TW200815321A - Process for making 3-substituted 2-amino-5-halobenzamides - Google Patents
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Description
200815321 九、發明說明·· 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於3-經取代2-胺基_5_函代苯甲醯胺之製法。 【先前技術】 如pct專利公開案wo 现⑸8、w〇細祕助及 WO 2006/062978所揭示，3-經取代2_胺基_5_鹵代苯甲醯胺 為用於製備殺節肢動物性鄰胺基苯甲酸二醯胺的適用起始 材料° WO 2_/G62978揭示可藉由使相應3_經取代2-胺基 苯甲醯胺i化來製備3_經取代2•胺基_5_鹵代苯曱酿胺。因 為胺基強力地促使苯環上親電子取代的進行，所以3_經取 代2 -胺基苯甲酸胺與親電子_化試劑在$位置處迅速反 應。然而，所得產物自身為苯胺且僅經單齒化而部分地去 活化’故易於更進一步函化，，需要用於製備3-經取 代2-胺基-51化苯f醯胺而不使苯胺與_化劑直接反應之 新方法。 u 【發明内容】 本發明提供一種製備式1化合物之方法：
X
其中R1為Η、CVC4垸基、環丙基、環丙基甲基或甲基環丙 R2為CH3或C1 ;且 122861.doc 200815321 X為Cl或Br ; 其包含使式2化合物
與式3化合物：
rLnh: 3 在羧酸存在下接觸。 本發明亦提供一種製備式2化合物之方法，其中R2為CH3 或Cl;且X為Cl或Br;其包含使式4化合物 R2
其中R3為各自視情況經至多3個*素及至多1個苯基取代之 C】-C6烷基或c3_C6烯基； 與三溴化磷接觸。 本發明進一步係關於新穎之式4化合物，其中R2為CH3或 C1 ; R3為各自視情況經至多3個函素及至多i個苯基取代3之 q-c6烷基或C3_C6烯基；且χ為〇或&;其限 …各自為α時，則R3不為—新賴化合物為= 刖述方法製備式j及式2化合物之適用中間物。 本發明亦係關於-種使用式！化合物製備式5化合物之方 122861 .doc 200815321 法： R4
X為Cl或Br ; Z為CR7或N ;
Ri為Η、CVC4烷基、環丙基、環丙基曱基或曱基環丙 基； R2 為 CH3 或 C1 ; R4為 a、Br、CF3、〇CF2H或 OCH2CF3 ; R5 為 F、或 Br ; R6為H、F或Cl ;且 R7 為 H、F、Cl 或 ; 此方法之特徵在於藉由上述方法由式2及式3化合物製備 式1化合物。 【實施方式】 如本文所用之術語，’包含”、，，包括，，、，t具有，，或其任何其 他變體意欲涵芸非$ &斗、 ㈡孤非互斥式包括。舉例而言，包含一列要素 之組合物、製程、方法、物品或設備不必僅限於彼等要 :，二可能包括未明確列出或該組合物、製程、方法、物 口口或。又備所固有之其他要素。此外，除非明確說明與之相 12286I.doc 200815321 反，否則’’或’’係指包含或而非互斥或。舉例而言，條件A 或B滿足以下任一者：A為對的（或存在）且B為錯的（或不存 在），A為錯的（或不存在）且B為對的（或存在），且a及B兩 者皆為對的（或存在）。 同樣，本發明之要素或組份前
組份之實例（亦即出現）數目而言意欲為非限制性的。因 此，Π — 應理解為包括一個或至少一個，且除非數字明顯 意谓單數’否則要素或組份之單數形式亦包括複數。 基團（例如烷基或烯基）定義中之術語”視情況經取代，，意 謂該基團未經取代或經一或多個取代基（至多任何規定限 制數目之取代基）取代。與”視情況經取代，，包括未取代之選 項一樣，短語”各自視情況經丨_3個取代基取代”意謂視情況 存在〇、1、2或3個取代基。因此，”各自視情況經卜3個取 代基取代”與”各自視情況經〇_3個取代基取代，，及，，各自視情 況經至多3個取代基取代”同義。敍述”視情況經取代，，之: 關短語係類似定Α。作他實㈣，π各自視情況經至多3 個函素取代，，與”各自視情況經1-3個鹵素取代”同義，且，，各 自視情況經至多1個苯基取代，，與，，各自視情況經〇_丨個笨基 取代同義。當描述在包括丨個或丨個以上之範圍内的，，鹵 素”時（例如，，至多3㈣素”），單數形式”函素”意謂複數個 ’’鹵素’’或” i素原子，’（當存在丨個以上鹵素原子時）。當存在 1個以上取代基時’各取代彼此獨立。舉例而言，當存在2 個或2個以上幽素作為取代基時，各函素原子可為相 不同的鹵素。 ^ 122861.doc 10 200815321 本文中所述之比率—般為相對於數字1之單個數字；例 如比率4意謂4:1。 如本揭示案及申請專利範圍中所提及，術語”叛酸”意謂 包含至少-個㈣官能基（亦即_c⑼〇H)之有機化學化合 物術°σ羧馱不包括化合物碳酸（亦即110(：(0)011)。羚 酸包括(例如)甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、順丁 烯：酸及檸檬酸。術語，，有效ΡΚ/係指羧酸官能基之pKa， 或若化合物具有—個以上㈣官能基，則„有效心，係指 酸性最強之叛酸官能基之pKa。如本文所提及，非水物質 或混合物（諸如反應混合物）之”有效阳值”係藉由將物質或 混合物之等分試樣與約5至2 G體積水混合且接著量測所得 水性混合物之PH值（例如使用PH計）來測定。如本文所提 及，”基本上無水”物質意謂該物質含有不超過丨重量％之 水。化學名稱”靛紅酸酐”為對應於當前化學摘要名稱"2仏 3，1-笨并°惡σ秦-2,4(li/)-二酮"之另一名稱。 本發明之實施例包括： 貫施例A1。發明内容中所述之用於製備式1化合物之方 法，其包含使式2化合物與式3化合物在羧酸存在下接觸。 實施例A2。實施例A1之方法，其中11!為(：：1-〇4烷基、環 丙基、環丙基甲基或甲基環丙基。 實施例A3。實施例A2之方法，其中Ri為c]-C4烷基或環 丙基甲基。 貫施例A4。實施例A3之方法，其中R】為甲基。 實施例A5。實施例A1之方法，其中式3化合物與式2化 122861.doc 200815321 合物之莫耳比為約U至約2。 貫施例A 5 a。實絲你丨a 5夕士、4* a、 貝1j之方法，其中式3化合物與式2化 合物之莫耳比為約1 · 1至約1.5。 實施例A5b。實施例A5a之方法，其中式3化合物與式2 化合物之莫耳比為約1 · 1至約1,3。 實施例A5C。實施例A5b之方法，其中式3化合物與式2 化合物之莫耳比為約1.2至約i .3。 實施例A6。實施例A1之方法，其中使式2化合物與式3 化合物在叛酸存在下且在合適有機溶劑存在下接觸。 實施例A7。實施例A1之方法，其中使式2化合物與式3 化合物在叛酸存在下在包含合適有機溶劑之反應介質中接 觸。 貫施例A8。實施例A7之方法，其中反應介質含有$重量 %或更少之水。 