TW200412341A - Process for the preparation of 1,2-dichloroethane free crystals of zonisamide and the highly pure crystals of zonisamide - Google Patents

Description

200412341 敦、發明讓嚼 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備高純度唑尼沙胺（化學名稱：

1，2-苯異噁唑-3 _曱烷磺醯胺）結晶的方法，亦即，一種製 備不含1，2 -二氣乙烷之唑尼沙胺結晶的方法，其中唑尼沙 胺係一種可作為抗癲癇藥物的有用化合物。詳言之，本發 明係關於一種能夠快速製備 1，2-二氯乙烷殘餘量不高過 5 p p m、且所得峻尼沙胺結晶中並不含 1，2 -二氣乙院的方 法。 【先前技術】

唑尼沙胺在包括日本、美國在内的許多國家中被廣泛 用作為抗癲癇藥物，同時，其之製備方法亦揭示於】？-八-5 3 -7705 7、USP 4,7 1 2,896 及 JP-A-54- 1 63 823 中。此外， Yakugaku-Zasshi (vol. 116，ρ·533-547)亦揭示可以來自 1，2-苯異噁唑-3-醋酸在去羧化及磺化過程中所得的1，2-苯 異噁唑-3 -甲烷磺醯氯中間產物來製備唑尼沙胺的方法。 再者，上述 Yakugaku-Zasshi (vol. 116，ρ·533-547)所揭示 製程中去羧化及磺化過程中所用的溶劑及1，2 -二氣乙烷亦 揭示於 JP-A-53-77057 中。 用於製備一藥物時所用的溶劑，並無法以實際使用的 習知製程技術將其完全除去。因此，在涉及一系列執行步 驟的藥物製備過程中，每一步驟所使用的溶劑均會殘留一 些在最終藥物製劑内。此外，藥物内的殘餘溶劑通常對該 3 200412341

藥物所欲帶來的治療效果並無助益，相反的，甚至可能對 患者的安全造成威脅，視所殘留溶劑的量及種類而定。對 改善並增加藥物安全這點而言，其已被納入國際議題中， 參見 ’’Impurities: Guideline for Residual Solvents5,, ICH Harmonized Tripartite Guideline， 17 July 19 9 7 (International Conference On Harmonisation Of Technical Requirements For Registration Of Pharmaceutical s For Human Use (ICH)) o 由於溶劑可能在決定一藥物之物理性質（例如，結晶 形式、純度、溶解度等）或提高其產率上扮演重要的角色， 因此儘管這類溶劑可能具有毒性，但在許多情況下基於利 益-風險的權衡考量下，仍然無法避免不使用這類溶劑。 在這種情形下，前述國際會議所提出降低藥物中殘餘溶劑 量的準則，應該只是一毒理學上可接受的限制標準而已。

用來製備唑尼沙胺中間產物（即，1，2-苯異噁唑-3 -甲 烷磺醯氯）的一種溶劑是1，2-二氯乙烷，而不是二氯甲烷。 此係因為在 1，2-苯異噁唑-3 -醋酸磺化後的去羧化過程 中，需將反應混合物加熱至 6 0 °C，而該溫度遠超過二氯 曱烷的沸點之故。此外，1，2 -二氯乙烷亦可用於讓 1，2 -苯 異噁唑-3 -曱烷磺醯氯與氨氣反應的步驟中。但是，當以 1，2-二氯乙烷來製備唑尼沙胺時，該1，2-二氯乙烷的殘餘 量不應不應高過上述準則（’’Impurities: Guideline for Residual Solvents”）所規範的5ppm。雖然，此準則對已上 市的藥物並不適用，但對著眼於安全因素來製備一能符合 4 200412341 上述準則之藥物而言，卻很重要。

