TW200539877A - Benzimidazole derivatives - Google Patents

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TW200539877A
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benzimidazole
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Marc Gerspacher
Sven Weiler
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Novartis Ag
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Description

200539877 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雙環化合物，尤其是苯并咪唑衍生物及其 醫藥用途。 【先前技術】 WO 02/46168描述對雌激素受體具選擇性的雙環化合 物。 WO 03/066629描述可以作為GSK-3及Lck蛋白激酶抑制 劑之雙環化合物。 【發明内容】 據此本發明提供式（I)之化合物或其醫藥可接受鹽或前藥 m ·
其中 R1係選自由視情況取代之（(^χ6烷基、低級烷氧基、低 級烷氧基-低級烷基、環烷氧基-低級烷基、低級硫烷基、低 級烷硫基-低級烷基、環烷基、環烷基-低級烷基、低級烯基 及低級炔基）組成之組群； R2係選自由視情況取代之（低級烷基、環烷基、環烷基-低級烧基、芳基、雜芳基、芳基-低級烧基、雜芳基-低級烧 基）組成之組群， 98783.doc 200539877 R3係選自由i基、氰基、視情況取代之（低級烧基、低級 烷氧基、低級硫烷基、低級硫烯基、芳基、芳基_低級烷基、 雜芳基、低級烯基、低級炔基、雜芳基、芳基_低級烷基及 雜芳基-低級烷基及胺基）組成之組群； R4係選自由Η、鹵基、氰基、羥基、視情況取代之（低級 丈元基、低級烧氧基、低級硫烧基、低級硫稀基、芳基、雜 芳基、芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、烯基、炔基及胺 基）及式R8-Z-(CH2)n-之基組成之組群； 其中Z代表化學鍵或選自由〇、NH、CH2、CO、SQ、 或S組成之組群； 其中R8係選自由視情況取代之（芳基、雜芳基、碳環狀芳 基、環烷基、雜環烷基）組成之組群； 且其中η為0、1、2或3 ; R5係選自由Η、鹵基、氰基、羥基、視情況取代之（低級 烷基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基、芳基、雜芳基、 芳基-低級烧基、雜芳基-低級烧基、稀基、快基及胺基）組 成之組群； R6係選自由鹵基、氰基、視情況取代之（低級烷基、低級 烷氧基、低級硫烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基-低級院基、芳基、雜芳基、芳基-低級烧基、雜芳基-低級烧 基及胺基）組成之組群； R7代表一或多個獨立選自由η、鹵基、羥基、視情況取 代之（低級烷基、低級烷氧基、胺基、氰基及羰基）組成之組 群。 98783.doc 200539877 R1-R8上之視情況取代基或諸取代基係獨立選自由_ 素、經基、低級烧基、單或二-低級烧基胺基、胺基幾基、 亞績酿基、磺酿基、硫基、單或二-低級烧基胺基幾基、胺 基、羧基、低級烧氧基、環烧基、C3_C18雜環烧基、 低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、硝醯基、芳基組成之組 群；除鹵素外，所有均視情況獨立經一或多個選自由齒素、 羥基、低級烷基、單或二-低級烷基胺基、胺基羰基、亞績
醯基、磺醯基、硫基、單或二-低級烷基胺基羰基、胺基、 羧基、低級烷氧基、環烷基、C3-Cls雜環烷基、低級 烷基羰基、低級烷氧基羰基、硝醯基、芳基組成之組群之 取代基取代。 【實施方式】 為避免疑慮，應了解以下所列之名詞在本敘述及申請專 利範圍中具有下列意義： 低級一岡當有關有機殘基或化合物時，意指具有至多 且包含7個碳原子之分支或未分支之化合物或殘基。 1低級烧基可為分支、未分支或環狀、且含⑴個碳原子， 較好1至4個碳原子。低級烷基代表例如：甲基、乙基、丙 基/基、異丙基、異丁基、第三丁基或2,2-1甲/丙基。 低級燒减可為分支或未分支、且含…個碳原子，較 二至6個碳科。低級烧氧基代表例如：甲氧基、乙氧基、 氧土 丁氧基、異丙氧基、異丁氧美々楚-卜 切、P蒙IA入 』虱基或弟二丁氧基。低 兀氧基包含環垸氧基及環烧基低級垸氧基。 低級烯類、稀基或稀氧土 又4禾刀支、且含2至7個 98783.doc 200539877 ，原子’車乂好1至4個碳原子及含至少一個礙-碳雙鍵。低級 稀4低、.及烯基或低級烯氧基代表例如乙稀基、丙小稀基、 稀丙基了烯基、異丙烯基或異丁稀基及其氧基均等物。 低級炔類或块基為分支或未分支、且含2至7個碳原子， 較好U4個碳原子及含至少—個碳_碳參鍵。低級块類或低 級块基或低級块氧基代表例如乙快基或丙快基。
本申明木中’含氧之取代基例如烧氧基、烯氧基、块氧 基、幾基等涵蓋其含硫之均等物，例如硫絲、烧基-硫烧 基、硫烯基、烯基-硫烧基、硫炔基、硫幾基、礙、亞砜等。 i基或南素代表氯、a、漠或破基。 可為單 個取代 方基代表碳環狀芳基或雜環狀芳基或聯芳基。 ，碳環狀芳基為含6至18個環原子之芳族環狀烴 環:雙環或三環，例如萘基、苯基或經一、二或 基單、二-或三取代之苯基。 广狀芳基為含5至18個環原子且其之一或多個為選自 、…戈S之雜原子之芳族單環狀或雙環狀烴。較好含—或 ΐ個雜原子。雜環狀芳基代表例如m、心基、峻 :林基、料基、異4琳基、笨并α塞吩基、苯并吱喃基、 本料喃基、苯并喧喃基、咬喃基…比洛基…塞。坐基…号 尘基、兴π唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、嗔 二録、笨并㈣基。雜環㈣基亦包含該絲 代之殘基。 衣烷基代表3 3至12個環原子，較 炉。# ^ u ★ 权対^至6個％原子之環狀 工衣紅基代表例如··環丙基、環丁美、严A I斗、 衣7丞、％戊基或環己基。 9S783.doc 200539877 環烷基可視情況經取代。 雜環焼基代表可為飽和或不飽和且含一或多個，較好一 至二個選自〇、N或S之雜原子之單-、二-或三環狀烴。較好 其含有3至1 8個環原子。雜環烷基一詞亦欲包含橋接之雜環 烷基’如3-羥基-8-氮雜-雙環并[3·2·1]辛-8-基。 醫藥可接受鹽包含與習知之酸之酸加成鹽，酸為例如無 機酸如鹽酸、硫酸或磷酸，或有機酸例如脂族或芳族羧酸 或石黃酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、 礼酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、富 馬酉文沒基馬來酸、丙S同酸、雙經萘甲酸、甲烧石黃酸、甲 笨石頁酸、萘磺酸、磺胺酸或環己基胺基磺酸；以及胺基酸 如精胺酸或離胺酸。就具有酸性基例如游離羧基之本發明 化合物而言，醫藥可接受鹽亦代表金屬或銨鹽，如鹼金屬 或鹼土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，以及與氨或適宜 之有機胺形成之銨鹽。 包括游離羥基之本發明藥劑亦可呈醫藥可接受、生理上 可斷裂之酯形式存在，且此等均屬本發明範圍。該醫藥可 妾又S曰車乂好為前藥酯衍生物，其可在生理條件下藉由溶劑 刀解或斷裂轉化成包括游離羥基之本發明相對應藥劑。適 且之醫藥可接受前藥酯為由羧酸、碳酸單酯或胺基甲酸所 一生者’較好為由視情況取代之低級烧酸或芳基魏酸衍生 之S旨。 本务明第二目的係提供式（Γ)之化合物或其醫藥可接受 鹽或其前藥酯： 98783.d〇< •10- 200539877
(Γ) 其中 «Λ係選自由視情況取代之（Cl_C6烷基、低級烷氧基-低級 烧基、低級炔基、低級硫烷基-低級烷基、環烷基-低級烷基） 組成之組群； R’2為低級烷基； 係選自由鹵基、氰基、視情況取代之（低級烷基、低級 烧氧基、低級硫烷基、低級硫烯基、低級炔基、芳基及芳 基-低級烧基）組成之組群； R 4係選自由Η、_基、氰基、視情況取代之（低級烧基、 芳基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基）及式 RVZ(CH2)n-之基組成之組群； 其中Z代表化學鍵或選自由〇、nh、CH2、CO、SO、S02 或S組成之組群； 其中R、係選自由視情況取代之（芳基、吡唑基、噻唑基、 環丁基、四唑基、吡啶基、吲唑基、吡畊基、呋喃基、異 ’哇基、0比嘻σ定基、苯并味唾基、味嗤基、p号哇基）組成之 組群； 且其中η為0、1、2或3 ; R、為Η、鹵素或低級烷基； 98783.doc -11 - 200539877 R’6係選自由鹵基、視情況取代之（低級烷基、低級烷氧 基、低級烯基、低級炔基）組成之組群； R'7代表一或多個獨立選自由Η、鹵基、經基、視情況取 代之（低級烷基、低級烷氧基、胺基、氰基及羰基）組成之組 群； R、-R’8上之視情況取代基或諸取代基係獨立選自由_ 素、羥基、低級烷基、單或二-低級烷基胺基、胺基羰基、 亞磺醯基、磺醯基、硫基、單或二-低級烷基胺基羰基、胺 基、魏基、低級烧氧基、CVCi2環烧基、C3-C18雜環烧基、 低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、硝醯基、芳基組成之組 群；除齒素外，所有均視情況獨立經一或多個選自由齒素、 羥基、低級烷基、單或二-低級烷基胺基、胺基羰基、亞碏 醯基、磺醯基、硫基、單或二_低級烷基胺基羰基、胺基、 魏基低級烧氧基、烧基、C3_Cis雜環烧基、低級 烧基羰基、低級烷氧基羰基、硝醯基、芳基組成之組群。 關於式I及Γ，較好R3或R，3為鹵基、乙基或經取代之甲 基。例如，R3或R，3可為Br、I或CF3。更好，R3或R，3為Βγ。 或者，較好R3或R，3為三氟曱基。或者較好R3或R，3為乙炔基。 R7或R’7較好位在苯基環之2及/或2,位置處。 式I之較佳化合物為： 4-演-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-丨-^甲氧基_乙 基）-1Η-苯并咪唑； 心硬1(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基小仏甲氧基-乙 基）-1Η-笨并咪唑； 98783.doc -12- 200539877 4 -織-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲基硫基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲基硫基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-1-環丙基甲基-2-(4-異丙基-苯基）-7_曱氧基-1H-苯 并咪唑； 4 -澳-1_丙基- 2- (4-異丙基-苯基）-7 -曱氧基- ijj-苯并味σ坐； 4-溴-1-丁基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基苯并味唑； 4-溴-1-乙基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1|^_苯并味11坐； {2·[4-漠_2-(4_異丙基-苯基）-7-曱氧基-苯并u米峻小基卜 乙基}-二甲基-胺； 4-氣-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 2- (4-異丙基-苯基）·7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-4-苯基 -1H_苯并咪唑； 3- [2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基小(2_曱氧基-乙基）-111_ 苯并咪唑-4-基]-苯酚； 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-4-[3-(2-甲氧基_乙氧基）-苯 基]-1-(2-甲氧基-乙基）·1Η-苯并咪唑； 4- (3,5-二甲氧基-苯基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 -1-(2 -甲氧基-乙基）·1Η -苯并味α坐； 4-甲基-2-(4-異丙基-苯基甲氧基甲氧基-乙 98783.doc -13- 200539877 基）-1Η-苯并咪唑； 4-乙基-2-(4-異丙基-本基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 4 -乙基硫基-2-(4-異丙基-苯基）-7·甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 4->臭-2-(4-¾丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 4->臭-2-(4-¾丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲基硫基-乙 B基）·1Η·苯并咪唑； 4- 溴-1-環丙基甲基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1Η-苯 并咪唑； 5- >臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 4，5 -二>臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 4.5 -二漠-2-(4-¾丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基:μΐΗ-苯并咪唑； 4.5 -二>臭-2-(4-異丙基-2-甲氧基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2-甲 氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4 -石典-5->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2 -曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 5->臭-4 -石典- 2- (4-異丙基-2-甲氧基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲 氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4- >臭-2-(4-異丙基-本基）-7-甲乳基-1-(2-曱乳基-乙基）-5_ 98783.doc -14- 200539877 三氟甲基-1H-苯并咪唑； 4 ->臭-1-¾丙基甲基-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-5 -三氣i 曱基-1H-苯并咪唑； 4 ->臭-5 -石典-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 5 ->臭-4 -乙快基-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲氧基 -乙基）-1Η-苯并咪唑； 2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲乳基-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η-苯并 •咪唑-5-曱腈； 臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲腈； 4 ->臭-5 -氣-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 5-苄基-4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 5 -卞基-4 -埃-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2 -甲氧基_ 乙基）-1Η-苯并咪唑； 5-苄基-4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4-乙快基-2-(4 -異丙基-苯基）-7-甲氧基- 5- (2 -甲氧基-节 基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4 ->臭-5 -乙基-2-(4-異丙基-苯基）-7 -曱氧基-1-(2 -甲氧基_ 1 乙基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-5-環丁基甲基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲 9S783.doc -15 - 200539877 乳基-乙基）-1Η -苯并坐； 4-溴-5-(3-氟-苄基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲 鵞 氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-5-(3-氣-苄基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲 氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-噻唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑； I 4-溴-5-(3,5-二氟-苄基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基 -1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-苯并味σ坐； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-(2 -甲基硫基-节基）-lH -苯并味ti坐； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲烷亞磺醯基-苄基）-7-甲 氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-lH-笨并U米or坐； • 4-溴_2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲烷磺醯基-苄基）-7-甲氧 基-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η -苯并咪σ坐； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基_;μ(2-甲氧基-乙基）-5- 吡啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑； 4-碘-2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基-5_(2_甲氧基-苄 基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并口米σ坐； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基_5兴2_甲氧基-苄 基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并味唑； 4-溴-5-(3，4-二甲氧基-苄基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧 98783.doc -16- 200539877 基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-5-(3 -甲氧塞^比唆-2 -基甲基）-1Η -苯弁味17坐， 5 -卞基-4-乙基- 2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲氧基 -乙基）-1Η-苯并咪唑； 4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-5-(3-甲氧基-节 基）-1_(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； [4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η -苯并味嗤-5 -基]-(3-曱氧基-苯基）-甲S同， [4->臭-2-(4-異丙基-本基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮； 4- >臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱乳基-1-(2-曱氧基-乙 基）-5-(1-苯基pi丨-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4-蛾-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲乳基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲腈； 2 - (4 -異丙基-本基）-7 -甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η -苯弁 咪唑-4-甲腈； 4-異丁基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 4-卞基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η_苯并咪唑； 4,7 -一 >臭·2-(4-異丙基-本基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η -笨弁 口米σ坐； 4，7 -二〉臭-2-(4-異丙基-本基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1 Η -苯弁 98783.doc -17- 200539877 口米^坐； 4- >臭-2-(4-異丙基-本基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5_ 苯基-1H-苯并咪唑； 4 ->臭-5-(3，4 -二甲氧基-苯基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧 基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 3_[4->臭-2-(4-異丙基-本基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-苯酚； 4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-(3-甲氧基-苯基）-1Η-苯并咪唑； 3- [4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-苯曱酸乙酯； 4- [4->臭-2-(4-異丙基-本基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-苯曱酸乙酯； 4- >臭-2-(4-異丙基-本基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5_ 吡啶-3-基-1H-苯并咪唑； 3-[4->臭-2-(4-異丙基-笨基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唾-5-基]-苄腈； 1- {5-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2 -甲乳基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-2-曱氧基-苯基卜乙_ ; 2- [4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-苄腈； 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-5-(3-曱 氧基-苯基）-1Η-苯并咪唑； 4 -石典-2-(4-異丙基-本基）-7 -曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5 · 98783.doc -18- 200539877 吡啶-4-基-1 Η-苯并咪唑； 4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基）-1Η-苯并咪唑； 4- >臭-5-1:7米ϋ坐-1 -基甲基- 2- (4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1 -(2_ 曱氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4- >臭-5-(4- >臭-5-甲基-ρ比。坐-1 -基曱基）-2-(4-異丙基-苯 基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4- >臭-5-(4-〉臭-3-甲基-峨。坐-1 ·基甲基）-2-(4-異丙基-苯 基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η -苯弁味。坐； 4-溴-5·(3,5-二甲基-吡唑-1-基曱基）-2-(4-異丙基-苯 基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η -苯弁味σ坐， 臭-1-(2-¾基-乙基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 -1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸乙酯； 4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-(2-甲氧基甲基-咪唑-1-基甲基）-1Η-苯并咪唑； 4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-(2-甲基硫基-咪唑-1-基甲基）-1Η-苯并咪唑； 1-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-2-醇； 4->臭-2-(4·異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-(2-甲基硫基-苯并咪唑-1-基甲基）-1Η-苯并咪唑； 4 ->臭-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲烧亞績酸基-苯弁味嗤-1 _ 基甲基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η -苯弁σ米σ坐； 4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7 -曱氧基- 5- (2-曱氧基-苯弁味吐 98783.doc -19- 200539877 •1-基甲基）-1-(2-甲氧基-乙基）_1H•苯并咪唑； 3- [4-溴-1-(2-羥基-乙基異丙基-苯基）·7_甲氧基 -1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-3Η-咪唑-4-甲酸甲酯； 2-[4-溴-5-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基-2-(4-異丙基-苯 基）-7·甲氧基-苯并咪唑-1-基]·乙醇； 2-[4-溴-5-Θ1唑-1-基甲基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-苯并味唾-l -基]-乙醇； 2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）_7_曱氧基-5_(5-甲基_四唑-2-基曱基）-苯并咪唾-1-基]-乙醇； 4- 溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基）-2-(4-環丙基-苯 基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-iH-苯并咪唑； 4-溴-2-(4 -異丙基-苯基）-7-甲氧基-5-(4-甲基-吨峻-卜基 甲基）·1-(2 -甲基硫基-乙基）-iH -苯并口米嗤； 4-溴-5-異丙氧基甲基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 1- [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）_7-甲氧基_1_ (2-甲氧基-乙 基）·1Η·苯并咪唑-5-基曱基]-u比嘻。