TW200538116A - Process for the preparation of substituted triazole compounds - Google Patents

Description

200538116 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備可用於治療或改善選擇性激酶 或雙重激酶傳介之病症之經取代的三σ坐化合物之新穎方 法。本發明方法優先產生式⑴化合物之區域異構物。 【先前技術】 ® 本發明係關於一種製備式（I)化合物之方法。式⑴化合 物是可用於治療或改善激酶或雙重激酶傳介之病症之方法 中的選擇性激酶或雙重激酶抑制劑。特別地，該激酶係選 自細胞週期調節蛋白素依賴性激酶及酪胺酸激酶。更特別 地，該激酶係選自細胞週期調節蛋白素依賴性激酶-1、細 胞週期調節蛋白素依賴性激酶-2、細胞週期調節蛋白素依 賴性激酶-4、血管内皮細胞生長因子受體-2、内皮細胞生長 因子受體或人類上皮生長因子受體_2。 # Lin等人在PCT公告W002/057240 (將其以引用方式併 入本文中）中揭示數種製備經取代的三唑化合物之方法。Lin 等人所揭示之方法需使用胼（其為有毒、導致突變並可能爆 炸）及/或需色層分析分離產物及/或中間物，及/或造成多種 區域異構物的形成（其需藉任何可行方式分離），令這些方法 不適合用於大規模製造。 包括未經取代的三唑與經適當選擇之試劑反應以製備 經取代的三唾之已知方法造成經取代的三σ坐化合物之區域 200538116 異構物的形成。此發生係因為與該未經取代的三唾反應之 試劑將與超過一個三唑之氮原子反應，因此形成具有不同 取代型式之化合物-即區域異構物。 因此對製備經取代的三唑化合物之方法仍有需求，其中 優先製備如下文所定義之式(I)的區域異構物。 ^ 【發明内容】

本發明提供一種式(I)化合物及其醫藥上可接受的鹽類

其中

Ri係選自纟C"烧基、環烧基、雜環基、芳基及雜芳基組 成之群 其中該環烧基、雜環I、芳基及雜芳基係經選自下列基 團組成之群的取代基取代： (a) Cu烧基(視情況末端奴係經選自_c(〇)h、_c(〇)(Ci 0 烷基-CCMCm)烧基、胺基、（:18燒基胺基、二(Ci 8烷 基)胺基、氰基、（齒基)“3、㈣、砩基、環烧基、雜環 基、芳基及雜芳基組成之群的取代基取代）， (b)cM烷氧基(視情況末端碳係經選自（卣基及羥基組 成之群的取代基取代）， (c) -C(〇)H、_C(0)(Cl 8)烷基; ⑷—C02(CM)烷基； (e)胺基（經兩個獨立地選自氫、 基紐*成之群的取代基取代），

⑺一 C(0)胺基（其中胺基係經兩個 基級成之群的取代基取代）， 也遥自風及。烧 自雜環基及胺基組成之群的取代基 私代其中该胺基係經兩個獨立地 烷基胺基（其中胺美#蝇雨彳自虱、烷基、-Cl-8 成之群的立地選自氫及h烧基組 代絲代）及料“叙群的取代基取

C“8烷基及-SC^Cw)烷 (h)基 '雜環基、芳基及雜芳基 經/i^f基、_基、“及雜芳基係視情況 之群的取代基取代’·幽基、經基及石肖基組成 美=且其巾_環基純情驗1至2 _基取代 ‘产、、:並且其中環烷基、雜環基、芳基及 雜芳基係 智^白▲選自Cl·8燒基(其中燒基的末端碳視情況係 、、以自胺基、q.8絲胺基、u基)胺基、氰基、 7 之群的取代基取代）；▲及一(Cw烧基)胺基組成 自由下咖组叙群：Ci禮基、Q_8烯基 係經選^ 、C2-8稀基及C2·8絲的末端碳視情況 基、C Vn_e(〇)XQHc〇2(ci_诚基、胺 1、it W —(Cl·8燒基)胺基、氰基、（鹵基)2-3、 羥基、姑| 叹忍、乳丞、（國丞乃- 經1至5:想方土及雜方基(其中芳基及雜芳基係視情況 燒基、（i其^地選自C“8燒基、氰基、（祕h·3%·8) aC # = Γ Cm)炫氧基、窥基、經基(Cl.8)烧基、經 德㈣之群㈣代絲代）組成之群 環炫基、雜環基、芳基、雜芳基 味中_絲、雜環基、芳基及雜芳基係視情況經！ 固獨立地選自氰基、經基及硝，基組成之 取代； 其中该芳基及雜芳基係視情況經（鹵基)】_3取代； -而且其中該環絲、雜環基、芳基及雜芳基係視情況 經1至2_立地選自下列基團組成之群的取代基取代·· 士！^P、·8烷基、C2·8烯基(其中該Cl_8烷基及C2-8烯基的 末端碳視情況係經選自_C(Q)H、_C(Q)(U烧基、 200538116 烷基、胺基、c1-8烷基胺基、二(Cw烷基)胺基、 氛基、（_基)2-3、羥基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及 雜务基組成之群的取代基取代）， (b) —CHCOHHCu)烷基； (c) Cle8烷氧基(視情況末端碳係經選自（齒基)2 3及 經基組成之群的取代基取代）， (d) ~C(〇)H、-QOXCu)烷基； (e) -C〇2(Ci.8)烧基； (f) 胺基(經兩個獨立地選自氳、Cw烷基及 烷基組成之群的取代基取代）， (g) -C(O)胺基（其中胺基係經兩個獨立地選自氳及 Cu8烷基組成之群的取代基取代）， (h) _S〇2_{經一個選自雜環基及胺基組成之群的取 代基取代，其中該胺基係經兩個獨立地選自氫、CN8烷基 及-Cw烷基胺基（其中胺基係經兩個獨立地選自氫及c1-8 烷基組成之群的取代基取代）組成之群的取代基取代}， ⑴ - NH-SO^Cu)烧基， 200538116 ⑴環烷基、雜環基(視情況經1至2個酮基取代基取 代）、芳基及雜芳基}及 胺基； 其中該胺基係經兩個獨立地選自氳、烷基、環烷基、 芳基及雜芳基（其中該環烷基、芳基及雜芳基係視況 經1至5個獨立地選自Cl_8烷基、氰基、（鹵基 烷基、（i基)^(c!·8)烷氧基、羥基、羥基(Ci·8)烷基、羥 基(C〗·8)烷氧基及硝基組成之群的取代基取代）組成之 的取代基取代； 條件為當R3為芳基或雜芳基時，其中該芳基或雜芳美 係視情況經-(CHJ^CCMQ·8)烷基取代/然^

•(Cf2)Q_2_C〇2(c〗_8)烷基無鍵結在相對於式⑴化合物中星4 所指鍵的鄰位上； A

另一項條件為當R3為環烷基或雜環基時，其中兮产 ^或雜環純視情驗取代的L純絲或雜== 取代基係不同於-(CHOw-aMCw)烷基； '"土的 該方法包括

㈣ 經適當取代之式（II)化合物與氰基胍酸二笨基酉旨 200538116 (diphenyl cyanocarbonimidate)在第一有機溶劑中反應，產生 對應式（III)化合物；

式(III)化合物與經適當取代之式(IV)化合物在第二有機 溶劑中反應，產生對應式(I)化合物。

本發明另外關於一種製備式(la)化合物之方法

11 200538116 4-胺基苯磺醢胺與氰基胍酸二苯基酯在第一有機溶劑 中反應，產生尽[4-(胺磺醯基）苯基]氰基胍酸 (cyanocarbamidic acid)苯基酉旨；

胺績酿基）苯基]-氣基脈酸苯基醋與2,6-二亂 苯甲酸醯肼在第二有機溶劑中反應，產生對應式（la)化合 物。 本發明另外關於式(la)化合物之新穎晶型並關於製備該 等式(la)化合物之新穎晶型的新穎方法。 本發明另外關於式（la)化合物之新穎結晶鹽。更特別 地，本發明係關於式（la)化合物之CH3S03H、HC1、HBr及 H2S04鹽。本發明另外關於製備該等式(la)化合物鹽之新穎 12 200538116 方法。本發明另外關於包含任何本文所述任何鹽類之醫藥 組合物及醫藥上可接受載劑。 本發明另外關於一種根據本文所揭示之任何方法所製 得的產物。 本發明說明一種包含醫藥上可接受載劑及根據本文所 述任何方法製得之化合物的醫藥組合物。本發明說明一種 藉由根據本文所述任何方法製得之化合物與醫藥上可接受 載劑混合所製得的醫藥組合物。本發明說明一種製造醫藥 組合物之方法，其包括根據本文所述任何方法製得之化合 物與醫藥上可接受載劑混合。 本發明係關於一種製備式(I)化合物之方法

其中R1與R3係如上所定義般。式(I)化合物對治療或改 善選擇性激酶或雙重激酶傳介之病症是有用的。 一個本發明具體實施例是一種製備式（la)化合物之方 法0 13 200538116 在一個本發明具體實施例 組成之群，其中該芳基或 ’、&芳基及雜芳基 取代的。較佳地，R1是芳爲方二糸如上所定義般視情況經 醢基取代的。更較佳地，pt B其中4方基錢情況經胺續 R疋4_胺磺醯基笨基。 在-個本發明具體實施例中

組成之群，其中該芳基或 係&自方基及雜芳基 取代的。較佳地，R3是关 ^；，、上所定義般視情況經 基取代。更較佳地，R3 $ ^，基係經1至3個鹵 疋2,6_二氟苯基。 V是細种心4·胺伽基苯基且 、々在-個本發明具體實施例中，本發明方法 或等於I·卜較佳係比例大於或等於Μ :卜更列 大於或等於50 : 1之式⑴的區域異構物。 ’、 本剌具體實_巾，本發日財㈣備比例大於 小較佳係比例大於或等於25 ··1，更佳係比例 大於或荨於50 : 1之式(la)的區域異構物。 除非另外陳述，術語，，炫基，，係指由只丨_8個氫被取代之 碳原子；較佳係1_6個氫被取代之碳原子，最佳係丨_4個氫 200538116 被取代之碳原子所組成的飽和直鏈或分支鏈。術語”浠基” 係指包含至少一個雙鍵之部分不飽和直鏈或分支烧鏈。術 語”炔基”係指包含至少一個叁鍵之部分不飽和直鏈或分支 烷鏈。術語”烷氧基”係指烷基，其中烷基係如上所定義。 術語”環烷基”係指由3-8個氳被取代之碳原子所組成的 飽和或部分不飽和環狀烷基環。實例包括且不限於環丙 基、環戊基、環己基或環庚基。 術語”雜環基’’係指具有5個成員且至少一個成員為N、 Ο或S原子並視情況另外包含一個0原子或一、兩或三個 N原子之飽和或部分不飽和環；具有6個成員且一、兩或 三個成員為N原子之飽和或部分不飽和環；具有9個成員 且至少一個成員為N、0或S原子並視情況另外包含一、 兩或三個N原子之飽和或部分不飽和雙環；及具有10個成 員且一、兩或三個是N原子之飽和或部分不飽和雙環。實 例包括且不限於吡17各咁基、吡咯咬基、二氧戊環基、咪唑 咐基、味吐咬基、批嗤σ林基、吼唾咬基、嗓咬基、嗎福吨 基或17底0井基。 術語”芳基”係指包含6個氫被取代之碳原子的芳族單 環系統、包含10個氳被取代之碳原子的芳族雙環系統或包 含14個氫被取代之碳原子的芳族三環系統。實例包括且不 限於苯基、萘基或蒽基。 15 2〇〇538116 術語”雜芳基，，係指包含5個成員且至少一個成員為n、 原子並視情況另外包含―、兩或三個N原子之芳族 Ϊ環ίί、具有6個成員且一、兩或三個成員為N原子之 芳族早環、、具有9個成員且至少一個成員為Ν、〇或S原 子ϋ視情況另外包含-、兩或三個Ν原子之芳族雙環環及 具有10個成員且-、兩或三個成員為Ν原子之芳族雙環。 實例包括且不限於W基、料基、轉基、料基、嗔 唾基、料基1絲、異W基、異射基、錢基、 嗒畊基、嘴啶基、吡畊基、吲哚基、吲唑基、喳啉基或異 唉咐基。 術語”i基，，或，，由素，，係指氟、氯、填或破原子。 當特定基係，，經取代的，，(如Ph、芳基、雜烧基、雜芳基）， 該基可具有-或多個取代基，較佳係從i纟5個取代基， 更隹係從1至3個取代基，最佳係從i至2個取代基，其 中該取代基係獨立地選自取代基列。 關於取代基，術語”獨立地”係指當此類取代基可能超過 1個時，此類取代基可彼此相同或不同。 在此整個揭示内容所用的標準術語下，先描述 之末端部分，接著描述連接點之鄰近官能度。因 9側鰱 ’ ’’笨基 200538116 烷基胺羰基Cw烷基”取代基係指下式基團

說明書中，特別是流程及實例中所用縮寫如下：

DIPEA 或 DIEA =二異丙乙基胺 DMA =二甲基乙醯胺 DME =1，2-二曱氧基乙院 DMF = N，N-二甲基甲醯胺 DMSO =二甲基亞石風 DPCC1 =氮基脈酸二苯基酉旨 HPLC =高壓液相色層分析法 IPA =異丙醇 MeCN =乙腈 MeOH =曱醇 MTBE =甲基第三丁基醚 NMP =N-甲基吼17各烧酮 Ph =苯基 Pyr TEA =三乙基胺 THF =四氫咬喃 17 200538116 如本文所用，術語”個體”係指已成為治療、觀察或實驗 對象之動物，較佳係哺乳動物，最佳係人類。 如本文所用，術語”治療上有效量”係指引出組織系統、 動物或人類中研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫生所尋求 之生理或藥效反應之有效化合物或醫藥劑的用量，其中該 反應包括減輕欲治療疾病或病症的症狀。 如本文所用，術語”組合物”係欲涵蓋包含特定量之特定 組成份的產物以及任何直接或間接由特定量之特定組成份 的組合所造成的產物。 本發明係關於一種更完整描述於下列流程中之製備式 ⑴化合物的方法。

