TW200800174A - Pharmaceutical composition for external use - Google Patents
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Description
200800174 九、發明說明： 【發明所屬技術領域】 本發明係關於一種外用醫藥組成物，特別是關於一種用於 治療或預防甲黴菌病（onychomycosis )或角化過度髮癬菌 症（hyperkeratotic trichophytosis)之外用醫藥組成物。 【先前技術】 日本群島延伸於亞熱帶地區至溫帶地區，且具有溫和氣候 及高溼度，易有促使例如黴菌之真菌類繁殖的傾向。此外， 由於衣著之西化，人們現已習慣於穿著鞋類於腳上。因此， 腳提供了真菌類繁殖之良好環境，導致現今社會流行之黴菌 性皮膚病。其中，甲黴菌病具有低完全治癒率及高復發及再 感染率。因此，需要一種有效之治療。 在習用上，主要使用托萘酯（tolnaftate )調配劑之治療已 被作爲處理此類疾病。近年來，主要使用例如聯苯苄唑 (bifonazole)及伊曲康嗤（itraconazole)之咪U坐系抗真菌 劑。 關於咪唑系抗真菌劑，商業上可獲得之咪唑系抗真菌劑有 例如下述通式（1)所表示者，明確而言，爲以下結構式（1)所 示之盧立康唑（luliconazole)及以下結構式（2)所示之拉諾 康唑（lanoconazole )。上述盧立康唑爲現在最新的咪唑系 抗真菌劑，且亦有稱爲“Lulicon”（已登記商標）之商業上可獲 得之產品（例如詳見專利文件1及專利文件2)。 各以通式（1)所代表之化合物具有寬廣的抗真菌範圍，特 別是，對於皮癬黴菌之顯著的抗真菌活性。此外’該化合物 200800174 亦在角質層具有非常高維持特性之特徵，且爲一種組成物， 因此被期待應用於治療甲黴菌病。 然而，即使藥劑在角質層顯示高的抗真菌活性及高的維持 r 性，且其在治療實驗之實際情況中十分優異，但藥劑之效果 並不能達到在活體外硏究結果所期待之程度。 此事實可能由於可阻止任何彼等藥劑達到病灶並發生效 果之物裡化學因子之存在所引起。換言之，其涉及經由以醫 藥對策克服此抑制因子，這些藥劑可令人滿足的發揮其固有 抗真菌效果，藉以提供更優異之抗真菌醫藥組成物。關於確 認此關係之資訊，已有報告，例如拉諾康唑在其調配劑中之 結晶沉澱抑制了藥劑滲透進入身體（詳見，例如專利文件 3 )。在此文件中，即使以添加乳酸預防拉諾康唑之結晶沉 澱，現在使用此類抑制方法並不能有效預防結晶沉澱。結晶 沉澱的原因包括：（1)調配劑成分中下述通式（1)所代表之 化合物及/或其鹽類之溶解度；（2)當調配劑施用於皮膚或 指甲時，調配劑與皮膚或指甲表面結構之交互作用’或調配 劑與在皮膚或指甲上例如鹽類之任何成分的交互作用；（3 ) 溶劑蒸發等之影響；等等，但其大部分之機制仍然未知。 不能獲得預期結果之上述原因被認爲是通式（1)所代表之 化合物及/或其鹽類特殊現象。因此，涉及對於醫藥效果表 現之其他抑制因子爲一種角質層之阻礙功能，其易於抑制 化合物通過角質層並達到病灶。此外，另涉及任何彼化合 物能在通過角質層後輕易轉移進入血液中，故藥劑累積於 病灶上受到抑制，因此抑制該化合物發揮其效果。換言之’ 200800174 抑制效果表現之因子是複雜的，因此此問題現在並不能充 分解決。 另一方面，N-甲基-2-吡咯啶酮已知爲一種能增加抗真菌 藥劑滲透至角質層之成分，且亦被考量用於與拉諾康唑合倂 (詳見，例如專利文件4)。 然而，其中包括拉諾康唑之下述通式（1 )所代表之化合物 及/或其鹽類與N-甲基-2-吡咯啶酮合倂使用的調配劑並非 全然已知。此外，於此等調配劑中，下述通式（1)所代表之 化合物並全然已知可令人滿意地展現其固有效果。
