TW200808355A - Methods for stabilizing oxidatively unstable compositions - Google Patents

Description

200808355 九、發明說明： 【考X明所屬之技術領域】

本發明係關於安定氧化 A 用於製造此類組成物的方法。女疋眼用成分之組成物及 5 0 【先前技術】 此專利申請案主張擁有2 定氧化性不安定醫藥組成物的方法年」二曰 案序號60/783,557的專利申請優先權。、…'專利申請 用於局部投與至眼睛的治疮 ^ 膠狀並且在使用之前必需保存：二::!配製成液體或凝 療劑必需經過繁瑣而昂貴的盖菌’包；手：；因眼用治 不幸的疋’許多治療劑特別是在加熱的情 具有氧化穩定性。 在高壓滅菌的過程中已曾使用EDTA、Dequest和 Deferal改善某些治療劑的穩定性。然而，仍亟需能安定 易氧化分解之不安d療劑的其他化合物。下列的本發明 即符合此需求。 【發明内容】 本發明包括安定含氧化性不安定醫藥成分之眼用組成 物的方法，其中該方法包括將有效劑量之安定劑加至該眼 用組成物。 200808355 此處「氧化性不安定醫樂成分」指用於治療眼睛疾病 的醫藥或營養性化合物以及該化合物在氧和某些過渡金屬 存在下會導致分解。醫藥化合物的實施例包括抗組織胺、 抗生素、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、止痛劑、麻醉劑、 5 抗過敏劑、巨細胞穩定劑、類固醇和非類固醇抗炎劑、血 管生長抑制劑、代謝拮抗劑、纖維蛋白溶解劑、神經保護 劑、抑血管形成類固醇、散瞳劑、睫狀肌散瞳劑、縮瞳劑、 血管收縮劑、血管擴張劑、抗凝劑、抗癌劑、反義藥物、 免疫調節劑、碳酸酐酶抑制劑、整合素同化劑、環氧化酶 〇 抑制劑、VEGF拮抗劑、免疫抑制劑等。明確而言，醫藥 劑的實例包括但不侷限於阿伐斯汀（acrivastine)、安他嗤琳 (antazoline)、阿司咪口坐（astemizole)、阿扎他定（azatadine)、 氮箪斯汀（azelastine)、布克利（buclizine)、布比卡因 (bupivacaine)、西替利嗪（cetirizine)、氯馬斯汀 5 (clemastine)、環嗓（cyclizine)、賽庚咬（cyproheptadine)、 依巴斯汀（ebastine)、依美斯、;丁（emedastine)、麻黃驗 (ephedrine)、尤馬托品（eucatropine)、非索那定 (fexofenadine)、后馬托品（homatropine)、羥嗪 (hydroxyzine)、酮替芬（ketotifen)、左卡巴斯汀 〇 (levocabastine)、左西替利嗓（ievoceterizine)、洛美沙星 (lomefloxacin)、氣苯甲嗓（meclizine)、曱口辰卡因 (mepivacaine)、美啥他嗪（mequitazine)、曱 σ比咯嗪 (methdilazine)、美沙 π比林（methapyriiene)、米安色林 (mianserin)、奈曱唾琳（naphazo!ine)、去曱阿斯咪σ坐 200808355 (norastemizole)、去甲巴斯灯（norebastine)、氧敗沙星 (ofloxacin)、羥甲唑啉（oxymetazoline)、芬尼拉明 (pheniramine)、苯腎上腺素、毒扁豆驗、旅香豆司特 (picumast)、異丙唤（promethazine)、莨菪驗（scopolamine)、 5 特非那定（terfenadine)、四氫嗤琳（tetrahydrozoline)、硫乙 拉喚（thiethylperazine)、第莫洛（timolol)、阿利馬嗪 (trimeprazine)、曲普立定（triprolidine)，醫藥上可接受鹽和 其混合物。較佳的醫藥化合物包括阿伐斯灯、安他嗤琳、 阿司咪唑、阿扎他定、氮輩斯汀、氣馬斯汀、赛庚啶、依 10 巴斯汀、依美斯汀、尤馬托品、非索那定、后馬托品、羥 唤）、酮替芬、左卡巴斯、;丁、左西替利嗪、氣苯甲嗔、美喧 他唤、甲。