CN105254671A - 一种制备阿米福韦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于一种核苷酸类抗乙肝病毒(HBV)药物阿米福韦新型制备方法，本发明以2-氨基-6-氯嘌呤为起始原料，经过取代、缩合以及消除三步反应生成阿米福韦。本发明公布的方法原料和试剂价格便宜、简单易得，反应条件相对温和，原料利用率高，产品纯度较好，反应过程对环境影响小，为规模化生产阿米福韦提供一种可行的方法。
Description
技术领域
本发明属于核苷类抗乙肝病毒药物的制备领域，更具体的说是制备抗乙肝病毒药物阿米福韦的新型方法。
背景技术
阿米福韦(Alamifovir,Ⅰ)，化学名为2-[2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9H-嘌呤-9-基]乙氧基甲基膦酸二-三氟乙酯，它是由Mitsubishi-Lilly公司研制的一种新型抗乙肝病毒化合物，目前进入Ⅲ期临床研究。阿米福韦抑制HBV的作用机制与其他抗HBV药物不同，它可以通过抑制蛋白合成的启动反应和组装反应，抑制病毒的复制。体外活性研究发现阿米福韦对HBV具有选择性抑制作用，其体外活性为拉米夫定的20～80倍，为阿德福韦的10～20倍，而且对拉米夫定耐药的HBV株也具有抑制作用。体内研究发现，阿米福韦进入体内后会代谢形成游离酸和单三氟乙酯产物而发挥抗HBV作用。
阿米福韦的化学结构式如下：
其分子式为：C19H20F6N5O5PS
分子量：575.08
目前，国内外对阿米福韦的合成研究进行了探索。国外文献：US5840716A；EP0785208B1；MedChem2002,45,3138；国内文献：贵州医药，2008,32,258；中国药物化学杂志，2010,20,484；描述了该类化学物的制备方法。其基本的制备方法如下：
上述方法可制得阿米福韦，但在制备过程中存在不足之处：整个反应有五步，步骤较长；反应中涉及到160℃高温反应，生产中不易控制；反应中使用到丁酮，丁酮存在毒性，在使用过程中可能会有残留，存在风险等，这些对进一步工业化生产有较大的限制。
发明内容
本发明目的在于提供一种制备阿米福韦的新型方法，本发明原料和试剂价格便宜、简单易得，反应条件相对温和，原料利用率高，产品纯度较好，反应过程对环境影响小，为规模化生产提供一种可行的方法。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种制备阿米福韦的方法，其合成路线如下：
包括如下制备步骤：
步骤(a)：以双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯为起始原料，与对甲苯磺酰氯、多聚甲醛、三乙胺在甲苯中反应生成化合物(ⅰ)；
步骤(b)：以2-氨基-6-氯嘌呤和碳酸乙烯酯为原料，在N，N-二甲基甲酰胺中，经氢氧化钠催化缩合反应生成中间体(Ⅱ)；
步骤(c)：将得到的中间体(Ⅱ)与步骤a)得到的化合物(ⅰ)在N，N-二甲基甲酰胺中，在叔丁醇镁的作用下，缩合反应生成中间体(Ⅲ)；
步骤(d)：将得到的中间体(Ⅲ)在三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺的存在下与4-甲氧基苯硫酚生成阿米福韦。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种制备阿米福韦的方法，包括以下步骤：
步骤(a)：将双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯、三乙胺、多聚甲醛溶于甲苯中，搅拌升温回流反应2h后，停止加热，降至0～5℃，然后加入对甲苯磺酰氯，并维持温度，缓慢滴加三乙胺，滴加完后于15～25℃下，搅拌反应10h后，停止反应；过滤，取滤液，向滤液中加入甲苯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂即得化合物(i)；
步骤(b)：将2-氨基-6-氯嘌呤、氢氧化钠、碳酸乙烯酯溶于DMF中，然后搅拌下升温至148～152℃，反应5h后停止加热，缓慢降至0～5℃，析出固体，过滤，取滤饼，80℃下真空干燥得到中间体(Ⅱ)；
