TW200459B - - Google Patents

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ο 004¾9 Α6 Β6 五、發明说明（1) 本發明有關新頴全氫異吲衍生物 衍得自下式之異吲哚產物： 其製備及用途 C6H5

'N-R 其具有捣片活性，已揭述於美國専利案第4 ,042,707號中 。此化合物不具針對物質P之活性。 . 不論所進行之研究，不論所產生之重要性[M.R.漢雷 (Hanley), tins,⑸139(1982)] *至今尚未發現實際特 定作用於物質P及具有非胜肽结構之產物。 現已發現具下式之新穎全氫異吲哚衍生物：

X ΊΙ N_C—CH* •R. (I)

R 2 及其鹽（當存在時），拮抗物質P之作用，结果特別有用於 治療已知此物質扮演一個角色之病況。 式（I )中： -根團R皆是氫原子， -根團R’相同且代表笨基； -X代表氧或Η Η ; -根Rx代表苯基或視需要經烧氧11根團取代[其可經 3 ......................................................it..............................ίτ..............................#1ι 一請先《讀背面之注意事項存琪寫本贳) 甲 4(210X297 公羶） A6 B6 公〇〇4的 五、發明説明（2 ) 二烷胺基或二烷胺基根團而其烷基部份與其所連接之氮 原子形成選自吡咯啶基，六氫吡啶基及Λ3 -1-吡咯啉基 之具有5至6個環成員之雜環者所取代]，或經二烷胺 基根團而其烷基與其所連接之氮原子形成如上述定義之 雜環者所取代之苯基； -R2代表氫原子或烷基根團； -R3代表氟或氛原子或羥基根團；及 代表氫原子或與當R3代表氟原子時為氟原子， 上述烷基或醯基根團為線性或分枝鐽且各含1至4個碳 原子。 式（I )之產品具有各種之立體異構形，必需了解 (3aR, 7aR)型之異吲哚衍生物，圼其純吠態，或呈其順式 (3aRS, 7aRS)形之混合物皆鼷於本發明之範圍内。當R3及 I不同時，亦應了解取代基R3位於直軸或赤道位置，因此 R及S衍生物及其混合物皆靨於本發明之範圍内。此外， 當符號R2是除氫原子外時，異吲哚上之經取代鏈具有對掌 中心，因此應知所得之立體異構形及其混合物亦皆屬於本 發明之範圍1¾。 依據本發明之一個特點，式（I )之全篦異吲哚衍生物可 由下式之酸：

Ri -CH-COOH (I) R 2 或該酸之反應性衍生物（其中1及[{2如上述定義）與下式之 吲哚衍生物反應： 4 甲 4(210X 297W潘) (請先閏讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •打· 5 2〇〇459 Λ 6 η 6 五、發明説明（^)

經试部屮央榀準局cx工消仲合作社印31 (其中符號R ，R’，R3及1U如上述定義），接著若適當，轉 化所得之醯胺成為胖。 含於^及/或“中任何胺基，烷胺基或羧基根團Μ事前 經保護較佳。可使用任何相容之基團進行保護作用，其引 入或去除不會影鬌其餘之分子。尤其本步驟可依據T. W. 葛力因（Greene), Protective Group in Organic Synthesis, A.威力（Wiley)-Interscience Publicatioh(1981),及馬歐密（McOmie), Protective G r o u p i n 0 r g a n i c C h e m i s t r y，P 1 e n u m P r e s s ( 1 9 7 3 )中 所述之方法進行。 例如： -胺基或烷胺基可由下列根團保護：甲氧綠基，乙氧_基 ，第三-丁氧幾基，烯丙氧類基，乙烯氧錢基，三氛乙氧 錢基，三氛乙醯基，三氟乙醯基，氮乙醯基，三笨甲基， 二笨甲基，苄基，烯丙基，甲醯基，乙醢基，苄氧羰基， 或其經取代衍生物； -酸性基團可由下列根團保護：甲基，.乙基，第三-丁基 ，苄基•經取代苄基或二苯甲基。 (請先W-背而之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本叭5良尺度边用中國S家準（CNS)f4規格（210x297公龙） 81. 4. l(),〇U〇張（1 彳） A 6 Π 6 經沭部屮央標準局只工消费合作社印31 五、發明説明（5) 此外•當R2代表羥基根團時· Μ事前保護本根團較佳。 可使用例如乙醢基，三烷基甲矽烷基或苄基根團，或呈碳 酸根形式用-C00R«根團（其中是烷基或苄基根圑）進行 保護作用。 當縮聚作用中使用式（I)之酸之反應性衍生物時，K使 用醢基氯，酐*混合酐，或反應性酯進行本步驟較佳•其 中酯殘基為琥珀亞醢胺基，視痛要選擇經取代之1-苯駢三 唑基，4-硝基苯基，2,4-二硝基苯基，五氯笨基或酞醢亞 胺基根團。 反應K於溫度-40至40¾，有機溶劑如含氛溶劑（例如 二氯甲烷，二氛乙烷，氯仿），烴（例如甲苯），醚（例 如四氫呋喃，二噁烷），酯（例如乙酸乙酯），醯胺（例 如二甲基乙醢胺，二甲基甲皤胺），或醑（例如丙爾）或 此等溶劑之混合物中，在酸受體如含氮有桷鐮，例如吡啶 ，二甲基胺基吡啶，嗎啡啉或三烷基胺（尤其三乙胺）或 如環氧化物（如環氧丙烷）之存在下進行。亦可於縮聚劑如 碳二亞醯胺[例如3-二環己基碳二亞醢胺，或1-(3-二甲基 胺基丙基）-3-乙基碳二亞醢胺]，N,Η’-羰二咪唑或2-乙氧 基-卜乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉之存在下，或於稀釋的有 櫬基質中，《(性縮聚劑如重碳酸納之存在下進行本步驟。 適當時，然後將所得之醢胺轉化成胖，如上述定義。式 (I >之釀胺轉化成胖（其中X是ΝΗ根團），可由製備下式之 異吲哚衍生物 -7 - 本紙張尺度遑用中國國家從準（CNS)T4規怙（210X297公;it) 81. 4. ιο,υω張（Η) (請先阱-背而之注意事項#填艿本頁) 2004¾¾ A 6 Π 6 五、發明説明（6)

R2

P (IV) 經濟部屮央櫺準局β工消仲合作社印51 (其中R ， 酸根，氟確 酸根離子） R3是羥基時 式（IV )之 氧基根團） 氯化磷，硫 三乙基-或 或乙基酯或 (例如二氯 苯）中，溫 式（IV )衍生 二氯甲烷， (例如四氫 (例如甲笨 應混合物之 生物用於本 R ,，R: 酸根， ，接著 ，Y為 異吲哚 之製備 臨氯， 三甲基 硫酸甲 甲烷· 度ο υ 物間之 二氯乙 呋喃） )中， 迴流溫 發明中 L * R 2 及 -—* Js=e rrt 二類甲 將異吲 除氛Μ 衍生物 *可由 草醸氯 •氧络> 基或乙 二氯乙 與反懕 反應在 烷> ， ，酯（ 或此等 度間進 IU如上 基磺酸 哚衍生 外0 (其中 醢胺與 ，氯甲 甲基乙 基酷反 烷）中 混合物 無水有 於含氯 例如乙 溶劑之 行。不 定義，Υ代表氯，四氟硼 根，甲基硫酸根或乙基硫 物與氨反應進行。應知當 Υ是氛原子或甲 試劑如光氣，磷 酸三氯甲基酯， 基Truflate* 第 應進行。'反應在 ，或在芳香族烴 之迴流溫度間進 櫬溶劑如含氛溶 -酵溶劑混合物 酸乙醋）中*芳 混合物中*溫度 必分離.式（IV )之 氧基或乙 醣氛，五 三氟硼酸 磺酸甲基 含氛溶劑 (例如甲 行。氨與 劑（例如 中，於醚 香族溶劑 〇 υ與反 異吲哚衍 (請先跗讀背而•之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度逍用中國®宋標準（CNS) 規格（2丨0x297公*) 81- 4. U),·)張⑻ A 6 Π 6 經沭部中央標準局A工消伢合作杜印^ 五、發明説明（7 ) 依據本發明之一涸範圍，式（I )之異吲哚衍生物（其中 r3代表鹵原子，R4代表氫原子），亦可由鹵化式（I)之 異吲哚衍生物之相闞衍生物（其中|?3代表羥基根團，1?4代 表氫原子，X是氧原子）獲得，且適當時，將所得之醢胺 轉化成胖。 當需要得到其中R3代表氟原子之產物時，反應Μ使用氟 化劑如氟化硫[三氟化嗎啡啉硫四氟化硫（J. Org. Chen·. 40, 3808(1975))三氟化二乙基胺硫 Tetrahedron, 44, 2875 (1 988))，或三氟化苯基硫". Am. Chem. Soc. 84, 3058 ( 1962))],或如六氟丙基二乙胺 (日本專利案20395467)或N-(2-氛-1,1,2-三氟乙基）-二 乙胺，如四氟化晒（J. An. Chem. Soc. 96925 (1974)或如 四氟苯基磷烷（Tet. Let., 907 (1973))，於有機溶劑如含 氯溶劑（例如二氛甲烷，二氯乙烷）•溫度-30至3013間 進行此步驟。應知使用（S)構形之酵類導致生成（R)構形含 氣衍生物，使用（IO構形之酵類導致生成（S)構形含氟衍生 物。 當需要得到其中1?3代表氛原子之產物時，（R)構形含氯 衍生物可在R. J.克利母林（Cremlyn)等人，J. Chen. Soc., 3794 (1 954 )所定義之條件下用五氯化處理（S)醇獲 得；（S)構形含氛衍生物可在R. J.克利母林（Cremlyn) 在上述參考文中所述之條件下用硫醯氛處理（S)酵獲得； 依據本發明之另一個特點，式（I )之異吲哚衍生物（其 -9 一 本紙張尺度遑用中BIS家樣準（CNS)T4規格（2丨0X297公;¢) 81. 4. 1U,UU0張（Η) (請先閱讀背而，之注意事項再填寫本頁) 〇〇〇45θ 五、發明説明（8) 中R3代表羥基根圑，1?4是氫原子，亦可由埋原下式之異吲 哚酮衍生物：

0 II N一C-CH一R-1 I 1 ^2 (V) (其中R ，R ’ · Ri，R2及R4如上定義），接著分離軸及赤道 異構物，Μ及將所得之睡肢轉化成胖。 堪原作用以使用鹼金羼硼氫化物（例如礙氫化鈉或三 -S - 丁基硼氫化鋰），在溶劑如酵（例如甲酵，乙酵）或 _ (例如四氫呋喃），鹼性基質中，溫度_ 20至501之間 進行有利。· 依據本發明之另一個範圍，式（I )之異吲哚衍生物（其 中X是異胺基根團），亦可得自式（111)之異吲哚衍生物， 由下列通式：

R,-CH-C (VI) (請先阽讀背而乏注意亊項洱项寫本頁) 經濟部屮央榀準而Α工消tv·合作杜印3i a2 (視需要選擇呈鹽形式，其中Ri，（?2如.上定義，r，b代表 含1至4個碳原子呈線性或分枝鐽之烷氧基根團，或甲基 -1 〇 - 本紙法尺度边用中8國家標準（〔旧）'134規格（2丨0乂297公龙） 81. 4. li)，OU0張（II) 200459 A 6 Π 6 五、發明説明（9) 硫基，乙基硫基，苄基硫基.烷氧羰基甲基硫基根團）反 應製備。 此反應使用式（VI)衍生物，視需要選擇於原位，有櫬溶 劑如含氛溶爾（例如二氯甲烷，二氯乙烷），於醚（例如 四氫呋喃），芳香族烴（例如甲苯）或腈例如乙騁中，溫 度ο υ與反應混合物之迴流溫度間進行。若式（μ)產物之 根團|^及/或r2攜帶會干授反應之取代基，應於事前防護 取代基。 式（I)之酸可依據下述實例中之方法製備，或由類似方 法製備。 式（ffi)之異吲B朵衍生物（其中R3是鹵素，R4是氫或鹵原 子），亦可由鹵化下式之異吲哚製備：

(請先Ινί請背而乏注意事項再填寫木頁) 經濟部屮央標準局κχ工消伢合作社印5i [其中Ri，R2如上定義· Rb是保護基，R’3是淫基根團， R ’ 4是氫原子（若需要得到單鹵化之異吲呀衍生物時）, 或R’3及R % —起形成氧基根團（若餺要得到二_化之異 吲哚衍生物時*接著去除保護根圑Rb。 保護根團Rs可為任何胺與反應相容基.保護根團，冑弓丨Λ 或去除不會影響其餘之分子。例如，烷氧羰基基團，节氧 -11 - 本紙5民尺度逍用中家標準（CNSilM規格（210X297公釐） 2004 Γ：α Λ 6 π 6 五、發明说明（10) (請先間讀背而乏注意事項#場寫本頁) 羰基基團，試需要選擇之苄基，甲醯基，氣乙醯基，三氯 乙醯基，三氟乙醸基，乙醢氧羰基，苯氧羰基，1-氛乙氧 羰基或氛羰基基團。 當需要得到一種式（I)含氟全氬異吲哚衍生物時*氟化 作用在上述供氯化式（I)衍生物（其中代表羥基）之條 件下，溫度-30至30C之間進行。應知（R)構形含氛衍生 物得自（S)構形之醇，（S)構形含氛衍生物得自（R)構形 之酵。亦可使用（R)及（S)構形之醇之混合物進行本步驟 ，並進行分離式（II)衍生物。 當需要得到一種式U)含二氟衍生物時，反應可使用式 (IV)之異吲哚嗣（R’3及|{’4一起形成氧基根圑）進行反應 ，在上述定義之條件下，溫度30 t：與反應混合物之迴流溫 度間進行。 經濟部中央櫺準而Κζ工消"合作社印51 當需要得到一種式（i)含氯全氫異吲哚衍生物時*氟化 作用依據R. J.克利母林（C「effllyn)等人，J. CheB. Soc., 3794 ( 1 954)所定義之條件下進行，或當需要得到 (R)構形含氛衍生物時，利用五氯化磷使用（S)構形之羥 基化衍生物進行，當需要得到（S)構形含氯衍生物時*利 用硫醢氛，使用（S)構形之羥基衍生物進行，亦可對式（ I )產物進行分離。 當需要得到含二氟衍生物時*可使用式（VI)全氫異吲哚 衍生物經五氛磷在上述條件下處理進行反應。 接著保護基之去除是依據-一般法進行·尤依據T. W. 甚力因（Greene), A.威力（Wile)及馬歐密（McOmie)在上 81. 4.丨丨丨，WJ()張（Π) 本紙張尺度逍用中a 8家楳準（CNS)T4規格（210x297公釐） 200459 A 6 η 6 五、發明説明（11) 述參考文中所述之方法進行。 式（扭）之異吲Β朵衍生物（其中1?3是鹵素，R4是氫原子） ，亦可由鹵化下列通式之全氫異吲哚製備：

(請先附讀背而，之注意事項再塡窍本頁) 經濟部中央樑準而β工消许合作社印製 (其中R ，R’如上定義），接著去除1^保護根團。_ 鹵化作用，利用四级銨鹵化物如例如氟化四丁基銨，或 使用鹼金靨鹵化物如氟化鉀或氟化筢，在無水基質，有機 溶劑如醚（例如四氫呋喃，二噁烷），含氯溶劑（例如二 氯甲烷），或此等溶劑之混合物中，溫度-30及50 1C間進 行0 應了解（S)構形之式（Via)磺醢化衍生物専致（R)構形 之鹵化衍生物，（R)構形之磺醸化衍生物導致（S)構形之 鹵化衍生物。 RB保護根團之去除如上述。 式（Wa)磺醢化衍生物可由式（VI)全氫異吲B朵衍生物（ 其中R’3是羥基根團，R'4是氫原子）經反應性三氟甲烷 磺酸衍生物處理製得。反應通常由三氟.甲烷磺酐在吡啶之 存在下，於含氯溶劑（例如二氛甲烷）中，溫度約30C進 -13- 本紙5良尺度边用中a S家標準（CNS)^規格（210x297公龙） 81. 4. 1(1,UU0張（H) 200459 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明Ο2) 行° 式（VI)全氫異吲哚衍生物可由保護下式相81衍生物之胺 基基團製得：

(請先閲讀背而•之注意帘項#塡寫本頁) 經濟部屮央標準局只工消费合作社印51 其中R ，R，，Ri，及IU如式（VK)之定義。 依據一般方法進行保護作用，尤依據上逑參考文所提及 者0 式（VI)或（VB)全氫異吲哚衍生物（其中R’3是羥基根團 ，R、是氫原子）*可由遢原相關之式（W)或（V1D)全氫異 吲哚衍生物（其中R'3及R、一起形成氧基根團）獲得。 堪原反應在類似於上述自相闞全氫異吲哚嗣產生式（I )全 氫異吲哚衍生物（其中R’3是羥基根圏）之條件下進行。 羥基化的式（W)或（VI)全氫異蚓哚衍生物（其中r'3是 羥基根團，R、是氫原子），可由自相闞的式（VI)全氫異 吲哚衍生物（其中R'3 ，R’4如上述定義）釋除保護基團 Rs獲得。利用不會影響其餘分子之已知方法進行去除。 式（VI)異吲跺衍生物（其中R’3及{{’.4 一起形成氧基根 圑）可得自下式相闞衍生物·· 一 1 4 - 本紙张尺度逍用中國B家楳毕（CNS)T4規格（210x297公 81. 10,000¾ (!!) 200459 Λ 6 η 6 五、發明説明（13

經濟部屮央櫺準局A工消费合作社印奴 [其中R及R’如上述定義，Re是烯丙基根圈或结構為 -CRaRbRc之根圄（其中Ra及Rb是氫原子或笨基根團，視需 要選擇經鹵原子，烷基，烷氧基或硝基取代，RcWRa及 Rb定義或代表烷基或烷氧基根團，Ra，Rb, RC至少其中之 一是經取代或未經取代之笨裏根團及含1至4個碳原子之 烷基根團，呈線性或分枝鐽]•由不會影響其餘分子之已 知方法進行去除根國Re。 尤其，當R是氫原子及當Re是除烯丙基Μ外時，基團 “可於鈀之存在下藉觸酶氫化作用去除。通常反應是愉酸 性基質中，於溶劑如酵（甲酵，乙醇）中，或水中或直接 於醋酸或甲酸中，溫度20至60C間進行。 當1為三苯甲基，二苯甲基根圑時，可在酸性基質中處 理，在溫度0它與反應琨合物之迴流溫度間進行此步琢’ 在酵中，醚中，水中或直接於醋酸或甲酸或三氟甲酸中進 行去除。Re基團亦可由氛甲酸乙烯基酯’氛甲酸1_氛乙基 酯，氛甲酸笨基酯之反應去除，得到一種具下式之中間產 物： (請先閲讀背而•之注意事項朴磺"本頁) 本紙Λ尺度边用中®國家樣毕（CNS)«f 4規格（2丨0X297公；it) 81. 4. 10,000¾ (ϋ) 00459 五、發明説明（1 θ