定_2_酮； 4- 溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-5-苯基硫基-1H-苯并咪唑； 5- 苯亞石黃醯基-4-漠-2-(4-異丙基-苯基）-7 -曱氧基-1-(2-甲 氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 5 -节基-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基曱氧基-乙 基）-4-三氟曱基_1H-苯并咪唑； 2- (4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-5-(2-甲氧基-节基）_卜(2 -甲 98783.doc -20- 200539877 氧基-乙基）-4-三氟曱基-1H-苯并咪唑； 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-吡啶 -2-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑； 2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -曱氧基-乙基）-5 -咕嗤 -1-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑； 4 - >臭-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -曱氧基-乙基）-5 -苯氧基甲基-1H-苯并咪唑； 2-{2-[4_'/臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基卜乙醇； 2-{2-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基曱氧基]-苯氧基卜乙醇； {2-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1·(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基卜甲醇； Ν-{2-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醯胺； 2-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苄醯胺； 2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺醯胺； 2-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基_1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基胺； 1- {2-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2 -甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}_乙酮； 2- [4->臭-2-(4-異丙基-本基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 98783.doc -21 · 200539877 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯酚； 2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2_甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑_5_基曱氧基]-吡啶-3-醇； 4_漠異丙基-苯基）-7_曱氧基_1-(2-甲氧夷乙 基）-5-(吡啶-2-基氧基甲基）-1Η-苯并咪唑； 4·-溴-2-(4·異丙基-苯基）_7_曱氧基_ 1 _(2_甲氧美乙 基）-5-(2 -甲氧基-苯氧基甲基）-；1 H_苯并咪唑； {3-[4 -溴-2-(4·異丙基-苯基）-7-甲氧基-1_(2_甲氧夷乙 基）-1Η-苯并咪唑_5_基甲氧基]_2_甲基-苯基卜甲醇； 4-漠…2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-Κ(2-曱氧基乙 基）-5-(说啶-3-基氧基曱基）-1Η-笨并咪唑； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲烷磺醯基-笨氧基甲 基）-7_甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-lH-苯并咪唑； 2_{3_[4H(4-異丙基-笨基）_7_曱氧基小（2_f氧義乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]_苯氧基卜乙醇； 2_{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基甲氧基·乙 基）-1Η-笨并咪唑_5_基甲氧基]_苯基卜乙醯胺； 2-{2-[2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基·1·(2-甲氧基_乙基）4 二氟甲基-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基卜乙醇； 2-{2-[2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基小(2_甲氧基_乙基）_心 三氟曱基-1H-苯并咪唑-5-基曱氧基]-苯基卜乙醇； [4- >臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-ΐ-(2·甲氧基-乙 基）-1Η -本并味σ坐-5-基甲基]-苯基-胺； [4- >臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-ΐ-(2·甲氧基-乙 98783.doc -22- 200539877 基）-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲烷磺醯基-苯基）-胺； [4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η -苯弁味。坐-5-基甲基]-[2-(2-甲烧石黃驢基-乙基）-本 基]-胺， 2-(2-{[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η -苯弁味17坐-5-基甲基]-胺基}-苯基）-乙驢胺， 2-{[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η -苯弁啼嗤-5 -基甲基]-胺基}-本石黃酸， [4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η -苯弁。米。坐-5-基甲基]-(2 -氣-笨基）-胺， [4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺； 2-{[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η -苯弁味嗤-5-基曱基]-胺基}-苯甲酸曱醋， [4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η -苯弁味嗤-5 -基甲氧基]-0比咬-3-基-胺， [4->臭-2-(4-異丙基-本基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-曱基-苯基-胺； [4->臭-2-(4-異丙基-本基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基曱基H3-甲烷磺醯基-苯基）-胺； 2-(2-{[2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基•乙 基）-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-胺基}-苯基）-乙醯 胺； [2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-4-三氟 98783.doc -23- 200539877 甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲烷磺醯基-苯基:l·胺； [2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲乳基-1-(2 -甲氧基-乙基）-4 -二氣 曱基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲烷磺醯基-乙基）-苯 基]-胺； 1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-笨并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲酯； 臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱乳基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸二甲基醯胺； 1-{1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙酮； 1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-㈣哚-2,3-二酮； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-崎唑-2-基曱基-1H-苯并咪唑； 1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲腈； 臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基_1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基醯胺； 2 - (4 -異丙基-本基）-7 -曱氧基-1·(2-甲氧基-乙基）-5 - >臭-4 _ 三氟甲基-1Η-苯并咪唑； [2-(4-異丙基-苯基）-7 -曱氧基-1-(2 -曱氧基-乙基）-4 -二氟 曱基-1H-苯并咪唑-5-基曱基]-苯基-胺； [2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -曱氧基-乙基）-4 -二亂 曱基-1H-苯并咪唑-5-基曱基]-吡啶-2-基-胺； 98783.doc -24- 200539877 2_ {[2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基:)-4-三 氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-胺基卜苯磺醯胺； 2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-苯氧 基曱基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑； 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-(吡啶 -2-基氧基甲基）-4-三氟甲基-1H_苯并咪唑；
2-[2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基甲氧基_乙基）_4_三 氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]_苯磺醯基； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）_孓甲氧基-]L_(2_甲氧基_乙 基）-5-(吡啶-2-基氧基）-iH_苯并咪唑。 本發明第三目的係提供一種包括式⑴化合物以及醫藥可 接文賦形劑、稀釋劑或載劑之醫藥組合物。 本發明第四目的係提供一種促進甲狀旁腺激素釋 ⑴化合物。 式 目W已經完全確認以甲狀旁腺激素（ΡΤΗ)及其類似物鱼 二片段對病患控制治療，可能對於骨骼形成具有明 用。因此，促進ΡΤΗ釋出之化合物如本發 =預防或治療與增…缺乏或耗損有 ： 或其中需要職骨_成及_定之《病況。 兄 因此本發明第五目的包含一種預防 乏或耗損有關或其中需要刺激骨路形蝴固二::缺 :::法’名方去為對需要此治療之病患投予有：：: 述疋義之式⑴化合物或其醫藥可接受及可^里之上 加成鹽。 、之知或其酸 98783.doc -25- 200539877 本發明第六目的係提供一種製備游離態或鹽態之式⑴化 合物之方法，包括： (a) 將R4基導入相對應之式II化合物，且R4如上述定 義：
其中X為任何可經R4取代之適宜基且其中Rl、R2、R3、 R5、R6及R7如前述定義；或 (b) 對製備其中R4為芳基-CH2基之化合物而言，係藉由 與式III化合物反應而適當地導入該芳基：
(III) 其中Y代表以下之一： (i) 離去基-CH2-且Rl、R2、R3、R5、R6及R7如前述定 義；或 (ii) -CH=〇基；或 (c) 將R3基導入相對應之式IV化合物且R3如前述定義： 98783.doc -26- 200539877
Q
(IV) 其中Q為任何可經R3取代之適宜基且其中R1、R2、R4、 R5、R6及R7如前述定義；或 (d) 以前述定義之R1基使相對應之式V化合物適當地經 N-取代：
(V) 其中R2-R7如前述定義；或 (e) 就製備其中R4為芳基-CO-之化合物而言，係以適當 氧化劑使式（VI)化合物氧化：
R2 (VI) 其中Rl、R2、R3、R5、R6及R7如前述定義； (f) 在適當條件下處理式（VII)化合物進行閉環反應： 98783.doc -27- 200539877
I Η R6 (VII) R1-R7如前述定義； 若適且可將所得化合物轉化成另一式I化合物； 及回收游離態或鹽態之式I化合物。
本發明方法係以習知方式進行。於製程變化法（a)中，X 且為碘基，且轉化較好以Suzuki偶合進行，例如藉由使化 a物II與芳基或雜芳基_B(〇H)2在把觸媒存在下反應而進 行。於製程變化法（b)中，γ宜為甲烷磺酸甲酯基，且化合 物III可與所需之芳基或雜芳基R4基在適宜溶劑如DmF 中，於鹼如氫化鈉存在下反應。或者於製程變化法（b)中， 當Y代表-CH=〇基時，式（ΙΠ)之化合物可在適宜溶劑例如 THF中契以务基MgBr表示之格林納（Grignard)試劑反應， 以次膦酸及碘處理後，獲得相對應之式⑴化合物。於製程 變化法（c)中，R3可代表例如溴基，其可藉由在適宜溶劑 中，使N-漠琥站醯亞胺或Br"乙酸與式iv化合物（其中q代 表Η)反應而導入。製程變化法為其中R1宜為烷基之Ν_ 烧化反應’且可藉由使相對應之溴烷基在適宜溶劑例如 DMF中，於鹼如氫化鈉存在下與式ν化合物反應而導入。製 程（e)中之適宜氧化劑在Swern氧化反應中為例如於DMSO 98783.doc -28- 200539877 中之草酸氯。於製程變化法⑴中，閉環宜藉由與乙酸加熱 至10 0 C進行。 若需要’所得之化合物可進—步轉化成另一種式】之化合 物。例如，芳基環取代基0H_般可藉由在驗存在下與2_(漠 乙基）-甲基喊反應’轉化成2_甲氧基乙氧基。 游離態之式I化合物可依適宜方式等轉化成鹽態。
本發明化合物可自反應混合物回收且依習知方式純化。 異構物（如對映體）可依習知方式例如藉分段結晶或自相對 應之不對稱取代之例如光學活性之起始物質不對稱合成而 獲得。 本！X月第七目的包含一種式⑴化合物用於製造供預防或 /口療舁i曰加之鈣缺乏或耗損有關或其中需要刺激骨骼中之 骨骼形成及鈣固定之骨骼病況之醫藥之用途。 本發明藥劑可以下述方法製備： 實例1 ·· 412-(4-異丙基-苯基甲氧基· W2_甲氧基_ 乙基）-1Η -苯并味σ坐 ΒΓ
〇 / 於含500毫克（1.45毫莫耳）4_溴-2_(4_異丙基-苯基）_'甲 氧基— 1Η_苯并咪唑之11毫升DMF攪拌溶液中，添加NaH(38 *克，1.6毫莫耳）且在RT下持續攪拌丨小時，接著使反應混 合物加熱至60°C。添加〇·152毫升（0·175毫莫耳）（2_溴乙基）_ 98783.doc -29- 200539877 甲基醚’且於該溫度下再持續授掉6小時。反應混合物冷卻 至室溫，倒入水中且以乙酸乙酯萃取（3X)。合併之有機層以 水（2χ)及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水，過濾且真空濃縮。殘 留物在石夕膠上快速層析（己烧：EtOAc=3:l)純化，獲得398毫 克無色油之標題化合物。
Rt=2.23 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50 毫米，貞測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.〇5〇/0 TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 403 (M+l)+ (79Br)，405 (M+l)+ (81Br) 起始物質可如下製備： a)4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1H-苯并咪唑：
Br
使含1.44克（3.97毫莫耳）N-(2-胺基-3-溴-6-曱氧基_苯 基）-4-異丙基-苄醯胺之25毫升冰醋酸溶液在l〇〇°c下搜拌3 小時。反應混合物冷卻至室溫，且添加2〇〇毫升乙酸乙酷。 溶液以4N NaOH(2x)洗滌，且以水及食鹽水洗滌，以MgS〇4 脫水，過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠上快速層析（己 烷：EtOAc = 2:l)純化，獲得M2克淡紅色固體之標題化合物。 b)N-(2-胺基-3-溴-6-甲氧基-苯基）-4-異丙基-苄醯胺： 98783.doc -30- 200539877
Br
使含870毫克（4.01毫莫耳）3-溴-6-甲氧基-苯-1,2-二胺、 1·16克（6.0毫莫耳）EDC、744毫克（6.0毫莫耳）DMAP及707毫 克（4·01毫莫耳）4-異丙基苯曱酸之20毫升二氯甲烷溶液在 至溫下攪拌7 2小時。真空濃縮反應混合物。殘留物在石夕膠 上快速層析（己烷：EtOAc=2:l)純化，獲得1.44克淡紅色固體 之標題化合物。 03-溴-6-甲氧基-苯-i，2-二胺：
含1·12克（4.04亳莫耳）M臭…4_甲氧基_2,3_二硝基-苯之25 笔升THF浴液在常壓下，於1〇〇毫克阮尼鎳（Bll3W Degussa) 存在下氫化3小時。過濾觸媒且真空濃縮濾液，獲得87 1毫 克灰色結晶固體之標題化合物。 d)l-溴-4-甲氧基_2,3-二硝基-苯：
/〇 〇 98783.doc -31 - 200539877 藉由滴加1·〇毫升之〇·4毫升硝酸（100%)及0.6毫升濃硫酸 之混合物使1 ·〇克（4.3毫莫耳）4-溴-3-硝基苯甲醚硝化。持續 擾拌1小時。隨後將反應混合物倒入水中且以乙酸乙酯萃取 (3χ)。合併之有機層以水及食鹽水（2χ)洗滌，以MgS〇4脫 水，過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠上快速層析（己 烷：Et〇Ac= 1:1)純化，獲得630毫克黃色結晶之標題化合物。 實例2 : 4-碘-2-(4-異丙基·苯基）_7_甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑
使用實例1中所述相同反應條件，自4-碘_2_(4-異丙基_苯 基）-7-甲氧基-1H-苯并咪唑及（2-溴乙基）-甲基醚起始，製備 標通化合物。獲得無色油之標題化合物。
Rt = 2.31 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/h2〇 於 2 分鐘内 + 0_05% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 451 (M+l) + 起始物4-碘-2-(4-異丙基-苯基甲氧基·1Η-苯并咪唑係 使用與實例la)-d)所述確實相同之方法，自4-碘_3_硝基·笨 甲醚製備。 實例3 : 4-碘-2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基_1-(2_甲基硫基 -乙基）-111-苯并σ米哇 98783.doc -32- 200539877
使用與實例1之製備所述相同之反應條件，且使用丨_漠2 甲基硫基-乙烷替代（2-溴乙基）-甲基醚製備標題化合物。
Rt = 2.47分鐘（Waters Symmetry C8，2·1Χ5〇毫米，積測 210-250 nM，10〇/〇 至 95〇/。CH3CN/H20 於 2 分鐘内+ 〇〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 467 (M+l)+ 實例4 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基_1_(2_曱基硫基 -乙基）-1Η -苯并味σ坐
Br
使用與實例1之製備所述相同之反應條件，且使用M臭一2_ 甲基硫基-乙烷替代（2-溴乙基）-甲基醚，製備標題化合物。
Rt = 2.36分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，摘測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0 05% TFA，流速i.o毫升/分鐘） MS: 419 (M+l)+ (79Br)? 421 (M+l)+ (81Br) 實例5 : 4-溴-1-環丙基曱基_2-(4-異丙基-笨基）-7-曱氧基 -1 Η -笨并咪σ坐 98783.doc -33- 200539877
基 使用與貫例1之製備所述相同之反應條件，且使用、、臭 •環丙烷替代（2-溴乙基）_甲基醚製備標題化合物。 1^ = 2.34分鐘（^^^6^371111^^€8，2 1又50黑伞 毛1本，偵測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/
TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 399 (M+l)+ (79Br)5 40 1 (M+l)+ (81Br) 實例6 : 4-溴-1-丙基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基_1H•笨 并咪唑
使用與實例1之製備所述相同之反應條件，且使用1-漠_ 丙烷替代（2-溴乙基）-曱基醚，製備標題化合物。
Rt = 2.31 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1 x50毫米，债測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 +〇.05% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 387 (M+l)+ (79Br)? 389 (M+l)+ (81Br) 實例7 : 4-溴-1-丁基-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-iH-苯 并咪唑 98783.doc -34- 200539877
使用與貫例1之製備戶斤述相同之反應條件，㈣卜漠_丁 烷替代（2-溴乙基）-甲基醚，製備標題化合物。
Rt = 2.41 分鐘（Waters symmet]：y C8, 2β1 x5〇毫米，偵測
210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/ 而〇於2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 401 (M+l)+ (79Br)5 403 (M+l)+ (81Br) 實例8 : 4-溴-1-乙基-2_(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-丨仏苯 并咪唑
使用與實例1之製備所述相同之反應條件，使用丨_溴·乙 烧替代（2-溴乙基）-甲基醚製備標題化合物。
Rt = 2.23 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0〇5% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 373 (M+l)+ (79Br)? 375 (M+l)+ (81Br) 貫例9· {2-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-苯并味唾 -1-基]-乙基卜二甲基-胺 98783.doc -35- 200539877
Br
/Ν、 使用與實例1之製備所述相同之反應條件，使用•溴_乙 基）-二甲基-胺替代（2-溴乙基）-甲基醚，製備標題化合物。
Rt - 1.86分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵：則 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1.〇毫升/分鐘） MS: 416 (M+l)+ (79Br)，418 (M+l)+ (81Br) 實例10 : 4-氯-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基 乙基）-1Η -苯并味σ坐
CI
使用與實例1之製備所述相同之反應條件，自4-氯、 異丙基-苯基）-7-甲氧基-1Η-苯并咪唑及（2-溴乙基甲基驗 起始’製備無色油之標題化合物。
Rt=2_ 18 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50 毫米，读、、則 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1.〇毫升/分鐘） MS: 359 (M+l) + 起始物4-氯-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1H-苯并咪嗅係 98783.doc -36- 200539877 使用與貫例la)-d)所述確實相同之方法，自4_氯-3-硝基-苯 甲醚製備。 實例11 ·· 4-乙炔基異丙基-苯基兴7-甲氧基甲 氧基-乙基）-1Η-苯并珠唾
使含17毫克（〇_〇4毫莫耳）2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基 -1-(2-甲氧基-乙基）_4_三甲基矽烷基乙炔基“Η-苯并咪唑 及0.5毫升IN NaOH於2毫升THF/甲醇（1:1)中之混合物在60 °C下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，且倒入水中且以 乙酸乙酯萃取（3X)。合併之有機層以水及食鹽水洗滌，以 MgSCU脫水，過濾且真空濃縮。殘留物在〇·5毫米矽膠板上 (己烧：EtOAC = 3:l)純化，獲得7毫克黃色油之標題化合物。
Rt = 2·11 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇·〇5% TFA，流速1·0毫升/分鐘） MS: 349 (M+l)+ 2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）三甲 基矽烷基乙炔基-1H-苯并咪唑可使用以下程序製備： 98783.doc -37- 200539877
使含50毫克（0.111¾莫耳）4-蛾-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲 氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑、〇.丨毫升（〇·77毫莫耳） 三乙胺、0.1毫升（0.7毫莫耳）乙炔三甲基矽烷及5毫克鈀_π-乙酸鹽之1毫升乙腈混合物在50°c下搜拌3小時。反應混合 物接著冷卻至室溫並倒入水中，且以乙酸乙酯萃取（3χ)。合 併之有機層以水及食鹽水洗滌，以MgS04脫水，過濾且真 空濃縮。殘留物在矽膠上快速層析（己烷：Et〇Ac=3:1)純化， 獲得17毫克無色油之標題化合物。 實例12 : 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-4-苯基_ih-苯并咪唑
使含100毫克（0.25毫莫耳）4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱 氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-1H-苯并咪唑、45毫克（0.424毫莫 耳）碳酸鈉、34毫克（0.275毫莫耳）苯基硼酸及10毫克肆（三 笨基膦）鈀之10毫升曱苯/水（3:1)混合物在1〇〇。(：下攪拌9小 98783.doc -38- 200539877 時。接著使反應混合物冷卻至室溫，倒入水中且以乙酸乙 酯萃取（3x)。合併之有機層以水（2x)及食鹽水洗滌，以 MgSCU脫水，過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠上快速層析 (己烷：EtOAc=4:1)純化，獲得53毫克白色結晶固體之標題化 合物。
Rt = 2·21 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1 x50毫米，偵剩 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 〇.〇5% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 401 (M+l)+ 實例13 : 3-[2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基·乙 基）-1Η -苯并σ米Π坐-4-基]-苯紛
使用與製備實例12所述相同程序，且使用3-羥基苯基_堋 酸替代苯基硼酸，獲得白色結晶固體之標題化合物。
Rt = 2.07 分鐘（Waters Symmetry C8, 2.1x50毫米，偵剩 210-250 nM，10% 至 95。/。CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇·〇5% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 417 (M+l)+ 實例14 : 2_(4_異丙基-苯基）·7_甲氧基_4_[3_(2_曱氧基-乙 氧基）-苯基]-1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-苯并啼唑 98783.doc -39· 200539877
將5毫克（0.2毫莫耳）NaH添加於含70毫克（0.173毫莫 耳）3-[2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基 苯并σ米嗤-4-基]-苯盼之2毫升DMF溶液中。使混合物在室溫 下攪拌1小時。隨後添加28毫克（0.207毫莫耳）2-(溴乙基）-甲基醚且持續攪:拌3小時。反應混合物倒入水中，且以乙酸 乙酯萃取（3χ)。合併之有機層以水（2χ)及食鹽水洗滌，以 MgSCU脫水，過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠上快速層析 (己烷：EtOAc=3:l)純化，獲得70毫克無色油之標題化合物。
Rt = 2.18 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，搞測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 0.05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 475 (M+l) + 實例15 : 4-(3，5-二甲氧基-苯基）-2-(4-異丙基-笨基）-7-甲 氧基-1-(2 -甲氧基-乙基-苯并咪。坐
98783.doc -40- 200539877 使用與製備實例12所述相同程序，且使用3，5 -二甲氧基苯 基-硼酸替代苯基硼酸，獲得無色油之標題化合物。
