TW200530247A - Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives - Google Patents

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200530247 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作一種藥物中之活性成份的化合物，該 藥物用於預防及/或治療因GSK3p活性異常而引起的神經退 化性疾病。 【先前技術】 GSK3p(肝糖合成酶激酶3β)為一種由脯胺酸定向之絲胺 酸、蘇胺酸激酶，其在控制新陳代謝、分化及存活中起重 要作用最初，鑑定它為一種能使肝糖合成酶鱗酸化並由 此使其得以抑制的酶。後來認為GSK3p等同於1蛋白激酶 1 (TPK1) ”亥τ蛋白激酶1為一種能使抗原決定基中之τ蛋白 磷酸化的酶，亦發現該等抗原決定基在阿茲海默症及τ蛋白 病變（taupathies)中被超磷酸化。有趣的是，GSK3p之蛋白 激酶B(AKT)與磷酸化作用會導致激酶活性的損低，且據假 設該抑制作用可調節神經營養性因子的某些效果。此外，卜 索烴素（一種涉及細胞存活之蛋白質）藉GSK3p進行的磷酸 化作用會導致其經由泛蛋白相依性蛋白酶體路徑而降解。 因此’似乎GSK3p活性抑制作用可導致神經營養活性。 的確，有證據表明於某些模型中，鋰（一種無競爭力之 GSK3p抑制劑）在一些模型中可增強神經突生成 (neimtogenesis)並藉由誘導存活因子（如Bc1-2)且抑制促凋 亡（proapoptotic)因子（如p53及Bax)的表現來增加神經元存 活率。 近來研究表明卜澱粉樣蛋白會增加GSK3P活性及τ蛋白磷 98129.doc 200530247 酸化作用。此外，氣化鋰及GSK313抗過敏mRNA會阻礙磷酸 化作用以及β-澱粉樣蛋白之毒害神經之結果。該等觀察結 果強烈表明GSK3p可為阿茲海默病兩個主要病理過程之間 的紐帶：異常ΑΡΡ(澱粉樣前驅蛋白）加工及τ蛋白磷酸化作 用。 儘管τ超磷酸化作用導致神經元細胞骨架的不穩定，但異 常GSK3P活性的病理學結果（最可能）不僅是因為1蛋白之病 理學磷酸化作用，因為（如上所述）藉由調節細胞凋零因數及 反細胞凋零因數之表現，該激酶之過度活性可能會影響存 活率。此外，研究表明β-澱粉樣蛋白所誘發之GSK3p活性 的增加會導致磷酸化作用並因此抑制丙酮酸脫氫酶，一種 能量產生及乙醯膽鹼合成中之關鍵性的酶。 所有該等試驗觀察結果指出·· GSK3p可應用於治療與阿 兹海默病相關之神經病理學結果及認知缺乏及注意力缺乏 以及其他急性及慢性神經退化性疾病。據不完全統計，該 等疾病包括：帕金森病、τ蛋白病變（例如額顳葉型 (frontotemporoparietal)癡呆、皮質基底核退化症 (corticobasal degeneration)、匹克（Pick)氏病、進行性核上 眼神經麻痹症）以及其他癡呆，包括血管性癡呆；急性中風 及其它跌打損傷·，腦血管意外（如與年齡相關之黃斑部退 化”腦與脊髓外傷；周邊神經病變；視網膜病及青光眼。 此外，GSK3P亦應用於治療其他疾病，諸如··非胰島素 依賴性糠尿病（如糖尿病II型）及肥胖；躁鬱症；精神分裂 症；禿髮；癌症，諸如乳癌、非小細胞型肺癌、甲狀腺癌、 98129.doc 200530247 T或B細胞白血病及若干由病毒誘發之腫瘤。 【發明内容】 本發明之-目㈣提供用作-種藥物之活性成份的化合 物，該藥物係用於預防及/或治療由GSK3p異常活性所引起 之疾病，特定言之係用於預防及/或治療神經退化性疾病。 更洋言之’該目標係提供用作—種藥物之活性成份的新賴 化合物，該藥物能預防及/或治療諸如阿兹海默病之神經退 化性疾病。 因此，本發明之發明者已識別可抑制GSK3p活性的化合 物。結果發現下式⑴所代表之化合物具有所要之活性且其 用作預防及/或治療上述疾病之藥物的活性成份。 因此，本發明提供式⑴所示之二氫螺-[環烷胺]-嘧啶酮衍 生物或其鹽、其溶劑合物或其水合物： R1
R4 其中： X代表兩氫原子、一硫原子、一氧原子或一c1-2烷基及一 氫原子； Y代表一鍵、一羰基、一視情況可由一或兩個選自下列之 基團所取代的亞甲基·· Cw6烷基、羥基、Cm烷氧基、Cl-2 98129.doc -9- 200530247 全鹵代烷基或胺基； R1代表2、3或4-定環或一 2、4或5-喷啶環，該環視 情況可由一C!·4烷基、一 Cl_4烷氧基或一鹵原子取代； R2代表一苯環或一萘環，該等環視情況可由丨至#個選自 下列之取代基所取代·· Cl·6燒基、亞甲二氧基、齒原子、Cm 全鹵代烷基、Ch鹵代烷基、羥基、Ci 4烷氧基、硝基、氰 基、胺基、Cm單烷基胺基或C2iG二烷基胺基； R3代表一氫原子、一C】-6烷基或一鹵原子； —R4代表一氫原子、一Cl-4烷氧羰基、一c3_6環烷羰基、一 苯甲醯基、一 C!·6烷基，該等基團視情況可由丨至4個選自下 列之取代基所取代··齒原子、羥基或（:14烷氧基； 0及m代表1至2 ; η代表0至3 ; Ρ代表0至2 ;且 q代表0至2。 式（I)所不之二氫螺·[環烷胺卜嘧啶酮衍生物或其鹽、其溶 劑合物或水合物代表本發明之另_目的，其中X、Y、幻、 R2_、R3、0、n、p、召定義如上，且R4代表一氫原子、一Cl_4 一氧％基一 Cl-6烷基，該等基團視情況可由丨至4個選自下 列之取代基取代：㈣子、歸或q•成氧基。 、f本發明之另一態樣，提供了一種包含由下列各物組 成之群中選出作為活性成份物質的藥物：式⑴所代表之喊 ^了生物及其生理學上可接受之鹽，及其溶劑合物及其 勿作為5玄藥物之較佳實施例，&處提供一種用於預 98129.doc 200530247 防及/或治療由GSK3P異常活性所引起之疾病的上述藥物， 且提供用於預防及/或治療神經退化性疾病及另外其他如 下之疾病的上述藥物：非胰島素依賴性糖尿病（如π型糖尿 病）及肥胖，躁鬱症；精神分裂症；禿髮；癌症，諸如乳癌、 非小細胞型肺癌、甲狀腺癌、Τ或Β細胞白血病及若干由病 毒所誘發之腫瘤。 作為本發明之另一較佳實施例，此處提供上述藥物，其 中該等疾病為神經退化性疾病且其由下列疾病組成之群中 選出·阿茲海默病、帕金森病、7蛋白病變（例如額顳葉型 癡呆、皮質基底核退化症、匹克氏病、進行性核上眼神經 麻痒症）及其它癡呆，包括血管性癡呆；急性中風及其它跌 打損傷；腦血管意外（如與年齡相關之黃斑部退化）；腦與脊 髓外傷；周邊神經病變；視網膜病及青光眼，且提供醫藥 組合物形式之上述藥物，該醫藥組合物包含作為活性成份 之上述物質連同一或多種醫藥添加劑。 本發明進一步提供抑制GSK3p活性之抑制劑，其包含由 下列各物組成之群中選出作為活性成份之物質··式⑴所示 之二氫螺-[環烷胺]-嘧啶酮衍生物及其鹽、及其溶劑合物及 其水合物。 根據本發明其它態樣，提供一種用於預防及/或治療 GSK3P異常活性所引起之神經退化性疾病的方法，其步驟 為對病人投予預防及/或治療有效量之由下列各物組成之 群中選出之物質：式（I)之二氫螺-[環烷胺]-嘧啶酮衍生物及 其生理學上可接受之鹽，及其溶劑合物及其水合物；且提 98129.doc 11 200530247 供由下列各物之群中選出之用於製造上述藥物之物質的用 述·式（I)之一氫螺_[環烷胺]-嘧啶_衍生物及其生理學上可 接受之鹽，及其溶劑合物及其水合物。 本文所使用之c〗·6烷基代表一具有一至六個碳原子的直 鏈或支鏈烷基，例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基'第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、 新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基，及其類似物；
Cw環烷基代表一具有3至6個碳原子的環狀烷基，例如環 丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似物； C!-4烷氧基代表具有一至四個碳原子的烷氧基，例如：甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、 第二異丁氧基、第三異丁氧基，及其類似物； 鹵原子代表氟、氣、溴或碘原子； C〗·2全鹵代烷基代表其中所有氫原子都經鹵原子取代之 烷基，如CF3或C2F5 ; C〗·3鹵代烷基代表其中至少一個氫原子未經鹵原子取代 之烧基；
