TW200529888A - Particulates - Google Patents

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200529888 - 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明與顆粒物有關，裤e日日 _關特別疋關於熔體擠出多顆粒物 其提供控制性活性成分釋放。 【先前技術】 發明背景

具有減緩藥物釋放性質相同尺寸的多顆粒物可以 地被以溶體播出技術製造。炫體擠出係不需溶劑的單J 驟多㈣物製造方法’且其多顆粒物對於減緩藥物釋放^ 別有用。藉選擇適當的熱塑性聚合物及添加物，炫體擠出 技術可被使用來增進低水溶性藥物的溶解度，及其接下 的生物可利用性，和延谣φ笙 > 用Γ生彳L遲中4到南水溶性藥物^ 以控制性釋出產物。 队 熔體擠出技術的主幹為熱塑性材料的應用，此熱塑性 ^料扮演著黏結劑’將藥物以溶液或分散液的形式嵌入基 負中。低玻璃轉換溫度（Tg)的熱塑性聚合物係用以熔體 擠出加工之較佳選擇。較低的加工溫度在熱敏感藥物及其: 他必須辅劑的穩定性方面也係'較佳。聚合物的玻璃轉換溫 度也可藉視需要加入可塑劑而進一步降低以促進較低溫度 加工。 作為例證地，WO 9614〇58提供了 一持續釋出的醫藥調 配物’其包括有療效的活性劑之溶體擠出混合物，一或多 種選自由烷基纖維f，丙烯酸及甲&丙烯酸的％合物及共 ♦物、蟲膠、玉米蛋白、氫化的蓖麻油、氫化的植物油， 200529888 及其混合物所組成族群的材料；及—或多種提供進—步延 缓作用並係選自由自然或合成蠟、脂肪酸'脂肪醇，：其 混合物所組成族群的疏水性易熔載體，此易熔载體具有在 30到20(TC之間的炫點。此炼體擠出的混和物係好割成 -單位劑量包含有效數量的該治療性活性劑以供給所 欲的療效且提供持續釋放該醫療性的活性劑，此持續釋出 時段約8到約24小時。

此外，WQ 9614G58描述了一個製備持續釋出且適合口 服的醫藥擠製物之方法。此方法包括： 混和有療效的活性劑與⑴選自由烷基纖維素、丙烯 酸及甲基丙稀酸的聚合物及共聚物、蟲膠、玉米蛋白、氣 :的編、氫化的植物油、及其混合物所組成族群的： :’及（2)選自由自然或合成蠘、脂肪酸、脂肪醇及其 此合物所組成族群的易炫載體；該減緩材料的炫點在3〇 ::^之間’並以足夠能進-步減慢有療效活性劑的釋 出數$之量被包含， 加熱該混和物到一足夠能軟化此混合物 物的溫度， 狀物； 濟媛該加熱的混合物成為具有直徑從 mm曰卩 冷卻該線狀物；並 〇· 1到5 mm的 單位劑量，此 分割該線狀物，形成非類球體且長度從 月1J述擠製物之多微粒狀物質；並 分割該非類球體的多微粒狀物質成為一 6 200529888 ^ 一單位劑量包含有效數量的該有療效之活性劑，該一單位 劑量提供了能持續釋出的該有療效之活性劑，此持續釋出 時段從約8到約24小時。 在W0 961 4058中的某較佳具體實例中，疏水性材料為 醫藥上可接受的丙烯酸聚合物，此丙烯酸聚合物包括但不 受限於丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、異丁烯酸甲酯、異丁 細fee曱酉旨共聚物、乙氧基乙基曱基丙稀酸g旨、氰乙基曱基 丙稀酸酯、氨基烧基甲基丙烯酸酯共聚物、聚（丙稀酸）、 _ 聚（甲基丙烯酸）、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚（曱基 丙烯酸甲酯）、聚（甲基丙烯酸）（酐）、聚甲基丙稀酸 _、聚丙烯醯胺、聚（甲基丙烯酸酐），及甲基丙烯酸縮 水甘油脂共聚物。因此，在許多例子中，此疏水性的材料 為Eudragit RS P0 (聚（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸曱g旨、 二曱基銨曱基丙烯酸氯化物）），視情況於Eudragi t L1 00 (聚（甲基丙烯酸、甲基丙稀酸甲酯））存在下。 【發明内容】 ^ 發明摘述 本發明提供了調配物，其利用中性聚（丙烯酸乙酯， 甲基丙稀酸曱酯）共聚物作為醫藥上可接受的載體。此類 共聚物可給予調配物控制性釋出的性質。進一步，在本發 明中，吾人可以藉使用熔體擠出提供橡膠狀調配物。 中性聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯）共聚物為以 水性分散液形式於商業上可購得。兩種此類產品，Eudragit NE 30 D及Eudragit NE 40 D，分別組成此聚合物的30% 7 200529888 ，及4〇%。特別地，Eudraglt NE 30 D形成非水溶性的薄層 且適合於製粒法製造基質藥片和不需任何可塑劑添加的持 續釋出塗層。使用Eudragit NE來製備藥片及塗層的資訊 可由 以下的 網 站 獲 得 ： http.//www.roehmT(je/en/pharmapolvmerq.html 〇 舉例來說，此網站有一技術文件，其描述如何藉使用 Eudraglt NE 3〇 D作為黏結劑及擴散控制劑的濕式製粒製 造異布洛芬Gbuprofen)持續釋出基質藥片。細顆粒狀物 •藉混合異布洛芬（lbuprofen)和Eudraglt分散液，經過篩 網輾碎，並乾燥而製成。此細顆粒狀物係被輾碎，與粉碎 劑及其他成分混和，並接著壓製成藥片。Eudragit ne的 量相對較低。 在W0 03004009中，Eudragit NE係在建議的疏水性 成分列表中，該成份與親水性可浸蝕成分及低可壓縮性的 醫藥劑一起使用。本發明似乎係和另一個Eudragit相關， 因為Eudragit NE係一潮濕的分散液，而w〇 〇3〇〇4〇〇9的 _目標係藉濕式製粒以外之方法形成可壓縮的調配物。

Sood 等人在 Pharmaceutical Technology 2004 (Apri 1 ) : 62-85中描述了使用擠製搓圓法來開發鹽酸迪 太鮝（dil tiazem hydrochloride)的控制性釋出劑量形 式。一系列的候選材料被評估作過程中的丸狀物基質形成 劑，該過程包含濕式製粒，細粒的擠製，及搓圓法以形成 濕丸狀物，此濕丸狀物接著被乾燥。Eudragit NE 3〇 d在 調配物D1 9及D20中被測試，且無法增進控制性藥物釋出。 8 200529888 x在本發明中，吾人可利用中性聚（丙烯酸乙醋，甲基 丙烯酉夂甲s曰聚物當作調配物中的載體。典型地，本發 明中的調配物使用中性聚（丙稀酸乙_，甲基丙烯酸甲二 共水物來提供基質，此基質中散佈著活性成份。因此，例 如本發明提供含有此類基質的多顆粒物。 1 本發明中的調配物可成為一單位劑量的形式，如裝填 有多顆粒物的膠囊’在匕多茅貝粒物含有中性聚（丙婦酸乙酯，、 曱基丙烯酉夂甲@曰）#聚物作為載體。此多顆粒物可為擠掣 乾燥混合物所形成的擠製物，此乾燥混合物特別係乾^顆 粒狀物的混和’該乾燥顆粒狀物包括中性聚（丙稀酸乙:， 甲基丙烯酸甲酯）共聚物。 曰 特別地藉擠製的使用，本發明提供了控制性釋出的多 顆粒物’其可成為圓柱狀的形式或係通常為為球形， 形或盤狀型。 為此目白勺，本發明進一步提供了 一乾燥混合物作為未 完成的組成物，其包括中性聚（丙烯酸“旨，甲基丙烯酸 甲酯）共聚物及活性成分。此種組成物實質上係無水的且 係適合擠製’其係、提供本發明調配物的程序的—部分。典 型地，此未完成的組成物為乾燥的顆粒狀物且可為：製的 特別地，吾人提供了中性聚（丙稀酸乙酉旨’曱基丙烯 酸"旨）共聚物的乾燥顆粒狀物及活性成分，此中性； 稀酸乙醋’甲基丙烯酸甲酿）共聚物的含量相對地二 予期望的性質。典型地，在乾燥顆粒狀物中所利用二： 9 200529888 聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯）共聚物佔總重量2〇 到 6 6 %。 根據本务明，吾人也提供一製備控制性釋出醫藥擠製 物的程序，其中該擠製混合物包括中性聚（丙烯酸乙醋， 曱基丙烯酸甲酯）共聚物。 另一方面，本發明屬於一活性成分的投藥方法，其中 亥活ϋ成刀係以利用中性聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲 酯）共聚物作為醫藥可接受载體的控制性釋出調配物被投 藥0 本發明在一相關方面，係使用中性聚（丙烯酸乙酯， 曱土丙烯1夂甲@曰聚物來製備能提供損害抗性的醫藥調 配物，此很重要因活化成分易受傷害。本發明提供了二個 給予醫藥調配物損害抗性的方法，其包括中性丙烯酸 乙酉旨，甲基丙烯酸甲sl)共聚物與活性成分之合併。 【實施方式】

較佳具體實例討論 /人發現’藉利用中性聚（丙烯酸乙醋，甲基丙稀酸 曱酯）共聚物於製備控制性釋出的醫藥擠製物，吾人可声 得熔體擠出的多顆粒物，其展現了類似橡膠的特性。此： =咖物可展現增加的損害抗性。特別地，此橡膠似 寸生似乎在熔體擠出的步驟中被給予。 方面，本發明提供了一種從熔體擠出方 能得到的控制性釋出醫藥調配物，且包括中性聚（丙稀酸 乙酿，甲基丙烯酸甲隨）共聚物及活性成分。 10 200529888 在-相關的方面，本發明提供一 顆粒物的調配物。 喊似橡.的夕 此類似橡膠的特性#彳廿> ^ ^ 並可受到犀n & 〃夕顆粒物，其典型地為彈性的， 又猶而不破裂，且較佳地為能恢復的。 在一較佳形式，作Aτι 作為類似橡膠的特性的示範，此多顆 杻物可在兩堅硬的矣 門、“ 的表面，例如硬，與桌面或在兩藥匙，之 裂… L皮衣。此多顆粒物通常可被扭曲而不破 ^ ’且可理想的再时其原來的形狀。 此橡勝似的特性可暂 斜於W 了帛助給予對損害的抗性。損害抗性 對於匕έ谷易遭受濫用的類 的類鴉片止痛劑或其他活性成分的 ^物，說特別重要。本發明中較佳多顆粒物的損害抗性可 ?以水及/或乙醇，例如40%的乙醇，中搖動 顆粒物而實證。 4里J夕 例如一劑量的多顆粒物可與1〇 I夜體（水和/或乙醇） 在玻璃燒瓶中混和，接著使用一"％ e州“―， M〇del SH’在視需要靜置5分鐘後，以每分鐘5〇〇到6〇〇 :震逢的頻率搖動15分鐘。被萃取出的活性劑的量可接 者藉HPLC測定及例如波長21 〇㈣的ϋν偵測。 虽使用此方式測試時，根據本發明中較佳多顆粒物顯 示了至少一項以下的活性劑釋出特性： 於室溫下，於水中搖動15分鐘：少於1〇%的活性劑釋 出^較佳地少於7·5%的活性劑釋出，更佳地少力5%的活 性劑釋出’例如1. 5到4%的活性劑釋出。 在50 C下，置於水中5分鐘後，在相同的溫度下搖動 11 200529888 U分鐘：少於2〇%的活性劑釋出，較佳地少於15%的活性 劑釋出，更佳地少於12%的活性劑釋出，例如4到〗_ 活性劑釋出。 ° 置於75。(：，5分鐘後，在相同的溫度下搖動15分鐘： 少於25%的活性劑釋出，較佳地少於20%的活性劑釋出， 更佳地少於15%的活性劑釋出，例如1Q到15%的活性劑釋 出。 置於l〇〇°C，5分鐘後，在相同的溫度下摇動15分鐘. 少於繼的活性劑釋出，較佳地少於⑽的活㈣釋出， 更佳地少於m的活性劑釋出，例如12到2Q%的活性劑釋 下於40%乙私中，搖動15分鐘··少於35%的 了)釋出’較佳地少於30%的活性劑釋出，更佳地少於 25%的活性劑釋出，例如15到㈣的活性劑釋出。 、 盆^者’本，明中較佳多顆粒物對損害之抗性可被證明， 並：彦物劑夏多顆粒物放入研钵中以杵旋# 24次輾碎， 、… _ml水中於37°C ’ 45分鐘。此被萃 =劑總量可接著被啊測定及例如波長2i〇n^uv 當使用此方法測試時，妒媸士 一山 根據本發明中較佳多顆粒物顯 不出以下活性劑釋出特性，少於12期活性劑釋出.:1 佳地少於则活性劑釋出， ：]釋出’較 少於7 · 5 %的活性杳,丨采罢 出，例如2到7.5%的活性劑釋出。 J釋 在進-步的方法中，本發明中較佳多顆粒物對損害之 12 200529888 抗性可被證明，其藉利用在兩藥匙間或在藥丸壓碎機裡， 如Apex Healthcare Products所售的藥丸粉碎機，壓碎 一劑量的多顆粒物，並接著在藥匙中2 ml水裡加熱到沸 騰卒取並過濾。此被萃取出活性劑總量可接著被hPLC測 定及例如波長21 0 nm的UV彳貞測。 备使用此方法測試時，根據本發明中較佳多顆粒物顯 示了以下活性劑釋出特性，少於27· 5%的活性劑釋出，較 佳地少於15%的活性劑釋出，更佳地少於5%的活性劑釋出， 馨例如1到5 %的活性劑釋出。 為了給予此類對損害的抗性，本發明提供了中性聚（丙 烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯）共聚物的使用於醫藥調配物 之製備，以提供抵抗損害。中性聚（丙烯酸乙酯，甲基丙 烯齔甲酯）共聚物在調配物中合併有活性成分。 在某方面，本發明提供了 一個在醫藥調配物中給予損 害抗性的方法，此方法包括將活性成份和中性聚（丙烯酸 乙醋，甲基丙稀酸甲醋）共聚物混和，並產生合併了此活 生成勺與中性聚（丙烯酸乙酯，曱基丙烯酸曱酯）共聚物 的醫藥調配物。 此中性聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯）共聚物被 適田地利用，以佔擠製混合物達66重量％的量，約莫擠製 〜物的20到66% ’較典型地為擠製混合物的2〇到5〇%， 如擠製混合物的3()到復。這些比例也可適用於本發明中 乾燥顆粒狀物内的中性聚 共聚物之量。 丙烯酸乙酯，曱基丙烯酸甲酯） 13 200529888 性聚（丙烯酸乙酯，甲基丙稀 、 , Φ 冲日夂1 阳夕 开眾 :皮舁其他成分包括藥物或其他活性成分一起利用。肋 9614058全文以特殊引 姝引用納入本文中。此中性聚（丙烯酸 ，所曰有I f Γ烯酸甲酯）共聚物可形成利用於本專利說明 二父佳地部分的控制性釋出的材料。

在 方面，五 A 釋出之聚合物。二=佳成分包括最少一種其他能減緩 /、以乎使用乙基纖維素或類似聚合物對 =二生有助益，特別係對酒精萃取的抗性。烧基纖維素 素較佳地以例如調配物…重-較佳： 為调配物的10到50會旦。/曰# 重量%的量被利用1 取‘地為調配物的20到45 .^^ /、他適當聚合物包括非水溶性甲基丙 ΓΓ.共聚物。此不溶的甲基丙稀酸錄共聚物“ ::::/“Eudraglt RL PO,其為具銨基之甲基 明心：广勿。尤其最少一種其他的聚合物典型地為可 ==:出的缺少r參透性質之熱塑性聚合物或相對較 復力或彈性，熱塑性?'合物’但其被使用的量不會削弱恢 『使㈣對較低力矩的㈣機如Lei如w〇i8 machine日寸，使用可塑劑和/ 的擠出機* LeistritzMlcro27 :=佳。當使用較大 〜π入+、 守 類似的調配物，益 广或“目對較低量的可塑劑和/或潤滑劑，皆可被力： 通常選擇自非水溶性的固體如錄壞醇、十八垸 —+八十六醇’水溶性的固體如山梨醇1糖及高分子 14 200529888 •量的聚乙二醇，非水溶性的液體如癸二酸二丁酯及檸檬酸 三丁酯，及水溶性的液體如檸檬酸三乙酯、丙二醇及低分 子量的聚乙二醇。檸檬酸三丁酯係較佳可塑劑。十八烷醇 也係較佳可塑劑。另一較佳可塑劑係分子量為1〇〇〇到2〇〇〇〇 的高分子量聚乙二醇，如PEG 6000。 潤滑劑也可被包括。潤滑劑通常於室溫下係固體，且 適當地從硬脂酸、二山窬酸甘油（glycerol dibenenate)、 硬脂酸鎂、硬知酸鈣、滑石及二氧化矽（熔矽）選出。在 •溶體擠製調配物中的潤滑劑增進了混和，揉捏及輸送，並 減少内聚力及附著力。在低到中等的溫度下，順暢的擠事 增進了組與組之間的可再現性並減少了產物及設備之^ 擔。硬脂酸，可能為鹽類的形式，係較佳潤滑劑。另一較 佳潤滑劑係二山薔酸甘油。 藥物通常以活性劑出現在本發明的調配物中。以 96 1 4058為例。羥可酮係使用在本發明產物及方法中的— 種典型藥物。其他的類鴉片為例如氫嗎啡酮、氫羥可酮、 酚太尼枸椽酸鹽及其類似物、似普羅啡、二乙醯嗎啡、。麥 。定、普帕西芬及狄芬諾西i。其他可根據本發明調配的= 性劑，包括一些刺激物質如右旋安非他命、安非它命、甲 基安非他命、四不它命（sibutanune)、派酸甲酯；巴比 妥酸鹽如甲氧基巴比妥及戊巴比妥’ &憂鬱劑如苯甲二氮 焊、漠西泮、氯二氮平、去甲經基安定、阿普唾： ( — Z〇lam)、三唾他、依他哇仑(etaz〇lam)、氯四氮 平（flumtrazapam)及甲啥_，及分離性麻醉劑如惶他命， 15 200529888 及其鹽類、酸加成鹽類及、酯類。 本發明中較佳多顆粒物因此可包括中性聚（丙烯酸乙 酯，曱基丙烯酸甲酯）共聚物、活性劑、最少一種其他可 減緩釋出的聚合物（通常為烷基纖維素）、視需要的可塑 劑、及視需要的潤滑劑。 較佳成分的適當比例量如下表所示，根據所指定成分 的總重量： 典型的範圍 較佳範圍 更佳的範圍 最佳的範圍 非水溶性的中性聚（丙烯酸乙 酉旨，甲基丙烯酸曱酯）共聚物 二、工 kiL -te.l ik " 一 " 5到66 15 到 5^— 20 到 45 25 到 45 右性劑* 達60 5到55 5到50 10 到 45 減缓釋放的進一步的聚合物 0到85 卜5到75~ 5到60 卜5到45 勹塑劑 0到30 0到25 3到25 3到20 潤滑劑 0到25 0到25 〇到20 0到15 /舌性劑的量在試驗或發展工作的安慰劑調配物中可為〇%。 典型的調配物亦可包含例如達6 0重量％的活性劑或安 慰劑，15到50重量％的中性聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸 甲酯）共聚物，5到60重量％，較適當地1 5到50重量％， 例如15到25%或25到45%的烷基纖維素，較佳地為乙基 纖維素，及0到25%，較佳地7.5到20%的—或多種可塑 劑，例如十八烷醇及檸檬酸三丁酯。例如達5〇%的羥可酮 可作為活性劑。這些成分可作為唯一的成分，或視需要此 調配物可包含其他成份，如5到60%的不溶之甲基丙烯酸 叙共聚物。作為例證地，此調配物可包含1 0到60%，較佳 16 200529888 地為35到5G%的不溶之低滲透性甲基丙稀酸錢共聚物，如 肋打响RSP〇’及/或可包含5到德，例如5到3〇%， 較佳地例如5到25%的高滲透甲其石咗缺〜t ° ^门◊逍f基丙烯酸銨共聚物，如

Eudragi t RL P0。 其他的添加物也可藉一矣苑止 也j措#預先決定之規格而被利用來 生產多顆粒物。填充劑例如乳糖、微晶纖維素及她弓， 都係被廣泛使用的醫藥輔藥且可被利用於本發明中以減緩 釋出速率及/或總釋出量。盆 /、他的釋出減緩劑也可被 來調整釋出速率及/或增加總釋出量。 多顆粒物較佳地被以顆物处a 饭顆粒狀物之熔體擠出所生產，尤 其係被包括成分的濕式製粒及顆 ,,, 貝杻狀物的乾燥，及此顆粒 狀物的熔體擠出等程序。 製粒的步驟可被以常見之 4丄^ 兄之私序貫行。例如使用快速攪 =二1議或流動床顆粒機或喪入了旋轉器的流 當使用快速攪拌機時，方半可6人 万去可包含以下步驟； a) 製粒’較佳地為濕式製粒， b) 視需要擠製顆粒狀物， c) 將顆粒狀物或擠製出的 叙广m ,七▲粒狀物乾燥，較佳地以流 動床乾燥機的方式， d) 視需要篩濾及/或輾碎來 .^ +目步驟c)的乾燥顆粒狀物 或乾燥擠製顆粒狀物，及 e) 熔體擠出來自步驟〇或牛 ; '步驟d )的產物。 當使用有或無旋轉器的流 勤床顆粒機，方法可含有以 17 200529888 下步驟； a )製粒， b) 視需要擠製顆粒狀物； c) 將顆粒狀物或擠製 動床乾燥機的方式;出的顆粒狀物乾無，較佳地以流 筛滤及/或輾碎來自步驟c)的產物；及 婉*、产W ^出來自步驟C )或步驟d )的乾燥顆粒狀物或 k師濾或經輾碎的產物。 #入賴齊出機的來自步驟(c)或⑷之產物， 係視而要輾碎或篩濾的乾烨 的新顆產物。 ^㈣狀物，其本身就係本發明 製粒的步驟可使用常見每 予、喟只仃，例如使用快速攪拌 一般來說，乾燥成分第-個被加入，這些成分 藉快速攪拌機的運轉而被攪拌 v + 接者聚合物的分散液被 以育務狀或滴狀加入，並持續授拌。 或者’例如’液態可塑劑可被加入到乾燥成分中且藉 快速授掉機運轉而被混合，聚合物的分散液接著被以喷霧 狀或滴狀加入，並持續混合。 在視需要的步驟⑴中，顆粒狀物可接著被擠製，例 如使用Alexanderwerk擠出機。擠製物接著較佳地被以流 動床乾«乾f擠製物可被以適當的擠出機直接生產成 適於流動床乾燥之尺寸’此適當的擠出機如前面提及的

Alexanderwerk’其中小刀片將丸狀物分離，或可被分離 成適當尺寸。或者’被藉高速授拌生產的細小顆粒狀物， 18 200529888 可為適§尺寸或被分離成適當尺寸，以適於熔體擠出 乾燥。 、 乾燥的材料一般包含少於5重量％的水份，例如2到3 重量％的水份，或更少，如痕量。 溶體擠製方法可以類似wo 9614〇58中所描述的方法 進行。 ^ 在本毛明中，吾人傾向利用一成對的螺旋擠出機。實 質上，乾燥顆粒狀物或輾碎的產物在較佳地相對低溫下（二 如10到201 )，被進料機進料到擠出機桶子的第一節， 以轉保材料穩定流入高溫的桶子中。進料機提供成分一致 的流動到擠出機。一致性係需要，因為不規則及多變之進 料速率，可彦峰右： 生有者各種不同物理性質的多顆粒物，如资 度及多孔性。 114 較佳擠出機被設計為有著成 ，者成對的螺旋，其可係具一起 轉動（c〇〜rotating)或 嫂浐 糸反轉（counter-rotating)的 心j疋’以進行輸送的任務， 日 接 +化6物進行混合及壓縮，以 & 視而求4配加熱工具及冷卻工 ，、°元成此炼體播出方、、土 的，… 法的顯著部分之螺旋係藉許多不同 的罕乂小兀件組裝。混合 ^个丨j 型，長度及結構而顯著地轉;方=f螺旋元件的類 低的切力對安全加工及稃定生心減短停留時間及中等到 獻。 〜生產（即使有熱敏感藥物）有貢 螺旋轉動速度可能扮演 色。高旋榦、#/处丨、衫θ夕顆粒物生產品質的角 I速度在缺少恰當的進 進科速度下，可能會生產出 19 200529888 门夕孔性且榮物釋放速率多變的多顆 螺旋轉動會造成不必要且較長的一包± 另方面，低 =子=移除塑化材料中堵塞之空氣及殘餘之濕 因此生產出理想地低多孔性的濃稠多顆粒物。 擠製頭通常被設計為可以生 物ϋ 王座固疋直徨的複合線狀 物例如1 · 〇 _。孔洞的數目，外彤βy一 合預先決定的規格。 “及直-可被改變以符 個別2轉㈣度之外，其他的主要影響參數為轉動力矩、 J桶子的溫度、及擠製頭的壓力和溫度。 根據本發明中的切割程序，擠樂 罢册仏 作衣的線狀物被以輸送裝 #模頭。線狀物的直徑受到起始進料速率、螺旋速度、 ::子：溫度、模頭孔洞直徑和輸送速度及夹輪速度的影 二輪达係恰當用於帶著播製的線狀物到雷射測徑儀或其 ^則量裝置。在此輸送過程中，線狀物逐步地冷卻，但實 貝上仍保有5早性。有彈性的線狀物在雷射測徑裝置中、造 粒機進料夾輪之間及進入造粒機期間保持完整性。快速冷 部的線狀物’依據調配物’可能失去它們的完整性並在通 過夾輪及造粒機期間粉碎成不規律形狀及不規則尺寸的多 顆粒物。 雷射測徑儀可被用來提供對線狀物直徑的持續測量， 例如1 · 0 mm。 、經過測量的線狀物以夾輪進料到造粒機中。造粒機將 進：的線狀物切割，如使用旋轉刀片切割冑，使成為預先 、疋的長度，例如1 · 〇 mm。線狀物之進料速率及造球切割 20 200529888 機之速度決定了多顆粒物的長度。 總的來說，進料播 ,,、、擠出機、輸送裝置及造粒機 的協纖動係一個影響最 钱之間 再現性的重要參數。 、〃物產物數置，質量及 此將擠製出的線狀 粒物，通常成為圓柱狀：換頭的制程序所製造的多顆 的直m 圓柱狀物較佳地具有大約！ _ 的罝位，及1 _的長度。 1 mm 在另外一個較佳切宝彳 者此、、日入物/ > ° 中，切割機切割擠製混合物， 丄5物在受到壓力情形τ從模 熔化狀態時。此切割機 ：孔/Π出現且還係 機，此刀片刮過模頭為有一或多刀片之旋轉切割 #參社 表面以通過孔洞。兩個正相反之刀月 糸車乂锃。理想地，模頭 芸 ^ 矛復瓜了不沾黏的材料，例如平 :氟：輪別）。當切割的多顆粒物擠製物展開且冷: 1機ΓΓ形成圓形的表面。藉恰當的調整擠製速率及切 ;二速度，、和通常為圓柱狀的多顆粒物-樣，也可能 2列如球形或近似球形、橢圓形或盤狀形的多顆粒物。 止:、㈣事實中’空氣流直接進入模頭表面區域，此空氣 k、皿度的降低以冷卻擠製物及加速擠製物固體化。 以此方法生產的球形多顆粒物給予了一些益處： 更好的組與組之間之再現性。 更容易被覆塗且需要較少的塗層重量。 更好的膠囊填充且較高之產量。 在溫度提高時更穩定。 更多損害抗性。 21 200529888 降低或排除一也在繞此‘ > ：k/v 一綠狀物之輪送及將線狀物製成藥丸 方法中的問題，如線狀物斷裂成不同長度的顆粒狀物以及 可能的靜電。 此多顆粒物可被分離么g L Μ θ 旦 刀離為早位劑量，使得個別的單位劑 里包括了用以投藥給哺受丨如 、 礼動物的一劑量藥物，較佳地為人 類病患。對於此較佳筚铷 _____ /、 經可酮或其鹽類，較佳地為鹽 S久鹽’適當的活性劑劑量為5到400 mg，特別為5mg、1〇 呢邮旦 3〇 呢、4〇 崎、60 Hg、120 mg 或 160 g早位W里“方面’-單位劑量包含了可減輕病人疼 痛且/或止痛的有效量之醫藥活性劑。投藥給 可 綱劑量會由於眾多因素而改變，包括病患的重量、耐受性、 嚴重程度、新陳代謝狀態及其他一起投藥 的性質。 ' /成的多顆粒物可被利用作為膠囊填充物。因此，本 $明提供了適合一天一到二次投藥的膠囊。其他控制性釋 出调配物的藥劑形式可被提供。 在：較佳具體事實多顆粒物被填充入動物膠的膠 囊中，母個膠囊都含右_ 較佳地為8〇,"00 膠囊中填充物的重量 mg <間，更佳地為120到500 mg。在 本發明的變S中，农 n ^ … 夕顆粒物之單位劑量多顆粒物可被盆 藥劑調配物所合併，例如使用《或成型或塑1 π片中，或將擠製產物塑造為栓劑的形式。 計為2 =中較佳夥囊或其他單位劑量形式，較佳地被設 為杈市間隔約12或24小時。 22 200529888 多顆粒物中較佳内含藥物為羥可酮或其鹽類 為鹽酸鹽。-具有適合每12小時給藥的單位劑量^ 其於⑽聊在刚水性緩衝溶液中（pH值介^ ’ 與7.2之間），於阶，以USPP湖e方法（參考一 ς

