JP5266058B2

JP5266058B2 - 抗うつ剤

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Publication number: JP5266058B2
Application number: JP2008538731A
Authority: JP
Inventors: 雅子土居
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-10-10
Filing date: 2007-10-10
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2027-10-10
Also published as: ATE537822T1; CA2664054C; EP2077111A1; CA2664054A1; TW200820983A; EP2077111B1; US20100105774A1; CN101522185B; TWI397418B; WO2008044691A1; JPWO2008044691A1; US9060979B2; CN101522185A; AU2007305535A1; KR20090077903A; EP2077111A4

Description

本発明は、分岐鎖アミノ酸若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの誘導体を有効成分として含有する抗うつ剤に関する。

近年、うつ病に悩む人の数が増加している。また、精神症状が表にでない、いわゆる仮面うつ病も含めると、その数はかなりの割合にのぼり、日本人の５人に一人は一生のうちで一度はうつ病を経験するといわれている。
うつ病の原因は、はっきりとは判っていないのが現状で、生物学的要因、性格的要因だけに限らない。例えば、現代の社会環境の激しい変化、弱者切捨ての社会構造、単一的価値観が支配し、異端が排除される風潮等は、うつ病患者増加とは無縁ではないと考えられる。
うつ病の治療としては、まず休養すること、次いで薬物治療、あるいは両者を組み合わせることが挙げられる。しかしながら、現実には休養等はなかなか許されるものではなく、抗うつ剤でまぎらわせるというのが実情のようである。
抗うつ剤には、イミプラミンに代表される第一世代の薬剤から、最も新しいものではミルナシプランという第四世代とよばれる薬剤まで、種々の薬剤がある。しかしながら、これらの抗うつ剤には、口乾、便秘、排尿障害、尿閉といった副作用を招くおそれがある。また、他の薬剤との相互作用も懸念される。

一方、本発明の有効成分である分岐鎖アミノ酸を含有する薬剤として、分岐鎖アミノ酸を経口摂取することによる筋肉痛、筋肉のこり又ははりの解消剤（特許文献１参照）や分岐鎖アミノ酸を経口摂取することによる運動時の瞬発的又は持久的筋力維持薬（特許文献２参照）が知られている。これらはロイシン、イソロイシン又はバリン等の分岐鎖アミノ酸が筋肉を主として、腎等の肝以外の組織で利用される臓器特異性を有することに着目して、筋肉痛や筋肉のこりの改善、あるいは運動時の瞬発的又は持久的筋力維持に役立つことを見いだされたものである。また、分岐鎖アミノ酸を含有することを特徴とする中枢神経系の疲労回復剤（特許文献３参照）等が知られている。これは、中枢神経系の疲労のメカニズムを解明すると共に分岐鎖アミノ酸及び血液脳関門上でのＬ−システムトランスポータの特異的阻害剤である２−ａｍｉｎｏｂｉｃｙｃｌｏ［２，２，１］ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄが中枢神経系の疲労を抑制でき、特にロイシン、イソロイシン又はバリン等の分岐鎖アミノ酸との併用の下ではほぼ完全とも言える抑制が可能なことを論証したものである。また、分岐鎖アミノ酸を含有した脳細胞代謝改善組成物（特許文献７参照）及び抗痴呆薬（特許文献８参照）が知られている。しかし、これらには、分岐鎖アミノ酸が抗うつ作用を有することについての言及はない。
また、分岐鎖アミノ酸を含有する製剤としては、服用量が少量化され、風味や喉越しが良好である分岐鎖アミノ酸のみを有効成分とする医薬用ゼリー剤（特許文献４参照）、風味や飲み心地が改善され、懸濁したときに良好な懸濁性を保持できる、分岐鎖アミノ酸、懸濁化剤及び界面活性剤を含有する医薬用ドライシロップ剤（特許文献５参照）や保存時に着色しない保存安定性の良好な分岐鎖アミノ酸を有効成分とするチュアブル剤（特許文献６参照）等が知られている。しかし、これらにも、抗うつ作用を示す旨の記載はない。
特開２０００−２６２８９号公報特開２０００−２６２９０号公報国際公開第２００２／０３４２５７号パンフレット特開２００３−２２１３３０号公報特開２００３−２２１３２９号公報特開２００３−２２１３２７号公報特開平２−１７２９１５号公報特開平３−２７５６３１号公報

