TW200418471A - Tetrahydroquinoline derivatives - Google Patents

Description

200418471 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有F S Η受體調節活性之化合物，具 體地說是一種四氫喹啉衍生物，含彼之醫藥組成物以及該 化合物在醫療中的用途。 【先前技術】 促性腺激素在多種身體功能中作爲重要的功能，包括 代謝、溫度調節及生殖過程，促性腺激素作用在特定的性 腺細胞而引發卵巢及睾九分化及類固醇生成，例如垂體的 促性腺激素F S Η (促卵泡激素）在刺激卵泡發育及成熟中 扮演樞紐的角色而LH (黃體生成激素）誘發排卵（ Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1 9 9 0 ；

Dorrington and Armstrong, Recent Prog. Hoim. Res. 3 5:3 0 1 - 3 42，1 9 7 9 )，目前，FSH 結合 LH 及 hCG 臨床應 用於卵巢刺激，也就是卵巢超刺激用於試管內生育（IVF )及在不能生育不排卵的婦女中誘發排卵（Insler，V.5 I n t. J. Fertility 33:85-97，1988，Navot and Rosenwaks, J· Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1988)以及用於男性 生殖腺機能不足及男性不育症。 促性腺激素FSH是在促性腺激素釋放激素及雌激素 影響下從垂體前葉及在懷孕期間從胎盤釋出’在女性中， F S Η作用在卵巢刺激卵泡發育且是調節雌激素分泌之主要 激素，在男性中，FSH是負責細精管之完整性且作用在 (2) (2)200418471

Sertoli細胞而支持配子形成，純化的FSH在臨床上用於 治療女性之不孕症及男性部份種類之精子形成失敗，預定 供醫療目的之促性腺激素可在低純度下從人尿來源分離（ Morse e t a 15 A m e r. J. Reproduct. Immunol. And Microbiology 17:143，1 9 8 8 )，或者是，其可製備爲再重 組的促性腺激素，再重組的人類F S Η可得自商業化供應 且用於幫助生育（Olijve et al· Mol. Hum. Reprod. 2:371， 1 9 9 6 ； Devroey et a 1. Lancet 3 3 9:1 1 7 0, 1 9 92 )。 FSH激素之作用是經由特定的血漿膜受體居間影響， 其爲 G-蛋白偶合的受體之大家族中的一員，這些受體包 括一個含七透膜部份之單多戗且可與 Gs蛋白相互作用， 導致例如腺苷酸環化酶之活化。 FSH受體在卵巢卵泡生長過程中是一種高度專一性之 標的且只在卵巢中表達，阻止此受體或抑制通常在FSH 仲介的受體活化作用後誘發的傳訊，將破壞卵泡發育且以 致排卵及不孕症，低分子量F S Η拮抗劑因此形成新避孕 法之基礎，此F S Η拮抗劑可增加減少卵泡發育（沒有排 卵）但仍有足夠的雌激素製造而避免副作用，例如骨質， 另一方面，刺激FSH受體活性之化合物可用於模擬天然 配體之促性腺激素效應。 【發明內容】 本發明揭示對FSH受體有選擇性調節活性的低分子 量激素同系物之製備，本發明化合物可作爲F S Η ·受體之 (3) (3)200418471 (部份）刺激劑或（部份）拮抗劑。 據此，現經發現下列式I之四氫喹啉化合物或其藥學 上可接受的鹽類具有FSH-調節活性：

其中 R]及R2是Η或Me ; R3是（2-6C )雜環烷基（1-4C )烷基、（2-5C )雜芳基 (1-4C)烷基、（6C)芳基（1-4C)烷基、（1-4C)(二 )院基胺基羯基胺基（2-4C)院基、（2_6C)雜環院基鑛 基胺基（2-4C )烷基、R5- ( 2-4C )烷基或R5-羰基（1-4C )烷基； R4是（2-5C )雜芳基、（6C )芳基、（3-8C )環烷基、 (2 - 6 C )雜環烷基或（1- 6 C )烷基； R5是（二）（1-4C )烷基胺基、（1-4C )烷氧基、胺基 、羥基、（6C)芳基胺基、（二）（3-4C)烯基胺基、（ 2-5C)雜芳基（1-4C)烷基胺基、（6C)芳基（1-4C)烷 基胺基、（二）〔（1-4C )烷氧基（2-4C )烷基〕胺基、 (二）〔（1-4C )烷基胺基（2-4C )烷基〕胺基、（二） 〔胺基（2-4C)院基〕胺基或（__ )〔經基（2-4C)院基 〕胺基。 (4) (4)200418471 根據本發明之化合物具有調節FSH受體的功能且可 用於如同天然F S Η之相同臨床目的如果其性能類似刺激 劑’其優點是其顯現改變的安定性質且可不同用藥’如果 其阻滯F S Η受體，其可作爲例如避孕劑使用。 據此，本發明之F S Η -受體調節劑可用於治療不孕症 ’用於避孕及用於治療與激素相關的障礙例如乳癌、前列 腺癌及子宮內膜異位症。 在發明說明及申請專利範圍中使用的下列名詞有相同 的意義。 在本文中使用的名詞（1 - 4 C )烷基係指含卜4個碳原 子之支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、弟一 丁基及第二丁基。 在本文中使用的名詞（1-6C )烷基係指含卜6個碳原 子之支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、第二丁基、第三丁基及己基，較宜是（1-5C)烷基 ，最宜是（1 - 4 C )烷基。 在本文中使用的名詞（二）（1 - 4 C )烷基胺基係指經 各含1-4個碳原子且具有相同於先前定義之烷基單取代或 雙取代之胺基。 在本文中使用的名詞（二）（1 - 4 C )烯基胺基係指經 各含2-4個碳原子且具有相同於先前定義之烯基例如烯丙 基及2 - 丁烯基單取代或雙取代之胺基。 在本文中使用的名詞（3 - 8 C )環烷基係指含3 - 8個碳 原子環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 (5) (5)200418471 庚基及環辛基，較宜是（3-6C)環烷基。 在本文中使用的名詞（2 - 6 C )雜環烷基係指含2 - 6個 碳原子，較宜是3 - 5個碳原子，且至少包括一個選自N、 〇及/或 S之雜原子之雜環烷基，其可視需要經由雜原子 或碳原子連接，較佳的雜原子是N或Ο，最佳的雜環烷基 是六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基 '吡咯啶基及卜 甲基-2 -六氣卩比卩疋基。 在本文中使用的名詞（1 - 4 C )烷氧基係指含卜4個碳 原子之烷氧基，烷基部份具有相同於先前定義之意義，較 宜是（1-2C)烷氧基。 在本文中使用的名詞（6C )芳基胺基係指苯基，其可 視需要經一或多個選自經基、胺基、碘、溴、氯、氟、硝 基、二截甲基、氨基、苯基、（1-4C)院基、（1-4C)院 氧基、（1-4C )(二）烷基胺基之取代基取代，烷基、烷 氧基及（二）烷基胺基部份具有相同於先前定義之意義， 例如苯基、3，5 -二溴苯基、4 -聯苯基、3,5 -二氯苯基、3-溴-6-甲基胺基-苯基、3 -氯-2，6 -二甲氧基苯基及 3,5 -二甲 基苯基。 在本文中使用的名詞（2-5C )雜芳基係指含2-5個碳 原子’至少包括一個選自N、0及/或S之雜原子之經取 代或未經取代之芳族基，例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、 D塞嗯基或呋喃基，在雜芳基上的取代基可選自包括用於（ 6C )芳基之取代基名單，雜芳基可經由碳原子或視需要經 由雜原子連接，較佳的雜芳基是噻嗯基、呋喃基及吡啶基 冬 (6) 200418471 在本文中使用的名詞（2 - 6 C )雜環烷基（ 係指含2-6個碳原子之雜環烷基連接至含1-4 烷基，雜環烷基及烷基具有相同於先前定義之 在本文中使用的名詞（2-6C )雜環烷基羰 含2-6個碳原子之雜環烷基，連接至羰基胺基 ’雜環烷基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（2 - 6 C )雜環烷基羰 4 C )烷基係指雜環烷基羰基胺基其中雜環烷基 個碳原子，經由胺基連接至含2 -4個碳原子之 烷基羰基胺基及烷基具有相同於先前定義之意 在本文中使用的名詞（二）（1_4C )烷基 指（二）烷基胺基，其烷基含1-4個碳原子， 接至羰基，（二）烷基胺基具有相同於先前定 在本文中使用的名詞（3 - 8 C )環烷基胺基 3 - 8個碳原子之環烷基連接至胺基羰基之胺基 環烷基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（二）（1 - 4 C )烷基 基係指（二）烷基胺基，其烷基含卜4個碳原 基連接至鑛基胺基之羯基部份，因而提供脲官 )烷基胺基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（二）（1 -4 c )烷基 基（2 -4 C )院基係指（二）j：完基胺基羯基胺基 份含1- 4個碳原子，經由胺基連接至含2 - 4個 卜4 C )烷基 個碳原子之 思義° 基胺基係指 之羯基部份 基胺基（2 -部份含2 - 6 烷基，雜環 義。 胺基羰基係 經由胺基連 義之意義。 羰基係指含 部份，其中 胺基羰基胺 子，經由胺 能基，（二 胺基羰基胺 ，其烷基部 碳原子之烷 -10- (7) (7)200418471 基，其中（一）院基胺基鑛基胺基及院基具有相问於先HU 定義之意義。 在本文中使用的名詞（2 - 5 C )雜芳基（1 -4 C )烷基係 指含2 - 5個碳原子之雜芳基連接至含1-4個碳原子之烷基 ，其中雜芳基及院基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（6C )芳基（1-4C )烷基係指苯 基，視需要經一或多個選自用於（6C )芳基之取代基名單 取代，連接至含1-4個碳原子之烷基，其中芳基及烷基具 有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（6 C )芳基胺基係指苯基，視需 要經一或多個選自用於（6C)芳基之取代基名單取代，連 接至胺基，其中芳基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（6C )芳基（1-4C )烷基胺基係 指苯基，視需要經一或多個選自用於（6C )芳基之取代基 名單取代，連接至含1-4個碳原子之烷基胺基之烷基部份 ，其中芳基及烷基胺基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（2-5C )雜芳基（1 -4C )烷基胺 基係指含2-5個碳原子之雜芳基，視需要經一或多個選自 用於（6C )芳基之取代基名單取代，連接至含1-4個碳原 子之烷基胺基之烷基部份，其中雜芳基及烷基胺基具有相 同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞.（1MC )烷氧基（2-4C )烷基係 指含1-4個碳原子之烷氧基連接至含2-4個碳原子之烷基 ，其中烷氧基及烷基具有相同於先前定義之意義。 -11 - (8) (8)200418471 在本文中使用的名詞（二）〔（1-4C)烷氧基（2-4C )烷基〕胺基係指經（14C )烷氧基（2-4C )烷基單取代 或二取代之胺基，（1-4C)烷氧基（2-4C)烷基是含1-4 個碳原子之烷氧基連接至含2 -4個碳原子之烷基且具有相 同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（1 - 4 C )烷基胺基（2 - 4 C )烷基 係指含1 - 4個碳原子之烷基胺基，經由胺基連接至含2 - 4 個碳原子之烷基，其中烷基部份具有相同於先前定義之意 義。 在本文中使用的名詞（二）〔（1-4C )烷基胺基（Ια ) 烷基〕 胺基 係指經 （ iMC ) 烷基 胺基 （ 2-4C ) 烷基單 取代或二取代之胺基，（1-4C )烷基胺基（2-4C )烷基是 含1-4個碳原子之烷基胺基連接至含2-4個碳原子之烷基 且具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞胺基（2-4C )烷基係指含2-4個 碳原子之胺基院基，其中院基具有相同於先前定義之意義 〇 在本文中使用的名詞（二）〔胺基（2-4C )烷基〕胺 基係指經含2-4個碳原子且具有相同於先前定義之意義之 胺基烷基單取代或二取代之胺基。 在本文中使用的名詞羥基（2-4C )烷基係指含2-4個 碳原子之經基烷基’其中烷基具有相同於先前定義之意義 〇 在本文中使用的名詞（二）〔羥基（2 - 4 C )烷基〕胺 -12 - (9) (9)200418471 基係指經含2 - 4個碳原子且具有相同於先前定義之意義之 羥基烷基單取代或二取代之胺基。 在本文中使用的名詞r5- ( 2-4C )烷基胺基係指R5基 連接至含2 -4個碳原子且具有相同於先前定義之意義的（ 2 - 4 C )院基胺基之院基部份。 在本文中使用的名詞R5 -羰基-(1 - 4 C )烷氧基係指 R5基連接至羰基烷基之烷基部份，其中烷基含1 -4個碳原 子且具有相同於先前定義之意義。 名詞藥學上可接受的鹽代表一種鹽類其在醫學評價之 範圍內’合適用於接觸人類及較低等動物之組織而無不可 逆的毒性、刺激、過敏反應等，且有相當合理的益處/風 險比例’藥學上可接受的鹽類熟知於此項技藝，其可在最 後分離及純化本發明化合物之過程中獲得，或經由如果存 在的自由態鹼官能基與合適的無機酸例如氫氯酸、磷酸或 硫酸或與有機酸例如抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、 馬來酸、丙二酸、富馬酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸 、甲磺酸等反應後分離，如果存在時，酸官能基可與有機 或無機鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應。 本發明據此係關於上述定義之式I化合物。 在另一個具體實施例中，本發明提供根據式I之化合 物，其中R1及R2是Me。 本發明也關於式I之化合物，其中R3是（2-6C )雜 環烷基（1-4C)烷基、（2-5C)雜芳基（1-4C)烷基、（ 2-6C )雜環烷基羰基胺基（2-4C )烷基、R5- ( 2-4C )烷 -13- (10) (10)200418471 基、R、羰基（1-4C )烷基。 在另一個方面，本發明係關於根據式I之化合物，其 中 R3是（2-6C )雜環烷基（1-4C )烷基、（2-5C )雜芳 基（1-4C )烷基、R5- ( 2-4C )烷基、R5-羰基（1-4C )烷 基。 在另一個方面，本發明係關於根據式I之化合物，其 中 R3是（2-6C )雜環烷基（1-4C )烷基、（2-5C )雜芳 基（1-4C)烷基或R5-(2-4C)烷基。 在另一個方面，本發明係關於根據式I之化合物，其 中R3是（2-6C)雜環烷基（1-4C)烷基。 根據本發明之另一個具體實施例，在根據式I之R3 中的雜環烷基（1-4C )烷基之雜環烷基含4、5或6個C 原子且在R3中的雜芳基（1-4C)烷基之雜芳基含4、5或 6個C原子。 在另一個具體實施例中，本發明係關於根據式I之化 合物，其中R4是（6C )芳基。 在另一個具體實施例中，本發明提供式I之化合物， 其中 R5是（二）（1-4C )烷基胺基、胺基、（二）（3-4C)烯基胺基、（2-5C)雜芳基（1-4C)烷基胺基、（ 6C)芳基（1-4C)烷基胺基、（二）〔（1-4C)烷氧基（ 2-4C)烷基〕胺基、（二）〔（1-4C)烷基胺基（2-4C) 烷基〕胺基、（二）〔胺基（2-4C)烷基〕胺基、（二） 〔羥基（2-4C)烷基〕胺基。 在另一個方面，本發明係關於根據式I之化合物，其 -14 - (11) 200418471 中R5是（二）（1-4C)烷基胺基、（2-5C)雜芳基（1-4C)烷基胺基、（二）〔（1-4C)烷氧基（2-4C)烷基〕 胺基、（二）〔（1 - 4 C )烷基胺基（2 - 4 C )烷基〕胺基、 (二）〔胺基（2-4C)烷基〕胺基或（二）〔羥基（2-4C )烷基〕胺基。 在另一個方面，本發明係關於根據式I之化合物，其 中R5是（二）（1-4C)烷基胺基、胺基、（二）（3-4C )烯基胺基、（2-5C)雜芳基〇-4C)烷基胺基、（6C) 方基（1-4C)院基胺基。 在另一個方面，本發明係關於根據式I之化合物，其 中R5是（二）（1-4C)烷基胺基或胺基。 在另一個方面，本發明提供根據式I之化合物，其中 R5是（二）（1-4C)烷基胺基。 本發明在另一個方面係關於化合物其中上述定義之 R至R5基之全部特定定義都組合在式I化合物。 以下敘述本發明化合物之合適製備方法。

