KR100796398B1 - 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭 에스테르, 및 그의 제약적 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006050194593-pct00221
식 중에서,
R1 내지 R7은 명세서에서 개시된 바와 같다.
벤즈이미다졸 유도체, 부갑상선 호르몬, 칼슘 결핍, 칼슘 흡수, 골 상태

Description

벤즈이미다졸 유도체{BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 비시클릭 화합물, 특히 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭 에스테르를 제공한다.
Figure 112006050194593-pct00001
식 중에서,
R1은 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 시클로알킬옥시-저급 알킬, 저급 티오알킬, 저급 알킬티오-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 임의로 치환된 (저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-저급 알킬 및 헤테로아릴-저급 알킬)로 이루어진 군으로부터 선 택되고;
R3은 할로, 시아노, 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 저급 티오알케닐, 아릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 헤테로아릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬 및 아미노)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, 시아노, 히드록시, 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 저급 티오알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노) 및 화학식 R8-Z-(CH2)n- (식 중, Z는 직접 결합을 나타내거나, O, NH, CH2, CO, SO, SO2 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8은 임의로 치환된 (아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릭 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0, 1, 2 또는 3임)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로, 시아노, 히드록실, 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아미노)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 할로, 시아노, 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬 및 아미노)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 할로, 히드록실, 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 시아노 및 카르보닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 나타낸다.
R1 내지 R8 상의 임의의 치환체 또는 치환체들은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 모노 또는 디-저급 알킬아미노, 아미노카르보닐, 술피닐, 술포닐, 술파닐, 모노 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, 저급 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 니트릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 할로겐을 제외한 상기 치환체 모두는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 모노 또는 디-저급 알킬아미노, 아미노카르보닐, 술피닐, 술포닐, 술파닐, 모노 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, 저급 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 니트릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
불확실을 피하기 위해, 하기에 열거되는 용어들은 본 발명의 명세서 및 청구의 범위 전체에서 하기의 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다:
유기 라디칼 또는 화합물을 언급한 용어 "저급"은 탄소 원자수 7 이하의 분지 또는 비분지형 일 수 있는 화합물 또는 라디칼을 의미한다.
저급 알킬 기는 분지형, 비분지형 또는 시클릭일 수 있고, 1개 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급 부틸 또는 2,2-디 메틸프로필을 나타낸다.
저급 알콕시 기는 분지 또는 비분지형일 수 있고, 1개 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알콕시는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 3급 부톡시를 나타낸다. 저급 알콕시는 시클로알킬옥시 및 시클로알킬-저급 알킬옥시를 포함한다.
저급 알켄, 알케닐 또는 알켄옥시 기는 분지 또는 비분지형이고, 2개 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 저급 알켄, 저급 알케닐 또는 저급 알케닐옥시는, 예를 들어 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐 및 그의 옥시 등가물을 나타낸다.
저급 알킨 또는 알키닐 기는 분지 또는 비분지형이고, 2개 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다. 저급 알킨 또는 저급 알키닐 또는 저급 알케닐옥시는, 예를 들어 에티닐 또는 프로피닐을 포함한다.
본 명세서에서, 산소 함유 치환체, 예를 들어 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카르보닐 등은 그들의 황 함유 동족체, 예를 들어 티오알킬, 알킬-티오알킬, 티오알케닐, 알케닐-티오알킬, 티오알키닐, 티오카르보닐, 술폰, 술폭시드 등을 포함한다.
할로 또는 할로겐은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
아릴은 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴 또는 비아릴을 나타낸다.
카르보시클릭 아릴은 6개 내지 18개의 고리 원자를 함유하는 방향족 시클릭 탄화수소이다. 이는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭, 예를 들어 나프틸, 페닐, 또는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐일 수 있다.
헤테로시클릭 아릴은, 1개 이상의 고리 원자가 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자인 5개 내지 18개의 고리 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소이다. 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자가 존재한다. 헤테로시클릭 아릴은, 예를 들어 피리딜, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴을 나타낸다. 헤테로시클릭 아릴은 또한 상기의 치환된 라디칼을 포함한다.
시클로알킬은 3개 내지 12개의 고리 원자, 바람직하게는 3개 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 시클릭 탄화수소를 나타낸다. 시클로알킬은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 나타낸다. 시클로알킬은 임의로 치환될 수 있다.
헤테로시클로알킬은, 포화 또는 불포화될 수 있고 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노-, 디- 또는 트리시클릭 탄화수소를 나타낸다. 바람직하게는, 이는 3개 내지 18개의 고리 원자 를 함유한다. 용어 헤테로시클로알킬은 가교 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일을 포함하는 것을 의도한다.
제약상 허용되는 염은 통상의 산, 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기산, 예를 들어 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 히드록실말레산, 피루브산, 파모산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 또는 시클로헥실술팜산; 또한 아미노산, 예컨대 아르기닌 및 리신과의 산 부가 염을 포함한다. 유리 카르복시 기와 같은 산성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 경우, 제약상 허용되는 염은 또한 금속 염 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 뿐만 아니라 암모니아 또는 적합한 유기 아민과 형성된 암모늄 염을 나타낸다.
유리 히드록실 기를 포함하는 본 발명의 작용제는 또한 제약상 허용되고 생리학상 분해가능한 에스테르의 형태로 존재할 수 있고, 그 자체를 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 제약상 허용되는 에스테르는 바람직하게는 프로드럭 에스테르 유도체이며, 이들은 유리 히드록실 기를 포함하는 본 발명의 상응하는 작용제에 대한 생리학적 조건하에서 가용매 분해 또는 분해에 의해 전환시킬 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 프로드럭 에스테르로는 카르복실산, 탄산 모노에스테르 또는 카르밤산으로부터 유도된 에스테르, 유리하게는 임의로 치환된 저급 알칸산 또는 아릴카르복실산으로부터 유도된 에스테르가 있다.
본 발명의 제2 국면은 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭 에스테르를 제공한다:
[화학식 I']
Figure 112007062392733-pct00002
식 중에서,
R'1은 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알키닐, 저급 티오알킬-저급 알킬 및 시클로알킬-저급 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'2는 저급 알킬이고;
R'3은 할로, 시아노, 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 저급 티오알케닐, 저급 알키닐, 아릴 및 아릴-저급 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'4는 H, 할로, 시아노, 임의로 치환된 (저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급 알킬) 및 화학식 R'8-Z(CH2)n- (식 중, Z는 직접 결합을 나타내거나, O, NH, CH2, CO, SO, SO2 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, R'8은 임의로 치환된 (아릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 시클로부틸, 테트라졸릴, 피리딜, 인다졸릴, 피라지닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피롤리디닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴 및 옥사졸릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0, 1, 2 또는 3임)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'5는 H, 할로, 또는 저급 알킬이고;
R'6은 할로, 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐 및 저급 알키닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'7은 H, 할로, 히드록실, 임의로 치환된 (저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 시아노 및 카르보닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 나타내고;
R'1 내지 R'8 상의 임의의 치환체 또는 치환체들은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 모노 또는 디-저급 알킬아미노, 아미노카르보닐, 술피닐, 술포닐, 술파닐, 모노 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, 저급 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 니트릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 할로겐을 제외한 상기 치환체 모두는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 모노 또는 디-저급 알킬아미노, 아미노카르보닐, 술피닐, 술포닐, 모노 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, 저급 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 니트릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택 된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 I 및 I'에 대해, 바람직하게는 R3 또는 R'3은 할로, 에틸 또는 치환된 메틸이다. 예를 들어, R3 또는 R'3은 Br, I 또는 CF3일 수 있다. 보다 바람직하게는, R3 또는 R'3은 Br이다. 달리, 바람직하게는 R3 또는 R'3은 트리플루오로메틸이다. 달리, 바람직하게는 R3 또는 R'3은 에티닐이다.
R7 또는 R'7은 바람직하게는 페닐 기의 2 및(또는) 2' 위치에 위치한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-1-시클로프로필메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
4-브로모-1-프로필-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
4-브로모-1-부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
4-브로모-1-에틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-디메틸-아민
4-클로로-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-에티닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-1H-벤조이미다졸
3-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-일]-페놀
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-4-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-(3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-에틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-에틸술파닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미 다졸
4-브로모-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-1-시클로프로필메틸-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4,5-디브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4,5-디브로모-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4,5-디브로모-2-(4-이소프로필-2-메톡시-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-요오도-5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
5-브로모-4-요오도-2-(4-이소프로필-2-메톡시-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
4-브로모-1-시클로프로필메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-트리플루오 로메틸-1H-벤조이미다졸
4-브로모-5-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
5-브로모-4-에티닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴
4-브로모-5-플루오로-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
5-벤질-4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
5-벤질-4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
5-벤질-4-에티닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-에티닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤질)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-5-에틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤 조이미다졸
4-브로모-5-시클로부틸메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-5-(3-플루오로-벤질)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-5-(3-클로로-벤질)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-티아졸-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
4-브로모-5-(3,5-디플루오로-벤질)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-3-일메틸-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메틸술파닐-벤질)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술피닐-벤질)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술포닐-벤질)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-2-일 메틸-1H-벤조이미다졸
4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤질)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤질)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-5-(3,4-디메톡시-벤질)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(3-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸
5-벤질-4-에틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(3-메톡시-벤질)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논
[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(1-페닐-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다 졸-5-카르보니트릴
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-카르보니트릴
4-이소부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-벤질-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4,7-디브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4,7-디브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-1H-벤조이미다졸
4-브로모-5-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-페놀
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸
3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-벤조산 에틸 에스테르
4-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-벤조산 에틸 에스테르
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸
3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-벤조니트릴
1-{5-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-2-메톡시-페닐}-에타논
2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-벤조니트릴
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸
4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-5-이미다졸-1-일메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-5-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일메틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-5-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일메틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-5-(3,5-디메틸-피라졸-1-일메틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
1-[4-브로모-1-(2-히드록시-에틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산 에틸 에스테르
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메톡시메틸-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메틸술파닐-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조이미다졸
1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-벤조이미다졸-2-올
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메틸술파닐-벤조이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술피닐-벤조이미다졸-1-일메틸)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤조이미다졸-1-일메틸)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
3-[4-브로모-1-(2-히드록시-에틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
2-[4-브로모-5-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-벤조이미다졸-1-일]-에탄올
2-[4-브로모-5-인다졸-1-일메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-벤조이미다졸-1-일]-에탄올
2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(5-메틸-테트라졸-2-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]-에탄올
4-브로모-5-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일메틸)-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-1-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-5-이소프로폭시메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-피롤리딘-2-온
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페닐술파닐-1H-벤조이미다졸
5-벤젠술피닐-4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
5-벤질-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤질)-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-2-일메틸-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피라졸-1-일메틸-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페녹시메틸-1H-벤조이미다졸
2-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-에탄올
2-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페녹시}-에탄올
{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-메탄올
N-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-아세트아미드
2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-벤즈아미드
2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-벤젠술폰아미드
2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐아민
1-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-에타논
2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페놀
2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-피리딘-3-올
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-2-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메톡시-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸
{3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-메탄올
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-3-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술포닐-페녹시메틸)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
2-{3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페녹시}-에탄올
2-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-아세트아미드
2-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페녹시}-에탄올
2-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-에탄올
[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-페닐-아민
[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(2-메탄술포닐-페닐)-아민
[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-[2-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐]-아민
2-(2-{[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-페닐)-아세트아미드
2-{[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-벤젠술폰산
[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(2-플루오로-페닐)-아민
[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-피리딘-2-일-아민
2-{[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르
[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-피리딘-3-일-아민
[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-메틸-페닐-아민
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(3-메탄술포닐-페닐)-아민
2-(2-{[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-페닐)-아세트아미드
[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(2-메탄술포닐-페닐)-아민
[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-[2-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐]-아민
1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산 메틸 에스테르
1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산 디메틸아미드
1-{1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-일}-에타논
1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-인돌-2,3-디온
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-옥사졸-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르보니트릴
1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산 메틸아미드
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-브로모-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-페닐-아민
[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-피리딘-2-일-아민
2-{[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-벤젠술폰아미드
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페녹시메틸-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-2-일옥시메틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸- 1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-벤젠술폰아미드 및
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-2-일옥시)-1H-벤조이미다졸이다.
