (zh) * 2015-09-29 2015-12-16 上海天慈国际药业有限公司 N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐的制备方法
KR101645157B1 (ko) 2015-11-10 2016-08-02 주식회사 넥스미디어 통합 음식 제공 서비스 방법 및 장치
NZ762985A (en) 2017-09-22 2024-03-22 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
HUE061607T2 (hu) 2017-10-18 2023-07-28 Jubilant Epipad LLC Imidazopiridin vegyületek mint PAD inhibitorok
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1100635B (de) 1958-04-22 1961-03-02 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
EP0173552B1 (en) 1984-08-24 1991-10-09 The Upjohn Company Recombinant dna compounds and the expression of polypeptides such as tpa
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
MXPA02004985A (es) 1999-11-26 2003-10-14 Shionogi & Co Antagonistas del neuropeptido y, y5.
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
FR2840897B1 (fr) * 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
CA2509881A1 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted n-phenyl sulfonamide bradykinin antagonists
JP4593559B2 (ja) * 2003-03-25 2010-12-08 ラボラトワール フルニエ エス・アー ベンゼンスルホンアミド誘導体、その製造方法、及び、痛みを治療するためのその使用
US7557197B2 (en) * 2004-01-28 2009-07-07 Oregon Health & Science University Human soluble neuropilin-1 primary polyadenylation signal and uses thereof
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
WO2006036664A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
JP2008514546A (ja) 2004-09-30 2008-05-08 大正製薬株式会社 ピリジン誘導体及びその使用に関連する治療法
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20060217362A1 (en) 2004-12-29 2006-09-28 Tung Jay S Novel compounds useful for bradykinin B1 receptor antagonism
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
DE102007034620A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
EP2212281B1 (de) * 2007-08-14 2011-03-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer wirkung
MX2010001664A (es) 2007-08-14 2010-03-10 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos.
DE102007046887A1 (de) * 2007-09-28 2009-04-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (1R,5S)-Anhydroecgoninestersalzen

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Publication number Publication date
JP2010501514A (ja) 2010-01-21
EP2402329B1 (de) 2013-05-22
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