通式（1 ) (其中X代表氫原子或氯原子）
結構式（1 ) 200800174 Η
結構式（2 )
專利文件 1 : J ρ 6 2 _ 9 3 2 2 7 A
專利文件 2 : J P 1 Q - 2 2 6 6 8 6 A
專利文件 3 : J P 2 0 0 2 · 3 6 3 0 7 0 A
專利文件 4 : JP 2004-529923 A 【發明內容】 發明所欲解決之問題 本發明在此情況下完成’且本發明之一目的在提供一種含 上述通式（1)所代表之化合物及/或其鹽類之化合物的外用醫 藥姐成物，且經由阻止抑制組成物效果表現之抑制因子的改 良方法而具有優異之抗真菌效果。 解決問題之方法 考量上述情形，本發明者已從事集中硏究及努力以獲得抑 制阻止外用醫藥組成物抗真菌效果之因子的方法，該外用醫 藥組成物包含上述通式（1)所代表之化合物及/或其鹽類，旦 經由發現此非所欲因子可經由與N-甲基-2-吡咯啶酮共存而 除去，最後完成本發明。 200800174 即，本發明如下所述： (1) 一種外用醫藥組成物，包括： i) 以下列通式（1)所代表之化合物及/或其鹽類；及 ii) N -甲基-2-卩比咯卩疋嗣：
其中X代表氫原子或氯原子。 (2) 根據上述第（1)點所述之外用醫藥組成物，其中該通式 (1)所代表之化合物爲盧立康唑或拉諾康唑。 (3) 根據上述第（1)或（2)點所述之外用醫藥組成物，其進 〜步包括苯甲基醇。 (4) 根據上述第（1 )點所述之外用醫藥組成物，其進一步包 括二元酸二酯。 (5) 根據上述第（4)點所述之外用醫藥組成物，其中該二元 酸二酯爲二元酸與具有i至4個碳原子之醇之二酯。 (6) 根據上述第（4)點所述之外用醫藥組成物，其中該二元 酸二酯爲己二酸或癸二酸之二乙酯或二異丙酯。 (7) 根據上述第（1)點所述之外用醫藥組成物，其進一步包 括α-羥基羧酸及/或其鹽類。 200800174 (8) 根據上述第（7)點所述之外用醫藥組成物，其中該α-羥基羧酸爲乳酸。 (9) 根據上述第（1)點所述之外用醫藥組成物，其提供於治 療或預防甲黴菌病（onychomycosis)。 (10) 根據上述第（1)點所述之外用醫藥組成物，其提供於治 療或預防角化過度髮癬菌症（hy perk e rat otic trichophytosis )。 發明效果 根據本發明，可提供一種外用醫藥組成物，其含有上述通 ® 式（1)所代表之化合物及/或其鹽類，且經由阻止抑制組成物 效果表現之抑制因子的改良方法而具有優異之抗真菌效果。 【實施方式】 (1)通式（1)所代表之化合物及/或其鹽類（下文亦稱爲通式 V (1)所代表之化合物或其類似物），其爲本發明外用醫藥組成 物之必要成分（下文亦稱爲本發明之醫藥組成物） 本發明之醫藥組成物含有任何通式（1)所代表之化合物或 其類似物作爲必要成分。 ® 通式（1)所代表之化合物較佳之實例包括： (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-二氯苯基）-1，3-亞二硫陳-2-基]-1_咪唑基乙腈 ((R) -(-)-(£)-[ 4-(2,4- dichlorophenyl)-l5 3- dithiolane-2-ylidene] -1-imidazolylacetonitrile ;盧立康)、 (R)-( + )-(E)-[4-(2-氯苯基）-1,3-亞二硫陳-2_基]-1-咪唑基 乙腈（（R)-( + )- (E)-[4-(2-chlorophenyl)-l，3-dithiolaiie-2 -ylidene]-l-imidazolylacetonitrile)、及 (E)-[4_(2 -氯苯基）-l，3 -亞二硫陳-2 -基]·1-咪唑基乙腈 -10- 200800174 ((E)-[4-(2-chlorophenyl)-l，3-dithiolane-2-ylidene]-l-imidazolylacetonitrile;拉諾康Π坐）。這些化合物爲技術上 已知，且其之製造方法及抗真菌特性爲技術上所熟知（詳 見，例如JP 62-93227 Α(上述專利文件1))。此等中，以拉 諾康唑爲較佳，因爲其發揮本發明明顯之效果。 此外，“其鹽類”並無特別限定，只要其爲生理上可接受 性。其較佳之實例包括：無機酸鹽，例如氯化氫、硝酸鹽、 硫酸鹽及磷酸鹽；有機酸鹽，例如檸檬酸鹽、草酸鹽、乳酸 鹽及乙酸鹽；及含硫酸之鹽，例如甲磺酸鹽及甲苯磺酸鹽。 就安全性及溶解度而言，以氯化氫更佳。 可使用各以通式（1)所代表之化合物或其類似物之一種， 或使用其二種或多種之組合。在本發明之醫藥組成物中，以 通式（1)所代表之化合物或其類似物之含量關於醫藥組成物 總量較佳爲0.1至30質量％，更佳爲0.5至15質量％。以通 式（1)所代表之化合物或其類似物之含量可根據其溶解度及 調配劑之特性而決定。 (2) Ν-甲基-2-吡咯啶酮，本發明外用醫藥組成物之必要成分 本發明外用醫藥組成物之特徵爲含Ν-甲基-2-吡咯啶酮作 爲必要成分，Ν-甲基-2-吡咯啶酮本身以之使用作爲醫藥組 成物之添加劑，且其爲商業上之產物，因此其容易並不困 難。此成分提高以通式（1)所代表之化合物或其類似物之調 配劑系統的溶解安定性，且阻止結晶沉澱或不溶性產物在施 用後20至40秒後發生於施用表面，其可能因爲化合物或其 類似物與皮膚或指甲表面結構或與存在於皮膚或指甲表面 -11- 200800174 之物質之交互作用。此外，其次之效果可包括壓抑滲透角質 層之抑制因子及保存於病灶之抑制因子。關於發揮效果而 言，在關於醫藥組成物總含量上，N-甲基-2-吡咯啶酮之含 量較佳爲1至1 5質量％，特佳爲3至1 0質量％。此成分亦 具有預防以上述通式（1)所代表之化合物或其類似物之溶液 於光學活性化合物間在儲存狀態中之異構物化。 (3) 本發明之外用醫藥組成物中所使用之苯甲基醇 本發明之外用醫藥組成物可較佳地含有苯甲基醇，此成分 已被使用作爲醫藥組成物之添加劑，且其爲商業產物，因此 其獲得並不困難。在上述N-甲基-2-吡咯啶酮存在下，此成 分發揮抑制以上述通式（1)所代表之化合物或其類似物之結 晶或不溶性產物在施用時沉澱於活體上，及壓抑抑制滲透至 活體組織，特別是滲透至指甲。關於發揮此作用，在全部關 於醫藥組成物總含量上，成分之含量較佳爲1至1 5質量％， 特佳爲3至1 0質量％。換言之，若成分之含量在上述範圍之 外時，通式（1)之化合物或其鹽類在施用時會以結晶或不溶 性物質沉澱。以此方式，經由阻止發生於施用時之結晶沉 澱，苯甲基醇令人滿意的發揮其滲透過組織之固有效果。 (4) 本發明之外用醫藥組成物中所使用之二元酸二酯 本發明之外用醫藥組成物較佳含有二元酸二酯，特別是， 任何二元酸與具有1至4個碳原子之醇的二酯。二元酸之實 例包括具有1至10個碳原子者，較佳爲己二酸、癸二酸、 草酸及碳酸。另一方面，各具有1至4個碳原子之醇的較佳 -12 - 200800174 實例包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇及第三 丁醇。 上述二元酸之二酯之特定實例包括己二酸二乙酯、己二酸 二異丙酯、癸二酸二乙酯、及癸二酸二異丙酯。其中，以己 二酸二異丙酯及癸二酸二乙酯爲特佳。本發明之外用醫藥組 成物可僅含有單一種之此類成分或二或多種之組合。在N-甲基-2-吡咯啶酮存在下，上述成分與下述之α-羥基羧酸及/ 或其鹽類、或類似物一起發揮阻止抑制以上述通式（1 )所代 表之化合物滲透或保存於組織之效果，特別是在角質層及指 甲之生長部位。關於發揮此作用，在全部關於醫藥組成物總 量上，該成分之含量較佳爲1至30質量％，較佳爲5至15 質量％。 (5)用於本發明之外用醫藥組成物之α-羥基羧酸及/或其鹽類 本發明之外用醫藥組成物較佳包含（X-羥基羧酸及/或其鹽 類（下文中亦稱爲α-羥基羧酸或其類似物）。 上述α-羥基羧酸之實例包括各具有2至5個碳原子之α-羥基羧酸。其中乳酸、羥乙酸、羥基丁二酸等等可爲較佳例 示，且其中以乳酸較佳。此外，上述彼等之鹽類並無特別限 制，只要其可使用作爲調配劑且爲生理上可接受性。其較佳 之實例包括：鹼金屬鹽，例如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，例 如鈣鹽及鎂鹽；有機胺鹽，例如銨鹽、三乙胺鹽、及三乙醇 胺鹽；及鹼性胺基酸鹽，例如精胺酸鹽及離胺酸鹽。本發明 之外用醫藥組成物可僅含有這些成分中之一種，或二或多種 之合倂。在本發明之外用醫藥組成物中，施用時，該成分具 200800174 有阻止上述通式（1)所代表之化合物或類似物在施用表面形 成結晶並沉澱之效果，此對於結晶沉澱之抑制效果使上述通 式（1)所代表之化合物或類似物無阻礙地倂入活體。因此， 共同存在之化合物對於促進經皮膚吸收之效果及對於促進 透過指甲吸收之效果可令人滿意地發揮。此效果單獨來自 N-甲基-2_吡咯啶酮之效果，因此，成分之包含物可進一步 提高本發明之效果。 此外，關於發揮上述作用，在全部關於醫藥組成物總量 上，Ot-羥基羧酸或其類似物之含量較佳爲0.1至20質量％， 特佳爲1至10質量％。此因爲當含量太低，效果並不能發揮， 而當含量太高，效果達到其極限且會限制其他成分之混合 量。 (6)本發明之外用醫藥組成物 在本發明之外用醫藥組成物中，各二元酸二酯、苯甲基 醇、a-羥基羧酸或其類似物與含上述通式（1)所代表之化合物 或類似物及N-甲基-2-吡咯啶酮之外用醫藥組成物一同發揮 合倂效果。因此，外用醫藥組成物可與其任一者合倂使用。 然而，這些物質促進含上述通式（1)所代表之化合物或類似 物及N-甲基-2-吡咯啶酮之外用醫藥組成物經由各自之機轉 滲透至指甲或角質層生長部分並保存，因此較佳合倂其二或 多種之組合，且較佳之具體實例爲當合倂時至少含有苯甲基 醇。此因爲苯甲基醇發揮促進上述通式（1)所代表之化合物 滲透及吸收之優異故有效果，其以N_甲基-2-吡咯啶酮阻止 -14- 200800174 結晶沉澱、滲透抑制、及儲存抑制，且彼等之合倂發揮顯著 之效果。 此外，以形成苯甲基醇與二元酸二酯、α-羥基羧酸或類似 物之合倂更佳，最佳爲苯甲基醇與二元酸二酯、α-羥基羧酸 或類似物之合倂。此因爲除了促進滲透至指甲及角質層生長 部分之效果及保存之效果外，在施用上述外用醫藥組成物 後，可增加組成物塗覆薄膜暫時之安定性。 本發明之外用醫藥組成物除上述之外可含有在醫藥組成 ^ 物中通常使用之任何成分，只要其並不會減少本發明之效果 即可。 此成分較佳實例包括：碳氫化合物類，例如凡士林及微晶 蠟；酯類，例如荷荷巴油（jojoba oil)及鯨蠟；三酸甘油酯 類，例如牛脂及橄欖油；高級醇類，例如鯨鱲醇及油醇；脂 肪酸，例如硬脂酸及油酸；醇類，例如乙醇及異丙醇；多元 醇類，例如甘油及1，3 -丁二醇；水；非離子性界面活性劑； 陰離子界面活性劑；陽離子界面活性劑；兩性界面活性劑； ’ 稠化劑類，例如聚乙烯吡咯啶酮及卡波醇（carbopol);防 腐劑；UV吸收劑；抗氧化劑；色素；及粉末。這些任意成 分及上述必要成分可以一般製程處理，藉以可製備本發明之 外用醫藥組成物。本發明之外用醫藥組成物並不受特別限 制，只要其調配成用於外用醫藥組成物之任何形式，且其較 佳實例包括洗劑、乳劑、凝膠劑、乳霜藥劑、霧劑、指甲油 劑、及凝膠貼片。其中以洗劑爲最佳。爲了安定上述通式（1) -15· 200800174 所代表之化合物或類似物溶液之清澈及顏色，最佳含有50 至90質量％之乙醇。 本發明之外用醫藥組成物利用上述通式（1)所代表之化合 物或類似物之特性較佳使用於治療黴菌性疾病或預防疾病 之進行。該黴菌性疾病包括：足部髮癬菌症，例如香港腳； 錢癬（trichophytosis corporis)，例如念珠菌（Candida)及 花斑癬（pityriasis versicolor);硬角質部之髮癬菌症、例 如甲黴菌病；及在例如腳跟之角質增生部分上之髮癬菌症。 因爲顯著之效果，其特佳地使用本發明之外用醫藥組成物於 治療硬角質部，例如甲黴菌病。尤其是，本發明之外用醫藥 組成物在指甲上發揮較佳之效果，並在局部皮癬菌症上發揮 此效果。因此，施用滿足本發明之組合的外用醫藥組成物對 抗皮癬菌症亦包含於本發明之技術範圍內。此皮癬菌症包括 髮癬菌症，例如足部髮廯菌症，特別是外角質部增生型角化 過度髮癬菌症，其出現於腳後跟等處。在上述皮癬菌症中， 本發明在外角質部增生型角化過度髮癬菌症具有顯著較佳 之效果，習知藥劑於該處難以發揮其效果。 關於其之使用，例如該醫藥組成物施用於患部一日一或數 次，且治療以每日進行較佳。尤其是，對於甲黴菌病，以一 般調配劑無法達到之量的上述通式（1)所代表之化合物或類 似物作爲有效成分可轉移至指甲內。因此，可僅經由外部施 用即可治療角質增生部位之甲黴菌病或髮癬菌症，而不需長 期飲用抗真菌劑。此外，復發及再感染已爲甲黴菌病之主要 問題，然而，復發及再感染可經由症狀減輕後施用本發明外 -16- 200800174 用醫藥組成物1至2週預防。因此，本發明之外用醫藥組成 物在此方面發揮預防之功效。 以下，本發明將參照實施例更詳細描述。然而，本發明並 不受這些實施例之限制。 實施例 (實施例1及比較實施例1) 含本發明之醫藥組成物之洗劑1根據下表1所示之調配物 製備。即，調配物成分於室溫經混合溶解同時攪拌藉以製備 各洗劑1。 表1] 成分 質量％ 拉諾康唑 1 N -甲基-2 - H比略Π定酬 10 苯甲基醇 4 己二酸二異丙酯 10 乙醇 70.5 乳酸 4 聚乙烯吡咯啶酮 0,5 總計 100 比較性洗劑1 (比較實施例1)經由在實施例1之調配劑中 以乙醇置換N-甲基-2-吡咯啶酮而製備，洗劑1及比較性洗 劑1具有清澈及透明且均勻之顏色。洗劑以刷子各施用於正 常指甲上，然後觀察其施用之表面。結果，洗劑1形成平滑 之塗覆薄膜，而比較性洗劑1產生不溶性產物之沉澱，並形 成不規則塗覆表面。總之，本發明之效果可被確認。 -17- 200800174 (實施例2及比較實施例2) 根據下表2所示，含本發明外用醫藥組成物之洗劑2以實 施例1相同之方法製備。比較性洗劑2(比較實施例2)經由 在實施例2之調配劑中以乙醇置換N-甲基-2-吡咯啶酮而製 備，之後經由實施例1所述之程序評估。結果，洗劑2形成 平滑之塗覆薄膜，而比較性洗劑2產生不溶性產物之沉澱， 並形成不規則塗覆表面。 表2] 成分 質量％ 拉諾康唑 5 Ν-甲基-2-吡咯啶酮 8 乙醇 68.5 乳酸 4 苯甲基醇 2 己二酸二異丙酯 12 聚乙烯吡咯啶酮 0.5 總計 100 (實施例3及比較實施例3) 根據下表3所示，含本發明外用醫藥組成物之洗劑3以實 施例1相同之方法製備。比較性洗劑3(比較實施例3)經由 在實施例3之調配劑中以乙醇置換N-甲基-2-吡咯啶酮而製 備，之後經由實施例1所述之程序評估。 以下述方法測量已滲透進入指甲之洗劑3及比較性洗劑3 之藥劑量。當比較性洗劑3爲1時，滲透進入指甲（滲透吸 收率）之洗劑3之藥劑量爲4·5。因此，本發明之效果可被 -1 8 - 200800174 確認。其因爲如上所述，於施用表面上抑制了不溶性產物之 沉澱。 (滲透進入指甲之藥劑量之量測方法） 人類指甲片段之正面及背面以設有〇型環（2 mm內徑）之 聚四氟乙燦板夾著，然後將整體固定於Franz池（open-top cells，Central Riken Co.，Ld·)。將瓊脂注入指甲背面上之池 內，然後固化，之後施用〇. 5 μ L樣本於指甲正面上池之Ο 型環中。該施用每日一次進行三日，最後施用後24小時， 將〇型環中之指甲穿孔’然後以甲醇萃取出盧立康唑，以高 性能液相層析法將萃取物測定指甲中盧立康唑之量。 表3] 成分 質量％ 盧立康唑 1 Ν-甲基-2-吡咯啶酮 — 8 乙醇 89.5 乳酸 1 聚乙烯吡咯啶酮 0.5 總計 100 產業可利用性 根據本發明’可提供一種具有優異之滲透-吸收力之含上 述通式（1)所代表之化合物或其鹽類之外用醫藥組成物。 -19-
Claims (1)
- 200800174 十、申請專利範圍： 1 · 一種外用醫藥組成物’包含： 1) 以下列通式（1)所代表之化合物及/或其鹽類；及 2) N -甲基-2-吡咯啶酮：其中X代表氫原子虱氯原子。 2·如申請專利範圍第1項之外用醫藥組成物，其中該通式（1) 所代表之化合物爲盧立康哗（luliconazole)或拉諾康嗖 (lanoconazole) 〇 3 ·如申請專利範圍第1或2項之外用醫藥組成物，其進一 • 步包括苯甲基醇。 4·如申請專利範圍第1項之外用醫藥組成物，其進一步包 括二元酸二酯。 5 ·如申請專利範圍第4項之外用醫藥組成物，其中該二元 酸二酯爲二元酸與具有1至4個碳原子之醇之二酯。 6·如申請專利範圍第4項之外用醫藥組成物，其中該二元 酸二酯爲己二酸或癸二酸之二乙酯或二異丙酯。 7·如申請專利範圍第1項之外用醫藥組成物，其進一步包 含α-羥基羧酸及/或其鹽類。 -20- 200800174 8 .如申請專利範圍第7項之外用醫藥組成物，其中該α-羥 基羧酸爲乳酸。 9.如申請專利範圍第1項之外用醫藥組成物，其提供於治 療或預防甲黴菌病（onychomycosis)。 1 0 .如申請專利範圍第1項之外用醫藥組成物，其提供於治 療或預防角化過度髮癬菌症 （hyperkeratotic trichophytosis) 〇-21 - 200800174 七、指定代表圖： (^^)本案指定代表圖為·無。 (二)本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
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