본 발명의 제3 국면에 따라, 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제4 국면에 따라, 부갑상선 호르몬의 방출을 촉진시키기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다.
현재 부갑상선 호르몬 (PTH) 및 그의 유사체 및 단편으로의 환자의 제어 치료는 골 형성에 대해 현저한 동화 작용 효과를 가질 수 있는 것으로 확증되어 있다. 따라서, PTH 방출을 촉진시키는 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물은 증가된 칼슘 결핍 또는 흡수와 관련되거나 골 형성 및 골에서의 칼슘 고정의 자극이 바람직한 골 상태의 예방 또는 치료를 위해 사용할 수 있다.
따라서, 제5 국면에서, 본 발명은 증가된 칼슘 결핍 또는 흡수와 관련되거나 골 형성 및 골에서의 칼슘 고정의 자극이 바람직한 골 상태의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되고 분해가능한 에스테르, 또는 산 부가 염을 투여하는, 증가된 칼슘 결핍 또는 흡수와 관련되거나 골 형성 및 골에서의 칼슘 고정의 자극이 바람직한 골 상태의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
제6 국면에서, 본 발명은
(a) 상기에 정의된 바와 같은 기 R4를 화학식 II의 상응하는 화합물에 도입 시키는 단계, 또는
Figure 112006050194593-pct00003
(식 중, X는 R4로 치환할 수 있는 임의의 적합한 기이고, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7은 상기에 정의된 바와 같음);
(b) R4가 아릴-CH2 기인 화합물을 제조하기 위해, 화학식 III의 화합물과의 반응에 의해 상기 아릴 기를 적절하게 도입시키는 단계, 또는
Figure 112006050194593-pct00004
(식 중, Y는 (i) 이탈기 -CH2- 또는 (ii) 기 -CH=O를 나타내고; R1, R2, R3, R5, R6 및 R7은 상기에 정의된 바와 같음);
(c) 상기에 정의된 바와 같은 기 R3을 화학식 IV의 상응하는 화합물에 도입시키는 단계, 또는
Figure 112006050194593-pct00005
(식 중, Q는 R3으로 치환할 수 있는 임의의 적합한 기이고, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 상기에 정의된 바와 같음);
(d) 화학식 V의 상응하는 화합물을 상기에 정의된 바와 같은 기 R1으로 적절하게 N-치환하는 단계, 또는
Figure 112006050194593-pct00006
(식 중, R2 내지 R7은 상기에 정의된 바와 같음);
(e) R4가 아릴-CO-인 화합물을 제조하기 위해, 화학식 VI의 화합물을 적합한 산화제로 산화시키는 단계, 또는
Figure 112006050194593-pct00007
(식 중, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7은 상기에 정의된 바와 같음);
(f) 화학식 VII의 화합물을 적합한 조건하에서 처리함으로써 폐환시키는 단 계,
Figure 112006050194593-pct00008
(식 중, R1 내지 R7은 상기에 정의된 바와 같음);
경우에 따라, 생성된 화합물을 추가로 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 및
유리 또는 염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 유리 또는 염 형태의 화학식 I 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 공정은 통상의 방식으로 수행된다. 공정의 변법 (a)에서, X는 통상적으로 요오도 기이고, 전환은 스즈끼(Suzuki) 커플링에 의해, 예를 들어 화학식 II의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에서 아릴 또는 헤테로아릴-B(OH)2와 반응시킴으로써 적합하게 수행된다. 공정의 변법 (b)에서, Y는 통상적으로 메탄술폰산 메틸 에스테르 기이고, 화학식 III의 화합물을 DMF와 같은 적합한 용매 중 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 바람직한 아릴 또는 헤테로아릴 R4 기와 반응시킬 수 있다. 별법으로, 공정의 변법 (b)에서, Y가 기 -CH=O를 나타내는 경우, 화학식 III의 화합물을 THF와 같은 적합한 용매 중 아릴MgBr로 나타내는 그리냐르(Grignard) 시약과 반응시키고, 포스핀산 및 요오드로 순차적으로 처리한 후에 화학식 I의 상응하는 화합물을 제조할 수 있다. 공정의 변법 (c)에서, R3은 예를 들 어 브로모 기를 나타낼 수 있으며, N-브로모숙신이미드 또는 Br2/아세트산을 적합한 용매 중에 Q가 H를 나타내는 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 상기 브로모 기를 도입시킬 수 있다. 공정의 변법 (d)는 N-알킬화 반응이며, 여기서 R1은 통상적으로 알킬 기이고, 상응하는 브로모알킬을 DMF와 같은 용매 중 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 도입시킬 수 있다. 공정 (e)의 적합한 산화제로는, 예를 들어 스웨른(Swern) 산화 반응에서의 DMSO 중 옥살릴 클로라이드가 있다. 공정의 변법 (f)에서, 폐환은 통상적으로 아세트산과 함께 100 ℃로 가열함으로써 수행된다.
경우에 따라, 수득된 화합물은 추가로 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 아릴 고리 치환체 OH는 통상적으로 염기의 존재하에 2-(브로모에틸)-메틸 에테르와 반응시켜 2-메톡시-에톡시 기로 전환시킬 수 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상의 방식으로 염 형태로 전환시킬 수 있으며 그 반대도 가능하다.
본 발명의 화합물은 통상의 방식으로 반응 혼합물로부터 회수하거나 정제할 수 있다. 이성질체, 예컨대 거울상이성질체는 통상의 방식으로, 예를 들어 분별 결정화 또는 상응하는 비대칭 치환된, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다.
제7 국면에서, 본 발명은 증가된 칼슘 결핍 또는 흡수와 관련되거나 골 형성 및 골에서의 칼슘 고정의 자극이 바람직한 골 상태의 예방용 또는 치료용 의약을 제조하는데 있어서 화학식 I 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 작용제는 하기에 기재되는 공정에 의해 제조될 수 있다:
실시예 1: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00009
DMF 11 ml 중 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸 500 mg (1.45 mmol)의 교반된 용액에 NaH (38 mg, 1.6 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 1시간 동안 지속하고, 이어서 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. (2-브로모에틸)-메틸 에테르 0.152 ml (0.175 mmol)를 첨가하고, 교반을 상기 온도에서 추가 6시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 398 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Rt = 2.23분 (워터스 시메트리(Waters Symmetry) C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 403 (M+1)+ (79Br), 405 (M+1)+ (81Br)
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있었다:
a) 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸:
Figure 112006050194593-pct00010
빙초산 25 ml 중 N-(2-아미노-3-브로모-6-메톡시-페닐)-4-이소프로필-벤즈아미드 1.44 g (3.97 mmol)의 용액을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 200 ml를 첨가하였다. 용액을 4N NaOH (2x) 및 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 표제 화합물 1.12 g을 담적색 고체로서 수득하였다.
b) N-(2-아미노-3-브로모-6-메톡시-페닐)-4-이소프로필-벤즈아미드:
Figure 112006050194593-pct00011
디클로로메탄 20 ml 중 3-브로모-6-메톡시-벤젠-1,2-디아민 870 mg (4.01 mmol), EDC 1.16 g (6.0 mmol), DMAP 744 mg (6.0 mmol) 및 4-이소프로필벤조산 707 mg (4.01 mmol)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산 :EtOAc = 2:1)로 정제하여 표제 화합물 1.44 g을 담적색 고체로서 수득하였다.
c) 3-브로모-6-메톡시-벤젠-1,2-디아민:
Figure 112006050194593-pct00012
THF 25 ml 중 1-브로모-4-메톡시-2,3-디니트로-벤젠 1.12 g (4.04 mmol)의 용액을 라니-니켈(Raney-Nickel) (B113W 데구사(Degussa)) 100 mg의 존재하에 표준압에서 3시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에서 농축하여 표제 화합물 871 mg을 회색 결정질 고체로서 수득하였다.
d) 1-브로모-4-메톡시-2,3-디니트로-벤젠:
Figure 112006050194593-pct00013
질산 (100％) 0.4 ml 및 진한 황산 0.6 ml의 혼합물 1.0 ml를 적가함으로 4-브로모-3-니트로아니솔 1.0 g (4.3 mmol)을 질산화시켰다. 교반을 1시간 동안 지속하였다. 그 후에 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수 (2x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 630 mg을 황색 결정으로서 수득하였다.