Ci_5單烷胺基代表有一經一個cN6烷基取代之胺基，例 如··甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、異丁 胺基、第三丁胺基、戊胺基及異戊胺基； C2_i〇二烧基胺基代表一經兩個Cle5烧基取代之胺基，例 如：二甲胺基、乙基曱胺基、二乙胺基、甲基丙胺基及二 異丙胺基； 脫離基L代表一易於分裂（cleaved)及取代之基團，該基團 98129.doc 12 200530247 了為（例如）甲本石頁醢基、甲石黃醢基、漠化物（bromide)，及 其類似物。 上式（I)所代表之化合物可形成鹽。當存在一個酸性基團 時，該鹽之實例包括諸如鋰、鈉、鉀、之鹼金屬及諸如鎂 及鈣之鹼土金屬的鹽；氨之鹽及胺，諸如甲胺、二甲胺、 三甲胺、二環己胺、參（羥甲基）胺基甲烷、队冰雙（羥乙基） 哌嗪、2-胺基-2-甲基-1·丙醇、乙醇胺、甲基葡糖胺及L_ 葡糖胺；或與諸如離胺酸、δ-羥基離胺酸及精胺酸之鹼性 胺基酸形成的鹽。藉由此項技術中熟知的標準程序來製備 該等酸性化合物之鹼加成鹽。 當存在一個鹼性基團時，實例包括··與下列無機酸形成 的鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；與下列有機 酸形成的鹽，諸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、 丙酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、草酸、 丁二酸、檸檬酸、安息香酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙 醇酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、菸酸及水楊酸；或與諸如天 冬胺酸及麩胺酸所形成之酸性胺基酸鹽。 鹼性化合物之酸加成鹽可藉由此項技術中所熟知之標準 程序來製it，該程序包括（但$限於）將游離㉟溶解於包含適 宜酸之水性醇溶液中，且藉由蒸發溶液來分離鹽；或2 將游離鹼與有機溶劑中之酸反應來分離該鹽，在該狀兄下 =直接分離；或與第二有機溶劑沈殿；或者藉由濃縮= 來獲付。用於製備酸加成鹽的酸較佳包括 組合時產生醫藥學上可接受之鹽的酸，意即，醫藥 98129.doc -13- 200530247 該等鹽中的陰離子對動物有機體相對無害，因此游離鹼中 固有之有利特性不會被陰離子的副作用所抵消。儘管鹼性 化合物之醫藥上可接受的鹽為較佳，但所有酸加成鹽都在 本發明之範疇内。 除上式（I)所示之二氫螺_[環烷胺]_嘧啶酮衍生物及其鹽 之外，其溶劑合物及其水合物亦屬於本發明之範鳴。 上式（I)所示之二氫螺-[環烷胺]_嘧啶酮衍生物可具有一 或多個不對稱碳原子。就該等不對稱碳原子之立體化學而 言，它們可獨立地為（R)與（S)組態中之任一者，且該衍生物 可以諸如光學異構體或非對映異構體之立體異構體的形式 存在。任何純形式之立體異構體、立體異構體之任何混合 物、消旋體及其類似物都屬於本發明之範疇。 本發明較佳化合物之實例如下表i中所示。但是，本發明 之範疇並不限於該等化合物。 式（I)所示之本發明較佳化合物亦包括如下之化合物，其 中： (1)R1代表一 3-或4-吼啶環且更佳為4_吡啶環，或一 4_或 5-喊咬環且更佳為環’該環可由^2燒基、h燒氧 基或鹵原子取代；及/或 (2)R2代表一苯環或一萘環，該環視情況可由1至4個選自 下列之取代基所取代：Cl.3烷基、齒原子、羥基或。2烷氧 基；及/或
Ci-3烷基或鹵原子，更佳為氫原 (3)R3代表一氫原子、 子；及/或 98129.doc -14- 200530247 (4) R4代表一氫原子、一 Ci·4烷氧基羰基、一〔“環烷基羰 基、一苯甲醯基、一 Cw烷基，該等基團視情況可由！至4 個選自下列之取代基所取代··鹵原子、羥基或ci 4烷氧基； 及/或 (5) Y代表一羰基或一視情況可由1或2個選自下列之基團 所取代之亞甲基：Cl_3烷基、羥基、Ci 4烷氧基、Ci 2全鹵
代烧基、胺基，且更特定言之，其中R1、R2、R3、R4及Y 定義如上。 式（I)所示之本發明更佳化合物亦包括如下化合物，其中： (1) R1代表一未經取代之4-吡啶環或4-嘧啶環；及/或 (2) R2代表一苯環，該環視情 況可由1至4個選自下列之取 代基所取代：Cw烷基、鹵原子、羥基或Cl_2烷氧基；及/或 (3) R3代表一氫原子；及/或 (4) R4代表一 Cl_4烷氧基羰基、一 c3-6環烷基羰基、一苯甲 酿基或一 Cw烷基，該等基團視情況可由1至4個選自鹵原子 或羥基之取代基取代；及/或 (5) X代表兩氫原子；及/或 (6) Y代表一羰基或一視情況可由羥基所取代之亞甲基； 及/或 (7) Ρ代表2且q代表〇 ;且更明確的說，其中ri、R2、R3、 X、Y、P、q、m、〇及n定義如上。 式（I)所示之本發明尤其較佳化合物包括表1中之化合 物’其中R 1為η比σ定環或嘴η定環： ^ 1’·[(2^2·羥基-2-苯乙基]-6，-氧代-8，-(吡啶-4-98129.doc -15- 200530247 基）]’，3’，4’，6’-四氫-1扒螺[六氫吡啶_4,2, 嘧啶]-1-羧酸乙酯 四氫-1//·螺[六氫D比唆-4 | r ，在啶开[12-a]嘧啶]-1-羧酸 乙酯 3. 5. (吡啶-4-基）_3，，4，- 二氯螺[六氫°比咬_4,2'·㈣并[⑴]哺咬]_6，（1Ή)， 1_甲基氧代·2-苯乙基）_8,十比咬I基）-3,,4,-二氫 螺[六氫"比咬-4,2，鴻咬并[l，2_a]嘴咬卜6，（1,印_嗣 l’-[(2S)-2-經基-2·苯乙基]_6，_氧代κ痛啶_4_ 基）-1’，3’，4，，6’·四氫]㈣[六氫 nfct 咬 _4,2,_錢并^ 嘧啶]-1-羧酸乙酯 6. 6’_氧代_Γ_[2_氧代·2_苯乙基]_8，_(鳴咬_4基）U，^-四氮-1Η-螺[六氫n4,2’-嘴啶并鳴啶]^叛酸 乙酯 7. 1匕[⑽-2-經基-2-苯乙基]小甲基_8、（喷咬_4基）·3,，4,_ 二氫螺[六氫吼咬-4,2，-嘴啶并⑴、]嘧啶]_6，（㈣酮 8. 1-(¾己羰基）-l’-[(2S)-2-羥基-2-笨乙基]8，_吡啶_4基 -3·，4，-二氮螺[六氫n比咬-4,2，_嘧啶并[丨，^]嘧 啶]-6’（1Ή)-酮 9· 1-(環己羰基）-1’-[2-氧代-2-苯乙基]_8，_吡啶·4_基_3，，4，_ 二氫螺[六氫吼咬-4,2，-嘧啶并[1，2叫喊啶]_6，（1,阶酮 10_ 1-(3-氟苯甲醯基）-l’_[(2S)_2-羥基-2、苯乙基]_8，-σ比啶-4_ 基-3’，4’-二氫螺[六氫呢咬-4,2L嘧啶并n，2_a]嘧 98129.doc -16- 200530247 啶]-6，（ι，η)-酮 m-p-a苯甲醯基）氧代_2_苯乙基）-8，-17比啶_‘基 3 ’4 -二氫螺[六氫啦σ定_4,2，·癌唆并[i，2-a]。密 啶]-6，（ι，η)·酮 12. 1-(環丁羰基）_r_[(2S)_2·羥基·2_苯乙基]_8，_σ比啶-4_基 3 ’4 - 一氣螺[六氫°比咬-4,2，-癌17定并[l，2_a]癌 啶]·6’（ιή)·酮 13.1- (環丁羰基）_1’_(2_氧代_2_苯乙基）_8，_吼啶-4-基_3，，4，_ 二氫螺[六氫吡啶_4,2，-嘧啶并[u-a]嘧啶]-6，（1Ή)-酮 14.1- (環丙羰基）-1，_[(28)_2-羥基_2-苯乙基]-8，-吼啶-4-基 _3’，4、二氫螺[六氫吡啶_4,2，·嘧啶并[丨义叫嘧 啶]·6’（1，Η)-酮 15.1- (環丙羰基）-1’-(2_氧代-2-苯乙基）-8，-吡啶-4-基-3，，4，_ 二氫螺[六氫吼啶·4,2，-嘧啶并[u-a]嘧啶]-6，（1Ή)-酮 16· 1-甲基- 氧代-2-苯乙基）·8，·（嘧啶-4-基）_3，，4，-二氫 螺[六氫吼啶-4,2，-嘧啶并na]嘧啶;]_6，（1Ή)-酮， 及表2之化合物： 1· l-[(2S)-2-羥基-2-苯乙基]-6_氧代I(吡啶_4· 基）-1，3,4,6-四氫-1Ή-螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，_吡咯 啶]-Γ-羧酸乙酯 2. 6-氧代-1-(2-氧代-2-苯乙基）-8-(。比啶-4-基）-1，3,4,6-四氫 -1Ή-螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶·2,3，_吡咯啶]·丨，-羧酸乙酯 3. 1-[(2S)_2-羥基-2-苯乙基]· J，-曱基 _8-(°比啶-4-基）-3,4-二 氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶·2,3，_吡咯咬]-6(1H)-酮 98129.doc -17- 200530247 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10 11 12 13 14. 1密甲基:H2_氧代_2_苯乙基)·8十比啶_4·基”，4·二氫螺 定开[l，2-a]哺。