通常都是以乾燥方式來去除殘餘溶劑，但是，要以乾 燥法來去除製造過程中實際使用且已被包埋在藥物結晶中 的殘留溶劑卻相當困難。美國專利第4,5 3 3,746號揭示一 種在雙苯酚純化過程中進行蒸餾來去除溶劑的方法，其中 之溶劑係被包埋在雙苯酚中並被釋出至溶解雙苯酚的水 中。此方法係利用雙苯酚加熱會溶於水的特性，因此可達 到將包埋的溶劑釋出的目的。相反的，唑尼沙胺即使加熱 也無法溶於水，因此，該專利所揭示的方法並無法用來去 除包埋於唑尼沙胺結晶中的溶劑。 【内容】 因此，本發明目的是要提供一種製備高純度唑尼沙胺 結晶的方法，其係能夠快速製備1，2-二氯乙烷殘餘量不高 過 5 p p m、且所得唆尼沙胺結晶中並不含 1,2 -二氯乙烧的 方法。

【實施方式】 本發明之發明人長年研究安全性高且符合上述國際準 則規範之唑尼沙胺結晶的製備方法，並已發現欲求之1，2 -二氯乙烷殘餘量不高過5ppm的唑尼沙胺結晶，可藉由使 用C2_4醇類水溶液輕易的由内含高濃度l.，2-二氣乙烷的唑 尼沙胺結晶中製得；亦即，藉添加一 C2_4醇類水溶液至 該結晶中並蒸餾所得混合物，並接續以結晶的方式製得； 5 200412341 其係在不需使用任何現行設備外之額外設備，也不需重複 再結晶步驟，也不影響原有產率的情況下完成本發明。 本發明提供一種製備高純度唑尼沙胺結晶的方法，特 別是其中1，2-二氯乙烷殘餘量不高過 5ppm。本發明以提 供一種高純度唑尼沙胺結晶，亦即，不含1，2-二氣乙烷的 唑尼沙胺結晶，特別是 1，2-二氯乙烷殘餘量不高過 5ppm 的唑尼沙胺結晶。 本發明包括下列實施例： 1. 一種製備内含1，2-二氯乙烷殘餘量不高過5ppm的 唑尼沙胺結晶的方法，其係包含添加一 C2_4醇類水溶液 至 1,2 -二氣乙烧殘餘量介於5ppm以上至200000 ppm間 之σ坐尼沙胺結晶中，藉由恒彿蒸鶴（a z e 〇 t r 〇 p i c d i s t i 11 a t i ο η) 所得混合物來去除其中的1,2 -二氯乙烧；接著自殘餘混合 物中收集的内含1，2 -二氣乙院殘餘量不高過5ppm的唑尼 沙胺結晶。 2. —種製備内含1，2-二氯乙烷殘餘量不高過5ppm的 唑尼沙胺結晶的方法，其係包含步驟（a)、（b)、（c)及（d): (a) 將内含 1,2 -二氯乙烧殘餘量高過 5 p p m的σ坐尼沙 胺結晶溶解於一 C2_4醇類水溶液中，並將所得混 合物進行恆沸蒸餾； (b) 在該恆沸蒸餾去除1，2-二氯乙烷的蒸餾步驟完成 後終止該蒸餾步驟，可得一殘餘混合物； (c) 將該殘餘混合物冷卻以沉澱其中内含 1，2 -二氣乙 烷殘餘量不高過5ppm的唑尼沙胺結晶；及 200412341 (d)過濾收集沉澱的唑尼沙胺結晶，並將其乾燥。 3. —種製備内含1,2-二氣乙烷殘餘量不高過5 ppm的 唑尼沙胺結晶的方法，其係包含上述步驟（a)、（b)及下列 步驟（cl)及（dl):

(cl)添加與前述步驟（a)所使用之相同的 C2_4醇類水 溶液和/或水至步驟（b)所得的殘餘混合物中，加 熱將該殘餘混合物溶解，並將其冷卻以使内含 1，2-二氯乙烷殘餘量不高過 5ppm的唑尼沙胺結 晶沉澱；及 (d 1)過濾收集沉澱的唑尼沙胺結晶，並將其乾燥。 4. 如上述 1至 3任一所述的方法，其中該 C2_4醇類 水溶液乃是一異丙醇溶液。 5. 如上述 1至3任一所述的方法，其中該 C2_4醇類 水溶液乃是一内含 3 5 %至 6 5 % (體積比）之水的異丙醇溶 液。

