TW200530247A - Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives - Google Patents

Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW200530247A
TW200530247A TW093138812A TW93138812A TW200530247A TW 200530247 A TW200530247 A TW 200530247A TW 093138812 A TW093138812 A TW 093138812A TW 93138812 A TW93138812 A TW 93138812A TW 200530247 A TW200530247 A TW 200530247A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyrimidine
dihydrospiro
group
oxo
phenylethyl
Prior art date
Application number
TW093138812A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI346664B (en
Inventor
Nathalie Chereze
Alistair Lochead
Mourad Saady
Franck Slowinski
Philippe Yaiche
Original Assignee
Sanofi Aventis
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis, Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200530247A publication Critical patent/TW200530247A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI346664B publication Critical patent/TWI346664B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/141—Feedstock

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

200530247 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作一種藥物中之活性成份的化合物，該 藥物用於預防及/或治療因GSK3p活性異常而引起的神經退 化性疾病。 【先前技術】 GSK3p(肝糖合成酶激酶3β)為一種由脯胺酸定向之絲胺 酸、蘇胺酸激酶，其在控制新陳代謝、分化及存活中起重 要作用最初，鑑定它為一種能使肝糖合成酶鱗酸化並由 此使其得以抑制的酶。後來認為GSK3p等同於1蛋白激酶 1 (TPK1) ”亥τ蛋白激酶1為一種能使抗原決定基中之τ蛋白 磷酸化的酶，亦發現該等抗原決定基在阿茲海默症及τ蛋白 病變（taupathies)中被超磷酸化。有趣的是，GSK3p之蛋白 激酶B(AKT)與磷酸化作用會導致激酶活性的損低，且據假 設該抑制作用可調節神經營養性因子的某些效果。此外，卜 索烴素（一種涉及細胞存活之蛋白質）藉GSK3p進行的磷酸 化作用會導致其經由泛蛋白相依性蛋白酶體路徑而降解。 因此’似乎GSK3p活性抑制作用可導致神經營養活性。 的確，有證據表明於某些模型中，鋰（一種無競爭力之 GSK3p抑制劑）在一些模型中可增強神經突生成 (neimtogenesis)並藉由誘導存活因子（如Bc1-2)且抑制促凋 亡（proapoptotic)因子（如p53及Bax)的表現來增加神經元存 活率。 近來研究表明卜澱粉樣蛋白會增加GSK3P活性及τ蛋白磷 98129.doc 200530247 酸化作用。此外，氣化鋰及GSK313抗過敏mRNA會阻礙磷酸 化作用以及β-澱粉樣蛋白之毒害神經之結果。該等觀察結 果強烈表明GSK3p可為阿茲海默病兩個主要病理過程之間 的紐帶：異常ΑΡΡ(澱粉樣前驅蛋白）加工及τ蛋白磷酸化作 用。 儘管τ超磷酸化作用導致神經元細胞骨架的不穩定，但異 常GSK3P活性的病理學結果（最可能）不僅是因為1蛋白之病 理學磷酸化作用，因為（如上所述）藉由調節細胞凋零因數及 反細胞凋零因數之表現，該激酶之過度活性可能會影響存 活率。此外，研究表明β-澱粉樣蛋白所誘發之GSK3p活性 的增加會導致磷酸化作用並因此抑制丙酮酸脫氫酶，一種 能量產生及乙醯膽鹼合成中之關鍵性的酶。 所有該等試驗觀察結果指出·· GSK3p可應用於治療與阿 兹海默病相關之神經病理學結果及認知缺乏及注意力缺乏 以及其他急性及慢性神經退化性疾病。據不完全統計，該 等疾病包括：帕金森病、τ蛋白病變（例如額顳葉型 (frontotemporoparietal)癡呆、皮質基底核退化症 (corticobasal degeneration)、匹克（Pick)氏病、進行性核上 眼神經麻痹症）以及其他癡呆，包括血管性癡呆；急性中風 及其它跌打損傷·，腦血管意外（如與年齡相關之黃斑部退 化”腦與脊髓外傷；周邊神經病變；視網膜病及青光眼。 此外，GSK3P亦應用於治療其他疾病，諸如··非胰島素 依賴性糠尿病（如糖尿病II型）及肥胖；躁鬱症；精神分裂 症；禿髮；癌症，諸如乳癌、非小細胞型肺癌、甲狀腺癌、 98129.doc 200530247 T或B細胞白血病及若干由病毒誘發之腫瘤。 【發明内容】 本發明之-目㈣提供用作-種藥物之活性成份的化合 物，該藥物係用於預防及/或治療由GSK3p異常活性所引起 之疾病，特定言之係用於預防及/或治療神經退化性疾病。 更洋言之’該目標係提供用作—種藥物之活性成份的新賴 化合物，該藥物能預防及/或治療諸如阿兹海默病之神經退 化性疾病。 因此，本發明之發明者已識別可抑制GSK3p活性的化合 物。結果發現下式⑴所代表之化合物具有所要之活性且其 用作預防及/或治療上述疾病之藥物的活性成份。 因此，本發明提供式⑴所示之二氫螺-[環烷胺]-嘧啶酮衍 生物或其鹽、其溶劑合物或其水合物： R1
R4 其中： X代表兩氫原子、一硫原子、一氧原子或一c1-2烷基及一 氫原子； Y代表一鍵、一羰基、一視情況可由一或兩個選自下列之 基團所取代的亞甲基·· Cw6烷基、羥基、Cm烷氧基、Cl-2 98129.doc -9- 200530247 全鹵代烷基或胺基； R1代表2、3或4-定環或一 2、4或5-喷啶環，該環視 情況可由一C!·4烷基、一 Cl_4烷氧基或一鹵原子取代； R2代表一苯環或一萘環，該等環視情況可由丨至#個選自 下列之取代基所取代·· Cl·6燒基、亞甲二氧基、齒原子、Cm 全鹵代烷基、Ch鹵代烷基、羥基、Ci 4烷氧基、硝基、氰 基、胺基、Cm單烷基胺基或C2iG二烷基胺基； R3代表一氫原子、一C】-6烷基或一鹵原子； —R4代表一氫原子、一Cl-4烷氧羰基、一c3_6環烷羰基、一 苯甲醯基、一 C!·6烷基，該等基團視情況可由丨至4個選自下 列之取代基所取代··齒原子、羥基或（:14烷氧基； 0及m代表1至2 ; η代表0至3 ; Ρ代表0至2 ;且 q代表0至2。 式（I)所不之二氫螺·[環烷胺卜嘧啶酮衍生物或其鹽、其溶 劑合物或水合物代表本發明之另_目的，其中X、Y、幻、 R2_、R3、0、n、p、召定義如上，且R4代表一氫原子、一Cl_4 一氧％基一 Cl-6烷基，該等基團視情況可由丨至4個選自下 列之取代基取代：㈣子、歸或q•成氧基。 、f本發明之另一態樣，提供了一種包含由下列各物組 成之群中選出作為活性成份物質的藥物：式⑴所代表之喊 ^了生物及其生理學上可接受之鹽，及其溶劑合物及其 勿作為5玄藥物之較佳實施例，&處提供一種用於預 98129.doc 200530247 防及/或治療由GSK3P異常活性所引起之疾病的上述藥物， 且提供用於預防及/或治療神經退化性疾病及另外其他如 下之疾病的上述藥物：非胰島素依賴性糖尿病（如π型糖尿 病）及肥胖，躁鬱症；精神分裂症；禿髮；癌症，諸如乳癌、 非小細胞型肺癌、甲狀腺癌、Τ或Β細胞白血病及若干由病 毒所誘發之腫瘤。 作為本發明之另一較佳實施例，此處提供上述藥物，其 中該等疾病為神經退化性疾病且其由下列疾病組成之群中 選出·阿茲海默病、帕金森病、7蛋白病變（例如額顳葉型 癡呆、皮質基底核退化症、匹克氏病、進行性核上眼神經 麻痒症）及其它癡呆，包括血管性癡呆；急性中風及其它跌 打損傷；腦血管意外（如與年齡相關之黃斑部退化）；腦與脊 髓外傷；周邊神經病變；視網膜病及青光眼，且提供醫藥 組合物形式之上述藥物，該醫藥組合物包含作為活性成份 之上述物質連同一或多種醫藥添加劑。 本發明進一步提供抑制GSK3p活性之抑制劑，其包含由 下列各物組成之群中選出作為活性成份之物質··式⑴所示 之二氫螺-[環烷胺]-嘧啶酮衍生物及其鹽、及其溶劑合物及 其水合物。 根據本發明其它態樣，提供一種用於預防及/或治療 GSK3P異常活性所引起之神經退化性疾病的方法，其步驟 為對病人投予預防及/或治療有效量之由下列各物組成之 群中選出之物質：式（I)之二氫螺-[環烷胺]-嘧啶酮衍生物及 其生理學上可接受之鹽，及其溶劑合物及其水合物；且提 98129.doc 11 200530247 供由下列各物之群中選出之用於製造上述藥物之物質的用 述·式（I)之一氫螺_[環烷胺]-嘧啶_衍生物及其生理學上可 接受之鹽，及其溶劑合物及其水合物。 本文所使用之c〗·6烷基代表一具有一至六個碳原子的直 鏈或支鏈烷基，例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基'第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、 新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基，及其類似物；
Cw環烷基代表一具有3至6個碳原子的環狀烷基，例如環 丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似物； C!-4烷氧基代表具有一至四個碳原子的烷氧基，例如：甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、 第二異丁氧基、第三異丁氧基，及其類似物； 鹵原子代表氟、氣、溴或碘原子； C〗·2全鹵代烷基代表其中所有氫原子都經鹵原子取代之 烷基，如CF3或C2F5 ; C〗·3鹵代烷基代表其中至少一個氫原子未經鹵原子取代 之烧基；
