WO2008044691A1 - Agent antidépresseur - Google Patents

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WO2008044691A1
WO2008044691A1 PCT/JP2007/069721 JP2007069721W WO2008044691A1 WO 2008044691 A1 WO2008044691 A1 WO 2008044691A1 JP 2007069721 W JP2007069721 W JP 2007069721W WO 2008044691 A1 WO2008044691 A1 WO 2008044691A1
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WO
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chain amino
amino acids
branched chain
antidepressant
pharmacologically acceptable
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PCT/JP2007/069721
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English (en)
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Inventor
Masako Doi
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
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Publication date
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Priority to EP20070829459 priority patent/EP2077111B1/en
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Priority to AT07829459T priority patent/ATE537822T1/de
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an antidepressant containing a branched chain amino acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a derivative thereof as an active ingredient.
  • the cause of depression is currently unknown, and is not limited to biological and personal factors.
  • the drastic change in the modern social environment, the social structure of cutting down the weak, and the tendency of single values to dominate and exclusion of heresy are considered to be unrelated to the increase in patients with depression.
  • Treatment of depression includes the ability to rest first, then drug treatment, or a combination of both. However, in reality, it seems that the reality is that resting, etc. is not allowed in reality, but it is confused with an antidepressant.
  • antidepressants ranging from the first-generation drugs typified by imibramin to the newest drug called fourth-generation drug called mirnasiplan.
  • these antidepressants may have side effects such as dry mouth, constipation, dysuria, and urinary retention. There is also concern about interactions with other drugs.
  • a relieving agent for muscle pain, muscle stiffness or ablation caused by oral intake of a branched chain amino acid see Patent Document 1
  • Instantaneous or endurance muscle strength maintenance drugs during exercise by ingesting branched chain amino acids see Patent Document 2 are known.
  • branched-chain amino acids such as leucine, isoleucine, and parin have organ specificity that is mainly used in tissues other than the liver, such as kidneys, to improve muscle pain and stiffness, or during exercise It has been found to be useful for maintaining instantaneous or permanent muscle strength. It also contains branched chain amino acids.
  • a central nervous system fatigue recovery agent (see Patent Document 3), which is characterized by having it, is known. This reveals the mechanism of fatigue in the central nervous system and 2-aminobicycl o [2, 2, 1] heptane-which is a specific inhibitor of branched chain amino acids and L-system transporters at the blood-brain barrier. This demonstrates that 2-carboxylic acid can suppress central nervous system fatigue, and can be said to be almost complete, especially when used in combination with branched chain amino acids such as leucine, isoleucine or parin. Also known are brain cell metabolism improving compositions containing branched chain amino acids (see Patent Document 7) and anti-dementia drugs (see Patent Document 8)! However, they do not mention that branched-chain amino acids have antidepressant action.
  • a preparation containing a branched chain amino acid a pharmaceutical jelly agent containing only a branched chain amino acid whose active ingredient is only a small amount and has a good flavor and throat penetration (see Patent Document 4), flavor A dry syrup for pharmaceuticals containing a branched chain amino acid, a suspending agent, and a surfactant that can maintain good suspendability when suspended, and can be colored when stored.
  • a chewable agent (see Patent Document 6) containing a branched chain amino acid having good storage stability as an active ingredient is known. However, there is no description that they show an antidepressant action.
  • Patent Document 1 JP 2000-26289 A
  • Patent Document 2 JP 2000-26290 Koyuki
  • Patent Document 3 International Publication No. 2002/034257 Pamphlet
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-221330
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-221329
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2003-221327
  • Patent Document 7 Japanese Patent Laid-Open No. 2-172915
  • Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 3-275631
  • An object of the present invention is to provide an antidepressant.
  • the present invention provides:
  • An antidepressant comprising at least one compound selected from branched chain amino acids, pharmacologically acceptable salts thereof, and derivatives thereof as an active ingredient,
  • the present invention also provides:
  • a method for preventing or treating depression comprising administering to a mammal at least one compound selected from branched-chain amino acids, pharmacologically acceptable salts thereof, and derivatives thereof,
  • the present invention also provides: (11) a food composition for improving depression, comprising at least one compound selected from branched-chain amino acids, pharmacologically acceptable salts thereof, and derivatives thereof,
  • the present invention since branched-chain amino acids, particularly isoleucine, exhibit an antidepressant action, it is possible to improve the depression and prevent it from falling into a depression.
  • the antidepressant of the present invention is almost free from concerns about side effects such as dry mouth, constipation, dysuria or urinary retention seen with conventional antidepressants and there is basically no risk of interaction with other drugs. . Therefore, the antidepressant of the present invention is highly safe and can be administered continuously.
  • FIG. 1 is a diagram showing the time taken for a rat to come out of a cylinder in Test Example 1.
  • the vertical axis represents time.
  • branched chain amino acids in the present invention at least one selected from the branched chain amino acids in the present invention, pharmacologically acceptable salts of branched chain amino acids, and branched chain amino acids or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • An antidepressant characterized by containing the above compound as an active ingredient will be described in detail.
  • the branched chain amino acid used in the present invention is not particularly limited as long as it generally satisfies the specifications of the Japanese Pharmacopoeia. As long as it is a branched chain amino acid, L amino acid, D amino acid, a amino acid, ⁇ amino acid, y It includes all amino acids such as amino acids, natural amino acids, synthetic amino acids, etc., preferably natural L amino acids or ⁇ amino acids.
  • the branched chain amino acid used in the present invention is particularly preferably L valine, L leucine or L isoleucine.
  • such branched chain amino acids may be obtained by hydrolyzing proteins derived from crops or animals using proteases or the like, or may be produced by microbial fermentation, It may also be a synthetic amino acid obtained by introducing an amino group into an organic acid.
  • an acid or a base for example, alkali metal salts such as sodium salt or potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt; inorganic acid salts such as hydrochloride or organic acid salts such as acetate, etc.
  • alkali metal salts such as sodium salt or potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt
  • inorganic acid salts such as hydrochloride or organic acid salts such as acetate, etc.
  • it is hydrochloride.
  • Specific examples include L parin hydrochloride, L leucine hydrochloride, L isoleucine hydrochloride and the like.
  • the derivative of the branched chain amino acid or a pharmacologically acceptable salt thereof used in the antidepressant of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include an ester form or a peptide form.
  • the ester is not particularly limited as long as it is a lower alkyl ester such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester or isopropyl ester.
  • the lower alkyl is preferably an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples of preferable ester bodies include L-valine ester, L isynecetyl ester, and L-isoleucine ester.
  • the peptide body is not particularly limited as long as it is an oligopeptide such as a dipeptide or tripeptide, and specific examples of preferable peptide bodies include L-iso-Isyl-L-Isin, L-Alani-L-L-leucine, and L-mouth. Ishi L-alanine or glycyl-L leucine. Therefore, amino acids other than branched-chain amino acids that constitute oligopeptides can be any amino acids such as L amino acids, D amino acids, ⁇ -amino acids, / 3-amino acids, ⁇ -amino acids, natural amino acids, and synthetic amino acids. including.
