TW200800153A - Composition for inhibiting low blood sugar syndrome - Google Patents

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200800153 九、發明說明： "【發明所屬之技術領域】 . 本發明係有關含有以支鏈胺基酸、或其藥理學上可接 受之鹽或該等之衍生物作為有效成分之低血糖症狀抑制用 組成物或腦細胞内糖質攝取之促進劑。 【先前技術】 低血糖症狀為血中之葡萄糖值減少伴隨腦内葡萄糖水 平降低’而引起之疲勞感、全身不快感、不安感、倦急感、 神、、·工過敏發抖、頭痛、脫力感、冒冷汗、心跳力口快等症 狀，更會引起意識障礙、昏睡，嚴重時會導至死亡。 引起低血糖症狀之原因主要列舉以下之情況。 (1)糖尿病患者投予過多血糖降低劑（胰島素等） (2 )某種醫藥品之副作用所引起 (3)長期持續攝取多量糖分之飲食生活 (4)過度攝取酒精 ⑩（5 )長時間持續過度運動、飲食不足之狀態 尤其以（1)或（2)之情況，因藥物強制使血糖降低，症 狀變成嚴重之可能性高，非常危險。 以往，低血糖症狀之簡單預防或治療通常為攝取葡萄 糖或砂糖或碳水化合物。惟，攝取糖質不僅對糖尿病病東 之治療有惡影響，對於健康人亦有可能造成熱量過多。 另一方面，含有本發明有效成分之支鏈胺基酸之藥 劑，已知有經口攝取支鏈胺基酸之肌肉痛、肌肉僵硬或緊 細之解除劑（簽照專利文獻丨）或經口攝取支鏈胺基酸之運 318661 5 200800153 動時瞬間或持久性肌力維持藥（參照專利文獻2)。該等係 ‘著眼於白胺酸、異白胺酸或纈胺酸等具有以肌肉為主，而 ，在腎臟等肝以外組織利用之臟器特異性之支鏈胺基酸，而 發現對改善肌肉痛或肌肉僵硬或維持運動時瞬間或持久性 肌力有效。又’已知有含有支鏈胺基酸為待徵之中樞神經 系疲勞恢復劑（參照專利文獻3)等。該等在解釋中柩神經 ，系疲勞之作用機序時，可論證支鏈胺基酸及血液腦關門上 、·之L—系統傳遞質（L-system transpoter)之特異性阻礙劑 2 胺基一環[2· 2· 1 ]庚烧-2-叛酸（2-ami nob i eye 1〇 [2· 2· 1 ]heptane-2-carboxyl ic acid)可抑制中樞神經系 之疲勞，尤其在併用白胺酸、異白胺酸或纈胺酸等支鏈胺 基酸]"，可謂完全抑制。又，已知含有支鏈胺基酸之腦細 胞代谢改善組成物（參照專利文獻7)及抗痴呆藥（參照專 文獻8)。惟，該等對於支鏈胺基酸於低血糖症狀，尤其 是對促進腦細胞等細胞對於葡萄糖之攝取則未提及。 、含有支鏈胺基酸之製劑已知有服用量少量化、只含有 ^或/、、'下感良好之支鏈胺基酸作為有效成分之醫藥用珠 膠照專利文獻4)，改善味道或飲食之感覺，而在顯 濁時可維持良好懸濁性之含有支鏈胺基酸、懸濁化劑及界 劑之醫藥用乾糖漿劑（參照專利文獻5)或以保存時 人保奎存安定性良好之支鏈胺基酸作為料^ ^ ^ 、惟，該等對於促進腦細胞内糖 貝之攝取或抑制低血糖症狀亦未記载。 [專利文獻1]特開2__26289號公報 318661 6 200800153 [專利文獻2]特開2GGG-2629G號公報 ·* [專利 Q Ί 馱3]國際公開第2〇〇2/〇34257號說明書 .L專利文獻4]特開2〇〇3—22133〇號公報 [專利文獻5]特開2003-221329號公報 [專利文獻6]特開2003-221327號公報 [專利文獻7]特開平2-172915號公報 ,[專利文獻8]特開平3-275631號公報 【發明内容】 ⑩[發明欲解決之課題] 卷月之目的係提供經由促進腦細胞内 而可抑制低血糖症狀之組成物。貝之攝取 [解決课題之方法] 本赉明人為了達成上述目的， 办 現，支鍵胺基酸、其藥理學上可接受之鹽或該 ::促:=::攝取之作"結果可抑制低血; 亦即，本發明係有關 ⑴以含有至少-種以上選自支鏈胺基酸、其藥理學上可去 叉之鹽及該等之衍支物之化合物作為有效成分為特徵之使 血糖症狀抑制用組成物、 ⑵以支鏈胺基酸為至少-種以上選自士_酸、卜白 =及L-異白胺酸之化合物為特徵之上述（1)記载之組成 (3)以至少含有L-異白胺酸為特徵之上述⑵記载之組成 318661 7 200800153 物、 U)以L-異白胺酸、L-白胺酸及L_織胺酸之含有比例換算 •莫耳比為1 : (0至3) : (0至2)為特徵之上述（3)記載之組 成物、 (5)以另含有糖質為特徵之上述（1)至（4)中任何一項記載 之組成物、 (6 )以糖貝為葡萄糖為特徵之上述（5)記載之組成物、 以低血糖症狀為交感神經刺激症狀及/或腦症狀為特 籲徵之上述⑴至⑻中任何—項記載之低血糖症狀抑制用組 )、3有至：>、種以上t自支鏈胺基酸、其藥理學上可接 受之鹽及該等之料物之化合物作為有效成分為特徵之腦 細胞内糖質攝取促進劑、 (9)以支鏈胺基酸為至少—種以上選自㈣㈣、卜白胺 酸及L-異白胺酸之化合物為特徵之上述⑻記載之腦細胞

内糖質攝取促進劑、 (HO以至少含有L-異白胺酸為特徵之上述（9)記载之 胞内糖質攝取促進劑、 、 ⑴）以L-異白胺酸、L_白胺酸及[_結員胺酸之含有比例換算 莫耳比為1 . (G至3) : 至2)為特徵之上述⑻記載之腦 細胞内糖質攝取促進劑、 (12) 以另含有糖質為特徵之上述⑻至（⑴中任何一項纪 載之腦細胞内糖質攝取促進劑、 (13) 以糖貝為㈣糖為特徵之上述（⑵記載之腦細胞内糖 318661 8 200800153 質攝取促進劑、 / (14)以注射劑或顆粒形態為其特徵之上述（1)至（7)中任何 .一項記載之組成物、 (15)以注射劑或顆粒形態為其特徵之上述（8)至（13)中任 何一項記载之腦細胞内糖質攝取促進劑、 α6)含有至少一種以上選自支鏈胺基酸、其藥理學上可接 产之鹽及該等之衍生物之化合物，且為抑制低血糖症狀或 促進腦細胞内糖質攝取之食品、 (17)該食品為凍膠之上述（16)記載之食品、 (J8)以對哺乳動物投予至少一種以上選自支鏈胺基酸、其 藥理予上可接叉之鹽及該等之衍生物之化合物為特徵之抑 制低血糖症狀之方法、 (19)以對哺乳動物投予至少一種以上選自支鏈胺基酸、i 藥理學上可接受之鹽及該等之衍生物之化合物為特徵之促 進腦細胞内糖質攝取之方法、 (2〇)為了製造抑制低血糖症狀之組成物，使用至少一種以 上選自支鏈胺基酸、其藥理學上可接受之鹽 物及 (21)為了製造腦細胞内糖質攝取之促進劑，使用至少一種 以上選自支鏈胺基酸、其藥理學上可接受之鹽及該等之衍 生物。 [發明之效果] 根據本發明，由於可促進腦細胞内攝取糖質，而可防 止腦細胞内糖質水平降低，其結果可抑制低血糖伴隨之症 318661 9 200800153 狀0 本毛明之低血糖症狀抑制用組成物或腦細胞内糖質攝 取促進劑，由於幾乎不會改變血中之血糖質，尤其對糖尿 病患者之治療不會造成影#，可有效地祕目胰島素注射 或抗糖尿病藥造成低血糖症狀之病患。 本务明之低血糖症狀抑制用組成物或腦細胞内糖質攝 取促進劑，可促進作為腦細胞能量之㈣糖之攝取，不僅 可抑制因上述低血糖為起因之症狀，亦可抑制即使血糖值 正常’但因腦㈣水平降㈣起之與低血糖症狀相同之症 【實施方式】 以下，對於本發明以含有至少―種以上選自支鍵胺基 酸、支鏈胺基酸之藥理學上可接受之鹽及支鏈胺基酸或其 樂理學上可接受之鹽之衍生物之化合物作為有效成分為特

徵之低血糖症狀抑觀組成物或腦細胞内糖f攝取促進劑 加以詳細說明。 本發明所使用之支鏈胺基酸通常只要能滿足曰本藥业 之規格者即可，並無特職制，支鏈絲酸包括卜胺基 酸、D-胺基酸、，_胺基酸、r胺基酸u基酸、天缺 胺基酸、合顏基酸等所錢錢，較料天^卜胺基酸 或α-胺基酸。本發明所使用之支鏈胺基酸較好者可列舉 L’胺酸、L-白胺基或卜異⑽酸。料支鏈胺基酸可為 使用蛋白酶等’將源自作物或動物之蛋白f水解而得者， 亦可為經由微生物《法產生者’亦可為經由對有機酸導 318661 10 200800153 入胺基而得之合成胺基酸等。 核明之支鏈胺基酸之藥理學上可接受之鹽只要是盘 即可’並無特別限制，可列舉例如鈉鹽或 卸鹽仏金屬鹽、㈣等驗土金屬鹽、鹽酸鹽等I機酸睡 或乙酸鹽等有機酸鮮，較好為鹽酸鹽。具體而言可列ς ::L’胺酸鹽酸鹽、L-白胺酸鹽酸鹽或L—異白胺酸鹽酸 鹽等。 〜本發明所使用之支鏈胺基酸或其藥理學上可接受之鹽 籲之衍生物並無特別限制’可列舉例如s旨體絲體等。該醋 體只要是甲酯、乙酉旨、丙酉旨或異丙酉旨等低級烧基西旨即可， 並無特別限制。該場合之低級烧基以碳數i至6之烧基較 m之酉旨體可具體列舉例> L_續胺酉复乙醋、[―白胺酸 ，乙酯異白胺酸乙醋等。又’該肽體只要是二肽或三肽 等低χΚ肽即可，並無特別限制，較佳之肽體可具體列舉例 異白胺醯基一L_白胺酸、^丙胺醯基白胺酸、^白 _胺自皿基L丙胺酸、甘胺醯基_L_白胺酸或[_丙胺醯基-[― f胺酸胺等。因此’構成低聚肽之支鏈胺基酸以外之胺基 酸可為任何一種，包括L-胺基酸、D-胺基酸、α-胺基酸、 石-胺基酸、7 -胺基酸、天然胺基酸、合成胺基酸等所有 胺基酸。 该等支鍵胺基酸、其藥理學上可接受之鹽或該等之衍 ^物可單獨或將2種以上混合使用，以至少含有L-異白胺 酉文、其鹽或其衍生物者較佳，特別以至少含有^異白胺酸 者更佳。 11 318661 200800153 本發明組成物中之支鏈胺基酸、其藥理學上可接受 •之鹽或該等之衍生物可單獨或將2種以上混合使用。將2 •種以上混合使用時之含有比例並無特別限制。具體而言， 使用支鏈胺基酸、其藥理學上可接受之鹽或該等之衍生 物，例如L-異白胺酸、L-白胺酸或L·-纈胺酸時，該等化合 物可單獨或將2種以上混合使用，該化合物之混合比例換 异莫耳比為L-異白胺酸：L-白胺酸：L-纈胺酸=約} ·· (〇 至3) : (〇至2)，更好為約1 : (〇至2· 5) : (〇至丨· 5)。又， •例如使用L-異白胺酸、L-白胺酸或L-纈胺酸之鹽或其衍生 ，時，各各分別換算為L-異白胺酸、L-白胺酸或L-纈胺酸 時’以上述莫耳比之比例較佳。 本發明之低血糖症狀係指因血中葡萄糖之濃度降低而 f生之症狀。葡萄糖為所有細胞最重要之能源，尤其腦之 月匕里依存匍萄糖，而在肌肉或其他組織之機能之執行， 葡<萄糖亦不可欠缺，因此，血中葡萄糖之濃度若降低，則 _腦及肌肉或其他組織之機能之執行不佳，而產生症狀。該 症=並，特別限制’可列舉例如交感神經刺激症狀或腦症 狀，又感神經刺激症狀可列舉例如不安感、空腹、蹣跚、 暈無力、脫力感、倦怠、想打呵欠、焦燥、顫抖、悸 動顏面蒼白、心律過快、發汗或振戰等，腦症狀可列舉 f如頭痛、視力障礙、複視、眼晴模糊、集中力或計算力 ^退、健忘、嗜睡、意識障礙、痙攣、精神或身體異常行 動或昏睡等。 低血糖可列舉血糖值在約6〇mg/di以下之狀態，該血 318661 12 200800153 糖值亚未限疋。例如糖尿病等血糖較高的人經由注射姨島 ,素或服用降血糖劍使血糖值下降時，或即使是健康人，在 .空腹或急賴烈運動料至血糖值急速降時，血糖值雖然 在为lOOmg/cU ’亦會產生與低血糖症狀相同之症狀，該 等引起與低血糖症狀相同症狀之症狀等亦包含於本發明。 本發明之低血糖症狀抑制用組成物係指用於抑制或改 ，因血液中糖量成為低的狀態而引起之症狀之組成物。 —本發明之低血糖症狀抑制用組成物在陷入低也糖症時 虽然可以使用’在未成為低血糖症之狀態時亦可用於預防。 本發明之腦細胞内糖質攝取促進劑由於可促進腦細胞 内之糖質，尤其是作為腦内唯一能源之葡萄糖之攝取，而 可抑制腦内葡萄糖攝取受到抑制之症狀，例如抑制上述低 ::症狀或因某種理由’即使不是低血糖，但因腦内葡萄 糖水平降低而引起之與低血糖症狀相同之症狀等。 腦細胞内糖質攝取促進劑由於預測亦可促進腦以外之 細胞’例如肌肉細胞、神經細胞、其他細胞對糖質之攝取， 而期待可使上述肌肉細胞、神經細胞或其他細胞活化。 本發明之低血糖症狀抑制用組成物或腦細胞内糖質 ，促進劑以另含有糖質者較佳。該糖質並無特別限制，、較 好列舉例如核糖、去氧核糖、葡萄糖、果糖或半乳 糖類’麥芽糖、蔗糖或乳糖等雙糖類或直鏈澱粉、支㈣ ::糖原等多糖類等。糖質中又以單糖類更佳，以在生體 内立刻成為可利用之能源的葡萄糖最佳。 於該情況’糖質之含有比例並無特別限制，例如對於 318661 13 200800153 支鍵胺基酸1莫耳，換算為葡萄糖以約o. mo莫耳較佳。 ▲ 本發明之低血糖 、 .取促進劑可與製劑學制用組成物或腦細胞内糖質攝 與食品衛生法上核准之之添加物一起以醫藥形態或 隹之添加物一起以食品形態提供。 本發明之低血牆、片收^， 取促進劑作成醫举^ t制用組成物或腦細胞内糖質攝 用固形劑、内服用液 仅卞之内服 =肉内、腹腔内-射等)等使用。經口投予用:内:: 於内服用固形料可=%義劑、散劑或顆粒劑等。 制私人+ ^中可使用之添加劑可列舉例如賦形 Μ、黏合劑、崩解劑 ^ ^ 並無特別限制，可歹兴二 或濕潤劑。賦形劑 甘露糖醇等。黏4;:1Γ糖、乳糖、葡萄糖、殺粉或 羧甲μ%* γ 別限制，可列舉例如阿拉伯膠、 =彻酮(一done，亦即聚 :丨 亚無特別限制，可列舉例 予朋w 維素或低取代度幾丙基纖1二素、殿粉、結晶纖 可列舉例如滑石粉、硬:酸:4薄!，並無特別限制， 安宏挪、戸 更月曰齔鎂、硬脂酸鈣或二 女疋劑、濕潤劑並無特別限制， 7寺 桂酸鈉或丙三醇等 “Η如榉棣酸酐、月 以上合併你田劑可單獨使用，亦可將2種 典第14修正跋制内卞服用固形劍根據常法’例如根據曰本藥 酸、並越❹等：劑：：記载之方法等’將例如支鏈胺基 呈體而顆與添加劑等混合、製劑化而獲得。 顆粒劑以例如於支鏈胺基酸、其鹽或該等之衍 318661 14 200800153 生物中加入上述賦形劑、黏合劑、崩解劑等，均句混合後 .以例如壓縮造粒、轉動造粒、喷霧乾燥造粒、擠壓造粒、 ，粉碎造粒、流動層造粒或攪拌造粒等作成粒狀較佳。又， 錠劑為例如於支鏈胺基酸、其鹽或該等之衍生物中加入上 述賦形劑、黏合劑、崩解劑等均勻混合，將所得之混合物 直接壓縮成型而製造或將支鏈胺基酸、其鹽或該等之:生 ，物與賦形劑、黏合劑、崩解劑等預先製造之顆粒以原狀或 加入上述添加劑均勻混和後，壓縮成型即可製造。顆粒劑 或錠劑係根據期望’可以適當之塗覆劑(明膠、白糖、阿拉 伯膠、巴西棕_等）或腸溶性塗覆劑（例如乙酸苯二甲酸 纖維素、甲基丙烯酸共聚物、羥丙基纖維素苯二甲酸醋、 羧甲基乙基纖維素等）等作成劑皮。又，膠囊劑為例如將於 支鏈胺基酸、其鹽或該等之衍生物中加入上述賦形劑、奔 H崩解劑等並均勾混合之混合物’根據期望作成粒狀 者或作成之粒狀物施以塗覆劑作為劑皮者，填充於膠囊 可製造。 内服用固形劑中之支鏈胺基酸、其鹽或該等之衍生物 之含有比例並無特別限制，惟支鏈胺基酸之合計量， 形製劑全體以約為1至90質量％較佳。 經口投予用之内服用液劑可列舉例如水劑、懸濁劑、 乳劑、糖漿劑或酏劑等。於該等液劑中可使用之添加劑可 列舉例如精製水、乙醇或該等之混合液等溶劑等。又 内服用液劑亦可含有懸濁化劑（例如阿拉伯膠、_菜、 基纖維素、經丙基纖維素等）、乳化劑（例如聚山梨酸^ 318661 15 200800153 80阿拉伯膠等）、矯味劑（例如單糖漿、蜂蜜、白糖、、酉 酉文荨）芳香劑（例如水揚酸曱酯、茴香油、柑橘油、薄 ，1醇（menthol)等）、保存劑（例如苯曱酸、苯曱酸鈉等）: 緩衝劑（例如檸檬酸、碳酸氫鹽等）等。該等添加劑可單 使用，亦可2種以上合併使用。 於非經口投予用注射劑中可使用之添加劑可列舉例如 ，洛劑、安定劑、溶解補助劑、懸濁化劑、界面活性劑、乳 化劑、热痛化劑、緩衝劑或保存劑等。溶劑並無特別限制， 可列舉例如注射用蒸㈣、生理食鹽水、芝麻油等植物油，’ 乙醇、、異丙醇、丙二醇、丨，3_ 丁二醇或聚乙二醇等。安〜 =、溶解補助劑並無特別限制，可列舉例如谷胺酸、天= 月女酉夂，χκ山梨酸醋80 #。懸濁化劑並無特別限制，可列兴 例如緩甲基纖維素納或甲基纖維素等纖維素衍生物或西主 蓍膠或阿拉伯膠等天然膠類等。界面活性劑並無特別限汽 =，可列舉例如山梨糖醇酐脂肪酸醋、聚氧化乙烤山梨糖 醇酐脂肪酸醋、聚氧化乙烯脂肪酸醋、加氫訪油之聚氧 :匕乙_或㈣脂等。乳化劑並無特別限制，可列舉例如 1乳硬脂酸醋（poiyoxy! steme)、聚桂醇（_嶋⑽ f)、聚山梨酸賴或阿拉伯膠等。無痛化劑並無特別限 可列舉例如胺基苯㈣乙®旨、肌醇、鹽酸美普卡因 醢ePrylcain HCi)、鹽酸利多卡因⑽。如讀1)、氣丁 *摔檬酸或其鹽，糖、•或其 =或 保存劑並無特別限制’可列舉例如對經基苯，酸醋Γ氯化 318661 16 200800153 苯甲烷銨（benzaikonium chl〇rid :等。該等添加劑可單獨使用，亦^；上糖醇酐酸鹽 .注射劑係根據常法，例如經由併使用。 酸、其鹽或該等之衍生物盘予力心^作法將支鏈胺基 制、Α 物躲加劑等適當溶解等而。 錢之注射劑係填充於安瓶、小瓶、玻璃或聚乙二二 容器（包括袋狀）等，並加以滅菌 乙却衣輸液 袋狀）例如可盘脫氧气等一 触~衣輸液容器'(包括 '牡、 /、脫虱间以氣體阻障性外裝材料包 二=劑可製造成無菌固形劑’例如凍結乾燥品，在使 用:騎於無菌化或無菌注射用蒸麻或其他溶劑中使 別If二胺基酸、其鹽或該等之衍生物之含有比例並無特 S;:=如為輸液製劑時，對於注射劑全體，支鏈胺基 之己计置以約O.i至1〇w/v%左右較佳。 本發明之低金糖症狀抑制用組成物或腦細胞内糖質攝 取促進劑另可添加維生素(例如維生素A、、維生素Βι、β2、 =1、維生素C、維生素D、維生素£、終酸、泛酸、葉 月二生物素、維生素F、維生素P、維生素Q、維生素U、 s &肌醇對羥基苯甲酸等）或支鏈胺基酸以外之胺基酸 色，，、苯丙胺酸、曱硫胺酸、酥胺酸、纈胺酸、組胺酸、 胺酸、丙胺酸、脯胺酸、精胺酸、麩胺酸、絲胺酸 等營養素。 内/ C含有本每明之低血糖症狀抑制用組成物或腦細胞 徑糖質攝取促進劑之醫藥之投予量可視製劑形態、投予途 仫、病患年齡、體重、疾病之程度等任意決定，並無特別 318661 17 200800153 為1至lOOOmg，較好投 根據期望可適當增減。 限制，通常成人每】公斤每i曰約 予約1至50〇mg範圍之量較適當， 又可1日分數次投予。 摄取:ί::2血糖症狀抑制用組成物或腦細胞内糖質 之/ ^力彡㈣’係將至少―種支鏈胺基酸、 物，較好至少將卜異白胺酸與食品㈣ 或其他食品中使用之各種成分混合，製 仏人&⑽。製造之食品形態並無特別限制，可為例如 劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、内服用液劑、固體食品、孰 ί至^狀之+流動食品、膠狀食品、飲料等所有食品开 之具體例可列舉例如清涼飲料、果汁魏酸菌勒 料專飲料，；東膠、糖果、餅乾或小甜餅等。該食品之製缝 方法並無特別限制，可使用公知之方法。 人^ d、膠囊劑、散劑、顆粒劑或内服用液劑除了使用 食品衛生法上認可之添加物（例如經丙基甲基纖維素、結晶 馨，維素/酉石酸、甘露糖醇、糖精納、甜菊、二甲基聚石夕 巩烷、對羥基苯甲酸酯等）替代上述醫藥中之錠劑、膠囊 劑、散劑、顆粒劑或内服用液劑之添加物以外，可以同樣 之方法製造、使用。 7 製造飲料時，必要時可配合香料、著色料、天然果汁 果肉、乾酪或巧克力等風味物質或合成甜味料等添加物。 該添加物可單獨使用或2種以上組合使用。 製造乳狀至果醬狀之半流動食品、膠狀食品，，例如凍 膠％’除了上述飲料之成分外，以另添加1種或2種以上 318661 18 200800153 作為凝膠化劑之洋菜、日韓、卡拉膠（Carrageinan)、結冷 ‘ .（Gellangum)“占嘴膠、刺槐膠（1〇custbeangum)、果膠、 •褐藻酸納、褐藻酸卸或其他通常使用之增黏多糖類等較 佳。凝膠化劑之配合比例對於康膠1〇〇質量份約為2質量 份以下，較好約〇· 2至2質量份。 食品中之支鏈胺基酸、其鹽或該等之衍生物之含有比 '例並無特別限制，以支鏈胺基酸之合計量為約2至6〇質 %較佳。 • 此製造之食品可作為抑制低血糖症狀或促進腦細胞 、内糖質攝取之機能性食品使用。該等食品在其包裝等時較 好付有以作為抑制低血糖症狀或促進腦細胞内糖質攝取用 為宗旨之說明。 上述食品為成人（約60公斤）每日以攝取支鏈胺基酸、 其鹽或該等之衍生物約〇· 1至2〇g左右之量較佳。 [實施例] 馨以下，基於製劑例及試驗例對本發明作更詳細之說 明，但是本發明並不只限於該等者。 <製造例1 > 將L-異白胺酸300g溶解於注射用蒸餾水，以氕氧化 鈉將溶液之pH調整為6. 50後，再加入注射用蒸餾將 全量調整為10L。獲得之溶液以膜過濾器過濾，充填於聚 乙烯製輸液袋每袋各50OmL、密封，於105。〇進行古芦二貪 滅菌40分鐘，將其與脫氧劑（三菱氣體化學公司製造了虱 品名愛奇雷斯)一同’以聚乙烯醇多層膜製之氣體性: 318661 19 200800153 裝體包裝而獲得注射齊j。 . <製造例2> • 將^異白胺酸150§及L-纈胺酸150g溶解於注射用菽 餾水，以氫氧化鈉將溶液之邱調整為6. 5〇後，再加入裔 :用：館水’將全量調整為10L。獲得之溶液以膜濾二入過主 :慮：填1至聚乙烯製輸液袋各袋填充5〇〇mL、密封，於邮 /C進行高壓蒸氣滅菌40分鐘’與脫氧劑（三菱氣體化風八 司製造;商品名愛奇雷斯)一㈤，以聚乙烯醇多層膜製：： ⑩體阻障性外裝體包裝，獲得注射劑。 、 <製造何3> 將L-異白胺酸300g溶解於注射用蒸餾水，以气气化 納^容液之PH調整為6.5〇後’再加人注射用蒸麻，將 全量調整為1 0L，以膜濾器過濾。 、另一=面，將葡萄糖lOOOg溶解於注射用蒸餾水，加 入庄射用涤餾水將全量調整為i 0L，以膜濾器過濾。 • 將該等溶液以各5〇〇mL填充於聚乙烯製2室輸液袋之 各室 '密封，於105°C進行高壓蒸氣滅菌4〇分鐘，將^與 脫氧劑（三菱氣體化學公司製造；商品名愛奇雷斯）一同Γ 以聚乙烯醇多層膜製之氣體阻障性外裝體包裝，獲得注射 劑。 又 、 又，於使用時擠壓該注射劑2室中之j室或2室一起 擠壓，將2室連結，作成混液，作為注射液使用。 <製造例4> 將L-胺基丙醯基—L-白胺酸1〇〇〇g' L-異白胺酸3〇〇g 318661 20 200800153 及L_纈胺酸240g溶解於注射用蒸餾水，以氫氧化鈉將溶 、液之pH調整為6. 5 0後再加入注射用蒸镏水，將全量調整 ^為10L。獲得之溶液以膜濾器過濾，於聚乙烯製輸液袋中 每袋各填充該溶液500mL、密封，於105°C進行高壓蒸氣滅 菌40分鐘，將其與脫氧劑（三菱氣體化學公司製造；商品 名愛奇雷斯）一同，以聚乙烯醇多層膜製之氣體阻障性外裝 體包裝，獲得注射劑。 y <製造例5 > ⑩ 首先在精製水10L中加入每丙基曱基鐵維素120 g及結 晶纖維素·羧甲基纖維素鈉10g，分散之。接著，在該分 散液中加入酒石酸100g、甘露糖醇lOOOg、糖精鈉10g、 甜菊5g、二曱基聚矽氧烷40g、對羥基苯曱酸丙酯2g及對 羥基苯曱酸曱酯5g，使溶解。接著，加入L-異白胺酸950g、 L-白胺酸1900g、L-纈胺酸1150g，以均化器使懸濁，以氫 氧化鈉將溶液之pH調整為6. 5後再以均化器使均一懸濁， 調製懸濁液。 另一方面，將洋菜粉末40g加入精製水2L中，調製於 約80°C加溫溶解之物，於此處加入上述懸濁液6000g、鳳 梨香料40g，混合。獲得之混合液以各100g填充於容器、 密封後冷藏，調製凍膠。 <製造例6> 將L-異白胺酸50(^、[-白胺酸1000忌、纈胺酸600容、 檸檬酸酐1 OOg及羥丙基纖維素50g均一混合，添加蒸餾水 3 0 0 g並加以造粒。 21 318661 200800153 將造粒物於6 0 C乾煉2小時後通過24網目篩，獲得 〜顆粒。在鋁箔層壓棒狀袋（aluminiumlaminat bag)填充獲 •得之顆粒各4· 5g、密封，作為最終製品。 <試驗例1>經口投予支鏈胺基酸（以下稱為bcaa (Branched-Chain Amino Acid))促進腦中糖質攝取之作用 (1) 調製被驗液

、白胺酸群：將L-白胺酸3g加入生理食鹽水1〇〇11^中， /以均化器懸濁之L-白胺酸懸濁液作為白胺酸群之被驗液。 泰異白胺酸群：將L_異白胺酸3g加入生理食鹽水⑽mL 中’以均化器懸濁之L-異白胺酸懸濁液作為異白胺酸群之 被驗液。 (2) 試驗方法

將雄性6週齡Wistar老氣（日本查耳斯•利巴（(：harie 只⑽）公司）在自由攝食精製飼料AIN_93G(曰本農產工業 (股）公司）及自由飲水下飼養14日後，在8週齡時以體售 :為3群(對照組、白胺酸群、異白胺酸群)。分成3利 在乙喊麻醉下將老鼠頸部切開，在頸靜脈内插人導管。a 管之另-端通過皮内於背部露出，經由導線連接並固定方 安全帶’將老鼠收容於個別代謝籠中，經由導管將生理J 鹽液以lmL/小時/個體之速度對老R持續注人。隔曰， 2照群老W/公斤體重之用量經口投予生理食 對白胺酸群及異白胺酸群老鼠以〇 45g/i5mL/公 =之用量各自經口投予被驗液，亦即L-白胺酸細 及異白'胺酸懸濁液。被铪、、右机t Μ 饭驗液投予後20分後’經由導管 318661 22 200800153 將2[1，2~11]-去氧葡萄糖（200(〕6〇15^111〇〇36))以30// • Ci/kg於約3秒鐘靜脈内投予。靜脈内投予後2、1{μ 2〇、 • 30及40分鐘，經由導管各自採血3〇〇// l，血液以肝素處 理後將血漿分離。分離之血漿供給2DG量及血糖值之測 定。將血漿20 // L放入液體閃爍計數器測定用之小瓶中， 於此加入閃燦劑（scinti 1 later)5mL，混合後以液體閃爍計 數器測定血漿中之氚量（計算），作為2DG量。又，血糖值 係經由葡萄糖氧化酶色素法測定。 • 投予被驗液1小時後，以約3秒對老鼠靜脈内注入戊 巴比妥鈉50mg/kg，，在麻醉下從腹部大動脈藉由肝素採 血進彳亍脫血。脫血後摘出腦組織’於該腦組織加入其重量 4倍量之1N氫氧化鈉，以水浴於60°C加熱1小時，使腦組 織溶解。在腦組織之溶解液中加入與上述1N氫氧化鈉同量 之1N鹽酸，中和，作為腦組織之中和均漿。 中和均漿中之2DG量：在400 /z L之0· 15N硫酸鋅溶液 馨中加入中和均漿400 # L，再加入400 /z L之0· 15N氫氧化 鋇溶液，混合。離心（6000rpm，20分鐘）後將上清液分離。 將分離之上清液900 /z L放入液體閃爍計數器測定用小瓶 中，於此加入閃爍劑5mL，混合後以液體閃爍計數器測定 氚量（計數量），作為2DG之量。 中和均漿中之2DG及2DG-6P(2-[1，2-3H]-去氧葡萄糖 -6-磷酸）之量：在400 // L之中和均漿中加入800 // L之6 重量％PCA(過氯酸），混合。離心（6000rpm，20分鐘）後將 上清液分離。將分離之上清液9 0 0 // L放入液體閃爍計數哭、 318661 23 200800153 測定用小瓶中，於其中加入閃爍劑1 OmL，混合後以液體閃 、爍計數器測定氚量（計數量），作為2DG及2DG-6P之量。 中和均漿中之2DG-6P量：從2DG及2DG-6P之量扣除 m 2DG量，算出2DG-6P量。將該2DG-6P量以血中2DG量及 血糖值修正，作為腦内糖質之攝取量。 統計處理係於分散分析後進行以對照群作為對照之 Dunnett’s多重比較之有意差檢定，以p<0. 05作為有意義 差。 — (3)試驗結果 結果示於第1圖。 根據結果，經口投予L-白胺酸懸濁液或L-異白胺酸懸 濁液，在投予被驗液1小時後腦細胞内糖質之攝取量與對 照群之該攝取量相比，顯示高值。可知尤其在異白胺酸群， 與對照群相比，有意義地促進腦細胞内糖質之攝取。 <試驗例2>經靜脈投予BCAA，對促進腦中糖質攝取之作 用 •⑴調製被驗液 對照群：以將葡萄糖溶解於精製水中使成為5質量％ 之溶液作為對照群之被驗液。 混合胺基酸群：將葡萄糖溶解於精製水中使成為5質 量％之溶液，於其溶解阿米芭烈（商標登記：大塚製藥（股） 公司工廠製造）使成為1. 5質量％之溶液，以作為混合胺基 酸群之被驗液。 白胺酸群：將葡萄糖溶解於精製水中使成為5質量％ 24 318661 200800153 之溶液’於其中溶解L-白胺酸使成為1.5質量％之溶液， ^以作為白胺酸群之被驗液。 . 異白胺酸群：將葡萄糖溶解於精製水中使成為5質量 %之溶液，於其中溶解L-異白胺酸使成為15質量 液’以作為異白胺酸群之被驗液。 纈胺酸群：將葡萄糖溶解於精製水中使成為5質量％ 之溶液’於其中溶解纈胺酸使成為15質量％之溶液，以 作為續胺酸群之被驗液。 _ ( 2 )試驗方法 將雄性7週齡SD老氣（日本克雷）自由攝食精製飼料 AIN-93G(日本農產工業（股）公司）及自由飲水下飼養η曰 後’在8週齡時以體重分為5群（對照組、混合胺基酸群、 白胺酸群、異白胺酸群、類胺酸群)。分成5群後在乙鱗麻 醉下將老鼠之頸部切開，在頸靜脈内插入導管。導管之另 -端通過皮内於背部露出，經由導線連接並固定於安全 帶’將老鼠收容於個別代謝籠中。經由導管以侃/公斤 /小時之速度於對照群老鼠投予5質量％糖液，於混合胺 基酸群、白胺酸群' 異白胺酸群及㈣酸群老鼠則各自投 予被驗液。投予被驗液23小時後經由導管於約3秒鐘將 2-Π，2」Η]-去氧葡萄糖（2DG)以3〇，靜脈内投 予。靜脈内投予後2、10、2〇、3〇、4〇及6〇分經由導管各 自採企3 0 0 // L，金液以肝去忐田μ 從从肝素處理後將血漿分離。對分離之 血漿中之2DG量及血糖佶；隹γΑ 傲值進仃與試驗例1之試驗方法相同 之測定。 318661 25 200800153 戊巴=:，2二Γ氧葡萄.1蹲 〜戍巴比文鋼50mg/kg，以約3秒靜脈内投予， :腹部大動脈經由肝素採血進行脫 鮮下攸 版血後摘出腦組έ#， 於該腦組織中加入其重量4倍量 "、、且、哉

Rn°r ^ ^ 1 r ^ ^ 之1N虱軋化鈉，以水浴於 60C加熱1小使腦組織溶解。在腦組織之溶解液中加 入與上述1N氫氧化鈉同量之請醆 令士 4仏將a i t 意酉夂中和’作為腦組織 〜之中和均漿。中和均槳中之勝6P量以與試驗例i相同之 试驗方法測定，求得腦細胞内糖質之攝取量。 統計處理係於分散分析後，進行以對:群作為對昭之

DunneU’s多重比較之有意差檢定，以p<〇. 〇5作為有意義 差0 (3 )武驗結果 結果示於第2圖。根據結果，投予L_白胺酸、l_異白 月女酸、L-纈胺酸24小時後，腦細胞内糖質之攝取量與對照 群或混合胺基酸群相比，顯示高值，尤其在異白胺酸群及 绳胺酸群，與對照群相比’確認有促進腦細胞内糖質攝取 之傾向。 [產業上利用之可能性] 根據本發明，由於可促進腦細胞内糖質之攝取，可防 止腦細胞内糖質水平降低，其結果可抑制低血糖症狀，所 以’本發明可作為醫藥或機能性食品使用。又，本發明之 低ik糖症狀抑制用組成物或腦細胞内糖質攝取促進劑，由 於在幾乎不改變血中之糖量下可增加腦細胞内之糖量，尤 其可有效地使用於糖尿病患者等注射胰島素後之低血糠或 26 318661 200800153 投予抗糖尿病藥後之低血糖等 【圖式簡單說明】 第1圖示以對照群作為比較例，經σ L-異白胺酸1小時後老鼠腦細胞内糖二 '白胺酸或 中，縱轴表干？nr 取里之圖。圖 甲縱軸表不2DG-6P1，*表示對於對 口 (p<(K05)。 f马有思義差 各條柱之值以平均值（11=6)±標準誤差表示。 ' 第2圖示以對照群作為比較例，靜脈内投予混合胺基 必酸、L-白胺酸、L-異白胺酸或L-纈胺酸24小時後，老鼠 腦細胞内糖質攝取量之圖。圖中，緃軸表示2DG〜6p量。各 條柱之值以平均值（1^=4)±標準誤差表示。

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Claims (1)

1. 200800153 十、申請專利範圍： "1 · 一種低血糖症狀抑制用組成物，其特徵為：含有至少一 • 種以上選自支鏈胺基酸、其藥理學上可接受之鹽及該等 之衍生物之化合物作為有效成分。 2.如申請專利範圍第丨項之組成物，其中，該支鏈胺基酸 係至少一種以上選自L-纈胺酸、L-白胺酸及l-異白胺 酸之化合物者。 一 3·如申叫專利範圍第2項之組成物，其中，該組成物係至 籲 少含有L-異白胺酸者。 4.如申請專利範圍第3項之組成物，其中，該L—異白胺 酸、L-白胺酸及卜纈胺酸之含有比例換算為莫耳比係 1 : (0 至 3) : (〇 至 2)者。 5·如申請專利範圍第！項至第4項中任一項之組成物，其 中，另含有糖質者。 / 6.如中請專利範圍第5項之組成物，其中，該糖質為葡萄 ^ 糖者。 •如申明專利範圍第丨項至第6項中任一項之組成物，其 中，該低血糖症狀為交感神經刺激症狀及/或腦症狀 者。 8·種腦細胞内糖質攝取促進劑，其特徵為：含有至少一 種以上廷自支鏈胺基酸、其藥理學上可接受之鹽及該等 之衍生物之化合物作為有效成分。 Q 女。^ I,上主 、 明專利範圍第8項之腦細胞内糖質攝取促進劑，其 中’該支鏈胺基酸係至少一種以上選自L-纈胺酸、 318661 28 200800153 白胺酸及L-異白胺酸之化合物者。 、10·如申請專利範圍第9項之腦細胞内糖質攝取促進劑，其 ， 中，該促進劑至少含有L-異白胺酸者。 11 ·如申請專利範圍第1 〇項之腦細胞内糖質攝取促進劑， 其中’ L_異白胺酸、L-白胺酸及L-纈胺酸之含有比例 換算為莫耳比係1 : (〇至3) : (〇至2)者。 12·如申明專利範圍第8項至第11項中任一項之腦細胞内 ^ 糖質攝取促進劑，其中，另含有糖質者。 ΐί 13·如申請專利範圍第12項之腦細胞内糖質攝取促進劑， 其中，該糖'質為葡萄糖者。 14·如申請專利範圍第！項至第7項中任一項之組成物，其 t ’為注射劑或顆粒之形態者。 .如申請專利範圍第8項至第13項巾任—項之腦細胞内 糖質攝取促進劑，其中，為注射劑或顆粒之形態者。 16·種食品’其特徵為：含有至少一種以上選自支鍵胺基 _酸]其藥理學上可接受之鹽及該等之衍生物之化合物， 且係抑制低血糖症狀或促進腦細胞内糖質攝取者。 Π.，申請專利範圍第16項之食品，其中，該食品為束膠 18. -種低血糖症狀之抑制方法’其特徵為：對哺乳動物投 予至少一種以上選自支鏈胺基酸、其藥理學上可 鹽及該等之衍生物之化合物。 :種促進腦細胞内糖質攝取之方法，其特徵為：對哺乳 動物投予至少—種以上選自支鏈胺基酸、其藥理學上可 318661 29 19· 200800153 接受之鹽及該等之衍生物之化合物。 20. —種至少一種以上選自支鏈胺基酸、其藥理學上可接受 " 之鹽及該等之衍生物之用途，係用於製造抑制低血糖症 狀之組成物。 21. —種至少一種以上選自支鏈胺基酸、其藥理學上可接受 之鹽及該等之衍生物之用途，係用於製造腦細胞内糖質 攝取促進劑。

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