Rt 二 2 · 2 0 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50宅米，福測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H2〇於 2 分鐘内 + 〇〇5% T F A，流速1 · 〇毫升/分鐘） MS: 461 (M+l) + 實例16 : 4-甲基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基甲氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑
〇 使用與製備實例1所述相同反應條件，自4-曱基_2-(4-異 丙基-苯基）-7-甲氧基-1H-苯并咪唑及（2_溴乙基 > 甲基醚起 始，製備標題化合物。獲得無色油之標題化合物。
Rt = 2.01 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，债測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 339 (M+l) + 起始物4-甲基-2-(4-異丙基-苯基）·7-曱氧基-1H-笨并咪唑 係使用與貫例1 a)-d)所述相同之方法，自4-甲基硝基_苯 曱醚製備。 實例17 : 4-乙基-2-(4-異丙基_苯基）_7_曱氧基_K(2_曱氧 基-乙基）-1Η -苯并味。坐 98783.doc -41 - 200539877
在-78°C下於含15〇毫克（0·223毫莫耳）4_溴(心異丙基_ 苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑之8毫升 THF溶液中缓慢添加0·289毫升第三丁基鋰（ΐ·7 μ於戊烷 中）。混合物在-78°C下擾拌1小時，接著添加54微升（0.669 毫莫耳）乙基碘。使反應混合物升溫至室溫且持續攪拌12小 時。使反應混合物冷卻至室溫’倒入水中且以乙酸乙g旨萃 取（3x)。合併之有機層以水（2x)及食鹽水洗滌，以％0〇4脫 水，過濾且真空濃縮。殘留物在石夕膠上快速層析（己 烷：EtOAc = 2:l)純化，獲得25毫克無色油之標題化合物。
Rt = 2.05 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50亳米，僧測 210-250 nM，10%至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 0·05〇/ο TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 353 (M+l) + 實例18 : 4-乙基硫基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-；μ(2-甲氧基-乙基）-1Η -苯并味。坐
98783.doc -42- 200539877 將NaH(2.4毫克，（Μ毫莫耳）添加於含乙基硫基·2_(4. 異丙基-苯基）-3-(2-甲氧基-乙基）_3H-苯并咪唑_4_醇（35毫 克，0·094毫莫耳）2}毫升DMF溶液中。使混合物在室溫攪 拌1小時且添加甲基碘（6微升，〇· 1毫莫耳）。持續攪拌i小 時，再將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯（3χ)萃取。合併 之有機層以水（2χ)及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水，過濾且真 空濃縮。殘留物在矽膠上快速層析（己烷：Et〇Ac=4:1)純化， 獲得Π毫克無色油之標題化合物。
Rt = 2.13 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 〇.〇5〇/〇 TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 385 (M+l)+ 起始物如下製備： 7-乙基硫基-2-(4-異丙基-苯基）-3-(2-甲氧基-乙基）_311_苯 并咪唑-4-醇
使含300毫克（0.744毫莫耳）4-漠-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱 氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-iH_苯并咪唑（實例1)及313毫克 (3.72毫莫耳）EtSNa之2毫升DMF混合物在回流溫度下攪拌4 小時，隨後將反應混合物倒入10毫升濃HC1中，攪拌1〇分 98783.doc -43- 200539877 鐘，以25毫升水稀釋且以乙酸乙酯萃取（3χ)。合併之有機層 以水（2x)及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水，過濾且真空濃縮。 殘留物在矽膠上快速層析（己烷：EtOAc二3·· 1)純化，獲得35 毫克無色油之標題化合物。 實例19 : 4-溴-2-(4-環丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑
標題化合物及前驅物可使用如實例1中所述相同之$ 順序製備。步驟b)中使用4-環丙基-笨甲酸替代心異内> 甲酸。 > >，摘測 = 2.06分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50^ 木 〇 〇5°/° 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + · TFA，流速ΐ·〇毫升/分鐘） MS: 401 (M+l)+ (79Br), 403 (M+l)+ (81Br) 同樣的，使用適當之烷基溴製備以下化合物： 實例20 : 4-溴-2-(4-環丙基-苯基）-7-甲氧基甲基石 基-乙基）-1Η -苯并味嗤
98783.doc -44- 200539877
Rt — 2· 1 69分鐘（Waters Symmetry C8，2· 1 x50 毫米，偵測 210-250 nM，l〇〇/0 至 95〇/〇 CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0〇5% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 417 (M+l)+ (79Br)，419 (M+l)+ (81Br) 實例21 : 4-溴-1-環丙基甲基-2-(4-環丙基-苯基）-7-甲氧基 -1H-苯并咪唑
Rt = 2· 174分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵、、則 210-250 nM’ 1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 397 (M+l)+ (79Br)? 399 (M+l)+ (81Br) 實例22 : 5-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基-1-(2-甲氧基_ 乙基）-1Η -笨并味σ坐
使用如實例1中所述相同合成順序，自5-溴-3-甲氧基_笨 -1，2-二胺製備標題化合物及前驅物。
Rt = 2.13 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，γ貞 ^ 2 10-250 ηΜ，1〇% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1·〇毫升/分鐘） 98783.doc -45 - 200539877 MS: 403 (M+l)+ (79Br)，405 (M+l)+ (81Br) a) 5-溴-3-曱氧基-苯-1，2-二胺
NH2 nh2
Br 使含2.0克（8.1毫莫耳）4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯胺[Zhou， 卩-丁.，等人.//^(2尤“6尤“60(^〇795沒，3 8(5)，5 07-10]之50毫升 曱醇/水（2:1)溶液在200毫克Pt/C(Engelhard 4709)存在下及 常壓下氫化3小時。接著過濾觸媒且真空濃縮濾液，獲得1 ·5 克油之標題化合物。 製備實例22中所述化合物之另一種方法如下： a) 2-曱氧基-6-硝基-苯基胺： 〇
在〇°C下於含20克（129.9毫莫耳）2-羥基-6-硝基苯胺之150 ¢:升DMF攪拌溶液中添加NaH(3.42克，143毫莫耳，95%)， 且持續攪拌1.5小時。添加Mel(9.3毫升，150毫莫耳）且使反 應混合物在室溫下攪拌1小時。隨後將反應混合物倒入水中 並以乙酸乙酯萃取（3x)。合併之有機層以水及食鹽水洗 滌，以MgSCU脫水，過濾且真空濃縮。殘留物中添加5〇毫 升己烷：二乙醚=4:1，且使所得懸浮液攪拌5分鐘。過濾混合 物獲得20克棕色結晶固體之標題化合物。 98783.doc -46- 200539877 b) 2-氣-1-曱氧基-3-硝基-苯： 〇 .* +
N、o-
Cl 在-10°C至0°C於含15.5克（92·26毫莫耳）2-甲氧基-6-硝基_ 苯基胺、3 1毫升水及3 1毫升濃HC1之混合物中緩慢滴加含 6.3 6克（92.26宅莫耳）NaN〇2之38毫升水溶液。搜拌〇·5小時 後，混合物緩慢添加於含11.88克（120毫莫耳）CuCl之93毫升 濃HC1溶液中。添加完全後在室溫下持續攪拌ι·5小時，且 在回流攪拌0.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，且倒入水 中且以乙酸乙酯萃取（3χ)。合併之有機層以水（2χ)&食鹽水 洗滌’以MgSCU脫水，過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠上 快速層析（己烷：EtOAc = 3:l)純化，獲得12.6克結晶固體之標 題化合物。 0 (2-甲氧基-乙基）-(2-甲氧基-6-硝基-苯基）_胺： 〇
"：〇-Η 在密閉鋼製反應器中，使含7.5克（40毫莫耳）2-氣-；^甲氧 基-3-硝基-苯、14毫升二異丙基乙胺及35毫升2_曱氧基乙基 胺之混合物加熱（180X：油浴溫度）25分鐘。接著使反應混合 物冷卻至室溫，且真空濃縮（與甲苯共同蒸發3次），獲得約 20克（含85%標題化合物）之紅色油，該油可不需進一步純化 98783.doc -47- 200539877 用於下一步驟中。 d) (4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯基H2-甲氧基-乙基）-胺 〇
在室溫下於含約20克（含15.65克，58.9毫莫耳）(2-甲氧基-乙基）-(2 -曱氧基-6 -石肖基-苯基）-胺之150¾升冰醋酸溶液中 緩慢添加3.0毫升（58.9毫莫耳）溴。反應混合物在室溫下擾 拌3小時。添加600毫升EtOAc且該溶液以4n NaOH (2x)、水 及食鹽水洗滌，以MgSCU脫水，過濾且真空濃縮。殘留物 自二乙醚/己烧再結晶’獲得13克橘色結晶之純的標題化合 物及6_6克含50%起始物質之橘色油。 e) 5-漠_3·甲氧基-N*2*-(2-甲氧基-乙基）_苯]，2_二胺 ΒΓγγΝΗ2 〜〇、
/〇 H 使含6·1克（20毫莫耳）(4-溴-2-甲氧基_6-硝基_苯基甲 氧基乙基）-胺之140毫升THF溶液在克阮尼鎳（B113w Degussa)存在下及常壓下氫化25小時。過義媒且真空濃 縮濾液。殘留物在石夕膠上快速層析（己烧：Et〇Ac=2:1)純化， 獲得4.95克紅色油之標題化合物。 f) N-[5-漠_3_甲氧基_2_(2_曱氧基_乙基胺基苯基]_心異 丙基-节酿胺 98783.doc -48 - 200539877
使含4.95克（18毫莫耳）5_溴-3-甲氧基-N* 2*-(2-甲氧基-乙 基）-苯-1，2-二胺、5.15克（27毫莫耳）EDC、3.3克（27毫莫耳）心 二甲胺基·峨咬及2.94克（18毫莫耳）‘異丙基苯甲酸之ι5〇 毫升二氯甲烷溶液在室溫下攪拌14小時。隨後添加4〇〇毫升 Et〇Ac，有機相以水（2x)及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水，過 濾且真空》辰縮。殘留物在矽膠上快速層析（己烷：Et〇Adq) 純化’獲得7.48克紅色油之標題化合物。 g) 5-溴-2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基甲氧基-乙 基）-1Η-苯并。坐 使含748毫克（1·77毫莫耳州_[5_溴_3_甲氧基_2_(2_曱氧基 -乙基胺基）-苯基]-4-異丙基-节醯胺之1〇毫升Ac〇H溶液在 • i〇〇tT攪拌2小時。&應混合物冷卻至室〉显，且添加2〇〇 毫升乙酸乙醋。溶液以4N Na〇H(2x)洗滌，及以水及食鹽水 洗滌，以MgSCU脫水，過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠上 快速層析（己烧：Et〇Ac=3:1)純化，獲得⑵毫克無色固體之 標題化合物。 98783.doc -49- 200539877 貝例23 . 4,5-二溴_2-(4-異丙基-苯基）_7_曱氧基甲氧 基-乙基）-lH_苯并12米σ坐
在10C下於含40 3毫克（1.0毫莫耳）5_溴_2-(4-異丙基-苯 基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1H-苯并咪唑之8毫升冰醋 酸溶液中緩慢添加240毫克（1 ·5毫莫耳）溴。使反應混合物升 溫至室溫且攪拌3小時。添加250毫升EtOAc，溶液以in NaOH(2x)、水及食鹽水洗滌，以MgSCU脫水，過濾且真空 濃縮。殘留物自EtOAc/己烷再結晶，獲得3〇毫克無色結晶 之標題化合物。
Rf = 0.23 (己烷/EtOAc = 3:1) MS: 481 (M+l)+ (2x 79Βγ)，483 (Μ+1)+ (79βγ，81 Br)，485 (M+l)+ (2x 81 Br) 實例24: 4,5-二>臭-2-(4-環丙基-苯基）_7_曱氧基_1_(2_甲氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑
如實例23所述般’使用環丙基-苯甲酸替代4-異丙基-笨曱酸，製備化合物。 98783.doc -50- 200539877
Rt = 2.455 分鐘（Waters Symmetry C8,2.1x50毫米，债測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H2〇 於 2 分鐘内 + 0.05% TFA，流速l_〇毫升/分鐘） /79
Br，81 Br)，483 MS: 479 (M+l)+ (2x 79Br)? 481 (M+l)' (M+l)+ (2x 81 Br) 使用製備實例1及23所述之方法，製備以下化合物（在適 當步驟中使用2-甲氧基-4-異丙基-苯甲酸）： 貫例25 · 4,5-二溴-2-(4-異丙基-2-曱氧基-苯基）_7_甲氧基 -1-(2-甲氧基-乙基）-ih-苯并咪唑
Rt = 2.34 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，偵測 210-250 ηΜ，10%至 95% CH3CN/H20，2分鐘 + 0.05% TFA， 流速1.0毫升/分鐘） MS: 511 (M+l)+ (2x 79B〇, 513 (M+l)+ (79Br，81 Br), 515 (M+l)+ (2x 8lBr) 實例26 : 4-碘-5-溴-2-(4-異丙基-苯基甲氧基小^甲 氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑
98783.doc -51- 200539877 使含100宅克（0·248耄莫耳）5-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲 氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η-苯并味唾及61毫克（0.273毫莫 耳）N-碘琥珀醯亞胺之3宅升乙腈溶液回流12小時。反應混 合物冷卻至室溫，且真空濃縮。殘留物在矽膠上快速層析 (己:ki :EtOAc=4:1)純化並自己烧/乙鱗再結晶，獲得μ毫克 無色結晶之標題化合物。
Rt = 2.60分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 2 10-250 nM ’ 10% 至 95% CH3CN/H2〇於 2 分鐘内 + 0.05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 529 (M+l)+ (79Br)? 531 (M+l)+ (81 Br) 使用製備實例1及26所述之方法，製備以下化合物（在適 當步驟中使用2-甲氧基-4-異丙基_苯甲酸）： 實例27 : 5-溴-4-碘-2-(4-異丙基-2-甲氧基-苯基）_7_甲氧 基-1-(2-甲氧基-乙基）-iH-苯并咪唑
Rt = 2.38 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 0.05〇/〇 TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 559 (M+l)+ (79Br)5 5 6 1 (M+l)+ (81Br) 實例28 ·· 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基_ 乙基）-5-三氟曱基-1H·苯并咪唑 98783.doc -52· 200539877
使用如貝例1及23中所述相同之合成順序，自三氟甲基 -3-甲氧基-苯-1，2-二胺製備標題化合物及前驅物。
Rt = 2.73 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95〇/〇 CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/0 TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 471 (M+l)+ (79Br)? 473 (M+l)+ (81Br) 實例29 : 4-溴-1-環丙基曱基_2_(4_異丙基_苯基）_7_甲氧基 -5-三氟甲基-1H-苯并咪唑
使用與實例28相同之合成順序，使用溴·甲基-環丙烷替 代1-溴-2-甲氧基-乙烷製備標題化合物。
Rt = 2.79 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0.05% TFA，流速1·0毫升/分鐘） MS: 467 (M+l)+ (79Br)5 469 (M+l)+ (81Br) a) 5-三氟甲基-3 -曱氧基-苯-1，2-二胺可使用如實例1中所 述般製備3-溴-6-甲氧基-苯-1，2-二胺所述相同之反應順 98783.doc -53- 200539877 序，自1-甲氧基-3-硝基巧_三氟曱基_苯起始而製備。
氧基-乙基）-1Η -苯并π米唾
使用如貫例1之製備所述相同之反應條件，自4-溴-5-碘 -2-(4-異丙基-苯基曱氧基_1H-苯并咪唑起始而製備標 題化合物。
Rt = 2.52分鐘（Waters Symmetry C8, 2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% ch3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0.05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 529(M+1)+ (79Br)5 531(M+1)+ (81Br) 起始物質可如下製備： a) 4-漠-5-碘-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1H-苯并咪唑：
於含200毫克（〇·51毫莫耳）5-碘_2_(4_異丙基-苯基）-7-曱 氧基· 1H-笨并咪唑之3毫升冰醋酸溶液中緩慢添加82毫克 (0 _ 5 1宅莫耳）漠。使反應混合物授拌4 5分鐘。添加3 0毫升 Et〇Ac，且該溶液以2n NaOH、水及食鹽水洗滌，以MgSCU 98783.doc -54- 200539877 脫水’過濾且真空濃縮。殘留物在石夕膠上快速層析（己烷：
EtOAc = 3:l)純化，且自Et0Ac/二乙醚再結晶，獲得126毫克 灰白色結晶之標題化合物。 b)使用如實例1及23所述相同之反應順序，自4_碘_2_甲 氧基-6-硝基-苯基胺起始，製備5_碘—2-(4-異丙基-苯基）_7_ 甲氧基-1H-苯并咪唑。
c) 4-碘-2-甲氧基-6-硝基-苯基胺：
〇 使含6.2克（36_9毫莫耳）2-甲氧基-6-硝基-苯基胺、9.4克 (37¾莫耳）蛾及5.8克（18.5毫莫耳）硫酸銀之90毫升冰醋酸 之混合物在60°C下攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫， 倒入水中且以乙酸乙酯萃取（3x)。合併之有機層以水（2χ) 及食鹽水洗蘇，以MgSCU脫水，過濾且真空濃縮。殘留物 在矽膠上快速層析（己烷：EtOAc=2:1)純化，獲得8·57克鮮紅 色結晶之標題化合物。 貫例31 · 5->臭-4-乙快基-2 -(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 -1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 987S3.doc -55- 200539877
_苯基）-7-甲氧基甲氧基-乙基）_1H_苯并咪唑起始，製 備標題化合物。
Rt = 2.24 分鐘（Waters Symmetry C8, 2·1χ5〇毫米，偵測 210-250 ηΜ，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 〇〇5% TFA ’流速1 · 〇毫升/分鐘） MS: 427(M+1)+ (79Br)5 429(M+1)+ (81Br) 貝例32 · 2_ (4-異丙基·苯基）-7_甲氧基(2 _甲氧基-乙 基）-1H -苯并味σ坐-5-曱腈
使含430耄克（ΐ·〇7毫莫耳）5-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲 氧基-1-(2-甲氧基-乙基）_1H_苯并咪唑（實例22)、ι25毫克 (1.07愛莫耳）氰化辞及2〇毫克肆（三苯基膦）鈀之5毫升DMF 混合物在微波烘箱中加熱75分鐘（1 8〇°C )。隨後將反應混合 物倒入水中，且以乙酸乙酯萃取（3χ)。合併之有機層以水（3χ) 及食鹽水洗滌，以MgS04脫水，過濾且真空濃縮。殘留物 在石夕膠上快速層析（己烷：EtOAc = 3:l)純化，獲得250毫克無 98783.doc -56- 200539877 色固體之標題化合物。 = 2.27分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0.05% TFA，流速ι·〇毫升/分鐘） MS: 350 (M+l) + 實例33 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪嗤-5-甲腈
使含110毫克（0.3 15毫莫耳）2-(4_異丙基-苯基）-7-甲氧基 •1-(2-甲氧基-乙基）-iH-苯并咪唑-5 -甲腈及56毫克（0.3 15毫 莫耳）N-溴琥珀醯亞胺之5毫升乙腈混合物在回流下攪拌3 小時。接著蒸發溶劑且殘留物在矽膠上快速層析（己 烧：EtOAc = 3:l)純化並自EtOAc/二乙醚/己烧再結晶，獲得60 宅克無色結晶之標題化合物。
Rt = 2.59分鐘（Waters Symmetry C8，2.1 χ5〇毫米，偵測 210-250 ηΜ，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇·〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 428 (M+l)+ (79Br)5 430 (M+l)+ (81Br) 實例34 : 4-溴-5-氟-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲 氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 98783.doc -57- 200539877
使用實例1中所述方法，自4-溴-5-氟-2-(4-異丙基-苯 基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-iH-苯并咪唑製備標題化 合物。
Rt = 2.30 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.〇5〇/0 TFA ’流速1. 〇毫升/分鐘） MS: 421 (M+l)+ (79Br)，423 (M+l)+ (81Br) 起始物5 -氟- 2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2•甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑之製備：
❿ 在-78°C下於含400毫克（0.98毫莫耳）5-溴-2-(4-異丙基· 苯基）-7 -曱氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η -笨并口米唾之3毫升無 水THF溶液中，緩慢添加n-BuLi(0.740毫升，ns毫莫耳）。 在-78°C下攪拌45分鐘後，添加N-氟-雙（苯基磺醯基）胺 (568.7毫克，1_77毫莫耳）。在-78°C下持續攪拌一小時，接 著使反應混合物升溫至室溫。隨後將反應混合物倒入水 中，且以乙酸乙酯萃取（3x)。合併之有機層以水（3x)及食鹽 98783.doc -58 - 200539877 水洗滌，以MgS04脫水，過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠 上快速層析（己烷：EtOAc = 2:l + l:l)純化，獲得40毫克無色 油之標題化合物。 實例35 : 5-苄基-4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑
Br
將6微升溴（0.122毫莫耳）添加於含48毫克（0.116毫莫耳） 5-苄基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1H-苯并咪唑之6毫升冰醋酸溶液中。使反應混合物在 室溫下攪拌10分鐘。添加25毫升EtOAc，該溶液以4N NaOH(2x)、水及食鹽水洗滌，以MgS04脫水，過濾且真空 濃縮。殘留物自二氣甲烷/二乙醚/己烷再結晶，獲得40毫克 無色結晶之標題化合物。
Rt = 2.38分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，债測 210-250 nM，10%至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 0.05% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 493 (M+l)+ (79Br)5 495 (M+l)+ (81Br) 起始物可如下製備： a) 5-苄基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑 98783.doc -59- 200539877
使含150毫克（0·3 17毫莫耳）乙酸[2-(4-異丙基-苯基）-7-甲 氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-lH-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲酯之8 毫升 THF:MeOH=l:2溶液在 50 毫克 Pd/c(Engelhard 45〇5)存 在下氫化。接著過濾觸媒並真空濃縮濾液，獲得丨2〇毫克無 色油之標題化合物。 b)乙酸[2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪嗤-5-基]-笨基-甲酯
使含136毫克（0.30毫莫耳）[2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 1 (2 -甲氧基-乙基）-1Η -本并味σ坐基]-苯基-甲g旨、46微升 (0.66毫莫耳）乙醯氣及125微升（〇·9〇毫莫耳）三乙胺之3毫升 二氣甲烧溶液在室溫下攪拌丨小時。反應混合物倒入水中並 以乙酸乙酯萃取（3x)。合併之有機層以水（2χ)及食鹽水洗 條’以MgSCU脫水，過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠上快 速層析（己烷：EtOAc=l:l)純化，獲得14〇毫克無色油之標題 化合物。 c) [2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基Μη_ 98783.doc -60- 200539877 苯并咪唑-5-基]-苯基-曱醇
OH
含150毫克（0.426毫莫耳）2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基 -1-(2-甲氧基-乙基）_iH-苯并味唾-5-甲盤之2毫升THF溶液 以過量溴化苯基鎂（在5毫升二乙醚中自112微升漠苯及26 宅克鎂製備）處理。所得混合物在室溫下授拌1小時。將反 應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取（3χ)。合併之有機層以 水（2X)及良鹽水洗務，以MgS〇4脫水，過濾且真空濃縮。殘 留物在矽膠上快速層析（己烷：Et〇Ac=1:2)純化，獲得136毫 克白色固體之標題化合物D d) 2-(4-異丙基_苯基）_7_甲氧基+(2-曱氧基-乙基）_ih_ 苯并咪唾-5 -甲盤
〇
〇 使含480毫克（1.37毫莫耳）2_(4_異丙基-苯基甲氧基 -W2-甲氧基-乙基）·1Η•苯并咪唾_5_甲腊（實例η)、μ毫克 二尼鎳（方、水中967毫克⑴.〇毫莫耳）焦亞碟酸納（含於 毛升水中）^升乙酸及2G毫升定之混合物在⑼。c下擾 拌6小時。過濾觸媒且將濾液倒入水中，且以乙酸乙醋萃取 98783.doc -61 - 200539877 (3x)。合併之有機層以水（2χ)及食鹽水洗滌，以Mgsc^脫 水，過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠上快速層析（己 烷：EtOAc=l:l)純化，獲得33〇毫克白色結晶固體之標題化 合物。 實例36 : 5-苄基-4-碘-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-“(ι 曱氧基-乙基）-1Η-苯并味唑
將417¾克（1.78毫莫耳）N-碘-琥珀醯亞胺添加於含67〇毫 克（1.62毫莫耳）5-苄基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑之25毫升乙腈溶液中。使反應混 合物在回流溫度下攪拌3小時。將反應混合物倒入水中，且 以乙酸乙酯卒取（3X)。合併之有機層以水及食鹽水洗滌，以 φ M§S〇4脫水，過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠上快速層析 (己烷：EtOAc=4:l)純化，獲得582毫克白色結晶固體之標題 化合物。
Rt = 2.39 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM ’ 10%至 95% CH3CN/H20 於 2分鐘内 + 0.05% • TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 541 (M+l) + 實例37 : 5 -苄基-4 -乙炔基-2-(4-異丙基_苯基）_7-甲氧基 -1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η_苯并味唾 98783.doc -62- 200539877
使用如製備實例1 1所述相同方法’自节基-4-硬-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑製 備標題化合物。
Rt = 2.27 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，偵測 210-250 ηΜ，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.〇5〇/0 TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 439 (M+l)+ 實例38 : 4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-5·(2-甲 氧基-苄基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑
使用如製備實例11所述相同方法，自4-碘-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基）-1-(2-甲氧基-乙基）_1H_ 笨并咪唑製備標題化合物。
Rt = 2.26 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0.05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） 98783.doc -63 - 200539877 MS: 469 (M+l) + 實例39 : 4-溴-5 -乙基-2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基q_(2 甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑
Br
使用如實例35之製備所述相同之方法製備標題化合物。 (使用溴化乙基鎂替代溴化苯基鎂）。
Rt = 2.24 分鐘（Waters Symmetry C8, 2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H2〇 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 431 (M+l)+ (79Br)5 433 (Μ+1)+ (81βΓ) 實例40:4-溴-5-環丁基甲基-2_(4_異丙基_苯基）_7二甲氧基 -1-(2-甲氧基-乙基）_1Η_苯并咪唑
使用如製備實例35所述相同之方法製備標題化合物。（使 用溴化環丁基鎂替代溴化苯基鎂）。
Rt = 2.53 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵、、則 210-250 nM，10% 至 95〇/〇 CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速ι·〇毫升/分鐘） 98783.doc -64- 200539877 MS: 471 (M+l)+ (79Br)5 473 (M+l)+ (81Br) 實例41 : 4-溴-5-(3-氟-苄基）-2-(4-異丙基-苯基甲氧基 -1-(2-曱氧基-乙基）-1H-笨并味哇
Br
使用如製備實例35所述相同之方法製備標題化合物。（使 用溴化3 -氟苯基鎮替代溴化苯基鎮）。
Rt = 2.43 分鐘（Waters Symmetry C8, 2,1χ5〇毫米，该測 210-250 nM, 10〇/〇^95〇/〇 CH3CN/H2〇^ 2 ^ if ^ + 〇.〇5〇/〇 TFA，流速ΐ·〇毫升/分鐘） MS: 511 (M+l)+ (79Br)3 513 (M+l)+ (81Br) 實例42: 4-演_5-(3·氯-节基）-2_(4_異丙基·苯基）_7·甲氧基 -1-(2-甲氧基-乙基>1Η_苯并咪唑
使用如衣備貫例35所述相同之方法製備標題化合物。（使 用溴化3-氯苯基鎂替代溴化苯基鎂）。 n42分鐘（Waters Symmetry c8, 2划毫米谓測 210-250 nM, 10〇/〇^95〇/〇 CH3CN/H2〇^2,v#^+ 〇 〇5% TFA，流速ι·〇毫升/分鐘） 98783.doc -65- 200539877 MS: 527 (M+l)+ (35C1，79Br)，529 (M+l)+ (35C1，8ΐβΓ / 37C1， 79Br)，531 (M+l)+ (37C1，81 Br) 實例43 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基甲氧基-乙基）-5-噻唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑
使用如製備實例35所述相同之方法製備標題化合物。使 用2-锂離子-嗟嗤（由2-溴-σ塞唑及n-BuLi製備）替代漠化苯基 鎮。
Rt = 2.14 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，摘測 210-250 ηΜ，10% 至 95% CH3CN/H2〇 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 500 (M+l)+ (79Br)5 502 (M+l)+ (81 gr) 貫例44· 4-^-5-(3,5_二氟-苄基）-2-(4-異丙基_笨基）_'甲 氧基_1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑
使用如製備實例35所述相同之方法製備標題化合物。使 用溴化3,5-二氟笨基鎂替代溴化苯基鎂。 98783.doc -66 - 200539877 210-250 nM，10%至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0·05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 529 (M+l)+ (79Br)? 531(M+1)+ (8lBr) 實例45 : 4-漠-2-(4-異丙基-苯基）_7 -甲氧基-1-(2 -甲氧基_ 乙基）-5-峨咬-3-基甲基-1H-苯并味唾
使用如製備實例35所述相同之方法製備標題化合物。使 用3-鋰離子-p比咬（由3-溴-说σ定及n-BuLi製備）替代漠化苯基 镁0
Rt = 1.89 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，1〇% 至 95% Ch3CN/H2〇於 2分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速ΐ·〇毫升/分鐘）
4-(2-甲氧基- MS: 494 (M+l)+ (79Br)? 496 (M+l)+ (81Br) 實例46 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基甲氧基 乙基）-5-(2-甲基硫基-苄基）_1H•苯并咪唑
Rt 98783.doc
-67- 200539877 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0.05% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 539 (M+l)+ (79Br)? 541 (M+l)+ (81Br) 起始物可如下製備： a) 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基4-(2-甲氧基—乙基）-5_(2-甲基硫基-苄基）-1 Η-苯并咪唆
在室溫下於含797毫克（1.67毫莫耳）[2-(4-異丙基-苯 基）-7-甲氧基-ΐ-(2_甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-(2-甲 基硫基-苯基）-曱醇、43 6毫克碘之13毫升乙酸（1〇〇〇/0)混合物 中添加0.88毫升次膦酸（約5當量）。使混合物加熱至60°C且 攪拌1小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，且添加1 〇〇毫 升乙酸乙酯。合併之有機層以4N NaOH-溶液（4χ)、水（2χ) 及食鹽水洗條，以MgS04脫水，過濾且真空濃縮，獲得914 毫克無色油之標題化合物。 b) [2-(4-異丙基-苯基）_7_曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基ηH-苯并咪唑-5-基]-(2-曱基硫基-苯基）-甲醇
98783.doc -68- 200539877 使用如製備實例35(步驟c)所述相同之方法製備標題化人 物。使用卜溴鎂-2-甲基硫基-苯（由1-溴_2_甲基硫基_苯及鎂 製備）替代溴化笨基鎂。 ' 貫例47 . 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲垸亞續醯基-苄 基）-7-甲氧基小（2-甲氧基-乙基）_1H-苯并咪唑
將53被升（0.122宅莫耳）漠添加於含496毫克（1 〇3毫莫 耳）2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲烷亞磺醯基_苄基）甲氧基 -1-(2-甲氧基-乙基）-iH-苯并咪唑之22毫升冰醋酸溶液中。 使反應混合物在室溫下攪拌1〇分鐘。接著添加25毫升 EtOAc，該溶液以4N NaOH(2x)、水及食鹽水洗滌，以MgS〇4 脫水，過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠上快速層析（己 烧：EtOAc=l :4)純化，獲得340毫克無色結晶之標題化合物。
Rt = 2·12 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，價測 210-250 nM，1〇〇/。至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0·05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 555 (M+l)+ (79Br)5 557 (M+l)+ (81Br) 起始物可如下製備： a) 2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲烷亞磺醯基—苄基）甲氧 基-1-(2-甲氧基-乙基）-lH-苯并咪唑 98783.doc -69- 200539877 〇、、s^
使3 714¾克（1·32毫莫耳）2_(4_異丙基_苯基）_7_甲氧基 -1-(2-甲氧基-乙基）_5_(2_甲基硫基-苄基）_ιΗ_苯并咪唑及 142被升（1.39宅莫耳）過氧化氫溶液（3〇%)之13毫升乙酸混 合物t至μ下授拌1β5小時。隨後添加25毫升Et〇Ac，該溶 夜、 、水及亞硫酸氫納溶液洗務，以MgS〇4脫 水’過渡且真空濃縮。殘留物在矽膠上快速層析（Et〇Ac) 純化，獲得496毫克無色結晶之標題化合物。 貫例48 ·扣溴-2-(4_異丙基_苯基）-5-(2-甲烷磺醯基-苄 基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基卜丨仏苯并咪唑
使含140毫克（0.252毫莫耳）4-溴-2-(4-異丙基·苯基）-5-(2- 甲烷亞磺醯基-苄基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）_1H_苯并 咪唑及30微升（0.265毫莫耳）過氧化氫溶液（3〇%)之3毫升乙 酸混合物在回流溫度下授拌3小時。隨後使反應混合物冷卻 至室溫，且添加25毫升EtOAc，該溶液以4n NaOH(2x)、水 及亞硫酸氫鈉溶液洗滌，以MgS〇4脫水，過濾且真空濃縮。 殘留物在石夕膠上快速層析（己烧：EtOAc= 1:1)純化，獲得112 98783.doc -70- 200539877 毫克淡紅色結晶之標題化合物。
Rt = 2.23 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，债測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 571 (M+l)+ (79Br)5 573 (M+l)+ (81Br) 實例49 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-丨气孓甲氧基_ 乙基）-5-吡啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑
使用如製備實例35所述相同之方法製備標題化合物。
Rt =1.90 分鐘（Waters Symmetry C8, 2ΐχ5〇毫米，搞測 210-250 nM, 10〇/〇^95〇/〇 CH3CN/H2〇 ^ 2 ^ ^ + 〇^% TFA，流速ι·〇毫升/分鐘） 〇
MS: 494 (M+l)+ (79Br)，496 (M+l)+ (81 Br) 起始物係如下製備： (2-甲氧基_乙基）比 a) 2-(4-異丙基_苯基）甲氧基q 啶-2-基甲基苯并咪唑 98783.doc
於含約250毫克甲烷磺酸[2-(4-異丙基-苯基甲氧基 -71 - 200539877 -1-(2-甲氧基-乙基）-；[H-苯并咪唑_5_基]-吡啶_2•基·甲酯之7 宅升THF溶液中添加5〇毫克Ua1h4。使混合物加熱至回流 溫度且攪拌3小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，且添加 IN NaOH溶液’使該混合物攪拌3〇分鐘且過濾。濾液以乙 酸乙酯（3X)卒取。合併之有機層以水（2χ)及食鹽水洗滌，以 MgSCU脫水，過濾且真空濃縮濾液。殘留物在矽膠上快速 層析（CH2Cl2:MeOH=95:5)純化，獲得40毫克油之標題化合 物0 b)甲烧磺酸[2-(4_異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η -本并咪峻-5-基]_?比。定_2_基-甲酉旨 o*s-
使含330毫克（0.76毫莫耳）[2-(4-異丙基-苯基曱氧基 -1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-吡啶-2-基-甲醇、 0.6毫升乙基-二異丙基-胺及〇·25毫升甲烷磺醯氯之混合物 在0 C下擾摔1小時。接著將反應混合物倒入水中，且以乙 酸乙酯萃取（3χ)。合併之有機層以水及食鹽水洗條，以 MgS〇4脫水，過濾且真空濃縮，獲得可直接用於下一步驟 中之油狀標題化合物。 c) [2-(4-異丙基·苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲氧基、乙基 苯并咪唑-5-基]-吡啶-2-基-曱醇 98783.doc -72· 200539877
OH
W ^ (步驟C)所述相 μ丨用貝 物。使用2-鋰離子 广備榡趨化合 化苯基鎮。 ^及η·咖製備）替代填 實例50 : 4-碘_2_(4-里丙美笑其、7说
*美…… ）甲氧基-5-(”氧A 卞基）小(2_甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪，坐 虱基~
使用如製備實例46(步驟a)所述相同之方法，自[心硬 -2-(4-異丙基·苯基>7_甲氧基-1-(2_甲氧基·乙基笨并 咪唑-5-基]-(2-甲氧基—苯基）_甲醇起始，製備標題化合物。
Rt 二 2.37 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，镇測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速ι·〇毫升/分鐘） MS: 571 (M+l)+ 起始物可如下製備： [4-石典-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1_(2-甲氧基_乙 基）-1 H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-曱醇 98783.doc -73 - 200539877
如貫例35中所述般，自4-碘-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基 甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-甲醛及溴化2-甲氢其贫 基鎂製備標題化合物。 土 4_峨_2^4-異丙基·苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基_乙 基）-1Η -本并咪。坐_5 -甲酸
〇
〇 如實例59所述般，自2_(4_異丙基-苯基）_7•甲氧基_丨_(2_ 曱氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-甲醛（製備見實例35)而製備 標題化合物。 實例51 : 4-溴_2-(4_異丙基_苯基）-7_甲氧基_5_(2_甲氧基_ 节基）-1-(2-甲氧基-乙基）_1H_苯并咪唑
使用如製備實例46(步驟“所述相同之方法，自[心溴 -2-(4-異丙基-苯基）·7-曱氧基甲氧基-乙基）_汨·苯并 口米嗤-5-基Η2-甲氧基_苯基）_甲醇起始，製備標題化合物。 98783.doc -74- 200539877
Rt — 2.35 分鐘（Waters Symmetry C85 2.1 x50毫米，谓、則 210-250 iiM，1〇〇/0 至 95〇/〇 Ch3CN/H2〇 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速l.o毫升/分鐘） MS: 523 (M+l)+ (79Br)? 525 (M+l)+ (81Br) 起始物可如下製備： [4_ /臭-2-(4·異丙基-苯基）— 7_甲氧基甲氧基·乙 基）-1Η-苯并咪唑_5·基]-(2-甲氧基-苯基）_甲醇
如實例35中所述般，自4-溴-2-(4-異丙基·苯基）-7_甲氧基 -1-(2-甲氧基-乙基）-lH-苯并咪唑-5-甲醛（見實例41，步驟c) 及溴化2-甲氧基苯基鎂製備標題化合物。 貫例52:4-溴-5-(3,4-二甲氧基-苄基>2-(4-異丙基_苯 基）-、甲氧基-1-(2-甲氧基-苄基）_1Η-苯并咪唑
使用如製備實例35所述相同之方法製備標題化合物。使 用漠化3，4-二甲氧基苯基鎮替代溴化苯基鎂。
Rt = 2.26 分鐘（Waters Symmetry C8, 2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10〇/。至 95〇/。CH3CN/H2〇 於 2 分鐘内 + 〇〇5% 98783.doc -75- 200539877 TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 553 (M+l)+ (79价)，555 (M+l)+ d) 實例53 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-丨气]-甲氧基-乙基）-5-(3 -甲氧基-此咬-2-基甲基）-iH-苯并咪。坐 〆 Br
使用如製備實例35所述相同之方法製備標題化合物。使 用2-鋰-3-甲氧基-吡啶替代溴化苯基鎂。
Rt =1.94 分鐘（Waters Symmetry C8，2· 1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H2〇於2分鐘内 + 0.05% TFA，流速1_〇毫升/分鐘） MS: 524 (M+l)+ (79Br)? 526 (M+l)+ (81Br) 實例54 : 5•苄基-4-乙基_2气4_異丙基—苯基）_7_甲氧基 -1-(2-甲氧基-乙基苯并咪唑
使a 58¾克（〇13毫莫耳）5_苄基_2气4_異丙基_苯基）甲 氧基1 (2-甲氧基_乙基）-4_乙烯基_1H-苯并咪唑之$毫升甲 J夜在系壓下，於10毫克阮尼鎳（B113WDegussa)存在下 畫 r過濾觸媒且真空濃縮濾液。殘留物在石夕膠上 98783.doc -76- 200539877 快速層析（己烷：EtOAc=6:l)純化，獲得26毫克白色結晶固體 之標題化合物。
Rt = 2.29 分鐘（Waters Symmetry C8, 2.lx5〇毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1_〇毫升/分鐘） MS: 443 (M+l) + 起始物可如下製備： 5-苄基-2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基甲氧基-乙 基）·4-乙烯基-1H-苯并咪唑
使含300毫克（0.556毫莫耳）5-苄基-4-碘-2-(4-異丙基-苯 基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基·乙基）_iH-苯并咪唑、40毫克雙 φ (三苯基膦）把（II)二氯化物及0.2毫升三丁基（乙烯基）錫烷之 3毫升THF混合物在回流溫度下攪拌24小時。真空濃縮反應 混合物，殘留物在矽膠上快速層析（己烷：Et〇Ac = 6:1)純化， 獲得278毫克黃色結晶固體之標題化合物。 貫例55 · 4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7 -曱氧基- 5-(3 -甲氧基_ ‘ 苄基曱氧基-乙基）-iH-苯并咪唑 98783.doc -77- 200539877
使含125毫克（0.233毫莫耳）[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7_甲 氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5_基]-(3-甲氧基-苯 基）-甲酮（實例26〇)、45毫克KOH粒片、3.2毫升聯胺-單水合 物、0.5毫升水及13毫升乙二醇之混合物在190°C下授拌2小 時。隨後將反應混合物倒入4N HC1-溶液中，且以乙酸乙酉旨 萃取（3x)。合併之有機層以水（2χ)及食鹽水洗滌，以MgS〇4 脫水，過濾且真空濃縮濾液。殘留物在矽膠上快速層析（己 烷.·ΕΐΟΑ(： = 3:1)純化，獲得20毫克灰白色結晶固體之標題化 合物。
Rt = 2·33 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，债測 210-250 nM，10〇/〇 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 523 (M+l)+ (79Br)，525 (M+l)+ (81Br) 實例56: [4-溴-2-(4_異丙基_苯基）-7_甲氧基-le(2_甲氧基_ 乙基）-1 Η-苯并咪唑-5-基；μ(3-甲氧基-苯基兴甲酮
98783.doc -78- 200539877 緩慢添加含0.27毫升DMSO之0·8毫升二氣甲烷。使該混合 物於氬氣中及-60 °C下攪拌0.5小時。接著添加250毫克 (0.463¾莫耳）[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基）-甲醇（於2毫 升二氯甲烷中）。且持續在-60°C下攪拌1小時。添加1毫升三 乙胺，使反應混合物升溫至室溫，倒入水中且以二氯甲烷 萃取（3x)。合併之有機層以水（2x)及食鹽水洗滌，以MgSCU 脫水，過濾且真空濃縮濾液。殘留物在矽膠上快速層析（己 烧：EtOAc=2:l)純化，獲得179毫克無色油之標題化合物。
Rt = 2_47分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10%至 95% CH3CN/H2〇於 2分鐘内 + 0.05% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 537 (M+l)+ (79Br)5 539 (M+l)+ (81Br) 起始物可如下製備： [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基）-甲醇 OH Br 〇
如實例35及51所述般，自4·溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧 基-1-(2-曱氧基-乙基）_1H-苯并咪唑-5-甲醛及溴化3-甲氧基 苯基鎂製備標題化合物。 實例57: [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基- 98783.doc -79- 200539877 乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-(2_曱氧基-苯基）_甲酮
如實例56所述般，使用溴化2-甲氧基苯基鎂替代溴化夂 甲氧基苯基鎂，製備標題化合物。
Rt = 2.37 分鐘（Waters symmetry C8, 2.1x50毫米，偵測 210-250 nM’ 1〇% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0〇5% TFA，流速1.〇毫升/分鐘） MS: 537 (M+l)+ (79Br)5 539 (M+l)+ (81Br) 貫例58 : 4-溴異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基_ 乙基）-5-(1-苯基_乙基）_111_苯并咪唑
使用貫例35中所述之方法，自2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧 基“-(2-甲氧基-乙基）-5-(1-苯基-乙基）-1Η-苯并咪唑製備 標題化合物。
Rt 2·39分鐘（Waters Symmetry C8，2.1 x50毫米，债測 210-250 nM’ 1〇% 至 95% ch3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇·〇5〇/0 TFA，流速l.o毫升/分鐘） MS: 507 (M+l)+ (79Br)? 509 (M+l)+ (81Br) 98783.doc -80- 20053^77 起始物可如下製備： a) 2_(4、異丙臬 #甘 本基）-7·Τ氧基-1-(2-甲气甘 ^ / 本基-乙基广丨仏苯并味唾 乳基-乙基）-5-(1
使用實例46(步驟a)中所述之 ^ ).7- Ψ Μ n / 自 “[2-(4-異丙基-苯 土” h基小（2-甲氧基.乙基 基-乙醇製備標題化合物。）1Η·本开㈣-5-基]-1-苯 b)叫⑷異丙基_苯基）_7_甲氧基 基HH-苯并口米唾-5-基]小苯基_乙醇：（甲乳土
以過量溴化苯基鎂（在5毫升二乙醚中由112微升溴苯及 26¾克鎂製備）處理含163毫克（〇·445毫莫耳）1_[2_(心異丙基 -苯基）-7-甲氧基-i-p·甲氧基-乙基）-1Η•苯并咪唑基]•乙 酮之2耄升THF溶液。所得混合物在室溫下攪拌丨小時。將 反應混合物倒入水中且以二氯甲烷萃取（3x)。合併之有機層 以水（2x)及食鹽水洗滌，以MgS04脫水，過濾且真空濃縮。 殘留物在矽膠上快速層析（己烷：EtOAc=2:l)純化，獲得109 毫克油之標題化合物。 98783.doc -81 - 200539877 c) l-[2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-乙酮：
在-60°C下於含〇· Π毫升草醯氯之4毫升二氯甲烷溶液中 緩慢添加含0.285毫升DMSO之0.8毫升二氯曱烷。該混合物 於氬氣中及-60°C下攪拌〇·5小時。接著添加180毫克（0.488 毫莫耳）1-[2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基4-(2-曱氧基·乙 基）-1Η-苯并咪唾_5_基]-乙醇（於2毫升二氯甲烷中）。且持續 在-60°C下攪拌1小時。添加1毫升三乙胺，使反應混合物升 溫至至溫，倒入水中且以二氯甲烧萃取（3X)。合併之有機層 以水（2x)及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水，過濾且真空濃縮。 殘留物在矽膠上快速層析（己烷：Et〇Ac=3:1)純化，獲得ι63 毫克無色油之標題化合物。 d) 1-[2-(4-異丙基-苯基甲氧基·1-(2•曱氧基-乙 基）_1H-苯并咪a坐-5-基]-乙醇：
以過里碘化曱基鎂（在5毫升二乙醚中自207毫克甲基碘 及35毫克鎂製備）處理含15〇毫克（〇 426毫莫耳）2_(4_異丙基 98783.doc -82 - 200539877 -苯基）-7-甲氧基甲氧基-乙基）―丨仏苯并咪唑_5-甲醛 之2宅升THF溶液。所得混合物在室溫下攪拌丨小時。反應 混合物倒入水中且以乙酸乙酯萃取（3x)。合併之有機層以水 (2x)及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水，過濾且真空濃縮，獲得 180毫克油之標題化合物。 貫例59 : 4-碘-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基- 乙基）-1Η-苯并咪唾-5-甲腈
使含50毫克（0.143毫莫耳）2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基 -1 - (2 -甲氧基-乙基）_1H-苯并咪唾-5 -甲腈及36毫克（〇· 143毫 莫耳）碘與22毫克（0·072毫莫耳）硫酸銀之1毫升乙酸混合物 在回流下攪拌3小時。接著將濾液倒入2N NaOH中且以乙酸 乙酉旨萃取（3x)。合併之有機層以水（2χ)及食鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水，過濾且真空濃縮。殘留物在石夕膠上快速層析 (己烷：EtOAc=3:l)純化，獲得1〇毫克白色結晶固體之標題化 合物。
Rt = 2.64 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H2〇 於 2 分鐘内 + 〇.05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 476 (M+l)+ 實例60 : 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 98783.doc -83- 200539877 基）-1 Η-苯并味。坐_4 -甲腈