실시예 2: 4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00014
4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸 및 (2-브로모에틸)-메틸 에테르로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Rt = 2.31분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN+ 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 451 (M+1)+
출발 물질 4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸을 4-요오도-3-니트로-아니솔로부터 실시예 1a) 내지 1d)에 기재된 바와 정확하게 동일한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 3: 4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00015
(2-브로모에틸)-메틸 에테르 대신에 1-브로모-2-메틸술파닐-에탄을 사용하여 실시예 1의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.47분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 467 (M+1)+
실시예 4: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00016
(2-브로모에틸)-메틸 에테르 대신에 1-브로모-2-메틸술파닐-에탄을 사용하여 실시예 1의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.36분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 419 (M+1)+ (79Br), 421 (M+1)+ (81Br)
실시예 5: 4-브로모-1-시클로프로필메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00017
(2-브로모에틸)-메틸 에테르 대신에 브로모메틸-시클로프로판을 사용하여 실시예 1의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.34분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 399 (M+1)+ (79Br), 401 (M+1)+ (81Br)
실시예 6: 4-브로모-1-프로필-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00018
(2-브로모에틸)-메틸 에테르 대신에 1-브로모-프로판을 사용하여 실시예 1의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.31분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 387 (M+1)+ (79Br), 389 (M+1)+ (81Br)
실시예 7: 4-브로모-1-부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00019
(2-브로모에틸)-메틸 에테르 대신에 1-브로모-부탄을 사용하여 실시예 1의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.41분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 401 (M+1)+ (79Br), 403 (M+1)+ (81Br)
실시예 8: 4-브로모-1-에틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00020
(2-브로모에틸)-메틸 에테르 대신에 1-브로모-에탄을 사용하여 실시예 1의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.23분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 373 (M+1)+ (79Br), 375 (M+1)+ (81Br)
실시예 9: {2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-디메틸-아민
Figure 112006050194593-pct00021
(2-브로모에틸)-메틸 에테르 대신에 (2-브로모-에틸)-디메틸-아민을 사용하여 실시예 1의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 1.86분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 416 (M+1)+ (79Br), 418 (M+1)+ (81Br)
실시예 10: 4-클로로-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00022
표제 화합물을 4-클로로-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸 및 (2-브로모에틸)-메틸 에테르로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 바와 동일한 반 응 조건을 이용함으로써 제조하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Rt = 2.18분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 359 (M+1)+
출발 물질 4-클로로-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸을 4-클로로-3-니트로-아니솔로부터 실시예 1a) 내지 1d)에 기재된 바와 정확하게 동일한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 11: 4-에티닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00023
THF/메탄올 (1:1) 2 ml 중 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리메틸실라닐에티닐-1H-벤조이미다졸 17 mg (0.04 mmol) 및 1N NaOH 0.5 ml의 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 0.5 mm 실리카 겔 플레이트 (헥산:EtOAc = 3:1) 상에서 정제하여 표제 화합물 7 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
Rt = 2.11분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 349 (M+1)+
하기 절차를 이용하여 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리메틸실라닐에티닐-1H-벤조이미다졸을 제조할 수 있었다:
Figure 112006050194593-pct00024
아세토니트릴 1 ml 중 4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 50 mg (0.111 mmol), 트리에틸아민 0.1 ml (0.77 mmol), 에티닐트리메틸실란 0.1 ml (0.7 mmol) 및 팔라듐-II-아세테이트 5 mg의 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 17 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 12: 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00025
톨루엔/물 (3:1) 10 ml 중 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 100 mg (0.25 mmol), 탄산나트륨 45 mg (0.424 mmol), 페닐-보론산 34 mg (0.275 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 10 mg의 혼합물을 100 ℃에서 9시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 표제 화합물 53 mg을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Rt = 2.21분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 401 (M+1)+
실시예 13: 3-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-일]-페놀
Figure 112006050194593-pct00026
페닐-보론산 대신에 3-히드록시페닐-보론산을 사용하여 실시예 12의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용함으로써 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Rt = 2.07분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 417 (M+1)+
실시예 14: 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-4-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00027
NaH 5 mg (0.2 mmol)을 DMF 2 ml 중 3-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-일]-페놀 70 mg (0.173 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 2-(브로모에틸)-메틸 에테르 28 mg (0.207 mmol)을 첨가하고, 교반을 추가 3시간 동안 지속하였다. 반 응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 70 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Rt = 2.18분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 475 (M+1)+
실시예 15: 4-(3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00028
페닐-보론산 대신에 3,5-디메톡시페닐-보론산을 사용하여 실시예 12의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 이용함으로써 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Rt = 2.20분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 461 (M+1)+
실시예 16: 4-메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00029
4-메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸 및 (2-브로모에틸)-메틸 에테르로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Rt = 2.01분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 339 (M+1)+
출발 물질 4-메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸을 4-메틸-3-니트로-아니솔로부터 실시예 1a) 내지 1d)에 기재된 바와 동일한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 17: 4-에틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00030
THF 8 ml 중 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 150 mg (0.223 mmol)의 용액에 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7M) 0.289 ml를 -78 ℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 요오드 54 μl (0.669 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 교반을 12시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 표제 화합물 25 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Rt = 2.05분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 353 (M+1)+
실시예 18: 4-에틸술파닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00031
NaH (2.4 mg, 0.1 mmol)를 DMF 1 ml 중 7-에틸술파닐-2-(4-이소프로필-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-3H-벤조이미다졸-4-올 (35 mg, 0.094 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 메틸 요오드 (6 μl, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 교반을 1시간 동안 지속하고, 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 표제 화합물 11 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Rt = 2.13분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 385 (M+1)+
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
7-에틸술파닐-2-(4-이소프로필-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-3H-벤조이미다졸-4-올
Figure 112006050194593-pct00032
DMF 2 ml 중 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 (실시예 1) 300 mg (0.744 mmol) 및 EtSNa 313 mg (3.72 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 진한 HCl 10 ml에 붓고, 10분 동안 교반하고, 물 25 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 35 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 19: 4-브로모-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00033
실시예 1에 기재된 바와 동일한 합성 순서를 이용하여 표제 화합물 및 전구체를 제조할 수 있었다. 4-이소프로필벤조산 대신에 4-시클로프로필-벤조산을 단계 b)에서 사용하였다.
Rt = 2.06분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 401 (M+1)+ (79Br), 403 (M+1)+ (81Br)
유사하게, 적절한 알킬-브로마이드를 사용함으로써, 하기 화합물을 제조할 수 있었다:
실시예 20: 4-브로모-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00034
Rt = 2.169분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 417 (M+1)+ (79Br), 419 (M+1)+ (81Br)
실시예 21: 4-브로모-1-시클로프로필메틸-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00035
Rt = 2.174분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2 분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 397 (M+1)+ (79Br), 399 (M+1)+ (81Br)
실시예 22: 5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00036
실시예 1에 기재된 바와 동일한 합성 순서를 이용하여 표제 화합물 및 전구체를 5-브로모-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조할 수 있었다.
Rt = 2.13분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 403 (M+1)+ (79Br), 405 (M+1)+ (81Br)
a) 5-브로모-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민:
Figure 112006050194593-pct00037
메탄올/물 (2:1) 50 ml 중 4-브로모-2-메톡시-6-니트로-페닐아민 [Zhou, Q-T., et al. Huaxue Xuebao 1980, 38(5), 507-10] 2.0 g (8.1 mmol)의 용액을 Pt/C (엥겔하드(Engelhard) 4709) 200 mg의 존재하에 표준압에서 3시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에서 농축하여 표제 화합물 1.5 g을 오일로서 수득하였다.
실시예 22에 기재된 화합물의 제조에 대한 별법이 하기에 개괄되어 있다:
a) 2-메톡시-6-니트로-페닐아민:
Figure 112006050194593-pct00038
DMF 150 ml 중 2-히드록시-6-니트로아닐린 20 g (129.9 mmol)의 교반된 용액에 NaH (3.42 g, 143 mmol, 95％)를 0 ℃에서 첨가하고, 교반을 1.5시간 동안 지속하였다. MeI (9.3 ml, 150 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사에 헥산:디에틸 에테르 (4:1) 50 ml를 첨가하고, 생성된 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 후에 표제 화합물 20 g을 갈색 결정질 고체로서 수득하였다.
b) 2-클로로-1-메톡시-3-니트로-벤젠:
Figure 112006050194593-pct00039
2-메톡시-6-니트로-페닐아민 15.5 g (92.26 mmol), 물 31 ml 및 진한 HCl 31 ml로 이루어진 혼합물에 물 38 ml 중 NaNO2 6.36 g (92.26 mmol)의 용액을 -10 ℃ 내지 0 ℃에서 서서히 적가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후에 혼합물을 진한 HCl 93 ml 중 CuCl 11.88 g (120 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에 교반을 실온에서 1.5시간 동안, 환류 온도에서 0.5시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 12.6 g을 결정질 고체로서 수득하였다.
c) (2-메톡시-에틸)-(2-메톡시-6-니트로-페닐)-아민:
Figure 112006050194593-pct00040
2-클로로-1-메톡시-3-니트로-벤젠 7.5 g (40 mmol), 디이소프로필에틸아민 14 ml 및 2-메톡시에틸 아민 35 ml의 혼합물을 밀봉된 강철 반응기 중 (오일 욕조 온도 180 ℃)에서 25분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축하여 (톨루엔과 함께 동시 증발 3 x) 적색 오일 약 20 g (표제 화합물 85％를 함유함)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
d) (4-브로모-2-메톡시-6-니트로-페닐)-(2-메톡시-에틸)-아민
Figure 112006050194593-pct00041
빙초산 150 ml 중 (2-메톡시-에틸)-(2-메톡시-6-니트로-페닐)-아민 약 20 g (15.65 g , 58.9 mmol 함유)의 용액에 브롬 3.0 ml (58.9 mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc 600 ml를 첨가하고, 상기 용액을 4N NaOH (2x), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 순수한 표제 화합물 13 g을 오렌지색 결정으로 수득하고, 출발 물질 50％를 함유한 오렌지색 오일 6.6 g을 수득하였다.
e) 5-브로모-3-메톡시-N*2*-(2-메톡시-에틸)-벤젠-1,2-디아민
Figure 112006050194593-pct00042
THF 140 ml 중 (4-브로모-2-메톡시-6-니트로-페닐)-(2-메톡시-에틸)-아민의 용액 6.1 g (20 mmol)을 라니-니켈 (B113W 데구사) 1.4 g의 존재하에 표준압에서 25시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 표제 화합물 4.95 g을 적색 오일로서 수득하였다.
f) N-[5-브로모-3-메톡시-2-(2-메톡시-에틸아미노)-페닐]-4-이소프로필-벤즈아미드
Figure 112006050194593-pct00043
디클로로메탄 150 ml 중 5-브로모-3-메톡시-N*2*-(2-메톡시-에틸)-벤젠-1,2-디아민 4.95 g (18 mmol), EDC 5.15 g (27 mmol), 4-디메틸아미노-피리딘 3.3 g (27 mmol) 및 4-이소프로필 벤조산 2.94 g (18 mmol)의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 그 후에 EtOAc 400 ml를 첨가하고, 유기 상을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 7.48 g을 적색 오일로서 수득하였다.
g) 5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00044
AcOH 10 ml 중 N-[5-브로모-3-메톡시-2-(2-메톡시-에틸아미노)-페닐]-4-이소프로필-벤즈아미드 748 mg (1.77 mmol)의 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 200 ml를 첨가하였다. 용액을 4N NaOH (2x), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 625 mg을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 23: 4,5-디브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H- 벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00045
빙초산 8 ml 중 5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 403 mg (1.0 mmol)의 용액에 브롬 240 mg (1.5 mmol)을 10 ℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. EtOAc 250 ml를 첨가하고, 상기 용액을 1N NaOH (2x), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 30 mg을 무색 결정으로서 수득하였다.
Rf = 0.23 (헥산/EtOAc = 3:1)
MS: 481 (M+1)+ (2x 79Br), 483 (M+1)+ (79Br, 81Br), 485 (M+1)+ (2x 81Br)
실시예 24: 4,5-디브로모-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00046
4-이소프로필-벤조산 대신에 4-시클로프로필-벤조산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Rt = 2.455분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 479 (M+1)+ (2x 79Br), 481 (M+1)+ (79Br, 81Br), 483 (M+1)+ (2x 81Br)
실시예 1 및 23의 제조에 대해 기재된 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조할 수 있었다 (적절한 단계에서 2-메톡시-4-이소프로필-벤조산 사용):
실시예 25: 4,5-디브로모-2-(4-이소프로필-2-메톡시-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00047
Rt = 2.34분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 511 (M+1)+ (2x 79Br), 513 (M+1)+ (79Br, 81Br), 515 (M+1)+ (2x 81Br)
실시예 26: 4-요오도-5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00048
아세토니트릴 3 ml 중 5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 100 mg (0.248 mmol) 및 N-요오도숙신이미드 61 mg (0.273 mmol)의 용액을 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하고, 헥산/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 82 mg을 무색 결정으로서 수득하였다.
Rt = 2.60분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 529 (M+1)+ (79Br), 531 (M+1)+ (81Br)
실시예 1 및 26의 제조에 대해 기재된 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조할 수 있었다 (적절한 단계에서 2-메톡시-4-이소프로필-벤조산 사용):
실시예 27: 5-브로모-4-요오도-2-(4-이소프로필-2-메톡시-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00049
Rt = 2.38분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 559 (M+1)+ (79Br), 561 (M+1)+ (81Br)
실시예 28: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00050
실시예 1 및 23에 기재된 바와 동일한 합성 순서를 이용하여 표제 화합물 및 전구체를 5-트리플루오로메틸-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조할 수 있었다.
Rt = 2.73분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 471 (M+1)+ (79Br), 473 (M+1)+ (81Br)
실시예 29: 4-브로모-1-시클로프로필메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00051
1-브로모-2-메톡시-에탄 대신에 브로모-메틸-시클로프로판을 사용하여 실시예 28에 기재된 바와 동일한 합성 순서를 이용함으로써 표제 화합물을 제조할 수 있었다.
Rt = 2.79분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 467 (M+1)+ (79Br), 469 (M+1)+ (81Br)
a) 1-메톡시-3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤젠으로부터 출발하여 실시예 1 (단계 c 및 d)에 기재된 3-브로모-6-메톡시-벤젠-1,2-디아민의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 반응 순서를 이용함으로써 5-트리플루오로-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민을 제조할 수 있었다.