Ci_5單烷胺基代表有一經一個cN6烷基取代之胺基，例 如··甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、異丁 胺基、第三丁胺基、戊胺基及異戊胺基； C2_i〇二烧基胺基代表一經兩個Cle5烧基取代之胺基，例 如：二甲胺基、乙基曱胺基、二乙胺基、甲基丙胺基及二 異丙胺基； 脫離基L代表一易於分裂（cleaved)及取代之基團，該基團 98129.doc 12 200530247 了為（例如）甲本石頁醢基、甲石黃醢基、漠化物（bromide)，及 其類似物。 上式（I)所代表之化合物可形成鹽。當存在一個酸性基團 時，該鹽之實例包括諸如鋰、鈉、鉀、之鹼金屬及諸如鎂 及鈣之鹼土金屬的鹽；氨之鹽及胺，諸如甲胺、二甲胺、 三甲胺、二環己胺、參（羥甲基）胺基甲烷、队冰雙（羥乙基） 哌嗪、2-胺基-2-甲基-1·丙醇、乙醇胺、甲基葡糖胺及L_ 葡糖胺；或與諸如離胺酸、δ-羥基離胺酸及精胺酸之鹼性 胺基酸形成的鹽。藉由此項技術中熟知的標準程序來製備 該等酸性化合物之鹼加成鹽。 當存在一個鹼性基團時，實例包括··與下列無機酸形成 的鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；與下列有機 酸形成的鹽，諸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、 丙酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、草酸、 丁二酸、檸檬酸、安息香酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙 醇酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、菸酸及水楊酸；或與諸如天 冬胺酸及麩胺酸所形成之酸性胺基酸鹽。 鹼性化合物之酸加成鹽可藉由此項技術中所熟知之標準 程序來製it，該程序包括（但$限於）將游離㉟溶解於包含適 宜酸之水性醇溶液中，且藉由蒸發溶液來分離鹽；或2 將游離鹼與有機溶劑中之酸反應來分離該鹽，在該狀兄下 =直接分離；或與第二有機溶劑沈殿；或者藉由濃縮= 來獲付。用於製備酸加成鹽的酸較佳包括 組合時產生醫藥學上可接受之鹽的酸，意即，醫藥 98129.doc -13- 200530247 該等鹽中的陰離子對動物有機體相對無害，因此游離鹼中 固有之有利特性不會被陰離子的副作用所抵消。儘管鹼性 化合物之醫藥上可接受的鹽為較佳，但所有酸加成鹽都在 本發明之範疇内。 除上式（I)所示之二氫螺_[環烷胺]_嘧啶酮衍生物及其鹽 之外，其溶劑合物及其水合物亦屬於本發明之範鳴。 上式（I)所示之二氫螺-[環烷胺]_嘧啶酮衍生物可具有一 或多個不對稱碳原子。就該等不對稱碳原子之立體化學而 言，它們可獨立地為（R)與（S)組態中之任一者，且該衍生物 可以諸如光學異構體或非對映異構體之立體異構體的形式 存在。任何純形式之立體異構體、立體異構體之任何混合 物、消旋體及其類似物都屬於本發明之範疇。 本發明較佳化合物之實例如下表i中所示。但是，本發明 之範疇並不限於該等化合物。 式（I)所示之本發明較佳化合物亦包括如下之化合物，其 中： (1)R1代表一 3-或4-吼啶環且更佳為4_吡啶環，或一 4_或 5-喊咬環且更佳為環’該環可由^2燒基、h燒氧 基或鹵原子取代；及/或 (2)R2代表一苯環或一萘環，該環視情況可由1至4個選自 下列之取代基所取代：Cl.3烷基、齒原子、羥基或。2烷氧 基；及/或
Ci-3烷基或鹵原子，更佳為氫原 (3)R3代表一氫原子、 子；及/或 98129.doc -14- 200530247 (4) R4代表一氫原子、一 Ci·4烷氧基羰基、一〔“環烷基羰 基、一苯甲醯基、一 Cw烷基，該等基團視情況可由！至4 個選自下列之取代基所取代··鹵原子、羥基或ci 4烷氧基； 及/或 (5) Y代表一羰基或一視情況可由1或2個選自下列之基團 所取代之亞甲基：Cl_3烷基、羥基、Ci 4烷氧基、Ci 2全鹵
代烧基、胺基，且更特定言之，其中R1、R2、R3、R4及Y 定義如上。 式（I)所示之本發明更佳化合物亦包括如下化合物，其中： (1) R1代表一未經取代之4-吡啶環或4-嘧啶環；及/或 (2) R2代表一苯環，該環視情 況可由1至4個選自下列之取 代基所取代：Cw烷基、鹵原子、羥基或Cl_2烷氧基；及/或 (3) R3代表一氫原子；及/或 (4) R4代表一 Cl_4烷氧基羰基、一 c3-6環烷基羰基、一苯甲 酿基或一 Cw烷基，該等基團視情況可由1至4個選自鹵原子 或羥基之取代基取代；及/或 (5) X代表兩氫原子；及/或 (6) Y代表一羰基或一視情況可由羥基所取代之亞甲基； 及/或 (7) Ρ代表2且q代表〇 ;且更明確的說，其中ri、R2、R3、 X、Y、P、q、m、〇及n定義如上。 式（I)所示之本發明尤其較佳化合物包括表1中之化合 物’其中R 1為η比σ定環或嘴η定環： ^ 1’·[(2^2·羥基-2-苯乙基]-6，-氧代-8，-(吡啶-4-98129.doc -15- 200530247 基）]’，3’，4’，6’-四氫-1扒螺[六氫吡啶_4,2, 嘧啶]-1-羧酸乙酯 四氫-1//·螺[六氫D比唆-4 | r ，在啶开[12-a]嘧啶]-1-羧酸 乙酯 3. 5. (吡啶-4-基）_3，，4，- 二氯螺[六氫°比咬_4,2'·㈣并[⑴]哺咬]_6，（1Ή)， 1_甲基氧代·2-苯乙基）_8,十比咬I基）-3,,4,-二氫 螺[六氫"比咬-4,2，鴻咬并[l，2_a]嘴咬卜6，（1,印_嗣 l’-[(2S)-2-經基-2·苯乙基]_6，_氧代κ痛啶_4_ 基）-1’，3’，4，，6’·四氫]㈣[六氫 nfct 咬 _4,2,_錢并^ 嘧啶]-1-羧酸乙酯 6. 6’_氧代_Γ_[2_氧代·2_苯乙基]_8，_(鳴咬_4基）U，^-四氮-1Η-螺[六氫n4,2’-嘴啶并鳴啶]^叛酸 乙酯 7. 1匕[⑽-2-經基-2-苯乙基]小甲基_8、（喷咬_4基）·3,，4,_ 二氫螺[六氫吼咬-4,2，-嘴啶并⑴、]嘧啶]_6，（㈣酮 8. 1-(¾己羰基）-l’-[(2S)-2-羥基-2-笨乙基]8，_吡啶_4基 -3·，4，-二氮螺[六氫n比咬-4,2，_嘧啶并[丨，^]嘧 啶]-6’（1Ή)-酮 9· 1-(環己羰基）-1’-[2-氧代-2-苯乙基]_8，_吡啶·4_基_3，，4，_ 二氫螺[六氫吼咬-4,2，-嘧啶并[1，2叫喊啶]_6，（1,阶酮 10_ 1-(3-氟苯甲醯基）-l’_[(2S)_2-羥基-2、苯乙基]_8，-σ比啶-4_ 基-3’，4’-二氫螺[六氫呢咬-4,2L嘧啶并n，2_a]嘧 98129.doc -16- 200530247 啶]-6，（ι，η)-酮 m-p-a苯甲醯基）氧代_2_苯乙基）-8，-17比啶_‘基 3 ’4 -二氫螺[六氫啦σ定_4,2，·癌唆并[i，2-a]。密 啶]-6，（ι，η)·酮 12. 1-(環丁羰基）_r_[(2S)_2·羥基·2_苯乙基]_8，_σ比啶-4_基 3 ’4 - 一氣螺[六氫°比咬-4,2，-癌17定并[l，2_a]癌 啶]·6’（ιή)·酮 13.1- (環丁羰基）_1’_(2_氧代_2_苯乙基）_8，_吼啶-4-基_3，，4，_ 二氫螺[六氫吡啶_4,2，-嘧啶并[u-a]嘧啶]-6，（1Ή)-酮 14.1- (環丙羰基）-1，_[(28)_2-羥基_2-苯乙基]-8，-吼啶-4-基 _3’，4、二氫螺[六氫吡啶_4,2，·嘧啶并[丨义叫嘧 啶]·6’（1，Η)-酮 15.1- (環丙羰基）-1’-(2_氧代-2-苯乙基）-8，-吡啶-4-基-3，，4，_ 二氫螺[六氫吼啶·4,2，-嘧啶并[u-a]嘧啶]-6，（1Ή)-酮 16· 1-甲基- 氧代-2-苯乙基）·8，·（嘧啶-4-基）_3，，4，-二氫 螺[六氫吼啶-4,2，-嘧啶并na]嘧啶;]_6，（1Ή)-酮， 及表2之化合物： 1· l-[(2S)-2-羥基-2-苯乙基]-6_氧代I(吡啶_4· 基）-1，3,4,6-四氫-1Ή-螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，_吡咯 啶]-Γ-羧酸乙酯 2. 6-氧代-1-(2-氧代-2-苯乙基）-8-(。比啶-4-基）-1，3,4,6-四氫 -1Ή-螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶·2,3，_吡咯啶]·丨，-羧酸乙酯 3. 1-[(2S)_2-羥基-2-苯乙基]· J，-曱基 _8-(°比啶-4-基）-3,4-二 氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶·2,3，_吡咯咬]-6(1H)-酮 98129.doc -17- 200530247 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10 11 12 13 14. 1密甲基:H2_氧代_2_苯乙基)·8十比啶_4·基”，4·二氫螺 定开[l，2-a]哺。定_2,3，_^各咬]_6(叫酮 1_[叫2,基_2·苯乙基]七氧代.8·㈣m，3,4,6_ 氣1 Η螺[嘴咬并鳴咬_2,3、吼洛咬]•广叛酸乙 酯 b氧代-i_(2_氧代1苯乙基^嘧啶j基^心四氫 Η螺[嚷咬并[Wa]嘴咬_2,3，』比咯啶]]，_叛酸乙酯 (3氟苯甲醯基）-l_[(2S)-2-羥基_2_苯乙基]-δ-嘧啶-4-基3,4-一氫螺[嘧啶并[l，2_a]嘧啶·2,3，-。比咯啶卜6(1H)_ 1 -(3-氟苯甲醯基）-1-(2_氧代-2_苯乙基嘧啶·‘基 3,4 一氣螺[嘴咬并[i，2-a]哺咬_2,3，·σ比哈咬]-6(1Η)-_ 氟苯甲醯基羥基_2•苯乙基]_8-吼啶 基·3,4·二氫螺[嘧啶并[l，2_a]嘧啶_2,3，_吡咯啶]-6(1H)- 氟苯甲醯基）-1-(2-氧代-2_苯乙基）-8-吼啶_4_基 -3，4-二氫螺[嘧啶并[124]嘧啶·2,3，·吡咯啶]-6(1 H)-酮 Γ_(環丙羰基）-l-[(2S)-2-羥基_2_苯乙基]_8-°比唆基 -3，‘二氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶-2,3，-吡咯啶]_6(1H)-酮 (環丙羰基）-1-(2-氧代-2-苯乙基）-8-吡啶-4_基-3,4-二 氫螺[嘧啶并[1，2_a]嘧啶_2,3，-吡咯啶]-6(lH)_酮 1’-(環丙羰基）-卜[(23)-2-羥基-2-苯乙基]-8-°密咬-4-基 •3,4-二氫螺[嘧啶并[1，2-幻嘧啶_2,3，-吡咯啶卜6(111)-闕 (環丙羰基）-1-(2-氧代-2·苯乙基）·8-嘧啶_4-基-3,4-二 98129.doc -18- 200530247 氫螺卜密咬并[l，2_a]嘧t!定·2,3，_τι比哈唆]-6(1Η)-酮 15· 環丁羰基）-l-[(2S)-2-羥基-2-苯乙基]-8-嘧啶_4_基 _3,4_二氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶-2,3丨-吡咯啶]-6(1Η)-酮 16·Γ·(環丁羰基）-1-(2-氧代-2-苯乙基）-8-嘧啶-4-基-3,4-二 氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶·2,3，-吡咯啶]-6(1Η)_酮 17·Γ-(環丁羰基）-l-[(2S)-2·羥基-2-苯乙基]·8_吡啶-4-基 *"3,4-二氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧咬-2,3，-吡咯啶]-6(1H)-酮 18]’-(環丁羰基）-1-(2-氧代苯乙基）-8-吡啶-4-基-3,4-二 氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，·吡咯啶]-6(1H)-酮 W·1’-(環己羰基）-l-[(2S)-2-羥基-2-苯乙基]-8-吡啶·4-基 -3,4-二氫螺[嘧啶并[1，2_&]嘧啶-2,3，-吡咯啶卜6(111)-酮 20·1’-(環己羰基）-1-(2-氧代_2·苯乙基）·8·吡啶-4-基-3,4-二 氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，-吡咯啶]-6(1Η)·酮 21·丨’-(環己羰基）-M(2S)-2-羥基-2_苯乙基卜8-嘧啶-4_基 -3,4-一氫螺[嘧啶并[i，2_a]嘧啶-2,3，-吡咯啶]_6(1H)_酮 22·1 -(¾己羰基）-1-(2-氧代·2_笨乙基）·8-嘧啶_4·基_3,4_二 氣螺[t定并[1，2-小密啶〇比咯啶>6(1Η)_酮。 本發明之又一目的亦係關於製備上式⑴所示之二氫螺 -[環烷胺]-嘧啶酮化合物之方法。 舉例而言，可根據以下說日日| 兄月之方法來製備該等化合物。 【實施方式】 製備方法 可根據流程圖1中所述之方法 螺-[環烷胺]-嘧啶酮化合物。 來製備上式⑴所示之二