比洛嗪、美沙ϋ比林、去甲阿斯咪嗤、去甲巴斯汀、 羥甲唑啉、毒扁豆鹼、哌香豆司特、異丙嗪、莨菪鹼、特 非那定、四氫唑啉、第莫洛、阿利馬嗪、曲普立定，和其 15 醫藥上可接受鹽。更佳的醫藥化合物包括芬尼拉明、酮替 芬、富馬酸酮替芬、去甲酮替芬、奥洛他定（olapatadine)， 和其混合物。最佳的醫藥化合物包括酮替芬，其醫藥上可 接受鹽，和其混合物。 營養性化合物的實例包括維生素和輔助劑如維生素 20 A、D、E;葉黃素（lutein);玉米黃素（zeaxanthin);類月旨酸 (lipoic acid);類黃酮（flavonoids);眼科相容脂肪酸如omega 3和omega 6脂肪酸，其組成物和與醫藥化合物的組成物 等。較佳的醫藥或營養性化合物為在室溫或較高溫度下混 合上述化合物和氧化催化劑（如金屬和金屬鹽）的溶液與不 7 200808355 含，化催化劑的化合物溶液相較之下可被分解者。最佳之 醫樂或營養性化合物為當與氧化催化劑加熱至約120。〇約 2j)分鐘時其分解大於約1〇%者。本發明之眼用組成物内的 虱㈣不安定醫藥成分之濃度為從約2微克/毫升至約ο」 5克/毫，，最佳為約〇·1微克/毫升至約10,000微克/毫升。 「眼用組成物」一詞指可局部性地被投與至眼睛的喷 霧劑或凝膠。「安定劑」一詞指可抑制氧化性不安定醫藥成 分之金屬催化氧化分解的螯合組成物。安定劑的實例包括 但不侷限於二氧化石夕；甲殼素衍生物如幾丁聚糖；聚酿胺 0如聚（天門冬胺酸·聚胺基酸（請看CAN ·· 129 : 54671， Shibata、Minako 等人，日本 Sapp〇r〇 市 H〇kkaid。大學地 球環境科學研究所，japan Macromolecular Symp〇sia( 1998)， 130 : 229〜244))和共聚醯胺如聚[亞胺羰基（2,5_二氫·丨〆·亞 本基）Ik亞胺基·1，4-亞苯亞甲基- i，4 -亞苯基]，CAS#87912_ 5 00-3 ’聚合内醯胺如聚乙烯吡咯啶酮；聚胺基羧酸如二亞 乙基三胺五乙酸和三亞乙基三胺五乙酸；聚胺如聚丙烯 胺；冠狀醚如18-冠醚-6、21-冠醚-7和24-冠醚-8 ;纖維素 和其衍生物，以及队队1^，，：^，，：^，，，：^，，-六（2-吡啶基）-1，3,5_三 (胺曱基）苯和某些巨環配位體如冠狀醚；含繩結（kn〇ts)和 0 索烴（catenands)的配位體（請看 David A.Leigh 等人， C/2細· /狀以· 2001，40，第8號第1538〜1542頁和

Jean-Claude Chambron 等人，Pwre ά C/zem· 1990，第 62卷第6號第1027〜1034頁）。較佳的安定劑為聚胺基幾 酸如二亞乙基三胺五乙酸和三亞乙基三胺五乙酸。最佳的 200808355 广c亞乙基三胺五乙酸(DTPA)，或職 CaNa3DTPA、ZnNa3DTPA 和 Ca2DTpA。 =抑制醫藥成分之氧化分解所需安定劑的數丄丄通口 的情況下眼用組成物内之金屬對整合劑較佳為Π 1匕2,為約1份金屬對大於約1份的螯合劑組成物，、最 份金屬對大於或等於約2份的螯合劑組成物。就 t的=而言’眼用組成物内之安定劑的濃度較佳為從 =2斗5试莫耳/升至約测微莫耳/升’更佳為從約微莫 耳/升至約1000微莫耳/升，更佳為從約1〇〇微莫耳/升至、 2微莫耳/升’最佳為從約】⑻微莫耳/升至約5莫 斗/升。 六 氧化性不安定醫藥成分和安定劑之外，該眼用植 ^物含有適當的眼用載體。適當的載體包括抗氧化清 除劑)二緩和劑；抗菌劑；助溶劑；表面活性劑；緩衝劑； 張力调即劑；螯合劑；保存劑；濕潤劑；增稠劑；水；生 理鹽水’礦物油；礦脂；水溶性溶劑> c15 2。醇、c 醯胺、以兩性離子取代的c15，醇；含05至5% = 量比的植物油或礦物油;油酸乙醋;㈣基纖維;纖 ”0"’以及其他眼用無毒水溶性聚合物舉例如 甲基纖維素、綾甲基纖維素的鹼金屬鹽、 鉍曱基纖維素；幾丁聚糖和小核菌葡聚糖(scleroglu . 丙烯酸酯或丙烯酸曱酯如聚(丙烯酸)或丙烯酸乙酯之趟： ==胺;天然產物如凝膠、褐薄酸、果膠、黃¥樹；’、 卡拉亞膠、三仙膠、紅藻膠、王复脂和阿拉伯膠；殿粉衍生 200808355 物如醋酸澱粉和羥丙基澱粉，以及亦包括其他的合成產物 例如泊洛沙姆（poloxamers)如Poloxamer F127、聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯曱基醚、聚氧乙烯；較佳的交聯 聚（丙烯酸）如中性羧乙烯聚合物（Carbopol)，或這些聚合物 5 的混合物。