Λ 6 Π 6 經部屮央標準局β工消伢合作杜印λ·ι4 [其中R及R'如上述定義，R7是乙烯基，卜氛乙基或笨基 根.團]，然後由酸處理去除根團-C00R7。氯甲酸酯之反應 通常在有機溶劑如含氯溶劑（例如二氯甲烷，二氯乙烷， 氯仿）*醚（例如四氫呋喃，二噁烷），或固（例如丙酮 )或此等溶劑之混合物中，在溫度2 0 1C與反應混合物之迴 流溫度間進行。 根團-C00R?之去除是由酸性基質處理如三氟乙酸，甲酸 ，甲烷磺酸，對-甲苯碌酸，氫氯酸或氫溴酸，在溶劑如 酵，醚，酯，腈，此等溶劑之混合物或水中，在溫度0 t 與反應混合物之迴流溫度間進行。 在上述去除-C00R?根團之條件下，得到圼用酸的鹽形式 之式（硼）異哚嗣衍生物，可直接用於接續步驟中。 式（XI)異吲哚嗣衍生物[或（W)，當r’3及r’4 一起形 成氧基根團且R5是視需要選擇經取代之苄基根團]，可由 加環反應獲得，由下式甲矽烷化之衍生物 ' ...... 一 _ .... CH,Si (R* ) 3 、 / 2 ·· CH2R (XI) ί •ί -16- (請先間讀背而·之注意事項#填寫本頁) 訂 線 本紙法尺度逍用中S S家標毕（CNS)T4規格（2]0χ297公ΐ) 81. 4. ]〇fU〇〇^(H) 200459 五、發明説明（15) [其中Re如上述定義，（R° )3代表烷基根團或烷基與苯基 梅團，代表烷氧基，氰基或笨硫基基團]與下式之 環己酮衍生均反應：

(請先閱讀背而之注意事項再项寫本頁)

R (其中R及R’如上述定義）。 ——此步驟在觸媒量之酸（選自三氟乙酸，醋酸，甲烷磺酸 *或下述參考文中所述之酸）*在有機溶劑如含氯溶劑（ 例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿），芳香族烴，腈（乙腈 )或醚中，在溫度Ό ΤΓ與反應混合物之迴流溫度間進行。 式（XI)之甲矽烷化之衍生物可依據下列所揭述之方法獲 得： -Υ.特羅（Terao)等人，Chem. Pharm. Bull., 3 3 . 2762(1985); 經沭部中央檁準而貝工消费合作社印^ -A.好搜莫（Hosomo)等人，Chem. Lett., 1117(1984) - A.帕得瓦（Padva)等人，Chem. Ber., 1 1 9. 81 3 ( 1986) 或 -Tetrahedron, 41. 3529(1985)0. 應 了解式（I)，（111)，（V)，（VI)，（Wa) ，（VDI)* -17- 本紙张尺度边用中a困家棕準（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 4. lu,_張⑻ 經洧部屮央榀準局员工消赀合作社印^ Λ 6 Π6 五、發明説明（16) (IX)及（X)全氫異吲哚衍生物具有數種不同立體異構形。 當需要得到（3aR, 7aR)形式之式（I )產物時，異構形之分 離K顧及式（VI)衍生物（其中R'3及R’4 一起形成氧基根 團）進行較佳。亦顧及式（BI)衍生物進行。依據與分子相 合的任何已知方法進行分離。 例如，可藉旋光活性鹽之製備，藉L( + )或D(-) -苯乙醇 酸，或二苯甲基酒石酸之反應，接著藉结晶分離異構物進 行。所需的異構物在鹼性基質中自其鹽釋出。 羥基化衍生物或鹵化衍生物之軸或赤道異構物之分離以 顧及式（W)或（VH)產物進行為有利·此步驊藉結晶及層析 ‘進行。亦可顧及式（m)或（I)產物進行本步驟。 式（I )之新頻異吲B朵衍生物，逋當時，可由物理方法如 结晶及層析純化。 適當時，式（I )之衍生物，其中符號h及或1^2含胺基或 烷胺基取代基及/或X代表根團可用酸轉化成加成鹽。 作為藥劑合格酸之酸加成鹽，可提及者為與無機酸形成之 鹽（氫氛酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，碟酸鹽）或 與有機酸形成之鹽（酒石酸鹽，醋酸鹽，丙酸鹽，順丁稀 二酸鹽，檸樺酸馥，甲烷磺酸鹽，對-甲苯確酸強，羥乙 基磺酸鹽•或與此等化合物經取代鹽）。 式（I )之異吲哚衍生物 '，通當時，當（}2代表羧基根團時 ，亦可由含氮鹸，依據其本身已知之方法轉化成金屬鹽或 加成鹽。此等播，可藉金屬鹼（例如_.金屬或鹼土金屬） ，或氨或胺，與依據本發明之產物，在適當溶劑如酵，g -18- 本紙5良尺度边用中SB家烊準（CNS)TM規格（210X297公龙） 81. 4. ]()，UW)^ (II) (請先間讀背而乏注意事項再填寫本頁) 裝- Λ 6 Π 6 (2〇〇 細 五、發明説明（17) (請先閲讀背而之注意亊項#^¾本頁) 或水中反應，或由與有機酸鹽之交換反應獲得。所形成之 馥在選擇溶液瀠度後沈澱，由過滹，傾倒或冷凍乾燥後分 離。作為藥劑合格鹽之實例，可提及者為具鹼金颺（納* 鉀，鋰）之鹽或具鹼土金靨（鎂，鈣）之鹽，銨鹽，含氮 «(之體（乙酵胺，二乙酵胺，三甲胺，三乙胺，甲基胺， 丙基胺，二異丙基胺，Ν,Ν-二甲基乙酵胺苄胺，二環己胺 ，Ν-苄基-/3 -笨乙胺，Ν,Η ’苄基乙二胺，二伸苯基二胺 ，二苯甲基胺，金雞納鹼，膽鹼，精胺酸，溶胺酸，白胺 酸，二苄基胺）。 依據本發明之異吲哚衍生物拮抗物質Ρ之作用，可用於 止痛，發炎，氣喘及過敏方面* Μ及其在中樞神經糸統* 心血管系統上之作用，作為抗輋劑，及在免疫系統*及剌 激淚分泌。 依據本發明之式I產物，依據C. Μ李（Lee>等人Mol. Pharmacol., 23, 563-69(1983)所述之技術，在劑量 6 至 2000ηΜ間產生對P受體之親和性。 經濟部屮央榀準^工消仲合作社印κ 此外，使用多種產物已證明，其為一種物質Ρ拮抗作用 。在 S.羅希爾（Rosel])等人，Substance Ρ，由 US Von E u 1 e r 及 B . P e r η 〇 w , R a v e η P r e s s，N e ν? Y 〇 r k ( 1 9 7 7 )第 83至88頁所述之技術中，證實所研究之本發明產物在劑量 20至ΙΟΟΟηΜ具活性。 已知物質P牽涉許多病理領域，見： -Agonists and antagonists o f s、u bsiance P , A . S. Dutta Drugs of the future，L2_(8)，782 ( 1987 ); -19- 81_ 4. It)，U〇〇張（Η) 本紙張尺度边用中S圉家標毕（CNS) Ή規格（210x297公龙） 200459 五、發明説明（18) -S u b s t a n c e P a n d P a i n : a n u p d a t i n g，J . L ·亨瑞 (Henry)* TINS* 3_ (4), 97 (1980)* -Substance P i n inflammatory reactions and pain, S.羅希爾（Rosell)， Actual. Chim. Ther.， 12th series, 249 (1985)； -Effects of Neuropeptides on Production of I n f 1 a m 丨 a t o r y C y t o k ί n e s b y H u m a η Μ ο η o c y t e s , M .羅 II (Lotz)等人，Science, 2 4..1 , 1218 (1988)； -Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42. 1 to 11 (1987);及 -Substance P in Human Essential Hypertension, J . Cardiovascular Pharmacology, LiL (suppl. 12), 5172 ( 1987). (請先閱請背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝.....!τ. ·.線. 經濟部中央榣準局Α工消费合作社印製 本發明之異吲哚衍生物在西格蒙（Stegmund) E 等人， Proc. Soc·， Exp. Biol. Med., Qi, 729 (1957)之技術 中產生止痛作用 式（I )產物 E D Β 〇奄克/公斤，口服 實例1 3 實例2 2 實例7 1.5 使用 A.撤立（Saria)等人，Arch. Pharmacol., 324, 212-218 (19 83)適合老鼠之技術，式I化合物顯示一種由 希皮肽（SeptideM —種物質P之催動劑.）產生對毛细滲透 作用增加之抑制作用，其是一種抗發炎活性： -20- 本紙5|t尺度逍用中國國家榀準（CNS)T4規格（210x297公*) 81. 4. ]il,UU()張（II) 200459 Λ 6 Β6 經濟部屮央榀準局負工消赀合作杜印製 五、發明説明（19) 式 ( I 產 物 EDe i Ο毫克， /公斤 ，皮下 實 例 1 0 70 實 例 2 0 30 實 例 7 0 32 物 質 P 注 射 入 動 物 產 生 低 血 壓 〇 本 發明 之 產 物 9 當 於 C . A . 瑪 基 (Ma g g ] ) J . Αι 11 ο η · P h a r m a c .， 7 f 11-32 (1987) 技 術 之 研 究 中 9 在 老 鼠 體 内 針 對此 種 低 血 壓 產 生 拮 抗 作 用 〇 尤 其 產 物 Μ 劑 量 1 毫 克 /公斤i .、 f / /分鐘投藥5 鐘 1 產 生 對 i . V · 注 射 250 毫 克 / 公 斤 物 質P 所 引 發 低 血 壓 之 拮 抗 作 用 〇 式 I 產 物 低 血 壓 抑 制 % 實 例 1 73 實 例 2 68 此 外 » 依 據 本 發 明 之 異 吲 哚 衍 生 物 為無 毒 〇 當 於 老 鼠 皮 下 投 藥 劑 量 40 毫 克 / 公 斤 或 口 服 劑 量 100 奄 克 / 公 斤 時 無 毒 性 〇 通 式 (I ) 產 物 其 中 - 根 圑 R 是 氫 原 子 - 符 號 R ' 是 笨 基 根 團 > - 符 Pffa m X 代 表 氧 或 ΝΗ根 團 » ~ 根 團 R 1 代 表 苯 基 根 團 t 視 需 要 選 擇 經烷 氧 基 根 團 取 代 [ 其 可 經 烷 胺 基 或 二 烷 胺 基 根 圑 取 代 其 中烷 基 部 份 與 其 所 連 接 之 氮 原 子 形 成 具 有 5 至 6 個 瑁 成 員 之雜 環 ] 9 或 經 二 烷 胺 基 根 團 取 代 其 惊 基 與 其 所 連 接 之 氮 原子 形 成 如 上 述 定 義 -21 - (請先W讀背而乏注意事項再璜寫本頁) 裝- 訂_ 線. 本紙張尺度边用中S困家樣準（CNS) T<1規格（210X297公龙） 8i. 4. 1()，UU0張（!〇 200459 Λ 6 Ιϊ 6 經濟部屮央標準局β工消评合作杜印製 五、發明説明（2〇) 之雜環， -符號R2代表氫原子或烷基根團， -符號R3代表氟或氛原子或羥基根團，及 -符號R4代表氫原子或與|{3—起代表氟原子， 特別重要。 此等產物中，下列者較具優點： -2-{([3-U-吡咯啶基）-2-丙氧基]苯基}乙醯基}-4,4-二 苯基-7 -氟全氫異吲0余。 -4,4-二苯基-7-氟-2-[(5)-2-(2-甲氧笨基）-丙醯基]全 氫異吲Β朵。 -2-{[2-(3-二甲基胺基丙基）笨基]乙醢基}-4,4-二苯基 -7 -氟全異吲哚。 -7,7-二苯基-2-[(5)-2-(2-甲氧笨基）-丙醯基]-4-全氫 異吲哚。. -2-[(2 -甲氧基苯基]乙醯基}-4,4 -二笨基-7-氟全氫異吲 Β朵。 呈其立體異構形或其混合物，適當時，圼其鹽。 下列實例舉例說明本發明。實例中，除非明確說明，質 子譜建立於二甲基亞碾中25〇ΗΗζ g例1 將1_(3 -二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳二亞胺（0.5公克）在 乾燥二氛甲烷（50奄升）中之溶液Μ 10分鐘添加至冷卻至 + 4C 之（3aR, 71?, 7aR)-4,4-二苯基、-7-.氟全氫異吲 D朵 (0.72公克），2-(3 -二甲基胺基丙氧基）笨基醋酸（〇.5公克 -22- 本紙法尺度边用中S困家樣準（CNS)T4規格（210x297公釐） 81. Ί. lU,UU0?.t (H) (請先聞-背而之注意氺項再項"本頁) Λ 6 Β6 200459 五、發明説明（21) (請先W讀背而之注意枣項#塡寫本頁) >，卜羥基苯駢三唑（0.03公克）之二氯甲烷（75毫升）之溶 液中。反懕混合物在0 1C播拌3小時，然後用水（2X50毫 升）及氛化納飽和溶液（2X50亳升）清洗。有機物置硫酸 鎂上乾煉，減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物溶於0.1Ν氫 氯酸（21毫升）二乙醚（50奄升）及水（30奄升）中。分離水相 ，凍乾，得到（3aR，7R, 7aR)-2-{[2-(3 -二甲基胺基丙基 )笨基]乙醢基}-4,4 -二笨基-7-氟全異吲哚氯化氫（ 0.85公克），呈白色凍乾產物。紅外線光譜（KBr·,特性帶 ，cm-1)： 3060, 3030, 2960, 2890, 2980, 2200， 1635, 1605, 1 495 , 1460, 1 445 , 1250, 7 55, 705 〇 霣子NMR譜（DMS〇-de)(於室溫，觀察得兩棰幾何異構物 )： 0.95-1.35及1.8-2.1(2|!11:,2乂1}1,(：[12於6); 2_6-2.8(mt, 6H, N(CH3)2); 3.9及 4.05 (2mt, 2X1H, 0(：}12);4.8及4.85(寬2£1,』=50,1}1，（：1]「）；6.8至 7 . 5 (mt. 14H芳香族性） 可下列方式獲得（3aR，7R, 7aR)-4,4 -二笨基-7-氟 全氫異蚓B朵氛化氫： 經洧部中央榣準扃只工消赀合作杜印^ (331?,71?，731〇-2-第三-丁氧羰基-4,4-二笨基-7-氣 全氫異吲哚（2 · 2 5公克）之二噁烷（2 5毫升）溶液經5.8N氯化 氫二噁烷溶液處理，在20它攪拌2小時，減壓下 (2.7kPa)澹縮至乾。添加氧化異丙烷（1〇〇奄升）濃縮殘餘 物，遇濾固體，乾煉得（3aR, 7R, 7aR)-4,4-二苯基-7-氟 -23- 本紙尺度边用中a Η家從準（CNS)T4規格（210x297公釐） S1. 4.川，U(X)張（H) 200459 Λ 6 Ιϊ 6 經濟部屮央楳準局只工消许合作社印ft04 五、發明説明（2与 全氫異蚓躲氛化氫（1·8公克）*呈乳酪色粉末。 質子 NMR 譜（DMS〇-de) : l.〇-1.35(mt, 1Η, CH2 於 6); 4.9(寬<1,』=5〇，1{1,(：1^);7.1至7.5<011；,1411，芳香族 性）；9.0 5 及 9.9 (2 a f , 2 X1 Η , N Η 〆 > 可ΚΚ下列方式獲得（3aR, 7R, 7aR)-2-第三-丁氧羰基 -4,4-二笨基-7-氟全氫異吲哚：（33!?,71{,73{〇-2-第三 -丁氧羰基-4,4-二笨基-7-三氟甲基磺釀氧基全氫異吲B呆 (4.78公克）之乾燥二氯甲烷（150奄升）中之溶液經1M氯化 四丁基銨（22.6奄升）四氫呋喃中之溶液處理*然後在20¾ 播拌17小時，減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物在矽膠柱 (粒子大小0.2-0.063毫米，直徑4.5公分*高35公分）層 析，在0.4巴之氮懕下用環己烷及乙酸乙_混合物 (75/25)溶離，收集皤份（20毫升）。聚集28至38餾份，減 壓下（2.7kPa)湄縮至乾得到（3aR, 7R, 7aR)-2-第三-丁氧 羰基-4,4-二苯基-7-氟全氫異吲哚，圼白色结晶； b . p . = 2 0 0 Ό , [ a ] D 2 〇 = - 2 2 5。（ c = 1 , C H C I 3 >。 可ΜΜ下列方式獲得（3aR, 7R, 7al?)-2-第三-丁氧羰基 -4,4-二苯基-7-三氣甲基磺醢氧基全氫異吲哚： 將吡啶（1.5毫升）加至冷卻至-30 C之（3aR, 7R, •7aR)-2 -第三-丁氧羰基-7,7 -二笨基-4-全氫異吲哚酵 (6.7公克）之乾燥二氣甲烷（100毫升}中之溶液中，接著 * K10分鐘，加三氟甲烷磺酸酐（3.2公克）之乾煉二氛甲 烷（25毫升）溶液。反應混合物在-3_〇υ携拌2小時，然後 用水（250毫升）及二氛甲烷（1〇〇毫升）稀釋。有機相用氛 -24- 本紙張疋度边用中國S家標苹（CNS) TM規格（210x297公龙） 8!. 4. ιο,ουο^ (Η) (請，元閱讀背而芝注意苹項#蜞寫本頁) 200459 Λ 6 Π 6 經濟部中央梂準而3工消伢合作社印奴 五、發明説明（23 ) 化納飽和溶液（200奄升）清洗，然後乾烽減壓下 (2.7kPa)濃縮至乾得到（3aR, 7R, 7aR)-2 -第三-丁氧栽基 -4,4-二笨基-7-三氟甲基磺醢氧基全氫異吲哚（8.6公克） ，呈黃色乳瑪琳（neringe)，在接下來的合成步驟中使用 〇 可下列方式獲得（3aR, 4S, 7aR)-2-第三-丁氧毅基 -7 , 7 -二笨基-4 -全氫異吲哚酵： 加二碳酸二-第三-丁基酯（10.55公克）至（3aR, 4S, 73|〇-2-第三-丁氧羰基-7,7-二笨基-4-全氪異吲11朵醇（ 13公克）及4 -二甲基胺基吡啶（0.5公克）二氯甲烷（450毫 升）之溶液中。在25C攪拌2小時後，反應混合物在減壓 下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物自乙© (50奄升）再结晶。得 到（331?,4$,73|〇-2-第三-丁氧羰基-7,7-二笨基-4-全氫 異吲哚酵，呈白色结晶> m.P.190t：。 可以下列方式獲得（3aR, 4S, 7aR)-7,7-二笨基-4-全 氫異吲哚醇： 補充有湄氫化納溶液（10滴）之硼氫化納（7.18公克）甲酵 溶液，以90分鐘加至冷卻至5<0之（33|?,73[〇-7，7-二笨 基-4-全氫異吲跺嗣氯化氫（1〇〇公克）絕對甲酵（1000毫升 )内。在5至IOC間播拌2.5小時後，徐徐流出所形成之 晶體，溶於水（900毫升）及乙醚（1000毫升）。溶液經遇漶 ，用4Ν氫氧化納（15毫升）_化，然後在5 t：播拌2小時。 徐徐流出所形成之晶體，用乙醚清洗*乾燥獲得（3aR, 4S, 7aR)-7,7-二笨基-4-全氫異吲哚酵，呈白色结晶， -25- 本紙尺度边用中《 Η家樣準(CNS) T4規格（2丨0X297公*) 81. 4. Ιυ,Ουϋ張（Η) (請先閱請背而乏注急事項朴项寫本頁) 訂_ 線· 經沭部中央標準局貝工消伢合作社印Λ4 200459 Λ 6 _____Π_6___ 五、發明説明（24) HI.p.205 ¾ [α]〇2Ο = -230° (c = l, CMCL3)° (3aR. 7aR)-7,7-二笨基-4-全氫異β|Β朵萌氛化氫可Μ下 列方式獲得： 將4Ν氫氧化納（5〇〇奄升）水溶液播拌並嫒緩加至 (3aRS, 7aRS)-7,7-二笨基-4-全氫異吲哚嗣氯化氬（200毫 升·）之乙酸乙酯（2000奄升）溶液中；堪續播拌直至起始物 胃溶離止。有機溶液用蒸皤水（250毫升），飽和氯化納水 溶液（2 50毫升）清洗，硫酸鎂上乾爍，過滹。l( + )_扁桃 酸（92.8公克）之乙酸乙_ (1〇〇〇毫升）溶液，播拌添加至如 此得到之溶中；攪拌4小時後，徐徐流出所形成之晶體， 用乙酸乙酯（2X2 50毫升）清洗，乾燥。晶體溶於蒸皤水 (2 000奄升）中；攪拌迴流混合物15分鐘；徐徐流出所形成 之晶體，用蒸餾水（2X100毫升）清洗，乾燦。用乙腈 (3X40毫升）'清洗，乾燥。得到（3aR, 7aR)-7,7 -二笨基-4 -全氫異吲Π朵酮L -扁桃酸（80公克）；[cx ]d20 = -164。 (c = l ,甲醇）。 加氫氧化納（400毫升）水溶液及乙酸乙酯（6〇〇毫升）至 (3aR, 7aR)-7,7 -二苯基-4-全氫異吲哚嗣L-扁桃酸（80 公克）内，混合物在室溫播拌直至起始物質溶解為止；有 櫬溶液用蒸飽水（250毫升），飽和氯化納水溶液（250毫升 )清洗，硫酸鎂上乾煉，過濾；添加9N氫氯酸（30毫升）播 拌酸化；徐徐流出所形成之晶體，用乙酸乙酯（2Χ5〇毫升 )，氧化異丙酯（5 0奄升）清洗，乾燥。得到（3 a R , 7 a R ) - 7，7 -二苯基-4 -全氫異吲哚酮氯化氫（5 2 . 3公克> ; (請先閱請背而乏注意枣項4填寫本頁) 裝- 訂_ 線' 本紙張尺度逍用中S困家樣準（CNS) Ή規tS(210x297公*) 200459 a6 2L、發明説明（25) ffl. P. = 270 t!，分解； [a]D20=_282。 （c=0.5,甲酵）。 (3aRS，7aRS>-7,7-二笨基-4-全氫異吲哚萌氯化氫可以 下列方式獲得·· (331^，731?5)-2-苄基-7,7-二苯基-4-全氫異吲哚嗣 (150公克），甲酵（1500毫升）及1N氫氛酸（450毫升）加至鈀 /活性炭（15公克）；在室溫，大氣壓力下，攪拌氫化反應 混合物。在5小時之反應後理論上氫賴積被吸收；過濾反 應混合物，在減壓下（2.7kPa)濃縮至乾；殘餘物自乙酵 (200毫升）再结晶；徐徐流出所形成之晶體，用乙醇（50毫 升）清洗，乾煉。得到（3aRS, 7aRS)-7,7 -二苯基-4 -全氫 異吲哚嗣氛化氫（110公克）；n. p. = 27〇υ，分解。 質子 NMR 譜：2.03(Mt, 1Η, Η之1Η於 5或 6); 2.3(Mt， 1H, -Η之1H於5或6);2.48(DD,部份掩蓋，-CH2-之1H於 1); 2.69(DD. 1H，-CH2之 1H於 l);2.8(Mt, 2H, -CH2-於 6 或 5); 3.34(DD,部份掩蓋，-CH2-之 1H於 3); 3.5(Mt, 1H, -CH -於 3a); 3.82(DD, 1H, -CH2 -之 1H於 3); 3.95(^111,-(：11-於73);7.15至7.65(»^,1011.芳香族 性）；9.43(Mf. 2H, -NH2-C1) 紅外光譜（KBr)特性帶，cm-1: 3600-3300 , 3 1 00-3000, 3000-2850 . 3 1 00-2400 , 171 5 , 1595, 1580, 1 495 , 1 470, 1445, 775, 750, 705 ° (3 a R S , 7 a R S ) - 2 -苄基-7，7 -二笨，基-4 -全氫異吲B朵酮氛 化氫可K下列方式獲得： (請先閲請背而芝注意事項再蜞寫本頁) 裝- -27- 本紙5>·尺度边用中a S家樣準（CNS)下4規格（210x297公龙） 81. 4. 1(),000¾ (H) 經濟部屮央櫺準局β工消"合作社印製 200459 _ π 6_ 五、發明説明（26) 三氟賭酸（5滴）加至4,4-二苯基-2-環己-1-酮（155公克 )及丁氧基甲基-Ν-三甲基甲矽烷基甲基节胺（202奄升 )乾堍二氯甲烷（1000奄升）中之溶液中，反應混合物酒流 45分鐘。加Ν-丁氧基甲基-Ν-三甲基甲矽烷基甲#苄胺 (502毫升）及三氟醋酸（3滴）》於再添加Ν-丁氧基甲基 -Ν-三甲基甲矽烷基甲基苄胺（25奄升）及三氟酿酸（3滴）前 混合物於迴流下再攒拌45分鐘。混合物於迴流下再攪拌 45分鐘，然後用碳酸鉀（50公克）處理，遇滤，在減壓下 (2.7k Pa)竭縮至乾，殘餘物溶於氧化異丙酯（2 00奄升）中 ，溶液冷卻至〇 t：歷1小時。徐徐流出所形成之晶體，用 氧化異丙酯（200奄升）清洗，乾煉。得到（3a RS, 7a RS)-2-苄基-7,7-二苯基-4-全氫異吲哚_ (193公克），圼白色 晶體；b. p. = 132¾ ， 可利用 Y:特羅（Terad)等人，Chen. Pharm. Bull., 33, 2762(1985)所述之方式製備N-丁氧基甲基-N-三甲基 甲矽烷基甲基苄胺。 窖例2 將羥基苯駢三唑水合物（0.04公克）加至冷卻至+ 5C之 (3aJ?, 7R, 7aR)-4,4-二苯基-7-氟全氫異吲哚氮化氫（1公 克），2 -〖[3-(1-吡咯啶基）-2 -丙氧基]笨基）醋酸（0.924公 克）之乾埭二氯甲烷（40毫升）之溶液中，接著加1- (3-二 甲基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺氯化氫（0.79公克），及 二異丙基乙基胺（0.51毫升）。反應抿合物在+ 513捎拌2.5 小時，在201C20小時，然後用水（2X5毫升）清洗。置硫酸 (請先閱讀背而之注意I項#碼寫本頁) -28- 本紙張凡度边用中ΒΗΪ：樣準(CNS)肀4規格（210x297公龙） 81. *1. 1〇,〇(J〇5S. (Η) 00459 Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局只工消伢合作社印51 五、發明説明（27) 鎂上乾烽，然後在40¾減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物 在矽膠柱（粒子大小0.04-0.06毫米*直徑2.4釐米*高 31公分）餍析•在0.5巴之氮壓下用乙酸乙酯，醪酸及水混 合物（60/10/10M體積計）溶離，收集皤份<25毫升）。聚集 11至31皤份，減壓下<2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物溶於二氯 甲烷（20毫升）中，溶液用1N氫氧化納水溶液（20毫升）清洗 ，置硫酸鎂上乾煉，濃縮至乾。再次用鹼性溶液清洗。得 到2-{{[3-(卜吡咯啶基）-2-丙氣基]苯基）乙醣基}-4,4-二 笨基-7-氟全氳異吲哚（0. 68公克），圼白色固體。 紅外光譜（KBr，特性帶· on ―1): 3085, 3055, 3035, 2950, 2875, 2785, 1640, 1600, 1495 , 1455 , 1 440, 1 245, 750, 700 質子 NMR 光譜（DMS0-de+ CFaCOOD): 1.1-1.45 (nt, 1H, 1H ίη 6'); 1'.9 (mt, 4H, 2(^2於耻略咱基之 3 和 4); 2.27(mt, 1H， 1H in 5); 3.77(d, J=l〇, 1H, Η 4 1);4.03(181，210(^2);4.78(寬{1,] = 50,1只， CHP); 7.1 to 7.5 (mt, 14Η，芳香族性）。 可Μ下列方式製備（[3-(1-吡咯啶基>-2 -丙氧基]苯基} 乙酸之氫氢酸鹽： 加6N氫氛酸（700毫升）至{[3-U-吡略唾基）-2-丙氧基 ]苯基}乙酸甲基酷（24.9公克 >。迴流2小時後，在.50¾減 壓下濃縮至乾。殘餘物溶於甲苯（100毫升）中，然溶液減 壓下濟縮至乾。用甲嗨相同處理後：得到（[3 -(卜吡咯旋 基）-2-丙氧基]笨基}乙酸之氫氛酸鹽（21.9公克），呈张黃 -29- 本紙張尺度逍用中as家ii準（CNS)T4規格（210x297公放） 81. 4. 1(),000¾ (；ί) (請先聞讀背而乏注意帘項#项寫本頁) ί>〇0459 Λ 6 ΙΪ6 經沭部屮央梂準^工消#合作杜印51 五、發明説明（28) 色固體；ffl.p.=173° 。 質子 NMR 光譜（250 KHz, DMS〇-de): 1.8至 2.1(mt， 4H, -N (C H 2 UL· )z； 2.15 (mt, 2H, CHZ - CJLa - C H 2 ) ; 2 . 9 8 及 3.52(2mt, 2X2H, - N (CJl^C H 2 ) 2 ) ； 3.26(mt, 2H, CJU-NO； 3.5(2S, 2H, CJLzCOO)； 4.06(t. J = 6, 2H, 0CH2); 6.32(nt， 2H,芳香族於 3 及 5)， 7.23(mt, 2H, 芳香族於 4 及 6> ; 11 .2 ( bf, 1 Η，- NH*<)。 可K下列方式製備{ [3 - U-吡咯啶基）-2-丙氧基]笨基 }乙酸甲基酯： 碳酸鉀（1 8.4公克），碘化納（4 . 5公克）然後吡咯烷酮 (9 . 5 4公克）連續加至2 - (3 -溴丙氧基笨基乙酸甲基酯（3 6公 克）乙腈（400奄升）中。反懕混合物迴流5小時，在20 C 攪拌20小時，用二氯甲烷（800毫升）稀釋。溶液用水（80毫 升）然後魏水（2X80毫升）清洗。氯甲基相在硫酸納上乾煉 ，減壓下濃縮至乾。殘餘物在矽膠柱（粒子大小 0.04-0.06牽米，直徑4.5釐米，高48公分）層析，在0.4 巴之氮壓下用乙酸乙酯及甲酵混合物（90/ 10K體積計）溶 雔，收集餾份（500毫升）。聚集3至8餾份，於5010減壓 下（2.7kPa)濃縮至乾。得到{[3-(1-啦略唾基）-2_丙氧基 ]笨基）乙酸甲基酯（24.9公克），呈橘色油狀。 紅外光譜（C C 1，特性帶，oil -1 ): 3065, 3030, 2950, 2930, 2880, 2790, 1740, 1600, 1585, 1490，1770, 1455, 1430, 125 0.。 可K下列方式製備2-(3 -溴丙氧基）苯基乙酸甲基酯： -30- (請先ρίι讀背而之注意事項孙填¾本頁) 裝· 訂. 線. 本紙张尺度边用中a 8家诈準（CHS)TM規tM21Qx297公龙） 81. 4. 1(ι,ιχ)〇張（η) Λ 6 Π 6 200459 五、發明説明（29) (請先閲讀背而乏注意事項#艰寫本頁) 碳酸鉀（254. 5公克）及1 , 3-二溴甲烷<654毫升）加至（ 2 -羥基苯基）乙酸甲基醅（153公克）乙腈（1400毫升）中。所 得懸浮液迴流20小時，冷卻至2〇υ，過濾。漶液於501減 壓下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物在矽膠柱（粒子大小 0.04-0.06毫米，直徑8.8釐米，高43公分）層析，在0.5 巴之氮壓下用環己烷與乙酸乙酯混合物（95/5K體積計） 溶離，收集餾份（300毫升）。聚集18至53皤份，減壓下 (2.7k Pa)溏縮至乾。得到2-(3-溴丙氧基）笨基乙酸甲基酯 (130.6公克），呈橘色油狀。 質子 MMR 光譜（250 HHz, CDCl3):2.32(gt, J=6.5, 2H, CH2-CJi^-CH2); 3.26 (t，J = 6.5, 2H, CH2Br>; 3.65 (s, 2H, C00CH3)； 3.7(s, 2H, CH2C00)； 4.13(t, J=6.5, 2H, 0CH2); 6.94(mt, 2H.芳香族於 3 及 5); 7.25(mt, 2H,芳香族於4及6)。 S-J0U. 經济部屮央櫺準而员工消赀合作社印51 進行如下述實例9之步驟，使用2 -二甲基胺基笨基乙酸 (0.16公克）及（3aR, 7S, 7aR)-4,4 -二苯基-7 -氟全氫異吲 哚氛化氫（0. 30公克），得到呈白色乳瑪琳（meringue)之 (33{{,75,73!?)2-[(2-二甲基胺基笨基）乙醢基]-(4,4-二 笨基-7 -氟全氫異吲哚氯化氫（0 . 11公克）。 紅外光譜（K B r , 特 性帶. an ~1)： 3090, 3060, 3030 , 2940 , 2875 , 2825 , 2770, 1645, 1595, 1580, 1 495 , 1 450, 1420 , 75 5,. 730, 700。 質子NMR譜（於室溫，観察得兩種幾何異構物之混合物）： -31 - 本紙尺度边用中a s家ii準（cNS)肀4規格（21〇χ297公*)

〇〇〇45S A 6n 6 經洧部屮央標準A工消仲合作杜印奴 五、發明説明（30) 2.35及2.58(25，61“(^3)2),4.2-4.6(1^，：^, CHF), 6.9-7.5(mt， 14H,芳香族性）。 Μ下列方式製備（3aR, 7S, 7aR)-4,4 -二苯基-7 -氟全氫 異吲哚氯化氫： 進行如下述實例8之步驟*使用（3aU, 7S, 7aR)-2 -第 三-丁氧基羰基-4,4-二笨基-7-氟全氫異吲哚（0.5公克）， 得到呈色固體之（3aR, 7S, 7aR)-2 -第三-丁氧基羰基 -4.4-二苯基-7-氟全氫異吲哚氛化氫（0.35公克）。 紅外光譜（KBr, 特性帶，αη_ι): 3420, 3090, 3050, 3025, 2970, 2920, 2800-2250, 1590, 1580, 1495, 1460, 1445, 1060, 750, 730, 700 〇 Μ下列方式製備（3aR, 7S, 7aR)-2 -第三-丁氧基羰基 -4, 4-二笨基-7-氟全氫異蚓D朵： 將4 -三氟代嗎啡啉（0.37毫升）在乾燥二氯甲烷（1〇毫升 )中之溶液加至冷卻至+5T：之（3aR, 7R, 7aR)-2 -第三-丁 氧羰基- 4,4 -二苯基-4-氟全氫異吲哚（1.0公克）之乾燦二 氯甲烷（20毫升）之溶液中。+5¾播拌2小時，反懕混合物 用5 %重碳酸钠溶液（20鼍升）清洗，置硫酸鎂上乾燥，減 壓下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物在矽膠柱（粒子大小 0.04-0.06毫米，直徑2.4釐米，高35公分）層析，在〇.8巴 之氮壓下用環己烷與乙酸乙酯混合物（90/10以體積計）溶 離，收集豳份（25毫升）。聚集25至34餾'份，澹縮至乾。得 到呈白色乳瑪琳狀之（3aR, 7S，7aR)-2 -第三-丁氧基羰基 (請先閱讀背而•之注意事項洱项寫本頁) 本紙尺度逍用中a S家標準（CNS) T4規格（210X297公龙) 81. 4. Ια,Ουϋίί； (I!) Λ 6 B6 五、發明説明) -4, 4-二笨基-7-氟全氫異吲哚（0.27公克）。 紅外光譜（KBr*, 特性帶，oh -1): 3090, 3060, 3030, 2975, 2930, 2875, 1695, 1595, 1580, 1495, 1450, 1405, 1365, 1175, 755, 730, 700 Ο 窖例4 經沭部中央桴準β工消费合作社印^ (請先閲讀背而乏注意卞項#碭寫本頁) 三乙胺（0 . 28毫升）及羰二咪唑（〇 . 32公克）加至冷至4 t： (2-吡咯啶笨基）醋酸（〇· 57公克）之氫溴酸鹽於乾燦二氯甲 烷（20毫升）溶液中。混合物在+4*C攪拌2小時，然後加 (3aR, 7R, 7aR)-4,4-二苯基-7-氟全氫異吲哚氯化氫 (0.67公克）之乾烽二氛甲烷（20毫升）之溶液及三乙胺 (0.28牽升）。反應混合物在室溫攪拌24小時，然後用二氛 甲烷（100奄升）稀釋，用水（2X50)清洗，然後置硫酸鎂上 乾燥，減歷下（2 . 7 k Pa)澹縮至乾。殘餘物在矽膠柱（粒子 大小0.04-0.06毫米，直徑3.5釐米，高38公分）層析，在 0.5巴之氮壓下用環己烷與乙酸乙酯混合物（ 70/ 30K體 積計）溶離，收集餾份（20毫升 >。聚集26至54餾份，減壓 下（2.7kPa)灌縮至乾。獲得呈白色晶體之（3aR, 7R, 7aR)-4,4-二苯基-7-氟-2-[(2-吡咯啶苯基）乙醯基]全氟 異吲哚氯化氫（0 . 1 6公克）；B . p . = 1 7 0它 羰二咪唑（0.17公克）加至冷至4 之（2 -二甲基胺基笨 基）乙酸（0.19公克）之乾烽二氛甲烷（1.5毫升）之溶液中。 反應混合物在+4*0播拌1小時，然後加（3aR, 7R, -33- 本紙尺度遑用中8®家烊毕(CHS)甲4規格(210x297公龙） 81. 4. 1(1,UU0張（H) 〇00459 Λ 6 l\ 6 經濟部屮央榀準历员工消许合作杜印31 五、發明説明（32) 7aR>-7-氛-4,4-二笨基-全氫巽吲哚氯化氫（0.35公克）之 乾燥二氛甲烷（2〇毫升）之溶液，接著加三乙胺（〇15毫升 )之乾燥二氯甲烷（10毫升）之溶液。反應混合物在室溫播 拌24小時，然後用二氛甲烷（12毫升）稀釋，用水（80)然後 氯化納飽和溶液清洗，然後置硫酸鎂上乾煉，過滤減壓下 (2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物在矽膠柱（粒子大小 0.04-0.06毫米，直徑2釐米，高22公分）層析，在0.4巴 之氮壓下用環己烷與乙酸乙酯混合物（75/25以體積計） 溶離，收集餾份（20奄升聚集6至9餾份，減壓下 (2.7kPa)澹縮至乾。所得產物，呈酴形式，藉溶解於乙醚 (25毫升）中，接著加3.2N氬氯酸溶液（5毫升）至乙醚中轉 化成氯化氫鹽形式，用乙醚清洗，乾燥。得到圼白色晶體 之（3aR, 7R, 7aR)-7-氯-2-[(2-二甲基胺基笨基）乙醯基 -4,4-二笨基-全篋異吲哚氯化氫（〇.14公克）；1^.= 190¾。 可Μ下列方式得到（3aR, 7R, 7aR)-7-氯-4,4-二笨基-全氫異吲哚氯化氫： (3aR, 7R, 7aR)-7-氯-2-氯羰基-4,4-二笨基-全氫異吲 哚（0.4公克）在1M氯化氫水溶液（6毫升）及四氫呋喃（14毫 升）中之溶液在80¾攪拌加熱9小時。反應混合物在減壓 下（2.7kPa)澹縮至乾。得到圼白色晶體之（3aR, 7R, 731〇-7-氛-4,4-二苯基-全氫異吲1»朵氯化氫（0.35公克）。 紅外光譜（KBr , 特性帶，on -1):. 3055, 3025, 3000, 2250, 1600, 1495, 1580, 1460, -34- 本蛑法尺度逍用中國S家樣準（CHS) f 4規格（210X297公Λ) S1. 4.丨張（H) (請先閱請背而乏注意事項典塥寫本頁) 裝· 〇〇4^r Λ 6 Π 6 經沭部屮央標準局员工消奸合作社印51 五、發明説明（33) 1445, 1435, 760, 750， 735， 700。 可Μ下列方式得到（3aR, 7R, 7aR)-7 -氛-2-氯羰基 -4,4 -二苯基-全氫異吲哚： 碳酸鈣（1.3公克）然後五氯化磷（2公克）連纊加至冷卻 至+ 4 t：之（3 a R，4 S , 7 a R ) - 7 , 7 -二苯基-2 -第三-丁氧基羰 基-4 -氟全氫異吲哚（1公克）之氯仿（60毫升）之溶液中，混 合物在室溫攪拌20小時，過滹反應混合物，用氯仿（8〇毫 升）稀釋，用水（2X8 0毫升）清洗，置硫酸鎂上乾煉滅壓下 (2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物在矽膠柱（粒子大小 0.04-0.06毫米，直徑2.5釐米，高34公分 > 層析，在0.4 巴之氮壓下用環己烷與乙酸乙酯混合物（30/ 70以體積計 )溶離，收集皤份（20奄升）。聚集7至1〇皤份，減壓下 (2.7kPa)濃縮至乾。得到呈白色固體之（3aR, 7R, 7aR>-7 -氛-2-氛羰基-4,4 -二笨基-全氫異吲哚（0.44公克 )° 紅外光譜（CC14溶液，特性帶，on-1): 3090, 3065, 3035, 2930, 2855, 1745, 1600, 1585, 1495, 1450, 700 ° 實.例6, 羰二咪唑（0.39公克）加至冷卻至4 之（2-二甲基胺基 苯基）乙酸（0. 43公克）之乾烽二氯甲烷（15毫升）之溶液中 。反應混合物在+4 ΐ：攪拌1小時，然後加（3aR, 7S, 7aR) -7-氮-4, 4-二笨基-全氫異吲哚氯.化氫（〇. 84公克）之 乾烽二氯甲烷（10毫升）之溶液，接著加三乙胺（0.34毫升 -35- 本紙it尺度边用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 4. l(l,UU〇張（H) (請先閱請背而之注意事項再填寫本頁) Λ 6 Π 6

20045S 五、發明説明 (34) )之乾燥二氯甲烷（10奄升）之溶液。反懕混合物在室溫播 拌2 4小時•然後用二氛甲烷（100奄升）稀釋，用水（50)然 後氯化納飽和溶液清洗，然後置硫酸鎂上乾煉，過滹減壓 下（2.7kPa)滬縮至乾。殘餘物在矽穋柱（粒子大小 0.04-0.06奄米，直徑3釐米，高23公分）層析，在0.4巴 之氮壓下用環己烷與乙酸乙酯混合物（25/ 75M體積計） 溶離，收集豳份（80毫升）。聚集第2豳份*減壓下 (2.7kPa)濃缩至乾。所得產物，呈鹼形式，藉溶解於乙腈 (4毫升）> 接著加3.2氫氯酸溶液（5毫升）至乙醚中轉化 成氯化氫鹽形式，用異丙醚清洗•乾燥。得到圼米黃色晶 體之（3aR, 7S, 7aR)-7-氯-2-[(2-二甲基胺基笨基）乙醢 基-4,4-二笨基-全氫異吲哚氯化氫（0.08公克）。 紅外光譜（KBr , 特性帶，on ―): 3055, 3025, 2 9 5 0, 1 635, 1 490, 1460 , 1440, 760, 750, 700 〇 質子NMR譜（DMS〇-de)於403° K，觀察得兩種幾何異構物 之混合物，DMS0 + CF3 C00D， 主要信號> :3及 3.13(2s, 6H, N(CH3)2)； 4.54 - 4.63 (2 at , 1H, CHC1)； 7至7.8Bt, 14H,芳香族性）。 以下列方式製備（331?,75,731?)-7-氯-4,4-二笨基-全 氫異吲哚氛化氫： 6.3»)氫氛酸（10毫升）二噁烷溶液加至（33!?,75,73|〇--2-第三-丁氧基羰基-4,4-二笨基全氫異.1¾丨哚（1.03公克）二 噁烷溶液（5毫升）内。反懕混合物在室溫攪拌2小時，減 -36- 本紙尺度边用中a國家楳準(CNS)T4規格(210x297公龙） (請先B.3讀背而.之注意事項再堝寫本頁) 裝· 線· 經濟部屮央楞準局A工消许合作社印31 81. 4. 1(),_張（H) 經济部屮央標準局β工消许合作社印51 200459 Λ6 __ η 6_ 五、發明説明（35) 壓下（2.7kPa)濃縮至乾。得到呈固體狀之（3aR, 7S, 731?)-7-氯-4,4-二苯基-全氫異吲11朵氯化氫（〇.84公克）， 以粗狀態用於接下之試驗中。 K下列方式製備（3aR, 7S, 7aR)-7 -氛-2-第三-丁氧基 羰基-4,4 -二笨基-全氫異吲:、 (33|?,75,731?)-7-氯-2-第三-丁氧基羰基-7,7-二苯基 全氫異吲哚（1公克）之醯氯（1 〇毫升）溶液在8 0 υ攪拌3小 時。反應混合物在減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。得到圼固體 狀之（33卩，75,731〇-7-氯-2-第三-丁氧基羰基-4,4-二苯 基全氫異吲哚氯化氫（1 . 0 3公克），以粗狀態用於接下之試 驗中。 官例7 羰二咪唑（0.32公克）加至冷卻至4 t：之（S) -2-(2 -甲氧 基苯基）丙酸（0.3 6公克）之乾燥二氯甲烷（20毫升）之溶液 中。反應混合物在+ 4它攪拌1小時，然後加（3aR, 7R, 7aR)-4,4-二苯基-7-氟全氫異吲哚氯化氫（0.67公克）之乾 燥二氯甲烷（20毫升）及三乙胺（0.28毫升）。反應混合物在 室溫攪拌20小時，然後用二氯甲烷（200毫升）稀釋，用水 (50毫升）清洗，然後置硫酸鎂上乾煉，過濾減壓下 (2 _ 7 k P a )濃縮至乾。殘餘物在矽膠柱（粒子大小 0.04-0.06毫米，直徑3公分，高20公分）層析，在0.4巴 之氮壓下用乙酸乙酯與環己烷混合物（60/ 40M體積計） 溶離，收集豳份（20毫升）。聚集第10至.15餾份，減壓下 (2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物自氧化異丙烷（〇.6牽升）中结 (請先閱讀背而乏注意事項洱碣寫本頁) 裝· 訂_ 線- -37- 本紙張尺度边用中S國家標準（CNS)肀4規格（210父297公釐） 81. 4.川，(儿張（H) Λ 6 Π 6 200459 五、發明説明¢6 ) (請先閱讀背而乏注-事項再填寫木") 晶。徐徐流出所形成之晶體，用氧化異丙烷清洗。得到呈 白色晶體之（3aR，7R, 7aR)-4,4-二笨基-7-氟 -2-[(S)-2-(2 -甲氧基笨基）丙餘基](全氫異吲哚氯化氫 (0.19公克）；1„.1>.= 195艺。 可Μ下列方式製備（3aR, 7R, 7aR)-4,4 -二笨基-7 -氟全 氫異吲11¾氯化氫： 6.3N氫氯酸二噁烷溶液（4〇毫升）加至（3aR, 7R, 7aR)-4, 4 -二笨基-7 -氟全氫異吲哚（3.9公克）二噁烷溶液 (40毫升）内，混合物在室溫携拌2小時，反應混合物減壓 下（2.7kPa)濃縮至乾於氧化異丙烷中研磨，過濾，乾烽， 得到呈固體狀之（3aR，7R, 7aR)-4,4 -二笨基-7 -氟全氣異 吲哚氯化氫（3.1公克）；m.p.=：200 t:，分解。 可以下列方式製備（3aR, 7R, 7aR)-4,4-二笨基-7-氣 -2-第三-丁氧基羰基全氫異吲B朵氯化氫： 經濟部中央標準妁员工消贽合作社印5i 三氟嗎啡啉基硫（3.5毫升）之二氯甲烷（50毫升）溶液加 至冷卻至+ 5 之（3 a R , 4 S , 7 a R) - 7，7 -二笨基-2 -第三_ 丁 氧基羰基-4-全氫異吲哚（9.4公克）之乾燥二氯甲烷（25()毫 升）之溶液中。反應混合物在+5 t:播拌4小時，用二氛甲 烧（300毫升）稀釋•用碳酸氫納水溶液（2 50毫升）清洗， 置硫酸镁上乾烽，過濾，減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。肖肖 物在矽膠柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑3.5釐米，高 42公分）曆析*在0.5巴之氮壓下用環己烷與乙酸乙醋混 合物（90/ 10K體積計）溶離，收寧豳份（120毫升）。聚 集13至17餾份，減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物自環己 38 本紙汰尺度边用中國8家找準（CNS)>H規m210x297公 81. 10,000張（H) 200459 ί\66 經濟部屮央榣準局A工消饨合作杜印¾ 五、發明説明（W) 烷中再结晶。得到呈白色晶體之（3aR，4S, 7aR)-4,4-二 苯基-7-氟-2-第三-丁氧基羰基全氫異吲哚（2.55公克） 〇 可以下列方式得到（S) -2-(2-甲氧基笨基）丙酸·· 可Μ類似於D.A.衣凡思（Evans)等人，Tetrahedron, 44, 5525, (1988)所述方法得到（S) -2-(2-甲氧基苯基） 丙酸，依據下列步驟： 氫氧化鋰（1.52公克）加至冷卻至+ 5¾之（4S, 5S) - 4-甲基 -5-笨基-3-[(S) -2-(2 -甲氧苯基）丙醯基卜2-噁唑烷嗣 (4.1公克 > 之四氫呋喃（60毫升）及水（30毫升）溶液中。反 應混合物在此溫度攪拌3小時，然後再平衡至室溫，加乙 酸乙酯，倒出混合物，水相用〗N氫氛酸水溶液酸化，用乙 酸乙酯萃取，有機相置硫酸鎂上乾燥，減壓下（2.7kPa)濃 縮至乾。得到呈白色晶體之（S)-2-(2 -甲氧基笨基）丙酸 (0.4公克）；ji.p.= 102t：。[a ]= + 8 4.6(c = l; CHCU)。 可以下列方式得到（4S, 5S)-4-甲基-5-苯基 -3-[(S)-2-(2-甲氧笨基）丙醯基]-2-噁唑烷_ ·· 1,1,1,3,3,3 -六甲基二矽胺烷酸納（19.1公克）加至冷卻 至-50¾之（4S, 5S)-4-甲基-5-笨基- 3-[(2-甲氧笨基）乙 醯基]-2 -噁唑烷嗣（10公克）之四氫呋喃（150毫升）溶液中 。反應混合物在此溫度攪拌45分鐘，然後加甲基碘（ 7.72毫升）。反應混合物在室溫攪拌15小時，用乙酸乙酯 稀釋，用水（50毫升）然後氛化納飽和溶液（50毫升）清洗* 置硫酸鎂上乾煉，過濾減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。所得之 -39 - 本紙法尺度边用中Η Η家橒準（CNS) Ή規格（210x297公.《:) 81. 4. 10,000¾ (Η) (請先閲讀背而•之注意事項件蜞窍本頁) 裝· 訂_ 線- 200459 A 6 Π 6 經濟部屮央標準而只工消价合作社印^ 五、發明説明（38) 殘餘物自氧化異丙烷結晶，徐徐流出並乾煉。得到呈白色 固體之（4S，5S)-4 -甲基-5-笨基-3-[(S)-2-(2 -甲氧笨·基 ]-2 -噁唑烷酮（4.2公克）。 可K下列方式得到（4S，5S)-4 -甲基-5-笨基- 3- [(2 -甲 氧苯基）乙醯基]-2-噁唑烷酮： 2 -甲氧基丙基乙酸（9.38公克）在室溫加至氫化納d.gs 公克）（80%凡士林分散液）於乾燥四氫呋喃（200毫升）懸浮 溶液中。此溶液冷至-30t：，加三甲基乙醢氯（7.77毫升 )，然後最後加冷卻至-78¾之溶液[加1. 6Μ丁基鋰 (35.27毫升）己烷溶液，至冷卻至-7812(45, 5S)-4 -甲 基-5 -苯基-2 -噁唑烷嗣之乾燥二氛甲烷（200毫升）之溶液 内]。反應混合物在-30 t播拌45分鐘，然後再平衡至室 溫•加氯化銨水溶液（200毫升），接著加乙酸乙醋（500毫 升）；倒出混合物後，有機相用水（2X100毫升）然後氮化 納飽和溶液（2X100考升）清洗；置硫酸鎂上乾燥，減壓下 (2.7kPa)澹縮至乾。殘餘物在矽膠柱（粒子大小 0.04-0.06毫米，直徑4. 8麓米，高36公分）層析，在〇.6 巴之氮壓下用環己烷與乙酸乙酯混合物（85/15接著80/ 20M體積計）溶離，收集皤份（50毫升）。聚集14至31餾份 *減壓下（2.7kPa)湄縮至乾。得到圼黃色油狀之<4S, 5S)-4 -甲基-5-笨基-3 -[(2 -甲氧苯基）乙醯基]-2 -噁唑烷 嗣（1 3 . 6公克）。 管例8 、 進行如下述實例9之步驟，使用2 -二甲基胺基笨基乙酸 -40- 本紙法尺度边用中S Η家榀準（CNSMM規格（210x297公:«：) 81. 4. ]0,000張（Η) (請先閱誚背而乏注*事項#堝窍木頁) 裝. 訂- 線. 200459 Λ 6 Π 6 經濟部屮央榣準局CX工消费合作社印51 五、發明説明（39) (0.77公克）及（33[?,73|^)-4,4-二笨基-7,7-二氟全氫異 吲哚氯化氫（1 . 50公克），得到呈白色固體之（3a R , 7aRS)-2-[(2-二甲基胺基苯基）乙醯基]-4，4-二苯基 -7,7-二氟全氫異吲哚（1.29公克）111^.= +1891〇。 司Μ下列方式備（3aR, 7aRS)-4,4 -二笨基-7,7 -二氟全 氫異吲哚氯化氫： 二噁烷（20毫升）及6.3N氫氯酸（20毫升）加至（3aRS, 731^)-2-第三-丁氧基羰基-4,4-二笨基-7，7-二氟全氫異 吲跺（1 . 8公克）中。在室溫攪拌2 0小時後|所得之白色懸 浮液在40=C減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物用氣化二異 丙烷清洗，徐徐流出所得之固體，然後乾燥。得到圼白色 固體之（33(?,731^)-4,4-二笨基-7,7-二氣全氫異吲哚氛 化氫（1 · 5 1公克）。 紅外光譜（K B r , 特性帶，on — 1 ): 3090, 3050, 3025 , 2965, 2935, 2900, 2800 -2250 , 1 595, 1 580 , 1 495, 1 465, 1 445, 760, 730, 700 ° 質子 N M R 譜（D M S 0 - d e + C F 3 C 0 0 D ) : 1 . 2 - 1 . 5 5 及 2 . 1 2 ( 2 m t , 2X1H, CHd$6); 3-3.3(mt, 1H, Η 於 7a); 3.58(mt，2H, CH2 於1); 3.76(mt, 1H，H於 3a);7.1 至 7.5(mt, 10H，芳 香族） 可K下列方式製備（3aR, 7aRS)-2 -第三-丁氧基羰基 -4 , 4 -二笨基-7 , 7 -二氟全氫異吲哚： (33|?,731^)-2-第三-丁氧基羰基_-7,.7-二笨基-4-氟全 氫異吲哚（5.0公克）乾燥二氯甲烷（30毫升）之溶液加至三 -41 - 本紙5民尺度边用中國Η家標準（CNS)T4規tM210x297公龙） 81. 4. 10,000張（H) (請先閱-背而之注意事項#塡寫木頁) 裝· 打_ ^00459 A 6 Π 6 經濟部中央梂準局CX工消"合作社印5i 五、發明説明（私0) 氟二乙基胺基硫（3.4毫升）之乾燥二氛甲烷（20毫升）溶液 。在迴流下攪拌5小時，+ 20¾攪拌20小時後，反應混合 物用飽和碳酸氬納水溶液（50毫升）及用水（50毫升）清洗’ 置硫酸鎂上乾堍，濃縮至乾。殘餘物在矽膠柱（粒子大小 0.04-0.06毫米，直徑2.8釐米，高35公分）層析，在0.8 巴之氮壓下用環d烷與乙酸乙酯混合物（95/ 5接著90/ 10M體積計）溶離，收集豳份（25毫升）。聚集24笙52餾份 ，滅壓下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物自乙酸乙酯及氧化二 異丙烷中再结晶。徐徐倒出晶體，乾堍。得到呈白色晶體 之（331?.731^)-2-第三-丁氧基羰基-4,4-二笨基-7,7-二 氟全氫異吲哚（1.08公克）；β.ρ.= 162Ό。 窖例9 Ν,Ν’-羰二咪唑（0.49公克）加至2 -二甲基胺基笨基乙酸 (0 . 5 2公克）之乾燦二氯甲烷（2 0毫升）之溶液中。混合物在 + 攪拌30分鐘，然後加（3aR, 4S, 7aR)-7，7 -二笨基- 4-全氫異吲哚氯化氫（0.93公克）及三乙胺（0.84毫升）之二 氯甲烷（10毫升）之溶液。反應混合物在+5 υ攪拌2小時， 然後用水（10毫升）清洗，置硫酸鎂上乾燥，過濾，減壓下 (2.7kPa)濃縮至乾。所得殘餘物在矽膠柱（粒子大小 0.04-0.06毫米，直徑2漦米，高35公分）層析*用乙酸乙 酯溶離，收集皤份（30毫升）。聚集8至27餾份，減壓下 (2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物自乙腈（4毫升）及乙酸乙酯 (20毫升）中再结晶。徐徐倒出晶體，、減壓下（2.7kPa)乾烽 。得到圼白色固體之（3aR，4S, 7aR)-2-[(2-二甲基胺基 (請先閲讀背而乏注忿事項再塡寫本頁) 本紙乐尺度边用中國S家焓iMCNSMM規IM210X297公度) 81. 4. 10,000法（H) 200459 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局KX工消许合作杜印31 五、發明説明^ 1 ) 笨基）乙醯基]-7 , 7-二笨基-4-全氫異吲哚（0.70公克）； a.P.= 160t°[a]=-162° (c = 0.5，甲醇） 鬣Μ.10 進行如上述寅例9之步驟，使用2 -二甲基胺基苯基乙酸 (0.26公克）及（3aR，4R, 7aRS)-7,7 -二笨基-4-全氫異吲 哚酵氯化氫（0 . 5 0公克），得到呈白色固體之（3 a R , 4R , 731〇-2-[(2-二甲基胺基苯基）乙醢基]-7,7-二苯基-4-全 氫異吲 U朵酵（〇 · 2 1 公克）；m · p . = 2 0 4 Ό , [ α ] = - 2 1 2 ° (c=0 . 5，甲醇） (3aR, 4R, 7aR)-7,7 -二苯基-4-全氫異吲哚醇氯化氫可 以由氫化（33|?,41?,73[〇-2-苄基-7,7-二笨基-4-全氫異 吲哚醇（0.70公克）之甲酵（30毫升）及1N氫氯酸（2.0毫升） 懸浮液，在大氣JS下，20Ό，於氫氧化鈀/炭黑（0.15公 克）進行。反應混合物過濾，在減壓下（2 . 7 k P a )濃縮至乾 。所得之油用乙酸乙酯凝固。過濾懸浮液，徐徐倒出固體 ，減壓下（2.7kPa)乾燦。得到圼白色固體（3aR，4R， 7aR)-7,7 -二苯基-4-全氫異吲哚醇氯化氫（0.52公克）； m · P . = 220 C (分解）。 紅外光譜UBr , 特性帶，on ―): 3090 , 3050, 3025, 3000 -2800, 1 600, 1 580, 1 495, 1465, 985, 750, 700 ° 質子NMR光譜（DMS〇-de主要信號）：1.06(寬t, J = 14, 1H, Η 於 5) ; 1 . 66 (寬 d，J = 14 , 1H, Η .於 5中）；2· 17 (寬 d, J = 14, 1H, CH2 於6); 3.8(寬 s, 1H, Η 於 4中）； -43- 本紙张尺度遄用中S國家準（CNS)TM規(Μ210Χ29/公龙） 81. 4. 10,000張（H) (請先閱讀背而之注意事項再填寫木頁) 訂- 線. Λ 6 IJ 6 200459 五、發明説明（42) (請先闓請背而之注意事項朴蜗寫木頁) 5.3(1«『，11^ 〇1〇;7.05至7.45(1111;，1011,芳香族）； 8.4及 9 · 43 (nf，2H , NH〆）° 可Μ下列方式製備（3aR, 4R, 7aR)-2-苄基-7,7-二苯基 -4 -全氫異吲哚醇： 1M三-第二-丁基溴化氫（4.0毫升）之四氫呋喃溶液以5分 鐘加至冷至〇它之（33|?,73!〇-2-苄基-7,7-二苯基-4-全氫 異蚓B朵酮（1.3公克）之四氫呋喃（6.0毫升）溶液中。在〇t： 播拌3小時後，再加此1M硼氫化物溶液（0.5毫升）至反應 混合物内。在〇 t：，1小時後，接著加水（50毫升）及乙酸 乙酯（50毫升）·倒出有機相，用水清洗，滅壓下 (2. 7k Pa)濃縮至乾。得到的油自氧化二異丙烷（30毫升）结 晶，徐徐倒出晶體，減壓下（2.7kPa)乾煉。得到圼白色晶 體之（3aR, 4R, 7aR)-2 -苄基-7，？ -二笨基-4-全氫異吲哚 酵（0.7 0 公克）；IB . P . = 1 5 4 C。 可K下列方式製備（3aR, 7aR)-2 -苄基-7，7 -二笨基 -4 -全氫異吲跺酮： 經濟部屮央標準而E3：工消合作杜印ft''4 苄基溴（7.9毫升）加至冷至〇1〇之（331?,731?)-7，7-二 笨基-4-全氫異吲哚酮（21 . 7公克）之二氯甲烷（300毫升）及 三乙胺（18.5毫升）溶液中。在0 1C下攪拌1小時，+ 20¾ 攪拌2小時後，反應混合物用水（50奄升）清洗，置硫酸鎂 上乾燥，減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物在矽膠柱（粒 子大小0.04-0.06毫米，直徑5釐米，高40公分）層析，在 0.6巴之氮懕下用乙酸乙酯與環己烷混合物（ 7 5/ 25M體 積計）溶離，收集餾份（250毫升）。聚集3至6餾份，減壓 -44- 81. 4. 10,000¾ (Η) 本认張尺度边用中SS家