98129.doc -19- 200530247
流程囷1 (上述流程圖中，R1、R2、R3、R4、X、γ、m、η、ο、p及 q之疋義與彼等描述式(I)之化合物的定義相同。） 知"照$亥方法，在介於0°C至130°C範圍内的適當溫度下及 正常空氣下，使得前式（111)(其中Rl、R3、R4、m、η、〇、 Ρ及q之定義如式（1)之化合物）所代表之嘧啶酮衍生物與諸 如氣化納、碳酸鈉或碳化鉀的鹼在諸如Ν，Ν-二甲基曱醯 胺、N-甲基。比咯烷酮、Ν，Ν_:甲基乙醯胺或氯仿的溶劑中 反應’然後再與式（H)之化合物（其中r2、X、Υ及η的定義 如式⑴之化合物且L代表一脫離基，較佳為溴基或甲磺醯 基）反應以獲得上式（I)之化合物。 或者，根據熟習此項技術者所熟知之方法，可藉由式⑴ 化合物（其中γ代表一經羥基取代之亞甲基）之氧化來製備 其中Υ代表羰基的式（I)化合物。 式（II)之化合物可市售或可根據熟習此項技術者所熟知 的方法來合成。 ° 式（ΠΙ)之化合物可根據流程圖2中所定義之方法來製備 98129.doc •20- 200530247 Γ2 q(kJ)p T )m N R4 ΛΛ Hivr 1 Ν' Λ〆 f RO入。 q(> Xf)p (IV) 〇(< N R4 (»II) 2 流程囷 (以上流程圖中^^^、^。、叫之定義如上所述。） 根據此方法，使式（IV)之3_酮醋（ket〇ester)(其中^及旧 之定義如式⑴且R係-諸如甲基或乙基之燒基）與式⑺之 化，物反應。可在一饥至靴變動之適合溫度下於普通 空氣中、在諸如碳酸卸之驗的存在下、在諸如甲醇、二醇 或類似物之醇溶劑中或無溶劑中進行該反應。 或者’可齒代式_中们代表氫原子的；;合物以得到盆 中R3、為諸如漠原子或氣原子之齒原子的式则之化合物了 可在漠代丁二酿亞胺或氯代丁二酿亞胺或溴的存在下，在 諸如乙酸或丙酸之酸性介質中進行該反應。 另外，可藉由類似於1989年Tetrahedr〇nLetters第3〇卷 ΝΜ5,6113·6116頁中所述之方法可獲得式㈣中 原子的化合物。 氣 式（IV)之化合物可市售或藉由熟習此項技術者所熟知的 方法來合成。 98129.doc 200530247 舉例而言，藉由將異煙酸或嘧啶-羧酸（其視情況經Cl *烷 基、C!_4烷氧基或鹵原子取代）分別與對應之丙二酸單酽反 應可製備式（IV)之化合物，其中R1代表吡啶環或，咬^， 該環可視情況經心·4烷基、Cw烷氧基或鹵原子取代。^用 熟習此項技術者所熟知的方法可進行該反應，例如在2〇它 至7(TC變動之溫度下、在諸如丨，^羰基雙_1H_咪唑之偶合 劑存在下、在諸如四氫呋喃之溶劑中來進行該反應。 式（V)之化合物可市售或根據熟習此項技術者所熟知的 方法來合成。 例如，當m及〇代表2、p代表2且q代表〇時，可根據流程圖 3中所定義之方法且自其中R4如式⑴之定義的化合物（VI) 開始來製備式（V)之化合物。可能使用之條件在化學實例中 給出。
(X) (IX) 流程囷3 (以上流程圖中Pg代表一胺基保護基且L代表一脫離基） 式（vi)化合物可根據人你以· ^心所· 1991，34，9〇-97所描 98129.doc -22- 200530247 述之方法合成。 式（VI1)化合物可根據办/ii/rd/c ⑽ 28(4)， 701-712(1998)所描述之方法合成。 作為另一態樣，本發明亦係關於作為式⑴化合物中間體 之式（III)化合物。 在上述反應中，有時需要對官能基進行保護或者取消保 護。可根據官能基之類型來選擇適合的保護基巧，且可應 用文獻中所述之方法。保護基、保護及取消保護之方法的 實例在，例如，Greene等人之，，有機合成中之保護基”（第二 版 protective groups in 0rganic Synthesis 2nd Ed )(J〇hn Wiley & Sons, Inc·，New York)中給出。 本發明之化合物具有抑制GSK3p活性的作用。因此，本 發明之化合物係用作活性成份以用於製備一種藥物，其能 夠預防及/或治療由GSK3|3異常活性所引起之疾病，且更特 定言之能夠預防及/或治療諸如阿茲海默病之神經退化性 疾病另外，本發明之化合物亦用作活性成份以用於製備 一種供預防及/或治療下列疾病的藥物：如帕金森病之神經 退化性疾病、τ蛋白病變（例如額顳葉型癡呆、.皮質基底核 退化症、匹克氏病、進行性核上眼神經麻痹症）及包括血管 性癡呆之其他癡呆；急性中風及其它跌打損傷；腦血管意 外（如與年齡相關之黃斑部退化）；腦與脊髓外傷；周邊神經 病變；視網膜病及青光眼；及其它疾病，如與騰島素無關 之糖尿病（如糖尿病II型）及肥胖；躁鬱症；精神分裂症；禿 髮；癌症，如乳癌、非小細胞型肺癌、甲狀腺癌、丁❹細 98129.doc -23- 200530247 胞白血病及若干由病毒所誘發之腫瘤。 本發明進一步係關於一種治療由GSK3p異常活性所引起 之神經退化性疾病及上述疾病的方法，其包含向需要治療 之哺乳動物有機體投予有效量之式（I)之化合物。 可由下列各物組成之群中選出一種物質作為本發明之藥 物的活性成份：上式（I)所代表之化合物及其醫藥學上可接 受之鹽，及其溶合物及其水合物。可將該物質自身作為本 發明之藥物來投予，然而，需要投予醫藥組合物形式之藥 物’該組合物包含作為活性成份之上述物質及一種或多種 醫藥添加劑。就本發明之藥物的活性成份而言，可組合使 用兩種或兩種以上上述物質。可以另一種藥物之活性成份 來補充上述醫藥組合物以用於治療上述疾病。該類型之醫 藥組合物並非特別受限制的，且可作為任何調配物來提供 該組合物以用於經口方式投藥或非經腸之方式投藥。例 女可以下列形態之醫藥組合物的形式來調配該醫藥組合 物以用於經口投藥諸如顆粒、細顆粒、散劑、硬膠囊、軟 膠囊、糖聚、乳液、懸浮液、溶液，及其類似物；或以下 列形態之醫藥組合物的形式來調配以用於非經腸之方式投 藥：諸如靜脈内注射、肌肉注射或皮下注射、點滴、心 制劑（transdermal preparation)、經黏膜（transmuc〇sai)制劑、 滴鼻劑、吸入劑、栓劑，及其類似物。注射或點滴可為粉 =制劑’如;東乾制劑的形式，且可在使用前將其溶解於適 、扒）丨質中，如生理鹽水。持續釋放制劑（如以聚合物塗 覆之藥品）可直接在腦内投藥。 98129.doc -24- 200530247 =此項技術者可適當選擇製造該醫藥組合物所用 的類型、添加劑相對於活性成份之含量比及製備 醫樂組合物之方法。可將無機物或有機物 物質用作藥物添加劑。通蚩i 镀次液體 w逋*，可加入之醫藥添加劑的比率 在以活性成份重量計之1%至9〇%的範圍内變動。 —製備固態醫藥組合物所用之賦形劑的實例包括：乳糖、 庶糖、殺粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸約，及 其類似物。為製備適於經口投予之液態化合物，可使用習 知的如水或植物油之惰性稀釋劑。液態組合物除包含惰性 稀釋劑外亦包括其他助劑，諸如潤濕劑、懸浮助劑、甜味 劑、芳香劑、著色劑及防腐劑。可將液態組合物裝入由諸 如=膠之可吸收材料所製成的膠囊中。製備以非經腸方式 投藥之組合物（例如注射劑、栓劑）所使用之溶劑或懸浮介質 的實例包括水、丙二醇、聚乙二醇、节醇、油酸乙醋、即 磷脂，及其類似物。用於栓劑之鹼性材料包括（例如）可可 脂、經乳化之可可脂、月桂脂類（lauric lipid)、witepsQi。 本發明之藥物的劑量及投藥頻率並非特別受限制的，且 其可根據下列條件來適當選擇：預防目的及/或治療目的、 疾病類型、病人體重或年齡、疾病嚴重程度及其類似物。 通常’成人每日經口投藥之劑量為0.01 mg至1000 mg(活性 成份的重量），且可一日一次服用或一曰分成多份來幾次服 用，或幾天服用一次。當使用注射劑之藥品時，成人較佳 以每日0.001至100 mg(活性成份之重量）之劑量來連續或間 歇式地投藥。 98129.doc -25- 200530247 化學實例 實例1(表1中之化合物N。1) l’-[(2S)-2-經基-2-苯乙基]-6,氧代-8，-(啦啶-4-基）_1’，3’，4’，6’_四氫_111-螺[六氫吡啶-4,2，-嘧啶并[1，24]嘧 ϋ定]-1-緩酸乙酯（1 : 1)(鹽酸鹽） 1·1 4_氰亞甲基-六氫处啶-1-羧酸乙酯 經10 min將56.91 g(321.28 mmol)(氰甲基）-膦酸二乙酯加 入至0 C下於500 ml無水四氫。夫喃中之12.85 g(32 1.28 mmol)氫化鈉（礦物油中之6〇〇/〇懸浮液）懸浮液中。於室溫下 將該反應混合物攪拌2 h，且隨後經30 min逐滴加入於230 ml無水四氫呋喃中之44.05 g(292.07 mmol)4_氧代-六氫吡 咬· 1 -羧酸乙酯。將該所得混合物於室溫下攪拌丨6 h。 將該混合物溶解於1公升乙醚中，並用飽和氣化銨水溶 液、飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗 產物用石油醚濕磨並過濾，獲得51.63 g為黃色固體之純產 物0 熔點：95-96°C。 1β2 4-胺基氰甲基-六氫吡啶-1-羧酸乙酯 於一密封試管中，將於301 ml氨水溶液（29%)與5〇 ml甲醇 中之51.38 g(264.53 mol)4-氰亞甲基-六氫ϋ比咬-1_致酸乙酯 溶液於11 0°C加熱48 h。濃縮該反應混合物，並將該殘餘物 矽膠層析，以100/0至96/4比例之二氯甲烷/甲醇混合物溶 離’獲得40 g為白色固體之產物。 熔點：68_69°C。 98129.doc -26- 200530247 1·3 4_第三-丁氧基羰基胺基-4-氰甲基-六氫吡啶-1-羧 酸乙酯 將 4.3 ml 水、23 ·5 8 ml( 167.79 mmol)三乙胺及於 50 ml 四氫 呋喃中之36.61 g(167.79 mmol)二碳酸二第三丁酯加入至 200 ml四氫呋喃中之35.44 g( 167.79 mmol)4-胺基-4-氰甲基 -六氫吼啶-1-羧酸乙酯溶液中。於室溫下該所得混合物攪拌 16 h ° 將該混合物溶解於二氣甲烷中，並用飽和氣化銨水溶 液、飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。該粗 產物用戊烷濕磨並過濾，獲得46.49 g為白色固體之純產物。 熔點：133-135°C。 1.4 4_(2_胺基-乙基）-4-第三-丁氧基羰基胺基-六氫吼啶 -1-羧酸乙酯 將4.71 g阮尼（Raney)鎳催化劑加入至1〇7 ml甲醇中之5 g (16·06 mmol) 4_第三-丁氧基羰基胺基·4_氰甲基-六氫〇比啶 -1-羧酸乙酯溶液中。室溫下，將該懸浮液K55psi壓力下在 3 h期間氣化。 於減壓下藉由過濾移除催化劑並蒸發溶劑。用1〇〇/〇/〇至 70/30/3比例之一氣甲烧/甲醇/氨水溶液（29%)混合物溶離，藉 由石夕膠層析法進行純化產生油形式之化合物（2 86 g)。 1.5 4_胺基-‘（2-胺基-乙基）-六氫吡啶-1-羧酸乙酯鹽酸 鹽（2 : 1) 將異丙醇中之8 ml鹽酸溶液（5.6 N)加入至19 ml異丙醇中 之3·〇1 g(9.56 mmol)4-(2-胺基_乙基）-4-第三_ 丁氧基羰基胺 98129.doc -27· 200530247 基-六氫吡啶-ι_羧酸乙酯溶液中，並將所得溶液於室溫下攪 拌3 h 〇 冷部該混合物並加入乙醚。過濾該所得沉澱物。將該產 物乾燥，產生2.49 g為白色固體之純化合物。 熔點：119-121°C。 1.6 2_胺基―1，3，、三氮-螺[5.5]十一-2-烯-9-羧酸乙酯溴 酸鹽（1 : 1) 將甲醇（5.55 N)中之21.73 ml( 114.09 mmol)甲醇鈉溶液加 入至108 ml甲醇中之15·65 g(5433 mm〇1)‘胺基-ζμ(2_胺基_ 乙基）六氫吡啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽（2 :丨）溶液中。於室溫下 將混合物攪拌2 h。過濾該沉澱物並蒸發濾液。將粗產物溶 於108 ml水中並分批加入5.75 g(54.33 mmol)溴化氰。將所 得混合物於室溫下攪拌16 h，蒸發至乾燥，溶解於乙醇中 並蒸發使乾燥，產生17.56 g為棕色固體之純化合物。 1.7 6’_ 氧代 _8’·(吡啶-4_基）-1，，3，，4，，6，-四氫-1//螺[六氫 吼啶-4,2’_嘧啶并[l，2-a]嘧啶]羧酸乙酯 將28 ml乙醇中之3 g(15.57 mmol)3-(吡啶-4-基）-3-氧代丙 酸乙酯、5 g(15.57 mmol)2-胺基·ΐ，3,9-三氮-螺[5.5]十一-2- 烯-9-羧酸乙酯溴酸鹽（丨：丨）及4.52 g(32 7〇 ^^οΐ)碳酸鉀混 合物在12 h期間於回流溫度下加熱。 蒸發該經冷卻之溶液以移除溶劑。將該混合物溶於二氣 甲燒中’並用飽和氣化銨水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸 發。用水處理該殘餘物，並過濾沉澱物，將該粗產物用乙 醚濕磨並過濾，產生2.94 g為白色固體之純產物。 98129.doc -28- 200530247 熔點：209-210°C。 1·8 1 -[(2*^)-2-經基-2-苯乙基]-6f-氧代 _8’_(π比咬-4· 基）-1’，3’，4’，6’-四氫- li/_螺[六氫π比咬_4,2’_嘯咬并[i，2-a]嘴 啶]-1-羧酸乙酯（1 : 1)(鹽酸鹽） 將0.085 g (2.11 mmol)氫化鈉（於礦物油中之60%懸浮液） 加入至13 ml無水二曱基甲醯胺中之〇·6 g(1.62 mmol)6，-氧 代-8’-(吡啶-4_基）-1，，3，，4，，6，_四氫-li/-螺[六氫吡啶_4,2，-嘧 啶并[l，2-a]嘧啶]-1-羧酸乙酯溶液中。使混合物於5〇°c下攪 拌1 h。隨後加入0.25 g(2，ll mmol)(S)-苯氧呒，並使該混合 物於110°C下攪拌12 h。 加入0.25 g(2.11 mmol)(S)-苯氧呒，並使得混合物於il〇°C 下攪拌6h。加入水並且用二氣曱烷萃取該混合物。該等萃 取物經飽和氣化鈉水溶液洗滌、乾燥並蒸發，產生純產物。 用100/0至90/10比例之乙基二氣甲烷/甲醇混合物溶離，藉 由矽膠層析法進行純化產生游離鹼形式之化合物。將該鹼 轉化為其鹽酸鹽，產生0.144 g純產物。 溶點：169-170°C，[a]D= -13.7〇(c= 0.99，二甲亞石風）。 RMN (DMSO-d6;200MHz) δ(ρρηι) : 8.95(br d，2H) ; 8.35(d，2H)，7.12-7.42(m，5H); 6.66(s，1H) ; 5.02(m，1H) ; 4.00(q，2H) ; 3.52-3.95(m， 6H) ; 2.78-3.11(m，2H) ; 1.95-2.4(m，4H) ; 1.65-1.90(m， 2H) ; 71.15(t，3H) 〇 實例2(表1中之化合物N。2) 6·_ 氧代- Γ-[2-氧代-2-苯乙基]-8，-(吡啶-4-基）-l，，3，，4，，6，- 98129.doc -29- 200530247 四氫-1扒螺[六氫吡啶-4,2，-嘧啶并[l，2-a]嘧啶]_：[_緩酸乙 酯。（1 : 1)(鹽酸鹽） 將 0.138 g(〇.28 mmol)l’-[(2S)-2-羥基-2-苯乙基]-6，_氧代 -8’十比啶·4_基四氫-1//-螺[六氫吡啶_4,2，_哺〇定 并[l，2-a]嘧啶]-1-羧酸乙酯溶解於2.82 ml無水二氣甲燒 中，並與0.049 g(0.42 mmol)#·氧化ΛΓ-甲基嗎啉、〇 〇〇1 g(0.0083 mmol)高釕酸四正丙基銨及1 g粉末狀分子_(4A) 混合。於20°C，將該混合物在氮氣氛下攪拌12 h。 加入 0.049 g(0.42 mmol)N-氧化 N-曱基嗎啉、〇 〇〇1 g(0.0014 mmol)高釕酸四正丙基錢及1 g粉末狀分子筛 (4A)，並且於20°C，氮氣氛下將該混合物攪拌3 h。 用100/0至95/5比例之二氣甲烷/甲醇混合物溶離，藉由石夕 膠層析法純化該粗產物產生游離鹼形式之化合物，將其轉 化成其鹽酸鹽，產生0.045 g純產物。 熔點：227-229°C。 RMN ^(DMSO- d6;200MHz) δ(ρριη) : 8.46(br d，2H) ; 8.05(d，2H) ; 7.5 1-782(m，5H); 6.63(s，1H); 5.22(s，2H); 3.85-4.08(m，6H); 2.89-3.25(m， 2H) ; 2.2 卜2.3 7(m，2H) ; 1.95(td，2H) ; 1.66(d，2H) ; 1.15(t， 3H) 〇 實例3(表1中之化合物N。3) 1’-[(28)-2_經基-2-苯乙基]-1-甲基-8’-(11比咬-4-基）-3，，4’-二氫螺[六氫ϋ比σ定-4,2’-哺咬并[l，2-a]嘯π定]_6，（1Ή)_酮。（2 : 1)(鹽酸鹽） 98129.doc -30- 200530247 3·1 1-曱基-8，-(吡啶-4-基）-3’，4，_二氫螺[六氫咄啶_4,2、嘧 啶并[l，2_a]嘧啶]-6’（1Ή)-_ 將0.185 g(4.87 mmol)氫化鋁經加入至〇。〇下溶於3.25 四氮咬喃中之〇·ό g(1.62 niinol)6’-氧代-8’-( ^比σ定j 基）-Γ，3’，4’，6’·四氫_1//·螺[六氫吡啶_4,2，-嘧啶并[i，2-a]續 咬]-1-羧酸乙酯溶液中。於室溫，氮氣氛下將該所得混合物 攪拌3 h。 用過量飽和硫酸鈉水溶液處理該反應混合物。加入另外 的固體硫酸納且過濾該有機相以移除鹽。蒸發該溶劑並用 100/0至70/30比例之二氣曱烷/甲醇混合物溶離，藉由矽膠 層析法進行純化產生黃色固體形式之化合物（0.328 g)。 熔點：232-234°C。 3.2 l’-[(2S)-2-經基-2-苯乙基]-1-甲基 。比咬-4_ 基）-3’，4’_二氫螺[六氫吡啶-4,2，-嘧啶并[l，2-a]嘧 啶]-6’（1Ή)·酮。（2:1)(鹽酸鹽） 該產物藉由步驟1.9所述之類似方法並使用1-甲基-8，-(吡 啶-4-基）-3’，4，-二氫螺[六氫吡啶·4,2，·嘧啶并[l，2-a]嘧 啶]-6’（1，//)-酮得到。 熔點：271-272°C，[a]D = - l〇.2°(c= 0.829，CH3OH)。 RMN ^(DMSO- d6;200MHz) S(ppm) : l〇.75(br s，1H) ; 8.91(d，2H) ; 8.31(d，2H); 7.20-75.9(m，5H); 6.71(s，1H); 5.12(m，1H); 3.58-4.50(m， 4H) ; 3.00-3.45(m，4H) ; 2.85(m，1H) ; 2.75(s，3H); 2.08-2.44(m，3H) ; 1.89(br d，1H) ; 1.45(br d，1H)。 98129.doc 200530247 實例4(表1中之化合物N。5) 1 _[(2S)-2-經基-2-苯乙 基）-1，3 四氫-1 /f-螺[六 σ定]-1 -緩酸乙g旨 基]-6f-氧代-8’-(响咬 氫吡啶_4,2，·嘧啶并[l，2-a]嘧 4·1 6’-氧代-8，-(嘧啶-‘基）-^，，^^四氫_扭_螺[六氫 吡啶4,2，-嘧啶并n，2_a]嘧啶羧酸乙酯 、"玄產物藉由實例1(步驟1>7)所述之類似方法並使用夂氧 代-3-嘧啶-4-基-丙酸甲酯得到。 熔點：231-233t： 4,2 r-[(2S)-2-羥基I苯乙基]-6，-氧代-8，-(嘧啶·4_ 基）-1’，3’，4’，6’-四氫-1//-螺[六氫吡啶_4,2，_嘧啶并[1，2_叫嘧 啶]-1-羧酸乙酯 忒產物藉由步驟1.8所述之類似方法並使用6，_氧代 十密咬-4-基）-1，，3，，4，，6，-四氫-1//_螺[六氫吡啶_4,2,嘧咬 并[l，2-a]嘧啶]-1-羧酸乙酯得到。 熔點：118-120°C，[a]D= -13.2°(c= 1.028，CH3OH)。 RMN ^(DMSO- d6;200MHz)5(ppm) ： 9.27(s ^ 1H) ； 8.98(d » 出）；8.1〇(d，1H); 7.15-7.43(m，5H); 6.70(s，1H); 5.48(d， 1Ji) ; 5.05(m，1H) ; 4.04(q，2H) ; 3.52-4.10(m，5H) ; 2.92(br q，2H) ; 1·90-2·3 9(πι，3H) ; 1.63-1.90(m，3H) ; 1.15(t，3H)。 實例5(表1中之化合物N。7) 1 L[(2iS)-2-經基-2·苯乙基]-1-甲基 _8’-(嘴咬-4-基）-3’，4’-二 氫螺[六氫°比啶-4,2，-嘧啶并[l，2-a]嘧啶卜6，（1Ή)-酮 5·1 1-甲基-8’-(嘧啶-4-基）-3’，4*_二氫螺[六氫吡啶_4,2，_ 98129.doc -32- 200530247 嘧啶并[l，2-a]嘧啶]-6’（1Ή)-酮 該產物藉由實例3(步驟3.1)所述之類似方法並使用3-氧 代-3-嘧啶-4-基-丙酸甲酯得到。 熔點：194-196°C。 5·2 l’_[(2S)-2·羥基-2-苯乙基]-1·甲基-8’-(嘧啶-4- 基）_3’，4’_二氫螺[六氫π比σ定_4,2’_癌咬并[l，2-a]喊 啶]-6’（1Ή)-酮 該產物藉由步驟1.8所述之類似方法並使用1-甲基_8，_(嘧 啶-4-基）-3’，4’-二氫螺[六氫吡啶·4,2，_嘧啶并[i，2_a]嘧 啶]酮得到。 熔點：180-182°C。 RMN ^(DMSO- d6;200MHz) δ(ρρηι): 9.35(s，1H); 9.05(d，1H); 8.17(d，1H); 7·25-7·45(ιη， 5H); 6.75(s，1H); 5.57(d，1H); 5.1〇(m，1H); 3.67-4.05(m， 4H) ; 2.67(br dd，2H) ; 2.22(s，3H) ; 1.82-2.35(m，5H); 1.67(br* d，1H) ; 1.2〇(m，ih) 〇 實例6(表2中之化合物N。i) l-[(2S)-2-羥基_2_苯乙基]氧代•吡啶 氫仏螺[嘧啶并[i，2-a]嘧啶-2,3，-吡咯啶]-1，-羧酸乙酯 (1:1)(鹽酸鹽） 6.1 甲基氰基亞甲基-吡嘻啶<_羧酸乙酯 該產物藉由實例1 (步驟1 · 1)所述之類似方法並使用根據
Visconti，Μ等人之办，州心 1967，5〇(5) 1289-93。所製備之3_氧代比咯。定小叛酸乙酯得到。 98129.doc -33- 200530247 6,2 3-胺基氰基甲基）°比洛咬·1-竣酸乙酯 該產物藉由實例1(步驟12)所述之類似方法，並使用弘甲 基氰基亞甲基-η比洛咬-1 _羧酸乙酯得到。 6·3 3-[(第三-丁氧基羰基）胺基]-3-(氰基甲基）吼咯啶-1- 羧酸乙酯 該產物藉由實例1(步驟丨.3)所述之類似方法，並使用3-胺 基-3-(氰基甲基）吡咯啶-1-羧酸乙酯得到。 6.4 3_(2_胺基乙基）_3-[(第三-丁氧基羰基）胺基]吡咯啶 -1 -緩酸乙酉旨 4產物藉由實例1 (步驟丨.4)所述之類似方法，並使用 3·[(第三-丁氧基羰基）胺基]-3-(氰基甲基）π比咯啶-1-羧酸乙 酯得到。 6.5 3-胺基-3-(2-胺基乙基）吡咯啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽 (2:1) 該產物藉由實例1，步驟1.5所述之類似方法，並使用3-(2- 胺基乙基）-3-[(第三-丁氧基羰基）胺基]吡咯啶-丨_羧酸乙酯 得到。 6.6 7_胺基_2,6,8·三氮螺[4.5]十二-6-烯-2-羧酸乙酯溴 酸鹽（1 : 1) 該產物藉由實例1(步驟1.6)所述之類似方法，並使用3-胺 基-3-(2-胺基乙基）吡咯啶―丨·羧酸乙酯鹽酸鹽（2 :丨）得到。 6·7 6-氧代-8-吡啶-4-基-1，3,4,6_四氫-1Ή_螺[嘧啶并 [1，24]嘧啶_2,3，-吡咯啶]-1，-羧酸乙酯 該產物藉由實例1(步驟1.7)所述之類似方法，並使用3-氧 98129.doc -34- 200530247 代比咬_4-基-丙酸乙5旨及7-胺基-2,6 8 -6-烯-2-羧酸乙酯溴酸鹽（1 : 1}得到。，一：” · 熔點：171-172°C。 6.8 羥基-2-苯乙基]·6惫丄 土 J 虱代-8-吡啶-4·基 -1.3,4,6-四氫-1’11-螺[嘧咬并[121 疋开L， aJ达啶·2,3，-吡咯啶1_1，_羧 酸乙酯（1 : 1)(鹽酸鹽） 該產物藉由實m(步驟h8)所述之類似方法，並使用6_氧 代柄咬·4_基十3,4,6·四氫·1Ή-螺[喷鳴并"，2·定 -2,3’-°比略变]-Γ-叛酸乙酯得到。 熔點：194-195°C。 RMN ^(DMSO- d6;200MHz) 6(ppm) ： 8.87(m ^ 2H) ； 8.26(m > 2H) ; 7.14-7.46(m > 5H)； 6.65(br s » 1H) ； 5.19(br s > 1H) ； 2.88-4.36(m » 10H)； 1.71-2.28(m，4H) ; l.i3(t，3H)。 實例7(表2化合物N。2) 6 -乳代-1-(2 -氧代·2-苯乙基）-8-(σ比。定-4 -基）-1，3，4,6 -四氫 -1Ή-螺[喊π定并[i，2_a]喊η定_2,3’_吼略。定]_ι«_叛酸乙酯 (1:1)(鹽酸鹽） 該產物藉由實例2所述之類似方法，並使用l-[(2S)-2-羥 基-2-苯乙基]_6_氧代-8-0比唆-4 -基-1，3,4,6_四氫-1Ή-螺[喊 啶并[l，2-a]嘧啶-2,3，-吡咯啶]-1，·羧酸乙酯得到。 熔點：190-191°C。 RMN ^(DMSO- d6;200MHz) δ(ρριη) : 8.51(d，2H) ; 8.05(d，2H) ; 7.79(d，2H) ; 7.69(d， 98129.doc -35- 200530247 1H)’ 7.57(t’ 2H); 6.59(s，1H); 5.25(dd，2H); 3.82-4.18(m， 2H)，3.98(q，2H) ; 3·22-3·56(ηι，4H) ; 1·85-2·46(ιη，4H); 1.12(t，3H)。 實例8(表2中之化合物N。7) 1’-(3-氟化苯甲醯基•羥基_2_苯乙基•嘧啶 -4-基-3,4-二氫螺[嘧啶并嘧啶-2,3，-吡咯啶酮 8· 1 8-嘧啶-4-基-3,4-二氫螺[嘧啶并[na]嘧啶_2,3匕吡 咯啶]-6(l/〇-酮 將 1.0 g(2.81 mm〇l)6-氧代·8_嘧啶·4-基 _1，3,4,6_四氫-1丨//- 螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶-2,3’-吡咯啶]_1，_羧酸乙酯溶解於25 ml氫溴酸（33%於醋酸）溶液中，且於1〇〇。〇下將該所得溶液 攪拌12 h。 冷卻该混合物並加入乙醚。過濾該所得沉澱物。將該產 物溶解於濃氫氧化鈉水溶液（3〇%)中，並將該所得溶液用 100/0/0至70/30/3比例之二氣甲烷/甲醇/濃氨水溶液混合物 萃取。萃取物經硫酸鈉乾燥並蒸發以產生粗產物。於乙醚 _濕磨該粗產物，產生0.64 g(86%)黃色固體。 熔點：226-228°C。 8·2 1’气3-氟化苯甲醯基）-8-嘧啶-4-基-3,4-二氫螺[嘧啶 并[1，24]嘧啶-2,3*-吡咯啶]_6(1//)-_ 於室溫下，將0.18 1111(1.27 111111〇1)三乙胺及0.1521111(127 mmol) 3 -氟-本甲酿氯加入於5 ml四氫咬喃中之〇.3 g(i 055 mmol)8-嘧啶-4_基-3,4-二氫螺[嘧啶并[124]嘧啶_2,3，_吡咯 啶酮溶液中。將該所得混合物於室溫下氮大氣中攪 98129.doc _ 36 _ 200530247 拌2 h。將該反應混合物加 100/0至80/20比例之 入至飽和氯化銨水溶液中，用 — 氣甲貌/甲醇混合物萃取，乾燥並蒗 發。將該殘餘物藉由矽膠声4 、 乂增析法進行純化，用100/0至70/30 比例之二氯甲烧/甲醇混合物
色固體之純產物 熔點：296-298°C 切令離，產生〇·31〇 g(72%)為灰 8·3 1’-(3-氟化苯甲醯美、】r T釅基Μ-[(25>2-羥基-2-苯乙基卜8_ 喷咬-4-基-3,4_二氫螺『嘧 L达定并[l，2_a]嘧啶-2,3，-吡τι各 啶]-6(1//)-酮 該產物藉由實例1 (步驟1 ^ 以哪1.8)所述之類似方法並使用 氟化苯甲醯基）-8-嘧啶_4_其1 4 r ^ , 土 3,4-一虱螺[嘴咬并[i，2-a]鳴啤 -2,3，-吡咯啶]-6(1/〇·酮得到。 熔點：180-182°C。 RMN ^(DMSO- d6;200MHz) δ(ρρηι) · 9.28(s，1H) ; 9.01(t，1H) ; 8.11-8.21(m，1H); 7.02-7.63(m’ 9H); 6.72(s’ 1H); 5.53(AB，1H); 5.04-5.31 (m， 1H) ; 3.12-4.11(m，8H) ; 1.65-2.33(m，4H)。 實例9(表2中之化合物N。8) 1’-(3-氟化苯甲醯基）-1-(2-氧代-2-苯乙基）-8-嘧啶-4-基 _3,4-二氫螺[嘧啶并[1，24]嘧啶-2,3，-吡咯啶]-6(1孖)-酮 該產物藉由實例2所述之類似方法並使用1，-(3_氟化笨曱 醯基-經基-2-苯乙基]-8-ϋ密咬-4-基-3,4-二氣螺 [嘧啶并[l，2-a]嘧啶-2,3，-吡咯啶]酮得到。 熔點·· 267-268°C。 98129.doc -37- 200530247 RMN ^(DMSO- d6;200MHz) S(ppm) : 9.15(s，1H) ; 8.42(d，1H) ; 8.09(t，2H) ; 7.74(t， lH);7.61(t，2H);7.20-7.53(m，5H);6.60-6.75(m，lH); 5-13-5-40(m，2H) ; 3.87-4.25(m，2H) ; 3.37_3.87(m，4H); 1 ·84-2·52(γπ，4H) 〇 表1列出了上述式（i)化合物之化學結構及物理資料，用以 δ兒明本發明。該等化合物已根據該等實例中之方法進行製 備。 在該表中，Ph代表苯基，Et代表乙基；"Υ"行中（s)、⑻ 或（Rac.)表示碳原子之立體化學： (rac·)意謂外消旋混合物 (R) 意謂絕對R組態 (S) 意謂絕對S組態 表1中， 啶-4-基， R1為一未經取代之嘧啶-4_基戈一 ρ、〇及m代表2，q代表〇。 未經取代之吡 98129.doc •38- 200530247
〆 2 R
poo N° R2 Y X R1 R4 R3 n 熔點°c 鹽 1 Ph CH(OH) (S) H，H 9 C02Et H 0 169-170 (1:1) (鹽酸鹽） 2 Ph CO H，H C02Et H 0 227-229 (1:1) (鹽酸鹽） 3 Ph CH(OH) (S) H，H 9 ch3 H 0 271-272 (2:1) (鹽酸鹽） 4 Ph CO H，H 9 ch3 H 0 306-307 (2:1) (鹽酸鹽） 5 Ph CH(OH) (s) H，H C02Et H 0 118-120 游離鹼 6 Ph CO H，H C02Et H 0 179-181 游離驗 7 Ph CH(OH) (S) H，H ch3 H 0 180-182 游離鹼 8 Ph CH(OH) (S) H，H 9 °δ H 0 155-157 游離鹼 )# 98129.doc -39- 200530247 N° R2 Y X R1 R4 R3 n 熔點°c 鹽 9 Ph CO Η，H 9 °δ H 0 273-275 游離驗 10 Ph CH(OH) (S) Η，H 9 H 0 178-180 游離驗 11 Ph CO Η，H 9 H 0 273-275 游離鹼 12 Ph CH(OH) (S) Η，H 9 H 0 149-151 游離鹼 13 Ph CO Η，H 9 H 0 170-172 游離鹼 14 Ph CH(OH) (S) Η，H 9 r H 0 153-155 游離鹼 15 Ph CO Η，H V r H 0 Lundi 15/11 游離鹼 16 Ph CO H，H 9n ch3 H 0 177-179 游離鹼 98129.doc -40- 200530247 表2中，R1為一未經取代之啦啶_4_基或一未經取代之嘧 唆-4·基，p、m代表2，〇代表1且q代表0。
表2 N° R2 Y X R1 R4 R3 n 熔點°C 鹽 1 Ph CH(OH) (s) H，H 9 C02Et H 0 194-195 (1:1) (鹽酸鹽） 2 Ph CO H，H 9 C02Et H 0 190-191 (1:1) (鹽酸鹽） 3 Ph CH(OH) (S) H，H 9 ch3 H 0 253-254 (2:1) (鹽酸鹽） 4 Ph CO H，H 9 ch3 H 0 231-232 (2:1) (鹽酸鹽） 5 Ph CH(OH) (S) H，H C02Et H 0 149-151 游離驗 6 Ph CO H，H C02Et H 0 136-137 游離鹼 98129.doc -41 - 200530247 N° R2 Y X R1 R4 R3 n 熔點°c 鹽 7 Ph CH(OH) (S) H，H T H 0 180-182 游離鹼 8 Ph CO H，H H 0 267-268 游離驗 9 Ph CH(OH) (s) H，H 9 H 0 236-238 游離鹼 10 Ph CO H，H 9 H 0 289-291 游離鹼 11 Ph CH(OH) (s) H，H 9 °r H 0 188-190 游離鹼 12 CO H，H 9 °r H 0 282-283 游離鹼 13 Ph CH(OH) (S) H，H °r H 0 209-210 游離鹼 14 Ph CO H，H °r H 0 248-250 游離鹼 15 Ph CH(OH) (S) H，H H 0 221-223 游離驗 16 Ph CO H，H 9 H 0 221-223 游離驗 98129.doc -42- 200530247 N° R2 Y X R1 R4 R3 n 熔點°c 鹽 17 Ph CH(OH) (S) H，H 9 H 0 200-202 游離鹼 18 Ph CO H，H 9 H 0 283-284 游離鹼 19 Ph CH(OH) (S) H，H 9 °ζ H 0 200-202 游離鹼 20 Ph CO H，H 9 °6 H 0 249-250 游離鹼 21 Ph CH(OH) (S) H，H °6 H 0 218-219 游離驗 22 Ph CO H，H 9 °6 H 0 233-234 游離鹼 測試實例：本發明之藥物對GSK3P活性的抑制： 可使用兩種不同的草案。 第一種草案：在室溫下、GSK3P存在下，在25 mM Tris-HCl、pH 7.5、0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0.6 mM EGTA、0.05 mg/ml BSA的緩衝劑中將7·5 μΜ經預磷酸化之 GS1 肽及 10 μΜ ATP(含有 300,000 cpm 之 33Ρ-ΑΤΡ)培養 1 小 時（總反應體積：100微升）。
第二種草案：在室溫下、在溶解於DMSO(反應介質中最 終溶劑濃度為1%)中之GSK3p抑制劑存在下，在80 mM 98129.doc -43- 200530247
Mes-NaOH、pH 6.5、1 mM 乙酸鎂、0.5 mM EGTA、5 mM 2-酼基乙醇、0.02% Tween 20、10%丙三醇緩衝劑中將4.1 μΜ 經預磷酸化之GS1肽及42 μΜ ATP(含有260,000 cpm之 33P-ATP)培養2小時。 以 100微升由 25 g 聚磷酸（85% P205)、126 ml 85% H3P〇4、 H20(加入至500 ml)組成之溶液來中止反應，且然後在使用 前稀釋至1: 100。然後將等份之反應混合物轉移至Whatman P8 1陽離子交換過濾器中且以上述溶液來沖洗。藉由液體閃 爍光譜來測定所加入之33P的放射性。 經磷酸化之GS-1肽具有以下序列： NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH 〇 (Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241) 以IC5G來表示本發明之化合物的GSK3p抑制活性，且作為 說明，表1及表2中化合物之IC5〇範圍係介於1納米莫耳濃度 至1微米莫耳濃度之間。 例如，表1中之第4號化合物表示0.007 μΜ之IC5〇，且表2 中之第4號化合物表示0.006 μΜ之IC50。 調配物實例 (1)錠劑 藉由通常方法混合如下成份，並使用習知裝置來壓縮。 實例1之化合物 3 0 mg 結晶纖維素 60 mg 玉米澱粉 100 mg 98129.doc 44- 200530247 乳糖 200 mg 硬月旨酸錢 4 mg (2)軟膠囊 藉由通常方法混合如下成份’並填充至軟膠囊中 實例1之化合物 3 0 mg 撖欖油 300 mg 卵磷脂 20 mg (1)非經腸制劑 藉由通常方法混合如下成份以製備1 射劑。 ml安瓿中所含之注 蠡 實例1中之化合物 氣化鈉 注射用蒸餾水 工業適用性 3 mg 4 mg 1 ml =明之化合物具#GSK3P抑制活性^作—種預防及/=由_β異常活性所引起之疾病的藥物的活性成 且特定言之係用作神經退化性疾病之藥物的活性成份。 98129.doc 45-

Claims (1)

  1. 200530247 十、申請專利範圍： L 種式（1)所示之二氫螺-[環烷胺]-嘧啶_衍生物或其 鹽’或其溶劑合物或其水合物： R1
    N R4 其中： X代表兩氫原子、一硫原子、一氧原子或一2烷基 及一氫原子； Y代表一鍵、一魏基、一視情況可由一或兩個選自下 列之基團所取代的亞甲基：Cl-0烷基、羥基、Cl-4烷氧 基、Cm全鹵代烷基或胺基； R1代表一 2、3或4-β比咬環或一 2、4或5-哺唆環，該環 視情況可由一 Cw烷基、一 Cw烷氧基或一鹵原子取代； R2代表一苯環或一萘環，該等環視情況可由1至4個 選自下列之取代基所取代：Cl·6烷基、亞甲二氧基、函 原子、C!-2全鹵代烷基、C】·3鹵代烷基、羥基、ci 4烧氧 基、硝基、氰基、胺基、Cw單烷基胺基或c2_1()二烷基 胺基； R3代表一氫原子、一cN6烷基或一鹵原子； R4代表氣原子、一 Ci·4烧氧幾基、一 c3-6環燒幾基、 98129.doc 200530247 苯甲醯基、一Cw烷基，該等基團視情況可由2至4個 選自下列之取代基所取代：幽原子、羥基或Ci4烷氧基； 0及m代表1至2 ; η代表0至3 ; Ρ代表0至2 ;且 q代表0至2。 2·如請求項1之二氫螺-[環烷胺]_嘧啶酮衍生物或其鹽，或 其溶劑合物或其水合物，其中R4代表一氫原子、一ci 4 烷氧羰基、一 Ci·6烷基，該等基團視情況可由1至4個選自 下列之取代基所取代：齒原子、羥基或€14烷氧基。 3·如請求項1或2之二氫螺-[環烷胺卜嘧啶酮衍生物或其 鹽，或其溶劑合物或其水合物，其中旧代表一未經取代 之4·吼啶基或未經取代之4_嘧啶基。 4·如請求項3之二氫螺-[環烷胺]_嘧啶酮衍生物或其鹽，或 其溶劑合物或其水合物，其中 • R2代表一苯環，該環視情況可由1至*個選自下列之取 代基所取代：Cw烷基、鹵原子、羥基或（^1-2烷氧基； 且 • R3代表氫原子；且 • R4代表一Cw烧氧基幾基、一c：3·6環烧基幾基、一苯甲 醯基或一Ci·3烷基，該等基團視情況可由1至4個選自鹵 原子或羥基之取代基取代；且 • X代表兩氫原子；且 • Y代表一羰基或一視情況可由羥基所取代之亞甲基；且 98129.doc 200530247 φ P代表2且q代表〇。 5· 一種二氫螺-[環烷胺]-嘧啶酮衍生物，其係選自由下列化 合物所組成之群： • ^[(28)-2-羥基-2-苯乙基]·6，_氧代-8，-(吡啶-4-基）-1’，3，，4，，6，-四氫_1//-螺[六氫，比啶-4,2，-嘧啶并[1，24] 嘧啶]-1_羧酸乙酯 • 6’-氧代-ΐ’·[2·氧代·2_苯乙基]-8，-(吡啶-4-基）-1’，3’，4’，6’_四氫-17/-螺[六氫吡啶-4,2’-嘧啶并[l，2-a] 嘧啶]-1-羧酸乙酯 • 14(28)-2-羥基·2_苯乙基]-1-甲基-8’-(吡啶-4-基）-3，，4，-二氫螺[六氫°比啶-4,2匕嘧啶并[l，2-a]嘧啶]·6’（1Ή)_酮 • 1-甲基-Γ-(2-氧代-2-苯乙基）·8，-(吡啶-4-基）-3，，4，-二氫 螺[六氫吡啶-4,2，·嘧啶并[l，2-a]嘧啶]-6，（1，//)-酮 • Γ·[(25>2-羥基-2-苯乙基]-6’-氧代-8’-(嘧啶-4-基）-1’，3’，4，，6，-四氫螺[六氫叱啶-4,2，-嘧啶并[l，2-a] 嘧啶]-1-羧酸乙酯 • 6’-氧代_Γ-[2-氧代-2-苯乙基]_8，_(嘧啶-4-基）-1，,3，，4，，6，-四氫-1//-螺[六氫吡啶-4,2，-嘧啶并[1，2-&] 嘧啶]-1-羧酸乙酯 • l’-[(25>2-羥基-2-苯乙基]-1-甲基-8’-(嘧啶-4-基）-3、4’-二氫螺[六氫比啶-4,2，-嘧啶并[l，2-a]嘧啶]-6，（1，//)-酮 • 1-(環己基羰基）-r-[(2S)-2-羥基-2-苯乙基]-8’-呢啶-4-基-3’，4’·二氫螺[六氫吡啶-4,2’-嘧啶并[i，2-a]嘧 啶]-6\Γ7/)-酮 98129.doc 200530247 • Μ環己基羰基）·1，-(2-氧代-2_苯乙基）_8，^比啶-4-基 ， -3’，4’-二氫螺[六氫吡啶·4,2，_嘧啶并[na]嘧 · 啶]-6’（1Ή)-酮 • 1-(3-氣化苯甲醢基）-1’-[(2S)-2-經基-2-苯乙基]-8，-11比咬 _4_基_3，4’-二氫螺[六氫吡啶Ά嘧啶并Ha]嘧 啶]-6’（1Ή)-酮 • 1-(3-氟化苯甲醯基）-1，_(2-氧代_2_苯乙基）-8，_σ比啶_心 基_3’，4’-二氫螺[六氫吼啶_4,2，_嘧啶并[丨，^]嘴 啶]-6’（1Ή)-酮 _ • 1·(環丁基羰基）-l，-[(2S)_2-羥基_2_笨乙基]-8，_吡唆冰 基-3’，4’-二氫螺[六氫吼啶_4,2，-嘧啶并[iia]喷 啶]-6\1Ή)-酮 • 1-(環丁基獄基）_1，-(2-氧代-2-苯乙基比啶_4_基 -3’，4，-二氫螺[六氫吼啶_4,2，_嘧啶并[^2·^嘴 啶]-6乂1Ή)-酮 • 1-(環丙基羰基M，-[(2S)-2_羥基_2·苯乙基]·8，·吡啶_4_ 基_3，，4，·二氫螺[六氫吡啶ά嘧啶并n，2_a]嘧鲁 啶]-6彳1Ή)-酮 •卜（環丙基羰基）十_(2_氧代_2_苯乙基）_8,_,比啶_4_基 -3’，4’-二氫螺[六氫吡啶_4,2，_嘧啶并⑴叫嘧 啶]-6 丨（1Ή)-_ • 1-甲基-l’-(2-氧代_2•苯乙基)_8，_(嘧啶_4·基”，，4，·二氫 螺[六氫°比唆乂2’令定并[1，24]嘴灯6，（1，11)-酮 • ^[(2^2- m基4笨乙基]冬氧代_8_( 〇比咬-4_ 98129.doc 200530247 基）_1，3,4,6-四氫]Ή-螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，_咄咯 啶]-1’-羧酸乙酯 氧代1-(2·氧代_2_苯乙基）_8_(σ比唆基）·1，3,4,6-四氫 _1Ή-螺[喷°定并[l，2-a]嘧啶·2,3，-吡咯啶Η，_羧酸乙酯 ^[(28)-2-經基_2_苯乙基]·广甲基-8-(σ比啶_4_基）κ 一氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，·吡咯啶]-6(1Η)-酮 甲基_1-(2-氧代_2_苯乙基）_8_(吡啶-4_基）_3,4_二氫螺 [密 ϋ定并[l，2_a]嘧咬 _2,3，_η比咯 ι^]-6(1Η)-酮 1_[(28)-2-經基_2-苯乙基]6_氧代8_嘧啶_心基1，3,4,6- 氣1 &螺[喷π定并[l，2-a]喷u定-2,3，-σ比咯咬]-1’-叛酸 乙酉旨 氧代-1-(2-氧代_2_苯乙基）_8_嘧啶_4-基-；1，3,4,6•四氫 1 H-螺[喷"定并Π，2_a]嘴啶·2,3，-吡咯咬]-1，-叛酸乙酯 1 -(3_氟化笨曱醯基）_卜[(28)_2_羥基·2_苯乙基]_、嘧啶 • 4-其 〇 土 _，_二氫螺[嘧啶并[^-a]嘧啶-2,3丨-吡咯 啶]·6(1Η)-酮 (3氟化笨曱醯基氧代_2•苯乙基）_8•嘧啶_4_基 3’4_一氫螺[嘧啶并[Ha]嘧啶_2,3匕吡咯啶;j-6(m)-酮 1 -(3_氟化苯曱醯基羥基_2_苯乙基卜8_〇比啶 基_3,4·二氫螺[嘧啶并[i，2_a]嘧啶_2,3，_吡咯 啶]_6(1Η)， 1 _(3-氟化笨曱醯基η_(2_氡代_2_苯乙基）_8_叱啶_‘基 :’4 一氫螺[嘧啶并[U-a]嘧啶_2,3，_吡咯啶]_6(1Η)__ (袠丙基羰基）el-[(2S)_2•羥基苯乙基卜8_。比啶_4-98129.doc 200530247 基-3,4-二氫螺卜密啶并[1，2_&]嘧啶_2,3，-吼咯啶]-6(11^- 酮 • （環丙基羰基）-1-(2-氧代_2_苯乙基）_8-„比啶_4•基_3,4· 二氫螺[嘧啶并[1，2-&]嘧啶_2,3，-吡咯啶]-6(111)-酮 • (環丙基羰基）-l-[(2S)-2-羥基-2-苯乙基]-8-嘧啶-4-基 _3,4_二氫螺[嘧啶并[l，2_a]嘧啶·2,3，·吡咯啶ρ6(1Η>酮 • 1’-(環丙基羰基）-卜(2-氧代_2·苯乙基）_8_嘧啶-4-基-3,4-二氫螺[唆啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，^比咯啶]-6(1H)-酮 • 1’-(環丁基羰基）-卜[(2S)-2-羥基_2_苯乙基]-8-嘧啶-4_基 -3,4·一虱螺[嘴咬并[1，2_&]嘧咬_2,3，-ϋ比哈tr定]-6(1Η)-酮 • 1’-(環丁基羰基）-1-(2-氧代-2_苯乙基）-8-嘧啶-4-基-3，4_ 二氫螺[嘴咬并[l，2-a]喷咬_2,3，-吼洛咬]-6(1H)-酮 • Γ-(環丁基羰基）-l-[(2S)-2-羥基-2-苯乙基]-8-吼啶-4-基 -3,4_一氫螺[喊咬并[1，2-a]喷σ定_2,3，-σ比口各咬]-6(1H)-酮 • Γ-(環丁基羰基）-1-(2-氧代_2_苯乙基）-8-0比啶-4-基_3,4· 二氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3,_吡咯啶卜6(1H)__ • Γ-(環己基羰基）-l-[(2S)-2_羥基·2_苯乙基]-8·吼啶-4-基 -3,4·二氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，_吡咯啶]-6(m)-酮 • Γ-(環己基羰基）-1-(2-氧代_2_苯乙基）-8^比啶_4_基_3,4· 二虱螺[嘴 σ定并[l，2_a]喷 ^_2,3，_ϋ比 π各咬]-6(1Η)-_ • Γ-(環己基羰基）-l-[(2S>2-羥基_2_苯乙基]-8·嘧啶-4-基 -3,4-二氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶-2,3，_吡咯啶卜6(m)·酮 • Γ-(環己基羰基）-1-(2-氧代_2•苯乙基嘧啶_4_基-3,4_ 二氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，_吡咯啶]-6(1Η)·酮 200530247 或其鹽，或其溶劑合物或其水合物。 6· —種式（III)化合物， R1
    R3 Ο R4 其中！^^，^、。、⑽之定義係如請 (I)化合物中之定義。 夂八 7. 8. -種藥物’包含選自由如請求項】之式⑴所示之二氣螺 -[環燒胺Μ㈣衍生物或其鹽，或其溶劑合物或其水人、 物所組成之群的物質以作為活性成份。 σ 一種GSK3p抑制劑，選自如請求項1之式⑴所示之二氫螺 -[環燒胺μ㈣衍生物或其鹽、或其溶劑合物或二 物之群。 σ 9. -種利用如請求項】至4之化合物於製備一預防及/或治療 因GSK3P活性異常而引起的疾病之藥物的用途。 、 10. -種利用如請求項⑴之化合物於製備一預防及/或治療 神經退化性疾病之藥物的用途。 11. 如請求項9之化合物的用it，其巾該神經退化性疾病係選 自由下列各疾病所組成之群：阿兹海默病、帕金森病、T 蛋白病變（t_pathies)、血管性癡呆；急性中風、跌打損 傷；腦血管意外、腦趙㈣、脊趙外冑；周邊神經病變: 98129.doc 200530247 視網膜病或青光眼。 △ -種利用如請求項w之化合物於製備—預防及/或治療 非胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、躁鬱症、精神分裂症、 充髮、或癌症之藥物的用途。 13 ·如請求項11之用途，其中該癌症為乳癌、非小細胞型肺 癌、甲狀腺癌、T或B細胞白血病或由病毒所誘發之腫瘤。 98129.doc 200530247 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1
    R4 98129.doc
TW093138812A 2003-12-19 2004-12-14 Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives TWI346664B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03293236A EP1557417B1 (en) 2003-12-19 2003-12-19 Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200530247A true TW200530247A (en) 2005-09-16
TWI346664B TWI346664B (en) 2011-08-11

Family

ID=34626443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093138812A TWI346664B (en) 2003-12-19 2004-12-14 Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7294631B2 (zh)
EP (2) EP1557417B1 (zh)
JP (1) JP4896734B2 (zh)
KR (1) KR20060127055A (zh)
CN (1) CN1914208B (zh)
AR (1) AR047056A1 (zh)
AT (1) ATE360632T1 (zh)
AU (1) AU2004299285B2 (zh)
BR (1) BRPI0417208A (zh)
CA (1) CA2550168A1 (zh)
CY (1) CY1107982T1 (zh)
DE (1) DE602004006169T2 (zh)
DK (1) DK1699795T3 (zh)
EA (1) EA010419B1 (zh)
ES (1) ES2286707T3 (zh)
HK (1) HK1096401A1 (zh)
HR (1) HRP20070328T3 (zh)
IL (1) IL176287A0 (zh)
ME (1) MEP21408A (zh)
MX (1) MXPA06006931A (zh)
NO (1) NO20063187L (zh)
NZ (1) NZ547956A (zh)
PL (1) PL1699795T3 (zh)
PT (1) PT1699795E (zh)
RS (1) RS50519B (zh)
SI (1) SI1699795T1 (zh)
TW (1) TWI346664B (zh)
WO (1) WO2005058908A1 (zh)
ZA (1) ZA200604960B (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1972342A4 (en) * 2005-07-29 2011-01-12 Univ Barcelona PHARMACEUTICAL TREATED SALT (VI) COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISORDERS, IN PARTICULAR ALZHEIMER DISEASE AND SCHIZOPHRENIA
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
EP1921080B1 (en) * 2006-11-07 2009-08-05 Sanofi-Aventis Subsitituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one derivatives
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2085399A1 (en) 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2085400A1 (en) 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis Substituted heteroarylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2090579A1 (en) 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted heteroarylamide diazepinopyrimidone derivatives
EP2090578A1 (en) 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted arylamide diazepinopyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases caused by abnormal activity of GSK3-beta
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
RU2506655C2 (ru) 2008-10-01 2014-02-10 Панасоник Корпорэйшн Носитель информации и устройство записи/воспроизведения
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CA2766909C (fr) 2009-07-02 2018-06-05 Sanofi Nouveaux derives de 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one,leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