I-aRJ,R7 --Me I-bR^R^H

ni-aR1,R2 = Me m-bR:‘,R2=H R-aRl,R2-Me ΓΥ^ΐυ，Ι12 = Η

具有式I-a之本發明化合物可用文獻齊全的skraup反 應製備，在N·第三酯基（N-Boc)保護之苯二胺（II -15- (12) (12)200418471 )進行反應，得到式1，2 -二氫[]奎啉衍生物π I - a。 相關的 Skraup環縮合反應可見於文獻：a. Knoevenagel, C h e m. Ber. 54:17 26，1921 ； R.L. Atkins and D.E· Bliss, J. Org. Chem. 43:1975, 1978 ； J.V. Johnson,

B . S . R a u c k m a η 5 D.P. Baccanari and B. Roth， J. Med Chem. 32:1942, 1 9 8 9 ； » W . C . Lin, S . -T. Huang and S.-T

Lin，J· Chin. Chem. Soc. 43:49 7, 1 996 ； J.P. Edwards，S.J.

West, K.B. Marschke, D.E. Mais? M.M. Gottardis and T.K. Jones，J. Med. Chem. 41:303，1998 ° 上述反應通常在升溫下，在丙酮或異丙叉丙酮中，在 碘或質子酸例如氫氯酸、對甲苯磺酸或水性碘化氫存在下 進行，或者是，式ΙΙΙ-a之化合物可經由使化合物II與丙 酮在MgS04、4-第三丁基兒茶酚及碘存在下反應而製備（ L.G. Ham man, R.I. Higuchi, L. Zhi? J.P. Edwards and X.-N. Wang5 J. Med· Chem· 4 1 :623，1 9 9 8 )，在另一個方法 中，反應可在丙酮中使用三氟甲基磺酸鑭（例如三氟甲基 磺酸銃）作爲觸媒進行，在此情形中，反應可在室溫或使 用慣用加熱或微波照射在升溫下進行（Μ. E. Theoclitou and L. A. Robinson, Tetrahedron Lett. 43:3907，2002 )。 式111 - b化合物可從N - B o c - 1，4 -苯二胺11經由與甲基 乙烯基酮反應而製備，相關的環化反應揭示在美國專利 2;686.182 ( Badische Anilin- & Soda-Fabrik Aktiengesellschaft ) 。 隨後式ΠΙ-a-b化合物之1-N-乙醯基化可使用標準的 -16- (13) (13)200418471 情形進行，在典型的實驗中，式111 _ a - b化合物在醋酸酐 中在迴流下加熱或在例如二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或吡 D疋之溶劑中與乙醯基氯在驗例如N，N -二異丙基乙基胺、 三乙胺或氫化鈉存在下反應，得到式IV_a_b之丨-N-乙醯 基-4-甲基-1,2-二氫D奎啉衍生物。

V-aRi，R2 = Me VI-aRl,R2 = Me VII-a R1 ,R2 = Me Vffl-a R1 ,R2 = Me

V-bR〗，R2=H VI-bRl5R2 = H VII-bR^R^H VTII-b R^R^H 在從事此藝者熟知的情形下，B 〇 c保護基之標準解離 得到式V-a-b之6-胺基-152-二氫喹啉衍生物，此反應通常 在三氟醋酸存在下在二氯甲烷中進行。 隨後式V-a-b化合物之6-N-醯基化可使用從事此藝者 熟知的標準情形進行，得到通式結構VI-a-b化合物其中 R4相同於上述之定義，例如式V-a-b化合物在例如二氯甲 烷、四氫呋喃或甲苯之溶劑中與醯基鹵化物（R、C ( 〇 )-C1)或酸酐（R4-C(0) -O-C(O) _R4)在鹼例如 N，N-二 異丙基乙基胺、三乙胺、吡啶或氫化鈉存在下反應，得到 式VI-a-b之6-N-醯基化的4-甲基-1，2-二氫喹啉衍生物。 或者是，通式V-a-b化合物之醯基化得到通式VI-a-b化 合物也可經由與適當的羧酸（R4-C02H)在偶合劑例如〇-(苯並三唑-卜基）·Ν:Ν;Ν\Ν，-四甲基鋸四氟硼酸鹽（ -17- (14) (14)200418471 TBTU)、〇-(7-氮雜苯並三唑-卜基）-N，N，N，，N，-四甲基 鋸六氟磷酸鹽（HATU )或溴三吡咯啶基鐵六氟磷酸鹽（ P y B r Ο P )及三級鹼例如N ; N -二異丙基乙基胺存在下，在 例如N，N -二甲基甲醯胺或二氯甲烷之溶劑中，在環境溫 度或升溫下反應而達成。 在二氫D奎啉結構之4位置引入所要經取代之苯基可經 由茴香醚與通式結構VI-a-b之化合物之Frie del-Crafts烷 基化反應達成，得到通式V 11 - a - b之化合物，此反應通常 在升溫下，在茴香醚或適當惰性溶劑例如庚烷或己烷中用 茴香醚作爲試劑，在路易士酸（例如 A1C13、AlBr3、 FeCl3或SnCl3)催化下進行，2,2,4·三甲基-u-二氫卩奎啉 之Friedel-Crafts烷基化反應揭示在文獻B.A. Lugovik， L.G. Yudin and A.N. Kost， Dokl. Akad. Nauk S S S R? 1 7 0:3 40, 1 966 ； B.A. Lugo vik, L. G. Yudin, S.M.

Vinogradova and A.N. Kost， K h i m. Geterosikl Soedin, 7:795, 1971 ° 或者是，N-Boc-1，4-苯二胺II可與2- ( 4-甲氧基苯基 )-丙烯及甲醛在乙腈中並在環境溫度或升溫下反應，隨 後根據上述之卜N-乙醯基化，得到化合物 VII_b其中 = 第三丁基，相關的環化揭示在文獻：J.M. Mellor and G.D. M e r r i m a n ? Tetrahedron，51:6115，1995，Boc 保 護基之解離及後續根據上述將&胺基官能基用醯基鹵化 物（R4-C ( 〇 ) -C1 )之醯基化，得到通式結橇¥11彳其中 R4如同上述。 -18- VIII- (15) 200418471 解離通式VII-a-b化合物之芳族甲醚後得到通式 a - b之4 - ( 4 -羥基苯基）取代之四氫D奎啉衍生物，§ 由態OH基官能基化之步驟。

R3 — X

IX-a: X = Cl, Br51 DC-b: X = OH 芳族甲醚之去甲基化反應熟知於此項技藝，在-型之實驗中，達成去甲基化是經由使式VII-a-b化爸 BBr3在惰性溶劑例如二氯甲烷中，在低於環境溫虔 應，得到通式VIII-a-b之去甲基化的化合物，或者黃 由使式VII-a-b化合物與BF3，Me2S複合物在環境禮 反應可達成去甲基化。 通式VIII-a-b之化合物與通式lX-a之官能基分 基鹵化物之選擇性〇-烷基化，導致形成通式I-a-b之 物，芳族羥基之烷基化反應熟知於此項技藝，通常， VIII-a-b之化合物在合適的溶劑例如ι，4-二Df烷、E 喃、二氯甲烷、乙腈、丙酮或N，N -二甲基甲醯胺中 液用鹼（例如N5N-二異丙基胺、三乙胺、k2C〇3、c 或NaOH )及通式IX-a之適當烷基化劑例如苄基溴、 二甲胺基）-丙基氯、4 - ( 2 -氯乙基）-嗎福啉、2 - Dtl 基氯或 2 -氯乙醯胺處理，或者是，可經由已 啓自

I-aRl,R2 = Me I-bRl,R2 = H

OH

-個典 Γ物與 :下反 卜經 ί度下 :的烷 :化合 通式 3氫呋 |的溶 S 2 c 0 3 • 3-( :啶甲 知的 -19- (16) (16)200418471 M i t s u η o b u型烷基化完成烷基化，在此情形下，通式v〗！ j _ a-b之化合物在合適的溶劑例如1 ,4-二噚烷、四氫呋喃或 二氯甲烷中的溶液用（樹脂結合的）三苯基膦、偶氮二殘 酸一乙醋或一第二丁酷及通式ΪΧ-b之官能基化的醇處理 ’原則上’兩種院基化方法都可用於全部的R3基，彳曰是 如果R3含親核性基例如二級胺或經基，可能需要合適的 保護基策略，保護基之選擇級去除保護的情形熟知於此項 技藝。 得到本發明化合物之另一個方法是從用通式X之酯 類將通式V 111 - a - b之化合物院基化開始，院基化反應通常 在鹼例如二異丙基乙基胺或氫化鈉存在下，在合適的溶劑 例如N，N -二甲基甲醯胺或四氫呋喃中，在環境溫度或升 溫下進彳了 ’在通式XI - a - b之所得的化合物其中 a = M e或 Et之酯官能基，可用適當的還原劑例如氫化鋁鋰在低溫 下或硼氫化鈉在惰性溶劑例如四氫呋喃中，在控制情形下 選擇性還原而得到通式ΧΙΙΙ-a-b之化合物，在通式XIII-a-b之化合物中的自由態羥基，可隨後在合適的鹼例如三 乙胺或吡啶存在下，在惰性溶劑例如1，4 -二哼烷、N 5 N -二 甲基甲醯胺或THF中，與4-甲苯磺醯氯（Ts-Cl)或甲磺 醯氯（Ms-Cl)反應，產生適當的釋離基（通式XlV-a-b 之化合物；LG分別是Ts或Ms )，在從事此藝者已知的 情形下，與適當親核物（胺或醇鹽）之親核性取代，得到 通式IU之化合物其中R3 = R、（2_4C)烷基且R5如同 上述之定義。 -20- (17) 200418471

將其中A =第三丁基之通式ΧΙ-a-b之化合物轉化成通 式ΧΙΙ-a-b之羧酸可經由第三丁酯官能基之去除保護達成 ，在一個典型之實驗中，將通式ΧΙ-a-b之第三丁酯（A = 第三丁基）溶解在二氯甲烷並用強酸例如三氟醋酸處理， 隨後將通式XIIU之所得的羧酸與適當的醇或胺在偶合 劑例如 〇-(苯並三唑-卜基）-Ν,Ν,Ν’，Ν’-四甲基鋸四氟硼 酸鹽（TBTU) 、0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-N，N5N’5N、 四甲基鋸六氟磷酸鹽（HATU )或溴三吡咯啶基錢六氟磷 酸鹽（PyBrOP)及三級鹼例如N，N-二異丙基乙基胺存在 下，在例如N，N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷之溶劑中，在 環境溫度或升溫下縮合，得到通式I-a-b之化合物其中 R3 = R、羰基（1MC )烷基且R5如同上述之定義。

-21 - (18)200418471

Xn-a^^^Me XII-bR^R^H n = 1,2,3,4 A = Me5 Et t-Bu VTII-a R'R2 = Me R】，R2 = Me n= 1,2,3,4 VTH-b R】，R2 = H XI-b R】，R2 = H Y = I,Br，Cl n=l,2,3,4

〇-R3

I-aR^RLMe Ι^Κ1,^ = Η

-aRl,R2 = Me -b R^R2 = H n= 1，2,3 XIV-aR^R2 = Me XIV 七 Ri，R2 = H ^=1,2,3 LG =釋離基 部份本發明化合物，其可以在自由態鹼之形式，可在 藥學上可接受的鹽之形式下從反應混合物分離，藥學上可 接受的鹽也可得自用有機或無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、 氫碘酸、硫酸、磷酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、馬來酸、丙 二酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲 酸及抗壞血酸處理式I之自由態鹼。 本發明化合物含至少一個對掌性碳且可因此得到爲純 的對掌異構物、或對掌異構物之混合物、或非對掌異構物 -22 - (19) (19)200418471 之混合物，得到純的對掌異構物之方法熟知於此項技藝， 例如結晶從光學活性酸及外消旋性化合物所得的鹽類，或 使用對掌性管柱層析，正相或逆相管柱可用於非對掌異構 物。 本發明化合物可形成水合物或溶劑化物，從事此藝者 已知帶電荷的化合物當用水解凍時形成水合物，或當在溶 液中用適當的有機溶劑濃縮時形成溶劑化物，本發明包括 名單上的化合物之水合物或溶劑化物。 當F S Η作爲參考時，對於在1 〇 ·5莫耳濃度測試之選 擇性活性化合物必須導致活性大於2 0 %之最大活性，另一 個標準是E C 5 〇値必須< 1 (Γ 5莫耳濃度，較宜< 1 〇 ·7莫耳濃 度。 從事此藝者將了解所要的EC5〇値是決定於測試化合 物，例如EC 5Q値小於1(Γ5莫耳濃度之化合物通常視爲藥 劑選擇之候選者，較宜此値是低於1 (Γ7莫耳濃度，但是 有較高的E C 5 〇但是對於特定受體有選擇性之化合物也可 能是較佳的候選者。 測定促性腺激素受體結合之方法，以及測定生物活性 之試管內及活體內測試法已經熟知，通常，表達的受體與 測試化合物接觸並測試結合或功能回應之刺激或抑制。 測試功能回應時，將編碼FSH受體基因之分離的 DNA ’較宜是人類受體，表達在合適的宿主細胞，此種細 胞可以是中國大頰鼠卵巢細胞，但是其他細胞也合適，較 佳的細胞是來自哺乳動物（Jia et al; Mol. Endocrin.: -23- (20) (20)200418471 5:759-776,1991)0 建構表達細胞系之再重組的FSH之方法熟知於此項 技藝(Sam brook e t a 1. ? Molecular Cloning ： a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor，最近版本），受體之表達是經由編碼所要 的蛋白質之DNA表達而獲得，用於位置導向的突變、其 他序列之連接、P C R及建構合適的表達系統之方法目前已 經熟知於此項技藝，編碼所要的蛋白質之部份或全部的 DNA可使用標準的固相技術合成建構，較宜包括限制部 位供容易連接，用於轉錄及轉譯包括的編碼序列之合適的 控制元素可以提供至編碼序列之DNA，已經熟知現有的 表達系統與多種宿主相容，包括原核宿主例如細菌及真核 宿主例如酵母、植物細胞、昆蟲細胞、哺乳動物細胞、鳥 細胞等。 然後將表達受體之細胞與測試化合物接觸，觀察結合 、或功能回應之刺激或抑制。 或者是，含表達受體之分離的細胞膜可用於測量化合 物之結合。 測量結合時，可以使用放射性標示或螢光標示的化合 物，也可進行競爭性結合測試法。 另一種測試法包括經由測定受體仲介的cAMP聚集之 刺激而檢視F S Η受體刺激劑化合物，據此，此種方法包 括在宿主細胞之細胞表面表達受體並將細胞暴露在測試化 合物，然後測量cAMP之量，決定於測試化合物結合至的 -24 - (21) (21)200418471 抑制或刺激效應，cAMP之量可以降低或增加。 檢視FSH受體拮抗劑包括在固定次最大效應之FSH 濃度（也就是在無測試化合物存在下，誘發約80%最大剌 激之 cAMP聚集之FSH濃度）存在下，用一個濃度範圍 之測試化合物培養表達F S Η受體的細胞，從濃度-效應曲 線，可以測定各測試化合物之IC5Q値及FSH誘發的cAMP 聚集之抑制百分比。 除了直接測量例如在暴露細胞之cAMP量以外，可以 使用細胞系其除了轉染受體編碼DNA以外，也轉染第二 種DNA編碼受體基因，其表達回應cAMP之量，此種受 體基因可以經cAMP誘發或其建構的方式是連接至新穎的 cAMP負責元素，通常，受體基因表達可經由反應而改變 cAMP量之任何回應元素控制，合適的受體基因是例如編 碼yS -半乳糖苷酶、鹼性磷酸酶、螢火蟲螢光酶及綠螢光 蛋白質之基因，此種轉活化測試法之原理熟知於此項技藝 且揭不在例如 Stratowa， Ch.， Himmler, A. and Czernilofsky, A.P.5 ( 1 9 9 5 ) Curr. Opin. Biotechnol. 6 : 5 7 4，可使用人類再重組的F S H作爲參考化合物，或者 是可以進行競爭性測試法。 本發明也關於一種醫藥組成物，其含通式I之四氫口奎 啉衍生物或其藥學上可接受的鹽類並混合藥學上可接受的 輔劑及視需要選用的其他醫療劑，輔劑必須是，，可接受，，於 可與組成物之其他成份相容，且不會傷害其使用者。 組成物包括合適供口服、舌下、皮下、靜脈內、肌肉 -25- (22) (22)200418471 內、局部或直腸用藥等，全部都在單元劑量形式供用藥。 口服用藥時，活性成份可存在爲分離的單元，例如片 劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、容易、懸浮液等。 不經腸道用藥時，本發明之醫藥組成物可存在於單元 劑量或多重劑量容器內，例如在密封小瓶或瓿內預先決定 量之注射液體，且也可儲存在冷凍乾燥（凍結乾燥）情形 ，使用前只需加入無菌的液體載劑例如水。 混合此藥學上可接受的輔劑，例如揭示在標準參考資 料 Gennaro，A. R. et al. 5 Remington ： The Science and Practice of Pharmacy ( 20 th Edition” Lippi nc〇tt Williams & Wilkins，2000 ’ 見尤其是 Part 5 ·· Pharmaceutical Manufacturing)，活性藥劑可以壓製成固體給藥單元，例 如九劑、片劑，或處理成膠囊劑或栓劑，藥學上可接受的 液體係指活性藥劑可作爲流體組成物使用，例如作爲溶液 、懸浮液、乳液形式之注射製劑，或作爲噴霧劑例如鼻噴 劑。 製造固體給樂單兀時，可以使用慣用的添加劑例如塡 充劑、染劑、聚合物黏著劑等，通常可以使用不會干擾活 性化合物的功能之任何藥學上可接受的添加劑，本發明之 活性藥劑可與其作爲固體組成物用藥之合適載劑包括在適 當量使用之乳糖、澱粉、纖維素衍生物等或其混合物，不 經腸道用樂時’可以使用含藥學上可接受的分散劑及/或 溼化劑例如丙二醇或丁二醇之水性懸浮液、等滲性鹽水溶 液及無菌注射溶液。 -26- (23) (23)200418471 #胃S月還包括上述之醫藥組成物結合適用於該組成物 t _ Μ料·’該包裝材料包括該組成物用於上述用途之說 明書。 本發明之四氫D奎啉衍生物也可在植入的藥學裝置形式 用藥’包括一個活性物質之核心並包覆調節釋放速率之膜 ’此植入物是皮下或局部使用，且在相當長的時間例如數 週至數年下在約固定的速率下釋放活性成份，製備植入的 藥學裝置之方法已知於此項技藝，例如揭示在歐洲專利 0,3 03,3 06 ( AKZO Nobel N.V·) 〇 用藥該活性成份或其醫藥組成物之確實劑量及攝生法 ’需要決定於所要達到的醫療效應（治療不孕症、避孕） ’且隨著特定的化合物、用藥途徑、及用藥的特定受治療 者之年齡及情形而改變。 通常’不經腸道用藥需要低於更依賴吸收之其他用藥 方法之劑量，但是人類之劑量較宜含〇 〇〇〇1_25毫克每公 斤體重，所要的劑量可以存在爲一個劑量或在一天的適當 間隔下用藥之多個副劑量，或在女性受治療者之情形下， 存在爲月經週期中在約每日間隔下用藥之劑量，用藥之劑 量及攝生法在女性及男性受治療者之間可能會有不同。 據此，根據本發明之化合物可在醫療中使用。 本發明之另一個方面是關於通式I之四氫D奎啉衍生物 化合物用於製造藥劑供治療對F S Η受體仲介的通道有回 應的病症之用途，據此，對其有需要之病人可以用藥合適 量根據本發明之化合物。 -27- (24) (24)200418471 本發明之另一個方面是關於通式I之四氫鸣啉衍生物 化合物用於製造藥劑供控制生育之用途。 本發明之另一個方面是關於通式I之四氫D奎啉衍生物 化合物用於製造藥劑供治療不孕症之用途。 本發明之另一個方面是關於通式I之四氫喹啉衍生物 化合物用於製造藥劑供避孕之用途。 根據本發明之化合物也可用於治療與激素相關的病症 ’例如乳癌、前列腺癌及子宮內膜異位症。 [實施方式】 經由下列實例說明本發明。 實例 一般性註解： 下列縮寫用於實例中：DMA = N，N-二甲基苯胺， DIPEA = N，N-二異丙基乙基胺，TFA=三氟醋酸，DtBAD = 偶氮二羧酸二-第三丁酯，TBTU = 0-(苯並三唑-卜基）-N，N，N’，N、四甲基鋸四氟硼酸鹽，HATU = 0-(7-氮雜苯並 三唑-卜基）-N，N，N’，N\四甲基鋸六氟磷酸鹽，Fmoc = 9-芴 基甲酯基，Fmoc-Cl = 9-芴基甲酯基氯，DMF = N，N-二甲基 甲醯胺，Boc =第三丁酯基，THF =四氫呋喃。 揭示在實例中的最終產物之命名是使用 Beil stein Autonom 程式（版本：2.02.119)產生。 除非另外說明，下列實例之全部最終產物是從水/1 二哼烷混合物或水/乙腈混合物冷凍乾燥，如果化合物製 -28- (25) (25)200418471 備成HCL·或TFA鹽，冷凍前將各適當量的酸添加至溶劑 混合物。 下列分析性HP LC方法是用於測定滯留時間·· 方法1 :管柱：5微米Luna C-18 (2) 150x4.6毫米 ;流速：1毫升/分鐘；偵測：2 1 0毫微米；管柱溫度：4 0 °C •，溶齊!j A ： CH3CN/H20 = l/9 ( v/v );溶劑 B : CH3CN ; 溶劑 C : 1 莫耳濃度三氟醋酸；梯度：溶劑 A/B/C = 65/30/5 至 10/85/5 (v/v/v)於 30.00 分鐘，然後在 A/B/C= 10/85/5 ( v/Wv)保持 10.00 分鐘。 方法2 :相同於方法1，除了梯度使用：梯度：溶劑 A/B/C = 7 5 /20/5 至 15/80/5 ( v/v/v)於 3 0.00 分鐘，然後在 A/B/C= 15/80/5 (v/v/v)保持 10.00 分鐘。 方法3:管柱：3微米Luna C-18(2) 100x2毫米； 流速：0.25毫升/分鐘；偵測：210毫微米；管柱溫度： 4 0 °C ;溶劑A : Η 2 0 ;溶劑b : C Η 3 C N ;溶劑C : 5 0毫莫 耳濃度磷酸鹽緩衝液，ρ Η 2 · 1 ;梯度：A / B / C = 7 0 / 2 0 / 1 0至 10/80/10 (v/Wv)於 20.00 分鐘，然後在 A/B/C= 10/80/10 (v / v / v )保持 1 〇 · 〇 〇 分鐘。 方法4 :相同於方法3，除了梯度使用：梯度：溶劑 A/B/C = 65/30/5 至 10/85/5 (v/v/v)於 20.00 分鐘，然後在 A/B/C= 10/85/5 (ν/ν/ν)保持 lo.oo 分鐘。 方法5 :相同於方法3，除了梯度使用：梯度：溶劑 A/B = 7 5/25 至 0/l〇〇(v/v)於 2〇 〇〇 分鐘，然後在 A/B/c = 0/100 (v/v)保持 ΐ〇·〇〇 分鐘。 -29 - (26) (26)200418471 方法6 :相同於方法1，除了梯度使用：梯度：溶劑 A/B/O35/60/5 至 10/85/5 (v/Wv)於 30.00 分鐘，然後在 A/B/C= 10/8 5/5 ( WW'，）保持 10.00 分鐘。 下列方法用於製備性HP LC-純化： 方法八：管柱=1^1^(：-18;梯度〇.1°/()三氟醋酸於 H2〇/CH3CN ( 9/1，v/v) /CH3CN = 8 0/20 至 0/100 ( v/v) 於3 0 - 4 5分鐘，決定於分離之容易性；偵測：2 ] 0毫微米 ，收集適當的流洗份並在真空濃縮（部份）。 方法 B:管柱二 Luna C-18;梯度 H2〇/CH3CN(9/l， Wv) /CH3CN = 80/20 至 〇/l〇〇(v/v)於 30-45 分鐘’決 定於分離之容易性；偵測：2 1 0毫微米。 實例1 聯苯-4-殘酸{卜乙釀基-4-〔 4- ( 2 - —甲S女基-乙執基）-本 基〕-2,2,4-三甲基-1，2,3,4-四氫卩奎啉-6-基卜醯胺 (a ) . ( 2,2,4-三甲基-1，2-二氫喹啉-6-基）-胺基甲酸第三 丁酯 將 N-Boc-l，4-苯二胺（75 克）、MgS04 ( 216 克）、 4 -第三丁基兒茶|分（I.8克）及碘（4·7克）在無水丙酮（ 6 0 0毫升）之混合物迴流2 0小時’經由過濾將M S s 0 4去 除並將過濾液在真空濃縮，在短柱砍膠上用庚院/醋酸乙 酯=8/2 ( v/v )作爲流洗液層析殘留物，得到產物之棕色 油。 產量 ：4 1克。 -30- (27) (27)200418471 (b) .(卜乙醯基- 2,2,4 -三甲基-二氫喧啉-6-基）-胺 基甲酸第三丁酯 將實例3 3 a所述之化合物（4 1克）於吡啶（2 0 0毫升 )及CH2CI2 ( 2 0 0毫升）之溶液冷卻至〇°C，逐滴加入在 CH2C12 ( 21毫升）之乙醯氯（21毫升），完成添加後， 將混合物在室溫攪拌3小時，加入醋酸乙酯（2升）及水 (2升），將有機層分離，乾燥（Mg S04 )並在真空濃縮 ，從醋酸乙酯結晶後得到標題化合物。 產量 ：2 3 克。

(c) · 1-乙醯基-6-胺基- 2,2,4 -三甲基-1,2 -二氫13奎啉 將實例lb所述之化合物（15克）在CH2C12及TFA 之混合物（9/1 ( v/v)，3 00毫升）中攪拌2小時，將反應 混合物冷卻至〇°C，用2莫耳濃度NaOH水溶液將pH調 整至pH 7，將有機層分離，用鹽水淸洗，乾燥並在真空 濃縮，得到粗產物且不再純化而用於下一個步驟。 產量：1 0 · 4克。 (d) .聯苯-4-羧酸（卜乙醯基-2,2,4-三甲基-1,2-二氫D奎 啉-6-基）-醯胺 在實例lc所述之化合物（10克）及DIPEA(40毫升 )於C H 2 C 12 ( 1 〇 0毫升）之溶液並將所得的混合物冷卻至 〇°C，逐滴加入FmocCl(20.7克）在THF(100毫升）之 溶液中加入4 -聯苯羰醯氯（9.8克）並將所得的混合物在 室溫攪拌1 8小時，加入水，將有機層分離，乾燥並在真 空濃縮，使產物從醋酸乙酯結晶。 -31 - (28) (28)200418471 產量：15克。 (e).聯苯-4-殘酸〔1-乙醯基-4-( 4 -甲氧基苯基）-2，2 ; 4 -三甲基-1，2 5 3，4 -四氫喹啉-6 -基〕-醯胺 在攪拌下將三氯化鋁（9.7克）添加至實例丨d所述之 化合物（1 〇. 0克）及無水茴香醚（5 0毫升）之混合物並 將所得的混合物在3 5 °C攪拌1 8小時，然後在〇它加入水 並將所得的混合物用醋酸乙酯萃取，將有機層分離，乾燥 並在真空部份濃縮，將混合物在0 °C儲存1 8小時，經由 過濾收集形成得沈澱物並在真空乾燥後得到標題化合物 產量 :7.9克。 (f ) ·聯苯-4-羧酸〔卜乙醯基-4- ( 4-羥基苯基）· 252,4 -三甲基- 1 5 2 5 3,4 -四氫喹啉-6-基〕-醯胺 在實例le所述之化合物（7.9克）於CH2C12 (200毫 升）在0°C之溶液中加入三溴化硼（5毫升）於Ch2C12 ( 5 〇毫升）之溶液並將混合物在〇 °C保持4小時，小心加入 水（約5 0 〇毫升）並將所得的混合物激烈攪拌，將有機層 分離’乾燥並在真空濃縮，從醋酸乙酯結晶後得到標題化 合物。 產量：6 · 1克。 (g).聯苯-4-羧酸{卜乙醯基-4-〔 4- ( 2 -二甲胺基-乙氧 基）-苯基〕-2,2,4-三甲基-1;2,3;4-四氫D奎啉-6-基卜醯胺 一般性方法A :在實例1 f所述之化合物（7 0毫克） 於DMF ( 2毫升）之溶液中加入Cs2C03 ( 2 00毫克）及 2 -二甲胺基-乙基氯鹽酸鹽（1 7毫克），將所得的混合物 -32- (29) (29)200418471 攪拌過夜，然後加入水及醋酸乙酯，將有機層分離，乾燥 並在真空濃縮，將產物經由製備性Η P L C (方法a )純化 ’並從含T F A之C Η3 C N及水混合物冷凍乾燥而得到對應 的TFA鹽。 產量·· 18 毫克（TFA 鹽），MS-ESI : 〔 Μ + Η〕+ = 5 76.6 ; HPLC: Rt=14.96 分鐘（方法 3)。 實例2 聯苯羧酸{1-乙醯基I〔 ( 2_二甲胺基—丙氧基）—苯 基〕-2,2,4 -三甲基-1525354 -四氫ti奎啉-6·基卜醯胺 根據一般性方法A，將實例1 f所述之化合物（7 〇毫 克）用二甲胺基-丙基氯鹽酸鹽（19毫克）及Cs2C〇3( 2〇〇毫克）在DMF ( 2毫升）中烷基化，將產物經由製備 性HPLC (方法A )純化，並從含tf A之CH3CN及水混 合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽。 產量：58 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 590.4; HPLC : Rt=15.36 分鐘（方法 3 )。 實例3 聯苯-4-殘酸{丨·乙醯基-2,2,4_三甲基( 3·嗎福啉_4_ 基-丙氧基）-苯基〕-l525354-四氫喹啉-6-基卜醯胺 根據一般性方法A，將實例1 f所述之化合物（7 0毫 克）用3-嗎福啉基-丙基氯（26毫克）及Cs2C03 (200毫 克）在DMF ( 2毫升）中烷基化，將產物經由製備性 >33- (30) (30)200418471 HPLC (方法A )純化，並從含TFA之CH3CN及水混合 物冷凍乾無而得到對應的TFA鹽。 產裏· 56 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 631.6; HPLC : Rl==l5.4〇 分鐘（方法 3 )。 實例4 聯苯-心竣酸乙醯基-2,2,三甲基-4-〔 4-(吡啶-2 -基甲 氧基）_苯基〕-1，253,4 -四氫喹啉-6-基卜醯胺 根據—般性方法A，將實例1 f所述之化合物（1 〇〇毫 克）用2-D比啶基甲基氯鹽酸鹽（33毫克）及Cs2C03 ( 3 2 5毫克）在DMF ( 5毫升）中烷基化，將產物經由製備 性HPLC (方法A )純化，並從含TFA之CH3CN及水混 合物冷凍乾燥而得到對應的T F A鹽。 產量：60 笔克（TFA 鹽），MS_ESI: 〔M + H〕+ = 596.4; HPLC : Rt = 19.75 分鐘（方法 2 )。 實例5 聯苯-4-殘酸{1-乙醯基_2,2,4_三甲基-4-〔 4-(卜甲基-六氫 吼卩定-3-基甲氧基）-苯基〕-me四氫喹啉-6_基卜醯胺 根據一般性方法A，將實例i f所述之化合物（1 〇 〇毫 克）用3_氯甲基-1-甲基六氫吡啶鹽酸鹽（33毫克）及 Cs2C03(325毫克）在DMF(5毫升）中烷基化，將產物 經由製備性HPLC (方法a )純化，並從含TFA之 CHgCN及水混合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽。 -34- (31) (31)200418471 產量：60 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: [ Μ + Η ] + = 6 1 5.4 ； HPLC : Rt=16.70 分鐘（方法 2 )。 實例6 聯苯-4-羧酸{卜乙醯基-4-〔 4- ( 2 -二乙胺基-乙氧基）-苯 基〕·25254-三甲基-152,3,4 -四氫D奎啉-6-基卜醯胺 根據一般性方法A，將實例1 f所述之化合物（丨〇 〇毫 克）用2-二乙胺基-乙基氯鹽酸鹽（35毫克）及Cs2C03( 3 2 5毫克）在D MF ( 5毫升）中烷基化，將產物經由製備 性HPLC (方法A )純化，並從含TFA之CH3CN及水混 合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽。 產量：67 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 604.4; HPLC : Rt=16.38 分鐘（方法 2 ) 〇 實例7 聯苯-4 -羧酸{ 1-乙醯基-2 5 2，4 -三甲基-4 -〔 4 -(吡啶-4 -基甲 氧基）-本基〕-1525354 -四氫卩奎啉-6-基}-醯胺 根據一般性方法A，將實例1 f所述之化合物（1 〇 〇毫 克）用4 -吡啶基甲基氯鹽酸鹽（33毫克）及Cs2C03( 3 25毫克）在DMF ( 5毫升）中烷基化，將產物經由製備 性HPLC (方法a )純化，並從含TFA之Ch3CN及水混 合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽。 產量：61 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 596.4; HPLC: Rt= 16.64 分鐘（方法 2)。 -35- (32) (32)200418471 實例8 嗎福啉-4-羧酸〔3- ( 4J1-乙醯基〔（聯苯羰基）— 胺基〕-2,2，4 -二甲基四氫[]奎啉-心基卜苯氧基）一 丙基〕-醯胺 根據一般性方法A，將實例1 f所述之化合物（〗〇 〇毫 克）用嗎福啉-4 -殘酸（3 _氯丙基）醯胺（5 3毫克）及 Cs2C03 (325毫克）在DMF(5毫升）中烷基化，將產物 經由製備性HPLC (方法a )純化，並從CH3CN及水混合 物冷凍乾燥。 產量：95 毫克 ’ MS-ESI : [ M + H ] + = 67 5.6 ； HPLC ：

Rt=l 8.24分鐘（方法3 )。 實例9 聯苯-4-羧酸{卜乙醯基-4-〔 4- ( 2 -吖庚因-1-基-乙氧基）-苯基〕- 2,254 -三甲基- :1,2,3,4-四氫D|啉-6•基} •醯胺 根據一般性方法A，將實例1 f所述之化合物（！ 〇 〇毫 克）用2-(六亞甲基亞胺基）乙基氯鹽酸鹽（42毫克） 及Cs2C03(325毫克）在DMF(5毫升）中烷基化，將產 物經由製備性HPLC (方法 A )純化，並從含tfA之 dCN及水混合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽。 產量：60 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔Μ + Η〕+ = 630·6; HPLC : Rt=17.25 分鐘（方法 2 )。 >36- (33) 200418471 實例1 0 聯本-4 _竣酸{ 1 ·乙醯基-2 5 2，4 -三甲基-4 -〔 4 -(吡啶-3 -基甲 氧基）—本基〕' 1，2,3,4-四氫D|啉-6-基卜醯胺

根據〜般性方法A，將實例1 f所述之化合物（1 . 〇克 )用J-D比11 定基甲基氯鹽酸鹽（488毫克）及Cs2C03(3.2 m克）在DMF ( 1 〇毫升）中烷基化，將產物經由製備性 HPLC (方法A )純化，並從含tfa之CH3CN及水混合 物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽。 產重· 884 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 596.4 ;HPLX : Rt==16.55 分鐘（方法 3 )。 實例1 1 聯苯-4-殘酸〔^乙醯基“-(I胺基甲醯基甲氧基-苯基）-2,2,4_三甲基·1，2,354 -四氫喹啉-6-基〕-醯胺

根據一般性方法A，將實例1 f所述之化合物（1 〇〇毫 克）用2 -氯乙驢胺（24毫克）及Cs2C03 (325毫克）在 DMF ( 5毫升）中烷基化，將產物經由製備性HP LC (方 法A)純化，並從含TFA之CHsCN及水混合物冷凍乾燥 而得到對應的TFA鹽。 產量：40 毫克（TFA 鹽），MS-ESI : 〔 M + H〕+ = 5 62.6 ; HPLC: Rt = 21.63 分鐘（方法 2)。 實例12 聯苯-4-羧酸〔1-乙醯基-4- ( 4-烯丙基胺基甲醯基甲氧基_ -37- (34) 200418471 本基）-2,2,4-二甲基ί3,4·四氫喹啉_6_基〕-釀胺 (a) · ( 4-{1-乙醯基（聯苯_4_羰基）胺基〕 二甲基-].，2,3,4-四氫D奎啉j —基}苯氧基）醋酸第三7 將實例if所述之化合物ο υ克）、溴醋酸 酉曰（826微升）、K2C〇3(2.8克）及丙酮（1〇〇毫 混合物在5 0 C加熱1 8小時，經由過濾將固體去除 濾液在真空濃縮，得到的產物不再純化而用於下一 〇 產量：3 · 2克。 (b) .(4-{卜乙醯基-6-〔（聯苯羰基）胺基〕 三甲基-1，2,3,4 -四氫卩奎啉-4-基}苯氧基）醋酸 將實例1 2 a所述之化合物（3.2克）在c H 2 C1 2 之混合物（9/1 ( v/v )，1 〇〇毫升）中攪拌3小時， 苯（1 0 0毫升）並將混合物在真空濃縮，得到的產 純化而用於下一個步驟。 產量：3 .3克。 (c ).聯苯-4 -羧酸〔卜乙醯基-4 - ( 4 -烯丙基胺基 甲氧基-苯基）-2,2,4-三甲基-15253,4 -四氫卩奎啉-6-編 胺 一般性方法Β :在實例1 2b所述之化合物（82 、烯丙基胺（37毫克）及DIP EA (226微升）於 (5毫升）之溶液中在室溫下加入TBTU ( 84毫克 -2,2，[ '酯 第三丁 升）之 並將過 個步驟 •2,254- 及TFA 加入甲 物不再 甲醯基 I〕·醯 毫克） CH2C12 )，經 -38- (35) 200418471 1 8小時後如果反應沒有完全，加入更多的 D I P E A，完成反應後力□入水，將有機層分離，用 ，乾燥並在真空濃縮，將標題化合物經由製備性 方法A )純化。 產量：48 毫克，MS-ESI : 〔 M + H〕+ = 602.4