  • These branched chain amino acids or pharmacologically acceptable salts thereof or derivatives thereof in the antidepressant of the present invention can be used alone or in admixture of two or more, but at least L isoleucine Alternatively, it is preferable to include a salt or derivative thereof, and it is particularly preferable to include at least L-isoleucine.
  • the content ratio when two or more kinds of branched chain amino acids or pharmacologically acceptable salts or derivatives thereof are mixed is not particularly limited. Specifically, when, for example, L isoleucine, L leucine or L valine is used as a branched chain amino acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a derivative thereof, these compounds may be used alone or in combination of two or more.
  • the antidepressant of the present invention preferably further contains a saccharide.
  • the carbohydrate is not particularly limited, but for example, monosaccharides such as ribose, deoxyribose, glucose, fructose or galactose; disaccharides such as maltose, trehalose, sucrose or latatoose; or amylose, amylopectin, glycogen Preferred examples include polysaccharides such as Among saccharides, glucose is particularly preferred because it is a source of energy that can be readily used in vivo, where monosaccharides are more preferred.
  • the content ratio of the saccharide is not particularly limited. For example, it is preferably about 0.1;! To about 50 mol in terms of glucose with respect to 1 mol of the branched chain amino acid.
  • the content of the saccharide is more preferably about 0.2 to 10 mol, more preferably about 0.2 to 20 mol in terms of glucose per mol of the branched chain amino acid.
  • the antidepressant of the present invention can be provided in the form of a pharmaceutical together with a pharmaceutically acceptable additive or in the form of a food together with an additive recognized by the Food Sanitation Law.
  • the antidepressant of the present invention is in a pharmaceutical form, for example, it is a solid preparation for internal use for oral administration, a liquid for internal use, or an injection for parenteral administration (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal). Used for internal injection).
  • the solid preparation for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders and granules.
  • additives that can be used in solid preparations for internal use include excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, and wetting agents.
  • the excipient is not particularly limited, and examples thereof include sucrose, lactose, glucose, starch, and mannitol.
  • the binder is not particularly limited, and examples thereof include the power of mentioning gum arabic, carmellose, gelatin, crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose or popidone.
  • the disintegrant is not particularly limited, and examples thereof include carmellose, starch, crystalline cellulose, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • the lubricant is not particularly limited, and examples thereof include talc, magnesium stearate, calcium stearate, and silica.
  • Stabilizers and wetting agents are not particularly limited, such as citrate anhydride, sodium laurate or glycerol The ability to raise S. These additives can be used alone or in combination of two or more.
  • a solid preparation for internal use can be formulated by mixing, for example, a branched chain amino acid, a salt thereof, or a derivative thereof with an additive according to a conventional method, for example, the method described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
  • the granule is, for example, a branched chain amino acid, a salt thereof, or a derivative thereof, and the above excipient, binder, disintegration, etc. are added and mixed uniformly, and then, for example, compression granulation or rolling granulation is performed. It is preferable to form particles by spray drying granulation, extrusion granulation, pulverization granulation, fluidized bed granulation or stirring granulation.
  • tablets are produced by directly compression-molding, for example, branched-chain amino acids, salts thereof, or derivatives thereof, which are mixed with the above excipients, binders, disintegration, and the like, or branched.
  • a chain amino acid, its salt, or a derivative thereof can be produced by compressing and molding a chain amino acid, its salt, or a derivative thereof and a granule prepared in advance using excipients, binders, disintegration, etc., as they are, or after adding the above additives and mixing them evenly.
  • the granules or tablets may be coated with an appropriate coating agent (gelatin, sucrose, gum arabic, carnauba wax, etc.) or enteric coating agent (eg, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid cos, etc.) if desired. May be.
  • capsules include, for example, branched chain amino acids and salts thereof.
  • Capsules prepared by adding the above-mentioned excipients, binders, disintegration, etc. to these derivatives and mixing them evenly, or granulated if desired, or coated with a coating agent on granules It can manufacture by filling.
  • the content ratio of the branched chain amino acid, its salt, or derivatives thereof in the solid preparation for internal use is not particularly limited, but the total amount of the branched chain amino acid is about 1 to 90% by mass with respect to the entire solid preparation. I like it! /
  • liquids for internal use for oral administration include solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs.
  • an additive that can be used in such a liquid agent for example,
  • this liquid preparation for internal use includes suspending agents (eg, gum arabic, agar, carmellose, hydroxypropyl cellulose, etc.), emulsifiers (eg, polysorbate 80, gum arabic, etc.), and flavoring agents (eg, simple syrup, Honey, sucrose, tartaric acid, etc.), fragrances (eg, methyl salicylate, wikial oil, orange oil, menthol, etc.), preservatives (eg, benzoic acid, sodium benzoate) Such as succinic acid, hydrogen carbonate, etc.) and the like. These additives can be used alone or in combination of two or more.
  • suspending agents eg, gum arabic, agar, carmellose, hydroxypropyl cellulose, etc.
  • emulsifiers eg, polysorbate 80, gum arabic, etc.
  • flavoring agents eg, simple syrup, Honey, sucrose, tartaric acid, etc.
  • fragrances eg, methyl salicylate,
  • additives that can be used for injections for parenteral administration include solvents, stabilizers, solubilizers, suspending agents, surfactants, emulsifiers, soothing agents, buffering agents or preservatives. It is done.
  • solvent include, but are not limited to, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil such as sesame oil, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol or polyethylene glycol.
  • Stabilizers and solubilizers are not particularly limited, and examples include glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80, and the like.
  • the suspending agent is not particularly limited, and examples thereof include cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose or methyl cellulose, or natural rubbers such as tragacanth or gum arabic.
  • the surfactant is not particularly limited, and examples thereof include sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene ether of hydrogenated castor oil, lecithin and the like.
  • the emulsifier is not particularly limited, and examples thereof include polyoxyl stearate, lauromacrogol, polysorbate 80, and gum arabic.
  • the soothing agent is not particularly limited, and examples thereof include ethyl aminobenzoate, inositol, mepril hydrochloride, lidocaine hydrochloride, chlorobutanol, propylene glycol, and benzyl alcohol.
  • the buffering agent is not particularly limited, and examples thereof include citrate or a salt thereof, glucose, phosphoric acid or a salt thereof, or acetic acid or a salt thereof. Although it does not specifically limit as a preservative, For example, a para benzoic acid ester, benzalkonium chloride, sorbitanate, etc. are mentioned. These additives can be used alone or in combination of two or more.
  • Injectables are produced by appropriately dissolving branched chain amino acids, salts thereof, derivatives thereof, additives and the like according to conventional methods, for example, by aseptic operation.
