TW200413399A - Process for producing 2-[bis(2,2,2-trifluoroethyl)phosphonylmethoxy]ethyl halide - Google Patents

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Eiji Taniyama
Toshio Masunaga
Hitoshi Nimura
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Mitsubishi Pharma Corp
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Description

200413399 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關2-[雙（2,2,2-三氟化乙基）膦醯基甲氧基] 乙基鹵之製造方法，詳細的說係有關熟知之抗病毒劑核苷 磷酸酯有用之合成中間體之上述化合物之新穎合成法。 【先前技術】 已知核苷磷酸酯之特定酯衍生物顯示高經口吸收性有 用於作爲抗HBV劑（專利文獻1)。此等酯之中雙（2,2,2_三 氟化乙基）酯亦爲有效物之一。 核苷磷酸酯之雙（2,2,2-三氟化乙基）酯之合成，可考 慮種種方法，其實用方法之一，已有報告2-[雙（2,2,2-三 氟化乙基）膦醯基甲氧基]乙基鹵以核酸鹼反應之方法（專 利文獻1) ’此2-[雙（2,2,2-三氟化乙基）膦醯基甲氧基]乙 基鹵已有由三（2，2,2-三氟化乙基）磷酸酯與2-氯化乙基甲 基氯醚於無溶媒下，以高溫（160。(：）條件反應而得之報告 (專利文獻1)。但，於16(TC加熱時，以常壓工業的溫水 加熱爲不可能’例如必要以高壓水蒸氣或電熱等熱媒加熱 等之裝置’更且反應器亦不得不設計能耐其條件，成爲高 成本之要因。又，此反應，隨著有害物質，亦爲環境污染 物質之1-氯-2,2,2-三氟乙烷之發生，必要將其捕獲，成爲 工業的實施上須極迫對應的事務。 【專利文獻1】 曰本特開平9-255695號公報 -5- (2) (2)200413399 【發明內容】 〔發明之揭示〕 本發明者等，爲解決上述課題經深入硏究結果，發現 可於接近室溫之溫度反應，亦無產生：[-氯_2,2,2_三氟乙 烷，得到收率良好目的物之2-[雙（2,2,2-三氟化乙基）膦醯 基甲氧基]乙基鹵之方法，完成本發明。 即，本發明之要旨係如以下所Μ。 (1) .於鹼的存在下’雙（2,2,2-三氟化乙基）磷酸酯與2-鹵化乙基氯甲基醚反應之2-[雙（2,2，2_三氟化乙基）膦酿基 甲氧基]乙基鹵之製造方法。 (2) ·如上述第1項記載之方法，其中2-[雙（2，2,2 -三氟 化乙基）膦醯基甲氧基]乙基鹵爲2-[雙（2，2,2-三氟化乙基） 膦醯基甲氧基]乙基氯者。 (3) ·含於鹼之存在下，雙（2,2,2-三氟化乙基）磷酸酯與 2 -氯化乙基氯甲基醚反應，製造2-[雙（2，2,2 -三氟化乙基） 膦醯基甲氧基]乙基氯之步驟，製造2 -氨基- 6- (4 -甲氧基苯 硫基）-9-[2-(磷甲氧基）乙基]嘌呤雙（2,2,2-三氟化乙基）酯 之方法。 (4) ·如上述第1至第3項中任一項之方法，其中鹼爲 選自氫氧化鈉及氫氧化鉀者。 (5) ·如上述第1至第3項中任一項之方法，其中鹼爲 氫氧化鈉者。 -6- (3) 200413399 [以寶施發明之最佳型態〕 &下詳細的說明有關本發明。 本發明，於鹼的存在下，雙（2，2,2 -三氟化乙基）磷酸 酉旨與鹵化乙基氯甲基醚反應製造2-[雙（2,2,2-三氟化乙 基）膦醯基甲氧基]乙基鹵之方法，如以下所述。 Ο HP： 二 OCH2CF3 och2cf3 ο X 〜〇“丨 + <ChH;cCfF; X 〜0J、=;CCFF33 (但是，Μ爲鹼，X所示爲氯、溴、碘等之鹵原子） 即，雙（2,2,2-三氟化乙基）磷酸酯於適當的溶劑中， 與鹼反應，成爲該鹽後，以原樣與2-鹵化乙基氯甲基醚 反應，得到2-[雙（2,2,2-三氟化乙基）膦醯基甲氧基]乙基 鹵之方法。 上述之鹼，可列舉如金屬鈉、金屬鉀、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、鋰二異丙基胺（LDA)等之金屬類，或三乙基胺等 之三烷基胺，DBN、DBU等之有機鹼等，以氫氧化鈉、氫 氧化鉀爲理想，特別以氫氧化鈉爲理想。 反應無特別限制，可於-50 °C〜lOOt：反應，以-20 °C 〜50°C爲特別理想。 (4) (4)200413399 可使用之溶劑可列舉如乙基酸、丙基醚、四氫咲喃 (THF)1苯、二甲[乙月青、DMF、二頻完、醋酸乙 酯、丙酮、甲乙基酮等。 所得之目的物，通吊之分離精製方法，例如可適當的 選擇以蒸餾、色譜吸附法、萃取等分離精製，粗生成物亦 可原樣提供使用。 上述所得之2-[雙（2，2,2-三氟化乙基）膦醯基甲氧基] 乙基鹵可利用於日本特開平9-2 5 5 695號記載之作爲抗 HBV劑有效化合物2 -氨基- 6- (4 -甲氧基苯硫基磷 甲氧基）乙基]嘌呤雙（2,2,2_三氟化乙基）酯之製造。製造 2-[雙（2，2,2 -三氟化乙基）膦醯基甲氧基]乙基鹵後之製造步 驟可依日本特開平9 - 2 5 5 6 9 5號公報之方法爲準實施。 【實施方式】 以下由實施例更詳細說明本發明，在不超越本發明之 宗旨下，不限定於以下實施例。 實施例1 於氮氣環境下，6.08g(純度換算量）（253mmol)氫氧化 鈉，465ml甲苯於攪拌下，於室溫（24〜26°C)入 59.17g(純 度換算量）（240mmol)雙（2,2,2-三氟化乙基）磷酸酯。滴入 終了後，於36〜40 °C反應30分鐘，將反應液冷卻’於2〜5 °C滴入31.04g(241mmol)2 -氯化乙基氯甲基醚。滴入終了 後，於0〜5 t進行攪拌反應4小時30分鐘。反應終了 -8- (5) (5)200413399 後，反應液恢復至室溫，添加44ml水及3 8ml飽和食鹽 水。於分液漏斗中混合攪拌靜置分離甲苯層及水層後，回 收甲苯層以蒸發器濃縮至60ml。甲苯溶液添加145ml乙 腈及73mln-庚烷，於分液漏斗中攪拌靜置分離乙腈層及 η-庚烷層。回收乙腈層，以蒸發器濃縮，取得72.3 2g純 度90.13%之2-[雙（2,2,2-三氟化乙基）膦醯基甲氧基]乙基 氯（純度換算收率8 0 · 0 %)。 使用如上述所得之2_[雙（2,2,2-三氟化乙基）膦醯基甲 氧基]乙基氯，依日本特開平9-25 5 695號公報之方法可製 造2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基）-9-[2-(磷甲氧基）乙基]嘌呤 雙（2,2,2-三氟化乙基）酯。 〔產業上之利用領域〕 依本發明可提供新穎優效果醫藥品有用之合成中間體 之2-[雙（2,2,2 -二氣化乙基）隣釀基甲氧基]乙基鹵之製造 方法。 本發明以特定之形態詳細說明，在不漂離本發明意圖 之範圍可有種種變更及變形，業者應可明瞭。 又本申請係以2002年1 1月15日申請之日本專利申 請（日本特願2002-3 32163號）爲基礎，援用其全部之引 用。 -9-

Claims (1)

  1. (1) (1)200413399 拾、申請專利範圍 1. 一種2-[雙（2,2，2-三氟化乙基）膦醯基甲氧基]乙 基鹵之製造方法，其特徵爲於鹼存在下，使雙（2,2，2-三氟 化乙基）磷酸酯與2-鹵化乙基氯甲基醚鈉進行反應者。 2. 如申請專利範圍第1項之2-[雙（2,2,2-三氟化乙 基）膦醯基甲氧基]乙基鹵之製造方法，其中2-[雙（2,2，2-三氟化乙基）膦醯基甲氧基]乙基鹵爲2-[雙（2，2,2-三氟化 乙基）鱗釀基甲氧基]乙基氯者。 3. —種2 -胺基- 6- (4 -甲氧基本硫基）-9-[2-(憐甲氧基） 乙基]嘌呤雙（2,2,2-三氟化乙基）酯之製造方法，其特徵爲 含有於鹼之存在下，使雙（2,2,2-三氟化乙基）磷酸酯與2-氯化乙基氯甲基醚進行反應，製造2-[雙（2,2,2-三氟化乙 基）鱗酿基甲氧基]乙基氣之步驟者。 4. 如申請專利範圍第1至第3項中任一項之方法， 其中鹼爲選自氫化鈉及氫化鉀者。 5 . 如申請專利範圍第1至第3項中任一項之方法， 其中鹼爲氫化鈉者。 -10- 200413399 柒、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： 無
    -4-
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