BRPI0715645A2 - arilsulfonamidas com efeito analgÉsico - Google Patents

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BRPI0715645A2
BRPI0715645A2 BRPI0715645-6A BRPI0715645A BRPI0715645A2 BR PI0715645 A2 BRPI0715645 A2 BR PI0715645A2 BR PI0715645 A BRPI0715645 A BR PI0715645A BR PI0715645 A2 BRPI0715645 A2 BR PI0715645A2
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Iris Kauffamann-Hefner
Norbert Hauel
Rainer Walter
Heiner Ebel
Henri Doods
Angelo Ceci
Annette Schuler-Metz
Ingo Konetzki
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

ARILSULFONAMIDAS, SAIS FISIOLOGICAMENTE TOLERÁVEIS DAS MESMAS, SEU USO, MEDICAMENTO QUE AS COMPREENDE E PROCESSO DE PRODUÇçO DO REFERIDO MEDICAMENTO. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I), (I) na qual A, B, D, Y, R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^ e R^ 5^ são como definidos na reivindicação 1, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, especialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos, os quais apresentam valiosas propriedades, sua preparação, os medicamentos contendo os compostos farmacologicamente eficazes, sua produção e seu uso.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ARILSUL- FONAMIDAS COM EFEITO ANALGÉSICO".
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral I R5-A-R-B-R3-A-D-Y-N-SOi—R1
I2 2
R ,(I)
na qual A, B, D, Y, R11 R21 R31 R4 e R5 são definidos tal como na reivindica- ção 1, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, especialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos, os quais apresentam propriedades valiosas, sua preparação, os medicamentos contendo os compostos farmacologicamente eficazes, sua produção e seu uso. Descrição Detalhada da Invenção
Na fórmula geral I acima, em uma primeira forma de concretiza- ção, representam
A uma ligação, Ci.4-alquileno ou -CH2-C(O)-, B uma ligação, Ci-3-alquileno, -O- ou -C(O)-, Dum grupo das fórmulas gerais Il
O R2
l * Ύ *
R OU 0
Y um grupo Ci_6-alquileno eventualmente substituído pelo radical R2, no qual um grupo metileno pode ser adicionalmente substituído por Y1 e Y1 representa -O-, -S-, -S(O)-, -N(R2)-, -N(R2)-C(O)-, -C(0)-N(R2)-, -C(O)-, -CH(arila)-, C3-6-cicloalquileno ou -S(O)2-, R1 C3-7-cicloalquila ou aril-, heteroaril- ou aril-Ci-3-alquila, que em cada caso podem ser substituídos por um, dois, três ou quatro radicais R1-1, em que os radicais R1"1 podem ser iguais ou diferentes e
R1·1 representa H, F, Cl, Br, I, Ci.3-alquila, F3C-, HO-, C1^alquila-O- ou C^3- alquil-0-C2.4-alquileno-0-, R2 H ou Ci_3-alquila, em que cada grupo metileno pode ser substituído com até dois e cada grupo metila com até três átomos de flúor ou também H3C- C(O)-, R3 a) Ci-6-alquileno,
b) um grupo C3-6-cicloalquileno substituído uma, duas ou três vezes por R3"1
c) um grupo C5.7-cicloalquenileno substituído uma ou duas vezes por R3'1, que é condensado com um anel fenila através da ligação insatura- da,
d)-N(R2)1
e) um grupo arileno substituído uma ou duas vezes por R3-1,
f) um grupo heteroarileno substituído uma ou duas vezes por
R31,
g) um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros substituí- do uma ou duas vezes por R3-1,
h) um anel heterocíclico insaturado com 4 a 7 membros substitu- ído uma ou duas vezes por R311 que é condensado com um ou dois anéis
fenila através das ligações insaturadas, ou
i) um aza-heterobiciclo saturado com 8 a 10 membros substituí- do uma ou duas vezes por R3"1,
em que os radicais R3"1 em cada caso podem ser iguais ou diferentes e R3·1 representa H, F, Cl, Br, I, Ci.3-alquila-, HO-, Ci.3-alquila-0- ou Ci.3-alquil- 0-C2-4-alquileno-0- ou
R3 também representa -O-, quando B não representa o grupo -O-, R4 a) -O-,
b) -C(O)O-,
c) -C(O)NR2-, d) -NR2-,
e) -NR2-NR2-,
f) C3-7-cicloalquileno,
g) Ci_6-alquileno,
h) um grupo arileno substituído uma ou duas vezes por R41,
i) um grupo heteroarileno substituído uma ou duas vezes por
»4.1
j) um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros substituído uma ou duas vezes por R411
k) um diaza-heterobiciclo saturado com 8 a 10 membros substi- tuído uma ou duas vezes por R4-1,
I) um anel heterocíclico insaturado com 5 a 7 membros substituí- do uma ou duas vezes por R4-1, que é condensado com um ou dois anéis fenila através de ligações insaturadas ou
m) um diaza-spirociclo saturado com 9 a 11 membros, em que os radicais R4'1 em cada caso podem ser iguais ou diferentes e R41 representa H, F, Cl, Br, I, Ci-3-alquila-, HO-, Ci-3-alquila-0- ou Ci-3- alquila-0-C2-4-alquileno-0-,
R H, HO-, Ci -s-alquila, um grupo C3-7-cicloalquila eventualmente substituído por Ci-3-alquila, H2N1 Ci-4-alquila-NH, (C3.6-cicloalquil)-NH, (Ci-4-alquil)2N, (Ci-4-alquil)(C3-6-cicloalquil)N, (ciclopropilmetil)(metil)N, H2N-C(O), um grupo fenila substituído uma ou duas vezes por R5-1, um grupo heteroarila substitu- ido uma ou duas vezes por R5-1 ou um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros substituído uma ou duas vezes por R5-1, em que os radicais R5'1 em cada caso podem ser iguais ou diferentes e
R51 representa H, F, Cl, Br, I, Ci.3-alquila-, HO-, Ci.3-alquila-0-, (Ci-3- alquila)2N ou Ci-3-alquil-0-C2.4-alquileno-0-, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma segunda forma de concretização da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral I acima, nos quais A representa uma ligação ou C-u-alquileno,
B representa uma ligação, Ci.3-alquileno, -O- ou -C(O)-, D representa um grupo das fórmulas gerais Il
o R2
-A -ylk.
R OU 0
Y representa um grupo Ci-4-alquileno eventualmente substituído pelo radical R2, em que um grupo metileno pode ser adicionalmente substituído por Y1 e Y1 representa -O-, -S-, -S(O)-, -N(R2)-, -N(R2)-C(O)-, -C(0)-N(R2)-, -C(O)-, -CH(arila)- ou -S(O)2-,
R1 representa C3.7-cicloalquila ou arila, heteroarila ou aril-Ci.3-alquila, que em cada caso podem ser substituídas por um, dois, três ou quatro radicais R1·1, em que os radicais R11 podem ser iguais ou diferentes e
R1·1 representa H, F, Cl, Br, I, Ci-3-alquila, HO, Ci.3-alquila-0 ou Ci_3-alquil- 0-C2-4-alquileno-0,
R2 representa H ou Ci.3-alquila, em que cada grupo metileno pode ser subs- tituído com até dois e cada grupo metila com até três átomos de flúor ou também H3C-C(O)-,
R3 representa Ci.6-alquileno, um grupo arileno substituído uma ou duas ve- zes por R3'1, um grupo heteroarileno substituído uma ou duas vezes por R3"1, um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros substituído uma ou duas vezes por R3-1 ou um anel heterocíclico insaturado com 4 a 7 membros subs- tituído uma ou duas vezes por R31, e que os radicais R3"1 em cada caso po- dem ser iguais ou diferentes e
R31 representa H, F, Cl, Br, I, Ci.3-alquila-, HO-, C1^alquila-O- ou C^3- alquila-0-C2.4-alquileno-0-,
R4 representa -O-, -C(O)O-, -C(O)NR2, - NR2, -NR2-NR2, C3.7-cicloalquileno, Ci-6-alquileno, um grupo arileno substituído uma ou duas vezes por R4"1, um grupo heteroarileno substituído uma ou duas vezes por R4'1, um anel hetero- cíclico saturado com 4 a 7 membros substituído uma ou duas vezes por R4'1 ou um anel heterocíclico insaturado com 4 a 7 membros substituído uma ou duas vezes por R41, em que os radicais R4"1 em cada caso podem ser iguais ou diferentes e
R41 representa H, F, Cl, Br, I, Ci.3-alquila-, HO-, Ci.3-alquila-0- ou C^3- alquila-0-C2-4-alquileno-0-,
R5 representa H, Ci-s-alquila, um grupo C3.7-cicloalquila eventualmente subs- tituído por Ci_3-alquila, H2N, C1-^aIquiIa-NH, (C1-^aIquiIa)2N, H2N-C(O), um grupo heteroarila substituído uma ou duas vezes por R5'1 ou um anel hetero- cíclico saturado com 4 a 7 membros substituído uma ou duas vezes por R5-1, em que os radicais R5'1 em cada caso podem ser iguais ou diferentes e R5'1 representa H1 F1 Cl, Br, I, C^-alquila-, HO-, Ci.3-alquila-0- ou C^3- alquila-0-C2-4-alquileno-0-,
seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma terceira forma de concretização da presente invenção, con- siste nos compostos da fórmula geral I acima, nos quais A representa uma ligação, C1^alquileno ou -CH2-C(O)-, B representa uma ligação, Ci_2-alquileno, -O- ou -C(O)-, D representa um grupo da fórmula geral Il
O X.
Y representa Ci.4-alquileno ou um grupo selecionado de
R
I ,N.
0W0
Λ '/
R
I
CH
CH,
CH3 O
0N/0
CH,
CH,
H
Vn-
o
CH3 O O
R1 representa arila ou heteroarila, que em cada caso podem ser substituídas por um, dois, três ou quatro radicais R1-1, em que os radicais R1"1 podem ser iguais ou diferentes e
R11 representa H1 F, Cl, Br1 I, Ci.3-alquila, F3C-, HO-, Ci.3-alquila-0- ou Ci_3- alquil-0-C2-4-alquileno-0-,
R2 representa H, H3C, H5C2, isopropila, F3C-CH2, F2CH-CH2 ou FH2C-H2C, R3 representa Ci_4-alquileno, -N(R2) ou um grupo selecionado de nas quais
R31 representa H, F, Cl, Br, I, Ci.3-alquila-, HO-, Ci.3-alquila-0- ou Ci.3-alquil- 0-C2-4-alquileno-0- ou
R3 também representa -O-, quando B não representa o grupo -O-, R4 representa Ci^-alquileno, C3-7-cicloalquileno, -O- ou um grupo seleciona- do de ViV
Λ„, .rrv
H ÇH,
,N^ I
Ύ
o
N
Y
o
N
I
CH
\
CH,
R5 representa H, Ci.8-alquila, grupo C3-7-cicloalquila, HO1 (Ci_3-alquila)-0, (Ci-4-alquila)-NH, (C3-6-cicloalquila)-NH, (Ci.4-alquila)2N, (Ci_4-alquila)(C3-6- cicloalquila)N, (ciclopropilmetil)(metila)N, H2N-C(O) ou R5 representa um grupo selecionado de
NW //
// ^
>
ι
\
CH, N-.
't
"Ν
H \
CH,
H3C
Ncs;/ 3 I N-*
H3C
Qn-.
Ν—»
O N—«
// %
=N ^N ^N
O- O-
CV- c
N -N^x H3C^n
Ν—
H-Ck CH3
H,c-N: >- «r\_ .
F H3C ,-ν H3C
N
H3C-N ;----T H3C-N N-. seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma quarta forma de concretização da presente invenção, con- siste nos compostos da fórmula geral I acima, nos quais A representa uma ligação ou Ci.4-alquileno, B representa uma ligação, Ci.2-alquileno, -O- ou -C(O)-,
D representa um grupo das fórmulas gerais Il
o
-A
N *
J.2
Y representa Ci-4-alquileno ou um grupo selecionado de
R
I
O
Il .s.
0N/0
CH,
CH3 O
CH,
O
CH,
0K P
Λ O
CH,
R1 representa arila ou heteroarila, que em cada caso podem ser substituídas por um, dois, três ou quatro radicais R1-1, em que os radicais R1-1 podem ser iguais ou diferentes e
R1-1 representa H, F, Cl, Br, I, Ci.3-alquila, HO, Ci-3-alquila-0 ou C1^alquil- 0-C2-4-alquileno-0, representa Η, H3C1 H5C2, isopropila, F3C-CH2, F2CH-CH2 ou FH2C-H2C, representa Ci^-alquileno ou um grupo selecionado de
//
F
\\ //
H3C
CH,
ν //
v
H,C
\\ /Γ*
N- '
\ // * N-N
H3Q
* \\ // N-N
H3C CH3
\\ // * N-N
—N
*—N
cfk
N—'
CH,
*—N
—N
H3C CH3
.—N nas quais
R31 representa H, F, Cl, Br, I, Ci.3-alquila, HO, Ci.3-alquila-0 ou Ci-3-alquil- 0-C2-4-alquileno-0,
R4 representa Ci.4-alquileno, -O- ou um grupo selecionado de
R5 representa H, Ci.8-alquila, C3-7-cicloalquila, (Ci-4-alquila)-NH-, (C1-4- alquila)2N-, H2N-C(O)-, ou R5 representa um grupo selecionado de \\ //
-N
\
CH,
C
-Ni ,N^
H3C
C C
Cn-
Gn-
O N-
H3C\ ^N
//
CH,
seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma quinta forma de concretização da presente invenção con- siste nos compostos da fórmula geral I acima, nos quais A representa uma ligação, Ci-3-alquileno ou -Chb-C(O)-, B representa uma ligação, Ci-2-alquileno, -O- ou -C(O)-,
D representa um grupo da fórmula geral Il
o
Λ
N *
A·
Y representa um grupo selecionado de
H
,Nv
CH,
I 3 ,NL
CH., I 3 ,N
O
CH, R1 representa um grupo selecionado de
R2 representa H, H3C1 H5C2 ou FH2C-H2C1
R3 representa Ci-4-alquileno, -NH-, -N(CH3) ou um grupo selecionado de / \_/
*
ou
R3 representa também -O-, quando B não representa o grupo -O-, R4 representa Ci^-alquileno, C3.7-alquileno, -O- ou um grupo selecionado de R5 representa Η, HO-, C^-alquila, C3.5-cicloalquila, H2N-, (Ci.2-alquila)-NH-, (C3-6-cicloalquila)-NH-, (Ci-2-alquila)2N-, (Ci.4-alquil)(C3-6-cicloalquila)N-, (ci- clopropilmetil)(metila)N-, H2N-C(O)-, ou R5 representa um grupo selecionado de H3C-N
H3C.
CH,
H1C
3 \
H3C
Η,C
H3C-N
Ν—*
H3C-N
Ν—*
seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos e inorgânicos.
Uma sexta forma de concretização da presente invenção, con- siste nos compostos da fórmula geral I acima, nos quais A representa uma ligação ou Ci_3-alquileno, B representa uma ligação, Ci_2-alquileno, -O- ou -C(O)-, D representa um grupo da fórmula geral Il
o A.
Y representa um grupo selecionado de
H CH.
I 3 ,NL CH. I 3 ,N
O
CH,
0X P
O
CH,
R1 representa um grupo selecionado de R2 representa Η, H3C-, H5C2- ou FH2C-H2C-, R3 representa Ci.4-alquileno ou um grupo selecionado de Cl
R4 representa Ci-4-alquileno, -O- ou um grupo selecionado de
R5 representa H, Ci.5-alquila, H2N-, (Ci_2-alquila)-NH-, (C1^aIquiIa)2N-, H2N- C(O)- ou
R5 representa um grupo selecionado de seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma sétima forma de concretização da presente invenção, con- siste nos compostos da fórmula geral I acima, nos quais A, B, D, Y, R2, R3, R4 e R5 são definidos tal como acima sob a primeira até sexta forma de con- cretização e R1 representa o grupo
Cl
seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma oitava forma de concretização da presente invenção, con- siste nos compostos da fórmula geral I acima, nos quais A, B, D, Y, R2, R3, R4 e R5 são definidos tal como acima sob a primeira até sexta forma de con- cretização e
R1 representa o grupo seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma nona forma de concretização da presente invenção, consis- te nos compostos da fórmula geral I acima, nos quais A, B, R1, R3, R4 e R5 são definidos tal como acima sob a primeira até oitava forma de concretiza- ção e
-D-Y-juntos representam um grupo selecionado de
oo o
R2 representa H ou Ci.3-alquila, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma décima forma de concretização da presente invenção, con- siste nos compostos da fórmula geral I acima, nos quais A representa uma ligação, B representa uma ligação,
-D-Y-juntos representam um grupo selecionado de
oo o
R1 representa o grupo
R2 representa H ou C1^alquila, em que cada grupo metileno pode ser subs- tituído com até dois e cada grupo metila com até três átomos de flúor, R3 representa um grupo C4-6-cicloalquileno,
R4 representa um diaza-heterociclo saturado com 6 ou 7 membro e
R5 representa Ci.3-alquila ou C3.5-cicloalquiia,
seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Como compostos muito particularmente preferidos da fórmula geral I acima, sejam mencionados, por exemplo, os seguintes:_
Exemplo Estrutura (1) ^n a^ o 0OC (2) CH3 (3) CH3 JfrfWl CH 0 H3C^zCH3 n^J 0^CH3 (4) CH3 ^N^ 0 a^ci H3C^ ^CI (5) ít τ -o Ou Ôcl Exemplo Estrutura (6) CH3 0 1 Il OwO ? (7) (8) IfH3 Η*- V^ k^XJUxv ι (9) ?H3 ?H3 ^nXJ O JÇC, rrO ÜCcl (10) CH3 JfYWkf. O ° ίτΊ (11) ^ O fSj U (12) cr° ° Φ N^^J CH3 Exemplo Estrutura (13) ?H>0 rVV^fo I^N^5^ 0 H3CY^CH3 τ H3C (14) f"-0 rrO^0 ά. (15) rvO U (16) O 0 Λ (17) Oln^ Jv^ Jisif -L .Cl ν ν ι CH3 l^j (18) O S *° Γ CH3 (19) 1 0V0I α rjcr^xxx JU H3C^ ^^ (20) CH3 ècl Exemplo Estrutura (21) 0 òcl (22) J-ν /-\ /= <PH3 0 v^^k^H, CH3 (23) rrY^> _ O H3C^AsZCH3 CH3 0^CH3 (24) frX^b c CH3 O^ (25) CH3 (26) CHw^k-Jk CH3 (27) íY^l·0 ^nAXi ψ ^ H3C-0 Exemplo Estrutura (28) o ^^ CH3 Os CH3 (29) ^H3 CHeicNiii^ckCH3 rY^T^vV Nx^1 O 0 0 CH3 η T (30) Cp (31) ?H3 r^v^vY O 0 0 CH3 (32) ^^ ^ /N=\_ I"' O 0 VNJVch= V CH3 (33) ^H3 Tl ^ H3C" Exemplo Estrutura (34) fH, IfH3 0^CH3 (35) o o o 9 CH3 K^J (36) U ^xx 3 I CH3 (37) ?H3 ?H, q ^.N^l O H3CvA^CH3 CH3 (38) j? os ,o -CCr Λ 3 I CH3 (39) rr v^f ° κ* ,-Vjl ° "'cVY V CH3 (40) f% H3Cx r ° ífl^CI ν—\ U Exemplo Estrutura (41) fH, γ CH3 (42) fH3 ^n^^N o (43) Il í? ,0 9H3 1V ^baa0 3 I CH3 (44) c^yy0-^ jfY^^V I CH3 (45) H'S ^n^V 0 0 ch3 (46) ct^j t CH3 (47) ,vXXXXx^xí; 1 CH, /t^s Jk, CH3 Exemplo Estrutura (48) 0 CH3 CH3 (49) O OaA 1 r I CH, X. ^^ tf> CH3 (50) O (51) f"· p-o rr Y^nIT « iVTTj "TT H3C ^-' CH3 (52) I CH3 0 H3C^^/CH3 «.c^Jj γ CH3 0^CH3 (53) XX ?H3 ^o 0 h3C\^l^CH3 0, CH3 Exemplo Estrutura (54) H3C-NrY) ^ 0^CH3 (55) L N ^-\\ fí-\ /° N-S^0 CH3 H3C ^—O H3C—fl y O-CH3 (56) N^=rN1 H3C ,0 I Ij H3C ,0 N—S'° CH1 ^ Ti f )- 0 H3C_\ / O-CH3 (57) H3C^ Tl i ° r CH3 (58) I ff CH3 CH3 (59) O VyN^J ÍH3 0O^yT3 (60) H^JT^^fr· Exemplo Estrutura (61) 0 I o-1 CH3 cr7* & (62) O Pcr H3C x^0-CH3 (63) 0 ^ JL ,Ov, ^CH3 I J oU Ph3 H3C w^0-CH3 (64) 0 h^jU CHj 0"CH3 (65) H3Cx P P N-S'0 CH3 O-CH3 (66) H3Cn ρ H3C 0 N-S^0 CH3 lCÍ/>-^ -/ -L0 H3C—\ 3 O-CH3 (67) 0 N^U ^H3 OU PH3 H3C vO-chB (68) 0 Exemplo Estrutura (69) íh, IfX 0^OH3 (70) .CH3 [ CHj 0 H3CvJL^CH3 V Ov CH3 (71) /VV^^f0 ψ Ov CH3 (72) O (73) O Cpjjr * ixtu (74) O ^v JK. ^O. /CH3 fl N ^^ N CH3 (75) O H3C^ JM^ Exemplo
Estrutura
(76)
H5C-^
H3C
N ÇH,
CH1 O=S O"
H5C
(77)
H-C
H3C'
N ΪΗ, I
0T
H3C
,CH,
(78)
(79)
H,C
ÍH ,N
Γ.Η
O=S O
H-C
(80)
Xj
I
CH,
υ
N
N ^CH3
CH, O=S
O
H3C
^ O ^
(81)
H3C'
υ
^Co.
N ^^
I
CH3
(82)
Γ.Μ
0I
H,C
,CH,
(83)
H,C N
N
I CH.
%
N
I
CH, H33C
,CH, Exemplo Estrutura (84) (85) (86) i V0 f3 CH3 CHbAA0^CHj H3C^O (87) H3C^ ^ΥΊ J OwO JH3 (88) CH3 "AsI ^XXiJUM i», (89) YsI CHj.^Us. Av ^CH1 Hjb ^^ O 3 (90) ^XAUXX (91) Xuuxr Exemplo Estrutura (92) ?H> (93) 1 V0 Γ VS CH3 I CH3 (94) i V Γ tTJL H3C-n^ (95) " Tl I ¥ Γ CH, ^CH3 H3t ^^ O 3 (96) CH3 (97) IjIH3 η ι ν r (98) SV1 k&^J^0^ Exemplo Estrutura (99) /=N ΧλΑ^χχ (100) 0 CH3 u (101) H3C N ^^ ^^ N ^^ N ΪΗ3 J CH3 0^ X H3C^ 3 O' Y^l /CH3 H3C O 3 (102) O \J H3AjV^ (103) O rr°rríwí/C> O^ ^Ji CH3 0^VS (104) f 0 A .0. /^ /CH3 I „ I Γ /k. /CH, H3C ^^ ^O 3 (105) Ã .0. /CH3 r^Y^ N ^^ x^ N 3CH3 Cjaj " « (106) 0TrS Ch3 0 AA /CH3 H3C ^^ ^O ^ Exemplo Estrutura (107) ojnHa 0XX CH3 (108) O Ojj ^L H3C ^^ O * (109) COTsHl Λ^-ίϊΚ ^CH3 H3C ^^ O (110) JL 3 CH3 O=S- Ji J^JL ^CH1 H3C 0 3 (111) O JL rρ N ^^ N yH3 CH3 0 ° .JL-^L ^ch3 H3C O^ 3 (112) O ^ JL^CH H3C^r H3C^Vch3 (113) 0 ^JJ -3 Ϊ k r HjCJI^Lo.ch3 (114) 0 ^CH Hp' H ΐΗ3 CH3 /,,s^rA5. o 0 ^ch3 H3C ^^ 0 3 Exemplo Estrutura (115) 0 JL ^o- ^CH3 f^Y^N^^ N CH3 h>c~<J oTl CH (116) O (117) O rr0 cHs 0M H3C^ (118) O ^O ,,CH, fj^ ^ ^^N- tH, fY^ CHj 0^ri n^ J JL ^^ H3C^ ^^ ^CH3 (119) O Pf 0 0IyS (120) 0 ίΓΎ CHa 0 ΪΎη (121) O CH3 IfY0 0ZyS (122) O CH3 fY° e^ 0 Í'YS Exemplo Estrutura (123) CH3 O O=SxI 0 I H3C^VCH> (124) O N^^J CH3 O O=Ify^ (125) O CH3 O °=j? YL CH3 (126) /yVWvv CH» 0 0If-VS I ι 0 H3C-^ H^O'0"= (127) O ^yu chs 0 0^yS ,Nji «,(Λ^Ο^ H3C (128) O Yj ^ O=^ 1 Nv A ^CH3 H3C ^^ O 3 (129) O (130) O CH3 CH3 ^^ H3C O Exemplo Estrutura (131) O (jíH, O" ^Tl ^^ H3C ^^ ^O (132) O rr CHj 0T5Yii (133) TYS «,pXA/»· (134) 0 0 H3C ^ o (135) 0 ry^8—γ ι CTj 1XV (136) 0 ___ Ã r<J ^CH. ch= ° oTrS H3C' ^ O 3 (137) O ^ ^ JL ^N. ^CH. Y^n lf I Γ ^LJJ o 0IisAs H3C" ^ N O T Ί (138) Cu, UnJUM H3C ^^ O ^ Exemplo Estrutura (139) ^Vl 1 V Γ H3C O^ (140) O0 ^XXij^x (141) N N N |1 (142) (143) i V0 Γ CH3 I^r^^r YS CH3 CHfc^VcH3 (144) N^] O O Pl S ι P (145) CH3 VV^o-01· Exemplo Estrutura (146) ?Hs I (147) (148) X^XJUM (149) 0 (150) IjiH3 H3C ^^N N (151) (152) <fH3 Exemplo Estrutura (153) IjIH3 H3C γ ] 9 ULX^V0X3 CH, ^JL ^CH3 Hjfc ^^ O 3 (154) O O O PH3 l ÃJ CH3 CH, Jl ^CH3 (155) H3C-N [li fí o o ?h3 VMnVM (156) D>—rç [ι Ί ff -ρ ?H3 CH, Jv ^CH1 H3fc ^^ O 3 (157) hl3S-CH3 H3C-N T ] f osV O 9H3 ^AJ^CH, (158) Γ H3C-N XX Ji 0V0 Γ3 \---xTiIl CH3 (159) X ^ V0 X ^ ' ri * I CH3 (160) 1 V0 Γ CH3 (161) i"3 U V0 Γ3 Yll Exemplo Estrutura (162) O O O ÇH, Π W// J 3 H3C-N I 1 (163) CH3 H3C^ /N. C" OUUXS1 CH, JI ^L .CH, rçfc ^^ O 3 (164) CH3 CH, I 3 , 3 hScV ' Ύ] υ ν Γ3 (165) OOH CH, /ü. ^CH3 H3fc ^^ O 3 (166) CH3 H3CX /N. Ji^ JU IAnJUM (167) fH, CH3 (168) HjC^^N^^I^N CH3 ^il 5 ^0 Γ (169) IfH3 H3C Il 9h3 VS 2 V0 Γ Exemplo Estrutura (170) CH3 /n^ H3C^ ÇH, rn 9 o o ÇHj I^JL A^ xX ^^ N ^^ N ] cSjb 0"CH3 (171) ^OOi (172) ^ CHi L Ν. -λ ^^ N ^^ N I CH3 (173) 1J=H3 ---η ι ^juxx CH, .Jl ^CH3 (174) Η,^ΐ/γΝ F A.JUXX Hjb ^^ ^o 3 (175) CH3 H3C F ^fjViSl O O O CH3 XXb-W^ CH, Jl CH, (176) fH3 H3C^ CH1, -J^. XX ^CH Exemplo Estrutura (177) o o1 ,0 çh, h3^ 3 (178) ch3 ci k^XJUXC ch, Ji ^fL ch3 h3fc ^^ o 3 (179) hjc^^N^^r^^l cl ^ XiA-XX ch, JL ^ch1 hjfc^ ^^ ^o * (180) <Ph3 -Ns^ h3c 1 f XlX^VX3 ch, Ji ,,ch, (181) ^XXi nWnA ch3 ^bAA0-chs (182) <pn3 h3CnY^ Br ^VS o ov ,0 ch3 SAnW^ íhtAjL0.ch3 (183) ^GX^ 0 ovo ch3 I 1 ch, ch, ^ch3 3 hjt — o 3 Exemplo Estrutura (184) H3C Y^ ÇH3 —'nN^II O O O ÇH, Ll Ji _ ^ I Cl CH, JL .CH, (185) CH-AJs /CH3 H3t ^^ O 3 (186) Y^^N^^i O O O CH3 (187) α k^Ti X ¥ Γ (188) CH3 H3C xxxxYY^ O OO CH3 0 ^^YVS (189) XXXM CH, ^JL -íX ^CH3 (190) Il L -Ν- ^^ XXXM (191) ^rorVi δ ^0 r Exemplo Estrutura (192) Oo Yl χ γ Γ* CHiJL ^CH3 (193) CH3 àro^ XA i ν r CHH3fcAA0.CH3 (194) 0 0 o CH3 -CH3 H3^r ^^ ^o 3 (195) Axa^XX ^CH3 H3t O 3 (196) ^N^, ^H3 nY^I 2 V0 Γ3 (197) lifiT:L Γ (198) o OO ÇH, ^-Ν^Λ _ ι ^ V 1 ^CCT-a^exl _ Exemplo Estrutura (199) í xxjuxx (200) ü v0 γ H3C N H3t 0 3 (201) il íi f"3 "wu^j; (202) g %,? f3 CH, /Ll /CH3 < ν ^^ HjC o i CH3 (203) ^"N^l O CH3 ' rii s γ CH3 (204) i v0 f i CH3 (205) H3Cx Y j Çh3 nTjl γ (206) O o^n' γίι ff ν íhj Exemplo Estrutura (207) HsC ^TchI v r (208) ch3 TX X^ n n ^^ n vt^N (209) ch3 ^nn ^^ n Ní^-l (210) ch3 ch3 UJUXX ^AAo^ch, (211) ch3 TIl vr (212) Γ3 ch3 A I ^0T (213) Exemplo
Estrutura
(214)
N N
y
CH, HX
,CH,
(215)
CH3 k^N.
0K Z0 9H3 \\// r
CH, HX
(216)
H3C ,N.
V ÇH-
I
CH3. HX
,CH,
(217)
ιρκ ,Ν.
ν Λ
N
I
CH, Hifc
,CH,
(218)
H3C
CH3 ,Ν.
O^ P Ph3 \\ // r'
cH^-
,CH3
(219)
Η,C
«ρκ
,N
Os O
y
N
I
CH, H,t
,CH,
(220)
Η, Cx
O1 ,0 CH,
CH, Η,ΐ)'
,CH, Exemplo Estrutura (221) OCL ι v° Γ CH3./WJU^CH3 H,t ^^ O (222) O 0χ/0 CH3 (223) o^cuuxx H C I 3 CH, ^CH3 (224) Y^L 1 ν P N ' Λ (225) ^^ΓΤΊ Il V/0 IHi (226) ι^ΓΥΊ) ff f I H33C ^^ o (227) uXXXJUXt (228) cUS-CXXM CH-JL ^L .CH1 Exemplo Estrutura (229) __I Vf Cl Yll H3C ^^ (230) (231) P CHí ^^ 0 0x//0 JH3 (232) H3C -fCK CH3 V^^ O OO CH3 (233) (234) H3C'^NIl (235) S V Γ CTj Exemplo Estrutura (236) Onri * "CXnJUM (237) CH3 O (238) vCUU1XX (239) o kXuuxx (240) CH3 'X ■ CUU1XX CH, IL CH1 (241) H3C^CH31 I 3 (242) Exemplo Estrutura (243) H I O rrr^ c^Y 0 τΎ^ N ^^ 3TFA J I OMe (244) ^^N^N 0 °°/SXJL 3 CH3 (245) (246) (247) rn Η ι o 0 YiT HCI L N OMe (248) OT^ 1 1 ° 0 rr HCi L N OMe (249) Exemplo Estrutura (250) (251) (252) (253) 0 JL ^CH, CH3 o 0 ^L ^CH3 H3C 0 3 (254) O JL ^CH, f| N ^^ N tH3 ^-N O ^CH3 H3C -^ O" (255) O CH3 0 I I ^CH3 H3C ^^ O 3 (256) O CH3 K^i CH3 O=S^L 0Tl H3C ^^ O (257) Ji^Xo-Λ H3C-^Vch3 Exemplo Estrutura (258) 0 H3C- ^^T^ # CH3 ^CH3 * H3C — O (259) O fY^r v ^h= (260) 0 0 Il ^CH3 H3C ^^ ^O 3 (261) O ^O. .CH, (262) O H3CV ^^ ^lL ,0. ^CH, 3 vN^r N ^^ N tH, l i 0^.1 r3 CH3 U^J CH3 H3C O 3 (263) O (264) O 0 ^CH3 H3C ^^ O 3 (265) CH3 O ^J ch3 0 \\ I ^iL ^CH3 Exemplo Estrutura (266) 0 "'",^r' ,-1-'-0.....-' «'"ν (267) 0 H3C ^^ O 3 (268) O (269) /n~< Γ 0Ti H3C VJ (270) H3C 1? H3C \ I l| Crlj * T& - HjC O (271) CH3 O -Ou O=JvI H3C 0 3 (272) CH3 O Λΐ ÍY tH, Vn^V CH3 O=SvI 0Il H3Ca^Vch' (273) NvJ ΐΓ^Χ A /O^^CH, ^^ N ^^ ^^ N tH, ^CH3 H3C ^^ ^O ^ Exemplo
Estrutura
(274)
ΓΗ
N
tT
H1C'
(275)
/τ
.CH, N ^H1 I
T
H1C
^CH1
(276)
CH1 I 3
H3C' "N
O^CH.
N
I
O=S O
H1C'
ΪΗ,
XH1
(277)
CH3
ν ^CH1 vN 3CH1
0I
^CH1
(278)
H3C-N'
(279)
(280)
N
N
I
H1C
N
I
CH1
Γ.Η
o
H1C'
.CH1 Exemplo Estrutura (281) 0 ^ JL -.0. ^CH, Λ—N ^^ ^^ N tHj H 0 Τ 1 H3C --- O 3 (282) O (283) O CH3 VWk^VV ^Α^Λ^ CH3 O=S^ HjC^^^ O (284) O JL ^CH, fY Y Ν tH3 éf Π CH1 Js. ^CH3 3 H3C ^^ O 3 (285) O H3C^ JL ^0. ^CH, CH3 3 N ^^ ^^ N tH3 ^ 3 CH3 O=S. ± H3C" g ^TlI H3C^^O-CH3 (286) O CH3 ^YV^"^^ 'CH3 (287) ^^ JL /0. ^CH. ^ VJ ,M0^ (288) H3C^n-N^ CH3 7γ\ H3C^ ^^ θ' 3 Exemplo Estrutura (289) 0 ___JL ^CL ^CH- H3C /-^N^ V^f I=H3 N~~/ CH3 H3C O T Π .As-Jk ^CH3 (290) Cl O Vcru " bM „ (291) o, rr^vy (292) o^jcrthtt 0Tl ^CH3 H3C ^^ ^O ^ (293) O ° XX CH CH3 Hfi^^-O^ (294) O 0Il (295) O jvyv^0^ N-cV H2N-<f T l I T CH3 0 I ^CH3 H3C ^^^ O (296) CH3 o H,C^ ,Ν. .NL ^^ Jl ,0. ^CH 3 N ^^ ^γ Ν ^^ ^^ N ^H3 CH3 K^i CH3 O=Jf^L 0 ^CH3 H3C ^^ O 3 Exemplo Estrutura (297) h,c. /n. /n. /\ jl .0. /ch, ch3 K^i ch3 o=s^l 0 i /ch3 h3c— o 3 (298) h3c^ /wj' ch3 o=s. jt. n n 3 7^tl h^^V™3 (299) 0 jl /0. /ch3 IPY N xx ^x N 3ph3 chj o=s. j^ h,n n 3 // ^rT ^ii 0 x-v-íí^ /ch3 h3c x^ 0 3 (300) o fi ίΓ ΊΓ ^^ ?H;> hjc^ ^l ^fk ^ ch3 o=s. j^ 3 n n ^^ 3 //vtt 0 /ch3 (301) o z^. JL /0. /ch3 Çh3 π xt ^xxn 3ch3 t3 i il /n. /λι ch3 o=s^ x^ (302) o n ^^ JL /o^ /ch, h2n-(/ i if ' o [ι I h3c JL^jL /ch3 h3cxx-xxo" (303) h3^ {? h2n-4 i 1t ch3 0 I ^ch3 h3c ^^ o 3 (304) o x-^-í^n. /ch3 h3c x^ o 3 Exemplo Estrutura (305) CHa 0^sT5I I CH3 (306) O H3C-O H3C^Vch= (307) O HO-^ (ΤγγγΟν^Λ VjUj Íh3 0TY^I (308) 0 ^ll ^J CH3 0=s. JL H3C^ ^^N^N^ g CH3 ^CH3 H3C ^^ O 3 (309) 0 CH3 fy-yk^^y* ^szy CH3 O=S. ^L ■ Ό ^ H3C ^^ O 3 (310) O AJOr - HjCA^0.CH3 (311) r JUn L3 OIT I CH3 (312) CH3 Exemplo
Estrutura
(313)
Η,C
fH3
A^
N N'
r.n "N
0T
,CH3
(314)
H-C
υ
A^
N
I
CH1
Γ.Η
"N
H,C
(315)
H3C
H3C
hO
N' I
CH,
"N
Υ
HjC
,CH3
(316)
N ^^
ημ
r
CH1 O=S.
S
H,C
,CH,
(317)
<r
-CH, N UH,
I
0=3. KLC'
(318)
KLC
H,C
υ
A^
N —
rn "Ν
CH,
7
KLC'
,CH,
(319)
Η,C
N
I CH.
Γ.Η
^N'
τ
Η,C'
,CH,
(320)
H3C-
CH3
Ύ
H3C'
,CH3 Exemplo Estrutura (321) H3C-NvJ- HjMo^ (322) ^^N^ O -Av^Ov ^-Nv ^CH, I ι I O=S^ H3CT ^^ o 3 (323) H3C I l| C», (324) VO-O^v H3C I ι T CH3 O=SxI 0 Ti JL^K ^CH3 (325) ι ι T CH3 0 I H3C O (326) ι ι T 0 I JL^K χ CH3 (327) 0 CH3 ^γ-Ν^ -^N tH3 .N CH3 \-' ^L^A ^CH3 (328) O CH5 V—N ^CH3 H3C ^^ O Exemplo Estrutura (329) ^-^ΛΑ^ CH3 HicAA0^CHs (330) O F___ JL ^CH, ÇH3 ^Γη γ ^ v γΗ3 ,Ν. JL CH3 O=S^X H3C^ ο'Υ j ^S. ^-1Nv ^CH1 H3C ^^ O 3 (331) H3C— N^Vj CH3 07/V^. 0 \\ I ^fK ^CH3 H3C ^^ O (332) O ι Il 0 I CH3 O ^fK ^CH3 (333) 0 JL ^o. ^^ ^CH. f] ψ ^ ^3 ^N. J CH1 O=S. ^L· / N 3 O \-- 0 JL-Í^L ^CH3 H3C O 3 (334) O fH, Η,ο^^γΟ CH3 (335) O N ^^ JL ^CH, / N ^^ N tH3 SiA^J eu, 0 Il ^CH3 H3C ^^ 0 3 (336) 0 O CH3 ^VKl H3C ^^ 0 Exemplo Estrutura (337) 0 CH, CfVj * ?YS ch VJ O (338) O Chiral Μ rYr^^vv c- °?YS ch CH, o (339) O Chiral SH3 CHs °?srS (340) ΛΑ-ΝΠ R η/^Υγν-Λ CH3 CH3 O=S. /L H3C^0^CH3 (341) Oi y^ ° IA .CH3 H3C H3C ^^ O 3 (342) q Chiral \ y> CH, O=S^ JL h3c^A0.CH3 (343) /--- q Chiral /-nJnvJUO^ch Η3θ-Νχ__) CH3 O=S^ Jk ^CH3 H3C^ ^^ ^O (344) r—q Chiral Exemplo Estrutura (345) ι ι T O=S 1 H3C ^^ O (346) Cl O Okj0 ÍH3 0^YS H3C^VCH- (347) -ν /---- O Chiral CH3 CHp=S^J. O I ^3C O (348) -> /--, o Chiral I £ I I CH3 CHp=S-A oIi H3C^ ^^ O (349) O Chiral CH3 O=S^J. 0 P 1 J^^fK ^CH3 H3C^ (350) /——. O Chiral Q--O-Wl-0^-cV (351) (352) 0 Xa^ch= H3C ^^ O Exemplo Estrutura (353) Cuu o ι i[ CH3 nsvS (354) H1C-NvJ^ v^ N N O A ^Ai ^CL ^s. ^CH, ÍH3 O^X (355) ι I o 1 y (356) ^O 1 o 1 ^ (357) (358) --- . o Chiral (359) VO í o Exemplo Estrutura (360) c (361) O TstK- (362) (363) 0 (364) /-y O Chiral -CWn^^h- O- CI^^CI (365) O (366) ζ--\ /—ι O Chiral 0^0- Exemplo Estrutura (367) VJ o I O=U. (368) °0 1 tòv (369) (370) ^ °r-,n ι 0 O™ sVn^CT i (371) O HjC-N I Il I V-J^JJ CH3 O O=S^L JL -X. ^CH3 H3C ^^ O 9 (372) 1 JL .eu, H3C ^^ O (373) O -OX S VfS H3C 0 3 (374) O *YytVWY> kO^ CH3 0 0=//S\j\ 0Il Exemplo Estrutura (375) 0HsA 0 Ii (376) ooM H3C^Vch* (377) ^CH3 o ι 1 (378) o 0=,s. J. 0 I 1 H3Ca^Vch' (379) O CH3 fY^^YY^ HjcAA0^ch. (380) O r ^γν^ΎΎΥ H3C ^^ N ^^ 3 g (381) CH3 O 1X^J CH3 O O=SvJ^ 0 T I ^CH3 Exemplo Estrutura (382) 0 ITYVWV> N^A^ CH3 O O=SvJ. h^j 0 XA ^3 (383) O ^OCr ^ ι·Μ (384) O ^CH3 (385) 0 CH3 0 H>CA ) 0 ΛΛ .CH3 N--/ H3C ^^ O 3 (386) O H3C VJ ^C^V™3 (387) H3C II Ά jtyVWyv (388) o/ I ll xk. Jk /CH3 (389) CH3 O ^k ^N. ^CH, o ÍM^I YY ^ CH3 O O=S^k Exemplo Estrutura (390) O Chiral J-L .N. ^CH, H3C, ^ /1L CH, O O=S. X. Kr *YX (391) O Fh-K-XJ o», O0=U (392) 0 CH οίΎ^ vvv /ch^ xN-A^j CH3 O O=S^l H3C-V-V 0 T 1 H3C^Vc"3 (393) O Cl\ JL ^N. ^CH, ?H3 YY^^ ^ ^3 H3C ^^ O 3 (394) O ^H3 ' VVsN^ Y^ Hjc-N^0AJJ CH3 o 0^yk (395) O (396) rvVWvv O-CTj CH3 00^A ,H3 H3C ^^ O 3 (397) O V-J CH3 O O=S^k Exemplo Estrutura (398) 0 -n^ S CH1 O O=S. Js. H3C- » O (399) CH3 "wVWyY CH= 0 Y^I H3C^VCH' (400) 0 N—' \__I CH3 0 O=S. / 3 // H3C O T Il Jj^ .CH3 (401) Cl 0 (402) 0 o j^YV^VYV CH3 0 O=S 1 (403) 0 (404) O fYYy^^Yry HsC-^A0-CH1 (405) O rTí ι r /^N^l CH3 CH3 OO=SnA Exemplo
Estrutura
(406)
00IyS
H,C
(407)
(408)
H,C CH3
xCH,
N W
(409)
(410)
HXv
N
CH,
<ρκ
,Nv ,Ν.
A*
XH,
teH,
CH, O O=S
3 // O
H,C
,CH3
(411)
H1C
(412)
H,C
H,C
(413)
H-Cv ,Nv ,N.