式(I)化合物可根據流程1所述方法製得。

流程1 200538116 因此，經適當取代之式（η)化合物（一種已知化合物或藉 由已知方法製得之化合物）係與氰基胍酸二苯基酯（一種已 知化合物）； 視情況在路易士酸觸媒如ZnCl2、TiCl4、SnCl4、BF3· 醚化物及類似物，或第一無機或有機鹼如Na2C03、K2C03、 NaHC03、Cs2C03、NaOH、KOH、TEA、DIPEA、NaOCCw 烷基）(例如 NaOCH2CH3、NaOCH3、NaOC(CH3)3 及類似 物）、KCKCm烷基)(例如KO-第三丁基及類似物）、吡啶及 類似物，更佳係第一有機鹼，更佳仍為三級胺鹼如TEA、 DIPEA、吡啶及類似物，更佳仍為吡啶的存在下； 第一有機溶劑如甲醇、乙醇、IPA、正丁醇、第三丁薄、 乙腈、。比σ定、THF、IPA、DMF、DME、DMA、環 丁石風（sulfolane) 及類似物中，較佳係在吡咬中； 較佳係在從約室溫至約120°C之溫度範圍下； 更佳係在吡啶中約室溫下反應； 產生對應式(III)化合物。 式（ΠΙ)化合物係與經適當取代之式（IV)化合物（一種已 知化合物或藉由已知方法製得之化合物）； 較佳係在第二有機或無機鹼、Na2C〇3、K2C03、

NaHC03、Cs2C03、NaOH、KOH、TEA、DIPEA、NaCKCu 烷基）(例如 NaOCH2CH3、NaOCH3、NaOC(CH3)3 及類似 物）、KO(CV4烷基)(例如KO-第三丁基及類似物）、吡啶及 類似物’更佳係第二有機鹼，更佳仍為三級胺鹼如TEA、 200538116 DIPEA、吡啶及類似物，更佳仍為口比啶的存在下； 在第二有機溶劑如曱醇、乙醇、IPA、正丁醇、第三丁 醇、乙月眚、吡啶、THF、IPA、DMF、DME、DMA、環丁 砜及類似物中，較佳係在吡啶中； 較佳係在從約室溫至約120°C之溫度範圍下； 更佳係在吡啶中約80至約90°C之溫度範圍下反應； 產生對應式(I)化合物。

本發明另外關於一種製備式(la)化合物之方法

F

，其係描述於下流程2中。

20 200538116

因此，4-胺基苯磺醯胺（一種已知化合物）係與氰基胍酸 一本基醋（一種已知化合物）； 視情況在路易士酸觸媒如ZnCl2、TiCl4、SnCl4、BF3. 趟化物及類似物，或第一無機或有機驗如Na2C03、K2C03、

NaHC03、Cs2C〇3、NaOH、KOH、TEA、DIPEA、NaCHCw 烷基）(例如 NaOCH2CH3、NaOCH3、NaOC(CH3)3 及類似 物）、KCKC!·4烷基)(例如κ〇·第三丁基及類似物）、吡啶及 類似物，更佳係第一有機鹼，更佳仍為三級胺鹼如TEA、 • DIPEA、吡u定及類似物，更佳仍為吡啶的存在下； 在第一有機溶劑如甲醇、乙醇、IPA、正丁醇、第三丁 醇、乙腈、吡啶、THF、IPA、DMF、DME、DMA、環丁 颯及類似物中，較佳係在吡啶中； 較佳係在從約室溫至約12〇°C之溫度範圍下； 更佳係在吡啶中約室溫下反應； 產生對應#-[4•(胺續醯基)苯基]氰基胍酸苯基醋。 21 200538116 尽[4-(胺續醯基）苯基]-氰基胍酸苯基自旨係與2,6-二 氟笨甲酸醢耕（一種已知化合物）； 較佳係在第二有機或無機驗、Na2C〇3、K2CO3、 NaHC03、Cs2C03、NaOH、KOH、TEA、DIPEA、NaCKCw 烷基）(例如 NaOCH2CH3、NaOCH3、NaOC(CH3)3 及類似 物）、KCKC^烷基)(例如KO-第三丁基及類似物）、吡啶及 類似物，更佳係第二有機鹼，更佳仍為三級胺鹼如TEA、 DIPEA、吡啶及類似物，更佳仍為吼咬的存在下； 在第二有機溶劑如甲醇、乙醇、IPA、正丁醇、第三丁 醇、乙月奮、吡啶、THF、IPA、DMF、DME、DMA、環丁 石風及類似物中，較佳係在吡啶中； 較佳係在從約室溫至約12(TC之溫度範圍下； 更佳係在吡啶中約80至約90°C之溫度範圍下反應； 產生對應式(la)化合物。

很像桊钐明化合物具有至少一個掌性中心時，其因此 以對映異構物形式存在。該化合物具有兩或多個^ 時’其另外可以非對映異構物形式存在。應了解 異構物及其混合物係涵蓋在本發明範_。此外八 等化合物之晶财μ晶型形式存在並希魏 = 發明内。而且’部分化合物可與水(即水合物）或普通^ 劑形成溶劑合物，而且亦希望將此類溶劑合物 明範圍内。 展在本 22 200538116 用於製備根據本發明化合物 混合物時，這些異構物可藉 4獲得立體異構物之 分離。該等化合物可以消旋物如製傷式色層分析法 構物可藉對映特異性合成麵得，或者各個對映異 物可藉標準技術，如藉與光學活^。例如’該等化合 醯基-D-酒石酸及/或（+)二對—夂’如㈠-二-對-曱笨甲 鹽的方式形成非立體異構物對曱醯基ϋ石酸形成 游離鹼以分解成其組份對映異椹f者分離結晶之並再形成 成非對映異構酯或醯胺，接著多 忒等化合物亦可藉形 的方式分解。或者，該等化合物=離之並除去掌性辅助 解之。 掌性HPLC管柱分 在任何製備根據本發明化合& 及/或希望保護任何相關分子上1程序過私中’可能需要 類、酮類及類似物）。此可藉慣用感或反應性基（如醛 之保隸，J. F. W. Μ心戶=“ ’如這些錢缝 及 Τ· W· Greene & R G· Μ· Wilts，古撒enUm 出版社 ’ 1973 ; Wiley & Sons，1991 中所述保謹 John 慣用接續階段巾湘技術上已知去轉保護基可在 化合本物發明方法係用於製，下表1及2中所列式⑴之代表性 23 200538116

表1 °Yr3 n^nwNH2 一曾 \~^ΜΗ 0 ID編 R3 計算值 測量值 號 MW MW 1 苯基 358.38 359 2 2-氣苯基 392.83 393 3 2-曱氧基苯基 388.41 389 4 2-溴苯基 437.28 438 5 3-硝基苯基 403.38 404 6 3-三氟甲基苯基 426.38 427 7 3-溴苯基 437.28 438 8 4-甲基苯基 372.41 373 9 4-硝基苯基 403.38 404 10 4-沒基苯基 374.38 375 11 4-聯苯基 434.48 435 12 4-曱氧基苯基 388.41 389 13 4-三氟曱基苯基 426.38 427 16 甲基 296.31 297 17 2-吱喃基 348.34 349 24 200538116 18 2 - ϋ塞吩基 364.41 365 19 定基 359.37 360 28 4-氣苯基 392.83 393 表2 R3

_2 ID R3 R1 計算 測量 正確質 正確質 編 值 值 量計算 量測量 號 MW MW 值 值 24 苯基 苯基 279.30 380 25 4-甲基 苯基 293.31 294.1 -苯基 26 4_硝基 苯基 324.29 325 -苯基 27 4-氣- 苯基 313.74 314 苯基 29 2-甲氧 苯基 309.32 310 310.1299 310.1306 基-苯 基 30 3-曱氧 苯基 309.32 310 310.1299 310.1302 25 200538116 基-苯 基 31 2-咬嗔 苯基 269.26 270 基 32 2-吱喃 4-甲氧 299.28 300.1 基 基-苯基 33 2-ϋ塞吩 4-甲氧 315.36 316 基 基-苯基 34 2·氯_ 4-曱氧 343.77 344 苯基 基-苯基 36 3-吡啶 3-(6-甲 311.30 312 312.1204 312.1209 基 氧基-吡 σ定基） 37 2-氯- 3-(6_甲 344.76 345.1 345.0681 345.0858 苯基 氧基-吡 啶基） 38 4-琐基 2-(4-曱 345.34 346 -苯基 基-噻唑 基） 本發明另外關於式（la)化合物之新穎晶型。更特定言 之，本發明係關於下文所指之型態（Ia-Ι)及(la-2)，兩種式(la) 化合物之新穎晶型。 26 200538116 本發明另外關於式(la)化合物之新穎鹽型態。在一個具 體實施例中，本發明係關於式(la)化合物之新穎結晶鹽。更 特定言之，式（la)化合物之新穎結晶鹽為式（Ia)化合物之 CH3S03H、HC1、HBr 及 H2S04 鹽。 式（la)化合物之晶型及式（ia)化合物之結晶鹽可以其個 別粉末X_射線繞射圖案為特徵。除非另外陳述，粉末X_ 射線繞射圖案係利用Phillips X’PERT PRO MPD繞射儀所 量得。該等樣品係被回載入慣用χ_射線固定器中。利用 X-Celerator探測器，以〇·〇170〇2Θ之步長及每步1〇 16秒的 時間將樣品從3°2Θ掃描至35。20。有效掃描速度為 0.2067°/ 秒。所用儀器電壓及電流設定為45仟伏特及4〇毫安培。 儀器谷差2Θ(2Θ)為0·03〇2Θ。未表列出相對強度<5%之波 ιΐφ- 〇 一個本發明具體實施例係下文所指型態（hd)之式（Ia) 化合物的新穎晶型。新穎的晶型（1心1}可根據上面流程2所 这方法較佳係在無觸媒存在下製得，其條件為無分離出 仏[4-(胺磺醯基）苯基氰基胍酸酯。 . 或者，晶型（Ia_l)可根據流程2所述方法製得，其中分 離出沭[4_(胺磺醯基）苯基]氰基胍酸g旨並進行反應以產 =型態(Ia-Ι)與型態(ia-2)之混合物形式的式(Ia)化合物。型 #、（ 1)與型_(Ia-2)之混合物係溶於有機溶劑如thf及類 27 200538116 似物中，然後與用量等於約1當量之氫氯酸，較佳係與濃 氩氣酸反應以產生式(la)化合物之對應HC1鹽，分離之。令 所分離出的式(la)化合物之HC1鹽懸浮在水中。攪拌懸浮液 至固定pH。溶於水中後，式（la)化合物以型態（Ia-Ι)的形式 沉澱。 新穎晶型（Ia-Ι)可以下表XRD-1中所列之其XRD波峰 為特徵。手動方式分析新穎晶型（Ia-Ι)之XRD圖案至 0·03°2Θ之儀器容差。 表 XRD-1 :晶型（la-1) 位置[°2Θ】 晶格間距丨埃】 相對強度[%】 5.21 16.95 21.24 10.39 8.51 14.40 11.56 7.66 5.24 13.71 6.46 29.54 15.58 5.69 87.39 17.00 5.22 25.38 17.20 5.16 27.26 18.02 4.92 40.96 18.71 4.74 23.97 19.24 4.61 39.50 19.63 4.52 54.58 20.11 4.42 38.33 28 200538116

21.27 4.18 45.19 21.43 4.15 47.58 22.69 3.92 15.18 23.20 3.83 91.38 23.82 3.74 100.00 24.91 3.57 13.59 25.55 3.49 6.03 26.08 3.42 35.19 27.56 3.24 57.62 27.78 3.21 55.67 28.19 3.17 53.70 29.55 3.02 9.29 30.09 2.97 14.96 31.01 2.88 5.26 31.46 2.84 5.81 32.22 2.78 11.43 32.45 2.76 11.52 另一個本發明具體實施例是式(la)化合物之新穎晶型， 其係以如上表XRD-1所列相對強度大於或等於約10%之主 要X-射線繞射波峰為特徵。另一個本發明具體實施例是式 (la)化合物之新穎晶型，其係以如上表XRD-1所列相對強 度大於或等於約20%之主要X-射線繞射波峰為特徵。 29 200538116 、新穎晶型（Ia_l)另可以其示差掃描熱量法（DSC)熔化吸 熱為特徵，其在約242〇ct係呈現一波峰溫度。DSc熔化 吸熱係在裝有RCS冷卻單元之TA儀器Q1000 MTDSC儀 器上，將3毫克樣品置於標準鋁TA-儀器樣品盤中並在5〇 毫升/分鐘之氮氣沖洗下以10°c/分鐘之加熱速率掃描所量 得。 一個本發明具體實施例係下文所指型態（la-2)之式（la) 化合物的新穎晶型。新穎的晶型（Ia-2)可根據流程2所述方 法製得，其中4-胺基苯磺醯胺係在作為路易士酸觸媒之 fnCl2的存在下反應，而且其中該A44-(胺磺醯基）苯基] 氰基胍酸苯基酯係在與2,6-二氟笨甲酸醯肼反應以產生式 (la)化合物之前被分離出來。 新賴晶型（la-2)可以下表XRD_2中所列之其χ·射線粉 末繞射圖案為特徵。 位置[。20] m (I 晶格間距丨培1 a-2) 相對強度[%】 7.71 -—J 11.46 7.63 12.87 6.88 10 11 13.74 6.44 一 一— 17.65 14.21 ------ 6.23 --------------- 9 45 14.74 6.01 100.00 ~—— 30 200538116 15.26 5.81 21.35 15.44 5.74 12.37 16.32 5.43 8.25 16.69 5.31 9.10 16.77 5.29 7.43 18.15 4.89 23.77 19.02 4.67 9.27 19.45 4.56 28.96 19.67 4.51 28.55 20.29 4.37 15.34 20.55 4.32 15.89 20.77 4.27 11.87 21.27 4.17 16.03 21.47 4.14 11.42 22.06 4.03 10.74 22.88 3.88 5.46 24.69 3.60 40.20 25.46 3.50 12.51 25,78 3.45 14.85 26.21 3.40 17.42 26.72 3.33 24.18 27.17 3.28 15.01 27.47 3.25 9.40 28.50 3.13 17.31 31 200538116