/ 〇 使用如製備實例32所述相同方法，自4-溴-2-(4-異丙基_ 本基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）·ιη·苯并口米峻（實例1)製 備標題化合物。
Rt = 2.42 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，债測 210-250 tiM，10% 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 0·05〇/〇 TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 350 (M+l)+ 使用如製備實例35所述相同反應順序，自2-(4-異丙基_ 本基）-7-甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）_ih-苯并咪唾-4-甲腈 (實例60)起始，製備以下化合物： 實例61 : 4-異丁基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲 氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑
/〇 / 〇 /
Rt = 2.16 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，摘測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.〇5〇/0 98783.doc -84 - 200539877 TFA ’流速1 · 〇毫升/分鐘） MS: 381 (M+l) + 實例62 : 4-苄基-2-(4-異丙基-笨基）-7-甲氧基-142-甲氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑
Rt = 2.23 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，摘測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 415 (M+l) + 實例63 : 4,7_二溴-2-(4-異丙基-苯基）-1-(2-甲氧基_乙 基）-1Η-苯并咪唑
Rt = 2.73 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 451 (M+l)+ (2x 79Bi〇, 453 (M+l)+ (79Br，81 Br)，455 (M+l)+ (2x 81Br) 98783.doc -85- 200539877 標題化合物及前驅物係使用如製備實例1所述相同之方 法，自 3,6-二溴-苯-1，2-二胺[Naef，R·; Balli，H. 1978, 61(8)，2958-73]製備。 實例64 : 4,7-二溴-2-(4-異丙基-苯基）-卜（2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑
Rt = 2.82 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，摘測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 〇_〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 465 (M+l)+ (2x 79Br)，467 (M+l)+ (79Br，81 Br)，469 (M+l)+ (2x 81Br) 標題化合物係使用如製備實例63所述相同方法製備。
乙基）-5 -苯基-1H -苯并味ϋ坐
美耳）4-溴-5-碘-2-(4-異丙基-苯 -乙基）-1Η-苯并咪唑（實例3〇)、38 使含150毫克（〇·283毫莫耳μ-溴 基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基_乙基）-1Η 98783.doc -86 - 200539877 毫克（0.312毫莫耳）苯基硼酸、60毫克（0.567毫莫耳）碳酸納 及16毫克（0.014毫莫耳）肆（三苯基膦）鈀之6毫升甲苯/水 (3:1)混合物在100°C下攪拌12小時。接著反應混合物倒入水 中’且以乙酸乙醋举取（3X)。合併之有機層以水（2X)及食鹽 水洗滌，以MgSCU脫水，過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠 上快速層析（己烷：EtOAc=3:l)純化，獲得40毫克白色固體之 標題化合物。
Rt = 2.42 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，债測 210-250 ηΜ，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0.05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 479 (M+l)+ (79Br), 481 (M+l)+ (81 Br) 使用如實例65中所述相同方法，自相對應硼酸製備以下 化合物： 實例66 : 4-溴-5_(3,4-二甲氧基-苯基）-2-(4-異丙基-苯 基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η -苯并口米唾
Rt = 2.31 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 0.05% TFA，流速ΐ·〇毫升/分鐘;） MS: 539 (M+l)+ (79Br)5 54 1 (M+l)+ (81Br) 98783.doc -87- 200539877 實例67 : 3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基•甲氧 κ 基-乙基）-1 Η-苯并咪唑-5-基]-苯酚 ΟΗ
Rt = 2.21 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，该、則 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1.0毫升/分鐘） ° MS: 495 (M+l)+ (79Br)? 497 (M+l)+ (81Br) 實例68 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基_ 乙基）-5-(3-曱氧基-苯基）·ιη_苯并味。坐
Rt = 2.42 分鐘（Waters Symmetry C8，2_lx50毫米，偵測 210-250 ηΜ，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 509 (M+l)+ (79Br)? 511 (M+l)+ (81Br) 實例69 : 3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-ΐ-(2·曱氧 基-乙基）-1Η -苯并味。坐-5-基]-苯甲酸乙酉旨 98783.doc -88- 200539877
Rt = 2·50 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，谓、則 210-250 ηΜ，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 551 (M+l)+ (79Br)5 553 (M+l)+ (81 Br)
實例70 : 4-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基甲氧 基·乙基）-1 Η-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙酯
Rt = 2.51 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，備測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 551 (M+l)+ (79Br)5 55 3 (M+l)+ (81Br) 實例71 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基· 乙基）-5-峨17定-3-基-111-苯并味17坐 98783.doc -89 - 200539877
Rt = 2·〇〇分鐘（waters Symmetry C8，2.1x50毫米 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 480 (M+l)+ (79Br)，482 (M+l)+ (81Br) ’偵測 0.05% -甲氧
實例72 : 3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1一< 基-乙基）-1Η_苯并味唾-5-基]-苄腈 N
’ 4貞測 0.05% = 2.38 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50 毫米 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + TFA ’流速1 · 0毫升/分鐘） MS: 504 (M+l)+ (79Br)? 506 (M+l)+ (81Br) 實例73 : l-{5-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基q 氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基-苯基卜乙酉同 98783.doc -90- 200539877
Rt = 2.305分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + TFA，流速1 ·〇毫升/分鐘） MS: 551 (M+l)+ (79Br)，553 (M+l)+ (81 Br) 實例74 : 2_[4-溴_2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基 基-乙基）-1 Η-苯并”米唾-5-基]-苄腈 ’偵測 0.05% -甲氧
Rt = 2.35 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50 毫米 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 504 (M+l)+ (79Br)5 506 (M+l)+ (81Br) 實例75 : 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧 基）-5-(3-曱氧基-苯基）_iH-苯并咪唑 ’偵測 °.〇5〇/0 基-乙 98783.doc -91 - 200539877
(標題化合物係由5-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-i-(2-曱氧基-乙基）_1H-苯并咪唑替代4_溴-5_碘_2_(心異丙基-苯 基）-7·甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-iH-苯并咪唑製備）
Rt - 2.06 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，伯測 210-250 ιιΜ，1〇% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0.05% TFA，流速1.〇毫升/分鐘） MS: 417 (M+l)+ 實例76 : 4-碘-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基_ 乙基）-5-吡啶-4-基-111_苯并咪唑
使用實例40中所述方法製備化合物。如實例59中所述般 使該反應之產物2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基4-(2-甲氧基一 乙基）-5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑蛾化，獲得產物。
Rt = 2.008分鐘（Waters Symmetry C8, 2.1x50毫米，摘川 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + Ο·〇5//〇 TFA，流速1.0毫升/分鐘） 98783.doc -92- 200539877 MS: 528 (Μ+l)十 實例77 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基）-1Η-苯并咪唑 Br
將NaH(7毫克，0.3毫莫耳）添加於含23微升（0.30毫莫 耳）4-甲基吡唑之2毫升DMF溶液中。所得混合物在室溫下 攪拌1小時，接著添加119毫克（0.23毫莫耳）甲烷磺酸4_溴 -2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并 咪唑-5-基甲酯。持續攪拌20小時。隨後將反應混合物倒入 水中，且以乙酸乙酯萃取（3X)。合併之有機層以水（2x)及食 鹽水洗滌，以MgSCU脫水，過濾且真空濃縮。殘留物在石夕 膠上快速層析（二氯甲烧：異丙醇=95:5)純化，獲得80毫克白 色發泡之標題化合物。 = 2.28分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，備測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS： 497 (M+l)+ (79Br)5 499 (M+l)+ (81Br) 起始物可如下製備： a)甲烧磺酸4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7 -曱氧基- 甲氧 基-乙基l·11·!-苯并咪唑-5-基曱酯 98783.doc -93- 200539877
使含100毫克（〇·23毫莫耳）[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲 氧基-1-(2-甲氧基-乙基>1H_苯并咪唑·5-基]_甲醇、26微升 (〇·33毫莫耳）甲烷磺醯氣及60微升（0.35毫莫耳）二異丙基乙 胺之4宅升二氯甲烷混合物在下攪拌2小時。將反應混合 物倒入水中，且以乙酸乙酯萃取（3χ)。合併之有機層以水（2χ) 及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水，過濾且真空濃縮，獲得丨20 笔克可直接用於下一反應中之油狀標題化合物。 b) [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪嗤-5-基]-甲醇
在〇°C將NaBH4(65毫克，L72毫莫耳）添加於含37〇毫克 (0.858 ¾莫耳）4-溴-2-(4-異丙基-苯基）_7_曱氧基曱氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑甲醛之5毫升無水乙醇溶液中。反 應混合物在0°C下攪拌20分鐘。接著將反應混合物倒入水 中，且以二氯甲烷/異丙醇（3:1)萃取（3χ)。合併之有機層以 水（2χ)及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水，過濾且真空濃縮，獲 得3 80毫克純結晶固體之標題化合物。 98783.doc -94- 200539877 C) 4-溴-2-(4-異丙基_苯基）_7_甲氧基_丨_(2_曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑_5-甲醛
使用貫例35步驟d)中所述相同反應條件，自心溴-2-(4_異 丙基-苯基）-7-甲氧基-1气2-甲氧基_乙基）_ih-苯并咪唑-5-甲腈（實例33)製備標題化合物。 使用如製備實例77所述相同反應條件，使甲烷磺酸4-溴 -2-(4-異丙基-苯基）·？_甲氧基“-(h甲氧基-乙基>1H-苯并 味唾-5-基甲酯與咪唑、4-溴-3-甲基-1H-吡唑、3,5-二甲基 -1H-峨唑、1H-咪唾-2-叛酸乙酯、1H·咪唑-4-叛酸甲酯、3H-味唾并[4,5-b]吡啶、啕唑或5-甲基-2H-四唑反應，獲得以下 化合物： 實例78 : 4-溴-5-咪唑-1-基甲基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲 氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-iH-苯并咪唑
Rt = 1·93 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，貞測 210-250 ηΜ，ΐ〇〇/0 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 0·05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） 98783.doc -95- 200539877 MS: 483 (M+l)+ (79Br)? 485 (M+l)+ (81Br) 實例79 : 4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基 基-苯基）-7-甲氧基-l-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唉 "
Br
h，偵測 + °-〇5〇/0 Br)，579
Rt = 2.37分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 575 (M+l)+ (2x 79Br)5 577 (M+l)+ (79Br5 8i (M+l)+ (2x 81 Br) 實例80 : 4-溴-5-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基曱基）·2-(4_異两 基-苯基）-7 -曱氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η -苯并u米唾
Br
Rt = 2·36分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，债測 210-250 ηΜ，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 575 (M+l)+ (2x 79Br)，577 (M+l)+ (79Br，81Br)，579 (M+l)+ (2x 81Br) 實例81 ·· 4-溴- 5-(3，5-二甲基-说嗤-1-基甲基）-2-(4-異丙基 98783.doc -96- 200539877 -苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑
Rt — 5.39 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，1〇〇/0至 95% CH3CN/H20於 7分鐘内 + 〇.〇5% TFA，流速0.5毫升/分鐘） MS: 511 (M+l)+ (79Br)5 513 (M+l)+ (81 Br) 實例82 : 溴-1-(2-羥基-乙基）-2-(4-異丙基·苯基）_7_ 甲氧基-111_笨并咪唑-5-基曱基]-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
Rt = 2.08 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，偵測 210-250 ηΜ，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 〇.〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 555 (M+l)+ (79Br)5 557 (M+l)+ (81Br) 實例83 : 4-溴-2_(4_異丙基-苯基）-7-甲氧基-丨气孓曱氧基_ 乙基）-5-(2-曱氧基曱基-咪唑-；μ基甲基>1H-苯并咪唑 98783.doc -97- 200539877
Rt = 1·96分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，γ貞」 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA ’流速1 · 0毫升/分鐘） MS: 527 (M+l)+ (79Br)5 529 (M+l)+ (81Br) 實例84 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-；U(2_甲氧茂 乙基）-5-(2-甲基硫基-咪唑-1-基甲基）-1 Η-苯并咪唑
Rt = 1.98 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵、則 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 529 (M+l)+ (79Br)? 531 (M+l)+ (81Br) 實例85 : l-[4-溴-2_(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基·1-(2-甲氧 基-乙基）-1Η -苯并味嗤-5-基曱基]-1Η -苯并味峻-2-醇
9S13.doc -98- 200539877
Rt 二 2.20 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，摘測 210-250 ηΜ，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 549 (M+l)+ (79Br)5 5 5 1 (M+l)+ (81Br) 實例86 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基一 乙基）-5-(2-甲基硫基-苯并咪唑-1-基甲基）-iH-苯并味唾
Rt = 2.18分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，债測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.〇5% TFA ’流速1 · 〇毫升/分鐘） MS: 579 (M+l)+ (79Br)? 581 (M+l)+ (81Br) 實例87 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲烷亞磺醯基_苯 弁味嗤-1-基曱基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η -苯并味
Rt = 2.20分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，貞測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 〇.05〇/() TFA，流速1·〇毫升/分鐘） 98783.doc -99- 200539877 MS: 595 (M+l)+ (79Br)3 597 (M+l)+ (81Br) 實例88 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-5-(2-甲 苯并咪唑-1-基曱基）-1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-苯并味哇
Rt = 2.26分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50臺伞
&本’偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇 TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 563 (M+l)+ (79Br)? 565 (M+l)+ (81Br) 實例89:3-[4-溴-1-(2-羥基_乙基）_2-(4-異丙基_笨基）7 甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]_3H-咪唑-4-甲酸甲酉旨 \
〇
Rt = 2·02 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，偵測 210-250 ηΜ，1〇% 至 95% CH3CN/H2〇於 2分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 541 (M+l)+ (79Br)5 543 (M+l)+ (81Br) 貫例90 · 2-[4-溴·5-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基異 丙基-苯基）-7-甲氧基-苯并咪唑-；1-基]_乙醇 98783.doc -100- 200539877
Rt = 2.05 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 ηΜ，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 〇.05% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 534 (M+l)+ (79Br)，536 (Μ+1)+ (81Βγ) 實例91 : 2-[4-溴-5、丨唑-1-基甲基-2-(4-異丙基-苯基）_7· 甲氧基-苯并咪唑-丨_基]_乙醇
Rt = 2.34 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，1〇% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0.05% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 533 (M+l)+ (79Br)5 535 (M+l)+ (81Br) 實例92 : 2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-5-(5-甲基-四唾-2-基甲基）_苯并咪唑-丨基]乙醇 B「
Rt = 2.21 分鐘（waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 98783.doc -101 - 200539877 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0·05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 499 (M+l)+ (79Br)5 50 1 (M+l)+ (81Br) 實例93 : 4-溴-5-(4-溴-5·曱基-吡唑-1-基曱基）-2-(4-環丙 基-苯基）-7-甲氧基-1·(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑
該化合物係如實例79所述般，使用4-環丙基-苯甲酸替代 4-異丙基-苯甲酸而製備。
Rt = 2.28 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 573 (M+l)+ (2x 79Br)，575 (M+l)+ (79Br，81 Br)，577 (M+l)+ (2x 81 Br)
唑-1-基甲基）-1-(2-甲基硫基_乙基）_1]9[-苯并咪唑
该化合物係如實例77所述般，使用丨-溴^—曱基硫基-乙烷 替代1-溴-2-曱氧基-乙烧而製備。 98783.doc -102- 200539877
Rt = 2.33 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95〇/〇 CH3CN/H20於2分鐘内 + 〇·05% TFA ’流速1 · 0宅升/分鐘） MS: 513 (M+l)+ (79Br)5 515 (M+l)+ (81 Br) 實例95: 4-溴-5-異丙氧基甲基-2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧 基-1-(2-甲氧基-乙基）_1H-苯并味峻
標題化合物係使用如實例77中所述相同之方法，且使用 2-丙醇（代替4-甲基-吡唑）而製備。
Rt = 2.33 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，该、則 210-250 nM，10%至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速ΐ·〇毫升/分鐘） MS: 475 (M+l)+ (79Br)5 477 (M+l)+ (81Br) 實例96 : 1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-;u(2·甲氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]比咯啶-2-酮
標題化合物係使用如實例35中所述相同之方法，自 1·[2-(4-異丙基-苯基）_7_曱氧基_W2_甲氧基·乙基）·ιη_笨 98783.doc -103- 200539877 并咪唑-5-基甲基]-吡咯啶-2-酮製備。
Rt = 2.12分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0.05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 500 (M+l)+ (79Br)? 502 (M+l)+ (81Br) 起始物可如下製備： a) l-[2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并味唾-5-基甲基]_σ比洛α定-2-酉同 〇
使含50毫克（〇.143毫莫耳）（^-[2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧 基-1-(2-曱氧基-乙基）-ΐΗ-苯并咪唑-5-基]-甲基胺、28毫克 (0.143毫莫耳）4-溴丁酸乙酯及28微升（0.2毫莫耳）三乙胺之 4毫升3-甲基-1-丁醇溶液在回流溫度下攪拌8小時。接著將 反應混合物倒入水中，且以EtO Ac萃取（3χ)。合併之有機層 以水（2χ)及食鹽水洗滌，以MgS04脫水，過濾且真空濃縮。 殘留物在矽膠上快速層析（EtOAc:MeOH=98:2)純化，獲得 20毫克無色油之標題化合物。 b) C-[2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-曱基胺 98783.doc -104- 200539877