실시예 30: 4-브로모-5-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00052
4-브로모-5-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸로부터 출발하여 실시예 1의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.52분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 529(M+1)+ (79Br), 531(M+1)+ (81Br)
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있었다:
a) 4-브로모-5-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸:
Figure 112006050194593-pct00053
빙초산 3 ml 중 5-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸 200 mg (0.51 mmol)의 용액에 브롬 82 mg (0.51 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. EtOAc 30 ml를 첨가하고, 상기 용액을 2N NaOH, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하고, EtOAc/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 126 mg을 회백색 결정으로서 수득하였다.
b) 4-요오도-2-메톡시-6-니트로-페닐아민으로부터 출발하여 실시예 1 및 23에 기재된 바와 동일한 반응 순서를 이용함으로써 5-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸을 제조하였다.
Figure 112006050194593-pct00054
c) 4-요오도-2-메톡시-6-니트로-페닐아민:
Figure 112006050194593-pct00055
빙초산 90 ml 중 2-메톡시-6-니트로-페닐아민 6.2 g (36.9 mmol), 요오드 9.4 g (37 mmol) 및 황산은 5.8 g (18.5 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 표제 화합물 8.57 g을 밝은 적색 결정으로서 수득하였다.
실시예 31: 5-브로모-4-에티닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00056
5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸로부터 출발하여 실시예 11의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.24분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 427(M+1)+ (79Br), 429(M+1)+ (81Br)
실시예 32: 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴
Figure 112006050194593-pct00057
DMF 5 ml 중 5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 (실시예 22) 430 mg (1.07 mmol), 시안화아연 125 mg (1.07 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 20 mg의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 75분 (180 ℃) 동안 가열하였다. 그 후에 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 250 mg을 무색 고체로서 수득하였다.
Rt = 2.27분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 350 (M+1)+
실시예 33: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴
Figure 112006050194593-pct00058
아세토니트릴 5 ml 중 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴 110 mg (0.315 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 56 mg (0.315 mmol)의 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하고, EtOAc/디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 60 mg을 무색 결정으로서 수득하였다.
Rt = 2.59분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 428 (M+1)+ (79Br), 430 (M+1)+ (81Br)
실시예 34: 4-브로모-5-플루오로-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00059
4-브로모-5-플루오로-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸로부터 실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.30분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 421 (M+1)+ (79Br), 423 (M+1)+ (81Br)
출발 물질 5-플루오로-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸의 제조:
Figure 112006050194593-pct00060
무수 THF 3 ml 중 5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 400 mg (0.98 mmol)의 용액에 n-BuLi (0.740 ml, 1.18 mmol)를 -78 ℃에서 서서히 첨가하였다. 45분 동안 -78 ℃에서 교반한 후에 N-플루오로-비스(페닐술포닐)아민 (568.7 mg, 1.77 mmol)을 첨가하였다. -78 ℃에서 추가 시간 동안 교반을 지속하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 그 후에 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 2:1 -> 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 40 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 35: 5-벤질-4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00061
브롬 6 μl (0.122 mmol)를 빙초산 6 ml 중 5-벤질-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 48 mg (0.116 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. EtOAc 25 ml를 첨가하고, 상기 용액을 4N NaOH (2x), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 40 mg을 무색 결정으로서 수득하였다.
Rt = 2.38분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 493 (M+1)+ (79Br), 495 (M+1)+ (81Br)
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있었다:
a) 5-벤질-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00062
THF:MeOH (1:2) 8 ml 중 아세트산 [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-페닐-메틸 에스테르 150 mg (0.317 mmol)의 용액을 Pd/C (엥겔하드 4505) 50 mg의 존재하에 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에서 농축하여 표제 화합물 120 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
b) 아세트산 [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-페닐-메틸 에스테르
Figure 112006050194593-pct00063
디클로로메탄 3 ml 중 [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-페닐-메탄올 136 mg (0.30 mmol), 아세틸 클로라이드 46 μl (0.66 mmol) 및 트리에틸아민 125 μl (0.90 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 140 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
c) [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-페닐-메탄올
Figure 112006050194593-pct00064
THF 2 ml 중 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 150 mg (0.426 mmol)의 용액을 과량의 페닐마그네슘브로마이드 (브로모벤젠 112 μl 및 디에틸 에테르 5 ml 중 26 mg 마그네슘으로부터 제조됨)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 1:2)로 정제하여 표제 화합물 136 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
d) 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드
Figure 112006050194593-pct00065
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴 (실시예 32) 480 mg (1.37 mmol), 라니-니켈 (물 중) 15 mg, 차아인산나 트륨 (물 10 ml 중) 967 mg (11.0 mmol), 아세트산 10 ml 및 피리딘 20 ml의 혼합물을 60 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 330 mg을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 36: 5-벤질-4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00066
N-요오도-숙신이미드 417 mg (1.78 mmol)을 아세토니트릴 25 ml 중 5-벤질-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 670 mg (1.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 표제 화합물 582 mg을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Rt = 2.39분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 541 (M+1)+
실시예 37: 5-벤질-4-에티닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00067
5-벤질-4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸로부터 출발하여 실시예 11의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.27분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 439 (M+1)+
실시예 38: 4-에티닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤질)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00068
4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤질)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸로부터 출발하여 실시예 11의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.26분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 469 (M+1)+
실시예 39: 4-브로모-5-에틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00069
실시예 35의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다 (페닐마그네슘브로마이드 대신에 에틸마그네슘브로마이드를 사용함).
Rt = 2.24분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 431 (M+1)+ (79Br), 433 (M+1)+ (81Br)
실시예 40: 4-브로모-5-시클로부틸메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡 시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00070
실시예 35의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다 (페닐마그네슘브로마이드 대신에 시클로부틸-메틸마그네슘브로마이드를 사용함).
Rt = 2.53분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 471 (M+1)+ (79Br), 473 (M+1)+ (81Br)
실시예 41: 4-브로모-5-(3-플루오로-벤질)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00071
실시예 35의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다 (페닐마그네슘브로마이드 대신에 3-플루오로-페닐마그네슘브로마이드를 사용함).
Rt = 2.43분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 511 (M+1)+ (79Br), 513 (M+1)+ (81Br)
실시예 42: 4-브로모-5-(3-클로로-벤질)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00072
실시예 35의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다 (페닐마그네슘브로마이드 대신에 3-클로로-페닐마그네슘브로마이드를 사용함).
Rt = 2.42분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 527 (M+1)+ (35Cl,79Br), 529 (M+1)+ (35Cl, 81Br/37Cl, 79Br), 531 (M+1)+ (37Cl,81Br)
실시예 43: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-티아졸-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00073
실시예 35의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 페닐마그네슘브로마이드 대신에 2-리티오-티아졸 (2-브로모-티아졸 및 n-BuLi로부터 제조됨)을 사용하였다.
Rt = 2.14분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 500 (M+1)+ (79Br), 502 (M+1)+ (81Br)
실시예 44: 4-브로모-5-(3,5-디플루오로-벤질)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00074
실시예 35의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 페닐마그네슘브로마이드 대신에 3,5-디플루오로-페닐마그네슘브로마이드를 사용하였다.
Rt = 2.40분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 529 (M+1)+ (79Br), 531(M+1)+ (81Br)
실시예 45: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-3-일메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00075
실시예 35의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 페닐마그네슘브로마이드 대신에 3-리티오-피리딘 (3-브로모-피리딘 및 n-BuLi로부터 제조됨)을 사용하였다.
Rt = 1.89분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 494 (M+1)+ (79Br), 496 (M+1)+ (81Br)
실시예 46: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메틸술파닐-벤질)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00076
실시예 35의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.388분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 539 (M+1)+ (79Br), 541 (M+1)+ (81Br)
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있었다:
a) 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메틸술파닐-벤질)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00077
아세트산 (100％) 13 ml 중 [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(2-메틸술파닐-페닐)-메탄올 797 mg (1.67 mmol) 및 요오드 436 mg의 혼합물에 포스핀산 (약 5 당량) 0.88 ml를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가하였다. 합한 유기 층을 4N NaOH-용액 (4x), 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에서 농축하여 표제 화합물 914 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
b) [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(2-메틸술파닐-페닐)-메탄올
Figure 112006050194593-pct00078
실시예 35 (단계 c)의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 페닐마그네슘브로마이드 대신에 1-브로모-마그네슘-2-메틸술파닐-벤젠 (1-브로모-2-메틸술파닐-벤젠 및 마그네슘으로부터 제조됨)을 사용하였다.
실시예 47: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술피닐-벤질)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00079
브롬 53 μl (0.122 mmol)를 빙초산 22 ml 중 2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술피닐-벤질)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 496 mg (1.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc 25 ml를 첨가하고, 상기 용액을 4N NaOH (2x), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 1:4)로 정제하여 표제 화합물 340 mg을 무색 결정으로서 수득하였다.
Rt = 2.12분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 555 (M+1)+ (79Br), 557 (M+1)+ (81Br)
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있었다:
a): 2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술피닐-벤질)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00080
아세트산 13 ml 중 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메틸술파닐-벤질)-1H-벤조이미다졸 714 mg (1.32 mmol) 및 과산화수소 용액 (30％) 142 μl (1.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후에 EtOAc 25 ml를 첨가하고, 상기 용액을 4N NaOH (2x), 물 및 아황산수소나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 496 mg을 무색 결정으로서 수득하였다.
실시예 48: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술포닐-벤질)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00081
아세트산 3 ml 중 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술피닐-벤질)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 140 mg (0.252 mmol) 및 과산화수소용액 (30％) 30 μl (0.265 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 25 ml를 첨가하고, 상기 용액을 4N NaOH (2x), 물 및 아황산수소나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 112 mg을 담적색 결정으로서 수득하였다.
Rt = 2.23분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 571 (M+1)+ (79Br), 573 (M+1)+ (81Br)
실시예 49: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00082
실시예 35의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 1.90분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 494 (M+1)+ (79Br), 496 (M+1)+ (81Br)
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있었다:
a) 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00083
THF 7 ml 중 메탄술폰산 [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-피리딘-2-일-메틸 에스테르 약 250 mg의 용액에 LiAlH4 50 mg을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N NaOH 용액를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH = 95:5)로 정제하여 표제 화합물 40 mg을 오일로서 수득하였다.
b) 메탄술폰산 [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-피리딘-2-일-메틸 에스테르
Figure 112006050194593-pct00084
[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-피리딘-2-일-메탄올 330 mg (0.76 mmol), 에틸-디이소프로필-아민 0.6 ml 및 메탄술포닐 클로라이드 0.25 ml의 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
c) [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-피리딘-2-일-메탄올
Figure 112006050194593-pct00085
실시예 35 (단계 c)의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 페닐마그네슘브로마이드 대신에 2-리티오-피리딘 (2-브로모-피리딘 및 n-BuLi로부터 제조됨)을 사용하였다.
실시예 50: 4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤질)-1-(2-메 톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00086
[4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄올로부터 출발하여 실시예 46 (단계 a)의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.37분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 571 (M+1)+
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있었다:
[4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄올
Figure 112006050194593-pct00087
표제 화합물을 4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 및 2-메톡시페닐-마그네슘 브로마이드로부터 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드
Figure 112006050194593-pct00088
표제 화합물을 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (실시예 35의 제조 참조)로부터 실시예 59에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 51: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤질)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00089
[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄올로부터 출발하여 실시예 46 (단계 a)의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.35분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 523 (M+1)+ (79Br), 525 (M+1)+ (81Br)
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있었다:
[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄올
Figure 112006050194593-pct00090
표제 화합물을 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (실시예 41, 단계 c 참조) 및 2-메톡시페닐-마그네슘 브로마이드로부터 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 52: 4-브로모-5-(3,4-디메톡시-벤질)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00091
실시예 35의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 페닐마그네슘브로마이드 대신에 3,4-디메톡시페닐-마그네슘-브로마이드를 사용하였다.
Rt = 2.26분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 553 (M+1)+ (79Br), 555 (M+1)+ (81Br)
실시예 53: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(3-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00092
실시예 35의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 페닐마그네슘브로마이드 대신에 2-리튬-3-메톡시-피리딘을 사용하였다.
Rt = 1.94분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 524 (M+1)+ (79Br), 526 (M+1)+ (81Br)
실시예 54: 5-벤질-4-에틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00093
메탄올 5 ml 중 5-벤질-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-비닐-1H-벤조이미다졸 58 mg (0.13 mmol)의 용액을 라니-니켈 (B113W 데구사) 10 mg의 존재하에 표준압에서 25시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 6:1)로 정제하여 표제 화합물 26 mg을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
(워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)에서 Rt = 2.29
MS: 443 (M+1)+
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있었다:
5-벤질-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-비닐-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00094
THF 3 ml 중 5-벤질-4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 300 mg (0.556 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드 40 mg 및 트리부틸(비닐)스타난 0.2 ml의 혼합물을 환류 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 6:1)로 정제하여 표제 화합물 278 mg을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 55: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(3-메톡시-벤질)-1-(2-메 톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00095
[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논 (실시예 26o) 125 mg (0.233 mmol), KOH 펠렛 45 mg, 히드라진-일수화물 3.2 ml, 물 0.5 ml 및 에틸렌글리콜 13 ml의 혼합물을 190 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 4N HCl-용액에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 20 mg을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Rt = 2.33 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 523 (M+1)+ (79Br), 525 (M+1)+ (81Br)
실시예 56: [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112006050194593-pct00096
디클로로메탄 4 ml 중 옥살릴클로라이드 0.16 ml의 용액에 DMSO (디클로로메탄 0.8 ml 중) 0.27 ml를 -60 ℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 -60 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메탄올 250 mg (0.463 mmol) (디클로로메탄 2 ml 중)을 첨가하고, 교반을 -60 ℃에서 1시간 동안 지속하였다. 트리에틸아민 1 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물에 붓고, 디클로로메탄 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 표제 화합물 179 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
(워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)에서 Rt = 2.47
MS: 537 (M+1)+ (79Br), 539 (M+1)+ (81Br)
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있었다:
[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메탄올
Figure 112006050194593-pct00097
표제 화합물을 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 및 3-메톡시페닐-마그네슘 브로마이드로부터 실시예 35 및 51에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 57: [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논
Figure 112006050194593-pct00098
3-메톡시-페닐마그네슘 브로마이드 대신에 2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 56에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
(워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)에서 Rt = 2.37
MS: 537 (M+1)+ (79Br), 539 (M+1)+ (81Br)
실시예 58: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(1-페닐-에틸)-1H-벤조이미다졸:
Figure 112006050194593-pct00099
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(1-페닐-에틸)-1H-벤조이미다졸로부터 실시예 35에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.39분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 507 (M+1)+ (79Br), 509 (M+1)+ (81Br)
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있었다:
a) 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(1-페닐-에틸)-1H-벤조이미다졸:
Figure 112006050194593-pct00100
표제 화합물을 1-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-1-페닐-에탄올로부터 실시예 46 (단계 a)에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
b) 1-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-1-페닐-에탄올:
Figure 112006050194593-pct00101
THF 2 ml 중 1-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에타논 163 mg (0.445 mmol)의 용액을 과량의 페닐마그네슘브로마이드 (브로모벤젠 112 μl 및 디에틸 에테르 5 ml 중 마그네슘 26 mg으로부터 제조됨)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 표제 화합물 109 mg을 오일로서 수득하였다.
c) 1-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에타논:
Figure 112006050194593-pct00102
디클로로메탄 4 ml 중 옥살릴클로라이드 0.17 ml의 용액에 DMSO (디클로로메탄 0.8 ml 중) 0.285 ml를 -60 ℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 -60 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에탄올 (디클로로메탄 2 ml 중) 180 mg (0.488 mmol)을 첨가하고, 교반을 -60 ℃에서 1시간 동안 지속하였다. 트리에틸아민 1 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물에 붓고, 디클로로메탄 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 163 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
d) 1-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에탄올:
Figure 112006050194593-pct00103
THF 2 ml 중 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 150 mg (0.426 mmol)의 용액을 과량의 메틸마그네슘요오드 (디에틸 에테르 5 ml 중 메틸요오드 207 mg 및 마그네슘 35 mg으로부터 제조됨)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 180 mg을 오일로서 수득하였다.
실시예 59: 4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴
Figure 112006050194593-pct00104
아세트산 1 ml 중 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴 50 mg (0.143 mmol) 및 요오드 36 mg (0.143 mmol) 및 황산은 22 mg (0.072 mmol)의 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 여액을 2N NaOH에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 10 mg을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Rt = 2.64분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 476 (M+1)+
실시예 60: 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-카르보니트릴
Figure 112006050194593-pct00105
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다 졸 (실시예 1)로부터 실시예 32의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.42분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 350 (M+1)+
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-카르보니트릴 (실시예 60)로부터 출발하여 실시예 35의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 반응 순서를 이용함으로써 하기 화합물을 제조할 수 있었다:
실시예 61: 4-이소부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00106
Rt = 2.16분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 381 (M+1)+
실시예 62: 4-벤질-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00107
Rt = 2.23분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 415 (M+1)+
실시예 63: 4,7-디브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00108
Rt = 2.73분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 451 (M+1)+ (2x 79Br), 453 (M+1)+ (79Br, 81Br), 455 (M+1)+ (2x 81Br)
3,6-디브로모-벤젠-1,2-디아민 [Naef, R.; Balli, H. Helvetica Chimica Acta 1978, 61(8), 2958-73]로부터 실시예 1의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물 및 전구체를 제조하였다.
실시예 64: 4,7-디브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다 졸
Figure 112006050194593-pct00109
Rt = 2.82분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 465 (M+1)+ (2x 79Br), 467 (M+1)+ (79Br, 81Br), 469 (M+1)+ (2x 81Br)
실시예 63의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 65: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00110
톨루엔/물 (3:1) 6 ml 중 4-브로모-5-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 (실시예 30) 150 mg (0.283 mmol), 페닐보론산 38 mg (0.312 mmol), 탄산나트륨 60 mg (0.567 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 16 mg (0.014 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합 한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 40 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Rt = 2.42분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 479 (M+1)+ (79Br), 481 (M+1)+ (81Br)
실시예 65에 기재된 바와 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물을 상응하는 보론산으로부터 제조하였다:
실시예 66: 4-브로모-5-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00111
Rt = 2.31분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 539 (M+1)+ (79Br), 541 (M+1)+ (81Br)
실시예 67: 3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤 조이미다졸-5-일]-페놀
Figure 112006050194593-pct00112
Rt = 2.21분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 495 (M+1)+ (79Br), 497 (M+1)+ (81Br)
실시예 68: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00113
Rt = 2.42분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 509 (M+1)+ (79Br), 511 (M+1)+ (81Br)
실시예 69: 3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112006050194593-pct00114
Rt = 2.50분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 551 (M+1)+ (79Br), 553 (M+1)+ (81Br)
실시예 70: 4-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112006050194593-pct00115
Rt = 2.51분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 551 (M+1)+ (79Br), 553 (M+1)+ (81Br)
실시예 71: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00116
Rt = 2.00분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 480 (M+1)+ (79Br), 482 (M+1)+ (81Br)
실시예 72: 3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-벤조니트릴
Figure 112006050194593-pct00117
Rt = 2.38분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 504 (M+1)+ (79Br), 506 (M+1)+ (81Br)
실시예 73: 1-{5-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-2-메톡시-페닐}-에타논
Figure 112006050194593-pct00118
Rt = 2.305분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 551 (M+1)+ (79Br), 553 (M+1)+ (81Br)
실시예 74: 2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-벤조니트릴
Figure 112006050194593-pct00119
Rt = 2.35분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 504 (M+1)+ (79Br), 506 (M+1)+ (81Br)
실시예 75: 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00120
(표제 화합물을 4-브로모-5-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 대신에 5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸로부터 제조하였음)
Rt = 2.06분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 417 (M+1)+
실시예 76: 4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00121
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다. 상기 반응의 생성물인 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸을 실시예 59에 기재된 바와 같이 요오드화시켜 생성물을 수득하였다.
Rt = 2.008분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2 분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 528 (M+1)+
실시예 77: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00122
NaH (7 mg, 0.3 mmol)를 DMF 2 ml 중 4-메틸피라졸 23 μl (0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 메탄술폰산 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸 에스테르 119 mg (0.23 mmol)을 첨가하였다. 교반을 20시간 동안 지속하였다. 그 후에 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (디클로로메탄:이소프로판올 = 95:5)로 정제하여 표제 화합물 80 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Rt = 2.28분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 497 (M+1)+ (79Br), 499 (M+1)+ (81Br)
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있었다:
a) 메탄술폰산 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸 에스테르
Figure 112006050194593-pct00123
디클로로메탄 4 ml 중 [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올 100 mg (0.23 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 26 μl (0.33 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 60 μl (0.35 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 120 mg을 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 반응에서 바로 사용하였다.
b) [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올
Figure 112006050194593-pct00124
NaBH4 (65 mg, 1.72 mmol)를 무수 에탄올 5 ml 중 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 370 mg (0.858 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄/이소프로판올 (3:1) (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 380 mg을 순수한 결정질 고체로서 수득하였다.
c) 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드
Figure 112006050194593-pct00125
표제 화합물을 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴 (실시예 33)로부터 실시예 35 단계 d)에 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여 제조하였다.
메탄술폰산 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸 에스테르를 이미다졸, 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸, 3,5-디메틸-1H-피라졸, 1H-이미다졸-2-카르복실산 에틸 에스테르, 1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 인다졸 또는 5-메틸-2H-테트라 졸과 실시예 77의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여 반응시킴으로써 하기 화합물을 생성하였다:
실시예 78: 4-브로모-5-이미다졸-1-일메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00126
Rt = 1.93분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 483 (M+1)+ (79Br), 485 (M+1)+ (81Br)
실시예 79: 4-브로모-5-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일메틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00127
Rt = 2.37분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 575 (M+1)+ (2x 79Br), 577 (M+1)+ (79Br, 81Br), 579 (M+1)+ (2x 81Br)
실시예 80: 4-브로모-5-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일메틸)-2-(4-이소프로필-페닐 )-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00128
Rt = 2.36분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 575 (M+1)+ (2x 79Br), 577 (M+1)+ (79Br, 81Br), 579 (M+1)+ (2x 81Br)
실시예 81: 4-브로모-5-(3,5-디메틸-피라졸-1-일메틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00129
Rt = 5.39분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 10％ to 95％ CH3CN in H2O in 7분 + 0.05％ TFA, 유속 0.5 ml/분)
MS: 511 (M+1)+ (79Br), 513 (M+1)+ (81Br)
실시예 82: 1-[4-브로모-1-(2-히드록시-에틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006050194593-pct00130
Rt = 2.08분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 555 (M+1)+ (79Br), 557 (M+1)+ (81Br)
실시예 83: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메톡시메틸-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00131
Rt = 1.96분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 527 (M+1)+ (79Br), 529 (M+1)+ (81Br)
실시예 84: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메틸술파닐-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00132
Rt = 1.98분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 529 (M+1)+ (79Br), 531 (M+1)+ (81Br)
실시예 85: 1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-벤조이미다졸-2-올
Figure 112006050194593-pct00133
Rt = 2.20분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 549 (M+1)+ (79Br), 551 (M+1)+ (81Br)
실시예 86: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메틸술파닐-벤조이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00134
Rt = 2.18분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 579 (M+1)+ (79Br), 581 (M+1)+ (81Br)
실시예 87: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술피닐-벤조이미다졸-1-일메틸)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00135
Rt = 2.20분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 595 (M+1)+ (79Br), 597 (M+1)+ (81Br)
실시예 88: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤조이미다졸-1-일메틸)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00136
Rt = 2.26분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 563 (M+1)+ (79Br), 565 (M+1)+ (81Br)
실시예 89: 3-[4-브로모-1-(2-히드록시-에틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112006050194593-pct00137
Rt = 2.02분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 541 (M+1)+ (79Br), 543 (M+1)+ (81Br)
실시예 90: 2-[4-브로모-5-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-벤조이미다졸-1-일]-에탄올
Figure 112006050194593-pct00138
Rt = 2.05분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 534 (M+1)+ (79Br), 536 (M+1)+ (81Br)
실시예 91: 2-[4-브로모-5-인다졸-1-일메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-벤조 이미다졸-1-일]-에탄올
Figure 112006050194593-pct00139
Rt = 2.34분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 533 (M+1)+ (79Br), 535 (M+1)+ (81Br)
실시예 92: 2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(5-메틸-테트라졸-2-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]-에탄올
Figure 112006050194593-pct00140
Rt = 2.21분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 499 (M+1)+ (79Br), 501 (M+1)+ (81Br)
실시예 93: 4-브로모-5-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일메틸)-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00141
4-이소프로필-벤조산 대신에 4-시클로프로필-벤조산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 79에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Rt = 2.28분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 573 (M+1)+ (2x 79Br), 575 (M+1)+ (79Br, 81Br), 577 (M+1)+ (2x 81Br)
실시예 94: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-1-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00142
1-브로모-2-메톡시-에탄 대신에 1-브로모-2-메틸술파닐-에탄을 사용함으로써 표제 화합물을 실시예 77에 기재된 바와 같이 이용하여 제조하였다.
Rt = 2.33분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 513 (M+1)+ (79Br), 515 (M+1)+ (81Br)
실시예 95: 4-브로모-5-이소프로폭시메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00143
2-프로판올 (4-메틸-피라졸 대신)을 사용함으로써 표제 화합물을 실시예 77에 기재된 바와 동일한 방법을 이용하여 제조하였다.
Rt = 2.33분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 475 (M+1)+ (79Br), 477 (M+1)+ (81Br)
실시예 96: 1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-피롤리딘-2-온
Figure 112006050194593-pct00144
1-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-피롤리딘-2-온로부터 실시예 35에 기재된 바와 동일한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.12분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 500 (M+1)+ (79Br), 502 (M+1)+ (81Br)
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있었다:
a) 1-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-피롤리딘-2-온
Figure 112006050194593-pct00145
3-메틸-1-부탄올 4 ml 중 C-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민 50 mg (0.143 mmol), 에틸-4-브로모부티레이트 28 mg (0.143 mmol) 및 트리에틸아민 28 μl (0.2 mmol)의 용액을 환류 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (EtOAc:MeOH = 98:2)로 정제하여 표제 화합물 20 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
b) C-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민
Figure 112006050194593-pct00146
THF 4 ml 중 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴 100 mg (0.286 mmol)의 용액에 LiAlH4 (54 mg, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에 메탄올 (0.5 ml) 및 15％ NaOH-용액 5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 60 mg을 오일로서 수득하였다.
실시예 97: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페닐술파닐-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00147
표제 화합물을 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페닐술파닐-1H-벤조이미다졸로부터 실시예 35의 제조에 대해 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
Rt = 2.49분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 511 (M+1)+ (79Br), 513 (M+1)+ (81Br)
출발 물질 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페닐술파닐 -1H-벤조이미다졸을 하기와 같이 제조할 수 있었다:
Figure 112006050194593-pct00148
5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 (실시예 22) 200 mg (0.491 mmol), Cs2CO3 354 mg, CuI 9 mg, Ph-SH 56 μl 및 N-메틸피롤리돈 2 ml의 혼합물을 200 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 55 mg을 오일로서 수득하였다.
실시예 98: 5-벤젠술피닐-4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00149
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페닐술파닐-1H-벤조이미다졸로부터 실시예 47의 제조에 대해 기재된 방법 (산화 반응을 40 ℃에서 4시간 동안 수행함)을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.45분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 527 (M+1)+ (79Br), 529 (M+1)+ (81Br)
실시예 98a: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페녹시-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00150
실시예 97의 제조에 대해 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Rt = 2.39분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 495 (M+1)+ (79Br), 497 (M+1)+ (81Br)
실시예 99: 5-벤질-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00151
표제 화합물을 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 및 페닐마그네슘브로마이드로부터 실시예 35 및 51에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Rt = 2.40분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 483 (M+1)+
출발 물질 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드를 하기와 같이 제조할 수 있었다:
Figure 112006050194593-pct00152
4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (실시예 26k) 550 mg (1.45 mmol), CuI 28 mg (0.145 mmol), 메틸-2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐) 아세테이트 555 μl (4.36 mmol) 및 DMF 2 ml의 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (100％ 헥산 -> 100％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 525 mg을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
동일한 방법을 이용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
실시예 100: 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤질)-1-(2-메톡시-에 틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00153
Rt = 2.40분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 513 (M+1)+
실시예 101: 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-2-일메틸-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00154
Rt = 1.99분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 484 (M+1)+
실시예 101a: 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-티아졸-2-일메틸-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00155
Rt = 2.22분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 490 (M+1)+
실시예 102: 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피라졸-1-일메틸-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00156
표제 화합물을 메탄술폰산 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸 에스테르 및 피라졸로부터 실시예 35 및 77에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Rt = 2.25분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 473 (M+1)+
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H- 벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (실시예 99 참조)로부터 메탄술폰산 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸 에스테르 (실시예 77)의 제조에 대해 기재된 방법을 이용하여 출발 물질 메탄술폰산 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸 에스테르를 제조할 수 있었다.
실시예 103: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페녹시메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00157
DMF 1 ml 중 페놀 (7.2 mg, 0.077 mmol)의 냉각된 용액 (빙욕조)에, NaH (3.1 mg, 0.077 mmol, 미네랄 오일 중 60％)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 메탄술폰산 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸 에스테르 (30 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 후에 반응 혼합물을 포화 NaHCO3-용액 및 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 28 mg을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Rt = 2.42분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 509 (M+1)+ (79Br), 511 (M+1)+ (81Br)
출발 물질을 실시예 77 (단계 a 내지 c)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다:
a) 메탄술폰산 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸 에스테르:
Figure 112006050194593-pct00158
[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올 200 mg (0.462 mmol)의 용액을 CH2Cl2 5 ml 중에 용해시켰다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (47 μl, 0.600 mmol) 및 휘니그(Huenig) 염기 (103 μl, 0.600 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에 반응물을 CH2Cl2/10％ 시트르산으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 물질 240 mg을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다
b) [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 -5-일]-메탄올:
Figure 112006050194593-pct00159
4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 2.08 g (4.82 mmol)을 에탄올 60 ml 중에 용해시키고, NaBH4 (365 mg, 9.64 mmol)를 첨가하였다. 교반한 후에 30분 동안 빙수를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 무색 결정 1.85 g을 수득하였다.
c) 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드:
Figure 112006050194593-pct00160
2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 3.0 g (8.51 mmol)를 아세트산 90 ml 중에 용해시켰다. 브롬 (437 μl, 8.51 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc)로 정제하여 무색 결정 2.08 g을 수득하였다.
d) 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드:
Figure 112006050194593-pct00161
피리딘 280 ml 중 1-(2-히드록시-에틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴 7.02 g (20.1 mmol)의 용액에 아세트산 140 ml를 첨가하였다. 물 140 ml 중 차아인산나트륨 14.1 g (161 mmol)의 용액을 첨가하고, 50 ℃로 가열한 후에 반응이 완료될 때까지 라니-니켈을 50 mg 분량 (12시간에 걸쳐 3x)으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 진공하에 톨루엔과 함께 공비증류하였다. 잔사를 CH2Cl2 100 ml 중에 현탁시키고, 여과하고, CH2Cl2 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/EtOAc)로 정제하여 무색 결정 3.78 g을 수득하였다.
e) 1-(2-히드록시-에틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸- 5-카르보니트릴:
Figure 112006050194593-pct00162
DMF 15 ml 중 5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 1.42 g (3.52 mmol) 및 시안화아연 455 mg (3.87 mmol)의 용액을 아르곤하에 10분 동안 실온에서 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (214 mg, 0.176 mmol)을 첨가하고, 반응물을 180 ℃로 90분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 빙수를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 농축하고, 물질을 추가의 정제없이 사용하였다
동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 제조하였다:
실시예 104: 2-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-에탄올
Figure 112006050194593-pct00163
Rt = 2.26분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 553 (M+1)+ (79Br), 555 (M+1)+ (81Br)
실시예 105: 2-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페녹시}-에탄올
Figure 112006050194593-pct00164
Rt = 2.21분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 569 (M+1)+ (79Br), 571 (M+1)+ (81Br)
실시예 106: {2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-메탄올
Figure 112006050194593-pct00165
Rt = 2.22분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 539 (M+1)+ (79Br), 541 (M+1)+ (81Br)
실시예 107: N-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)- 1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-아세트아미드
Figure 112006050194593-pct00166
Rt = 2.24분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 566 (M+1)+ (79Br), 568 (M+1)+ (81Br)
실시예 108: 2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-벤즈아미드
Figure 112006050194593-pct00167
Rt = 2.17분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 552 (M+1)+ (79Br), 554 (M+1)+ (81Br)
실시예 109: 2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-벤젠술폰아미드
Figure 112006050194593-pct00168
Rt = 2.20분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 588 (M+1)+ (79Br), 590 (M+1)+ (81Br)
실시예 110: 2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐아민
Figure 112006050194593-pct00169
Rt = 1.98분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 524 (M+1)+ (79Br), 526 (M+1)+ (81Br)
실시예 111: 1-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-에타논
Figure 112006050194593-pct00170
Rt = 2.35분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 551 (M+1)+ (79Br), 553 (M+1)+ (81Br)
실시예 112: 2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페놀
Figure 112006050194593-pct00171
Rt = 2.28분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 525 (M+1)+ (79Br), 527 (M+1)+ (81Br)
실시예 113: 2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-피리딘-3-올
Figure 112006050194593-pct00172
Rt = 2.01분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 526 (M+1)+ (79Br), 528 (M+1)+ (81Br)
실시예 114: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-2-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00173
Rt = 2.07분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 510 (M+1)+ (79Br), 512 (M+1)+ (81Br)
실시예 115: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메톡시-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00174
Rt = 2.36분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 539 (M+1)+ (79Br), 541 (M+1)+ (81Br)
실시예 116: {3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H- 벤조이미다졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-메탄올
Figure 112006050194593-pct00175
Rt = 2.24분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 553 (M+1)+ (79Br), 555 (M+1)+ (81Br)
실시예 117: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-3-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00176
Rt = 1.95분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 510 (M+1)+ (79Br), 512 (M+1)+ (81Br)
실시예 118: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술포닐-페녹시메틸)-7-m
에톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00177
Rt = 2.28분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 587 (M+1)+ (79Br), 589 (M+1)+ (81Br)
실시예 119: 2-{3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페녹시}-에탄올
Figure 112006050194593-pct00178
Rt = 2.18분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 569 (M+1)+ (79Br), 571 (M+1)+ (81Br)
실시예 120: 2-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-아세트아미드
Figure 112006050194593-pct00179
Rt = 2.14분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 566 (M+1)+ (79Br), 568 (M+1)+ (81Br)
메탄술폰산 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸 에스테르 대신에 5-브로모메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 (실시예 136 참조)을 사용함으로써 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 121: 2-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페녹시}-에탄올
Figure 112006050194593-pct00180
Rt = 2.14분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 559 (M+1)+
실시예 122: 2-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-에탄올
Figure 112006050194593-pct00181
Rt = 2.35분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 543 (M+1)+
실시예 123: [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-페닐-아민
Figure 112006050194593-pct00182
DMF 중 메탄술폰산 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸 에스테르 20 mg (0.039 mmol)의 용액에 아닐린 (과량)을 첨가하고, 반응물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3/물로 추출하였다. 유기 층을 증발시키고, 역상 RP18-크로마토그래피를 통해 잔사를 정제하여 표제 화합물 3.3 mg을 수득하였다.
Rt = 2.26분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 508 (M+1)+ (79Br), 510 (M+1)+ (81Br)
동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 제조하였다:
실시예 124: [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(2-메탄술포닐-페닐)-아민
Figure 112006050194593-pct00183
Rt = 2.29분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 586 (M+1)+ (79Br), 588 (M+1)+ (81Br)
실시예 125: [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-[2-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐]-아민
Figure 112006050194593-pct00184
Rt = 2.23분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 614 (M+1)+ (79Br), 616 (M+1)+ (81Br)
실시예 126: 2-(2-{[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-페닐)-아세트아미드
Figure 112006050194593-pct00185
Rt = 2.10분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 565 (M+1)+ (79Br), 567 (M+1)+ (81Br)
실시예 127: 2-{[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-벤젠술폰산
Figure 112006050194593-pct00186
Rt = 2.09분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 586(M-1)- (79Br), 588 (M-1)- (81Br)
실시예 128: [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤 조이미다졸-5-일메틸]-(2-플루오로-페닐)-아민
Figure 112006050194593-pct00187
Rt = 2.35분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 526 (M+1)+ (79Br), 528 (M+1)+ (81Br)
실시예 129: [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-피리딘-2-일-아민
Figure 112006050194593-pct00188
Rt = 1.91분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 509 (M+1)+ (79Br), 511 (M+1)+ (81Br)
실시예 130: 2-{[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006050194593-pct00189
Rt = 2.44분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 566 (M+1)+ (79Br), 568 (M+1)+ (81Br)
실시예 131: [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-피리딘-3-일-아민
Figure 112006050194593-pct00190
Rt = 1.89분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 509 (M+1)+ (79Br), 511 (M+1)+ (81Br)
실시예 132: [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-메틸-페닐-아민
Figure 112006050194593-pct00191
Rt = 2.34분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 522 (M+1)+ (79Br), 524 (M+1)+ (81Br)
실시예 133: [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(3-메탄술포닐-페닐)-아민
Figure 112006050194593-pct00192
Rt = 2.18분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 586 (M+1)+ (79Br), 588 (M+1)+ (81Br)
메탄술폰산 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸 에스테르 대신에 5-브로모메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸을 사용함으로써 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 134: 2-(2-{[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-페닐)-아세트아미드
Figure 112006050194593-pct00193
Rt = 2.19분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 555 (M+1)+
실시예 135: [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(2-메탄술포닐-페닐)-아민
Figure 112006050194593-pct00194
Rt = 2.36분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 576 (M+1)+
실시예 136: [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-[2-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐]-아민
Figure 112006050194593-pct00195
Rt = 2.32분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 604 (M+1)+
출발 물질의 제조:
a) 5-브로모메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00196
THF 10 ml 중 [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올 655 mg (1.52 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 604 mg (2.28 mmol) 및 사브롬화탄소 764 mg (2.28 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 2:1 -> 1:1)로 정제하여 표제 화합물 660 mg을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
b) [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올
Figure 112006050194593-pct00197
에탄올 5 ml 중 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (실시예 54c) 710 mg (1.69 mmol)의 용액에 NaBH4 128 mg (3.38 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 헥산/EtOAc로부터 결정화하여 표제 화합물 655 mg을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
상기 기재된 합성 방법을 이용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
실시예 137: 1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112006050194593-pct00198
Rt = 2.05분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 541 (M+1)+ (79Br), 543 (M+1)+ (81Br)
실시예 138: 1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산 디메틸아미드
Figure 112006050194593-pct00199
Rt = 1.98분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 554 (M+1)+ (79Br), 556 (M+1)+ (81Br)
실시예 139: 1-{1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-일}-에타논
Figure 112006050194593-pct00200
Rt = 2.12분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 525 (M+1)+ (79Br), 527 (M+1)+ (81Br)
실시예 140: 1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-인돌-2,3-디온
Figure 112006050194593-pct00201
Rt = 2.29분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 562 (M+1)+ (79Br), 564 (M+1)+ (81Br)
실시예 141: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-옥사졸-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00202
Rt = 1.85분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 484 (M+1)+ (79Br), 486 (M+1)+ (81Br)
실시예 142: 1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H- 벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르보니트릴
Figure 112006050194593-pct00203
Rt = 2.24분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 508 (M+1)+ (79Br), 510 (M+1)+ (81Br)
실시예 143: 1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006050194593-pct00204
Rt = 1.79분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 540 (M+1)+ (79Br), 542 (M+1)+ (81Br)
실시예 144: 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-브로모-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00205
Rt = 2.50분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 471 (M+1)+ (79Br), 473 (M+1)+ (81Br)
실시예 145: [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-페닐-아민
Figure 112006050194593-pct00206
Rt = 2.35분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 498 (M+1)+
실시예 146: [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-피리딘-2-일-아민
Figure 112006050194593-pct00207
Rt = 1.97분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 499 (M+1)+
실시예 147: 2-{[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-벤젠술폰아미드
Figure 112006050194593-pct00208
Rt = 2.17분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 577 (M+1)+
실시예 148: 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페녹시메틸-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00209
Rt = 2.48분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 499 (M+1)+
실시예 149: 2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-2-일옥시메틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00210
Rt = 2.14분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 500 (M+1)+
실시예 150: 2-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-벤젠술폰아미드
Figure 112006050194593-pct00211
Rt = 2.29분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 578 (M+1)+
실시예 151: 4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-2-일옥시)-1H-벤조이미다졸
Figure 112006050194593-pct00212
Rt = 2.24분 (워터스 시메트리 C8, 2.1 x 50 mm, 검출 210 내지 250 nM, 2분 동안 H2O 중 10％ → 95％ CH3CN + 0.05％ TFA, 유속 1.0 ml/분)
MS: 496 (M+1)+ (79Br), 498 (M+1)+ (81Br)
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 작용제, 예를 들어 유리 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물, 특히 예시된 바와 같은 화합물은 생리학적 활성을 나타내며, 예를 들어 이후에 열거되는 질환 및 상태의 치료에 있어서, 치료용 약제로서 유용하다.
이노시톨 포스페이트 형성 분석법:
인간 부갑상선 칼슘-감수성 수용체 (PcaR)에서 길항 활성을 측정하기 위해, 인간 PcaR로 안정하게 형질감염시킨 CCL39 섬유모세포에서 칼슘-유도된 이노시톨 포스페이트 형성의 억제를 측정하는 기능적 분석법으로 화합물을 시험하였다.
세포를 24 웰 플레이트에 시딩하여 전면성장 상태로 성장시켰다. 이어서, 배양물을 혈청-무함유 배지에서 [3H]이노시톨 (74 Mbq/ml)로 24시간 동안 표지시켰다. 표지 후에, 세포를 변형 헤페스-완충 염 용액 (mHBS: 130 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.5 mM CaCl2, 0.9 mM MgSO4, 10 mM 글루코스, 20 mM HEPES, pH 7.4)으로 1회 세척하고, 20 mM LiCl의 존재하에 37 ℃에서 mHBS와 함께 인큐베이션하여 이노시톨 모노포스파타제 활성을 차단시켰다. 시험 화합물을 첨가하고, 3분 후에 5.5 mM 칼슘으로 PcaR을 자극하고, 추가 20분 동안 인큐베이션을 지속하였다. 이후에, 세포를 10 mM 빙냉 포름산으로 추출하고, 음이온 교환 크로마토그래피 및 액체 섬광계수법을 이용하여 형성된 이노시톨 포스페이트를 측정하였다.
세포내 유리 칼슘에 대한 분석법:
PcaR에서의 길항 작용을 측정하기 위한 별법은 세포외 칼슘에 의해 자극되는 세포내 칼슘 전이체의 억제를 측정하는 것이다. 인간 PcaR로 안정하게 형질감염시킨 CCL39 섬유모세포를 96-웰 뷰플레이트(Viewplate)에 웰당 40,000개 세포로 시딩하고, 24시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 배지를 제거하고, 2 μM 플루오(Fluo)-3 AM (네덜란드 라이덴 소재의 몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes))을 함유한 새로운 배지로 대체하였다. 통상적인 실험으로, 세포를 37 ℃, 5％ CO2에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 이후에, 플레이트를 mHBS로 2회 세척하고, 시험 화합물을 함유한 mHBS 100 μl를 웰에 더 첨가하였다. 인큐베이션을 실온에서 15분 동안 지속하였다. 세포내 유리 칼슘의 변화를 기록하기 위해, 플레이트를 형광-영상화 플레이트 판독기 (미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))에 옮겼다. 0.4초씩 5회 측정 (레이저 여기 488 nm)으로 잡은 기저선을 기록하였다. 이어서, 세포를 칼슘 (최종 2.5 mM)으로 자극시키고, 형광 변화를 3분의 기간에 걸쳐 기록하였다.
상기 분석에서 측정하였을 때, 본 발명의 작용제의 IC50은 전형적으로 약 1000 nM 이하 내지 약 10 nM 또는 그 미만의 범위였다.
현재 부갑상선 호르몬 (PTH) 및 그의 유사체 및 단편으로의 환자의 제어 치료는 골 형성에 대해 현저한 동화 작용 효과를 가질 수 있는 것으로 확증되어 있다. 따라서, PTH 방출을 촉진시키는 화합물, 예컨대 본 발명의 작용제는 증가된 칼슘 결핍 또는 흡수와 관련되거나 골 형성 및 골에서의 칼슘 고정의 자극이 바람직한 골 상태의 예방 또는 치료를 위해 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 작용제는 증가된 칼슘 결핍 또는 흡수와 관련되거나 골 형성 및 골에서의 칼슘 고정의 자극이 바람직한 골 상태, 예를 들어 각종 기원의 골다공증 (예를 들어, 유년기, 폐경기, 폐경기-후, 외상-후, 노령에 의해 또는 코르티코-스테로이드 요법 또는 불활성에 의해 야기된 골다공증), 골절, 골격탈회와 관련된 급성 및 만성 상태를 비롯한 골병증, 골연화증, 관절염 또는 골관절염으로 인한 치주 골 손실 또는 골 손실의 예방 또는 치료, 또는 부갑상선기능저하증의 치료를 위해 처방된다.
예방 또는 치료될 수 있는 추가의 질환 및 장애로는, 예를 들어 발작, 뇌졸중, 두부 외상, 척수 손상, 심박 정지 또는 신생아 호흡곤란에서와 같은 저산소증-유도 신경 세포 손상, 간질, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease) 및 파킨슨병 (Parkinson's disease), 치매, 근육 긴장, 우울증, 불안, 공황 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신분열증, 항정신병약물악성증후군, 울혈성 심부전; 고혈압; 창자 운동 장애, 예컨대 설사, 및 경직 결장 및 예를 들어 피부 치유에 있어서의 피부과 장애, 예를 들어 화상, 궤양화 및 창상이 있다.
본 발명의 작용제는 특히 각종 기원의 골다공증의 예방 또는 치료를 위해 처방된다.
상기의 모든 용도에 대해, 처방되는 1일 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.03 내지 약 1000　mg, 바람직하게는, 보다 바람직하게는 0.03 내지 30 mg, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 10　mg의 범위이다. 본 발명의 작용제는 1일 2회 또는 1주 2회 이하로 투여할 수 있다.
본 발명의 작용제는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여할 수 있다. 이러한 염은 통상의 방식으로 제조할 수 있으며, 유리 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다. 본 발명은 또한 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 작용제를 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제 약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로 제제화할 수 있다. 본 발명의 작용제는 임의의 통상의 경로, 예를 들어 비경구, 예를 들어 주사용 액제 또는 현탁액제의 형태, 소화관내, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 경피로, 비내로 또는 좌제 형태로 투여할 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 추가로 하기를 제공한다:
a) 약제로 사용하기 위한 본 발명의 작용제 또는 그의 제약상 허용되는 염;
b) 상기 언급된 장애 및 질환의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 작용제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료가 필요한 대상체의 상기 언급된 장애 및 질환의 예방 또는 치료 방법.
c) 제약 조성물의 제조에 사용, 예를 들어 상기 b)에서의 방법에 사용하기 위한 본 발명의 작용제 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 본 발명의 작용제는 다른 치료제를 위한 보조제 또는 아쥬반트, 예를 들어 골 흡수 억제제를 사용하는 치료, 예를 들어 골다공증 치료에 있어서, 특히 칼슘, 칼시토닌 또는 그의 유사체 또는 유도체, 예를 들어 연어, 뱀장어 또는 인간 칼시토닌, 스테로이드 호르몬, 예를 들어 에스테로겐, 부분 에스트로겐 효능제 또는 에스트로겐-게스타겐 조합물, SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절제), 예를 들어, 랄록시펜, 라소폭시펜, TSE-424, FC1271, 티볼론 (리비알(Livial(등록상표)), 비타민 D 또는 그의 유사체 또는 PTH, PTH 단편 또는 PTH 유도체, 예를 들어 PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 또는 PTS 893을 사용할 수 있다.
본 발명의 작용제를 예를 들어 골 흡수 억제 치료를 위한 아쥬반트와 함께 투여하는 경우, 동시-투여 억제제에 대한 투여량은 당연히 억제제가 스테로이드인지 칼시토닌인지와 같은 사용되는 약물 억제제의 종류, 치유용 요법인지 예방용 요법인지와 같은 치료될 상태에 따라, 레지멘 등에 따라 달라질 것이다.

Claims (11)

  1. 삭제
  2. 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭 에스테르.
    <화학식 I'>
    Figure 112007062392733-pct00214
    식 중에서,
    R'1은 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬, C1-C7 알키닐, C1-C7 티오알킬-C1-C7 알킬 및 C3-C12 시클로알킬-C1-C7 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R'2는 C1-C7 알킬이고;
    R'3은 할로, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 티오알킬, C1-C7 티오알케닐, C1-C7 알키닐, 페닐 및 페닐-C1-C7 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R'4는 H, 할로, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C7 알킬, 페닐, 페닐-C1-C7 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C7 알킬) 및 화학식 R'8-Z(CH2)n- (식 중, Z는 직접 결합을 나타내거나, O, NH, CH2, CO, SO, SO2 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, R'8은 임의로 치환된 (페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 시클로부틸, 테트라졸릴, 피리딜, 인다졸릴, 피라지닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피롤리디닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴 및 옥사졸릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0, 1, 2 또는 3임)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R'5는 H, 할로, 또는 C1-C7 알킬이고;
    R'6은 할로, 임의로 치환된 (C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 알케닐 및 C1-C7 알키닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R'7은 H, 할로, 히드록실, 임의로 치환된 (C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 아미노, 시아노 및 카르보닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체를 나타내고;
    R'1 내지 R'8 상의 임의의 치환체 또는 치환체들은 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C7 알킬, 모노 또는 디-C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 술피닐, 술포닐, 술파닐, 모노 또는 디-C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 할로겐을 제외한 상기 치환체 모두는 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C7 알킬, 모노 또는 디-C1-C7 알킬아미노, 아미노카르보닐, 술피닐, 술포닐, 모노 또는 디-C1-C7 알킬아미노카르보닐, 아미노, 카르복시, C1-C7 알콕시, C3-C12 시클로알킬, C3-C18 헤테로시클로알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 니트릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고,
    상기 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환될 수 있는 헤테로아릴이고,
    상기 프로드럭 에스테르는 카르복실산, 탄산 모노에스테르 또는 카르밤산으로부터 유도된 프로드럭 에스테르이다.
  3. 제2항에 있어서, R'3이 할로, 에틸 또는 치환된 메틸인 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-1-시클로프로필메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-1-프로필-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-1-부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-1-에틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
    {2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-디메틸-아민
    4-클로로-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-에티닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-1H-벤조이미다졸
    3-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-일]-페놀
    2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-4-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-(3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-에틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-에틸술파닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-1-시클로프로필메틸-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸
    5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4,5-디브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4,5-디브로모-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4,5-디브로모-2-(4-이소프로필-2-메톡시-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-요오도-5-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    5-브로모-4-요오도-2-(4-이소프로필-2-메톡시-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-1-시클로프로필메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-5-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    5-브로모-4-에티닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴
    4-브로모-5-플루오로-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    5-벤질-4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    5-벤질-4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    5-벤질-4-에티닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-에티닐-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤질)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-5-에틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-5-시클로부틸메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-5-(3-플루오로-벤질)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-5-(3-클로로-벤질)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-티아졸-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-5-(3,5-디플루오로-벤질)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-3-일메틸-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메틸술파닐-벤질)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술피닐-벤질)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술포닐-벤질)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
    4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤질)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤질)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-5-(3,4-디메톡시-벤질)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(3-메톡시-피리딘-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸
    5-벤질-4-에틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(3-메톡시-벤질)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(3-메톡시-페닐)-메타논
    [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(2-메톡시-페닐)-메타논
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(1-페닐-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴
    2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-카르보니트릴
    4-이소부틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-벤질-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4,7-디브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4,7-디브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페닐-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-5-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-페놀
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸
    3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-벤조산 에틸 에스테르
    4-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-벤조산 에틸 에스테르
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸
    3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-벤조니트릴
    1-{5-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-2-메톡시-페닐}-에타논
    2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-벤조니트릴
    2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(3-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸
    4-요오도-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-4-일-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-5-이미다졸-1-일메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-5-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일메틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-5-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일메틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-5-(3,5-디메틸-피라졸-1-일메틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    1-[4-브로모-1-(2-히드록시-에틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산 에틸 에스테르
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메톡시메틸-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메틸술파닐-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조이미다졸
    1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-벤조이미다졸-2-올
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메틸술파닐-벤조이미다졸-1-일메틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술피닐-벤조이미다졸-1-일메틸)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤조이미다졸-1-일메틸)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    3-[4-브로모-1-(2-히드록시-에틸)-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
    2-[4-브로모-5-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-벤조이미다졸-1-일]-에탄올
    2-[4-브로모-5-인다졸-1-일메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-벤조이미다졸-1-일]-에탄올
    2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(5-메틸-테트라졸-2-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]-에탄올
    4-브로모-5-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일메틸)-2-(4-시클로프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-1-(2-메틸술파닐-에틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-5-이소프로폭시메틸-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-피롤리딘-2-온
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페닐술파닐-1H-벤조이미다졸
    5-벤젠술피닐-4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    5-벤질-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-5-(2-메톡시-벤질)-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피리딘-2-일메틸-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-피라졸-1-일메틸-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페녹시메틸-1H-벤조이미다졸
    2-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-에탄올
    2-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페녹시}-에탄올
    {2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-메탄올
    N-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-아세트아미드
    2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-벤즈아미드
    2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-벤젠술폰아미드
    2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐아민
    1-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-에타논
    2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페놀
    2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-피리딘-3-올
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-2-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(2-메톡시-페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸
    {3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-2-메틸-페닐}-메탄올
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-3-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-5-(2-메탄술포닐-페녹시메틸)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸
    2-{3-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페녹시}-에탄올
    2-{2-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-아세트아미드
    2-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페녹시}-에탄올
    2-{2-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-페닐}-에탄올
    [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-페닐-아민
    [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(2-메탄술포닐-페닐)-아민
    [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-[2-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐]-아민
    2-(2-{[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-페닐)-아세트아미드
    2-{[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-벤젠술폰산
    [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(2-플루오로-페닐)-아민
    [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-피리딘-2-일-아민
    2-{[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르
    [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-피리딘-3-일-아민
    [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-메틸-페닐-아민
    [4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(3-메탄술포닐-페닐)-아민
    2-(2-{[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-페닐)-아세트아미드
    [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(2-메탄술포닐-페닐)-아민
    [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-[2-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐]-아민
    1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산 메틸 에스테르
    1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산 디메틸아미드
    1-{1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-일}-에타논
    1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-인돌-2,3-디온
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-옥사졸-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
    1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르보니트릴
    1-[4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산 메틸아미드
    2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-브로모-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-페닐-아민
    [2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-피리딘-2-일-아민
    2-{[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-벤젠술폰아미드
    2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-페녹시메틸-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-2-일옥시메틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시]-벤젠술폰아미드 및
    4-브로모-2-(4-이소프로필-페닐)-7-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-5-(피리딘-2-일옥시)-1H-벤조이미다졸로부터 선택되는 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. (a) 제2항에 정의된 바와 같은 기 R'4를 화학식 II의 상응하는 화합물에 도입시키는 단계, 또는
    <화학식 II>
    Figure 112007062392733-pct00215
    (식 중, X는 R'4로 치환할 수 있는 기이고, 상기 R1, R2, R3, R5, R6 및 R7은 제2항에 정의된 R'1, R'2, R'3, R'5, R'6 및 R'7과 각각 같음);
    (b) R'4가 아릴-CH2 기인 화합물을 제조하기 위해, 화학식 III의 화합물과의 반응에 의해 상기 아릴 기를 도입시키는 단계, 또는
    <화학식 III>
    Figure 112007062392733-pct00216
    (식 중, Y는 (i) 이탈기-CH2- 또는 (ii) -CH=O 기를 나타내고; 상기 R1, R2, R3, R5, R6 및 R7은 제2항에 정의된 R'1, R'2, R'3, R'5, R'6 및 R'7과 각각 같음);
    (c) 제2항에 정의된 바와 같은 기 R'3을 화학식 IV의 상응하는 화합물에 도입시키는 단계, 또는
    <화학식 IV>
    Figure 112007062392733-pct00217
    (식 중, Q는 R'3으로 치환할 수 있는 기이고, 상기 R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 제2항에 정의된 R'1, R'2, R'4, R'5, R'6 및 R'7과 각각 같음);
    (d) 화학식 V의 상응하는 화합물을 제2항에 정의된 바와 같은 기 R'1로 N-치환하는 단계, 또는
    <화학식 V>
    Figure 112007062392733-pct00218
    (식 중, R2 내지 R7은 제2항에 정의된 R'2 내지 R'7과 각각 같음);
    (e) R'4가 아릴-CO-인 화합물을 제조하기 위해, 화학식 VI의 화합물을 산화제로 산화시키는 단계, 또는
    <화학식 VI>
    Figure 112007062392733-pct00219
    (식 중, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7은 제2항에 정의된 R'1, R'2, R'3, R'5, R'6 및 R'7과 각각 같음);
    (f) 화학식 VII의 화합물을 폐환시키는 단계, 및
    <화학식 VII>
    Figure 112007062392733-pct00220
    (식 중, R1 내지 R7은 제2항에 정의된 R'1 내지 R'7과 각각 같음);
    유리 또는 염 형태의 생성된 화학식 I'의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물의 제조 방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
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