Rt=l 8· 1 9分鐘（方法4 )。 實例1 3 聯苯-4 -竣酸{1-乙醯基-4-〔 4-(異丙基胺基甲涯 基）-苯基〕-2,2,4-三甲基·ι，2,3,4 -四氫D奎啉-6-基 根據一般性方法Β，將實例i 2b所述之化合 克）用異丙胺（38毫克）、〇ΙΡΕΑ(226微升） (84毫克）在CH2C12(5毫升）中處理，將標 經由製備性HP LC (方法a )純化。 產量：45 毫克，MS-ESI : 〔 M + H〕+ = 604.6 ；

Rt=l 8.63分鐘（方法4 )。 實例1 4 聯苯-4-羧酸〔1-乙醯基-4- (4·二乙基胺基甲醯^ 本基）-2,2,4 -二甲基-四氫D奎啉·6-基〕·酷 根據一般性方法Β，將實例〗2b所述之化合 克）用一乙胺鹽酸鹽（47毫克）、〇ΙΡΕΑ(226 TBTU ( 84毫克）在CH2Cl2 ( 5毫升）中處理， 合物經由製備性Η P L C (方法a )純化。 TBTU 及 鹽水淸洗 HPLC ( HPLC ： 盛基-甲氧 ;醯胺 物（82毫 及 TBTU 題化合物 ；HPLC ： 1甲氧基· ί胺 物（82毫 微升）及 將標題化 -39- (36) (36)200418471 產量：5 1 毫克，MS-ESI : 〔 M + H〕+ = 6 1 8.4 ; HPLC :

Rt=19.09分鐘（方法4 )。 實例1 5 聯苯-4-羧酸〔1-乙醯基- 2,2,4-三甲基-4- ( 4-{〔（吡啶- 4-基甲基胺基甲醯基〕-甲氧基苯基）-1,2,3,4 -四氫D奎 啉-6-基〕-醯胺 根據一般性方法B，將實例1 2b所述之化合物（82毫 克）用 4-吼啶甲胺（70毫克）、DIPEA ( 226微升）及 TBTU ( 84毫克）在CH2C12 ( 5毫升）中處理，將標題化 合物經由製備性HPLC (方法 A)純化，並從含TFA之 CH3CN及水混合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽。 產量：52 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 653.6; HPLC : Rt=l 1 ·3 1 分鐘（方法 4 )。 實例16 聯苯-4-羧酸〔卜乙醯基-4- ( 4-{〔（呋喃-2-基甲基）-胺 基甲醯基〕-甲氧基卜苯基）-2,2,4-三甲基-15253,4-四氫嗤 啉-6 -基〕-醯胺 根據一般性方法Β，將實例1 2b所述之化合物（82毫 克）用 2-呋喃甲胺（63毫克）、DIPEA(226微升）及 TBTU ( 84毫克）在CH2C12 ( 5毫升）中處理，將標題化 合物經由製備性HPLC (方法A )純化。 產量：50 毫克，MS-ESI: [ M + H ] + = 642.6; HPLC: -40- (37) 200418471

Rf 21 .3 1分鐘（方法3 )。 實例1 7 聯苯-4-羧酸（1-乙醯基-4-{4-〔 （2-甲氧基-乙基胺基甲醯 基）-甲氧基〕-苯基}-2,2,4 -三甲基-1，2,3,4-四氫D奎啉- 6-基）-醯胺

根據一般性方法B，將實例1 2 b所述之化合物（8 2毫 克）用2-甲氧基乙胺（49毫克）、DIPEA(226微升）及 TBTU ( 84毫克）在CH2C12 ( 5毫升）中處理，將標題化 合物經由製備性HP LC (方法A )純化。 產量：34 毫克，MS-ESI : 〔 M + H〕+ = 620.4 ； HPLC ：

Rt=19.70分鐘（方法3 )。 實例18

聯苯羧酸{1-乙醯基-4-〔 4-(苄基胺基甲醯基-甲氧基 )·苯基〕-2,2,4-三甲基-1，2,3,4-四氫D奎啉-6-基卜醯胺 根據一般性方法B，將實例1 2b所述之化合物（82毫 克）用苄胺（49毫克）、DIPEA(226微升）及TBTU( 84毫克）在CH2C12 ( 5毫升）中處理，將標題化合物經 由製備性HPLC (方法A)純化。 產量：53 毫克，MS-ESI : 〔 M + H〕+ = 6 5 2 · 6 ; Η P L C : Rt = 22.26分鐘（方法3 )。 實例1 9 -41 - (38) 200418471 聯苯-4-羧酸（1-乙醯基- 4-{4-〔 （2-二甲胺基-乙基胺基甲 醯基）-甲氧基〕-苯基}-2,2,4 -三甲基- l，2,354-四氫D奎啉-6-基）-醯胺

根據一般性方法B，將實例1 2 b所述之化合物（8 2毫 克）用N，N-二甲基乙二胺（49毫克）、DIPEA(226微升 )及TBTU(84毫克）在CH2C12(5毫升）中處理，將標 題化合物經由製備性Η P L C (方法 A )純化，從H C1及 1 5心二Df烷水性混合物冷凍乾燥而得到標題化合物的HC1-鹽° 產量：11 毫克（HC1 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 633.4; HPLC : Rt=13.74 分鐘（方法 3 )。 實例2 0 聯苯-4-羧酸〔卜乙醯基- 2,2,4-三甲基-4- (4 -甲基胺基甲 醯基甲氧基-苯基）-1，2,3,4-四氫卩奎啉-6-基〕-醯胺

根據一般性方法B，將實例1 2 b所述之化合物（8 2毫 克）用甲胺鹽酸鹽（20毫克）、DIPEA ( 226微升）及 TBTU ( 84毫克）在CH2C12 ( 5毫升）中處理，將標題化 合物經由製備性Η P L C (方法A )純化。 產量：35 毫克，MS-ESI : 〔 M + H〕+ = 5 7 6.4 ; HPLC :

Rt=19.25分鐘（方法3 )。 實例2 1 聯苯-4-羧酸{1-乙醯基- 三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉- 4- -42 - (39) (39)200418471 基-2-酮基-乙氧基）-苯基〕-]52,3,4_四氫D奎啉-6•基卜醯胺 根據一般性方法B，將實例1 2 b所述之化合物（1 1 〇 毫克）用嗎福啉（74毫克）、DIPEA(296微升）及 TBTU ( 1〇9毫克）在CH2C12 ( 5毫升）中處理，將標題 化合物經由製備性HPLC (方法A )純化。 產量：85 毫克，MS-ESI: 〔M + H〕+ = 632.4; HPLC: Rt=12.48分鐘（方法3)。 實例2 2 乙醯基- 2,2,4-三甲基-4-〔 4- ( 3-嗎福啉-4-基-丙氧基 )-苯基〕-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基卜5-溴-2-甲胺基-苄醯胺 (a) .(1-乙醯基- 2,2,4 -三甲基-1，2 -二氫卩奎啉-6-基）-胺 基甲酸9 -芴基甲酯 在實例lc所述之化合物（17克）及DIPEA(40毫升 )於CH2C12(100毫升）之溶液中加入FmocCl(25克） 並將所得的混合物在室溫攪拌1 8小時，加入醋酸乙酯（ 約2 0 0毫升）及水（1 5 0毫升），將有機層分離並在真空 乾燥，在矽膠上使用 CH2C12作爲流洗液經由層析純化標 題化合物。 產量：1 6.6克。 (b ).〔卜乙醯基-4- (4 -甲氧基苯基）-2,2，4-三甲基-1 ;2,3,4·四氫t]奎啉-6-基〕-胺基甲酸9-芴基甲酯 在攪拌下將三氯化鋁（2 4.2克）添加至實例2 2 a所述 -43- (40) (40)200418471 之化合物（1 6 · 5克）及無水茴香醚（丨5 〇毫升）之混合物 並將所得的混合物在3 5 °C攪拌1 8小時，然後在0 °C加入 水並將所得的混合物用醋酸乙酯萃取，將有機層分離，乾 燥並在真空部份濃縮，將混合物在〇 儲存1 8小時，經 由過濾收集形成得沈澱物並在真空乾燥後得到標題化合物 產量：1 〇· 1克。 (C).〔卜乙醯基-4- ( 4 -羥基苯基）-2,2,4 -三甲基-1，2，3，4 -四氫D奎啉-6 -基〕-胺基甲酸9 -芴基甲酯 在實例2 2 b所述之化合物（1 〇 . 1克）於無水c Η 2 C 1 2 (5 0 0毫升）之混合物中逐滴加入三溴化硼（5 . 〇 5毫升） 並將所得的混合物在室溫攪拌2 · 5小時，將反應在〇。(：用 冰水淬火並加入CH2C12，將有機層分離，乾燥並在儲 存2 0小時，經由過濾收集形成的固體並在真空乾燥，所 得的粗產物不再純化而使用。 產量：〗2 · 5克。 (d ). 1-乙醯基-6 -胺基-2 5 2 5 4 -三甲基-4 -〔 4 - ( 3 -嗎福啉- 心基-丙氧基）-苯基〕-1，2,3,4 -四氫喹啉 將實例2 2 c所述之化合物（1 . 〇克）、C s 2 C 0 3 ( 1 · 8 克）、4- ( 3-氯丙基）嗎福啉（3 3 0毫克）及DMF ( 5毫 升）之混合物再6 0 °C攪拌1 8小時，加入水並將混合物用 CH2CI2萃取，將有機層乾燥並在真空濃縮，在矽膠上用 CH2C12/在MeOH中的2%濃氨= ]/0 ->9/1 ( v/v )作爲流洗 -44 - (41) 200418471 液層析標題化合物。 產量：5 2 7毫克。 冬 胺 克 微 ( 醋 升 毫 題 基 氧 3 2 N 毫 (e ) . N-{ 1-乙醯基-2,2,4-三甲基-4-〔 ( 3-嗎福啉- 基-丙氧基）-苯基〕-1，2 5 3,4 -四氫D奎啉-6-基卜5-溴-2-甲 基-苄醯胺 一般性方法C :在實例22d所述之化合物（1 3 2毫 )、5-溴-2-甲胺基苯甲酸（101毫克）及DIPEA(255 升）於CH2C12 ( 3毫升）之溶液中在室溫加入HATU 1 6 6毫克），將反應混合物在室溫攪拌1 8小時，加入 酸乙酯（15毫升）及2莫耳濃度NaOH水溶液（15毫 )，將有機層分離並用2莫耳濃度NaOH水溶液（10 升）及水（1 5毫升）淸洗，乾燥並在真空濃縮，將標 化合物經由製備性HPLC (方法A )純化。 產量：69.8 毫克，MS-ESI: 〔M + H〕+ = 663.4; HPLC Rt=14.65分鐘（方法3 )。 實例2 3 N-U-乙醯基-2,2,4-三甲基-4-〔 4- ( 3-嗎福啉-4-基-丙氧 )-苯基〕-1，2,3;4-四氫I]奎啉-6-基卜3,5-二氯-2,6-二甲 基-苄醯胺 根據一般性方法C，將實例22d所述之化合物（1 毫克）用3,5-二氯-2,6-二甲氧基苯甲酸（110毫克） DIPEA ( 2 5 5 微升）及 TBTU ( 166 毫克）在 CH2C12 ( 3 -45 - (42) (42)200418471 升）中處理，將標題化合物經由製備性HPLC (方法A ) 純化。 產量：68.3 毫克，MS-ESI: 〔M + H〕+ = 684.3; HPLC: Rt=13.45分鐘（方法3)。 實例24 聯苯-4 -羧酸〔1 -乙醯基-4 - ( 4 - { 2 -〔（呋喃-2 -基甲基）一 胺基〕-乙氧基卜苯基）-2,2,4-三甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-6 -基〕-醯胺 (〇 . ( 4-U-乙醯基-6-〔（聯苯-4-羰基）胺基〕-2,2,4-三甲基-1，2,3，4-四氫喹啉-4-基卜苯氧基）醋酸乙酯 將實例1 f所述之化合物（1克）、溴醋酸乙酯（220 微升）、K2C03 ( 8 5 0毫克）及丙酮（25毫升）之混合物 在5 0 °C攪拌6小時，經由過濾將固體去除並將過濾液在 真空濃縮，得到的產物不再純化而用於下一個步驟。 產量：1.2克。 (b).聯苯-4-羧酸{卜乙醯基-4-〔 4- (2 -羥基乙氧基） 苯基〕-2,2,4 -三甲基-1,2,3,4·四氫卩奎啉-6-基卜醯胺 在實例24a所述之化合物（1.2克）於THF(10毫升 )在〇 °C之溶液中小心加入L i A1Η 4 ( 7 8毫克），並將所 得的混合物在室溫攪拌3小時，逐滴加入醋酸乙酯（5〇 毫升）’隨後加入水（5 0毫升），將水層分離並用醋酸 乙醋（5 0毫升）萃取’將合倂的有機份用鹽水淸洗，將 -46- (43) (43)200418471 有機層乾燥並在真空濃縮，得到的產物不再純化而用於下 一個步驟。 產量：1克。 (C )。甲磺酸2 - ( 4 - {卜乙醯基-6 -〔（聯苯-4 -羰基）胺 基〕-2,2,4 -三甲基-1，2,3,4 -四氫I：奎啉-4-基}苯氧基）乙酯 在實例24b所述之化合物（1克）及DIP EA (1.7毫 升）於C H 2 C 12 ( 1 5毫升）之溶液中逐滴加入甲磺醯氯（ 3 10微升）於CH2C12 ( 5毫升）之溶液，經2小時後，加 入水5將有機層分離，乾燥並在真空濃縮，在矽膠上用庚 烷/醋酸乙酯= 9/1 —1/1 ( v/v )作爲流洗液層析標題化合物 〇 產量 ：8 7 0毫克。 (d ) ·聯苯-4-羧酸〔卜乙醯基-4- ( 4-{2-〔（呋喃-2-基 甲基胺基〕-乙氧基卜苯基）-2,254·三甲基-1,2,3,4 -四 氫喹啉-6-基〕-醯胺 一般性方法D :在實例2 4 c所述之化合物（8 7毫克） 於CH3CN ( 5毫升）之溶液中加入h呋喃甲胺（107毫克 )並將所得的混合物在70 °C攪拌1 8小時，將混合物在真 空濃縮並將產物經由製備性HPLC (方法A )純化並從含 TFA之CH3CN及水混合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽 〇 產量：47 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 628.6 ; -47 - (44) (44)200418471 HPLC ： Rt = l 1 .53 分鐘（方法 4 )。 實例2 5 聯本-4-殘酸（1-乙釀基- 4- {4-〔 2- ( 2 -經基·ι 1· 一甲基_乙 胺基）-乙氧基〕-苯基卜2，2,4-三甲基q 四氫喹啉_ 6 -基）-釀胺 根據一般性方法D，將貫例2 4 c所述之化合物（§ 7毫 克）用2 -胺基-2-甲基··丙-1-醇（1〇〇毫克）在ch3CN(5 毫升）中處理，將標題化合物經由製備性Η P L C (方法A )純化並從含TFA之CHsCN及水混合物冷凍乾燥而得到 對應的TFA鹽。 產量：21 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: [ M + H ] + = 6 1 9 8 ； HPLC:Rt = 10.95 分鐘（方法 4)。 實例2 6 聯苯-4-羧酸〔卜乙醯基- 2,2,4-三甲基-4- ( 4-{2-〔（吼陡_ 3-基甲基）-胺基〕-乙氧基卜苯基）-152 5 3,4 _四氫嗤琳_ 6-基〕-醯胺 根據一般性方法D，將實例2 4 c所述之化合物（8 7毫 克）用3 -胺基甲基D比卩定（119毫克）在CH3CN (5毫升^ 中處理，將標題化合物經由製備性HPLC (方法a ),純 並從含TFA之CH^CN及水混合物冷凍乾燥而得到對應的 T F A 鹽。 產量：40 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: [ M + H ] + = 6 3 9 4 * -48- (45) 200418471 HPLC : Rt=l 〇· 1 5 分鐘（方法 4 )。 實例2 7 聯苯-4-羧酸（1-乙醯基-4-{4-〔 2- ( 2-羥基-乙胺基）_ 氧基〕-本基卜2,2,4 -二甲基-1，2,3,4 -四氫□奎啉-6-基）_ 胺 根據一般性方法D，將實例24 c所述之化合物（] 毫克）用乙醇胺（100毫克）在CH3CN (5毫升）中處 ，將標題化合物經由製備性Η P L C (方法a )純化j並從

TFA之CHsCN及水混合物冷凍乾燥而得到對應的TFA 〇 產量：50 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 592石 HPLC : Rt=10.32 分鐘（方法 1 )。 實例2 8 聯苯-4-羧酸（1-乙醯基-4-{4-〔 2- ( 2-胺基-乙胺基） 氧基〕-本基}-2;2,4 -二甲基-1525354 -四氫D奎啉-6-基）-胺 根據一般性方法D ’將實例2 4 c所述之化合物（；[ 毫克）用乙二胺（110毫克）在CH3CN(5毫升）中處 ’將標題化合物經由製備性HPLC (方法a )純化並從

T F A之C Η3 C N及水混合物冷凍乾燥而得到對應的τ F A 〇

產量：45 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 59U 乙 醯 00 理 含 鹽 乙 醯 00 理 含 鹽 -49- (46) (46)200418471 HPLC. Rt = 7.04 分鐘（方法 i)。 實例2 9 聯苯-4-羧酸{1-乙醯基·2,2,4•三甲基_4·〔 〇 (2、六氫吡畊-卜基-乙氧基）_苯基〕_ 1，2，3 5 4 -四氫D奎啉_ 6 -基卜醯胺 根據一般性方法D，將實例24c所述之化合物（1〇〇 毫克）用六氫吡哄（M0毫克）在CHsCN ( 5毫升）中處 理，將標題化合物經由製備性HPLC (方法A )純化並從 含TFA之CHgCN及水混合物冷凍乾燥而得到對應的tfa 〇 產量：95 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔Μ + Η〕+ = 617·6; HPLC : Rt = 9.54 分鐘（方法})。 實例3 0 嗎福啉-4-竣酸（3-{4-〔1-乙醯基-6-( 355-二氯-2,6-二甲 氧基·苯甲醯基胺基）-2,2,4-三甲基-1，2,3，扣四氫卩奎啉- 4-基〕-苯氧基卜丙基）-醯胺 (a )·嗎福啉-4 -羧酸（3 - { 4 -〔 1 -乙醯基-6 -胺基-2 5 2，4 -三 甲基- 1 5 2,3 5 4 -四氫喹啉-4-基〕-苯氧基卜丙基）-醯胺 根據相同於實例22d之說明，將實例22c所述之化合 物（1.0克）用嗎福啉-4-羧酸（3-氯丙基）醯胺（44 8毫 克）及Cs2C03(1.8克）於DMF(5毫升）中院基化（同 時去除Fmoc保護基），在矽膠上用CH2C12/在MeOH中 的 2%濃氨=1/〇 — 9/1 ( v/v )作爲流洗液經由層析純化標 -50- (47) (47)200418471 題化合物。 產量：8 9 4毫克。 (b).嗎福琳-4-殘酸（3-{4-〔 1-乙釀基-6- ( 3,5 - 一氣-2,6-二甲氧基-苯甲醯基胺基）-2,2,4-三甲基-1，2,3,4-四氫 D奎啉-4 -基〕-苯氧基卜丙基）-醯胺 根據一般性方法C，將實例3 0a所述之化合物（22 8 毫克）用 3,5-二氯-2,6-二甲氧基-苯甲酸（ 2 3 0毫克）、 DIPEA ( 5 5 8 微升）及 HATU ( 60 9 毫克）在 CH2C12 ( 5 毫 升）中醯基化，將標題化合物經由製備性HP LC (方法A )純化。 產量：102 毫克，MS-ESI: 〔M + H〕+ = 727.4; HPLC: Rt = 22.3 7分鐘（方法2 )。 實例3 1 N-丨卜乙醯基- 2,2,4-三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基-乙氧基 )-苯基〕-1，2,3,4-四氫D奎啉-6-基}-3,5-二溴-苄醯胺 (a ). 1 -乙醯基-6 -胺基-2，2 5 4 -三甲基-4 -〔 4 - ( 2 -嗎福啉- 4-基-乙氧基）-苯基〕-1，2,3,4-四氫咱啉 將實例22c所述之化合物（1.0克）、Cs2C03 ( 1.8 克）、N- ( 2-氯乙基）-嗎福啉鹽酸鹽（3 7 5毫克）及 DMF ( 5毫升）之混合物在60 °C攪拌18小時反應沒有達 到完全並再度加入Cs2C03及N- ( 2-氯乙基）-嗎福啉鹽酸 鹽，完成反應後，加入水並將混合物用 CH2CI2萃取，將 -51 - (48) (48)200418471 有機層乾燥並在真空濃縮，在矽膠上用 CH2C12/在Me〇H 中的 2%濃氨=1/0 —9/1 ( v/v )作爲流洗液經由層析純化 標題化合物。 產量：9 0 5毫克。 (b ) · N-{1-乙醯基-2;2,4·三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-苯基〕心四氫D奎啉-6-基}-3,5-二溴-苄 醯胺 根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合物（1 5 7 毫克）用3,5-二溴苯甲酸（150毫克）、DIP EA (313微 升）及HATU(204毫克）在CH2C12(5毫升）中醯基化 ，將標題化合物經由製備性HP LC (方法A )純化。 產量：7 1 毫克（TFA 鹽），MS-ESI : 〔 M + H〕+ = 7 00.2 ; HPLC : Rt=16.12 分鐘（方法 2 )。 實例32 N-U-乙醯基- 2,2,4-三甲基-4-〔 4- (2-嗎福啉-4-基-乙氧基 )-苯基〕-1，2,3,4-四氫D奎啉-6-基卜2-氯-苄醯胺 根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合物（1 5 0 毫克）用2-氯苯甲酸（81毫克）、DIP EA (299微升）及 HATU ( 195毫克）在CH2C12 ( 6毫升）中醯基化，將標 題化合物經由製備性HP LC (方法A )純化。 產量：162 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 576.4 ;HPLC : Rt = 9.37 分鐘（方法 2 )。 -52 - (49) (49)200418471 實例3 3 乙醯基- 2,2,4-三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基-乙氧基 )-苯基〕-1，2,3,4-四氫D奎啉-6-基}-3,5-二甲基-苄醯胺 根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合物（200 毫克）用 3;5-二甲基苯甲酸（103毫克）、DIPEA(399 微升）及HATU(260毫克）在CH2C12(7.5毫升）中醯 基化，將標題化合物經由製備性HP LC (方法A )純化。 產量：57.5 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 570.4 ;HPLC : Rt=12.62 分鐘（方法 2 )。 實例3 4 N-{h乙醯基- 25254-三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基-乙氧基 )-苯基〕- 1 5 2 5 3 5 4 -四氫D奎啉-6-基卜2,5-二氯-苄醯胺 根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合物（2 0 0 毫克）用 2,5-二氯苯甲酸（131毫克）、DIPEA(399微 升）及HATU (260毫克）在CH2C12(7.5毫升）中醯基 化，將標題化合物經由製備性HP LC (方法A )純化。 產量：130 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 610.2 ;HPLC : Rt=l 1.70 分鐘（方法 2 )。 實例3 5 N - { 1 -乙醯基-2 ; 2 5 4 -三甲基-4 -〔 4 - ( 2 -嗎福啉-4 -基-乙氧基 )-苯基〕>1，2;3,4_四氫D奎啉-6-基}-5-甲基-2-硝基-苄醯胺 -53- (50) (50)200418471 根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合物（1 5 7 毫克）用5-甲基-2-硝基苯甲酸（97·3毫克）、DIPEA( 313微升）及HATU(204毫克）在CH2C12(5毫升）中 醯基化，將標題化合物經由製備性Η P L C (方法A )純化 〇 產量：80 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 601.4; HPLC ： Rt = 9.95 分鐘（方法 2 )。 實例3 6 N-U-乙醯基- 2,2,4-三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基-乙氧基 )-苯基〕-1，2,3,4-四氫D奎啉-6-基卜苄醯胺 根據一般性方法 C，將實例3 1 a所述之化合物（1 5 7 克）用苯甲酸（65.6毫克）、DIPEA ( 313微升）及 HATU ( 2 04毫克）在 CH2C12 ( 5毫升）中醯基化，將標 題化合物經由製備性Η P L C (方法A )純化。 產量：59 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 542.4; HPLC ： Rt = 9.99 分鐘（方法 2 )。 實例37 N-U-乙醯基- 25254-三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基-乙氧基 )-苯基〕-1，2,3;4-四氫喧啉-6-基卜4-第三丁基-苄醯胺 根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合物（1 6 1 毫克）用4-第三丁基苯甲酸（99毫克）、DIPEA(322微 升）及HATU(210毫克）在CH2C12(5毫升）中醯基化 -54- (51) 200418471 ，將標題化合物經由製備性Η P L C (方法a )純化 產量：80 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔 M + H〕+ = HPLC:Rt=15.39 分鐘（方法 2)。 實例3 8 N-{1-乙醯基-2,2,4-三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉基 )-苯基〕-1，2,3,4 -四氫D奎啉-6-基卜2,3 -二氯-节醯月 根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合 毫克）用2,3-二氯苯甲酸（1〇6毫克）、〇1?£八| 升）及HATU(210毫克）在CH2C12(5毫升）q ’將標題化合物經由製備性Η P L C (方法a )純化 產量：113 毫克（TFA 鹽），：MS-ESI: 〔M + H〕 ;HPLC : Rt=l 1.42 分鐘（方法 2 )。 實例3 9 N-U-乙醯基- 2,2,4-三甲基-4-〔 4- ( 2_嗎福啉-4-基 )-苯基〕-1，2，3 5 4 -四氫D奎啉-6 -基} - 4 -溴-苄醯胺 根據一般性方法C，將實例3 ] a所述之化合 耄克）用4 -溴苯甲酸（179毫克）、DIPEA(517 及HATU (338毫克）在CH2C12(5毫升）中醯3 標題化合物經由製備性HPLC (方法a )純化。 產量：127 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕 ’ HPLC. Rt=i2.24 分鐘（方法 2)。 5 9 8.2 ； -乙氧基 安 物（161 :3 22 微 3醯基化 〇 + = 610.2 -乙氧基 物（260 微升） Μ七，將 +=620.2 -55- (52) (52)200418471 實例4 0 N-{1-乙醯基- 2,2,4-三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基·乙氧基 )-苯基〕-1，2,3,4-四氫D奎啉-6-基卜4-甲氧基-3-甲基-苄醯 胺 根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合物（2 6 0 毫克）用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸（148毫克）、DIPEA( 517微升）及HATU(338毫克）在CH2C12(5毫升）中 醯基化，將標題化合物經由製備性HPLC (方法A )純化 〇 產量：158 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 586.2 ;HPLC ·· Rt=l 1 .49 分鐘（方法 2 )。 實例4 1 N-{1-乙醯基- 2,2,4-三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基-乙氧基 )-苯基〕-1,2,3,4-四氫D奎啉-6-基卜4·二甲胺基-苄醯胺 根據一般性方法C，將實例 3 1 a所述之化合物（2 6 0 毫克）用 4-二甲胺基苯甲酸（147毫克）、DIPEA(517 微升）及HATU(338毫克）在CH2C12(5毫升）中醯基 化，將標題化合物經由製備性HPLC (方法A )純化。 產量：95 毫克（TFA 鹽），MS，ESI : 〔 M + H〕+ = 5 8 5.2 ; HPLC : Rt = 9.53 分鐘（方法 2 )。 實例42 N_{1-乙醯基- 2,2,4-三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基-乙氧基 -56- (53) 200418471 )·苯基〕-1，2,3,4 -四氫D奎啉-6-基卜3 -三氟甲基-苄醒 在實例3 1 a所述之化合物（2 6 0毫克）及吡D: 微升）於甲苯（4.5毫升）之溶液中加入3_(三氟 苯甲氯（1 85毫克），加入醋酸乙酯（1 5毫升） 15笔升）’將有機層分離並用水（15毫升）淸洗 並在真空濃縮，將標題化合物經由製備性HPLC ( )純化。 產量：20 0 毫克（TFA 鹽），MS_ESI : 〔 M + H〕' ;HPLC : Rt=l3.23 分鐘（方法 2 )。 實例4 3 1{卜乙醯基- 2;2,4 -三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基-)-苯基〕-1，2，3 5 4 -四氫[]奎啉-6 -基卜3 -硝基-苄醯胺 在實例3 1 a所述之化合物（2 6 〇毫克）及吡岐 微升）於甲苯（4.5毫升）之溶液中加入3 -硝基苯 (1 6 5毫克），加入醋酸乙酯（1 5毫升）及水（1 )’將有機層分離並用水（1 5毫升）淸洗，乾燥

空濃縮，將標題化合物經由製備性Η P L C (方法A 〇 產量：167 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕4 ;HPLC: Rt=l〇.28 分鐘（方法 2)。 實例4 4 CHO-FSH試管內活性 Μ安 定（500 甲基） 及水（ ’乾燥 方法A '^610.2 乙氧基 E ( 500 甲醯氯 5毫升 並在真 )純化 = 5 8 7.4 -57 - (54) 200418471 -在穩定轉染人類F S Η受體及共同轉染針對表達 蟲螢光酶基因之cAMP回應元素（CRE) /促進劑之4 頰鼠卵巢（C Η 0 )中測試化合物之F S Η活性，配體三 偶合的FSH受體之結合將導致cAMP增加，其隨g 發增加螢光酶後體結構之轉活化’爲了測試拮抗性f 入濃度在無測試化合物存在下誘發約80%最大刺激 聚集之再重組FSH ( rec-hFSH，10mU/毫升），使用 計數器定量螢光訊號，計算測試化合物之EC5G値（ 半最大（5 0% )剌激或降低作用之測試化合物濃度） 體程式 GraphPad PRISM 3 ·0 版（GraphPad software San Diego)用於此目的。 全部實例之化合物在建立的刺激或拮抗測試法每 中顯示E C 5 〇 ( I C 5 〇 )値低於1 (Γ 5莫耳濃度，實例3、 、10-13、16、36、37、39、41 及 42 之化合物在至 種測試法中顯示EC5Q値低於10〃莫耳濃度。 i螢火 3國大 έ Gs-[將誘 i，加 c AMP 丨螢光 造成 ，軟 I n c . ? 5兩者 4 ' 7 :少一 >58-

Claims (1)

1. (1) (1)200418471 拾、申請專利範圍 1 . 一種根據式I之四氫喹啉衍生物

   式I 或其藥學上可接受的鹽類，其中 R1及R2是Η或Me ; R3是（2-6C)雜環烷基（1-4C)烷基、（2-5C)雜芳基 (1-4C)院基、（6C)方基（1-4C)院基、（1-4C)( 一 )烷基胺基羰基胺基（2-4C )烷基、（2-6C)雜環烷基羰 基胺基（2-4C)烷基、R5-(2-4C)烷基或R5-羰基（1-4C )烷基； R4是（2-5C )雜芳基、（6C )芳基、（3-8C )環烷基、 (2-6C)雜環烷基或（1-6C)烷基； R5是（二）（1-4C )烷基胺基、（1-4C )烷氧基、胺基 、羥基、（6C )芳基胺基、（二）（3-4C )烯基胺基、（ 2-5C)雜芳基（1-4C)烷基胺基、（6C)芳基（1-4C)烷 基胺基、（二）〔（1-4C)烷氧基（2-4C)烷基〕胺基、 (二）〔（1-4C)烷基胺基（2-4C)烷基〕胺基、（二） 〔胺基（2-4C )烷基〕胺基或（二）〔羥基（2-4C )烷基 〕胺基。 2.如申請專利範圍第1項之四氫_啉衍生物，其中 -59- (2) (2)200418471 R3是（2-6C)雜環烷基（1-4C)烷基、（2-5C)雜芳基 (1-4C )烷基、（2-6C )雜環烷基羰基胺基（2-4C )烷基 、R、（2-4C)烷基、R5-羰基（1-4C)烷基。 3 .如申請專利範圍第1或2項之衍生物，其中R5是 (二）（1-4C)烷基胺基、胺基、（二）（3-4C)烯基胺 基、（2-5C)雜芳基（1-4C)烷基胺基或（6C)芳基（Ι-β C ) 烷基 胺基。 4 ·如申請專利範圍第1或2項之衍生物，其中R5是 (二）（1- 4 C )烷基胺基或胺基。 5. 如申請專利範圍第1或2項之衍生物，其中R5是 (二）（1 - 4 C )烷基胺基。 6. 如申請專利範圍第1或2項之衍生物，其中R4是 (6C)芳基。 7 ·如申請專利範圍第1或2項之衍生物，其中R3是 (2-6C)雜環烷基（1-4C)烷基、（2-5C)雜芳基（1-4C )烷基或R5- ( 2-4C)烷基。 8 . —種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1-7 項任一項之四氫_啉衍生物及藥學上合適的輔劑。 9. 如申請專利範圍第1或2項之四氫D奎啉衍生物， 其係供在醫療中使用。 10. 如申請專利範圍第1或2項之四氫D|啉衍生物， 其係用於製造生育控制的藥劑。 -60- 200418471 柒、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

   -4 -