本発明は、抗うつ剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討を行った結果、分岐鎖アミノ酸若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの誘導体が、うつ症状を抑えることができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１）分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗うつ剤、
（２）分岐鎖アミノ酸が、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン及びＬ−イソロイシンから選ばれる少なくとも１種以上の化合物であることを特徴とする前記（１）に記載の抗うつ剤、
（３）少なくともＬ−イソロイシンを含有することを特徴とする前記（２）に記載の抗うつ剤、
（４）Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン及びＬ−バリンの含有割合が、モル比で換算して、１：（０〜３）：（０〜２）であることを特徴とする前記（３）に記載の抗うつ剤、
（５）糖質を更に含有することを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の抗うつ剤、
（６）糖質がブドウ糖であることを特徴とする前記（５）に記載の抗うつ剤、及び
（７）注射剤又は顆粒の形態であることを特徴とする前記（１）〜（６）のいずれか一項に記載の抗うつ剤、
に関する。

また、本発明は、
（８）分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とするうつ病の予防又は治療方法、
（９）抗うつ剤を製造するための分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物の使用、及び、
（１０）分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物の、抗うつ剤としての使用、
に関する。

また、本発明は、
（１１）分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物を含むことを特徴とする、うつ状態改善用食品組成物、
に関する。

本発明によれば、分岐鎖アミノ酸、とりわけイソロイシンが抗うつ作用を示すので、うつ状態を改善したり、うつ状態に陥ることを予防できる。本発明の抗うつ剤は、従来の抗うつ剤でみられた口乾、便秘、排尿障害又は尿閉といった副作用の心配がほとんどなく、また他の薬剤との相互作用のおそれも基本的にない。従って、本発明の抗うつ剤は、安全性が高く、継続して投与することができるものである。

図１は、試験例１において、ラットが筒から出てくるまでの時間を示す図である。図中、縦軸は時間を示す。

以下に、本発明における分岐鎖アミノ酸、分岐鎖アミノ酸の薬理学的に許容される塩、及び分岐鎖アミノ酸又はその薬理学的に許容される塩の誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗うつ剤について、詳細に説明する。

本発明に使用される分岐鎖アミノ酸は、一般に日本薬局方の規格を満たすものであれば特に限定されず、分岐鎖アミノ酸である限り、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、天然アミノ酸、合成アミノ酸等のあらゆるアミノ酸を含むが、好ましくは天然のＬ−アミノ酸又はα−アミノ酸である。本発明に使用される分岐鎖アミノ酸としては、特に好ましくはＬ−バリン、Ｌ−ロイシン又はＬ−イソロイシンが挙げられる。また、かかる分岐鎖アミノ酸は、プロテアーゼ等を用いて、作物や動物由来のたんぱく質を加水分解して得られるものであっても、微生物発酵法により生産されるものであってもよいし、また有機酸にアミノ基を導入することにより得られる合成アミノ酸等であってもよい。

本発明における分岐鎖アミノ酸の薬理学的に許容される塩としては、酸又は塩基との塩であって特に限定されないが、例えばナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；塩酸塩等の無機酸塩又は酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、好ましくは塩酸塩である。具体的には、例えばＬ−バリン塩酸塩、Ｌ−ロイシン塩酸塩又はＬ−イソロイシン塩酸塩等が挙げられる。