I
CH,
Γ.Κ
N' I
CH, O O=S,
O HX
,CH, Exemplo Estrutura (414) 0 ch> 0TyS (415) 0 _ .JU /N. Vv .CH, CH, I^Y N ^^ Tf^ N tH, ι3 ι Il ι T J^v Zj CH3 O O=S. H3C" O Y^li /Us, JU ^ChL (416) JL ,N ^CH3 líl ι T i ?Hj (417) 0 JU ^N. .CH1 fYY^^ Y^ 3CH3 /Ur CH3 o O=S^ JU 0 /CH, H3C ^^ O 3 (418) O ^N- /Ut /^J1 CH3 o O=S^ JU H3C^ ^^N^N^^ ^3 0^ κ,ο-^Αο-0"· (419) O N ^JU ,N. ,CH, // Γι ^T N — ^rf ^ N^ tH, H2N—v^ ι Il I T N-jU^j CH3 O O=S-J;. / o y ι h^c JL^k ^CH3 H3C ^^ O (420) H3C^ 0 0 I ^CH3 H3C ^^ O (421) O ,rJu ^ Io3LJL Exemplo Estrutura (422) 0 (423) O V^À^ CH3 o 0^s Y^ (424) O ?H3 jfYVWVV Ch3 o o=s. A. H3C" ^^N^N^ ^ g Np=^l CH3 ^C^V^ (425) O ?H3 jfvV^vvv ^nX. Jj CH3 O O=S. v X) iXX * ^^ H3C ^^ ^O ' (426) O H/ CH3 0 0 I ι (427) O ?H3 jP^-^V^OT· H3C" ^ N N g ^CH3 H3C 0 (428) ^ iS^XCc, (429) PívVAYV ^vJU i». í^JL 0Il /tjSN^uV ^CH1 H3C ^^ 0 3 Exemplo Estrutura (430) 0 Γ^ΛΛΤΟΤ· ^yN^ CH3 O ^1V J ^CH, H3C H3C ^^ o 3 (431) O /N J CH3 O O=S. ^L H3C ^^ O 3 (432) Γ 1 ^ 0XX CH, (433) (434) CH3 O r, ^ss. CH3 O O=S^ JL H3C- ,, γ\ (435) (436) O ^H3 ^Λ-^-ν ^-' ° ^CH3 (437) 0 ν- ηΟ^Ύ^Λ"· CTaj * H3C ^^ 0 ^ Exemplo Estrutura (438) 0 Fv J-I .Nv .CH, CH3 y^r^ YV f CH3 o O=S j. H3C^Vc"3 (439) ^■^ΛΑ^ ^H3 O (^SyL Ch3 Μ r AA ^CH3 H3C ^^ ^0 3 (440) O ^Av Jsv ^CH3 H3C ^^ O 3 (441) IsJ___ ^v ,X .Nv ^CH, —ri ^T N ^^ ^T N ΪΗ, \\ ι Il ι ι 3 NA^ CH3 O Jv Jsv ^CH3 H3C^ ^^ O 3 (442) j--. Q Chiral ch3 0 0I5Y^l (443) KC-n^ ch^ 0 ^ O π ] o (444) (445) 0AA0- Exemplo Estrutura (446) CH3 CH. ^iL ^CH3 3 H3t ^^ ^O 3 (447) O -con*-^ (448) (449) O -ccrr Tfy^ (450) O ^ Jl* ^CH3 ι^γΥτ vxY f r ° τ \\ CH CH3 (451) (452) ^ jfA^YVV (453) 0 I η (454) 0 -^0 ^ Exemplo Estrutura (455) O 0XV (456) oOOJ^^ 1 tá. (457) 1 tcV (458) rI 1 / N ^^ N ^^ N I G ' -'1A., (459) VnOL I O O 1 0^ (460) (461) / —N ^^rO I 1 o 0 v Exemplo Estrutura (462) (463) -oy^oò.. (464) (465) H J I ΧΧΓ^ΟΧ, (466) (467) CnXx (468) (469) -Nr^O 1 I fí I ---^^ ^^ γ N ^^ I ^J^j]^ (470) Exemplo Estrutura (471) (472) O /---1 0 Chiral .—f( >CH> 0^vk Γ sI 0Il \__J H3C ^^ 0 3 (473) CH3 IpH3 Chiral xN-J O H3CvJSn^CH3 0^CH3 (474) IpH3 IjIH3 Chiral cf-r-^l· \.J o h3cxaxh3 ^ V O / H3C (475) CH3 <j!H3 Chiral (Yr^f" ν" 0 h3cvaxh3 H3C-Nn^N T CH3 (476) <pH3 O ^^ N ^^ N ΪΗ, I If Ch3 (477) /—1 0 o ^ °íy\ 3 I CH3 Exemplo Estrutura (478) 0 H3CX J^ N — N O CH3 L J^ ^CL ^^ /CH, ^ N ^^ ^^^N tH, I lT 0AJL CH3 (479) cr\x JU^ ~ ^^ N — N ÇH, 1 η I T H3C ^^ OMe (480) CH3 nkA, 0 Il (481) O^nO^ X^O^^ /CH3 ^^ N ^^ v^ N CH1 11 1 n-J I C C„, I (482) O CH1 O^s '' TÍ 0XX H3C ^^ OMe (483) ?YS (484) o ÍH, C3M. H3C^^OMe Exemplo Estrutura (485) -οχ^χα Η/Τ^^-Ο" 3 (486) O ch> ° °=//s^k 0Il (487) 00lfA (488) 00lfIl H3C^Vch- (489) hScJ CH3 /rTi^i 0 H3C-N Il H3C^Vch' (490) ^H3 H3C_NOCCnJ^N^n,CH3ch3 00M (491) O CH3 fY^^YYy, Íh3 H3C^Vch3 (492) O ÇH3 ^^V^r^V· H3C" 3 O y Ί ^CH3 H3C ^^ ^O 3 Exemplo Estrutura (493) CH3 o CH3 o O=Svv^L θ' I ] (494) 0 ^^ ,A -N- .CH, Ii^T N N ^h3 ι Il ι ι 3 h^j o XA CH (495) O HsC AA0^ch. (496) 0 Γ-γγγ^νν> ch3 0 O=S^. O Il I ^CH3 H3C ^^ O (497) O JfvVv^rrcV CH3 O O=S^i. ) 0 JlJL .CH3 N--/ H3C ^^ O * (498) 0 íyVWVY H/ VJ (499) H3C Il hA ifYT^YYV K^i cH3 O (500) O Chiral ajcrfrxrt JL^K /CH3 H3C ^^ O 3 Exemplo Estrutura (501) 0 T I (502) CH3 O o íyVWY> CH3 O O=SvJ^ 0 Tl I (503) O Chiral jfYV^vvv h/~VJ H3A-Vc"3 (504) 0 /itXV^ 0XX CHj H3CT O (505) O /CH3 CH3 O O=S^X oXl CH (506) O Ck Jl ,N. ^Sv ^CH, CH3 γγ^^ ^N ^H3 /k-^k ^CH, H3C ^^^ O 3 (507) O H3C^ Jl ,N. ^CH, H3Cn-O-^ ch> 0 °fyK (508) O i^r^YVY· ch3 ° ι 0 Il rH 3 H3C ^^ O Exemplo Estrutura (509) i^A-yvv (510) O /=K v^ ch3 0 (511) 0 CH3 3 VVx Ijrv-" YxN^ ^H3 H1C N 3 '/ Nf O (512) CH3 "wVWvY ch^ 0TrS H3C^^O-CH3 (513) O ^ wtVWVV N~y V-J CH3 O O=S^A H3C o' T Π ^CH3 (514) Cl O H1C N—1 ^CH3 3 H3C O 3 (515) O CH3 O O=S^l 0Il /CH3 H3C O 3 (516) O o rr^Nrrcv VN^0AJ CH3 H O=SvI. Exemplo Estrutura (517) Η,ΝΛ^^ ch3 O ns i. (518) 0 rr/rYY> ^/N^J CH3 CH3 OO=SsI (519) O H2N-f ι Il ι ι 3 H3C --- O 3 (520) P CH3 ^^ J-L -KL ^CH, \ |f N ^^ [| N ^H3 CH3 0 O=Sv^L NL J 0 JL·^^.^CH3 (521) O H3C CH3 J^ /N. ^CH π ' T3 /^N^J CH3 O O=S^k U H03Mo^ (522) O /-Wn^ ch= 0 0^yk ^^ H3C ^^ ^O 3 (523) O V/YYV^yvv H3C V-1V ch3 0 0^nA, H3C 0 (524) ^H3 O ^γγΛ/^Λ CH3 K^ CH3 O O=S^L 0 -AiA^CH3 H3C ^^ O Exemplo Estrutura (525) 0 „ j-l jx^ ^ch, çh3 Γγτ^Υϊ > ^n. /vi^j ch3 o o=s h3c' jj γ^ 3 h3c o (526) o _ ^n. yc -ch, r μΓ Ή ^^ ^f Ν th, h γ 1 Il ι T 3 3 V-a^ 0 °fyk h,c V-J Av ^ch1 3 h3c ^^ o 3 (527) o h3c^ .ν. ,n. jl n. /ch, ch3 ki^ ch3 o o=s^l o Ii 1 ^ch3 h3c ^^ o^ 3 (528) o ^AV CH3 ch3 a^k^ch, h3c — o 3 (529) O jl .,Nn )/. -ch, ch3 r Tr Ή tf ν th, ι3 ι Il ι I /n^ .As. y ch3 o o=s. Jn h3c o7Tjl ch (530) 0 ^nanj íh3 o γ-k (531) o ___ jl .ν. ^n .ch, r^^N-V/ N^n' 3ch3 h3c^nan a^j ch3 o o=ssI 0 h3c — o 3 (532) O ^ fvrv^YVY Hf CH3 O O=SnA. Exemplo Estrutura (533) 0 ΛΑ^ ch3 o ' o Ti η H'C AA -CH3 H3C 0 (534) H3C^ 0 H^A^^VVY Λ-V CH= 0 0 I ^^-ífK -CH3 H3C O * (535) οχτ^ΐΟ: CH3 O O-SxA^ (536) O CH3 O O=S i HscAA0-CH. (537) O /Yr^Wrv H3C V^AA CH3 o O Ji^stK -CH3 (538) O CH3 Ij^rjWV8V. H3C-n^O A^ CH3 O O=S^ (539) O ch3 o °?sYS (540) O F· jj^r^YVY CH3 O O=SsI CH3 Exemplo Estrutura (541) 0 (542) 0 \AYVWY> H3/ VA^j CH3 O O=S^L 0 I 1 H3C^Ach' (543) CH3 H3C ^^ NN g n^i JL^K ^CH3 H3C ^^ O 3 (544) CH3 O CH3 A HsAA0-CH1 (545) AAAzWcV H1C-N I Il I T ιΛ/ ch3 0 0^s-VA 0 I Il (546) O CH3 O 0^ A^ H3C Η,ο^^^ο' 3 (547) H3C-NCH' ° 0^8A1 H3CaA0^H3 (548) H3C^Ac"3 Exemplo Estrutura (549) (550) «(-■^V^ °·· ooJs-A CH· Avt (551) N^^A^j IpH3 O OO CH3 V-' O CH, ^CH3 (552) 0 CA0 00T^ H3C ^^ 0 3 (553) ch^ 0 0^YS ^—N ^CH3 H3C ^^ 0 * (554) ?». vr^Xrl-· c"· 00JVS ^CH3 H3A (555) H3C^VCH3 (556) 0 ^L ^CH3 H3C ^^ 0 3 Exemplo Estrutura (557) N-jWj CH3 O 0 Il (558) CH3 fY^ryy. CH3 H3cAA0^H3 (559) O ?H3 ^vV^yyy H3C-N^n-'^ ch^ 00^nA1 ι o (560) ι Il ι ι 3 CH3 o O=S 1 ^CH3 H3C ^^ ^O 3 (561) r \ Q Chiral CHj 0 0IyS (562) ,N. J CH3 O O=S. A H3C" ^ ^ g Y^i H3C ^^ O (563) "OCXf-kJpB-11—t5ÍL . (564) T 0AA0. Exemplo Estrutura (565) ^JTNWΝ- , (566) (567) 1 ι Il I (568) O (569) (570) O -Ccr^·^ (571) 0 ^ ^ JL ^ N^ ^CH, ron > ρ ch^ 0 0^sYiI (572) Exemplo Estrutura (573) (574) "1 1 H3C-VA0^CH3 (575) O (576) o oXX- (577) (578) (579) Οι ι G 1 (580) o 0^ Exemplo Estrutura (581) (582) (583) (584) rr^' ι (585) 1 Cvs..... I (586) rX> ' ' XA0 X 1 I (587) 1 o 0V0I -i^XJ 1 1 XXi Exemplo Estrutura (588) 3 N N ÍK, O^i ^C^^SjMe (589) 0 1 i^L ? (590) / —Ν ι ι ο 0 ν (591) o^onr^^ (592) □ (593) (594) Exemplo Estrutura (595) xxr^Fò^ (596) H jj %? I (597) (598) οχι o (599) "^Ν-Λ OniA^Ui 1 ΑΛ- (600) H I CN-^VJ ψ 0 1 (601) ^ /nN 0 O-7 Xpr 0 1 (602) -Q-O-O-v^S=0 o ^r Exemplo Estrutura (603) n o /Ό^/1 1 o0-,s^L 0XAp (604) "1 1 °°tx>? (605) Vr 1 (606) -•CVl j, ι ι ι ° 1 AA0^ (607) (608) (609) ^^ n > 0 o o ch3 (610) ch3 η,ο'^ν^· k^XJUXt Exemplo Estrutura (611) iHVxA0-0*. (612) O-XXbJU^V ι I I CH3 o=s. A^ /CH3 (613) CH3 kVvWV I If CH3 O=S^ A. m (614) ^CH3 H3C ^^ 0 3 (615) 0 ^^ ^CH. CH3 A o i H3C CH3 A. A. ^CH1 (616) CH3 0 O n^^^^V \--NV...· CH3 ^,NAS 0 Il I ^CH3 H3C ^^ 0 3 (617) HV^O^3 Exemplo Estrutura (618) 3 ι If CH, O=S. A, m H3C vO^ 3 (619) o I I I3 O=S^ H3Ca^Vch3 (620) CH3 O^JCO^^CH ÍH, O=LX ^CH3 H3C xi^ O 3 (621) O Chiral Oxj ^ 0TYS H3C 3 (622) O Chiral ,0. .CH, /......Ζ) I1 --- x^ N- tH3 ^CH3 H3C O 3 (623) .— N ^3 0IiA Γ ^ 0Il \_J H3C 0 3 (624) CH3 ^H3 Chiral CTV"0—f° N— 0 H3C^kzCH3 H3C-7 0^CH3 Exemplo
Estrutura
(625)
CH3
CH3 Chiral
O S=O
Ν" ' O ^N^k/ CH3
N O
^CH3
H3C
(626)
CH3 I 3
5%
Chiral
, ^ ,N. // O ^^ S=O
H,C—N
N—■ O H3C CH,
0
O.
CH,
(627)
IfH;
H3C ^^ N > O
N ^^
Γ.Η.
N'
I
CH, .S.
O Il O
H,C
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CH3
(628)
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N ^ N
CH,
r.H
N' ^ ^N
I
CH, ^S.
01/ O
H,C
0
CH,
(630)
cr^cx
N
I
CH,
^CH3 N ÇH.
O
H,C ^ OMe Exemplo Estrutura (631) Cj Ο^Ι^Ύγογ CH3 O O=S. Js. (632) k o O=LX H3C ^^ O 3 (633) H3C O * (634) CH3 O O=SsJ. 0 Il 1 ^CH3 H3C — O 3 (635) r-ν O O Chiral ^CH3 H3C ^^ 0 (636) CH1 H I3O ^n 0 H*C-yJ^YCH 3 ^ OMe (637) CH3 H I3O ^nO o H3C_^ch3 ^ OMe Exemplo Estrutura (638) o rW^yv H3C^^OMe (639) O^CX JLo^ /ch3 ^T ^N^- Λ CH3 0 CH3 (640) ^OynCX^o^ch, O CH3 C? Γ Η,Ο^^ΟΜβ (641) O (642) ° ch· H.C^^OU. (643) "'-"ClQbJIo^nA Il I η I I O C„, Γ (644) o rr^^y 0U Exemplo Estrutura (645) On^Q CH3 (646) O V-N^^J CH3 0JL^ (647) O / ι O^U 3 (648) a* O^ r (649) H3C / \ ΛΊ o ^—N ,N-Xl I η ^ /CH3 \—/ N ^^ v^ N CH3 ' 0^YS (650) H3C^^OMe
seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Termos e Definições Usados
Desde que não seja indicado de outro modo, todos os substituin- tes são independentes uns dos outros. Se em um grupo há, por exemplo, vários grupos Ci_6-alquila como substituintes, então no caso de três substitu- intes Ci_6-alquila independentes uns dos outros, estes deveriam representar uma vez metila, uma vez n-propila e uma vez ferc-butila.
No contexto deste pedido, na definição de possíveis substituin- tes, esses também podem ser representados na forma de uma fórmula es- trutural. Com isso, caso exista, uma estrela (*) na fórmula estrutural do subs- tituinte é entendida como o ponto de ligação para o radical da molécula.
Do mesmo modo, o objeto desta invenção compreende os com- postos de acordo com a invenção, inclusive seus sais, nos quais um ou mais átomos de hidrogênio, por exemplo, um, dois, três, quatro ou cinco átomos de hidrogênio, são permutados por deutério. Pelo termo "Ci-2-alquila" (também desde que sejam componente
de outros radicais) são entendidos grupos alquila com 1 a 2 átomos de car- bono, pelo termo "Ci_3-alquila", grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 3 átomos de carbono, pelo termo "Ci-4-alquila", grupos alquila rami- ficados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono, pelo termo "C1-5- alquila", grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 5 átomos de carbono, pelo termo "Ci-6-alquila", grupos alquila ramificados e não ramifica- dos com 1 a 6 átomos de carbono e pelo termo "Ci-e-alquila", grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 8 átomos de carbono. Destes men- cionam-se, por exemplo: metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso- butila, sec-butila, ferc-butila, n-pentila, /'so-pentila, neo-pentila, hexila, heptila e octila. Eventualmente utilizam-se para os grupos mencionados acima tam- bém as abreviações Me, Et, n-Pr, /'-Pr, n-Bu, /'-Bu, f-Bu e outros. Desde que não seja descrito de outro modo, as definições propila, butila, pentila, hexila, heptila e octila compreendem todas as formas isômeras concebíveis dos respectivos radicais. Dessa maneira, por exemplo, propila compreende n- propila e /'so-propila, butila compreende /'so-butila, sec-butila e ferc-butila e assim por diante.
Além disso, os termos mencionados acima também compreen- dem aqueles radicais, nos quais cada grupo metileno pode ser substituído com até dois e cada grupo metila com até três átomos de flúor.
Pelo termo "Ci-2-alquileno" são entendidos grupos alquileno ra- mificados e não ramificados com 1 a 2 átomos de carbono, pelo termo "C1-3- alquileno" (também desde que sejam componente de outros radicais) são entendidos grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 3 áto- mos de carbono, pelo termo "Ci_4-alquileno", grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono, pelo termo "C^-alquileno", grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbo- no e pelo termo "C2-4-alquileno", grupos alquileno ramificados e não ramifi- cados com 2 a 4 átomos de carbono. Destes mencionam-se, por exemplo: metileno, etileno, etan-1,1-diila, propileno, propan-2,2-diila, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno. Desde que não seja descrito de outro modo, as definições propileno e butileno compre- endem todas as formas isômeras concebíveis com o mesmo número de car- bono. Dessa maneira, por exemplo, propileno compreende também 1- metiletileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno. Além disso, os termos mencionados acima também compreendem aqueles radicais, nos quais cada grupo metileno pode ser substituído com até dois átomos de flúor.
Pelo termo "C3.5-cicloalquila" são entendidos grupos alquila cícli- cos com 3 a 5 átomos de carbono, pelo termo "C3-6-cicloalquila" são entendi- dos grupos alquila cíclicos com 3 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C3.7- cicloalquila" (também desde que sejam componente de outros radicais), são entendidos grupos alquila cíclicos com 3 a 7 átomos de carbono. Destes, mencionam-se, por exemplo: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila. Desde que não seja descrito de outro modo, os grupos alqui- la cíclicos podem ser substituídos com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em metila, etila, iso-propila ferc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "C3-6-cicloalquileno" (também desde que sejam com- ponente de outros radicais), são entendidos grupos alquileno cíclicos com 3 a 6 átomos de carbono, pelo termo "C3.7-cicloalquileno", grupos alquileno cíclicos com 3 a 7 átomos de carbono e pelo termo "C4-6-cicloalquileno", gru- pos alquileno cíclicos com 4 a 6 átomos de carbono. Destes, mencionam-se, por exemplo: ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno ou cicloheptileno. Desde que não seja descrito de outro modo, os grupos alqui- Ieno cíclicos podem ser substituídos com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em metila, etila, iso-propila, ferc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Um grupo C4- ou um grupo C5-cicloalquileno pode estar ligado com a molécula restante na posição 1,2 ou na posição 1,3, preferivelmente na posição 1,3. Um grupo C6- ou um grupo C7-cicloalquileno pode estar liga- do com a molécula restante na posição 1,2, na posição 1,3 ou na posição 1,4, preferivelmente na posição 1,3.
Pelo termo "C5-7-cicloalquenileno" (também desde que sejam componente de outros radicais), são entendidos grupos alquileno cíclicos com 5 a 7 átomos de carbono, que contêm uma ligação insaturada e que são condensados com um anel fenila através dessa ligação insaturada. Des- tes, mencionam-se, por exemplo: ciclopentenila, ciclohexenila ou ciclohepte- nila:
*«>* -OOh *€X>*
Desde que não seja descrito de outro modo, os grupos alquenila
cíclicos podem ser substituídos com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em metila, etila, iso-propila, ferc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "anéis heterocíclicos saturados" são entendidos a- néis heterocíclicos com quatro, cinco, seis ou sete membros, que podem conter um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo oxigênio, enxo- fre e nitrogênio. Nesse caso, o anel pode estar ligado com a molécula atra- vés de um átomo de carbono e/ou - caso presente - através de um átomo de nitrogênio ou também através de dois átomos de carbono ou através de dois átomos de nitrogênio. Embora compreendido pelo termo "anéis hetero- cíclicos", o termo "anéis heterocíclicos, não aromáticos" define anéis satura- dos com cinco, seis ou sete membros. Como exemplos mencionam-se:
N0* n^*
NS 0 0
nI Il r ^ Γ ^ S
* *-Η— ——* ——* *—\— ——* ι *
N N N _,_
* *—|— Η—* ι —* ι —1—*
N L^N k^O k^S
HQ* HQr Q. Ç^*
* 0 S * H
Pelo termo "diaza-heterociclos saturados" são entendidos anéis heterocíclicos com seis ou sete membros, que contêm dois átomos de nitro- gênio. Nesse caso, o anel está ligado com a molécula restante através dos dois átomos de nitrogênio. Como exemplos são mencionados:
Pelo termo "aza-heterobiciclos" são entendidos anéis heterobicí-
clicos com oito, nove ou dez membros, que contêm um átomo de nitrogênio. Nesse caso, o anel está ligado com a molécula restante através um átomo de carbono e o átomo de nitrogênio. Como exemplos são mencionados:
Pelo termo "diaza-heterobiciclos saturados" são entendidos a- néis heterobicíclicos com oito, nove ou dez membros, que contêm dois áto- mos de nitrogênio. Nesse caso, o radical está ligado com a molécula restan- te através de dois átomos de nitrogênio. Como exemplos são mencionados:
Λ * Pelo termo "anéis heterocíclicos insaturados" são entendidos anéis heterocíclicos uma ou duas vezes insaturados, com cinco, seis ou sete membros, que podem conter um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio e que estão condensados com um ou dois anéis fenila através das ligações insaturadas. Nesse caso, o anel heterocíclico pode estar ligado com a molécula através de um átomo de car- bono e/ou - caso presente - através de um átomo de nitrogênio ou através de dois átomos de carbono ou através de dois átomos de nitrogênio. Como exemplos são mencionados:
*
O
O
O
-CO CO-
-OO OO
Pelo termo "diaza-spirociclos saturados" são entendidos anéis spirocíclicos com nove, dez ou onze membros, que contêm dois átomos de nitrogênio. Nesse caso, o spirociclo está ligado com a molécula restante a- través dos dois átomos de nitrogênio. Como exemplos são mencionados:
N'
-nOCn-
N-*
Pelo termo "arila" (também desde que sejam componente de
outros radicais) são entendidos sistemas cíclicos aromáticos com 6 ou 10 átomos de carbono. Destes mencionam-se, por exemplo, fenila, 1-naftila ou 2-naftila; radicais arila preferidos são fenila e 1-naftila; radical arila particu- larmente preferido é fenila. Desde que não seja descrito de outro modo, os compostos aromáticos podem ser substituídos com um ou mais radicais se- lecionados do grupo consistindo em metila, etila, π-propila, iso-propila, terc- butila, hidróxi, metóxi, trifluormetóxi, flúor, cloro, bromo e iodo, sendo que os radicais podem ser iguais ou diferentes.
Pelo termo "heteroarila" são entendidos compostos aromáticos heterocíclicos com cinco ou seis membros ou anéis heteroarila bicíclicos com 9-11 membros, que podem conter um, dois ou três heteroátomos, sele- cionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio e adicionalmente contêm tantas ligações duplas conjugadas, que se forma um sistema aromático. Como exemplos de compostos aromáticos heterocíclicos com cinco ou seis
membros são mencionados:
.o. ,S^ ^ ^
N S N xU
úl·* VJ-. Ql* N N
N^
ι ^r*
N
Al,
N-N
O^N
N N
-ι-*
N-N
Desde que não seja descrito de outro modo, as heteroarilas mencionadas acima podem ser substituídas com um ou mais radicais sele- cionados do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, terc- butila, hidróxi, metóxi, trifluormetóxi, flúor, cloro, bromo e iodo, em que os radicais podem ser iguais ou diferentes. Nesse caso, os anéis heteroarila bicíclicos podem ser substituídos no radical fenila.
Pelo termo "arileno" (também desde que sejam componente de outros radicais), são entendidos sistemas cíclicos aromáticos com 6 ou 10 átomos de carbono. Destes mencionam-se, por exemplo: fenileno, 1- naftileno ou 2-naftileno, de modo mais preferido o radical arileno é fenileno. Desde que não seja descrito de outro modo, os compostos aromáticos po- dem ser substituídos com um ou mais radicais selecionados do grupo con- sistindo em metila, etila, π-propila, iso-propila, ferc-butila, hidróxi, metóxi, trifluormetóxi, flúor, cloro, bromo e iodo. Esses sistemas cíclicos aromáticos estão ligados à molécula restante em dois pontos independentes uns dos outros através de respectivamente um átomo de carbono.
Pelo termo "heteroarileno" são entendidos compostos aromáti- cos heterocíclicos com cinco ou seis membros ou anéis heteroarila bicíclicos com 9-11 membros, que podem conter um, dois ou três heteroátomos, sele- cionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio e adicionalmente contêm tantas ligações duplas conjugadas, que se forma um sistema aromático. Es- ses compostos aromáticos heterocíclicos estão ligados em dois pontos inde- pendentes uns dos outros através de carbono/e ou de nitrogênio. Como e- xemplos de compostos aromáticos heterocíclicos com cinco ou seis mem- bros, são mencionados: Desde que nao seja descrito de outro modo, os compostos hete- roaromaticos podem ser substituidos com um ou mais radicals selecionados do grupo consistindo em metila, etila, π-propila, /'so-propila, ferc-butila, hidro- xi, metoxi, trifluormetoxi, flCior, cloro, bromo e iodo. Preferivelmente, os subs- tituintes nos aneis heteroarila biciclicos com 5-10 membros mencionados acima, encontram-se no anel fenila.
Compostos da formula geral I, desde que contenham fungoes basicas adequadas, por exemplo, grupos amino, podem ser convertidos em seus sais fisiologicamente toleraveis com acidos inorganicos ou organicos, especialmente para aplicagoes farmaceuticas. Acidos inorganicos interes- santes para esse fim sao, por exemplo, acido bromidrico, acido fosforico, acido nitrico, acido cloridrico, acido sulfCirico, acido metanossulfonico, acido etanossulfonico, acido benzenossulfonico ou acido p-toluenossulfonico, aci- dos inorganicos interessantes sao, por exemplo, acido malico, acido succini- co, acido acetico, acido fumarico, acido maleico, acido mandelico, acido Iati- co, acido tartarico ou acido citrico. Alem disso, os grupos amino terciarios eventualmente presentes na molecula podem ser quaternizados. Nesse ca- so, os halogenetos de alquila sao usados para a reagao. De acordo com a invengao, ο iodeto de metila e preferivelmente usado para a quaternizagao.
20
Alem disso, os compostos da formula geral I, desde que conte- nham fungoes de acido carboxilico adequadas, podem ser eventualmente convertidos para seus sais de adigao com bases inorganicas ou organicas. Bases inorganicas importantes para esse fim sao, por exemplo, hidroxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo, hidroxido de sodio ou hidroxido de potassio ou carbonatos, amoniaco, hidroxidos de zinco ou a- monio; aminas organicas importantes sao, por exemplo, dietilamina, trietila- mina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina ou diciclo- hexilamina.
Os compostos de acordo com a invengao, podem estar presen- tes como racematos, desde que possuam somente um element。de quirali- dade, mas estes tambem podem ser obtidos como enantiomeros puros, isto e, na forma (R) ou (S).
Contudo, ο pedido compreende tambem os pares de antipodas diastereomeros individuals ou suas misturas, que estao presentes, quando ha mais do que um elemento de quiralidade nos compostos da formula geral I, bem como os enantiomeros opticamente ativos, a partir dos quais se com- poem os racematos citados.
O objeto da inven?§o sao os respectivos compostos, eventual- mente na forma dos isomeros opticos individuals, misturas dos enantiomeros ou racematos individuals, na forma dos tautomeros bem como na forma das bases Iivres ou dos sais de adigao de acidos correspondentes com acidos farmacologicamente inocuos - tais como, por exemplo, sais de adigao de acidos com acidos halogenidricos - por exemplo, acido cloridrico ou bromi- drico - ou acidos organicos - tais como, por exemplo, acido oxalico, fumari- co, diglicolico ou metanossulfonico. Processos de Preparapao
De acordo com a invengao, obtem-se os compostos da formula geral I por processos em si conhecidos, por exemplo, de acordo com os se-
guintes processos: Esquema 1
R2
ι
HOOC. .N.
Y X
I
R1
III
R5-A-R4-B- R3 — A-N
I
IV R2
ν R1
A Iigagao de acidos carboxilicos da formula geral III representada no esquema 1, na qual todos os radicals sao definidos tal como mencionado acima, com aminas da formula geral IV, na qual todos os radicals sao definidos tal como citado acima, com formagao de amidas de acido carboxilico da formu- la geral la, na qual todos os radicals sao definidos tal como citado acima, pode ser efetuada com metodos convencionais para a formagao da amida.
A copulagao e preferivelmente efetuada com ο uso de processos conhecidos da quimica dos peptideos (vide, por exemplo, Houben-Weyl1 Me- thoden der Organischen Chemie, volume 15/2), em que sao usados, por e- xemplo, carbodiimidas, tais como, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) ou etil-(3-dimetilamino-propil)- carbodiimida, hexafluorfosfato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (HBTU) ou tetrafluorborato de 0-(1 H-benzotriazol-1 -il)- N,N,N',N'-tetrametilur0nio (TBTU) ou hexafluorfosfato de 1 H-benzotriazol-1-il· 0xi-tris-(dimetilamino)-fosf6nio (BOP). A velocidade da reagao pode ser au- mentada atraves da adigao de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ou de 3-hidr0xi-4- oxo-3,4-di-hidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt). As copulagoes sao normalmen- te efetuadas com proporgoes equimolares dos componentes de copulagao, bem como do reagente de copulagao em solventes, tais como diclorometano, tetrahidrofurano (THF)1 acetonitrila, dimetilformamida (DMF)1 dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP) ou misturas destes e a temperaturas entre - 30°C e +30°C, preferivelmente -20°C e +25°C. Desde que seja necessario, prefere-se como base auxiliar adicional a diisopropiletilamina (DIPEA) (base de Hunig). Um metodo alternative» para a Iigagao consiste na conversao de um acido carboxilico da formula geral III, na qual todos os radicals sao defi- nidos tal como citado acima, para um cloreto de acido carboxilico da formula geral V, na qual todos os radicals sao definidos tal como citado acima e sub- sequente rea?3o com uma amina da formula geral IV, na qual todos os radi- cals sao definidos tal como citado acima. A sintese de um cloreto de acido carboxilico da formula geral V e efetuada por processos conhecidos da Iite- ratura (vide, por exemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemi- e, volume E5/1).
Os acidos carboxilicos da formula geral III usados como materi-
als de partida, na qual todos os radicals sao definidos tal como citado acima, sao obtidos por processos conhecidos da literatura, por exemplo, atraves dos processos de sintese representados nos esquemas 2 a 7. Esquema 2
o. ,0
V"
Ri^ "Cl Vl
H2NR2
O. /O
R1'
VH
NH
I
R2
h2N^^CO2R6
Villa
HNx^CO2R6 R2 Vlllb
HaP^nftCO2R6 IX
O O R1/ ^n^CO2R6
V0
R2 Xl
On /O S
I
R2
Xll
Os cloretos de acido sulfonico da formula geral VI, na qual R1 e
definido tal como mencionado acima, sao ou conhecidos da literatura ou ob-
teniveis comercialmente. Eles sao reagidos de acordo com as condigoes de reagao padrao com uma amina da formula geral H2N-R21 Villa ou Vlllb para amidas de acido sulfonico das formulas gerais VII, X ou XI’ em que R1 e R2 sao definidos tal como mencioriado acima e η representa um nCimero 1, 2, 3 ou 4 e R6 representa um radical Ci.6-alquila. A reagao e eventualmente efe- tuada na presenga de uma base, tal como trietilamina, DIPEA ou piridina e de um solvente inerte, tal como diclorometano ou tetrahidrofurano a uma temperatura de O0C a 100°C com um periodo de rea?ao tipico de uma a 24 horas.
um halogeneto da formula geral IX, na qual Hal1 representa cloro ou bromo, e efetuada por processos conhecidos da Iiteratura, por exemplo, com auxilio de uma base, tal como carbonato de potassio ou de sodio em dimetilforma- mida ou tetrahidrofurano, a 0°C ate 100°C.
na qual R1 e R2 sao definidos tal como mencionado acima, η representa um nCimero 1, 2, 3 ou 4 e R6 representa um grupo Ci-3-alquila, para acidos car- boxilicos da formula geral XII, na qual R1 e R2 sao definidos tal como men- cionado acima e η representa um nCimero 1, 2, 3 ou 4 e R6 representa um grupo Ci_3-alquila, e efetuada em condigoes conhecidas, por exemplo, com carbonato de Iitio ou de sodio e agua em metanol e/ou tetrahidrofurano. Esquema 3
com
A hidrolise dos esteres de acido carboxilico da formula geral Xl
HN-^Kl
Ri Zs-N^K;1
R2 XII!
C02tBu
R2 XIV
A preparagao de amidas de acido sulfonico da formula geral XIV e efetuada tal como descrito no esquema 2.
A alquilagao da funfao hidroxila das amidas de acido sulfonico da formula geral XIV, na qual R1 e R2 sao definidos tal como mencionado acima, com a condi^ao, de que R2 nao represente um atomo de hidrogenio e η representa um niimero 1，2, 3 ou 4 e R6 representa um grupo Ci.3-alquila, e efetuada em condigoes de reagao conhecidas da literatura, por exemplo, em condigoes de duas fases com auxilio de um catalisador de transferencia de fases na presenga de uma base inorganica forte, tal como soda caustica ou lixivia de potassa e em um solvente inerte, tal como tolueno, a 0°C ate 100°C.
A dissociagao do ester terc-butilico da formula geral XVI’ na qual R1 e R2 sao definidos tal como mencionado acima, η representa um niimero 1, 2, 3 ou 4 e R6 representa um grupo Ci.3-alquila e R7 representa um atomo de hidrogenio ou um grupo Ci.3-alquila, e efetuada por processos conheci- dos da literatura (vide, por exemplo, Philips, J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, 2005, Georg Thieme Verlag).
Esquema 4
ο η
RiSO2Cl
10
V,0
R1'
N
I
R2 XIV
OH
O O
V
R1'
R2 XVIII
O O
R1
O. .0 /S、
R2
COOH
O. .O f/
R2
HN、^CO2R6
R2
I
R2
X /N^N CO2R6 RZ N Tin >1n
R2
20
A sulfonagao da fungao hidroxila de um composto da formula geral XIV，na qual R1 e R2 sao definidos tal como mencionado acima, com a condigao, de que R2 nao representa um atomo de hidrogenio e η representa um niimero 1, 2, 3 ou 4 e R6 representa um grupo Ci-3-alquila, com um clore- to de acido sulfonico da formula geral R8SC^CI, na qual R8 representa um grupo Ci-3-alquila ou um grupo fenila eventualmente substituido por um gru-
po Ci-3-alquila, para compostos da formula geral XVIII’ na qual todos os ra- dicais sao definidos tal como mencionado acima, e efetuada em condigoes de rea?ao padrao, tipicamente na presenga de uma base, tal como DMAP e/ou piridina e com um solvente inerte, tal como diclorometano ou THF1 a -5°C ate 35°C. Uma base liquida, tal como piridina, pode ser usada como base e simultaneamente como solvente.
A subsequente alquila?§o das aminas com a formula geral Vll para compostos da formula geral XIX, na qual R1 e R2 sao definidos tal como mencionado acima, η representa um niimero 1, 2, 3 ou 4 e R6 representa um grupo Ci-6-alquila, e convenientemente efetuada em um solvente, tal como tolueno, clorobenzeno, dimetilformamida, dimetilsulfoxido (DMSO)1 dicloro- metano, acetonitrila ou piridina, por exemplo, a temperaturas entre 0°C e 150°C e convenientemente na presenga de bases, tais como piridina, trieti- lamina, DlPEA, carbonato de potassio, terc.-butilato de potassio ou metano- Iato de sodio, em que ο alquilsulfonato serve como grupo de partida. A hidrolise dos esteres de acido carboxilico da formula geral XIX
para acidos carboxilicos da formula geral XX e efetuada tal como descrito no esquema 2. Esquema 5
0W0
、？^K0X ‘ 0 0
R1'
XVIII
R8
0W0
R”
R2
R2
I
HN
Vlll
O O
PG
R1'
N
I
R2
-XnXc02r6
R1
O. ,O
/S、
R2
XXIII
PG
0\ ι
)s二 /-V4^N COOH Ri^ N Mn Tin
R2
A reagao de Finkelsteinstein de compostos da formula geral XVI- II, na qual R1 e R2 sao definidos tal como mencionado acima, η representa um nCimero 1’ 2, 3 ou 4 e R6 represents um grupo Ci.3-alquila e R8 represen- ta um grupo Ci.3-alquila ou um grupo fenila eventualmente substituido por um grupo Ci-3-alquila, para halogenetos da formula geral XXI’ na qual R1 e R2 sao definidos tal como mencionado inicialmente e η representa um nCime- ro 1, 2, 3 ou 4 e R6 representa um grupo Ci.3-alquila, e efetuada em condi- goes de reagao conhecidas (vide, por exemplo, H. Finkelstein, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 43, 1910. 1528).
A subsequente alquila?ao do ester glicerinico e efetuada tal co- mo descrito no esquema 4 (R2 Φ H). A fungao amino nos compostos da formula geral XXIII e protegi-
da por um grupo protetor PG convencional por processos conhecidos. O grupo protetor selecionado e uma que pode ser dissociada em condigdes nao hidrogenoliticas. Um grupo protetor preferido e ο grupo Boc. Uma sinop- se sob re a quimica dos grupos protetores e encontrada em Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991，Verlag John Wiley and Sons bem como em Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, 2005, Georg Thieme Verlag.
A dissociagao dos esteres de acido carboxilico da formula geral XXIII para acidos carboxilicos da formula geral XXIV e efetuada tal como descrito no esquema 2. Esquema 6
O、、々O HS^^_C02R6 OwO
XXV . ri/N<n-XS>i;C02R6
丨 ο o I
R2 R2
XVIII XXVI
I
0W々O RlZ N Mn Mn
R2
XXVII
A alquilagao de um tiol da formula geral XXV，na qual η repre- senta um nCimero 1, 2, 3 ou 4 e R6 representa um grupo Ci.6-alquila, para compostos da formula geral XXVI, na qual R1 e R2 sao definidos tal como mencionado acima, η representa um nCimero 1, 2’ 3 ou 4 e R6 representa um grupo Ci-6-alquila, e convenientemente efetuada em um solvente, tal como tolueno, clorobenzeno, DMF, DMSO, diclorometano, acetonitrila ou piridina, por exemplo, a temperatura entre O0C e 150°C e convenientemente na pre- senga de bases, tais como piridina, trietilamina, DIPEA1 carbonato de potas- sio, terc.-butilato de potassio ou metanolato de sodio, em que ο alquilsulfo- nato serve como grupo de partida.
A hidrolise dos esteres de acido carboxilico da formula geral XXVI para acidos carboxilicos da formula geral XXVII, na qual todos os radi- cais sao definidos tal como mencionado acima, e efetuada tal como descrito no esquema 2. Esquema 7
R2
V0 % 々。 r 6
R1 Zs-N^COOH ^ > κΖ、^γΝ>^明
R2 R2 O
Xii XXVIii
V0
甲 O XXIX
A Iigagao amida de acidos carboxilicos da formula geral XII, na qual R1 e R2 sao definidos tal como mencionado acima e η representa um nCimero 1，2，3 ou 4 e aminoacidos da formula geral VIII, na qual R1 e R2 sao definidos tal como mencionado acima, η representa um nCimero 1, 2, 3 ou 4 e R6 representa um grupo Ci.6-alquila, para amidas de acido carboxilico da formula geral XXVIII, na qual R1 e R2 sao definidos tal como mencionado acima e η representa um nCimero 1, 2, 3 ou 4 e R6 representa um grupo Ci.6- alquila, e efetuada tal como descrito no esquema 1.
Tal como mostrado no esquema 2’ ο ester de acido carboxilico da formula geral XXV··· e dissociado para acido carboxilico da formula geral XXIX, na qual R1 e R2 sao definidos tal como mencionado acima e η repre-
R2
ΛΓ
N. -COOH Tin senta um niimero 1, 2, 3 ou 4.
As aminas da formula geral IV usadas como materials de partida ou sao obteniveis comercialmente ou elas sao obtidas por processos conhe- cidos da literatura, por exemplo, atraves dos processos de sintese represen- tados no esquema 8 a 12, em que R11 e definido tal como mencionado aci- ma, Hal1 representa um atomo de cloro ou bromo e Hal2 representa um a- tomo de fliior, cloro ou bromo ou um radical R9. Esquema 8
XXXlll
A reagao de uma amina da formula geral XXX, na qual R9 repre- senta um grupo C^-alquila’ com um halogeno-nitrobenzeno da formula ge- ral XXXI, na qual R11 e definido tal como mencionado acima e Hal2 repre- sents um atomo de fliior, cloro ou bromo ou um radical R9，e efetuada por processos conhecidos, por exemplo, em um solvente, tal como tetrahidrofu- rano, dimetilformamida ou dimetilsulfoxido e convenientemente na presents de uma base viavel, tal como trietilamina ou carbonato de potassio, a uma temperatura de 20°C ate 160°C. Se a amina da formula geral XXX e liquida, a reagao tambem pode ser efetuada sem solvente e base adicional.
A redugao do grupo nitro para anilinas da formula geral XXXIII, na qual R1·1 e definido tal como mencionado acima e R9 representa um gru- po Ci-3-alquila, e efetuada em condigoes de rea?ao padrao (vide, por exem- plo, Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, V- CH), preferivelmente em condigoes padrao da hidrogenolise catalitica com um catalisador, tal como paladio sobre carvao ou niquel de Raney, em um
solvente tal como metanol ou etanol. Esquema 9
XXXlX
A reagao de compostos das formulas gerais XXX, na qual R9 representa um grupo Ci.3-alquila, com um composto da formula geral XXXIV, na qual R11 e definido tal como mencionado acima e Hal2 representa um atomo de flCior, cloro ou bromo ou um radical R91 para compostos com a for- mula geral XXXV，na qual R1.1 e definido tal como mencionado acima e R9 representa um grupo Ci-3-alquila, e efetuada tal como descrito no esquema 8.
A redugao de uma nitrila da formula geral XXXV para uma amina da formula geral XXXVI, na qual R1.1 e definido tal como mencionado acima e R9 representa um grupo C^-alquila, pode ser efetuada em condigoes pa- drao da hidrogenolise catalitica com um catalisador, tal como, por exemplo, niquel de Raney em um solvente, tal como metanol ou etanol amoniacal ou com um agente de redugao, tal como hidreto de Iitioaluminio ou borohidreto de sodio em um solvente, tal como tetrahidrofurano, eventualmente na pre- senga de cloreto de aluminio. A formilaQao de uma amina da formula geral XXXVI para um composto da formula geral XXXVII，na qual R1.1 e definido tal como mencio- nado acima e R9 representa um grupo Ci_3-alquila, e convenientemente efe- tuada em um solvente, tal como diclorometano, por exemplo, a temperaturas de 40°C ate 70°C e na presenga de anidrido de acido acetico e acido formi- co.
A formagao de carbamato para compostos da formula geral XXXVIII, na qual R1·1 e definido tal como mencionado acima, R6 represents um grupo C^-alquila e R9 representa um grupo Ci-3-alquila, e efetuada por processos conhecidos, por exemplo, com um ester de acido cloroformico ou anidrido boc, na presenga de uma base, tal como trietilamina ou soda causti- ca e de um solvente, tal como THF ou dioxano.
A redugao da formila ou do carbamato para compostos da for- mula geral XXXIX, na qual R11 e definido tal como mencionado acima e R9 representa um grupo Ci-3-alquila, e efetuada em condigoes padrao, preferi- velmente com um agente de redugao, tal como hidreto de Iitioaluminio e em um solvente, tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura de 50°C ate 100°C. Esquema 10
R9、
CHO
NH
I
R9
Hal2
CHO
XLI
A permuta de halogenio-nitrogenio em compostos das formulas
gerais XXX, na qual R9 representa um grupo Ci.3-alquila e XL, na qual R11 e definido tal como mencionado acima e Hal2 representa um atomo de fliior, cloro ou bromo ou um radical R9, para a preparagao de compostos da formu- la geral XL·’ na qual R1·1 e definido tal como mencionado acima e R9 repre- senta um grupo Ci.3-alquila, e efetuada tal como descrito no esquema 8. A reagao de benzaldeidos da formula geral XLI1 na qual R1'1 e definido tal como mencionado acima e R9 representa um grupo Ci-3-alquila, com uma amina da formula geral H2NR21 na qual R2 e definido tal como mencionado acima, para um composto da formula geral XLII, na qual R1'1 e R2 sao definidos tal como mencionado acima e R9 representa um grupo C1-3- alquila, e uma aminagao redutora. Esta e efetuada por processos conheci- dos, por exemplo, com um agente de redugao, tal como triacetoxiborohidreto de sodio, borohidreto de sodio ou cianoborohidreto de sodio, conveniente- mente em um solvente, tal como tetrahidrofurano ou diclorometano, eventu- almente com adigao de acido acetico. Esquema 11
XLV
A rea?ao de uma amina da formula geral XXX, na qual R9 repre- senta um grupo Ci-3-alquila, com uma halogeno-nitropiridina da formula geral XLIII1 na qual R1·1 e definido tal como mencionado acima e Hal1 representa um atomo de cloro ou bromo, e efetuada por processos conhecidos, por e- xemplo, em um solvente, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, metanol ou DMSO e convenientemente na presen9a de uma base viavel, tal como trietilamina, soda caustica ou carbonato de potassio e a uma temperatura de 20°C ate 100°C.
A subsequente redugao do grupo nitro de um composto da for-
mula geral XLIV1 na qual R11 e definido tal como mencionado acima e R9 representa um grupo C^-alquila, para compostos da formula geral XLV, na qual R1.1 e definido tal como mencionado acima e R9 representa um grupo Ci-3-alquila, e efetuada tal como descrito no esquema 8. Esquema 12
H2NR2 兄
R5-A- R4-B一 R3 -COOH -R5-A- R4— B一 R3 -^"NH
XLVl XLVII R2
R5-A- R4 — B— R3 -^NH
I
XLVIII RZ
A Iigagao amida de acidos carboxilicos da formula geral XLVI, na qual todos os radicals sao definidos tal como mencionado acima e aminas da formula geral H2NR2’ na qual R2 e definido tal como mencionado acima, para amidas de acido carboxilico da formula geral XLVII, na qual todos os radicals sao definidos tal como mencionado acima, e efetuada tal como des- crito no esquema 1.
A reduQao de amidas de acido carboxilico da formula geral XLVII para aminas da formula geral XLVIII, na qual todos os radicals sao definidos tal como mencionado acima, e efetuada em condigoes de reagao padrao, preferivelmente na presenga de um agente de redugao, tal como hidreto de Iitioaluminio e de um solvente, tal como tetrahidrofurano a 40°C ate 100°C. Descripao dos metodos para a Iigapao do receptor hBK1
Celulas CHO, que exprimem ο receptor hBK1, sao cultivadas em "Dulbecco's modified medium". O meio e removido de cuIturas confluentes, as celulas sao Iavadas com tampao PBS, raspadas e isoladas atraves de centrifugagao. Em seguida, as celulas sao homogeneizadas em suspensao, ο homogeneizado e centrifugado e ressuspenso. Apos a determinagao do teor de proteina, a preparagao da membrana obtida dessa maneira e conge- Iada a -80°C.
Apos ο descongelamento, 200 μΙ do homogeneizado (50 a 100 pg de proteina/ensaio) sao incubados por 60 minutos a temperatura ambien- te com 0,5 a 1,0 nM de calidina (DesArg10,Leu9), [3,4-prolil-3,43H(N)] e crescentes concentragoes da substancia do teste em um volume total de 250 μΙ. A incubagao e concluida atraves de rapida filtragao atraves de fiItros de fibra de vidro GF/B, que foram previamente tratados com polietilenimina (0,3%). A radioatividade Iigada a proteina foi medida com um TopCountNXT. Como Iigagao nao especifica, a radioatividade Iigada e definida na presenga de 1,0 μΜ de calidina (DesArg10,Leu9), [3,4-prolil-3,43H(N)]. A analise da curva de Iigagao de concentrapao e efetuada com auxilio de um ajuste de curva nao linear computadorizada. O valor Ki correspondente e determinado a partir dos dados obtidos dessa maneira para a substancia do teste.
Para demonstrar, que os compostos da formula geral I com dife- rentes elementos estruturais mostram atividades antagonicas boas ate muito boas do receptor bradiquinina-B1, a tabela abaixo indica os valores Kil que foram obtidos de acordo com ο protocolo de ensaio acima. Para isso e ob- servado, que os compostos foram selecionados com respeito aos seus dife-
Exemplo Ki [nM] (1) 6,2 (13) 2,1 (22) 7 (53) 2,4 (55) 0,7 (59) 6,3 (61) 3,3 (66) 4,6 (67) 0,4 (72) 2,8 (73) 6,8 (77) 8,7 (78) 5,8 (97) 6,7 (102) 5,0 (109) 6,0 (114) 4,4 (117) 0,99 (130) 5,7 Exemplo Ki [nM] (180) 5,2 (181) 7,1 (182) 4,8 (183) 6,6 (184) 1,3 (186) 3,4 (188) 9,4 (216) 4,9 (227) 4,8 (269) 7,8 (303) 6,32 (323) 2,8 (325) 0,94 (326) 6,5 (334) 8,65 (335) 9,37 (338) 1,11 (352) 9,2 (353) 6,1 (356) 8,8 (358) 3,5 (360) 4,4 (361) 7,4 (365) 2,4 (367) 2,7 (368) 1,52 (369) 3,8 (372) 2,39 (381) 8,1 (383) 6,2 Exemplo Ki _] (384) 9,3 (385) 6,4 (386) 6,3 (389) 3,7 (392) 8,3 (393) 1,6 (394) 1,04 (397) 7,5 (398) 0,74 (399) 3 (400) 0,79 (401) 2,7 (402) 9,3 (404) 2,8 (418) 1,2 (419) 0,65 (420) 9,1 (421) 8,7 (423) 3,4 (424) 1,4 (425) 8,3 (428) 6,3 (435) 1,5 (439) 7,5 (441) 4,6 (444) 6,9 (445) 5,6 (448) 0,82 (451) 9 (458) 4,3 Exemplo Ki _] (463) 2 (464) 1,5 (465) 3,8 (468) 1 (469) 8 (471) 4,1 (472) 0,68 (473) 1,8 (474) 1,4 (475) 2,4 (476) 2,35 (477) 5,8 (478) 1 (492) 3,2 (576) 0,85 (577) 0,34 (580) 6,2 (582) 9,3 (584) 9,0 (586) 5,1 (587) 9,5 (588) 1,5 (589) 5,1 (591) 1,9 (592) 2,8 (613) 9,7 (614) 2 (616) 3,7 (619) 1,2 (620) 5,9 Exemplo Ki [nM] (621) 5,8 (623) 3,4 (624) 8 (630) 5,5
Indicacoes
Com base em suas propriedades farmacologicas, os novos compostos e seus sais fisiologicamente toleraveis sao adequados para ο tratamento de doengas e sintomas de doengas, que sao pelo menos parci- almente provocados pela estimulagao de receptores de bradiquinina-B1.
Com base em seu efeito farmacologico, as substancias sao ade- quadas para ο tratamento
(a) de dores agudas, tais como, por exemplo, dor de dente, do- res peri- e pos-operatorias, dores traumaticas, dores musculares, dores de
queimaduras, dores de insolagao, nevralgias do trigemeo, dores de colicas, bem como no caso de espasmos do trato gastrintestinal ou do Litero;
(b) de dores abdominais, tais como, por exemplo, dores croni- cas da pelve, dores ginecologicas, dores antes e durante a menstruagao, dores no caso da pancreatite, da Cilcera peptica, da cistite intersticial, da coli-
ca renal, da angina do peito, dores do colon irritavel, da dispepsia nao ulce- rosa e da gastrite, dores toracicas nao cardiacas e dores da isquemia mio- cardica e infarto do coragao;
(c) de dores neuropaticas, tais como, por exemplo, polineuro- patias dolorosas, dores da neuropatia diabetica, dores neuropaticas associ-
adas a AIDS, dores do lumbago, na nevralgia nao associada ao herpes, ne- vralgia pos-zoster, de Iesoes nervosas, trauma cranio-encefalico, dores das danificagoes nervosas em consequencia de toxinas ou quimioterapia, dores fantasmas, dores da esclerose mCiltipla, da ruptura da raiz nervosa e Ies5es nervosas individuals dolorosas condicionadas traumaticamente;
(d) de dores inflamatorias/causadas pelo receptor da dor em
associagao com doengas, tais como osteoartrite, artrite reumatoide, febre reumatica, tendo-sinovite, inflamagoes dos tendoes, gota, vulvodinia, danos e doengas dos miisculos e fascias (lesdes musculares, fibromialgia), osteo- artrite, artrite juvenil, espondilite, artrite por gota, artrite por psoriase, fibromi- algia, miosite, cefaleia, doengas dentarias, influenza e outras infecgoes por virus, tais como resfriados, lupus eritematoide sistemico, (e) de dores tumorals em associagao com doengas de cancer,
tais como Ieucemia Iinfatica ou mieloide, doen^a de Hodgkin, Iinfomas nao Hodgkin, linfogranulomatose, linfossarcomas, tumores malignos solidos e metastases expandidas;
(f) de doengas de dores de cabeQa, tais como, por exemplo, dores de cabega de diferente origem, dor de cabega de cluster, cefaleia
(com ou sem aura) e dor de cabega por tensao.
Alem disso, os compostos sao adequados para ο tratamento
(g) de aIteragoes inflamatorias em associagao com doengas das vias respiratorias, tais como asma bronquica, inclusive asma alergica (atopi-
ca e nao atopica), bem como broncoespasmos no caso de esforgos, asma condicionada industrialmente, exacerbagao viral ou bacteriana de uma do- enga asmatica existente e outras doengas asmaticas nao causadas por aIer- gias;
doenga pulmonar obstrutiva cronica (COPD) inclusive enfisema pulmonar, sindrome da angiistia respiratoria do adulto (ARDS), bronquite, pneumonia, rinite alergica (sazonal ou anual), rinite vasomotora e pneumoconioses, tais como aluminose, antracose, asbestose, calcose, siderose, silicose, tabacose e bissinose;
(h) de sintomas inflamatorios na insolagao e queimaduras, ede- mas apos traumas devido a queimaduras, edemas cerebrais e angioedemas,
doengas intestinais inclusive Morbus Crohn e colite ulcerosa, sindrome do intestino irritado, pancreatite, nefrite, cistite (cistite intersticial), uveite; doen- gas inflamatorias da pele (tais como, por exemplo, psoriase e eczemas), do- engas vasculares do tecido de ligagao, lupus, Iuxagoes e fraturas; (i) de diabetes melitus e suas consequencias (tais como, por e-
xemplo, vasculopatia, neuropatia diabetica, retinopatia diabetica) e de sinto-
mas diabeticos na insulite (por exemplo, hiperglicemia, diurese, proteinijria e excregao aumentada de nitrito e calicreina);
⑴ de doengas neurodegenerativas, tais como da doenga de Parkinson e da doenga de Alzheimer;
(k) de sepse e choque septico apos infecgdes bacterianas ou apos traumas;
(I) de sindromes que provocam prurido e reagdes alergicas da
pele;
(m) de osteoporose; (n) de epilepsia; (o) de feridas e Iesoes dos tecidos;
(q) de inflamagoes da gengiva;
(r) de hiperplasia benigna da prostata e bexiga hiperativa; (s) de prurido; (t) de vitiligo;
(u) de distCirbios da mortalidade de regioes respiratorias, geni-
tourinarias, gastrintestinais ou vasculares e (ν) de febre pos-operatoria.
Alem da aptidao como terapico humano, essas substancias tam- bem sao Citeis na terapia medica-veterinaria de animais domesticos, animais exoticos e gado.
Para ο tratamento das dores, pode ser vantajoso combinar os compostos de acordo com a invengao, com substancias estimulantes, tais como cafeina ou outras substancias ativas diminuidoras da dor. Caso haja substancias ativas adequadas a disposigao para ο tratamento da origem das dores, entao essas podem ser combinadas com os compostos de acordo com a invengao. Se independentemente do tratamento da dor tambem sao indicados ainda outros tratamentos medicos, por exemplo, contra hiperten- sao ou diabetes, entao as substancias ativas tambem necessarias para esse fim, podem ser combinadas com os compostos de acordo com a invengao. Por exemplo, os seguintes compostos sao interessantes para
uma terapia de combinagao:
antirreumaticos nao esteroidais (NSAR): inibidores de COX-2, tais como derivados de acido propionico (alminoprofeno, benoxaprofeno, acido bucloxinico, carprofeno, fenufeno, fenoprofeno, fiuprofeno, fiulbiprofe- no, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozi- na, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ^cido tiaprofenico, tioxaprofeno), derivados do acido acetico (indometacina, acemetacina, alcofenaco, isoxe- pac, oxpinax, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, zemepiraco), deri- vados do acido fenaminico (acido meclofenaminico, acido mefenaminico, acido tolfenaminico), derivados do acido bifenil-carboxilico, oxicame (isox卜 cam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), derivados do acido salicilico (acido acetilsalicilico, sulfasalazina, por que nao tambem mesalazi- na, olsalazina e pirazolona (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazo- na, oxifenbutazona, fenilbutazona, por que nao tambem propifenazona e me- tamizol e coxibe (celecoxib, valecoxib, rofecoxib, etoricoxib).
Agonistas do receptor opiaceo, tais como, por exemplo, morfina, propoxifeno (Darvon), tramadol, buprenorfina.
Agonistas canabinoides, tais como, por exemplo, GW-1000, KDS-2000, SAB-378, SP-104, NVP001-GW-84316, GW-842166X, PRS- 211375.
Bloqueadores do canal de sodio, tais como, por exemplo, car- bamazepina, mexiletiria, Iamotrigina1 pregabalina, tectina, NW-1029, CGX- 1002.
Bloqueadores do canal de calcio do tipo N, tais como, por exem- plo, ziconitida, NMED-160, SP1-860.
Moduladores serotonergicos e noradrenergicos, tais como, por exemplo, SR-57746, paroxetina, duloxetina, clonidina, amitriptilina, citalo- pram.
Corticosteroides, tais como, por exemplo, betametasona, bude- sonida, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, predni- solona, prednisona e triamcinolona. Antagonistas do receptor histamina H1, tais como, por exemplo,
bromoftniniramint, clorofeniramina, dexclorofeniramina, triprolidina, clemasti-
na, difenidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdijazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, Ioratadina, cetirizina, desloratadina, fexo- fenadina, levocetirizina.
Antagonistas do receptor histamina H2, tais como por exemplo, cimetidina, famotidina e ranitidina.
Inibidores da bomba de protons, tais como, por exemplo, ome- prazol, pantoprazol, esomeprazol.
Antagonistas Ieucotrienos e inibidores da 5-lipoxigenase, tais como, por exemplo, zafirlucast, montelucast, pranlucast e zileuton. Anestesicos locais, tais como, por exemplo, ambroxol, lidocaina.
Agonistas e antagonistas de VR1, tais como, por exemplo, NGX- 4010，WL-1002, ALGRX-4975, WL-10001, AMG-517.
Agonistas do receptor nicotina, tais como, por exemplo, ABT- 202, A-366833, ABT-594, BTG-102, A-85380, CGX1204. Antagonistas do receptor P2X3, tais como, por exemplo, A-
317491, ISIS-13920, AZD-9056.
Agonistas e antagonistas de NGF1 tais como, por exemplo, Rl- 724’ RI-1024, AMG-819, AMG-403, PPH 207.
Antagonistas de NK1 e NK2, tais como, por exemplo, DA-5018, R-116301, CP-728663, ZD-2249.
Antagonistas de NMDA, tais como, por exemplo, NER-MD-11, CNS-5161, EAA-090, AZ-756, CNP-3381.
Moduladores do canal de potassio, tais como, por exemplo, CL- 888, ICA-69673, retigabina. Moduladores de GABA, tal como, por exemplo, lacosamida.
Moduladores serotonergicos e noradrenergicos, tais como, por exemplo, SR-57746, paroxetina, duloxetina, clonidina, amitriptilina, citalo- pram, flibanserina.
Terapicos contra cefaleia, tais como, por exemplo, sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, eletriptano.
A dosagem necessaria para a obten^ao de um efeito analgesico
na dose intravenosa, importa convenientemente em 0,01 a 3 mg/kg de peso corporal, preferivelmente 0,1 a 1 mg/kg e na dose oral, em 0,1 a 8 mg/kg de peso corporal, preferivelmente 0,5 a 3 mg/kg, em cada caso 1 a 3 vezes ao doa. Os compostos preparados de acordo com a invengao, podem ser admi- nistrados por via intravenosa, subcutanea, intramuscular, intrarretal, intrana- sal, por inalagao, transdermica ou oral, sendo que para a inala?§o prestam- se especialmente formulag5es de aerossol. Elas podem ser eventualmente incorporadas junto com um ou varios veiculos e/ou diluentes inertes usuais, por exemplo, com amido de milho, lactose, cana-de-agucar, eelulose micro- cristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, acido citrico, acido tar- tarico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbitol, agua/polietilenoglicol, propilenoglicol, alcool cetiIestearico, carboximetilcelulose ou substancias gordurosas, tais como gordura solida ou suas misturas adequadas, em pre- paragoes galenicas usuais, tais como comprimidos, drageas, capsulas, pos, suspensoes, solugoes, aerossois dosadores ou supositorios. Parte Experimental
Via de regra, ha espectros IR, de RMN-1H e/ou de massa para os compostos preparados. As proporgoes indicadas nas fases moveis refe- rem-se a unidades de volume dos respectivos solventes. As unidades de volume indicadas no amoniaco, referem-se a uma solugao concentrada de amoniaco em agua. Desde que nao seja anotado de outro modo, as solu- goes de acidos, bases e salinas usadas nos processamentos das solugoes de reagao sao sistemas aquosos nas concentragoes indicadas. Para purifica^des cromatograficas, e usado gel de silica da empresa Milipore (MATREX®, 35-70 μιτι) ou Alox (Ε. Merck, Darmstadt, oxido de aluminio 90 padronizado, 63-200 μηι, artigo n°: 1.01097.9050).
Nas descrigoes dos ensaios sao utilizadas as seguintes abrevia-
goes:
CDI 1,1，-carbonildiimidazol
DC cromatograma de camada fina
DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF
dimetilformamida DMSO dimetilsulfoxido
HATU hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N, N, N', N '-
tetrametiluronio
tert terciario
TBTU tetrafluorborato de 2-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3- tetrametiluronio THF tetrahidrofurano
Foram utilizados os seguintes metodos analiticos de HPLC: Metodo 1: Coluna: XTerra® MS C18, 2,5 μΜ, 4,6 χ 30 mm
Detecgao: 210-420 nm
Fase m0vel A: agua/0,1 % de acido formico Fase movel B: acetonitrila/0,1% de acido formico Gradiente:
tempo em minutos % A % B taxa da fase m0vel em ml/min 0,0 95,0 5,0 1,0 0,1 95,0 5,0 1,0 3,1 2,0 98,0 1,0 4,5 2,0 98,0 1,0 5,0 95,0 5,0 1,0
Metodo 2: Coluna: Microsorb C18, 3 μΜ, 4,6 χ 50 mm
Detecgao: 220 - 320 nm
Fase movel A: agua/0,1 % de TFA Fase movel B: acetonitrila/0,1% de TFA Gradiente:
tempo em minutos %A % B taxa de fase movel em ml/min O1O 95,0 5,0 1,5 0,5 95,0 5,0 1,5 3,8 2,0 98,0 1,5 4,3 2,0 98,0 1,5 4,35 95,0 5,0 1,5 4,6 95,0 5,0 1,5 Metodo 3: Coluna: XTerra® MS C18, 3,5 μΜ, 4,6 χ 50 mm
Detec^ao: 210 - 420 nm
Fase movel A: agua/0,1% de acido formico
Fase movel B: acetonitrila/0,1 % de acido formico Gradiente:
tempo em minutos %A % B taxa de fase movel em ml/min 0,0 95,0 5,0 1,0 0,1 95,0 5,0 1,0 7,1 2,0 98,0 1,0 7,9 2,0 98,0 1,0 8,0 95,0 5,0 1,0
Metodo 4: Coluna: Zorbax Stable Bond C18, 3,5 μΜ, 4,6 χ 75 mm
Detecgao: 230 - 360 nm
Fase movel A: agua/0,1 % de acido formico
Fase movel B: acetonitrila/0,1% de acido formico Gradiente:
tempo em minutos %A % B taxa de fase movel em ml/min 0,0 95,0 5,0 1,6 0,1 95,0 5,0 1,6 4,5 10,0 90,0 1,6 5,09 10,0 90,0 1,6 5,5 90,0 10,0 1,6
Metodo 5: Coluna: Interchim Strategy C18, 5 μΜ, 4,6 χ 50 mm
Detecgao: 220 -320 nm
Fase movel A: agua/0,1 % de TFA
Fase m0vel B: acetonitrila Gradiente:
tempo em minutos %A % B taxa de fase movel em ml/min O1O 95,0 5,0 3,0 0,3 95,0 5,0 3,0 2,0 2,0 98,0 3,0 2,4 2,0 98,0 3,0 2,45 95,0 5,0 3,0 2,8 95,0 5,0 3,0 Metodo 6: Coluna: Merck Cromolith Speed ROD RP18e, 4,6 χ 50 mm
Detecgao: 190 - 400 nm Fase movel A: agua/0,1% de acido formico Fase m0vel B: acetonitrila/0,1% de acido formico Gradiente:
tempo em minutos % A % B taxa de fase movel em ml/min 0,0 90,0 10,0 1,5 4,5 10,0 90,0 1,5 5,0 10,0 90,0 1,5 5,5 90,0 10,0 1,5
Metodo 7: Coluna: Waters SunFire C18, 3,5 μΜ, 4,6 χ 50 mm
Detecgao: 210 - 500 nm
Fase m0vel A: agua/0,1 % de TFA
Fase movel B: acetonitrila/0,1% de TFA Gradiente:
tempo em minutos」 % A % B taxa de fase movel em ml/min 0,0 95,0 5,0 1,5 2,0 2,0 98,0 1,5 3,0 2,0 98,0 1,5 3,4 95,0 5,0 1,5
Metodo 8: Coluna: Waters XBridge C18, 3,5 μΜ, 4,6 χ 50 mm
Detecgao: 210- 500 nm
Fase movel A: agua/0,1 % de TFA
Fase movel B: acetonitrila/0,1 % de TFA Gradiente:
tempo em minutos %A % B taxa de fase movel em ml/min 0,0 95,0 5,0 1,0 0,1 95,0 5,0 1,0 5,1 2,0 98,0 1,0 6,5 2,0 98,0 1,0 7,0 95,0 5,0 1,0 Metodo 9: Coluna: Merck Chromolith® Flash RP 18e, 4,6 χ 25 mm
Detecgao: 190 - 400 nm Fase movel A: agua/0,1% de acido formico Fase movel B: acetonitrila/0,1% de acido formico Gradiente:
tempo em minutos % A % B taxa de fase movel em ml/min 0,0 90,0 10,0 1,6 2,7 10,0 90,0 1,6 3,0 10,0 90,0 1,6 3,3 90,0 10,0 1,6
Metodo 10: Coluna: Merck Chromolith® Flash RP 18e, 4,6 χ 25 mm
Detecgao: 210-400 nm
Fase m0vel A: agua/0,1% de TFA
Fase movel B: agua/0,1% de TFA Gradiente:
tempo em minutos %A % B taxa de fase movel em ml/min 0,0 95,0 5,0 2,5 0,2 95,0 5,0 2,5 1,5 2,0 98,0 2,5 1,7 2,0 98,0 ,5 1,9 95,0 5,0 2,5 2,2 95,0 5,0 2,5
Metodo 11: Coluna: Waters XBridge C18, 3,5 μΜ, 4,6 χ 50 mm
Detecgao: 210-500 nm
Fase movel A: agua/0,1 % de TFA
Fase movel B: agua/0,1 % de TFA Gradiente:
tempo em minutos %A % B taxa de fase movel em ml/min 0,0 95,0 5,0 1,5 2,0 00 100,0 1,5 3,0 0,0 100,0 1,5 3,4 95,0 5,0 1,5 Metodo 12: Coluna: YMC-Pack ODS-AQ, 3,0 μΜ, 4,6 χ 75 mm
Detecgao: 230 - 360 nm Fase movel A: agua/0,1% de acido formico Fase movel B: acetonitrila/0,1% de acido formico Gradiente:
tempo em minutos % A % B taxa de fase movel em ml/min 0,0 95,0 5,0 1,6 4,5 10,0 90,0 1,6 5,0 10,0 90,0 1,6 5,5 90,0 10,0 1,6
10
Foi utilizado ο seguinte aparelho de micro-ondas: Biotage Emrys
Optimizer®.
Preparapao dos compostos finais Exemplo 1
?H
rrN、
、Nm:
S=O
Cl
Cl
1a)
Ck々。 S=O
O
O//= 3 /S.
CIN H
Cl
H3C
,NH2
Uma mistura de 1,0 g (4,07 mmols) de cloreto de acido 2,3- diclorobenzenossulfonico, 0,33 g (4,89 mmols) de cloridrato de metilamina, 2,73 ml (19,55 mmols) de trietilamina e 20 ml de diclorometano e agitada a temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura de rea?ao e Iavada uma vez com HCI 1N, solu?ao saturada de bicarbonato de sodio, agua e solugao saturada de cloreto de sodio, seca sobre sulfato de sodio e depois concentrada a secura. C7H7CI2NO2S (240,00) [M+H]+ = 240/242/244
DC: gel de silica, eter de petroleo/acetato de etila 2:1, valor Rf = 0,50. 1b)
Uma mistura de 0,9 g (3,75 mmols) do produto de 1a e 20 ml de DMF e previamente introduzida e adicionada a 1,55 g (11,24 mmols) de car- bonato de potassio e 0,49 ml (4’50 mmols) de ester etilico de acido 3- bromopropionico. A mistura de reagao e agitada a temperature ambiente durante a noite e depois adicionada a agua. Extrai-se duas vezes com aceta- to de etila. Os extratos organicos sao Iavados tres vezes com agua e uma vez com solugao saturada de cloreto de sodio, secos sobre sulfato de sodio e concentrados a secura. CiiH13CI2NO4S (326,20) [M+H]+ = 326/328/330
DC: gel de silica, eter de petroleo/acetato de etila 2:1, valor Rf = 0,45. 1c)
Uma mistura de 1,15 g (3,53 mmols) do produto de 1b, 0,74 g (17,63 mmols) de hidroxido de Iitio monohidrato, 15 ml de tetrahidrofurano e ml de agua e agitada a temperatura ambiente por uma hora. Depois, ο tetrahidrofurano e removido no vacuo e ο residuo acidificado com HCI con- centrado. A seguir, a mistura de rea^ao e extraida tres vezes com acetato de etila. Os extratos organicos sao Iavados com solugao saturada de cloreto de sodio, secos sobre sulfato de sodio e concentrados a secura. O produto bru- to e triturado com eter dietilico e aspirado. C10H11CbNO4S (312,17) [M+H]+ = 310/312/314
DC: gel de silica, eter de petroleo/acetato de etila 2:1, valor Rf = 0,03. 1d)
Uma mistura de 5,0 g (30,63 mmols) de 1 -piridin-4-il-piperazina,
4,32 g (30,63 mmols) de 1-fliior-4-nitrobenzeno (Aidrich), 10,62 ml (76,59 mmols) de trietilamina e 100 ml de dimetilformamida e aquecida sob refluxo por 50 minutos e em seguida, concentrada a secura. O produto bruto obtido dessa maneira e purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica (agente de eluigao: diclorometano/etanol/amoniaco 12:1:0,1 a 10:1:0,1).
C15H16N4O2 (284,31) [M+H]+ = 285
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,52. 1e)
paladio sobre carvao (10%), 120 ml de diclorometano e 20 ml de metanol e hidrogenada no autoclave a temperatura ambiente por cinco horas. Em se- guida, e aspirada e ο bolo do filtro ainda e fervido seis vezes com diclorome- tano/metanol 1:1 e novamente aspirado. Os filtrados purificados sao concen- trados no vacuo ate a secura.
Uma mistura de 4,95 g (17,41 mmols) do produto de 1d, 0,6 g de
C15H18N4 (254,33) [M+H]+ = 255. 1f)
Uma mistura de 1,25 g (4,00 mmols) do produto de 1c, 2,0 ml (14,34 mmols) de trietilamina, 1,28 g (4,00 mmols) de TBTU e 7 ml de dime- tilformamida e agitada a temperatura ambiente por 45 minutos. Depois, a- crescenta-se 1,0 g (3,93 mmols) do produto de 1e e continua-se a agitar a temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura de reagao e vertida em agua e extraida com diclorometano. Os extratos organicos sao Iavados com agua, secos sobre Na2SO4 e concentrados a secura. O produto bruto obtido dessa maneira e purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica (agente de eluigao: diclorometano com 5-20% de meta- nol).
C25H27CI2N5O3S (548,49) [M+H]+ = 548/550/552
DC: gel de silica, diclorometano/metanol 4:1, valor Rf = 0,65 Exemplo 2
Uma mistura de 0,5 g (2,17 mmols) de A/-(1-benzilpiperidin-4-il)-
ftalimida (Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2001, 2325-2330), 0,33 g (2,17 mmols) de cloridrato de 4-cloropiridina, 1,2 ml (8,69 mmols) de trietilamina e 2,4 ml de etanol absoluto e aquecida no micro-ondas a 150°C por uma hora. A seguir, a mistura de reagao e diluida com etanol, ο precipitado formado e filtrado. O fiItradο e concentrado ate a secura e ο produto bruto purificado por meio de HPLC preparatoria. C18H17N3O2 χ C2HF3O2 (421,37) [M+H]+ = 308
HPLC (metodo 1): tempo de retengao = 2,07 min 2b)
Uma mistura de 0,3 g (0,71 mmol) do produto de 2a, 0,09 g (1,42 mmol) de hidrato de hidrazina a 80% e 6 ml de etanol absoluto e aquecida sob refluxo por quatro horas. A seguir, a mistura de reagao e resfriada a 0°C, ο precipitado formado e filtrado. O filtrado e concentrado ate a secura. C10H15N3 (177,25) [M+H]+ = 178 2c)
O exemplo 2 e preparado de maneira analoga a 1f a partir de 0,22 g (0,71 mmol) do produto de 1c, 0,24 g (1,35 mmol) do produto de 2b, 0,3 ml (2,13 mmol) de trietilamina e 0,23 g (0,71 mmol) de TBTU em 5,5 ml de dimetilformamida. C20H24CI2N4O3S (471,40) [M+H]+ = 471/473/475 DC: gel de silica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,2 Exemplo 3
U^-fi OMe
3a)
EtO2C
EtO2C
/U、//O
HCI
OMe Uma mistura de 0,99 g (4,00 mmols) de cloreto de 4-met0xi- 2,3,6-trimetil-benzenossulfonila, 0,69 g (4,51 mmols) de cloridrato de ester β- alaninetilico, 2,23 ml (15,98 mmols) de trietilamina e 20 ml de diclorometano e agitada a temperatura ambiente durante a noite. A seguir, a mistura de reagao e Iavada com HCI 0,5 M, solugao saturada de bicarbonato de sodio, agua e solugao saturada de cloreto de sodio, seca sob re sulfato de sodio e concentrada no vacuo a secura. C15H23NO5S (329,41) [M+H]+ = 330.
DC: gel de silica, eter de petroleo/acetato de etila 2:1, valor Rf = 0,43 3b)
H ρ
ΈΧΟρ^^ ^S=O
'CH, ,I
+ H3C^
Uma mistura de 1,24 g (3,76 mmols) do produto de 3a, 0,84 ml (13,55 mmols) de iodeto de metila, 1,04 g (7,53 mmols) de carbonato de po- tassio anidro e 10 ml de dimetilformamida e agitada a temperatura ambiente por cinco horas. A seguir, a mistura de reagao e concentrada no vacuo ate a secura, ο residuo e retomado em acetato de etila. Lava-se com agua, solu- gao saturada de bicarbonato de sodio e solugao saturada de cloreto de so- dio, seca-se sobre sulfato de sodio e concentra-se no vacuo ate a secura. C16H25NO5S (343,44) [M+H]+ = 344
DC: gel de silica, eter de petroleo/acetato de etila 2:1, valor Rf = 0,52 3c)
CH3
^^ ,N、//° HOOC ^^ S=O
OMe
O acido e preparado de maneira analoga a 1c a partir de 1,29 g (3,76 mmols) do produto de 3b, 0,79 g (18,80 mmols) de hidroxido de Iitio monohidrato, 15 ml de tetrahidrofurano e 15 ml de agua. C14H21NO5S (315,39) [M+H]+ = 316
DC: gel de silica, eter de petroleo/acetato de etila 2:1, valor Rf = 0,07 3d)
O exemplo 3 e preparado de maneira analoga a 1f a partir de 0,15 g (0,47 mol) do produto de 3c, 0,12 g (0,47 mmol) do produto de 1e, 0,2 ml (1,43 mmol) de trietilamina e 0,15 g (0,48 mmol) de TBTU em 8 ml de di- metilformamida. C29H37N5O4S (551.70) [M+H]+ = 552
DC: gel de silica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,38 Exemplo 4
O exemplo 4 e preparado de maneira analoga a 1f a partir de 0,39 g (1,26 mmol) do produto de 1c, 0,24 g (1,26 mmol) de 4-(4- metilpiperazin-1-il)-anilina (J. Med. Chem. SIR 48’ 7, 2005’ 2371-2387), 0,35 ml (2,51 mmols) de trietilamina e 0,50 g (1,32 mmol) de HATU em 5 ml de dimetilformamida. C21H26CL2N4O3S (485,43) [M+H]+ = 485/487/489
HPLC (metodo 2): tempo de reten?ao = 2,64 min. Exemplo 5
5a)
〒H3 CH3
^Yci + 广N” —— 广^^ 0 Jyc' 以 α 今0丫^0 +。丫 NJ l^ci
’ O 丨 O
5a e preparado de maneira analoga a 1f a partir de 0,39 g (1,26 mmol) do produto de 1c, 0,24 g (1,26 mmol) de 4-(4-metilpiperazin-1-il)- anilina (J. Med. Chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387), 0,35 ml (2,51 mmols) de trietilamina e 0,5 g (1,32 mmol) de HATU em 5 ml de dimetilformamida. C25H32CL2N4O5S (571.52) 5b)
H ？H3 O CH3
、O^ 0 一 iV
-V0Yo 认 ι hnO UCci
ι ο
Uma mistura de 0,60 g (1,05 mmol) do produto de 5a, 3 ml de TFA e 3 ml de diclorometano e agitada a temperature ambiente por duas horas. A mistura de reagao e concentrada ate a secura e ο produto bruto purificado por meio de HPLC preparatoria. C20H24CI2N4O3S (471,40) [M+H]+ = 471/473/475 HPLC (metodo 2): tempo de retengao = 2,58 min. Exemplo 6
H ?H3 CH,
HOOC^^‘、S'=0
Cl
O exemplo 6 e preparado de maneira analoga a 1f a partir de 0,22 g (0,71 mmol) do produto de 1c, 0,12 g (0,78 mmol) de 3-(4- metilpiperazin-1-il)-propilamina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 2003, 2131- 2136), 0,30 ml (2,13 mmols) de trietilamina e 0,23 g (0,71 mmol) de TBTU em 5,5 ml de tetrahidrofurano.
C18H28CI2N4O3S χ 2C2HF302 (679,46) [M+H]+ = 451/453/455
HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,27 min Exemplo 7
CH3
^^ zN、/P
HOOC ^^ S=O
Cl
Cl
CH,
yN、"O S=O
TFA
Cl
Cl
O exemplo 7 e preparado de maneira analoga a 1f a partir de
0,22 g (0,71 mmol) do produto de 1c, 0,14 (0,71 mmol) de 4-(1- metilpiperidin-4-il)-anilina (JW Pharmlab), 0,30 ml (2,13 mmols) de trietilami- na e 0,23 g (0,71 mmol) de TBTU em 5,5 ml de tetrahidrofurano. C22H27CI2N3O3S χ C2HF3O2 (598,46) [M+H]+ = 484/486/488
HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,57 min. Exemplo 8
CH1
H3C-
X)'
、s=o
2TFA
Cl 8a)
8a e preparado de maneira analoga a 1d a partir de 0,5 g (3,90 mmols) de 4-dimetilamino-piperidina (Alfa Aesar), 0,44 g (4,18 mmols) de 1- flLior-4-nitrobenzeno (AIdrich) e 1,33 ml (76,59 mmols) de trietilamina em 12 ml de dimetilformamida. C13H19N3O2 (249,31) [M+H]+ = 250 8b)
Uma mistura de 1,66 g (6,67 mmols) do produto de 8a’ 0,17 g de paladio sobre carvao (5%) e 132 ml de etanol e hidrogenada no autoclave a temperatura ambiente. Em seguida, ο catalisador e aspirado e ο fiItradο con- centrado no vacuo ate a secura. C13H21N3 (219,33) [M+H]+ = 220
DC: gel de silica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,1 8c)
O exemplo 8 e preparado de maneira analoga a 1f a partir de 0,22 g (0,71 mmol) do produto de 1c, 0,16 g (0,71 mmol) do produto de 8b, 0,30 ml (2,13 mmols) de trietilamina e 0,23 g (0,71 mmol) de TBTU em 5,5 ml de tetrahidrofurano.
C23H30CI2N4O3S χ 2C2HF302 (741,53) [M+H]+ = 513/515/517
HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,46 min. 13 ml de anidrido de acido acetico sao previamente introduzidos e Ientamente adicionados a 8 ml de acido formico. A mistura de reagao e aquecida a 50°C por 1,5 horas e depois adicionada a 80 ml de diclorometa- no. Sob resfriamento com banho de gelo acrescentam-se, em seguida, 5,0 g (19,66 mmols). Agita-se por uma hora a temperatura ambiente e depois, concentra-se ate a secura. O residuo e adicionado a solugao semi-saturada de bicarbonato de sodio e extraido duas vezes com diclorometano. Os extra- tos organicos sao Iavados com solugao saturada de cloreto de sodio, secos sobre sulfato de sodio e concentrados a secura. O produto bruto obtido des- sa maneira e purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica (agente de eluigao: diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1). C16H18N4O (282.34) [M+H]+ = 283 9b)
A 60°C, uma mistura de 10,63 ml de hidreto de Iitioaluminio 2 M em tetrahidrofurano (21,25 mmols) e 50 ml de tetrahidrofurano e Ientamente adicionada a 3,0 g (10,63 mmols) do produto de 9a. A mistura de reagao e
Exemplo 9 5
10
15
agitada por oito horas a 60°C e por quatro horas a temperatura ambiente. Sob resfriamento em banho de gelo acrescentam-se, em seguida, 20 ml de agua. Filtra-se sob re celite e lava-se posteriormente com tetrahidrofurano e diclorometano. O filtrado e concentrado a secura. O residuo e adicionado a diclorometano, Iavado com agua e soda caustica 1 N, seco sob re solugao de sulfato de sodio e concentrado a secura. O produto bruto obtido dessa ma- neira e purificado por meio de cromatografia de coluna sob re gel de silica (agente de elui^ao: diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1). C16H20N4 (268,36) 9c)
HOOC
O
O/-
3 /S
？N
CH3 ,NH
CH3 CH3
^^ S=O
rY、
/ ■N
b
O exemplo 9 e preparado de maneira analoga a 1f a partir de 0,15 g (0,48 mmol) do produto de 1c, 0,14 g (0,51 mmol) do produto de 9b, 0,13 ml (0,96 mmol) de trietilamina e 0,19 g (0,51 mmol) de HATU em 5 ml de dimetilformamida. C26H29CI2N5O3S (562,51) [M+H]+ = 562/564/566
HPLC (metodo 2): tempo de retengao = 2,86 min. Exemplo 10
10a)
HOOC
CH3
CH,
HOOC
Nr°f
ο I
Uma mistura de 1,0 g (9,70 mmols) de N-metil-P-alanina (Con- vertex), 24 ml de dioxano, 12 ml de agua e 2,68 g (19,38 mmols) de carbo- nato de potassio anidro e adicionada, sob resfriamento em banho de gelo, a ,valor Rf = 0,49.
C24H33N5O3 (439.55) [M+H]+ = 440
DC: gel de silica, diclorometano/metanol 9:1 10c)
CH3
r^aWf
Uma mistura de 3,20 g (7,28 mmols) do produto de 10b, 20 ml
de TFA e 60 ml de diclorometano e agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, a mistura de rea^ao e concentrada no vacuo a secura. O produto bruto obtido dessa maneira e purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica (agente de eluigao: diclorometa-
2,33 g (10,66 mmols) de anidrido boc. A mistura de reagao e agitada a tem- peratura ambiente por 3 dias. Depois, ο dioxano e removido no vacuo. O residuo aquoso e extraido com acetato de etila (rejeitar as fases de acetato de etila), em seguida, e Ievemente acidificado com acido cloridrico 1 M e depois extraido com diclorometano. Os extratos de diclorometano organicos sao Iavados com solugao saturada de cloreto de sodio, secos sobre suIfato de sodio e concentrados a secura. C9H17NO4 (203,24) [M+H]+ = 204 10b)
10b e preparado de maneira analoga a 1f a partir de 1,85 g (9,10 mmols) do produto de 10a, 2,32 g (9,10 mmols) do produto de 1e, 3,81 ml (27,31 mmols) de trietilamina e 2,92 g (9,10 mmols) de TBTU em 80 de di-
metilformamida. O exemplo 11 e preparado de maneira analoga a 10d a partir de 0,10 g (0,30 mmol) do produto de 10c, 0,052 g (0,25 mmol) de cloreto de acido 2-clorobenzenossulfonico, 0,14 ml (98 mmols) de trietilamina em 5 ml
no/etanol/amoniaco 9:1:0,1 a 4:1:0,1). C19H25N5O (339.43) [M+H]+ = 340
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1，valor Rf= 0,25. 10d)
CH3
广XrV
Uma mistura de 0,1 g (0,30 mmol) do produto de 10c, 0,056 g (0,25 mmol) de cloreto de acido 1-naftil-sulfonico, 0,137 ml (0,98 mmol) de trietilamina e 5 ml de diclorometano e agitada a temperatura ambiente duran- te a noite. Em seguida, a mistura de rea9ao e concentrada no vacuo a secu- ra. O produto bruto obtido dessa maneira e purificado por meio de cromato- grafia de coluna sobre gel de silica (agente de eluigao: diclorometa- no/etanol/amoniaco 12:1:0,1). C29H31N5O3S (529,65) [M+H]+ = 530
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1 , valor Rf= 0,44. Exemplo 11
CH,
H I 3 O
r
广ο de diclorometano. C25H28CIN5O3S (514,04) [M+H]+ = 514/516
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,47. Exemplo 12
O exemplo 12 e preparado de maneira analoga a 10d a partir de 0,10 g (0,30 mmol) do produto de 10c, 0,047 g (0,25 mmol) de cloreto de acido p-toluenossulfonico, 0,14 ml (98 mmols) de trietilamina em 5 ml de di- clorometano. C26H31N5O3S (493,62) [M+H]+ = 494
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1，valor Rf= 0,43. Exemplo 13 Uma mistura de 2,0 g (14,69 mmols) de 3,5-dimetilanisol e 20 ml de diclorometano e adicionada a 5,85 ml (88,0 mmols) de acido clorossulfo- nico sob resfriamento com gelo. Em seguida, a mistura de reagao e agitada por 20 minutos a temperature ambiente e em seguida, vertida sobre 50 ml de agua gelada. Extrai-se com 100 ml de diclorometano. Os extratos organicos sao Iavados com solugao de bicarbonato de sodio a 5%, secos sobre sulfato de sodio e concentrados a secura. C9H11CIO3S (234,70) [M+H]+ = 234/236
DC: gel de silica, eter de petroleo/acetato de etila 9:1, valor Rf = 0,46
O exemplo 13 e preparado de maneira analoga a 10d a partir de 0,10 g (0,30 mmol) do produto de 10c, 0,058 g (0,25 mmol) do produto de 13a, 0,14 ml (98 mmols) de trietilamina em 5 ml de diclorometano. C28H35N5O4S (537.67) [M+H]+ = 538
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1 , valor Rf = 0,62. Exemplo 14
10
exemplo 14 e preparado de maneira analoga a 10d a partir de 0,10 g (0,30 mmol) do produto de 10c, 0,047 g (0,25 mmol) de cloreto de acido m- toluenossulfonico, 0,14 ml (98 mmols) de trietilamina em 5 ml de diclorome-
tano.
C26H31N5O3S (493.62) [M+H]+ = 494
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1，valor Rf = 0,47. Exemplo 15
O exemplo 15 e preparado de maneira analoga a 10d a partir de 0,10 g (0,30 mmol) do produto de 10c, 0,047 g (0,25 mmol) de cloreto de acido o-toluenossulfonico, 0,14 ml (98 mmols) de trietilamina em 5 ml de di- clorometano. C26H3IN5O3S (493,62) [M+H]+ = 494
HPLC (metodo 1): tempo de retengao = 2,37 min. Exemplo 16 0^n
H
O ι
人Λ
Uma mistura de 1,03 g (6,28 mmols) de 1-(4-piridil)-piperazina
(Girindus) e 50 ml de diclorometano e adicionada a 1,0 g (6,28 mmols) de ferc-butil-N-(2-oxoetil)-carbamato (Aidrich). A seguir, a mistura de reagao e agitada a temperatura ambiente por 30 minutos, em seguida, adicionada a 2,66 g (12,56 mmols) de triacetoxiborohidreto de sodio sob resfriamento com gelo e depois, agitada a temperatura ambiente durante a noite. Sao acres- centados mais 60 I de diclorometano e a mistura de reagao e Iavada com solugao saturada de bicarbonato de sodio e solugao saturada de cloreto de sodio. A fase organica e seca sob re sulfato de sodio e concentrada a secura. O ρ rod uto obtido dessa maneira e purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica (agente de eluigao: diclorometa- no/etanol/amoniaco 14:1:0,1 a 10:1:0,1). C16H26N4O2 (306.40) [M+Hl+ = 307.
O exemplo 16 e preparado de maneira analoga a 10d a partir de 0,10 g (0,30 mmol) do produto de 10c, 0,043 (0,25 mmol) de cloreto de acido benzenossulfonico, 0’14 ml (98 mmols) de trietilamina em 5 ml de diclorome- tano.
C25H29N5O3S (479,60) [M+H]+ = 480
HPLC (metodo 1): tempo de retengao = 2,40 min. Exemplo 17 5
10
15
17b)
广Ϊ〜ι
N^ J O
f O
T
HN
\
2TFA
Uma mistura de 0,36 g (1,19 mmol) do produto de 17a, 1,19 ml (15,50 mmols) de TFA e 2 ml de diclorometano e agitada a temperatura am- biente por duas horas. A seguir, a mistura de reagao e concentrada no vacuo a secura.
C11H18N4X 2C2HF302 (434.33) [M+H]+ = 207
HPLC (metodo 2): tempo de retengao = 0,98 min. 17c)
HOOC
CH, ά CH.
,/^NH2
2TFA
On
H I
'S=O
2TFA
Cl
Cl
O exemplo 17 e preparado de maneira analoga a 1f a partir de 0,22 g (0,71 mmol) do produto de 1c, 0,34 g (0,78 mmol) do produto de 17b, 0,50 ml (3,56 mmols) de trietilamina e 0,23 g (0,71 mmol) de TBTU em 5,5 ml de tetrahidrofurano. C21H27CI2N5O3S χ 2C2HF302 (728.49) [M+H]+ = 500/502/504
HPLC (metodo 2): tempo de retengao = 3,14 min. Exemplo 18
CH,
H I 3 O
HN. J O X^ Xl
18a)
CH1
Cl
+ 今0 丫N、
I π
卞丫 ι
I π
广N,
νΟ
Clζ
ν
:Ν 18a e preparado de maneira analoga a 1f a partir de 0,20 g (0,64 mmol) do produto de 1c, 0,17 g (0,64 mmol) de ester terc-butilico de acido 4- (4-aminobutil)-piperazin-1-carboxilico (J. Med. Chem. 47, 2004, 4300-4315), 0,27 ml (1,92 mmol) de trietilamina e 0,21 g (0,64 mmol) de TBTU em 5 ml de tetrahidrofurano.
C23H36CL2N4O5S (551,53) [M+H]+ = 551/553/555
DC: gel de silica, diclorometano/metanol 30:1, valor Rf = 0,1 18b)
u 9H3 CH,
H J1 O H I 3 O
今 cyiiO ο 1 - — 1 ϋ 1
I η
Cl HN^ o ^/Cl
Cl ^^Cl
Uma mistura de 0,29 g (0,53 mmol) do produto de 18a, 0,53 ml
de TFA e 1 ml de diclorometano e agitada a temperatura ambiente por duas horas. A mistura de reagao e Iavada com solugao saturada de bicarbonato de sodio. Apos a separagao de fases, a fase aquosa ainda e extraida tres vezes com diclorometano. Os extratos organicos sao secos sob re su Ifato de sodio e concentrados no vacuo a secura. C18H28CI2N4O3S (451.41) [M+H]+ = 451/453/455
HPLC (metodo 2): tempo de retengao = 2,22 min. Exemplo 19
叩、N’ kj、
CH3
一N、/N、/P S=O
O /Cl
〜Z、C|
19a)
H3C.
f Ί
Uma mistura de 5,0 ml (45,13 mmols) de A/-metilpiperazina e
0,73 g (6,00 mmols) de 4-fluorbenzonitrila (AIdrich) e aquecida a 80。C por 12 horas. A seguir, esta e concentrada ate a secura e ο residuo e adicionado a agua. Extrai-se tres vezes com acetato de etila. Os extratos organicos sao secos sob re su Ifato de sodio e concentrados no vacuo a secura. C12H15N3 (201.27) M+H]+ = 202
DC: gel de silica, diclorometano/etanol 95:5’ valor Rf= 0,31. 19b)
Uma mistura de 1,17 g (5,81 mmols) do produto de 19a, 0,3 g de niquel de Raney e 50 ml de solugao metanolica de amoniaco e hidrogenada no autoclave a 50°C. A seguir, ο catalisador e filtrado e ο fiItradο e concen- trado no vacuo a secura. C12H19N3 (205,30) [M+H]+ = 206. 19c)
O exemplo 19 e preparado de maneira analoga a 1f a partir de
0,16 g (0,50 mmol) do produto de 1c, 0,10 g (0,50 mmol) do produto de 19b, 0,14 ml (1,00 mmol) de trietilamina e 0,16 g (0,50 mmol) de TBTU em 3 ml de dimetilformamida. C22H28CI2N4O3S χ HCI (535.91) [M+H]+ = 499/501/503
HPLC (metodo 3): tempo de retengao = 3,49 min. Exemplo 20
πμ 20a)
15
NH
M J +
H3C
广N'
U
Uma mistura de 0,5 g (4,99 mmols) de A/-metilpiperazina (Aidri- ch), 1,41 g (4,99 mmols) de N-(4-bromobutil-ftalimida (FIuka)1 0,86 ml (4,99 mmols) de DIPEA e 9,3 ml de acetonitrila e aquecida no micro-ondas a 120°C por 45 minutos. A seguir, concentra-se a secura. O produto bruto ob- tido dessa maneira e purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica (agente de eluigao: diclorometano/metanol 98:2). C17H23N3O2 (301.38) [M+H]+ = 302.
20b)
H3C'
广N'
,N、
Uma mistura de 1,94 g (6,44 mmols) do produto de 20a, 1,61 g (25,75 mmols) de hidrato de hidrazina hidrato e 15 ml de etanol absoluto e aquecida no autoclave a 120°C por 5,5 horas. O precipitado formado e fiItra- do. A seguir, concentra-se ο filtrado a secura. C9H21N3 (171,28) 20c)
？h^0 h (fH3
άΐ + — 2HC^0c：
O exemplo 20 e preparado de maneira analoga a 1f a partir de 0,50 g (1,61 mmol) do produto de 1c, 0,55 g (3,22 mmols) do produto de 20b, 0,67 ml (4,83 mmols) de trietilamina e 0,52 g (1,61 mmol) de TBTU em
ml de dimetilformamida.
C19H30CI2N4O3S χ 2HCI (538.36) [M+H]+ = 465/467/469
HPLC (metodo 1): tempo de retengao = 2,15 min. Exemplo 21
Uma mistura de 2,06 g (12,62 mmols) de 1 -piridin-4-il-piperazina (Girindus), 2,00 g (12,62 mmols) de 2-cloro-5-nitropiridina (FIuka) e 50 ml de diclorometano e agitada a temperatura ambiente por 15 minutos e em segui- da, adicionada a 6,31 ml (12,62 mmols) de soda caustica 2 M. A mistura de reagao e agitada a temperatura ambiente por 20 horas e depois, adicionada a 300 ml de diclorometano e 100 ml de solugao de bicarbonato de sodio a 5%. Apos a separa?ao de fases, a fase organica e seca sob re su Ifato de so- dio e concentrada no vacuo a secura. O produto bruto e misturado com 100 ml de eter dietilico/etanol 2:1 ’ fiItradο e seco. C14H15N5O2 (285.30) [M+H]+ = 286
DC: gel de silica, diclorometano/etanol 9:1’ valor Rf = 0,10 21b)
Uma mistura de 1,75 g (6,13 mmols) do produto de 21a, 0,4 g de paladio sobre carvao (10%), 100 ml de diclorometano e 50 ml de metanol e hidrogenada no autoclave a temperatura ambiente por cinco horas. Em se- guida, ο catalisador e aspirado e ο filtrado e concentrado no vacuo a secura.
O residuo e misturado com 100 ml de eter dietilico/etanol 2:1 e aspirado. O produto bruto obtido dessa maneira e purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: diclorometa- no/metanol/amoníaco 95:5:0,5). C14H17N5 (255,32) [M+H]+ = 256
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,37 21c)
O exemplo 21 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,11 g (0,35 mmol) do produto de 1c, 0,089 g (0,35 mmol) do produto de 21b, 0,098 ml (0,70 mmol) de trietilamina e 0,13 g (0,42 mmol) de TBTU em ml de tetrahidrofurano. C24H26CI2N6O3S (549.47) [M+H]+ = 549/551/553
HPLC (método 4): tempo de retenção = 2,7 min. Exemplo 22
22a é preparado de maneira análoga a 3a a partir de 3,00 g (12,78 mmols) do produto de 13a, 2,16 g (14,06 mmols) de cloridrato de és- ter β-alanínico, 7,13 ml (51,13 mmols) de trietilamina em 70 ml de diclorome- tano.
C14H21NO5S (315.39) [Μ+Η]+ = 316
DC: gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila 2:1, valor Rf = 0,23. 22b)
EtO,C
H O
,Nx // S=O
EtO,C
CH1 ^S=O
CH,
H,C'
H3Cn^
OMe
CH,
OMe
22 b é preparado de maneira análoga a 3b a partir de 4,06 g (12,87 mmols) do produto de 22a, 2,40 ml (38,62 mmols) de iodeto de meti- la, 3,56 g (25,75 mmols) de carbonato de potássio anidro em 40 ml de dime- tilformamida. Ci5H23NO5S (329.41) [M+H]+ = 330
DC: gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila 2:1, valor Rf = 0,36. 22c)
CH,
EtO,C ^^ S=O
CH,
HOOC ^^ S=O
CH,
OMe
CH,
OMe
O ácido é preparado de maneira análoga a 1c a partir de 3,83 g (11,63 mmols) do produto de 22b, 2,44 g (58,13 mmols) de monohidrato de hidróxido de lítio em 30 ml de tetrahidrofurano e 30 ml de água. Ci3Hi9NO5S (301.36) [M+H]+ = 302
gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila 1:1, valor Rf = 0,12.
22d)
,N^ //
HOOC ^ S=O
H1C^ -CH, +
NH,
N N
N^ ^n^ >y
S=O
OMe
, ^ O H,C CH,
N N
OMe
O exemplo 22 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,13 g (0,42 mmol) do produto de 22c, 0,089 g (0,35 mmol) do produto de 21b, 0,098 ml (0,70 mmol) de trietilamina e 0,13 g (0,42 mmol) de TBTU em ml de tetrahidrofurano. C27H34N6O4S (538.66) [M+H]+ = 539 HPLC (método 4): tempo de retenção = 2,6 min. Exemplo 23
O exemplo 23 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,30 g (1,00 mmol) do produto de 22c, 0,22 g (1,00 mmol) do produto de 8b, 0,42 ml (2,99 mmols) de trietilamina e 0,32 g (1,00 mmol) de TBTU em 15 ml de dimetilformamida. C26H38N4O4S (502.67) [M+H]+ = 503
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2,47 min. Exemplo 24
O exemplo 24 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,25 g (0,80 mmol) do produto de 3c, 0,18 g (0,80 mmol) do produto de 8b, 0,33 ml (2,39 mmols) de trietilamina e 0,26 g (0,80 mmol) de TBTU em 10 ml de dimetilformamida. C27H40N4O4S (516.70) [M+H]+ = 517 HPLC (método 1): tempo de retenção = 2,50 min. Exemplo 25
OMe
HOOC
CH3 +
OMe
OMe
O exemplo 25 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,20 g (0,66 mmol) do produto de 22c, 0,14 g (0,73 mmol) de 4-(1- metilpiperidin-4-il)-anilina (JW Pharmlab), 0,28 ml (1,99 mmol) de trietilamina e 0,21 g (0,66 mmol) de TBTU em 50 ml de tetrahidrofurano. C27H40N4O4S χ C2HF3O2 (587.65) [M+H]+ = 474
HPLC (método 2): tempo de retenção = 3,03 min. Exemplo 26
H,C'
OMe
O exemplo 26 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,20 g (0,66 mmol) do produto de 22c, 0,14 g (0,73 mmol) de 4-(1- metilpiperidin-4-il)-anilina (J. Med. Chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387), 0,28 ml (1,99 mmol) de trietilamina e 0,21 g (0,66 mmol) de TBTU em 5 ml de te- trahidrofurano. C24H34N4O4S χ C2HF3O2 (588.65) [M+H]+ = 475
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,50 min. Exemplo 27
10
15
20
27a)
r^NH
I
CH,
Cl
NO,
I
CH,
NO,
Uma mistura de 1,00 g (6,31 mmols) de 2-cloro-5-nitropiridina (Fluka), 1,32 ml (9,46 mmols) de trietilamina e 2 ml de metanol é previamen- te introduzida e lentamente adicionada a 1,13 g (8,83 mmols) de 4- dimetilamino-piperidina (Alfa Aesar). Em seguida, a solução de reação é bruscamente resfriada com cloreto de sódio semi-saturado, o precipitado formado é aspirado e seco. C12H18N4O2 (250,30).
27b)
H,CV
N I
CH
✓ N
NO,
H,CV
N
I CH.
NH,
N N
27b é preparado de maneira análoga a 8b a partir de 1,50 g (5,99 mmols) do produto de 27a, 0,20 g de paládio sobre carvão (10%) e 15 ml de metanol C12H20N4 (220,31). 27c)
OMe
Uma mistura de 0,11 g (0,35 mmol) do produto de 22c e 2,0 ml de cloreto de tionila é agitada à temperatura ambiente por duas horas. A se- guir, a mistura de reação é concentrada no vácuo à secura. C13H18CINO4S (319,81) 27d)
»S£o
Uma mistura de 0,11 g (0,34 mmol) do produto de 27c, 0,091 g (0,41 mmol) do produto de 27b, 0,18 ml (1,03 mmol) de DIPEA e 45 ml de tetrahidrofurano é agitada à temperatura ambiente por duas horas. Em se- guida, a mistura de reação é concentrada no vácuo à secura. O produto bru- to é purificado por meio de HPLC preparatória. A seguir, o cloridrato é prepa- rado com auxílio de HCI 4 M em dioxano. C25H37N5O4S χ 2HCI (576.58) [M+H]+ = 504 HPLC (método 2): tempo de retenção = 2,73 min. Exemplo 28
H,C
28a)
^NH,
N
H
•NT°
Uma mistura de 1,50 g (6,84 mmols) de 1-(2-aminoetil)-4- benzilpiperazina (Maybridge), 1,64 g (7,52 mmols) de anidrido boc e 30 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Em se- guida, a solução de reação é diluída com 100 ml de diclorometano e lavada com soda cáustica 1 M e água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de só- dio e concentrada no vácuo à secura. Ci8H29N3O2 (319.44)
HPLC (método 4): tempo de retenção = 2,6 min. 28b)
Vt __ rr-Ύγ
η I um J r» I
O 1 0
Uma mistura de 2,10 g (6,57 mmols) do produto de 28a, 0,25 g de paládio sobre carvão (10%) e 30 ml de metanol é hidrogenada no auto- clave à temperatura ambiente por 15 horas. Em seguida, o catalisador é as- pirado e o filtrado é concentrado no vácuo à secura. CnH23N3O4 (229.32) [M+H]+ = 230
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1, valor Rf = 0,08. 28c)
H3C^rBr S oV
X1J + «O Τ'- ivYY0
CH3
CH3
Uma mistura de 1,18 g (6,32 mmols) de 4-bromo-2,6- dimetilpiridina (Acta Chem. Scand. Ser. B 42, 1988, 373-377), 1,45 g (6,32 mmols) do produto de 28b e 2,2 ml de DIPEA é aquecida a 130°C no micro- ondas por 50 minutos. A mistura de reação é adicionada ao acetato de etila e solução semi-saturada de carbonato de potássio e em seguida, as fases são separadas. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo à secura. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição): di- clorometano/metanol/amoníaco 95:5:0,5). C18H30N4O2S (334.46) [Μ+Η]+ = 335
DC: diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,37. 28d)
Uma mistura de 1,61 g (4,81 mmols) do produto de 28c, 3,70 ml de TFA e 30 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente por seis horas. Em seguida, a mistura de reação é diluída com diclorometano e lava- da com solução de bicarbonato de sódio a 5%. A fase aquosa ainda é extra- ída por duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas no vácuo à secura. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: diclorometano/metanol/amoníaco 90:10:1).
Ci3H22N4 (234.34) [M+H]+ = 235
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf= 0,10. 28e)
O exemplo 28 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,11 g (0,35 mmol) do produto de 22c, 0,082 g (0,35 mmol) do produto de 28d, 0,098 ml (0,70 mmol) de trietilamina e 0,13 g (0,42 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C26H39N5O4S (517.69) [M+H]+ = 518
HPLC (método 4): tempo de retenção = 2,4 min. 29a)
29a é preparado de maneira análoga a 28c a partir de 0,12 g (0,80 mmol) de cloridrato de 4-cloropiridina (Aldrich), 0,20 g (0,80 mmol) de N-metil-N-(2-piperidin-4-il-etil)-benzamida (J. Med. Chem. 33, 1990, 1880- 1887), 0,23 ml (1,68 mmol) de trietilamina e 5 ml de etanol. C20H25N3O (323.43) [M+H]+ = 324 29b)
Uma mistura de 0,52 g (1,61 mmol) do produto de 29a, 10 ml de
lixívia de potassa 2 M e 10 ml de etanol é aquecida sob refluxo por 30 horas. A mistura de reação é concentrada no vácuo até a metade e depois é extraí- da com diclorometano. Os extratos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo à secura. C13H21N3 (219.33) [M+H]+ = 220
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,01, valor Rf = 0,46. 29c)
O exemplo 29 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,14 g (0,46 mmol) do produto de 22c, 0,10 g (0,46 mmol) do produto de 29b, 0,15 ml (1,09 mmol) de trietilamina e 0,16 g (0,50 mmol) de TBTU em 30 ml de tetrahidrofurano e 5 ml de dimetilformamida. C26H38N4O4S χ HCI (539.13) [M+H]+ = 503
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,01, valor Rf = 0,41. Exemplo 30
30a)
Uma mistura de 3,25 g (26,60 mmols) de 3,5-dimetilfenol (Aldri- ch), 3,20 g (28,52 mmols) de ferc-butilato de potássio e 40 ml de dimetilsul- fóxido é agitada à temperatura ambiente por uma hora. A seguir, gotejam-se 3,80 g (27,34 mmols) de éter bromoetilmetílico (AIdrich) e agita-se à tempe- ratura ambiente por mais duas horas. A mistura de reação é vertida sobre água e extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos são lavados com água e solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo à secura. CnH16O2 (180.24) [M+H]+= 181
DC: gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila 9:1, valor Rf = 0,31. 30b)
30b é preparado de maneira análoga a 13a a partir de 4,30 g (23,86 mmols) do produto de 30a e 5,60 g (48,06 mmols) de ácido clorossul- fônico em 100 ml de diclorometano. C11H15CIO4S (278.75)
DC: gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila 9:1, valor Rf = 0,06. 30c)
30a é preparado de maneira análoga a 3a a partir de 1,70 g (6,10 mmols) do produto de 30b, 1,20 g (7,81 mmols) de cloridrato de éster β-alanínico, 2,60 ml (18,65 mmols) de trietilamina em 30 ml de diclorometa- no.
Ci6H25NO6S (359.44) [M+H]+ = 360
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 19:1, valor Rf= 0,51. 30d)
30d é preparado de maneira análoga a 3b a partir de 1,90 g (5,29 mmols) do produto de 30c, 1,10 g (7,75 mmols) de iodeto de metila, 1,50 g (10,85 mmols) de carbonato de potássio anidro em 30 ml de dimetil- formamida. Ci7H27NO6S (373.47) [Μ+Η]+ = 374. 30e)
O ácido é preparado de maneira análoga a 1c a partir de 1,70 g (4,55 mmols) do produto de 30d, 0,80 g (20,00 mmols) de hidróxido de sódio em 30 ml de etanol e 10 ml de água. C15H23NO6S (345.41) [M+H]+ = 346 30f)
O exemplo 30 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,14 g (0,39 mmol) do produto de 30e, 0,10 g (0,39 mmol) do produto de 21b, 0,10 ml (0,99 mmol) de trietilamina e 0,14 g (0,44 mmol) de TBTU em ml de tetrahidrofurano e 5 ml de dimetilformamida. C29H38N6O5S (582.72) [M+H]+ = 583
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,01, valor Rf = 0,44. Exemplo 31
ΓΗ ΓΗ O exemplo 31 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,16 g (0,46 mmol) do produto de 30e, 0,10 g (0,46 mmol) do produto de 29b, 0,11 ml (1,09 mmol) de trietilamina e 0,16 g (0,50 mmol) de TBTU em ml de tetrahidrofurano e 5 ml de dimetilformamida. C28H42N4O5S χ HCI (583.18) [M+H]+ = 547
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,01, valor Rf = 0,52. Exemplo 32
N^^J OMe
32a)
Uma mistura de 3,00 g (18,81 mmols) de 2-cloro-5-
nitropirimidina (Apin), 3,07 g (18,81 mmols) de 1-(4-piridil)-piperazina (Girin- dus), 9,40 ml (18,81 mmols) de soda cáustica 2 M em 80 I de diclorometano é agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A seguir, a mistura de rea- ção é diluída com 100 ml de diclorometano e lavada com solução de bicar- bonato de sódio a 5%. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e con- centrada no vácuo à secura. O produto bruto é triturado com uma mistura de 50 ml de água e 30 ml de acetato de etila, filtrado e seco. C13H14N6O2 (286.29) [M+H]+ = 287 HPLC (método 4): tempo de retenção = 2,6 min. 32b)
32 b é preparado de maneira análoga a 21b a partir de 1,93 g
(6,74 mmols) do produto de 32a e 0,3 g de paládio sobre carvão (10%) em 60 ml de diclorometano e 30 ml de metanol. C13H16N6 (256.31) [M+H]+ = 257
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 8:2, valor Rf = 0,11. 32c)
0,11 g (0,35 mmol) do produto de 22c, 0,090 g (0,35 mmol) do produto de 32b, 0,098 ml (0,70 mmol) de trietilamina e 0,13 g (0,42 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C26H33N7O4S (539.65) [M+H]+ = 540 HPLC (método 4): tempo de retenção = 2,9 min. Exemplo 33
HOOC
O exemplo 32 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
OMe 33a)
Η,C^
N
I
CH
CHO
+ NH,
Η,C^
N
I
CH
NH,
Uma mistura de 0,68 g (2,91 mmols) de 4-(4-dimetilamino- piperidin-1-il)-benzaldeído (Tetrahedron 57, 2001, 4781-4785), 15 ml de a- moníaco 2 M em etanol e 0,10 g de níquel de Raney é hidrogenada no auto- clave à temperatura ambiente. A seguir, o catalisador é filtrado e o filtrado concentrado no vácuo à secura. C14H23N3 (233,35). 33b)
<fH,
HX
<fH ,N.
CK ^N^ /" S=O
O H1C
CH3 +
H-C.
OMe
N
I CH.
NH,
O H,C> ^L -CH,
2HCI
OMe
O exemplo 33 é preparado de maneira análoga a 27d a partir de 0,27 g (0,84 mmol) do produto de 27c, 0,63 g (2,68 mmols) do produto de 33a, 0,22 ml (1,26 mmol) de DIPEA em 3 ml de diclorometano. C27H40N4O4S χ 2HCI (589.62) [M+H]+ = 517
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,46 min. Exemplo 34
H, CH3
' O
N^ ^N^ //
S=O
O H,c.
CH1
OMe
34a)
Br
CN
CN
Uma mistura de 4,97 ml (59,50 mmols) de pirrolidina e 100 ml de diclorometano é lentamente adicionada a 5,00 g (23,80 mmols) de (4- bromometil-fenil)-acetonitrila sob resfriamento com banho de gelo (Tetrahe- dron 47, 1991, 3969-3980). A seguir, a mistura de reação é aquecida à tem- peratura ambiente, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e con- centrada no vácuo à secura. Ci3Hi6N2 (200.28) [M+H]+ = 201
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,58 34b)
Uma mistura de 4,70 g (23,47 mmols) do produto de 34a, 0,5 g
de níquel de Raney e 50 ml de solução metanólica de amoníaco é hidroge- nada no autoclave a 50°C. Em seguida, o catalisador é filtrado e o filtrado é concentrado no vácuo à secura. Ci3H20N2 (204.31) [M+H]+= 205 34c)
Uma mistura de 4,09 g (20,00 mmols) do produto de 34b, 5,62 ml (40,00 mmols) de trietilamina e 100 ml de diclorometano é lentamente adicionada a 2,17 ml (22,00 mmols) de éster etílico de ácido clorofórmico sob resfriamento com gelo (Aldrich). A seguir, agita-se à temperatura ambi- ente por cinco horas. Em seguida, a mistura de reação é bruscamente resfri- ada com água e extraída com éter MTB. Os extratos orgânicos são lavados duas vezes com água, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados no vácuo à secura. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: diclorome- tano/metanol/amoníaco 9:1:0,1). C16H24N2O2 (276.37) [M+H]+ = 277 34d)
Uma mistura de 3,60 g (13,03 mmols) do produto de 34c e 25 ml de tetrahidrofurano é lentamente adicionada a 51,05 ml (51,05 mmols) de hidreto de lítioalumínio 1 M em tetrahidrofurano (Aldrich). A seguir, agita-se à temperatura ambiente por duas horas e a 70°C por duas horas. Em seguida, a mistura de reação é bruscamente resfriada com água e soda cáustica 15% e agitada por mais uma hora à temperatura ambiente. O precipitado formado é filtrado e o filtrado é concentrado no vácuo à secura. O produto bruto obti- do dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1). Ci4H22N2 (218.34) [M+H]+ = 219 34e)
OMe OMe
O exemplo 34 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,11 g (0,35 mmol) do produto de 22c, 0,076 g (0,35 mmol) do produto de 34d, 0,098 ml (0,70 mmol) de trietilamina e 0,13 g (0,42 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C27H39N3O4S (501.68) [M+H]+ = 502 HPLC (método 4): tempo de retenção = 3,1 min. Exemplo 35
35a) CH1 ^NO,
CH,
-Ν. T
+ H1C NH —
U
Η,C'
3
Uma mistura de 0,33 g (2,34 mmols) de 1-flúor-4-nitrobenzeno (Aldrich), 0,30 g (2,34 mmols) de 3-dimetilamino-piperidina (Chess), 0,46 ml (3,27 mmols) de trietilamina e 4 ml de dimetilformamida é agitada à tempera- tura ambiente por seis horas. A seguir, a mistura de reação é bruscamente resfriada com água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos são lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo à secura. Ci3H19N3O2 (249.31) [M+H]+ = 250
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,56. 35b)
ι 3 r Il CH, r^
I
H,C ^r N
Uma mistura de 0,25 g (1,00 mmol) do produto de 35a, 30 mg de níquel de Raney e 10 ml de acetato de etila é hidrogenada no autoclave à temperatura ambiente. O catalisador é filtrado e o filtrado é concentrado no vácuo à secura. Ci3H21N13 (219,33)
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,25. 35c)
HOOC
CH1
H I3O
^^ .NH, .N. ,N^ /,
. fY _. ^ fY Y^ r°
H1C N ^^ H1C N ^^
U U
HCI
Cl
O exemplo 35 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,16 g (0,50 mmol) do produto de 1c, 0,11 g (0,50 mmol) do produto de 35b, 0,14 ml (1,00 mmol) de trietilamina e 0,16 g (0,50 mmol) de TBTU em 3 ml de dimetilformamida. C23H30CI2N4O3S χ HCI (539.14) [Μ+Η]+ = 513/515/517
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2,43 min. Exemplo 36
OMe
36a)
CN
I 0
CN
5
Uma mistura de 2,50 (13,35 mmols) de 3-piperazin-1-il-
benzonitrila (Tetrahedron 55, 1999, 13285-13300), 3,00 g (13,75 mmols) de anidrido boc, 2,40 ml (13,78 mmols) de DIPEA e 50 ml de tetrahidrofurano é agitada à temperatura ambiente por quatro horas e depois concentrada no vácuo à secura. O resíduo é retomado em água e extraído com éter dietílico.
Os extratos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo à secura. C16H2IN3O2 (287,36) [M+H]+ = 310 36b)
(15,31 mmols) do produto de 36a, 0,7 g de níquel de Raney e 45 ml de solu- ção metanólica de amoníaco. Ci6H25N3O2 (291.39) [M+H]+ = 292
15
36 b é preparado de maneira análoga a 34b a partir de 4,40 g 36c)
HOOC
OMe
OMe
36 c é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,40 g (1,3
mmol) do produto de 22c, 0,43 g (1,46 mmol) do produto de 36b, 0,56 ml (3,98 mmols) de trietilamina e 0,43 g (1,33 mmol) de TBTU em 10 ml de te- trahidrofurano.
C29H42N4O6S (574.73) [M+H]+ = 575
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,53. 36d)
0,50 g (0,57 mmol) do produto de 36c, 0,44 ml de TFA em 5 ml de dicloro- metano.
Ci8H28CI2N4O3S χ C2HF3O2 (588.64) [M+H]+ = 475 HPLC (método 2): tempo de retenção = 2,95 min. Exemplo 37
OMe
OMe
10
O exemplo 36 é preparado de maneira análoga a 18b a partir de
OMe
37a) Uma mistura de 2,00 g (12,25 mmols) de 1-(4-piridil)-piperazina (Girindus)1 1,65 g (14,70 mmols) de terc.-butilato de potássio e 50 ml de di- metilsulfóxido é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e a seguir, adicionada a 2,25 g (12,25 mmols) de 1-benzilmetilamino-2-cloretano (Chem. Pharm. Buli. 45, 1997, 996-1007). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida, vertida sobre água ge- lada. Extrai-se quatro vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo à secura. O produto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna so- bre gel de sílica (agente de eluição: diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1).
Ci9H26N4 (310.44) [M+H]+ = 311
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf= 0,22.
de hidróxido de paládio e 50 ml de metanol é hidrogenada no autoclave a 40°C. O catalisador é filtrado e o filtrado é concentrado no vácuo à secura. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: diclorometa- no/metanol/amoníaco 9:1:0,1). C12H20N4 (220.31) [M+H]+ = 221
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf =0,13.
37b)
NH
Uma mistura de 1,78 g (5,73 mmols) do produto de 37a, 0,40 g
37c)
HOOC
OMe
OMe O exemplo 37 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,11 g (0,35 mmol) do produto de 22c, 0,072 g (0,35 mmol) do produto de 37b, 0,098 ml (0,70 mmol) de trietilamina e 0,13 g (0,42 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano. C25H37N5O4S χ 2HCI (576.58) [M+H]+ = 504
HPLC (método 4): tempo de retenção = 2,5 min. Exemplo 38
Uma mistura de 4,44 g (33,29 mmols) de cloreto de alumínio
(Merck) e 16 ml de diclorometano é previamente introduzida e lentamente adicionada a 1,24 ml (17,44 mmols) de cloreto de acetila sob resfriamento com gelo (Aldrich). Deixa-se agitar à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, acrescentam-se lentamente 3,00 g (15,85 mmols) de 1-(1,2,4,5- tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-etanona (J. Med. Chem. 46, 2003, 4952-4964) à mistura de reação em 7 ml de diclorometano. Após agitar por duas horas à temperatura ambiente, a mistura de reação é vertida em uma mistura de HCI 6 M e gelo. Após a separação de fases, a fase aquosa ainda é extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas no vácuo à secura. O produto bruto obtido dessa maneira é triturado com éter dietílico, filtrado e seco.
C14Hi7NO2 (231,29) [M+H]+ = 232 38b)
o 0 1
Uma mistura de 2,86 g (12,37 mmols) do produto de 38a e 79 ml de soda cáustica 2,5 M é lentamente adicionada a 2,48 ml (48,23 mmols) de bromo à temperatura ambiente. A seguir, a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por uma hora. O precipitado formado é filtrado e o filtrado é extraído com éter MTB. A seguir, a fase aquosa é adicionada, sob resfriamento com gelo, a HCI concentrado e pouca solução de dissulfeto de sódio. O precipitado formado é filtrado e seco na estufa de ar circulante a 30°C.
C13H15NO3 (233,26) [M+H]+ = 234. 38c)
Uma mistura de 2,12 g (9,09 mmols) do produto de 38b e 20 ml de HCI 6 M é aquecida a 100°C por 3,5 dias. A seguir, a mistura de reação é resfriada com uma mistura de gelo e etanol. O precipitado formado é filtrado, lavado com pouca acetona resfriada e éter dietílico e seco no dessecador. Ci1H13NO2 x HCI (227.69) [M+H]+ = 192 38d)
Uma mistura de 2,03 g (8,92 mmols) do produto de 38c e 3,36
ml (89,16 mmols) de ácido fórmico é inicialmente lentamente adicionada a 0,94 ml (17,83 mmols) de soda cáustica a 50%, depois a 2,66 ml (35,66 mmols) de solução de formalina a 37%. A mistura de reação é aquecida a 70°C por duas horas e depois é concentrada no vácuo à secura. O resíduo é adicionado à água e HCI concentrado e novamente concentrado à secura. O produto bruto é triturado com um pouco de água gelada, filtrado e seco a 60°C na estufa de secagem de ar circulante. Ci2Hi5NO2X HCI (241.71 [M+H]+ = 206 38e)
mmols) do produto de 38d, 18,20 ml (9,10 mmols) de amoníaco 0,5 M em dioxano (Aldrich), 3,46 ml (24,82 mmols) de trietilamina e 3,19 g (9,93 mmols) de TBTU em 30 ml de tetrahidrofurano. Ci2Hi6N2O (204.27) [M+H]+ = 205
HPLC (método 2): tempo de retenção = 1,54 min. 38f)
1 M em tetrahidrofurano (Aldrich) e 18 ml de tetrahidrofurano é aquecida a 50°C e lentamente adicionada a 0,84 g (2,64 mmols) do produto de 38e. A seguir, a mistura de reação é agitada a 50°C por 30 minutos. Em seguida, resfria-se a -20°C e resfria-se a mistura de reação bruscamente inicialmente com uma mistura de água e tetrahidrofurano, depois com soda cáustica 2 M. Agita-se à temperatura ambiente por uma hora. O precipitado formado é fil- trado, o filtrado é concentrado no vácuo à secura. O resíduo é retomado em diclorometano e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo à secu-
38e é preparado de maneira análoga alfa partir de 2,00 g (8,27
o
15
Uma mistura de 5,20 ml (5,20 mmols) de hidreto de lítioalumínio ra.
Ci2H18N2 (190.28) [M+H]+ = 191 HPLC (método 2): tempo de retenção = 2,21 min. 38g)
CH1
, λ y
HOOC S=O
H1C-N
CH3 + H1C-N
NH7
ÇH3
H T o
Nyx/N..//
0 H1C
OMe
OMe
O exemplo 38 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,19 g (0,63 mmol) do produto de 22c, 0,12 g (0,63 mmol) do produto de 38f, 0,26 ml (1,89 mmol) de trietilamina e 0,20 g (0,63 mmol) de TBTU em 5 ml de tetrahidrofurano. C25H35N3O4S χ C2HF3O2 (587.65) [M+H]+ = 474
HPLC (método 4): tempo de retenção = 2,98 min. Exemplo 39
OMe
39a)
j^X
CH1
VO
H1C N—
O
A,
Uma mistura de 1,50 g (6,07 mmols) de éster benzílico de ácido 4-oxo-azepan-1-carboxílico (Tyger), 20 ml (40,00 mmols) de dimetilamina 2 M em tetrahidrofurano (AIdrich) e 0,34 ml (6,07 mmols) de ácido acético é agitada à temperatura ambiente por 20 minutos e a seguir, adicionada a 3,82 g (18,00 mmols) de triacetoxiborohidreto de sódio (Aldrich). Deixa-se agitar à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura de reação é adicionada à solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com ace- tato de etila. Os extratos orgânicos são lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo à secura. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cro- matografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: diclorometano/4- 12 % (metanol + 10% de amoníaco). Ci6H24N2O2 (276,37) [M+H]+ = 277 HPLC (método 1): tempo de retenção = 2,12 min. 39b)
de paládio sobre carvão (10%) e 30 ml de metanol é hidrogenada no auto- clave à temperatura ambiente. A seguir, o catalisador é filtrado, o filtrado é concentrado no vácuo à secura. C8H18N2 (142,24) [M+H]+ = 143
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,12. 39c)
(4,37 mmols) do produto de 39b, 0,64 g (4,50 mmols) de 4-flúor- nitrobenzeno (Aldrich), 0,65 ml (4,60 mmols) de trietilamina em 5 ml de dime- tilformamida. Ci4H21N2O2 (263,34) [M+H]+ = 264
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf= 0,60. 39d)
o
Uma mistura de 1,00 g (3,62 mmols) do produto de 39a, 0,10 g
15
39c é preparado de maneira análoga a 1d a partir de 0,56 g
39d é preparado de maneira análoga a 8b a partir de 0,94 (3,55 mmols) do produto de 39c e 0,10 g de paládio sobre carvão (10%) em 30 ml de metanol. C14H23N3O2 (233,35)
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf =0,15. 39e)
ü —O
HOOC ^^^ S=O Il ίΓ i^^r
- xr
0Me OMe
O exemplo 39 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,30 g (1,00 mmol) do produto de 22c, 0,23 g (1,00 mmol) do produto de 39d, 0,42 ml (3,00 mmols) de trietilamina e 0,32 g (1,00 mmol) de TBTU em ml de dimetilformamida. C27H40N4O4S χ HCI (553.16) [M+H]+ = 517
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,42 HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,50 min. Exemplo 40
O exemplo é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,16 g (0,50 mmol) do produto de 1c, 0,12 g (0,50 mmol) do produto de 39d, 0,21 ml (1,50 mmol) de trietilamina e 0,16 g (0,50 mmol) de TBTU em 5 ml de di- metilformamida.
C24H32CI2N4O3S χ HCI (563,97) [M+H]+ = 527/529/531
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,48 HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,53 min. Exemplo 41
41a é preparado de maneira análoga a 1d a partir de 1,00 g (5,87 mmols) de dietil-piperidin-4-ilmetil-amina (Chem. Pharm. Buli. 42, 1994, 74-84), 0,83 g (5,87 mmols) de 4-flúor-nitrobenzeno (Aldrich), 1,14 ml (8,20 mmols) de trietilamina em 12 ml de dimetilformamida. Ci6H25N3O2 (291.39) [M+H]+ = 292
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1:0,1, valor Rf= 0,5 41b)
Uma mistura de 0,40 g (1,37 mmol) do produto de 41a, 0,10 g de paládio sobre carvão (10%) e 30 ml de metanol é hidrogenada no autoclave à temperatura ambiente. Em seguida, o catalisador é filtrado, o filtrado é concentrado no vácuo à secura. Ci6H27N3 (261.41)
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1, valor Rf = 0,1 41c)
O exemplo 41 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,40 g (1,34 mmol) do produto de 22c, 0,35 g (1,34 mmol) do produto de 41b, 0,47 ml (3,35 mmols) de trietilamina e 0,43 g (1,34 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C29H44N4O4SxHCI (581.21) [M+H]+ = 545
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,42 min. Exemplo 42
42a)
42a é preparado de maneira análoga a 1d a partir de 1,88 g (12,00 mmols) de dimetil-(2-piperidin-4-il-etil)-amina (J. Med. Chem. 36, 1993, 162-165), 1,69 g (12,00 mmols) de 4-flúor-nitrobenzeno (Aldrich), 2,37 ml (17,00 mmols) de trietilamina em 15 ml de dimetilformamida. Ci5H23N3O2 (277.36) [M+H]+ = 278
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1, valor Rf = 0,2. 42b)
Uma mistura de 0,30 g (1,08 mmol) do produto de 42a, 0,10 g de paládio sobre carvão (10%) e 30 ml de metanol é hidrogenada no autoclave à temperatura ambiente. A seguir, o catalisador é filtrado, o filtrado é concen- trado no vácuo à secura. Ci5H25N3 (247,38). 42c)
O exemplo 42 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,33 g (1,08 mmol) do produto de 22c, 0,27 g (1,08 mmol) do produto de 42b, 0,38 ml (2,70 mmols) de trietilamina e 0,35 g (1,08 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C28H42N4O4S (530.72) [M+H]+ = 531
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,41 min. Exemplo 43
Uma mistura de 0,15 g (0,25 mmol) do produto de 36d, 0,025 ml
(0,40 mmol) de iodeto de metila (Aldrich), 0,10 ml (0,75 mmol) de carbonato de potássio e 5 ml de acetonitrila é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A seguir, a mistura de reação é adicionada a TFA a 10%, o produto é separado por meio de HPLC preparatória. C25H36N4O4S χ C2HF3O2 (602.67 [M+H]+ = 489
HPLC (método 2): tempo de retenção = 2,99 min. Exemplo 44
Uma mistura de 0,72 g (4,61 mmols) de dimetil-(2-piperidin-4-il- etil)-amina (J. Med. Chem. 36, 1993, 162-165), 0,73 g (4,61 mmols) de 2- cloro-5-nitropiridina (Fluka), 1,30 g (9,41 mmols) de carbonato de potássio e 100 ml de tetrahidrofurano é agitada à temperatura ambiente durante o final de semana. O precipitado é filtrado, o filtrado é concentrado no vácuo à se- cura. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de croma- tografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: diclorometa- no/metanol 19:1 a 4:1). C14H22N4O2 (278,35) [M+H]+ = 279. 44b)
Uma mistura de 0,26 g (0,93 mmol) do produto de 44a, 0,05 g de paládio sobre carvão (10%) e 30 ml de metanol é hidrogenada no autoclave à temperatura ambiente. A seguir, o catalisador é filtrado, o filtrado é concen- trado no vácuo à secura. C14H24N4 (248.37) [M+H]+ = 249 44c)
O exemplo 44 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,12 g (0,40 mmol) do produto de 22c, 0,10 g (0,40 mmol) do produto de 44b, 0,069 ml (0,50 mmol) de trietilamina e 0,14 g (0,44 mmol) de TBTU em 40 ml de tetrahidrofurano e 5 ml de dimetilformamida. C27H4IN5O4S x 2HCI (604.63) [M+H]+ = 532
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,40 min. Exemplo 45
OMe
45a)
45a é preparado de maneira análoga a 44a a partir de 1,00 g (5,87 mmols) de dietil-piperidin-4-ilmetil-amina (Chem. Pharm. Buli. 42, 1994, 74-84), 0,93 g (5,87 mmols) de 2-cloro-5-nitropiridina (FIuka) e 1,70 g (12,30 mmols) de carbonato de potássio em 100 ml de tetrahidrofurano. C15H24N4O2 (292.38) [M+H]+ = 293. 45b)
Uma mistura de 0,20 g (0,68 mmol) do produto de 45a, 0,03 g de 15
paládio sobre carvão (10%) e 30 ml de metanol é hidrogenada no autoclave à temperatura ambiente. A seguir, o catalisador é filtrado, o filtrado é concen- trado no vácuo à secura. Ci5H26N4 (262.39) [M+H]+ = 263. 45c)
T3.o ^ JL^Jfr
s=o
HOOC ^^ S=O
H,C
OMe
O HaC
2HCI
OMe
O exemplo 45 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,16 g (0,53 mmol) do produto de 22c, 0,14 g (0,53 mmol) do produto de 45b, 0,096 ml (0,69 mmol) de trietilamina e 0,19 g (0,58 mmol) de TBTU em 40 ml de tetrahidrofurano e 5 ml de dimetilformamida. C28H43N5O4S χ 2HCI (618,66) [M+H]+ = 546
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,40 min. Exemplo 46
46a)
O Γ NH . NO
F
NO,
46a é preparado de maneira análoga a 1d a partir de 3,00 g (15,21 mmols) de 2-piperazin-1 -il-1 -pirrolidin-1 -il-etanona (Chess), 2,15 g (15,21 mmols) de 1-flúor-4-nitrobenzeno (AIdrich) e 3,07 ml (22,00 mmols) de trietilamina em 25 ml de dimetilformamida. C16H22N4O3 (318.37) [M+H]+ = 319 DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1, valor Rf = 0,4. 46b)
Oj—' "
Uma mistura de 3,00 g (9,42 mmols) do produto de 46a, 0,30 g de paládio sobre carvão (10%) e 200 ml de metanol é hidrogenada no auto- clave à temperatura ambiente. A seguir, o catalisador é filtrado, o filtrado concentrado no vácuo à secura. C16H24N4O (288.39)
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1, valor Rf = 0,42. 46c)
NO,
O
NH,
NH,
NH,
O
O
30,00 ml (30,00 mmols) de hidreto de lítioalumínio 1 M em tetra-
hidrofurano (AIdrich) são previamente introduzidos em 50 ml de tetrahidrofu- rano e à temperatura ambiente, adicionados a uma mistura de 2,70 g (9,36 mmols) do produto de 46b e 20 ml de tetrahidrofurano. A seguir, a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por três horas e em seguida, adi- cionada a soda cáustica a 20% sob resfriamento com banho de gelo. O pre- cipitado formado é filtrado, o filtrado concentrado no vácuo à secura. C16H26N4 (274.40). 46d)
CH3 + i^^N
cr" '
OMe
O exemplo 46 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,30 g (1,00 mmol) do produto de 22c, 0,27 g (1,00 mmol) do produto de 46c, 0,35 ml (2,50 mmols) de trietilamina e 0,32 g (1,00 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C29H43N5O4S χ HCI (594.21) [M+H]+ = 558
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,43 min. Exemplo 47
OMe
O exemplo 47 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,20 g (0,66 mmol) do produto de 22c, 0,14 g (0,66 mmol) de 4-(4-metil- piperazin-1 -ilmetil)-fenilamina (Med. Chem. Res. 9, 1999, 149-161), 0,28 ml (1,99 mmol) de trietilamina e 0,21 g (0,66 mmol) de TBTU em 5 ml de tetra- hidrofurano.
C25H36N4O4S (488.64) [M+H]+ = 489
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,42 min. Exemplo 48
OMe
48a)
48a é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,24 g (1,45 mmol) de ácido 4-nitrobenzóico (Aldrich), 0,19 g (1,45 mmol) de A- dimetilamino-piperidina (Alfa Aesar), 0,21 ml (1,52 mmol) de trietilamina e 0,49 g (1,52 mmol) de TBTU em 8 ml de dimetilformamida. Ci4H19N3O3 x C2HF3O2 (391.34) [M+H]+ = 278
HPLC (método 2): tempo de retenção = 2,29 min. 48b)
Uma mistura de 0,36 g (0,92 mmol) do produto de 48a, 0,092 g de paládio sobre carvão (10%) e 5 ml de metanol é hidrogenada no autocla- ve à temperatura ambiente. A seguir, o catalisador é filtrado, o filtrado é con- centrado no vácuo à secura. Ci4H2IN3O Χ C2HF3O2 (361.36) [M+H]+ = 248
HPLC (método 2): tempo de retenção = 0,66 min. 48c)
O exemplo 48 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,15 g (0,50 mmol) do produto de 22c, 0,18 g (0,50 mmol) do produto de 48b, 0,21 ml (1,49 mmol) de trietilamina e 0,16 g (0,50 mmol) de TBTU em 3 ml de tetrahidrofurano. C27H38N4O5S χ C2HF3O2 (644.70) [M+H]+ = 531
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,48 min. Exemplo 49
OMe
HOOC'
CH3 S=O
HX,
CH, +
NH,
OMe
CH3
^S=O
O H3Cv
.CH,
TFA
OMe
O exemplo 48 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,15 g (0,50 mmol) do produto de 22c, 0,11 g (0,50 mmol) de (4-aminofenil)- (4-metilpiperazin-1-il)-metanona (J. Org. Chem. 24, 1959, 459-463), 0,21 ml (1,49 mmol) de trietilamina e 0,16 g (0,50 mmol) de TBTU em 3 ml de tetra- hidrofurano.
C25H34N4O5S χ C2HF3O2 (616.65) [M+H]+ = 503
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,47 min. Exemplo 50
OMe
CH3
X1vOr'
2TFA O
50a é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,60 g (4,34 mmols) de ácido 5-amino-piridin-2-carboxílico (Pharm. Acta Helv. 44, 1969, 637-643), 0,56 g (4,34 mmols) de 4-dimetilamino-piperidina (Alfa Aesar), 0,64 ml (4,56 mmols) de trietilamina e 1,46 g (4,56 mmols) de TBTU em 24 ml de dimetilformamida. C13H20N4O χ 2C2HF302 (476.37) HPLC (método 2): tempo de retenção = 0,65 min. 50b)
CH3
HX >
N^ O H3C. ,CH.
O
N
TFA
OMe
Uma mistura de 0,64 g (1,99 mmol) do produto de 27c, 1,90 g (2,39 mmols) do produto de 50a, 0,08 g (0,33 mmol) de DMAP e 16 ml de clorobenzeno é aquecida a 15°C por 39 horas. A seguir, a mistura de reação é concentrada no vácuo à secura. O produto é obtido por meio de HPLC pre- paratória.
C26H37N5O5S χ C2HF3O2 (645.69) [M+H]+ = 532
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,44 min. Exemplo 51
H,C
CH1 CH3
I3 I30
Nk ^ ^Nx //
S=O
HCI
H3C ----J
OMe
51a)
hVO
H,C v-'
NH,
H3C
N
H,C
NH
Uma mistura de 0,26 g (1,11 mmol) do produto de 39d, 0,27 g (1,22 mmol) de anidrido boc, 0,17 ml (1,22 mmol) de trietilamina e 15 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A seguir, a mistura de reação é diluída com diclorometano, lavada com solução satura- da de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, seca so- bre sulfato de sódio e concentrada no vácuo à secura. Ci9H3IN3O2 (333.47) [Μ+Η]+ = 334
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2.40 min. 51b)
0,13 g (3,40 mmols) de hidreto de lítioalumínio são previamente
introduzidos em 5 ml de tetrahidrofurano, aquecidos a 60°C e adicionados a 0,38 g (1,14 mmol) do produto de 51a em 5 ml de tetrahidrofurano. A seguir, a mistura de reação é aquecida sob refluxo por quatro horas e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura de reação é bruscamente resfriada com água e soda cáustica 1 Μ. O precipitado formado é filtrado sobre celite, o filtrado é concentrado no vácuo à secura. Ci5H25N3 (247.38)
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 4:1:0,2, valor RF = 0,68. 51c)
OMe
O exemplo 51 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,15 g (0,50 mmol) do produto de 22c, 0,12 g (0,50 mmol) do produto de 51b, 0,21 ml (1,50 mmol) de trietilamina e 0,18 g (0,55 mmol) de TBTU em 8 ml de dimetilformamida. C28H42N4O4S χ HCI (567.18) [M+H]+ = 531
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2.5 min. Exemplo 52
52a)
0,70 ml (7,36 mmols) de anidrido de ácido acético são previa- mente introduzidos sob atmosfera de nitrogênio e sob resfriamento com ge- Io, são adicionados a 0,42 ml (9,06 mmols) de ácido fórmico. A mistura de reação é aquecida a 50-60°C por duas horas e em seguida, sob resfriamento com gelo, adicionada a 0,50 g (2,28 mmols) do produto de 8b em 7 ml de diclorometano. Após agitar por 20 minutos à temperatura ambiente, a mistu- ra de reação é concentrada no vácuo à secura. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1). C14H2IN3O (247.34) [M+H]+ = 248
HPLC (método 5): tempo de retenção = 0.50 min. 52b)
52b é preparado de maneira análoga a 51b a partir de 0,17 g (4,51 mmols) de hidreto de lítioalumínio e 0,58 g (2,34 mmols) do produto de 52a em 10 ml de tetrahidrofurano. Ci4H23N3 (233,35) DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,5. 52c)
O exemplo 52 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,21 g (0,68 mmol) do produto de 22c, 0,24 g (0,68 mmol) do produto de 52b, 0,28 ml (2,04 mmols) de trietilamina e 0,22 g (0,68 mmol) de TBTU em 4 ml de tetrahidrofurano. C27H40N4O4S χ C2HF3O2 (630.72) [M+H]+ = 517
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.50 min. Exemplo 53
OMe
53a)
53a é preparado de maneira análoga a 3a a partir de 4,50 g (19,17 mmols) do produto de 13a, 1,69 g (21,10 mmols) de N- metilaminoetanol (BASF), 6,68 ml (47,90 mmols) de trietilamina em 150 ml de diclorometano. Ci2H19NO4S (273.35) [M+H]+ = 274
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 19:1, valor Rf= 0,43. 53b)
OMe I
OMe
Uma mistura de 5,15 g (18,84 mmols) do produto de 53a, 1,75 g (6,60 mmols) de cloreto de tetrabutilamônio (FIuka) e 80 ml de tolueno é adi- cionada, a 0°C, inicialmente a 100 ml de soda cáustica a 35%, depois a 4,18 ml (28,26 mmols) de éster terc-butílico de ácido bromacético em 20 ml de tolueno. Em seguida, a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas, depois diluída com éter dietílico. Após a separação de fases, a fase orgânica é lavada até a neutralidade com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo à secura. O produto obtido dessa maneira, é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: éter de petróleo/acetato de etila 4:1). Ci8H29NO6S (387.49) [M+H]+ = 388
DC: gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila 7:3, valor Rf = 0,59. 53c)
Uma mistura de 6,80 g (17,55 mmols) do produto de 53b, 8 ml de TFA e 100 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A seguir, a mistura de reação é concentrada no vácuo à secura. O resíduo é adicionado à soda cáustica 1 M e extraído duas vezes com acetato de etila (rejeitar os extratos orgânicos). A fase aquosa é acidificada com HCI 2 M, depois novamente extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são lavados com água, secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vá- cuo à secura. Ci4H2INO6S (331.29) 15
[Μ+Η]+ = 332
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.4 min. 53d)
53d é preparado de maneira análoga a 28c a partir de 1,00 g (6,10 mmols) de cloridrato de 4-cloro-2-metilpiridina (Alfa Aesar) e 2,08 g (12,20 mmols) de N-metil-N-piperidin-4-ilmetil-acetamida (DE 1100635, Rhô- ne-Poulenc, 1961). Ci5H23N3O (261.36) [M+H]+ = 262
HPLC (método 4): tempo de retenção = 1.9 min. 53e)
de HCI semiconcentrado é aquecida sob refluxo por quatro dias. A mistura de reação é alcalinizada com soda cáustica a 20% e extraída com dicloro- metano. Os extratos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio e concen- trados no vácuo à secura.
Ci3H2IN3 (219.33) [M+H]+ = 220
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,2, valor Rf = 0,48. 53f)
Uma mistura de 1,37 g (5,24 mmols) do produto de 53d e 15 ml
HOOC
CH,
ι 3
OMe
,0
cr
OMe
O exemplo 53 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,099 g (0,30 mmol) do produto de 53c, 0,066 g (0,30 mmol) do produto de 53e, 0,10 ml (0,75 mmol) de trietilamina e 0,12 g (0,36 mmol) de TBTU em 8 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C27H40N4O5S χ HCI (569.16) [M+H]+ = 533
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.1 min. Exemplo 54
OMe
54a)
HCl °
54a é preparado de maneira análoga alfa partir de 2,00 g (8,27 mmols) do produto de 38d, 8,28 ml (16,55 mmols) sde metilamina 2 M em tetrahidrofurano (Aldrich), 3,46 ml (24,82 mmols) de trietilamina e 3,19 g (9,93 mmols) de TBTU em 30 ml de tetrahidrofurano. Ci3Hi8N2O (218.29) [M+H]+= 219
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 8:2, valor Rf =0,14. 54b)
— -,o-/ ri ε-
54b é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 1,00 g (4,58 mmols) do produto de 54a e 9,00 ml (9,00 mmols) de hidreto de lítioa- lumínio 1 M em tetrahidrofurano (Aldrich) em 30 ml de tetrahidrofurano. C13H20N2 (204,31) [M+H]+ = 205
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 8:2, valor Rf = 0,07. 54c)
O exemplo 54 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,099 g (0,30 mmol) do produto de 53c, 0,088 g (0,30 mmol) do produto de 54b, 0,10 ml (0,75 mmol) de trietilamina e 0,12 g (0,36 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C27H39N3O5S χ HCI (554.14) M+H]+ = 518
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.1 min. Exemplo 55
OMe
55a)
Uma mistura de 3,20 g (34,00 mmols) de 2-aminopiridina (Aldri- ch), 2,75 g (11,31 mmols) de ácido 4-bromacetilbenzóico (FIuorochem) e 100 ml de etanol é aquecida sob refluxo por seis horas e agitada à temperatura ambiente durante a noite. O precipitado formado é filtrado e seco.
C14Hi0N2O2 (238.24) [M+H]+ = 239 55b)
10
15
20
COOH
55b é preparado de maneira análoga a 27c a partir de 1,7 g (7,14 mmols) do produto de 55a e 30 ml de cloreto de tionila. C14H9CIN2OxHCI (293.15) 55c)
H,C
,NH,
2,10 g (7,14 mmols) do produto de 55b em 100 ml de diclorome- tano são adicionados a 25 ml (50,00 mmols) de metilamina 2 M em tetrahi- drofurano (AIdrich) sob resfriamento com gelo. A seguir, a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por duas horas e em seguida, concentra- da no vácuo à secura. O resíduo é triturado com água, filtrado e seco. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: diclorometano/metanol 97:3).
Ci5H13N3O (251.28) [M+H]+ = 252. 55d)
Uma mistura de 0,70 g (2,79 mmols) do produto de 55c, 0,15 g de paládio sobre carvão (20%), 100 ml de metanol e 30 ml de diclorometano é hidrogenada no autoclave à temperatura ambiente. O catalisador é filtrado, o filtrado concentrado no vácuo à secura. C15H17N3O (255.32) [Μ+Η]+ = 256. 55e)
55e é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 0,80 g (3,13 mmols) do produto de 55d e 20,00 ml (20,00 mmols) de hidreto de Ii- tioaluminio 1 M em tetrahidrofurano (AIdrich) em 50 ml de piridina. Ci5H19N3 (241.33) [M+H]+ = 242. 55f)
O exemplo 55 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,14 g (0,42 mmol) de 53c, 0,10 g (0,41 mmol) do produto de 55e, 0,14 ml (0,99 mmol) de trietilamina e 0,15 g (0,46 mmol) de TBTU em 30 ml de tetra- hidrofurano e 5 ml de dimetilformamida. C29H38N4O5SxHCI (591.16) [M+H]+ = 555
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1 valor Rf = 0,26. Exemplo 56
OMe 56a)
— Η,, „
n^ COOH N
HCI HCI
o
56b é preparado de maneira análoga a 55c a partir de 1,45 g (5,57 mmols) do produto de 56a, 10 ml (50,0 mmols) de metilamina 2 M em tetrahidrofurano (AIdrich) em 50 ml de tetrahidrofurano. C12H14CINOxHCI (260.16). 56b)
M + ...,NH, _. \J
+ ^NH, -^ nVJ /—A ÇH3
T Mr2 ------\ Ij
^ NH
HCI
56b é preparado de maneira análoga a 55c a partir de 1,45 g (5,57 mmols) do produto de 56a, 10 ml (50,00 mmols) de metilamina 2 M em tetrahidrofurano (AIdrich) em 50 ml de tetrahidrofurano. C13H18N2O (218,29) [M+H]+ = 219. 56c)
\Jr-\C» 3 / \ CH3
o o
Uma mistura de 1,10 g (5,04 mmols) do produto de 56b, 0,20 g de hidróxido de paládio e 40 ml de metanol é hidrogenada no autoclave a 50°C. O catalisador é filtrado, o filtrado concentrado no vácuo à secura. C6H12N2O (128,17) [M+H]+ = 129 56d)
frcl ♦ «α χ - .A-aj:
HCI
56d é preparado de maneira análoga a 28c a partir de 0,76 g (5,08 mmols) de cloridrato de 4-cloropiridina (Aldrich), 0,65 g (5,07 mmols) do produto de 56c e 1,52 ml (10,88 mmols) de trietilamina em 10 ml de eta- nol.
C6H12N2O (128.17) [Μ+Η]+ = 206 56e)
ο
56e é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 0,45 g
(2,19 mmols) do produto de 56d e 7,00 ml (7,00 mmols) de hidróxido de Ii- tioalumínio 1 M em tetrahidrofurano (AIdrich) em 30 ml de tetrahidrofurano. CnH15N3O (205.26) [M+H]+ = 192 56f)
O exemplo 56 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,14 g (0,42 mmol) do produto de 53c, 0,10 g (0,42 mmol) do produto de 56e, 0,18 ml (1,29 mmol) de trietilamina e 0,18 g (0,56 mmol) de TBTU em de tetrahidrofurano e 5 ml de dimetilformamida. C25H36N4O5S χ HCI (541.10) [M+H]+ = 505
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.51 min. Exemplo 57 O exemplo 57 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,10 g (0,30 mmol) do produto de 53c, 0,066 g (0,30 mmol) do produto de 8b, 0,13 ml (0,91 mmol) de trietilamina e 0,097 g (0,30 mmol) de TBTU em 5 ml de dimetilformamida. C27H40N4O5S χ C2HF3O2 (646.72) [M+H]+ = 533
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.51 min. Exemplo 58
9H3
OMe
O exemplo 58 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,10 g (0,30 mmol) do produto de 53c, 0,07 g (0,30 mmol) do produto de 33a, 0,13 ml (0,91 mmol) de trietilamina e 0,097 g (0,30 mmol) de TBTU em
ml de dimetilformamida.
C28H42N4O5S χ C2HF3O2 (660.75) [M+H]+ = 547
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.48 min. Exemplo 59
OMe 59a)
HOOC
^ Γ ♦ 1"·
H1C NH0
59a é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 2,00 g (11,16 mmols) de monometilamida de ácido tereftálico (EMKA), 1,90 ml (22,32 mmols) de isopropilamina (Aldrich), 3,11 ml (22,32 mmols) de trietila- mina e 4,30 g (13,40 mmol) de TBTU em 60 ml de tetrahidrofurano. Ci2H16N2O2 (220.27) [M+H]+ = 221
HPLC (método 4): tempo de retenção = 2.3 min. 59b)
ru η
CH,
H,C N >f CH1
H " ' ^NH
59b é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 1,34 g
(6,08 mmols) do produto de 59a e 25,00 ml (25,00 mmols) de hidreto de Ii- tioalumínio 1 M em tetrahidrofurano (Aldrich) em 150 ml de tetrahidrofurano. Ci2H20N2 (192,30) [M+H]+ = 193
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf= 017. 59c)
CH,
.A,
H1C N ^ CH, CH,
CH3
CH "" H I' J I1"' I'p
hooc ov s=o yn3 x^^n^/^q-^^n^q
A .CH3 + CH3-- S H3C.
^ ' H 0Me OMe
O exemplo 59 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,099 g (0,30 mmol) do produto de 53c, 0,058 g (0,30 mmol) do produto de 59b, 0,10 ml (0,75 mmol) de trietilamina e 0,12 g (0,36 mmol) de TBTU em 8 ml de tetrahidrofurano.
C26H39N3O5SxHCI (542.13) [M+H]+ = 506 HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.1 min. Exemplo 60
Uma mistura de 3,00 g (13,91 mmols) de éster metílico de ácido 4-aminoetilbenzóico (EMKA), 1,94 ml (13,91 mmols) de trietilamina e 50 ml de tetrahidrofurano é agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e de- pois adicionada a 1,13 ml (15,30 mmols) de acetona. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por mais 30 minutos, depois são acrescen- tados 3,24 g (15,30 mmols) de triacetoxiborohidreto de sódio e 1,19 ml (20,86 mmols) de ácido acético. Deixa-se agitar à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação é concentrada no vácuo à secura, o resíduo é retomado com HCI 1 M e extraído com acetato de etila (rejeitar a fase orgâ- nica). A fase aquosa é alcalinizada com solução saturada de carbonato de potássio e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo à secura. Ci3H19NO2 (221.30) [M+H]+ = 222
HPLC (método 4): tempo de retenção = 2.2 min. 60b)
o
Uma mistura de 2,52 g (11,39 mmols) do produto de 60a, 11,40
ml (22,80 mmols) de metilamina 2 M em tetrahidrofurano (Aldrich), 0,54 g (5,70 mmols) de cloreto de magnésio (Aldrich) e 100 ml de tetrahidrofurano é agitada no autoclave a 120°C por 17 horas. A mistura de reação é filtrada, o filtrado concentrado no vácuo à secura. O produto bruto obtido dessa manei- ra é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (a- gente de eluição: diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1). Ci3H20N2O (220.31) [M+H]+ = 221
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf= 0,21. 60c)
o
60c é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 1,49 g (6,76 mmols) do produto de 60b e 10,00 ml (10,00 mmols) de hidreto de Ii- tioalumínio 1 M em tetrahidrofurano (AIdrich) em 60 ml de tetrahidrofurano. Ci3H22N2 (206.33) [M+H]+ = 207
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf= 0,10. 60d)
O exemplo 60 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,099 g (0,30 mmol) do produto de 53c, 0,062 g (0,30 mmol) do produto de 60c, 0,083 ml (0,60 mmol) de trietilamina e 0,12 g (0,36 mmol) de TBTU em 8 ml de tetrahidrofurano. C27H4IN3O5S (519.70) [M+H]+ = 520
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.2 min. 61a)
o
61 é preparado de maneira análoga a 28c a partir de 1,00 g (6,67 mmols) de cloridrato de 4-cloropiridina (AIdrich) e 2,55 g (15,00 mmols) de N-metil-N-piperidin-4-ilmetil-acetamida (DE 110635, Rhône-Poulenc, 1961) em 1 ml de água. C14H21N3O (247.34) [M+H]+ = 248 61b)
o
Uma mistura de 1,00 g (4,04 mmols) do produto de 61a e 10 ml
de HCI semiconcentrado é aquecida sob refluxo por três dias. A seguir, a mistura de reação é diluída com água, alcalinizada com soda cáustica a 20% e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são secos sobre sulfa- to de sódio e concentrados no vácuo à secura.
C12H19N3 (205.30)
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1, valor Rf = 0,2. 61c)
HOOC
OMe
0 exemplo 61 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,099 g (0,30 mmol) do produto de 53c, 0,062 g (0,30 mmol) do produto de 61b, 0,083 ml (0,60 mmol) de trietilamina e 0,12 g (0,36 mmol) de TBTU em 8 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C26H38N4O5S (518.67) [M+H]+ = 519
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.2 min. Exemplo 62
benzonitrila (J. Am. Chem. Soe. 93, 1971, 4256-4263), 1,12 g (10,00 mmols) de terc-butilato de potássio e 25 ml de dimetilsulfóxido é inicialmente agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, depois lentamente adicionada a
0,62 ml (10,00 mmols) de iodeto de metila e em seguida, agitada por mais 2,5 horas à temperatura ambiente. A seguir, a mistura de reação é colocada em água, o precipitado formado é filtrado e seco no vácuo. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna so- bre gel de sílica (agente de eluição: diclorometano/etanol 19:1).
Ci1H9N3 (183.21)
OMe
62a)
Uma mistura de 1,69 g (10,00 mmols) de 4-(1H-imidazol-4-il)- [Μ+Η]+ = 184
HPLC (método 4): tempo de retenção =1.9 min. 62b)
62b é preparado de maneira análoga a 34b a partir de 1,02 g (5,57 mmols) do produto de 62a, 0,20 g de níquel de Raney e 30 ml de solu- ção metanólica de amoníaco. CnH13N3 (187.24)
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf= 0,27. 62c)
OMe
O exemplo 62 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,099 g (0,30 mmol) do produto de 53c, 0,056 g (0,30 mmol) do produto de 62b, 0,083 ml (0,60 mmol) de trietilamina e 0,12 g (0,36 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C25H32N4O5S χ HCI (537.07) [M+H]+ = 501
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.2 min. Exemplo 63
OMe 63a)
H1C
o "N
Λ
NH,
CN
5,00 g (22,32 mmols) de 2-bromo-4'-ciano-acetofenona (AIdrich) e 10,00 g (169,29 mmols) de acetamida (Merck) são aquecidos juntos a 210°C sob agitação por duas horas. Após o resfriamento, a mistura de rea- ção é misturada à água e acidificada com HCI 2 Μ. O precipitado é filtrado e rejeitado. O filtrado é alcalinizado com solução de amoníaco concentrada, o precipitado é filtrado e seco no vácuo. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: diclorometano/etanol 19:1). CnH9N3 (183.21) [M-H]-= 182
HPLC (método 4): tempo de retenção = 1.9 min. 63b)
H3C H3Cv
kN /=N
HN Λ H3C-N
^ + H3C-'
CN ^
63b é preparado de maneira análoga a 62a a partir de 2,39 g (13,05 mmols) do produto de 63a, 1,46 g (13,05 mmols) de terc-butilato de potássio e 0,81 ml (13,05 mmols) de iodeto de metila em 50 ml de dimetilsul- fóxido.
Ci2HnN3 (197.24) [M+H]+ = 198 HPLC (método 4): tempo de retenção = 1.9 min. 63c)
H3C
H
^-^CN
63c é preparado de maneira análoga a 34b a partir de 2,04 g (10,34 mmols) do produto de 63b, 0,40 g de níquel de Raney e 50 ml de so- 10
15
20
lução metanólica de amoníaco. Ci2H15N3 (201.27)
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,19. 63d)
HOOC
H.C
H1C-N1
H,C
H.C—N,
HCl
OMe
O exemplo 63 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,099 g (0,30 mmol) do produto de 53c, 0,060 g (0,30 mmol) do produto de 63c, 0,083 ml (0,60 mmol) de trietilamina e 0,12 g (0,36 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C26H34N4O5S χ HCI (551.10) [M+H]+ = 515
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.2 min. Exemplo 64
OMe
64a)
hoocID.
CO,Et
H,C
H.C
CH I
,N
CH,
CO,Et
64a é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 4,00 g (19,21 mmols) de éster etílico de ácido 4-carboximetil-benzóico (J. Med. Chem. 41, 1998, 5219-5246), 19,21 ml (38,42 mmols) de dimetilamina 2 M em tetrahidrofurano (Aldrich), 5,36 ml (38,42 mmols) de trietilamina e 7,39 g (23,00 mmol) de TBTU em 100 ml de tetrahidrofurano. Ci3H17NO3 (235,28) [M+H]+ = 236
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3,3 min. 64b)
Uma mistura de 3,07 g (13,05 mmols) do produto de 64a, 9,75 ml (39,00 mmols) de soda cáustica 4 M, 9,75 ml de água e 50 ml de etanol é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A seguir, o etanol é removi- do no vácuo. O resíduo aquoso é acidificado com HCI 4 M e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo à secura. O produto obtido dessa maneira é triturado com éter dietílico e seco. CnH13NO3 (207.23) [M+H]+ = 208
HPLC (método 4): tempo de retenção = 2.3 min. 64c)
o
64c é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 2,30 g (11,10 mmols) do produto de 64b, 11,10 ml (22,20 mmols) de dimetilamina 2 M em tetrahidrofurano (Aldrich), 3,09 ml (22,20 mmols) de trietilamina e 4,28 g (13,32 mmols) de TBTU em 70 ml de tetrahidrofurano. Ci2Hi6N2O2 (220.27) [M+H]+ = 221
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,44. 64d)
o
64d é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 1,92 g (8,72 mmols) do produto de 64c e 40,00 ml (40,00 mmols) de hidreto de Ii- tioalumínio 1 M em tetrahidrofurano (Aldrich) em 150 ml de tetrahidrofurano. C12H20N2 (192.30) [Μ+Η]+ = 193
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf= 0,10. 64e)
OMe
O exemplo 64 é preparado de maneira análoga alfa partir de
0,099 g (0,30 mmol) do produto de 53c, 0,058 g (0,30 mmol) do produto de 64d, 0,083 ml (0,60 mmol) de trietilamina e 0,12 g (0,36 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C26H39N3O5S (505.67) [M+H]+ = 508
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.0 min. Exemplo 65
65a é preparado de maneira análoga a 34b a partir de 0,40 g (1,82 mmol) de 4-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-benzonitrila (J. Med. Chem. 41, 1998, 4317-4328), 0,10 g de níquel de Raney e 40 ml de solução metanólica de amoníaco. C14Hi3N3 (223.27) [M+H]+ = 224
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,06. 65b)
Uma mistura de 0,40 g (1,79 mmol) do produto de 65a, 0,05 g de oxido de platina e 40 ml de metanol é hidrogenada no autoclave a 50°C. O catalisador é filtrado, o filtrado é concentrado no vácuo à secura.
C14H17N3 (227.30) [M+H]+ = 228 65c)
OMe
O exemplo 65 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,15 g (0,44 mmol) do produto de 53c, 0,10 g (0,44 mmol) do produto de 65b, 0,15 ml (1,09 mmol) de trietilamina e 0,16 g (0,48 mmol) de TBTU em ml de tetrahidrofurano e 10 ml de dimetilformamida. C28H36N4O5S χ HCI (577.14) [M+H]+ = 541
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.57 min. Exemplo 66
OMe Uma mistura de 0,50 g (2,06 mmols) de ácido 4-
bromoacetilbenzóico (FIuorochem) e 5 ml de formamida é agitada no micro- ondas por uma hora a 150°C. Depois de resfriar, o produto precipitado é fil- trado, lavado com éter dietílico e seco.
C10H8N2O2 (188.18) [M+H]+ = 189 66b)
(38,04 mmols) de iodeto de metila, 7,00 g (25,33 mmols) de carbonato de potássio e 30 ml de dimetilformamida é agitada à temperatura ambiente du- rante a noite. A mistura de reação é filtrada, o filtrado concentrado no vácuo à secura. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: diclorometa- no/metanol 100:1 a 75:1). C12Hi2N2O2 (216.24) [M+H]+= 217.
de metilamina a 33% em etanol (FIuka) é aquecida no autoclave a 160°C durante a noite. A mistura de reação é concentrada no vácuo à secura. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: diclorometano/metanol 50:1 a 25:1).
C12H13N3O (215.25) [M+H]+= 216.
Uma mistura de 1,60 g (8,50 mmols) do produto de 66a, 5,40 g
66c)
o
Uma mistura de 0,75 g (3,47 mmols) do produto de 66b e 20 ml 66d)
66d é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 0,41 g (1,91 mmol) do produto de 66c e 3,00 ml (3,00 mmols) de hidreto de lítioa- lumínio 1 M em tetrahidrofurano (AIdrich) em 70 ml de tetrahidrofurano. C12H15N3 (201.27) [M+H]+ = 202
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,1, valor Rf= 0,16. 66e)
OMe
O exemplo 66 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,15 g (0,45 mmol) do produto de 53c, 0,09 g (0,45 mmol) do produto de 66d, 0,11 ml (1,09 mmol) de trietilamina e 0,16 g (0,50 mmol) de TBTU em ml de tetrahidrofurano e 5 ml de dimetilformamida. C26H34N4O5S χ HCI (551.10) [M+H]+ = 515
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,52. Exemplo 67
OMe 67a)
10
15
20
HX-N.
HX-N
CN
HCI
COOH
Uma mistura de 1,21 g (6,14 mmols) do produto de 63b, 20 ml de soda cáustica a 20% e 40 ml de etanol é agitada sob refluxo durante a noite. O etanol é removido no vácuo. O resíduo é diluído com água e acidifi- cado com HCI 4 Μ. O produto precipitado é filtrado e seco na estufa de se- cagem de ar circulante a 50°C. Ci2Hi2N2O2 (252,70) [M+H]+ = 217
HPLC (método 4): tempo de retenção = 1,7 min. 67b)
H1C
h,c-n
+ ^NH2 H-C 2
HCI
COOH
67b é preparado de maneira análoga alfa partir de 1,55 g (6,13 mmols) do produto de 67a, 4,60 ml (9,20 mmols) de metilamina 2 M em te- trahidrofurano (Aldrich), 1,71 ml (12,30 mmols) de trietilamina e 2,38 g (7,40 mmols) de TBTU em 50 ml de tetrahidrofurano. Ci3Hi5N3O (229.28) [M+H]+ = 230
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,47. 67c)
H,C
H,C-N
H,C
67c é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 1,33 g (5,80 mmols) do produto de 67b e 15,00 ml (15,00 mmols) de hidreto de Ii- tioalumínio 1 M em tetrahidrofurano (Aldrich) em 80 ml de tetrahidrofurano. C13H17N3 (215.29) [Μ+Η]+ = 216
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,29. 67d)
O exemplo 67 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,099 g (0,30 mmol) do produto de 53c, 0,065 g (0,30 mmol) do produto de 67c, 0,083 ml (0,60 mmol) de trietilamina e 0,12 g (0,36 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C27H36N4O5S χ HCI (565.13) [M+H]+ = 529
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.1 min. Exemplo 68
OMe
68a)
o
68a é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 5,39 g (20,16 mmols) de ácido 1-benzidril-azetidina-3-carboxílico (Acros), 15 ml (30,00 mmols) de metilamina 2 M em tetrahidrofurano (Aldrich), 5,58 ml (40,00 mmols) de trietilamina e 7,71 g (24,00 mmols) de TBTU em 150 ml de tetrahidrofurano. C18H20N2O (280.36) HPLC (método 4): tempo de retenção = 2.5 min. 68b)
I^y N \
U Oy
NH
HN
aTl
0
NH
0
Uma mistura de 5,32 g (18,98 mmols) do produto de 68a, 0,50 g
de paládio sobre carvão (10%) e 100 ml de metanol é hidrogenada no auto- clave à temperatura ambiente por 24 horas. O catalisador é filtrado, o filtrado é concentrado no vácuo à secura. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: diclorometano/metanol /amoníaco 70:30:3). C5Hi0N2O (114.15)
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 7:3:0,3 valor Rf= 0,17. 68c)
(8,76 mmols) de cloridrato de 4-cloropiridina (Aldrich), 1,00 g (8,76 mmols) do produto de 68b e 2,40 ml (17,22 mmols) de trietilamina em 5 ml de etanol. C10H13N3O (191.23) [M+H]+ =192
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf= 0,25. 68d)
o
68d é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 0,46 g (2,41 mmols do produto de 68c e 5,00 ml (5,00 mmols) de hidreto de lítioa- lumínio 1 M em tetrahidrofurano (Aldrich) em 20 ml de tetrahidrofurano.
o
68c é preparado de maneira análoga a 28c a partir de 1,31 g Ci0H15N3 (177.25) [Μ+Η]+ = 178
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,2, valor Rf = 0,40. 68e)
OMe
O exemplo 68 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,083 g (0,25 mmol) do produto de 53c, 0,044 g (0,25 mmol) do produto de 68d, 0,070 ml (0,50 mmol) de trietilamina e 0,096 g (0,30 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C24H34N4O5S (490.62) [M+H]+ = 491
HPLC (método 4): tempo de retenção = 2.9 min. Exemplo 69
O exemplo 69 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,083 g (0,25 mmol) do produto de 53c, 0,041 g (0,25 mmol) de 4-(2- dimetilamino-etil)-fenilamina (JW Pharmlab), 0,070 ml (0,50 mmol) de trieti- lamina e 0,096 g (0,30 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C24H35N3O5S χ HCI (514.08) [M+H]+ = 478 HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.1 min. Exemplo 70
OMe
O exemplo 70 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,083 g (0,25 mmol) do produto de 53c, 0,048 g (0,25 mmol) de 3-(2- dietilamino-etil)-fenilamina (de maneira análoga a J. Med. Chem. 28, 1985, 1533-1536), 0,070 ml (0,50 mmol) de trietilamina e 0,096 g (0,30 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C26H39N3O5S (505.67) [M+H]+ = 509
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.4 min. Exemplo 71
OMe
O exemplo 71 é preparado de maneira análoga a 1f a partir 0,083 g (0,25 mmol) do produto de 53c, 0,038 g (0,25 mmol) de A- dimetilaminometil-fenilamina (J. Chem. Soe. 1935, 871), 0,070 ml (0,50 mmol) de trietilamina e 0,096 g (0,30 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidro- furano e 1 ml de dimetilformamida. C23H33N3O5S (463.59) [Μ+Η]+ = 464
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.1 min. Exemplo 72
o XH,
HCI
OMe
72a)
o
72a é preparado de maneira análoga a 60a a partir de 0,82 g (5,00 mmols) de metilamida de ácido 4-formil-benzóico (EMKA), 0,50 ml (5,00 mmols) de ciclopentilamina (Aldrich), 0,37 ml (6,50 mmols) de ácido acético e 1,59 g (7,50 mmol) de triacetoxiborohidreto de sódio em 30 ml de tetrahidrofurano. Ci4H20N2O (232.32)
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1, valor Rf = 0,15. 72b)
o
72b é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 1,00 g (4,30 mmols) do produto de 72a e 9,00 ml (9,00 mmols) de hidreto de Iitioa- lumínio 1 M em tetrahidrofurano (Aldrich) em 40 ml de tetrahidrofurano. CuH22N2 (218.34) [M+H]+ = 219
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1, valor Rf = 0,2. 72c)
OMe
Exemplo 72 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,20 g (0,60 mmol) do produto de 53c, 0,13 g (0,60 mmol) do produto de 72b, 0,21 ml (1,50 mmol) de trietilamina e 0,23 g (0,72 mmol) de TBTU em 10 ml de tetrahidrofurano. C28H4IN3O5S χ HCI (568.17) [M+H]+ = 532
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.60 min. Exemplo 73
OMe
73a)
ν,π . —
NH,
Vf
I-V I
Uma mistura de 2,60 g (11,65 mmols) do produto de 65a, 2,55 g (11,68 mmols) de anidrido boc e 100 ml de dimetilformamida é agitada à temperatura ambiente por duas horas. Em seguida, acrescentam-se lenta- mente 100 ml de água. O produto precipitado é filtrado, lavado com água e éter de petróleo e seco. C19H21N3O2 (323.39) [M+H]+ = 324
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1: valor Rf = 0,78. 73b)
10
15
Η,C
\\ N
CH3
V
o
73b é preparado de maneira análoga a 62a a partir de 1,00 g (3,09 mmols) do produto de 73a, 0,70 g (6,24 mmols) de terc-butilato de po- tássio e 0,98 ml (6,90 mmols) de iodeto de metila em 30 ml de dimetilsulfóxi- do.
C17H17N3O2 (295.34) [M+H]+ = 296 73c)
Uma mistura de 0,59 g (1,75 mmol) do produto de 73b, 2 ml de TFA e 30 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente por três horas. A seguir, a mistura de reação é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo à secura. C15H15N3 (237.30) [M+H]+ = 238 73d)
HOOC
OMe
20
O exemplo 73 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,14 g (0,42 mmol) do produto de 53c, 0,10 g (0,42 mmol) do produto de 73c, 0,10 ml (0,99 mmol) de trietilamina e 0,15 g (0,46 mmol) de TBTU em ml de tetrahidrofurano e 5 ml de dimetilformamida. C29H34N4O5S χ HCI (587.13) [Μ+Η]+ = 551
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.58 min Exemplo 74
OMe
74a)
OMe |
OMe
74a é preparado de maneira análoga a 53b a partir de 4,08 g
(14,93 mmols) do produto de 53a, 4,68 g (22,39 mmols) de éster terc-butílico de ácido 2-bromopropiônico (TCI), 1,38 g (4,98 mmols) de cloreto de tetrabu- tilamônio (FIuka) e 70 ml de soda cáustica a 35% em 70 ml de tolueno Ci9H3INO6S (401.52) [M+H]+ = 402
DC; gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila 7:3, valor Rf = 0,69. 74b)
74b é preparado de maneira análoga a 53c a partir de 5,12 g (12,75 mmols) do produto de 74a e 5,89 ml de TFA em 80 ml de diclorome- tano.
C15H23NO6S (345.41) [M+H]+ = 346
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 19:1, valor Rf= 0.25. 74c)
O exemplo 74 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,10 g (0,30 mmol) do produto de 74b, 0,058 g (0,30 mmol) do produto de 64d, 0,084 ml (0,60 mmol) de trietilamina e 0,12 g (0,36 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C27H4IN3O5S (519.70) [M+H]+ = 520
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.1 min. Exemplo 75
OMe
75a)
o
75a é preparado de maneira análoga a 60a a partir de 0,82 g (5,00 mmols) de metilamida de ácido 4-formil-benzóico (EMKA), 0,67 ml (5,00 mmols) de 4-metilciclohexilamina mistura cis/trans (Acros), 0,37 ml (6,50 mmols) de ácido acético e 1,59 g (7,50 mmols) de triacetoxiborohidreto de sódio em 30 ml de tetrahidrofurano. Ci6H24N2O (260.37)
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1: valor Rf = 0,25. 75b)
o
75b é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 1,30 g (4,99 mmols) do produto de 75a e 10,00 ml (10,00 mmols) de hidreto de Ii- tioalumínio 1 M em tetrahidrofurano (AIdrich) em 50 ml de tetrahidrofurano. C16H26N2 (246.39)
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1: valor Rf = 0,2. 75c)
O exemplo 75 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,20 g (0,60 mmol) do produto de 53c, 0,15 g (0,60 mmol) do produto de 75b, 0,21 ml (1,50 mmol) de trietilamina e 0,23 g (0,72 mmol) de TBTU em ml de tetrahidrofurano. C30H45N3O5S χ HCI (596.22) [M+H]+ = 560
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.65 min. Exemplo 76
OMe OMe
0 exemplo 76 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,10 g (0,30 mmol) do produto de 74b, 0,060 g (0,30 mmol) do produto de 63c, 0,084 ml (0,60 mmol) de trietilamina e 0,12 g (0,36 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C27H36N4O5S (528.66) [M+H]+ = 529
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.2 min. Exemplo 77
OMe
77a)
o
77a é preparado de maneira análoga a 60a a partir de 0,82 g (5,00 mmols) de metilamida de ácido 4-formil-benzóico (EMKA), 0,58 ml (5,00 mmols) de 3-pentilamina (Aldrich), 0,37 ml (6,50 mmols) de ácido acé- tico e 1,59 g (7,50 mmols) de triacetoxiborohidreto de sódio em 30 ml de te- trahidrofurano.
CuH22N2O (234.34) [M+H]+ = 235
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1: valor Rf= 0,4. 77b)
CH3 NH
H
I ' NH
O
77b é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 1,10 g
(4,69 mmols) do produto de 77a e 9,40 ml (9,40 mmol) de hidreto de lítioa- lumínio 1 M em tetrahidrofurano (AIdrich) em 40 ml de tetrahidrofurano. C14H24N2 (220.35)
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1: valor Rf = 0,1. 77c)
O exemplo 77 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,20 g (0,60 mmol) do produto de 53c, 0,13 g (0,60 mmol) do produto de 77b, 0,21 ml (1,50 mmol) de trietilamina e 0,23 g (0,72 mmol) de TBTU em ml de tetrahidrofurano. C28H43N3O5SxHCI (570.18) [M+H]+ = 534
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1: valor Rf = 0,45. Exemplo 78
H3C.
HOOC
OMe
OMe
78a)
o
78a é preparado de maneira análoga a 60a a partir de 0,82 g (5,00 mmols) de metilamida de ácido 4-formil-benzóico (EMKA), 0,53 ml
(5,00 mmols) de terc-butilamina (Fluka), 0,37 ml (6,50 mmol) de ácido acéti-
co e 1,59 g (7,50 mmol) de triacetoxiborohidreto de sódio em 30 ml de tetra-
hidrofurano.
Ci3H20N2O (220.31)
[M+H]+ = 221
DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1: valor Rf = 0,15. 78b)
H3C CH3 H3C CH3
H1C CH3 ΗΧ^Ν'^Ν^ί CH3
H ULr^H3 — H IXSH3
O
78b é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 1,00 g (4,54 mmol) do produto de 78a e 9,10 ml (9,10 mmol) de hidreto de lítioalu- mínio 1 M em tetrahidrofurano (AIdrich) em 40 ml de tetrahidrofurano. Ci3H22N2 (206.33). 78c)
OMe
O exemplo 78 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,20 g (0,60 mmol) do produto de 53c, 0,12 g (0,60 mmol) do produto de 78b, 0,21 ml (1,50 mmol) de trietilamina e 0,23 g (0,72 mmol) de TBTU em ml de tetrahidrofurano. C27H4IN3O5S (519.70) [M+H]+ = 520
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.58 min. Exemplo 79
OMe 79a)
I l CH, k /N.
CH3 ^NH 3 ^ Yjf
Uma mistura de 0,50 ml (4,70 mmol) de 1-flúor-3-nitrobenzeno (FIuka)1 1,34 g (9,39 mmol) de 4-(N,N-dimetilaminometil)-piperidina (Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 37, 2002, 487 - 502), 0,65 g (4,70 mmol) de carbo- nato de potássio e 6,6 ml de dimetilsulfóxido é agitada a 110°C por cinco dias. A seguir, a mistura de reação é vertida sobre gelo, o precipitado forma- do é filtrado. O produto obtido dessa maneira é seco no dessecador a vácuo durante a noite. Ci4H2IN3O2 (263.34) [M+H]+ = 264
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1: valor Rf = 0,20. 79b)
CH3 -_ CH3 l^N.
Uma mistura de 0,95 ml (3,60 mmol) do produto de 79a, 0,095 g de paládio sobre carvão (5%) e 72 ml de etanol é hidrogenada no autoclave á temperatura ambiente. O catalisador é filtrado, o filtrado concentrado no vácuo à secura. Ci4H23N3 (233.35) [M+H]+ = 234 79c)
?Hj o ^N^Y^ CH3
^N- // „ IlH I3O
HOOC^O-^-' S-O ch3
H.C. JL -CH. .1.1 ..........IlD I
H,C^ ^CH3 + ç k ^N. ,^.NH2-- UU Ô H3C. Jv CH1
v
OMe
O exemplo 79 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,15 g (0,46 mmol) do produto de 53c, 0,11 g (0,46 mmol) do produto de 79b, 0,084 ml (0,60 mmol) de trietilamina e 0,18 g (0,56 mmol) de TBTU em 3 ml de dimetilformamida. C28H42N4O5S (546.72) [Μ+Η]+ = 547
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.49 min. Exemplo 80
CH3
I 3
OMe
80a)
80a é preparado de maneira análoga a 33a a partir de 0,70 g
(3,01 mmols) de 4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-benzaldeído (Tetrahedron 57, 2001, 4781-4785), 3,00 ml (31,88 mmols) de metilamina a 33% em eta- nol (Aldrich), 0,20 g de níquel de Raney em 25 ml de etanol. Ci5H25N3 (247.38) [M+H]+ = 248
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf= 0,16. 80b)
OMe
O exemplo 80 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,15 g (0,45 mmol) do produto de 53c, 0,11 g (0,45 mmol) do produto de 80a, 0,13 ml (0,90 mmol) de trietilamina e 0,17 g (0,54 mmol) de TBTU em 5 ml de dimetilformamida.
C29H44N4O5S χ HCI (597.21) [Μ+Η]+ = 561
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2.33 min. Exemplo 81
OMe
81a)
81a é preparado de maneira análoga a 33a a partir de 1,00 (4,90
mmols) de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzaldeído (Chem. Pharm. Buli. 45, 1997, 1458-1469), 4,00 ml (42,50 mmols) de metilamina a 33% em etanol (Aldrich), 0,20 g de níquel de Raney em 30 ml de etanol. C13H21N3 (219.33) [M+H]+ = 220
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf =0,15. 81b)
OMe
O exemplo 81 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,15 g (0,45 mmol) do produto de 53c, 0,099 g (0,45 mmol) do produto de 81a, 0,13 ml (0,90 mmol) de trietilamina e 0,17 g (0,54 mmol) de TBTU em 5 ml de dimetilformamida. C27H40N4O5S χ HCI (569.16) [M+H]+ = 533
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2.28 min. HX^
HOOC 0'
Η,C
CH3
X >9 H3C-M
S=O N
CH3 +
CH, S=O
NH,
H,C
OMe
HCI
CH
OMe
0 exemplo 82 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,15 g (0,45 mmol) do produto de 53c, 0,092 g (0,45 mmol) do produto de 19b, 0,13 ml (0,90 mmol) de trietilamina e 0,17 g (0,54 mmol) de TBTU em 5
ml de dimetilformamida.
C26H38N4O5S χ HCI (555.13) [M+H]+ = 519
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2.29 min. Exemplo 83
H3C
CH3 CH3
I3 I30
N^ //
S=O
Õ H,C L· XH,
HCI
OMe
83a)
HX,
HX. -N
NH,
NH
83a é preparado de maneira análoga a 51a a partir de 1,35 g (5,16 mmols) do produto de 41b, 1,24 g (5,68 mmols de anidrido boc e 0,80 ml (5,68 mmols) de trietilamina em 50 ml de diclorometano. C2IH35N3O2 (361.52) [Μ+Η]+ = 362
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,42. 83b)
H3C H^ N
NH
H3C H1C. M
CH3
I 3 NH
83b é preparado de maneira análoga a 51b a partir de 1,80 g
(4,98 mmols) do produto de 83a e 0,57 g (15,00 mmols) de hidreto de lítioa- lumínio (AIdrich) em 25 ml de tetrahidrofurano. Ci7H29N3 (275.43) [M+H]+ = 276 HPLC (método 1): tempo de retenção = 1.77 min.
83c)
?H'0 HOOC S=O
H,C
CH3 + H3C HX^ ,N
CH, I 3 NH
H,C
HCI
OMe
CH, S=O
Η·0~ψτ
OMe
CH,
O exemplo 83 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,14 g (0,50 mmol) do produto de 22c, 0,15 g (0,50 mmol) do produto de 83b, 0,14 ml (1,00 mmol) de trietilamina e 0,18 g (0,55 mmol) de TBTU em 6 ml de dimetilformamida.
C30H46N4O4S χ HCI (595.24) [M+H]+ = 559
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2.46 min. Exemplo 84
H,C.
HCI
CH, S=O
O H,CV CH,
OMe O exemplo 84 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,15 g (0,50 mmol) do produto de 22c, 0,10 g (0,50 mmol) de 4-(1- metilpiperidin-4-iloxi)-fenilamina (ART-CHEM), 0,14 ml (1,00 mmol) de trieti- Iamina e 0,18 g (0,55 mmol) de TBTU em 6 ml de dimetilformamida.
C25H35N3O5S χ HCI (526.09) [M+H]+ = 490
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2.40 min. Exemplo 85
O exemplo 85 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,15 g (0,50 mmol) do produto de 22c, 0,09 g (0,50 mmol) de 4-(2- dimetilamino-etoxi)-fenilamina (Collect. Czech. Chem. Commun. 55, 1990, 282-295), 0,14 ml (1,00 mmol) de trietilamina e 0,18 g (0,55 mmol) de TBTU em 6 ml de dimetilformamida. C23H33N3O5S χ HCI (500.05) [M+H]+ = 464
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2.35 min. Exemplo 86
OMe
O exemplo 86 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,14 g (0,45 mmol) do produto de 22c, 0,099 g (0,45 mmol) do produto de 81a, 0,13 ml (0,90 mmol) de trietilamina e 0,17 g (0,54 mmol) de TBTU em 5 ml de dimetilformamida.
C26H38N4O5S χ HCI (539.13) [M+H]+ = 503
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2.43 min. Exemplo 87
OMe
87a)
Uma mistura de 0,11 g (0,33 mmol) do produto de 27c, 0,043 g (0,33 mmol) de 3-amino-6-cloropiridazina (Acros), 0,12 ml (0,66 mmol) de DIPEA e 10 ml de diclorometano é agitada sob refluxo por três dias. A se- guir, o precipitado é filtrado. O filtrado é concentrado no vácuo à secura e o produto bruto é purificado por meio de HPLC preparatória. C17H2ICIN4O4S (412.89) [M+H]+ = 413/415 87b)
Uma mistura de 0,03, g (0,073 mmol) do produto de 87a e 0,013 g (0,073 mmol) de dietil-piperidin-4-ilmetil-amina (Chem. Pharm. Buli. 42. 1994, 74-84) é fundida a 173°C. A seguir, o produto é obtido da mistura de reação por meio de HPLC preparatória. C27H42N6O4S (546.73) [M+H]+ = 547
HPLC (método 6): tempo de retenção = 2.12 min. Exemplo 88
88a é preparado de maneira análoga a 51a a partir de 0,70 g (3,18 mmols) do produto de 27b, 0,80 g (3,65 mmols) de anidrido boc e 5,50 ml (11,00 mmols) de soda cáustica 2 M em 40 ml de dioxano e 20 ml de água.
C17H28N4O2 (320.43) [M+H]+ = 321 DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 4:1:0,2, valor Rf= 0,83. 88b)
88b é preparado de maneira análoga a 51b a partir de 0,60 g (1,87 mmol) do produto de 88a e 0,21 g (5,60 mmols) de hidreto de lítioalu- mínio (AIdrich) em 20 ml de tetrahidrofurano. Ci3H22N4 (234.34) [M+H]+ = 235
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 4:1:0,2, valor Rf = 0,62. 88c)
O exemplo 88 é preparado de maneira análoga a 27d a partir de
0,16 g (0,50 mmol) do produto de 27c, 0,12 g (0,50 mmol) do produto de 88b e 0,17 ml (1,00 mmol) de DIPEA em 5 ml de tetrahidrofurano. C26H39N5O4S χ HCI (554.15) [M+H]+= 518
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,61. Exemplo 89 89a)
^NH
AJ — -N0
+ Il I ---r ν
F
N
89a é preparado de maneira análoga a 8a a partir de 0,70 g (4,18 mmols) de 4-piperidinopiperidina (Aldrich), 0,44 ml (4,18 mmols) de 1- flúor-4-nitrobenzeno 9Acros) e 1,33 ml (9,61 mmols) de trietilamina em 12 ml de dimetilformamida. Ci6H23N3O2 (289.37) [M+H]+ = 290
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0.3 89b)
NO,
NH,
_^ N
N
89b é preparado de maneira análoga a 8b a partir de 0,96 g
(3,32 mmols) do produto de 89a e 0,093 g de paládio sobre carvão (5%) em 45 ml de etanol. Ci6H25N3 (259.39) [M+H]+ = 260
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,2. 89c)
CH3 M ^
,TV™2 ^^-v^^o
HOOC — S=O | [Γ Y
H,C. Ã .CH, A /^N^ _. -^N^J ° ^ ^ch'
TFA
OMe
o o
OMe
O exemplo 89 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,10 g (0,33 mmol) do produto de 22c, 0,086 g (0,33 mmol) do produto de 89b, 0,14 ml (1,00 mmol) de trietilamina e 0,11 g (0,33 mmol) de TBTU em 2 ml de tetrahidrofurano.
C29H42N4O4S χ C2HF3O2 (656.76) [Μ+Η]+ = 543
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.47 min. Exemplo 90
OMe
90a)
^oKO1 + FXX'
* H h
^A-O
N H
5
90a é preparado de maneira análoga a 8a a partir de 0,84 g
(4,18 mmols) de 4-N-boc-aminopiperidina (Acros), 0,44 ml (4,18 mmols) de 1-flúor-4-nitrobenzeno (Acros) e 1,33 ml (9,61 mmols) de trietilamina em 12 ml de dimetilformamida.
90b é preparado de maneira análoga a 8b a partir de 1,01 g (3,43 mmol) do produto de 90a e 0,11 g de paládio sobre carvão (5%) em 45 ml de etanol. C16H25N3O2 (291.39) [M+H]+ = 292 90c)
C16H23N3O4 (321.37) [M+H]+= 322 90b)
HOOC'
ΛΑΌ
N H
OMe
OMe
90c é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,10 g (0,33 mmol) do produto de 22c, 0,097 g (0,33 mmol) do produto de 90b, 0,14 ml (1,00 mmol) de trietilamina e 0,11 g (0,33 mmol) de TBTU em 2 ml de tetra- hidrofurano. C29H42N4O6S (574.73) [M+H]+ = 575
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.62 min. 90d)
H ^3 O M 9H3 rt
Λο\ο 0 ν* - .XTu; -ιφτ
OMe 2 OMe
O exemplo 90 é preparado de maneira análoga a 18b a partir de 0,19 g (0,33 mmol) do produto de 90c e 0,33 ml de TFA em 0,5 ml de diclo- rometano.
C24H34N4O4S χ C2HF3O2 (588.64) [M+H]+ = 475
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.41 min. Exemplo 91
OMe
91a)
91a é preparado de maneira análoga a 8a a partir de 0,90 g (4,18 mmols) de éster terc-butílico de ácido metil-piperidin-4-il-carbâmico (Fluorochem), 0,44 ml (4,18 mmols) de 1-flúor-4-nitrobenzeno (Acros) e 1,33 ml (9,61 mmols) de trietilamina em 12 ml de dimetilformamida. Ci7H25N3O4 (335.40) [Μ+Η]+ = 336
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 30:1, valor Rf = 0,6. 91b)
91b é preparado de maneira análoga a 8b a partir de 1,08 (3,22
mmol) do produto de 91a e 0,11 g de paládio sobre carvão (5%) em 45 ml de metanol.
Ci7H27N3O2 (305.42) [M+H]+ = 306
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 30:1, valor Rf = 0,4. 91c)
91c é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,10 g (0,33 mmol) do produto de 22c, 0,10 g (0,33 mmol) do produto de 91b, 0,14 ml (1,00 mmol) de trietilamina e 0,11 g (0,33 mmol) de TBTU em 2 ml de tetra- hidrofurano.
C30H44N4O6S (588.76) [M+H]+ = 589
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.69 min. 91d)
O exemplo 91 é preparado de maneira análoga a 18b a partir de 0,21 g (0,36 mmol) do produto de 91c e 0,36 ml de TFA em 0,6 ml de diclo- rometano. C25H36N4O4S χ C2HF3O2 (602.67) [M+H]+ = 489
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.42 min. Exemplo 92
92a)
I
CH3
Uma mistura de 0,66 g (5,16 mmols) de 4-dimetilamino-
piperidina (Alfa Aesar), 1,00 g (4,69 mmols) de éster terc-butílico de ácido (4- oxociclohexil)-carbâmico (Fluorochem), 1,19 g (5,16 mmols) de triacetoxibo- rohidreto de sódio e 20 ml de diclorometano é agitada sob nitrogênio à tem- peratura ambiente por quatro horas. A seguir, a mistura de reação é diluída com diclorometano, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo à secura. Ci8H35N3O2 (325.49) 92b)
Uma mistura de 0,80 g (2,46 mmols) do produto de 92a, 4 ml de HCI 6 M, 3 ml de HCI a 37% e 3 ml de metanol é agitada a 50°C por duas horas. A seguir, a mistura de reação é concentrada no vácuo à secura. C13H27N3 x 3HCI (334.76). 92c)
O exemplo 92 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,10 g (0,33 mmol) do produto de 22c, 0,13 g (0,40 mmol) do produto de 92b, 0,23 ml (1,66 mmol) de trietilamina e 0,13 g (9,40 mmol) de TBTU em 8 ml de dimetilformamida.
C26H44N4O4S χ 2HCI (581.64) [M+H]+ = 509
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.36 min. Exemplo 93
OMe
93a)
93a é preparado de maneira análoga a 92a a partir de 0,6 g (3,70 mmols) de dietil-piperidin-4-ilmetil-amina (Chem. Pharm. Buli. 42, 74- 84), 0,72 g (3,37 mmols) de éster terc-butílico de ácido (4-oxociclohexil)- carbâmico (FIuorochem) e 0,86 g (4,04 mmols) de triacetoxiborohidreto de sódio em 20 ml de diclorometano. C21H41N3O2 (367,57). 93b)
93b é preparado de maneira análoga a 92b a partir de 0,90 g (2,45 mmols) do produto de 93a, 4 ml de HCI 6M e 3 ml de HCI a 37% em 3 ml de metanol. Ci6H33N3 x 3HCI (376.84). 93c)
O exemplo 93 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,10 g (0,33 mmol) do produto de 22c, 0,14 g (0,37 mmol) do produto de 93b, 0,23 ml (1,66 mmol) de trietilamina e 0,13 g (0,40 mmol) de TBTU em 8 ml de dimetilformamida. C29H50N4O4S χ 2HCI (623.72) [M+H]+ = 551
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.39 min. Exemplo 94 10
20
94a)
^NH
N
I
CH,
Br
NO,
Η,C^
N
I
CH
NO,
HCOOH
Uma mistura de 0,88 g (6,88 mmols) de 4-dimetilamino- piperidina (Alfa Aesar), 1,00 g (4,93 mmol) de 3-bromo-6-nitropiridina (Aldri- ch), 0,18 g (0,49 mmol) de iodeto de tetrabutil-amônio, 0,74 g (5,33 mmol) de carbonato de potássio e 5 ml de dimetilsulfóxido é agitada a 80°C por duas horas. A seguir, a mistura de reação é vertida em água e extraída com diclo- rometano. Os extratos orgânicos são lavados com solução saturada de bi- carbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sul- fato de sódio e concentrados no vácuo à secura. O produto bruto obtido des- sa maneira é purificado por meio de HPLC preparatória. Ci2H18N4O2 x CH2O2 (296.32) HPLC (método 1): tempo de retenção = 1.49 min. 94b)
N
I
CH
NO,
N
I
CH
NH,
94b é preparado de maneira análoga a 8b a partir de 0,50 g (2,00 mmols) do produto de 94a e 0,08 g de paládio sobre carvão (10%) em 40 ml de metanol. Ci2H20N4 (220,31). 94c)
HOOC
H1Cv
OMe
N I
CH
NH,
H,C,
Uma mistura de 0,63 g (2,10 mmols) do produto de 22c, 0,91 g (9,00 mmols) de N-metil-morfolina, 0,45 g (2,04 mmols) do produto de 94b e 50 ml de tetrahidrofurano é agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e a seguir, adicionada a 5,22 ml (9,00 mmols) de anidrido de ácido propilfosfô- nico a 50% em acetato de etila (Fluka). Deixa-se agitar a mistura de reação à temperatura ambiente durante a noite e em seguida, concentra-se a mes- ma no vácuo à secura. O resíduo é adicionado à solução de carbonato de potássio 2 N e extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos são Iava- dos com água e solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo à secura. O produto obtido dessa maneira é purificado por meio de HPLC preparatória. C25H37N5O4S χ C2HF3O2 (617.68) [M+H]+ = 504 HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.38 min. Exemplo 95
CH1
ι 3
OMe
O exemplo 95 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,08 g (0,27 mmol) do produto de 22c, 0,066 g (0,27 mmol) do produto de 80a, 0,11 ml (0,80 mmol) de trietilamina e 0,085 g (0,27 mmol) de TBTU em 2 ml de tetrahidrofurano.
C28H42N4O4S χ C2HF3O2 (644.75) [M+H]+ = 531
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.50 min. Exemplo 96
OMe
O exemplo 96 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,08 g (0,27 mmol) do produto de 22c, 0,054 g (0,27 mmol) do produto de 19b, 0,11 ml (0,80 mmol) de trietilamina e 0,085 g (0,27 mmol) de TBTU em 2 ml de tetrahidrofurano.
C25H36N4O4S χ C2HF3O2 (602.67) [M+H]+ = 489
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.49 min. Exemplo 97
97a é preparado de maneira análoga a 8a a partir de 1,00 g (5,87 mmols) de dietil-piperidin-4-ilmetil-amina (Chem. Pharm. Buli. 42, 1994, 74-84), 0,91 g (5,87 mmols) de 1-flúor-2-metil-4-nitrobenzeno (ABCR) e 1,14 ml (8,20 mmols) de trietilamina em 12 ml de dimetilformamida. Ci7H27N3O2 (305.42) [Μ+Η]+ = 306 97b)
97b é preparado de maneira análoga a 8b a partir de 0,91 g (2,98 mmol) do produto de 97a e 0,20 g de paládio sobre carvão (10%) em 50 ml de metanol. Ci7H29N3 (275,43) 97c)
O exemplo 97 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,15 g (0,50 mmol) do produto de 22c, 0,14 g (0,50 mmol) do produto de 97b, 0,21 ml (1,50 mmol) de trietilamina e 0,16 g (0,50 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C30H46N4O4S χ HCI (595.24) [M+H]+ = 559 HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.44 min. Exemplo 98
98a é preparado de maneira análoga a 8a a partir de 0,75 g (5,87 mmols) de 4-dimetilamino-piperidina (Alfar Aesar), 0,91 g (5,87 mmols) de 1-flúor-2-metil-4-nitrobenzeno (ABCR) e 1,14 ml (8,20 mmols) de trietila- mina em 12 ml de dimetilformamida. Ci4H2IN3O2 (263,34) 98b)
98b é preparado de maneira análoga a 8b a partir de 0,30 g
(1,14 mmol) do produto de 98a e 0,10 g de paládio sobre carvão (10%) em ml de metanol. Ci4H23N3 (233,35) 98c)
QH3 CH3
HOOC—'S£o fYH2 ^J^Mo
V ^ -VS^tX „0, V
OMe CH3 CH3 OMe
O exemplo 98 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,32 g (1,07 mmol) do produto de 22c, 0,25 g (1,07 mmol) do produto de 98b, 0,42 ml (3,00 mmol) de trietilamina e 0,34 g (1,07 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C27H40N4O4S χ HCI (553.16) [M+H]+ = 517
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.52 min. Exemplo 99 99a)
^jy♦ xr - p/T
ÍH3 TH3 ^^ CH>
CH3
99a é preparado de maneira análoga a 8a a partir de 0,92 g (5,87 mmols) de dimetil-(2-piperidin-4-il-etil)-amina (J. Med. Chem. 36, 1993, 162-165), 0,91 g (5,87 mmols) de 1-flúor-2-metil-4-nitrobenzeno (ABCR) e 2,49 g (18,00 mmols) de carbonato de potássio em 12 ml de dimetilformami- da.
Ci6H25N3O2 (291.39) [M+H]+ = 292. 99b)
99b é preparado de maneira análoga a 8b a partir de 0,60 g
(1,14 mmol) do produto de 99a e 0,20 g de paládio sobre carvão (10%) em 50 ml de metanol. Ci6H27N3 (261.41) 99c)
O exemplo 99 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,15 g (0,50 mmol) do produto de 22c, 0,13 g (0,50 mmol) do produto de 99b, 0,21 ml (1,50 mmol) de trietilamina e 0,16 g (0,50 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida.
C29H44N4O4S χ HCI (581.21) [M+H]+ = 545
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.42 min. Exemplo 100
100a é preparado de maneira análoga a 8a a partir de 1,00 g (4,47 mmols) de 4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-piperidina (J. Med. Chem. 46, 2003, 5445-5457), 0,63 g (4,47 mmols) de 4-flúor-nitrobenzeno (ABCR) e 2,10 g (15,20 mmols) de carbonato de potássio em 50 ml de dimetilformami- da.
C14H16N4O2 (272,3) [M+H]+ = 273. 100b)
100b-1 100b-2
100b-1 e 100b-2 são preparados de maneira análoga a 62a a partir de 1,10 g (4,04 mmols) do produto de 100a, 0,60 g (4,23 mmols) de iodeto de metila e 0,46 g (4,10 msmol) de terc-butilato de potássio em 50 ml de dimetilsulfóxido. A mistura isomérica formada dessa maneira é separada por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (agente de eluição: diclorometano/metanol 100:1 a 30:1). 100b-1: C15H18N4O2 (286,33) [M+H]+ = 287
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,50 100b-2: C15H18N4O2 (286,33) [M+H]+ = 287 DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,38.
100c)
N
N
100c é preparado de maneira análoga a 8b a partir de 0,10 g (0,35 mmol) de 100b-2 e 0,20 g de paládio sobre carvão (10%) em 30 ml de metanol.
C15H20N4 (256,35)
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,10. 100d)
0,085 g (0,28 mmol) do produto de 22c, 0,070 g (0,27 mmol) do produto de 100c, 0,048 ml (0,35 mmol) de trietilamina e 0,095 g (0,30 mmol) de TBTU em 20 ml de tetrahidrofurano e 3 ml de dimetilformamida. C28H37N5O4S χ HCI (576.15) [M+H]+ = 540 HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.41 min. Exemplo 101
HOOC
N
O exemplo 100 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de CH. 101a)
101a é preparado de maneira análoga a 8b a partir de 0,35 g (1,22 mmoi) de 100b-1 e 0,50 g de paládio sobre carvão em 50 ml de meta- nol
Ci5H20N4 (256,35)
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,14. 101b)
Exemplo 101 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,12 g (0,40 mmol) do produto de 22c, 0,10 g (0,39 mmol) do produto de 101a, 0,05 ml (0,50 mmol) de trietilamina e 0,14 g (0,42 mmol) de TBTU em ml de tetrahidrofurano e 5 ml de dimetilformamida.
C28H37N5O4S (539.69) [M+H]+ = 540
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,47. Exemplo 102
102a é preparado de maneira análoga a 60a a partir de 0,50 g (5,00 mmols) de N-metilciclohexilamina (CHESS), 0,82 g (5,00 mmols) de metilamida de ácido 4-formil-benzóico (EMKA), 1,59 g (7,50 mmol) de triace- toxiborohidreto de sódio e 0,37 ml (6,50 mmols) de ácido acético em 30 ml de tetrahidrofurano.
C15H22N2 (246,35) 102b)
o
102b é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 1,06 g (4,30 mmols) do produto de 102a e 8,60 ml (8,60 mmols) de hidreto de lítioa- lumínio 1 M em tetrahidrofurano (AIdrich) em 40 ml de tetrahidrofurano. Ci5H24N2 (232,36). 102c)
O exemplo 102 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,20 g (0,60 mmol) do produto de 53c, 0,14 g (0,60 mmol) do produto de 102b, 0,21 ml (1,50 mmol) de trietilamina e 0,23 (0,72 mmol) de TBTU em 10 ml de tetrahidrofurano.
C29H43N3O5S χ HCI (582.20) [M+H]+ = 546
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.58 min. Exemplo 103
OMe 103a)
OMe
Uma mistura de 0,04 g (0,079 mmol) de 70, 4,8 mg (0,12 mmol) de hidreto de sódio a 60%, 1 ml de tetrahidrofurano e 0,5 ml de dimetilfor- mamida é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, acres- centam-se 4,9 μΙ (0,079 mmol) de iodeto de metila e deixa-se agitar à tempe- ratura ambiente por mais duas horas. Em seguida, a mistura de reação é concentrada no vácuo à secura, o resíduo é adicionado à água e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo à secura. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna (agente de eluição: dicloro- metano/metanol/amoníaco 95:5:0,5). Ci3H22N2 (206.33) [M+H]+ = 207. 103b)
OMe OMe
O exemplo 103 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,08 g (0,24 mmol) do produto de 53c, 0,05 g (0,24 mmol) do produto de 103a, 0,067 ml (0,48 mmol) de trietilamina e 0,093 g (0,29 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofurano e 1 ml de dimetilformamida. C27H4IN3O5S (519.70) [M+H]+ = 520
HPLC (método 4): tempo de retenção = 3.2 min. Exemplo 104
104a é preparado de maneira análoga a 60a a partir de 0,35 g (1,72 mmol) de 4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-benzaldeído (Maybridge), 1,50 ml (3,00 mmol) de metilamina 2 M em tetrahidrofurano (Acros), 0,70 g (3,30 mmol) de triacetoxiborohidreto de sódio e 0,23 ml (4,00 mmol) de ácido acé- tico em 20 ml de tetrahidrofurano. C12H14N2S (218.32) [M+H]+ = 219 104b)
O exemplo 104 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,16 g (0,47 mmol) do produto de 53c, 0,10 g (0,46 mmol) do produto de 104a, 0,11 ml (1,09 mmol) de trietilamina e 0,16 g (0,48 mmol) de TBTU em ml de tetrahidrofurano e 5 ml de dimetilformamida. C26H33N3O5S2 (531.69) [M+H]+ = 532
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf =0,166 HOOC
OMe
0 exemplo 105 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,14 g (0,41 mmol) do produto de 53c, 0,10 g (0,40 mmol) de metil-[3-(2- morfolin-4-il-etoxi)-benzil]-amina (Maybridge), 0,14 ml (0,99 mmol) de trieti- Iamina e 0,14 g (0,44 mmol) de TBTU em 30 ml de tetrahidrofurano e 5 ml de
dimetilformamida.
C28H4IN3O7SxHCI (600.17) [M+H]+ = 564
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,59. Exemplo 106
Λ CH, CH,
I3 I3O
vTj^ O ^^ S=O
O H,C^ -CH,
OMe
O exemplo 106 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,17 (0,51 mmol) do produto de 53c, 0,10 g (0,50 mmol) de metil-(3-pirimidin- 5-il-benzil)-amina (Maybridge), 0,17 ml (1,19 mmol) de trietilamina e 0,17 g (0,53 mmol) de TBTU em 30 ml de tetrahidrofurano e 5 ml de dimetilforma- mida. C26H32N4O5S χ HCI (549.08) [Μ+Η]+ = 513
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.78 min. Exemplo 107
OMe
HOOC
OMe
OMe
5
O exemplo 107 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,18 g (0,54 mmol) do produto de 53c, 0,10 g (0,53 mmol) de (4-furan-2-il- benzil)-metil-amina (Maybridge), 0,18 ml (1,29 mmol) de trietilamina e 0,18 g (0,56 mmol) de TBTU em 30 ml de tetrahidrofurano e 5 ml de dimetilforma- mida.
C26H32N2O6S (500.61) [M+H]+ = 501
HPLC (método 5): tempo de retenção = 2.09 min. Exemplo 108
OMe
108a)
U
NH
+ 107a é preparado de maneira análoga a 79a a partir de 2,41 g (18,78 mmols) de 4-dimetilamino-piperidina (Alfa Aesar), 1,00 ml (9,39 mmols) de 1-flúor-3-nitrobenzeno (FIuka) e 1,30 g (9,39 mmols) de carbona- to de potássio em 15 ml de dimetilsulfóxido.
C13Hi9N3O2 (249.31) [M+H]+ = 250 108b)
CH3 CH3
H3CnY^
Uma mistura de 1,74 g (6,98 mmol) do produto de 108a, 12,00 g (68,92 mmol) de ditionita de sódio, 10,00 g (72,35 mmol) de carbonato de potássio, 60 ml de tetrahidrofurano e 30 ml de água é aquecida a 80°C por seis horas. Depois de resfriar, a fase orgânica é separada, lavada com solu- ção saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo à secura. Ci3H21N3 (219,33) 108c)
OMe
OMe
O exemplo 108 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,13 g (0,40 mmol) do produto de 53c, 0,10 g (0,47 mmol) do produto de 108b, 0,067 ml (0,48 mmol) de trietilamina e 0,15 g (0,48 mmol) de TBTU em ml de dimetilformamida. C27H40N4O5S (532.70) [M+H]+ = 533
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.56 min. Exemplo 109
10
109a)
NH,
Jk ^ch1 cr o 3
CH,
NH
Uma mistura de 0,59 g (3,12 mmols) de 4-pirrolidin-1 -ilmetil- benzilamina (Enamine-BB), 0,29 ml (3,75 mmols) de éster metílico de ácido clorofórmico (Fluka), 0,52 ml (3,75 mmols) de trietilamina e 10 ml de diclo- rometano é agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura de reação é diluída com 10 ml de diclorometano, lavada duas vezes com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo à secura. C14H20N2O2 (248.32) 109b)
N
NH
CH, I 3 NH
109b é preparado de maneira análoga a 51b a partir de 0,61 g (2,44 mmols) do produto de 109a e 5,00 ml (5,00 mmols) de hidreto de lítioa- lumínio 1 M em tetrahidrofurano (AIdrich) em 5 ml de tetrahidrofurano. Ci3H20N2 (204,31).
109c)
CH3
3
NH
OMe
O exemplo 109 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,18 g (0,54 mmol) do produto de 53c, 0,17 g (0,81 mmol) do produto de 109b, 0,15 ml (1,07 mmol) de trietilamina e 0,21 g (0,65 mmol) de TBTU em 4 ml de dimetilformamida. C27H39N3O5S χ CH2O2 (631.71) [Μ+Η]+ = 518
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.56 min. Exemplo 110
OMe OMe
O exemplo 110 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,12 g (0,36 mmol) do produto de 53c, 0,096 g (0,51 mmol) de 4-pirrolidin-1- ilmetil-benzilamina (Enamine-BB), 0,10 ml (0,72 mmol) de trietilamina e 0,14 g (0,44 mmol) de TBTU em 4 ml de dimetilformamida.
C26H37N3O5S χ CH2O2 (617.68 [M+H]+ = 504
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.56 min. Exemplo 111
Uma mistura de 1,00 g (4,25 mmols) de éster terc-butílico de ácido (4-formilbenzil)-carbâmico (Acros) e 10 ml de diclorometano é adicio- nada sob resfriamento com banho de gelo, sucessivamente, a 1,15 ml (8,50 mmols) de cis-2,6-dimetilpiperidina (AIdrich) e 1,80 g (8,50 mmols) de triace- toxiborohidreto de sódio. A mistura de reação é agitada à temperatura ambi- ente por três dias, a seguir, é lentamente bruscamente resfriada com solu- ção saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. Os ex- tratos orgânicos são lavados com água e solução saturada de cloreto de só- dio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo à secura. O pro- duto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna (agente de eluição: diclorometano/metanol 93:7). C20H32N2O2 (332.48) [M+H]+= 333
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.47 min. 111b)
111b é preparado de maneira análoga a 51b a partir de 0,92 g (2,76 mmols) do produto de 111a e 8,27 ml (8,27 mmols) de hidreto de lítioa- lumínio 1 M em tetrahidrofurano (AIdrich) em 30 ml de tetrahidrofurano. Ci6H26N2 (246,39) [M+H]+ = 247
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,03 min. 111c)
ÇH3
^JN^V^ ÇH, CH3
HOOC O "S=O J^ ^-^^CHj^-^ ^ γ O v S=O
H^ .CH1 + CQO^SH3 — 0
O exemplo 111 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,08 g (0,24 mmol) do produto de 53c, 0,059 g (0,24 mmol) do produto de 111b, 0,10 ml (0,72 mmol) de trietilamina e 0,078 g (0,24 mmol) de TBTU em 2 ml de tetrahidrofurano. C30H45N3O5S χ C2HF3O2 (673.78) [M+H]+ = 560 HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,59 min. Exemplo 112
250,00 ml (500,00 mmols) de metilamina 2 M em metanol (Flu- ka) são lentamente adicionados a 54,00 g (250,00 mmols) de brometo de 4- nitrobenzila (FIuka) sob resfriamento com gelo. A mistura de reação é agita- da por uma hora sob resfriamento com gelo e 30 minutos à temperatura am- biente e depois concentrada no vácuo à secura. O resíduo é misturado com éter dietílico e filtrado. O filtrado é concentrado no vácuo à secura, adiciona- do à solução de carbonato de sódio e extraído com éter dietílico. Os extratos orgânica são secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo à secu- ra. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromato- grafia de coluna (agente de eluição: diclorometano/metanol 5:0 a 5:1). C8H10N2O2 (166.18) [M+H]+ = 167 112b)
Uma mistura de 13,40 g (80,64 mmols) do produto de 112a e 25 ml de acetato de etila é lentamente adicionada a 17,68 g (81,00 mmols) de anidrido boc sob resfriamento com gelo. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por três horas, depois lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo à secura. Ci3Hi8N2O4 (266,29) 112c)
CH3 hV^ CH3
Uma mistura de 23,00 g (86,37 mmols) do produto de 112b, 2,30 g de níquel de Raney, 230 ml de etanol e 230 ml de acetato de etila é hidro- genada no autoclave à temperatura ambiente. O catalisador é filtrado, o fil- trado concentrado no vácuo à secura. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna (agente de eluição: éter de petróleo/acetato de etila 1:1). C13H20N2O2 (236.31) [M+H]+ = 237
DC: gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila 1:1, valor Rf = 0,55. 112d)
H
^ CH 2 γ Y^1 CH1
---O
o ' o '
Uma mistura de 0,50 g (2,12 mmols) do produto de 112c, 0,48 g (3,56 mmols) de trimetil-sililisocianato (FIuka) e 15 ml de tetrahidrofurano é agitada sob refluxo durante o final de semana. Em seguida, a mistura de re- ação é concentrada no vácuo à secura. C14H21N3O3 (279.33) [2M+H]+ = 559 112e)
hVy^i ^ , ^h VSpi ^
T T
Uma mistura de 0,64 g (2,29 mmols) do produto de 112d e 10 ml de HCI metanólico é agitada por três horas à temperatura ambiente e duas horas a 50°C. Em seguida, a mistura de reação é concentrada no vácuo à secura. O resíduo é seco no vácuo durante a noite. C9H13N3XHCI (215.68) [Μ+Η]+ = 180 112f)
OMe OMe
O exemplo 112 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,20 g (0,60 mmol) do produto de 53c, 0,13 g (0,60 mmol) do produto de 112e, 0,42 ml (3,02 mmols) de trietilamina e 0,22 g (0,66 mmol) de TBTU em 4 ml de dimetilformamida. C23H32N4O6S (492.59) [M+H]+ = 493 Exemplo 113
OMe
113a)
HCl HCI
Uma mistura de 2,00 g (9,92 mmols) de cloridrato de ácido 4- metilaminometil-benzóico (J. Med. Chem. 26, 1983, 309-312) e 25 ml de HCI etanólico é agitada sob refluxo por 1,5 horas. A seguir, a mistura de reação é concentrada no vácuo à secura. CiiHi5NO2 x HCI (229.70) [M+H]+ = 194
HPLC (método 6): tempo de retenção = 1,39 min. 10
15
20
113b)
HOOC
EtO,C.
EtO,C.
<fH3
NH
HCI
OMe
OMe
113b é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,70 g (2,11 mmols) do produto de 53c, 0,49 g (2,11 mmols) do produto de 113a, 0,88 ml (6,34 mmols) de trietilamina e 0,78 g (2,32 mmols) de TBTU em 12 ml de dimetilformamida. C25H34N2O7S (506.61) [M+H]+ = 507
HPLC (método 6): tempo de retenção = 3,95 min. 113c)
EtO,C
HOOC
OMe
Uma mistura de 1,06 g (2,09 mmols) do produto de 133b, 7,00 ml (7,00 mmols) de soda cáustica 1 M, 15 ml de tetrahidrofurano e 1,5 ml de etanol é agitada a 50°C por quatro horas. A seguir, a mistura de reação é adicionada a 7 ml de HCI 1 M e concentrada no vácuo à secura. O resíduo é retomado em acetona, seco sobre sulfato de sódio e concentrado no vácuo à secura.
C23H30N2O7S (478.56) [M+H]+ = 479
HPLC (método 6): tempo de retenção = 3,21 min. 113d)
HOOC
CH,
H0N
+ NH,
OMe
OMe
O exemplo 113 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,50 g (1,05 mmol) do produto de 113c, 4,00 ml (2,00 mmols) de amoníaco 0,5 M em dioxano, 0,44 ml (3,14 mmols) de trietilamina e 0,38 g (1,15 mmol) de TBTU em 4 ml de dimetilformamida. C23H3IN3O6S (477.57) [M+H]+ = 478
HPLC (método 6): tempo de retenção = 2,92 min. Exemplo 114
OMe OMe
Uma mistura de 0,075 g (0,15 mmol) de 61, 0,1 g (0,71 mmol) de iodeto de metila e 5 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A seguir, a mistura de reação é concentrada no vácuo à se- cura.
C27H41N4O5S χ I (660.61) [M+H]+ = 533 HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,55 min. Exemplo 115
OMe O exemplo 115 é preparado de maneira análoga a 114 a partir de 0,03 g (0,059 mmol) de 64 e 0,05 g (0,35 mmol) de iodeto de metila em 5 ml de diclorometano.
C27H42N3O5SxI (647.61) [M+H]+ = 520
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,55 min. Exemplo 116
OMe
116a)
116a é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,50 g (1,05 mmol) do produto de 113c, 0,14 g (1,05 mmol) de éster terc-butílico de ácido hidrazincarboxílico (Aldrich), 0,58 ml (4,18 mmols) de trietilamina e 0,38 g (1,15 mmol) de TBTU em 6 ml de dimetilformamida.
C28H40N4O8S (592.71) [M+H]+ = 593 HPLC (método 6): tempo de retenção = 3,46 min. 116b) ο
ο
vV0VS
1 O
OMe
OMe
0 exemplo 116 é preparado de maneira análoga a 112e a partir
de 0,68 g (1,15 mmol) do produto de 116a e 10 ml de HCI metanólico. C23H32N4O6S χ C2HF3O2 (606.61) [M+H]+ = 493 HPLC (método 6): tempo de retenção = 3,46 min. Exemplo 117
Uma mistura de 3,20 g (17,47 mmols) do produto de 63a, 50 ml de soda cáustica a 20% e 50 ml de etanol é agitada sob agitação durante a noite. A seguir, o etanol é removido no vácuo e o resíduo aquoso é neutrali-
zado com HCI concentrado. O precipitado formado é filtrado e seco. CnH10N2O2 (202,21) [M+H]+ = 203. 117b)
OMe
117a)
o
15
Uma mistura de 2,70 g (13,35 mmols) do produto de 117a, 8,00 g (57,89 mmols) de carbonato de potássio e 100 ml de dimetilformamida é agitada a 60°C por uma hora. Depois de resfriar, a mistura de reação é adi- cionada a 3,50 g (27,65 mmols) de cloreto de benzila (AIdrich) à temperatura ambiente e em seguida, agitada a 60°C durante o final de semana. A mistura de reação é vertida sobre água e agitada à temperatura ambiente por uma hora. O precipitado formado é filtrado e seco. C25H22N2O2 (382.45) [M+H]+ = 383
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,64.
Uma mistura de 1,80 g (4,71 mmols) do produto de 117b e 100 ml de metilamina a 33% em etanol (AIdrich) é agitada no autoclave a 180°C por seis horas e a 160°C durante a noite. A seguir, a mistura de reação é concentrada no vácuo à secura. O produto obtido dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna (agente de eluição: diclorometa- no/metanol 19:1). C19H19N3O (305.37) [M+H]+ = 306 117d)
Uma mistura de 1,20 g (3,93 mmols) do produto de 117c, 0,20 g
de paládio sobre carvão (20%) e 50 ml de metanol é hidrogenada no auto- clave a 50°C. O catalisador é filtrado, o filtrado concentrado no vácuo à se- cura.
C12H13N3O (215.25) [M+H]+= 216. 117e)
NH
O
117e é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 0,70 g
(3,25 mmols) do produto de 117d e 10,00 ml (10,00 mmols) de hidreto de lítioalumínio 1 M em tetrahidrofurano (AIdrich) em 200 ml de tetrahidrofurano. C12H15N3 (201,27) [M+H]+ = 202
0,17 g (0,51 mmol) do produto de 53c, 0,10 g (0,50 mmol) do produto de 117e, 0,17 ml (1,19 mmol) de trietilamina e 0,17 g (0,53 mmol) de TBTU em ml de tetrahidrofurano e 5 ml de dimetilformamida. C26H34N4O5S (514.64) [M+H]+ = 515
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,28. Exemplo 118
117f)
HOOC
OMe
O exemplo 117 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
Br 118a)
Br
118a é preparado de maneira análoga a 13a a partir de 0,75 g (4,05 mmols) de 5-bromo-m-xileno (Aldrich), 0,55 ml (8,30 mmols) de ácido clorossulfônico (Aldrich) e 10 ml de diclorometano. C8H8BrCIO2S (283.57)
HPLC (método 6): tempo de retenção = 4,76 min. 118b)
118b é preparado de maneira análoga a 3a a partir de 0,65 g (2,29 mmols) do produto de 118a e 0,28 ml (3,44 mmols) de N- metilaminoetanol (BASF) em 5 ml de tetrahidrofurano. Ci1H16BrNO3S (322.22)
HPLC (método 6): tempo de retenção = 3,38 min. 118c)
118c é inicialmente preparado de maneira análoga a 53b a partir de 0,74 g (2,29 mmols) do produto de 118b, 0,75 g (5,06 mmols) de éster terc-butílico de ácido 2-bromopropiônico (Fluka), 0,42 g (1,14 mmol) de iode- to de tetrabutilamônio (Aldrich) e 8,67 g (75,90 mmol) sde soda cáustica a 35% em 40 ml de tolueno. O éster terc-butílico é agitado, em seguida, junto com 2 ml de HCI 4 M em dioxano (Aldrich) em 4 ml de dioxano à temperatu- ra ambiente durante a noite. A seguir, o produto é obtido através de concen- tração da mistura de reação no vácuo. C13H18BrNO5S (380.26)
HPLC (método 6): tempo de retenção = 3,48 min. 118d)
HOOC 0
Br
0 exemplo 118 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,10 g (0,26 mmol) do produto de 118c, 0,054 g (0,26 mmol) do produto de 61b, 0,11 ml (0,79 mmol) de trietilamina e 0,084 g (0,26 mmol) de TBTU em ml de tetrahidrofurano e 3 ml de dimetilformamida. C25H35BrN4O4S (567.54) [M+H]+ = 568/569/571 HPLC (método 6): tempo de retenção = 2,77 min. Exemplo 119
sobre carvão em 5 ml de metanol é hidrogenada no autoclave à temperatura ambiente. O catalisador é filtrado, o filtrado é concentrado no vácuo à secu- ra. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de HPLC preparatória. C25H36N4O4S (488.64) [M+H]+ = 489
Br
Uma mistura de 0,03 g (0,053 mmol) de 118 e 0,03 g de paládio HPLC (método 6): tempo de retenção = 2,45 min. Exemplo 120
120a)
CH3
H3C\^\/CH3 + -NH
HO
120a é preparado de maneira análoga a 3a a partir de 0,50 g (2,29 mmols) de cloreto de ácido 2,4,6-trimetilbenzeno-sulfônico (FIuka) e 0,19 g (2,52 mmols) de N-metilaminoetanol (FIuka) e 0,19 g (2,52 mmols) de N-metilaminoetanol (BASF) em 5 ml de tetrahidrofurano. C12H19NO3S (257.35) [M+H]+ = 258 120b)
HOOC
Ck , -
Br
O
120b é preparado de maneira análoga a 118c a partir de 0,56 g (2,18 mmols) do produto de 120a, 0,48 ml (3,26 mmols) de éster terc-butílico de ácido 2-bromopropiônico (Fluka), 0,18 g (0,65 mmol) de cloreto de tetra- butilamônio (Fluka) e 7,46 g (65,28 mmols) de soda cáustica a 35% em 20 ml de tolueno e subsequente agitação em 2 ml de HCI 4 M em dioxano. C14H21NO5S (315.39). 120c)
O exemplo 120 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,10 g (0,32 mmol) do produto de 120b, 0,065 g (0,32 mmol) do produto de 61b, 0,13 ml (0,95 mmol) de trietilamina e 0,20 g (0,63 mmol) de TBTU em 10 ml de tetrahidrofurano. C26H38N4O4S (502.67) [M+H]+ = 503
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,57 min. Exemplo 121
OMe
10
121a)
Uma mistura de 0,98 g (7,05 mmols) de cloridrato de sarcosin metiléster (Fluka), 1,65 g (7,05 mmols) do produto de 13a e 50 ml de piridina é agitada à temperatura ambiente por uma hora. A seguir, a mistura de rea- ção é concentrada no vácuo à secura. A seguir o resíduo é retomado em HCI 1 M e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo à secura. Ci3H19NO5S (301.36) [M+H]+ = 302 CH,
121b)
CH1
1 O MeO3C.. ,N^ //
2 ^^ S=O "ψ
OMe
Uma mistura de 1,90 g (6,29 mmols) do produto de 121a, 6,45 ml (12,90 mmols) de soda cáustica 2 M e 9 ml de metanol é agitada à tem- peratura ambiente por três dias. O metanol é removido no vácuo, o resíduo aquoso é vertido sobre HCI 1 Μ. O precipitado formado é filtrado e seco no dessecador a vácuo durante a noite. Ci2H17NO5S (287.33) [M+H]+ = 288. 121c)
CH3 1 O HOOC^ ^NU '/
^S=O
H,C
MeO2Cx^NH2 HCI
OMe
121c é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,20 g
(0,70 mmol) do produto de 121b, 0,087 g (0,70 mmol) de cloridrato de éster glicin metílico (Aldrich), 0,29 ml (2,09 mmols) de trietilamina e 0,22 g (0,70 mmol) de TBTU em 5 ml de tetrahidrofurano. Ci5H22N2O6S (358.41) [M+H]+= 359
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,72 min. 121d)
MeO,C
O CH3 o CH3
OMe OMe
121d é preparado de maneira análoga a 121b a partir de 0,23 g (0,63 mmol) do produto de 121c e 0,64 ml (1,29 mmol) de soda cáustica 2 M em 1 ml de metanol. Ci4H20N2O6S (344.38) [M+H]+ = 345 121e)
Cci ♦ η0Γ«Ιλ
0
HCI
121e é preparado de maneira análoga a 28c a partir de 3,00 g
(14,00 mmols) de éster terc-butílico de ácido piperidin-4-ilmetil-carbâmico (EMKA), 2,10 g (14,00 mmols) de cloridrato de 4-cloropiridina (AIdrich) e 7,80 ml (56,32 mmols) de trietilamina em 15 ml de isopropanol. Ci6H25N3O2 (291.39) [M+H]+ = 292 HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,40 min. 121f)
121f é preparado de maneira análoga a 18b a partir de 1,44 g (4,95 mmols) do produto de 121e e 4,95 ml de TFA em 8 ml de diclorometa- no.
C1iHi7N3 x 2C2HF302 (419.32) [M+H]+ = 192
HPLC (método 5): tempo de retenção = 0,36. 121g)
ι
ίΓΥ
HOOC
OMe
2TFA
^^N-^i O CH3
O H3C
TFA
OMe
20
O exemplo 121 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,09 g (0,26 mmol) do produto de 121d, 0,11 g (0,26 mmol) do produto de 121f, 0,15 ml (1,05 mmol) de trietilamina e 0,084 g (0,26 mmol) de TBTU em 1,9 ml de tetrahidrofurano. C25H35N5O5S χ C2HF3O2 (631.67) [M+H]+ = 518
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,46 min. Exemplo 122
OMe
O exemplo 122 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,09 g (0,26 mmol) do produto de 121 d, 0,054 g (0,26 mmol) do produto de 61b, 0,11 ml (0,78 mmol) de trietilamina e 0,084 g (0,26 mmol) de TBTU em 1,9 ml de tetrahidrofurano. C26H37N5O5S χ C2HF3O2 (645.69) [M+H]+ = 532
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,50 min. Exemplo 123
OMe 123a)
123a é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,20 g (0,70 mmol) do produto de 121b, 0,097 g (0,70 mmol) de cloridrato de sarco- sin metiléster (Fluka), 0,29 ml (2,09 mmols) de trietilamina e 0,22 g (0,70 mmol) de TBTU em 5 ml de tetrahidrofurano. Ci6H24N2O6S (372.44) [M+H]+ = 373
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,78 min. 123b)
123b é preparado de maneira análoga a 121b a partir de 0,23 g
(0,60 mmol) do produto de 123a e 0,62 ml (1,24 mmol) de soda cáustica 2 M em 1 ml de metanol. Ci5H22N2O6S (258.41) [M+H]+ = 359 123c)
O exemplo 123 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,094 g (0,26 mmol) do produto de 123b, 0,11 g (0,26 mmol) do produto de 121f, 0,15 ml (1,05 mmol) de trietilamina e 0,084 g (0,26 mmol) de TBTU em 1,9 ml de tetrahidrofurano. C26H37N5O5S χ C2HF3O2 (645.69) [Μ+Η]+ = 532
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,47 min. Exemplo 124
OMe
O exemplo 124 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,094 (0,26 mmol) do produto de 123b, 0,054 g (0,26 mmol) do produto de 61b, 0,11 ml (0,78 mmol) de trietilamina e 0,084 g (0,26 mmol) de TBTU em 1,9 ml de tetrahidrofurano. C27H39N5O5S χ C2HF3O2 (659.72) [M+H]+ = 549 HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,49 min. Exemplo 125
O exemplo 125 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,09 g (0,26 mmol) do produto de 121 d, 0,076 g (0,26 mmol) do produto de 54b, 0,11 ml (0,78 mmol) de trietilamina e 0,084 g (0,26 mmol) de TBTU em 1,9 ml de tetrahidrofurano.
C27H38N4O5S (530.68) [M+H]+ = 531
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2,43 min. Exemplo 126
OMe
O exemplo 126 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,09 g (0,26 mmol) do produto de 121d, 0,05 g (0,26 mmol) do produto de 59b, 0,11 ml (0,78 mmol) de trietilamina e 0,084 g (0,26 mmol) de TBTU em 1,9 ml de tetrahidrofurano.
C26H38N4O5S χ HCI (555.13) [M+H]+= 519
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2,42 min. Exemplo 127
CH1
ι 3
OMe O exemplo 127 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,09 g (0,26 mmol) do produto de 121 d, 0,065 g (0,26 mmol) do produto de 80a, 0,11 ml (0,78 mmol) de trietilamina e 0,084 g (0,26 mmol) de TBTU em 1,9 ml de tetrahidrofurano.
C29H43N5O5S χ HCI (610.21) [M+H]+ = 574
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2,38 min. Exemplo 128
OMe
O exemplo 128 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,09 g (0,26 mmol) do produto de 121 d, 0,057 g (0,26 mmol) do produto de 81a, 0,11 ml (0,78 mmol) de trietilamina e 0,084 g (0,26 mmol) de TBTU em 1,9 ml de tetrahidrofurano.
C27H39N5O5S χ C2HF3O2 (610.21) [M+H]+ = 546 HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,51 min. Exemplo 129
OMe
O exemplo 129 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,09 (0,26 mmol) do produto de 121 d, 0,056 g (0,26 mmol) do produto de 67c, 0,11 ml (0,78 mmol) de trietilamina e 0,084 g (0,26 mmol) de TBTU em 1,9 ml de tetrahidrofurano.
C27H35N5O5S χ C2HF3O2 (655.69) [M+H]+ = 542
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,52 min. Exemplo 130
OMe
130a)
130a é preparado de maneira análoga a 10d a partir de 0,50 g (2,13 mmols) do produto de 13a, 0,42 g (2,13 mmols) de éster etílico de áci- do 5-metilaminovalérico (J. Am. Chem. Soe. 55, 1933, 1233-1241) e 1,18 ml (8,52 mmols) de trietilamina em 15 ml de tetrahidrofurano. Ci7H27NO5S (357.47) [M+H]+ = 358 HPLC (método 6): tempo de retenção = 4,10 min. 130b)
130b é preparado de maneira análoga a 121b a partir de 0,62 (1,73 mmol) do produto de 130a e 7,00 ml (7,00 mmols) de soda cáustica 1 M em 1,5 ml de metanol e 15 ml de tetrahidrofurano. Ci5H23NO5S (329.41) [M+H]+ = 330
HPLC (método 6): tempo de retenção = 3,24 min. 130c)
OMe
O exemplo 130 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,18 g (0,54 mmol) do produto de 130b, 0,10 g (0,49 mmol) do produto de 61b, 0,14 ml (0,97 mmol) de trietilamina e 0,18 g (0,54 mmol) de TBTU em 3 de dimetilformamida. C27H40N4O4S (516.70) [M+H]+ = 517 HPLC (método 6): tempo de retenção = 2,65 min. Exemplo 131
OMe
HOOC
OMe
NH,
HCOOH
O exemplo 131 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,069 g (0,21 mmol) do produto de 130b, 0,088 g (0,21 mmol) do produto de 121f, 0,087 ml (0,63 mmol) de trietilamina e 0,077 g (0,23 mmol) de TBTU em 1 ml de dimetilformamida.
C26H38N4O4S χ CH2O2 (548.71) [M+H]+ = 503
HPLC (método 6): tempo de retenção = 2.52 min. Exemplo 132
OMe
132a)
Os ,0 + V'
"Cl
OMe
OMe
Uma mistura de 2,50 g (9,15 mmols) do produto de 53a, 1,39 ml (10,00 mmols) de trietilamina e 50 ml de tetrahidrofurano é adicionada à tem- peratura ambiente a 0,77 ml (10,00 mmols) de cloreto de ácido metanossul- fônico (Aldrich). A seguir, a mistura de reação é agitada à temperatura ambi- ente durante a noite. O precipitado formado é filtrado. O filtrado é concentra- do no vácuo à secura. O resíduo é retomado em acetato de etila e lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de só- dio e concentrado no vácuo à secura. Ci3H2INO6S2 (351.44) [M+H]+ = 352
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9,5:0,5, valor Rf= 0,95. 132b)
+ MeO2C^NH
MeO,C
HCI
OMe ÓMe
Uma mistura de 0,50 g (1,42 mmol) do produto de 132a, 0,20 g (1,42 mmol) de cloridrato de sarcosin metiléster (Aldrich), 0,52 ml (3,00 mmol) de DIPEA e 5 ml de dimetilformamida é agitada a 80°C por 24 horas. A mistura de reação é concentrada no vácuo. O resíduo é retomado com diclorometano e lavado com água e solução saturada de bicarbonato de só- dio, seco sobre sulfato de sódio e concentrado no vácuo à secura. O produto bruto obtida dessa maneira é purificado por meio de cromatografia de coluna (agente de eluição: diclorometano/0-3 % de metanol). Ci6H26N2O5S (358.45) [M+H]+ = 359 132c)
MeO,C N =O HOOC
OMe OMe
132c é preparado de maneira análoga a 1c a partir de 0,29 g
(0,81 mmol) do produto de 132b e 0,17 g (4,00 mmols) de monohidrato de hidróxido de lítio (Aldrich) em 5 ml de tetrahidrofurano e 4 ml de água. Ci5H24N2O5S (344.43)
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2,32 min. 132d)
OMe
O exemplo 132 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,10 g (0,29 mmol) do produto de 132c, 0,06 g (0,29 mmol) do produto de 61b, 0,084 ml (0,60 mmol) de trietilamina e 0,096 g (0,30 mmol) de TBTU em 10 ml de dimetilformamida. C27H4IN5O4S χ 2HCI (604.63) [M+H]+ = 532
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,39 min. Exemplo 133
OMe
O exemplo 133 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
0,10 g (0,29 mmol) do produto de 132c, 0,12 g (0,29 mmol) do produto de 121f, 0,17 ml (1,20 mmol) de trietilamina e 0,096 g (0,30 mmol) de TBTU em 60 ml de dimetilformamida.
C26H39N5O4S χ 2HCI (590.61) [M+H]+= 518
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,37 min. Exemplo 134
OMe OMe
Uma mistura de 1,60 g (4,55 mmols) do produto de 132a, 2,10 g (14,00 mmols) de iodeto de sódio e 30 ml de acetona é agitada sob refluxo por oito horas. A seguir, a mistura de reação é filtrada sobre gel de sílica. O filtrado é concentrado no vácuo à secura. O resíduo é retomado em acetato de etila, lavado com água, seco sobre sulfato de sódio e concentrado no vá- cuo à secura. Ci2H18INO3S (383.25) [M+H]+ = 384
HPLC (método 1): tempo de retenção = 3,75 min. 134b)
OMe OMe
134b é preparado de maneira análoga a 132b a partir de 1,30 g (3,39 mmols) do produto de 134a, 1,28 g (10,20 mmols) de cloridrato de és- ter glicin metílico (AIdrich) e 3,48 ml (20,00 mmols) de DIPEA em 15 ml de acetonitrila. Ci5H24N2O5S (344.43) [M+H]+ = 345
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9,5:0,5, valor Rf = 0,38. 134c)
OMe OMe
Uma mistura de 0,46 g (1,34 mmol) do produto de 134b, 0,33 g (1,50 mmol) de anidrido boc, 0,21 ml (1,50 mmol) de trietilamina e 30 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em segui- da, a mistura de reação é diluída com diclorometano e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo à secura. C20H32N2O7S (444.54) [M+H]+ = 445
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol 9,5:0,5, valor Rf = 0,45. 134d)
OMe OMe
134d é preparado de maneira análoga a 1c a partir de 0,59 g (1,33 mmol) do produto de 134c e 0,28 g (6,60 mmols) de monohidrato de hidróxido de lítio (AIdrich) em 7 ml de tetrahidrofurano e 6,6 ml de água. C19H30N2O7S (430,52) [M+H]+ = 431 134e)
OMe
134e é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,15 g (0,35 mmol) do produto de 134d, 0,072 g (0,35 mmol) do produto de 61b, 0,098 ml (0,70 mmol) de trietilamina e 0,11 g (0,35 mmol) de TBTU em 7 ml 10
de dimetilformamida.
CsiH47N5O6S (617,80) [M+H]+ = 618
HPLC (método 1): tempo de retenção = 2,62 min. 134f)
CH,
O^AoH3C.
CH,
X,0
S=O
OJ"
CH,
CH,
N ^^ S=O H I
O H,c. .CH,
2HCI
OMe
OMe
O exemplo 134 é preparado de maneira análoga a 18b a partir de 0,16 g (0,26 mmol) do produto de 134e e 3 ml de TFA em 3 ml de diclo- rometano.
C26H39N5O4S χ 2HCI (590.61) [M+H]+ = 518
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,40 min. Exemplo 135
OMe
135a)
HOOC N
cA0H'C
>k
CH,
^y
S=O
CH,
OMe
0\/NH2
2TFA
CH, S=O
CH,
OMe
135a é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,15 g (0,35 mmol) do produto de 134d, 0,15 (0,35 mmol) do produto de 121f, 0,20 ml (1,40 mmol) de trietilamina e 0,11 g (0,35 mmol) de TBTU em 7 ml de di- metilformamida. C30H45N5O6S (603.77) [Μ+Η]+ = 604
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,48. 135b)
OMe OMe
O exemplo 135 é preparado de maneira análoga a 18b a partir
de 0,16 g (0,27 mmol) do produto de 135a e 5 ml de TFA em 5 ml de diclo- rometano.
C25H37N5O4S χ 2HCI (576.58) [M+H]+ = 504 HPLC (método 1): tempo de retenção = 2,17 min. Exemplo 136
OMe
136a)
OMe OMe
Uma mistura de 0,21 g (0,60 mmol) do produto de 132a, 0,065 ml (0,60 mmol) de éster etílico de ácido mercaptoacético (Aldrich), 0,17 g (1,20 mmol) de carbonato de potássio e 10 ml de acetonitrila é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O precipitado é filtrado, o filtrado é con- centrado no vácuo. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de HPLC preparatória. Ci6H25NO5S2 (375.51) [Μ+Η]+ = 376 136b)
HOOC
OMe
OMe
136b é preparado de maneira análoga a 121b a partir de 0,070 g
(0,19 mmol) do produto de 136a e 2,00 ml (2,00 mmols) de soda cáustica 1 M em 5 ml de tetrahidrofurano. CuH2INO5S2 (347.45) [M+H]+ = 348 136c)
0,064 g (0,18 mmol) do produto de 136b, 0,038 g (0,18 mmol) do produto de 61b, 0,079 ml (0,46 mmol) de DIPEA e 0,059 g (0,18 mmol) de TBTU em 5 ml de dimetilformamida. C26H38N4O4S2 (534.74) [M+H]+= 535
HPLC (método 6): tempo de retenção = 2,68 min. Exemplo 137
OMe
10
O exemplo 136 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
OMe O exemplo 137 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 0,073 g (0,21 mmol) do produto de 136b, 0,088 g (0,21 mmol) do produto de 121f, 0,11 ml (0,63 mmol) de DIPEA e 0,087 g (0,27 mmol) de TBTU em 5 ml de dimetilformamida.
C25H36N4O4S2 x C2HF3O2 (634.73) [M+H]+ = 521
HPLC (método 6): tempo de retenção = 2,57 min. Exemplo 138
OMe
138a)
I u
CK " Il Ho
S=O A. /Nk *
< H O N ^^ ^S=O
CH, /N^ ^vv ' H T
NH, -► H1C- .CH,
ι η
OMe
OMe
138a é preparado de maneira análoga a 3a a partir de 2,0 g (8,52 mmols) do produto de 13a, 1,37 g (8,55 mmols) de N-boc- etilenodiamina (FIuka) e 1,0 g (9,89 mmols) de trietilamina em 50 ml de te- trahidrofurano. C16H26N2O5S (358.45) [M+H]+ = 357
HPLC (método 6): tempo de retenção = 3,63 min. 138b)
HX^'
OMe QMe
138b é preparado de maneira análoga a 3b a partir de 3,38 g (9,43 mmols) do produto de 138a, 0,53 ml (8,55 mmols) de iodeto de metila, 1,77 g (12,83 mmols) de carbonato de potássio anidro em 30 ml de dimetil- sulfóxido.
C17H28N2O5S (372.48) [M+H]+ = 373
HPLC (método 6): tempo de retenção = 3,89 min. 138c)
I U
JnA
O CH
ΑΛΡ
OMe OMe
138b é preparado de maneira análoga a 28d a partir de 3,61 g
(9,69 mmols) do produto de 138b e 10 ml de TFA em 50 ml de diclorometa- no.
C127H20N2O3S (272.36) [M+H]+ = 273 HPLC (método 6): tempo de retenção = 1,95 min. 138d)
CH
J, .0
H,C
.N^ // H1C
H,N S=O
,CH1
OMe OMe
Uma mistura de 0,50 g (1,84 mmols) do produto de 138c, 0,56 ml (5,51 mmols) de trietilamina e 25 ml de diclorometano é adicionada sob resfriamento com gelo, a 0,38 ml (2,75 mmols) de cloreto de éster monoetíli- co de ácido oxálico (FIuka) em 5 ml de diclorometano e agitada à temperatu- ra ambiente por duas horas. Em seguida, a mistura de reação é diluída com diclorometano, lavada com solução aquosa de ácido cítrico a 10%, solução saturada de sulfato de sódio e com água, seca sobre sulfato de sódio e con- centrada no vácuo à secura. Ci6H24N2O6S (372.44) [M+H]+ = 373 138e)
OMe OMe
Uma mistura de 0,60 g (1,60 mmol) do produto de 138d, 5,6 ml de soda cáustica 1 M e 6 ml de etanol é agitada à temperatura ambiente por quatro horas e depois é concentrada no vácuo à secura. O resíduo é adicio- nado a 8 ml de ácido clorídrico 1 M e extraído com acetato de etila. Os extra- tos orgânicos combinados são lavados com água e com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo à secura.
C14H20N2O6S (344.38) [M+H]+ = 345 138f)
O exemplo 138 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 40,0 mg (0,12 mmol) do produto de 138e, 48,2 mg (0,12 mmol) de N1N- dimetil-N'-(4-metilaminometil-fenil)-etan-1,2-diamina (análogo a J. Chem. Soe. 1960, 3163-3165), 0,038 ml (0,29 mmol) de DIPEA e 38,9 mg (0,12 mmol) de TBTU em 1,5 ml de dimetilformamida.
C26H39N5O5S (533.68) [M+H]+ = 534
HPLC (método 6): tempo de retenção = 1,61 min. Exemplo 139
H1C.
O CH3
o
OMe
H3C. HO.
OMe
OMe
O exemplo 139 é preparado de maneira análoga a 1f a partir de
40,0 mg (0,12 mmol) do produto de 138e, 22,5 mg (0,12 mmol) de N-(4- aminometil-fenil)-N',N'-dimetiletan-1,2-diamina (análogo a J. Chem. Soe. 1960, 3163-3165), 0,038 ml (0,29 mmol) de DIPEA e 38,9 mg (0,12 mmol) de TBTU em 1,5 ml de dimetilformamida. C25H37N5O5S (519.66) [M+H]+ = 520
HPLC (método 6): tempo de retenção = 1,53 min. Os seguintes compostos foram preparados de maneira análoga
ao exemplo 22: Exemplo 140
C27H33N5O4S χ C2HF3O2 (637.67) [M+H]+ = 524
HPLC (método 6): tempo de retenção = 2,43 min. Exemplo 141 C29H29N3O4S χ C2HF3O2 (629.65) [Μ+Η]+ = 516
HPLC (método 6): tempo de retenção = 3,39 min. Exemplo 142
C28H35N5O4S (537.67) [M+H]+ = 538
HPLC (método 6): tempo de retenção = 2,45 min. Exemplo 143
OMe
C31H44N6O4S χ C2HF3O2 (710.81) [M+H]+= 597
HPLC (método 6): tempo de retenção = 2,30 min. Exemplo 144
OMe
C23H27N5O5S χ C2HF3O2 (599.58) [M+H]+ = 486 HPLC (método 6): tempo de retenção = 2,46 min. Exemplo 145
OMe C26H39N3O4S (489.67) [Μ+Η]+ = 490
HPLC (método 6): tempo de retenção = 2,66 min. Exemplo 146
C34H39N5O4S (613.77) [M+H]+ = 614
HPLC (método 6): tempo de retenção = 3,07 min. Exemplo 147
OMe
C26H39N3O4S χ C2HF3O2 (603.70) [M+H]+= 490
HPLC (método 6): tempo de retenção = 2,60 min. Exemplo 148
OMe
C24H34N4O5S χ CH2O2 (536.64) [M+H]+ = 491
HPLC (método 6): tempo de retenção = 2,29 min. Exemplo 149
OMe C25H36N4O5S χ CH2O2 (550.67) [Μ+Η]+ = 505
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,32 min. Exemplo 150
OMe
C25H36N4O5S (504.64) [Μ+Η]+ = 505
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,31 min. Exemplo 151
OMe
C26H38N4O5S χ CH2O2 (564,70) [Μ+Η]+ = 519
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,34 min. Exemplo 152
Γ.Η
CH3 OMe
C27H41N5O4S χ 2C2HF302 (759,76) [Μ+Η]+ = 532 HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,40 min. Exemplo 153
OMe
C30H46N4O5S χ HCI (611.24) [M+H]+ = 575
HPLC (metodo 1): tempo de retengao = 2,12 min. Exemplo 154
Γ. M
C29H44N4O5S χ HCI (597.21) [M+H]+ = 561
HPLC (metodo 8: tempo de retengao = 3,12 min. Exemplo 155
CH3 OMe
C27H40N4O5S χ HCI (569.16) [M+H]+ = 533
HPLC (metodo 11): tempo de retengao = 1,67 min. Exemplo 156
OMe
C25H35N3O4S χ HCI (510.09) [M+H]+ = 474
HPLC (metodo 7): tempo de retengao = 1,90 min. Exemplo 157
OMe
C24H33N3O4S χ C2HF3O2 (573.63) [M+H]+ = 460
HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,52 min. Exemplo 158
OMe
C26H35N3O4S χ C2HF3O2 (599.66) [M+H]+ = 486
HPLC (metodo 5): tempo de retenpao = 1,55 min. Exemplo 159
OMe
C26H37N3O4S χ C2HF3O2 (601.68) [M+H]+ = 488 HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,54 min. Exemplo 160
H3C-N
OMe
C25H35N3O5S χ C2HF3O2 (603.65) [M+H]+ = 490
HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,54 min. Exemplo 161 CH.
OMe
C26H40N4O4S χ HCI (541.15) [M+H]+ = 505
HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,59 min. Exemplo 162
OMe
C25H38N4O4S χ HCI (527.12) [M+H]+ = 491
HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,55 min. Exemplo 163
OMe
C25H37N3O4S χ HCI (512.11) [M+H]+ = 476 HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,56 min. Exemplo 164
OMe
C26H37N3O4S χ HCI (524.12) [M+H]+ = 488
HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,54 min. Exemplo 165
OMe
C24H36N4O4S χ HCI (513.09) [M+H]+ = 477
HPLC (metodo 7): tempo de retengao = 1,88 min. Exemplo 166
OMe
C25H38N4O4S χ HCI (527.12) [M+H]+ = 491
HPLC (metodo 7): tempo de reten^ao = 1,92 min. Exemplo 167
OMe
C23Hb4N4O4S χ HCI (499.07) [M+H]+ = 463 HPLC (metodo 7): tempo de retengao = 1,79 min. Exemplo 168
OMe
C24H36N4O4S χ HCI (513.09) [M+H]+ = 477
HPLC (metodo 7): tempo de retengao = 1,86 min. Exemplo 169
CH, OMe
C24H34N4O4S χ C2HF3O2 (588.64) [M+H]+ = 475 HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,39 min. Exemplo 170
OMe
C29H45N5O4S χ 2HCI (632.69) [M+H]+ = 560
DC: gel de silica, diclorometano/etanol 9:1, valor Rf = 0,22 Exemplo 171
C26H39N5O4S χ 2HCI (590.61) [M+H]+ = 518
DC: gel de silica, diclorometano/etanol 4:1, valor Rf = 0,68 Exemplo 172
ρ.μ
CH3 OMe
C28H43N5O4S χ 2HCI (618.66) [M+H]+ = 546
HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,26 min. Exemplo 173
OMe
C29H42N4O4S (542.73) [M+H]+ = 543
HPLC (metodo 4): tempo de retenpao = 2,8 min. Exemplo 174
OMe
C27H41N5O4S χ 2HCI (604.63) [Μ+Η]+ = 532
HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,39 min. Exemplo 175
CH3 OMe
C26H37FN4O4S χ HCI (557.12) [Μ+Η]+ = 521
DC: gel de silica, diclorometano/etanol 9:1, valor Rf = 0,25. Exemplo 176
r. μ
OMe
C29H43FN4O4S χ HCI (599.20) [Μ+Η]+ = 563
DC: gel de silica, diclorometano/etanol 9:1, valor Rf = 0,40. Exemplo 177
CH3 OMe
C28H41FN4O4S χ HCI (585.17) [M+H]+ = 549
DC: gel de silica, diclorometano/etanol 9:1’ valor Rf = 0,35. Exemplo 178
C27H40N4O4S (516.70) [M+H]+ = 517
DC: gel de silica, diclorometano/etanol/amoniaco 8:2:0,01 valor Rf = 0,41 Exemplo 179
OMe
C29H42N4O4S χ HCI (579.19) [M+H]+ = 543
DC: gel de silica, diclorometano/etanol/amoniaco 8:2:0,01 valor Rf = 0,47 Exemplo 180
C26H37CIN4O4S χ HCI (573.58) [M+H]+ = 537/539
DC: gel de silica, diclorometano/etanol 9:1, valor Rf = 0,26. Exemplo 181
OMe
C29H43CIN4O4S χ HCI (615.66) [M+H]+ = 579/581
DC: gel de silica, diclorometano/etanol 9:1，valor Rf = 0,45. Exemplo 182
CH3 OMe
C28H41CIN4O4S χ HCI (601.63) [Μ+Η]+ = 565/567
DC: gel de silica, diclorometano/etanol 9:1, valor Rf= 0,30. Exemplo 183
Γ.μ Γ.Η
CH3 OMe
C27H39FN4O4S χ HCI (571.15) [M+H]+ = 535
DC: gel de silica, diclorometano/etanol/amoniaco 8:2:0,01 valor Rf = 0,26 Exemplo 184
Γ.μ nn
C27H39BrN4O4S χ HCI (632.05) [M+H]+ = 595/597
DC: gel de silica, diclorometano/etanol/amoniaco 8:2:0,01 valor Rf = 0,51 Exemplo 185
OMe
C30H44N4O4S χ HCI (593.22) [M+H]+ = 557
DC: gel de silica, diclorometano/etanol/amoniaco 8:2:0,01 valor Rf = 0,63 Exemplo 186
Cl
H3C、
S=O
O H3C^J\ /CH,
N
I
CH,
CH,
OMe
5
C27H39CIN4O4S χ HCI (587.60) [M+H]+ = 551
DC: gel de silica, diclorometano/etanol/amoniaco 8:2:0,01 valor Rf = 0,58 Exemplo 187
H,C-N
CH3 N
CH1
N. /P
S=O
CH,
O H3C^.
OMe
CH,
C30H37N5O4S χ HCI (600.17) [M+H]+ = 564
HPLC (metodo 4): tempo de reten?ao = 3,0 min. Exemplo 188
CUX
CH1
O H3C
CH,
OMe
C29H4ICIN4O4S χ HCI (613.64) [M+H]+ = 577/579
DC: gel de silica, diclorometano/metanol 9:1’ valor Rf = 0,24. Exemplo 189
CH,
H I 3 O
'Νγ^Ν、矣。
、N' 0 H3C>^
D、
CT
OMe
C26H33N5O4S2 (543.70) [M+H]+ = 544
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 3,11 min. Exemplo 190
ch3
h i 3 ο
ι η I Il
ch3 w
OMe
C26H38N4O5S (518.67) [M+H]+ = 519
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,44 min. Exemplo 191
OMe O
C19H25N3O4S χ C2HF3O2 (505.51) [M+H]+ = 392
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,04 min. Exemplo 192
OMe
C27H35N5O5S (541.66) [M+H]+ = 542
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,51 min. Exemplo 193
OMe
C25H36N4O5S (504.64) [M+H]+ = 505
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,43. Exemplo 194
C29H36N4O4S (536.69) [M+H]+ = 537
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,19. Exemplo 195
ημ
H3C OMe
C28H38N6O4S (554.71) [M+H]+ = 555
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,37. Exemplo 196
OMe
C26H38N4O4S (502.67) [M+H]+ = 503
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,36. Exemplo 197
OMe
C26H38N4O4S (502.67) [M+H]+ = 503
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,00 min. Exemplo 198
OMe β
C27H38N4O5S χ C2HF3O2 (644.70) [Μ+Η]+ = 531
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,45. Exemplo 199
OMe
C27H38N4O5S (530.68)' [Μ+Η]+ = 531
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,53 min. Exemplo 200
OMe
C25H35N5O4S (501.64) [Μ+Η]+ = 502
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,05 min. Exemplo 201
OMe
C24H3IN5O4S (485.60) [Μ+Η]+ = 486
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,41. Exemplo 202
CH,
OMe
C24H35FN4O4S χ CH2O2 (540.65) [Μ+Η]+ = 495
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,50 min. Exemplo 203
OMe 4
C27H38N4O5S (530.68) [Μ+Η]+ = 531
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,36 min. Exemplo 204
CH,
OMe
C28H42N4O4S (530.72) [Μ+Η]+ = 531
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,60 min. Exemplo 205
OMe
C28H40N4O5S (544.71)
HN [M+H]+ = 545
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,21 min. Exemplo 206
CH3 ι 3
OMe
C27H39CIN4O4S (551.14) [M+H]+ = 551/553
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,65 min. Exemplo 207
OMe
C27H40N4O4S χ C2HF3O2 (630.72) [M+H]+ = 517 HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,51 min. Exemplo 208
r.M
OMe
C27H38N4O5S χ CH2O2 (576.71) [M+H]+ = 531
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,33 min. Exemplo 209
ru rH
OMe 5
10
15
C28H44N6O4S χ C2HF3O2 (674.78) [Μ+Η]+ = 561
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,14. Exemplo 210
H
TYV^
人々N O H3C\
H3C.
OMe
C28H44N6O4S χ C2HF3O2 (674.78) [Μ+Η]+ = 561
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,43 min. Exemplo 211
C25H38N6O4S χ C2HF3O2 (632.70) [Μ+Η]+ = 519
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,11 min. Exemplo 212
OMe
C30H43N3O4S χ C2HF3O2 (655.77) [Μ+Η]+ = 542
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,75. Exemplo 213
OMe
C25H38N6O4S χ C2HF3O2 (632.70) [M+H]+ = 519
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,30. Exemplo 214
CH, OMe
C27H42N6O4S χ C2HF3O2 (660.75) [M+H]+ = 547
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,08. Exemplo 215
CH3 OMe
C27H42N6O4S χ C2HF3O2 (660.75) [M+H]+ = 547 HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,34. Exemplo 216
OMe
C28H40CIN5O4S χ CH2O2 (624.19) [M+H]+ = 578/580
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,64 min. Exemplo 217
OMe
C28H41N5O4S χ CH2O2 (589.75) [M+H]+ = 544
HPLC (metodo 6): tempo de retengao = 2,09 min. Exemplo 218
r.W
OMe
C27H38N6O4S χ CH2O2 (588,72) [M+H]+ = 543
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1,67 min Exemplo 219
CH, OMe
C28H40N6O4S (556,72) [M+H]+ = 557 HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1,71 min Exemplo 220
CH3 OMe
C26H36N6O4S χ CH2O2 (574,69) [M+H]+ = 529
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1,61 min Exemplo 221
CH, OMe
C26H44N4O4S (508,72) [M+H]+ = 509
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1,23 min Exemplo 222
OMe
C27H46N4O4S χ 2C2HF302 (750,79) [M+H]+ = 523
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1,30 min Exemplo 223
OMe
C28H48N4O4S χ 2C2HF3O2 (764,82) [M+H]+ = 537 HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1,31 min Exemplo 224
OMe
C26H43N3O4S (493,70) [M+H]+ = 494
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1,72 min Exemplo 225
OMe
C24H41N3O4S χ C2HF3O2 (581,69) 10
15
[M+H]+ = 468
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1,69 min Exemplo 226
CH1
H I 3 ο
、nT 0 ^ -ch^
H3Cv , 3 N
CH, OMe
C25H36N4O4S χ C2HF3O2 (602,67) [M+H]+ = 489
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,39 min Exemplo 227
CH
H I " ο
,N. /N、//
S=O
H3C'
C29H38N5O4SxI (679,61) [M+H]+ = 552
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,55 min Exemplo 228
OMe
C29H50N4O4S (550,80) [M+H]+ = 551
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,38 min Exemplo 229
rrN广
0 h3C\
CH,
O
S=O f \ /CH,
OMe
C29H50N4O4S (550,80) [M+H]+ = 551
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,40 min Exemplo 230
ημ
OMe
C28H40N4O4S χ 2HCI (601,63) [M+H]+ = 529
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,41 min Exemplo 231
C29H43N5O4S (557,75) [M+H]+ = 558 HPLC (Metodo 1): Tempo de retengao = 1,90 min Exemplo 232
C29H49N5O4S (563,80) [M+H]+ = 564
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,33 min Exemplo 233
ι I
CH3 OMe
C27H47N5O4S χ 2HCI (610,68) [M+H]+ = 538
HPLC (Metodo 7): Tempo de retengao = 1,74 min Exemplo 234
Γ. M
OMe
C27H38N4O4S (610,68) [M+H]+ = 515
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,41 min Exemplo 235
C29H43N5O4S (557,75) [M+H]+ = 558 HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,43 min Exemplo 236
OMe
C28H40N4O4S χ 2C2HF302 (756,75) [M+H]+ = 529
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,42 min Exemplo 237
CH, OMe
C28H48N4O4S χ 2HCI (609,69) [M+H]+ = 537
HPLC (Metodo 7): Tempo de retengao = 1,70 min Exemplo 238
OMe
C26H38N4O4S χ 2C2HF302 (730,72) [M+H]+ = 503
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,40 min Exemplo 239
ημ
OMe
C26H44N4O4S χ 2HCI (581,64) [M+H]+ = 509 HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,38 min Exemplo 240
OMe
C26H44N4O4S χ 2HCI (581.64) [M+H]+ = 509
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,40 min Exemplo 241
CH3
h y
OMe
C27H46N4O4S χ 2HCI (595.67) [M+H]+ = 523 DC: Gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1, Valor RF = 0,13 Exemplo 242
OMe
C27H46N4O4S χ 2HCI (595.67) [M+H]+ = 523
DC: Gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1, Valor RF = 0,13 Exemplo 243
OMe
C28H46N4O4S χ 2HCI (607,68) [M+H]+ = 535
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,10 min Exemplo 244
CH3
η
0 H3C^YCH3 OMe
C27H46N4O4S χ 2HCI (595,67) [M+H]+ = 523
DC: Gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1, Valor RF = 0,25 Exemplo 245
ημ
OMe
C27H46N4O4S χ 2HCI (595,67) [M+H]+ = 523
DC: Gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1, Valor RF = 0,25 Exemplo 246
OMe
C27H46N4O4S χ 2C2HF302 (750,79) [Μ+Η]+ = 523
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,38 min Exemplo 247
C29H48N4O4S χ 2C2HF302 (776,83) [Μ+Η]+ = 549
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,39 min Exemplo 248
C29H48N4O4S χ 2C2HF302 (776,83) [Μ+Η]+ = 549
HPLC (Metodo 5): Tempo de retenpao = 1,39 min Exemplo 249
CH3 OMe
C28H48N4O4S χ 2HCI (609.69) [M+H]+ = 537
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1,38 min Exemplo 250
CH1 OMe
C28H48N4O4S χ 2HCI (609.69) [Μ+Η]+ = 537
HPLC (Metodo 11): Tempo de retengao = 1,60 min Exemplo 251
ημ
CH1 OMe
C28H48N4O4S χ 2HCI (609,69) [Μ+Η]+ = 537
HPLC (Metodo 7): Tempo de retengao = 1,71 min Exemplo 252
OMe
C30H43N5O4S χ HCI (606.22) [Μ+Η]+ = 570
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,29 Exemplo 253
ΠΗ
OMe
C28H39CIN4O4S χ HCI (599.61) [M+H]+ = 563/565
HPLC (metodo 5): tempo de retengao = 1,59 min. Exemplo 254
OMe
C28H41CIN4O4S χ HCI (601,63) [Μ+Η]+ = 565/567
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 9:1:0,1, valor Rf = 0,46 Exemplo 255
CH,
^N^ ,N^ ii
^r f=°
OMe
C30H45CIN4O4S χ HCI (629.68) [M+H]+ = 593/595
DC: gel de silica, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf = 0,42. Exemplo 256
C29H43CIN4O4S χ HCI (615,66) [M+H]+ = 579/581
DC: gel de silica, diclorometano/metanol 9:1，valor Rf = 0,23.
Exemplo 257
CH,
H,C-N
CH3 N.
O H3C '
CH,
C30H37N5O4S χ HCI (600.17) [M+H]+ = 564
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 8:2:0,1, Valor Rf= 0,67 Exemplo 258
OMe
C30H43N5O4S (569.76) [M+H]+ = 570
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 8:2:0,2, Valor Rf = 0,65 Exemplo 259
ΠΜ
C30H43CIN4O4S χ HCI (627.67) [M+H]+ = 591/593
DC: Kieselgel, Dichlormethan / Methanol 9:1, Valor Rf = 0,20 Exemplo 260
C29H43CIN4O4S χ HCI (615.66) [M+H]+ = 579/581
DC: Gel de silica, diclorometano/metanol 9:1, Valor Rf = 0,17 Exemplo 261
OMe
C28H46N4O4S χ 2HCI (607.68) [M+H]+ = 535
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 8:2:0,2, Valor Rf = 0,23 Exemplo 262
OMe
C31H52N4O4S χ 2HCI (649.76) [Μ+Η]+ = 577
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 8:2:0,2, Valor Rf = 0,69 Exemplo 263
OMe
C28H46N4O4S (534.76) [M+H]+ = 535
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 8:2:0,2, Valor Rf = 0,58 Exemplo 264
OMe
C31H52N4O4S (576.84) [M+H]+ = 577
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 8:2:0,2, Valor Rf = 0,56 Exemplo 265
C28H46N4O4S χ 2HCI (607.68) [M+H]+ = 535
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 8:2:0,2’ Valor Rf = 0,58 Exemplo 266
CH3 CH3
h y
OMe
C27H46N4O4S (522.74) [M+H]+ = 523
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.30 min Exemplo 267
OMe
C27H46N4O4S (522.74) [M+H]+ = 523
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.28 min Exemplo 268
ΠΜ
OMe
C29H48N4O4S χ CH2O2 (594.81) [M+H]+ = 549
HPLC (Metodo 6): Tempo de retengao = 1.96 min Exemplo 269
C309H44N4O4S (556.76) [M+H]+ = 557
HPLC (Metodo 9): Tempo de retenpao = 1.71 min Exemplo 270
5
H I " 0
zN^^N、在 O
O H3C 1
CH,
OMe
C24H42N4O4S χ C2HF3O2 (596.70) [M+H]+ = 483
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.23 min Exemplo 271
〒H3
U
OMe
C27H46N4O4S (522.74) [M+H]+ = 523
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.23 min Exemplo 272
CH3
H3C 一 N^^^N'
O H3C
C25H44N4O4S (496.71) [M+H]+ = 497
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.25 min Exemplo 273
O H3C
H3C、n/\/N I
CK1
C28H49N5O4S χ 2HCI (624.71) [M+H]+ = 552
OMe
HPLC (Metodo 10): Tempo de retengao = 1.06 min 5
10
Exemplo 274
CH1
H I3O
rYr^Nf0
H3C、 O H3CvA^CH3
OMe
C29H50N4O4S χ CH2O2 (596.82) [M+H]+ = 551
HPLC (Metodo 9): Tempo de reterigao = 1.31 min Exemplo 275
H ？* ο
O H3C^i^CH3
介N、
h3c、
CH, O OMe
C27H45N5O5S χ CH2O2 (597.77) [M+H]+ = 552
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.20 min Exemplo 276
S=O
CH3 O H3Cx CH3
OMe
C28H48N4O4S (536.77) [M+H]+ = 537
HPLC (Metodo 6): Tempo de retenpao = 1.32 min Exemplo 277
CH1
H I 3 O
,N、々
=O
O H3C^^k、/CH,
CH, O OMe
C27H45N5O5S χ C2HF3O2 (665.77) [M+H]+ = 552
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.18 min Exemplo 278
OMe
C27H46N4O4S χ 2 C2HF3O2 (750.79) [Μ+Η]+ = 523
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.29 min Exemplo 279
rn
OMe
C24H34CIN5O4S (524.08) [Μ+Η]+ = 524/526
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.60 min Exemplo 280
Γ.Η
OMe
C23H38N4O4S χ 2C2HF302 (694.69) [Μ+Η]+ = 467
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.16 min Exemplo 281
OMe
C26H38CIN5O4S χ C2HF3O2 (666.15) [Μ+Η]+ = 552/554
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.68 min Exemplo 282
I
CH3
OMe
C26H44N4O4S χ 2HCI (581.64) [Μ+Η]+ = 509
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.36 min Exemplo 283
OMe
C29H48N4O4S χ 2HCI (621.70) [Μ+Η]+ = 549
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.38 min Exemplo 284
Γ. M
OMe
C29H48N4O4S (548.78) [Μ+Η]+ = 549
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.38 min Exemplo 285
OMe
C29H48N4O4S (548.78) [Μ+Η]+ = 549
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.36 min Exemplo 286
rV广
..•L^l ο H3Cv
CH1
O
S=O
CH,
OMe
C29H46F2N4O4S (584.76) [M+H]+ = 585
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.38 miri Exemplo 287
ρ fV 广1
6Xr.u οHC
CK
S=O
■CH,
OMe
C29H47FN4O4S (566.77) [M+H]+ = 567
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.38 min Exemplo 288
CH3
H I 3 ο
N、儿 //
S=O
CH,
OMe
C29H47FN4O4S (566.77) [M+H]+ = 567
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.36 min Exemplo 289
rrr^
O^1 广,U 0 HA
kJJo
CH, S-O
.CH,
OMe
C29H48N4O5S (564.78) [M+H]+ = 565
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.37 min OMe
C30H50N4O4S (562.81) [M+H]+ = 563
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.39 min Exemplo 291
CH3 OMe
C29H50N4O4S (550.80) [M+H]+ = 551
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.36 min Exemplo 292
r.H
OMe
C30H50N4O4S (562.81) [M+H]+ = 563
HPLC (Metodo 5): Tempo de reten?ao = 1.28 min Exemplo 293
C27H47N5O4S χ 3C2HF302 (879.83) [M+H]+ = 538
HPLC (Metodo 5): Tempo de retencao = 1.33 min
Exemplo 290 Exemplo 294
Γ. M
C30H50N4O4S χ 2HCI (635.73) [Μ+Η]+ = 563
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.37 min Exemplo 295
ΓΗ
OMe
C29H46F2N4O4S χ 2C2HF302 (584.76) [Μ+Η]+ = 585
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.38 min Exemplo 296
OMe
C29H47FN4O4S χ 2C2HF302 (794.82) [Μ+Η]+ = 567
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.35 min Exemplo 297
Γ.Η
OMe
C29H47FN4O4S χ 2C2HF302 (794.82) [Μ+Η]+ = 567
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.36 min 5
Exemplo 298
ΟΧϊ
A^j O H3C\
CH1 S=O
CH,
OMe
C29H48N4O5S (564.78) [Μ+Η]+ = 565
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.36 min Exemplo 299
CH, Ν、々0
S=O
O CH,
OMe
C30H50N4O4S (562.81) [Μ+Η]+ = 563
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.37 min Exemplo 300
CH, H3C^Nv
CH,
严O Υ^Ν、“
O H3C ^CH,
OMe
C29H50N4O4S (550.80) [Μ+Η]+ = 551
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.37 min Exemplo 301
OoO
CH3
斤―、!
A^j Ο H3C^J
、“0 S=O
CH,
OMe
C30H50N4O4S (562.81) [M+H]+ = 563
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.37 min Exemplo 302
nw
C30H50N4O4S χ 3C2HF302 (877.81) [M+H]+ = 536
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.34 min Exemplo 303
Γ.Η
C30H50N4O4S (562.81) [M+H]+ = 563
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.37 min Exemplo 304
C29H49N5O4S χ 3C2HF302 (905.87) [M+H]+ = 564
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.08 min Exemplo 305
rn
C28H46N4O4S χ 2HCI (607.68) [M+H]+ = 535
DC: gel de silica, diclorometano/metanol/amoniaco 8:2:0,2, Valor Rf= 0,19 Exemplo 306
fV广1
OMe
C27H40N4O4S χ C2HF3O4 (630.72) [Μ+Η]+ = 517
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.40 min Exemplo 307
OMe
C29H48N4O4S (548.78) [Μ+Η]+ = 549
HPLC (Metodo 6): Tempo de retengao = 1.24 min Exemplo 308
?Η3 H ？Η、
H3Cn^1 αΝγ^Ν、_0
OMe
C27H46N4O4S (522.74) [Μ+Η]+ = 523
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.29 min Exemplo 309
OMe
C26H44N4O4S (508.72) [Μ+Η]+ = 509 HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.30 min Exemplo 310
OMe
C26H44N4O4S (508.72) [M+H]+ = 509 HPLC (Metodo 9): Tempo de retenpao = 1.23 min Exemplo 311
OMe
C26H44N4O4S (508.72) [M+H]+ = 509
HPLC (Metodo 6): Tempo de retengao = 1.20 min Exemplo 312
OMe
C25H35N3O5S χ HCI (526.09) [M+H]+ = 490
HPLC (Metodo 10): Tempo de retengao = 1.16 min Exemplo 313
OMe
C26H37N3O5SxHCI (540.12) [M+H]+ = 504 HPLC (Metodo 10): Tempo de retengao = 1.22 min Exemplo 314
ΓΗ
OMe
C24H38N4O5S χ C2HF3O2 (608.67) [Μ+Η]+ = 495 HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.47 min Exemplo 315
Γ. H
OMe
C24H40N4O4S (480.66) [Μ+Η]+ = 481
HPLC (Metodo 9): Tempo de reter^ao = 1.21 min Exemplo 316
OMe
C24H40N4O4S χ C2HF3O2 (594.69) [Μ+Η]+ = 481
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.19 min Exemplo 317
OMe
C27H39N3O5S χ HCI (554.14) [Μ+Η]+ = 518 HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.36 min Exemplo 593
OMe
C26H38N4O4S χ HCI (539.13) [M+H]+ = 503 HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.29 min Exemplo 594
OMe
C27H40N4O4S χ HCI (553.16) [M+H]+ = 517
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.35 min Exemplo 595
OMe
C25H36N4O4S χ HCI (525.10) [M+H]+ = 489
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.31 min Exemplo 596
OMe
C26H38N4O4S χ HCI (539.13) [M+H]+ = 503 HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.35 min Exemplo 597
OMe
C26H37N3O5S χ HCI (540.12) [M+H]+ = 504
HPLC (Metodo 10): Tempo de reten?ao = 1.18 min Exemplo 598
ΓΜ
OMe
C29H48N4O4S χ C2HF3O2 (662.81) [M+H]+ = 549
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.27 min Exemplo 599
C27H45N5O4S χ 3HCI (645.13) [M+H]+ = 536
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.14 min Exemplo 600
CH3
H I 3 O
O^Oxj ”寸H3
OMe
C29H48N4O4S χ 2HCI (621.70)
[M+H]+ = 549 HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.16 min Exemplo 601
OMe
C29H48N4O4S (548.78) [M+H]+ = 549 HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.16 min Exemplo 602
C30H50N4O4S χ C2HF3O2 (676.83) [M+H]+ = 563
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.14 min Exemplo 608
OMe
C29H48N4O4S χ C2HF3O2 (662.81) [M+H]+ = 549
HPLC (Metodo 9): Tempo de retengao = 1.30 min Exemplo 609
gn〜n
C30H50N4O4S χ 2HCI (635.73) [M+H]+ = 563 HPLC (Metodo 11): Tempo de retengao = 1.70 min Exemplo 610
H 严0
O H3C.
CH,
CH,
OMe
5
C28H48N4O4S χ 2HCI (609.69) [M+H]+ = 537
HPLC (Metodo 11): Tempo de retengao = 1.67 min Exemplo 611
H3C-N
CH1
H I 3 O
,N、/尸 S=O
'nY^
O H,C^ CH,
OMe
C27H44N4O4S χ 2HCI (593.65) [M+H]+ = 521
HPLC (Metodo 11): Tempo de reterigao = 1,61 min Exemplo 636
CH3
fV—、!
、,^1 O H3C^
二0 S=O
Cf
CH,
OMe
C29H48N4O4S χ 2HCI (621.70) [M+H]+ = 549
HPLC (Metodo 4): Tempo de retengao = 2.39 min Exemplo 637
CH,
H J. 3O
Cf
C29H48N4O4S x2HCI (621.70) [M+H]+ = 549
S=O OMe
HPLC (Metodo 4): Tempo de retengao = 2.34 min 5
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Exemplo 53 hergestellt Exemplo 318
HOOC ▽ CH3
A
N^^^ ^^ N CH, ' O;
H3C ^^ OMe
C23H30N2O7S (478.56) [M+H]+ = 479
HPLC (Metodo 6): Tempo de retengao = 3.21 min Exemplo 319
C26H33N5O6S (543.64) [M+H]+ = 544
HPLC (Metodo 6): Tempo de retengao = 2.51 min Exemplo 320
^^ ^^ N QH 0^
H3CT ^^、OMe
C26H38N4O6S (534.67) [M+H]+ = 535
HPLC (Metodo 6): Tempo de retengao = 2.48 min Exemplo 321
e M
、I 一 "OH3C O
-
> 3 ^ H3 NIC
t/
> 3
\H3
NIC
♦
C26H398N3O6S (521.67) [M+H]+ = 522
HPLC (Metodo 6): Tempo de retengao = 2.60 min Exemplo 322
O
ΌΗ,
H3C ο
NvvN CH
、 4
H3C' ^^、0Me
C27H41N3O5S (519.70) [Μ+Η]+ = 520
HPLC (Metodo 6): Tempo de retengao = 2.61 min Exemplo 323
O
^ v^N CH3
C27H42N4O5S χ HCI (571.17) [Μ+Η]+ = 535
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.57 min Exemplo 324
^。〜m
OMe
N CH, I
/
H,C^^、OMe
C29H34N4O5S χ C2HF3O2 (664.69) [M+H]+ = 551
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.60 min Exemplo 325
C26H40N4O5S χ HCI (557.15) [M+H]+ = 521
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.53 min Exemplo 326
5
10
15
C28H41N3O5S χ C2HF3O2 (645.73) [Μ+Η]+ = 532
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.54 min Exemplo 327
C25H37N3O5S χ HCI (528.11) [Μ+Η]+ = 492
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.53 min Exemplo 328
C26H39N3O6S χ C2HF3O2 (635.69) [Μ+Η]+ = 522
HPLC (Metodo 5): Tempo de retengao = 1.53 min Exemplo 329
U
人。0Ν,、Η.
LA^j C^H3 O,
HjC^^^OMe
C26H37N3O5S χ HCI (540.12) [Μ+Η]+ = 504
HPLC (Metodo 7): Tempo de retencao = 1.93 min
OMi O.
,C Exemplo 330
C26H39N3O5S χ HCI (542.13) [M+H]+ = 506
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.54 min Exemplo 331
C28H4IN3O5SxHCI (568.17) [M+H]+ = 532
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, Valor Rf= 0,30 Exemplo 332
C26H37N3O5S χ HCI (540.12) [M+H]+ = 504
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.51 min Exemplo 333
C28H42N4O5SxHCI (583,18) [M+H]+= 547
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1,54 min Exemplo 334
C28H42N4O5S χ HCI (583,18) [M+H]+ = 547
HPLC (Método 10): Tempo de retenção = 1,24 min Exemplo 335
C29H44N4O5S χ HCI (597.21) [M+H]+ = 561
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.55 min Exemplo 336
o
O^U CH3 O^ l·
H3C^^OMe
C27H45N3O5S χ HCI (560,19) [M+H]+ = 524
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,01, Valor Rf = 0,39 Exemplo 337
C27H39N3O5S χ HCI (554.14) [M+H]+= 518
HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 3.4 min Exemplo 338
C28H4IN3O5SxHCI (568,17) [M+H]+ = 532
DC: Gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, Valor Rf = 0,14 Exemplo 339
C24H30N4O5S χ C2HF3O2 (600.61) [M+H]+ = 487
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.58 min Exemplo 340
C25H35N3O5S χ C2HF3O2 (603,65) [M+H]+ = 490
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2,61 min Exemplo 341
C23H29N5O5S χ C2HF3O2 (601,60) [M+H]+= 488
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 3,28 min Exemplo 342
C27H39FN4O6S (566.69) [M+H]+ = 567
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.59 min Exemplo 343
C25H37FN4O5S (524.65) [M+H]+ = 525
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.59 min Exemplo 344
C27H38N4O5S (530.68) [M+H]+ = 531
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.65 min Exemplo 345
C26H33N5O6S (543.64) [M+H]+= 544
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.39 min Exemplo 346
C26H35N5O5S (529.65) [M+H]+ = 530
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.43 min Exemplo 347
C28H40N4O5S (544.71) [M+H]+ = 545
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.65 min Exemplo 348
C27H39N5O5S (545.70) [M+H]+ = 546
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.19 min Exemplo 349
C26H39CIN4O5S (555.13) [M+H]+= 555/557
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.63 min Exemplo 350
C25H44N4O5S (512.71) [M+H]+ = 513
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.94 min Exemplo 351
C27H4IN3O6S (535.70) [M+H]+ = 536
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.56 min Exemplo 352
C26H38CIN3O6S χ CH2O2 (602.14) [M+H]+ = 556/558
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.65 min Exemplo 353
C30H44N4O5S (572.76) [M+H]+= 573
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.69 min Exemplo 354
C27H42N4O5S (534.71) [M+H]+ = 535
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.54 min Exemplo 355
o
C24H42N4O5S (498.68) [M+H]+ = 499
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.95 min Exemplo 356
C28H41CIN4O5S (581.17) [M+H]+ = 581/583
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.77 min Exemplo 357
15
C27H36N4O6S (544.66) [M+H]+ = 545
HPLC (Método 6): Tempo de retenção =
2.59 min Exemplo 358
o
/-I ij—γ"' N"^ '''0 .....- „'C"l„,
O^0AJ Íh, ^ l·
C28H4IN3O6S (547.71) [M+H]+ = 548
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.59 min Exemplo 359
C25H44N4O5S (512.71) [M+H]+ = 513
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.94 min Exemplo 360
C25H32N4O5S (500.61) [M+H]+ = 501
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.41 min Exemplo 361
C23H31N5O5S (489,59) [M+H]+= 490
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2,46 min Exemplo 362
C27H39N3O5S χ C2HF3O2 (631,71) [M+H]+ = 518
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2,54 min Exemplo 363
C26H4IN5O5S χ CH2O2 (581.73) [M+H]+ = 536
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.58 min Exemplo 364
C25H39N5O5S χ CH2O2 (567,70) [M+H]+ = 522
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2,31 min Exemplo 365
C27H36N4O5S χ C2HF3O2 (642,69) [M+H]+= 529
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2,56 min Exemplo 366
C21H30N4O5S (450.55) [M+H]+ = 451
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.31 min Exemplo 367
C26H34N4O5S (514,64) [M+H]+ = 515
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2,51 min Exemplo 368
C29H4IN5O5S χ C2HF3O2 (685,76) [M+H]+ = 572
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2,14 min Exemplo 369
C24H33N5O5S χ C2HF3O2 (617.64) [M+H]+= 504
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1,61 min Exemplo 370
C24H33N5O5S χ C2HF3O2 (617,64) [M+H]+ = 504
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1,59 min Exemplo 371
C27H45N3O5S χ C2HF3O2 (637,75) [M+H]+ = 524
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1,70 min Exemplo 372
C26H46N4O5S (526,73) [M+H]+ = 527
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1,43 min Exemplo 373
C28H41N3O5S χ C2HF3O2 (645,73) [M+H]+= 532
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1,56 min Exemplo 374
CH3
C28H43N5O5S χ C2HF3O2 (675,76) [M+H]+ = 562
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1,41 min Exemplo 375
o
C26H39N5O5S χ C2HF3O2 (647.71) [M+H]+ = 534
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1,42 min Exemplo 376
C28H4IN3O6S (547.71) [M+H]+ = 548
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.53 min Exemplo 377
C26H4IN5O5S (535.70) [M+H]+= 536
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.42 min Exemplo 378
C29H44N4O5S χ HCI (597.21) [M+H]+ = 561
HPLC (Método 7): Tempo de retenção = 1.91 min Exemplo 379
C29H43N3O5S χ C2HF3O2 (659.76) [M+H]+ = 546
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.59 min Exemplo 380
C28H43N5O5S χ 2C2HF302 (789.78) [M+H]+ = 562
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.40 min Exemplo 381
C30H46N4O5S χ C2HF3O2 (688.80) [M+H]+= 575
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.56 min Exemplo 382
o
C25H39N5O5S χ 2HCI (594.60) [M+H]+ = 522
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.40 min Exemplo 383
C26H46N4O5S χ 2HCI (599.65) [M+H]+ = 527
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.41 min Exemplo 384
C27H46N4O5S χ HCI (575.20) [M+H]+ = 539
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,01, Valor Rf = 0,35 Exemplo 385
C28H42N4O5S χ HCI (583.18) [M+H]+= 547
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, Valor Rf = 0,32 Exemplo 386
CH3 O
Η,C" ^^^OMe
C28H4IN3O5SxHCI (568.17) [M+H]+ = 532
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, Valor Rf = 0,35 Exemplo 387
o
ry>
CL /CH3
N CH,
H3C-N T o
H1C OMe
C26H44N4O5SxHCI (561.18) [M+H]+ = 525
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,01, Valor Rf = 0,12 Exemplo 388
CH3 O
Vr^ CH· o- „ .
H3C V-J Λ^^/Κ
3 H3C — OMe
0^yS
C29H44N4O5S χ HCI (597.21) [M+H]+ = 561
DC: Gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, Valor Rf = 0,30 Exemplo 389
o
CH3 (T N ^ H ÇH,
1 1 η '
H3C ^^ N ^^ 3 '/
I O
CH3
3 H3C OMe
C28H44N4O5S χ HCI (585.20) [M+H]+= 549
DC: Gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, Valor Rf = 0,15 Exemplo 390
C28H47N3O5S χ HCI (574.22) [M+H]+ = 538
DC: Gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, Valor Rf = 0,05 Exemplo 391
C26H45N3O5S χ HCI (548.18) [M+H]+ = 512
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.56 min Exemplo 392
C26H43N3O5S χ HCI (546.16) [M+H]+ = 510
DC: Gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, Valor Rf = 0,05 Exemplo 393
C25H42N4O5S χ 2HCI (583.61) [M+H]+= 511
DC: Gel de sílica, diclorometano/etanol/amoníaco 9:1:0,1, Valor Rf= 0,22 Exemplo 394
C25H42N4O5S χ 2HCI (583.61) [M+H]+ = 511
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.37 min Exemplo 395
o
C25H43N3O5S χ HCI (534.15) [M+H]+ = 498
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,01, Valor Rf = 0,58 Exemplo 396
C25H43N3O5S χ HCI (534.15) [M+H]+ = 498
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,01, Valor Rf = 0,57 Exemplo 397
C26H44N4O5S χ 2HCI (597.64) [M+H]+= 525
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,2, Valor Rf = 0,52 Exemplo 398
η,c /—\ o
H=C I3 o^ ^
Η,C v OMe
C27H46N4O5S χ 2HCI (611.67) [M+H]+ = 539
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 2.45 min Exemplo 399
H,C /-\ 0
H3C t ^ ^ CH'
CH3 0-S.
C27H46N4O5S χ 2HCI (611.67) [M+H]+ = 539
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 2.35 min Exemplo 400
„ .____N ^^ N CH,
H3C I η I
CH3 0-S.
Η,C' "OMe
C26H44N4O5S χ 2HCI (597.64) [M+H]+ = 525
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 2.3 min Exemplo 401
-ν r\A.1 .o.
_____N ^^ N CH3
H3C 1 n-J
CH3 O^
H,C v OMe
C26H44N4O5S χ 2HCI (597.64) [M+H]+= 525
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 2.3 min Exemplo 402
C28H4IN3O6S (547.71) [M+H]+ = 548
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.7 min Exemplo 403
C27H36N4O6S (544.66) [M+H]+ = 545
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.69 min Exemplo 404
C26H37N5O5S (531.67) [M+H]+ = 532
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.56 min Exemplo 405
o
15
C26H39FN4O5S (538.68) [M+H]+ = 539
HPLC (Método 6): Tempo de retenção =
2.60 min Exemplo 406
o
N CH,
ycTi
/ V—1 Ci
h^ - - il ,O^ /ch3
CH3 O^S.
H3C-N tf
CH3 H1C' ^ "OMe
C26H46N4O5S χ 2HCI (599.65) [M+H]+ = 527
HPLC (Método 7): Tempo de retenção = 1.78 min Exemplo 407
VJ CH3 O=S^xL
° Π
CH3 Η,Ο^-^ΟΜβ
C26H46N4O5S χ 2HCI (599.65) [M+H]+ = 527
HPLC (Método 7): Tempo de retenção = 1.77 min Exemplo 408
^r N ^^ v^ N ÇH
H3C—1 N"^^ Ch3
H O
Η,C' s^OMe
C26H36N4O5S (516.65) [M+H]+ = 517
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.65 min Exemplo 409
ΥΎ
N v v N CH,
1 ,, :
H3C^ ,N. J CH, U=S.