Pharmac0p0eia ΧΧίί】99〇)測量時，適當地且 .. 活體外溶解速率，〗小時之後，12 5到42 5 :的 經可酮被釋放，2小時之後，25到56重量%之間心： 被釋放，4小時之後，45到75重量%之間的經可綱被釋放， 且6小時之後，55到85重量%之間的羥可酮被釋放。 ^ 3羥可酮或其鹽類，較佳地為鹽酸鹽 A,— 1在值為1>2的水性緩 衝溶液中（模擬無酵素胃液），請測量，以二 在206⑽的HPLC谓測，/長 解速率，…時的時候，從〇猶較二下 在2小時的時候，從2〇 …至35夂 υ/0孕乂仏地為4 0到fi η 〇/ ·六q .-Ο ,Β0%，^,^55 :的：候’從6""5%’較佳地為65到90%; 時的時候，大於70%。 在 小 此外，吾人認為較佳係在投藥藥劑形式 小時測得活體内羥可酮的最高血漿濃度。 · 更多關於此羥可酮調配物 931_，其全文以特殊引用納入本文中特性被給予在w〇 另-選擇為，本發明中的 ^修展或其他單位劑量 23 200529888 形式被設計為在間隔約24小時投藥。為此目的，其當以USp

Basket Method 於 100 rpm，37。(：，在 900 mi，PH 值介於 1· 6與7· 2之間的水性緩衝液中測量時，單位劑量形式適 當地具有經可嗣的活體外溶解速率，在1小時的時候，從 0%到大約40%，在4小時的時候，從大約8%到大約7〇%， 在8小時的時候，從大約20%到大約8〇%，在12小時的時 候，從大約30%到大約95%，在18小時的時候，從大約35% 到大約95%，且在24小時的時候大於大約5〇%。 此外，吾人認為較佳係在值穩狀態下投藥藥劑形式後 大約2到1 7小時測得活體内羥可酮的最高血漿濃度。 包含羥可酮或其鹽類，較佳地為鹽酸鹽，適合每2“、 時給藥之一單位劑量形式，其當以_ Basket Meth〇d〈<7 11» Apparatus 1 at 100 rpm ^ 9〇〇 ml , } 2 ^ 水性缓衝溶液中（模擬無酵素胃液），於阶測量，以叮 波長在206 nm_HPLC偵測時，也可適當地具有 體外溶解速率，在1小時的時候，從Μ ，較佳地為 17到23%;在2小時的時候 知仏地為 ξιΙ q9〇/. . η r ± A , 攸⑼到35%，較佳地為24 在小㈣_，從35到挪較佳地為 且在16小時的時候大於⑽，較佳地為68到似到_， 更多關於此類經可酮調配物的 麵75】2,其全文以特殊引用納入本文中。被-予在W0 在變異t，本發明提供了包含 月及類鸦片拮抗劑的單位劑量。在、防止知害的類鴉 WO 031 3433，全文以d °面，引用被建立於 特殊引用納入本文中。特別地，此 24 200529888 單位劑量可包含羥可酮和納屈酮。 如二此目的’本發明提供了類鴉片的熔體擠出多顆粒物， 巧’及類鴉片拮抗劑的熔體擠出 嗣。在-較佳調配物中，在普通投藥時，括抗劑多： 不會釋出括抗劑，和例如具有-非釋出的外層。二: 類鵪片拮抗劑都較佳地為外觀上及實際上完全相同、 本發明的一個重要方面為裝填少於500 mg之單位劑量 的私囊，此單位劑量含有大約達35G mg經可酮多顆粒物， 及達大約20“g防止損害的經可酮拮抗多顆粒物。例如， 可能含有12〇到300 mg經可酮多顆粒物，及125到 防止損害的羥可酮拮抗多顆粒物。 g 實施例 實施例1，2和3 二組（實施例）多顆粒物依照相似的程序被製造·· 步驟卜首先，將以下物品置入Gral 1〇快速搜掉機 預先加熱到40°C，並在高速下乾混2分鐘： 鹽酸羥可酮

Eudragit RS PO 十八烷醇 硬脂酸 步驟2、將Eudragit NE 40 D分散液經過35〇微米的 師孔過濾'以除去聚集物’並轉移到適當大小的容哭内。 步驟3、經過濾的EudragU NE 40 D分散液在攪拌缽 中被以低壓霧狀噴麗在來自步驟1的乾燥混合材料上，同 25 200529888 ’ 時持續混合/剁碎。 步驟4、Eudragi ΐ NE 40 D的施用持續到發生細小顆 粒形成。 步驟5、Eudragi t ΝΕ 40 D的施用週期性地暫卢，以 到乾淨攪拌缽邊緣。 步驟6、當所有Eudragit NE 40 D施用完，細小顆粒 在同樣的溫度環境，及較低的混合/剁碎速度丁被乾燥。 步驟7、以受控制的速度將細小顆粒進料到裝配有輪 _ 送裝置及造粒機之Leistritz Micro 18擠出機。此擠出 機具有1 · 5 mm的模版及如下之加熱器；加熱器3到8，9〇 到100°C ;加熱器9到10, l〇〇°C。進料的速度係2· 〇到2 6 kg/hr ’轉動速度係1 〇〇到141 rpm，力矩/炫解壓力則係 50 到 60% / 40 到 50 bar 。 擠製的線狀物被以輸送裝置帶離模頭，並被切割成圓 柱狀的多顆粒物。 材料 實施例（重量％) 貫施例1 實施例2 實施例3 無水乳糖 10.0 10.0 鹽酸羥可酮 10.0 Eudragit RS PO ~~ 40.0 -----—- 32.0 32.0 十八烧醇 10.0 10.0 ' 10.0 硬脂酸 卜 6.0 6.0 ~ 6.0 Eudragit NE* 丄 1 - 34.0 -—-- 42.0 42.0 總計 * 丄一m r?,, J____：4. χτϋ , 100 ---—- 100 100 *如同EudragitNE4〇D (藉乾燥去除水分） 26 200529888 實施例4 本貝施例中使用了交替的切割程序。擠製物從Leistntz Micro 18 擠出；1 , 物π丨“ &頭的12個孔洞中被擠出。當此混合 物在又彳£力的情形下從模板上 能神你函人‘ /U出現且避係熔化狀 “，3㉟刀片的旋轉切割機切割擠製混入物。刀 片到過模頭表面以通過孔洞。^口物刀 擠製物顆粒傾向形成圓形表面。 々部後，切割過之 成分的安慰劑產物。 ""A &

*固體内容物的數值 以下調配物被使用來生產含有乳糖 藉適當調節包括溫度及擠製速度等擠製參數，可得到 球形或大體上為球形的多顆粒物。 貫施例5和6 有計晝地以檸檬酸三丁酯作為兩組多顆粒物的可塑劑 (大約為藥物裝载的43重量％)。成份含量百分比，重^ 百分比’如下所示。 27 200529888 5 鹽酸羥可酮 ~ " 42.2 乙基纖維素N10~雄 14.7 — Eudragit NE 40 D* 35.3 ⑻， [88.3 (D)] 檸檬酸三丁酯 5.9 — 二山俞酸甘油 2.0 總計 100 — ________ 貫施例(重量％) s=固體重量 D=分散液重量 *40%分散液(重量百分比)，水分藉蒸發喪失 42.2 19.6 29.4 (S)， [73.5 (D)] 6.9 1.9 100 以丸形製備實施例5多顆粒物的程序如下： 步驟卜“al 10快速攪拌器中，將檸檬 緩慢地加入乙基纖維素並混合。 ％ 步驟Π Gral 1()快速授拌器中，將經可 驟1的混合物’並混合5分鐘。 步驟3、將Eudraglt NE 40 D分散液經過35〇微米 篩孔過濾以除去聚集物，並轉移到適當大 _ 、 過遽之EudragH NE 40 D分散液，被以蠕動式幫浦緩= 地加至在Gral 1 0攪拌缽中的步驟2混合材料上，預熱2 38°C，同時持續混合/剁碎。 步驟4、Eudragit NE 40 D的施用持續到發生細小顆 粒形成一所有的Eudragit NE 40 D皆被加入。 步驟5、Eudragit NE 40 D的施運用週期性暫停，以 28 200529888 允許刮乾淨攪拌缽邊緣。 步驟6、當所有Eudragit NE 40 D加完後，濕細小顆 粒被擠製通過常用的擠出機，並在約42〇c下，於流動床乾 燥機乾燥。 步驟7、乾燥的細小顆粒被冷卻到室溫，並被收集起 來。 步驟8、接著，在與實施例1相同的環境下，以受控 制的速度將細小顆粒進料到裝配有丨· 〇 mm模板、輪送裝 置及造粒機之Leistritz Micro 18擠出機。擠製出的線 狀物被以輸送裝置帶離模頭，並被切割成圓柱狀的多顆粒 物。 製備實施例6調配物的程序與實施例5相同，除了以 下幾點： •在步驟1不加入可塑劑（檸檬酸三丁酯）。相反地 乂私1被省略，步驟2由在Gra 1 10快速攪拌器中混合羥 可S同與乙基纖維素所組成。 ，且過大的細小 小顆粒重組。 的結尾，進料到 •細小顆粒經過篩濾（丨.5 _篩孔） 顆粒被磨碎（1 · 0 mm篩孔）後與成其他細 •潤滑劑（二山荼酸甘油）在步驟7 擠出機立即之前加入乾燥細小顆粒。 •擠出機具有孔洞大小為丨· 5 的模板。 交替的切割程序可被考慮。擠製物從Leistritz擠出 機上的模頭孔洞中被擠出。當此混合物在受到壓力之情形 下從模板上的孔洞出現且還係熔化狀態時，使用含有兩片 29 200529888 ' 刀片的旋轉切割機夾士77堂i丨4十4 cj擠製混合物。刀 以通過孔洞。當层間 乃〜過拉碩表面 田展開且冷部後，切割擠 圓形的表面。 物顆拉傾向形成 雖然 L e i s t r i 17 Μ1· ·» ltz Micro i8擠出機在以上 用，當操作需要較大力矩 、 彳中被使 文平乂八刀矩以加工之材料時 例如f H M· 了1乂大的擠出機， L ntz Mlcr〇 27，可能為較佳。 在實施例5中獲得的擠萝 TTCD D , I丸狀物被進行溶解測試，盆 上乂 USP Basket 方法 <<7 η Α Δ ，、 认 U>> Apparatus 丨在 1〇〇 於900 nU，pH值為！ 9沾h •纟水性、友衝溶液中（模擬無酵素 胃液），於37°C，以UV波导右 /反長在206 nm的HPLC偵測時， 產生了以下的結果，其鱼敕佶的 ”苹乂仏的一日一次產物的量變曲線 —起被緣製於附圖1中。

30 200529888 14 81 15 82 16 82 17 84 18 85 19 85 20 86 21 87 22 88 23 88 24 88 實施例7，8和9 除了溫度範圍從1〇〇到120°C，轉動速度最高為240 rpm，且模版尺寸為直徑1.5 mm (實施例7和8 )及1 ·0 mm (實施例9)之外，使用與前述實施例相同的程序和擠製 條件，以下調配物被加工來生產多顆粒物。

材料 實施例（重量％) 實施例7 實施例8 實施例9 鹽酸羥可酮 43 43 43 乙基纖維素N10 19 19 18 Eudragit NE 40 D* 29 29 27 檸檬酸三丁酯 6 6 6 十八烧醇 3 二山荼酸甘油 3 6 總計 100 100 100 *只陳述固體内容物的數值。分散水溶液的重量為(值/40)xl00

31 200529888 ^ 實施例1 〇到 使用與前述實施例類似的裎序，以下調配物被用來生 產多顆粒物。 材料 ^-7-- A施例 (重量％) 實施例l〇 -^^ΙΙΓ~Γ~7 ~~~— 只施例11 實施例12 實施例13~~ 鹽酸羥可酮 10.0 Τ7Γλ— 10.0 10.0 10.0 ~ 乙基纖維素N10 ^ 41.8 ^— nil 32.0 nil Eudragit RS PO nil nil 22.0 Eudragit RL PO nil ---- • 1 ~ nil 10.0 20.0 十八烧醇 14.0 14.0 14.0 nuaragit INL· 41) 34.2 (S)， [85.5 (D)] ~^2jsT， [85.5 (D)] 34.0 ⑻， [85.0 (D)] 34.0 (S)， [85.0 (D)] 總計 --- 100 Ί — 100 100 100 s二固體重量 - D=分散液重量 *40%分散液（重量％)，水分藉蒸發喪失 來自以上實施例1〇到13的多顆粒物被進行溶解測試， :用以上_實施你"中所描述的USP Basket方法。結果如 圖2所不。這些結果展現出在此測試中，實施例12和 中的多顆粒物之釋出量變曲線與-製備調齊丨（吾人之丘同 繫屬申請案恥2005/_31〇的實施例5)之釋出量變曲線 相似’此製備調劑當在活體内測試時，本質上生物等效於 奥西康丁（OxyContin)藥片。 來自實施例1G和U的多顆粒物具有較慢之釋出量變 曲線，其可指出了它們可能適合使用在服用間隔約Μ = 32 200529888 時的藥劑形式中。 來自實施例10到13的多顆粒物 定它們的損m潛力： 測試以決 間或實施例10到13的40“g多顆粒物在兩藥匙 减丸/、M 碎機（如 Apex Healthcare Products 所隹的 被壓碎，並接著在μ上2mi水中加熱㈣ ’’、 I過濾。此被卒取之活性劑總量可接著被HPLc測

定及例如波長21Qnm0"v_，並顯示在圖3中。、 2)來自貫施例10到13的400 mg多顆粒物被放入斫 。以杵％轉24次輾碎並，並將產物置於9〇〇 mi水中於 37f，45分鐘。羥可酮溶解總量可接著被1)中所述方法 測定，此結果如圖4中的長條圖所表示。 )在各個萃取方法a)到e)中，來自實施例1〇到13 之的400 mg多顆粒物被個別測試如下：多顆粒物被置 於玻璃燒瓶中的指示之溶劑裡，此玻璃燒瓶接著在水浴中 被加熱（右有指示加熱）。此玻璃燒瓶接著被使用 ΓΛ 爭 uentuHc Shaker，M〇del SF1，以每分鐘 5〇〇 到 6〇〇 次 晨盪搖動指不之時間。萃取後，羥可酮溶解總量可接著被 1)中所述方法決定。 a於室溫下，於1 0 m 1水中搖動1 5分鐘， )方、5 0 c 1 〇 m 1水中加熱5分鐘，之後搖動15分 鐘5 c於75°C 1〇 ml水中加熱5分鐘，之後搖動15分 鐘； 33 200529888 鐘 α)於⑽。c 1〇ml水中加熱5分鐘，之後搖動π分 解 e)於室溫下’於】_、_乙醇，中絲Μ分鐘 測試結果如附錄圖5的長條圖所示。 【圖式簡單說明】 引用被建立於以上眚略的音々Λ· —J上貝驗的早即伴及附件圖< : 圖 1表不來自奋你办| R 士 ’、 个㈢趴貝施例5中所掣 TI丸狀物的羥可酮的； 圖2表不來自於實施例1 〇至丨3 酮的溶解。 所製丸狀物的經可 圖3表示來自於實施例u 可酮的溶解。 0的左輾碎丸狀物之羥 圖 4表示决& 自方；貫施例11至1 ^ 士 磨後之羥可自同的溶解。 1 d的丸狀物經杵和缽研 圖5表示來白 入自於實施例1 0至]q 王1 3的丸狀物的 溶劑中的溶解 的羥可酮在 主要元件 無 符號說 34

Claims (1)

1. 200529888 • 十、申請專利範圍： 1、 一種控制性釋出的醫藥調配物，其包括含有一中性 聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯）共聚物及一活性成分 的橡膠狀基質。 2、 根據申睛專利範圍第1項的調配物，其中該活性劑 為頜鴉片、興奮劑、巴必妥酸鹽、抗抑鬱劑或分離性麻醉 劑0 3、 根據申晴專利範圍第2項的調配物，其中該活性劑 _ 係類:可酮。 4、 根據前述申請專利範圍任一項的調配物，其藉於液 體中萃取時減少活性劑的釋出來抵抗損害，該液體為水、 乙醇或乙醇水溶液。 5、 根據前述申請專利範圍任一項的調配物，其含有多 顆粒物。

   、根據前述申請專利範圍任一項的調配物，其當以測 試方法測試時表現出以下特性“）到⑴中至少—種， 該測試方法包括在玻璃燒瓶中摻和-劑量的多顆粒物與1() '液體’並使用Stuart Scientific训如m。如训 以每分鐘500到_次震盡搖動15分鐘， 釋出少於7. 5% (a )於室溫下，於水中搖動丨5分鐘 的活性劑； u(b)錢。口，置於水中5分鐘後，在相同的溫产 下搖動15分鐘，釋出少於15%的活性劑； 又 (C)置方、75 C 5分鐘後，在相同的溫度下搖動15 35 200529888 分鐘，釋出少於20%的活性劑； (d )置於1 〇〇 c 5分鐘後，在相同的溫度下搖動 分鐘，釋出少於25%的活性劑； (e)於室溫下，於4〇%的乙醇中搖動15分鐘 地，釋出少於25%的活性劑； 乂土 —根據前述申請專利範圍任一項的調配物，其中該損 告抗性減活性劑在輾碎調配物及萃取時的釋出。 ' 8、根射請專利範圍第7項的調配物，其當以測 法測試時釋出少方t 1 Ο 0/ & ^万、ίΟ/G的活性劑，該測試方法包括將一 里调配物以研绰和杵研磨，以杵旋轉Μ次搗碎，並加入_ ml水中，於37°c放置45分鐘。 、9、根據申請專利範圍第7項的調配物，其當以測試方 法測柄釋出少於！ 5%的活性劑，該測試方法包括以Αρα Healthcare Products所售之藥丸粉碎機壓碎一劑量，接 著在藥匙上2 ml纟中加熱到沸騰萃取並過濾。 1〇、根據前述申請專利範圍任一項的調配物，其中該 土貝匕括至夕種其他聚合物以減緩釋出。 據申明專利範圍第1 Q項的調配物，其中該其他 聚合物㈣基纖維素或非水溶性的甲基丙稀酸銨共聚物。 聚合物係乙基纖維素 12 :根據申請專利範圍第11項的調配物，其中該其他 1 3、根據申請專利範圍第12項的調配物，其中乙基纖 維素的量係調配物重量的10到50%。 1 4根據申明專利範圍第i 〇到1 3項任一項的調配物， 36 200529888 其包含以下量的成分，根據所指定成分的總重量 非水溶性的中性聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯）共聚物 15 到 50 活性劑 5到55 其他用以減緩釋出的聚合物 5到75 可塑劑 潤滑劑 0到25 0到25 __________________ _________________—--1 5、根據申請專利範圍第14項的調配物，其包含以下量的成分’根據所指定成分的總重量·· 非水命性的中性聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯）共聚物 广丫 Η 制 --------- 20 到 45 /古性劑 _ - 5到50 其他用以減緩^---- -Vn -te ι —~—__ 5到60 口 j 塑齊J ---—-—----— '閉、晋杰il —--—— 3到25 "土J / 月；=j!j ---- 0到20 量的成分，根據所指定成分的總重量： 活性劑 可塑劑 甲基丙烯酸曱酯）共聚物 25 到 45 10 到 45 5到45 ----- ---------- 3到20 —一 —^ 0到15 ,1 J U和阳1士 一項的調配物，兴巴々達60重量°/°的活性劑，15到50重量％的中性聚（丙烯酸乙 37 200529888 酯，曱基丙烯酸甲醅、&取^ r _ ) /、χκ物，5到β 〇重量％的乙基纖維 素’及7. 5到20%的可塑劑。 18、 根據申請專利範圍第17項的調配物，其進_步包 含5到60%的不可溶之甲基丙烯酸銨共聚物。 19、 根據申請專利範圍第18項的調配物，其包含35 到50/❹的不可溶且低滲透性之曱基丙烯酸銨共聚物及，或5 到30%的高滲透性的甲基丙稀酸錢共聚物。 2 0、根據前述申譜直 Τ月專利摩巳圍任一項的調配物，其 填充劑。 、，21、根據前述巾請專利範圍任-項的調配物，其包含 類鴉片及類鴉片拮抗劑。 22、根據申請專利範圍第21項的調配物，其包含12。 到300 mg的羥可酮多顆 抗劑多顆粒物。 m到mmg的經可酮拮 2 3、根據申請專利簕圊 人、， j乾固弟21或22項的調配物，其包 含羥可酮及納屈酮。 匕 :::據申請專利範圍第21、22或23項的調配物， ，、包$痛鴉片的熔體擠出多顆 擠出多顆粒物。 及類鴉片拮抗劑的熔體 2 5、一種根據前述申 單位郝θ # 甲。月專利靶圍任—項醫藥調配物的 早位劑I，其適合投藥於人類。 %、根據申請專利範圍第25項的 吨、^邶、20mg、3〇 5 4 lfin 认 g 4Umg 60.、8〇mg、i2〇mg、 4 1 b0 mg的經可g同。 38 200529888 • 27、根據申請專利範圍第25或26項的單位劑量，其 適合一天一次給藥。 28、 根據申請專利範圍第27項的單位劑量形式，其當 以 USP Basket Method 測試，在 1〇〇 rpm，9〇〇 ml 水性緩 衝液，pH值在1 · 6到7· 2之間，3rc下測量時，活體外的 搜可嗣溶解速率為，在1小時的時候從〇%到大約4〇%，在 4小時的時候從大約8%到大約7〇%，在8小時的時候從大 約20%到大約80%，在12小時的時候從大約3〇%到大約， 在18小時的時候從大約35%到大約95%，且在24小時的 時候大於大約5 0 %。 29、 根據申請專利範圍第28項的單位劑量，其中該羥 可酮的最高血漿濃度在投藥藥劑形式後的2到17小時於 活體内測得。 30、 根據申請專利範圍第27項的單位劑量形式，其當 以USP Basket方法《7 u〉〉1在1〇〇 9 00 ml 值為1 · 2的水性緩衝溶液中（模擬無酵素 的胃液）’於37A單位劑量形式以⑽波長在2Q6 的HpLc 偵測時，活體外的羥可酮溶解速率為，在丨小時的時候從 “到30%，在2小時的時候從2〇到35%，在8小時的時候 從35到75%，且在1 6小時的時候大於5〇%。 31、 根據申請專利範圍第25或26項的單位劑量，適 合一天二次給藥。 32、 根據申請專利範圍帛31項的單位劑量形式，其當 以 USP Paddie 方法（見 u pharmac〇p〇eia χχη 199〇) 39 200529888 測置時，在100 rPm於900 ml水性緩衝溶液中（pH值介 灰1 · 6與7· 2之間），於37〇c，活體外的羥可酮溶解速率 為’ 1小時之後12. 5到42. 5°/。（重量百分比）之間的羥可 酮被釋放2小時之後2 5到5 6 % (重量百分比）之間的經 可酮被釋放，4小時之後45到75% (重量百分比）之間的 搜可_被釋放，i 6小時之後55到85% (重量百分比）之 間的羥可酮被釋放。

   33、根據申請專利範圍第31項的單位劑量形式，其當 乂 USP Basket 方法 <<7 h>> Apparatus 1 在 1〇〇 rpm， 9 0 0 ml，pH值為丨· 2的水性缓衝溶液中（模擬無酵素 的2液）’於37°C，以UV波長在206 nm的HPLC偵測時， 、罗工可gig洛解速率為，在i小時的時候從〇到4 〇 %， 守勺¥候;k 2 0到7 0 %，在3小時的時候從4 〇到8 0 %， ]捋的&候從60到95%，且在5小時的時候大於7〇%。 可_^根據中請專利範圍第33項的單位劑量，其中該經 體:Γ血漿濃度在投藥藥劑形式後2^.5小時於活 5 種藉炫體擠出所獲得 其包括一中性聚（丙烯酸乙酯 及一活性成分。 的控制性釋出醫藥調配物， 5甲基丙烯酸甲酯）共聚物 …3 6根據申請專利範圍第 類似橡膠的特性。 、根據申請專利範圍第 有增進的對於以水或酒精或乙 35項的調配物，其並表現出 3 5和3 6項的調配物，其具 醇水溶液萃取所造成損害的 40 200529888 抗性。 3 8、根據申譜直4l丨》 甲月專利乾圍第35、36或 其中該活性劑係類鴉片、興奮劑、巴必、”周配物， 或分離性麻醉劑。 、文酸鹽、抗抑鬱劑 3 9、根據申請真 Γ5Π Λ-/- ο ο 劑係經可_。專〜圍口8項的調配物，其中該活性 40根據巾請專利範H第35至39項任 其包含多顆粒物。 、 員的调配物， 41、根據申請專利範圍第35至40項任一項物， 其中該基質包括至小^ 項的调配物 至夕一種其他聚合物，以減緩釋出。 〒人物請專利範圍第41項的調配物，其中卿 43::::素或非水溶性的甲基丙烯酸銨共聚物。 ^申明專利範圍第42項的調配物，其中該其他 ΧΚ 口物為乙基纖維素。 纖二？!據申請專利範圍第43項的調配物，其中該乙基 、義維素的$係調配物的10W0重量％。 ^ & Γ Γτ" "J11 ^ 41 ^ 4 „ „ - „ ， …下！的成分’根據所指定個別成分的總重量： πϊϊϊ 1¾¾- Uliso ΤϋΙΙ Tiffs TW25 〇lf2f

   46、根據申請專利範圍第45項的調配物，其包含以下 41 200529888 量的成分，根據所指定成分的總重量： 非水洛性的中性聚（丙烯酸乙酯，曱基丙烯酸曱酯）共聚物 20 到 45 活性劑 〜 - 5到50 其他用以~~-----一 5到60 可塑劑 ----------- 3到25 潤滑劑 -----— 0到20 47、根據申請專利範圍第46項的調配物，其包含以下 • 置的成分，根據所指定個別成分的總重量：

   甲醋)-涵 25 到 45 /舌十生劑 ------ 10 到 45 其他用以減緩釋出的聚合物 ΤΐΤ τϊίΒ ------ 5到45 J塑劑 ------— 、、Ρ_3、、43» 虫.1 ---- 3到20 /闰席背j --------- ---- \01ΓΪ5^ 48、根據申請專利範圍第35至47項任一項的調配物， 其包含達6 0重量％的活性劑、1 5到5 0重量％的中性聚（丙 烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯）共聚物、5到60重量％的乙 基纖維素；及7. 5到20%的可塑劑。 49、根據申請專利範圍第48項的調配物，其進一步包 含5到60%的不可溶之甲基丙烯酸銨共聚物。 50根據申清專利範圍第49項的調配物，其包含35 J 5(U的不可，谷且低滲透性之甲基丙烯酸銨共聚物，及/或 5到30%的高滲透性之甲基丙烯酸銨共聚物。 51、根據申請專利範圍第35至50項任一項的調配物， 42 200529888 其包含填充劑。 項的調配物， ，其包含120 mg的羥可酮 52、 根據申請專利範圍第35至5〇項任一 其包含類鵪片及類鴉片拮抗劑。 53、 根據申請專利範圍第52項的調配物 到30 0 mg的羥可酮多顆粒物，及125到 拮抗劑多顆粒物。 54、根據申請專利範圍第52或53項的調配物，其包 含經可酮及納屈酮。 55:根射請專利範圍第52、53 $ 54項的調配物， 其包含類鴉片的熔體擠出多顆粒物及類鴉片拮抗劑的熔體 擠出多顆粒物。 56、 一種根據申請專利範圍第35至55項任一項的醫 藥調配物之單位劑量，其適合投藥於人類。 57、 根據申請專利範圍第56項的單位劑量，其包含5 邶、10 呢、20 mg、3〇 mg、4〇 mg、6〇 邶、8〇 呢、—呢 或1 60 mg的羥可酮。 58、 根據申請專利範圍第56或57項的單位劑量，其 適合一天一次給藥。 59、 根據申請專利範圍第58項的單位劑量形式，其當 以USP Basket方法在loo rpm，9〇〇 ml水性緩衝液中，pH 值在1.6到7.2之間，37t下測量時，活體外的羥可酮溶 解速率，在1小時的時候，從〇%到大約4〇%，在4小時的 時候，從大約8%到大約70%，在8小時的時候，從大約20% 到大約80%，在12小時的時候，從大約3〇%到大約95%， 43 200529888 在18小日守的時候，從大約35%到大約95%，且在24小日士 的時候，大於大約50%。 守 6〇、根據申請專利範圍第58項的單位劑量，其中該羥 可酉同最高血衆濃度在投藥藥劑形式後2到17小時於活體 内測得。 61、 根據申請專利範圍第58項的單位劑量形式，其當 以 USP Basket 方法《7 n>> Apparatus i 在 1〇〇 咖， 方、900 ml，pH值為i 2的水性緩衝溶液中（模擬無酵素 _的月液）於37 C，以[JV波長在206 nm的HPLV谓測時， 活體外的經可_溶解速率為，S 1丨時的時候，從1〇到 30% ;在2小時的時候，從2〇到35% ;在8小時的時候， 從35到75% ;且在1 6小時的時候，大於5〇0/〇。 62、 根據申請專利範圍第56或57項的單位劑量，適 合一天二次給藥。 63、 根據申請專利範圍第62項的單位劑量形式，其當 以 USP Paddle 方法（見 u· s· Pharmacopoeia XXπ 1 990 )， 鲁在100 rpm於900 mi水性緩衝溶液中（pH值介於k 6與 7. 2之間），於37°C測量時，活體外的羥可酮溶解速率為， 1小時之後12.5到42.5% (重量百分比）之間的羥可酮被 釋放，2小纣之後25到56% (重量百分比）之間的羥可酮 被釋放，4小時之後45到75% (重量百分比）之間的羥可 酮被釋放，且6小時之後55到85% (重量百分比）之間的 經可酮被釋放。 64、 根據申請專利範圍第62項的單位劑量形式，其當 44 200529888 以 USP Basket 方法 <<7 11>;> Apparatus 1 在 i〇〇 r⑽， 於90 0 ml ’ pH值為丨· 2的水性緩衝溶液中（模擬無酵素 的胃液）’於37 C，以UV波長在206 run的HPLC摘測時， 具有活體外的羥可_溶解速率，在丨小時的時候從〇到 40% ;在2小時的時候從2〇到7〇% ;在3小時的時候從4〇 到80%;在4小時的時候從6〇到95%，且在5小時的時候 大於70%。 ' 65、根據申請專利範圍第Μ項的單位劑量，其中該經 可酮的最高血漿濃度在投藥藥劑形式後2 @ 4.5小時在活 體内測得。 …66彳4彳'制性釋出醫藥調配物，其藉熔體擠出所獲 于且。括中性聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯） 物及一活性成分。 〆、A 67、-種乾燥顆粒狀物，其包含中性聚（丙烯酸乙醋， 甲基丙烯酸甲酯）共聚物及類鸦片止痛劑。 性乂8、一種乾燥顆粒狀物，其包含- 20到60重量%的中 性化合物。 甲基丙烯I甲酉曰）共聚物及一醫藥活 9根據申凊專利範圍第6 8項的乾焊^ ^ 該醫筚、、ΐ Μ #人& 貝扪导乙恳顆粒狀物，其中 耒活丨生化合物係類鴉片。 ^ 7〇、根據申請專利範圍第69項的乾焊顆抑妝物甘士 該類鴻Η危〜 H W礼烁顆粒狀物，其中 、鳥片係經可酉同或其鹽類。 種乾燥顆粒狀物，宜白A 中性聚（丙烯酸乙醋，甲美… 汗類鴆片止痛劑之 -曰 土丙烯酸甲酯）共聚物基質。 45 200529888 二根據申請專利範圍第71項的乾燥顆粒狀物，其係 揞製的顆粒狀物。 r 7 3、根據申請專利範圚笛7〗 共聚物。 、_ -夂乙酯’甲基丙烯酸甲酯） 74、根據申請專利範圍第？1 狀物’其包含2。到50%的中性令（二73頁嶋顆粒 酸甲，）共聚物。 ♦(丙細酸乙醋’甲基丙稀 ^ Soil 74 ^ 的中性聚（丙稀酸乙自旨，甲基丙烯酸甲酿）共 美丙1: 一種多顆粒物’其包含中性聚（丙浠酸乙酿，甲 基丙細酸甲酿）共聚物及類鸦片止痛劑。 、根據申請專利範圍第々 擠出所形成。 ^弟76項的多顆粒物，其藉熔體 圓柱:二根據申請專利範圍第77項的多顆粒物，其可成為 7形式或係通常為球形，橢圓形或盤狀形。 性二：種多顆粒物，其包含2〇重量%到6"量%的中 性化合物。 甲基丙細酸甲醋）共聚物及一醫藥活 越二根據申請專利範圍第79項的多顆粒物，其中該醫 市/性化合物為類鸦片止痛劑。 1根據中睛專利範圍第80項的多顆粒物，其中該類 馬片為羥可酮或其鹽類。 46 200529888 82、根據申請專利範圍第8〇及81項的多顆粒物，其 藉包括中性聚（丙烯酸乙醋，曱基丙稀酸甲I旨）共聚物的 乾燥混合物之熔體擠出所形成。 8 3、根據申請專利範圍第8 2項的多顆粒物，其可成為 圓柱狀的形式或係通常為球形，擴圓形或盤狀形。 84、 一種控制性釋出的醫藥調配物，其包含包括中性 聚（丙烯酸乙酯，曱基丙烯酸曱酯）共聚物的基質及類鴉 片止痛劑。 85、 一種控制性釋出的醫藥調配物，其包括含2〇重量 %到66重量％中性聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯）共 聚物之基質及醫藥活性化合物。 86、 根據申請專利範圍第85項的調配物，其並表現出 類似橡膠的特性。 ,87、根據申請專利範圍第85或86項的調配物，其具 有曰進的對於以水或酒精或乙醇水溶液萃取所造成損害的 抗性。

   88、根據申請專利範圍第84到87項任一項的調配物， 其中該類鴉片止痛劑為羥可酮。 甘广、根據申請專利範圍第84到88項任一項的調配物， 其包含多顆粒物。 根據中請專利範圍第84到Μ項任—項的調配物， ::基質包括至少-種其他聚合物，以減緩釋出。 〒人物r根據申請專利範圍第9〇項的調配物，其中該其他 ♦合物係烷基纖維音 准素或非水溶性的甲基丙烯酸銨共聚物。 47 200529888 2根據申睛專利範圍第91項的調配物，其中該其他 聚合物係乙基纖維素。 9 3、根據申諸息女丨π m ^ 乾圍第9 2項的調配物，其中該乙基 械維素的量係調配物 ΰ物的丨〇到50重量％。 旦94、根據申請專利範圍第93項的調配物，其包含以下 9成刀’根據所指定個別成分的總重量： 15 到 50 Τίί55" Ύηΐϊ ΎΜ25 ψ基丙稀酸曱醋）共聚物 可塑劑 0到25 旦95根據申請專利範圍第94項的調配物，其包含以下 !的成分，根據所指定個別成分的總重量： 20 到 45 -——·夂”曰 物 ---- 5到50 5到60 —-——— 一 3到25 ^--~~-_____ 0到20 旦^ ν 机固罘Μ項的調配Ζ 25 到 45 701^45" 里的成分，根據所指定個別成分的總重量: liS——基丙_甲醋）共聚物 48 200529888 7閏滑齊「 " ~~~— —------- 5到45 ——-_ 3到20 ^---- . '~~~-------- 0到15 並…去 月寻刊乾圍帛85到96項任一項的調配物， 席=6°重量%的活性劑，15到50重議中性聚（丙 席酸乙酉旨，甲| π v 基纖維辛，及;甲醋）共聚物，5到⑽重量％的乙 ’、 及7· 5到20%的可塑劑。 入c 98根據申請專利範圍第97項的調配物，其進-步包 a 5到6 0 %的不可、、容 心之甲基丙烯酸銨共聚物。 ί“:二根據申請專利範圍第98項的調配物，其包含35 1 °0、不可溶且低滲透性之丙烯酸甲醋銨共聚物，及/或 5到30%的高渗透性之甲基丙稀㈣共聚物。 1〇〇、根據申請專利範圍第85到99項任一調配物， 其包含填充劑。 1〇1根據申請專利範圍第85㈣100項任一項的調配 物其包含類鴉片及類鴉片拮抗劑。 1〇2、根據申請專利範圍第101項的調配物，豆包含120 到3〇〇邶的經可酮多顆粒物’及125到175邶的經可綱 拮抗劑多顆粒物。 103、 根據申請專利範圍帛101或102 X員的調配物，其 包含羥可酮及納屈g同。 104、 根據中請專利範圍第1G1、1G2或⑽項的調配 物’其包含類鴉片的熔體擠出多顆粒物及類鴉片拮抗劑的 ^谷體擠出多顆粒物。 49 200529888 105、 一種根據申請專利範圍第87到1〇4項任一項的 醫藥調配物單位劑量，其適合投藥予人類。 5 mg 、 10 mg 、 20 mg 、 30 mg或1 60 mg的羥可g同。 106、 根據申請專利範圍帛1〇5項的單位劑量，其包含 mg 、 40 mg 、 60 mg 、 80 mg 、 120 107、根據申請專利範圍第1〇5或1〇6項的單位劑量 其適合一天一次給藥。 108、根據申請專利範圍第1〇7項的單位劑量形式，其 當以USP Basket方法在1〇〇 rpm，9〇〇 ml水性緩衝液中， pH值在1 · 6到7· 2之間，37t下測量時，具有活體外的經 可酮溶解速率，在1小時的時候從〇%到大約40%，在4小 時的時候從大約_大約m，在8小時的時候從大約2〇% 到大約80%，在12小時的時候從大約3〇%到大約95%，在 18小時的時候從大約35%到大約㈣，且在24小時的時候 大於大約5 0 %。 109、根據申請專利範圍第1〇7項的單位劑量，其中該 羥可酮的最高血漿濃度在服用藥劑形式後2到17小時由 活體内測得。 11 〇、根據申請專利範圍第i 07項的單位劑量形式，其 當以 USP Basket 方法《7 Apparatus 1 在 1〇〇 m、 於900 ml，pH值為ι· 2的水性緩衝溶液中（模擬無酵素 胃液），於37A單位劑量形式C以UV波長在206⑽的HPLC 痛測時，具有活體外的羥可酮溶解速率，在1小時的時候， 從10到30% ;在2小時的時候，從2〇到35% ;在8小時 50 200529888 的時候’從3 5到7 5 %，且在；[6小時的時候，大於& 〇 %。 Π 1、根據申凊專利範圍第1 〇 5或1 〇 6項的單位劑量， 其適合一天二次給藥。 11 2、根據申請專利範圍第π 1項的單位劑量形式，其 § 以 USP Paddle 方法（見{j.s· Pharmacopoeia XXII 1990)， 在1 0 0 rpm於9 0 0 m 1水性緩衝溶液中（pH值介於i. 6與 7 · 2之間），於3 7 C測量時，具有活體外的羥可酮溶解速 率，1小時之後12.5到42.5% (重量百分比）之間的羥町 •酮被釋放，2小時之| 25到56% (重量百分比）之間的羥 可酮被釋放，4小時之後45到75% (重量百分比）之間的 羥可酮被釋放，且6小時之後55到85% (重量百分比）之 間的羥可酮被釋放。 u 3、根據申請專利範圍第111項的單位劑量形式，其 當以 USP Basket 方法《7 n>> Apparatus 】在 1〇〇 咖，,、

   :_ral’pH。值為h2的水性缓衝溶液中（模擬無酵素 胃液），於37。〇 ’以UV波長在206 的HPLC伯測時， 具有活體外的經可_溶解速率…小時的時候從 繼；在2小時的時候從2〇到7〇% ;在3小時的時 到隊“小時的時候，從6〇到95%且在5小時的時 大於70%。 ' 114、根據巾請專利範圍第ιΐ3項的單位劑量，、， 可嗎高血_在投藥藥劑形式後" ： 體内測得。 j ^由活 115、 種製備控制性#出調配物的方法 其包含包括 51 200529888 劑 中性聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯）妓取 的混合物之熔體擠出。 物及活性 11 6、根據專利申請範圍第11 5項的方法， 聚（丙烯酸乙酯，曱基丙烯酸甲酯）共聚物日了中忒中性 ϋ亥聚合物係 液的形式提供，該分散液包括4〇%的聚合物，、Χ 11分散 與活性劑混合並乾燥以產生用以熔體擠出之 117、根據專利申請範圍第丨丨5或u 中 ' A 1 〇項的方法， 該混合物包括可塑劑。 其

   塑 118、 根據申請專利範圍第i i 7項的方法，发 劑為檸檬酸三丁酯、+八抄萨《古八a曰 /、 该可 9十八坟知或问分子量的聚乙二醇。 119、 根據申請專利範圍第115到118 ' * 丄貝的方、、夫 其中該混合物包括潤滑劑。 ’ ’ 1 20、根據申請專利範圍第11 9項的方法，Α φ . /、卞〉間、'取 剑為硬脂酸、硬脂酸鹽或二山窬酸甘油。 π 121、 根據申請專利範圍第115到120項任一項的方法 其含有濕式製#，使混和物成分藉擠製形成濕顆粒狀物， 乾燥顆粒狀物，及乾燥顆粒狀物的熔體擠出。 122、 根據申請專利範圍第121項的方法，其中該濕顆 粒狀物杜乾燥前被擠製。 1 23、根據申請專利範圍第1 22項的方法，其中該乾燥 顆粒狀物包含少於3重量％的水。 1 24、根據申請專利範圍第11 5到1 23項任一項的方法， 其中該乾燥顆粒狀物的熔體擠出在一雙螺旋的擠出機完 成0 52 200529888 1 2 5、根攄由士主 ^_ ^ ^ 申明專利乾圍第115到127項任一項的方法， 其令被播制从^ 1 項的万凌， 衣的線狀物被運译$ I、止抑德、， 物。 運k到仏粒祛亚被切割成多顆粒 μ ΓΙί據中請專利範圍第115到125項任—項的方法， 其令各個多顆粒物的直徑約…且長度約為lmm。 127、根據申請專利範圍第115到124項任一項的方法， 其中該擠製混合物從擠出機擠出時被切割機切割。

   1 28、-種中性聚（丙稀酸乙_，甲基丙烯酸甲醋）丘 聚物在製備醫藥調配物時之使用，其提供對損害的抗性：、 129、-種給予„調配物損害抗性的方法，其含有摻 和活性成分與中性聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯）共 聚物，並形成將該活性成分合併在有中性聚（丙烯酸乙醋:、 甲基丙烯酸甲酯）彳聚物的基質中的醫藥調配物。 1 30、-種投藥活性成分的方法，其中該活性成分以申 請專利範圍第1項㈣1G4項任—項之控制性釋出的調配 物投藥。

   十一、圖式： 如次頁 53