乂另一個本發明具體實施例是式(Ia)化合物之新穎晶型， 其係以如上表XRD-2所列相對強度大於或等於約1〇%之主 要X-射線繞射波峰為特徵。另_個本發明具體實 (^)化合物之新穎晶型，其係以如上表XRD_2所列相= 度大於或等於約2G%之主要X.射線繞射波峰為特徵。 -個本發明具體實施例係式（Ia)化合物之新 曰 糾醯基）鹽。另—個本發明具體實施例ϋ 於‘鹽’其中式一 _ ch3^〇^ 2CH3S〇3H ^ I# ^(Ia) ^ ^ ^ THF、二J德f與用量等於約1當量之阳_在如 溶劑中，；n(如曱醇、乙醇及類似物)和類似物之有機 其中該有=;==:溫度下反應製得， CH糊無反=t_a)化合物及⑶糊，而且對 可以下表XRD-3 式(Ia)化合物之新穎結曰曰曰ch3so3h 32 200538116 中所列之其χ·射線繞射圖案為特徵。 表 XRD-3 ·· CHiSOjH 鹽 位置[°2Θ】 晶格間距[埃] 相對強度[%】 4.05 21.85 7.08 12.12 7.30 8.38 13.32 6.65 7.58 15.89 5.58 62.06 17.43 5.09 27.06 18.76 4.73 25.76 19.88 4.47 46.91 20.26 4.38 40.61 20.92 4.25 51.81 21.44 4.14 87,25 22.18 4.01 72.66 22.76 3.91 59.56 26.51 3.36 32.29 27.08 3.29 100.00 28.59 3.12 12.36 30.34 2.95 5.40 31.46 2.84 6.90 33.06 2.71 8.23 33.36 2.69 11.20 34.38 2.61 8.64 33 200538116 另一個本發明具體實施例是式（z a)化合物之新穎結晶 CH；jS〇3H鹽，其係以如上表XRD-3所列對強度大於或等於 約10%之主要X-射線繞射波峰為特徵。另一個本發明具體 實施例是式(la)化合物之新穎結晶ch3S03H鹽，其係以如 上表XRD-3所列相對強度大於或等於約2〇%之主要χ-射線 繞射波峰為特徵。 一個本發明具體實施例係式（Ia)化合物之新穎結晶 HC1(氫氯酸）鹽。另一個本發明具體實施例係式(Ia)化合物 之新穎結晶HC1鹽，其中式(la)化合物相對於HC1之莫耳 比為1 : 1。 式(la)化合物之HC1鹽可藉式(la)化合物與HC1，較佳係 與用量等於約1當量之HC1在如THF、二噁烷、醇(如甲醇、 乙醇及類似物）和類似物之有機溶劑中，較佳係在低於或等 於約室溫之溫度下反應所製得，其中該有機溶劑可溶解式 (la)化合物及HC1，而且對HC1無反應性。 式(la)化合物之新穎結晶Ηα鹽可以下表xrd_4中所列 之其X-射線繞射圖案為特徵。

[埃】1度丨％】 34 200538116 13.67 6.48 45.30 14.27 6.21 43.44 15.85 5.59 33.11 17.01 5.21 45.04 17.18 5.16 52.13 17.54 5.06 40.78 18.21 4.87 31.62 19.36 4.58 63.78 20.36 4.36 43·04 21.20 4.19 32.54 22.45 3.96 40.97 22.98 3.87 65.31 23.75 3.75 100.00 25.36 3.51 21.59 26.09 3.42 13.23 26.82 3.32 40.99 27.23 3.28 77.86 27.70 3.22 74.23 28.73 3.12 12.94 29.66 3.01 5.95 32.18 2.78 9.34 32.81 2.73 9.03 34.04 2.63 16.93 35 200538116 ΗΓ1賴Μ本發明具體實施例是式⑽化合物之新穎結晶 表XRD_4所列相對強度大於或等於約 、要X_射線繞射波峰為特徵。另—個本發明具體實 式（Ia)化合物之新穎結晶HC1鹽，其係以如上表 所列相對強度大於或等於約20%之主要X-射線繞射 波峰為特徵。 # Ή二個本發明具體實施例係式（la)化合物之新穎結晶

Br(氫溴酸）鹽。另一個本發明具體實施例係式(Ia)化合物 之新賴結晶HBr鹽，其中式（Ia)化合物相對於HBr之莫耳 比為1 : 1。 ^式(⑻化合物之HBr鹽可藉式(la)化合物與HBr，較佳 ，與用量等於約1當量之HBr在如THF、二噁烷、醇(如甲 醇、乙醇及類似物）和類似物之有機溶劑中，較佳係在低於 φ 或等於約室溫之溫度下反應所製得，其中該有機溶劑可溶 解式(la)化合物及HBr，而且對HBr無反應性。 式(la)化合物之新穎結晶HBr鹽可以下表XRD_5中所 列之其X-射線繞射圖案為特徵。 r^^ 袅 XRD-5 : HBr 鹽 位置[°2Θ] 晶格間距[埃】 相對強度[%1 19.82 47.43 36 200538116 13.40 6.61 17.79 14.25 6.22 9.59 15.75 5.63 33.50 16.99 5.22 33.36 17.40 5.10 77.64 17.99 4.93 30.47 19.31 4.60 45.07 20.31 4.37 45.66 20.63 4.30 44.81 21.13 4.20 47.54 22.19 4.01 32.71 22.47 3.96 39,15 22.68 3.92 27.02 23.81 3.74 83.64 23.99 3.71 79.30 25.10 3.55 48.15 26.01 3.43 13.57 27.35 3.26 100.00 28.03 3.18 21.98 28.67 3.11 9.20 29.13 3.07 8.67 29.79 3.00 8.08 31.25 2.86 5.73 31.60 2.83 25.34 37 200538116

31.35 HBr鷗，本發明具體實施例是式⑽化合物之新穎結晶 ιο〇/> +其係以如上表XRD_5所列相對強度大於或等於約 二曰4要射線繞射波峰為特徵。另—個本發明具體實 ⑽化合物之新穎結晶脑鹽，其係以如上表

波峰為::相對強度大於或等於約20%之主要x韻繞射 -個本發明具體實施例係式⑽化合物之新顆結晶 2S〇4(硫酸)鹽。另一個本發明具體實施例係、式⑽化合物 ^新顆結晶h2so4鹽，其中式(Ia)化合物相對於 莫 耳比為〗：D S。 /式(la)化合物之HJ04鹽可藉式(Ia)化合物與H2S〇4，較 • 佳係與用量等於約1當量之H2S04在如THF、n、醇(如 甲醇、乙醇及類似物)和類似物之有機溶劑中，較佳係在低 於或等於約室溫之溫度下反應所製得，其中該有機溶劑可 溶解式(la)化合物及邮〇4，而且對邮〇4無反應性。 式(Ia)化合物之新穎結晶ΗΑ〇4鹽可以下表XRD_6中所 列之其X-射線繞射圖案為特徵。 38 200538116 位置[°2Θ] 晶格間距[埃】 相對強度[%] 4.68 18.90 72.76 7.63 11.58 42.65 9.37 9.44 15.29 11.15 7.93 5.57 11.45 7.73 6.43 13.06 6.78 55.75 13.51 6.55 87.87 14.38 6.16 24.75 14.98 5.91 74.53 15.29 5.80 100.00 15.84 5.59 18.68 16.44 5.39 21.95 16.80 5.28 37.42 17.34 5.12 17.66 17.62 5.03 25.79 18.40 4.82 62.45 18.81 4.72 58.51 19.53 4.54 67.69 19.60 4.53 60.93 20.04 4.43 91.72 20.29 4.38 94.30 21.28 4.18 49.73 22.62 3.93 54.35 39 200538116 23.03 3.86 80.37 23.78 3.74 28.94 24.49 3.63 84.20 25.22 3.53 41.07 25.63 3.48 67.44 26.62 3.35 61.21 27.88 3.20 23.65 28.40 3.14 36.08 29.38 3.04 14.51 30.91 2.89 24.95 32.11 2.78 28.93 33.02 2.71 14.66 33.42 2.68 18.68 34.23 2.62 7.62 另一個本發明具體實施例是式（la)化合物之新穎結晶 H2S04鹽，其係以如上表XRD-6所列相對強度大於或等於 約10%之主要X-射線繞射波峰為特徵。另一個本發明具體 實施例是式(la)化合物之新穎結晶H2S04鹽，其係以如上表 XRD-6所列相對強度大於或等於約20%之主要X-射線繞射 波峰為特徵。 陳述下列實例以幫助了解本發明，但不希望亦不應以任 何方式將其解釋成限制後面申請專利範圍所陳述之本發 20〇538116 明。 【實施方式】 3 SM1 甲醯某麻】)一 -375二^胺1^^物#18) f乾淨乾反應管中’依序震入2_喧吩缓酸酿胼(οπή ’ 06毫莫耳）、种^_(胺續釀基）笨基]参氰基胍酸苯基 酉曰（1.29Π克，4.00毫莫耳)及_⑽毫升）。將反應混合物 加熱至85 C並令其授拌22小時。3小時後，沉澱出黃色固 體。22小時後，將反應混合物冷卻至〇〇c。藉由過濾分離 出所沉澱的固體，以H2〇(15毫升）清洗之並在真空烘箱中 6〇 C下乾燥約48小時，產生Α^3-[(4-胺績醯基）苯基]-l-(2，-喧吩甲醯基)-l//_l，2,4-三唾-3,5-二胺之乳霜狀固體。 m.p.=283.0-287.0°C (分解） MS : [M+H]+=365，[M+Na]+=387，[2M+Na]+=751 4 NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ 7·15(2Η，s)，7·34(1Η， dd)，7·80(4Η，s)，7·91(2Η，br s)，8·21(1Η，dd)，8·31(1Η, dd)， 9·93(1Η，s) C13H12N602S2 之元素分析；MW=364.41 : 計算值：C，42.85 ; H，3·32 ; N，23.06 ; S，17.60 實驗值：C，43.32 ; H，3.12 ; N，22.68 ; S，17.23。 20〇538116 磺醯基）苯.基1-U2，··咕嘀甲醯某V1/M.2.4-三4 合物 #17)

在乾淨、乾反應管中，依序裝入2-呋喃曱酸醯肼(0.5214 克，4.05毫莫耳）、#-[4_(胺磺醯基）苯基]-Λτ，_氰基胍酸苯基 酯（1.2919克，4.00毫莫耳）及吡啶（1〇毫升）以獲得輕微混 濁、淡黃色溶液。將反應混合物加熱至85°C並令其攪拌 21·25小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並逐滴加入約 300毫升冰_η2〇之激烈攪拌混合物。沉澱出淡黃色固體。 攪拌懸浮液20分鐘。過濾固體產物並依序以ΙΡΑ(約50毫 升)及ΜΤΒΕ(約50毫升）清洗之。產物在真空烘箱中90°C下 乾燥10小時，產生妒-[(4-胺磺醯基）苯基]小(2，-呋喃甲醯 基)-1//-1，2,4-三唑_3,5_二胺之乳霜狀固體。 m.p. >300°C MS : [M+H]+=349，[M+Na]+=371，[2M+Na]+=719 NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ 6·88(1Η，dd)，7·15(2Η， s)，7·68(2Η，d)，7·76(2Η，d)，7·87(2Η，br s)，8·03(1Η，d)， • 8.18(lH，s)，9.86(lH，s) C13H12N604S 之元素分析；-MW=348.34-: 計算值：C，44.82 ; H，3·47 ; N，24.13 ; S，9.21 實驗值：C，44.62 ; H，3·34 ; N，23.89 ; S，9.13。 實例3 "3小4-胺磺醯基）茉基甲氣基笨曱醯基)-ΐπΐ，2,4-三 唑-3,5-二胺（化合物#3) 42 200538116

在乾淨、乾反應管中，依序裝入2_甲氧基笨甲酸酿月井 (0.6864克，4.05毫莫耳）、，[4-(胺磺醯基）苯基]省，_氛基脈 酸笨基醋（1.2913克，4.00毫莫耳)及吡啶（1〇毫升）以獲彳^麵 微混濁、乳霜狀溶液。將反應混合物加熱至85°C並携摔之。 6.5小時後，以HPLC分析判斷反應已完成，將混合物冷卻 至室温並逐滴加入約300毫升冰_H2〇之激烈攪拌混合物。 沉澱出白色固體。攪拌懸浮液30分鐘。過濾固體產物，以 H2〇(2X30毫升）清洗之並在真空烘箱中80°C下乾燥1〇小 時。在室溫下，將粗產物懸浮在CH3CN(約15-20毫升）中， 過濾之並乾燥之，產生妒-[(4-胺磺醯基）苯基]_1-(2，-甲氧基 苯甲醯基)-1//-1，2,4-三唑-3,5-二胺之白色固體。 m.p. 217.0-221.5〇C MS : [M+H]+=389，[M+Na]+=411，[2M+Na]+=799 4 NMR(400MHz，DMSO-d6): δ 3·78(3Η，s)，7·07(2Η，s)5 7·07(1Η，m)，7·20(1Η，dd)，7·48(3Η，m)，7·55(3Η，m)， 7·80(2Η，br s)，9·70(1Η，s) C16H16N6〇4S x 0·09Η20 之元素分析；-MW=390.03-: 計算值：C，49.28 ; H，4·18 ; N，21.55 ; S，8·22 ; H20, 0·42 實驗值：C，49.00 ; H，3·72 ; N，21.59 ; S，8.33 ; H20, 0.40 實例4 醯基）笨基1-M4’·羥某茉甲醯某Vl/i-1么4-三崎 -3,5-二胺（化合物#10) 在乾淨、乾反應管中，依序裝入4-經基苯甲酸酿月井 43 200538116

(0.6285克，4.05毫莫耳）、A44-(胺磺醯基）苯基]j’-氰基胍 酸苯基酯（1.2915克，4.00毫莫耳）及吡啶（1〇毫升）以產生白 色懸浮液。將反應混合物加熱至85°C，此時形成溶液。20 小時後，將反應冷卻至室溫並然後逐滴加入約300亳升冰 -H20之激烈攪拌混合物。沉澱出白色固體。’攪拌懸浮液 20-30分鐘。過濾固體產物並依序以H20(約1〇〇毫升）、 IPA(約50毫升）及MTBE(約50毫升）清洗之。回收遽液中 所沉澱之任何固體並與產物合併，在真空烘箱中65°C下乾 ® 燥10小時，產生#-[(4-胺績醯基）苯基]_1-(4’_經基笨甲醯 基)-1/Μ，2,4-三唑-3,5-二胺之雪白色固體。 m.p. >300°C MS : [M+H]+=375，[M+Na]+=397 'H NMR(400MHz? DMSO-d6)： δ 6.92(2H? d)5 7.12(2H, s), 7·67(4Η，m)，7·79(2Η，br s)，8·17(2Η，d)，9·76(1Η，s)， 10·45(1Η，br s) C15H14N604S 之元素分析；MW=374.38 : • 計算值：C，48.12 ; H，3.77 ; N，22.45 ; S，8.57 實驗值：C，48·06 ; H，3·52 ; N，22.09 ; S，8.44 實例5 胺石黃醯基）笨基1-1·(2’_氮笨甲醯基)-1//十2,4_三4 -3,5-二胺（化合物#2) 在乾淨、乾反應管中’依序裝入2-氯笨甲酸醯月井(0.7053 克’ 4·〇5宅莫耳）、#_[4-(胺石黃醯基）苯基氰基脈酸苯基 200538116 酯（1.2910克，4.00毫莫耳）及吡啶（10毫升）以獲得輕微混 濁、淡黃色溶液。將反應混合物加熱至85°C，此時形成溶 液。20小時後，將反應冷卻至室溫，然後逐滴加入約300 毫升冰·Η20之激烈攪拌混合物。沉澱出白色固體。攪拌懸 浮液20-30分鐘。過濾固體產物並依序以Η20(約100毫 升）、ΙΡΑ(約50毫升）及ΜΤΒΕ(約50毫升）清洗之。回收濾 液中所沉澱之任何固體並與產物合併，在真空烘箱中65°C 下乾燥10小時，產生Λ^-[(4-胺磺醯基）苯基]-l-(2’-氯苯甲 ® 醯基）_1//-1，2,4-三唑_3,5_二胺之雪白色固體。 m.p. 237.0-242.5°C MS : [M+H]+=393，[M+Na]+=415 !H NMR(400MHz，DMSO-d6): δ 7·07(2Η，s)，7·46(2Η，d)， 7·51-7·64(3Η，m)，7·55(2Η，d)，7·70(1Η，dd)，7·93(2Η，br s)， 9·77(1Η，s) C15H13C1N603S 之元素分析；MW=392.83 : 計算值：C，45·86 ; H，3·34 ; N，21.39 ; S，8·16 ; Cl，9·03 • 實驗值：C, 45·63 ; H，3·07 ; N，21.19 ; S，8·18 ; Cl, 8·87 實例6 A"3-丨(4-胺磺醯基）茉基1_1-(2’·溴茉甲醯基)·1//-1,2,4_三唑 -3,5_二胺（化合物#4) 在乾淨、乾反應管中，依序裝入2-溴苯曱酸醯胼（1.48 克，6.88毫莫耳）、#-[4-(胺磺醢基)苯基]氰基胍酸苯基 酯（2.0克，6.33毫莫耳）及吡啶(20毫升）以獲得白色懸浮 45 200538116 液。將反應混合物加熱至85°C並於此時形成溶液。6小時 後，將反應混合物冷卻至室溫，然後逐滴加入約275毫升 之250毫升NH4C1溶液及25毫升MeOH之激烈攪拌混合 物。沉澱出白色固體。攪拌懸浮液20-30分鐘。過濾固體 產物並以H20(約20毫升）清洗之。產物在真空烘箱中60_65 °C下乾燥12小時。令粗產物懸浮在甲醇(60毫升）中並在室 溫下隔夜攪拌之。過濾產物，以曱醇（10毫升）清洗之並在 真空烘箱中60t下乾燥，產生妒-[(4·胺磺醯基）苯基] •溴苯曱醯基)-1//-1,2,4-三唑-3,5-二胺之白色固體。

HPLC 純度：99.4 A% m.p. 246_248°C MS ·· [Μ+Η]+=438·9，[M+Na]+=460.9 4 NMR(300MHz，DMSO-d6): δ 7·09(2Η，s)，7·46(2Η，d)， 7·47(2Η，m)，7·49(2Η，d)，7·67(1Η，dd)，7·76(1Η，dd)， 7·94(2Η，br s)，9·79(1Η，s) C15H13BrN603S 之元素分析；MW=437.3 : I 計算值：C，41.20 ; H，3.00 ; N，19.22 ; S，7·33 ; Br，18.27 實驗值：C, 41.44 ; H，2·94 ; N，19.06 ; S，7.24 ; Br，18.44 實例7 妒·丨(4-胺磺醯基）茉基溴茉甲醯某三唑 -3,5-二胺（化合物#7) 在乾淨、乾反應管中，依序裝入3-溴苯甲酸醯胼（1.48 克，6·88毫莫耳）、，[4-(胺磺醯基)苯基]氰基胍酸苯基 46 200538116 酯（2·0克，6.33毫莫耳）及吡啶(20毫升）以獲得白色懸浮 液。將反應混合物加熱至85°C並於此時形成溶液。6小時 後，將反應混合物冷卻至室溫，然後逐滴加入約275毫升 之250毫升NEUC1溶液及25毫升MeOH之激烈搜掉混合 物。沉澱出白色固體。攪拌懸浮液20-30分鐘，過濾、固體 產物並以H2〇(約20毫升）清洗之。產物在真空供箱中6〇_65 °C下乾燥12小時。粗產物係藉懸浮在曱醇（1〇〇毫升）中並 回流加熱進行純化，該時間後，將懸浮液冷卻至2〇_25°C並 過濾之。然後重覆此程序，以曱醇（10毫升）清洗產物並在 真空供箱中70°C下乾燥48小時，產生#-[(4-胺確醯基）苯 基]_1-(3’-漠苯甲醯基)-1//-1，2,4-三嗤-3,5_二胺之白色固體。 HPLC 純度·· 99·6 A% m.p. 242-244〇C MS : [Μ+Η]+=438·9 bNMRpOOMHz，DMSO-d6):5 7·15(2Η，s)，7·56(1Η，m)， 7·66(4Η，m)，7·91-7·92(3Η，m)，8·04(1Η，d)，8·49(1Η，s)， 9·86(1Η，s) C15H13BrN603S 之元素分析；MW=437.3 : 計算值：C，41.20 ; H，3·00 ; N，19.20 ; S，7.33 ; Br，18.27 實驗值：C，41·14 ; H，2·92 ; N，19.07 ; S，7.24 ; Br，18.42 實例8 ¥-丨(4-胺磺醯基）茉某1-1_(茉甲醯某)-1//-1，2,4-三峻-3,5-二 胺（化合物#1) 47 200538116 在乾淨、乾反應管中，依岸 ㈣毫莫耳）、叫(胺確酿甲酸醯肼(。·94克， (2.0克，6.33毫莫耳）及咐、一^n，基l·Λ^氰基胍酸苯基酯 將反應混合物Λ赦 。疋（〇耄升）以獲得白色懸浮液。 將反二二物二::、85 C並於此時形成溶液。6小時後， 將反應—物冷郃至室溫，然後逐滴力口入約仍毫升之， 液及25毫升Μ—之激烈攪拌混合物。沉 μ 2〇-3〇 ^ 。以2 f 〇毫升）清洗之。固體產物在真空烘箱中60-65 C下乾知12小時。將粗產物懸浮在甲醇（⑽毫升）中並隔 夜攪拌之。職產物，以甲醇（1G毫升）清洗之並在真空供 箱中70 C下隔仪乾燥，產生#-[(4-胺磺醯基）苯基](苯曱 醯基)-1/Μ，2,4-二唑-3,5-二胺之白色固體。HpLC純度：99.4 A%

m.p. 354-356〇C MS : [Μ+Η]+=359·0，[M+Na]+=381.〇 4 NMR(300MHz，DMSO-d6) : § 7·12(2Η，s)， 鲁 7·56-7·68(7Η，m)，7·89(2Η，br s)，8·14(2Η，m)，9·80(1Η，s) 之元素分析；MW=358.4 : 計算值：C，50.27 ; H，3·94 ; N，23.45 ; S，8.95 實驗值：C，50.24 ; H，3·95 ; N，23.58 ; S，9.05 實例9 7V3-「(4-胺績酿基）笨基1-1-(3硝基笨甲酿基)-1//-1,2,4-三嗤 -3,5·二胺（化合物#5) 48 200538116 在乾淨、乾反應管中，依序裝入3_硝基苯甲酸醯肼（1.26 克，6.88毫莫耳）、’[4-(胺石黃醯基）苯基]_ΑΓ-氰基胍酸苯基 酯（2.0克，6·33毫莫耳)及吡啶(20毫升）以獲得淡黃色懸浮 液。將反應混合物加熱至85°C並於此時形成溶液。6小時 後，將反應混合物冷卻至室溫，然後逐滴加入約275毫升 之250毫升NHUC1溶液及25毫升MeOH之激烈攪拌混合 物。沉澱出淡黃色固體。攪拌懸浮液20-30分鐘，過濾固 體產物並以H20(約20毫升）清洗之。粗產物係藉懸浮在150 _ 毫升CH3CN(150毫升)及THF(15毫升）之混合物中6〇_7〇°C 下進行純化。將懸浮液冷卻至20-25°C並過濾之。然後重複 此純化程序，以CH3CN(20毫升）清洗固體並在真空烘箱中 60°C下乾燥48小時，產生妒-[(4-胺磺醯基）苯基]-1·(3’-硝 基苯甲醯基)-1//_1，2,4-三唑-3,5·二胺之淡黃色固體。

HPLC 純度：99.5 Α% m.p. 260-262〇C MS : [Μ+Η]+=404·0，[M+Na]+=426.0 • 4 NMR(300MHz，DMSO_d6): δ 7·17(2Η，s)，7·68(4Η，br s)，7·88(1Η，t)，7·97(2Η，br s)，8·50(2Η，m)，9·28(1Η，s)， 9·88(1Η，s) C15H13N705S 之元素分析；MW=403.4 : 計算值：C，44.66 ; H，3·25 ; N，24.31 ; S，7.95 實驗值·· C，44.39 ; H，3·26 ; N，24.25 ; S，8.03 實例10 49 200538116 二胺（化合物#9) 在乾t、乾反應管中，依序裝入4_確基苯甲酸醯胼（1.26 克’ 6.88宅莫耳）、^[4_(胺確醯基）苯基]_#，_氮基脈酸笨基 酯(2.0克，6.33毫莫耳)及吼咬(2〇毫升）以獲得黃色懸$ 液。將反應混合物加熱至85〇c並於此時形成溶液。6 後，將反應冷卻至室溫，然後逐滴加入約2乃毫升之2邓 毫升NHUCl溶液及25毫升MeOH之激烈攪拌混合物。汉 i 澱出黃色固體。攪拌懸浮液2(K3〇分鐘，過濾固體產物: 以Η2〇(約20毫升）清洗之。令產物在真空烘箱中 下乾燥12小時。令粗產物懸浮在回流THF(5〇毫升）中。 懸浮液冷卻至20_25°C並過濾之。固體在真空烘箱中6〇= 下隔夜乾燥，產生妒-[(4-胺磺醯基）苯基]小(4，-硝基笨甲醇 基)_1//-1，2,4-三嗤_3,5_二胺之淡黃色固體。

HPLC 純度·· 96·8 A% m.p· 336-338〇C • MS : [Μ+Η]+=404·0，[M+Na]+=426.0 4 NMR(300MHz，DMSO-d6): δ 7·12(2Η，s)，7·58(2Η d) 7·69(2Η，d)，7·97(2Η，br s)，8·31(2Η，d)，8·42(2Η，d)，9·85(1η s) ’ C15H13N705S 之元素分析；MW=403.4 : 計算值：C，44.66 ; H，3·25 ; N，24·31 ; S，7·95 實驗值：C，44.56 ; H，3.30 ; N，24·34 ; S，7.57 200538116 實例11 #3_『(4-胺碏醯基）茉基1-1_乙醯基-17/-1,2,4-三唑-3,5-二胺 (化合物#16)

在乾淨、乾反應管中，依序裝入乙酸醯肼(0.52克，6.88 毫莫耳）、，[4-(胺磺醯基）苯基]氰基胍酸苯基酯（2.0 克，6.33毫莫耳）及吡啶(20毫升）以獲得白色懸浮液。將反 應混合物加熱至85°C並於此時形成溶液。6小時後，將反 應混合物冷卻至室溫，然後逐滴加入約275毫升之250毫 ® 升NH4C1溶液及25毫升MeOH之激烈攪拌混合物。沉澱 出白色固體。攪拌懸浮液20-30分鐘，過濾固體產物並以 H20(約20毫升）清洗之。令產物在真空烘箱中60-65°C下乾 燥12小時。令粗產物懸浮在EtOH(60毫升）中並在20-25 °C下隔夜攪拌。過濾產物，以EtOH(10毫升）清洗之並在真 空烘箱中60°C下乾燥12小時，產生Λ^[(4-胺磺醯基）苯 基]-1-(乙醯基）_1//-1,2,4-三唑·3,5-二胺之白色固體。 m.p· 334-336〇C # MS : [Μ+Η]+=297·0 NMR(300MHz，DMSO-d6): δ 2·52(3Η，s)，7·13(2Η，s)， 7·62(2Η，br s)，7·69(4Η，s)，9.72(s，1Η) C10H12N6O3S 之元素分析；MW=296.3 : 計算值：C，40.53 ; H，4·08 ; N，28.36 ; S，10.82 實驗值：C，40.35 ; H，3·86 ; N，28.25 ; S，11,04 實例12 51 200538116 妒-丨(4-胺磺敏基）笨基甲氳某装甲醯基VI//丄 唑_3,5_二胺（化合物#12) 在乾淨、乾反應管中，依序裝入4-甲氧基苯甲酸醯胼 (0.80克，4.73毫莫耳）、Λ44-(胺磺醢基)苯基]氰基胍酸 苯基酯（1·30克，4·02毫莫耳）及吡啶（10毫升）。在室溫下搅 拌5-10分鐘後，形成溶液，在此段時間後，將反應混合物 加熱至85°C並在85°C下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至 室溫，然後逐滴加入約150毫升冰-飽和NaCl溶液之激烈 攪拌混合物。沉澱出白色固體。攪拌懸浮液20-30分鐘， 過濾固體產物並以H20(約100毫升）清洗之，在真空烘箱中 60-65°C下乾燥12小時。令粗產物懸浮在MeOH(50毫升） 中並在20-25°C下隔夜攪拌。過濾產物，以MeOH(10毫升） 清洗之並在真空烘箱中70°C下乾燥12小時，產生妒-[(4-胺磺醢基）苯基]-1-(4’-甲氧基苯曱醯基)-1/Μ，2,4-三唑-3,5-二胺之白色固體。 m.p. 244.5-247.5°C MS : [Μ+Η]+=389·0，[M+Na]+=411 WNMRpOOMHz，DMSO-d6):5 3·89(3Η，s)，7·13(2Η，s)， 7·14(2Η，d)，7·64(2Η，d)，7·71(2Η, d)，7·85(2Η，br s)，7·69(4Η， s)，8·25(2Η，d)，9.80(s，1H) C16H16N604S x 0.1 H20 之元素分析；MW=390.2 : 計算值：C，49.25 ; H，4·18 ; N，21.54 ; S，8·22 ; H20, 0·46 實驗值：C，49.92 ; H，3·93 ; N，21.34 ; S，8·00 ; H20, 0·51 52 200538116 實例11 #4(4-麽醯基）苯基1小(4，_笨基策甲醯某 二3，5 -—胺（化合物# 11) 在乾淨、乾反應管中，依序裝入4-苯基苯甲酸醯肼(〇 99 克，4·65毫莫耳）、Λ44_(胺磺醢基）苯基]_#，_氰基胍酸笨基 酯（1.30克’ 4.02毫莫耳)及σ比咬（1〇毫升）。在室溫下攪拌 5-10分鐘後，形成溶液，在此段時間後，將反應混合物加 熱至8 5 C並在8 5 C下稅摔3小時。將反應混合物冷卻至室 • 溫，之後沉澱出固體。再將乳霜狀懸浮液加熱至約6(rc以 形成溶液’然後逐滴加入約150毫升冰-飽和NaCl溶液之 激烈攪拌混合物。沉澱出淡黃色固體。攪拌懸浮液2〇-3〇 分鐘，過濾固體產物並以H2〇(約100毫升）清洗之，然後風 乾之。將粗產物溶於DMSO(5毫升）中並在矽膠管柱(3〇克） 上利用乙酸乙酯/正庚烷(80/20)之混合物進行純化。合併含 有產物之餾份並蒸發之。令所得固體懸浮在水(9毫升）中並 在5 5 C下擾摔2小時。然v後將懸浮液冷卻至室溫並過濾 • 之。以水（15毫升）清洗固體並在真空烘箱中9(TC下乾燥36 小時，產生Λ^[(4-胺磺醯基）苯基]-1-(4、笨基苯甲醯 基)-1//-1,2,4-三唑_3,5_二胺之白色固體。

m.p· >260〇C MS ： [M+H]+=435.0 NMR(300MHz，DMSO-d6): δ 7·11(2Η，s)，7 46(m，t)， 7·54(2Η，t)，7·66(2Η，d)，7·71(2Η，d)，7·81(2Η，d)，7·91(2Η， d)5 7·93(2Η，br s)，8·29(2Η，d)，9.83(s，1H) 53 200538116 C21H18N603S X 0·55 H20 之元素分析；MW=444.39 : 計算值·· C，56.76 ; Η, 4·33 ; N，18.91 ; S，7·22 ; H20, 2·23 實驗值：C，56.50 ; H，4·16 ; N，18.51 ; S5 7·23 ; H20, 2·31 實例14 妒-「(4·^磺酿基）茉某氪芄甲醯基4-三崦 -3,5-二胺（化合物#28) 在乾淨、乾反應管中，依序裝入4-氯苯甲酸醯胼(0.83 克，4.79毫莫耳）、，[4-(胺磺醯基）苯基氰基胍酸苯基 酯（1.30克，4.02毫莫耳）及吡啶（10毫升）。在室溫下攪拌 5_1〇分鐘後，形成溶液，在此段時間後，將反應混合物加 熱至85°C並在85°C下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室 溫，之後沉澱出固體。再將黃色懸浮液加熱至約6〇ΐ以形 成溶液，然後逐滴加入約150毫升冰-飽和NaCl溶液之激 烈攪拌混合物。沉澱出白色固體。攪拌懸浮液20-30分|童， 過濾固體產物並以H2〇(約100毫升）清洗之並風乾之。將粗 產物溶於DMSO(5毫升）中並在矽膠管柱(35克)上利用乙萨 乙酉旨/正庚烷（80/20)之混合物純化之。合併含有產物之甸^ 並蒸發之。令所得含有殘留DMSO之油狀固體懸浮在水 毫升）中並在40°C下攪拌14小時。將懸浮液冷卻至皆⑼、 、媿之。然後以水(20毫升）清洗固體。產物在真空烘箱中 於C下乾燦60小時’產生#3-[(4-胺石黃酿基）苯基]_丨_(<， 氣笨甲醯基)_1私1，2,4-三唑-3,5-二胺之白色固體。 _

m-p. >260〇C 54 200538116 MS : [Μ+Η]+=393·0 hNMRQOOMHz，DMSO-d6):S 7·14(2Η，s)，7·62(2Η，d) 7·69(4Η，m)，7·92(2Η，br s)，8·19(2Η，d)，9.83(s，1H) C15H13C1N603S x 0.25 H20 之元素分析；MW=397.33 : 計算值：C，45·34 ; H，3·42 ; N，21.15 ; S，8.07 ; Cl，8·% ’ H20, 1·13 實驗值：C，45·44 ; H，3·19 ; N，20.45 ; S，7.98 ; cl，9·39 ’ H20, 1·42 實例15 笨基-1彳4，_甲基笨甲醯某V1H:毗d %二敗 (化合物#25) 在室溫下攪拌苯胺(0.3845克，4.10毫莫耳)及氰基胍酸 二苯基酯（0.9830克，4.00毫莫耳）溶於吡啶（15毫升）之溶液 達1小時，此時HPLC分析顯示反應已完成。加入2-甲基 苯甲酸醯胼(0·6074克，4.00毫莫耳)並將澄清黃色溶液加熱 • 至85°C。反應混合物在85°C下攪拌9小時，在此段時間後， 將反應混合物冷卻至室溫並逐滴加入約200毫升冰-H20之 激烈攪拌混合物。沉澱出白色固體。攪拌懸浮液1小時， 然後過濾之。以H20(約100毫升）清洗固體，然後風乾數小 時。令粗產物懸浮在MeOH(30毫升）中並在室溫下攪拌數 小時。過濾懸浮液並以MeOH清洗固體，在真空烘箱中1〇〇 °C下乾燥12小時，產生妒·苯基-i-(4’·曱基苯甲醯基)-1，2，‘ 三唑-3,5-二胺之白色固體。 55 200538116

m.p. 222.5-224.0°C MS : [M+H]+=294，[M+Na]+=317 !Η NMR(300MHz，DMSO-d6) : δ 2·49(3Η，s)，6·85(1Η ^ t)，7·23(2Η，br t)，7·38(2Η，d)，7·54(2Η，d)，7·82(2Η，br s)r 8·13(2Η，d)，9.31(s，1H) ’ s ’

Ci6H15N50 之元素分析；MW=293.33 ·· 計算值：C，65.52 ; H，5·15 ; N，23.88 實驗值：C，65.26 ; H，5.03 ; N，23.90 實例16 笨基-M2’-甲1篡笑甲醯某 (化合物 在室溫下攪拌苯胺(0.3845克，4.10毫莫耳）及氰基胍酸 二苯基酯（0.9817克，4.00毫莫耳）溶於吡啶（15毫升）之溶液 達1小時，此時HPLC分析顯示反應已完成。加入曱氧 基苯曱酸醢肼（0.6855克，4·00亳莫耳）並將所得黃色溶液加 熱至85 C並在85°C下攪拌4小時。在4小時後，將反應混 合物冷卻至室溫並逐滴加入約2〇〇毫升冰_H2〇之激烈攪拌 混合物。沉澱出白色固體。攪拌懸浮液〇.5小時，然後過 濾之。以H2〇(約1〇〇毫升）清洗固體，然後風乾！小時。令 粗產物懸浮在CH3CN(5毫升）中並在室溫下隔夜攪拌之。過 濾懸浮液並以ci^cN清洗固體，然後在真空烘箱中7(rc 下乾燥5小時，產生苯基-甲氧基苯甲醯基>;1，2，各 三嗤-3,5_二胺之白色固體。 56 200538116

m,p· 89,5-94,0〇C MS : [M+H]+二310，[M+Na]+=332 4 NMR(300MHz，DMSO-d6) ·· δ 3·77(3Η，s)，6·77(1Η，t)， 7·03·7·19(2Η，m)，7·09(2Η，d)，7·37(2Η，d)，7·45-7·55(2Η，m)， 7·75(2Η，br s)，9.19(s，1H) C16H15N502 之 HRMS :計算值·· 310.1299 實驗值：310.1306

實例17 #3-茉基-M3’-甲氣某茉甲醯某)-1,2,4-三唑-ϋ二脫 (化合物#30)

在室溫下攪拌苯胺(0.3845克，4.10毫莫耳)及氰基胍酸 二苯基酯（0.9822克，4.00毫莫耳）溶於吡啶（15毫升）之溶液 達1小時，此時HPLC分析顯示反應已完成。加入3_甲氧 基苯甲酸醯肼（0.6794克，4.00毫莫耳）以產生淡黃褐色溶 液，將此溶液加熱至85°C並在85°C下攪拌4小時。在4小 時後，將反應冷卻至室溫，然後逐滴加入約200毫升冰七2〇 之激烈攪拌混合物。沉澱出黃色固體。攪拌懸浮液〇·5小 時，然後過濾之。以Η2〇(約100毫升）清洗固體，然後風乾 1小時。以CH3CN(2x25毫升）、ΜΤΒΕ(25毫升）清洗粗產物， 產物在真空烘箱中40°C下乾燥12小時，產生妒-笨基 甲氧基苯甲醯基)-1，2,4_三唑-3,5·二胺之淡黃色固體。 m.p. 174-184〇C MS : [M+H]+=310，[M+Na]+=332 57 200538116 4 NMR(300MHz，DMSO-d6) ·· δ 3·85(3Η，s)，6·84(1Η，0, 7·18·7·25(3Η，m)，7·46-7·55(3Η，m)，7·72(1Η，s)，7·84(3Η，br s)，9.34(s，1Η) C16H15N502 之 HRMS ··計算值：310.1299 實驗值：310.1302 實例1$ 笨基咗喃甲醯基）·1,2·4·三吨二胺 (化合物 在室溫下攪拌苯胺(0.3845克，4·10毫莫耳)及氰基胍酸 一苯基醋（0.9825克，4·〇〇毫莫耳）溶於吼咬（15毫升）之溶液 達2小時，此時HPLC分析顯示反應已完成。加入2-呋喃 曱酸醯胼(0.5144克，4·〇〇毫莫耳）以產生黃褐色溶液，將該 溶液加熱至85°C並在85°C下攪拌23.5小時。在23.5小時 後，將反應混合物冷卻至室溫，然後逐滴加入約200毫升 冰-H20之激烈攪拌混合物。沉澱出黃褐色固體。攪拌懸浮 _ 液1小時，然後過濾之。以H20(約100毫升）清洗固體並風 乾1小時。令粗產物自CH3CN/H20(1 : 1)中再結晶出來， 過濾之並在真空烘箱中45°C下乾燥12小時，產生苯基 -1-(2-呋喃曱醯基)-1，2,4-三唑-3,5-二胺之乳霜狀固體。

m.p. 201.0-202.0°C MS : [M+H]+=270，[M+Na]+=292 屯 NMR(300MHz，DMSO-d6) ·· δ 6·86-6·92(2Η，m)， 7·31(2Η, t)，7·57(2Η，d)，7·82(2Η，br s)，8·05(1Η，d)，8·17(1Η， 58 200538116 d)，9.39(s, 1H)

Ci3HuN502 之元素分析；MW=269.26 計算值·· C，57·99 ; H，4·12 ; N，26·01 實驗值：C，58.01 ; H，3·94 ; N, 25.91 實例19 #-『(4-胺碏醯基）装基1-ΛΓ-氰基胍醅幕其鵃 在約20-25°C下以〇·5Μ溶於THF之ZnCl2 (6.1毫升， ® 3.0毫莫耳）處理氰基胍酸二苯基酯（DPCci)(1(x〇克，42〇 毫莫耳）溶於THF(150毫升）之溶液。密封含有反應混合物 之燒瓶並在約20-25°C下隔夜授拌反應混合物。隔夜攪拌 後，將4-胺基苯磺醯胺(7·2克，41.8毫莫耳)加入反應混合 物中。然後將反應混合物加熱至回流並隨著攪拌保持在此 溫度下10小時。在此段時間期間，固體自反應混合物中沉 澱出來。10小時後，將反應混合物冷卻至約〇-5。〇，藉由 過濾收集固體，以THF(20毫升）清洗之並在真空烘箱中約 • 60_7〇°C下隔夜乾燥，產生Λ4(4胺磺醯基）苯基]氰基胍

酸苯基酯之白色固體。 m.p. >250〇C MS ·· [Μ+Η]+=317·0，[M+Na]+=339.0 !Η NMR(400MHz，DMSO): δ 7·34(5Η，m)，7·46-7(2Η，m)5 7·66(2Η，d)，7·85(2Η，d)，11·13(1Η，s) 〇14Η12Ν4038 之元素分析；MW=316.34 : 計算值：C，53·16 ; Η，3·82 ; N，17.71 ; S，10.14 59 200538116 實驗值·· C，52.39 ; Η，3·67 ; N，17.32 ; S，9.87 KF=0.30% H20 醯基）苯基m基胍酸茉某酯之借 在約 20_25°C 下以 0.5]V[溶於 THF 之 ZnCl2(510.0 毫 升’ 0·255莫耳)處理氰基胍酸二苯基醋(Dpccl)(875 〇克， 3.67莫耳）溶於DME(12.〇公升）之溶液。密封含有反應混合 物之燒瓶並在約20-25°C下隔夜攪拌反應混合物。隔夜攪拌 後，加入4-胺基苯磺醯胺(668.0克，3.88莫耳），然後將反 應混合物加熱至回流並隨著攪拌保持在此回流溫度下達1〇 小時。在此段時間期間，固體自反應混合物中沉殿出來。 10小時後，將反應混合物冷卻至約〇_5°c，藉由過濾收集 固體，以DME(700毫升）清洗之並在真空烘箱中約5〇-7〇〇c 下隔夜乾燥，產生Λ4(4-胺磺醯基）苯基氰基胍酸笨基 酉旨。將此物質無進一步特徵化地用於後續步驟中。 HPLC 純度：93.7 Α%，93.4 重量％ KF 0.46% H20 實例21 胺確醯基）茉某氰基胍酸装篡酷 攪拌4-胺基苯磺醯胺(850克，4.89莫耳）溶於吡咬(4〇 公升)之溶液並在加入氰基胍酸二苯基酯（DPCC1)(600克， 2·45莫耳）時，在冰浴中冷卻之。在<30°C下攪拌混合物， 200538116 同時溶解固體。加入第二份氰基胍酸二苯基酯（DPCC1)(600 克，2.45莫耳）後，接著加入吡啶(0·77公升）。在<30°C下攪 拌混合物，同時溶解固體。3.5小時攪拌後，藉由HPLC分 析判斷已完全反應（剩下<1%DPCC1)，在此段時間期間，反 應混合物變成黏稠白色懸浮液。然後將甲基第三丁基醚 (10.0公升)加入反應混合物中，攪拌懸浮液並冷卻至約0-5 °C。藉由過濾分離出固體，以曱基第三丁基醚(4.0公升）清 洗之並在真空烘箱中約80°C/29.5”下隔夜乾燥，產生#-[(4-胺磺醯基）苯基]氰基胍酸苯基酯之白色固體。 HPLC純度：96.4重量％ MS : [Μ+Η]+=317·0，[M+Na]+=339.0 b NMR(400MHz，DMSO): δ 7·30-7·50(5Η，m)，7·65(2Η， d)，7·85(2Η，d)，11·14(1Η，s) C14H〗2N403S 之元素分析；MW=316.34 : 計算值：C，53.16 ; H，3.82 ; Ν，17·71 ; S，10.14 實驗值：C，53.10 ; H，3·65 ; N，17.52 ; S，9·86 實例22 丨(4-胺碏醯基）茉基二氟茉甲醯基）-1//-1,2,4-三 唑-3,5-二胺（化合物（la)) 在約20-30°C下攪拌Λ44_(胺磺醯基）苯基氰基胍酸 苯基酯（2.0克，6·33毫莫耳）、2,6-二氟苯甲醯基醯肼（1.2 克，6.98毫莫耳)及DMF(10毫升)之混合物，直到獲得溶 液。然後將反應混合物加熱至ll〇°C。在3.5小時後，藉由 200538116 HPLC分析判斷已完成反應（剩下<1%鄰-苯基異脲）。將反 應混合物冷卻至約20-3(TC，然後於水（1〇〇毫升）中驟冷 之。過濾粗固體，將其溶於小體積之DMF(1毫升）中並在 石夕膠上利用EtOAc作為溶離劑進行色層分析。蒸掉EtOAc 餾份’產生Λ^[(4-胺磺醢基）苯基]小(2，，6，_二氟笨曱醯 基)_1//-1，2,4-三唑-3,5-二胺之淡黃色固體。 NMR(300MHz，DMSO) : δ 7·20(2Η，s)，7·35(2Η，t)， 7·45(2Η，d)5 7·55(2Η，d)，7·75(1Η，m)，8·05(2Η，br s), 9·85(1Η，s) ’ # 基）笨基二氟茉甲醢蓽u 4_芑 唾-3,5·一胺（化合物 步驟A :

在、，勺20_3〇 c下擾拌氰基胍酸二苯基醋（Dpcci)(i〇〇 〇 克，0.42莫耳）、4·胺基苯續醯胺(73 〇克，〇 4 合物達1〇小時。然_ 基醯雜.克，〇.49莫耳)處理所得 至約70鐵。藉㈣抓溶解所有起始=== 溶液。4小時後，藉由HPLC分析 殘留鄰苯基異脲）。 應已70成(<2/〇之 然後將淡掠色溶液冷卻至約ο 、 性戰0：1溶液⑽〇毫升)驟冷之。· C並藉加入7·5%水 持在約55IC。在驟冷期間沉凝合物的溫度係保 又出固體。然後將甲醇（100 62 200538116 毫升)加入反應混合物中並在55_60°C下攪拌2〇分鐘，然後 將淡黃色懸浮液冷卻至20-25°C。過濾固體，以水（1〇〇〇毫 升）清洗之並在真空供箱中約90-1〇〇°〇下乾燥6〇小時以產 生粗產物。可藉步驟B進一步特徵化地使用此物質。 KF=0.86% H2〇 步驟B : 該粗產物在THF(350毫升）中約55_60°C下攪拌30分鐘 ® 並經Celite墊過濾以除去小量不溶物質。以50_70毫升THF 清洗Celite墊並在60-70°C下將所合併的澄清、黃色濾液和 洗液濃縮至150毫升之體積。濃縮期間，產物開始結晶。 加入乙腈(600毫升）以進一步使產物結晶。將所得白色懸浮 液冷卻至約0-5 C並過滤再結晶產物，以乙腊（1〇〇毫升）清 洗之並隔夜乾燥之。以水（18〇〇毫升）及50毫升MeOH使產 物呈泥漿狀。將白色泥漿加熱至1〇〇。〇並在大氣壓力下蒸掉 水(450毫升）以除去殘留乙腈。然後將懸浮液冷卻至20°C並 • 過濾之。以水(2〇〇毫升）清洗固體並在真空烘箱中約90°C下 隔夜乾燥以產生妒-[(4·胺磺醯基）苯基]-1-(2，，6，-二氟苯曱 醯基)_1//-1，2,4_三唾-3,5-二胺之白色固體。 HPLC 純度：98·1 A%，95.9 重量％ [M+H]+=395.0 C15H12F2N603S 之元素分析；MW=394.36 計算值：C，45·68 ; Η，3·07 ; F，9·64 ; N，21.31 ; S，8·13 實驗值：C5 45.67 ; Η，2·87 ; F，9·79 ; Ν，21·00 ; S，7·76 63 200538116 KF=0.28% H20 PXRD、IR及DSC皆顯示此物質呈結晶多晶質型態 (Ia_l) 〇 實例24 jy3-.『(4-胺石黃酿基_)苯基1-1_(2’|_二氤苯甲酿基,2,4-三 二胺上合物 如上實例9，步驟A中所述般，製備並自吡啶中分離出 起始7V-[(4_胺績醯基）苯基]_A^氰基胍酸苯基酯。 在約2〇_3〇 C下攪拌#_[4_(胺磺醯基）苯基]-Λ^氛基胍酸 苯基酯（1350.0克，4·09莫耳）、2,6-二氟苯甲醯基醯胼(732.0 克，4.25莫耳）及吡啶(6.75公升)之混合物，直到獲得溶液。 然後將反應混合物加熱至約85-90°C並保持在此溫度下達6 小時。在此段時間之後，藉由HPLC分析騎反應已完成。 然後將淡彳示色》谷液冷卻至約20-30°c並在7.4%水性 ΝΗβΙ溶液(35.0公升）中驟冷之，同時將驟冷溶液保持在約 50-60 C下。在驟冷期間觀察到固體沉澱。然後將甲醇（135 公升）加入反應混合物中並將所得淡黃色懸浮液冷卻至約 20-25 C。過濾固體，以水(5·4公升）清洗之並在真空烘箱中 約85-95°C下隔夜乾燥以產生粗固體。 ” KF= 1.45% H20 a該粗產物係在THF(5.0公升）中約2〇_25〇c下攪拌3〇分 鐘並過濾之以除去小量不溶物質。在約6〇_7〇t：下將澄清、 64 200538116 黃色遽液濃縮至3.G公升之體積，此時加人W(9.S公外) 使產物結晶。將自色_液冷卻至約0_51 ϋ祕之。^ 腈(2.0公升)清洗產物，然後在水(ΐ3 $公升）中形成泥水 將白色懸浮液加熱至⑽。c並蒸掉水(2 7公升）以除女殘 乙腑1然後將懸浮液冷卻至2〇°C並過濾之以產生白色固體。 隔夜乾燥白色固體，然後將其溶在THF(13.7公升）中。 然後將37%氫氯酸(3G4毫升，4·29莫耳)加人白色固體溶於 THF之溶液中，之後標題化合物之HC1鹽幾乎立刻沉澱出 來。過濾此鹽，乾燥之，然後再度於水（13 7公升）中形成泥 漿。在週遭溫度下攪拌所得白色懸浮液，直到1)11顯示無進 一步變化(pH計）。此時，過濾懸浮液並在真空烘箱中9(rc 下隔夜乾燥所得白色固體，產生妒-[(4-胺磺醯基）苯 基]-1-(2’，6’-二氟苯甲醯基)-i//-i，2,4-三唑-3,5-二胺之白色 固體。

HPLC純度：99.99重量％ m.p. 237-239〇C • MS : [M+H]+=395，[M+Na]+=417 4 NMR(500MHz，DMSO) : δ 7·09(2Η，s)，7·34(2Η，t)， 7·47(2Η，d)，7·58(2Η，d)，7·71(1Η，m)，8·01(2Η，br s)， 9·84(1Η，s) C15H12F2N603S x 0.1 H20 之元素分析： 計算值：C，45.48 ; H，3·10 ; F，9·59 ; N，21.21 ; S，8.09 ; H20, 0.45 實驗值：C，45.33 ; H，2.99 ; F，9·59 ; N，21.05 ; S，7.76 ; 65 200538116 Η20, 〇·38 皆顯示此物質呈結晶多晶質型態 : 仏「(‘胺碏醯基）茉某 邊-3,5_一胺（化合物（ia))^ 進行一系列實驗以測定溶劑對HPLC所測得標題 之產率的作用。該等實驗之一般程序步驟如下。獅 ， 胺磺醯基）苯基]氰基胍酸苯基酯(0 5克，16〇毫莫 及2,6-二氟苯甲醯基醯胼(〇·3克，174毫莫耳）溶於15毫） 所選溶劑（參見下表3)之混合物並將其加熱至約8〇_85=升 將反應混合物隔夜保持在約80_85。〇下。將反應混合物冷部 至約20-25 C之後，移出一部分進行HpLC分析。藉以乙腈 及水(50/50)稀釋該部分製備HPLC樣品以決定標題化合物 之轉化率％，其結果係列於下表3中。 溶劑 MeOH THF dme IPA MeCN %產率 2.3 3.0 1.0 0.3 1.8 標題化合物之HPLC A%轉化率 ^M26 #3-丨(4-胺一石董醯基）苯基1-1_(?二^二氟菜甲醯基-三 66 200538116 嗑-3,5-二胺（化合物 〇進行一系列實驗以測定溶劑作用並以HPLC所測得择 >€產物之產率為基礎。該等實驗之一般程序步驟如下。 加入(2.08毫莫耳，1.3當量）之所選鹼（參見下表4)期間， ，沁[(4-胺磺醯基）苯基]_#，_氰基胍酸苯基酯（〇 5克，！= 耄莫耳）及2,6_二氟苯甲醯基醯胼(〇·3克，174毫莫耳）溶 升所選賴（參見下表4)之混合物。將反應混合物加熱 /、、、、、80_85C並保持在此溫度下達6小時。將反應混合物冷 月主及25 ^之後，移出—部分進行HPLC分析。藉以乙 “轉化ΓΖΓΓ部分製備HPLC樣品以決定標題化合 °八、、、°果係列於下表4中。

67 200538116 鹼=KOHe %產率 14.5 9.3 驗=NaOH顆粒 %產率 5.0 10.0 a標題化合物之HPLC A%轉化率 b在所有例子中皆觀察到不同量之異脲交換產物及分解，除 這些利用吡啶者之外 cHPLC分析顯示〜3%另一種區域異構物

dHPLC分析顯示〜1.4%另一種區域異構物 e顆粒 實例27 4-『5_胺基二氟-苯甲醯基)_1H-「1，2,41三唑-3-基胺 基1-笨磺醯胺之CHUSCKH鹽 在室溫下擾摔4_[5-胺基-1-(2,6_二氣-苯曱酿 基）-1Η-[1，2,4]三唑-3·基胺基]-苯磺醯胺（2.0克）溶於 THF(20毫升）之混合物以形成溶液，之後加入 CH3SO3H(0.49克，0.95當量）。CH3S03H鹽快速地沉澱。 另外在週遭溫度下攪拌所得懸浮液20分鐘並藉過濾收集固 體。以THF(4毫升）清洗濾餅並在真空烘翁中90°C下乾燥3 天，產生包含〇.7%CH3CN之標題化合物的白色固體。 m.p. 279-281〇C MS : [M+H]、395(游離鹼） 4 NMR(500MHz，DMSO-d6): δ 2·43(3Η，s)，7·08(2Η，br 68 200538116 s)，7·34(2Η，t)，7·46(2Η，d)，7·58(2Η，d)，7·72(1Η，m)， 8·01(2Η，br s)，9.84(s，1H) C16H16F2N606S2 之元素分析；MW=490.47 : 計算值：C，39.18 ; H，3·29 ; F，7·75 ; N，17·13 ; S，13.08 實驗值：C，39.26 ; H，3.12 ; F，7·72 ; N，17.03 ; S，12·98 實例28 4_「5-胺基_1彳2,6-二氟-茉甲醯基）·1Η_Γ1,2,4Ί三唑-3-基胺 • 基1·茉磺醯胺之HC1鹽 在室溫下授摔4_[5-胺基-1·(2,6-二氟-苯曱酿 基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基胺基]-苯磺醯胺（2.0克）溶於 THF(20毫升）之混合物以形成溶液，之後加入10NHC1(0.48 毫升，0.95當量）。HC1鹽快速地沉澱。在週遭溫度下攪拌 懸浮液20分鐘並藉過濾收集固體。以THF(4毫升）清洗濾 餅並在真空烘箱中90°C下乾燥3天，產生包含0.4%CH3CN 之標題化合物的白色固體。

鲁 m.p.332-334〇C MS : [M+H]+=395(游離鹼） 4 NMR(500MHz，DMSO-d6) : δ 7·10(2Η，br s)，7·39(2Η， t)，7·47(2Η，d)，7·57(2Η，d)，7·72(1Η，m)，8·00(2Η，br s)， 9.84(s，1H) C15H13C1F2N603S 之元素分析，MW=430.82 : 計算值·· C，41·82 ; H，3.04 ; Cl，8·23 ; F，8·82 ; N，19.51 ; S，7.44 69 200538116 實驗值：C，42.04 ; Η，3·16 ; Cl，8·13 ; F，8·78 ; N，19.50 ; S，7·31 實例29 4-「5-胺基-1-(2,6-二氟-茉甲醯基)-1Η-Π么41三唑-3-基胺 基1-笨磺醯胺之HBr鹽 在室溫下擾摔4-[5·胺基-l-(2,6-二氟-苯甲酿 基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基胺基]_苯磺醯胺（2.0克）溶於 ® THF(20毫升）之混合物以形成溶液，之後加入48%HBr水 溶液(0.56毫升，0,95當量）。HBr鹽快速地沉澱。在週遭溫 度下攪拌懸浮液20分鐘並藉過濾收集固體。以THF(4毫升) 清洗濾餅並在真空烘箱中90°C下乾燥3天，產生包含 0.9%CH3CN之標題化合物的白色固體，m.p.=258_260°C MS ·· [M+H]、395(游離鹼） 4 NMR(500MHz，DMSO-d6) : δ 7·20(2Η，br s)，7·39(2Η， t)，7·47(2Η，d)，7·58(2Η，d)，7·72(1Η，m)，8·01(2Η，br s)， • 9.84(s，1H) C15HnBrF2N603S 之元素分析，MW=475.27 : 計算值：C，37.91 ; H，2·76; Br，16.81 ; F，7·99; N，17·68 ; S, 6.75 實驗值：C，38·10 ; H，2.82 ; Br，16.83 ; F，7·76 ; N，17.63 ; S，6·72 200538116 4_『5_胺基·1_(2,6-二氟·茉甲醯基）_1Η_Γ1么41三唑_3·基胺 基1_笨磺醯胺之0·5 Η9£〇4Μ 在室溫下擾摔4-[5-胺基-1-(2,6-二氣-苯甲酸 基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基胺基]-苯磺醯胺（2.0克）溶於 THF(20毫升）之混合物以形成溶液，之後加入 96%H2SO4(0.48毫升，0.95當量）。在10分鐘期間沉澱出 H2S04鹽。另外在週遭溫度下攪拌懸浮液20分鐘並藉過濾 收集固體。以THF(4毫升）清洗濾餅並在真空烘箱中90°C 下乾燥3天，產生包含0.1%CH3CN之標題化合物的白色固 體。

m.p-293-295〇C MS : [M+H]+=395(游離鹼） !H NMR(500MHz，DMSO-d6) ·· δ 7·09(2Η，br s)，7·39(2Η， t)，7·46(2Η，d)，7·57(2Η, d)，7·72(1Η，m)，8·00(2Η，br s)， 9.84(s，1H)

CbHnFWWsSu 之元素分析，MW=443.40 ·· 計算值：C，40.63 ; H，2·96 ; F，8·57 ; N，18.95 ; S，10·85 實驗值：C，40.64 ; H，2·90 ; F，8·35 ; N，18.79 ; S，11·01 實例31 胺磺醯基）笨基1-#’-氰基胍酸笨基酯 攪拌氰基胍酸二苯基酯(DPCC1)(810.31克，3.30毫莫耳) 溶於12.0公升二曱氧基乙烷(DME)之白色泥漿並將其加熱 至35°C，此時所有固體皆溶解，產生混濁溶液。將溶液冷 71 200538116 卻至室溫並沉澱出少量DPCC1。加入480毫升0.5M ZnCl2 溶於THF之溶液，之後在室溫下攪拌反應混合物。隔夜攪 拌後，將反應混合物冷卻至3°C並加入4-胺基苯磺醯胺 (600.0克，3·45莫耳）。攪拌所得白色懸浮液，當固體溶解 時，將其加熱至回流（85°C)。約1小時後，產物開始沉澱。 在回流下攪拌懸浮液7.5小時，然後緩慢地冷卻至0-5。〇。 藉由過濾收集固體，以2.0公升DME清洗之並在真空烘箱 中28”Hg下隔夜乾燥，產生|[(4_胺磺醯基）苯基]·#，_氰基 ® 胍酸苯基酯之白色固體。可無在接下來的步驟中進一步特 徵化之地使用此物質。 HPLC 純度：95.7 重量％ ; 96.3 A%。KF : 0.34% H20 實例@ 妒-丨(m黃醯基）苯基氟茉甲醯基)4_三 ~-3,5·二胺（化合物(ia)) 在約2〇_3〇c下攪拌Λ44-(胺石黃醯基)苯基；]_#，_氰基胍酸 •苯基醋（1206·2克，3·60莫耳）、2,6-二氟苯甲醯基醯胼(662·95 克，3·85莫耳)及吼咬(5·69公升)之混合物，直到獲得一溶 液。然後將反應混合物加熱至約8〜9(rc並保持在此溫度下 達6 J夺在此#又時間後，藉由HpLC分析判斷反應已完 成。 然後將黃棕色溶液冷卻至約20-30。〇：並在 7.5-8.0%NH4Cl水溶峨.2公粉齡之，㈣將驟冷溶 液保持在約5〇鐵下。在驟冷期間觀察到固體沉澱。然後 72 200538116 將甲醇（1.00公升）加入反應混合物中並將所得米白色懸浮 液在55-60°C下攪拌30分鐘，然後冷卻至15-20°c。過濾固 體，以水(4.55公升）清洗之並在真空烘箱中約90°C下隔夜 乾燥以提供粗固體。 KF= 2.5% H20 將該粗產物於4.8公升THF之懸浮液加熱至55-60°C， 攪拌30分鐘，然後過濾之以除去小量不溶物質。蒸餾澄清 濾液以除去約2.8公升之THF，之後，加入7.0公升之乙腈 藝並將泥漿加熱至70°C。將所得淡黃褐色泥漿冷卻至L(TC。 過濾懸浮液。隔夜風乾後，將濕固體懸浮在17.0公升水中， 加熱至約l〇〇°C並蒸餾懸浮液以除去約4.0公升溶液。將泥 漿冷卻至10-15°C並藉過濾收集產物，以2.0公升水清洗之 並在真空烘箱中90°C及28”Hg下乾燥，產生妒-[(4-胺磺醯 基）苯基]-1-(2’，6’-二氟苯甲醯基)-1//-三唑-3,5-二胺之白色 固體。 HPLC 純度：96.7 重量％ ; 99.0A% φ C15H12F2N603S X 0·25 H20 之元素分析：MW=398.87 : 計算值：C，45·17 ; H，3.16 ; F，9.53 ; N，21.07 ; S，8·04 ; Η20, 1·13 實驗值·· C，45·00 ; Η，2·97 ; F，9·18 ; Ν，20·94 ; S，7·96 ; Η20, 1·10 化合物#8、13、19、24、26、27、32、33、34、36、37 及38同樣地係根據本發明方法藉經適當取代之醯肼與適當 73 200538116 地N-經取代Ν’-氰基胍酸苯基酯在下表5中所列時間及溫 度條件下反應所製得。

表5 化合物# 溫度 時間 8 85〇C 21.25小時 13 102-104〇C 5.5小時 19 102-104〇C 5.5小時 24 85〇C 7小時 26 85〇C 16小時 27 85〇C 16小時 32 105°C 8小時 33 95-115°C 24小時 34 95-115〇C 24小時 36 85-105〇C 8小時 37 85-105〇C 10小時 38 室溫 30小時 實例33 妒-「(4_胺碏醯基）苯基1-1-『3’_(三氟甲基）苯甲醯 基 1-1//-1,2,4-三唑-3,5-二胺（化合物 #6) 在乾淨、乾反應管中，依序裝入3-(三氟曱基）苯甲酸醯 胼(0.94克，4.36毫莫耳）、，[4-(胺磺醯基）苯基]氰基胍 酸苯基酯（1.34克，4.15毫莫耳)及吡啶（10毫升）。在室溫下 74 200538116 攪拌懸浮液5·10分鐘以形成溶液，在此段時間後，將反應 混合物加熱至83°C並在83-85^下攪拌4小時。4小時後二 將反應混合物冷卻至室溫，然後逐滴加入冰-H2〇之激烈授 拌混合物（約200毫升）。沉澱出蓬鬆米白色固體。將氯化鈉 固體（約20-25克)加入懸浮液中，在〇_5°C下攪拌之達3〇 分鐘，然後過濾之。以出0(約100毫升）清洗固體並風乾i 小時。濕固體在真空烘箱中80°C及氮氣流下乾燥12小時， 產生粗#3-[(4_胺磺醯基）苯基]-1-[(3’-三氟甲基）苯甲醯 _ 基]-17M，2,4_三唑·3,5-二胺之米白色固體。 將粗產物溶於DMSO(4毫升）中並在矽膠管柱(3〇克)上 利用乙酸乙酯/正庚烷(70/30)之混合物進行純化。合併含有 產物之餾份並蒸發之以產生含有殘留DMSO之油狀黃色固 體，令其懸浮在水(60毫升）中並在50-55°C下攪拌30分鐘。 將懸浮液冷卻至室溫並過濾之。然後以水(30毫升）清洗固 體。在真空烘箱中80°C下乾燥產物16小時以產生^-[(4-胺石黃醢基）苯基]-1-[3’_(三氟甲基）苯甲醯基]三π坐 • -3,5-二胺之淡黃色固體。 HPLC 純度：98.5%

m.p. 25L0-253.0〇C MS : [M+H]+=427，[M+Na]+=449 NMR(300MHz，DMSO-d6) ·· δ 7·15(2Η，s)， 7·60-7·66(4Η，m)，7·84(1Η，t)，7·95(2Η，br s)，8·07(1Η，d)， 8·33(1Η，d)，8·72(1Η，s)，9·87(1Η，s) C16H13F3N603S 之元素分析；MW=426,38 : 75 200538116 F，13.37 ; S，7·52 F，12·92，S，7·66 導本#明厝¥ §明書係以說明為目的所提供的實例教 :>、ί ’但應了解本發明之實施涵蓋所有如源自下 列申明專利範圍及其均等物之範圍内的一般變化、修改及/ 或改良。

【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無

76

Claims (1)

1. 200538116 、申請專利範圍： •一種製備式(I)化合物及其 醫藥上可接受鹽類之方法 0 丫炉 μ

   叫 其中 Rl=自由Cl·8燒基、環燒基、雜環基、芳基及雜芳基組成 m烧基、雜環基、芳基及雜芳基係經選自下列基團 組成之群的取代基取代： (a) 烷基(視情況末端碳係經選自_c(〇)H、 烷基、-COKCw)烷基、胺基、Ci 8烷基胺基、二(Ci 8烷 基)私:基、氰基、（鹵基）N3、羥基、硝基、環烷基、雜環 基、芳基及雜芳基組成之群的取代基取代）， (b) C!-8烷氧基(視情況末端碳係經選自（鹵基h_3及羥基組 成之群的取代基取代）， (c) —C(0)H、-0(0)((^.8)炫基； (d) —coacu)烷基； (e)胺基(經兩個獨立地選自氫、cle8烷基及-so^cc!-8)烷 基組成之群的取代基取代）， 77 200538116 (f) -c(o)胺基（其中胺基係經 基組成之群的取代基取代）， 兩個獨立地選自氫及Cw烷 (g)_so {經—_自雜縣切餘叙群的取代基取 胺基係經兩個獨立地選自氫、基、。

   炫基絲(其中胺基係經兩個獨立地選自氫及c18烧基組 成之群㈣代絲代）及雜彡基㈣ 代}， 〇1)環烷基、雜環基、芳基及雜芳基 (其中該環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況 經1至3個獨立地選自氰基、自基、羥基及硝基組成 之群的取代基取代； 而且其中該雜環基係視情況經1至2個酮基取代 基取代；並且其中環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係 • 視情況經選自Cw烷基(其中烷基的末端碳視情況係 經選自胺基、Cw院基胺基、二(Cl-8烧基)胺基、氰基、 (自基、羥基及硝基組成之群的取代基取代）、Ci 8 烷氧基、胺基、Cw烷基胺基及二(Cw烷基)胺基組成 之群的取代基取代）； R3係選自由下列基團組成之群：C1-8烷基、c2-8烯基、c2_8 快基 78

   2〇〇538li6 ^中該c〗_8烷基、c2-8婦基及c28絲 ，選自-C(〇)H、-C(0)(Cl.8)燒基、c〇2(Ci 視， I:烷基胺基、二(Cl_8烷基)胺基、氰 胺之 個i立t及自雜r(其中芳基及雜芳基係視情ϊ經 獨立地選自匕8烷基、氰基、(齒基)i3(c 丄5 基Πί群^代^基(Cl·8)絲、㈣(^)烷氧 代}，ϋ成之群的取代絲代）組叙群的取代基取 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基 至2^燒基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況經1 取代；地選自氰基、減及硝基域之群的取代基 其中及芳基及雜芳基係視情況經（鹵基)1_3取代； 而且其巾糾絲、雜縣、彡基及雜絲係視情況 、及至2個獨立地選自下列基團組成之群的取代基取代： (心.8絲、c2 8烯基(其中該Cw燒基及h烯基的 末端碳視情況係經選自_c(〇)H、_c(〇)(Ci 8)烧基、 _f〇2(Cl:8)烷基、胺基、Cl-8烷基胺基、二(Cl·8烷基) 胺基:氛基、⑽基I、羥基、硝基、環烷基、雜環 基、芳基及雜芳基組成之群的取代基取代）， ⑻一 c^OHHCu)烷基； 79 200538116 (OCw烷氧基(視情況末端碳係經選自（鹵基)2_3及羥 基組成之群的取代基取代）， (d)—C(0)H、-CCOXCu)烷基； (ehCCMCw)烷基； (f) 胺基（經兩個獨立地選自氫、CU8烷基及-CCOXCw) 烷基組成之群的取代基取代），

   (g) -C(〇)胺基（其中胺基係經兩個獨立地選自氫及 烷基組成之群的取代基取代）， (h) -S〇2_{經一個選自雜環基及胺基組成之群的取代 基取代，其中該胺基係經兩個獨立地選自氫、c烷 基及-Cm烷基胺基（其中胺基係經兩個镯立地選自氫 及Cw烷基組成之群的取代基取代）組成之 ^ 基取代}， 野的取代 ⑴ -NH-SOHCu)烷基， 個_基取代基取 ⑴環烧基、雜環基(視情況經1至2 代）、芳基及雜芳基}及 胺基， 200538116 其中該胺基係經兩個獨立地選 芳基及雜芳基（其中談m、=kCi-8燒基、環院基、 1至5個獨立地心及雜芳基係視情況經 (_"(C =其Ϊ氰基、(幽基基、 ::代基及硝基組成之群的取代基取==(:'ί 其條件為當R3為芳基或雜芳基時 芳基係視情況經-(CH、 rorr / ，、中3亥方基或雜 优m (CH2WC〇2(Ci 8)燒基取代， 星號所指鍵之鄰位上； 丁於》亥式(I)化合物中 另-項條件為當R3為環烧基或雜環基時，其 炫基或雜縣魏情驗取代的，然_環絲環 的取代基係不同於-(CHJwCC^Q·8)烷基；—、 該方法包括 R’*—NHj2 m