本発明の抗うつ剤に使用される分岐鎖アミノ酸又はその薬理学的に許容される塩の誘導体としては、特に限定されないが、例えばエステル体又はペプチド体等が挙げられる。該エステル体としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル又はイソプロピルエステル等の低級アルキルエステルであれば特に限定されない。この場合の低級アルキルとしては炭素数１〜６のアルキルが好ましい。好ましいエステル体として具体的には、例えばＬ−バリンエチルエステル、Ｌ−ロイシンエチルエステル又はＬ−イソロイシンエチルエステル等が挙げられる。また該ペプチド体としては、ジペプチド又はトリペプチド等のオリゴペプチドであれば特に限定されないが、好ましいペプチド体として具体的には、例えばＬ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニン、又はグリシル−Ｌ−ロイシン等が挙げられる。従って、オリゴペプチドを構成する分岐鎖アミノ酸以外のアミノ酸は、どのようなものでもよく、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、天然アミノ酸、合成アミノ酸等のあらゆるアミノ酸を含む。

本発明の抗うつ剤におけるこれらの分岐鎖アミノ酸若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの誘導体は、単独で又は２種以上を混合して用いることができるが、少なくともＬ−イソロイシン若しくはその塩又はその誘導体を含有させることが好ましく、特に少なくともＬ−イソロイシンを含有させることが好ましい。

本発明において、分岐鎖アミノ酸若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの誘導体を２種以上混合して用いるときの含有割合は、特に限定されない。具体的には、分岐鎖アミノ酸若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの誘導体として、例えばＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン又はＬ−バリンを用いるとき、これら化合物は単独又は２種以上混合して用いてよく、該化合物の混合割合は、モル比で換算して、Ｌ−イソロイシン：Ｌ−ロイシン：Ｌ−バリン＝約１：（０〜３）：（０〜２）、より好ましくは約１：（０〜２．５）：（０〜１．５）である。なお、例えばＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン又はＬ−バリンの塩又はその誘導体を用いるときには、それぞれＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン又はＬ−バリンに換算し、上記モル比となる割合とするのが好ましい。

本発明の抗うつ剤には、更に糖質を含有させることが好ましい。該糖質としては、特に限定されないが、例えばリボース、デオキシリボース、ブドウ糖、果糖又はガラクトース等の単糖類；マルトース、トレハロース、スクロース又はラクトース等の２糖類；あるいはアミロース、アミロペクチン、グリコーゲン等の多糖類等が好ましく挙げられる。糖質の中でも単糖類がより好ましく、生体内ですぐに利用可能なエネルギー源となり得るブドウ糖が特に好ましい。
この場合において、糖質の含有割合は、特に限定されないが、例えば分岐鎖アミノ酸１モルに対して、ブドウ糖に換算して約０．１〜５０モル程度であることが好ましい。糖質の含有割合は、分岐鎖アミノ酸１モルに対して、ブドウ糖に換算して約０．１〜２０モル程度がより好ましく、約０．２〜１０モル程度が更に好ましい。

本発明の抗うつ剤は、製剤学的に許容される添加物と共に医薬の形態に又は食品衛生法上認められている添加物と共に食品の形態によって提供することができる。

本発明の抗うつ剤を医薬の形態とする場合、例えば経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤又は非経口投与のための注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射等）などとして用いられる。経口投与のための内服用固形剤としては、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤又は顆粒剤等が挙げられる。

内服用固形剤において使用し得る添加剤としては、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤又は湿潤剤が挙げられる。賦形剤としては、特に限定されないが、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん又はマンニット等を挙げることができる。結合剤としては、特に限定されないが、例えばアラビアゴム、カルメロース、ゼラチン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース又はポビドン等を挙げることができる。崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、カルメロース、デンプン、結晶セルロース又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。滑沢剤としては、特に限定されないが、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はシリカ等を挙げることができる。安定剤、湿潤剤としては、特に限定されないが、例えば無水クエン酸、ラウリン酸ナトリウム又はグリセロール等を挙げることができる。これら添加剤は、単独で用いることもでき、また２種以上を併用して用いることもできる。内服用固形剤は、常法、例えば第１４改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従って、例えば分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体と添加剤等が混合され、製剤化され得る。具体的には、顆粒剤は、例えば分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体に上記賦形剤、結合剤、崩壊剤等を加えて均等に混和した後、例えば圧縮造粒、転動造粒、噴霧乾燥造粒、押出し造粒、解砕造粒、流動層造粒又は撹拌造粒等で粒状とすることが好ましい。また、錠剤は、例えば分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体に上記賦形剤、結合剤、崩壊剤等を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製造するか、又は分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体と賦形剤、結合剤、崩壊剤等で予め製した顆粒をそのまま、又は上記添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型して製造することができる。顆粒剤又は錠剤には、所望により適当なコーティング剤（ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバロウ等）又は腸溶性コーティング剤（例えば酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等）等で剤皮を施してもよい。また、カプセル剤は、例えば分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体に上記賦形剤、結合剤、崩壊剤等を加えて均等に混和したもの、又は所望により粒状としたもの、あるいは粒状としたものにコーティング剤で剤皮を施したものを、カプセルに充填することにより製造できる。

内服用固形剤における分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体の含有割合は、特に限定されないが、分岐鎖アミノ酸の合計量が、固形製剤全体に対して約１〜９０質量％であることが好ましい。

経口投与のための内服用液剤としては、例えば水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤等が挙げられる。このような液剤に使用し得る添加剤としては、例えば、精製水、エタノール又はそれらの混液等の溶剤等が挙げられる。更にこの内服用液剤には、懸濁化剤（例えば、アラビアゴム、カンテン、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、乳化剤（例えば、ポリソルベート８０、アラビアゴム等）、矯味剤（例えば、単シロップ、ハチミツ、白糖、酒石酸等）、芳香剤（例えば、サリチル酸メチル、ウイキョウ油、オレンジ油、メントール等）、保存剤（例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム等）、緩衝剤（例えば、クエン酸、炭酸水素塩等）などを含有していてもよい。これら添加剤は、単独で用いることもでき、また２種以上を併用して用いることもできる。

非経口投与のための注射剤に使用し得る添加剤としては、例えば溶剤、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤又は保存剤等が挙げられる。溶剤としては、特に限定されないが、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、ゴマ油等の植物油、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール又はポリエチレングリコール等が挙げられる。安定剤、溶解補助剤としては、特に限定されないが、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０等が挙げられる。懸濁化剤としては、特に限定されないが、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム若しくはメチルセルロース等のセルロース誘導体又はトラガント若しくはアラビアゴム等の天然ゴム類等が挙げられる。界面活性剤としては、特に限定されないが、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル又はレシチン等が挙げられる。乳化剤としては、特に限定されないが、例えば、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール、ポリソルベート８０又はアラビアゴム等が挙げられる。無痛化剤としては、特に限定されないが、例えば、アミノ安息香酸エチル、イノシトール、塩酸メプリルカイン、塩酸リドカイン、クロロブタノール、プロピレングリコール又はベンジルアルコール等が挙げられる。緩衝剤としては、特に限定されないが、例えば、クエン酸もしくはその塩、ブドウ糖、リン酸もしくはその塩又は酢酸もしくはその塩等が挙げられる。保存剤としては、特に限定されないが、例えばパラオキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム又はソルビタン酸塩等が挙げられる。これら添加剤は、単独で用いることもでき、また２種以上を併用して用いることもできる。
注射剤は、常法に従って、例えば無菌操作法によって分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体と添加剤等を適宜溶解等して製造される。製造された注射剤は、アンプル、バイアル瓶、又はガラスもしくはポリエチレン製輸液容器（バッグを含む）等に充填され、滅菌される。ポリエチレン製輸液容器（バッグを含む）は、例えば脱酸素剤等と共にガスバリア性外装材で包装されてもよい。また注射剤は、無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化又は無菌の注射用蒸留水又は他の溶剤に溶解して使用することもできる。

分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体の含有割合は、特に限定されないが、例えば輸液製剤の場合、注射剤全体に対して遊離分岐鎖アミノ酸に換算した合計量として約０．１〜１０ｗ／ｖ％程度が好ましく、約０．１〜５ｗ／ｖ％がより好ましく、約０．５〜３ｗ／ｖ％が更に好ましい。