較佳的載劑為水；纖維素衍生物如甲基纖維素、 羧甲基纖維素的鹼金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、 甲基羥丙基纖維素和羥丙基纖維素；中性羧乙烯聚合物； 或其混合物。載劑的濃度為例如其活性成分組成物濃度的 0.1至100,000倍等。當該眼用組成物為點眼液時，其載劑 10 較佳為含有水、經pH緩衝生理鹽水，其混合物等。較佳 的載劑為含有包括但不侷限於氣化鈉、硼酸鈉、填酸鈉、 碟酸氫鈉、填酸二氫納或其對應卸鹽之鹽類的水性生理鹽 水。這些成分通常合併形成含有酸和其共軛鹼的緩衝液， 因而加入酸或鹼對酸鹼度僅造成極小的變化。緩衝液可另 1 5外含有2·(Ν-嗎琳基）乙石黃酸(MES)、氫氧化納、2,2-雙（經甲 基）_2,2’-2’’-氰基三乙醇、η-三（羥甲基）甲基胺基乙磺 酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸、醋酸 鈉、四醋酸乙二胺等和其組成物。最佳的載劑為經硼酸鹽 緩衝或經磷酸鹽緩衝的生理鹽水。 20 本發明進一步包括含氧化性不安定醫藥成分的眼用組 成物以及一有效劑量的安定劑。氧化性不安定醫藥成分、 有效劑量和安定劑均具有上述的定義及較佳的範圍。 本發明又進一步包括安定含氧化性不安定賦形劑之眼 用組成物的方法，其中該方法包括將有效劑量之安定劑加 200808355 至該眼用組成物。 此處「氧化性不安定賦形劑」指在氧和某些過渡金 的存在下會產生分解的眼用組成物之成分。不安定賦 的實施例包括但不侷限於收斂劑、緩和劑、潤滑劑、高ς 劑、油性劑、張力劑、類黏液劑等。不安定職形^的= 實施例包括但不侷限於纖維素衍生物、羧甲基纖維素、 乙基纖維素、羥丙基纖維素、玻尿酸、甲基纖維素、= :、綾膠、聚乙二醇、聚山梨糖醇酯、丙二醇、聚乙烯醇' 聚維酮、羊毛脂、礦物油、石蝶、礦醋、白藥膏、白礦油 白蠟和黃蠟。「安定劑」和「有效劑量」具有上述的定義及 較佳的範圍。 疋我及 二發明仍又進一步包括一種含有氧化性不安定賦形劑 ::有,劑量之安定劑的眼用組成物。「氧化性 定劑」和「有效劑量」全部具有上述的定義及較 本發明仍又進-步包括一種安定含氧化性不安定醫藥 成刀之眼用組成物的方法，其中該方法包括： (a)以可聚合基功能化該安定劑； 的產少一種可聚合單體聚合化有效劑量之步驟⑷ 的二:驟(b)的聚合物接觸含氧化性不安定醫藥成分 氧化性不安定醫藥成分、有效劑量和安定劑等詞全部 200808355 具有上述的定義及較佳的範圍。功能化一詞意指以化學方 式將可聚合基結合至該安定劑◊可聚合基的實例包括但不 侷限於丙烯酸甲酯、丙烯酸酯、丙烯醯胺和苯乙烯。可聚 合早體包括能加至自由基之含稀煙基團的化合物，例如丙 5 烯、乙烯等。步驟（b)之聚合產物為可溶或不溶於眼用組成 物内。步驟（b)之聚合產物較佳為不溶於眼用組成物内，以 及此類步驟（b)的聚合產物可為任何的形狀如桿狀、盤狀、 容器、薄膜等。 本發明仍又進一步包括一種安定含氧化性不安定賦形 10劑之眼用組成物的方法，其中該方法包括： (a) 以可聚合基功能化該安定劑； (b) 以至少一種可聚合單體聚合化有效劑量之步驟（a) 的產物；以及 (c) 以步驟（b)的聚合物接觸含氧化性不安定賦形劑的 15 眼用組成物。 氧化性不安定賦形劑、有效劑量、安定劑、可聚合基 和可聚合單體全部具有上述的定義及較佳的範圍。 本發明又進一步包括一種用於含氧化性不安定醫藥成 分之眼用組成物的容器，其中該容器内含有以可聚合基和 2〇至少一種可聚合單體功能化之有效劑量安定劑的聚合產 物氧化性不女疋醫藥成分、有效劑量、安定劑、可聚合 基和可聚合單體全部具有上述的定義及較佳的範圍。 仍’本發明又進一步包括用於含氧化性不安定賦形劑 12 200808355 之眼用組成物的容器，其中該容器内含有以可聚合基和至 少一種可聚合單體功能化之有效劑量安定劑的聚合產物。 氧化性不安定賦形劑、有效劑量、安定劑、可聚合基和可 聚合單體全部具有上述的定義及較佳的範圍。 