實施例A9。實施例A8之方法，其中反應介質含有丨重量 %或更少之水。 實施例A10。實施例A9之方法，其中反應介質含有〇1重 量％或更少之水。 實施例A11。貫施例A7之方法5其中反應介質基本益 水0 實施例A12。實施例A6及A7中任一實施例之方法，其中 有機溶劑包含一或多種選自酯、酮、腈、鹵代烷烴、喊及 鹵化及未鹵化之芳族烴之溶劑。 實施例A13。實施例A12之方法，其中有機溶劑包含〇广 122861.doc -12- 200815321 c3烷醇之c2-c3烷基緩酸酿。 實施例A14。實施例A13之方法， 酸乙醋。 實施例A1 5。實施例A1之方法，其 3至約7之範圍内之反應介質中進行。 實施例A16。實施例A15之方法， _ 供在該範圍内之pH值。 實施例A17。實施例A1之方法，j / ^ 於約2與約5之間。 實施例A1 8。實施例A1之方法，$ 緩酸。 實施例A1 9。實施例a 1 8之方法，^ 實施例A2〇。實施例a丨之方法，^ 之莫耳比為約0 · 6至約3。 實施例A20a。實施例A20之方法 / 酸之莫耳比為約0 · 6至約1 2。 貫施例A20b。實施例A20之方法 酸之莫耳比為約〇 · 8至約3。 ’ 實施例A20c。實施例A20b之方法 • 酸之莫耳比為約0.8至約]_·2。 貫施例A21。實施例A1之方法，其 化合物及竣酸在約5。〇與約75。〇之間 觸。 貝&例A2la。實施例A21之方法 I22861.doc 其中有機溶劑包含乙 中接觸係在pH值在約 其中羧酸經選擇以提 ^中緩酸之有效pKa介 ^中羧酸為C2-C18烷基 $中叛酸為乙酸。 (中式3化合物與羧酸 ’其中式3化合物與叛 ，其中式3化合物與魏 ’其中式3化合物與叛 -中使式2化合物與式3 的範圍内的溫度下接 ，其中溫度係介於約 -13 - 200815321 15°C與約70。〇之間。 實施例A21b。實施例A21a之方法，其中溫度係介於約 35°C與約6(TC之間。 實施例Ahc。實施例A21b之方法，其中溫度係介於約 3 5 °C與約5 5 °C之間。 實施例A21d。實施例A21b之方法，其中溫度係介於約 50°C與約60°C之間。
實施例A22。實施例A21d之方法，其中溫度係介於約 50DC與約55°C之間。 實施例A23。實施例A1之方法，其中將式3化合物添加 至式2化合物與羧酸之混合物中。 實施例A24。實施例A23之方法，其中式3化合物係以無 水形式（亦即基本上無水之形式）添加。 實施例A25。實施例A1之方法，其中藉由使式4化合物 與三溴化磷接觸來製備式2化合物。 實施例A26。實施例A1之方、、土 ^ , t万去，其中將式3化合物添加 至包含式2化合物與羧酸之混合物中。 實施例B1。發明内容中所述之用於製備式2化合物之方 法’其包含使式4化合物與三溴化磷接觸。 實施例B4。實施例B1之方法，其中R、Cl-C4烧基。 實施例B5。實施例B4之方法，其中r^r3與氧鍵結之 碳原子處無分支。 實施例B 6 實施例B7 實施例B 5之方法， 實施例B 1之方法， 其中R3為甲基或乙基。 其中使式4化合物與三演 122861.doc 14 200815321 化石粦在合適有機溶劑存在下接觸。 實施例B8。實施例bi之方法’其中有機溶劑包含-或 多種選自酯、腈、烴及鹵化烴之溶劑。 實施例B8a。實施之方法，其中有機溶劑包含一或 多種選自酿 '腈、齒化烴及卣化及未由化芳族烴之溶劑。 實施例B9。實施例B8a之方法，其中有機溶劑包含一或 多種選自鹵化烴及鹵化及未鹵化芳族烴之溶劑。 實施例mo。實施例B9之方法，其中有機溶劑包含一或 多種選自I，2·二氯乙烧、苯、甲！ 本^本、二甲苯及氯苯之溶 劑。 實施例BU。實施例㈣之方法，其中有機溶劑包含甲 苯0 中二〉臭化石粦與式3化 ’其中三溴化磷與式3 ，其中三溴化磷與式3 實施例B 1 2。實施例B丨之方法， 合物之莫耳比為約0 · 3至約3。 實施例B12a。實施例B12之方法 化合物之莫耳比為約〇·3至約〇.5。 實施例Β13。實施例B12a之方法 化合物之莫耳比為約〇·33至約〇,4〇。 貫知例Β 14。實施例Β 1 ，、，I、A甘牧π 溴化磷在約501與約9(TC之間的範圍内之溫度下接觸。、 實施例B14a。實施例B14之方法，jl中溫声， 八甲/孤度在約50°C盥 約8 0 C之間的範圍内。 其中溫度在約60。(：至 實施例B 14b。實施例B 1 5a之方法 約7 5 °C之間的範圍内。 122861.doc 15 200815321 貫加例B15。實施例B14b之方法，其中溫度在約的。◦盘 約70 C之間的範圍内。 ’、 只加例C 1。貫施例A1及B 1中任一實施例之方法，苴 R2為曱基。 〆、 實施例C2。實施例A1及B1中任一實施例之方法，其中χ 為CM。 八 實施例C3。實施例Α1&β1中任一實施例之方法，其中χ 為 Βι，。 ’、 實施例C4。實施例Α1、μ及扪中任一實施例之方法， 其中R2為CH3且X為C1。 / 實施例D1。式4化合物， 視情況經至多3個鹵素及至 C3-C6細'基，且X為C1或Br; Cl時，則R3不為CH3。 其中R2為CH3或C1 ; R3為各自 多1個苯基取代之C丨-C6烷基或 其限制條件為當R2及χ各自為 其中R2為CH3。 其中R3為（Vc4烷基。 ’其中R3在R3與氧鍵結
實施例D2。實施例D1之化合物， 實施例D3。實施例D1之化合物， 實施例D4。實施例D3之化合物 之碳原子處無分支。 實施例D5。實施例D4之化合物，其中R3為甲基或乙 基。 實施例D6。實施例D1之化合物，其中又為C1。 實施例D 7。實施例D1之化合物，其中χ為b r。 實施例D8。實施例D1之化合物，其中R2為CH3aX為 C卜 122861.doc 16 200815321 實施例D9。實施例D1之化合物，其中r2為ch3且χ為
Br 〇 實施例D10。實施例D1、D8及D9中任一實施例之化合 物，其中113為c「c2烷基。 實施例D11。實施例D10之化合物，其中112為（：]9[3，R3為 CH3，且X為C卜 實施例D12。實施例D10之化合物，其中R^CH3，R3為 CH3，且 X為 Br。 實施例D13。實施例D10之化合物，其中r2為CH3, R3為 CH2CH3，且 X為 Cl。 實施例D14。實施例D10之化合物，其中R^CH3，…為 CH2CH3，且 X為 Br。 實施例D15。實施例⑴之化合物，其中當义為〇時，則 R2不為C卜 實施例D16。實施例D1之化合物，其中r2為[。 實施例E1。發明内容中所述之用於製備式5化合物之方 法’其使用由式2及式3化合物製備之式1化合物。 實施例E2。實施例E1之方法，其中X為匸1。 貫施例E 3。貫施例E1之方法，其中X為b工，。 貫施例E 4。貫施例E1之方法，其中z為N。 實施例E5。實施例E1之方法’其中以為^/#烷基、環 丙基、環丙基甲基或曱基環丙基。 實施例E6。實施例E5之方法’其中基或環 丙基甲基。 122861.doc 200815321 實施例E7。實施例E6之方法，其中Ri為曱基。 實施例E8。實施例E1之方法，其中R2為cH3。 實施例E9。實施例E1之方法，其中R4為Br。 實施例E10。實施例E1之方法，其中R5為C1。 實施例E11。實施例E1之方法，其中r6為η。 實施例Ε12 °實施例Ε1之方法，其中R]為Ch3，R2為 CH3’ R4 為 Br，R5 為 Cl’ R6為 h，乂為口且❻^ 本發明之實施例可以任何方式組合。 下文更詳細描述本發明方法及中間物。在以下流程中， 、R、R4、R5、R6、r7、又及2； 之定義係如上文所定義。
代之鄰胺基苯甲醯胺。
除非另外說明，否則R1、R2、R 流程1
在不存在羧酸下，式2與式 基團賦予酸性。
當諸如式3化合物之胺為鹼，在不存在 3化合物之混合4 法中，羧酸用作， 種羧酸適用於本 122861.doc 200815321 I個以上羧酸基團。在本發明方法中，叛酸之有效队通 丰在勺至、，勺5之範圍内。窥酸包括（例如）甲酸、丙酸、氯 -义苯甲酉夂、鄰苯二甲酸、順丁烯二酸、酒石酸及檸檬 -夂出於成本之原因，諸如甲酸、乙酸、丙酸及苯〒酸之 廉價叛酸為較佳的。以低價市售之呈無水形式之乙酸（稱 作”冰乙酸”）為尤其較佳的。 '竣酸與式3之驗性胺的組合形成㈣之胺鹽。可在添加 ^之，紅酸酐化合物前預形成此胺鹽，或可藉由將式3之 月女汁置入式2化合物與缓酸之混合4勿中從而原位產生胺 鹽。對於任-添加模式而言’本發明方法最佳係藉由在反 應期間將混合物之有效pH值維持在約3與約7之間來進行。 當混合物之有效pH值由㈣與式3之胺之組合的緩衝作 用產生時，可根據羧酸之有效pKa藉由調節羧酸與式3之胺 的莫耳比來調節有效pH值。式3之胺與羧酸之莫耳比通常 在約0.6至約3、更通常在約〇8.至約3之範圍内。更特定言 ϋ 之’當組合模式涉及將式3之胺計量入式2之靛紅酸酐化二 物與羧酸之混合物中時，式3之胺與羧酸之莫耳比較俨2 侧至約3。當組合模式涉及在添加式2化合物前二胺 鹽時，式3之胺與羧酸之莫耳比較佳為約〇·8至約I” · 口 要使用接近等莫耳比（例如約〇·95至約105)$ "" 八之胺與幾 酸，則因此形成之胺鹽通常以相對於式2化合物約1 1至矣、 5莫耳當量之比率使用。對於最佳轉化而言，式3之胺2約 2之靛紅酸酐化合物之莫耳比應為至少1〇， 乾 ”式 一 m β出於效率 及經濟原因’無論該等組份如何混人，今草 ° ^ +比較佳為約 122861.doc -19- 200815321 1·1至約1·5。尤其當使用接近等莫耳比（例如約㈣至約 U5)之胺與酸時，式3之胺與式2化合物之莫耳比可實所上 大於1.5。 $ θ 當反應介質基本上無水時，流程i之方法通常實現最高 之產物產率及純度。iu匕’反應介質通常由基本上盔水的 式2及式3化合物及缓酸形成。較佳地，反應介質及形成材 料含有約5重量％或更少’更佳約以量。/。或更少，且最佳
約(M重量❶/。或更少之水，酸為乙酸，則其較佳為冰乙 酸形式。 流程1之反應通常在液相中進行。在許多狀況下，反應 可在除式1、2及3之化合物及羧酸外無溶劑下進行。但較 2程序涉及使用可懸浮且至少部分溶解反應物之溶劑。較 .佳溶劑為不與反應組份反應且具有約5或更高之介電常數 的彼等溶劑，諸如烷基腈、酯、醚或酮。該溶劑較佳應基 本上無水以促進達成基本上無水之反應介質。出於效率及 經濟之原因，溶劑與式2化合物之重量比通常為約丨至約 20 ’且較佳為約5。 、/ l長1之方法形成二氧化碳作為副產物。隨著該方法通 吊性進行，大多數形成之二氧化碳以氣體形式自反應介質 中析出。式2化合物至含有式3之胺的反應介質中之添加或 式3之胺至含有式2化合物之反應介質中之添加較佳以促進 控制二氧化碳析出之速率及溫度下進行。反應介質之溫度 通常介於約與75°C之間，更通常介於約35°C與60°C之 間。 '
12286l.dOC -20- 200815321 可藉由此項技術巾已知之標準技術分離式 技術包括ΡΗ值調節、其取^ a 6亥寻 ^ 即卞取、瘵發、結晶及層析。舉例而 §，反應介質可用相對於式2之起始化合物約3至15重量份 #稀釋、pH值可視情況用酸或驗調節以使酸性或驗性雜 貝的移除為最佳，水相可、_ " 相了則月況經分離’且大多數有機溶 劑可精由減壓篡餾式r〃 *分 “、、知或瘵發而移除。因為式1化合物在環产 溫度下通常為晶俨因雕 ό ^ 衣兄 ^ 、 口肢，所以其通常最容易.藉由過濾分 /情況隨後以水洗滌且接著乾燥。在處理期間通常不 需要ρΗ值調節，且水為適用於式1產物之結晶介質。因 —特疋便利之私序為以水稀釋反應介質，藉由在大氣壓 下蒸餾移除大部分有機溶劑，且接著冷卻含水混合物以使 產物結晶，接著可姐+ 1、占 曰由k濾收集產物。流程1之方法由以 下實例2_5來說明。 如流程2所示，在本發明之另—態樣中，藉由使式4化合 物與二漠化磷接觸來製備式2之經取代靛紅酸酐。 流程2 R2 J^^nhco2r3 + PBr〇
、C〇2H R2
產生式10化合物作為中間物（士 & 一 Y门物（如展不1所示）以及溴化氫，其 隨後反應形成式2化合物及作為最終副產物之R3Br。 /、 122861.doc 200815321 展示1 R2
在流程2之方法中，為獲得式4化合物至式2化合 全轉化所需的三漠化碟之化學計量之量為1/3莫耳當旦兀 通常所用之三漠化麟之量介於約G 3莫耳當量與3 之間，出於經濟原0 ’以約〇·33當量至約“當量為較：。里 流程2之方法通常在液相中進行，該液相—般包含溶南 以至少部分溶解式4化合物。該溶劑對三溴化磷必須呈= 性且較佳具有高於5(rc、較佳高於7〇。。之正常沸點以適： 反應溫度。適於該反應之溶劑的實例為烴（例如環己烷了 苯、甲苯）、鹵化烴（例如卜氯丁烷、^-二氯乙烷^氯 苯、鄰二氯苯P酉1 (例如乙酸正丁酯）或腈（例如乙腈、# 甲腈）。 ^
流程2之方法可藉由以溶劑稀釋式4化合物且隨後添加三 溴化磷.便利地進行。通常以使反應混合物之溫度維持在約 50°C與80°C之間的範圍内之速率將三溴化磷添加至包含式 4化合物之反應混合物中。較佳地，選擇三溴化磷之添加 速率以將反應混合物之溫度維持於約6(rc與75它之間的範 圍内’因為此舉控制放熱反應且使產物純度最大化。 反應完成後，可藉由此項技術中已知之標準技術分離式 2產物，該等技術包括噴射、pH值調節、萃取、蒸發、結 122861.doc -22- 200815321 运析可藉由以空氣或諸如氮氣之氣體噴射來移除反 應混合物中剩餘之大量R3Br副產物及溴化氫。式2化合物 一般為曰曰體固體；在冷卻反應混合物時產物通常結晶為固 月且，忒固體可藉由過濾收集，以水洗滌移除殘餘亞磷酸及 /臭化氫且乾燥。流程2之方法由實例1來說明。 可藉由此項技術中已知之一般技術製備式4化合物，包 括（例如）如〃IL私3所示以氯或溴使式i i之相應化合物鹵化。
尤其適用於流程3之鹵化者為根據德國專利公開案de 275 0292-A1的一般方法藉由使鹽酸水溶液或氫溴酸水溶液 與過氧化氫接觸產生之初生氯或溴。此方法由又為氣之參 考κ例1來說明。可藉由此程序，藉由以氫溴酸取代鹽酸 來製得相應化合物。 無需進一步精製，咸信熟習此項技術者使用前述描述可 將本杳明應用至其最充分程度。因此，應將以下實例僅看 作為說明性的，且不應以任何方式限制本揭示案。百分比 係以重量計，除非為層析溶劑混合物或另外說明。除非另 外說明’否則層析溶劑混合物之份或百分比係以體積計。 藉由逆相 HPLC 使用 Ace C4 管柱（Advanced Chromatography Technologies，Aberdeen，Scotland)及含有以h3p〇j^ pH 值 12286l.doc -23 - 200815321 调節至 3 之 0.005 M NaHNPn m rw〜 Η2Ρ〇4/Η2〇緩衝液之乙腈/水梯度測 定含有2-胺基- -田甘# 乳，3-一曱基本甲醯胺之產物的純度。 NMR譜係自w甲基石夕烧向低場以啊為單位報導；”s” 思谓早峰’ ”d”意謂雙重峰，”t，，意謂三重峰，”q”意謂四重 峰’ m ”意謂多重峰，»» j 1^ ^ 兮 dd思明雙重之雙重峰，ndtn意謂雙 重之三重峰’，，brs”意謂寬單峰，且"brm"意謂寬多重峰。 參考實例1
5-氯-2-[(乙氧碳基）胺基甲基苯甲酸（式4化合物）之 製備 ,向裝備有頂置式攪拌器及熱電偶之2_L反應器中裝入15〇 g、0.672 mol)2-[(乙氧幾基）胺基]_3_甲基苯甲酸（約燈。純 度）及乙駄（500 g)。將所得漿液加熱至35_4〇它產生溶液， 將該溶液冷卻至3〇t，且接著添加鹽酸（37%，i5〇 g，15 m〇1，2.2當量）。將混合物維持在3〇口，同日夺經約】小時 添加過氧化氫水溶液(30%，96 g，〇 85则卜125當幻。 接著將混合物溫至35t:且將其在彼溫度下保持約i小時。 經約30分鐘量入約600 „^水，同時將溫度維持在3〇_35它 下。將混合物冷卻至1(TC，且藉由過濾收集產物，且以水 (3x100 mL)洗滌濕濾餅；第三遍洗液以〇澱粉試紙測試呈 陰性。在真空烘箱中在50t下將濕濾餅乾燥至恆重。粗產 量為約1 50 g(以估算之2_[(乙氧基幾基）胺基]_3_甲基苯甲酸 純度98%及估算之產物純度95%計為約84%卜使一部分粗 產物T先自曱苯中再結晶且接著自曱醇水溶液中再結晶產 生點為1 2 4 -1 2 6 C之分析樣品。 122861.doc -24- 200815321 H NMR (DMS〇〇 δ 1·19 (t，3H)5 2.22 (s，3H)，4.05 (q， 2H)? 7.54 (m? 2H)5 8.9 (br s? 1H)5 13.1 (br s? 1H) 〇 實例1 6-氯-8-甲基苯并噁嗪-2,4(1好兴二酮（式2化合物） 之製備 向裝備有加料漏斗、溫度計、冷凝器、氮氣鼓泡器、及 紛性洗務為之卜L二頸燒瓶中裝入5-氯[(乙氧羰基）胺 f 、 基]曱基笨曱酸（亦即參考實例1之產物）（74.0 g，0.288 ί mol)及甲笨（300 mL)。將混合物在60-65。(：下加熱，同時經 約60分鐘添加三溴化磷（39 g，ο·!44 mol)。將混合物在 65°C下加熱約30分鐘，此舉使得根據hplC分析剩餘不超 過0.2%中間物6-氯-2-乙氧基甲基苯并噁嗪 酮。將混合物以氮氣噴射移除溴化氫及乙基溴，且接著冷 卻至20 C。在過濾下收集產物，且將濾餅以曱苯（3〇 mL)& 水（2x1 00 mL)相繼洗滌且接著抽吸乾燥。在真空烘箱中將 {j 所收集之固體乾燥至恆重得到標題化合物（59 g，藉由 HPLC分析約97%純度）。藉由在6〇°c下溶解於Tv，#-二曱基 曱醯胺（4體積）中來使一部分乾燥產物再結晶且將其冷卻至 - 20°C以得到熔點>250°C之99%純度之樣品。 • ]H NMR (DMSO-J6) δ 2.33 (s? 3H)5 7.67 (dd5 1H? J = 2.5^ 0.6 Hz)? 7.72 (d5 1H? J= 2.4 Hz)? 11.2 (br s5 1H) 〇 實例2 2-胺基-5-氣省，3-二甲基苯曱醯胺（式i化合物）之製備 向裝備有溫度計及氮氣鼓泡器之3ΟΟ-mL燒瓶^中裝入乙酉分 122861.doc -25- 200815321
乙酯（100 mL)及12.6 g(〇.21 mol)乙酸。在液體混合物表面 下方添加無水甲胺（6.3 g，0.20 mol)，將其冷卻以將溫度 維持在35°C以下。接著逐份添加6-氣-8-曱基-2队351-苯并 - 2,4 (1 Η) - 一 S 同（21 g，0·10 mol)(亦即貫例 1之產物）同 時將反應混合物維持在35-40°C下。完成添加6-氣、8_甲基_ 2/7-3，1-苯并噁嗪_2,4(1//)-二酮後將溫度維持在4(M5(3(： 下，且藉由HPLC分析監測反應進程。約20分鐘後，當剩 餘不超過0.5% 6-氣-8-甲基-2f3，l-苯并噁嗪-2,4(1好)_二酮 時，添加水（50 mL)。連接蒸餾頭，施加中等真空且在約 4 6-60 C之内部溫度下及約30 kPas 5〇 ^&壓力下蒸餾出乙 酸乙酯。為置換蒸餾移除之乙酸乙酯，添加水以維持反應 器中之原始液體體積。當開始蒸出大量水時，將水性漿液 冷部至10 C。藉由過濾收集固體且將其在6〇。〇及3 kpa 下乾燥產生呈白色晶體固體狀之標題化合物（19 g，約％% 產率，以HPLC分析中之峰面積計〉98%純度）。 2-胺基-5ϋ，3-二甲基苯甲醯胺之第二製備 向瓜備有溫度計及氣裔士士、a σσ ^ Τ虱虱豉泡器之250-mL燒瓶中裝入6_ 氣_8-甲基-2//-3，1 -笨并η亞成9 才心桊-2,4(li/)-二酮（9.0 g，43 mmol)(亦即實例1之產物）、 乙I乙知（50 mL)及乙酸（3 8 g，63 mm〇l)。將混合物加熱至5〇 八 古灸& 且在B物表面下 方添加無水甲胺（1.6 g，5〇 。 ϋ mm〇1)，同時將溫度維持在48- 5 2 C下。將混合物在5 〇它下彳 、 τ 一 下保持1小時，接著添加皮ί65 mL)且藉由蒸館移除乙酸 欠乙酉日。當釜溫度達到，將 122861 .doc ~ 26 - 200815321 溶液接種，且將產物漿液經3小時冷卻至1 〇°C。藉由過波 收集固體且將其乾燥產生呈白色晶體固體狀之標題化合物 (7.94§，藉由^^1^檢定>98.5重量。/。純度，93%產率），炫 點為 143- 145°C。 NMR (DMSO〇 δ 2.08 (s，3H)，2.72 (d，3H，J = 4 5
Hz)，6.36 (s，2H)，7.13 (d，1H，2·1 Hz)，7.40 (d5 1H，j = ' 2·1 Hz)，8.33 (q，1H，4.5 hz)。 ( f例4 2-胺基-5-氣-7V，3-二曱基苯曱醯胺之第三製備 向裝備有溫度計及氮氣鼓泡器之25〇_mL燒瓶中裝入 氯-8-曱基-苯并噁嗪 _254(ι//)_ 二酮（21〇 g，〇 〇99 mol)(亦即實例}之產物）、乙酸乙酯（1〇〇 mL)及乙酸 g，〇·2 1 mol)。將混合物在22〇c下攪拌，且在混合物表面 下方經45分鐘逐份添加無水甲胺（43 g，〇14 m〇i)，同時 將溫度維持在22-41t；下。將混合物在4〇t：下保持2小時， (， 接著添加水（1 50 mL)且藉由蒸餾移除乙酸乙酯。當釜溫度 達到831時，將溶液接種，且將產物漿液經約2小時冷卻 • 至1〇t。藉由過濾收集固體，將其以水洗滌且乾燥產生呈 • 白=曰曰曰體固體狀之標題化合物（18.38 g，藉由hplc>974 • 重里％純度，94%產率），熔點為143“45。〇。 實例5 使用甲月安水溶液製備2-胺基_5_氯二甲基苯甲醯胺 、藉由使用曱胺水溶液（40%溶液，10.75 g，〇 i38 m〇i)替 代無水甲胺來修改實例3之程序。在將固體收集且乾燥後 1 创6 l.d0c -27- 200815321
择得1 g c 7 又，.產物，其ΙίΡΙΧ展示僅含有92·4重量 標題化合物，n L, ^ X 人右w /目此對應於87.3%以。HPLC展示粗產物亦 含有約3.4重息0/上广〆 f酸副產物氣-3_甲基_2僧胺基)幾基]胺基]苯 :產物之環化獲得的6·氯从mw)·啥 木一朗’及約口％水解產物2_胺基_5_氯_3_甲基苯甲 酸。此貫例表明水對產物之產率及純度具有不利作用。 表1說明根據本發明方法製備式1化合物之特定轉換。對 此等轉換而[叛酸最適宜為乙酸。在表!及以下表中：， 意謂第三，S意謂第-，咅 弟—胃正，/意謂異，c意謂環，Me思明曱基，E t思謂乙基，p音士田 r思明丙基，且Βιι意謂丁基。串 連之基團經類似縮寫；邀^也丨工> 馬 牛例而吕，’，^PrCH2，，意謂環丙基 甲基。
2 0
2-eeceeceeeeee r-mmmmmmmmmmmmlHHIISmsmll 必 ξ I 11 VA 1J V 11 VI n Vi τι Γ 11 VI XICBCBCBCBCBCB 122861.doc X Cl Br Cl Br Cl Br Cl Br Cl Br Cl Br 表1 羧酸 R2
E! c'PrCH2 c*PrCH2 l-CH3-c-Pr 1- CH3-c-Pr 2傷必 2- CH3-c-Pr H H Me Me Et Et r! Me Me Me Me Me Me Cl Cl Cl Cl Cl Cl X Cl Br Cl Br Cl Br Cl Br Cl Br Cl Br R： /-Pr /-Pr 广Bu ^-Bu c-Pr c-Pr c-PrCH2 c-PrCH2 l-CH3-c-Pr 1- CH3-c-Pr 2- CH3-0P1， 2-CH3-C-P1* fvl j 11 1 11 n 1-1 1 · 1 · u 11 m»n u Rcccccccccccc -28- 200815321 表2 + PBr, 4 、C〇2h
X Cl Br Cl Br Cl Br Cl Br s! Me Me Me Me Me Me Cl Me r! Et Et /-Pr /-Pr Me Me n_Pr 婦丙基 X Cl Br Cl Br Cl Br Cl Br E! Cl Cl Cl Me Cl Me Me 苯曱基 苯曱基 n-Bu /-Bu /-Bu /7-Bu 苯曱基 Μ , , Μ"苯甲基 错由本文所述之方法及程序以及 為可製備表3中所列之式4化合物。 為可藉由流程3之方法製備的適用中之方法製備式2化合物之起始材料。表3
NHCOoR3
X C1 Br Cl Br Cl Br Cl Br R! Cl Cl Cl Cl Me Me Me Me E! Me Me Et Et 正己基 正己基 2-Cl-Et 2-Cl-Et 此項技術中已知之方 詳言之，該等化合物 間物，且為根據流程2 2—-τι 11 11 R-c c cx/clBrcl R3lEtEt7-p 2 lee e RMMMxlclBrcl 3 | e c t RIMM E R-c c c xclBrcl 基基u R3l 曱甲 pp 苯笨π 122861.doc 29- 200815321
Br Cl Br Cl Br
Me Me Me Cl Me z-Pr Me Me n-Pr 烯丙基 藉由流程1之本發 式5化合物之中間物
Br Cl Br Cl Br
Me Cl Me Me Me /-Bu /-Bu n-Bu 笨曱基 笨曱基
Br Cl Br Cl Br 日月方法製備之式1化合物
Cl Et Me 正己基 Me 正己基 Me 2-Cl-Et Me 2-Cl-Et 為適用於製備 R4
X為Cl或Br ; Z為CR7或N ; R1為 H、C]-C4 烧其 m ^ 暴、裱丙基、裱丙基甲基或甲基環丙 基； R2 為 CH3 或 C1 ; R4 為 Ch Br、CF3、〇CF2H或 OCH2CF3 ; R5 為 F、Cl 或 Br ; R6為H、F或Cl ;且 R7為 H、F、Cl 或 。 如（例如）PCT專利公開案w〇2〇〇3/015518及W〇 2006/055922所述，式5化合物適用作殺昆蟲劑。多種途徑 可用於由式1化合物製備式5化合物。在流程4所示之一方 法中，根據PCT專利公開案WO 2006/062978(其以引用的 122861.doc -30- 200815321 方式全部併入本文中）教示之一般方法，藉由將式〗化合 物、式6之羧酸化合物及磺醯氯組合來製備式$化合物。 流程4
如WO 2006/062978所述，對於此方法而言多種反應條件 為可能的。通常，在溶劑及鹼存在下將磺醯氣添加至式工 Λ式6化合物之混合物中。磺醯氯一般為式rs(0)2C1，其 中尺為以碳為主之基團。對於此方法而言，通常R為視情 况、、二K3個選自由鹵素、Ci-C3烷基及硝基組成之群的取代 基取代之c^c：4烷基、C「C2鹵代烷基或苯基。市售磺醯氣 包括甲烷磺醯氣（R為CH3)、丙烷磺醯氯、 本石頁醯氯（R為苯基）及對甲苯磺醯氯^為心曱基苯基）。甲 :石頁醯氯因成本低、易添加及/或損耗少而受關注。對於 兀$轉化而言，化學計量上需要每莫耳式6化合物至少j莫 耳备ϊ磺醯氯。通常，磺醯氯與式6化合物之莫 過約2·5，审% 更通常不超過約1.4。 毋式1及式6之起始化合物與磺醯氣係在組合液相中彼 接觸時，：^ ^、、、 χ 、 成式$化a物’该組合液相中各者為至少部分 —丁 白勺。少甘 、 , l 因為式1及式6之起始材料在般環境溫产 通常為固雕 ^ ^ u肢’因此該方法最令人滿意地係使用起始化合物 122861 .doc -31 - 200815321 於其中顯著可溶之溶劑進行。m方法通常係在包含 溶劑之液相中進行。在某些狀況下，式6之觀酸可能僅為 Μ >谷的但其與添加之鹼之鹽在該溶劑中可具有較大之溶解 度。用於此方法之合適溶劑包括腈，諸如乙腈及丙腈； 醋，諸如乙酸曱酯、乙酸乙酯及乙酸丁酯；酉同，諸如丙 嗣、甲基乙基嗣（ΜΕΚ)及曱基丁基酉同；函代烧烴，諸如二 氯曱烧及三氯甲燒；驗，諸如乙驗、甲基第三丁㈣、四 氫呋喃（THF)及對二噁烷；芳族烴，諸如苯、甲苯、氯苯 及二氯苯；第三胺，諸如三烧基胺、二燒基苯胺及視情況 經取代之〇比σ定，及前述久去夕、、曰入从》 > 別迈各者之此合物。受關注之溶劑包括 乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、ΜΕΚ、二氯甲烷、甲基第 三丁基醚、THF、對二。惡烧、甲苯及氯苯。尤其受關注之 溶劑為乙腈，因為其通常提供較高產率及/或純度之產 物。 因為本發明方法之反應產生氣化氫作為副產物，氯化氫 將另外與式卜5及6化合物之驗性中心結合，戶斤以該方法 取令人滿意地係在至少一種添加之鹼存在下進行。該驗亦 可促進竣酸與磺醯氯化合物及鄰胺基苯甲酿胺之構造性相 =用。所添加之驗與式續酸反應形成鹽，該鹽在反應 It中之溶解度可能比㈣之溶解度大。儘管驗可與添加 ^ #冰加，或甚至在添加磺醯氯後添加，但 =通常係在添加料氣前添加。—些諸如第三胺之溶劑 該㈣質用作溶劑時其作為鹼在化學計量 將大大過量。當驗未用作溶劑時，所農入之驗與所裝入 12286 丨,doc -32- 200815321 之磺醯氣的標稱莫耳比通常為約2 〇至2 2，且較佳為約2 ι 至2.2。較佳之鹼為第三胺，包括經取代之吡啶。更佳之 鹼包括2-甲基咣啶、％甲基吡啶、2,6_二甲基吡啶及吡 咬。尤其受關注之驗為甲基吼咬，目為其與式峨酸之 鹽在諸如乙腈之溶劑中通常高度可溶。 可藉由熟習此項技術者已知之方法將產物式5之沁苯基 吡唑-1-曱醯胺化合物自反應混合物分離，該等方法包括結
晶、過濾及萃取。WO 2006/062978揭示與流程4之方法相 關之特定實例。 可使用文獻中已知之雜環合成方法製備式6之。比σ坐魏酸
化合物’文獻包括PCT專利公開案WO 1998/57397、WO 2003/0 1 55 19、WO 2006/055922及 WO 2006/062978，及見 於以下簡述中之蒼考文獻：C/zem以c—_ 〇/ Compo㈣心，第 iVa 至 IV1 卷，s. Coffey 編，
Elsevier Scientific Publishing, New York, 1973 ;
Comprehensive Heterocyclic Chemistry ，第 1 一7 卷，A R Katritzky 及 C· W. Rees 編，Pergamon Press，New Y〇rk，
1984 ； Comprehensive Heterocyclic Chemistry Π , 卷 ’ A· R· Katritzky，C· W· Rees ’ 及 E· F Scriven編， Pergamcm Press，New York，1996 ;及叢書，了心以··"” 〇/ T/eierocyc/k Com尸o關A，Ε· C. Taylor編，wiley，New
York o 流程4之方法僅說明將式1胺化合物轉化為相應式5之羧 醯胺化合物之許多方法中之一者。此項技術中已知多種由 122861.doc -33 - 200815321 羧酸及胺製備羧醯胺之一般方法。一般評論參見Μ· N〇rth， 少 办_· 1995, 269 287。如 pCT專利公 開案WO 2003/155 1 8中所-般揭示，特定方法包括使式Hb 合物與式6化合物在諸如L3-二環己基碳化二醯亞胺、“广 碳基二咪唑、雙（2-側氧基-3-噁唑啶基）次膦醯氯或六氟磷 酉义苯并二唑-1 -基氧基-麥（二甲基胺基）鎮之脫水偶合劑， 或诸如聚合物結合之二環己基碳化二醯亞胺之聚合物結合
之類似試劑存在下，通常在諸如二氯甲烷或％沁二甲基甲 醯胺之惰性溶劑中接觸。該參照案亦揭示製備式6化合物 之醯氯對應物的替代方法，諸如藉由與亞硫醯氣或乙二醯 氯在催化量之二曱基甲醯胺存在下接觸，且接著使所 衍生之醯氯與式1化合物在諸如胺驗（例如三乙胺、#，尽二 異丙基乙胺、吡啶及聚合物支撐之類似物）或氫氧化物或 碳酸鹽（例如Na〇H、K0H、Na2C〇3、K2C〇3)之除酸劑存在 下，通常在諸如四氫呋喃、丨，各二噁烷、乙醚或二氯曱烷 之惰性溶劑中接觸。可藉由熟習此項技術者已知之方法將 產物式5化合物自反應混合物分離，該等方曰 a 、名否日日、 過濾及萃取。 表4說明根據本發明方法由式2及式3化合物製備式5化合 物之特定轉換。可（例如）根據流程4之方法使用諸如曱烷磺 醯氣之磺醯氣在諸如乙腈之溶劑及諸如3_甲基吡啶之鹼存 在下完成式1化合物至式5化合物之轉化。 122861 .doc -34- 200815321 表4 R2
R2
R6為 Η。 χ r! r! Cl H Me Cl Et Me Cl /-Bu Me Cl c-PrCH2 Me Cl Me Me Cl /-Pr Me Cl c-Pr Me Cl l-CH3-c-Pr Me Cl 2-CH3-c-Pr Me Cl H Me Cl Et Me Cl t-Bu Me Cl oPrCH2 Me Cl H Me Cl Me Me Cl Et Me Cl /-Pr Me Cl r-Bu Me Cl c-Pr Me Ci oPrCH2 Me Cl 1-CH3+Pr Me Cl H Me Cl Me Me Cl Et Me Cl /-Pr Me Cl /-Bu Me Cl c-Pr Me Cl oPrCH2 Me Cl l-CH3-c-Pr Me Cl 2-CH3-c-Pr Me Cl H Me Cl Me Me Cl Et Me Cl /-Pr Me ZINNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN R5IFFFFclclclclclBrBrBrBrFFFFFFFFclclclc]clclclclclBrBrBrBr R4lCF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3clclclaaclclclclc]clCIclclclclc]clclclcl xcccccccccccccccccccccccccccccccccc R6 為 H 〇Rl Me /-Pr c-Pr l-CH3-c-Pr H Et /-Bu c-PrCH2 Me /-Pr c-Pr l-CH3-c-Pr MHe Et /-Pr r-Bu c-Pr c-PrCH2 l-CH3-c-Pr MHe Et /-Pr /-Bu c-Pr oPrCH2 l-CH3-c-Pr H Me Et /-Pr /-Bu c-Pr
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R6為 Η。 X k! Rf r! Br /-Bu Me Cl Br c-Pr Me Cl Br c-PrCH2 Me Cl Br l-CH3-c-3Pr Me Cl Br MHe Me Cl Br Me Cl Br Et Me Cl Br z-Pr Me Cl Br /-Bu Me Cl Br c-Pr Me Cl Br c-PrCH2 Me Cl Br l-CH3-c-Pr Me Cl Br MHe Me Br Br Me Br Br Et Me Br Br /-Pr Me Br Br /-Bu Me Br Br c-Pr Me Br Br c_PrCH2 Me Br Br l-CH3-c-Pr Me Br Br MHe Me Br Br Me Br Br Et Me Br Br /-Pr Me Br Br /-Bu Me Br Br c-Pr Me Br Br oPrCH2 Me Br Br l-CH3-c-Pr Me Br Br MHe Me Br Br Me Br Br Et Me Br Br /-Pr Me Br Br /-Bu Me Br Br c-Pr Me Br Br c-PrCH2 Me Br Br l-CH3-c-Pr Me Br Br H Me OCH2CF； Br Et Me OCH2CF： Br /-Bu Me OCH2CF； Br Me Me och2cf； Br /-Pr Me och2cf； Br Me Me OCH2CF； Br /-Pr Me OCH2CF； Cl H Me ochf2 Cl Et Me ochf2 Cl r-Bu Me ochf2 Cl Me Me Me ochf2 Cl /-Pr ochf2 Cl H Me ochf2 Cl Et Me ochf2 Cl /-Bu Me ochf2 Br Me Me 〇chf2 Br /-Pr Me ochf2 Br H Me ochf2 Br Et Me ochf2 Br /-Bu Me ochf2 Br Me Me ochf2 Br /-Pr Me ochf2 Cl H Me cf3 Cl Et Me cf3 z-nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnotot R5lclclclclBrBrBrBrBrBrBrBrFFFFFFFFc]clclclclclclclBrBrBrBrBrBrBrBrFFFclclBrBrFFFclc]BrBrBrFFclclclBrBrFF 122861.doc -37- Η 為
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R6 為 Η 〇 X R： R? r! Cl H Me och2cf3 Cl Et Me och2cf3 Cl /-Bu Me OCH9CF3 Br Me Me cf3 Br /-Pr Me cf3 Br c-Pr Me cf3 Br H Me cf3 Br Et Me cf3 Br /-Bu Me cf3 Br c-PrCH2 Me cf3 Br l-CH3-c-Pr Me cf3 Br Me Me cf3 Br /-Pr Me cf3 Br c-Pr Me cf3 Br MHe Me Cl Br Me Cl Br Et Me Cl Br /-Pr Me Cl Br /-Bu Me Cl Br c-Pr Me Cl Br c-PrCH2 Me Cl Br l-CH3-c-Pr Me Cl Br MHe Me Cl Br Me Cl Br Et Me Cl Br /-Pr Me Cl Br /-Bu Me Cl Br c-Pr Me Cl Br c-Pi*CH2 Me Cl Br l-CH3-c-Pr Me Cl Br H Me Cl Br Me Me Cl Br Et Me Cl Br /-Pr Me Cl Br /-Bu Me Cl Br c-Pr Me Cl Br c-PrCH2 Me Cl Br l-CH3-c-Pr Me Cl Br MHe Me Br Br Me Br Br Et Me Br Br /-Pr Me Br Br /-Bu Me Br Br c-Pr Me Br Br c-PrCH2 Me Br Br l-CH3-c-Pr Me Br Br MHe Me Br Br Me Br Br Et Me Br Br /-Pr Me Br Br /-Bu Me Br Br oPr Me Br Br c-PiCH2 Me Br Br l-CH3-c-Pr Me Br Br MHe Me Br Br Me Br Br Et Me Br Br /-Pr Me Br Br /-Bu Me Br Br H Me OCH2CF3 Z-HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 2-cccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc R5lBrBrBrFFFclclclclclBrBrBrFFFFFFFFclclclclclclclclBrBrBrBrBrBrBrBrFFFFFFFFclclaclclclclclBrBrBrBrBrF 122861.doc -39- R6 為 Η。 C- 11ΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓΓ X-CCBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB r! R? e! Me Cl och2cf； h?r Cl och2cf H Cl cf3 Et Cl cf3 t-Bu Cl cf3 c-PrCH2 Cl cf3 l-CH3-c-Pr Cl cf3 Me Cl cf3 /-Pr Cl cf3 c-Pr Cl cf3 H Cl cf3 Et Cl cf3 r-Bu Cl cf3 c-Pr€H2 Cl cf3 l-CH3-c-Pr Cl cf3 MHe Cl Cl Cl Cl Et Cl Cl /-Pr Cl Cl t-Bu Cl Cl c-Pr Cl Cl c-PrCH2 Cl Cl l-CH3-c-Pr Cl Cl H Cl Cl Me Cl Cl Et Cl Cl /-Pr Cl Cl /-Bu Cl Cl c-Pr Cl Cl c-PrCH2 Cl Cl l-CH3-c-Pr Cl Cl H Cl Cl Me Cl Cl Et Cl Cl /-Pr Cl Cl /-Bu Cl Cl c-Pr Cl Cl c-PrCH2 Cl Cl l-CH3-c-Pr Cl Cl MHe Cl Cl Br Br Et Cl Br /-Pr Cl Br /-Bu Cl Br c-Pr Cl Br oPrCH2 Cl Br l-CH3-c-Pr Cl Br MHe Cl Cl Br Br Et Cl Br /-Pr Cl Br /-Bu Cl Br c-Pr Cl Br c-PrCH2 Cl Br l-CH3-c-Pr Cl Br H Cl Br Me Cl Br Et a Br z-Pr a Br /-Bu Cl Br Ζ-ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ 2 一 CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC R5lBrBrFFFFFaclaBrBrBrBrBrFFFFFFFFclclclaclclclclBrBrBrBrBrBrBrBrFFFFFFFFaaclclclaclaBrBrBrBrBr 200815321 X Br Br Br Br Br Br Br C C C C C C C Br Br Br Br Br Br Br Br R6為H Rl Et t-Bu Me /-Pr H Et /-Bu Me /-Pr H Et /-Bu Me /-Pr H Et /-Bu Me /-Pr H Et /-Bu
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J1 JA Ji Jx T3 J1 Jl J1 Ji ΤΗΛ Ji Ji TJ1 J1 ΎΗ* TJl TT- TT- Ji TT-ΤΓΛ ΤΓΛ ΤΓΛ ΤΓ- ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ TF IF tha L·! TKX rh- p ΤΓ L·! ΤΓ- Tn* 2ICCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC z-NiCHCHCHiCHiCHCHCHCHCHCHCHCHi 122861.doc -40- 200815321 r6 為 α〇 X Rj. β! ci c-PrCH2 Me Cl l-CH3-c:Pr Cl Cl Cl MHe Me Cl Cl Et Me Br z-Pr Cl Br t-Bu Me Br c-Pr Cl Br c-PrCH2 Me Br l-CH3-c-Pr Cl Br Br MHe Me Cl Br Et Me Br /-Pr Cl Br t-Bu Me Cl Cl 1 Cl Me Br Et Cl Br /-Pr Me 3 3 3 3 3 3 F F F F F F 2 2 2 2 c r .I2C2C2CF3F3F32C2C2CHFHFHFHF iOCHOCHoccHpsOCHOCHOCHococococ z-nnnnnnnnnnnnnnnnnnn r5i FclFclBrFclBrFclclBrFclBrclBrFcl R6 為 Cl X Cl c-Pr Cl c-PrCH2 Cl H Cl Me Cl Et Br /-Pr Br /-Bu Br c-Pr Br c-PrCH2 Br l-CH3-c-Pr Br Br MHe Br Et Br /-Pr Cl t-Bu Cl H Br Me Br Et Br /-Pr
Ri r! Cl Br Me Br Cl OCH2CF3 Me OCH2CF3 Cl OCH2CF3 Me cf3 Cl Cl Me Cl Cl Cl Me Br Cl Br Me OCH2CF3 Cl OCH2CF3 Me och2cf3 Cl ochf2 Me ochf2 Cl ochf2 Me ochf2 Cl ochf2 JJ JJ Ji Ji Ji Ji J1 Ji Ji Ji TJi Ji Ji TH* J1 YJ1 Jl ζ- ΤΓ- TKX ΤΓΛ TF TF TF ΤΓ ΤΓ ΤΓ Tr- F ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ F VI z-ccccccccccccccccccc R5IFclFclBrFFclBrFBrFCIBrFBrFclBI
122861.doc -41 -
Claims (1)
- 200815321 十、申請專利範圍： 1 · 一種製備式1化合物之方法：其中R為Η、C〗-C4烷基、環丙基、環丙基甲基或曱基環 丙基； R2為CH3或C1 ;且 X為C1或Br ; 該方法包含： 使式2化合物：與式3化合物： R]-nh2 3 在羧酸存在下接觸。 機溶劑 之基本上無水之反應介質中進行。 3 ·如請求項1之方法，其中該接觸係在包含 G酸乙西匕— 應介質中進行。 曰之反 4 ·如請求項1之方法，其中將該式3化合物不力 、、。至包含該式 122861.doc 200815321 2化合物與該羧酸之混合物中。 5 ·如％求項1之方法，其中該接觸係在pH值在約3至約7之 範圍内之反應介質中進行。 6 ·如,求項1之方法，其中該式2化合物係藉由使式4化合 物： R2其中R為各自視情況經至多3個鹵素及至多丨個苯基取代 之C]-C6烧基或C3-C6稀基； 與三溴化填接觸而製備。 7.如請求項1之方法，其中R丨為CH3，R2為(^3且又為C1。 8· —種製備式2化合物之方法：R2其中R為CH3或C1，且X為C1或Br;該方法包含： 使式4化合物： hr ^4^s^NHc〇2r3 、C〇2h 其中R3為各自視情況經至多3個鹵素及至多i個苯基取代 122861.doc 200815321 之C1-C6烷基或c3-c6烯基； 與三溴化鱗接觸。 9·如請求項8之方法，其中R2為(^出且乂為ci。 1 〇· —種使用式1化合物製備式5化合物之方法：其中 X為C1或Br ; Z為CR7或N ; R1為Η、C〗-C4烷基、環丙基、環丙基曱基或曱基環丙 基； R2 為 CH3 或 C1 ; R4 為 Cl、Br、CF3、OCF2H 或 OCH2CF3 ; R5 為 F、Cl 或 Br ; R6為H、F或Cl ;且 R7 為 H、F、Cl或 Br ; 122861.doc 200815321 該方法之特徵在於： 藉由如請求項1之方法製備該式丨化合物。 η·如請求項10之方法，其中R1為CH3，R2為CH3，R4為Br， R5為Cl，R6為η，χ為ci且z為n。 12· —種式4化合物：其中R2為CH3或C1 ; R3為各自視情況經至多3個鹵素及至多i個苯基取代之 Ci_C6烷基或C3-C6烯基；且 X為C1或Br ; 其限制條件為當R2及X各自為(:丨時，則R3不為CH3。 13.如請求項12之化合物，其中r2為CH3且χ為α。14·如請求項13之化合物，其中R3gCi_C2烷基。 15·如請求項12之化合物，其中R2為€%且乂為Br。 16.如請求項15之化合物，其中r3*c]_C2烷基。 122861.doc 200815321七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：122861.doc
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