定_2,3，_^各咬]_6(叫酮 1_[叫2,基_2·苯乙基]七氧代.8·㈣m，3,4,6_ 氣1 Η螺[嘴咬并鳴咬_2,3、吼洛咬]•广叛酸乙 酯 b氧代-i_(2_氧代1苯乙基^嘧啶j基^心四氫 Η螺[嚷咬并[Wa]嘴咬_2,3，』比咯啶]]，_叛酸乙酯 (3氟苯甲醯基）-l_[(2S)-2-羥基_2_苯乙基]-δ-嘧啶-4-基3,4-一氫螺[嘧啶并[l，2_a]嘧啶·2,3，-。比咯啶卜6(1H)_ 1 -(3-氟苯甲醯基）-1-(2_氧代-2_苯乙基嘧啶·‘基 3,4 一氣螺[嘴咬并[i，2-a]哺咬_2,3，·σ比哈咬]-6(1Η)-_ 氟苯甲醯基羥基_2•苯乙基]_8-吼啶 基·3,4·二氫螺[嘧啶并[l，2_a]嘧啶_2,3，_吡咯啶]-6(1H)- 氟苯甲醯基）-1-(2-氧代-2_苯乙基）-8-吼啶_4_基 -3，4-二氫螺[嘧啶并[124]嘧啶·2,3，·吡咯啶]-6(1 H)-酮 Γ_(環丙羰基）-l-[(2S)-2-羥基_2_苯乙基]_8-°比唆基 -3，‘二氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶-2,3，-吡咯啶]_6(1H)-酮 (環丙羰基）-1-(2-氧代-2-苯乙基）-8-吡啶-4_基-3,4-二 氫螺[嘧啶并[1，2_a]嘧啶_2,3，-吡咯啶]-6(lH)_酮 1’-(環丙羰基）-卜[(23)-2-羥基-2-苯乙基]-8-°密咬-4-基 •3,4-二氫螺[嘧啶并[1，2-幻嘧啶_2,3，-吡咯啶卜6(111)-闕 (環丙羰基）-1-(2-氧代-2·苯乙基）·8-嘧啶_4-基-3,4-二 98129.doc -18- 200530247 氫螺卜密咬并[l，2_a]嘧t!定·2,3，_τι比哈唆]-6(1Η)-酮 15· 環丁羰基）-l-[(2S)-2-羥基-2-苯乙基]-8-嘧啶_4_基 _3,4_二氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶-2,3丨-吡咯啶]-6(1Η)-酮 16·Γ·(環丁羰基）-1-(2-氧代-2-苯乙基）-8-嘧啶-4-基-3,4-二 氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶·2,3，-吡咯啶]-6(1Η)_酮 17·Γ-(環丁羰基）-l-[(2S)-2·羥基-2-苯乙基]·8_吡啶-4-基 *"3,4-二氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧咬-2,3，-吡咯啶]-6(1H)-酮 18]’-(環丁羰基）-1-(2-氧代苯乙基）-8-吡啶-4-基-3,4-二 氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，·吡咯啶]-6(1H)-酮 W·1’-(環己羰基）-l-[(2S)-2-羥基-2-苯乙基]-8-吡啶·4-基 -3,4-二氫螺[嘧啶并[1，2_&]嘧啶-2,3，-吡咯啶卜6(111)-酮 20·1’-(環己羰基）-1-(2-氧代_2·苯乙基）·8·吡啶-4-基-3,4-二 氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，-吡咯啶]-6(1Η)·酮 21·丨’-(環己羰基）-M(2S)-2-羥基-2_苯乙基卜8-嘧啶-4_基 -3,4-一氫螺[嘧啶并[i，2_a]嘧啶-2,3，-吡咯啶]_6(1H)_酮 22·1 -(¾己羰基）-1-(2-氧代·2_笨乙基）·8-嘧啶_4·基_3,4_二 氣螺[t定并[1，2-小密啶〇比咯啶>6(1Η)_酮。 本發明之又一目的亦係關於製備上式⑴所示之二氫螺 -[環烷胺]-嘧啶酮化合物之方法。 舉例而言，可根據以下說日日| 兄月之方法來製備該等化合物。 【實施方式】 製備方法 可根據流程圖1中所述之方法 螺-[環烷胺]-嘧啶酮化合物。 來製備上式⑴所示之二
98129.doc -19- 200530247
流程囷1 (上述流程圖中，R1、R2、R3、R4、X、γ、m、η、ο、p及 q之疋義與彼等描述式(I)之化合物的定義相同。） 知"照$亥方法，在介於0°C至130°C範圍内的適當溫度下及 正常空氣下，使得前式（111)(其中Rl、R3、R4、m、η、〇、 Ρ及q之定義如式（1)之化合物）所代表之嘧啶酮衍生物與諸 如氣化納、碳酸鈉或碳化鉀的鹼在諸如Ν，Ν-二甲基曱醯 胺、N-甲基。比咯烷酮、Ν，Ν_:甲基乙醯胺或氯仿的溶劑中 反應’然後再與式（H)之化合物（其中r2、X、Υ及η的定義 如式⑴之化合物且L代表一脫離基，較佳為溴基或甲磺醯 基）反應以獲得上式（I)之化合物。 或者，根據熟習此項技術者所熟知之方法，可藉由式⑴ 化合物（其中γ代表一經羥基取代之亞甲基）之氧化來製備 其中Υ代表羰基的式（I)化合物。 式（II)之化合物可市售或可根據熟習此項技術者所熟知 的方法來合成。 ° 式（ΠΙ)之化合物可根據流程圖2中所定義之方法來製備 98129.doc •20- 200530247 Γ2 q(kJ)p T )m N R4 ΛΛ Hivr 1 Ν' Λ〆 f RO入。 q(> Xf)p (IV) 〇(< N R4 (»II) 2 流程囷 (以上流程圖中^^^、^。、叫之定義如上所述。） 根據此方法，使式（IV)之3_酮醋（ket〇ester)(其中^及旧 之定義如式⑴且R係-諸如甲基或乙基之燒基）與式⑺之 化，物反應。可在一饥至靴變動之適合溫度下於普通 空氣中、在諸如碳酸卸之驗的存在下、在諸如甲醇、二醇 或類似物之醇溶劑中或無溶劑中進行該反應。 或者’可齒代式_中们代表氫原子的；;合物以得到盆 中R3、為諸如漠原子或氣原子之齒原子的式则之化合物了 可在漠代丁二酿亞胺或氯代丁二酿亞胺或溴的存在下，在 諸如乙酸或丙酸之酸性介質中進行該反應。 另外，可藉由類似於1989年Tetrahedr〇nLetters第3〇卷 ΝΜ5,6113·6116頁中所述之方法可獲得式㈣中 原子的化合物。 氣 式（IV)之化合物可市售或藉由熟習此項技術者所熟知的 方法來合成。 98129.doc 200530247 舉例而言，藉由將異煙酸或嘧啶-羧酸（其視情況經Cl *烷 基、C!_4烷氧基或鹵原子取代）分別與對應之丙二酸單酽反 應可製備式（IV)之化合物，其中R1代表吡啶環或，咬^， 該環可視情況經心·4烷基、Cw烷氧基或鹵原子取代。^用 熟習此項技術者所熟知的方法可進行該反應，例如在2〇它 至7(TC變動之溫度下、在諸如丨，^羰基雙_1H_咪唑之偶合 劑存在下、在諸如四氫呋喃之溶劑中來進行該反應。 式（V)之化合物可市售或根據熟習此項技術者所熟知的 方法來合成。 例如，當m及〇代表2、p代表2且q代表〇時，可根據流程圖 3中所定義之方法且自其中R4如式⑴之定義的化合物（VI) 開始來製備式（V)之化合物。可能使用之條件在化學實例中 給出。
(X) (IX) 流程囷3 (以上流程圖中Pg代表一胺基保護基且L代表一脫離基） 式（vi)化合物可根據人你以· ^心所· 1991，34，9〇-97所描 98129.doc -22- 200530247 述之方法合成。 式（VI1)化合物可根據办/ii/rd/c ⑽ 28(4)， 701-712(1998)所描述之方法合成。 作為另一態樣，本發明亦係關於作為式⑴化合物中間體 之式（III)化合物。 在上述反應中，有時需要對官能基進行保護或者取消保 護。可根據官能基之類型來選擇適合的保護基巧，且可應 用文獻中所述之方法。保護基、保護及取消保護之方法的 實例在，例如，Greene等人之，，有機合成中之保護基”（第二 版 protective groups in 0rganic Synthesis 2nd Ed )(J〇hn Wiley & Sons, Inc·，New York)中給出。 本發明之化合物具有抑制GSK3p活性的作用。因此，本 發明之化合物係用作活性成份以用於製備一種藥物，其能 夠預防及/或治療由GSK3|3異常活性所引起之疾病，且更特 定言之能夠預防及/或治療諸如阿茲海默病之神經退化性 疾病另外，本發明之化合物亦用作活性成份以用於製備 一種供預防及/或治療下列疾病的藥物：如帕金森病之神經 退化性疾病、τ蛋白病變（例如額顳葉型癡呆、.皮質基底核 退化症、匹克氏病、進行性核上眼神經麻痹症）及包括血管 性癡呆之其他癡呆；急性中風及其它跌打損傷；腦血管意 外（如與年齡相關之黃斑部退化）；腦與脊髓外傷；周邊神經 病變；視網膜病及青光眼；及其它疾病，如與騰島素無關 之糖尿病（如糖尿病II型）及肥胖；躁鬱症；精神分裂症；禿 髮；癌症，如乳癌、非小細胞型肺癌、甲狀腺癌、丁❹細 98129.doc -23- 200530247 胞白血病及若干由病毒所誘發之腫瘤。 本發明進一步係關於一種治療由GSK3p異常活性所引起 之神經退化性疾病及上述疾病的方法，其包含向需要治療 之哺乳動物有機體投予有效量之式（I)之化合物。 