6. 如上述2或3任一所述的方法，其中終止蒸餾時的 溫度係介於7 8 °C至1 〇 〇 °C間。 7. —種内含1，2 -二氣乙烷殘餘量不高過5 ppm的唑尼 沙胺結晶。 8. —種内含1，2 -二氣乙烧殘餘量在1 ppm以下的σ坐尼 沙胺結晶。 9. 一種具有殘餘之1，2-二氯乙烷的唑尼沙胺結晶，其 中該1，2-二氯乙烷的殘餘量不高過5 ppm。 10. 一種唑尼沙胺結晶，其係以如上述 1至 6任一 7 200412341 所述方法製備而成。 用於本發明的材料及本發明方法的操作細節及條件詳 述於下。 「内含1,2 -二氯乙烷殘餘量高過5 p p m的唑尼沙胺結 晶（crystals of zonisamide containing residual 1,2-dichloroethane of more than 5 ppm)」（以下偶而簡稱「口圭 尼沙胺之起始結晶（starting crystals of zonisamide)」）係 指1，2-二氯乙烷殘餘量介於5ppm以上至200000 ppm間 之唑尼沙胺結晶，雖然在此並未特別指明更高量的丨，2_二 氯乙烧殘餘量，但含更高量之該等結晶亦屬本發明唑尼沙 胺之起始結晶意涵範圍内。一般來說，「内含1,2 -二氯乙 烷殘餘量高過5 ppm的唑尼沙胺結晶」係指丨，2_二氣乙烷 殘餘量介於8 ppm至i 50000 ppm的唑尼沙胺結晶。 「C2_4醇類水溶液（aque〇us C2 4 alc〇h〇i)」係指水及 醇類所組成的混合物，且「Gw醇類」包括例如丙醇、 異：醇…-丁醇。該「c2-4醇類水溶液」較佳係指乙醇 水冷液、丙醇水溶液、或異丙醇水溶液纟中又以異丙醇 水 >谷液最佳。 〜以恆沸蒸餾去除U2-二氣乙烷的步驟通常係在唑尼沙 ^ (始、Ό日日'奋於一 C2-4醇類水溶液之步驟後才執行。 無須特別指明嗤尼沙胺之起始結晶的溶解溫度為何，炉通 常係介於至所使用C2.4醇類水溶液之沸點溫度間。 、將嗤尼沙胺之起始結晶與—c“醇類水溶液以每丨 伤坐尼J胺之起始結晶物重量搭配5份至】5份體積之4 8 200412341 醇類水溶液的比例混合。換言之，每1克唑尼沙胺之起始 結晶物乾重係與5毫升至1 5毫升之C2_4醇類水溶液混合。 較佳是，每1份唑尼沙胺之起始結晶重量係與5.2份至10。4 份體積的C2_4醇類水溶液混合。

較佳是，該C2_4醇類水溶液中係包含35%至65 %(體 積比）之水；更佳是該 C2_4醇類水溶液中係包含 40%至 6 0%(體積比）之水；最佳是該C2_4醇類水溶液中係包含45% 至5 5 % (體積比）之水。在本說明書中，舉例而言，5 5 % (體 積比）之C2_4醇類水溶液係指該溶液係為5 5份體積之水與 45份體積之C2_4醇類所組成的混合物。

蒸餾步驟係可於大氣壓或減壓情況下進行，但較佳是 在大氣壓進行。蒸餾之溫度通常是1,2-二氯乙烷-C2_4醇 類-水之共沸點。舉例來說，1,2 -二氯乙烧-乙醇-水之共沸 點為6 6.7 °C，且1,2 -二氣乙烷-異丙醇-水之共沸點為6 9.7 °C，但這些共沸點會因蒸餾時所使用的壓力狀況不同或沸 點之莫耳升高等現象而有所變化。終止蒸餾的溫度也會因 所使用的 C2_4醇類種類而有所改變，且通常係介於 78 °C 至1 0 0 °C間，較佳係介於8 5 °C至1 0 0 °C間，更佳係介於9 〇 °C 至 1 0 0 °C 間。 蒸餾終止後，在原處將殘餘混合物冷卻以使該内含 1，2-二氣乙烧殘餘量不高過 5ppm的唾尼沙胺結晶能夠沉 澱下來。此外，亦可在蒸餾過程中將唑尼沙胺結晶沉澱。 因此，當結晶係於蒸餾終止後被沉澱下來時，可於蒸餾終 止後將與蒸餾過程中所使用之相同的 C 2_4醇類和/或水加 9 200412341 到殘餘混合物中，並將所得混合物加熱以溶解結晶，之後 將其冷卻以使該内含1，2-二氣乙烷殘餘量不高過5ppm的 唑尼沙胺結晶能夠沉澱下來。為此，當蒸餾過程中係使用 異丙醇時，可於蒸餾後添加異丙醇和/或水至殘餘混合物 中，所添加的異丙醇和/或水量需能使蒸餾後殘餘混合物 中的水和異丙醇間的比例係介於3 5 : 6 5至6 5 : 3 5間，較 佳係介於4 0 : 6 0至6 0 : 4 0間，更加係介於4 5 : 5 5至5 5 :

4 5間；且對每 1份唑尼沙胺之起始結晶重量而言，水與 異丙醇之總體積為2至2 0份體積（以體積計的情況下）， 較佳係為8至1 4份體積；之後再將所得混合物冷卻。此 步驟較佳係與使用活性碳純化的步驟一起執行。

以過濾方式收集唑尼沙胺結晶並以習知方式加以乾 燥，以獲得内含1，2-二氣乙烷殘餘量不高過5ppm的唑尼 沙胺結晶，且在許多情況下，所得唑尼沙胺結晶中所含的 1，2-二氣乙烷殘餘量甚至更低。以過濾方式收集的唑尼沙 胺結晶係於 6 0 °C至 1 〇 〇 °C間的溫度下乾燥，較佳係於 7 0 °C至9 0 °C間的溫度下乾燥，約8至2 4小時，更加係約1 2 至1 8小時。最佳係以真空方式乾燥。 用於本發明唑尼沙胺之起始結晶，其可依】？-八-53-7 7 0 5 7專利所揭示之實施例1及參考實施例3之方法進行 製備，其中所使用的溶劑則係以本發明實施例1所示的溶 劑替代。亦即，其係藉由讓1，2-苯異噁唑-3-曱烷磺醯氣 與氨氣於1，2-二氣乙烷溶劑中反應，將反應混合物濃縮， 並添加水至所得殘餘物中，接著收集沉澱下來的結晶，可 10 200412341 得約8 5 %(重量％)的唑尼沙胺潮濕結晶。 將上述步驟所得約 8 5 %(重量％)的唑尼沙胺潮濕結晶 以一般操作方式自5 0 %異丙醇水溶液中再結晶，於減壓情 況下在4 0 °C至8 0 °C的溫度下將所得結晶乾燥約1 8小時， 可得内含1，2 -二氯乙烧殘餘量介於8 ppm至14 ppm間的 唑尼沙胺結晶。

最佳實施例 本發明將以下列實施例進行說明，但本發明範疇應不 僅限於所述實施例中。唑尼沙胺結晶中殘餘的1 ,2 -二氣乙 烧量係以氣相色層層析法進行測定。 實施例1

在吐尼沙胺含量約8 5 % (重量％)之6 0克潮濕的σ坐尼沙 胺結晶中（其係以 JP-A-53 -7705 7專利所揭示之實施例 1 及參考實施例3之方法進行製備）添加5 0 % (體積比）的異丙 醇溶液（5 0 0毫升），並於攪拌情況下在7 6 °C至1 〇 〇 °C溫度 間以揮發方式將3 2 0毫升溶劑移除。在殘餘混合物中添加 水（10毫升）、異丙醇（200毫升）及活性碳（8克），並加熱 將混合物溶解。以過濾將活性碳分離，並以5 0 %的異丙醇 水溶液進行清洗。將濾液及洗液合併並冷卻。以過濾方式 收集沉澱之結晶，以水清洗（1 0 0毫升），並在8 0 °C下乾燥 16小時，可得唑尼沙胺結晶（48.5克）。該結晶中殘餘的1,2-二氣乙烷量係低於1 ppm (遠低於前述國際準則中的規範 標準）。 11 200412341 實施例2-3 除了異丙醇溶液中的含水量及異丙醇的用量改變外， 其餘均依實施例所述方式，重複該實驗。所得結果示於表1 中 〇 表1

項目 實施例2 實施例3 異丙醇溶液中的含 65 50 水量（體積％) 異丙醇的用量 450 310 (毫升） 揮發溫度（°c ) 76-100 80-100 揮發掉的溶劑量 250 205 (毫升） 結晶產率（克） 49.0 47.8 1，2 -二氯乙烷量殘 <1 <1 餘量（ppm) (低於DL值） (低於DL值） (DL:可偵測值） 實施例4 在與實施例 1中相同的唑尼沙胺含量約 8 5 %(重量％) 之60克潮濕的唑尼沙胺結晶中添加 50%(體積比）的異丙 醇溶液（300毫升）、水（7.5毫升）及1，2-二氯乙烷（8.8克）， 並於攪拌情況下在79°C至1〇〇°C溫度間以揮發方式將210 毫升溶劑移除。將殘餘混合物冷卻，並以過濾方式收集沉 12 200412341 澱之結晶，可得唑尼沙胺的潮濕結晶（5 6.7克）。該結晶潮 濕狀態下殘餘的1，2-二氯乙烷量係低於1 ppm (遠低於前 述國際準則中的規範標準）。將該潮濕結晶於 8 0 °C下乾燥 1 6小時，可得乾燥的唑尼沙胺結晶（4 9 · 9克）。 實施例5

於乾燥的唑尼沙胺結晶（50克）中添加 50%(體積比）的 異丙醇溶液（260毫升）及1，2-二氯乙烷（7.5克）和水（7.5毫 升），並於攪拌速度約 220 rpm下進行攪拌。之後，將混 合物加熱直到其内部溫度高達1 〇〇 °C，且以揮發方式移除 約 1 6 0 毫升的溶劑。將殘餘混合物冷卻，並添加水（1 4 5 毫升）、異丙醇（230毫升）及活性碳（9·1克），並於80°C至 8 3 °C的溫度下將混合物加熱 1小時。以過濾將活性碳分 離，並以 5 0 %的異丙醇水溶液（1 7 5毫升）進行清洗。將濾 液及洗液合併並冷卻至約 8 °C。以過濾方式收集沉澱之結 晶，以水清洗（1 3 6毫升），並在1 00 °C下風乾乾燥1 6小時， 可得唑尽沙胺結晶（47.1克）。

產業利用性 以習知再結晶方法，可自唑尼沙胺之起始結晶中製備 出内含 1，2 -二氯乙烧殘餘量不高過 5 p p m的峻尼沙胺結 晶。相反的，以本發明實施例方法所製備出來的唑尼沙胺 結晶中殘餘的1，2 -二氯乙烧量遠低於1 ppm，遠低於前述 國際準則中所要求的5 ppm標準。如實施例 4所示，本 發明方法非常有效且應用性高，即使唑尼沙胺之起始結晶 13 200412341 中所含的1，2 -二氣乙烷量非常高。此外，如實施例5所示， 唑尼沙胺結晶的產率也不會因使用本發明製程而有所降 低。 如上述，依據本發明方法，可有效的自使用1 5 2 -二氣 乙烷為溶劑之唑尼沙胺的起始結晶中獲得一内含1，2-二氣 乙烷殘餘量不高過5ppm的唑尼沙胺結晶。

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Claims (1)

1. 200412341 拾、申請專利範圍

   1 . 一種製備内含1，2-二氯乙烷殘餘量不高過5 ppm的唑 尼沙胺結晶的方法，其係包含添加一 C2_4醇類水溶液 至1,2 -二氣乙烷殘餘量在5 p p m以上之唑尼沙胺結晶 中，藉由惶沸蒸I留（azeotropic distillation)來去除其中 的1，2 -二氯乙烷並可獲得一殘餘混合物；接著自殘餘 混合物中收集内含1，2-二氯乙烷殘餘量不高過 5ppm 的峻尼沙胺結晶。 ’ 2. 一種製備内含 1，2-二氣乙烷殘餘量不高過 5ppm的唑 尼沙胺結晶的方法，其係包含步驟（a)、（b)、（c)及（d): (a) 將内含 1，2-二氯乙烷殘餘量高過5ppm的唑尼沙 胺結晶溶解於一 C2_4醇類水溶液中，並將所得混 合物進行恆沸蒸餾； (b) 在該恆沸蒸餾去除 1，2 -二氣乙烷的蒸餾步驟完成 後終止該蒸餾步驟，可得一殘餘混合物；

   (c) 將該殘餘混合物冷卻以沉澱其中内含 1，2-二氣乙 烧殘餘量不面過5 p p m的σ坐尼沙胺結晶，及 (d) 過濾收集沉澱的唑尼沙胺結晶，並將其乾燥。 3. —種製備内含1,2-二氯乙烷殘餘量不高過5ppm的唑 尼沙胺結晶的方法，其係包含下列步驟（a)、（b)、（cl) 及（dl): (a)將内含 1，2·二氯乙烷殘餘量高過5ppm的唑尼沙 15 200412341 胺結晶溶解於一 c2_4醇類水溶液中，並 合物進行恆沸蒸餾； (b)在該恆沸蒸餾去除1，2-二氣乙烷的蒸餾 後終止該蒸餾步驟，可得一殘餘混合物 (cl)添加與前述步驟（a)所使用之相同的 C2 溶液和/或水至步驟（b)所得的殘餘混合 熱並溶解將該殘餘混合物，並將其冷卻 1,2 -二氯乙烧殘餘量不高過 5ppm的吐 晶沉澱；及 (d 1)過濾收集沉澱的唑尼沙胺結晶，並將其 4. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中言 類水溶液乃是一異丙醇溶液。 5. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中言 類水溶液乃是一内含3 5 %至6 5 % (體積比）之 醇溶液。 6. 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中終 驟的溫度係介於7 8 °C至1 〇 〇 °C間。 7. 一種内含1，2-二氯乙烷殘餘量不高過5 ppm 胺結晶。 將所得混 步驟完成 _4醇類水 物中，加 以使内含 尼沙胺結 乾燥。 贫C2_4醇 友c2_4醇 水的異丙 止蒸餾步 的σ坐尼沙

   16 8.200412341 種内含1,2-二氯乙烷殘餘量在1 ppm以下的唑尼沙 結晶。 9. 種具有殘餘之1，2-二氯乙烷的唑尼沙胺結晶，其中 1,2-二氯乙烷的殘餘量不高過5 ppm。 10. 種σ坐尼沙胺結晶，其係以如上述申請專利範圍第 所述方法製備而成。

   11. 一種唑尼沙胺結晶，其係以如上述申請專利範圍第2 所述方法製備而成。 12. 一種σ坐尼沙胺結晶，其係以如上述申請專利範圍第3 項所述方法製備而成。 13. 一種唑尼沙胺結晶，其係以如上述申請專利範圍第 4 項所述方法製備而成。

   14. 一種唑尼沙胺結晶，其係以如上述申請專利範圍第5 項所述方法製備而成。 一種唑尼沙胺結晶，其係以如上述申請專利範圍第6 項所述方法製備而成。 17 15. 200412341 柒、(一）、本案指定代表圖為：第_：_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說 明： 無指定代表圖

   捌、本案若有化學式時，遍揭示最能顯示 發明特徵的化學式： 無代表化學式 參 2