また、本発明の抗うつ剤には、更にビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ_１、Ｂ_２、Ｂ_６、Ｂ_１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、ビオチン、ビタミンＦ、ビタミンＰ、ビタミンＱ、ビタミンＵ、コリン、イノシトール、パラアミノ安息香酸等）や分岐鎖アミノ酸以外のアミノ酸（リジン、フェニルアラニン、メチオニン、スレオニン、バリン、ヒスチジン、トリプトファン、アラニン、プロリン、アルギニン、グルタミン酸、セリン等）などの栄養素を添加することができる。

本発明の抗うつ剤を含有する上記医薬の投与量は、製剤形態、投与経路、患者の年齢、体重、疾患の程度等に応じて任意に決定でき、特に限定されるものではないが、通常成人１ｋｇ当たり、遊離分岐鎖アミノ酸に換算して１日に約１〜１０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約１０〜５００ｍｇ、更に好ましくは約５０〜３００ｍｇの範囲となる量とされるのが適当であり、所望により適宜増減することができる。また、１日数回に分けて投与することもできる。

本発明の抗うつ剤を食品形態とする場合は分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体の少なくとも１種、好ましくは少なくともＬ−イソロイシンを、食品衛生法上認められている添加物又はその他の食品に使用される各種成分と混合して飲食物に製造される。製造される食品の形態としては、特に制限はなく、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、内服用液剤、固形食品、クリーム状ないしジャム状の半流動食品、ゲル状食品、飲料等のあらゆる食品形態が可能である。食品の具体例としては、例えば清涼飲料、ジュース若しくは乳酸菌飲料等の飲料、ゼリー、キャンデー、ビスケット又はクッキー等が挙げられる。該食品の製造方法は、特に限定されず、公知の手段を用いることができる。

上記食品は、分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体と共に、糖質、食物繊維などを含有することが好ましく、糖質を含有することがより好ましい。該糖質としては、上述した糖が挙げられ、単糖類がより好ましく、ブドウ糖が特に好ましい。分岐鎖アミノ酸に対する糖質の含有割合は、上述した抗うつ剤と同様である。また、食物繊維としては、難消化性デキストリンが特に好ましい。

錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又は内服用液剤は、上記した医薬における錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又は内服用液剤における添加物の代わりに食品衛生法上認められている添加物（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、酒石酸、マンニトール、サッカリンナトリウム、ステビア、ジメチルポリシロキサン、パラオキシ安息香酸エステル等）を用いる以外は同様に製造し、使用できる。
飲料を製造する場合には、必要に応じて香料、着色料、天然果汁、果肉、チーズ若しくはチョコレート等の風味物質又は合成甘味料等の添加物を配合してもよい。該添加物は単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

また、クリーム状ないしジャム状の半流動食品、ゲル状食品、例えばゼリーを製造する場合には、上記飲料における成分に加えて、更にゲル化剤として、寒天、ゼラチン、カラギナン、ジェランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム又はその他通常使用される増粘多糖類を添加することが好ましい。ゲル化剤の配合割合は、ゼリー１００質量部に対して約２質量部以下、好ましくは約０．５〜２質量部程度である。

また、食品における分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体の含有割合は、特に限定されないが、遊離分岐鎖アミノ酸に換算した合計量として約１〜６０質量％が好ましい。より好ましくは、遊離分岐鎖アミノ酸に換算した合計量として食品全体の約１０〜６０質量％であり、更に好ましくは、約１５〜６０質量％である。
この様にして製造される食品は、うつ状態を改善する機能性食品として使用し得る。このような、分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物を含有するうつ状態改善用食品組成物も、本発明の１つである。かかる食品には、その包装等にうつ状態を改善するために用いられる旨の表示を付することが好ましい。

上記食品は、成人（約６０ｋｇ）１日当たり、遊離分岐鎖アミノ酸の摂取量に換算して約０．１〜２０ｇ程度となる量を摂取するのが好ましい。食品の摂取量は、成人（約６０ｋｇ）１日当たり、遊離分岐鎖アミノ酸の摂取量に換算して約１〜２０ｇがより好ましく、約３〜２０ｇが更に好ましく、約５〜２０ｇが特に好ましい。

分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与することにより、うつ病を予防、改善、又は治療することができる。投与対象となる哺乳動物は、代表的にはヒトであり、好ましくは、うつ病のヒト、うつ病に移行する可能性のある状態のヒト（仮面うつ病のヒト、過ストレス状態にあるヒトなど）等が挙げられる。予防には、例えば、うつ病に移行する可能性のある状態からうつ病への進行の抑制や、健常状態からのうつ病の発症が含まれる。

上記分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物を哺乳動物に投与するうつ病の予防又は治療方法も、本発明の１つである。本発明のうつ病の予防又は治療方法においては、上述した分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物を有効成分として含有する抗うつ剤を製造し、該抗うつ剤を投与することが好ましい。また、上述した分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物を含有する食品組成物を製造し、該食品組成物を哺乳動物に摂取させてもよい。

抗うつ剤を製造するための分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物の使用、及び、分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物の、抗うつ剤としての使用も、本発明の１つである。分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも１種以上の化合物を使用して製造される抗うつ剤の好ましい態様は、上述した抗うつ剤と同様である。

以下に、製剤例及び試験例に基づいて、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

＜製造例１＞
Ｌ−イソロイシン３００gを注射用蒸留水に溶解し、水酸化ナトリウムで溶液のｐＨを６．５０に調節後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０Ｌに調製した。得られた溶液をメンブランフィルターで濾過し、５００ｍＬずつポリエチレン製輸液バッグに充填、密封し、１０５℃で４０分間高圧蒸気滅菌を行なった。これを、脱酸素剤（三菱ガス化学製；商品名エージレス）と共に、ポリビニルアルコール多層フィルム製のガスバリア外装体で包装して注射剤を得た。

＜製造例２＞
Ｌ−イソロイシン１５０g及びＬ−バリン１５０gを注射用蒸留水に溶解し、水酸化ナトリウムで溶液のｐＨを６．５０に調節後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０Ｌに調製した。得られた溶液をメンブランフィルターで濾過し、５００ｍＬずつポリエチレン製輸液バッグに充填、密封し、１０５℃で４０分間高圧蒸気滅菌を行なった。これを、脱酸素剤（三菱ガス化学製；商品名エージレス）と共に、ポリビニルアルコール多層フィルム製のガスバリア外装体で包装して注射剤を得た。

＜製造例３＞
Ｌ−イソロイシン３００gを注射用蒸留水に溶解し、水酸化ナトリウムで溶液のｐＨを６．５０に調節後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０Ｌに調製し、メンブランフィルターで濾過した。
一方、ブドウ糖１０００ｇを注射用蒸留水に溶解し、注射用蒸留水を加えて全量を１０Ｌに調製し、メンブランフィルターで濾過した。
これらの溶液を５００ｍＬずつ、ポリエチレン製２室輸液バッグのそれぞれの室に充填、密封し、１０５℃で４０分間高圧蒸気滅菌を行なった。これを、脱酸素剤（三菱ガス化学製；商品名エージレス）と共に、ポリビニルアルコール多層フィルム製のガスバリア外装体で包装して注射剤を得た。
なお、この注射剤は、使用時に２室のうち１室又は２室共に押圧し、２室を連結して混液を作製し、注射液として使用する。

＜製造例４＞
Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシン１０００g、Ｌ−イソロイシン３００g及びＬ−バリン２４０gを注射用蒸留水に溶解し、水酸化ナトリウムで溶液のｐＨを６．５０に調節後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０Ｌに調製した。得られた溶液をメンブランフィルターで濾過し、その液１００ｍＬずつをポリエチレン製輸液バッグに充填、密封し、１０５℃で４０分間高圧蒸気滅菌を行なった。これを、脱酸素剤（三菱ガス化学製；商品名エージレス）と共に、ポリビニルアルコール多層フィルム製のガスバリア外装体で包装して注射剤を得た。

＜製造例５＞
まず、精製水１０Ｌに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１２０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム１０ｇを加え、分散させた。次に、この分散液に酒石酸１００ｇ、マンニトール１０００ｇ、サッカリンナトリウム１０ｇ、ステビア５ｇ、ジメチルポリシロキサン４０ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル２ｇ及びパラオキシ安息香酸メチル５ｇを加え、溶解させた。続いて、Ｌ−イソロイシン９５０ｇ、Ｌ−ロイシン１９００ｇ、Ｌ−バリン１１５０ｇを加えてホモジナイザーで懸濁させ、更に水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整後、更にホモジナイザーで均一に懸濁させて、懸濁液を調製した。
一方、カンテン末４０ｇを精製水２Ｌ中に入れ、約８０℃に加温溶解させたものを調製し、そこに、上記懸濁液６０００ｇ、パイナップルフレーバー４０ｇを加え、混合した。得られた混合液を、１００ｇずつ容器に充填し、密封後冷蔵して、ゼリーを調製した。

＜製造例６＞
Ｌ−イソロイシン５００ｇ、Ｌ−ロイシン１０００ｇ、バリン６００ｇ、無水クエン酸１００ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース５０ｇを均一に混合し、蒸留水３００ｇを添加して造粒した。
造粒物を６０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通して顆粒を得た。得られた顆粒を４．５ｇずつアルミラミネートスティック袋に充填、密封して、最終製品とした。

＜試験例１＞
分岐鎖アミノ酸経口投与による抗うつ作用
１０週齢ＳＤラットを２群に分け（１群１０匹）、標準精製飼料ＡＩＮ−７６（日本農産工業株式会社製）で自由飲水下６日間飼育した群（比較群）、並びにＡＩＮ−７６にＬ−イソロイシンを１質量％混合した飼料で自由飲水下６日間飼育した群（本発明群）とした。これらの被験動物を用いて、Gutman, D.A.らのDefensive Withdrawal Test方法［The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 304(2), 874(2003)］に準じて、ストレス下のラットのうつ状態改善作用の試験を行った。
すなわち、両群のラットそれぞれ１匹を、垂直に立てた直径１０ｃｍ、長さ２０ｃｍの黒色円筒に尾から落とし入れて蓋をし、１０秒後、この円筒を縦１００ｃｍ、横１００ｃｍ、高さ４５ｃｍのアクリル白壁からなるオープンフィールドの１つのコーナーに向けて、壁から２０ｃｍの位置に置いた。そして直ちに蓋をとり、５分間ラットの行動を観察し、筒から出てくるまでの時間を測定した。
なお、試験は防音室内で２００ルクスの光度下で行い、ラットの行動は装置上方よりビデオカメラで撮影し、防音室外のモニターで観察した。
なお、統計処理は、両側studentのt検定で行った。
結果を図１に示す。本発明群では、ラットが筒から出てくる時間が比較群と比べて有意に短く、Ｌ−イソロイシンの抗うつ効果が確認された。
なお、Ｌ−ロイシンやＬ−バリンについても同様の試験を行い、Ｌ−イソロイシンの場合と同様の抗うつ効果が確認された。

本発明に係る抗うつ剤は、うつ状態を改善したり、うつ状態に陥ることを予防でき、更に、安全性が高く、継続して投与することができるものであるので、医薬または食品に利用し得る。

Claims

Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン及びＬ−イソロイシンからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の化合物、及びブドウ糖を有効成分として含有することを特徴とする抗うつ剤。
少なくともＬ−イソロイシンを含有することを特徴とする請求項１に記載の抗うつ剤。
Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン及びＬ−バリンの含有割合が、モル比で換算して、１：（０〜３）：（０〜２）であることを特徴とする請求項１又は２に記載の抗うつ剤。
ブドウ糖の含有割合が、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン及びＬ−イソロイシンから選ばれる少なくとも１種以上の化合物１モルに対して０．２〜１０モルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗うつ剤。
注射剤又は顆粒の形態であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗うつ剤。
抗うつ剤を製造するための、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン及びＬ−イソロイシンからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の化合物、及びブドウ糖の使用。