可由下列各物組成之群中選出一種物質作為本發明之藥 物的活性成份：上式（I)所代表之化合物及其醫藥學上可接 受之鹽，及其溶合物及其水合物。可將該物質自身作為本 發明之藥物來投予，然而，需要投予醫藥組合物形式之藥 物’該組合物包含作為活性成份之上述物質及一種或多種 醫藥添加劑。就本發明之藥物的活性成份而言，可組合使 用兩種或兩種以上上述物質。可以另一種藥物之活性成份 來補充上述醫藥組合物以用於治療上述疾病。該類型之醫 藥組合物並非特別受限制的，且可作為任何調配物來提供 該組合物以用於經口方式投藥或非經腸之方式投藥。例 女可以下列形態之醫藥組合物的形式來調配該醫藥組合 物以用於經口投藥諸如顆粒、細顆粒、散劑、硬膠囊、軟 膠囊、糖聚、乳液、懸浮液、溶液，及其類似物；或以下 列形態之醫藥組合物的形式來調配以用於非經腸之方式投 藥：諸如靜脈内注射、肌肉注射或皮下注射、點滴、心 制劑（transdermal preparation)、經黏膜（transmuc〇sai)制劑、 滴鼻劑、吸入劑、栓劑，及其類似物。注射或點滴可為粉 =制劑’如;東乾制劑的形式，且可在使用前將其溶解於適 、扒）丨質中，如生理鹽水。持續釋放制劑（如以聚合物塗 覆之藥品）可直接在腦内投藥。 98129.doc -24- 200530247 =此項技術者可適當選擇製造該醫藥組合物所用 的類型、添加劑相對於活性成份之含量比及製備 醫樂組合物之方法。可將無機物或有機物 物質用作藥物添加劑。通蚩i 镀次液體 w逋*，可加入之醫藥添加劑的比率 在以活性成份重量計之1%至9〇%的範圍内變動。 —製備固態醫藥組合物所用之賦形劑的實例包括：乳糖、 庶糖、殺粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸約，及 其類似物。為製備適於經口投予之液態化合物，可使用習 知的如水或植物油之惰性稀釋劑。液態組合物除包含惰性 稀釋劑外亦包括其他助劑，諸如潤濕劑、懸浮助劑、甜味 劑、芳香劑、著色劑及防腐劑。可將液態組合物裝入由諸 如=膠之可吸收材料所製成的膠囊中。製備以非經腸方式 投藥之組合物（例如注射劑、栓劑）所使用之溶劑或懸浮介質 的實例包括水、丙二醇、聚乙二醇、节醇、油酸乙醋、即 磷脂，及其類似物。用於栓劑之鹼性材料包括（例如）可可 脂、經乳化之可可脂、月桂脂類（lauric lipid)、witepsQi。 本發明之藥物的劑量及投藥頻率並非特別受限制的，且 其可根據下列條件來適當選擇：預防目的及/或治療目的、 疾病類型、病人體重或年齡、疾病嚴重程度及其類似物。 通常’成人每日經口投藥之劑量為0.01 mg至1000 mg(活性 成份的重量），且可一日一次服用或一曰分成多份來幾次服 用，或幾天服用一次。當使用注射劑之藥品時，成人較佳 以每日0.001至100 mg(活性成份之重量）之劑量來連續或間 歇式地投藥。 98129.doc -25- 200530247 化學實例 實例1(表1中之化合物N。1) l’-[(2S)-2-經基-2-苯乙基]-6,氧代-8，-(啦啶-4-基）_1’，3’，4’，6’_四氫_111-螺[六氫吡啶-4,2，-嘧啶并[1，24]嘧 ϋ定]-1-緩酸乙酯（1 : 1)(鹽酸鹽） 1·1 4_氰亞甲基-六氫处啶-1-羧酸乙酯 經10 min將56.91 g(321.28 mmol)(氰甲基）-膦酸二乙酯加 入至0 C下於500 ml無水四氫。夫喃中之12.85 g(32 1.28 mmol)氫化鈉（礦物油中之6〇〇/〇懸浮液）懸浮液中。於室溫下 將該反應混合物攪拌2 h，且隨後經30 min逐滴加入於230 ml無水四氫呋喃中之44.05 g(292.07 mmol)4_氧代-六氫吡 咬· 1 -羧酸乙酯。將該所得混合物於室溫下攪拌丨6 h。 將該混合物溶解於1公升乙醚中，並用飽和氣化銨水溶 液、飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。將粗 產物用石油醚濕磨並過濾，獲得51.63 g為黃色固體之純產 物0 熔點：95-96°C。 1β2 4-胺基氰甲基-六氫吡啶-1-羧酸乙酯 於一密封試管中，將於301 ml氨水溶液（29%)與5〇 ml甲醇 中之51.38 g(264.53 mol)4-氰亞甲基-六氫ϋ比咬-1_致酸乙酯 溶液於11 0°C加熱48 h。濃縮該反應混合物，並將該殘餘物 矽膠層析，以100/0至96/4比例之二氯甲烷/甲醇混合物溶 離’獲得40 g為白色固體之產物。 熔點：68_69°C。 98129.doc -26- 200530247 1·3 4_第三-丁氧基羰基胺基-4-氰甲基-六氫吡啶-1-羧 酸乙酯 將 4.3 ml 水、23 ·5 8 ml( 167.79 mmol)三乙胺及於 50 ml 四氫 呋喃中之36.61 g(167.79 mmol)二碳酸二第三丁酯加入至 200 ml四氫呋喃中之35.44 g( 167.79 mmol)4-胺基-4-氰甲基 -六氫吼啶-1-羧酸乙酯溶液中。於室溫下該所得混合物攪拌 16 h ° 將該混合物溶解於二氣甲烷中，並用飽和氣化銨水溶 液、飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。該粗 產物用戊烷濕磨並過濾，獲得46.49 g為白色固體之純產物。 熔點：133-135°C。 1.4 4_(2_胺基-乙基）-4-第三-丁氧基羰基胺基-六氫吼啶 -1-羧酸乙酯 將4.71 g阮尼（Raney)鎳催化劑加入至1〇7 ml甲醇中之5 g (16·06 mmol) 4_第三-丁氧基羰基胺基·4_氰甲基-六氫〇比啶 -1-羧酸乙酯溶液中。室溫下，將該懸浮液K55psi壓力下在 3 h期間氣化。 於減壓下藉由過濾移除催化劑並蒸發溶劑。用1〇〇/〇/〇至 70/30/3比例之一氣甲烧/甲醇/氨水溶液（29%)混合物溶離，藉 由石夕膠層析法進行純化產生油形式之化合物（2 86 g)。 1.5 4_胺基-‘（2-胺基-乙基）-六氫吡啶-1-羧酸乙酯鹽酸 鹽（2 : 1) 將異丙醇中之8 ml鹽酸溶液（5.6 N)加入至19 ml異丙醇中 之3·〇1 g(9.56 mmol)4-(2-胺基_乙基）-4-第三_ 丁氧基羰基胺 98129.doc -27· 200530247 基-六氫吡啶-ι_羧酸乙酯溶液中，並將所得溶液於室溫下攪 拌3 h 〇 冷部該混合物並加入乙醚。過濾該所得沉澱物。將該產 物乾燥，產生2.49 g為白色固體之純化合物。 熔點：119-121°C。 1.6 2_胺基―1，3，、三氮-螺[5.5]十一-2-烯-9-羧酸乙酯溴 酸鹽（1 : 1) 將甲醇（5.55 N)中之21.73 ml( 114.09 mmol)甲醇鈉溶液加 入至108 ml甲醇中之15·65 g(5433 mm〇1)‘胺基-ζμ(2_胺基_ 乙基）六氫吡啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽（2 :丨）溶液中。於室溫下 將混合物攪拌2 h。過濾該沉澱物並蒸發濾液。將粗產物溶 於108 ml水中並分批加入5.75 g(54.33 mmol)溴化氰。將所 得混合物於室溫下攪拌16 h，蒸發至乾燥，溶解於乙醇中 並蒸發使乾燥，產生17.56 g為棕色固體之純化合物。 1.7 6’_ 氧代 _8’·(吡啶-4_基）-1，，3，，4，，6，-四氫-1//螺[六氫 吼啶-4,2’_嘧啶并[l，2-a]嘧啶]羧酸乙酯 將28 ml乙醇中之3 g(15.57 mmol)3-(吡啶-4-基）-3-氧代丙 酸乙酯、5 g(15.57 mmol)2-胺基·ΐ，3,9-三氮-螺[5.5]十一-2- 烯-9-羧酸乙酯溴酸鹽（丨：丨）及4.52 g(32 7〇 ^^οΐ)碳酸鉀混 合物在12 h期間於回流溫度下加熱。 蒸發該經冷卻之溶液以移除溶劑。將該混合物溶於二氣 甲燒中’並用飽和氣化銨水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸 發。用水處理該殘餘物，並過濾沉澱物，將該粗產物用乙 醚濕磨並過濾，產生2.94 g為白色固體之純產物。 98129.doc -28- 200530247 熔點：209-210°C。 1·8 1 -[(2*^)-2-經基-2-苯乙基]-6f-氧代 _8’_(π比咬-4· 基）-1’，3’，4’，6’-四氫- li/_螺[六氫π比咬_4,2’_嘯咬并[i，2-a]嘴 啶]-1-羧酸乙酯（1 : 1)(鹽酸鹽） 將0.085 g (2.11 mmol)氫化鈉（於礦物油中之60%懸浮液） 加入至13 ml無水二曱基甲醯胺中之〇·6 g(1.62 mmol)6，-氧 代-8’-(吡啶-4_基）-1，，3，，4，，6，_四氫-li/-螺[六氫吡啶_4,2，-嘧 啶并[l，2-a]嘧啶]-1-羧酸乙酯溶液中。使混合物於5〇°c下攪 拌1 h。隨後加入0.25 g(2，ll mmol)(S)-苯氧呒，並使該混合 物於110°C下攪拌12 h。 