20045S Λ 6 Π 6 五、發明説明（43) 下（2.7kPa>濃縮至乾。得到圼白色晶體之（3aR，7aR)-2-苄基-7，7 -二苯基-4-全氫異蚓哚嗣（22.1公克）；b.p.= 124t：。 [α ]=-279。。 重-例1丄 三乙胺（0.42毫升）及羰二咪唑（〇 . 49公克）加至冷至4 C 之（2-吡咯啶苯基）醋酸溴化氫鹽（0.86公克）之乾燥二氛甲 烷（20毫升）中之溶液中。混合物在+4¾攪拌1小時，然後 加（3aR, 4S, 7aR)-7,7 -二笨基-4 -全氫異吲哚氛化氫（1公 克）及三乙胺（0.42毫升）之乾燦二氯甲烷（1〇毫升）之溶液 。反應混合物在室溫攪拌24小時，然後用水（2X50)清洗’ 然後用碳酸氫納水溶液清洗*置硫酸镁上乾燥，減壓下 (2.7kPa)澹縮至乾。所得之產物*呈驗形式，可藉溶解於 最少量之丙嗣中，育氛化氫乙醚溶液處理，加乙醚，轉化 成氯化氫鹽。所得之固體在乙醚中研磨*然後乾燥。得到 呈米黃色固體之（3aR, 4S, 7aR)-7,7-二苯基-2-[(2-吡咯 啶苯基）乙醯基]-4 -全氫異吲哚氯化氫（0 . 2公克）。 紅外光譜（K B r , 特性帶，on — 1) 經济部中央標準，^Α工消作合作社印5i 3085, 3050, 3025, 2945, 2880, 2750, 2250, 1640, 1600, 1495, 1445, 1060, 755, 730, 700° 質子 NMR 譜（DMS〇-de):0.92及 1.72(mt, 2X1H, CH2-於 5); 2.17(2mt, 4H, 2 CH2-於吡咯啶烷之 3 或 4); 7 至 14H,芳香族性）。 -45 - 8】.4, 10,000张（Η) 本紙认尺度遄用中SS家樣準（CNS) Ή規格（210x29/公釐） 200459 五、發明説明（44) 進行如上述實例9之步驟，使用（2 -甲氧基苯基）乙酸 (1.82公克）及（3aR, 4S, 7aR)-7,7-二苯基-4-全氫異吲哚 醇氛化氫（3.29公克）>得到呈白色固體之（331?,45, 73|^)-2-[(2-甲氧基笨基）乙醯基]-7,7-二笨基-4-氟全氫 異吲 D朵酵（3.9 公克）；m.p. = 246Ό [α ]二-174° (c = 0.37; 甲醇） 窗例1 3 羰二咪唑（0.37公克）加至冷至4 Ό之（S>-2- (2 -甲氧基 苯基）丙酸（0.41公克）之乾燥二氯甲烷（15毫升）之溶液中 。混合物在+ 4 t播拌1小時·然後加（3 a R , 4 S , 7aR}-7,7-二苯基-4-全氫異吲哚氛化氫（0.75公克）。反應 混合物在室溫攪拌20小時，然後用水（50毫升）清洗，置硫 酸鎂上乾燥，過濾減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物在矽 膠柱（粒子大小0 . 04-0 . 06毫米*直徑3 . 6釐米，高37公分 )層析，在0.5巴之氮壓下用乙酸乙酯與環己烷混合物（ 50/50以體積計）溶離，收集餾份（50毫升）。聚集第21至 41餾份，減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物於氧化異丙烷 中研磨然後乾燥。得到呈白色乳瑪琳形式之（3aR, 4S, 經7^部中央標準局A工消作合作社印51 7aR)-7,7 -二笨基- 2- [(S)-2-(2 -甲氧基笨基）丙醯基]-4 -全氫異吲哚醇（0 . 3公克）。 紅外光譜（KBr,特性帶，cm-1) :3090, 3060，3030， 2940, 2875, 2840, 1630, 1600, 1495, 1445, 1245, 1 060, 755, 730, 700 ° . 質子HMR譜（DMS〇-de)(於室溫，觀察兩種幾何異構物之混 -46- 81. 4. 10,000¾ (H) (請先"讀背而之注意事項孙填艿木頁) 本紙尺度边用中® ffii標爭（CNS)lM規β(210χ297公釐） 200459 Λ 6 Β6 經濟部肀央標準局β工消:合作杜印5i 五、發明説明（45) 合物）：〇.9-1.8(mt, 2Η, CH2 於 5); 1.14及 1.23(2d， 11 = 7,3|1,(：(13);3.55及3.6(23,311,0(：{13);3.85及 4.23(2mt, 1H, -C0CHCH3-); 6.8至 7.5(nt· 14H,芳香族 性）〇 可以下列方式製備（3aR, 4S, 7aR)-7,7 -二笨基-4-全氫 異吲D朵醇氯化氫： 6.3N氫氯酸二噁烷溶液（40毫升）加至（3aR, 4S, 7aR)-7,7-二笨基-2-第三-丁氧基羰基-4-全氫異吲哚酵 (2公克）二噁烷溶液（20毫升）内，混合物在室溫播拌5小 時，反應混合物減壓下（2.7k Pa )濃縮至乾.於乙腈中研磨 ，過滹，乾燦，得到呈白色晶體狀之（3aR, 4S，7aR)-7, 7 -二笨基-4-全氫異吲哚酵氯化氫（1.57公克）；m.p.= 26 6 ¾ ° 可Μ下列方式製備（3aR, 4S, 7aR)-7,7-二苯基-2-第三 -丁氧羰基-4-全氫異吲哚酵及（3aR, 4S, 7aR)-7,7-二苯 基-2-第三-丁氧羰基-4-全氫異吲哚酵： 氫硼化納（1公克）之甲醇（200毫升）溶液冷卻至+4¾之 (3aR, 7aR)-7,7-二苯基-2-第三-丁氧換基-4-全氫異吲H朵 酮Π7.8公克）之甲酵溶液内（1公升），接著加苛性納（4滴 )。反應混合物在+ 4P攪拌3小時，然後加0.1N氫氯酸水溶 液（2毫升），混合物過濾減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘 物溶於二氯甲烷（350毫升），用水（1〇〇毫升）及氯化納飽 和溶液（50毫升）清洗。置硫酸鎂上乾煉.，減壓下 (2_7kPa)濃縮至乾。殘餘物自乙醚中（40毫升）再結晶。徐 -47- (請先問請背而之注意事項办项朽木頁} 本紙尺度迖用中S Η家诰iMCNS) 規tM2]OX297公龙） 81. 10,〇〇〇張（Η) 200459 Λ 6 Β 6 經济部屮央楳準工消费合作杜印5i 五、發明説明（沾） 徐倒出所得之晶體’乾燦。得到呈白色晶體之（3aR，4S， 7aR)-7,7_二笨基-2-第三-丁氧羰基-4-全氫異吲哚酵 (8.4公克）；《^.= 190<^°结晶母液減壓下（2.71^3)濃縮 至乾。殘餘物在矽膠柱（粒子大小0.04-0.06毫米’直徑4 釐米，高33公分）曆析，在0.4巴之氮壓下用二氯甲烷與 甲醇混合物（96/ 4M體積計）溶離’收集阉份（20毫升） 。聚集18至21餾份，減壓下（2.7kPa)濃縮至乾得到圼白色 乳瑪琳狀之（3aR, 4S，7aR)-7，7-二笨基-2-第三-丁氧羰 基-4-全氫異吲哚酵（1 · 88公克 >。聚集第26至31皤份，減 壓下（2. 7k Pa)澹縮至乾。殘餘物自乙醚中（5毫升）再結晶 。得到圼白色晶體之（3aR, 4S, 7aR)-7，7 -二苯基-2-第 三-丁氧羰基-4-全氫異吲哚酵（2.88公克）；111.?.= 190<〇 Ο 可Μ下列方式製備（3 a R , 7 a R ) - 7 , 7 -二笨基-2 -第三-丁 氧羰基-4 -全氫異吲哚酮： 將4 -二甲基胺吡啶（0.74公克）及二碳酸-第三丁基酯 (14.7公克）埋續加至（3aR, 7aR)-7,7-二苯基-4-全氫異吲 哚嗣氛化氫（20公克）之乾堍二氯甲烷（1〇〇鼍升）及三乙胺 (6. 17毫升）之溶液。反應混合物在室溫攪拌24小時，然後 用檸檬酸水溶液清洗，然後用碳酸氫納水溶液清洗，置硫 酸鎂上乾燥，減壓下（2.7kPa)漘縮至乾。殘餘物自乙醚中 (90毫升）再结晶。徐徐倒出所得之晶體，乾燥。得到圼白 色晶體之（3aR，7aR)-7,7-二苯基- 2、-第三-丁氧羰基-4-全 氫異吲哚酮（1 4 . 1公克）；m . p . = 1 1 9 t。 (請先叫請背而之注意事項洱填寫木頁) 裝. 訂 線 本紙5良尺度边用中SS家榀準（CNS)甲4規格（210><297公釐) 81. 4. 10,000¾ (H) 200459 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準而贝工消作合作社印ft,l4 五、發明説明（V?) ^^LLl- 將1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺（0.766公克 )加至冷卻至+ WC之（3aR，4S，7aR>-7,7 -二笨基-4-全 氫異吲11系（1公克），2-(3 -二甲基胺基丙氧基）苯基醋酸 (0.37公克）及卜羥基苯駢三唑（〇.〇5公克）之二氛甲院（ 50毫升）之溶液。反應混合物在20 =播拌90分鐘，然後用 水（2X50毫升）及氯化納飽和溶液（50毫升）清洗。有機相置 硫酸鎂上乾煉，減壓下（2.7kPa)濃縮至乾°殘餘物在矽膠 柱（粒子大小0.2-0.063毫米，直徑2.9篋米’高23公分 )層析，在0.7巴之氮壓下用1,2 -二氛甲烷與甲醇混合物 (1公升為90/ 10，1 . 5公升為70/ 30，Μ體積計）溶離 ，收集皤份（25毫升）。聚集第10至84餾份’減壓下 (2.7kPa)濃縮至乾。得到呈乳酪色乳瑪琳狀之（3aR, 4S, 7aR)-2-〖[2-. (3-二甲基胺基丙氧基）笨基]-乙醯基}7,7-二 苯基-4 -全氫異吲哚_ (1 . 1公克）。 紅外光譜（KBr, 特性帶，απ—Μ: 3080, 3050, 3020, 2940, 2870, 2815, 2765, 1635, 1600, 1490, 1455, 1445, 1245, 1065, 750, 730, 700 〇 質子 NMR 譜（DMS0-de):於 433。 Κ: 1.06及 1.76(2mt, 2X1H, CH2 -於 5); 2.27(s, 6H, N(CH3)2); 3.9(d, 』=]〗1.11(^2之1[1於3);6.8至7.5(11^,1411,芳香族 性）。 2 -羥基笨基乙酸（100公克），苄基醇（75毫升）及對—甲 (請先闓讀背而之注意事項再填寫木頁) 裝- 訂* 線- 木紙張尺度边用中SHiUi〗MCNS)甲4規格（210X297公釐） 81. 4. 10,000張（H) Λ 6 η 6 200459 五、發明説明（48) 笨磺酸（0 . 5公克）於甲笨（1 4 0 0奄升）之溶液迴流2小時， 同時去除所形成之水。冷卻後用動物黑（3公克）處理並過 滤，反應混合物濃縮至150毫升，加氧化異丙烷（3 00毫升 )。冷卻至〇它所得之晶體徐徐倒出，經清洗及乾燥得到 2-羥基笨基乙酸苄基酯（82.5公克）。加碳酸納（1.74公克 )至此酯（153公克）於1,3-二溴丙烷（500毫升）及乙腈 (2500毫升）之溶液内，混合物迴流17小時。冷卻反應混合 物，過滅，減懕下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物溶於乙酸乙 酯（50 0毫升）中*有機相用水（2X4 00毫升）及氯化納飽和 溶液（2X250毫升）清洗，減壓下（2. 7kPa)濃縮至乾。殘餘 物在矽膠柱（粒子大小0.2-0.063毫米，直徑9釐米，高 55公分）層析，用環己烷與乙酸乙醋混合物（95/5M體積 計）溶離，收集餾份（500毫升）。聚樂第12至18餾份，減 壓下（2 . 7 k I3 a )湄縮至乾'。得到圼黃色油狀之2 - ( 3 -二甲基 胺基丙氧基）苄基醋酸（90公克）。本產物（40公克）之乙腈 (500毫升）溶液在壓熱器中，80¾下與碘化納（27公克）及 二甲胺加熱16小時。冷卻反應混合物，過濾減壓下 (2.7kPa)濃縮至乾。由酸鹼處理殘餘物得到圼黃色油狀之 2-(3-二甲基胺基丙氧基）苯基醋酸苄基酯（29.3公克）。在 大氣壓| 40它，乙酸乙酯中*氫氧化鈀存在下氫化此酯， 接著自乙酸乙酯中结晶出，得到呈白色结晶之2- (3 -二甲 基胺基丙氧基）笨基醋酸（17.5公克）；1«3. = 98它。 t例」i - 進行如實例2之步驟，但使用[2-(3 -異丙基胺基丙氧基 -50- 本紙張尺度遇用中S困家橒準（CHS)，M規tM21〇x297公釐） 裝. 訂 線· 經沭部屮央楳準局！S：工消价合作社印5i 8】.4. !0,000張（H) 200459 A 6 Π 6 五、發明説明0i9) )笨基]乙酸之氯化氫盥及（3aR, 7R, 7aR)-4，4-二苯基 -7 -氟全氬異吲哚氯化氫，在默克（Merck)矽膠柱（粒子大 小0.04-0.06毫米，直徑3公分，高25公分）層析，在0.5 巴之氮壓下用；氯甲烷與甲醇混合物（90/10K體積計） 溶離純化後，收集餾份（2 0毫升），得到黃色油。此油之氯 化氫鹽得到圼栗色固體之（3aR, 7R, 7aR)-2-[[(3-(l -異 丙基胺基）-2 -丙氧基]笨基]乙醯基]-4，4 -二苯基-7-氟全 氫異吲哚氯化氫。 紅外光譜（K B r , 特性帶，on — 1 ): 3090+3060+3030, 2950+2885， 2860+2250， 1640, 1 605 + 1 495, 1 455 + 1 445, 1 245 , 750 + 700 ° 質子 NMR 譜（250 MHz, DMS0, 5 以 ppm 及 J KHz)(於室溫 觀察 得 兩 幾 何異構物 之混合物） :1至1 .35 (ffl t , 1H » CH 2之 軸 於 6) ;1.8及 1·25 (2d , J +7, 6h, CH 3異丙 基 )； 1 . 8至2 .1 (Π1 t， CH2 之 Η 於6 及CH 2 於 a〉； 2 . 27 (寬 d » J = 13.5 1 1H f CH2赤道 Η於 5)； 2 · 4至 4 ( m t , CH2 之 H於 5 , CHZ 於 3， CH2 於 1 ，C Η 於 3 a , C Η 於 7 a ,N -CH)； 3 · 02 (m t， 2H , H C Η 2 於 b ) ; 3 . 3至3 .54 (2s , 2H 1 HC0CHz A r )； 3 .9至 4 · 1 5 (m t, 2H , 0CH2)； 4.76及 4 . 8( 寬 2d ，J = 50 t 1H ，CHF); 6 . 7至 7 . 5 (mt, 14H ,H芳香族） 〇 啻例1 fi (請先如-背而之注总事項洱填打本頁) 經濟部中央標準局A工消作合作社印奴 進行如實例2之步驟•但使用[2-(3 -苄基胺基氧基）苯 基]乙酸之氯化氫鹽及（3 a R , 7 R , 7 a R ) - 4 , 4 -二笨基-7 -氟 全氫異吲跺氯化氫，在默克（Merck)矽膠柱（粒子大小 -5 1- 本紙尺度边用中a B iu?準（c N S) ΐ 4規格（210 X Μ 7公釐） 81. 4. 10,000¾ (H) 200459 Λ 6 Π 6 五、發明説明（5〇) 0. 04-0. 06毫米，直徑3釐米，高25公分）層析，在0. 5巴 之氮壓下用二氯甲烷與甲酵混合物（95/5Κ體積計）溶離 純化後，收集豳份（20毫升），得到黃色油。此油之酸式草 酸鹽得到圼栗色固體之（3aR, 7R, 7aR)-2-[[(3-U_苄基 胺基）-2-丙氧基]苯基]乙醢基]-4,4-二苯基-7-氟全氫異 吲哚氯化氫。 紅外光譜（K B r , 特性帶，ca — 1): 3090 + 3060 + 3030 , 2955 + 2885 , 3250 + 2 250, 1780 + 1720 , 1640, 1625, 1605+1498, 1455+1445, 1245, 750+700。 質子 NMR 譜（250 MHz, DMS0, δΚρριπ及 於室溫， 觀察得兩種幾何異構物之混合物） 1 至 1.4(rat, 1H, CH2 之軸 H,於 6); 1.8 至 4.2(int，其他 CH22H於 6, CH2 於 5, CH2 於 3, CH 於 3a 及 CH 於 7a, 0CH2-CH2-CH2N>; 3.27S3.53(2s,2H. HC0CHzAr)； 4 . 1 及 4 . 1 8 ( 2 s , 2 Η , N C H 2 A r )，4 . 7 8 及 4 . 8 1 ( 2 d m t， J=50， 1H， CH-F); 6.7至 7.6(mt, 19H,芳香族）。 進行如實例2之步驟，但使用[2-(3 -二乙胺基肢基丙氧 基 克 公 (請先Kiift背而之注意市項#塥窍本τί) 經濟部屮央標準局：：：；：工消仲合作社印51 氫 化 氯 吲 .2異 (1氫 體全 氫氟 化7- 氛 之 酸 乙 TJ 基 笨 基 笨 二 克 公 在 -基 7R醯 ，乙 R _—_ 3a基 >(ί本 之 J 體基 固氧 色丙 白2-圼)-到基 得胺 , 基 後乙 化二 純3-析[( 層-[ 柱-2 膠R) 矽7a 氫 化、 氯): 哚T 吲cm 異 -氫帶 全性 氟特 1 7 1 > 基ΒΓ 笨(K 二譜 4-光 4 外 ]-紅 克 公 81. 4. 10,000¾ (Η) 200459 Λ 6 Π 6 經濟部屮央櫺準A工消作合作社印5ί 五、發明説明（51) 3090， 3060, 3030， 2950， 2885， 2800, 2200, 1640, 1600, 1498, 1455, 1245， 1050， 750, 700。 質子 NMR 譜（250 MHz , DMS0-de + CD3C00D ,於室溫，観察 得兩種幾何異構物之混合物）： 1至 1.35(mt, 1Η,袖 H-6); 1.18及 1.23(2t, J」6.5,總共 6H， -CH2CH3); 1.8至 2.2(mt, 3H, H-6’及 CH2-(LH_2-CH2) ； 2..26 (寬 d, J = 13. 5, 1H,赤道 Η於 5) ; 2. 4至 4(mt. 6Η, CH2M1, CH2於 3, H_3a及 H-7a); 2.8 (td, J=13.5及 3, 1H,軸 H-5); 3至 3.2(Bt, 6H, CH2-N (CiUCH3) 2) ; 3 . 3及 3 · 53 (2s , 2H , =NC〇CJi^Ar)； 3.9至4.1(1^,210(：^;4.76及4.81(寬2(],3 = 50,共 1H, =CHF); 6.7 至 7.5Ut, 14H,芳香族）。 [2-(3 -二乙胺基胺基丙氧基）苯基]乙酸之氯化氫鹽可由 進行如實例20之步驟，使用[2-(3 -二乙胺基胺基丙氧基） 笨基]乙酸甲酯（1.24公克）與6N氫氯酸（20毫升）製備。得 到圼淡栗色固體之[2-(3 -二乙胺基胺基丙氧基）苯基]乙酸 之氯化氫鹽（1 . 