於含100毫克（0.286毫莫耳）2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 -1-(2-甲氧基-乙基）-iH-苯并咪唑-5 -甲腈之4毫升thF溶液 中添加LiA1H4(54毫克，1.43毫莫耳）。使反應混合物在回流 溫度下攪拌2小時。隨後添加甲醇（〇.5毫升）及5毫升 15%NaOH-溶液。混合物經過濾且以Et〇Ac萃取（3χ)濾液。 合併之有機層以水（2χ)及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水，過濾 且真空濃縮，獲得60毫克油狀標題化合物。 實例97 : 4-溴_2_(4_異丙基-笨基）-7_甲氧基β1_(2_甲氧基_ 乙基）-5_苯基硫基-1Η-苯并咪唑
Br
〇 / 標題化合物係使用如實例35中所述相同之方法，自2-(4_ 異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基）_5_苯基硫基 -1H-苯并咪唑製備。
Rt = 2.49 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H2〇 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/〇 T F A ’流速1 · 〇毫升/分鐘） MS: 511 (M+l)+ (79Br)? 513 (M+l)+ (81Br) 起始物2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基甲氧基-乙 98783.doc -105 - 200539877 基）-5-苯基硫基-1 Η-苯并味峻可如下製備·
使含200毫克（0.491毫莫耳）5_溴_2_(4-異丙基-苯基）_7_甲 氧基-1-(2 -甲氧基·乙基）_ιη-苯并咪唑（實例22)、354毫克 Cs2C03、9毫克CuI、56微升Ph-SH及2毫升Ν-甲基吼咯咬酉同 之混合物在200°C下攪拌2小時。接著反應混合物倒入水中 且以乙酸乙酯萃取（3x)。合併之有機層以水（2X)及食鹽水洗 務，以MgSCU脫水，過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠上快 速層析（己烷：EtOAc=3:l)純化，獲得55毫克油狀標題化合 物0 實例98 : 5-苯亞磺醯基-4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 -1-(2-甲氧基-乙基）-111-苯并咪唑
標題化合物係使用如實例47中所述相同之方法（氧化反 應在40C下進行4小時），自4-漠-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧 基-1-(2-曱氧基-乙基）-5-笨基硫基-1H-苯并咪唑製備。
Rt = 2.45分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50^ 米’摘測 210-250 nM，10% 至 95〇/〇 CH3CN/H2〇於 2分鐘内 + 〇·05% 98783.doc -106- 200539877 TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 527 (M+l)+ (79Br)，529 (M+l)+ (81Br) 實例98a: 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基甲氧基 乙基）-5-苯氧基-1H-苯并咪唑 1
標題化合物係使用製備實例97所述之方法製備。
Rt = 2.3^^(WatersSy_etryC8,2ix5(^^qm 210-250 nM，1〇% 至 95% Ch3CN/H2(^2 分鐘内 + 〇聰 TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 495 (M+l)+ (79Br)? 497 (M+l)+ (81gr) 實例99:5-节基-2.(4-異丙基-笨基）-7-甲氧基小(2.甲氧 基-乙基）-4-三氟甲基苯并咪唑
自2-(4-異丙基_ 甲基-1H-苯并咪 標題化合物係如實例35及51中所述般， 苯基）-7-甲氧基甲氧基_乙基）-4_三氟 唑-5-甲醛及溴化苯基鎂製備。 谓測
Rt = 2.40 分鐘（Waters Symmetry C8, 2 ΐχ5〇 毫米 98783.doc -107- 200539877 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/〇 TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 483 (M+l) + 起始物2-(4-異丙基-本基）-7-甲氧基甲氧基-乙 基）-4 -三氟甲基-1H -苯并味唾·5_甲酸可如下製備·
氧基-1 - (2 -甲氧基-乙基苯并口米ϋ坐_5_甲酸：（實例26k)、28 宅克Ciil(0.145毫莫耳）、555微升（4·36毫莫耳）2,2•二氟 -2-(氟磺醯基）乙酸曱酯及2毫升DMF之混合物在i2(rc下攪 拌2小時。接著將反應混合物倒入水中，且以乙酸乙酯萃取 (3x)。合併之有機層以水（2χ)及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫 水，過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠上快速層析（100%己烷 ">100/。£〖0八〇〇純化’獲得525毫克無色結晶固體之標題化合 使用相同方法亦可製備以下化合物·· 實例100 : 2吖4-! S其_纪贫、，扣， 貫例_··叫異丙基·苯基甲氧基·5普甲氧基4 基）小(2-甲氧基-乙基）_4_三氟甲基_见苯并咪唑 98783.doc -108- 200539877
Rt = 2.40 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，偵測 210-250 nM，l〇% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0〇5% TFA ’流速1 · 〇毫升/分鐘） MS: 513 (M+l)+ 實例ιοί : 2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基_乙 基）-5-吡啶-2-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
Rt = 1.99分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，摘測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.〇5% TFA，流速1·0毫升/分鐘） MS: 484 (M+l)+ 實例l〇la : 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基_乙 基）-5-噻唑-2-基甲基-4-三氟曱基-1H-苯并咪唑 98783.doc -109- 200539877
Rt = 2.22分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0.05〇/() TFA，流速1_0毫升/分鐘） MS: 490 (M+l) +
實例102 : 2·(4-異丙基-苯基）·7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-吡唑-1-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
如實例35及77所述般，自甲烷磺酸2-(4-異丙基-苯基）_7_ 甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-4-三氟甲基-1H -苯并η米。坐_5_基 甲酯及吡唑製備標題化合物。
Rt = 2.25 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，债測 210-250 nM，1〇% 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 0.05% TFA，流速1.〇毫升/分鐘） MS: 473 (M+1)4· 起始物甲烷磺酸2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基“—（I曱氡 基-乙基）·4-二鼠曱基-iH -苯并η米唾-5-基曱自旨可使用製備甲 98783.doc -110- 200539877 烷磺酸4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基q_(2_甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲S旨（實例77)所述之方法，自2_(4 一異 丙基-苯基）-7-甲氧基-K2-甲氧基-乙基）_4_三氟甲基-ih'_ 苯并咪唑_5_甲醛（見實例99)製備。 實例103 : 4-溴-2-(心異丙基-苯基）-7_甲氧基-1-(2_甲氧基 -乙基）-5-苯氧基甲基-1H-苯并咪唑
於含苯酚（7.2毫克，0.077毫莫耳）之1毫升dMF冷卻溶液 中，添加NaH(3.1毫克，0.077毫莫耳，60%於礦油中）且反 應升溫至RT。添加甲烧石黃酸4-溴-2_(4·異丙基-苯基甲氧 基-1-(2-甲氧基-乙基）-ΐΗ-苯并咪唑-5·基甲酯（3〇毫克， 0.059毫莫耳），且使反應混合物加熱至6(rc 1小時。隨後以 飽和NaHC(V溶液及二乙醚萃取反應混合物。合併之有機 層以水及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水，過濾且真空濃縮。 殘留物在矽膠上快速層析（己烷·EtOAdi)純化，獲得28 宅克淡黃色結晶之標題化合物。
Rt = 2.42 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，摘測 210-250 nM，1〇% 至 95% ch3CN/H20於 2分鐘内 + 〇.〇5% TFA，流速1 · 〇毫升/分鐘） MS: 509 (M+l)+ (79Br)5 511 (M+l)+ (81Br) 起始物可如實例77(步驟a至c)中所述般製備。 98783.doc -111 - 200539877 a)甲烷磺酸4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基甲氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲酯
將200毫克（0.462毫莫耳）[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧 基-1-(2-甲氧基-乙基）-lH-苯并咪唑-5-基]-甲醇溶於5毫升 CH2C12中。使溶液冷卻至〇°c ，且添力口甲烧石黃醯氯（47微升， 0.600毫莫耳）及Huenig’s驗（103微升，0.600毫莫耳）。1小時 後反應混合物以CH2C12/10%檸檬酸萃取。有機層以MgS04 脫水，過濾且真空濃縮，獲得240毫克可不需進一步純化使 用之物質。 b) [4-溴-2_(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-甲醇
將2.08克（4.82毫莫耳）4-溴-2-(4-異丙基-苯基）_7_曱氧基 -1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η-苯并味σ坐_5_甲駿溶於6〇毫升乙醇 中，且添加NaBH4(365 ¾克，9.64毫莫耳）。授拌30分鐘後， 添加冰/水且以乙酸乙酯（3χ)萃取反應混合物。有機層以水 987S3.doc -112- 200539877
炫*結晶’獲得1.85克無色結晶。 C) 4_溴-2-(4_異丙基_苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲盤：
將3.0克（8.51¾莫耳）2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基(2 甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑_5_甲醛溶於90毫升乙酸中。滴 加溴（437微升，8.51毫莫耳），且使反應在RT下攪拌5小時。 添加冰/水，且以乙酸乙酯（3x)萃取反應混合物。有機層以 水（3x)及食鹽水（2x)洗滌，脫水（NaaSCU)且真空濃縮。殘留 物在石夕膠上快速層析（己烧/EtOAc)純化，獲得2.08克無色|士 d) 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η 苯弁味嗤-5-甲酸：
於含7.02克（20.1毫莫耳）1-(2-羥基-乙基）-2-(4-異丙基一笨 基）-7 -曱氧基-1H -苯并味σ坐-5-曱腈之280毫升p比π定溶液中添 加140毫升乙酸。添加含14.1克（161毫莫耳）焦亞磷酸鋼之 98783.doc -113 - 200539877 140毫升水溶液且加熱至5(TC後，以每次5〇毫克（12小時内3 次）添加阮尼鎳，直到反應完全。使反應混合物冷卻至RT， 添加冰/水，且以乙酸乙酯（3χ)萃取反應混合物。有機層以 水洗滌，於真空中與甲苯共沸。殘留物懸浮於丨〇〇毫升 CH2C12中’過渡且以ch2ci2及乙酸乙酯洗務。蒸發母液且 在石夕膠上快速層析（己烧/EtOAc)純化，獲得3.78克無色結 晶。 e) 1-(2-羥基-乙基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1H-苯 并咪唑-5-甲腈
/〇
NC 使含1.42克（3.52毫莫耳）5-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧 基-1-(2-甲氧基-乙基）_1H-苯并咪唑及455毫克（3.87毫莫耳） 氰化鋅之15毫升DMF溶液在氬氣中及RT下攪拌1〇分鐘。添 • 加肆（三苯基膦）鈀（214毫克，〇·176毫莫耳），且使反應加熱 至180°C 90分鐘。冷卻至rt後，添加冰/水，且以乙酸乙酯 (3x)萃取反應混合物。有機層以水洗滌，脫水（Na2s〇4)且真 空濃縮，該物質不需進一步純化使用。 使用相同合成方法製備以下實例·· 實例104 : 2-{2-〇溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑_5_基甲氧基]-苯基}-乙醇 98783.doc -114- 200539877
Rt = 2·26 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 ηΜ，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇·〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 553 (M+l)+ (79Br)? 555 (M+l)+ (81Br) 實例105 : 2-{2-[4-溪-2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基_1_(2_ 甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基卜乙醇
Rt = 2.21 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，债測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 569 (M+l)+ (79Br)5 57 1 (M+l)+ (81Br) 實例106 : {2-[4-溴-2·(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 氧基-乙基）-1Η -苯并味峻-5-基甲氧基]-笨基卜甲醇
Rt = 2.22 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 98783.doc -115- 200539877 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA ’流速1. 〇宅升/分鐘） MS: 539 (M+l)+ (79Br)? 541 (M+l)+ (81Br) 貫例107· N-{2-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基^ (2 甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基卜乙酿胺
Rt = 2.24分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，γ貞、則 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 566 (M+l)+ (79Br)? 568 (M+l)+ (81Br) 貫例108 · 2-[4->臭_2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1_(2_甲氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苄醯胺
Rt = 2.17分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，债測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.〇5% T F A ’流速1. 〇毫升/分鐘） MS: 552 (M+l)+ (79Br)? 554 (M+l)+ (81Br) 實例109 : 2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧 98783.doc -116- 200539877 基-乙基）-ll·苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺醯胺
Rt — 2.20分鐘（waters Symmetry C8，2.1x50 毫米 210-250 nM，1〇% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + TFA，流速1.0毫升/分鐘） ’偵測 0.05% MS: 588 (M+l)+ (79Br)5 590 (M+l)+ (81Br) •曱氧 實例110: 2-[4-溴-2-(4_異丙基-苯基）-7-曱氧基 基-乙基）-1 Η-笨并咪唑_5-基甲氧基]-苯基胺
Rt - 1.98 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50 毫米 210-250 nM，10% 至 95°/〇 CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 丁F A ’流速1 · 〇毫升/分鐘） MS: 524 (M+l)+ (79Br)? 526 (M+l)+ (81Br) 實例111 : l-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 甲氧基-乙基）-1H-笨并咪唑_5_基曱氧基]-笨基卜乙_ 98783.doc ’偵測 °-〇5% -117- 200539877
Rt = 2.35 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50 毫米 210-250 nM，l〇% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + TFA ’流速1 ·〇毫升/分鐘） MS: 551 (M+l)+ (79Br)5 553 (M+l)+ (81 Br) 實例112: 2-[4-溴-2-(4_異丙基-苯基）-7-甲氧基 基-乙基）-1Η -苯并味唆-5-基甲氧基]-苯紛 ’偵洌 °-〇5% -甲氧
Rt = 2.28分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 525 (M+l)+ (79Br)? 527 (M+l)+ (8l Br) 實例113 : 2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1η 基-乙基）-1 Η-苯并咪唑-5-基曱氧基]-吡啶-3-醇 ’偵測 0.05% •甲氧
Rt = 2.01 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米 偵測 98783.doc -118- 200539877 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 0 05〇/〇 TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 526 (M+l)+ (79Br)? 528 (M+l)+ (81Br) 貫例114 · 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1 - (2 -甲氧基 -乙基）-5-(吡啶-2-基氧基甲基）-1Η-苯并咪唑
Rt = 2.07分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 510 (M+l)+ (79Br)? 512 (M+l)+ (81Br) 實例115 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基 -乙基）-5-(2-甲氧基-苯氧基甲基）-lH-苯并咪唑
Rt = 2.36分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵、、則 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 539 (M+l)+ (79Br)? 541 (M+l)+ (81Br) 實例116 · {3 -[4-溴-2· (4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基(2 ·甲 98783.doc -119- 200539877 氧基-乙基）-1 Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基卜甲醇
Rt = 2.24 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，1〇% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 553 (M+l)+ (79Br)5 555 (M+l)+ (81Br) 實例117 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基 -乙基）-5-(吡啶-3-基氧基甲基）-1Η-苯并咪唑
Rt = 1.95 分鐘（Waters Symmetry C8，2· 1x50毫米，偵、則 210-250 nM，1〇〇/0至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 510 (M+l)+ (79Br)? 512 (M+l)+ (81Br) 實例118 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲烷磺醯基_苯氧 基甲基）-7-甲氧基_丨_(孓甲氧基-乙基）-；111-苯并咪唑 98783.doc -120- 200539877
Rt = 2·28分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，僧、則 210-250 nM，10%至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 587 (M+l)+ (79Br)5 589 (M+l)+ (81Br) 實例119 : 2-{3-[4-溴-2_(4·異丙基-苯基）-7-甲氧基·κ(2、 甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基卜乙醇
Rt = 2.18分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，谓測 210-250 χιΜ，1〇% 至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 0 05% • TFA，流速1.〇毫升/分鐘） MS: 569 (M+l)+ (79Br)5 57 1 (M+l)+ (81Br) 實例120 : 2-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基u-p- 甲氧基-乙基）_1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基卜乙醯胺
Rt - 2.14 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，僧測 98783.doc -121 - 200539877 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇·〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 566 (M+l)+ (79Br)? 568 (M+l)+ (81Br) 使用相同方法，且使用5-溴甲基-2-(4-異丙基-苯基-甲 氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-4-三氟甲基-1H-苯并η米吐（見實例 136)替代甲烷磺酸4-溴-2-(4·異丙基-苯基）-7-甲氧基 甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲酯，製備以下化合物： 實例121 : 2-{2-[2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基甲氧基_ 乙基）-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基卜乙醇
〇 /
Rt = 2.14 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，價測 210-250 nM，1〇〇/。至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.〇5〇/。 TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 559 (M+l) + 實例122: 2-{2-[2-(4_異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基 -乙基）-4-三氟甲基胃丨^-苯并咪唑-5-基曱氧基]-苯基卜乙醇
98783.doc -122- 200539877
Rt = 2·35 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，侦、則 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA ’流速1.0毫升/分鐘） MS: 543 (M+l)+ 實例123: [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基小(2_甲氧美 -乙基）-1Η-苯并ρ米唾-5-基甲基]苯基-胺
於含20毫克（〇·〇39毫莫耳）甲烷磺酸4-溴_2-(4_異丙Α苯 基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-lH-苯并咪唑_5_基甲酯之 DMF溶液中添加苯胺（過量），且使反應在6(Γ(：下授摔^ 時。反應混合物以飽和NaHCOs/水萃取。蒸發有機層，殘 留物經逆相RP18-層析純化，獲得3·3毫克標題化合物。
Rt = 2.26分鐘（Waters Symmetry C8，2 1x50 古本 ，· 笔米Μ貞測 210-250 πΜ，10〇/〇 至 95% CH3CN/H2〇 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） ° MS: 508 (M+l)+ (79Br)，510 (M+l)+ (81 Br) 使用相同合成方法製備以下實例： 實例124: [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）_7_曱氧基4·^-甲氧基 -乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]·(2-曱烷磺醯基_苯基）_胺土 98783.doc -123- 200539877
Rt = 2.29 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，镇測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇.05% TFA ’流速1 · 〇毫升/分鐘） MS: 586 (M+l)+ (79Br)，588 (M+l)+ (81 Br) 實例125: [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7·曱氧基-1-(2-曱氧基 -乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲烷磺醯基-乙基;|_苯 基]-胺
Rt = 2.23 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，债測 210-250 ηΜ，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0.05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 614 (M+l)+ (79Br)5 616 (M+l)+ (81 Br) 實例126 : 2-(2-{[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-胺基卜苯基乙醯胺
98783.doc -124- 200539877 ’偵測 0.05%
Rt = 2·1〇 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50 毫米 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% Ch3CN/H2〇 於 2 分鐘内 + TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 565 (M+l)+ (79fir)? 567 (M+l)+ (81Br) 貫例127 · 2-{[4 -溴-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基_ 氧基-乙基）-1 苯并咪唑-5-基甲基]-胺基卜苯磺酸
〇 /
Rt = 2.09分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米 210-250 ηΜ，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + TFA，流速1.〇毫升/分鐘） MS: 586(M-1)· (79Br)5 588 (M-l)' (8lBr) 實例128: [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 -乙基）-1Η-苯并咪唑_5_基甲基]-(2-氟_苯基 >胺 ’偵測 0.05% 氧基
’偵測 °-〇5%
Rt — 2.35 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米 210-250 nM，1〇% 至 95% cH3CN/H20於 2分鐘内 + TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 526 (M+l)+ (79Br)? 528 (M+l)+ (81Br) 98783.doc -125- 200539877 實例129: [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基 -乙基）-1Η -苯并味嗤-5-基甲基]咬-2-基-胺
Rt = 1.91 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，福測 210-250 ηΜ，10% 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 0.05% TFA ’流速1 · 〇毫升/分鐘） MS: 509 (M+l)+ (79Br)? 511 (M+l)+ (81Br) 實例130 : 2-{[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲 氧基-乙基）-1Η -苯并味唾-5-基甲基]-胺基}-苯甲酸甲酯
Rt = 2.44 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，補測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 0.05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 566 (M+l)+ (79Br)? 568 (M+l)+ (81Br) 實例131:[‘溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基 -乙基）-1Η-苯并咪唑基甲基]^比淀-3-基-胺 98783.doc -126- 200539877
Rt = 1·89 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，債測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 509 (M+l)+ (79Br)，511 (M+l)+ (81Br) 實例132: [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基 -乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-甲基-苯基-胺
Rt = 2.34 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，债、、則 210-250 nM，1〇% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 522 (M+l)+ (79Br)5 524 (M+l)+(81Br) 實例133: [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基 -乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基H3-曱烷磺醯基-苯基）_胺
Rt - 2.18分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，债、、則 98783.doc -127- 200539877 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0.05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 586 (M+l)+ (79Br)，588 (M+1)+ (81 Br) 使用相同方法，且使用5-溴甲基-2-(4-異丙基_苯基）-7-甲 氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑替代甲 烷磺酸4-溴-2-(4-異丙基—苯基）甲氧基-；μ(2_甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲酯，製備以下化合物： 實例134 : 2-(2-{[2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧 基-乙基）-4-三氟曱基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-胺基}•苯 基）-乙醯胺
Rt = 2.19分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，债測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0.05% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 555 (M+l) + 貝例135 · [2_(4_異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙 基）-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲烷磺醯基-苯 基）-胺 98783.doc -128- 200539877
Rt = 2.36 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 0.05% TFA，流速1·0毫升/分鐘） MS: 576 (M+l)+ 實例136 : [2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲烷磺醯基 -乙基）-笨基]-胺
Rt = 2.32 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 0.05% TFA ’流速1 · 0毫升/分鐘） MS: 604 (M+l)+ 起始物之製備： a) 5-溴曱基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-4-二氣曱基-1H -苯并味唾 98783.doc -129- 200539877 . \ . 〇 / 在〇<：下於含65 5宅克（1.52耄莫耳几2_(4-異丙基_苯基）_7_ 甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-4-三氟甲基_1{1_苯并咪唑_5_ 基]-曱醇之10毫升THF溶液中，添加6〇4毫克（2·28毫莫耳） 三苯基膦及764毫克（2.28毫莫耳）四溴化碳。混合物在〇。〇下 ♦ ㈣1G分鐘，且在室溫下攪拌3〇分^接著將反應混合物 倒入水中，且以乙酸乙醋萃取（3χ)。合併之有機層以水（2χ) 及艮鹽水洗滌，以MgSCU脫水，過濾且真空濃縮。殘留物 在矽膠上快速層析（己烷：EtOAc=2:l">hi)純化，獲得66〇毫 克無色結晶固體之標題化合物。 b) [2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-：ι_(2_甲氧基·乙基）_4_三 氟曱基-1H-苯并咪唾-5-基]-曱醇
在〇t下於含710毫克（1·69毫莫耳）2_(4_異丙基·苯基 曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基>4-三氟甲基“仏苯并咪唑_5_曱 醛（實例54c)之5毫升乙醇溶液中，添加128毫克（3·38毫莫 耳）NaBHc混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。接著將反應混合 98783.doc -130- 200539877 物倒入水中，且以乙酸乙酯萃取（3x)。合併之有機層以水（2χ) 及食鹽水洗滌，以MgSCU脫水，過濾且真空濃縮。殘留物 自己纟το /EtOAc結晶，獲得655毫克無色結晶固體之標題化合 物。 使用上述合成方法亦製備以下化合物： 實例137: 1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基甲氧基甲氧 基-乙基:)-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲酯
Rt - 2.05 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50 臺止 木，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H2〇於 2 分鐘内丄 ^ ^ + 0.05% TFA，流速1.〇毫升/分鐘） MS: 541 (M+l)+ (79Br)5 543 (M+l)+ (81Br) 實例138 : l-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基、；I n 丄一（2-甲氧 基-乙基:ΜH-苯并咪唑·5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲駿一 醯胺 ^
Rt — U8分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50臺 土 $木，偵測 98783.doc -131 - 200539877 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 554 (M+l)+ (79Br)5 556 (M+l)+ (81Br) 實例139 : l-{l-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基·j (2 甲氧基-乙基）-1Η-苯并。米唾-5-基甲基]-1H-味峻-2-其\
Rt = 2.12 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50 亳半 /Jr 毛木’偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 〇 ^ · vj J % TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 525 (M+l)+ (79Br)5 527 (M+l)+ (81Br) 實例140: l-[4-溴-2-(4·異丙基-苯基）-7-甲氧基甲氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑—5-基甲基]-1H-啕哚-2,3-二_ 〇 Br
Rt = 2.29 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，情測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 0〇5% TFA，流速1·〇毫升/分鐘） MS: 562 (M+l)+ (79Br)5 564 (M+l)+ (81Br) 貫例141 · 4->臭-2-(4-異丙基-笨基）-7 -曱氧基-1-(2 -甲氧基 98783.doc -132- 200539877 -乙基）-5-呤唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑
Br
Rt = 1.85 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50亳米，谓、則 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 484 (M+l)+ (79Br)? 486 (M+l)+ (81Br) 實例142: l-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1_(2_甲氧 基-乙基>1 Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1 Η-咪唑-2-甲腈 Ν
Rt = 2.24 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，摘測 210-250 nM，1〇%至 95% CH3CN/H20於 2分鐘内 + 0.05% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 508 (M+l)+ (79Br)? 510 (M+l)+ (81Br) 實例143 : 1-[4_溴_2兴4_異丙基-苯基甲氧基4-(2-甲氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑_5_基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基醯胺 98783.doc -133- 200539877 Η
Rt = 1·79分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米， 偵測 210-250 nM，l〇% 至 95〇/〇 CH3CN/H20於2分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 540 (M+l)+ (79Br)? 542 (M+l)+ (81Br) 實例144 : 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基·乙 基）-5-溴-4-三氟甲基-丨^^苯并咪唑
偵測
Rt = 2·50分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米， 210-250 nM，1〇〇/0 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 471 (M+l)+ (79Br)5 473 (M+l)+ (81Br) 實例145 ·· [2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基·乙 基）-4-三氟曱基-1H-苯并味嗤-5-基甲基]-苯基-胺 98783.doc -134- 200539877
Rt = 2.35 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1·0毫升/分鐘） MS: 498 (M+l)+ 實例146 : [2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基_乙 基）-4-二氟甲基-1H -苯并味唾-5-基甲基]-峨咬-2-基-胺
Rt = 197 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10% 至 95% Ch3CN/H2C^2分鐘内 + 〇〇5% TFA，流速1.〇毫升/分鐘） MS: 499 (M+l)+ 實例147 : 2_U2_(4_異丙基_苯基）_7_甲氧基甲氧基_ 乙基）-4-三氟甲基_1H-苯并咪唑丄基甲基]•胺基卜苯磺醯胺 98783.doc -135- 200539877
Rt = 2_17 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，债測 210-250 ηΜ，1〇% 至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 0.05〇/〇 TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 577 (M+l)+ 實例148 : 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基_乙 基）-5-苯氧基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
Rt = 2.48分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫米，偵測 210-250 nM，10%至 95% CH3CN/H20於2分鐘内 + 〇 〇5% TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 499 (M+l)+ 實例149 : 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基_乙 基）-5-(峨咬-2 -基氧基甲基）-4-三氟甲基-1H -苯并咪σ坐 98783.doc -136- 200539877
Rt - 2.14 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，谓則 210-250 nM，1〇〇/0 至 95〇/〇 CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5〇/ TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 500 (M+l) + _ 貫例150 · 2-[2-(4 -異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2-甲氧展 乙基）-4_三氟曱基-1H_苯并咪唑-5_基甲氧基]_苯磺醯胺
Rt = 2.29 分鐘（Waters Symmetry C8，2.1x50毫来，处 1、彳貞測 210-250 nM，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇 • D /〇 TFA，流速1.0毫升/分鐘） MS: 578 (M+l) + 實例15 1 : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2_甲氧美 -乙基）-5-(?比ϋ定-2-基氧基）-1Η -苯并味σ坐
Br
98783.doc -137- 200539877
Rt = 2·24 分鐘（Waters Symmetry C8，2·1χ50毫米，偵測 210-250 ηΜ，10% 至 95% CH3CN/H20 於 2 分鐘内 + 〇〇5% TFA ’流速1 · 〇毫升/分鐘） MS: 496 (M+l)+ (79Br)5 498 (M+l)+ (81Br) 如上述定義之本發明式⑴之藥劑，尤其是例如游離態或 醫藥可接受酸加成鹽，展現藥理活性且可用作為例如治療 之醫藥’用以治療後述之疾病及病況。 肌醇磷酸酯形成分析·· 為了測定在人類甲狀旁腺鈣感應受體（PcaR)之拮抗活 性，於功旎性分析中試驗化合物測量於以人類穩定轉 染之CCL39纖維母細胞中鈣誘發之肌醇磷酸酯形成之抑制 作用。 細胞接種於24洞盤中並生長至融合。培養物接著以[3h] 肌醇（74 Mbq/耄升）於不含血清之培養基中標記24小時。標 記後，細胞以改質之Hepes-緩衝之鹽溶液（mHBS: 13〇
NaCl、5.4 mM KCh 〇·5 mM CaCl2、〇·9 mM MgS04、1〇 mM 葡萄糖、20 mM HEPES，Ph 7·4)洗滌一次且以祕則在37。〇 於20 mM LiCl存在下培養以阻斷肌醇單磷酸酯酶活性。添 加試驗化合物後3分鐘，以5·5ιηΜ鈣刺激卜认並繼續培育2〇 分鐘。隨後，細胞以10 mM冰冷卻之曱酸萃取且使用陰離 子交換層析法及液體閃爍計數法測定所形成之肌醇磷酸 酯。 細胞内游離鈣之分析： 測定PcaR拮抗機制之另一方法包含測定由細胞外鈣暫時 98783.doc •138· 200539877 刺激之細胞内飼之抑制作用。以人類PcaR穩定轉染之 (：(^39纖維母細胞以4〇,〇〇〇個細胞/洞接種至96-洞視盤 (Vtewplates)中並培育24小時。接著移除培養基並以含2 Fluo-3 AM(分子探針，Leiden，荷蘭）之新鮮培養基置換。 於例行實驗中，細胞在37。(：、5%c〇2中培育i小時。隨後， 老盤以mHBS洗滌2次且諸洞再填入含試驗化合物之1〇〇微 升mHBS。在室溫繼續培育15分鐘。為了記錄細胞内游離鈣 之、艾化，諸盤移至螢光顯像盤讀取機（分子裝置， SUnnyvale，CA，USA)。記錄由各〇·4秒之5次測量（雷射激 發48 8 nm)構成之基準線。細胞接著以鈣（25 mM終濃度）刺 激並記錄3分鐘内之螢光變化。 田在上述分析中測量時，本發明藥劑典型上具有1匸5〇5在 約1000 nM降至約10 nM或更小之範圍内。 現已充分建立以甲狀旁腺激素（PTH)及其類似物及片段 控制地治療病患對骨骼形成具有顯著之合成代謝效果。因 此可促進PTH釋出之化合物例如本發明化合物可用於預防 或療與增加之鈣缺乏或耗損有關或其中需要於骨骼中刺 激骨骨各形成及鈣固定之骨骼病況。 據此本發明藥劑顯示可預防或治療與增加之鈣缺乏或耗 抽有關或其中需要於骨骼中刺激骨骼形成及鈣固定之所有 骨骼病況，如各種原因（如幼年性、停經期、停經後、外傷 後年老所引發或藉皮質留類治療或不活動引起）之骨質疏 ；a折正θ包含與骨絡脫礦化有關之急性及慢性狀 〜、软月病、牙週骨骼流失或因風濕病或骨關節炎引起之 98783.doc -139- 200539877 骨骨各流失或用以治療甲狀旁腺機能不足。 可被預防或治療之進一步其他疾病及障礙包含例如猝 發、中風、頭部外傷、脊索損傷、氧不足誘發之神經細胞 損傷如心臟停止或新生壓迫、癲癇、神經退化疾病如阿茲 海默氏（Alzheimer’s)疾病、亨丁頓氏（Huntington’s)疾病及帕 金森氏（Parkinson’s)疾病、痴呆、肌肉緊張、抑鬱、焦慮、 驚恐障礙、妄想破壞症、外傷後壓力障礙、精神分裂症、 致颏神經病惡性徵候群、充血性心臟衰竭；高血壓；胃腸 蠕動障礙如下痢；及結腸痙攣及皮膚病障礙如用於組織癒 合例如燒傷、潰瘍及傷口之癒合。 本發明藥劑尤其顯示可預防或治療各種原因之骨骼疏鬆 症0 一就上述所有用途而言，顯示之日劑量在約0.03至約1000 毫克’較好且更好在0.03至3G毫克，又更好纽丨㈣毫克 之本發明化合物。本發明藥劑可每日投藥2次或達每週兩 次0
本發明藥劑可以游離態或醫藥可接受鹽態投藥。此鹽類 可依習知方式製備且展現與游離化合物相同等級之活性、 本發明亦提供一種醫藥組合物，包括游離態或醫藥可接受 鹽之本發㈣劑連同醫藥可接受稀釋劑或載劑。此等έ且人 :!可依習知方式調配。本發明藥劑可藉任何習知卿 =如以可注射溶液或懸浮液非經腸道、例；又 私囊經口投藥，或以經皮、鼻内或栓劑形式投藥。 依據前述，本發明又提供： 98783.doc -140- 200539877 可接受鹽用作為醫藥之用 a) —種本發明藥劑或其醫藥 途； b) —種對需治療之個體預 法，該方法包括對該個體投 藥可接受鹽； 防或治療上述障礙及疾病之方 予有效ΐ之本發明藥劑或其醫
c) 一種本發明藥劑或其醫藥 西未』接冗鹽用於製備例如上 b)方法中使用之醫藥之用途； 依據本發明又一具體例，太a ^ ^ 1 J本發明樂劑可作為其他療法之 附屬劑或佐劑，例如使用晋敗& w ^ 史用月骼耗知抑制劑之治療，例如於 骨骼疏鬆症之治療’尤其是利用鈣、鞞 m ^ 檇鈣素或其類似物或 衍生物如娃魚、緩魚或人類_素、類醇激素如雌激素、 部分雌激素激動劑或雌激m素組合、SERM(選擇性雖 激素受體調節劑）如雷索吩（raloxifene)、雷梭法吩 (Usofoxifene)、TSE_424、FC1271、替補嗣(Tib〇:二…二 ⑧）、維他命D或其類似物或PTH、pTH片段或ρτΗ衍生物如 ΡΤΗ(1-84)> ΡΤΗ(1-34)> ΡΤΗ(1-36)^ ΡΤΗ(1-38). ρΤΗ(ΐ-31) ΝΗ2或PTS893之治療。 當本發明藥劑作為佐劑與例如骨骼耗損抑制療法組合投 藥時，對共同投予之抑制劑之劑量當然隨所用抑制劑藥物 種類（無論其為固醇或攜鈣素）、欲治療之病況（無論為治癒 性或預防性治療）、療程等而定。 987S3.doc -141 -

Claims (1)

  1. 200539877 十、申請專利範圍： 1· 一種式⑴之化合物或其醫藥可接受鹽或前藥酯， R3
    R2 (I) 其中 R1係選自由視情況取代之（CbC6烷基、低級烷氧基、低 級烧氧基-低級烧基、環烧氧基-低級烧基、低級硫烧基、 低級烧硫基-低級烧基、環烧基、環烧基-低級烧基、低級 烯基及低級炔基）組成之組群； R2係選自由視情況取代之（低級烷基、環烷基、環烷基 -低級烧基、芳基、雜芳基、芳基_低級烷基、雜芳基_低 級烧基）組成之組群； R3係選自由鹵基、氰基、視情況取代之（低級烷基、低 級烷氧基、低級硫烷基、低級硫烯基、芳基、芳基_低級 烷基、雜芳基、低級烯基、低級炔基、雜芳基、芳基_低 級烷基及雜芳基-低級烷基及胺基）組成之組群； R4係選自由η、鹵基、氰基、羥基、視情況取代之（低 級烷基、低級烷氧基、低級硫烷基、低級硫烯基、芳基、 雜芳基、芳基·低級烷基、雜芳基_低級烷基、烯基、炔基 及胺基）及式R8-Z-(CH2)n-之基組成 之組群； 其中Z代表直接鍵或選自由〇、nh、ch2、C〇、SO、S02 98783.doc 200539877 或s組成之組群； 其中R8係選自由視情況取代之（芳基、雜芳基、碳環狀 芳基、環烷基、雜環烷基）組成之組群； 且其中η為0、1、2或3 ; R5係選自由Η、鹵基、氰基、羥基、視情況取代之（低 級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基、芳基、雜 芳基、芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、烯基、炔基及 胺基）組成之組群； • R6係選自由鹵基、氰基、視情況取代之（低級烷基、低 級烧氧基、低級硫烧基、低級稀基、低級块基、低級烧 氧基-低級烷基、芳基、雜芳基、芳基-低級烷基、雜芳基 -低級烷基及胺基）組成之組群； R7代表一或多個獨立選自由η、鹵基、羥基、視情況取 代之（低級烧基、低級烧氧基、胺基、氮基及幾基）組成之 組群； R1-R8上之視情況取代基或諸取代基係獨立選自由鹵 _ 素、羥基、低級烷基、單或二-低級烷基胺基、胺基羰基、 亞石黃醯基、磺醯基、硫基、單或二-低級烧基胺基羰基、 胺基、羧基、低級烷氧基、〇3-012環烷基、C3-C18雜環烷 . 基、低級烧基幾基、低級烧氧基幾基、頌醯基、芳基組 . 成之組群；除鹵素外，所有均視情況獨立經一或多個選 自由ii素、羥基、低級烷基、單或二-低級烷基胺基、胺 基魏基、亞績醯基、項酸基、硫基、單或二-低級烧基胺 基羰基、胺基、羧基、低級烷氧基、C3_C12環烷基、C3_C18 98783.doc -2- 200539877 雜環烷基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、硝醯基、 芳基組成之組群之取代基取代。 2· —種式（Γ)之化合物或其醫藥可接受鹽或其前藥酯，