Λ //
0
CH, 0
H,C OMe
C25H42N4O6S χ C2HF3O2 (640.71) [M+H]+= 527
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.55 min Exemplo 410
C27H44N4O6S χ C2HF3O2 (666.75) [M+H]+ = 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.57 min Exemplo 411
C26H44N4O6S χ C2HF3O2 (654.74) [M+H]+ = 541
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.57 min Exemplo 412
C27H45N3O5S χ C2HF3O2 (637.75) [M+H]+ = 524
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.71 min Exemplo 413
C23H30N4O5S (474.57) [M+H]+= 475
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.53 min Exemplo 414
C21H35N3O5S (441.59) [M+H]+ = 442
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.48 min Exemplo 415
C28H46N4O6S χ C2HF3O2 (680.78) [M+H]+ = 567
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.60 min Exemplo 416
o
C27H44N4O6S χ C2HF3O2 (666.75) [M+H]+ = 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.57 min Exemplo 417
C24H40N4O6S χ C2HF3O2 (626.69) [M+H]+= 513
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.53 min Exemplo 418
C30H43N3O6S χ CH2O2 (619.77) [M+H]+ = 574
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.73 min Exemplo 419
C3IH52N4O5S χ C2HF3O2 (706.86) [M+H]+ = 593
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.34 min Exemplo 420
C27H46N4O5S (538.74) [M+H]+ = 539
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.43 min Exemplo 421
f NT N CH3
H3C^O -3 O^ Γ
C26H44N4O5S χ C2HF3O2 (638.74) [M+H]+= 525
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.53 min Exemplo 422
vCX„l
. N QH,
H3C^ CH> 0^
3 O
H3C'
C26H44N4O5S χ C2HF3O2 (638.74) [M+H]+ = 525
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.41 min Exemplo 423
CH, O
A^C^ .CH3 ....../T N ^^ N CH
N7 VJ CH3 04.
O
H,C OMe
C29H49N3O5S χ C2HF3O2 (665.81) [M+H]+ = 552
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.74 min Exemplo 424
\ jrvsA>
o
.o. ^ .
N ÇH,
Ck /CH3
1 η I
CH3
O
H3C'
C29H4IN3O5S (543.72) [M+H]+ = 544
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.73 min Exemplo 425
o
~......cr
o
/■·.. / ι NvvN ÇH,
/ < I n-J
N V-J CH3
O
H,C' ^^"OMe
C26H43N3O5S χ C2HF3O2 (623.73) [M+H]+= 510
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.63 min Exemplo 426
o
CL ^^ /CH3
N ^ ^ N CH3 Η,Ν' - CH> 0Js^
H1C" ^^""OMe
C22H37N3O5S (455.61) [M+H]+ = 456
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.55 min Exemplo 427
o
CL /CIH3
CH3 O r τ N vvN CH,
XA ÂJ CH3 O^v
H3C N ^^ 3 n
3 H O
H3C ^^ OMe
C26H44N4O6S (540.72) [M+H]+ = 541
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.59 min Exemplo 428
o
CH3 f y ^N' ÇH,
H3C N ^^ 3 '/
3 I O
CH3 „ „ „
H3C ^^ OMe
C27H48N4O5S χ 2HCI (613.68) [M+H]+ = 541
HPLC (Método 7): Tempo de retenção = 1.65 min Exemplo 429
CH3 [ γ γ ÇH,
H3C-n^N ^ CH3 3 I O
CH3 „ ^ „
3 H3C v OMe
C27H48N4O5S χ 2HCI (613.68) [M+H]+= 541
HPLC (Método 11): Tempo de retenção = 1.64 min Exemplo 430
C26H46N4O5S χ 2C2HF302 (754.78) [M+H]+ = 527
HPLC (Método 5): Tempo de retenção =1.16 min Exemplo 431
o
C26H46N4O5S χ 2HCI (599.65) [M+H]+ = 527
HPLC (Método 7): Tempo de retenção = 1.82 min Exemplo 432
C26H46N4O5S χ 2HCI (599.65) [M+H]+ = 527
HPLC (Método 7): Tempo de retenção = 1.82 min Exemplo 433
C26H44N4O5S χ 2HCI (597.64) [M+H]+= 525
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 2.3 min Exemplo 434
O 0
/CH3
CH3 Os^
,N-—/ O
H3C H,C^^%Me
C27H46N4O5S χ 2HCI (611.67) [M+H]+ = 539
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,2, Valor Rf = 0,65 Exemplo 435
o
,o. ^ .
N CH,
CH3 O^
H1C OMe
C27H45N3O5S (523.73) [M+H]+ = 524
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.29 min Exemplo 436
CH, °4
IM J
' O
H3C
H3C" "OMe
C24H40N4O5S χ CH2O2 (542.69) [M+H]+ = 497
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.25 min Exemplo 437
r-VX Λ^Ο^. /CH3
N N ÇH,
H,C-N ) CH3 O^
O
H,C" "OMe
C26H44N4O5S χ CH2O2 (570.74) [M+H]+= 525
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.31 min Exemplo 438
/-nCX X^o^ .CH3 tà
C25H42N4O5S χ CH2O2 (556.72) [M+H]+ = 511
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.31 min Exemplo 439
C27H45N3O5S (523.73) [M+H]+ = 524
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.67 min Exemplo 440
C25H44N4O5S χ C2HF3O2 (626.73) [M+H]+ = 513
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.29 min Exemplo 441
C28H48N4O5S χ 2 HCI (625.69) [M+H]+= 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.35 min Exemplo 442
C28H48N4O5S χ 2 HCI (625.69) [M+H]+ = 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.32 min Exemplo 443
C28H48N4O5S (552.77) [M+H]+ = 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.37 min Exemplo 444
3 N ^^ N CH3
ÍH·
C28H48N4O5S χ CH2O2 (598.80) [M+H]+ = 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.35 min Exemplo 445
C30H43CIN4O5S (607.21) [M+H]+= 608
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.80 min Exemplo 446
C26H44N4O5S χ 2HCI (597.64) [M+H]+ = 525
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 2.4 min Exemplo 447
C26H44N4O5S χ 2HCI (597.64) [M+H]+ = 525
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 2.4 min Exemplo 448
C29H48N4O5S χ 2HCI (637.70) [M+H]+ = 565
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 2.3 min Exemplo 449
C-O^-Wv
íh- "".ΚΑ
C29H48N4O5S χ 2HCI (637.70) [M+H]+= 565
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 2.92 min Exemplo 450
C26H44N4O5S χ 2HCI (597.64) [M+H]+ = 525
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,2, Valor Rf = 0,60 Exemplo 451
C27H46N4O5S χ 2HCI (611.67) [M+H]+ = 539
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,2, Valor Rf = 0,62 Exemplo 452
C27H45N3O5S χ HCI (560.19) [M+H]+ = 524
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 3.01 min Exemplo 453
C28H48N4O5S χ 2HCI (625.69) [M+H]+= 553
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 2.45 min Exemplo 454
Η,C-N
CL ^-v» /CH3
N^vN CH1 CH3 O^
H,C" ^^"OMe
C25H42N4O5S χ 2HCI (583.61) [M+H]+ = 511
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 2.33 min Exemplo 455
?h
H3C ^^ N > O
X^a___
N ^^ ^ N CH1 CH3 O^
O
H1C' ^^"OMe
C24H42N4O5S χ C2HF3O2 (612.70) [M+H]+ = 499
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.32 min Exemplo 456
t^Xll
N
I CH.
CL ^^ /CH3
K(Ts^N)Me
1 o C25H42N4O5S χ 2C2HF302 (738.74) [M+H]+ = 511
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.24 min Exemplo 457
cXJ O.
N ^ N CH1
CH3 Oj^
H1C' ^^"OMe
C25H42N4O5S χ 2C2HF302 (738.74) [M+H]+= 511
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.27 min Exemplo 458
C28H46N4O5S χ CH2O2 (596.78) [M+H]+ = 551
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.31 min Exemplo 459
C26H43N3O5S χ C2HF3O2 (623.73) [M+H]+ = 510
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.62 min Exemplo 460
C25H40N4O6S χ C2HF3O2 (638.70) [M+H]+ = 525
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.49 min Exemplo 461
C26H42N4O6S χ C2HF3O2 (652.72) [M+H]+= 539
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.51 min Exemplo 462
C26H42N4O6S χ C2HF3O2 (652.72) [M+H]+ = 539
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.52 min Exemplo 463
C28H47N3O5S (537.76) [M+H]+ = 538
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.71 min Exemplo 464
C28H48N4O5S (552.77) [M+H]+ = 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.39 min Exemplo 465
C28H46N4O5S χ CH2O2 (596.78) [M+H]+= 551 HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.32 min Exemplo 466
C26H46N4O5S (526.73) [M+H]+ = 527 HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.27 min Exemplo 467
C24H4IN3O5S (483.67) [M+H]+ = 484
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.60 min Exemplo 468
C30H50N4O5S χ CH2O2 (624.83) [M+H]+ = 579
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.31 min Exemplo 469
C23H36CI2N4O5S (551.53) [M+H]+ = 551/553/555
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.30 min Exemplo 470
C26H43N3O5S (509.70) [M+H]+ = 510
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.67 min Exemplo 471
C30H50N4O5S χ C2HF3O2 (692.83) [M+H]+ = 579
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.39 min Exemplo 472
C30H50N4O5S χ C2HF3O2 (692.83) [M+H]+ = 579
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.39 min Exemplo 473
C29H50N4O5S χ C2HF3O2 (680.82) [M+H]+= 567
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.40 min Exemplo 474
Η,C CH3 0
CH3
O
H.C v OMe
C29H49N3O5S (551.78) [M+H]+ = 552
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.72 min Exemplo 475
OMe
C28H46N4O6S χ C2HF3O2 (680.78) [M+H]+ = 567
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.60 min Exemplo 476
CH,
I 3
H,C V N
N^vN CH, CH, OU.
H,C' ^OMe
C29H50N4O5S χ C2HF3O2 (680.82) [M+H]+ = 567
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.41 min Exemplo 477
C27H45N3O5S χ C2HF3O2 (637.75) [M+H]+= 524
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.69 min Exemplo 478
C29H48N4O5S χ 2HCI (637.70) [M+H]+ = 565
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 2.4 min Exemplo 479
C27H44N4O6S χ C2HF3O2 (666.75) [M+H]+ = 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1,61 min Exemplo 480
C26H42N4O6S χ C2HF3O2 (652.72) [M+H]+ = 539
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.60 min Exemplo 481
C26H42N4O6S (538.70) [M+H]+= 539
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.47 min Exemplo 482
N-Λ A-I 0
Ν. 1 Λ^ο^.,εΗ,
N ^ ν N ÇH, CH3 0^jL
Η,C ν OMe
C25H40N4O6S (524.67) [Μ+Η]+ = 525
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.48 min Exemplo 575
o
/—ch, °4
o O
N v N ÇH,
H3C-O
H3C v OMe
C26H44N4O5S (524.72) [M+H]+ = 525
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.30 min Exemplo 576
o
N CH3
Ck ^ /CH;>
CH3 O^
O
H3C ^ OMe
C27H46N4O5S (538.74) [M+H]+ = 539
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.34 min Exemplo 577
N "
N v ^^ N CH3 CH3 Oj^
H3C ^ OMe
C28H46N4O5S χ 2HCI (623.68) [M+H]+= 551
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,2, Valor Rf = 0,71 Exemplo 578
C27H44N4O6S χ C2HF3O2 (666.75) [M+H]+ = 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.62 min Exemplo 579
C26H44N4O5S χ 2C2HF302 (752.76) [M+H]+ = 525
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.33 min Exemplo 580
VnCX Jw. ^
o iH· %
H3C ^iI
1 o C26H42N4O6S χ C2HF3O2 (652.72) [M+H]+ = 539
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.50 min Exemplo 581
C25H44N4O5S (512.71) [M+H]+= 513
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.27 min Exemplo 582
M r CH. Ο
hScnI 3CH3
/.....^ ^ Ν CH
M \—-1 C...
CH3
O
α
HX' ^ "OMe
C28H47N3O5S χ C2HF3O2 (651.78) [Μ+Η]+ = 538
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.71 min Exemplo 583
N^vN ÇH, CH3
O
H3C^N^ HX^^OMe
C27H46N4O5S (538.74) [M+H]+ = 539
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.37 min Exemplo 584
NvvN ÇH,
-N' ^ ^H3 0JS.
H3C"N^ HX" ^ "OMe
C27H46N4O5S (538.74) [M+H]+ = 539
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.44 min Exemplo 585
CH3 k/k Λ^/χ /CH3
3 N N ÇH,
CH3
HX ^ OMe
C25H43N3O6SxHCI (550.15) [M+H]+= 514
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.34 min Exemplo 586
C29H50N4O5S χ 2HCI (639.72) [M+H]+ = 567
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.21 min Exemplo 587
C29H50N4O5S χ 2HCI (639.72) [M+H]+ = 567
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.20 min Exemplo 588
C32H54N4O5S χ C2HF3O2 (720.88) [M+H]+ = 607
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.37 min Exemplo 589
C26H44N4O5S χ 2C2HF302 (752.76) [M+H]+= 525 HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.41 min Exemplo 590
C25H44N4O5S (512.71) [M+H]+ = 513 HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.35 min Exemplo 591
C28H48N4O5S χ 2C2HF302 (780.82) [M+H]+ = 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.40 min Exemplo 592
C26H43N3O5S (509.70) [M+H]+ = 510
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.70 min Exemplo 612
C27H45N3O6S χ HCI (576.19) [M+H]+ = 540
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.37 min Exemplo 613
C25H43N3O6SxHCI (550.15) [M+H]+ = 514
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.36 min Exemplo 614
O-0UJ
N ^ N CH,
CH3 Oj^
H,C v OMe
C27H45N3O6S χ HCI (576.19) [M+H]+ = 540
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.38 min Exemplo 615
o
CL ^v. /CH3
H NvvN ÇH,
CH3 O^
H,C' "OMe
C27H47N3O5S χ HCI (562.21) [M+H]+ = 526
HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 3.0 min Exemplo 616
OMe
C28H47N3O5S χ HCI (574.22) [M+H]+= 538
HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 3.1 min Exemplo 617
k^VvI o
CH3 O^ Γ
H3C-^kOMe
C26H44N4O5S (524.72) [M+H]+ = 525
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.32 min Exemplo 618
C27H46N4O5S (538.74) [M+H]+ = 539
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.57 min Exemplo 619
C27H45N3O6S (539.73) [M+H]+ = 540
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.65 min Exemplo 620
C25H43N3O5S (497.69) [M+H]+= 498 HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.65 min Exemplo 621
H,C CH, O
Λ
v "N ÇH
<—N' N--' CH,
D
o
H,C' ^ "OMe
C28H47N3O5S χ HCI (574.22) [M+H]+ = 538 HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.68 min Exemplo 622
o
Nv^N ÇH,
rV.....O CH. o4
D o'
//
H,C' "OMe
C25H4IN3O5S χ C2HF3O2 (609.70) [M+H]+ = 496
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.62 min Exemplo 623
/--1 0
O^ / 3
N ÇH,
H,C" ^^"OMe
C27H44N4O6S χ C2HF3O2 (666.76) [M+H]+ = 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.57 min Exemplo 624
VnCX JU^
__/ ^ N ^^ N CH3
H3C H3C^^^OMe
C26H44N4O6S χ C2HF3O2 (654.75) [M+H]+ = 541
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.56 min Exemplo 625
/CH3
h,c-N τ o N ÇHl
CH3 O^
C26H43N5O6S χ C2HF3O2 (667.74) [M+H]+ = 554
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.00 min Exemplo 626
VOy^wchCM.
N CH3 Oi^
ti—' H1C' ^ "OMe
H,C
C27H45N5O6S χ C2HF3O2 (681.77) [M+H]+ = 568
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.03 min Exemplo 627
H,C
ÇH, 0
"N' > 0
CL /CH3
N ^ ^ N CH, CH3
HJC ^^ OMe
C24H40N4O6S χ C2HF3O2 (626.69) [M+H]+ = 513
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.50 min Exemplo 628
/CH3
N' v ^ ^N ÇH, CH3
H,C v OMe
C26H42N4O6S χ C2HF3O2 (654.72) [M+H]+= 539
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.55 min Exemplo 629
C25H42N4O6S χ C2HF3O2 (640.71) [M+H]+ = 527
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.63 min Exemplo 630
C27H44N4O6S (552.73) [M+H]+ = 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.65 min Exemplo 638
C28H47N3O6S χ HCI (590.22) [M+H]+ = 554
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.44 min Exemplo 639
C27H44N4O6S χ C2HF3O2 (666.75) [M+H]+= 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.59 min Exemplo 640
o
H3C T ^N^ ^^N ÇH,
CH3 O^
H,C ^ OMe
C27H44N4O6S χ C2HF3O2 (666.75) [M+H]+ = 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1,61 min Exemplo 641
CH3O ÇH,
η/Λ'^ CH3 O^
H O
Η,C ^^ OMe
C26H44N4O6S χ C2HF3O2 (590.22) [M+H]+ = 541
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.56 min Exemplo 642
HiC-N' T
0 CH3 O5=Sn
HX v OMe
C27H44N4O6S χ C2HF3O2 (666.75) [M+H]+ = 553
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.55 min Exemplo 643
Tf N N CH,
Il ι η I
O CH3 0^
Η,C' ^^"OMe
C26H42N4O6S χ C2HF3O2 (652.72) [M+H]+= 539
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.55 min Exemplo 644
C25H38F3N3O4S (533.66) [M+H]+ = 534 Exemplo 645
C25H38F3N3O4S (533.66) [M+H]+ = 534 Exemplo 646
C24H37CI2N3O4S (534.55) [M+H]+ = 535 Exemplo 647
C25H37CIF3N3O4S (568.10) [M+H]+ = 569
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Exemplo 121 hergestellt: Exemplo 483
C25H34N4O5S χ C2HF3O2 (616.65) [Μ+Η]+ = 503
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.30 min Exemplo 484
C25H36N4O5SxHCI (541.10) [M+H]+ = 505
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.49 min Exemplo 485
C28H39FN4O5S χ C2HF3O2 (676.72) [M+H]+ = 563 HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.55 min Exemplo 486
C26H36N4O5SxHCI (553.11) [M+H]+ = 517
HPLC (Método 11): Tempo de retenção = 1.73 min Exemplo 487
C25H34N4O5S χ C2HF3O2 (616.65) [M+H]+ = 503
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.49 min Exemplo 488
C27H36N4O5S χ C2HF3O2 (642.69) [M+H]+ = 529
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.50 min Exemplo 489
C27H38N4O5S χ C2HF3O2 (644.70) [M+H]+ = 531
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.54 min Exemplo 490
C26H36N4O6S χ C2HF3O2 (646.68) [M+H]+ = 533
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.51 min Exemplo 491
C27H41N5O5S χ HCI (584.17) [M+H]+= 548
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.53 min Exemplo 492
C26H39N5O5SxHCI (570.15) [M+H]+ = 534
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.52 min Exemplo 493
C26H38N4O5S χ HCI (555.13) [M+H]+ = 519
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.51 min Exemplo 494
C26H33N5O5S (527.64) [M+H]+ = 528
HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 3.0 min Exemplo 495
C28H40N4O5SxHCI (581.17) [M+H]+= 545
HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 3.1 min Exemplo 496
C26H36N4O5SxHCI (553.11) [M+H]+ = 517
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.48 min Exemplo 497
C28H4IN5O5SxHCI (596.18) [M+H]+ = 560
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.52 min Exemplo 498
C28H4i N5O5S χ HCI (596.18) [M+H]+ = 560
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.52 min Exemplo 499
C29H43N5O5S χ HCI (610.21) [M+H]+= 574
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.57 min Exemplo 500
o
H
N ÇH,
O..,CTCH3 O o4
// O
C27H44N4O5S x HCI (573.19) [M+H]+ = 537
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,01, Valor Rf = 0,66 Exemplo 501
CH, O
N ^^
„ /CH3
H1C-N H | H H0^ ÇH'
C27H38N4O5S χ HCI (567.14) [M+H]+ = 531
HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 3.0 min Exemplo 502
OMe
C28H40N4O5S χ HCI (581.17) [M+H]+ = 545
DC: Gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, Valor Rf = 0,18 Exemplo 503
H,C
H,C V—'
O
X H
^N ÇH,
H,C CH3 O 0^S.
d
H,C' ^s5" "OMe
C28H4IN5O5SxHCI (596.18) [M+H]+= 560
DC: Kieselgel1 Ethylacetat / Methanol /Ammoniak 9:1:0,1, Valor Rf = 0,42 Exemplo 504
C27H38N6O5S (558.69) [M+H]+ = 559
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.23 min Exemplo 505
C28H39N5O5S (557.71) [M+H]+ = 558
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.35 min Exemplo 506
C26H38CIN5O5S χ CH2O2 (614.16) [M+H]+ = 568/570
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.55 min Exemplo 507
C27H40N4O6S (548.70) [M+H]+= 549
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.49 min Exemplo 508
C25H43N5O5S (525.71) [M+H]+ = 526
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.85 min Exemplo 509
C30H43N5O5S (585.76) [M+H]+ = 586
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.66 min Exemplo 510
C27H38N4O5S (530.68) [M+H]+ = 531
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.52 min Exemplo 511
C27H4IN5O5S (547.71) [M+H]+= 548
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.44 min Exemplo 512
C26H37CIN4O6S (569.11) [M+H]+ = 570
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.56 min Exemplo 513
C24H4IN5O5S (511.68) [M+H]+ = 512
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.80 min Exemplo 514
C28H40CIN5O5S (594.17) [M+H]+ = 594/596
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.68 min Exemplo 515
C27H35N5O6S (557.66) [M+H]+= 558
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.51 min Exemplo 516
C28H40N4O6S (560.71) [M+H]+ = 561
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2,51 min Exemplo 517
C25H3IN5O5S (513.61) [M+H]+ = 514
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2,35 min Exemplo 518
o
C27H39N5O5S χ C2HF3O2 (659.72) [M+H]+ = 546
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2,44 min Exemplo 519
C23H30N6O5S (502.59) [M+H]+= 503
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.37 min Exemplo 520
C27H39N5O5S χ C2HF3O2 (659.72) [M+H]+ = 546
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.52 min Exemplo 521
C28H4IN5O5S χ C2HF3O2 (673.75) [M+H]+ = 560
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.58 min Exemplo 522
C28H39N5O5S χ C2HF3O2 (671.73) [M+H]+ = 558
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.57 min Exemplo 523
C27H38N4O5S χ C2HF3O2 (644.70) [M+H]+= 531
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2,45 min Exemplo 524
C26H40N6O5S (548.70) [M+H]+ = 549
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.52 min Exemplo 525
C29H43N5O5S χ C2HF3O2 (687.77) [M+H]+ = 574
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.72 min Exemplo 526
C30H43N5O5S (585.76) [M+H]+ = 586
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.70 min Exemplo 527
C25H38N6O5S χ CH2O2 (580.70) [M+H]+ = 535
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.16 min Exemplo 528
C27H35N5O5S χ C2HF3O2 (655.69) [M+H]+ = 542
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.48 min Exemplo 529
C28H4IN5O5S χ C2HF3O2 (673.75) [M+H]+ = 560
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.61 min Exemplo 530
C21H29N5O5S (463.55) [M+H]+ = 464
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.47 min Exemplo 531
C26H33N5O5S (527.64) [M+H]+= 528
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.60 min Exemplo 532
C29H40N6O5S (584.73) [M+H]+ = 585
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.37 min Exemplo 533
C24H32N6O5S χ C2HF3O2 (630.64) [M+H]+ = 517
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.58 min Exemplo 534
C24H32N6O5S χ C2HF3O2 (630.64) [M+H]+ = 517
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.57 min Exemplo 535
C27H44N4O5S χ C2HF3O2 (650.75) [M+H]+ = 537
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.68 min Exemplo 536
C26H45N5O5S χ 2HCI (612.65) [M+H]+ = 540
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.39 min Exemplo 537
C28H40N4O5S χ C2HF3O2 (658.73) [M+H]+ = 545
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.53 min Exemplo 538
C26H38N4O6S χ C2HF3O2 (648.69) [M+H]+ = 535
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.43 min Exemplo 539
C28H40N4O6S (560.71) [M+H]+= 561
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.50 min Exemplo 540
C26H40N6O5S (548.70) [M+H]+ = 549
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.39 min Exemplo 541
C29H43N5O5SxHCI (610.21) [M+H]+ = 574
HPLC (Método 7): Tempo de retenção = 1.88 min Exemplo 542
C29H42N4O5S χ C2HF3O2 (672.76) [M+H]+ = 559
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.55 min Exemplo 543
C25H38N6O5S χ 2HCI (607.59) [M+H]+= 535
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.39 min Exemplo 544
C30H45N5O5S χ C2HF3O2 (701.80) [M+H]+ = 588
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1.55 min Exemplo 545
γ.μ η
C28H4ON4O5SxHCI (581.17) [M+H]+ = 545
HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 3.3 min Exemplo 546
C27H45N5O5S χ 2HCI (624.66) [M+H]+ = 552
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,01, Valor Rf = 0,25 Exemplo 547
C26H43N5O5SxHCI (574.18) [M+H]+= 538
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,01, Valor Rf = 0,10 Exemplo 548
C29H43N5O5SxHCI (610.21) [M+H]+ = 574
DC: Gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, Valor Rf = 0,25 Exemplo 549
CaiH44N4O5S χ HCI (621.23) [M+H]+ = 585
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 3.0 min Exemplo 550
C28H43N5O5S χ HCI (598.20) [M+H]+ = 562
DC: Gel de sílica, diclorometano/metanol 9:1, Valor Rf = 0,14 Exemplo 551
C29H42N4O5SxHCI (595.19) [M+H]+= 559
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 9:1:0,1, Valor Rf= 0,32 Exemplo 552
C28H40N4O6S (560.71) [M+H]+ = 561
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.66 min Exemplo 553
C27H35N5O6S (557.66) [M+H]+ = 558
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.64 min Exemplo 554
C26H38FN5O5S (551.68) [M+H]+ = 552
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2.30 min Exemplo 555
C26H36N6O5S (544.67) [M+H]+= 545
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1.48 min Exemplo 556
C26H35N5O5S (529.65) [M+H]+ = 530
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1,61 min Exemplo 557
C23H29N5O5S (487.57) [M+H]+ = 488
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1,53 min Exemplo 558
C27H47N5O5S χ 2HCI (626.68) [M+H]+ = 554
HPLC (Método 7): Tempo de retenção = 1,61 min Exemplo 559
C27H47N5O5S χ 2HCI (626.68) [M+H]+= 554
HPLC (Método 7): Tempo de retenção = 1,61 min Exemplo 560
C28H47N5O5S χ CH2O2 (611.80) [M+H]+ = 566
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.33 min Exemplo 561
C25H4IN5O5S χ 2HCI (596.61) [M+H]+ = 524
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 2.3 min Exemplo 562
C26H43N5O5S χ 2HCI (610.64) [M+H]+ = 538
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,2, Valor Rf = 0,53 Exemplo 563
C29H42N4O5S χ HCI (595.19) [M+H]+= 559
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 2,8 min Exemplo 564
C26H38N4O5S χ C2HF3O2 (632.69) [M+H]+ = 519
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1,61 min Exemplo 565
C29H40N4O5S (556.72) [M+H]+ = 557
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.69 min Exemplo 566
C30H42N4O6S (586.74) [M+H]+ = 587
HPLC (Método 9): Tempo de retenção = 1.74 min Exemplo 603
C29H49N5O5S χ 2HCI (652.72) [M+H]+= 580
HPLC (Método 10): Tempo de retenção = 1.11 min Exemplo 604
C30H5IN5O5S x 2HCI (666.74) [M+H]+ = 594
HPLC (Método 10): Tempo de retenção =1.11 min Exemplo 605
C29H42N4O5S χ HCI (595.19) [M+H]+ = 559
HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 3.1 min Exemplo 606
OMe
C29H42N4O5S χ HCI (595.19) [M+H]+ = 559
DC: gel de sílica, diclorometano/metanol/amoníaco 8:2:0,01, Valor Rf = 0,68 Exemplo 631
C27H44N4O6S χ HCI (589.19) [M+H]+= 553
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1,35 min Exemplo 632
C25H42N4O6SxHCI (563.15) [M+H]+ = 527
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1,38 min Exemplo 633
C27H44N4O6SxHCI (589.19) [M+H]+ = 553
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1,35 min Exemplo 634
C25H42N4O6S χ HCI (563.15) [M+H]+ = 527
HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 1,32 min
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Exemplo 130 hergestellt:
Exemplo 567
OMe
C26H44N4O4S χ 2C2HF302 (736.76) [M+H]+ = 509
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1,36 min Exemplo 568
OMe
C28H4IN3O4S χ C2HF3O2 (629.73) [M+H]+ = 516
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1,77 min Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Exemplo 136 hergestellt: Exemplo 569
OMe
C25H42N4O4S2 χ C2HF3O2 (640.78) [M+H]+ = 527
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1,35 min Exemplo 570
OMe
C27H39N3O4S2 (533.75) [M+H]+ = 534
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 1,74 min
Os seguintes compostos foram preparados de maneira análoga ao exemplo 138: Exemplo 571
OMe C26H38N4O5S χ CH2O2 (564.70) [Μ+Η]+ = 519
HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 2,33 min Exemplo 572
ΓΗ Γ.Μ
OMe
572a)
Uma mistura de 88,0 g (0,167 mmol) de 569, 0,15 g (0,61 mmol) de ácido cloroperbenzóico a 70% (FIuka) e 3 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e a seguir, concentrada no vácuo à secura. O resíduo é dissolvido em metanol e filtrado através de membrana.
Em seguida, o produto é obtido do filtrado por meio de HPLC preparatória. C25H42N4O8S2 (590.76) [M+H]+ = 591 572b)
OMe OMe
Uma mistura de 90,0 mg (0,15 mmol) do produto de 572a, 20,0 mg de níquel de Raney e 10 ml de tetrahidrofurano é agitada no autoclave por uma hora à temperatura ambiente. Em seguida, o catalisador é filtrado e o filtrado é concentrado no vácuo à secura. O produto obtido dessa maneira é purificado por meio de HPLC preparatória.
C25H42N4O6S2 χ CH2O2 (604.78) [Μ+Η]+ = 559
HPLC (método 6): tempo de retenção = 1,33 min. Exemplo 573
H1C ^jl'
H,C
O CH1 H Il I3O
1V /1V /N^ //
N ^S=O
H
O H,C. CH,
573a)
O CH1
AA
HO S=O
H1C
H
CH3 + ^-0Yn
NH,
OMe
H
0Y"-
O
O CH1
, AA >
N ^^ ^S=O H I
H1C^ ^k ^CH1
OMe
OMe
573a é preparado de maneira análoga a 1f a partir de 2,16 g
(7,50 mmols) do produto de 121b, 1,20 g (7,50 mmols) de N-boc- etilenodiamina (Fluka), 3,14 ml (22,50 mmols) de trietilamina e 2,41 g (7,50 mmols) de TBTU em 28 ml de tetrahidrofurano e 4 ml de dimetilformamida. C19H3IN3O6S (429.53) DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 19:1: valor Rf= 0,35. 573b)
I η
O CH1
. AA >
N ^^ ^S=O H I
H1C^ ^CH1
O CH1
H,NN
N ^^ S=O
H1C
CH1
OMe
OMe
573b é preparado de maneira análoga a 28d a partir de 2,70 g (6,29 mmols) do produto de 573a e 7 ml de TFA em 50 mo de diclorometano. C14H23N3O4S (329,42) DC: gel de sílica, diclorometano/etanol 9:1: valor Rf = 0,15. 573c)
O CH,
H1C N'
COOH
U ' H>C ΐ
Η,Ν. ^ X^N 'P0 HfiJ
O CH3 H Il I3O
,Ny !r
N v S=O O H.C. Js^ .CH,
OMe
OMe
O exemplo 573 é preparado de maneira análoga alfa partir de 0,119 g (0,50 mmol) de ácido 4-(2-dietilaminoetoxi)-benzóico (J. Med. Chem. 14, 1971, 836-842), 0,165 g (0,50 mmol) do produto de 573b, 0,21 ml (1,50 mmol) de trietilamina e 0,16 g (0,50 mmol) de TBTU em 7 ml de tetrahidrofu- rano e 1 ml de dimetilformamida.
C27H40N4O6S χ HCI (585,16)
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1,44 min.
Os seguintes compostos foram preparados de maneira análoga ao exemplo 573: Exemplo 574
OMe
C26H36N4O5S χ HCI (553.11) [M+H]+ = 517
HPLC (método 5): tempo de retenção = 1.40 min. Exemplo 607
C28H40N4O5S χ HCI (581.17) [M+H]+= 545
HPLC (método 12): tempo de retenção = 3,51 min. Exemplo 635 Uma mistura de 0,78 g (4,98 mmols) de sal de potássio de ma- Ionato de monometila (Fluka), 0,52 g (5,47 mmols) de cloreto de magnésio e ml de tetrahidrofurano é agitada a 50°C por quatro horas. Uma segunda mistura de 1,00 g (3,32 mmols) do produto de 22c, 0,65 g (3,98 mmols) de CDI e 20 ml de tetrahidrofurano é inicialmente agitada à temperatura ambi- ente por uma hora e, em seguida, acrescentada à primeira mistura. Deixa-se agitar à temperatura ambiente durante a noite e em seguida, filtra-se o pre- cipitado formado. O filtrado é concentrado no vácuo à secura. O produto ob- tido dessa maneira é triturado com água, filtrado e seco na estufa de seca-
gem a vácuo a 45°C. Ci6H23NO6S (357.42) [M+H]+ = 358
HPLC (método 9): tempo de retenção = 2,19 min. 635b)
JCf + hn^Ao-V — H3C-OnCXnXo^
H H
635b é preparado de maneira análoga a 60a a partir de 0,47 ml
(4,07 mmols) de 1-metil-4-piperidona (Fluka), 0,76 g (4,07 mmols) de (R)-3- (boc-amino)-pirrolidina (Fluka), 1,72 g (8,13 mmols) de triacetoxiborohidreto de sódio e 0,23 ml (4,07 mmols) de ácido acético em 10 ml de diclorometa- no.
C15H29N3O2 (283,41) [M+H]+ = 284. 635c)
635c é preparado de maneira análoga a 38f a partir de 0,90 g (3,18 mmols) do produto de 635b e 5,0 ml (10,00 mmols) de hidreto de Iitioa- lumínio (2M em tetrahidrofurano) em 15 ml de tetrahidrofurano. CnH23N3 (197.32) [M+H]+ = 198. 635d)
AA^yv ^ o Η^ΟΑΛΧ-λ
MeO
H3C^^0Me CHí ^OMe
Uma mistura de 0,56 g (1,58 mmol) do produto de 635a, 0,54 g (2,73 mmols) do produto de 635c e 5 ml de tolueno é aquecida a 120°C por 24 horas. Em seguida, a mistura de reação é concentrada no vácuo à secu- ra. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado por meio de HPLC preparatória. C26H42N4O5S (522.70) [M+H]+ = 523
HPLC (método 9): tempo de retenção = 1,33 min. Os seguintes exemplos descrevem formas de dosagem farma-
cêuticas, que contêm um composto desejado da fórmula geral I como subs- tância ativa: Exemplo I
Ampola seca com 75 mg de substância ativa por 10 ml Composição:
substância ativa 75,0 mg
manitol 500 mg
água para fins injetáveis ad 10,0 ml Preparação:
A substância ativa e manitol são dissolvidos em água. Após en-
vasar, é liofilizado. A dissolução para formar a solução pronta para o uso é efetuada com água para fins de injeção. Exemplo Il
Comprimido com 50 mg de substância ativa Composição:
(1) substância ativa 50,0 mg
(2) Iactose 98,0 mg
(3) amido de milho 50,0 mg
(4) polivinilpirrolidona 15,0 mg (5) estearato de magnésio 2,0 mg
215,0 mg
Preparação:
(1), (2) e (3) são misturados e granulados com uma solução a- quosa de (4). (5) é misturado ao granulado seco. Dessa mistura, são pren- sados comprimidos, biplanos com faceta bilateral e entalhe parcial monolate- ral.
Diâmetro dos comprimidos: 9 mm. Exemplo Ill
Comprimido com 350 mg de substância ativa
Composição:
(1) substância ativa 350,0 mg
(2) Iactose 136,0 mg
(3) amido de milho 80,0 mg (4) polivinilpirrolidona 30,0 mg
(5) estearato de magnésio 4,0 mg
600,0 mg
Preparação:
(1), (2) e (3) são misturados e granulados com uma solução aquosa de (4). (5) é misturado ao granulado. Dessa mistura, são prensados compri- midos, biplanos com faceta bilateral e entalhe parcial monolateral. Diâmetro dos comprimidos: 12 mm. Exemplo IV
Cápsulas com 50 mg de substância ativa
Composição:
(1) substância ativa 50,0 mg
(2) amido de milho seco 58,0 mg
(3) Iactose pulverizada 50,0 mg
(4) estearato de magnésio 2,0 mg 160,0 mg
Preparação:
(1) é triturado com (3). Essa trituração é acrescentada à mistura de (2) e (4) sob intensa mistura.
Essa mistura em pó é envasada em uma máquina de envasar cápsulas em cápsulas de gelatina dura de duas peças do tamanho 3. Exemplo V
Cápsulas com 350 mg de substância ativa
Composição:
(1) substância ativa 350,0 mg
(2) amido de milho seco 46,0 mg
(3) Iactose pulverizada 30,0 mg (4) estearato de magnésio 4,0 mg
430,0 mg
Preparação:
(1) é triturado com (3). Essa trituração é acrescentada à mistura de (2) e (4) sob intensa mistura. Essa mistura em pó é envasada em uma máquina de envasar
cápsulas em cápsulas de gelatina dura de duas peças do tamanho 0. Exemplo Vl
Supositórios com 100 mg de substância ativa 1 supositório contém: substância ativa 100,0 mg
polietilenoglicol (M.G. 1500) 600,0 mg
polietilenoglicol (M.G. 6000) 460,0 mg
monoestearato de polietilenossorbitano 840,0 mg
2000,0 mg

Claims (11)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que são da fórmula geral I <formula>formula see original document page 445</formula> na qual A representa uma ligação, Ci.4-alquileno ou -CH2-C(O)-, B representa uma ligação, Ci.3-alquileno, -O- ou -C(O)-, D representa um grupo das fórmulas gerais Il <formula>formula see original document page 445</formula> Y representa um grupo Ci_6-alquileno eventualmente substituído pelo radical R2, em que um grupo metileno pode ser adicionalmente substituído por Y1 e Y1 representa -O-, -S-, -S(O)-, -N(R2)-, -N(R2)-C(O)-, -C(0)-N(R2)-, -C(O)-, -CH(arila)-, C3.6-cicloalquileno ou -S(O)2-, R1 C3.7-cicloalquila ou aril-, heteroaril- ou aril-Ci.3-alquila, que em cada caso podem ser substituídos por um, dois, três ou quatro radicais R1"1, em que os radicais R1-1 podem ser iguais ou diferentes e R11 representa H, F, Cl, Br, I, C1^alquila, F3C-, HO-, Ci_3-alquila-0- ou C1-3- alquil-0-C2_4-alquileno-0-, R2 H ou Ci-3-alquila, em que cada grupo metileno pode ser substituído com até dois e cada grupo metila com até três átomos de flúor ou também H3C-C(O)-, R3 a) Ci_6-alquileno, b) um grupo C3.6-cicloalquileno substituído uma, duas ou três vezes por R3"1 por R3'1, que é condensado com um anel fenila através da ligação insatura- c) um grupo C5.7-cicloalquenileno substituído uma ou duas vezes da, d) -N(R2)1 e) um grupo arileno substituído uma ou duas vezes por R3'1, f) um grupo heteroarileno substituído uma ou duas vezes por R3·1, g) um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros substituí- do uma ou duas vezes por R3'1, h) um anel heterocíclico insaturado com 4 a 7 membros substitu- ido uma ou duas vezes por R3'1, que é condensado com um ou dois anéis fenila através das ligações insaturadas, ou i) um aza-heterobiciclo saturado com 8 a 10 membros substituí- do uma ou duas vezes por R311 em que os radicais R3'1 em cada caso podem ser iguais ou diferentes e R31 representa H, F1 Cl, Br, I, Ci.3-alquila-, HO-, Ci.3-alquila-0- ou Ci.3-alquil- 0-C2-4-alquileno-0- ou R3 também representa -O-, quando B não representa o grupo -O-, R4 a) -O-, b) -C(O)O-, c)-C(O)NR2-, d) -NR2-, e) -NR2-NR2-, f) C3-7-cicloalquileno, g) Ci-6-alquileno, h) um grupo arileno substituído uma ou duas vezes por R4'1, i) um grupo heteroarileno substituído uma ou duas vezes por R4·1, j) um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros substituído uma ou duas vezes por R4'1, k) um diaza-heterobiciclo saturado com 8 a 10 membros substi- tuído uma ou duas vezes por R4'1, I) um anel heterocíclico insaturado com 5 a 7 membros substituí- do uma ou duas vezes por R4'1, que é condensado com um ou dois anéis fenila através de ligações insaturadas ou m) um diaza-spirociclo saturado com 9 a 11 membros, em que os radicais R4'1 em cada caso podem ser iguais ou diferentes e R41 representa H, F, Cl, Br, I, Ci.3-alquila-, HO-, Ci_3-alquila-0- ou Cv3- alquila-0-C2-4-alquileno-0-, R5 Η, HO-, Ci-s-alquila, um grupo C3-7-cicloalquila eventualmente substituído por Ci.3-alquila, H2N1 Ci_4-alquila-NH, (C3-6-cicloalquil)-NH, (Ci.4-alquil)2N, (Ci^-alquil)(C3-6-cicloalquil)N, (ciclopropilmetil)(metil)N, H2N-C(O)1 um grupo fenila substituído uma ou duas vezes por R5-1, um grupo heteroarila substitu- ído uma ou duas vezes por R51 ou um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 membros substituído uma ou duas vezes por R511 em que os radicais R5"1 em cada caso podem ser iguais ou diferentes e R51 representa H1 F, Cl, Br1 I, Ci_3-alquila-, HO-, Ci.3-alquila-0-, (C1-3- alquila)2N ou Ci.3-alquil-0-C2-4-alquileno-0-, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
2. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação -1, caracterizados pelo fato de que A representa uma ligação, Ci-4-alquileno ou -CH2-C(O)-, B representa uma ligação, Ci.2-alquileno, -O- ou -C(O)-, D representa um grupo da fórmula geral Il <formula>formula see original document page 447</formula> Y representa Ci_4-alquileno ou um grupo selecionado de <formula>formula see original document page 448</formula> R1 representa arila ou heteroarila, que podem ser substituídos em cada caso por um, dois, três ou quatro radicais R1'1, em que os radicais R1-1 podem ser iguais ou diferentes e R1·1 representa H, F, Cl, Br, I, C1^alquila, F3C-, HO-, Ci_3-alquila-0- ou Ci-3- alquil-0-C2-4-alquileno-0-, R2 representa H, H3C, H5C2, isopropila, F3C-CH2, F2CH-CH2 ou FH2C-H2C, R3 representa C1-^alquileno, -N(R2) ou um grupo selecionado de <formula>formula see original document page 448</formula> <formula>formula see original document page 449</formula> <formula>formula see original document page 450</formula> nas quais R31 representa H, F, Cl, Br1 I, Ci.3-alquila-, HO-, Ci_3-alquila-0- ou Ci.3-alquil- 0-C2-4-alquileno-0- ou R3 também representa -O-, quando B não representa o grupo -O-, R4 representa Ci.4-alquileno, C3.7-cicloalquileno, -O- ou um grupo seleciona- do de <formula>formula see original document page 451</formula> R5 representa Η, Ci_8-alquila, grupo C3-7-cicloalquila, HO, (Ci-3-alquila)-0, (Ci-4-alquila)-NH, (C3.6-cicloalquila)-NH, (Ci.4-alquila)2N, (Ci^-alquila)(C3-6- cicloalquila)N, (ciclopropilmetil)(metila)N, H2N-C(O) ou R5 representa um grupo selecionado de <formula>formula see original document page 451</formula> <formula>formula see original document page 452</formula> seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
3. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que A representa uma ligação, Ci-3-alquileno ou -CH2-C(O)-, B representa uma ligação, Ci-2-alquileno, -O- ou -C(O)-, D representa um grupo da fórmula geral Il <formula>formula see original document page 452</formula> Y representa um grupo selecionado de <formula>formula see original document page 453</formula> R1 representa um grupo selecionado de <formula>formula see original document page 453</formula> <formula>formula see original document page 454</formula> R2 representa H1 H3C-, H5C2- ou FH2C-H2C-, R3 repre<formula>formula see original document page 454</formula>senta Ci_4-alquileno, -NH-, -N(CH3)- ou um grupo selecionado de <formula>formula see original document page 455</formula> R também representa -Ο-, quando B não representa o grupo -O-, R4 representa Ci-4-alquileno, C3.7-cicloalquileno, -O- ou um grupo seleciona- do de <formula>formula see original document page 455</formula> <formula>formula see original document page 456</formula> R5 representa Η, HO-, Ci.5-alquila, C3.5-cicloalquila, H2N-, (Ci-2-alquila)-NH-, (C3-6-cicloalquila)-NH-, (Ci-2-alquila)2N-, (Ci-4-alquil)(C3-6-cicloalquila)N-, (ci- clopropilmetil)(metil)N-, H2N-C(O)- ou R5 representa um grupo selecionado de <formula>formula see original document page 456</formula> <formula>formula see original document page 457</formula> seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
4. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que A, B, D, Y, R21 R31 R4 e R5 são definidos tal como na reivindicação 1, e R1 representa o grupo <formula>formula see original document page 457</formula> seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
5. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que A, B, D, Y, R21 R31 R4 e R5 são definidos tal como na reivindicação 1, e R1 representa o grupo seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
6. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que A, B, R11 R31 R4 e R5 são definidos tal como na reivindicação 1, e -D-Y- juntos representam um grupo selecionado de <formula>formula see original document page 458</formula> R2 representa H ou Ci-3-alquila, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
7. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são Exemplo Estrutura <table>table see original document page 458</column></row><table> <table>table see original document page 459</column></row><table> <table>table see original document page 460</column></row><table> <table>table see original document page 461</column></row><table> <table>table see original document page 462</column></row><table> <table>table see original document page 463</column></row><table> <table>table see original document page 464</column></row><table> <table>table see original document page 465</column></row><table> <table>table see original document page 466</column></row><table> <table>table see original document page 467</column></row><table> <table>table see original document page 468</column></row><table> <table>table see original document page 469</column></row><table> <table>table see original document page 470</column></row><table> <table>table see original 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531</column></row><table> <table>table see original document page 532</column></row><table> <table>table see original document page 533</column></row><table> <table>table see original document page 534</column></row><table> <table>table see original document page 535</column></row><table> <table>table see original document page 536</column></row><table> <table>table see original document page 537</column></row><table> <table>table see original document page 538</column></row><table> <table>table see original document page 539</column></row><table> <table>table see original document page 540</column></row><table> <table>table see original document page 541</column></row><table> <table>table see original document page 542</column></row><table> <table>table see original document page 543</column></row><table> <table>table see original document page 544</column></row><table> seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
8. Sais fisiologicamente toleráveis dos compostos como defini- dos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que são com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
9. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal fisiologicamente tolerável como definido na reivindicação 8, além de eventualmente um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento agudo e profilático de dores agudas, dores abdominais, dores neuropáticas, dores inflamatórias/causadas pelo receptor da dor, dores tumorais e doenças de dor de cabeça.
11. Processo para a produção de um medicamento como defini- do na reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, é incorporado em um ou mais veículos e/ou diluentes inertes por processo não químico.
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