26公克）。 紅外光譜（K B「， 特性帶，an _ 1): 3250-2250, 3100-3000, 3000-2850, 1722, 1600, 1589, 1495, 1472, 1450, 1385, 1250, 760° 質子 NMR 譜（250 MHz DMS〇-de): 1.25(t, J=7.5, 6H， 2乂(^2〇_3);2.14(!^,21〇{12-(：[]2-〇[12);3.05至 3.3(mt, 6H, CJl2-N(CH2CH3)2)； 3.53(2s, 2H, QUOO); 4.08U, J = 6，2H，OCHd; 6.3 3(mt，2H,芳右族 A -53- (請先閧讀背而之注意苹項#项寫木頁) 本紙張尺度边用中B 8家橒準(CNS) Ή規tM210x29/公龙） 8]- 4. 10,000張（Η) ? ΥΓΗ^ΓΗ, ) : 1 QRYnf 9 Η ΓΗ^-ΓΗ^-Γ Η ^ \ : 9 (ΚΟ i η 200453 A 6 B 6 五、發明説明（52) 於 3及 5); 7.23(mt, 2H,於 4及 6芳香族）；10.62(mf. 1Η· -〇*<); 12.2(mf, 1H, C00H)。 [2-(3 -二乙胺基胺基丙氧基）苯基]乙酸甲酯可由如實例 20之步驟，使用2-(3 -溴丙氧基）笨基]乙酸甲酯（1.8公克 )與二乙胺（0 . 6 6毫升）製備。在矽膠柱層析純化後，得到 呈橙色油狀之[2-( 3 -二乙胺基胺基丙氧基）苯基]乙酸酯 (1 . 26公克），其於室溫结晶出。 紅外光譜（K B r , 特性帶，απ - Μ : 3700 , 3030, 2970 , 2930 , 2875 ,2800 ，1740. 1 605 , 1 590, 1 495, 1 475 , 1 455, 1435 ,1250 Ο 質子NMR 譜（250 MHz, CDC 1 3 ): 1 . 10 (t ,J = 7 . 5 , 6Η , 2XCH2 C H .-¾) ； 1 . 9 6 ( ra t , 2H , ch2- -C H 2 ) ; 2 · 6 2 ( q， J = 7 , 4H , N(LLzCHs)2) ；2 . 68 (t ，J = 7， 2Η , CH? -NEt2); 3·64 (2s , 2H, CHzCOO) ;3 . 7 (s , 3 H , C 0 0 C H a )； 4 · 03 (t , J = 6 , 2H , 0CH2)； 6.9( m t， 2H , 於3及5芳香族）； (請先¾]請背而之注意事項再堝寫本頁) 裝- 線. 經试部屮央標準而β工消作合作杜印¾ 7.22(rat, 2Η,於4及6芳香族 富』LIA 進行如實例2之 > 驟，但使用{ 3 - [ N - [ 2 -羥乙基）-N -甲 胺基]-2 -丙基]笨基}乙酸（1 · 3 7公克）· （ 3 a R , 7 R , 7 a R ) - 4，4 -二苯基-7 -氟全氫異吲哚氯化氫（1 . 2公克），在 矽膠柱層純化後，得到白色乳瑪琳狀之（3 a R , 7 R , 7aR)-2-{3-[N-[2 -羥乙基> -N-甲胺基]-2-丙基）乙醯基 }4,4 -二笨基-7 -氟全氫異吲0朵（0.8 6、公克）。 紅外光譜（KBr, 特性帶，an—1): -54- 81. 10,000張（H) 200459 Λ 6 Π 6 經淨部中央標準^θ工消枰合作杜印3i 五、發明説明（53) 3425, 3150, 3090， 3060， 3030, 2950, 2885, 2850, 2800, 1640, 1600, 1495, 1455, 1445, 1245, 1050, 755,700° 質子 NMR 譜（400 MHz DMS〇-de+ CD3C00D-d4，於 303。 Κ) (於此溫度觀察得兩種幾何異構物之混合物）： 1.14(寬 dt, J = 46 及 13.5, 1Η,軸 H-6); 1.85(int, 1Η,赤 道 H-6); 2.03(rat, 2H, CH2-Cii^-CH2); 2.20 (m t , 1H, H-5); 2.3至 3.8(mt, H-5', CH2-1 及 CH2-3, H_7a及 H-3a, >NC0CH2Ar，-CH2_, N-CH2CH2-〇); 2.75及 2.80(2s, 3H, >N-CH3); 3.8至 4(mt, 2H, ArOCH2); 4 . 7及 4 · 74 (2dmt, J = 50，1H， CHF) ; 6.7至 7 · 4 ( πt， 14H ,芳香族）。 (3-[M-[2 -羥乙基）-N -甲胺基]-2 -丙基}笨基]乙酸可 由進行如寅例2 0之步驟，使用{ 3 - [ N - [ 2 -羥乙基）-N -甲胺 基]-2 -丙基}乙酸甲基酯（2 . 1公克）與6 N氫氮酸（3 0毫升 )製備。得到呈紅色油狀之（3 - [ N - [ 2 ·-羥乙基）-N -甲胺基 ]- 2 -丙基}笨基]乙酸（2 , 2 7公克）。 紅外光譜（在蓋玻片之間•特性帶，cm-1): 1 725, 1 605, 1 590, 1498,1475, 1 4 5 5, 1 465, 1 245, 1 055, 76 0 〇 質子 NMR 譜（400MHz, DMS0-ds， 383° K): 1.98(qt, J = 6.5, 2H, CH2 - - CHZ)； 2.84(s, 3H, >N-CH3)； 3.15-3.4(mt,4H,KCH2);3.56U,2.H,CH2C00); 3.84(t, J=6, LU^OH)； 4.1(t, J=6.5, ArOCH2)； 裝- 訂 線- 本紙ί艮尺度边用中S S家榀準（CNS)甲4規怙（210父297公处） 8]. 4. 10,000¾ (Η) 經濟部中央榀準局！:工消作合作杜印si L00459 A 6 ___Π_6_五、發明説明（54) 6.96(mt, 2Η,於 3及 5芳香族）；7.24(mt, 2Η,於 4及 6芳 香族）。 {3-[N-[2 -羥乙基）-N -甲胺基]-2 -丙基}乙酸甲基酯可 由進行如實例20之步驟，使用2-(3 -溴丙氧基）笨基]乙酸 甲酯（1.8公克）與2-(2甲胺基）乙醇（0.5毫升）製備。在矽 膠柱層析純化後，得到圼粉紅色油狀之{ 3 - [ N - [ 2 -羥乙基 )-N -甲胺基]-2 -丙基}笨基]乙酸甲基酯（0.5公克）。 紅外光譜（CH2CU, 特性帶，an—1): 3460, 3050, 3030 , 3000 -2850, 28 1 0, 1 738, 1 600, 1590, 1498, 1455, 1435, 1250) 質子 NMR 譜（250 MHz, CDC13): 2.07(mt, 2H, CH2-QJi^-CH2); 2.2 至 2.8(mf, 1H, OH); 2.43(s, 3H, >N-CH3) ； 2. 72 (t, J = 5. 5, 2H, N CiL^ CH2〇H) ； 2 . 76 (t , J=7, 2H, CH2N); 3.64(s， 2H, CH2C00); 3.71(s, 3H， C 0 2 C H 3 ) ; 3 . 7 1 (t , J = 5 · 5 , CJLa 0 H ) ; 4 . 0 4 (t , J = 6， ArOCH2>; 6.32(mt, 2H,於 3及 5芳香族）；7.24(mt, 2H， 於4及6芳香族）。 Uli 進行如實例2之步驟，但使用{[2- (3 -二異丙基胺基丙 氧基）笨基]乙酸氯化氫鹽（1 . 5公克）（3 a R , 7 R , 7 a R卜4 , 4 -二苯基-7 -氣全氫異吲跺氯化氫（1 . 3公克），在 矽膠柱層析純化後，得到白色固體狀之（3 a R , 7 R , 7aR)-2-{[2-(3-二異丙基胺基丙氧華}芣基]乙醯基 } - 4 , 4 -二笨基-7 -氟全氫異吲哚氯化氫（1 . 5 7公克）。 (請先¾]讀背而之注意事項#塥寫本頁) 裝- 線， 81. 4. 10,000¾ (H) 200459 Λ 6 Π 6 經濟部屮央#準而β工消"合作杜印κ 五、發明説明（55) 紅外光譜（KBr, 特性帶，an·1): 3090, 3060, 3030, 2950, 2855, 2800-2200, 1640, 1605, 1495, 1455, 1445, 1247， 755, 700° 質子 NMR 譜（250 MHz, DMS0-de+CD3C00D-cU,於室溫度觀 察得兩種幾何異構物之混合物）： 1至 1.4(rat, ]H,軸 H-6); 1.2至 1.4(mt, 12H,異丙基 -Cfl3); 1·8 至 2.2(nt, 3H, H-6'及 CH2 - CJLa - C Η 2 ); 2.25(寬 d, J = 13.5, 1H,赤道 H-5); 2.4至 4Ut, H-5', CHz-3, CH2-1, H~3a, H_7a及-H(CJL(CH3>2)2); 3 . 15 (mt, 2H, -CH21K); 3.3及 3.55(2s, 2H, >衫(：〇(^2/\「）；3.9至4.1(10 1;，2}1，〇(^2);4.75及 4.79 (2d, J = 50, 1H, C H F ) ; (3 . 7 至 7 . 5 ( m t , 1 3 H ,芳香族 )0 [2 - ( 3 -二異丙基胺基丙氧基}笨基]乙酸之氫氯酸鹽可由 進行如實例20之步驟，使用[2- (3-二異丙基胺基丙氧基} 笨基]乙酸甲酯（1.50公克）及6N氫氛酸（30毫升）製備。得 到圼栗色油狀之[2-(3 -二異丙基胺基丙氧基}苯基]乙酸之 氫氛酸鹽（1 · 5公克）。 紅外光譜（K B r , 特性帶，on — 1 ): 3500-2250, 31 00-3000, 3000-2850, 1 727. 1 605， 1595, 1470， 1455, 1425， 1250， 760。 質子 NMR 譜（250 MHz, DMS〇-de): 1.31 及 1.36(2d, J = 6.5, 2H,異丙基-CH3); 2.2(rat,、2H., CJ1^-CH2); 3.21(mt, J=7, 2H, -CH2NO; 3.53(s, 2H, -57- 81. 4. 10,000?^ (H) (請先間讀背而芝注念事項#塡窍木頁) 200459 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局A工消tt·合作社印製 五、發明説明（56) >NC0CH2Ar); 3.61(mt，2Η，-H(CJL(CH山 U); 4.07(t， J=6, 2H, 〇CH2); 6.91(fflt, 2H,於 3及 5芳香族）； 7.22(mt, 2H,於 4及 6 芳香族性）；9.98(mf. 1Η-ΝίΤ<)° [2-(3 -二異丙基胺基丙氧基}笨基]乙酸甲酯可由進行如 實例20之步驟，使用2-(3-溴丙氧基）苯基]乙酸甲酯 (2.65公克）與二腼丙胺（1 . 98毫升）製備。得到圼黃色油狀 之[2-(3 -二異丙基胺基丙氧基}苯基]乙酸甲酯（1.32公克 )。紅外光譜（C C 1 4 , 特性帶，era - 1 ): 3070, 3050, 3030, 2970, 2930, 2875, 1743, 1605, 1590， 1495, 1470， 1455, 1435, 1385, 1360, 1250° 質子 NMR 譜（250 MHz, DMS〇-de> : 0.97(d, J=7, 12H，異 丙基-CH3); 1.72(5 條，J = 7, 2H, CH2-CiL2-CH2); 2.55(t, J=7, 2H,-CHZN<)； 2.97(mt, 2H, -N (CiLMe ) 2 ) ； 3 . 59及 3 , 62 (2s，5H， >NC0CK2Ar 及 C02CH3); 3.97(t, J=7, 2H, 0CH2); 6.32(mt, 2H,於 3 及5芳香族）；7.22 Ut，2!丨，於4及6芳香族）。 進行如實例2之步驟，但使用[2 - ( 3 -六氫吡啶基丙氧基 )笨基]乙酸之氯化氫鹽U.45公克），（3aR, 7R, 7a R) -4, 4-二笨基-7-氟全氫異蚓跺氯化氫（1 . 30公克），在 矽膠柱層析純化後，得到白色固體狀之（3aR, 7R, 7aR) - 2- ( [2- (3-六氫吡啶基丙氧基）、笨基]乙醯基卜4，4-二苯基-7 -異吲躲氯化氫（1 . 4 4公克）。 -58- 本紙張尺度边用中Η B家桴iMCNS) f 4垛W(210X297公屉） 81. 4. 10,000¾ (H) (請先間讀背而*之注意事項#艰寫木打) 裝. 訂_ 線_ 經β部中央標準局β工消价合作杜印¾ ^00459 Λ6 __Π 6_ 五、發明説明（57) 紅外光譜（KBr, 特性帶，απ-1): 3090. 3060， 3030, 2955, 2885, 2800-2200, 1640, 1605 , 1498 , 1455 , 1 445 , 1 250, 755, 700。 質子 NMR 譜（250 MHz, DMS0-de於 433° K): 1.27(寬 dt, J=46及 13.5,軸 H-6); 1.5至 2.1(mf, 7H, N(CH2d)2CH2SH-6，）； 2.23(mf, 2H, C Η 2 - CJi^ - C Η 2 )； 2.32(寬（1，<1 = 13.5，1[1,赤道}1-5);2.64(1(1，』=13.5及 3， 1H,軸 H-5); 2.7至 4(rat, CH2-1， CH2-3, H-3a， H-7a 及 N(Cil^CH2)2); 3.13(t, J = 7.5, 2H, -CH2H<)； 3.79 (AB, 2H , NC0CH2Ar) ； 4.08 (mf, 2H, 0CH2); 4.82(寬（^,』=50 1[],(：1^)1^6.8至7.5(1111;,14夂芳香族 )° 可K下列方式製備[2-(3 -六氫吡啶基丙氧基）苯基]乙酸 之氛化氫鹽： 加6H氫氛酸溶液至[2-(3 -六氫吡啶基丙氧基）笨基]乙酸 甲酯（2 . 0公克）。迴流3小時後 > 溶液在5 0 Ό，減壓下濃縮 至乾。殘餘物溶於甲笨（30毫升）中，溶液在減壓下濃縮至 。再用甲笨處理後，得到圼白色固體之[2-(3 -六氫吡啶基 丙氧基}笨基]乙酸之氯化氫鹽（1 · 9公克），用於下個步驟 中 〇 可Μ下列方式製備[2-(3 -六氫吡啶基丙氧基）苯基]乙酸 甲酯： 碳酸鉀（1 . 5 1公克），碘化納（0 . 3、公克）然後六氫吡啶 (1 . 0毫升）依序加至[2 - ( 3 -溴丙氧基）笨基]乙酸甲酯 (請先間讀背而之注&事項洱堝寫本頁) 裝· 訂 線- -59- 本扒5良尺度逍用中阐阐家堞準（CNS)IM規岱（2)0X297公龙） 81. Ί. 10,000張（H) 經濟部屮央標準局負工消价合作杜印¾ 200459 A 6 ___Π6_ 五、發明説明（58) (2.87公克）之乙腈（30毫升）溶液内。反應混合物迴流2小 時後過濾。滅液濃縮至乾，殘餘物在矽膠柱（粒子大小 0.04-0,06毫米，直徑4釐米，高50公分）層析，在0.1巴 之氮壓下用乙酸乙酯與甲醇混合物（80/ 20，以體積計） 溶離，收集餾份（125奄升）。聚集第9至16餾份。殘餘物 在氧化二異丙烷中研磨，過滹懸浮液，滹液在減壓下濃縮 至乾。得到圼黃色油狀之[2-(3-六氫吡啶基丙氧基）苯基 ]乙酸甲酯（2.0公克）用於下個步驟中。 啻例21 進行如實例20之步驟，使用（3aR, 7R, 7aK)-4，4 -二笨 基-7 -氟全氫異吲哚氯化氬（1 . 6 5公克）及（2 - [ 3 - ( 2 -羥甲基 -(S)-：l -吡咯啶基）丙氧基]笨基}乙酸（1.5公克），得到白 色乳瑪琳狀之（3aR, 7R, 7aR)-4,4 -二笨基-7-氟 -2-{2-[3-(2-羥甲基-(S)-l-吡咯啶基）丙氧基]笨基}乙_ 基}全氫異吲哚氯化氫（1 · 2 7公克）。 質子 HMR 譜·· 1.27(寬 dt, J = 46 及 13.5; 1H, -CH2 之軸 Η 於 6); 1.8 至 2.4(mt,另一個於 6的- CH2-之 H); 1.8 至 2.4(mt,另一個於6之-CH2 -之Η及吡咯啶之- CH2-); 2.3( 寬 d, J=13.5; 1H,於 5-CH2-之赤道 H); 2.66(mt,於 5-CH2 -之另一個 H); 2.4 至 4(mt, -CH2-於 1,於 3 之 -CH2_,於 3a 之 CH,於 7a 之 CH 及 CH2l〇; 3.85(限制 ab, N C 0 C Η 2 ) ; 4 至 4 . 3 ( m t，4 Η , - C Η 2 - 0 ) ; 4 . 8 4 (寬 d , J = 5 0 , 1 Η , C H F ) ; 6 . 8 至 7 . 6 ( ra t , 1 3 Η ,芳香族）。 紅外光譜（K B r ): (請先¾]讀背而乏注意事項#堝寫本頁) 裝· 線· 一 6 0 一 本汍法尺度遑用中 81. 4. 10,000¾ (Η) ^00459 五、發明説明（6〇) A 6 η 6 經濟部屮央標準^¾工消1,1'·合作社印5i 在默克矽膠柱（粒子大小0.04-0.06毫米，直徑3公分，高 30公分）層析，在0.4巴之氮壓下用乙酸乙酯與甲醇混 合物（90/ 10，Μ體積計）溶離，收集餾份（100毫升）。 聚集第7至20至餾份，減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。得到呈 油狀之2-[3-(2-羥甲基- 咯啶基）丙氧基]苯基乙 酸甲酯（1 . 5 5公克）。 質子NMR譜·· 1.5至2(mt, 4H,吡咯啶之CH2); 1 . 8 4 ( m t , 2 Η ,丙氧鏈之 C Η 2 ) ; 2 . 2 及 3 . 0 8 ( 2 m t ,各 1 Η ,吡 咯啶之 HCH2); 2.4及 2.35(mt,各 1Η, HCH2); 2 . 5 (πt, 1H,吡喀啶之 NCH); 3.22(dd, J = U,5 及 6.5, 〇20之 1H); 3.44(dd, J=11.5及 4.5， 1H, CH20 之另一個 H); 3.6(2s, 5H, CHzCOOCHs)； 4(t, J=6, 2H,Ar0CH2)； 6.92(mt, 2H, OR 郯及對位之芳香族）；' 7 . 2 2 ( m t , 2H, 0 R間之芳香族）。 進行如實例2之步驟，但使用{[3-(δ3 - 1-吡咯啉基] 笨基}乙酸之氯化氫鹽（2 · 3公克）及（3 a R , 7 R , 7 a R ) - 4 , 4 -二苯基-7 -氟全氫異吲哚氯化氫（2 . 3 2公克），得 到白色乳瑪琳狀之粗產物（3 . 4公克）。產物溶於乙酸乙酯 (100毫升）中，所得溶液用重碳酸納（40毫升）清洗，接著 用1N氫氯酸（先30毫升，然後20毫升）萃取。收集酸性萃出 物，用4N氫氧化納鹼化，然後再用乙酸乙酯（2X50毫升）萃 取。有機相在減壓下（2.7kPa)濃縮至乾、。殘餘物在西法德 斯（SEPHADEX) LH-20柱（直徑3公分，高2.4公分）層析， 62 本认張尺度边用中家桴準（CNShM規岱（210X297公垅） 81. 4. 10,000¾ (H) 請 先,¾] in 背 而 乏 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 玎 線 200459 Λ 6 η 6 經濟部屮央榣準局A工消"合作社印31 五、發明説明（59 ) 3420, 3105-3090-3060-3030, 2955-2885, 2800-2200, 1640, 1605-1498, 1455-1445, 1250, 1065， 1050, 755 -700 ° 可Μ下列方式得到2-[3-(2-羥甲基- (S)-l -吡咯啶基）丙 氧基]笨基乙酸： 2-[3-(2-羥甲基- (S)-卜吡咯啶基）丙氧基]笨基乙酸甲 基酯（1 . 65公克）在6N氫氯酸（20毫升）中之懸浮液迴流3小 時。反應混合物減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。所得殘餘物在 醚中研磨。得到呈棕色油狀之2-[3- (2 -羥甲基- (S)-：l-吡 咯啶基）丙氧基]笨基乙酸（1.45公克）。 質子NHR譜：1.7至2.3(mt，6H,毗咯啶之-CH2_); 3至 3.3及3.4至3.7(2«^,總忖(^2之5[1及》<(^);3.54(5， 2H, C Η 2 C 0 0 ) ; 3 . 7 6 (分裂 a b , J = 1 2 , 5 及 4 , 2 H，C Η 2 0 ); 4.06(mt，2Η，ArOCH2)‘； 6.9 4(mt，2Η，〇R 之鄰及對位之 芳香族）；7.22(mt, 2H, OR間位之芳香族）；10.35(fflf， 1H , NH*C 1 -) 可K下列方式得到2 - [ 3 - ( 2 -控甲基-(S )-1¾略症基）丙 氧基]笨基乙酸甲酯： 碳酸鉀（0. 92公克），碘化納（〇. 22公克）然後2_控甲基 吡咯啶（0.63公克）依序加至[2-(3-溴丙氧基）笨基 ]乙酸甲酯（1·8公克〉之乙腈（20毫升）溶液内。反應混合 物在70 "C加熱5小時然後冷卻，用二氯甲烷（1〇〇毫升）稀 釋’然後用水（100毫升）及氣化納雖和溶液（1〇〇毫升）清 洗。置硫酸鎂上乾燦，減壓下（2.7kPa丨壙縮至乾。殘餘物 -61 - (請先間諸背而之注意事項#明艿木M) 81. 4. 10,000¾ (Η) Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準而β工消奸合作社印¾ 五、發明説明（61) 用甲酵溶離，收集餾份（13毫升）。聚集第35至38餾份，在 減壓下（2.7kPa)澹縮至乾。殘餘物在乙艇中研磨，徐徐倒 出固體，減壓下（2.7kPa)乾燥。得到呈白色固體狀之 (3aR，7R, 7aR)-2-{[3-(53-：l -吡咯啉基）-2 -丙氧基] 笨基}乙醯基} - 4，4 -二笨基-7 -氟全氫異吲哚氯化氫 (0 · 4 9 公克）。 紅外光譜（KBr , 特性帶，on ―1): 3090 , 3060, 3030 , 2945 , 2880, 2800-2200, 1640, 1800 , 1 495, 1 455, 1 445, 1 245, 755 » 700 ^ 質子 NMR 譜（200 MHz, DMS0-de + CD3C00D，於 413° K) ·· 1.32(寬 dt, J = 46 及 13.5, 1H,軸 H-6); 2.05(nit, 1 Η , 赤道 H-6); 2.15(qt, J = 7, 2Η, CH2-CiL^-CH2); 2.3(寬 d, J = 13.5, 1H,赤道 H-5) ; 2 . 67 (td, J = 13 · 5及 3 , 2H, 軸 H-5); 2.6至 3.9(mt， CH2-3, CH2-1, H-3a及 H-7a) ； 3 . 35 (t, J = 7, 2H, -CH2N<); 3.8(限制/^， 2H，>NC0CH2Ar) ; 4.07(s, 4H, -fHCibiCHD; 4.10(t, J=7, 2H，CH20); 4.8(«diDt, J = 50, 1H, CHF); 5.91(s, 2 H , C H = C H ) ; 6 . 8 至 7 · 5 ( m t，1 4 H，芳香族）。 進行如實例20所述之步驟，利用（[3 - ( δ 3 - 1-吡咯啉基 )-2 -丙氧基]苯基）乙酸甲醋（8公克）製備{[ 3 - ( δ - 1 -吡咯 啉基）-2 -丙氧基]笨基）乙酸之氯化氫鹽。得到圼淡水黃色 固體之ί[3-(δ 3-1-吡咯啉基）-2 -丙氧基]笨基）乙酸氯化 氬（4.6公克）；m.p.= 140t：。 » · 進行如實例20所述之步驟，利用2- (3-溴丙氧棊}笨基] (請先肩請背而·欠注意事項再填寫木頁) 裝· 線_ 本紙汝尺度边用中围81家標iMCNS)〒4規tM2丨〇x21〕丫公龙） 81. 4. ΙΟ,ΟΟΟ^(Η) 200459 經y部十央#準局0工消奸合作社印51 Λ 6 ___Π6__五、發明説4 (62) 乙酸甲酯（1 5 . 6公克）及δ 3 -吡咯咐（3 . 8公克）製備{[ 3 -( δ3 - 1-吡咯啉基）-2 -丙氧基]笨基）乙酸甲酯。在矽膠柱 上層析純化後，得到{ [3- ( δ 3 - 1 -吡咯啉基）-2-丙氧基] 笨基}乙酸甲醋（8 . 0公克），呈橘黃色油。 質子 H M R 譜（3 0 0 Μ H z , C D C 1 3 ) : 1 . 9 8 ( m t，2 Η , CH2-CJU-CH2)； 2.81(t, J=7, 2H, -CH2N<)； 3.51(s, 4H, -N(CiL2CH)2)； 3.64(s, 2H, >NC0CH2Ar)； 3.7(s, 3H, C〇2CH3)； 4.06(t, J=6.5, 2H, CHz0) ； 5.8(s, 2H, CH = CH); 6.9(uit. 2H,於3及 5 之芳香族）；7.21(mt， 2H, 4及6之芳香族）。 將（33145,731〇-2-[(2-甲氧苯基）乙醯基）-7,7-二苯 基-4-全氫異吲哚（1.32公克）之乾燥二氯甲烷（100毫升）之 溶液加冷卻至0 °C之4 -三氟硫代嗎啡啉（0 . 4毫升）在無水 二氛甲烷（20毫升）之溶液中。20它攒拌2小時後，反應混 合物用5 %w/v重碳酸納水溶液U00毫升）清洗，置硫酸 鎂上乾燥，減壓下（2.7k Pa)濃縮至乾。殘餘物在矽膠柱（ 粒子大小0.04-0.06毫米，直徑2.5釐米，高30公分）層析 ，在0,5巴之氮壓下甩環己烷與乙酸乙酯混合物（50/ 50M體積計）溶離，收集餾份（30毫升）。聚集10至20餾份 ，在減壓下（2 . 7 k P a )濃縮至乾。殘餘物用乙醚清洗然後用 氧化二異丙烷清洗，徐徐倒出固體，乾烽。得到圼白色固 體狀之（3aR, 7R, 7aR)-2-[(2-甲氧、笨基）乙醯基）-4,4-二 笨基-7 -氟全氫異吲D朵氯化氫（0 . 3 8公克）；n . p . = 2 0 5它 (請先閲讀背而之注意市項#蜞寫木頁) 裝· 線· -6 4 - 本紙汝尺度边用中家桴格（2丨0X297公棱） 81. 4, ]0,000張（H) ^00459 A 6 ___Π 6 五、發明説明（63) 經试部中央標準ΑΑ工消讣合作社印31 窗例？.4 2-[(2 -二甲胺基苯基）乙醢基）-7,7 -二苯基-4 -全氫異吲 哚酵（0.91公克），一種（3aR，4S, 7aR)及（3aR，4R, 7aR)異構物之混合物（M 3aR , 4S , 7aR異構物佔優勢）， 之乾燥二氯甲烷（30毫升）之溶液，在氮氣氛下，M20分鐘 加至冷卻至1〇υ之4-三氟硫代嗎啡啉（0. 27毫升）在無水二 氯甲烷（10毫升）之溶液中。20Ό攪拌2小時後，反應混合 物用水（25毫升）及0.1Ν氳氧化納水溶液（20奄升）清洗，置 硫酸鎂上乾燥，減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物在矽膠 柱（粒子大小0 . 04 -0 . 06毫米，直徑2釐米，高40公分）層 析，在0.5巴之氮壓下用環己烷與乙酸乙酯混合物（7 0/ 30,接著50/50 積計）溶離，收集餾份（20毫升）。聚 集22至2 5餾份，在減壓下（2.7k Pa)澹縮至乾。殘餘物用氧 化二異丙烷（1 0毫升）清洗，徐徐倒出固體，乾燥。得到呈 白色固體狀之（3aR, 7R, 7aR)-2-[(2 -二甲胺基苯基）乙醯 基）-4 , 4 -二苯基-7 -氟全氫異吲哚氯化氫（0 · 1 2公克）； m.p.= 186tl ° 硼氫化納（0 . 1 5公克）溶液及氫氧化納（3 0 %，0 . 0 5毫升 )於甲醇（3 0毫升）中之水溶液，Μ 1 0分鐘加至冷卻至5 t： 之（33|?,731?)-2-[(2-二甲胺基笨基）乙醯基）-7,7-二笨基 -4 -全氫異吲哚嗣（3 . 0公克）之甲酵（、1 5 0.毫升）懸浮液中。 在5 t攪拌2小時後，反應.混合物湄縮減體積（約3 0毫升 -65- 8i. 4.】0,000張（H) (請先間讀背而乏注意事項洱蜞寫木頁) 裝- 線· 經濟部屮央榀準局只工消赀合作社印¾ 200459 Λ 6 ___IV6 五、發明説明（64) )，溶於二氯甲烷（150毫升）中。所得溶液用水（50毫升 )清洗，置硫酸鎂上乾燦，50¾，減壓下（2.7kPa)湄縮至 乾。殘餘物自乙腈（10毫升）结晶，徐徐倒出晶體，用乙腈 清洗，乾燥。得到呈白色固體狀之（3aR , 4S , 7aR)-2-[(2-二甲胺基笨基）乙醯基）-7 * 7-二笨基-4-全氣 異吲D朵醇及（3aR, 7R, 7aR)-2-[(2 -二甲胺基笨基）乙醯基 )-7，7 -二笨基-4 -全氫異吲哚酵之混合物（2 . 2公克）； ra.p.二 156Ό。 硼氫化納（0 . 1 2公克）溶液及1 0 N氫氧化納（0 . 0 5毫升） 於甲醇（20毫升）之溶液，以10分鐘加至冷卻至+ 5 υ之 (3aRS, 7aRS)-7,7 -二苯基-2-苯基乙醯基-4-全氫異吲哚 _ (2.0公克）之甲醇（100毫升）懸浮液中。在低溫攪拌2小 時後，接著加1N氫氯酸（0.5毫升），401，減壓下 (2.7kPa)澹縮減體積。殘餘物溶於水（50毫升）及二氯甲烷 (150毫升）中。攪拌後，有機相置硫酸鎂上乾燥，濃縮至 乾。自乙腈（1 0毫升）结晶出固體，用乙腈及氧化二丙烷清 洗，徐徐倒出固體，乾燥。得到呈白色晶體狀之（3aRS, 4RS, 7aRS)-7,7-二苯基-2-乙醯基-4-全氫異吲哚醇 (0 . 2 4 公克）；m . p · = 2 2 0 ΐ：。 啻例27 上述實例所得產物结晶時之濾液漶縮至乾。殘餘物在矽 膠柱（粒子大小0 . 0 4 - 0 . 0 6毫米，直.徑2釐米，高3 5公分） 層析，在0 · 5巴之氮壓下用.1，2 -二氯甲烷與甲醇混合物（ 裝- 訂 本紙法尺度边用中S S家埝準（CNS)甲4¾格（2】Πχ2(〕7公从) 8L 4. 10,000^ (Η) 經：沐部屮央標準工消作合作社印^ 200459 Λ 6 ____1^6__ 五、發明説明（65) 95/5以體積計）溶離，收集餾份（50毫升）。聚集14至17餾 份，在減壓下（2 . 7k Pa )濃縮至乾。得到呈白色晶體狀之 (3aRS, 4SR, 7aRS)-7,7 -二笨基-2-乙醯基-4-全氫異吲0朵 醇（0.28公克）；m.P.= 222 它。 (3 a R , 7 R , 7 a R ) - 4 , 4 -二苯基-7 -氟全氫異吲哚氯化氫 (0.6公克）及三乙胺（0.15毫升）之乾燥二氯甲烷（10毫升 )之溶液加至（2 -甲氧苯基）-乙醯亞醢胺乙基酯四氟硼酸 鹽（0.14公克）乾燥二氯甲烷（10毫升）之溶液内’。反應混合 物迴流3小時。然後再平衡至室溫後，用I 0 %碳酸鉀水溶 液（5毫升）處理；有機相用蒸餾水（10毫升）清洗，置硫酸 鎂上乾燥，減壓下（2.7kPa)澴縮至乾。殘餘物在矽膠柱（ 粒子大小0.04-0.06毫米，直徑2釐米，高20公分）層析， 在0 . 6巴之氮壓下用乙酸乙酯，乙酸及水混合物（1 5 / 1 /1 W體積計）溶離，收集餾份（25毫升）。聚集24至38餾 份，在減壓下（2.7kPa)濃縮至乾。殘餘物溶於二氯甲烷（ 4 0毫升）用飽和碳酸鉀水瑢液（1 0毫升）然後用飽和氯化納 水溶液（10毫升）清洗。有機相置硫酸鎂上乾烽*減壓下 (2 . 7 k P a )濃縮至乾。殘餘物自氧化二異丙烷結晶。徐徐倒 出固體，乾燥。得到圼白色固體狀之（3 a R，7 R， 7aR)-4,4 -二苯基-7-氟- 2- U-亞胺基-2-(2 -甲氧笨基）乙 基]全氫異吲哚（0 . 1 8公克）；m . p . = 1 8 4 t:，分解。 當例29 . . (2 -甲氧苯基）-乙醯亞醯胺酸乙基酯四氟硼酸鹽（1.56公 (諳先閱-背而之注悉事項再蜞艿木頁) -67 一 本紙法尺度边用中SS家烊準（CNSHM規格（210x297公处） 81. 4. 10,000¾ (H) 經濟部屮央標準ioA工消设合作杜印31 20045b A 6 ____Π_6_ 五、發明説明（66) 克）及三乙胺（0.96毫升）之乾燥二氯甲烷（20毫升）溶液加 至（3aR, 4S, 7aR)-7,7 -二苯基-4-全氫異吲哚醇（2公克 >之乾燥二氯甲烷（10毫升）溶液内，然後反應混合物迴流 2小時。然後加10%碳酸鉀水溶液（10毫升），倒出混合物 ，有機相用水（20毫升）清洗，置硫酸鎂上乾燥，過溏，減 壓下（2.7kPa)澹縮至乾。殘餘物在氧化鋁柱（直徑3.6釐 米，高31公分）層析，在0.1巴之氮壓下用二氯甲烷與甲 醇混合物（9 5 / 5 Μ體積計）溶離，收集餾份（5 0毫升）。聚 集5至30餾份，減壓下（2.7kP a)濃縮至乾。所得之固體用 氧化二異丙烷楕洗，徐徐倒出固體，乾燥。得到圼白色晶 體狀之（3aR, 4S, 7aR)-7,7 -二笨基- 2- [2 -亞胺基-2-( 2 -甲氧苯基）乙基]-4 -全氬異吲哚醇（1 , 4公克）；m · p .:= 1 0 5 C，分解。 本發明亦提供包含式（I )產物或鹽（當存在時）之藥劑姐 合物，視需要選擇與合併任何其他藥劑相容產物，其可為 鈍性或具生理活性。依據本發明之姐合物可經腸外，口服 ，直腸内或局部投藥。 經腸道外投藥的滅菌姐合物，特別可圼灌注形式使用， Μ水性或非水性溶液，懸浮液或乳劑較佳。可使用水，丙 二醇，聚乙二酵，植物油，尤為橄攬油，注射用有機酯， 例如油酸乙酯或其他適合有機溶劑。此等姐合物亦可含佐 劑，尤為潤濕劑，等張劑，乳化劑，分散劑及穩定劑。可 以許多方法進行滅菌，例如殺菌過滹，M if劑併入姐合物 内，加熱根除。亦可製備成.滅菌固體姐合物|於使用時溶 (請先叫請背而之注意事項再填寫本页) 裝 訂 線· -68- 81. 4. 10,000¾ (Η) 經濟部屮央樣準局Α工消赀合作社印51 200458 Λ 6______— η 6_ 五、發明說明（67) 於注射用滅菌基質中。 直隖投藥姐合物為栓劑或直腸膠中，其除含活性物外， 含有賦形劑如椰子油，半合成甘油酯或聚乙二醇。 銳，九，粉末或顆粒可作為口服用之固體姐合物。此等 姐合物中，依據本發明之活性產物（視需要合併另一種合 藥用產物）與一種或多種鈍性稀釋劑或佐劑如蔗糖，乳糖 或澱粉港合。此等姐合物亦包含稀釋劑外之物質，例如一 種潤滑劑如硬脂酸鎂。 藥劑合格之乳劑，溶液，懸浮液，糖漿及酏劑，含有性 稀釋劑如水或石蟠油，可作為口服之液體姐合物。此等姐 合物亦可含稀釋劑外之物質，例如潤濕劑，甜味劑或矯味 劑。 供局部用之姐合物可為例如霜劑，油莆或水劑。 在人類療法中，依據本發明之產物特別可用於治療受傷 ，手術後，月經，或頭部來源的疼痛，治療焦慮，精神病 ’帕金森症’精神分裂及艾茲默氐症，用於肌肉疏鬆治療 •治療消化道（消瘍性結腸炎，剌激性结腸癥候簇，庫氐 疾病），治療尿道（膀胱炎）及呼吸道（氣喘，鼻炎）或 婦科的痙#性，疼痛發炎性癥候簇，及治療偏頭痛。此新 穎異吲跺衍生物亦可用於治療風濕性關節炎及因為免疫系 統紊亂所引起之病症，治療皮麻炎症，如乾癖，泡疹，風 疹’濕疹，光敏皮满炎及哏睛或牙齒之發炎病症。 依據本發明之產物亦可發現用於治療心血管病症之用途 ，如高血壓，或治療生長調.節不佳所引起之病症（侏儒， (請先閱請背而<注*事項孙项艿本?[) 裝. 訂- 本紙尺度边用屮阐S家樣毕（CNS) 公,«:) 81.屯 10.00Q任（H) 0045b A 6 Π 6 五、發明説明（68) 經 濟 -；!|i 屮 央 標 準 局 A 工 消 合 杜 印 導自慢性兒童疾病，骨質疏鬆症，移植片生長的營養性衰 竭）。 . 劑量依據所需作用及治療期間而定。對成人，一般介於 每日0.25及1500毫克間，分次服用。通常，翳師決定劑量 ，依據年龄，體重及待治療者之其他特定因子判斷為最恰 當的。 下列實例舉例說明依據本發明之姐合物： 當例A 具有下列組合物之錠依據一般技術製備： (3 a R , 7 R , 7 a R ) - 2 - {【[3 - (1 _吡咯啶基）-2 -丙氧基]笨基 }乙醯基）-4,4 -二笨基-7 -氟-4-全氫異吲哚....25毫克 -澱粉....................................83毫克 -二氧化矽................................3 0毫克 -硬脂酸鎂.................................3毫克 當例B 具有下列姐合物之錠依據一般技術製備： -(3 a R , 7 R , 7 a R ) - 4 , 4 -二苯基-7 -氟-2 - [ ( S ) - 2 - ( 2 -甲氧 笨基 > -丙醯基]-4 -全氫異吲哚...............2 5毫克 -澱粉....................................83毫克 -二氧化矽................................30毫克 -硬脂酸鎂.................................3毫克 70

本紙張尺度边用中S S家樣準（CNS)T 81. 4, 10,000法（Η) (請先1¾讀背而之注意事項再填寫木頁) 裝· 訂- 線，

Claims (1)

1. 1 . 一種具下式之全氫異吲哚衍生物： Rf R，

   其中 -根團R皆是氫原子， -根團R’相同且代表笨基； -X代表氣或NH_; _ -根围Ri代表苯基或視需要_經烷氧基根團取代[其可經 二烷胺基或二烷胺基根圈而其烷基部份與其所連接之氮 原子形成選自吡咯啶基，六氫吡啶基及Aa-l-吡咯蝌基 之具有5至6個環成員之雜環者所取代]，或烴二烷胺 基根圑而其烷基與其所連接之氮原子形成如上述定義之 雜環者所取代之苯基； -R2代表SS原子或烷基根圏； -1(3代表氟或氯原子或羥基根圏；及 -R4代表氫原子或與當R3代-^氟原子時為氟原子， 經濟部中央橾準局印¾ (請先閱讀背面之注意事項再填奪本页) 上述烷基或醯基根圈為線性或分枝鍵且各含1至4個碳 原子，及其立體異構形及其混合物，及當存在時，其發 甲 4(210X297 公廣） 4 00459 六、申請專利範® A7 B7 C7 D7 2. 根據申請專利範圍第1項之全氫異吲哚衍生物，其為 2-{[[3-(1-吡咯啶基）-2-丙氧基〕苯基）乙醯基}-4， 4 -二苯基-7-氟全氫異吲哚，及其立體異構形或混合物 3 . ，及其鹽。 根據申請專利範圍第1項之全氫異吲哚衍生物 其為 4,4-二苯基-7-氟-2-[($)-2-(2-甲氧苯基）-丙醯基]全 氫異吲哚，及其立體異構形或混合物。 根據申請專利範圍第1項之全氫異吲哚衍生物 > 其為 2-([2-(3-二甲基胺基丙基）苯基]乙醢基卜4，4-二苯基 -7 -氟全氫異蚓哚，及其立體異構形或混合物，及其鹽 5. 根據申請專利範圍第1項之_全氫異吲哚衍生物，其為 7,7-二苯基-7-氟-2-[($)-2>-(2-甲氣苯基）-丙醯基] -4 -全氫異吲哚醇，及其立體異構形或其混合物。 6. 根據申請專利範圍第1項之全氫異吲哚衍生物，其為 2-[ (2-甲氧苯基）乙醢基]-二苯基-7-氟全氫異吲哚醇， 及其立體異構形或其混合物。 7. 一種製備根據申請專利範圍第1項之全氫異吲哚衍生物 之方法|其包含由下式之酸： -CH-C00H (il ) (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本百) R2 經 濟 部 Ψ 標 準 印 其中1^及1^如申請專利範圍第1項之定義或其反應性衍 生物，與下式之吲哚衍生物反應： 甲4(210X297X40 丨00459 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園

   (工工1) 9 . (其中R ，R’，R3及如申請專利範圍第1項之定義） ，視需要轉化所得之藤肢成為脒（其中X代表根團） ，及視需要轉化所得之產物成為鹽，當此存在時。 一種製備根據申請專利範國第1項之全氫異吲哚衍生物 (其中R3代表鹵原子，代表氫原子）之方法，其包含 鹵化劑與根據申請專利範圍1項之衍生物（其中1^是 羥基根團* iU是氫原子是氧原子）反應，然後適當 時•轉化所得之醯胺成為胖及/或鹽，當存在時。 一種製備根據申請專利範圍第1項之全氫異吲哚衍生物 (其中R3代表羥基根圈I 是氫原子）之方法，其包含 將下式之全氫異吲哚衍生物 R ' R

   Ο II N-C-CH-R. I R2 (V) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央揉準局印裝 甲4(210X297 公尨) 〇〇〇45S A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 10 (其中R ，R'，1^及1?2如申請專利範圍第1項之定義） ，視需要選擇分離軸及赤道異構物，將所得之醯胺轉化 成脒及/或鹽，當存在時。 一種製備根據申請專利範圍第1項之異吲哚衍生物（其 中X是NH根團，R ，R’，h，1^及1?3如申請專利範圍第 1項之定義）之方法，其包含將下列通式： .HH (請先閑讀背面之注意事項再填宵本頁} m-CH· R- (VI) (視需要呈鹽形式，其中1^及1?2如庙請專利範圍第1項之定 義* R’5代表含1至4個碳原子圼線性或分枝鐽之烷氧基根 團，或甲基硫基，乙基硫基•苄基硫基，烷氧羰基甲基硫基 根團）與下式之異吲哚衍生物反應製備： R '

   NH (III) (其中R > R ·，R3及FU如申請專利範圃第1項之定義） ，視需要轉化所得之產物成為鹽，當其存在時。 甲 4 (210X297 公发） 200459 A7 B7 C7 D7 六、申請專利葩® 其生 ’衍 物哚 合師 姐異 劑氫 藥全 之之 中項 法1 療第 月 QS1 作範 之利 〇_專 質請 物申 抗據 拮根 於種 用一 可少 種至。 一 含物 (請先閑讀背面之注意事項再滇寫本頁) 經濟部中央搮準局印製 甲4(210X297 公沒）