  • the manufactured injection is filled into a sample, vial, or infusion container (including bag) made of glass or polyethylene and sterilized.
  • a polyethylene infusion container (including a bag) may be packaged with a gas barrier exterior material together with, for example, an oxygen scavenger.
  • Injections are sterile solids, for example For example, a freeze-dried product can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • the content ratio of the branched chain amino acid, a salt thereof, or a derivative thereof is not particularly limited.
  • the total amount converted to a free branched chain amino acid is about 0.
  • About 10w / v% is about 0.;!
  • About 5w / v% is more about 0
  • the antidepressant of the present invention further contains vitamins (for example, vitamin A, vitamin B, B, B).
  • vitamin C vitamin D
  • vitamin E niacin
  • pantothenic acid folic acid
  • biotin
  • Vitamin F Vitamin P, Vitamin Q, Vitamin U, Choline, Inositol, Paraaminobenzoic acid, etc.
  • amino acids other than branched chain amino acids lysine, phenylalanine, methionine, threonine, valine, histidine, tryptophan, alanine, proline, Nutrients such as arginine, glutamic acid, serine, etc.
  • the dose of the above-mentioned medicament containing the antidepressant of the present invention can be arbitrarily determined according to the preparation form, administration route, patient age, body weight, degree of disease, etc., and is not particularly limited.
  • the antidepressant of the present invention is in the form of food
  • at least one of branched chain amino acids, salts thereof, or derivatives thereof, preferably at least L isoleucine is an additive recognized in the Food Sanitation Law. Or mixed with various ingredients used in other foods to produce food and drink.
  • food forms are possible.
  • Specific examples of food include beverages such as soft drinks, juices or lactic acid bacteria beverages, jelly, candy, biscuits or cookies.
  • the method for producing the food is not particularly limited, and the power S can be obtained by using known means.
  • the above food comprises a branched chain amino acid, a salt thereof, or a derivative thereof, as well as a sugar, a dietary fiber It is more preferable to contain a carbohydrate that is preferably contained.
  • the saccharide include the sugars described above, and glucose, which is more preferably a monosaccharide, is particularly preferable.
  • the content ratio of the carbohydrate to the branched chain amino acid is the same as that of the antidepressant described above.
  • indigestible dextrin is particularly preferred.
  • Tablets, capsules, powders, granules, or liquids for internal use are additions recognized in the Food Sanitation Law in place of the additives in tablets, capsules, powders, granules, or liquids for internal use in the above-mentioned medicines. It can be produced and used in the same manner except that the product (for example, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cell mouth, tartaric acid, mannitol, sodium saccharin, stevia, dimethylpolysiloxane, noroxybenzoic acid ester, etc.) is used.
  • the product for example, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cell mouth, tartaric acid, mannitol, sodium saccharin, stevia, dimethylpolysiloxane, noroxybenzoic acid ester, etc.
  • blend additives such as flavor substances, such as a fragrance
  • flavor substances such as a fragrance
  • a gelling agent in addition to the ingredients in the beverage, as a gelling agent, agar, gelatin, carrageenan, dielan gum Xanthan gum, locust bean gum, pectin, sodium alginate, potassium alginate or other commonly used thickening polysaccharides are preferably added.
  • the blending ratio of the gelling agent is about 2 parts by mass or less, preferably about 0.5 to 2 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the jelly.
  • the content of the branched chain amino acid, salt thereof, or derivative thereof in the food is not particularly limited, but is preferably about 1 to 60% by mass as the total amount converted to the free branched chain amino acid. More preferably, the total amount in terms of free branched chain amino acid is about 10 to 60% by mass of the whole food, and more preferably about 15 to 60% by mass.
  • the food produced in this way can be used as a functional food that improves depression.
  • a food composition for improving depression including at least one compound selected from branched-chain amino acids, pharmacologically acceptable salts thereof, and derivatives thereof is also one aspect of the present invention. is there.
  • Such foods are preferably marked on the packaging, etc., to be used to improve depression.
  • the above food is converted into the amount of free branched chain amino acids per day for adults (about 60kg). It is preferable to take an amount of about 0.;
  • the amount of food intake is about 1 to 20 g, more preferably about 5 to 20 g, more preferably about 5 to 20 g in terms of intake of free branched chain amino acids per day for adults (about 60 kg). preferable.
  • depression By administering to a mammal an effective amount of at least one compound selected from branched chain amino acids, pharmacologically acceptable salts thereof, and derivatives thereof, depression can be prevented and ameliorated. Or can be treated.
  • the mammals to be administered are typically humans, preferably humans who are depressed, those who are likely to enter depression (humans who are masked, humans who are overstressed, etc.) ) And the like.
  • Prevention includes, for example, suppression of progression from a state that can be transferred to depression to depression and the onset of depression from a healthy state.
  • a method for preventing or treating depression by administering to a mammal at least one compound selected from the above-mentioned branched chain amino acids, pharmacologically acceptable salts thereof, and derivatives thereof is also 1 of the present invention.
  • an antidepressant comprising at least one compound selected from the above-mentioned branched chain amino acids, pharmacologically acceptable salts thereof, and derivatives thereof as an active ingredient. It is preferable to produce an agent and administer the antidepressant.
  • a food composition containing at least one compound selected from the above-mentioned branched chain amino acids, pharmacologically acceptable salts thereof, and derivatives thereof is produced, and the food composition is applied to a mammal. You can ingest it!
  • At least one compound selected from a branched chain amino acid, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a derivative thereof for producing an antidepressant, and a branched chain amino acid is also one aspect of the present invention.
  • a preferred embodiment of the antidepressant produced using at least one compound selected from branched chain amino acids, pharmacologically acceptable salts thereof, and derivatives thereof is the same as the above-described antidepressant. It is.
  • glucose lOOOOg was dissolved in distilled water for injection, and the total volume was adjusted to 10 L by adding distilled water for injection, followed by filtration through a membrane filter.
  • one or two of the two chambers are pressed, and the two chambers are connected to produce a mixed solution that is used as an injection.
  • L-Alanyru-L-Leucine 1000g, L-Isoleucine 300g and L-Norino 240g Dissolved in distilled water for injection, adjusted the pH of the solution to 6.50 with sodium hydroxide, and then added distilled water for injection to make a total volume of 10L.
  • the obtained solution was filtered through a membrane filter, and 10 mL of each solution was filled in a polyethylene infusion bag, sealed, and autoclaved at 105 ° C for 40 minutes. This was packaged together with an oxygen scavenger (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd .; trade name AGELESS) with a gas barrier outer package made of a polybulualcohol multilayer film to obtain an injection.
  • an oxygen scavenger manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd .; trade name AGELESS
  • Kanteng powder was put in 2 L of purified water and prepared by heating and dissolving at about 80 ° C., to which 6000 g of the suspension and 40 g of pineapple flavor were added and mixed.
  • the obtained mixed solution was filled into a container 100 g at a time, sealed and refrigerated to prepare a jelly.
  • L-isoleucine 500g, L-leucine 1000g, Norin 600g, anhydrous citrate 100g and hydroxypropylcellulose 50g were mixed uniformly, and then granulated by adding 300g of distilled water and dried at 60 ° C for 2 hours. Granules were obtained through a 24 mesh sieve. The obtained granules were filled into aluminum laminate stick bags at 4 ⁇ 5g each and sealed to make the final product.
  • 10-week-old SD rats were divided into 2 groups (10 rats per group), and they were fed with standard purified feed AIN-76 (manufactured by Nippon Nosan Co., Ltd.) for 6 days under free drinking (comparison group), and AIN-76 Nishi- group of the present invention that was fed for 6 days under free drinking water with 1% by mass of isoleucine It was.
  • AIN-76 manufactured by Nippon Nosan Co., Ltd.
  • AIN-76 Nishi- group of the present invention was fed for 6 days under free drinking water with 1% by mass of isoleucine It was.
  • These test animals were used to improve the depression state of rats under stress according to the Defensive Withdrawal Test method of Gutman, DA et al. [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, ⁇ 04 (2), 874 (2003)]. The test was conducted.
  • one rat from each group was dropped into a black cylinder with a diameter of 10 cm and a length of 20 cm from the tail, covered with a lid, and after 10 seconds, the cylinder was 100 cm long, 100 cm wide and 100 cm high. It was placed 20cm from the wall toward one corner of an open field consisting of 45cm acrylic white wall. The lid was immediately removed and the rat's behavior was observed for 5 minutes, and the time to exit the cylinder was measured.
  • the test was performed in a soundproof room at a light intensity of 200 lux, and the behavior of rats was photographed with a video camera from above the apparatus and observed on a monitor outside the soundproof room.
  • the antidepressant according to the present invention can improve depression or prevent depression, and can be administered continuously with high safety. Can do.

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Description

明 細 書
抗うつ剤
技術分野
[0001] 本発明は、分岐鎖アミノ酸若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの誘導 体を有効成分として含有する抗うつ剤に関する。
背景技術
[0002] 近年、うつ病に悩む人の数が増加している。また、精神症状が表にでない、いわゆ る仮面うつ病も含めると、その数はかなりの割合にのぼり、 日本人の 5人に一人は一 生のうちで一度はうつ病を経験すると!/、われて!/、る。
うつ病の原因は、はっきりとは判っていないのが現状で、生物学的要因、性格的要 因だけに限らない。例えば、現代の社会環境の激しい変化、弱者切捨ての社会構造 、単一的価値観が支配し、異端が排除される風潮等は、うつ病患者増加とは無縁で はないと考えられる。
うつ病の治療としては、まず休養すること、次いで薬物治療、あるいは両者を組み 合わせること力 S挙げられる。し力もながら、現実には休養等はなかなか許されるもので はなぐ抗うつ剤でまぎらわせるというのが実情のようである。
抗うつ剤には、イミブラミンに代表される第一世代の薬剤から、最も新しいものではミ ルナシプランという第四世代とよばれる薬剤まで、種々の薬剤がある。しかしながら、 これらの抗うつ剤には、口乾、便秘、排尿障害、尿閉といった副作用を招くおそれが ある。また、他の薬剤との相互作用も懸念される。
[0003] 一方、本発明の有効成分である分岐鎖アミノ酸を含有する薬剤として、分岐鎖アミ ノ酸を経口摂取することによる筋肉痛、筋肉のこり又ははりの解消剤（特許文献 1参 照）や分岐鎖アミノ酸を経口摂取することによる運動時の瞬発的又は持久的筋力維 持薬（特許文献 2参照）が知られている。これらはロイシン、イソロイシン又はパリン等 の分岐鎖アミノ酸が筋肉を主として、腎等の肝以外の組織で利用される臓器特異性 を有することに着目して、筋肉痛や筋肉のこりの改善、あるいは運動時の瞬発的又は 持久的筋力維持に役立つことを見いだされたものである。また、分岐鎖アミノ酸を含 有することを特徴とする中枢神経系の疲労回復剤（特許文献 3参照）等が知られてい る。これは、中枢神経系の疲労のメカニズムを解明すると共に分岐鎖アミノ酸及び血 液脳関門上での L—システムトランスポータの特異的阻害剤である 2— aminobicycl o [2, 2, 1 ] heptane - 2 - carboxylic acidが中枢神経系の疲労を抑制でき、特に ロイシン、イソロイシン又はパリン等の分岐鎖アミノ酸との併用の下ではほぼ完全とも 言える抑制が可能なことを論証したものである。また、分岐鎖アミノ酸を含有した脳細 胞代謝改善組成物（特許文献 7参照）及び抗痴呆薬 (特許文献 8参照）が知られて!/、 る。しかし、これらには、分岐鎖アミノ酸が抗うつ作用を有することについての言及は ない。
また、分岐鎖アミノ酸を含有する製剤としては、服用量が少量化され、風味や喉越 しが良好である分岐鎖アミノ酸のみを有効成分とする医薬用ゼリー剤（特許文献 4参 照）、風味や飲み心地が改善され、懸濁したときに良好な懸濁性を保持できる、分岐 鎖アミノ酸、懸濁化剤及び界面活性剤を含有する医薬用ドライシロップ剤（特許文献 5参照）や保存時に着色しない保存安定性の良好な分岐鎖アミノ酸を有効成分とす るチユアブル剤（特許文献 6参照）等が知られている。しかし、これらにも、抗うつ作用 を示す旨の記載はない。
特許文献 1 :特開 2000— 26289号公報
特許文献 2：特開 2000— 26290号公幸
特許文献 3：国際公開第 2002/034257号パンフレット
特許文献 4 :特開 2003— 221330号公報
特許文献 5 :特開 2003— 221329号公報
特許文献 6 :特開 2003— 221327号公報
特許文献 7：特開平 2— 172915号公報
特許文献 8 :特開平 3— 275631号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明は、抗うつ剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段 [0005] 本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討を行った結果、分岐鎖アミノ酸若しくは その薬理学的に許容される塩又はそれらの誘導体力 S、うつ症状を抑えることができる ことを見出し、本発明を完成するに至った。
[0006] すなわち、本発明は、
(1)分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれ る少なくとも 1種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗うつ剤、
(2)分岐鎖アミノ酸が、 Lーバリン、 L一口イシン及び L イソロイシンから選ばれる少 なくとも 1種以上の化合物であることを特徴とする前記（1)に記載の抗うつ剤、
(3)少なくとも L イソロイシンを含有することを特徴とする前記（2)に記載の抗うつ剤
(4) L—イソロイシン、 L一口イシン及び Lーバリンの含有割合力 モル比で換算して、 1： (0〜3)： (0〜2)であることを特徴とする前記（3)に記載の抗うつ剤、
(5)糖質を更に含有することを特徴とする前記（1)〜（4)の!/、ずれか一項に記載の 抗うつ剤、
(6)糖質がブドウ糖であることを特徴とする前記（5)に記載の抗うつ剤、及び
(7)注射剤又は顆粒の形態であることを特徴とする前記（1)〜（6)の!/、ずれか一項 に記載の抗うつ剤、
に関する。
[0007] また、本発明は、
(8)分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれ る少なくとも 1種以上の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とするうつ病の予防 又は治療方法、
(9)抗うつ剤を製造するための分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及び それらの誘導体から選ばれる少なくとも 1種以上の化合物の使用、及び、
(10)分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ば れる少なくとも 1種以上の化合物の、抗うつ剤としての使用、
に関する。
[0008] また、本発明は、 ( 1 1 )分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ば れる少なくとも 1種以上の化合物を含むことを特徴とする、うつ状態改善用食品組成 物、
に関する。
発明の効果
[0009] 本発明によれば、分岐鎖アミノ酸、とりわけイソロイシンが抗うつ作用を示すので、う つ状態を改善したり、うつ状態に陥ることを予防できる。本発明の抗うつ剤は、従来の 抗うつ剤でみられた口乾、便秘、排尿障害又は尿閉といった副作用の心配がほとん どなぐまた他の薬剤との相互作用のおそれも基本的にない。従って、本発明の抗ぅ つ剤は、安全性が高ぐ継続して投与すること力 Sできるものである。
図面の簡単な説明
[0010] [図 1]図 1は、試験例 1において、ラットが筒から出てくるまでの時間を示す図である。
図中、縦軸は時間を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 以下に、本発明における分岐鎖アミノ酸、分岐鎖アミノ酸の薬理学的に許容される 塩、及び分岐鎖アミノ酸又はその薬理学的に許容される塩の誘導体から選ばれる少 なくとも 1種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗うつ剤につい て、詳細に説明する。
[0012] 本発明に使用される分岐鎖アミノ酸は、一般に日本薬局方の規格を満たすもので あれば特に限定されず、分岐鎖アミノ酸である限り、 L アミノ酸、 D アミノ酸、 a アミノ酸、 β アミノ酸、 y アミノ酸、天然アミノ酸、合成アミノ酸等のあらゆるァミノ 酸を含むが、好ましくは天然の L アミノ酸又は α アミノ酸である。本発明に使用さ れる分岐鎖アミノ酸としては、特に好ましくは L バリン、 L ロイシン又は L イソロイ シンが挙げられる。また、かかる分岐鎖アミノ酸は、プロテア一ゼ等を用いて、作物や 動物由来のたんぱく質を加水分解して得られるものであっても、微生物発酵法により 生産されるものであってもよいし、また有機酸にアミノ基を導入することにより得られる 合成アミノ酸等であってもよレ、。
[0013] 本発明における分岐鎖アミノ酸の薬理学的に許容される塩としては、酸又は塩基と の塩であって特に限定されないが、例えばナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金 属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；塩酸塩等の無機酸塩又は酢酸塩等の 有機酸塩等が挙げられ、好ましくは塩酸塩である。具体的には、例えば L パリン塩 酸塩、 L ロイシン塩酸塩又は L イソロイシン塩酸塩等が挙げられる。
[0014] 本発明の抗うつ剤に使用される分岐鎖アミノ酸又はその薬理学的に許容される塩 の誘導体としては、特に限定されないが、例えばエステル体又はペプチド体等が挙 げられる。該エステル体としては、メチルエステル、ェチルエステル、プロピルエステ ル又はイソプロピルエステル等の低級アルキルエステルであれば特に限定されない 。この場合の低級アルキルとしては炭素数 1〜6のアルキルが好ましい。好ましいエス テル体として具体的には、例えば Lーバリンェチルエステル、 L イシンェチルエス テル又は L—イソロイシンェチルエステル等が挙げられる。また該ペプチド体としては 、ジペプチド又はトリペプチド等のオリゴペプチドであれば特に限定されないが、好ま しいペプチド体として具体的には、例えば L—イソ口イシルー L イシン、 L ァラニ ルー L ロイシン、 L 口イシ L ァラニン、又はグリシルー L ロイシン等が挙げ られる。従って、オリゴペプチドを構成する分岐鎖アミノ酸以外のアミノ酸は、どのよう なものでもよぐ L アミノ酸、 D アミノ酸、 α—アミノ酸、 /3—アミノ酸、 γ—アミノ酸 、天然アミノ酸、合成アミノ酸等のあらゆるアミノ酸を含む。
[0015] 本発明の抗うつ剤におけるこれらの分岐鎖アミノ酸若しくはその薬理学的に許容さ れる塩又はそれらの誘導体は、単独で又は 2種以上を混合して用いることができるが 、少なくとも L イソロイシン若しくはその塩又はその誘導体を含有させることが好まし ぐ特に少なくとも L—イソロイシンを含有させることが好ましい。
[0016] 本発明において、分岐鎖アミノ酸若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれら の誘導体を 2種以上混合して用いるときの含有割合は、特に限定されない。具体的 には、分岐鎖アミノ酸若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの誘導体とし て、例えば L イソロイシン、 L ロイシン又は L バリンを用いるとき、これら化合物 は単独又は 2種以上混合して用いてよぐ該化合物の混合割合は、モル比で換算し て、 L—イソロイシン： L イシン： L—バリン=約 1 : (0〜3)： (0〜2)、より好ましくは 約 1 : (0〜2· 5)： (0〜； ! · 5)である。なお、例えば L イソロイシン、 L イシン又は L—パリンの塩又はその誘導体を用いるときには、それぞれ L—イソロイシン、 L—ロイ シン又は L—パリンに換算し、上記モル比となる割合とするのが好ましい。
[0017] 本発明の抗うつ剤には、更に糖質を含有させることが好ましい。該糖質としては、特 に限定されないが、例えばリボース、デォキシリボース、ブドウ糖、果糖又はガラクトー ス等の単糖類；マルトース、トレハロース、スクロース又はラタトース等の 2糖類；あるい はアミロース、アミロぺクチン、グリコーゲン等の多糖類等が好ましく挙げられる。糖質 の中でも単糖類がより好ましぐ生体内ですぐに利用可能なエネルギー源となり得る ブドウ糖が特に好ましい。
この場合において、糖質の含有割合は、特に限定されないが、例えば分岐鎖ァミノ 酸 1モルに対して、ブドウ糖に換算して約 0. ；!〜 50モル程度であることが好ましい。 糖質の含有割合は、分岐鎖アミノ酸 1モルに対して、ブドウ糖に換算して約 0. ；!〜 20 モル程度がより好ましぐ約 0· 2〜； 10モル程度が更に好ましい。
[0018] 本発明の抗うつ剤は、製剤学的に許容される添加物と共に医薬の形態に又は食品 衛生法上認められている添加物と共に食品の形態によって提供することができる。
[0019] 本発明の抗うつ剤を医薬の形態とする場合、例えば経口投与のための内服用固形 剤、内服用液剤又は非経口投与のための注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注 射等）などとして用いられる。経口投与のための内服用固形剤としては、例えば錠剤 、丸剤、カプセル剤、散剤又は顆粒剤等が挙げられる。
[0020] 内服用固形剤にお!/、て使用し得る添加剤としては、例えば賦形剤、結合剤、崩壊 剤、滑沢剤、安定剤又は湿潤剤が挙げられる。賦形剤としては、特に限定されないが 、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん又はマンニット等を挙げることができる。結 合剤としては、特に限定されないが、例えばアラビアゴム、カルメロース、ゼラチン、結 晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース又はポピドン等を挙 げること力 Sできる。崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、カルメロース、デン プン、結晶セルロース又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることがで きる。滑沢剤としては、特に限定されないが、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム 、ステアリン酸カルシウム又はシリカ等を挙げることができる。安定剤、湿潤剤としては 、特に限定されないが、例えば無水クェン酸、ラウリン酸ナトリウム又はグリセロール等 を挙げること力 Sできる。これら添加剤は、単独で用いることもでき、また 2種以上を併用 して用いることもできる。内服用固形剤は、常法、例えば第 14改正日本薬局方製剤 総則に記載の方法等に従って、例えば分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体と 添加剤等が混合され、製剤化され得る。具体的には、顆粒剤は、例えば分岐鎖ァミノ 酸、その塩、又はそれら誘導体に上記賦形剤、結合剤、崩壊等を加えて均等に混和 した後、例えば圧縮造粒、転動造粒、噴霧乾燥造粒、押出し造粒、解砕造粒、流動 層造粒又は撹拌造粒等で粒状とすることが好ましい。また、錠剤は、例えば分岐鎖ァ ミノ酸、その塩、又はそれら誘導体に上記賦形剤、結合剤、崩壊等を加えて均等に 混和したものを、直接圧縮成型して製造するか、又は分岐鎖アミノ酸、その塩、又は それら誘導体と賦形剤、結合剤、崩壊等で予め製した顆粒をそのまま、又は上記添 加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型して製造することができる。顆粒剤又は 錠剤には、所望により適当なコーティング剤（ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバ ロウ等）又は腸溶性コーティング剤（例えば酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コ ス等）等で剤皮を施してもよい。また、カプセル剤は、例えば分岐鎖アミノ酸、その塩
、又はそれら誘導体に上記賦形剤、結合剤、崩壊等を加えて均等に混和したもの、 又は所望により粒状としたもの、あるいは粒状としたものにコーティング剤で剤皮を施 したものを、カプセルに充填することにより製造できる。
[0021] 内服用固形剤における分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体の含有割合は、 特に限定されないが、分岐鎖アミノ酸の合計量が、固形製剤全体に対して約 1〜90 質量％であることが好まし!/、。
[0022] 経口投与のための内服用液剤としては、例えば水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤又 はエリキシル剤等が挙げられる。このような液剤に使用し得る添加剤としては、例えば
、精製水、エタノール又はそれらの混液等の溶剤等が挙げられる。更にこの内服用 液剤には、懸濁化剤（例えば、アラビアゴム、カンテン、カルメロース、ヒドロキシプロピ ルセルロース等）、乳化剤（例えば、ポリソルベート 80、アラビアゴム等）、矯味剤（例 えば、単シロップ、ハチミツ、白糖、酒石酸等）、芳香剤（例えば、サリチル酸メチル、 ウイキヨゥ油、オレンジ油、メントール等）、保存剤（例えば、安息香酸、安息香酸ナトリ ゥム等）、緩衝剤（例えば、クェン酸、炭酸水素等）などを含有していてもよい。これら 添加剤は、単独で用いることもでき、また 2種以上を併用して用いることもできる。 非経口投与のための注射剤に使用し得る添加剤としては、例えば溶剤、安定剤、 溶解補助剤、懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤又は保存剤等が 挙げられる。溶剤としては、特に限定されないが、例えば注射用蒸留水、生理食塩水 、ゴマ油等の植物油、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコ ール、 1 , 3—ブチレングリコール又はポリエチレングリコール等が挙げられる。安定剤 、溶解補助剤としては、特に限定されないが、例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸 、ポリソルベート 80等が挙げられる。懸濁化剤としては、特に限定されないが、例えば カルボキシメチルセルロースナトリウム若しくはメチルセルロース等のセルロース誘導 体又はトラガント若しくはアラビアゴム等の天然ゴム類等が挙げられる。界面活性剤と しては、特に限定されないが、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油 のポリオキシエチレンエーテル又はレシチン等が挙げられる。乳化剤としては、特に 限定されないが、例えば、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール、ポリソルべ ート 80又はアラビアゴム等が挙げられる。無痛化剤としては、特に限定されないが、 例えば、ァミノ安息香酸ェチル、イノシトール、塩酸メプリル力イン、塩酸リドカイン、ク ロロブタノール、プロピレングリコール又はべンジルアルコール等が挙げられる。緩衝 剤としては、特に限定されないが、例えば、クェン酸もしくはその塩、ブドウ糖、リン酸 もしくはその塩又は酢酸もしくはその塩等力 S挙げられる。保存剤としては、特に限定さ れないが、例えばパラォキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニゥム又はソルビタ ン酸塩等が挙げられる。これら添加剤は、単独で用いることもでき、また 2種以上を併 用して用いることあでさる。
注射剤は、常法に従って、例えば無菌操作法によって分岐鎖アミノ酸、その塩、又 はそれら誘導体と添加剤等を適宜溶解等して製造される。製造された注射剤は、ァ ンプル、バイアル瓶、又はガラスもしくはポリエチレン製輸液容器 (バッグを含む）等に 充填され、滅菌される。ポリエチレン製輸液容器 (バッグを含む）は、例えば脱酸素剤 等と共にガスバリア製外装材で包装されてもよい。また注射剤は、無菌の固形剤、例 えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化又は無菌の注射用蒸留水又は他の 溶剤に溶解して使用することもできる。
[0024] 分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体の含有割合は、特に限定されないが、 例えば輸液製剤の場合、注射剤全体に対して遊離分岐鎖アミノ酸に換算した合計 量として約 0. ；!〜 10w/v%程度が好ましぐ約 0. ；!〜 5w/v%がより好ましぐ約 0
. 5〜3w/v%が更に好ましい。
[0025] また、本発明の抗うつ剤には、更にビタミン（例えば、ビタミン A、ビタミン B、 B、 B
1 2 6
、 B 、ビタミン C、ビタミン D、ビタミン E、ナイァシン、パントテン酸、葉酸、ビォチン、
12
ビタミン F、ビタミン P、ビタミン Q、ビタミン U、コリン、イノシトール、パラアミノ安息香酸 等）や分岐鎖アミノ酸以外のアミノ酸（リジン、フエ二ルァラニン、メチォニン、スレオニ ン、バリン、ヒスチジン、トリプトファン、ァラニン、プロリン、アルギニン、グルタミン酸、 セリン等）などの栄養素を添加することができる。
[0026] 本発明の抗うつ剤を含有する上記医薬の投与量は、製剤形態、投与経路、患者の 年齢、体重、疾患の程度等に応じて任意に決定でき、特に限定されるものではない 力 通常成人 lkg当たり、遊離分岐鎖アミノ酸に換算して 1日に約 1〜； 1000mg、好 まし <は約;!〜 500mg、より好まし <は約 10〜500mg、更に好まし <は約 50〜300m gの範囲となる量とされるのが適当であり、所望により適宜増減することができる。また 、 1曰数回に分けて投与することあできる。
[0027] 本発明の抗うつ剤を食品形態とする場合は分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘 導体の少なくとも 1種、好ましくは少なくとも L イソロイシンを、食品衛生法上認めら れている添加物又はその他の食品に使用される各種成分と混合して飲食物に製造 される。製造される食品の形態としては、特に制限はなぐ例えば錠剤、カプセル剤、 散剤、顆粒剤、内服用液剤、固形食品、クリーム状ないしジャム状の半流動食品、ゲ ル状食品、飲料等のあらゆる食品形態が可能である。食品の具体例としては、例え ば清涼飲料、ジュース若しくは乳酸菌飲料等の飲料、ゼリー、キャンデー、ビスケット 又はクッキー等が挙げられる。該食品の製造方法は、特に限定されず、公知の手段 を用いること力 Sでさる。
[0028] 上記食品は、分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体と共に、糖質、食物繊維 などを含有することが好ましぐ糖質を含有することがより好ましい。該糖質としては、 上述した糖が挙げられ、単糖類がより好ましぐブドウ糖が特に好ましい。分岐鎖アミ ノ酸に対する糖質の含有割合は、上述した抗うつ剤と同様である。また、食物繊維と しては、難消化性デキストリンが特に好ましレ、。
[0029] 錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又は内服用液剤は、上記した医薬における錠剤 、カプセル剤、散剤、顆粒剤又は内服用液剤における添加物の代わりに食品衛生法 上認められている添加物（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セル口 ース、酒石酸、マンニトール、サッカリンナトリウム、ステビア、ジメチルポリシロキサン、 ノ ラオキシ安息香酸エステル等）を用いる以外は同様に製造し、使用できる。
飲料を製造する場合には、必要に応じて香料、着色料、天然果汁、果肉、チーズ 若しくはチョコレート等の風味物質又は合成甘味料等の添加物を配合してもよい。該 添加物は単独で、又は 2種以上を組み合わせて使用することができる。
[0030] また、クリーム状ないしジャム状の半流動食品、ゲル状食品、例えばゼリーを製造 する場合には、上記飲料における成分に加えて、更にゲル化剤として、寒天、ゼラチ ン、カラギナン、ジエランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ぺクチン、アル ギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム又はその他通常使用される増粘多糖類を添カロ することが好ましい。ゲル化剤の配合割合は、ゼリー 100質量部に対して約 2質量部 以下、好ましくは約 0. 5〜2質量部程度である。
[0031] また、食品における分岐鎖アミノ酸、その塩、又はそれら誘導体の含有割合は、特 に限定されないが、遊離分岐鎖アミノ酸に換算した合計量として約 1〜60質量％が 好ましい。より好ましくは、遊離分岐鎖アミノ酸に換算した合計量として食品全体の約 10〜60質量％であり、更に好ましくは、約 15〜60質量％である。
この様にして製造される食品は、うつ状態を改善する機能性食品として使用し得る 。このような、分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体か ら選ばれる少なくとも 1種以上の化合物を含有するうつ状態改善用食品組成物も、本 発明の 1つである。かかる食品には、その包装等にうつ状態を改善するために用いら れる旨の表示を付することが好ましレ、。
[0032] 上記食品は、成人 (約 60kg) 1日当たり、遊離分岐鎖アミノ酸の摂取量に換算して 約 0. ；!〜 20g程度となる量を摂取するのが好ましい。食品の摂取量は、成人（約 60k g) 1日当たり、遊離分岐鎖アミノ酸の摂取量に換算して約 l〜20gがより好ましぐ約 3〜20gが更に好ましぐ約 5〜20gが特に好ましい。
[0033] 分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 少なくとも 1種以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与することにより、うつ病を予 防、改善、又は治療すること力できる。投与対象となる哺乳動物は、代表的にはヒトで あり、好ましくは、うつ病のヒト、うつ病に移行する可能性のある状態のヒト（仮面うつ病 のヒト、過ストレス状態にあるヒトなど）等が挙げられる。予防には、例えば、うつ病に移 行する可能性のある状態からうつ病への進行の抑制や、健常状態からのうつ病の発 症が含まれる。
[0034] 上記分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ば れる少なくとも 1種以上の化合物を哺乳動物に投与するうつ病の予防又は治療方法 も、本発明の 1つである。本発明のうつ病の予防又は治療方法においては、上述した 分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 少なくとも 1種以上の化合物を有効成分として含有する抗うつ剤を製造し、該抗うつ 剤を投与することが好ましい。また、上述した分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容さ れる塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも 1種以上の化合物を含有する食 品組成物を製造し、該食品組成物を哺乳動物に摂取させてもよ!/、。
[0035] 抗うつ剤を製造するための分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそ れらの誘導体から選ばれる少なくとも 1種以上の化合物の使用、及び、分岐鎖ァミノ 酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも 1種 以上の化合物の、抗うつ剤としての使用も、本発明の 1つである。分岐鎖アミノ酸、そ の薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる少なくとも 1種以上の 化合物を使用して製造される抗うつ剤の好ましい態様は、上述した抗うつ剤と同様で ある。
実施例
[0036] 以下に、製剤例及び試験例に基づいて、本発明をより具体的に説明するが、本発 明はこれらに限定されるものではない。 [0037] <製造例 1〉
L—イソロイシン 300gを注射用蒸留水に溶解し、水酸化ナトリウムで溶液の pHを 6 . 50に調節後、更に注射用蒸留水を加えて全量を 10Lに調製した。得られた溶液を メンブランフィルターで濾過し、 500mLずつポリエチレン製輸液バッグに充填、密封 し、 105°Cで 40分間高圧蒸気滅菌を行なった。これを、脱酸素剤（三菱ガス化学製； 商品名エージレス）と共に、ポリビュルアルコール多層フィルム製のガスバリア外装体 で包装して注射剤を得た。
[0038] <製造例 2〉
L—イソロイシン 150g及び Lーバリン 150gを注射用蒸留水に溶解し、水酸化ナトリ ゥムで溶液の pHを 6. 50に調節後、更に注射用蒸留水を加えて全量を 10Lに調製 した。得られた溶液をメンブランフィルターで濾過し、 500mLずつポリエチレン製輸 液バッグに充填、密封し、 105°Cで 40分間高圧蒸気滅菌を行なった。これを、脱酸 素剤（三菱ガス化学製；商品名エージレス）と共に、ポリビュルアルコール多層フィノレ ム製のガスバリア外装体で包装して注射剤を得た。
[0039] <製造例 3〉
L—イソロイシン 300gを注射用蒸留水に溶解し、水酸化ナトリウムで溶液の pHを 6 . 50に調節後、更に注射用蒸留水を加えて全量を 10Lに調製し、メンブランフィルタ 一で濾過した。
一方、ブドウ糖 lOOOgを注射用蒸留水に溶解し、注射用蒸留水を加えて全量を 10 Lに調製し、メンブランフィルターで濾過した。
これらの溶液を 500mLずつ、ポリエチレン製 2室輸液バッグのそれぞれの室に充 填、密封し、 105°Cで 40分間高圧蒸気滅菌を行なった。これを、脱酸素剤（三菱ガス 化学製；商品名エージレス）と共に、ポリビュルアルコール多層フィルム製のガスバリ ァ外装体で包装して注射剤を得た。
なお、この注射剤は、使用時に 2室のうち 1室又は 2室共に押圧し、 2室を連結して 混液を作製し、注射液として使用する。
[0040] <製造例4〉
L—ァラニルー L—ロイシン 1000g、 L—イソロイシン 300g及び L—ノ リン 240gを注 射用蒸留水に溶解し、水酸化ナトリウムで溶液の pHを 6. 50に調節後、更に注射用 蒸留水を加えて全量を 10Lに調製した。得られた溶液をメンブランフィルターで濾過 し、その液 lOOmLずつをポリエチレン製輸液バッグに充填、密封し、 105°Cで 40分 間高圧蒸気滅菌を行なった。これを、脱酸素剤（三菱ガス化学製；商品名エージレス )と共に、ポリビュルアルコール多層フィルム製のガスバリア外装体で包装して注射剤 を得た。
[0041] <製造例 5〉
まず、精製水 10Lに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 120g及び結晶セルロー ス.カルメロースナトリウム 10gを加え、分散させた。次に、この分散液に酒石酸 100g 、マンニ卜一ノレ 1000g、サッカリンナ卜リクム 10g、ステヒ、、 5g、ジメチノレポリシ口キサン 40g、パラォキシ安息香酸プロピル 2g及びパラォキシ安息香酸メチル 5gを加え、溶 角早させた。続いて、 L イソロイシン 950g、 L一口イシン 1900g、 Lーノ ジン 1150gを 加えてホモジナイザーで懸濁させ、更に水酸化ナトリウムで pHを 6. 5に調整後、更 にホモジナイザーで均一に懸濁させて、懸濁液を調製した。
一方、カンテン末 40gを精製水 2L中に入れ、約 80°Cに加温溶解させたものを調製 し、そこに、上記懸濁液 6000g、パイナップルフレーバー 40gを加え、混合した。得ら れた混合液を、 100gずつ容器に充填し、密封後冷蔵して、ゼリーを調製した。
[0042] <製造例 6〉
L イソロイシン 500g、 L ロイシン 1000g、 ノ リン 600g、無水クェン酸 100g及び ヒドロキシプロピルセルロース 50gを均一に混合し、蒸留水 300gを添加して造粒した 造粒物を 60°Cで 2時間乾燥した後、 24メッシュの篩を通して顆粒を得た。得られた 顆粒を 4· 5gずつアルミラミネートスティック袋に充填、密封して、最終製品とした。
[0043] <試験例 1〉
分岐鎖アミノ酸経口投与による抗うつ作用
10週齢 SDラットを 2群に分け（1群 10匹）、標準精製飼料 AIN— 76 (日本農産ェ 業株式会社製)で自由飲水下 6日間飼育した群 (比較群）、並びに AIN— 76にし— イソロイシンを 1質量％混合した飼料で自由飲水下 6日間飼育した群 (本発明群）とし た。これらの被験動物を用いて、 Gutman, D.A.らの Defensive Withdrawal Test方法 [ The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, ^04(2), 874(2003)]に 準じて、ストレス下のラットのうつ状態改善作用の試験を行った。
すなわち、両群のラットそれぞれ 1匹を、垂直に立てた直径 10cm、長さ 20cmの黒 色円筒に尾から落とし入れて蓋をし、 10秒後、この円筒を縦 100cm、横 100cm、高 さ 45cmのアクリル白壁からなるオープンフィールドの 1つのコーナーに向けて、壁か ら 20cmの位置に置いた。そして直ちに蓋をとり、 5分間ラットの行動を観察し、筒から 出てくるまでの時間を測定した。
なお、試験は防音室内で 200ルクスの光度下で行い、ラットの行動は装置上方より ビデオカメラで撮影し、防音室外のモニターで観察した。
なお、統計処理は、両側 studentの t検定で行った。
結果を図 1に示す。本発明群では、ラットが筒から出てくる時間が比較群と比べて 有意に短ぐ L イソロイシンの抗うつ効果が確認された。
なお、 L一口イシンや Lーバリンについても同様の試験を行い、 L—イソロイシンの場 合と同様の抗うつ効果が確認された。
産業上の利用可能性
本発明に係る抗うつ剤は、うつ状態を改善したり、うつ状態に陥ることを予防でき、 更に、安全性が高ぐ継続して投与することができるものであるので、医薬または食品 に利用し得る。

Claims

請求の範囲
[I] 分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 少なくとも 1種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗うつ剤。
[2] 分岐鎖アミノ酸が、 L バリン、 L ロイシン及び L イソロイシンから選ばれる少なく とも 1種以上の化合物であることを特徴とする請求項 1に記載の抗うつ剤。
[3] 少なくとも L イソロイシンを含有することを特徴とする請求項 2に記載の抗うつ剤。
[4] L イソロイシン、 L ロイシン及び L バリンの含有割合力 モル比で換算して、 1：
(0〜3)： (0〜2)であることを特徴とする請求項 3に記載の抗うつ剤。
[5] 糖質を更に含有することを特徴とする請求項 1〜4のいずれか一項に記載の抗うつ 剤。
[6] 糖質がブドウ糖であることを特徴とする請求項 5に記載の抗うつ剤。
[7] 注射剤又は顆粒の形態であることを特徴とする請求項 1〜6の!/、ずれか一項に記 載の抗うつ剤。
[8] 分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 少なくとも 1種以上の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とするうつ病の予防又 は治療方法。
[9] 抗うつ剤を製造するための分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそ れらの誘導体から選ばれる少なくとも 1種以上の化合物の使用。
[10] 分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 少なくとも 1種以上の化合物の、抗うつ剤としての使用。
[I I] 分岐鎖アミノ酸、その薬理学的に許容される塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 少なくとも 1種以上の化合物を含むことを特徴とする、うつ状態改善用食品組成物。
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