5 本發明之組成物和方法具有許多的優點。首先，酮替 芬為一種習知的氧化性不安定醫藥成分。含富馬酸酮替芬 的組成物已為人所習知。這些組成物含有EDTA，並且這 些組成物的pH約為5.5。該EDTA溶液可安定富馬酸酮替 芬而不受氧化的分解，這些溶液的pH低於眼睛所能適應 1〇 的閥值而導致某些使用該溶液的病人會因溶液的低pH值 而感到不適。請看 Tang，I，Wong，D.M. Yee，D.J·和 Harris M.G. 1996，多用途軟式隱形眼鏡溶液的酸驗值，w, F以. 5W· 73 : 746〜749。Adler，F.H. 1959，目艮睛的生理學第三版 第 40 頁。Brawner，L.W.和 Jessop，D.G. 1962，隱形眼鏡溶 15 液的综述，Co价ac/o 6 : 49〜51。已發現本發明之安定劑在 較高pH值之下可減少含EDTA之富馬酸酮替芬溶液中的 富馬酸酮替芬之分解。本發明之眼用組成物的pH較佳為 介於約6·6和約7.2之間，更佳為介於約6·8和約7.0之間。 其次，已顯示含DTPA之富馬酸酮替芬溶液的保存期 20 限優於含EDTA或ΡΑΑ之富馬酸酮替芬溶液的保存期限。 第三，已知加熱可增加許多醫藥成分的分解速率。已顯示 本發明之安定劑可有效用於減少在較高溫度如滅菌溫度下 的分解。 納入下列的實例以說明本發明。本發明並不受限於這 13 200808355 些實例。其僅為實施本發明之方法的一種建議。熟知隱形 眼鏡以及其他專業者可發現其他實施本發明的方法。然 而，這些方法均被視為屬於本發明的範圍内。 【實施方式】 5 下列縮寫被使用如下：

PAA 聚丙烯酸，其鈉鹽具有200,000的平均分子量。

EDTA 四醋酸乙二胺.

1 〇 溶液A 含有下列重量比成分的去離子水：NaCl(0.83%)、硼酸 (0.91%)、十水四硼酸鈉（0.1%)。 測定成分適用性的初步試驗 已知含過量的某些過渡金屬和其鹽類將會分解富馬酸 15 酮替芬。其所含金屬和鹽類的數量視市售產品而不同，因 此依如下方法進行一批溶液A的測定。在室溫下混合200 克的溶液A然後加入富馬酸酮替芬（5毫克±2毫克）並混合 至均質為止。將六支玻璃瓶各充填入3毫升的溶液。以聚 四氟乙烯（PTFE)密封玻璃瓶然後在124。(：下將其中三支玻 2〇 璃瓶加熱18分鐘。藉由HPLC分析各經處理玻璃瓶（1.0〜1.5 毫升）的樣本並與未處理對照比較。若經處理之玻璃瓶内的 酮替芬數量低於或等於該成分的5百分比（$5%)則適合用 於進一步的試驗並且從這些成分製造更大批的溶液A。 14 200808355

JLMJL B._、.EDTA 翁富馬酸酮替芬溶液 將PPA(2,000微克/毫升）加入溶液a，然後將5〇微克/ 毫升之富馬酸酮替芬（約36微克/毫升之酮替芬）溶解於該 5系統内。將EDTA( 100微克/毫升）加入另一批溶液a内， 然後將5 0微克/毫升之畐馬酸酮替芬溶解於該系統内。將 負一和負十一（_1·0和-12·0)的屈光etafilcon A隱形眼鏡置 入各含3毫升之上述溶液的玻璃瓶内。以塗佈pTFE的橡 皮塞雄、封玻璃瓶，在124 C下滅菌18分鐘，然後在室溫下 10儲存-年。在整年過程中進行取樣並藉由肌C分析網替 芬的含量。其結果示於第i和2圖。這些結果顯示以PPA 和EDTA製備之酮替芬會隨著時間而被實質性地分解。 15 2 0 將Ca2DTPA(分別4100微克/毫升和^i克/毫升以 及213和640微莫耳/升）和2，_微克/毫升（〇 2%，約=51 毫莫耳/升丙烤酸甲S旨含量）之p a a ^ A，然後將…克/毫升)之二不芬同容= 内。將3毫升的各溶液樣本加入含隱形眼鏡的個璃 内。以PTFE塞子密封各組的玻璃瓶，在m〇c下滅菌f8 分鐘’然後在80C下儲存兩週。在不同間隔時 然後藉由ΗΡΙΧ分析_芬的含量。其結果㈣第3圖策本 这些結果顯不以ΡΡΑ製備之酮替芬會隨著時間而被實質性 200808355 地分解，但以DTPA之鈣鹽製備者則否。 實例3 含氧化催化劑的富馬酸酮替芬溶液 將富馬酸酮替芬（50微克/毫升，約36微克/毫升之酮 5 替芬）溶解於含約500微克/毫升DTPA(約1，272微莫耳/升 之 DTPA)或 EDTA 之鈉鹽（Na2C10H14O8N2 · 2H20，1，344 微莫耳/升之EDTA)的溶液A内。將約50微克/毫升之列於 表1的鹽類溶解於各溶液内然後將約3毫升的各溶液置入 數支玻璃瓶内。以塗佈PTFE的橡皮塞密封玻璃瓶然後如 1〇 表1所示進行0、1、2或3次的滅菌循環。每一次滅菌循 環為在124°C下加熱18分鐘。依照表2所示的間隔時間藉 由HPLC分析樣本之酮替芬的濃度。此數據顯示在氧化催 化劑的存在下，與EDTA比較DTPA可減少被氧化分解的 數量。 15 表1 盥濃度 (微克/毫升） 金屬II 溶液 16 MnS04.H20 鎂溶液 18 ΚΜπ04 16 MnOAc3 25 FeS04.7H20 鐵溶液 25 F C2〇 l2S3#IlH2〇 25 NiS04.7H20 鎳溶液 25 NiF6K2 25 CuS04 銅溶液 26 Cu20 16 200808355 表2 DTPA安定化系叙 EDTA安定化系胡 賴環 Fe Cu Ni Μη Fe Cu Ni Μη 0 36.29 36.35 36.40 35.57 36.15 35.78 36.34 33.54 1 35.14 36.13 36.48 34.33 19.41 35.33 34.46 23.98 2 34.10 36.19 36.10 33.71 12.84 34.89 32.75 18.01 3 33.28 35.92 36.22 33.34 7.73 34.71 29.91 12.89 【圖式簡單說明】 5 第1圖為酮替芬和PAA或EDTA的穩定性試驗。 第2圖為酮替芬和PAA或EDTA的穩定性試驗。 第3圖為酮替芬和PAA或DTPA的穩定性試驗。 【主要元件符號說明】 無 17

Claims (1)

1. 、 5 10 15 200808355 申請專利範圍： 之方^ 含氧化性不安定醫藥成分之眼用組成物 組成ί 法包括將有效劑量之安定劑加至該眼用 自由二專利範圍第1項之方法，其中該安定劑係選 生物:H、f殼素衍生物如幾丁聚糖、纖維素和其衍 苯、二亞乙美胺:乙了、六(2,基M，3,5-三(胺甲基) 成之群組。乙酸和二亞乙基三胺五乙酸之鹽所構 自由專=圍第1項之方法’其中該安定劑係選 成之群ϋ基二胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸之鹽所構 安定：ί:請專利範圍第1項之方法，其中該有效劑量之 女疋劑為約2.5微莫耳/升至約5，_微莫耳/升。】量之 安定請專利範圍第1項之方法，其中該有效劑量之 ”、、約20微莫耳/升至約1，000微莫耳/升。 安定1·丨請專利範圍第1項之方法，其中該有效劑量之 女疋劑為約100微莫耳/升至約600微莫耳/升。劑量之 亞乙範圍第1項之方法，其中該安定劑為二 亞乙基如1凊專利範圍第1項之方法，其中該安定劑為二 Η)0微:且 酸或其鹽以及該有效劑量之安定劑ίΐ 100微莫耳/升至約1，〇〇〇微莫耳/升。 則為約 18 20 200808355 9·如申請專利範圍第丨項之方法， 定醫藥成分係選自由阿伐斯汀、安他唾琳中；=不； 札他定、氮物丁、布克利、布比卡因、西坐：阿 斯丨丁、環唆 ^ Λ . 管矛】°秦、乳馬 5 10 15 2 0 2 !秦、赛庚啶、依巴斯汀、依美斯 非索那定、后馬托品、經嗪、綱替芬 ：馬托-、 替利嗓、洛美沙星、氣苯卡二” 心氧氟沙星二阿:::驗去::斯 菪驗、特非那定、四氫讀、=桊豆 物所構成之群Γ秦、曲普立定’醫藥上可接受鹽和其混合 〜10·如申請專利範圍帛i項之方法， *定醫藥成分係選自由阿伐斯;τ、琳、不 阿扎他定、氮箪斯汀、氣今斯、、丁 ：：啉阿习咪唑、 美斯汀、尤今托。Μ 赛庚啶、依巴斯汀、依 左卡巴4 ::替,？定、后馬托品、㈣、，替芬、 嗪、美沙：林：=:、氯苯甲嗓、美啥他嗪、甲㈣ 蚕扁丑驗”辰香豆司特 ^哩琳 氫嗤啉、第莫洛、阿利馬嗪内f並f:鹼、特非那定、四 受鹽所構成之群組。’、、、曰疋，和其醫藥上可接 U·如申請專利範圍第〗 安定醫藥成分係選自由以㈣’其中該氧化性不 ^! ? r' 12·如申請專利範㈣〗項之;；^所構成之群組。 乐1項之方法，其中該氧化性不 19 200808355 安定醫藥成分係選自由酮替芬、醫藥上可接受_， 合物所構成之群組。 | 其混 a — 13·如申請專利範圍第1項之方法，其中該氧化性不 女疋醫藥成分係選自由維生素A、D、E;葉黃素；玉米黃 5素；類脂酸；類黃酮；眼科相容脂肪酸如omega 3和〇m' a 6脂肪酸和其組成物所構成之群組。 一 I4·如申請專利範圍第1項之方法，其中該安定劑為 一亞乙基三胺五乙酸或其鹽、該有效劑量之安定 100微莫耳/升至約微莫耳/升，以及該氧化性不安定 〇醫藥成分為選自由酮替#、醫藥上可接受鹽，和盆混 所構成之群紐。 σ q 15•如—申請專利範圍第丨項之方法，其中該安定劑為 一亞乙土二胺五乙酸之鈣鹽、該有效 其混合物;構成:㈣替分之醫藥上可接受鹽，和 物具二如6ΠΓ範圍第1項之方法，其中該眼用組成 物具有約6.6至約7.2的pH。 20 物二V6t請專利範圍第1項之方法，其中該眼用組成 物具有約6·8至約7·2的pH。 Λ 18· —種含有氧化性不安定 定劑之眼用組成物。 冑樂成刀及有效劑量之文 19.如中4專利範圍第18項之眼用組成物，其中該安 20 200808355 疋劑係選自由一氧化梦、T殼素衍生物如幾丁聚糖、纖維 素和其衍生物，以及队队>^’以’以，，，1^，，-六（2-吡啶基）-1，3,5_ 一(胺甲基)苯、二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙 酸之鹽所構成之群組。 5 10 15 20 —20.如申請專利範圍第18項之眼用組成物，其中該安 定劑係選自由二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸 之鹽所構成之群組。 21·如申請專利範圍第18項之眼用組成物，其中該有 量之文疋劑為約2·5微莫耳/升至約5,〇〇〇微莫耳/升。 效劑=如Λ請專利範圍第18項之眼驗成物，其中該有 文疋劑為約100微莫耳/升至約微莫耳/升。 效劑專/]範圍第18項之眼用組成物，其中該有 疋劑為約100微莫耳/升至約600微莫耳/升。 定劑ΓΛ VI專利範圍第18項之眼用組成物’其中該安 削馬一亞乙基三胺五乙酸。 定劑如亞tt專利範圍第18項之眼用組成物，其中該安 劑為五乙酸或其鹽以及該有效劑量之安定 3 ϋ〇微莫耳/升至約1，000微莫耳/升。 化性申請專利範圍第18項之眼用組成物，其中該氧 不女疋醫樂成分係選自由阿伐斯 咪唑、阿扎他定、ϋ盆胳、丁 士六… 文他坐啉、阿司 噪、氣馬斯π、布克利、布比卡因、西替利 馬托厂非会抓衣嘻、赛庚咬、依巴斯;丁、依美斯、7、尤 ασ #索那定、后馬托品、羥嗪、酮替芬、左卡巴二 21 5 10 15 200808355 :▲左：替利嗪、洛美沙星、氣苯甲嗪、甲哌卡因、美喹 他嗪、甲吡咯嗪、美沙咐妓、水— 、 去甲； 林未文色林、去甲阿斯咪唑、 斯/丁 ny星、經甲唾琳、芬尼 哌香豆司特、異丙嗪、貧其拉.^ 毋雨旦臉 .4. ^ ^ 鹼、特非那定、四氫唑啉、硫 、、^、阿利馬嗪、曲普立定，醫藥上可接受鹽， 和其混合物所構成之群組。 较又键 27·如申睛專利範圍第18項之眼用組成物，其 ^性不安定醫藥成分係選自由阿伐射、安㈣琳、阿司 二坐依他疋、、氮箪斯汀、氣馬斯汀、赛庚啶、依巴斯 i 、 >T、尤馬托品、非索那定、后馬托品、羥嗪、 :替务、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氣苯甲嗪、美喹他嗪、 比咯嗪、美沙吡林、去甲阿斯咪唑、去甲巴斯汀、羥甲 =琳、，扁豆驗"底香豆司特、異丙唤、R蒼驗、特非那 疋、四氫料、第莫洛、阿m 上可接受鹽所構成之群組。 共醫樂 28.如申請專利範圍第18項之眼用組成物，其中該氧 化性^定醫藥成分係選自由芬尼拉明、酮替芬、富馬酸 酮替分、去甲富馬酸酮替芬、奥洛他定，和其混合物所 成之群組。 29丄如申請專利範圍第18項之眼用組成物，其中該氧 化丨生不文疋醫藥成分係選自由酮替芬、醫藥上可接受鹽， 和其屍合物所構成之群組。 30·如申請專利範圍第18項之眼用組成物，其中該氧 化陡不食毛醫藥成分係選自由維生素A、ϋ、Ε;葉黃素； 22 10 5 20 200808355 玉米黃素；類脂酸；類黃酮；眼科相容脂肪酸如〇mega 3 和omega 6脂肪酸及其組成物所構成之群組。 31·如申請專利範圍第a項之眼用組成物，其中該安 疋劑為一亞乙基三胺五乙酸或其鹽、該有效劑量之安定劑 5 ，約200微莫耳/升至約微莫耳/升，以及該氧化性不 文疋醫藥成分為選自由酮替芬、醫藥上可接受鹽，和其混 合物所構成之群組。 —32.如申請專利範圍第18項之眼用組成物，其中該安 疋劑為二亞乙基三胺五乙酸之鈣鹽、該有效劑量之安定劑 =1⑽微莫耳/輕、約微莫耳/升，以及該氧化性不 安疋醫藥成分為選自由酮替芬、酮替芬之醫藥上可接受 鹽，和其混合物所構成之群組。 用申古請專利範圍*18項之眼用組成物，其中該眼 用組成物具有pH為約6.6至約7.2。 用，3Λ如中請專利範圍帛18項之眼用組成物，其中該眼 用組成物具有ρΗ為約6 8至約7 2。 ，、r Λ艮 方法:5其;化性不安定賦形劑之眼用組成物之 成物。包括將有效劑量之安定劑加至該眼用組 36.如申請專利範圍第％項之方 =定賦形劑係選自由纖維素衍生物、m甲基：c: 白明膠、多元醇、甘油、聚乙土纖維素、葡聚賭、 聚乙一醇、聚山梨糖醇酯、丙二 23 200808355 乙烯醇、聚維_、羊毛脂、礦物油、石躐、礦自旨、 白樂膏、白礦油、白蠟和黃蠟所構成之群組。 撰白3上t申請專利範圍第35項之方法，其中該安定劑係 一氧化矽、f殼素衍生物如幾丁聚糖、纖維素和1 5 :亍生物，以及 Ν，Ν，Ν，，Ν，，ν，，，ν，，*^^ 乂本之if乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸之鹽所 38.一如申請專利範圍第35項之方法，其中該安定劑係 ^由一亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸之蜂& 10構成之群組。 敗I麗所 9.如申明專利範圍第35項之方法，其中該有效劑 之文疋劑為約20微莫耳/升至約1，000微莫耳/升。 4〇.如申請專利範圍第35項之方法，其中該有效 之安定劑為約1〇〇微莫耳/升至約6〇〇微莫耳/升。 15 41.如申請專利範圍第35項之方法，其中該安定劑為 二亞乙基三胺五乙酸。 一 42.如申請專利範圍第35項之方法，其中該安定劑 Γοο亞微乙ίί:五乙酸或其鹽以及該有效劑量之安定劑為約 100微冥耳/升至約1，〇〇〇微莫耳/升。 20 43.如申請專利範圍第35項之方法，其中該安定劑為 Γ二基二：五乙㈣鹽、該有效劑量之安定劑為約 100微莫耳/升至約微莫耳/升’以及該氧化性不安 賦形劑為選自由竣甲基纖維素、經乙基纖維素、經丙 24 200808355 維素、玻尿酸、曱基纖維素、葡聚_、凝膠、多元醇、甘 /由聚乙一知、聚山梨糖醇醋、丙二醇、$乙稀酵，和其 混合物所構成之群組。 44·如申請專利範圍第35項之方法，其中該眼用組成 5物具有約6·6至約7·2的ρϋ。 :5.如申請專利範圍第㈣之方法，其中該眼用組成 物具有約6.8至約7·2的ρΗ。 46· —種含有氧化性不安定賦形劑及有效劑量之 劑的眼用組成物。 10 15 20 ^7. *申請專利範圍帛46項之眼用組成物，其中該安 選自由二氧化矽、甲殼素衍生物如幾丁聚糖、纖維 二/脸审何^物’以及灿^^”-印-吡啶基）·1，3,5· 酸之as苯、一亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙 酸之鹽所構成之群組。 之鹽所構成之=胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸 效劑r之;利範圍第46項之眼用組成物’其中該有 疋劑為約20微莫耳/升至約微莫耳/升。 5曰0.如中請專利範圍第46項之眼用組成物，其中該有 效劑里之安定料約⑽微莫耳/升至約刪微莫耳/升。 51._如申請專利範圍第46項之眼用組成物其中該安 疋劑為一亞乙基三胺五乙酸。 25 200808355 5 10 15 20 定劍Γ-如申請專利範圍第46項之眼用組成物，其中該安 劍Α二一亞乙基二胺五乙酸或其鹽以及該有效劑量之安定 為約ι〇0微莫耳/升至約ι，〇〇〇微莫耳/升。 53.如申請專利範圍帛46項之眼用組成物，其中該安 一亞乙基三胺五乙酸之鈣鹽、該有效劑量之安定劑 :=:!耳，升至約丨，00。微莫耳/升，以及該氧化性不 基：η 竣甲基纖維素、經乙基纖維素、經丙 纖維素、玻尿酸、子基纖維素、葡聚醣、白明膠、多元 :其甘二聚乙二醇、聚山梨糖醇酯、丙二醇、聚乙埽醇， 和其混合物所構成之群組。 54·如申請專利範圍第牝項之眼用組成物，其中 為約6·6至約7.2。 八 F 55.如申請專利範圍第牝項之眼用組成物，其中 為約6.8至約7,2。 、 56·:種安定含氧化性不钱醫藥成分之眼用組成物 I方法，其中該方法包括： (a) 以可聚合基功能化該安定劑； (b) 以至少一種可聚合單體聚合化有效劑量 的產物；以及 (e)以步驟（b)的聚合物接觸含該氧化性不安定 分的眼用組成物。 /、 1如中請專利範圍第56項之方法，其中該安定劑係 一氧化矽、▼殼素衍生物如幾丁聚糖、纖維素和其 之步驟（a) 26 200808355 衍生物，以及N，N，N，，N，，N’，，N”-六（2-吼啶基）-l，3,5-三（胺甲 基）苯、二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸之鹽所 構成之群組。 58·如申請專利範圍第56項之方法，其中該安定劑係 5選自由二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸之鹽所 構成之群組。 59· —種安定含氧化性不安定賦形劑之眼用組成物的 方法，其中該方法包括： (a)以可聚合基功能化該安定劑； 10 (b)以至少一種可聚合單體聚合化有效劑量之步驟（a) 的產物；以及 (c)以步驟（b)的聚合物接觸含該氧化性不安定賦形劑 的眼用組成物。 60·如申請專利範圍第59項之方法，其中該安定劑係 1 ^選自由二氧化矽、甲殼素衍生物如幾丁聚糖、纖維素和其 衍生物’以及队队：^，，：^，，1^，，，]^，，-六（2-吡啶基）-1，3,5-三（胺甲 基）苯、二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸之鹽所 構成之群組。 61·如申請專利範圍第59項之方法，其中該安定劑係 2〇選自由一亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸之鹽所 構成之群組。 62· —種用於含氧化性不安定醫藥成分之眼用組成物 之各器’其中該容器内含有以可聚合基和至少一種可聚合 27 200808355 單體功能化之有效劑量安定劑的聚合產物。 63·如申請專利範圍第62項之容器，其中該安定劑係 選自由二氧化矽、甲殼素衍生物如幾丁聚糖、纖維素和其 衍生物，以及队!^，1^，，>1，，：^，，>^六（2-吡啶基）-1，3,5-三（胺甲 5 基）苯、二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸之鹽所 構成之群組。 64·如申請專利範圍第62項之容器，其中該安定劑係 選自由二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸之鹽所 構成之群組。 1 0 65· 一種用於含氧化性不安定醫藥成分之眼用組成物 的容器，其中該容器内含有以可聚合基和至少一種可聚合 單體功能化之有效劑量安定劑的聚合產物。 66·如申請專利範圍第65項之容器，其中該安定劑係 選自由二氧化梦、甲殼素衍生物如幾丁聚糖、纖維素和其 15衍生物，以及N，N，N，，N，，N，，，N，，·六（2-吡啶基）-1，3,5-三（胺甲 基）苯、二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸之鹽所 構成之群組。 67·如申請專利範圍第65項之容器，其中該安定劑係 選自由二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸之鹽所 20 構成之群組。 28 200808355 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（1)圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發 10 明特徵的化學式： 無 15 4