    R、 R，1 (Γ) 其中 係選自由視情況取代之（CrG烷基、低級烷氧基-低 級烧基、低級快基、低級硫烧基-低級烧基、環烧基-低級 烧基）組成之組群； R’2為低級烧基； R’3係選自由鹵基、氰基、視情況取代之（低級烧基、低 級烷氧基、低級硫烷基、低級硫烯基、低級炔基、芳基 及芳基-低級烧基）組成之組群； R’4係選自由Η、鹵基、氰基、視情況取代之（低級烷基、 芳基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基）及式 R’8-Z(CH2)n -之基組成之組群； 其中Z代表直接鍵或選自由〇、nh、CH2、CO、SO、S02 或S組成之組群； 其中R \係選自由視情況取代之（芳基、0比σ坐基、α塞σ坐 基、環丁基、四唾基、Ρ比咬基、…嗤基、σ比啡基、吱喃 基、異呤唑基、吡咯啶基、苯并咪唑基、咪唑基、嘮唑 98783.doc 200539877 基）組成之組群； 且其中η為〇、1、2或3 ; 為H、鹵素或低級烧基； • R’6係選自由i基、視情況取代之（低級烷基、低級烷氧 基、低級烯基、低級炔基）組成之組群； R’7代表一或多個獨立選自由Η、鹵基、經基、視情況 取代之（低級烷基、低級烷氧基、胺基、氰基及羰基）組成 之組群； # RVR’8上之視情況取代基或諸取代基係獨立選自由鹵 素、羥基、低級烷基、單或二-低級烷基胺基、胺基羰基、 亞磺醯基、磺醯基、硫基、單或二-低級烷基胺基羰基、 胺基、羧基、低級烷氧基、03-(312環烷基、C3-C18雜環烷 基、低級烧基魏基、低級烧氧基魏基、喊醯基、芳基組 成之組群；除_素外，所有均視情況獨立經一或多個選 自由素、羥基、低級烧基、單或二-低級烷基胺基、胺 基幾基、亞磺酿基、磺醯基、硫基、單或二-低級烧基胺 ® 基羰基、胺基、羧基、低級烷氧基、03-(：12環烷基、C3-C18 雜環烷基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、硝醯基、 方基組成之組群。 - 3.如請求項1或2之化合物，其中R3或R，3為鹵基、乙基或經 • 取代之甲基。 4·如請求項1之化合物，係選自下列·· 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并味唾； 98783.doc -4- 200539877 4 -峨-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 4-埃-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1 -(2-甲基硫基-乙 • 基）-1Η-苯并咪唑； 4 ->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲基硫基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-1-環丙基甲基-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1H- 苯并咪唑； • 4-溴-1-丙基-2_(4-異丙基-苯基）·7-甲氧基-1H-苯并咪 唑； 4-溴-1-丁基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1Η-苯并咪 唑； 4-溴-1-乙基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1H-苯并咪 唑； {2-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-苯弁u米17坐-1-基]-乙基}-二曱基-胺， 4-鼠-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲乳基-1-(2·甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2_甲氧基-乙 , 基）_1H-苯并咪唑； 2- (4-異丙基-苯基）-7 -甲乳基-1-(2-曱氧基-乙基）-4 -笨 基-1H-苯并咪唑； 3- [2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑_4_基]-苯酚； 98783.doc 200539877 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4-(3,5 -二甲氧基-苯基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 • -1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4-甲基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1_(2-甲氧基-乙 基:)-1Η-苯并咪唑； 4-乙基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并味吐； 4 -乙基硫基- 2-(4-異丙基-苯基）-7 -曱氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η-苯并味嗤； 4-溴-2-(4-環丙基·苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并味tr坐； 4-溴-2-(4-環丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲基硫基-乙 基）-1Η-苯并味n坐； 4-溴-1-環丙基甲基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1H- 苯并咪嗅； • 5·溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪ϋ坐； 4,5 - 一 >臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙 - 基-苯并U米tr坐； • 4,5-二溴-2-(4-環丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 4,5-二溴_2-(4-異丙基-2-甲氧基-苯基）-7-甲氧基- ΐ-(2· 甲氧基-乙基）-1Η -苯并味嗤； 987S3.doc 200539877 4_織_5·填-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-l-(2_甲氧基_乙 基）-1Η-苯并咪σ坐； 5-溴-4-碘_2_(心異丙基甲氧基·苯基）_7_甲氧基 • 甲氧基-乙基:苯并咪唑； 4-漠-2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基甲氧基-乙 基）-5-三氟曱基_1H苯并咪唑； 4- 演-1-環丙基曱基-2_(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基_5-三 氟甲基-1H -苯并味σ坐； # ‘溴碘_2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基·乙 基）-1Η-苯并。米峻； 5- >臭-4 -乙块基-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基甲氧 基-乙基:ΜΗ-苯并咪唑； 2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）—jh-苯 并咪唑-5 -甲腈； 4- 溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基_乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲腈； _ 4 -漠-5-氟-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基_1-(2·曱氧基_乙 基）_1H-苯并咪唑； 5- 苄基-4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2_甲氧基_ • 乙基）-1Η-苯并咪唑； . 5_苄基-4-碘-2-(4_異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基_ 乙基）-1Η-苯并咪唑； 5 -节基-4 -乙快基-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲 氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 98783.doc 200539877 4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-节 基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-5 -乙基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-5-環丁基甲基-2-(4·異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2 _ 甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4 -漠-5-(3 -氣-苄基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4 -漠-5-(3-氣-节基）-2-(4-異丙基-苯基）-7 -曱氧基- l- (2_ 甲氧基-乙基）_1Η-苯并咪唑； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-。塞0坐-2-基甲基-1H -苯并口米σ坐； 4-溴-5_(3,5-二氟-苄基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 -1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-吡啶-3-基曱基-1H-苯并咪唑； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-(2-曱基硫基-苄基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲烷亞磺醯基-苄基）-7-曱氧基-1_(2 -曱氧基-乙基）-1Η -苯并味σ坐； 4·溴-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-曱烷磺醯基-苄基）-7-曱 氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η -苯并坐； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-?比°定-2-基甲基-1H -苯并口米0坐； 98783.doc 200539877 4-碘-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄 基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-5-(2-甲乳基-卞 • 基）-1-(2-甲氧基-乙基:MH-苯并咪唑； 4_>臭-5-(3，4 -二甲氧基-节基）-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧 基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基甲基）-1Η-苯并咪唑； 5 -节基-4-乙基-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2 -甲氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7·甲氧基-5-(3-甲氧基-卞 基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7·甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]_(3_甲氧基-苯基）-甲酮； [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮； ® 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-5-(1-苯基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4-蛾-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 • 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲腈； • 2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯 并咪唑-4-曱腈； 4-異丁基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑； 98783.doc 200539877 4-节基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）·1Η-笨并咪唑； 4,7_二溴-2-(4-異丙基-苯基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯 • 并咪唑； 4,7_二溴-2-(4-異丙基-苯基）-1-(2-甲氧基-乙基）-lH-苯 并咪唑； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-苯基-1H-苯并咪唑； φ 4-溴-5-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧 基-1-(2_甲氧基-乙基）_1H-苯并咪唑； 3- [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η_苯并咪吐-5-基]-苯驗； 4- 溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-(3-甲氧基-苯基）-1Η-苯并咪唑； 3- [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙酯； • 4-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙酯； 4- 溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 . 基）-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑； 3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基_1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-苄腈； 1-{5-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-2-曱氧基-苯基卜乙酮； 98783.doc -10- 200539877 2-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-苄腈； 2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-5-(3-甲氧基-苯基-苯弁味。坐， 4 -蛾-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲乳基乙 基）-5-吡啶-4-基-1H_苯并咪唑； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-(4-甲基-吡唑-1-基曱基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-5-咪唑-1-基曱基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 -1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-5-(4-溴-5 -甲基-吡唑-1-基甲基）-2-(4-異丙基-苯 基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4- >臭-5 -(4- >臭-3 -曱基-ρ比吐-1 -基甲基）-2-(4-異丙基-本 基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-5-(3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基）-2-(4-異丙基-苯 基）-7 -曱乳基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η -本弁味11 坐， 1-[4->臭-1-(2-¾基-乙基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基 -1H-苯并咪唑-5-基甲基]_1H-咪唑-2-甲酸乙酯； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-(2-甲氧基甲基-咪唑-1-基甲基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-(2-甲基硫基-咪唑-1-基曱基）-1Η-苯并咪唑； 1_[4_溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-2-醇； 98783.doc -11 - 200539877 4~漠-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-(2-甲基硫基-苯弁味σ坐-1-基甲基）-1Η -苯弁味17坐， 4_>臭-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2 -甲烧亞續酸基-本弁味吐 -1-基曱基）-7 -甲乳基-1-(2 -甲乳基-乙基）-1Η -苯弁味σ坐， 4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基- 5- (2 -甲乳基-苯弁σ米 唾-l-基曱基）-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η -苯弁味。坐， 3- [4->臭-1-(2-¾基-乙基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 -1H-苯并咪唑-5-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸甲酯； 2-[4-溴-5-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基曱基-2_(4-異丙基-苯 基）-7 _甲氧基-苯并η米嗤-1 -基]-乙酵， 2-[4-溴-5-Μ丨唑-1-基甲基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇； 2-[4-溴-2-(4-異丙基·苯基）-7-甲氧基-5-(5-甲基-四唑 -2-基曱基）-苯并咪唑-1-基]-乙醇； 4- 溴-5-(4-溴-5 -甲基-吡唑-1-基甲基）-2-(4-環丙基-苯 基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基:)-1Η-苯并咪唑； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-5-(4-甲基-吡唑-1-基 甲基）-1-(2-甲基硫基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 4-溴-5-異丙氧基甲基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基 -1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑； 1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基苯并咪唑-5-基甲基]-啦咯啶-2-酮； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-苯基硫基-1H-苯并咪唑； -12- 98783.doc (2- 200539877 5-苯亞石黃醯基-4-溴-2-(4_異丙基-苯基）·7、 一 τ氣基、K 曱氧基-乙基苯并咪唑； 乙 乙 5_苄基_2_(4-異丙基-苯基甲氧基甲气義 基）-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑； & ' (2^ 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-5_(2_甲氧基_节基）工 甲氧基-乙基）-4-三氟甲基-1H_笨并τι米唾； 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1_(2_甲氧義 土 —乙基>5- 啶-2-基甲基-4_三氟甲基-1H-苯并π米唑；
    # 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-甲氧基乙義 唾-1-基甲基-4-三I甲基-1H -苯并味^坐； 4_漠_2-(4_異丙基-苯基）_7_曱氧基甲氧 基）-5 -苯氧基甲基-1H -苯并嗦。坐； 2-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基〗 |乳丞-_U(2_甲氣美一 乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基曱氧基]-苯基卜乙醇； 土 2-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基甲氧美 乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基卜乙醇； ^ {2-[4 _>臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2 ·甲氧夷乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基曱氧基]-苯基卜甲醇； N-{2-[4->臭-2-(4-異丙基_苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基 乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基曱氧基]-苯基卜乙醯胺； 2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基曱氧基]-苄醯胺； 2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺醯胺； 98783.doc -13- 200539877 2-[4-溴-2-(4_異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基.乙 基）-1Η-苯并咪唑_5-基曱氧基]-苯基胺； 1- {2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-i_(2_甲氧基_ " 乙基）_1H-苯并咪唑-5-基曱氧基]-苯基卜乙酮； 2- [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基曱氧基_乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯酚； 2-[4-漠-2-(4-異丙基_苯基）_7-曱氧基_1_(2_甲氧美乙 基）-1Η-苯并咪唑基甲氧基]•吡啶-3-醇； # 扣溴異丙基笨基）-7-甲氧基]气2-曱氧基·乙 基）-5-〇比啶-2-基氧基甲基）_1H_苯并咪唑； 4-溴-2-(4-異丙基_苯基）_八甲氧基·丨_(2•甲氧基_乙 基）-5-(2-甲氧基-苯氧基甲基）」H•苯并咪唑； {3-[4-溴-2-(4_異丙基-苯基）_7-曱氧基]_(2_甲氧基_乙 基）-1Η·苯并咪唑_5_基甲氧基]-2_曱基_笨基卜甲醇·， 4-溴-2-(4-異丙基_苯基）_7_曱氧基_丨_(2•甲氧基-乙 基）_5十比。定-3-基氧基甲基>1H苯并咪唑； 籲 4-漠·2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-曱烧績酸基笨氧基甲 基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）_1H_苯并咪唑； 2-{3-[4_溴-2-(4-異丙基·苯基甲氧基甲氧基· ^ 乙基>1H笨并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基卜乙醇； ^ 2-{2-[仁溴-2-(4-異丙基-笨基）-7-甲氧基甲氧基_ 乙基）-1Η-笨并咪唑-5_基甲氧基]_苯基卜乙醯胺； 2-{2-[2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基+(2-甲氧基-乙 基）-4-二氟甲基-丨仏苯并咪唑基甲氧基]_苯氧基卜乙 98783.doc 200539877 醇； 2-{2-[2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基卜乙醇； [4 ->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η_苯并咪唑-5-基甲基]-苯基·胺； [4 ->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η -苯弁味唾-5 -基甲基]-(2-甲烧石黃酿基-苯基）-胺， [4 ->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲烷磺醯基-乙基）-苯 基]-月安； 2-(2-{[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η -苯弁味°坐-5-基甲基]-胺基}-苯基）-乙酿胺， 2-{ [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-胺基卜苯磺酸； [4 ->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲乳基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η -苯弁味17坐-5-基甲基]-(2 -氣-苯基）-胺， [4 ->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1_(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基曱基]-吡啶-2-基-胺； 2-{[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7·曱氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-胺基卜苯曱酸甲酯； [4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基曱氧基]-吡啶-3-基-胺； [4 ->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-曱基-苯基-胺； 98783.doc -15- 200539877 [4 ->臭-2-(4-異丙基-苯基）·7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-(3-甲烷磺醯基-苯基）-胺； 2-(2-{[2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1_(2-甲氧基-乙 基）-4-三氟曱基-1H-苯并咪唑-5-基曱基]-胺基}-苯基）-乙 醯胺； [2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-4-三 氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基H2-甲烷磺醯基-苯基）-胺； [2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-4-三 氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲烷磺醯基-乙基）- 苯基]-胺， 1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基·1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1Η-咪唑-2-甲酸甲酯； 1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7·曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸二甲基醯 胺； 1-{1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙酮； 1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-W哚-2,3-二酮； 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-5-吟唑-2-基曱基-1H-苯并咪唑； 1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基曱基]-1H-咪唑-2-甲腈； 98783.doc -16- 200539877 1- [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1_(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]_1Η-咪唑-2-甲酸甲基醯胺； " 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-溴 • -4-三氟甲基-1H-苯并咪唑； [2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）_4_三 氟甲基-1H-苯并口米峻-5-基甲基]-苯基-胺； [2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-4-三 氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]_吡啶-2-基-胺； φ 2-{[2-(4·異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-4- 三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-胺基卜苯磺醯胺； 2_(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5•笨 氧基甲基-4-三氟曱基-1H-苯并咪唑； 2- (4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-(吡 啶-2-基氧基甲基）-4-三氟甲基-1H_苯并咪唑；
    2-[2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基甲氧基-乙基）_4__ 二氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺醯基； 4-溴-2-(4-異丙基_苯基>7-甲氧基甲氧基_乙 基）-5-(吡啶-2-基氧基）-1Η-笨并味唾。 -種醫藥組合物，包括如請求们定義之式⑴化合物連同 醫藥可接受賦形劑、稀釋劑或載劑。 如叫求項5之醫藥組合物，係含有〇 〇3至3〇〇毫克之式 化合物。 如請求項1之式⑴化合物，係用以促進甲狀旁腺激素之釋 出0 98783.doc -17- 200539877 8. 一種製備如請求項1之式（I)化合物之方法，包括： (a)將R4基導入相對應之式II化合物，且R4如請求項1 之定義：
    (II) 其中X為任何可經R4取代之適宜基且其中Rl、R2、R3、 R5、R6及R7如請求項1之定義；或 (b)對製備其中R4為芳基-CH2基之化合物而言，係藉 由與式III化合物反應而適當地導入該芳基：
    ⑴離去基-CH2-或 (ii) -CH=0基； Rl、R2、R3、R5、R6及R7如請求項1之定義；或 (c)將R3基導入相對應之式IV化合物且R3如請求項1 之定義： 98783.doc -18- 200539877 Q
    (IV) 其中Q為任何可經R3取代之適宜基且其中R1、R2、R4、 R5、R6及R7如請求項1之定義；或 (d)以請求項1之定義之R1基使相對應之式V化合物適 當地經N-取代：
    (V) 其中R2-R7如請求項1之定義；或 (e)就製備其中R4為芳基-CO-之化合物而言，係以適 當氧化劑使式（VI)化合物氧化：
    (VI) 其中Rl、R2、R3、R5、R6及R7如請求項1之定義；或 (f)在適當條件下處理式（VII)化合物進行閉環反應： 98783.doc -19- 200539877
    /R1 R5 N R6 (VII) R1-R7如請求項1之定義； 及回收游離態或鹽態之式（I)化合物。
    9. 一種式（I)之化合物用以製造供預防或治療與增加之鈣缺 乏或耗損有關或其中需要刺激骨骼中之骨骼形成及鈣固 定之骨骼病況之醫藥之用途。
    98783.doc 20- 200539877 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R3
    R2 (I) 98783.doc
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