US8785608B2 (en) 2009-08-26 2014-07-22 Sanofi Crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
SI2655375T1 (sl) 2010-12-23 2015-03-31 Sanofi Derivati pirimidinona, njihova priprava in njihova farmacevtska uporaba
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
FR2992316A1 (fr) 2012-06-22 2013-12-27 Sanofi Sa Derives de pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2992314B1 (fr) 2012-06-22 2015-10-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
WO2018163216A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Council Of Scientific & Industrial Research Spirooxindole compounds as gsk3β inhibitors and process for preparation thereof
CN112694478A (zh) * 2020-12-24 2021-04-23 绍兴文理学院 一种硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998024780A2 (en) * 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds and their use
AR030587A1 (es) * 2000-09-01 2003-08-27 Sanofi Aventis Derivados de 2-piridinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona y 7-piridinil-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1h)-ona
EP1295884A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one and 7-Pyrimidinyl-2,3-Dihydroimidazo[1,2-a]Pyrimidin-5(1H)one derivatives
EP1340761A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-03 Sanofi-Synthelabo Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
EP1340760A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-03 Sanofi-Synthelabo Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
DE60205921T2 (de) * 2001-09-21 2006-06-22 Sanofi-Aventis SUBSTITUIERTE 2-PYRIDINYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDOç1,2-A!PYRIMIDIN-4-ON- UND 7-PYRIDINYL-2,3-DIHYDROIMIDAZO-ç1,2-A!PYRIMIDIN-5(1H)ONDERIVATE
EP1295885A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido(1,2-a)pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo(1,2-a)pyrimidin-5(1H)one derivatives
MXPA04002632A (es) * 2001-09-21 2004-07-08 Mitsubishin Pharma Corp Derivados de 2-pirimidinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido-[1,2-a] pirimidin-4-ona y 7-pirimidinil-2,3. dihidroimidazo [1,2-a] pirimidim-5 (1h)-ona substituidos para desordenes neurodegenerativos.
NZ534466A (en) * 2002-02-28 2006-04-28 Sanofi Aventis Heteroaryl substituted 2-pyridinyl and 2-pyrimidinyl - 6,7,8,9- tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives
US7192948B2 (en) * 2004-05-28 2007-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AR047056A1 (es) 2006-01-04
MXPA06006931A (es) 2007-04-24
CN1914208B (zh) 2010-12-22
US7294631B2 (en) 2007-11-13
US20080081820A1 (en) 2008-04-03
MEP21408A (en) 2010-06-10
NO20063187L (no) 2006-09-19
AU2004299285A1 (en) 2005-06-30
HRP20070328T3 (en) 2008-03-31
EP1557417A1 (en) 2005-07-27
SI1699795T1 (sl) 2007-10-31
DE602004006169D1 (de) 2007-06-06
CA2550168A1 (en) 2005-06-30
EP1699795A1 (en) 2006-09-13
EA200601192A1 (ru) 2006-10-27
PL1699795T3 (pl) 2008-01-31
US20070010539A1 (en) 2007-01-11
CY1107982T1 (el) 2013-09-04
ZA200604960B (en) 2007-11-28
PT1699795E (pt) 2007-08-03
TWI346664B (en) 2011-08-11
DE602004006169T2 (de) 2008-01-10
DK1699795T3 (da) 2007-09-10
WO2005058908A1 (en) 2005-06-30
EA010419B1 (ru) 2008-08-29
HK1096401A1 (en) 2007-06-01
IL176287A0 (en) 2006-10-05
RS50519B (sr) 2010-05-07
EP1699795B1 (en) 2007-04-25
ATE360632T1 (de) 2007-05-15
BRPI0417208A (pt) 2007-02-06
JP2007514707A (ja) 2007-06-07
CN1914208A (zh) 2007-02-14
KR20060127055A (ko) 2006-12-11
US7547705B2 (en) 2009-06-16
JP4896734B2 (ja) 2012-03-14
AU2004299285B2 (en) 2010-03-18
NZ547956A (en) 2010-03-26
EP1557417B1 (en) 2007-03-07
ES2286707T3 (es) 2007-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200530247A (en) Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
JP6878615B2 (ja) Ｓｈｐ２阻害剤として有用な新規な複素環式誘導体
AU2018269743B2 (en) Kinase inhibitors and uses thereof
CN110023315B (zh) 新的化合物或其药理学上可接受的盐
TWI320785B (en) Dihydrospiro-[cycloalkyl]-pyrimidone derivatives and the use thereof
PT1957492E (pt) Derivados de pirimidona bicíclicos substituídos
AU2003221500B2 (en) Heteroaryl substituted 2-pyridinyl and 2-pyrimidinyl -6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives
TW200936588A (en) Substituted heteroarylamide diazepinopyrimidone derivatives
TW200936141A (en) Substituted heteroarylamide oxazepinopyrimidone derivatives
TW200835495A (en) Substituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
JP7335972B2 (ja) ピペラジンアミド誘導体、その製造方法及び医薬におけるその用途
US20220112187A1 (en) Pyrazolopyridine amine compounds for the treatment of autoimmune disease
CA3227713A1 (en) 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane compounds or salt thereof, and preparation method and use thereof
CN106045966B (zh) 取代杂环化合物及其在药物上的应用
US20240034731A1 (en) Aza-quinazoline compounds and methods of use
TW202409039A (zh) 依莫帕米結合蛋白抑制劑及其用途
CN115557946A (zh) 杂环内酰胺类化合物，包含其的药物组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees