TW200808970A - Processes for adamantane hydroxide by microorganisms - Google Patents
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Description
200808970 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關用微生物之單羥基-2-金剛烷胺之胺基保護 體(例如N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物)之生 産方法。單羥基-2-金剛烷胺之胺基保護體爲單羥基-2-金 剛烷胺之原料,而單羥基-2-金剛烷胺可作爲醫藥品之中間 體。 【先前技術】 作爲光刻成像領域中感光性樹脂等機能性樹脂之單體( 專利文獻1 ),或醫藥品領域中1 1 β-羥基類固醇脫氫酶I型 酵素(1 1PHSD1)之抑制劑(專利文獻2,第27頁),已知金 剛烷之氫氧化物。又作爲DPPIV抑制劑/已知具有金剛烷 胺基之化合物。合成這些化合物時,將金剛烷之氫氧化物 之一部分取代基保護之化合物由.其反應性可作爲合成中間 am 體。 使用微生物之金剛烷衍生物之氫氧化物之生産方法以前 便知。例如用變硫色白僵菌(Beauveria sulfurescens)之活 體內變換,可生産以苄醯胺基保護之金剛烷衍生物之氫氧 化物(非專利文獻1)。又以酞醯亞胺保護之金剛烷衍生物 也可以變硫色側孢(Sporotrichum sulfurescens)之活體內變 換生産二羥基體之報告(非專利文獻2)。 .【專利文獻1】特開2006-6306 1 【專利文獻2】國際公開第WO04/056744號小冊 【非專利文獻 1】Journal of Organic Chemistry » 1992 200808970 年,57 卷,p.7209 - 72 12 【非專利文獻 2】The Journal of Organic Chemistry, 1 968 年,33 卷,p.320 1 -3207 【發明內容】 發明欲解決之課顆
本發明欲解決之課題爲提供作爲機能性樹脂或醫藥品之 中間體有用之單羥基-2-金剛烷胺之原料之單羥基-2-金剛 烷胺之胺基保護體(例如N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞 胺衍生物)之使用微生物之高產率且安定之製造方法。 解決課題之手段 本發明者爲達成上述目的致力硏究之結果,首先發現本 發明者由土壌分離之絲狀菌可如下所示由N-(2-金剛烷胺 基)-駄醯亞胺衍生物生産N-(單羥基-2-金剛烷胺基酞醯 亞胺衍生物。用此絲狀菌來液體培養,則將N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物在培養基中成功地高生産, 終於完成本發明。 【化1】
即本發明爲有關: (1) 一種生産N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物來 200808970 方法,其特徵爲用絲狀菌或其萃取物來氫氧化N-(2-金剛 烷胺基)-酞醯亞胺衍生物。 (2 )如(1 )項之方法,其中絲狀菌爲選自孢菌屬 (Nakataea)、絲核菌屬(Rhizoctonia)、毛殼菌屬 (Chaetomium) 〇 (3) 如(2)項之方法,其中絲狀菌爲雙曲孢菌(Nakataea sigmoidea)、立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)或捲毛殼菌 (Chaetomium cochliodes) 〇
(4) 如(1 )至(3 )項中任一項之方法,其係由絲狀菌 施行。 (5)如(1)項之方法,其係由絲狀菌之萃取物施行而萃 取物含有.氫氧化酵素。 (6)如(1)項之方法,其中前述N-(2-金剛烷胺基)-酞醯 亞胺衍生物爲如下式化合物:
基)-酞醯亞胺衍生物爲如下任何式之化合物
-7- 200808970 (8) 如(1 )項之方法,其包括將絲狀菌在培養基中培養 之工程,及由培養液分,離前述N_(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物之工程。 (9) 一種菌體,其係具有生産N-(單羥基-2-金剛烷胺基 )·酞醯亞胺衍生物能力之屬於孢菌屬(Nakataea)、絲核菌 屬(Rhizoctonia)、毛殼菌屬(Chaetomium)之任何屬微生物 〇 (10) —種菌體,其係屬於雙曲孢菌RF-9475株(FERM ABP-1 079 1)、立枯絲核菌 RF-9402 株(FERM ABP-1 0790) 或捲毛殼菌RF-573 3株(FERM ABP-1 0789)之任何株。 (11) 一種化合物,其係呈如下式之任何化合物:
(12) —種方法’其係以屬於孢菌屬(Nakataea)、絲核菌 屬(Rhizoctonia)、毛殼菌屬(Chaetomium)之任何屬之微生 物之菌或其萃取物由2_金剛烷胺之胺基保護體生産單羥 基-2-金剛烷胺之胺基保護體。 (1 3) —種製造如下式(I)化合物之方法,
其特徵爲將由如(1)至(8)及(12)項中任一項之方法 所得N-(單經基-2-金剛烷胺基)_酞醯亞胺衍生物脫保護。
III 200808970 (14) 一種製造如下式(ΙΠ)化合物之方法 HO///#
N—R3-R2-R1-A 其特徵爲將由如(13)項之方法所得之式(I)化合物與如下 式(II)化合物反應:
A-R^R^R^X
(式中A爲可有取代之環烴基或可有取代之雜環基,Ri爲 單鍵、-C( = 0)-、-〇-或-NR4-,R2爲單鍵或可有取代之伸 烷基,R3爲單鍵或-C( = 0)-,X爲由羥基、鹵素或羥基衍 生之脫離基,R4爲氫或可有取代之烷基)。 發明之效果 本發明之N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物之製 造法爲將安定之N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生 物之生産·供給實現者,得以將N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物有效率、安全而廉價製造。本發明之微生 物適用施上述N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物 之製造法。 【實施方式】 實施發明之最佳形態 次詳細説明本發明。 本發明之N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物之製 造法爲將有N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物之 生産能力之絲狀菌在培養基培養,而在培養基中生産·蓄 積N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物來採集。 200808970 N-(2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物爲可作爲本發明之生 産方法之出發原料之化合物,如實施例所示之N-(2-金剛 烷胺基)-酞醯亞胺之外,也包括其衍生物,例如酞醯基之 苯環部分有F、Cl、Br、I等鹵素、烷基、羥基、烷氧基 、硝基、芳基、芳烷基、羧基、酯、胺甲醯基等取代之化 合物,或金剛烷胺基之氫氧化以外之部分有F、Cl、Br、I 等鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、芳基、芳烷基、羧 基、酯、胺甲醯基等取代之化合物,又包括苯環部分及金 # 剛烷部分有上述取代基取代之化合物。 N-(單羥基-2-金剛烷胺基)·酞醯亞胺衍生物爲以N-(2-金 剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物爲出發原料依本發明之方法生 産之化合物,如實施例所示之N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺之外,也包括其衍生物,例如酞醯基之苯環有F 、Cl、Br、I等鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、芳基 、芳烷基、羧基、烷氧羰基、胺甲醯基等取代之化合物。 尤宜態樣爲N-(5-羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺或N-(6-羥 ^ 基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺。 「烷基」乃指碳數1〜1〇個之直鏈狀或分枝狀之烷基, 例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、 異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。宜碳數 1〜6或1〜4個之烷基,例如甲基、乙基、正丙基、異丙基 、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊 基、新戊基、正己基、異己基。院氧基之院基部分與上述 -10- 200808970 烷基同意義。 「芳基」可爲單環芳香族烴基(例:苯基)及多環芳香族烴 基(例:1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9_蒽基、1-菲基 、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。芳烷基爲由.上述 芳基取代之上述烷基。烷氧羰基之烷氧基部分與上述烷基 同意義。 「環烴基」包含「環烷基」、「環烯基」、「芳基」。 「環烷基」乃指碳數3〜1 5之環狀飽和烴基、例如環丙 Φ 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、橋環烴 基、螺烴基等。 「橋環烴基」包含由2以上環共有2個或其以上之原子 之碳數5〜8之脂肪族環去除1個氫而成之基。具體爲雙環 [2.1.0] 戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2·2·2]辛基及雙環 [3.2.1] 辛基、三環[2·2·1·0]庚基等。 「螺烴基」包含由2個烴環共有1個碳原子而構成之環 去除1個氫而成之基。具體爲螺[3.4]辛基等。 • 「環烯基」乃指碳數3〜7個之環狀不飽和脂肪族烴基、 例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯 基、宜環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基。環烯 基也包括環中有不飽和鍵之橋環烴基及螺烴基。 「雜環基」包含「雜芳基、雜環」。 「雜芳基」乃指單環芳香族雜環基及稠合芳香族雜環基 。單環芳香族雜環基爲由環內可含1〜4個氧原子、硫原子 、及/或氮原子之5〜8員芳香環誘導之在取代可能之任意 -11- 200808970 位置可有鍵結之基。稠合芳香族雜環基爲環內可含1〜4個 氧原子、硫原子、及/或氮原子之5〜8員之芳香環稠合1〜4 個5〜8員芳香族碳環或其他5〜8員芳香族雜環而在取代可 能之任意位置可有鍵結之基。例如呋喃基(例:2-呋喃基、 3- 呋喃基)、噻吩基(例:2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例 ••1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例:1-咪唑基、 2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例:1-吡唑基、3-吡唑基、 4- 吡唑基)、三唑基(例:1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基 φ 、1,2,4-三唑-4-基)、四唑基(例:1-四唑基、2-四唑基、5- .四唑基)、噚唑基(例:2-曙唑基、4-噚唑基、5-噚唑基)、異 噚唑基(例:3-異噚唑基、4-異噚唑基、5-異噚唑基)、噻唑 基(例:2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、異噻 唑基(例:3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、吡啶基( 例:2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嗒畊基(例:3-嗒畊基 、4-嗒畊基)、嘧啶基(例:2-嘧啶基、4_嘧啶基、5-嘧啶基) 、呋吖基(例:3-呋吖基)、吡阱基(例:2-吡畊基)、噚二唑基 # (例:1,3,4-噚二唑-2-基)、苯并呋喃基(例:2-苯并[b]呋喃基 、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基 、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例:2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯 并咪唑基(例:1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑 基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并噚嗖基、喹喏啉 基(例:2-喹喏啉基、5-喹喏啉基、6-喹喏啉基)、晬喏啉基( -12- 200808970 例:3-晬喏啉基、4-啐喏啉基、5-啐喏啉基、6-啐喏啉基、7-碎暗琳基、8 -梓暗琳基)、陸Π坐琳基(例:2 -喹D坐琳基、4 -嗤 唑啉基、5 -喹唑啉基、6 -喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹D坐 琳基)、唾琳基(例:2 -嗤琳基、3 -嗟琳基、4 -嗤琳基、5 -嗤 啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、呔阱基(例:1-呔阱 基、5-呔阱基、6-呔阱基)、異喹啉基(例:1-異喹啉基、3·異 喹啉基、4 -異卩奎啉基、5 -異喹啉基、6 -異喹琳基、7 -異陸 啉基、8-異喹啉基)、嘌呤基、喋啶基(例:2-喋啶基、4-喋 Φ 啶基、6-喋啶基、7-喋啶基)、咔唑基、啡啶基、吖啶基( 例:1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基) 、吲哚基(例:1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、 5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、異吲哚基、啡畊基(例 :1-啡畊基、2-啡阱基)或啡噻阱基(例:1-啡噻畊基、2-啡噻 阱基、3-啡噻阱基、4-啡噻畊基)等。 「雜環」爲環內可含1〜4.個氧原子、硫原子、及/或氮 原子而可在取代可能之任意位置有鍵結之非芳香族雜環基 ® 。又如此非芳香族雜環基更可以碳數1〜4之烷基鏈架橋、 可稠合環院(宜5〜$員環)或苯環。若爲非芳香族,可飽和 也可不飽和。例如1 ·吡咯啉基、2 -吡咯啉基、3 -吡咯啉基 、:I-毗咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-咪唑啉基、 2_咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪哇啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡 唑陡基、3-吡唑啶基、4-吡唑啶基、N-哌啶基、2-哌啶基 、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌阱基、2-哌阱基、2-嗎啉基、 -13- 200808970 3-嗎琳基、N-嗎啉基、四氫吡喃基等。 「伸烷基」包含亞甲基連續1〜6個之2價基,具體而言 爲亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基及六 亞甲基等。 「由羥基衍生之脫離基」可爲-OMs、-OTs、-OTf、-〇Ns等。在此「Ms」爲甲磺醯基、「Ts」爲對甲苯磺醯基 、「Tf」爲三氟甲磺醯基、「Ns」爲鄰硝苯磺醯基。 本發明之方法所用具有N-(單羥基-2-金剛烷胺基)_酞醯亞 φ 胺衍生物之生産能之絲狀菌,只要爲具有産生N-(單羥基- 2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物或其鹽之能力之微生物則 任何微生物皆可。如此微生物可爲例如具有N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物之生産能,且屬於孢菌屬 (Nakataea)、絲核菌屬(Rhizoctonia)、毛殼菌屬 (Chaetomium)之微生物。 具有N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物之生産 能之微生物可將微生物培養在適宜培養基,宜液體培養基 ® ,依培養液中蓄積之N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺 衍生物之有無來檢索。培養基中之N-(單羥基-2·金剛烷胺 基)-酞醯亞胺衍生物之檢出,可以例如本發明所得N-(單 羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物爲標準品之HPLC來 施行。 本發明所用微生物之具體例以具有N-(單羥基-2-金剛烷 胺基)-酞醯亞胺衍生物生産能之微生物,有這次新分離之 RF-9402株。此菌株爲屬於絲核菌屬(Rhiz〇ctonia)之絲狀 -14 - 200808970 菌而爲本發明之方法最適用之N-(單羥基_2_金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物生産菌之一例。同菌株在適宜條件培養, 則在菌體外生産N-(單羥基-2-金剛烷胺基)·酞醯亞胺衍生 物。 此外,屬於毛殻菌屬(Chaet〇mium)之rf-573 3株、孢菌 屬(Nakataea)之RF-9475株也發現具有同樣之特徴。 這些菌學性質記載如下。 RF-9402株於馬鈴薯葡萄糖洋菜培養基上之生育旺盛, Φ 但不形成明瞭之菌叢,部分呈毛氈狀或粉狀。氣中菌絲爲 淡褐色〜褐色,寬幅爲7-20μηι,槪以直角分枝,在分枝部 收束。形成茶褐色之菌核,但不見分生子及胞子。 RF-5 73 3株爲在馬鈴薯葡萄糖洋菜培養基上形成上部開 口之亞球形〜卵形之毛囊殼。毛囊殼有二種頂毛,一種爲 由基部生長、細而緩和打波,另一方爲下部筆直而上部捲 成3 - 5回螺旋狀。子嚢爲棒狀,容納8個檸檬型之子嚢胞 子。子嚢胞子之大小爲7.5-10.0 X 6.5-8.0 μιη。 馨 RF-9475株在馬鈴薯葡萄糖洋菜培養基上之生育旺盛, 伴隨豊富之氣中菌絲,形成寬鬆毛氈狀之菌叢。氣中菌絲 爲無色而直徑1.0〜2.Ομπι,洋菜中之營養菌絲爲褐色,直 徑2.0〜5·0μπι。在馬鈴薯葡萄糖洋菜培養基、玉米粥洋菜 培養基、麥芽汁洋菜培養基等上不見分生子或菌核、有性 生殖器官之形成。 基於這些所見,以菌類圖鑑下(1 977年講談社)、日本菌 類誌第三卷第三號(1 99 5年養賢堂)等來檢索,鑑定RF- -15- 200808970 9402 株爲立枯絲核菌(Rhizoctonia solani),RF-573 3 株爲 捲毛殼菌(Chaetomium cochliodes),RF-9475 株爲雙曲孢 菌(N a k a t a e a s i g m 〇 i d e a),各別命名爲立枯絲核菌1^-9402 、捲毛殻菌RF-573 3、雙曲孢菌RF-9475。
這些絲狀菌在平成1 9年2月26日,獨立行政法人産業 技術總合硏究所內專利生物寄存中心(茨城縣筑波市東1· 1-1 中央第 6),以「Chaetomium cochliodes RF-573 3」(受 領編號 FERM ABP- 1 0789)、「Rhizoctonia solani RF-9402 」(受領編號 FERM ABP- 1 0790)及「Nakataea sigmoidea RF-9475」(受領編號FERM ABP-1 0791 )基於專利手續上有 關微生物寄存之國際承認之布達佩斯條約而國際寄存。另 亦於2007年5月31日專利寄存於財團法人食品工業發展 硏究所,捲毛殼菌RF-5733寄存編號爲「BCRC930098」 、立枯絲核菌RF-9402寄存編號爲「BCRC930099」、雙 曲孢菌RF-9475寄存編號爲「BCRC930 1 00」。 立枯絲核菌RF-9402、捲毛殼菌RF-5 73 3、及雙曲孢菌 RF-9475可在例如馬鈴薯·葡萄糖洋菜培養基之斜面上保存 ,或以添加1 〇%甘油之馬鈴薯·葡萄糖培養液爲保護劑在-8 0°C以下之凍結保存,則可安定地保存。 以上就N-(單羥基-2-金剛烷胺基)·酞醯亞胺衍生物生産菌 之一例之RF-9402株、RF-5 733株、及RF-9475株説明, 但一般而言,絲狀菌類其菌學性狀極易變化,並不一定。 菌類自然或用通常施行之紫外線照射、X線照射、突變誘 發劑(例如N-甲基-Ν’-硝基-N-亞硝基胍等)之人爲突變手段 -16 - 200808970 而突變爲周知之事實。包括如此自然突變株及人工突變株 ,屬於絲狀菌而具有單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺 衍生物生産能力之菌株皆可在本發明使用。 屬於絲核菌屬之絲狀菌可爲立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)、Rhizoctonia aderholdii、嗜氣絲核菌(Rhizoctonia a e r e a)、阿爾比那絲核菌(R h i z o c t o n i a a 1 p i n a)等。 屬於毛殼菌屬之絲狀菌可爲捲毛殼菌(Chaetomium cochliodes)、縄生毛殼(Chaetomium funicola)、印度毛殼 _ (Chaetomium indicum) > 橄欖色毛殼(Chaetomium olivaceum)等 〇 屬於孢菌屬之絲狀菌可爲類曲孢菌(Nakataea curvularioides)、柱斑孢菌(Nakataea cylindrospora)、紡錘 斑孢菌(N a k a t a e a f u s i s ρ 〇 r a )等。 實施本發明之方法時,將屬於絲狀菌之N-(單羥基-2-金 剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物生産菌,在適合所用微生物之 培養基,例如含有通常之微生物可利用之營養物之培養基 # ’宜在液體培養基中培養。本生産菌之培養適用微生物之 培養所用通常之培養方法。營養源只要爲適當含有使用之 微生物可資化之碳源、氮源及無機鹽等之培養基,則天然 培養基、合成培養基皆可利用。 所用培養基所含之可由微生物同化之碳源可利用蔔萄糖 、果糖、半乳糖、甘油、可溶性澱粉、麩胺酸、糖蜜、動 植物油等。氮源可用麥芽汁、玉米浸液、肉汁、腺、酵母 汁、硫酸銨、硝酸鈉、尿素等。此外必要時可在培養基中添 -17- 200808970 加鈉、鉀、鈣、維生素類、鎂、氯、硫酸及其他可生成離 子之無機鹽類。可適當添加輔助所用N-(單羥基-2-金剛烷 胺基)-酞醯亞胺衍生物生産菌之發育、促進N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物之生産之無機物質及(或)有 機物質。例如羥丙基-β-環糊精、環糊精、環糊精、γ_ 環糊精、甲基-β-環糊精等包接劑。 適合立枯絲核菌RF-9402、捲毛殼菌RF-573 3、雙曲孢 菌RF — 9475之生育之培養基可爲馬鈴薯·葡萄糖洋菜培養 • 基、麥芽汁洋菜培養基、V-8汁洋菜培養基及馬鈴薯胡蘿 蔔洋菜培養基。 Ν-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物生産菌之培養 方法可爲嗜氣條件下之培養法,尤其通氣下之深部液體培 養法最爲適合。培養適當之溫度爲10〜30°C,多在15〜30 °C培養較佳。>1-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物 之生産可依所用培養基之種類或培養條件而異,振盪培養 、水槽培養槽皆以3〜10日之培養其蓄積量達最高。 ® 培養物中生産之N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍 生物之蓄積量達最高時停止培養,由其培養物仿採集發酵 生産物之一般方法分離N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞 胺衍生物較佳。具體而言,例如可以溶劑萃取、離子交換 層析、活性炭處理、結晶化、膜分離等由培養基單離N-( 單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物。 將N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物有效生産 之培養條件爲將前述培養基成分之組成、培養溫度、攪拌 -18- 200808970 速度、pH、通氣量、種母之培養時間、種母之接種量等依 所用生産菌株之種類及外部條件等而適宜調節或選擇來設 定。液體培養中有發泡時,將矽酮油、植物油及界面活性 劑等消泡劑單獨或混合而適宜配合在培養基。 也可在包接劑之存在下將N-(2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍 生物10g/L以上在溶解狀態添加,可採取改良實施例之方 法,在培養開始時添加2%、培養第2日添加8%等方法而 得超過80%之變換率。 # 絲狀菌可以真菌菌絲全體或含有氫氧化酵素之萃取物之 形用於活體內變換。萃取物爲將真菌之菌體破碎而處理者 ,乃指含有可溶性酵素者。萃取物之酵素,尤其氫氧化酵 素,有時也可加例如酵素之天然輔助因子、緩衝劑、鹽來 安定化。萃取物之氫氧化酵素也可用固定化型。 本發明也包含由屬於孢菌屬(Nakataea)、立枯絲核菌屬 (Rhizoctonia)、毛殼菌屬(Chaetomium)之任何屬微生物之 菌或其萃取物,由2-金剛烷胺之胺基保護體生産單羥基- • 2-金剛烷胺之胺基保護體之方法。 屬於孢菌屬(Nakataea)、絲核菌屬(Rhizoctonia)、毛殼 菌屬(Chaetomium)之任何屬微生物可用上述微生物等。 2-金剛烷胺之胺基保護體只要爲金剛烷胺之胺基被保護 之化合物,則任何化合物也包含。若金剛烷部分之氫氧化 以外之部分也可以F、Cl、Br、I等鹵素、烷基、羥基、 烷氧基、硝基、芳基、芳烷基、羧基、酯、胺甲醯基等取 代。宜N-(2-金剛烷胺基)_酞醯亞胺衍生物、N-(2-金剛烷 -19- ,200808970 胺基)-酞醯亞胺、N-苄醯基-2-金剛烷胺衍生物、N-苄醯 基·2-金剛烷胺、N-乙醯基-2·金剛烷胺衍生物、N-乙醯基-2_金剛烷胺等。 單羥基-2-金剛烷胺之胺基保護體乃指上述之2-金剛烷 胺之胺基保護體被單氫氧化之化合物。 由本發明所得單羥基-2-金剛烷胺之胺基保護體、N-(單 羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物可脫下保護基而容易 變換爲單羥基-2-金剛烷胺。 • 本發明以實施例更具體説明之。 【實施例1】 依下示方法篩選公司內之菌株庫,發現進行2-金剛烷酞 醯亞胺氫氧化反應之株。 [篩選條件] 將葡萄糖2.0%、大豆粉0.5%、酵母萃(Difco)0.5%、氯 化鈉0.5%、磷酸鉀0.5%、羥丙基-β-環糊精1.4%自來水( 以稀鹽酸調整爲ρΗ7)組成之培養基200ml在121°C滅菌20 ® 分。添加2-金剛烷酞醯亞胺40mg之DMSO溶液(1.0ml) 後,在24穴多穴板8片各無菌分注imi,將變換用菌庫當 作胞子懸浮液接種,以每分400回轉(九菱Bioeng公司製 MBSS-100)在 28°C 培養 7 日。 [萃取·分析] 發酵終了之24穴多穴板培養液每穴加imi丙酮而攪拌 萃取後,移轉至96穴深板,以每分25 〇〇回轉離心15分 ,上澄液供逆相HPLC分析。 -20- 200808970 [結果] 變換反應之結果,就檢出新峰之樣品當作由ESI-MS推定 爲附與1個羥基之峰來鑑定P5、P6。作爲將基質80%以上 有效變換爲這些化合物之株選擇如下3株。相對於無胞子 不完全菌RF-9475爲相當於將P5、P6之化合物之兩方約 等量製作,立枯絲核菌RF-9402株及捲毛殼菌RF-5 73 3則 將基質之80%以上各別變換爲P5、P6。 就先前技術(Journal of Organic Chemistry,1 992 年, 5 7卷,ρ· 72 1 2-72 1 6)記載之變硫色白僵菌(Beawreria sulfurescens 或 Beawreria bassiana)ATCC-7 159 株也以此 方法篩選,但反應率爲20 %無顯著顯之氫氧化物生成。 【實施例2】 [種培養] 將葡萄糖 2.0%、大豆粉0.5%、酵母萃(01£(:〇)0.5%、氯 化鈉0.5%、磷酸鉀0.5%自來水(以稀鹽酸調整爲PH7)組 成之培養基100ml分注在500ml容量廣口燒瓶,在121°C 滅菌20分。在此培養基將雙曲孢菌雙曲孢菌RF-9475株 由洋菜斜面培養物刮取來接種,以振幅70mm,每分1 80 回轉,在28°C培養2日,作爲種培養。 [活體觸媒反應] 將葡萄糖 2.0%、大豆粉 0.5%、酵母萃(Difco) 0.5%、 氯化鈉0.5%、磷酸鉀0.5%、羥丙基-β-環糊精1.4% 自來 水(以稀鹽酸調整爲ρΗ7)組成之培養基 100ml分注在 5 00ml容量廣口燒瓶50支,在121 °C滅菌20分。每一燒 200808970 瓶將2-金剛烷酞醯亞胺100mg作成DMS02ml溶液而無菌 地添加後,各接種種培養物4ml以振幅70mm,每分180 回轉在28 °C培養4日。逆相HPLC分析之結果,變換 57.2%之基質爲P5、43.7%之基質爲P6。 [萃取] 燒瓶50支份之發酵終了液以乙酸乙酯3L萃取後,以正 丁醇1L再萃取。合倂兩萃取液,減壓濃縮乾涸,得 11.39g之粗萃取物。 _ [單離·精製] 所得粗萃取物11.39g用充塡矽膠(MS膠D-1 50-60A,旭 硝子公司製)200g之中壓柱(內徑3 cm,長50cm)以乙酸乙 酯溶出,將有效劃份濃縮乾涸,得5.01 g粗萃取物◊ 所得粗萃取物 5.01g用 Develosil UG-C18 15/30 (內徑 5cm,長50cm)柱,以乙腈/水0.1%甲酸酸性30〜60%(40分 )之梯度,流速50ml/分層析。 將有效劃份減壓濃縮,凍結乾燥而得2-金剛烷酞醯亞 # 胺-P5、P6之精製品各別爲1.36g、1.02g。 各別之物性値如下。 2-金剛烷酞醯亞胺-P5: ESIMS m/z:298[M + H]+、280[M + H-H20] + 1H NMR(DMSO-d6)5:7.817(4H、s)、4·48(1Η、br.s)、 4·13(1Η、br.s)、2·69(1Η、br.s)、2·10(2Η、br.d、 J〜13Hz)、2·05(1Η、m)、1·78(2Η、br.d、J =〜12Hz)、 1·70(2Η、br.d、J =〜12Hz)、1·65(2Η、br.d、J = ~3Hz)、 -22- 200808970 1·44(2Η、br.d、J =〜13Hz) 13C NMR(DMSO-d6)5:168.96、1 34.22、131.43、122.57 、65.48、 59.50、 45.29、 45.15、 31.86、 31.20、 28.61 2-金剛烷酞醯亞胺-P6: ESIMS m/z:298[M + H]+ ' 2 8 0 [M + H-H2 0 ]+ 4 NMR(DMSO-d6)5:7.817(4H、s)、4·631(1Η、d、
J = 3.3Hz)、4.17(1H、br.s)、3.68(1H、br_q、J =〜3Hz)、 2.43(1H、br.s)、2.37(1H、br.s)、2.305(1H、dq、J=13.1 、3.1Hz)、2.224(1H、dq、J=12.4、3.0Hz)、1.94(2H、 m)、1·90(1Η、m)、1 · 8 0 (1 H、br · q、J =〜3 Hz)、1 · 7 8 (1 H、 m) 、 1·72(1Η 、 br.q 、 J =〜3Hz) 、 1.54(2H 、 br.d 、 J = ~13Hz) 13C NMR(DMSO-d6)6:168.91 、 134.19 ' 131.41 > 122.54 、71.91、60.25、36.42、33.36、32.79、31.41、31.34、 29,86、29.11、25.90 【實施例3】 [種培養] 將葡萄糖2.0%、大豆粉0·5%、酵母萃(Difco)0.5%、氯 化鈉0.5%、磷酸鉀0.5%自來水(以稀鹽酸調整爲pH7)組 成之培養基l〇〇ml分注在500ml容量廣口燒瓶,在121°C 滅菌 20分。在此培養基由洋菜斜面培養物接種 Rhizoctonia solani(立枯絲核菌)RF-9402 株,以振幅 70mm ,每分180回轉,在28 °C培養3日,作爲種培養。 [活體觸媒反應] 將葡萄糖2·0%、大豆粉0·5%、酵母萃(Difco)0.5%、氯 -23· 200808970 化鈉0.5%、磷酸鉀0.5%、羥丙基-β-環糊精1.4% 自來水( 以稀鹽酸調整爲pH7)組成之培養基100ml分注在500ml容 量廣口燒瓶3支,在121 °C滅菌20分。各燒瓶將2-金剛 烷酞醯亞胺 20mg、40mg、100mg 作爲 DMSO 0.4ml、 0.8ml、2ml溶液而無菌地添加後,各種接種培養物4ml, 以振幅70mm,每分180回轉,在28 °C培養3日。逆相 1^1^分析之結果,88.2%之基質變換爲?5。 [萃取] _ 燒瓶3支份之發酵終了液以正丁醇150ml萃取。萃取液 在減壓下濃縮乾涸,得〇.253g之粗萃取物。 [單離·精製] 所得粗萃取物〇.253g用Unison US-C18 (內徑2cm,長 15cm)柱,以乙腈/水0.1%甲酸酸性30-95%(20分)之梯度 ,流速15ml/分來層析。 將有效劃份減壓濃縮,凍結乾燥而得2-金剛烷酞醯亞 胺-P5之精製品65.4mg。 φ 【實施例4】 [種培養] 1) 將葡萄糖2.0%、大豆粉〇·5%、酵母萃(Difco)0.5%、氯 化鈉0.5%、磷酸鉀0.5%自來水(以稀鹽酸調整爲PH7)組成 之培養基l〇〇ml分注在500ml容量廣口燒瓶,在12TC滅 菌20分。在此培養基由洋菜斜面培養物以胞子懸浮液接 種變硫色白僵菌ATCC-7159株,以振幅70mm,每分180 回轉,在28 °C培養2日,作爲種培養。 2) 將葡萄糖10g、C.S.L20g自來水il(以稀氫氧化鈉調整 24- 200808970 « ο 爲ρΗ7)組成之培養基100ml分注在500ml容量廣口燒瓶, 在121°C滅菌20分。在此培養基由洋菜斜面培養物以胞子 懸浮液接種變硫色白僵菌ATCC-7 159株,以振幅70mm, 每分180回轉,在28°C培養2日,作爲種培養。 [活體觸媒反應] 在含葡萄糖2.0%、大豆粉0.5%、酵母萃(Difco)0.5%、 氯化鈉0.5%、磷酸鉀0.5%自來水(以稀鹽酸調整爲pH7)組 成之培養基50ml分注在5 00ml容量廣口燒瓶1支,在葡 Φ 萄糖1.0%、C.S.L2.0%自來水(以稀氫氧化鈉調整爲pH7) 組成之培養基50ml分注在500ml容量廣口燒瓶1支,在 121°C滅菌20分。每一燒瓶將2-金剛烷酞醯亞胺10mg以 DM SO 0.2 ml溶液無菌地添加後,各接種種培養物5ml,以 振幅7 0mm,每分 180回轉,在28 °C培養 3日。逆相 HPLC分析之結果,變換23·6%之基質爲Ρ5,1·1%之塞 質爲Ρ6。 [萃取] φ 燒瓶2支份之發酵終了液以正丁醇1 〇〇ml萃取。萃取液 減壓下濃縮乾涸,得〇.〇97g之粗萃取物。 [單離·精製] 所得粗萃取物〇.〇97g用Unison US-C18 (內徑2cm’長 15cm)柱,以乙腈/水 20·95%(20分)之梯度,流速15ml/分 來層析。將有效劃份減壓濃縮,凍結乾燥而得2_金剛烷酞 醯亞胺-P5、P6之精製品各別2.4mg、0· Img。 【實施例5】 -25- 200808970 【化7】 ^^Y、nh2
HCI
HO 2 在化合物l(2.〇g)之乙醇溶液(20ml)加甲肼(776mg),加
H2NNHMe EtOH , reflux
then HCI 熱回流24小時。反應終了後’蒸除溶劑,残渣以2N鹽酸 水溶液(30ml)稀釋。水層以乙酸乙酯洗淨(5〇mlx2)後,減 壓濃縮至1 /3之程度。濾集析出結晶,以異丙醇洗淨。得 目的物2(890mg)無色結晶。 NMR(d6.DMSO);1.33 -1.42(m52H)>1.5 8- 1.72(m,6H),1.85. 1·95(πχ,2Η),1·98-2.05(Γη,1Η),2·06·2.14(πι,2Η),3·18-3.28(m,lH),8.10-8.20(br,3H)· 【實施例6】
在化合物3(150mg)之二甲基甲醯胺溶液(DMF)(5ml)氮大 氣下,加單羥基-2-金剛烷胺(140mg)、1-羥基苯并三唑 (HOBT)(3 Img)、1·(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽(WSC)(174mg)、三乙胺(ΤΕΑ)(180μ1),在室溫攪拌 14小時。反應終了後,加2Ν鹽酸水溶液(30ml),以乙酸 -26- 200808970 乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之 順序洗淨,以硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑,残渣以矽膠層析精 製,得化合物4(226mg)。 NMR:(CDC13); 1.06(d,J = 6.6Hz,6H),1.53-2.2 0(m,14H), 3.7 2(s,3H),3.9 8(d,J = 6.6Hz,2H),6.2 5-6.3 0(m,lH),7.71(s,lH) 産業上之利用可能性 作爲機能性樹脂或醫藥品之中間體有用之N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物以廉價而高產率之製造方法 • 利用。 【圖式簡單說明】 Μ 〇 j\\\ -27-
Claims (1)
- 200808970 十、申請專利範圍: 1 ·一種生産N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物來方法 ’其特徵爲用絲狀菌或其萃取物來氫氧化N-(2-金剛烷胺基 )-酞醯亞胺衍生物。 2·如申請專利範圍第1項之方法,其中絲狀菌爲選自孢菌屬 (Nakataea)、絲核菌屬(Rhizoctonia)、毛殼菌屬 (Chaetomium) 〇 3. 如申請專利範圍第2項之方法,其中絲狀菌爲雙曲孢菌 (Nakataea sigmoidea)立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)或捲毛 殼菌(Chaetomium cochliodes) 〇 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其係由絲狀 菌施行。 5. 如申請專利範圍第1項之方法,其係由絲狀菌之萃取物施 行而萃取物含有氫氧化酵素。 6. 如申請專利範圍第1項之方法,其中前述N-(2-金剛烷胺基 )-酞醯亞胺衍生物爲如下式化合物:剛烷胺基)-酞醯亞胺衍生物爲如下任何式之化合物: -28 - 2008089708. 如申請專利範圍第1項之方法,其包括將絲狀菌在培養基 中培養之工程,及由培養液分離前述N-(單羥基-2_金剛烷 胺基)-酞醯亞胺衍生物之工程。 9. 一種菌體,其係具有生産N-(單羥基-2-金剛烷胺基)-酞醯亞 胺衍生物能力之屬於孢菌屬(Nakataea)、絲核菌屬 (Rhizoctonia)、毛殼菌屬(Chaetomium)之任何屬微生物。 10. —種菌體,其係屬於雙曲孢菌RF-9475株(FERM ABP-10791 以及 BCRC930100)、立枯絲核菌 RF-9402 株(FERM ABP-10790 以及 BCRC930099)或捲毛殼菌 RF-5733 株 (FERM ABP-10789 以及 BCRC930098)之任何株。 11·一種化合物,其係呈如下式之任何化合物12· —種方法,其係以屬於孢菌屬(Nakataea)、絲核菌屬 (Rhizoctonia)、毛殻菌屬(Chaetomium)之任何屬之微生物 之菌或其萃取物由2-金剛烷胺之胺基保護體生産單羥基_ 2-金剛烷胺之胺基保護體。 13·—種製造如下式⑴化合物之方法, -29- 200808970其特徵爲將由如申請專利範圍第1至8及12項中任一 項之方法所得N-(單羥基-2-金剛烷胺基)_酞醯亞胺衍生物 脫保護。 14. 一種製造如下式(ΠΙ)化合物之方法 Η Η〇""<Ν - R3-R2-R1-A (III) 其特徵爲將由如申請專利範圍第13項之方法所得之式 (I)化合物與如下式(π)化合物反應: a-r、r2-r3-x (式中A爲可有取代之環烴基或可有取代之雜環基’R1 爲單鍵、-c( = 0)-、-〇-或-nr4-,R2爲單鍵或可有取代之伸 院基,R3爲單鍵或-C( = 〇)-,X爲由羥基、鹵素或經基衍生 之脫離基’ R4爲氫或可有取代之院基)°-30- 200808970 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:無。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 〇 > ι \\八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學 式:
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