加入0.25 g(2.11 mmol)(S)-苯氧呒，並使得混合物於il〇°C 下攪拌6h。加入水並且用二氣曱烷萃取該混合物。該等萃 取物經飽和氣化鈉水溶液洗滌、乾燥並蒸發，產生純產物。 用100/0至90/10比例之乙基二氣甲烷/甲醇混合物溶離，藉 由矽膠層析法進行純化產生游離鹼形式之化合物。將該鹼 轉化為其鹽酸鹽，產生0.144 g純產物。 溶點：169-170°C，[a]D= -13.7〇(c= 0.99，二甲亞石風）。 RMN (DMSO-d6;200MHz) δ(ρρηι) : 8.95(br d，2H) ; 8.35(d，2H)，7.12-7.42(m，5H); 6.66(s，1H) ; 5.02(m，1H) ; 4.00(q，2H) ; 3.52-3.95(m， 6H) ; 2.78-3.11(m，2H) ; 1.95-2.4(m，4H) ; 1.65-1.90(m， 2H) ; 71.15(t，3H) 〇 實例2(表1中之化合物N。2) 6·_ 氧代- Γ-[2-氧代-2-苯乙基]-8，-(吡啶-4-基）-l，，3，，4，，6，- 98129.doc -29- 200530247 四氫-1扒螺[六氫吡啶-4,2，-嘧啶并[l，2-a]嘧啶]_：[_緩酸乙 酯。（1 : 1)(鹽酸鹽） 將 0.138 g(〇.28 mmol)l’-[(2S)-2-羥基-2-苯乙基]-6，_氧代 -8’十比啶·4_基四氫-1//-螺[六氫吡啶_4,2，_哺〇定 并[l，2-a]嘧啶]-1-羧酸乙酯溶解於2.82 ml無水二氣甲燒 中，並與0.049 g(0.42 mmol)#·氧化ΛΓ-甲基嗎啉、〇 〇〇1 g(0.0083 mmol)高釕酸四正丙基銨及1 g粉末狀分子_(4A) 混合。於20°C，將該混合物在氮氣氛下攪拌12 h。 加入 0.049 g(0.42 mmol)N-氧化 N-曱基嗎啉、〇 〇〇1 g(0.0014 mmol)高釕酸四正丙基錢及1 g粉末狀分子筛 (4A)，並且於20°C，氮氣氛下將該混合物攪拌3 h。 用100/0至95/5比例之二氣甲烷/甲醇混合物溶離，藉由石夕 膠層析法純化該粗產物產生游離鹼形式之化合物，將其轉 化成其鹽酸鹽，產生0.045 g純產物。 熔點：227-229°C。 RMN ^(DMSO- d6;200MHz) δ(ρριη) : 8.46(br d，2H) ; 8.05(d，2H) ; 7.5 1-782(m，5H); 6.63(s，1H); 5.22(s，2H); 3.85-4.08(m，6H); 2.89-3.25(m， 2H) ; 2.2 卜2.3 7(m，2H) ; 1.95(td，2H) ; 1.66(d，2H) ; 1.15(t， 3H) 〇 實例3(表1中之化合物N。3) 1’-[(28)-2_經基-2-苯乙基]-1-甲基-8’-(11比咬-4-基）-3，，4’-二氫螺[六氫ϋ比σ定-4,2’-哺咬并[l，2-a]嘯π定]_6，（1Ή)_酮。（2 : 1)(鹽酸鹽） 98129.doc -30- 200530247 3·1 1-曱基-8，-(吡啶-4-基）-3’，4，_二氫螺[六氫咄啶_4,2、嘧 啶并[l，2_a]嘧啶]-6’（1Ή)-_ 將0.185 g(4.87 mmol)氫化鋁經加入至〇。〇下溶於3.25 四氮咬喃中之〇·ό g(1.62 niinol)6’-氧代-8’-( ^比σ定j 基）-Γ，3’，4’，6’·四氫_1//·螺[六氫吡啶_4,2，-嘧啶并[i，2-a]續 咬]-1-羧酸乙酯溶液中。於室溫，氮氣氛下將該所得混合物 攪拌3 h。 用過量飽和硫酸鈉水溶液處理該反應混合物。加入另外 的固體硫酸納且過濾該有機相以移除鹽。蒸發該溶劑並用 100/0至70/30比例之二氣曱烷/甲醇混合物溶離，藉由矽膠 層析法進行純化產生黃色固體形式之化合物（0.328 g)。 熔點：232-234°C。 3.2 l’-[(2S)-2-經基-2-苯乙基]-1-甲基 。比咬-4_ 基）-3’，4’_二氫螺[六氫吡啶-4,2，-嘧啶并[l，2-a]嘧 啶]-6’（1Ή)·酮。（2:1)(鹽酸鹽） 該產物藉由步驟1.9所述之類似方法並使用1-甲基-8，-(吡 啶-4-基）-3’，4，-二氫螺[六氫吡啶·4,2，·嘧啶并[l，2-a]嘧 啶]-6’（1，//)-酮得到。 熔點：271-272°C，[a]D = - l〇.2°(c= 0.829，CH3OH)。 RMN ^(DMSO- d6;200MHz) S(ppm) : l〇.75(br s，1H) ; 8.91(d，2H) ; 8.31(d，2H); 7.20-75.9(m，5H); 6.71(s，1H); 5.12(m，1H); 3.58-4.50(m， 4H) ; 3.00-3.45(m，4H) ; 2.85(m，1H) ; 2.75(s，3H); 2.08-2.44(m，3H) ; 1.89(br d，1H) ; 1.45(br d，1H)。 98129.doc 200530247 實例4(表1中之化合物N。5) 1 _[(2S)-2-經基-2-苯乙 基）-1，3 四氫-1 /f-螺[六 σ定]-1 -緩酸乙g旨 基]-6f-氧代-8’-(响咬 氫吡啶_4,2，·嘧啶并[l，2-a]嘧 4·1 6’-氧代-8，-(嘧啶-‘基）-^，，^^四氫_扭_螺[六氫 吡啶4,2，-嘧啶并n，2_a]嘧啶羧酸乙酯 、"玄產物藉由實例1(步驟1>7)所述之類似方法並使用夂氧 代-3-嘧啶-4-基-丙酸甲酯得到。 熔點：231-233t： 4,2 r-[(2S)-2-羥基I苯乙基]-6，-氧代-8，-(嘧啶·4_ 基）-1’，3’，4’，6’-四氫-1//-螺[六氫吡啶_4,2，_嘧啶并[1，2_叫嘧 啶]-1-羧酸乙酯 忒產物藉由步驟1.8所述之類似方法並使用6，_氧代 十密咬-4-基）-1，，3，，4，，6，-四氫-1//_螺[六氫吡啶_4,2,嘧咬 并[l，2-a]嘧啶]-1-羧酸乙酯得到。 熔點：118-120°C，[a]D= -13.2°(c= 1.028，CH3OH)。 RMN ^(DMSO- d6;200MHz)5(ppm) ： 9.27(s ^ 1H) ； 8.98(d » 出）；8.1〇(d，1H); 7.15-7.43(m，5H); 6.70(s，1H); 5.48(d， 1Ji) ; 5.05(m，1H) ; 4.04(q，2H) ; 3.52-4.10(m，5H) ; 2.92(br q，2H) ; 1·90-2·3 9(πι，3H) ; 1.63-1.90(m，3H) ; 1.15(t，3H)。 實例5(表1中之化合物N。7) 1 L[(2iS)-2-經基-2·苯乙基]-1-甲基 _8’-(嘴咬-4-基）-3’，4’-二 氫螺[六氫°比啶-4,2，-嘧啶并[l，2-a]嘧啶卜6，（1Ή)-酮 5·1 1-甲基-8’-(嘧啶-4-基）-3’，4*_二氫螺[六氫吡啶_4,2，_ 98129.doc -32- 200530247 嘧啶并[l，2-a]嘧啶]-6’（1Ή)-酮 該產物藉由實例3(步驟3.1)所述之類似方法並使用3-氧 代-3-嘧啶-4-基-丙酸甲酯得到。 熔點：194-196°C。 5·2 l’_[(2S)-2·羥基-2-苯乙基]-1·甲基-8’-(嘧啶-4- 基）_3’，4’_二氫螺[六氫π比σ定_4,2’_癌咬并[l，2-a]喊 啶]-6’（1Ή)-酮 該產物藉由步驟1.8所述之類似方法並使用1-甲基_8，_(嘧 啶-4-基）-3’，4’-二氫螺[六氫吡啶·4,2，_嘧啶并[i，2_a]嘧 啶]酮得到。 熔點：180-182°C。 RMN ^(DMSO- d6;200MHz) δ(ρρηι): 9.35(s，1H); 9.05(d，1H); 8.17(d，1H); 7·25-7·45(ιη， 5H); 6.75(s，1H); 5.57(d，1H); 5.1〇(m，1H); 3.67-4.05(m， 4H) ; 2.67(br dd，2H) ; 2.22(s，3H) ; 1.82-2.35(m，5H); 1.67(br* d，1H) ; 1.2〇(m，ih) 〇 實例6(表2中之化合物N。i) l-[(2S)-2-羥基_2_苯乙基]氧代•吡啶 氫仏螺[嘧啶并[i，2-a]嘧啶-2,3，-吡咯啶]-1，-羧酸乙酯 (1:1)(鹽酸鹽） 6.1 甲基氰基亞甲基-吡嘻啶<_羧酸乙酯 該產物藉由實例1 (步驟1 · 1)所述之類似方法並使用根據
Visconti，Μ等人之办，州心 1967，5〇(5) 1289-93。所製備之3_氧代比咯。定小叛酸乙酯得到。 98129.doc -33- 200530247 6,2 3-胺基氰基甲基）°比洛咬·1-竣酸乙酯 該產物藉由實例1(步驟12)所述之類似方法，並使用弘甲 基氰基亞甲基-η比洛咬-1 _羧酸乙酯得到。 6·3 3-[(第三-丁氧基羰基）胺基]-3-(氰基甲基）吼咯啶-1- 羧酸乙酯 該產物藉由實例1(步驟丨.3)所述之類似方法，並使用3-胺 基-3-(氰基甲基）吡咯啶-1-羧酸乙酯得到。 6.4 3_(2_胺基乙基）_3-[(第三-丁氧基羰基）胺基]吡咯啶 -1 -緩酸乙酉旨 4產物藉由實例1 (步驟丨.4)所述之類似方法，並使用 3·[(第三-丁氧基羰基）胺基]-3-(氰基甲基）π比咯啶-1-羧酸乙 酯得到。 6.5 3-胺基-3-(2-胺基乙基）吡咯啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽 (2:1) 該產物藉由實例1，步驟1.5所述之類似方法，並使用3-(2- 胺基乙基）-3-[(第三-丁氧基羰基）胺基]吡咯啶-丨_羧酸乙酯 得到。 6.6 7_胺基_2,6,8·三氮螺[4.5]十二-6-烯-2-羧酸乙酯溴 酸鹽（1 : 1) 該產物藉由實例1(步驟1.6)所述之類似方法，並使用3-胺 基-3-(2-胺基乙基）吡咯啶―丨·羧酸乙酯鹽酸鹽（2 :丨）得到。 6·7 6-氧代-8-吡啶-4-基-1，3,4,6_四氫-1Ή_螺[嘧啶并 [1，24]嘧啶_2,3，-吡咯啶]-1，-羧酸乙酯 該產物藉由實例1(步驟1.7)所述之類似方法，並使用3-氧 98129.doc -34- 200530247 代比咬_4-基-丙酸乙5旨及7-胺基-2,6 8 -6-烯-2-羧酸乙酯溴酸鹽（1 : 1}得到。，一：” · 熔點：171-172°C。 6.8 羥基-2-苯乙基]·6惫丄 土 J 虱代-8-吡啶-4·基 -1.3,4,6-四氫-1’11-螺[嘧咬并[121 疋开L， aJ达啶·2,3，-吡咯啶1_1，_羧 酸乙酯（1 : 1)(鹽酸鹽） 該產物藉由實m(步驟h8)所述之類似方法，並使用6_氧 代柄咬·4_基十3,4,6·四氫·1Ή-螺[喷鳴并"，2·定 -2,3’-°比略变]-Γ-叛酸乙酯得到。 熔點：194-195°C。 RMN ^(DMSO- d6;200MHz) 6(ppm) ： 8.87(m ^ 2H) ； 8.26(m > 2H) ; 7.14-7.46(m > 5H)； 6.65(br s » 1H) ； 5.19(br s > 1H) ； 2.88-4.36(m » 10H)； 1.71-2.28(m，4H) ; l.i3(t，3H)。 實例7(表2化合物N。2) 6 -乳代-1-(2 -氧代·2-苯乙基）-8-(σ比。定-4 -基）-1，3，4,6 -四氫 -1Ή-螺[喊π定并[i，2_a]喊η定_2,3’_吼略。定]_ι«_叛酸乙酯 (1:1)(鹽酸鹽） 該產物藉由實例2所述之類似方法，並使用l-[(2S)-2-羥 基-2-苯乙基]_6_氧代-8-0比唆-4 -基-1，3,4,6_四氫-1Ή-螺[喊 啶并[l，2-a]嘧啶-2,3，-吡咯啶]-1，·羧酸乙酯得到。 熔點：190-191°C。 RMN ^(DMSO- d6;200MHz) δ(ρριη) : 8.51(d，2H) ; 8.05(d，2H) ; 7.79(d，2H) ; 7.69(d， 98129.doc -35- 200530247 1H)’ 7.57(t’ 2H); 6.59(s，1H); 5.25(dd，2H); 3.82-4.18(m， 2H)，3.98(q，2H) ; 3·22-3·56(ηι，4H) ; 1·85-2·46(ιη，4H); 1.12(t，3H)。 實例8(表2中之化合物N。7) 1’-(3-氟化苯甲醯基•羥基_2_苯乙基•嘧啶 -4-基-3,4-二氫螺[嘧啶并嘧啶-2,3，-吡咯啶酮 8· 1 8-嘧啶-4-基-3,4-二氫螺[嘧啶并[na]嘧啶_2,3匕吡 咯啶]-6(l/〇-酮 將 1.0 g(2.81 mm〇l)6-氧代·8_嘧啶·4-基 _1，3,4,6_四氫-1丨//- 螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶-2,3’-吡咯啶]_1，_羧酸乙酯溶解於25 ml氫溴酸（33%於醋酸）溶液中，且於1〇〇。〇下將該所得溶液 攪拌12 h。 冷卻该混合物並加入乙醚。過濾該所得沉澱物。將該產 物溶解於濃氫氧化鈉水溶液（3〇%)中，並將該所得溶液用 100/0/0至70/30/3比例之二氣甲烷/甲醇/濃氨水溶液混合物 萃取。萃取物經硫酸鈉乾燥並蒸發以產生粗產物。於乙醚 _濕磨該粗產物，產生0.64 g(86%)黃色固體。 熔點：226-228°C。 8·2 1’气3-氟化苯甲醯基）-8-嘧啶-4-基-3,4-二氫螺[嘧啶 并[1，24]嘧啶-2,3*-吡咯啶]_6(1//)-_ 於室溫下，將0.18 1111(1.27 111111〇1)三乙胺及0.1521111(127 mmol) 3 -氟-本甲酿氯加入於5 ml四氫咬喃中之〇.3 g(i 055 mmol)8-嘧啶-4_基-3,4-二氫螺[嘧啶并[124]嘧啶_2,3，_吡咯 啶酮溶液中。將該所得混合物於室溫下氮大氣中攪 98129.doc _ 36 _ 200530247 拌2 h。將該反應混合物加 100/0至80/20比例之 入至飽和氯化銨水溶液中，用 — 氣甲貌/甲醇混合物萃取，乾燥並蒗 發。將該殘餘物藉由矽膠声4 、 乂增析法進行純化，用100/0至70/30 比例之二氯甲烧/甲醇混合物
色固體之純產物 熔點：296-298°C 切令離，產生〇·31〇 g(72%)為灰 8·3 1’-(3-氟化苯甲醯美、】r T釅基Μ-[(25>2-羥基-2-苯乙基卜8_ 喷咬-4-基-3,4_二氫螺『嘧 L达定并[l，2_a]嘧啶-2,3，-吡τι各 啶]-6(1//)-酮 該產物藉由實例1 (步驟1 ^ 以哪1.8)所述之類似方法並使用 氟化苯甲醯基）-8-嘧啶_4_其1 4 r ^ , 土 3,4-一虱螺[嘴咬并[i，2-a]鳴啤 -2,3，-吡咯啶]-6(1/〇·酮得到。 熔點：180-182°C。 RMN ^(DMSO- d6;200MHz) δ(ρρηι) · 9.28(s，1H) ; 9.01(t，1H) ; 8.11-8.21(m，1H); 7.02-7.63(m’ 9H); 6.72(s’ 1H); 5.53(AB，1H); 5.04-5.31 (m， 1H) ; 3.12-4.11(m，8H) ; 1.65-2.33(m，4H)。 實例9(表2中之化合物N。8) 1’-(3-氟化苯甲醯基）-1-(2-氧代-2-苯乙基）-8-嘧啶-4-基 _3,4-二氫螺[嘧啶并[1，24]嘧啶-2,3，-吡咯啶]-6(1孖)-酮 該產物藉由實例2所述之類似方法並使用1，-(3_氟化笨曱 醯基-經基-2-苯乙基]-8-ϋ密咬-4-基-3,4-二氣螺 [嘧啶并[l，2-a]嘧啶-2,3，-吡咯啶]酮得到。 熔點·· 267-268°C。 98129.doc -37- 200530247 RMN ^(DMSO- d6;200MHz) S(ppm) : 9.15(s，1H) ; 8.42(d，1H) ; 8.09(t，2H) ; 7.74(t， lH);7.61(t，2H);7.20-7.53(m，5H);6.60-6.75(m，lH); 5-13-5-40(m，2H) ; 3.87-4.25(m，2H) ; 3.37_3.87(m，4H); 1 ·84-2·52(γπ，4H) 〇 表1列出了上述式（i)化合物之化學結構及物理資料，用以 δ兒明本發明。該等化合物已根據該等實例中之方法進行製 備。 在該表中，Ph代表苯基，Et代表乙基；"Υ"行中（s)、⑻ 或（Rac.)表示碳原子之立體化學： (rac·)意謂外消旋混合物 (R) 意謂絕對R組態 (S) 意謂絕對S組態 表1中， 啶-4-基， R1為一未經取代之嘧啶-4_基戈一 ρ、〇及m代表2，q代表〇。 未經取代之吡 98129.doc •38- 200530247
〆 2 R
poo N° R2 Y X R1 R4 R3 n 熔點°c 鹽 1 Ph CH(OH) (S) H，H 9 C02Et H 0 169-170 (1:1) (鹽酸鹽） 2 Ph CO H，H C02Et H 0 227-229 (1:1) (鹽酸鹽） 3 Ph CH(OH) (S) H，H 9 ch3 H 0 271-272 (2:1) (鹽酸鹽） 4 Ph CO H，H 9 ch3 H 0 306-307 (2:1) (鹽酸鹽） 5 Ph CH(OH) (s) H，H C02Et H 0 118-120 游離鹼 6 Ph CO H，H C02Et H 0 179-181 游離驗 7 Ph CH(OH) (S) H，H ch3 H 0 180-182 游離鹼 8 Ph CH(OH) (S) H，H 9 °δ H 0 155-157 游離鹼 )# 98129.doc -39- 200530247 N° R2 Y X R1 R4 R3 n 熔點°c 鹽 9 Ph CO Η，H 9 °δ H 0 273-275 游離驗 10 Ph CH(OH) (S) Η，H 9 H 0 178-180 游離驗 11 Ph CO Η，H 9 H 0 273-275 游離鹼 12 Ph CH(OH) (S) Η，H 9 H 0 149-151 游離鹼 13 Ph CO Η，H 9 H 0 170-172 游離鹼 14 Ph CH(OH) (S) Η，H 9 r H 0 153-155 游離鹼 15 Ph CO Η，H V r H 0 Lundi 15/11 游離鹼 16 Ph CO H，H 9n ch3 H 0 177-179 游離鹼 98129.doc -40- 200530247 表2中，R1為一未經取代之啦啶_4_基或一未經取代之嘧 唆-4·基，p、m代表2，〇代表1且q代表0。
表2 N° R2 Y X R1 R4 R3 n 熔點°C 鹽 1 Ph CH(OH) (s) H，H 9 C02Et H 0 194-195 (1:1) (鹽酸鹽） 2 Ph CO H，H 9 C02Et H 0 190-191 (1:1) (鹽酸鹽） 3 Ph CH(OH) (S) H，H 9 ch3 H 0 253-254 (2:1) (鹽酸鹽） 4 Ph CO H，H 9 ch3 H 0 231-232 (2:1) (鹽酸鹽） 5 Ph CH(OH) (S) H，H C02Et H 0 149-151 游離驗 6 Ph CO H，H C02Et H 0 136-137 游離鹼 98129.doc -41 - 200530247 N° R2 Y X R1 R4 R3 n 熔點°c 鹽 7 Ph CH(OH) (S) H，H T H 0 180-182 游離鹼 8 Ph CO H，H H 0 267-268 游離驗 9 Ph CH(OH) (s) H，H 9 H 0 236-238 游離鹼 10 Ph CO H，H 9 H 0 289-291 游離鹼 11 Ph CH(OH) (s) H，H 9 °r H 0 188-190 游離鹼 12 CO H，H 9 °r H 0 282-283 游離鹼 13 Ph CH(OH) (S) H，H °r H 0 209-210 游離鹼 14 Ph CO H，H °r H 0 248-250 游離鹼 15 Ph CH(OH) (S) H，H H 0 221-223 游離驗 16 Ph CO H，H 9 H 0 221-223 游離驗 98129.doc -42- 200530247 N° R2 Y X R1 R4 R3 n 熔點°c 鹽 17 Ph CH(OH) (S) H，H 9 H 0 200-202 游離鹼 18 Ph CO H，H 9 H 0 283-284 游離鹼 19 Ph CH(OH) (S) H，H 9 °ζ H 0 200-202 游離鹼 20 Ph CO H，H 9 °6 H 0 249-250 游離鹼 21 Ph CH(OH) (S) H，H °6 H 0 218-219 游離驗 22 Ph CO H，H 9 °6 H 0 233-234 游離鹼 測試實例：本發明之藥物對GSK3P活性的抑制： 可使用兩種不同的草案。 第一種草案：在室溫下、GSK3P存在下，在25 mM Tris-HCl、pH 7.5、0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0.6 mM EGTA、0.05 mg/ml BSA的緩衝劑中將7·5 μΜ經預磷酸化之 GS1 肽及 10 μΜ ATP(含有 300,000 cpm 之 33Ρ-ΑΤΡ)培養 1 小 時（總反應體積：100微升）。
第二種草案：在室溫下、在溶解於DMSO(反應介質中最 終溶劑濃度為1%)中之GSK3p抑制劑存在下，在80 mM 98129.doc -43- 200530247
Mes-NaOH、pH 6.5、1 mM 乙酸鎂、0.5 mM EGTA、5 mM 2-酼基乙醇、0.02% Tween 20、10%丙三醇緩衝劑中將4.1 μΜ 經預磷酸化之GS1肽及42 μΜ ATP(含有260,000 cpm之 33P-ATP)培養2小時。 以 100微升由 25 g 聚磷酸（85% P205)、126 ml 85% H3P〇4、 H20(加入至500 ml)組成之溶液來中止反應，且然後在使用 前稀釋至1: 100。然後將等份之反應混合物轉移至Whatman P8 1陽離子交換過濾器中且以上述溶液來沖洗。藉由液體閃 爍光譜來測定所加入之33P的放射性。 經磷酸化之GS-1肽具有以下序列： NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH 〇 (Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241) 以IC5G來表示本發明之化合物的GSK3p抑制活性，且作為 說明，表1及表2中化合物之IC5〇範圍係介於1納米莫耳濃度 至1微米莫耳濃度之間。 例如，表1中之第4號化合物表示0.007 μΜ之IC5〇，且表2 中之第4號化合物表示0.006 μΜ之IC50。 調配物實例 (1)錠劑 藉由通常方法混合如下成份，並使用習知裝置來壓縮。 實例1之化合物 3 0 mg 結晶纖維素 60 mg 玉米澱粉 100 mg 98129.doc 44- 200530247 乳糖 200 mg 硬月旨酸錢 4 mg (2)軟膠囊 藉由通常方法混合如下成份’並填充至軟膠囊中 實例1之化合物 3 0 mg 撖欖油 300 mg 卵磷脂 20 mg (1)非經腸制劑 藉由通常方法混合如下成份以製備1 射劑。 ml安瓿中所含之注 蠡 實例1中之化合物 氣化鈉 注射用蒸餾水 工業適用性 3 mg 4 mg 1 ml =明之化合物具#GSK3P抑制活性^作—種預防及/=由_β異常活性所引起之疾病的藥物的活性成 且特定言之係用作神經退化性疾病之藥物的活性成份。 98129.doc 45-

Claims (1)

  1. 200530247 十、申請專利範圍： L 種式（1)所示之二氫螺-[環烷胺]-嘧啶_衍生物或其 鹽’或其溶劑合物或其水合物： R1
    N R4 其中： X代表兩氫原子、一硫原子、一氧原子或一2烷基 及一氫原子； Y代表一鍵、一魏基、一視情況可由一或兩個選自下 列之基團所取代的亞甲基：Cl-0烷基、羥基、Cl-4烷氧 基、Cm全鹵代烷基或胺基； R1代表一 2、3或4-β比咬環或一 2、4或5-哺唆環，該環 視情況可由一 Cw烷基、一 Cw烷氧基或一鹵原子取代； R2代表一苯環或一萘環，該等環視情況可由1至4個 選自下列之取代基所取代：Cl·6烷基、亞甲二氧基、函 原子、C!-2全鹵代烷基、C】·3鹵代烷基、羥基、ci 4烧氧 基、硝基、氰基、胺基、Cw單烷基胺基或c2_1()二烷基 胺基； R3代表一氫原子、一cN6烷基或一鹵原子； R4代表氣原子、一 Ci·4烧氧幾基、一 c3-6環燒幾基、 98129.doc 200530247 苯甲醯基、一Cw烷基，該等基團視情況可由2至4個 選自下列之取代基所取代：幽原子、羥基或Ci4烷氧基； 0及m代表1至2 ; η代表0至3 ; Ρ代表0至2 ;且 q代表0至2。 2·如請求項1之二氫螺-[環烷胺]_嘧啶酮衍生物或其鹽，或 其溶劑合物或其水合物，其中R4代表一氫原子、一ci 4 烷氧羰基、一 Ci·6烷基，該等基團視情況可由1至4個選自 下列之取代基所取代：齒原子、羥基或€14烷氧基。 3·如請求項1或2之二氫螺-[環烷胺卜嘧啶酮衍生物或其 鹽，或其溶劑合物或其水合物，其中旧代表一未經取代 之4·吼啶基或未經取代之4_嘧啶基。 4·如請求項3之二氫螺-[環烷胺]_嘧啶酮衍生物或其鹽，或 其溶劑合物或其水合物，其中 • R2代表一苯環，該環視情況可由1至*個選自下列之取 代基所取代：Cw烷基、鹵原子、羥基或（^1-2烷氧基； 且 • R3代表氫原子；且 • R4代表一Cw烧氧基幾基、一c：3·6環烧基幾基、一苯甲 醯基或一Ci·3烷基，該等基團視情況可由1至4個選自鹵 原子或羥基之取代基取代；且 • X代表兩氫原子；且 • Y代表一羰基或一視情況可由羥基所取代之亞甲基；且 98129.doc 200530247 φ P代表2且q代表〇。 5· 一種二氫螺-[環烷胺]-嘧啶酮衍生物，其係選自由下列化 合物所組成之群： • ^[(28)-2-羥基-2-苯乙基]·6，_氧代-8，-(吡啶-4-基）-1’，3，，4，，6，-四氫_1//-螺[六氫，比啶-4,2，-嘧啶并[1，24] 嘧啶]-1_羧酸乙酯 • 6’-氧代-ΐ’·[2·氧代·2_苯乙基]-8，-(吡啶-4-基）-1’，3’，4’，6’_四氫-17/-螺[六氫吡啶-4,2’-嘧啶并[l，2-a] 嘧啶]-1-羧酸乙酯 • 14(28)-2-羥基·2_苯乙基]-1-甲基-8’-(吡啶-4-基）-3，，4，-二氫螺[六氫°比啶-4,2匕嘧啶并[l，2-a]嘧啶]·6’（1Ή)_酮 • 1-甲基-Γ-(2-氧代-2-苯乙基）·8，-(吡啶-4-基）-3，，4，-二氫 螺[六氫吡啶-4,2，·嘧啶并[l，2-a]嘧啶]-6，（1，//)-酮 • Γ·[(25>2-羥基-2-苯乙基]-6’-氧代-8’-(嘧啶-4-基）-1’，3’，4，，6，-四氫螺[六氫叱啶-4,2，-嘧啶并[l，2-a] 嘧啶]-1-羧酸乙酯 • 6’-氧代_Γ-[2-氧代-2-苯乙基]_8，_(嘧啶-4-基）-1，,3，，4，，6，-四氫-1//-螺[六氫吡啶-4,2，-嘧啶并[1，2-&] 嘧啶]-1-羧酸乙酯 • l’-[(25>2-羥基-2-苯乙基]-1-甲基-8’-(嘧啶-4-基）-3、4’-二氫螺[六氫比啶-4,2，-嘧啶并[l，2-a]嘧啶]-6，（1，//)-酮 • 1-(環己基羰基）-r-[(2S)-2-羥基-2-苯乙基]-8’-呢啶-4-基-3’，4’·二氫螺[六氫吡啶-4,2’-嘧啶并[i，2-a]嘧 啶]-6\Γ7/)-酮 98129.doc 200530247 • Μ環己基羰基）·1，-(2-氧代-2_苯乙基）_8，^比啶-4-基 ， -3’，4’-二氫螺[六氫吡啶·4,2，_嘧啶并[na]嘧 · 啶]-6’（1Ή)-酮 • 1-(3-氣化苯甲醢基）-1’-[(2S)-2-經基-2-苯乙基]-8，-11比咬 _4_基_3，4’-二氫螺[六氫吡啶Ά嘧啶并Ha]嘧 啶]-6’（1Ή)-酮 • 1-(3-氟化苯甲醯基）-1，_(2-氧代_2_苯乙基）-8，_σ比啶_心 基_3’，4’-二氫螺[六氫吼啶_4,2，_嘧啶并[丨，^]嘴 啶]-6’（1Ή)-酮 _ • 1·(環丁基羰基）-l，-[(2S)_2-羥基_2_笨乙基]-8，_吡唆冰 基-3’，4’-二氫螺[六氫吼啶_4,2，-嘧啶并[iia]喷 啶]-6\1Ή)-酮 • 1-(環丁基獄基）_1，-(2-氧代-2-苯乙基比啶_4_基 -3’，4，-二氫螺[六氫吼啶_4,2，_嘧啶并[^2·^嘴 啶]-6乂1Ή)-酮 • 1-(環丙基羰基M，-[(2S)-2_羥基_2·苯乙基]·8，·吡啶_4_ 基_3，，4，·二氫螺[六氫吡啶ά嘧啶并n，2_a]嘧鲁 啶]-6彳1Ή)-酮 •卜（環丙基羰基）十_(2_氧代_2_苯乙基）_8,_,比啶_4_基 -3’，4’-二氫螺[六氫吡啶_4,2，_嘧啶并⑴叫嘧 啶]-6 丨（1Ή)-_ • 1-甲基-l’-(2-氧代_2•苯乙基)_8，_(嘧啶_4·基”，，4，·二氫 螺[六氫°比唆乂2’令定并[1，24]嘴灯6，（1，11)-酮 • ^[(2^2- m基4笨乙基]冬氧代_8_( 〇比咬-4_ 98129.doc 200530247 基）_1，3,4,6-四氫]Ή-螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，_咄咯 啶]-1’-羧酸乙酯 氧代1-(2·氧代_2_苯乙基）_8_(σ比唆基）·1，3,4,6-四氫 _1Ή-螺[喷°定并[l，2-a]嘧啶·2,3，-吡咯啶Η，_羧酸乙酯 ^[(28)-2-經基_2_苯乙基]·广甲基-8-(σ比啶_4_基）κ 一氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，·吡咯啶]-6(1Η)-酮 甲基_1-(2-氧代_2_苯乙基）_8_(吡啶-4_基）_3,4_二氫螺 [密 ϋ定并[l，2_a]嘧咬 _2,3，_η比咯 ι^]-6(1Η)-酮 1_[(28)-2-經基_2-苯乙基]6_氧代8_嘧啶_心基1，3,4,6- 氣1 &螺[喷π定并[l，2-a]喷u定-2,3，-σ比咯咬]-1’-叛酸 乙酉旨 氧代-1-(2-氧代_2_苯乙基）_8_嘧啶_4-基-；1，3,4,6•四氫 1 H-螺[喷"定并Π，2_a]嘴啶·2,3，-吡咯咬]-1，-叛酸乙酯 1 -(3_氟化笨曱醯基）_卜[(28)_2_羥基·2_苯乙基]_、嘧啶 • 4-其 〇 土 _，_二氫螺[嘧啶并[^-a]嘧啶-2,3丨-吡咯 啶]·6(1Η)-酮 (3氟化笨曱醯基氧代_2•苯乙基）_8•嘧啶_4_基 3’4_一氫螺[嘧啶并[Ha]嘧啶_2,3匕吡咯啶;j-6(m)-酮 1 -(3_氟化苯曱醯基羥基_2_苯乙基卜8_〇比啶 基_3,4·二氫螺[嘧啶并[i，2_a]嘧啶_2,3，_吡咯 啶]_6(1Η)， 1 _(3-氟化笨曱醯基η_(2_氡代_2_苯乙基）_8_叱啶_‘基 :’4 一氫螺[嘧啶并[U-a]嘧啶_2,3，_吡咯啶]_6(1Η)__ (袠丙基羰基）el-[(2S)_2•羥基苯乙基卜8_。比啶_4-98129.doc 200530247 基-3,4-二氫螺卜密啶并[1，2_&]嘧啶_2,3，-吼咯啶]-6(11^- 酮 • （環丙基羰基）-1-(2-氧代_2_苯乙基）_8-„比啶_4•基_3,4· 二氫螺[嘧啶并[1，2-&]嘧啶_2,3，-吡咯啶]-6(111)-酮 • (環丙基羰基）-l-[(2S)-2-羥基-2-苯乙基]-8-嘧啶-4-基 _3,4_二氫螺[嘧啶并[l，2_a]嘧啶·2,3，·吡咯啶ρ6(1Η>酮 • 1’-(環丙基羰基）-卜(2-氧代_2·苯乙基）_8_嘧啶-4-基-3,4-二氫螺[唆啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，^比咯啶]-6(1H)-酮 • 1’-(環丁基羰基）-卜[(2S)-2-羥基_2_苯乙基]-8-嘧啶-4_基 -3,4·一虱螺[嘴咬并[1，2_&]嘧咬_2,3，-ϋ比哈tr定]-6(1Η)-酮 • 1’-(環丁基羰基）-1-(2-氧代-2_苯乙基）-8-嘧啶-4-基-3，4_ 二氫螺[嘴咬并[l，2-a]喷咬_2,3，-吼洛咬]-6(1H)-酮 • Γ-(環丁基羰基）-l-[(2S)-2-羥基-2-苯乙基]-8-吼啶-4-基 -3,4_一氫螺[喊咬并[1，2-a]喷σ定_2,3，-σ比口各咬]-6(1H)-酮 • Γ-(環丁基羰基）-1-(2-氧代_2_苯乙基）-8-0比啶-4-基_3,4· 二氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3,_吡咯啶卜6(1H)__ • Γ-(環己基羰基）-l-[(2S)-2_羥基·2_苯乙基]-8·吼啶-4-基 -3,4·二氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，_吡咯啶]-6(m)-酮 • Γ-(環己基羰基）-1-(2-氧代_2_苯乙基）-8^比啶_4_基_3,4· 二虱螺[嘴 σ定并[l，2_a]喷 ^_2,3，_ϋ比 π各咬]-6(1Η)-_ • Γ-(環己基羰基）-l-[(2S>2-羥基_2_苯乙基]-8·嘧啶-4-基 -3,4-二氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶-2,3，_吡咯啶卜6(m)·酮 • Γ-(環己基羰基）-1-(2-氧代_2•苯乙基嘧啶_4_基-3,4_ 二氫螺[嘧啶并[l，2-a]嘧啶_2,3，_吡咯啶]-6(1Η)·酮 200530247 或其鹽，或其溶劑合物或其水合物。 6· —種式（III)化合物， R1
    R3 Ο R4 其中！^^，^、。、⑽之定義係如請 (I)化合物中之定義。 夂八 7. 8. -種藥物’包含選自由如請求項】之式⑴所示之二氣螺 -[環燒胺Μ㈣衍生物或其鹽，或其溶劑合物或其水人、 物所組成之群的物質以作為活性成份。 σ 一種GSK3p抑制劑，選自如請求項1之式⑴所示之二氫螺 -[環燒胺μ㈣衍生物或其鹽、或其溶劑合物或二 物之群。 σ 9. -種利用如請求項】至4之化合物於製備一預防及/或治療 因GSK3P活性異常而引起的疾病之藥物的用途。 、 10. -種利用如請求項⑴之化合物於製備一預防及/或治療 神經退化性疾病之藥物的用途。 11. 如請求項9之化合物的用it，其巾該神經退化性疾病係選 自由下列各疾病所組成之群：阿兹海默病、帕金森病、T 蛋白病變（t_pathies)、血管性癡呆；急性中風、跌打損 傷；腦血管意外、腦趙㈣、脊趙外冑；周邊神經病變: 98129.doc 200530247 視網膜病或青光眼。 △ -種利用如請求項w之化合物於製備—預防及/或治療 非胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、躁鬱症、精神分裂症、 充髮、或癌症之藥物的用途。 13 ·如請求項11之用途，其中該癌症為乳癌、非小細胞型肺 癌、甲狀腺癌、T或B細胞白血病或由病毒所誘發之腫瘤。 98129.doc 200530247 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1
    R4 98129.doc
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