   NON〇a0Xj mm

   經適當取代之式(II)化合物與氰基胍酸二苯基醋在第— 有機溶劑中反應，產生對應式(III)化合物； i θ 200538116

   \· » / pt I ；；·；,；；：；；|^|··| '7 NGN mi 1 H 該式（III)化合物與經適當取代之式（IV)化合物在第二有 機溶劑中反應，產生對應式(I)化合物。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該第一有機溶劑為 吡啶。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該第二有機溶劑為 σ比唆。 1如申請專利範圍第1項之方法，其中該式(II)化合物係在 路易士酸觸媒或第一無機或有機鹼的存在下與氰基胍酸二 苯基酯反應。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該式(II)化合物係在 第一有機鹼的存在下與氰基胍酸二苯基酯反應。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該第一有機鹼是三 級胺鹼。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該三級胺鹼是吡啶。 82 200538116 8·如申請專利範圍第1項之方法，其中該式(m)化合物係在 第二無機或有機鹼的存在下與該式(IV)化合物反應。 9·如申請專利範圍第8項之方法，其中該式（III)化合物係在 第二有機鹼的存在下與式（IV)化合物反應。 10·如申請專利範圍第9項之方法，其中該第二有機鹼是三 Φ 級胺鹼。 11·如申請專利範圍第10項之方法，其中該三級胺鹼是吡啶。 12·如申請專利範圍第i項之方法，其中該式(m)化合物係在 約80至約120¾之溫度範圍下與該式（IV)化合物反應。 13·如申請專利範圍第a項之方法，其中該式(III)化合物係 _在約80至約90¾之溫度範圍下與該式(IV)化合物反應。 14·如申請專利範圍第1項之方法，其中Ri是4-胺磺醯基苯 基且其中R3是2,6_二氟苯基。 15· 一種製備式(la)化合物之方法 83 200538116 F

   其包括

   4-胺基苯磺醯胺與氰基胍酸二苯基酯在第一有機溶劑中 反應，產生Λ44-(胺磺醯基）苯基]氰基胍酸苯基酯； 84 200538116

   Λ44-(胺磺醯基）苯基]氰基胍酸苯基酯與2,6-二氟苯 曱酸醯胼在第二有機溶劑中反應，產生對應式(la)化合物。 16·如申請專利範圍第15項之方法，其中該第一有機溶劑為 吼咬。 _ 17.如申請專利範圍第16項之方法，其中該第二有機溶劑為 吡啶。 18. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該式(II)化合物係在 路易士酸觸媒或第一無機或有機鹼的存在下與氰基胍酸二 苯基酯反應。 19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該式(II)化合物係在 85 200538116 第-有機驗的存在下與氰基_二苯基酯反應。 20.如申請專利範圍第19項之方法，其中該第—有機驗是三 級胺鹼。 21·如申請專利範圍第2〇項之方法，其中該三級祕是吼唆。 22.如申請專利範圍第15項之方法，其中該式则化合物係 在第二無機或有機驗的存在下與式(IV)化合物反應。 tnf利範圍第22項之方法，其中該式(m)化合物係 在第二有贿的存在下與切V)化合物反應。 !4.!°申μ專利㈣第23項之方法，其中該第二有機驗是三

   π如申請專利範圍第24項之方法，其中該三級胺驗是㈣ 申0:2乾圍第、15項之方法，其中該式(ΙΠ)化合物係 、’、、、’’、2〇c之溫度範圍下與該式(IV)化合物反應。 :.:申明專利範圍第26項之方法其中該式⑽化合物係 0至約9G°C之溫度範園下與該式(IV)化合物反應。 86 200538116 28· — 種根據申請專利範圍第1 項之方法所製得之化合物。 29· —種醫藥組合物，其包含醫藥 > 利範圍第28項之化合物。μ Τ接雙載劑及如申請專 30·—種醫藥組合物，其係藉由如主 合物與醫藥上可接受載舰合所^專利_第28項之化 • 31.-種製造醫藥組合物之方法， 28項之化合物與«上可接受_、混=如申料利範圍第 32·—種用於治療或改善需此治 治療上有效量之如申 請專利範圍第28項之化合物 介之病症之方法，其包括令該個體服用，1雙重激酶傳 33.-種根㈣請專利範圍第15項之方法所製得之化合物。 34· —種醫藥組合物，其包含醫 利範圍第33狀化合物。 了接叉載劑及如申請專 3人藥組合物，其係藉由如巾請專利範圍第33項之化 合物與醫藥上可接受載劑混合所製成。 、之化 範圍第 36.-種製造醫藥組合物之方法，其包括如中請專利 87 200538116 33項之化合物與醫藥上可接受載劑混合。 37. —種用於治療或改善需此治療個體之激酶或雙重激酶傳 介之病症之方法，其包括令該個體服用治療上有效量之如申 請專利範圍第33項之化合物。

   38·— 種 4-[5-胺基-1_(2,6_二氟苯甲醯基)-1Η_[1，2,4]三唑-3- 基胺基]-苯磺醯胺之晶型，其包含下列X-射線繞射圖案 位置[°2Θ】 相對強度[%】 5.21 21.24 10.39 14.40 13.71 29.54 15.58 87.39 17.00 25.38 17.20 27.26 18.02 40.96 18.71 23.97 19.24 39.50 19.63 54.58 20.11 38.33 21.27 45.19 21.43 47.58 22.69 15.18 23.20 91.38 88 200538116 23.82 100.00 24.91 13.59 26.08 35.19 27.56 57.62 27.78 55.67 28.19 53.70 30.09 14.96 32.22 11.43 32.45 11.52 Ο 39·— 種 4-[5-胺基-l-(2,6-二氟-苯曱醯基)-lH-[l，2,4]三唑-3-基胺基]-苯磺醯胺之晶型，其特徵在於波峰溫度於約242°C 之熔化吸熱。 40. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該4-胺基苯磺醢胺 係在無觸媒的存在下與氰基胍酸二苯基酯反應；而且其中在 • 該#-[4-(胺磺醯基）苯基]氰基胍酸苯基酯與2,6-二氟苯 甲酸醢胼反應之前，未將該#-[4-(胺磺醯基）苯基]氰基胍 酸苯基酯分離出來。 41. 一種製備如申請專利範圍第38項之4-[5-胺基-1-(2,6-二 氟苯曱醯基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-基胺基]-苯磺醯胺之晶型的 方法，其包括 ⑻將4-[5-胺基小(2,6-二氟-苯甲醯基）·1Η_[1，2,4]三唑 89 200538116 -3-基胺基]-苯續酿胺之晶型的混合物溶於有機溶劑中； (b) 步驟（a)之混合物與氩氯酸反應以產生4·[5·胺基 _1-(2,6-二氟_苯甲醯基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-基胺基]-苯磺醯胺 之HC1鹽； (c) 分離出4_[5_胺基-1_(2,6_二氟苯曱醯基)·1Η-[1，2,4]三 唑-3-基胺基]-苯磺醯胺之HC1鹽； (d) 令4_[5_胺基-1_(2,6_二氟-苯曱醯基）-1Η-[1，2,4]三唑 -3-基胺基]-苯磺醯胺之HC1鹽懸浮在水中並攪拌至固定pH。 42. —種根據申請專利範圍第40項之方法所製得之化合物。 43. —種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受載劑及如申請專 利範圍第42項之化合物。 44. 一種醫藥組合物，其係藉由如申請專利範圍第43項之化 合物與醫藥上可接受載劑混合所製成。 45. —種製造醫藥組合物之方法，其包括如申請專利範圍第 42項之化合物與醫藥上可接受載劑混合。 46. —種用於治療或改善需此治療個體之激酶或雙重激酶傳 介之病症之方法，其包括令該個體服用治療上有效量之如申 請專利範圍第42項之化合物。 200538116 47.— 種 4-[5-胺基_l-(2,6-二氟-苯曱醯基)-1Η-[1，2,4]三唑-3_ 基胺基]-苯磺醯胺之晶型，其包含下列X_射線繞射圖案 位置[°2Θ】 相對強度[%】 12.87 10.11 13.74 17.65 14.74 100.00 15.26 21.35 15.44 12.37 18.15 23.77 19.45 28.96 19.67 28.55 20.29 15.34 20.55 15.89 20.77 11.87 21.27 16.03 21.47 11.42 22.06 10.74 24.69 40.20 25.46 12.51 25.78 14.85 26.21 17.42 26.72 24.18 27.17 15.01 28.50 17.31 91 200538116 28.78 25.55 48·如申請專利範圍第15項之方法，其中該4-胺基苯磺醯胺 係在ZnCl2的存在下與氰基胍酸二苯基酯反應；而且其中在 該，[4-(胺磺醯基）苯基]省’-氰基胍酸苯基酯與2,6_二氟苯 甲酸醯肼反應之前，先分離出該，[4-(胺磺醯基）苯基]-ΛΓ-氰基脈酸苯基酉旨。 49·一種根據申請專利範圍第48項之方法所製得之產物。 50·— 種 4-[5-胺基-l-(2,6-二氟-苯甲醯基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-基胺基]-苯磺醯胺之ch3so3h鹽。 51·如申請專利範圍第50項之CH3S03H鹽，其中4-[5-胺基 -1-(2,6-二氟-苯甲醯基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-基胺基]-苯磺醯胺 相對於CH3S03H之莫耳比為1 : 1。 52·如申請專利範圍第50項之CH3S03H鹽，其包含下列X-射線繞射圖案 位置[°2Θ] 相對強度丨％] 15.89 62.06 17.43 27.06 18.76 25.76 19.88 46.91 92 200538116

   20.26 40.61 20.92 51.81 21.44 87.25 22.18 72.66 22.76 59.56 26.51 32.29 27.08 100.00 28.59 12.36 33.36 11.20 53. —種製備4-[5-胺基-1-(2,6-二氟-苯曱醯基)-111-[1，2,4]三 唑-3-基胺基]-苯磺醯胺之CH3S03H鹽之方法，其包括4-[5-胺基-1-(2,6-二氟_苯甲醯基)-111-[1，2,4]三唑-3_基胺基]-苯磺 醯胺與CH3S03H反應。 54. — 種 4-[5-胺基-1·(2,6-二氟-苯甲醯基)-1Η-[1，2,4]三唑-3- O 基胺基]-苯磺醯胺之HC1鹽。 55. 如申請專利範圍第54項之HC1鹽，其中4-[5-胺基-1·(2,6-二氟·苯曱醯基)_1Η-[1，2,4]三唑-3_基胺基]-苯磺醯胺相對於 HC1之莫耳比為1 ·· 1。 56. 如申請專利範圍第54項之HC1鹽，其包含下列X-射線 繞射圖案 93 200538116 位置[°2Θ】 相對強度[%】 13.67 45.30 14.27 43.44 15.85 33.11 17.01 45.04 17.18 52.13 17.54 40.78 18.21 31.62 19.36 63.78 20.36 43.04 21.20 32.54 22.45 40.97 22.98 65.31 23.75 100.00 25.36 21.59 26.09 13.23 26.82 40.99 27.23 77.86 27.70 74.23 28.73 12.94 34.04 16.93 57· —種製備4-[5_胺基_1·(2,6_二氟苯甲醯基)-1Η-[1，2,4]三 唑-3-基胺基]•苯磺醯胺之HC1鹽之方法，其包括4-[5-胺基 94 200538116 _1-(2,6_二氟_苯甲醯基)_1H-[1，2,4]三唑-3-基胺基]-苯磺醯胺 與HC1反應。 58·— 種 4-[5_胺基-1-(2,6·二氟-苯曱醯基）-1Η-[1，2,4]三唑-3· 基胺基]-苯磺醯胺之HBr鹽。 59. 如申請專利範圍第58項之HBr鹽，其中4·[5-胺基-1-(2,6-二氟-苯曱醯基)-1Η_[1，2,4]三唑-3-基胺基]-苯磺醯胺相對於 HBr之莫耳比為1 : 1。 60. 如申請專利範圍第58項之HBr鹽，其包含下列X-射線 繞射圖案 位置[°2Θ】 相對強度[%】 4.46 47.43 13,40 17.79 15.75 33.50 16.99 33.36 17.40 77.64 17.99 30.47 19.31 45.07 20.31 45.66 20.63 44.81 21.13 47.54 22.19 32.71 95 200538116 22.47 39.15 22.68 27.02 23.81 83.64 23.99 79.30 25.10 48.15 26.01 13.57 27.35 100.00 28.03 21.98 31-60 25.34 33.57 31.35 61· —種製備4_[5_胺基-1-(2,6-二氟-苯甲醯基)-lH-[l，2,4]三 唑_3_基胺基]-苯磺醢胺之HBr鹽之方法，其包括4-[5_胺基 小(2,6-二氟-苯甲醯基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-基胺基]-苯績醢胺 與HBr反應。 62·— 種 4-[5-胺基·1-(2,6-二氟-苯曱醯基)-1Η-[1，2,4]三唑-3- 基胺基]-苯磺醯胺之H2S04鹽。 63·如申請專利範圍第62項之H2S04鹽，其中4_[5-胺基 -1-(2,6_二氟_苯甲醯基)-1H-[1，2,4]三唑基胺基>苯磺醯胺 相對於HjO4之莫耳比為i : 〇·5。 64·如申請專利範圍第62項之H2S04鹽，其包含下列X-射線 96 200538116 繞射圖案 位置【°2Θ] 相對強度[%】 4.68 72.76 7.63 42.65 9.37 15.29 13.06 55.75 13.51 87.87 14.38 24.75 14.98 74.53 15.29 100.00 15.84 18.68 16.44 21.95 16.80 37.42 17.34 17.66 17.62 25.79 18.40 62.45 18.81 68.51 19.53 67.69 19.60 60.93 20.04 91.72 20.29 94.30 21.28 49.73 22.62 54.35 23.03 80.37 97 200538116 23.78 28.94 24.49 84.20 25.22 41.07 25.63 67.44 26.62 61.21 27.88 23.65 28.40 36.08 29.38 14.51 30.91 24.95 32.11 28.93 33.02 14.66 33.42 18.68 65· —種製備4-[5_胺基小(2,6_二氟-苯曱醯基)-1Η_[1，2,4]三 唑-3-基胺基]-苯磺醯胺之H2S04鹽之方法，其包括4-[5-胺 基-l-(2,6-二氟-苯甲醯基)-1Η-[1，2,4]三唑-3-基胺基]·苯磺醯 胺與H2S04反應。 98 200538116 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： A 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

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