步骤(c)：将所得中间体(Ⅱ)、叔丁醇镁加入DMF中，搅拌加热升温至70℃，反应2h后，继续升温至80～90℃，然后向溶液中缓慢滴加化合物(ⅰ)，1h左右滴加完，维持温度继续反应5h，停止反应降至室温，并向溶液中加入冰醋酸，减压蒸馏除去溶剂。然后将残余物溶于二氯甲烷，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体(Ⅲ)；
步骤(d)：将上述中间体(Ⅲ)溶于DMF中，然后加入4-甲氧基苯硫酚、三乙胺，加热升温至95～100℃，反应2h，停止反应，减压蒸除溶剂；降至室温后，向残余物中加入异丙醇，加热升温至完全溶解后，自然降温析出固体，并向其中加入异丙醚，冷却至0～5℃，维持温度搅拌12h，过滤，并用少量异丙醚淋洗滤饼，将得到的固体于40℃下真空干燥得到白色固体化合物(Ⅰ)，即阿米福韦。
步骤(a)中双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯：多聚甲醛：三乙胺：对甲苯磺酰氯的质量比为1:0.5-0.6:2.0-2.4:2.4-2.5，优选1:0.55:2.2:2.4。
步骤(b)中2-氨基-6-氯嘌呤：碳酸乙烯酯：氢氧化钠的用量摩尔比为1:1.0-1.3:0.05-0.1，优选1:1.1:0.05。
步骤(c)中，中间体(Ⅱ)：化合物(ⅰ)：叔丁醇镁的用量摩尔比为1:1.1-1.3:0.7-0.9，优选1:1.2:0.8。
步骤(d)中，中间体(III)理论得量：4-甲氧基苯硫酚：三乙胺的用量摩尔比为1:1.0-1.3:1.5-2.5，优选1:1.2:2.0。
以上为本发明的操作步骤，依据上述方法可以制备出阿米福韦。该方法相较于已报道的合成路线，其优点有：整个反应流程仅有四步，且中间体(i)在前期可大量制备，不受整体反应步骤限制，相较于已报道的路线节省操作时间，减少由于路线的延长而造成的损失；本发明制备过程中，中间体处理方法简单，节省操作时间和处理损失，总收率较高，达到60～65％，且产品质量较好稳定提高；该制备方法所使用原料均为常见试剂，且容易购买，相对于已报道的生产方法，避免使用了丁酮，且不会产生碘化物等毒性物质；中间体II的制备反应条件为DMF回流，温度较高，其他步骤的反应条件均相对温和，生产过程中易于操作。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
实施例1
(a)将57.2g双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯、17.2g三乙胺溶于343.0g甲苯中，然后搅拌下向其中加入31.5g多聚甲醛，搅拌升温回流反应2h后，停止加热，降至0～5℃，然后加入137.2g对甲苯磺酰氯，并维持温度，缓慢滴加108.6g三乙胺，滴加完后于15～25℃下，搅拌反应10h后，停止反应。过滤，取滤液，向滤液中加入57.0g甲苯，分别用150mL的水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得到淡黄色油状液体95.3g即化合物(ⅰ)
(b)将20.0g2-氨基-6-氯嘌呤、0.24g氢氧化钠、11.7g碳酸乙烯酯溶于80.0gDMF中，然后搅拌下升温至148～152℃，反应5h后停止加热，缓慢降至0～5℃，析出固体，过滤，取滤饼，80℃下真空干燥得到黄白色固体21.2g，为中间体(Ⅱ)，所得中间体(Ⅱ)可直接用于下一步反应。中间体(Ⅱ)可经100-200目硅胶柱层析得到纯品，洗脱剂比例为二氯甲烷：甲醇＝100:1～20:1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.88-3.92(m,3H),4.36-4.41(t,2H),6.31(s,2H),8.27(s,1H)
(c)将上述中间体(Ⅱ)、13.5g叔丁醇镁溶于63.6gDMF中，搅拌加热升温至70℃，反应2h后，继续升温至80～90℃，然后向溶液中缓慢滴加51.3g化合物(ⅰ)，1h左右滴加完，维持温度继续反应5h，停止反应降至室温，并向溶液中加入11.9g冰醋酸，减压蒸馏除去溶剂。然后将残余物溶于200mL二氯甲烷，分别用100mL水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到棕黄色油状液体，为中间体(Ⅲ)。
(d)将得到的中间体(Ⅲ)溶于112.0gDMF中，然后加入16.7g4-甲氧基苯硫酚、20.1g三乙胺，加热升温至95～100℃，反应2h，停止反应，减压蒸除溶剂。降至室温后，向残余物中加入100mL异丙醇，加热升温至完全溶解后，自然降温析出固体，并向其中加入100mL异丙醚，冷却至0～5℃，维持温度搅拌12h，过滤，并用少量异丙醚淋洗滤饼。将得到的固体于40℃下真空干燥得到白色固体42.6g化合物(Ⅰ)，即阿米福韦，总收率62.6％。m.p.:93.2℃-95.1℃(异丙醚结晶)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ3.69(s,3H),3.93-4.00(m,4H),4.25-4.40(m,4H),4.51-4.54(m,2H),6.46(bs,2H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),7.34(d,J＝9.0Hz,2H),8.26(s,1H)。
实施例2
(a)将57.2g双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯、17.2g三乙胺溶于343.0g甲苯中，然后搅拌下向其中加入31.5g多聚甲醛，搅拌升温回流反应2h后，停止加热，降至0～5℃，然后加入137.2g对甲苯磺酰氯，并维持温度，缓慢滴加108.6g三乙胺，滴加完后于15～25℃下，搅拌反应10h后，停止反应。过滤，取滤液，向滤液中加入57.0g甲苯，分别用150mL的水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得到淡黄色油状液体92.5g即化合物(ⅰ)。
(b)将20.0g2-氨基-6-氯嘌呤、0.24g氢氧化钠、11.7g碳酸乙烯酯溶于80.0gDMF中，然后搅拌下升温至148～152℃，反应5h后停止加热，缓慢降至0～5℃，析出固体，过滤，取滤饼，80℃下真空干燥得到黄白色固体22.8g，为中间体(Ⅱ)。
(c)将上述中间体(Ⅱ)、14.5g叔丁醇镁溶于68.4gDMF中，搅拌加热升温至70℃，反应2h后，继续升温至80～90℃，然后向溶液中缓慢滴加55.2g化合物(ⅰ)，1h左右滴加完，维持温度继续反应5h，停止反应降至室温，并向溶液中加入12.8g冰醋酸，减压蒸馏除去溶剂。然后将残余物溶于200mL二氯甲烷，分别用100mL水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到棕黄色油状液体，为中间体(Ⅲ)。
(d)将得到的中间体(Ⅲ)溶于120.0gDMF中，然后加入18.0g4-甲氧基苯硫酚、21.6g三乙胺，加热升温至95～100℃，反应2h，停止反应，减压蒸除溶剂。降至室温后，向残余物中加入100mL异丙醇，加热升温至完全溶解后，自然降温析出固体，并向其中加入100mL异丙醚，冷却至0～5℃，维持温度搅拌12h，过滤，并用少量异丙醚淋洗滤饼。将得到的固体于40℃下真空干燥得到白色固体43.5g化合物(Ⅰ)，即阿米福韦，总收率64.0％。
实施例3
(a)将57.2g双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯、17.2g三乙胺溶于343.0g甲苯中，然后搅拌下向其中加入31.5g多聚甲醛，搅拌升温回流反应2h后，停止加热，降至0～5℃，然后加入137.2g对甲苯磺酰氯，并维持温度，缓慢滴加108.6g三乙胺，滴加完后于15～25℃下，搅拌反应10h后，停止反应。过滤，取滤液，向滤液中加入57.0g甲苯，分别用150mL的水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得到淡黄色油状液体90.2g即化合物(ⅰ)
(b)将20.0g2-氨基-6-氯嘌呤、0.24g氢氧化钠、11.7g碳酸乙烯酯溶于80.0gDMF中，然后搅拌下升温至148～152℃，反应5h后停止加热，缓慢降至0～5℃，析出固体，过滤，取滤饼，80℃下真空干燥得到黄白色固体22.0g，为中间体(Ⅱ)。
(c)将上述中间体(Ⅱ)、14.0g叔丁醇镁溶于66.0gDMF中，搅拌加热升温至70℃，反应2h后，继续升温至80～90℃，然后向溶液中缓慢滴加53.3g化合物(ⅰ)，1h左右滴加完，维持温度继续反应5h，停止反应降至室温，并向溶液中加入12.4g冰醋酸，减压蒸馏除去溶剂。然后将残余物溶于200mL二氯甲烷，分别用100mL水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到棕黄色油状液体，为中间体(Ⅲ)。
(d)将得到的中间体(Ⅲ)溶于120.0gDMF中，然后加入17.4g4-甲氧基苯硫酚、20.9g三乙胺，加热升温至95～100℃，反应2h，停止反应，减压蒸除溶剂。降至室温后，向残余物中加入100mL异丙醇，加热升温至完全溶解后，自然降温析出固体，并向其中加入100mL异丙醚，冷却至0～5℃，维持温度搅拌12h，过滤，并用少量异丙醚淋洗滤饼。将得到的固体于40℃下真空干燥得到白色固体41.2g化合物(Ⅰ)，即阿米福韦，总收率60.6％。
实施例4
(a)将114.4g双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯、34.4g三乙胺溶于686.0g甲苯中，然后搅拌下向其中加入63.0g多聚甲醛，搅拌升温回流反应2h后，停止加热，降至0～5℃，然后加入274.4g对甲苯磺酰氯，并维持温度，缓慢滴加217.2g三乙胺，滴加完后于15～25℃下，搅拌反应10h后，停止反应。过滤，取滤液，向滤液中加入114.0g甲苯，分别用300mL的水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得到淡黄色油状液体185.9g即化合物(ⅰ)
(b)将50.0g2-氨基-6-氯嘌呤、0.60g氢氧化钠、29.3g碳酸乙烯酯溶于200.0gDMF中，然后搅拌下升温至148～152℃，反应5h后停止加热，缓慢降至0～5℃，析出固体，过滤，取滤饼，80℃下真空干燥得到黄白色固体55.6g，为中间体(Ⅱ)。
(c)将上述中间体(Ⅱ)、35.4g叔丁醇镁溶于166.8gDMF中，搅拌加热升温至70℃，反应2h后，继续升温至80～90℃，然后向溶液中缓慢滴加134.6g化合物(ⅰ)，1h左右滴加完，维持温度继续反应5h，停止反应降至室温，并向溶液中加入31.2g冰醋酸，减压蒸馏除去溶剂。然后将残余物溶于500mL二氯甲烷，分别用250mL水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到棕黄色油状液体，为中间体(Ⅲ)。
(d)将得到的中间体(Ⅲ)溶于280.0gDMF中，然后加入43.9g4-甲氧基苯硫酚、52.7g三乙胺，加热升温至95～100℃，反应2h，停止反应，减压蒸除溶剂。降至室温后，向残余物中加入250mL异丙醇，加热升温至完全溶解后，自然降温析出固体，并向其中加入250mL异丙醚，冷却至0～5℃，维持温度搅拌12h，过滤，并用少量异丙醚淋洗滤饼。将得到的固体于40℃下真空干燥得到白色固体104.3g化合物(Ⅰ)，即阿米福韦，总收率61.3％。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。
Claims (10)
1.一种结构式为(I)式的阿米福韦的制备方法：
所述阿米福韦的合成路线如下：
包括以下步骤：
步骤(a)：以双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯为起始原料，与对甲苯磺酰氯、多聚甲醛、三乙胺在甲苯中反应生成化合物(ⅰ)；
步骤(b)：以2-氨基-6-氯嘌呤和碳酸乙烯酯为原料，在N，N-二甲基甲酰胺中，经氢氧化钠催化缩合反应生成中间体(Ⅱ)；
步骤(c)：由步骤b)得到的中间体(Ⅱ)与步骤a)得到的化合物(ⅰ)在N，N-二甲基甲酰胺中，在叔丁醇镁的作用下，缩合反应生成中间体(Ⅲ)；
步骤(d)：中间体(III)在三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺的存在下与4-甲氧基苯硫酚生成阿米福韦。
2.根据权利要求1所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤(a)：将双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯、三乙胺、多聚甲醛溶于甲苯中，搅拌升温回流反应2h后，停止加热，降至0～5℃，然后加入对甲苯磺酰氯，并维持温度，缓慢滴加三乙胺，滴加完后于15～25℃下，搅拌反应10h后，停止反应；过滤，取滤液，向滤液中加入甲苯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂即得化合物(i)；
步骤(b)：将2-氨基-6-氯嘌呤、氢氧化钠、碳酸乙烯酯溶于DMF中，然后搅拌下升温至148～152℃，反应5h后停止加热，缓慢降至0～5℃，析出固体，过滤，取滤饼，80℃下真空干燥得到中间体(Ⅱ)；
步骤(c)：将中间体(Ⅱ)、叔丁醇镁加入DMF中，搅拌加热升温至70℃，反应2h后，继续升温至80～90℃，然后向溶液中缓慢滴加化合物(ⅰ)，1h左右滴加完，维持温度继续反应5h，停止反应降至室温，并向溶液中加入冰醋酸，减压蒸馏除去溶剂；然后将残余物溶于二氯甲烷，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体(Ⅲ)；
步骤(d)：将中间体(Ⅲ)溶于DMF中，然后加入4-甲氧基苯硫酚、三乙胺，加热升温至95～100℃，反应2h，停止反应，减压蒸除溶剂；降至室温后，向残余物中加入异丙醇，加热升温至完全溶解后，自然降温析出固体，并向其中加入异丙醚，冷却至0～5℃，维持温度搅拌12h，过滤，并用少量异丙醚淋洗滤饼，将得到的固体于40℃下真空干燥得到白色固体化合物(Ⅰ)，即阿米福韦。
3.根据权利要求1或2所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(a)中双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯：多聚甲醛：三乙胺：对甲苯磺酰氯的质量比为1:0.5-0.6:2.0-2.4:2.4-2.5。
4.根据权利要求3所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(a)中双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯：多聚甲醛：三乙胺：对甲苯磺酰氯的质量比为1:0.55:2.2:2.4。
5.根据权利要求1或2所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(b)中2-氨基-6-氯嘌呤：碳酸乙烯酯：氢氧化钠的用量摩尔比为1:1.0-1.3:0.05-0.1，优选1:1.1:0.05。
6.根据权利要求5所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(b)中2-氨基-6-氯嘌呤：碳酸乙烯酯：氢氧化钠的用量摩尔比为1:1.1:0.05。
7.根据权利要求1或2所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(c)中，中间体(Ⅱ)：化合物(ⅰ)：叔丁醇镁的用量摩尔比为1:1.1-1.3:0.7-0.9。
8.根据权利要求7所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(c)中，中间体(Ⅱ)：化合物(ⅰ)：叔丁醇镁的用量摩尔比为1:1.2:0.8。
9.根据权利要求1或2所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(d)中，中间体(III)理论得量：4-甲氧基苯硫酚：三乙胺的用量摩尔比为1:1.0-1.3:1.5-2.5。
10.根据权利要求9所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(d)中，中间体(III)理论得量：4-甲氧基苯硫酚：三乙胺的用量摩尔比为1:1.2:2.0。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160120 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |