TW200410689A - Synergistic methods and compositions for treating cancer - Google Patents

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Joan M Carboni
Warren W Hurlburt
Marco M Gottardis
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

200410689 (1) 玖、發明說明 相關的申請案 本申請案優先提出在 2002 年 10月 2日以 “Synergistic Methods and Compositions for Treating Cancer”爲標題提出申請之美國臨時申請案第60/415,416 號之標題35§1 19(e)下的利益。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療癌症之治療法，尤其係使用與胞毒 劑組合之IGF 1 R抑制劑供治療癌症用之協乘性方法。 【先前技術】 \ - 已經多年廣泛使用經由血液循環系統行經全身之抗癌 劑的全身性投藥與常連同手術及/或照射治療一起的化療 法治療各種廣fe的癌症。 至今已有各種成功用於癌症治療的抗癌劑。但是，仍 對更有效及更低的毒性試劑有持續的硏究。 酪胺酸激酶係已經證實供治療癌症有用的試劑之酵素 類別。以酪胺酸激酶催化腺苷三磷酸之末端磷酸轉移成在 標的蛋白質中存在的酪胺酸殘基之酚系羥基。酪胺酸激酶 在數種細胞功能（包括細胞增殖、致癌作用、細胞凋零及 細胞分化）的信號轉導時扮演關鍵角色（Plowman, G. D.;
Ullrich，A.; Shawver，L. K.; Receptor Tyrosin Kinases As Targets For Drug Intervention. DN&P ( 1 994 ) 7:334-339)。 (2) (2)200410689 這些酵素的抑制劑實際上有用於治療或預防依賴這些效素 的各種增殖性疾病。有力的流行病學證據建議造成結構絲 裂信號之受體蛋白酪胺酸激酶的過度表現或活化作用係人 類惡化生長數的重要因子。已與這些過程產生關連之酪胺 酸激酶包括 Abl、CDK’s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、HER-2、IGF-1R、IR、LCK、MET、PDGF、Src 和 VEGF(Traxler，P. Μ. Protein Tyrosin Kinase Inhibitors in Cancer Treatment. Exp. 0 p i n. Th e r. Patents ( 1 997) 7 ·· 5 7 1 - 5 8 8 ;倂入本文以供參考）。
IGF1R(似胰導素生長因子-1受體）係以結合其配體 IGF 1和IGF2影響細胞絲裂作用、存活率、轉變作用及似 胰導素活性。該受體影響出生後的生長生理機能，以及其 活性已與惡化的疾病有關連，如乳癌。參考Ellis等人之 Breast Cancer Res. Treat. 1 9 9 8, 5 2, 1 7 5。以 IGF 1 /IGF 1 R 系統誘導之抗細胞凋零效應與在各種腫瘤中的抗化學性誘 導作用互相有關連。參考Grothey等人之J. Cancer Res. C 】i η . 0 n c ο 1 · 5 1 9 9 9，1 2 5 5 1 6 6 - 7 3。因此，I G F 1 R 之抑制劑 有用於治療癌症，如美國專利申請序案第1 0/ 1 05 5 99號的 證明。以IGF 1 R抑制劑用作單一試劑，並也與其它的抗 癌劑組合。 但是，雖然組合化療法已改進具有組織惡化及一些固 體腫瘤之病患的反應及存化率，但是熟知常引起嚴重的副 作用的抗癌藥物限制醫師可投予的服用量。尤其希望協乘 性組合化療法，因爲在活性成份之間的協乘性允許使用較 -6- (3) (3)200410689 低的一或兩種活性成份服用量’以相同的服用量提供更大 的藥效及/或避免或延緩多重耐藥性的建立。因此，在本 技藝中仍對有效改進毒性分布之癌症治療的協乘性化療攝 取法有需求。 【發明內容】 目前已發現 IGF 1 R抑制劑和胞毒抗癌劑兩者的藥效 在以組合投藥時（得到以協乘性治療癌症之方法）有相當的 改進，得到以協乘性治療癌症之方法。因此，本發明係關 於以協乘性治療癌症之方法其，其包含與有效的治療劑量 之IGF1R抑制劑組合的有效的治療劑量之胞毒劑以充份 達成協乘性效應之劑量投予需要其之哺乳類，視需要包括 以額外的抗癌劑的治療。 ‘ 本發明也包括醫藥組成物，其包含與有效的協乘性劑 量之胞毒劑組合的有效的協乘性劑量之I G F 1 R抑制劑。 詳細說明 本發明以優勢提供以協乘性治療癌症之方法，其包含 以有效的協乘性治療劑量之（1 )IGF 1 R抑制劑及（2)胞毒劑 投予需要其之哺乳類（以人類較佳）。 如本文所使用的“協乘性”或“有效的協乘性劑量”術語 意味以本發明之方法及組成物所達成之效應比以包含單獨 的胞毒劑和IGF 1 R抑制劑之方法及組成物所得到的效應 總和更大。 -7- (4) (4)200410689 如本文所使用的“抗癌”劑包括任何除了激素及類固醇 (包括合成的類似物）之外的胞毒劑：17-炔雌醇、二乙基 己烯雌酚、睾酮、脫氫可的松、氟羥甲睾酮、朵摩斯坦諾 酮（dromostanolone )丙酸鹽、睪內酯、甲地孕酮醋酸鹽 、甲基脫氫可的松、甲基睪酮、脫氫皮甾醇、氟羥脫氫皮 甾醇、氯烯雌醚、羥基黃體酮、胺基格魯米特 (aminoglutethimide)、雌二醇氮芥、甲孕酮醋酸鹽、流普 得（leuprolide)、 氟路米特（flutamide)、托瑞米芬 (toremifene)、柔塔德克斯（zoladex)、基質金屬蛋白酶抑 制劑及其它的 VEGF抑制劑（如抗 VEGF抗體），並也包 括小分子（如 ZD6474和 SU666 8 )。也可以使用來自 Genetech之抗-Her2抗體。適合的EGFR抑制劑係EKB-5 69 (可逆式抑制劑）。也包括用於EGFR之.Imclone抗體 C22 5免疫特異物，以及 src抑制劑、Casodex® ( Astra Z e n e c a之白卡羅米特（b i c a 1 u t a m i d e ))、三苯氧胺、表皮 生長因子抑制劑、Her-2抑制劑、MEK-1激酶抑制劑、 MAPK激酶抑制劑、PI3抑制劑、Src激酶抑制劑和PDGF 抑制劑。也包括阻斷血流至固體腫瘤之抗血管生成劑及抗 血管劑，以剝奪其營養素而使癌症細胞不活動。也可以使 用使得雄激素依賴性癌症不會增殖之割除。也包括MET 激酶抑制劑、MAP激酶抑制劑、非受體和受體酪胺酸激 酶抑制劑及整合素信號抑制劑。 比先前所揭述之方法更多的優勢包括本發明的IGF 1R 抑制劑與胞毒劑之組合物隨欲治療之癌細胞本性而個別改 -8- (5) (5)200410689 變的能力。也強調以任何一種比可能必要時如果單獨投藥 的這些抑制劑更少的抑制劑量可達成本發明組成物的治療 效應。以該方法使以單獨充份達成相同的治療效應的 IGF 1 R抑制劑或胞毒劑量投藥可能引起的任何以非機制爲 主之毒性反效應減至最低。 本發明係提供以協乘性治療各種癌症之方法，該癌症 包括以下（但不限於此）： 癌，包括膀胱癌（加速型及轉移型膀胱癌）、乳癌、子 宮頸癌、結腸癌（包括大腸直腸癌）、腎癌、肝癌、肺癌（ 包括小及非小細胞肺癌和肺腺癌）、卵巢癌、攝護腺癌、 睪九癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統癌、直腸癌、喉癌、胰 臟癌（包括外分泌胰臟癌）、食道癌、胃癌、膽囊癌、頸癌 、甲狀腺癌及皮膚癌（包括鱗狀細胞癌）； 淋巴系統的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴姻胞性 白血病、急性淋巴性白血病、B -細胞淋巴瘤、T -細胞淋巴 瘤、何杰金氏（Hodgkin s)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、髮 狀細胞淋巴瘤及巴奇氏（B U r k e 11 s )淋巴瘤； 骨髓細胞系統的造血腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白 血病、骨髓發育不良徵候群、骨髓性白血病及前骨髓細胞 白血病； 中樞及末梢神經系統的腫瘤，包括星狀細胞瘤、神經 細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤； 間葉來源的腫瘤，包括纖維瘤、脂肉瘤、橫紋肌肉瘤 及骨肉瘤；及 -9- (6) (6)200410689 其它腫瘤，包括黑色素細胞瘤、著色性乾皮病、角化 棘皮瘤、精母細胞瘤、甲狀腺濾泡癌及畸胎癌。 在本發明較佳的具體實施例中，其係提供以協乘性治 療癌性腫瘤之方法。本發明的協乘性方法降低腫瘤的發生 、降低腫瘤負荷或在哺乳類宿主中產生腫瘤退化作用。 如本文所使用的“IGF 1R抑制劑”術語表示抑制IFG1 受體活性的任何生物或小分子，藉以提供抗癌效應。 在美國專利申請序案第1 0/263,44 8號說明本發明的 IGF 1 R抑制劑及其製法，將其揭述內容以其全文倂入本文 以供參考。在本發明有用的額外的IGF 1 R抑制劑包括那 些以美國專利申請案第60/43 7,926號、美國專利申請案 第 6 0/4 1 5 06 6 號、W003/04 8 1 3 3、W0 0 1/2 52 20、美國專利 第 6,3 3 7,3 3 8 號（WOO 0/3 5 4 5 5 ) 、 WO 02/ 1 02 8 04 - WO02/0 92 5 9 9 、 W Ο 0 3 / 0 2 4 9 6 7 、 W003/03 5 6 1 9 、 W003/03 56 16及 W003/0 1 8022所述之抑制劑，將其揭述 內容以其全文倂入本文以供參考。 在本發明的一些具體實施例中，IGF 1 R抑制劑具有式
以及包括其對映異構物、非對映異構物、其在醫藥上可接 受之鹽類、水合物、前體藥物及媒合物； -10- (7) (7)200410689 其中 X係N、C或直鍵； Y係〇或S ; W係N、C、0或S ;其但書係如果W係0或s時， 則R9不存在； R 1係Η、烷基或烷氧基； R2及R9係獨立爲Η或烷基； R3係Η、C】·6院基、烯基、炔基、環烷基、雜壤燒其 、鹵基、胺基、-〇R6G、-N02、-OH、-SR60、-NR6〇R6l、 CN、-C(0)R60、-C02R60、-CONR60R6】、OCONR60!^】、 NR62CONR60R61 、 ^ N R6 0 S O 2 R61 、 -SO2NR60R6】、-S〇2R63 ' rC.(NR62)NR60R61、-C(NH62)-嗎啉、芳基、雜芳基、 (CH2)nC(0)2-R60、-NR60R6】_(CH2)nOR60、-(CH2)nNR6〇R6l 、-(CH2)nSR6()、-(CH2)n 芳基、-(CH2)n 雜芳基或·（(：Η 2 ) η 雜環烷基，其中η係1至3 ; R4係Η、鹵基、烷基或鹵烷基； R5係Η、烷基、鹵基或芳基； R6、R7及R8係各自獨立爲-ΝΗ-Ζ-芳基或- WH.Z•雜次 基，其中Ζ係C^C：4烷基、烯基或炔基；Ζ係視需要具有 一或多個羥基、巯基、烷氧基、烷氧硫基、胺基、齒基、 nr6Gso2R61基；z係視需要倂入—或多個選自c〇、cn〇h 、CNOR60、CNNR60、CNNCOR6。及 CNNS02R6〇 之其， R^、V】、R㈠及R63係獨立選自H、烷基、嫌基、炔 基、環烷基、環烷基烷基、羥基、烷氧基、芳基、雜芳其 -11 - (8) (8)200410689 、雜芳烷基及烷基-R25 ; R25係氫、烯基、羥基、锍基、烷氧基、烷硫氧基、 胺基、院胺基、二院胺基、芳基、雜芳基、氰基、鹵基、 硫氧基、磺醯基、-nr3Gcoor31、-nr3Gc(o)r31、-NR30SO2R31、-c(o)nr30r31、雜芳基或雜環烷基；及 R3G及R31係獨立爲氫、烷基或環烷基。 在本發明的一些具體實施例中，R1係Η、烷基或烷氧 基；R2 係 Η ; R3 係 η、烷基、-CN、鹵基、-C(0)R60、-C(0)NI16()R6i、-S(0)2r63、六氯吡畊、六氫吡啶、嗎啉、 三唑、咪唑，其中將六氫吡畊、六氫吡啶、嗎啉、三唑或 咪哗以Η、院基、·NHC(0)烷基、_NHC(0)2烷基、· N.HC(O)烷氧基、〜〇>(CH2)nR64取代，其中R64係羥基、烷 氧基、嗎啉或四氫嘧啶；以及R6係-NH-Z-苯基、m 咪唑或H Z -吡唑，其中z係Cl至c2院基。 在本發明的一些鸟體實施例中，IGF 1 R抑制劑係選自 (S)-4-(2-經基..K苯基乙胺基卜3_(6_咪唑·卜基甲基-1I-L·苯並咪基定冬嗣； (土）-心[2-羥基·2、（3-碘苯基）·乙胺基]-3-(6-咪唑-^基‘ 4 -甲基-1 Η _苯並咪唑、入基卜} Η _吡啶_ 2 _酮； (士）-4-[2-(3-氯苯基）_2_羥基乙胺基]-3-(6_咪唑-1_基_ 4-甲基-1Η-苯並咪哗^基_ n (士）-4-[2-(3-溴苯基）_2_羥基乙胺基]_3-(6-咪唑.I·基-4-甲基-1Η-苯並咪唑 '入基卜1}1_吡啶酮； -12- (9) (9)200410689 (S)-4-[2-(2-氯苯基）-1-羥甲基乙胺基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-1Η-吡啶-2-酮； (S)-4-[2-(3-氯苯基）-1-羥甲基乙胺基]-3パ6-咪唑-レ 基 -4 -甲基-1H-本並味卩坐-2-基卩疋-2-嗣， (S)_4-[2-(4-氯苯基）-1-羥甲基乙胺基]-3-(6-咪唑-卜 基-4-甲基-lH-苯並咪唑-2-基）-lH-吡啶-2-酮； (S)-4-[2-(2-溴苯基）-卜羥甲基乙胺基]-3-(6-咪唑-1-基-4 _甲基…1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (S )-4-[2-(3-溴苯基）-1-羥甲基乙胺基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-1Η-吡啶-2-酮； (士）-4-(1-經甲基-2-五氟苯基乙胺基）-3-(6-咪唑-1-基-4，‘甲基-1：^-苯並咪唑〃2_基）-1]^吡啶-2-酮； (S ) - 4 - ( 1 -經甲基-2 - D比H疋-4 -基乙胺基）-3 - ( 6 *•味哗-1 -某-4-甲基-1H·苯並咪唑-2-基）-1H-吡啶-2-酮； (S)、4-[卜羥甲基- 2-(2-萘基）-乙胺基]-3-(6-咪唑」卜基-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑· 2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； 3 - ( 6 -咪唑-1 -基-4 ·甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-4 -(吡啶-2-基甲氧基）-1Η-吡啶-2-酮； (土）-4-[ 2- (3 -溴苯基）-2-氟乙胺基]-3-(6 -咪唑-1-基-4-甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶~ 2 -酮； (S)-2-[4-(1-羥甲基-2-苯基乙胺基）-2-酮基-1，2-二氫 吡啶-3-基]-7-甲基-3Η-苯並咪唑-5-腈； (士）_2-{4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-2-酮基-1,2-二 氫毗啶-3 -基} - 7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5 -腈； -13- (10) (10)200410689 (S)-2-{4-[2-(3-氯本基）-1-經甲基乙胺基]-2 -醒基-1，2-二氫吡啶-3-基卜7-甲基-3H-苯並咪唑-5-腈； (土）_2-{4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-2-羥基乙胺基]-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基}-7-甲基-3 H-苯並咪唑-5-腈； (±)-2-{4-[2-(3-氟苯基）-2-羥基乙胺基]-2-酮基-1，2-二 氫吡啶-3 -基} - 7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5 -腈； (士）-2-{4-[2-(3-溴苯基）-2-羥基乙胺基]-2-酮基-1，2-二 氫吡啶-3 -基} - 7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5 -腈； (S)-2-[4-(2-羥基-2-苯基乙胺基）-2-酮基-1，2-二氫吡 啶-3 -基]-7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5 -腈； (士）-3-(1Η-苯並咪唑-2-基）-4-[2-(3-溴苯基）-2-羥基乙 胺基]-1Η-吡啶-2-酮； (S ) - 3 - ( 1 Η -苯並咪唑-2 -基）-4 - (1 -羥甲基-2 -苯基乙胺基 )-1 Η - U比 Π疋-2 -嗣， (±)-3-(1Η-苯並咪唑-2-基）-4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯 基）-2-羥基乙胺基]-1Η-吡啶-2-酮； (S)-4-{2-[4-(l-經甲基-2-苯基乙胺基）-2-丽基〜152 - 一 氫吡啶-3-基]-7-甲基- 3H-苯並咪唑-5-基}-六氫吡哄-卜羧 酸異丙醯胺； (S)-4-{2-[4-(l-經甲基-2-苯基乙胺基）-2 -酬基-152 -—. 氫吡啶-3-基]-7 -甲基- 3H-苯並咪唑-5-基}-六氫毗哄-1-羧 酸乙醯胺； (S)-4-(lH-羥甲基-2-苯基乙胺基）-3-{4-甲基-6-[4-(卜 苯基甲醯基）-六氫吡哄-基l· 1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -吡 -14 - (11) (11)200410689 啶-2 -酮； (S)-4-(lH-羥甲基-2-苯基乙胺基）-3-[6-(4-異丙基六氫 吡哄-1 -基）-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基]· 1 Η -吡啶-2 -酮； (S)_3-[6-(4-苯甲基六氫吡哄-1-基）-4-甲基-1Η-苯並咪 口坐-2-基]-4-(1-經甲基-2-本基乙胺基）-1Η -卩比卩疋-2-醒， (;t)_3-[6-(4-乙醯基六氫吡哄-1-基）-4-甲基-1H-苯並咪 唑-2-基]-4-[2-(3-氯苯基）·2-羥基乙胺基]-1H-吡啶-2-酮； (士）_4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(4-甲基-6-六氫 吡畊-1 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (士）_4_ [2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-[6-(4-異丙基六 氫吡哄-卜基）-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-1Η-吡啶·2-酮； (S)-6-(l-控甲基-2-本基乙胺基）-5-(6 -味卩坐-1-基-4-甲 基-1H-苯並咪唑-2-基）-3H-嘧啶-4-酮； (S)-2-[6 -氯基- 5- (6 -咪唑-1-基-4 -甲基-1H-苯並咪唑-2 -悬）-險1¾ - 4 -基胺基]-3 -苯基丙-1 -醇； (S ) - 4 - ( 2 -羥基-2 -苯基乙胺基）-3 - ( 6 -咪唑-1 -基-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）]Η -吡啶-2 -酮； (R) „4-(2-羥基-2-苯基乙胺基）-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (1 S，2R)-4-(l -羥基茚滿-2-基胺基）-3-(6-咪唑-卜基- 4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-1Η-吡啶-2-酮； (士）-4-[2-羥基-2-(3-羥苯基）-乙胺基]-3-(6-咪唑-l-基-4 -甲基-1H -本並味哩-2-基）-1Η -卩比卩疋-2-酬， (S) -4-(2 -經基-2-卩比卩疋-2-基乙胺基）-3-(6 -味卩坐-1-基-4 - -15- (12) (12)200410689 甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (土）-Ν-(3-{1-羥基-2-[3-(6-咪唑-1-基-4 -甲基-1Η-苯並 咪唑-2-基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基胺基]-乙基卜苯基）- 甲烷磺’醯胺； (±)_4-[2-(3-氟苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(6-咪唑-1-基-4 -甲基-1H -苯並咪唑-2-基）-1Η -吡啶-2-酮； (士）-4-[2-(3-氯基-4-氟苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(6-咪 唑-1 -•基-4 -甲基-1 Η -苯並咪啤-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (8)_4-[2-(3-氟苯基）-1-羥甲基乙胺基]-3-(6-咪唑-卜 基-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (士>-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(6-咪唑-1-基-4 '甲基-1 Η -苯並眯Π坐-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (士）一1 [2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(6-咪唑-卜基-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (S )-4-[2-(3-溴苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(6-咪唑-卜基-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -毗啶-2 -酮； (^•4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(6-咪唑-1-基-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-]Η -吡啶-2 -酮； (R)-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(6-咪唑- l-基-4 -曱基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (:i)_4-[2-(3-氯基-4-甲氧基苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(6-咪唑-1 -基-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (土）-(2-氯基-4-{卜羥基- 2-[3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2_基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-4-基胺基]-乙基卜苯 -16- (13) (13)200410689 基）-胺基甲酸甲酯； (S)-4-(l -經甲基-2-本基乙胺基）-3-[4 -甲基- 6- (4 -甲基 六氫吡哄-1 -基）-1 Η -苯並咪唑-2 -基]-1 Η -吡啶-2 -酮； (S)-4-(l -經甲基-2-本基乙胺基）-3-[4 -甲基- 6- (4 -正丁 基六氫吡畊-1-基）-1Η-苯並咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮； (S)-3-{6-[4-(2-羥乙基）-六氫吡哄-1-基]-4 -甲基-1H-苯並咪唑-2 -基} - 4 - (1 -羥甲基-2 -苯基乙胺基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (S)-4-{2-[4-(l-經甲基-2-苯基乙胺基）-2*•酬基-1，2 - 一. 氫吡啶-3-基]-7 -甲基- 3Η-苯並咪唑-5-基卜六氫吡哄-卜羧 酸醯胺； (士）-4-[2 -(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(4-甲基-6-六氫 吡畊_ 基]Η -苯並咪唑_ 2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (士）-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-[6-(4-乙基六氫 吡啡-卜基）-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基]-1 Η -啦啶-2 -酮； (±)-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(2-羥乙 基）六氫吡哄-1-基]-4 -甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-1Η-吡啶-2-酮； (土卜4-[2-(3-氯苯基）-2·羥基乙胺基]-3-(4 -甲基-6-嗎 啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 ·基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (士）_4-[2-(3-溴苯基）-2-羥基乙胺基]-3“4 -甲基-6-嗎 啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (士）_心[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(心 甲基-6 -嗎啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑.2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； -17- (14) (14)200410689 (土）-4-[2-(3-漠苯基）-2-經基乙胺基]-3-{6-[4-(2 -經乙 基）-六氫吡哄-1 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} -1 Η -吡啶-2-酮； (士）-4-[2-(3-漠苯基）-2-經基乙胺基]-3-(4 -甲基-6-六氣 D比哄-1 _基-1 Η -本並味卩坐-2 -基）-1 Η -啦卩疋·* 2 -酬， (土）-4-[2-(3-漠苯基）-2-經基乙胺基]-3-(4 -甲基-6-六氣 吡哄-卜基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）]Η -吡啶-2 -酮； (士）-3-[6-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-甲基-1Η-苯並咪 唑-2-基]-4-[2-(3-溴苯基）-2-羥基乙胺基]-1H-吡啶-2-酮； (S)-4-(l-羥甲基-2-苯基乙胺基）-3-[4-甲基- 6-(2-嗎啉-4-基乙胺基）-1Η-苯並咪唑-2-基]-1Η-吡啶-2-酮； (S)-6]2-(3-,氯苯基）-2-經基乙胺基]-5-(6-咪唑-l-基 -4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； (士）-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-[6-(1-羥基-1-甲乙基）-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮； (±)-4-(6-胺基甲基-4-甲基-11^苯並咪唑-2-基）-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-1H-吡啶-2-酮； (土）-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(6-羥甲基-4-甲 基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (8)-4-(1-苯甲基-2-羥基乙胺基）-3-(4-甲基-6-嗎啉-4-基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (S)_4-(1-苯甲基-2-羥基乙胺基）-3-(4 -甲基-6-六氫吡 啶-1 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； (S)-4-(l -本甲基-2-經基乙胺基）-3-(4 -甲基- 6- /、氣D比 -18- (15) (15)200410689 啶-1-基-1H-苯並咪唑-2-基）-1H-吡啶-2-酮； 4-[2-(3-氯基-4-甲硫基苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(4 -甲 基-6 -六氣卩J：t哄-1 -基-1 Η -本並味卩坐-2 -基）-1 Η -卩比卩疋-2 -酬， 4-[2-(3-氯基-4-氟苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(4 -甲基- 6-六氫吡畊-1-基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； 3- [4-(2-{4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3 -基} - 7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5 -基）-六氫吡畊-卜 基卜丙腈； 4- [2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(2 -甲烷磺醯 基乙基）-六氫吡畊-卜基]-4 -甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-1Η-吡啶-2-酮； ^ 3 - [4-(2-{4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-2-趕基乙胺基]- 2 -酮基-1，2 -二氫吡啶-3 -基} - 3 Η -苯並咪唑-5 -基）-7 -甲基六 氫吡畊-1-基]-丙腈； 4-(2-{4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-2-酮基-1,2-二 氫吡啶-3-基}-7-甲基- 3H-苯並咪唑-5-基）-六氫吡畊-1-羧 酸2 -氟基乙酯； 4-(2-{4-[2-(3-氣苯基）-2-經基乙胺基]-2 -嗣基-1，2 -— 氫吡啶-3 -基} - 7 -甲基-3 Hl·苯並咪唑-5 -基）-六氫吡畊-卜羧 酸2 -甲氧基乙酯； 4-(2-{4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-2-酮基-1，2-二 氫吡啶-3-基卜7 -甲基- 3H-苯並咪唑-5-基）-六氫吡啡-1-羧 酸特丁酯； 4-(2-{4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-2-酮基-1，2-二 -19- (16) 200410689 氫吡啶-3 -基卜7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5 -基） 酸丙-2-炔酯； 4 一（2-{4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-2-酮基-1，2 -二氫吡啶-3 -基卜7 -甲基-3 Η -苯並〖 吡畊-1-羧酸特丁酯； (S)-4-(2-{4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基 ]-2 -酬基-1，2 - 一氣啦D定-3-基}-7 -甲基- 3H-3 六氫吡畊-1-羧酸乙酯； 4-[2-(3-氯基-4-甲氧基苯基）-2 -羥基Z (3-氟丙基）-六氫吡哄-卜基]-4 -甲基-1H-苯 1H-吡啶-2-酮； / 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6 六氫吡啡-1 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基 4-[2-(3-氣基-4-截苯基）-2-經基乙胺基 丙基）-六氫吡哄-卜基：1-4-甲基-1H-苯並咪 啶-2 -酮； 4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-2-羥基Z (3-氟丙基）-六氫吡畊-卜基]-4 -甲基-1H-苯 1 Η -卩比陡-2 -嗣， 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3 (3,3,3-三氟丙基）-六氫吡哄-卜基]-1H-苯並 吡啶-2 -酮； 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6 -六氫吡哄-1-羧 羥基乙胺基]-2-米唑-5 -基）-六氫 )-2-羥基乙胺基 隹並咪唑-5 -基）- ]胺基]-3-{6-[4-;並咪唑-2-基}- -[4-(2-氟乙基）-卜1H-毗啶-2-酮 ]-3-{6-[4-(3-氟 唑-2 -基} -1 Η -吡 』胺基；|-3-{6-[4- :並咪唑-2-基}- —{4 -甲基-6-[4-咪唑-2 -基} -1 Η - -[4-(3-氯丙基）- -20- (17) (17)200410689 六氫吡啡-1-基]-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-1Η-吡啶-2-酮 j 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{4-甲基 ί 3 j ， 4 - 三 氟基丁 - 3 - 烯基 ） - 六 氫吡哄 - 1 - 基] - 1 Η - 苯 並咪唑-2-基} - 1 Η - D比D定-2 -酬； 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(3-氟基-2-羥 丙基）-六氫吡哄-卜基]-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-1Η-吡 昵-2 -酬， 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4 -（2-羥基-2-甲 丙基）-六氫吡畊-1-基]-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-1Η-吡 啶-2 -酮； ， （S)-4-[2-(3-氯苯基）-2-經基乙胺基]-3-{6]4-(2-羥乙 基）·六氫吡哄--基：l· 4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -吡啶-2 _酮； (S)-4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(2-羥乙基）-六氫D比哄-卜基；1-4 -甲基-1 Η-苯並咪唑-2-基 } - 1 Η - D比 β疋-2 -醒I ; [4-(2-{4-[2-(3.-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-2-酮基>1，2~二 氫吡啶-3-基卜7-甲基- 苯並咪唑-5-基）-六氫吡畊-卜基]-乙腈； 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(4-氟基丁炔 基）-六氫吡哄-卜基l· 4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} -1 Η -吡啶-2-酮； 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(2,2-二氟基 -21 - (18) (18)200410689 乙醯基）-六氫吡畊-1-基]-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-1^1-吡啶-2 -酮； 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(2-甲烷磺醯 基乙醯基）-六氫吡哄-卜基：l· 4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基}-1 Η -吡啶-2 -酮； 3 - [6-(4 -乙醯基六氫吡畊-卜基）-4 -甲基-1Η -苯並咪唑-2-基]-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-1H-吡聢-2-酮； 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(4 -甲基-6-{4-[2-(1-酮基114-硫代嗎啉-4-基）乙醯基]-六氫毗卩井-1-基}-111-苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡碇-2 -酮； 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(6-{4-[2-(1，卜二酮 基 1 1 6 -硫代嗎啉-4 -基）乙醯基]-‘六氫吡畊-1 -基卜4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶·· 2 -酮； 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{4 -甲基- 6-[4-(2-硫 代嗎啉-4-基乙醯基）-六氫吡畊-1-基]-1Η-苯並咪唑-2-基}-1 Η -吡啶·· 2 -酮； 4 - [ 2 - ( 3 -氯苯基）-2 -羥基乙胺基]-3 - { 6 - [ 4 - ( 2 -甲烷亞硫 酸基乙酸基）-六氯卩ϋ哄-1-基]-4，甲基-1Η -本並味η坐-2-基}_ 1 Η_吡啶-2-酮； 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(2 -甲氧基乙 醯基）-六氫吡啡-1 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -吡 Π疋-2 -酮1， 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{4-甲基- 6-[4-(2-甲 硫基乙醯基）-六氫吡哄-1 -基]-1 Η -苯並咪唑-2 -基} -1 Η -吡 -22- (19) (19)200410689 D定-2 -酮； 3- {6-[4-(2-氯基乙醯基）-六氫吡哄-1-基]-4 -甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-1H-吡啶-2-酮； (S)_4-(2-{4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-2-羥基乙胺基 ]-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}-7-甲基- 3H-苯並咪唑-5-基）- 六氫吡畊-1 -甲醛； (S)_4-(2-{4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-基}-7-甲基- 3H-苯並咪唑-5-基）·六氫吡哄-1 -甲醛； (S)，4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(4 -甲基-6-嗎 啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； 4- [2-(3-溴基-4 -甲氧基苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(4 -甲 基—6 -嗎啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -毗啶-2 ·酮； 4-[2-(3-氣基-4-氣苯基）-2-經基乙胺基]-3-(4 -甲基- 6-嗎啉·4-基-1H-苯並咪唑_2_基）-1Η-吡啶-2-酮； 4-[2-(3-氯基-4 -甲氧基苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(4甲 基-6 -嗎啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； 4-[2-(7-溴基- 2,3-二氫苯並呋喃-5-基）-2-羥基乙胺基 ]-3 - ( 4 -甲基-6 -嗎啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 Η -吡啶-2 -酮； 4-[2-(3-氛苯基）-2(S)-經基乙胺基]-3-[4 -甲基-6-[2(S)，6(R)_二甲基嗎啉-4-基]-111_苯並咪唑·2-基]-1Η-吡 啶-2 -酮； -23- (20) (20)200410689 4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-2(S)-羥基乙胺基]-3-[4-甲基- 6-[2(S)，6(R)-二甲基嗎啉·4-基]-1H-苯並咪唑-2-基]- 1 Η -卩比卩疋-2 -酬， 4-[2-(3-氯苯基）-(S)-2-羥基乙胺基]-3-{6-[(R)-2-氟甲 基嗎啉-4-基]-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-1Η-吡啶-2-酮和 4- [2-(3-氯苯基）-(S)-2-羥基乙胺基]-3-{6-[(S)-2-氟甲基嗎 啉-4 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} -1 Η -吡D定-2 -酮； 4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-(8)-2-羥基乙胺基]-3-{6-[(^〇-2-氟甲基嗎啉-4-基]-4-甲基-11^-苯並咪唑-2-基}-111-吡啶-2-酮和4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-(S)-2-羥基乙胺 基]-3-{6-[(S)-2 -鐘/甲基嗎琳-4-基]-4 -甲基-1H-本並味卩坐_ 2,—基}-1Η-吡啶_2_酮； 4-[2-(3-氯基-4-甲氧基苯基MS)-2-羥基乙胺基]-3-{6-[(巧）-2-氟甲基嗎啉-4-基]-4-甲基-111-苯並咪唑-2-基}-11 吡啶-2-酮和 4-[2-(3-氯基-4-甲氧基苯基）-(S)-2-羥基乙胺 基]-3-{6-[(3)-2-氟甲基嗎啉-4-基]-4-甲基-111-苯並咪唑- 2 -基} - 1 Η - D比 D疋 _ 2 -酬， 4-[2-(7-溴基-2;3-二氫苯並呋喃-5-基）-(3)-2-羥基乙 胺基]-3-{6-[(R)-2-氟甲基嗎啉-4-基]-4 -甲基-1Η-苯並咪 唑-2-基}-11^吡啶-2-酮和4-[2-(7-溴基-253-二氫苯並呋喃- 5- 基）-(S)-2-羥基乙胺基]-3-{6-[(S)-2-氟甲基嗎啉-4-基]-4 -甲基-1H -苯並咪唑-2-基}-11^吡啶-2-酮； 4-[2-(3-氯苯基）-(S)-2-羥基乙胺基]-3-{6-[(R)-2-羥甲 基嗎啉-4 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -吡啶-2 -酮和 -24- (21) 200410689 4-[2-(3-氯苯基）-(S)-2-羥基乙胺基]-3-{6-[(S) 啉—4 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -吡啶-4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-(S)-2-羥基乙 [(R)-2-氟甲基嗎啉-4-基]-4 -甲基-1H-苯並咪鸣 吡啶-2-酮和4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-(S) 基]-3-{6-[(S)-2-氟甲基嗎啉-4-基]-4 -甲基-1H 2-基卜1 H-吡啶-2-酮； 4-[2-(3-氯基-4-甲氧基苯基）-(S)-2-羥基乙 [(R)-2-羥甲基嗎啉-4-基]-4 -甲基-1H-苯並咪吗 吡啶-2-酮和 4-[2-(3-氯基-4-甲氧基苯基）-(S)· 基；1-3-{6-[(S )-2-羥甲基嗎啉-4-基]-4 -甲基-1H 2△基啶-2-酮； 4-[2-(3-氯苯基）-(3)-2-羥基乙胺基]-3-{6-嗎啉—4 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -妣D; [2-(3-氯苯基）-(S)-2-羥基乙胺基]-3-{6-[(S)-2 4 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -吡啶-2 -酮 4 - [2-(3·溴基-4-甲氧基苯基）-(S)-2 -羥基乙 [(r)-2 -甲基嗎啉-4-基]-4 -甲基-1H-苯並咪唑 啶-2-酮和 4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-(S)-2· ]-3 - { 6 - [( S ) - 2-甲基嗎啉-4 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並 1 Η - Ρ比卩疋-2 -嗣， 4-[2-(3-氯基-4-甲氧基苯基）-(S)-2-羥基乙 [(R)-2 -甲基嗎啉-4-基]-4 -甲基-1H-苯並咪唑 啶-2-酮和 4-[2-(3-氯基-4-甲氧基苯基）-(S)-2- -2-羥甲基嗎 2-酮； 胺基]-3-{6-全-2-基}-1Η--2-羥基乙胺 [-苯並咪唑- 胺基] }-1Η- -2-羥基乙胺 苯並.咪唑- [(R)-2-甲基 定-2-酬和4- -甲基嗎啉-1 ； 胺基卜3-{6-^基} - 1 Η -吡 羥基乙胺基 咪唑-2 -基卜 胺基]-3-{6-Ν基} - 1 Η -吡 羥基乙胺基 -25- (22) (22)200410689 ]-3-{6-[(S)-2-甲基嗎啉-4-基]-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-1 Η -吡啶-2 -酮； 4-[2-(3-氯苯基）-(S)-2-羥基乙胺基]-3-{6-[(R)-2-甲氧 基甲基嗎啉-4 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -吡啶-2 -酮和4-[2-(3-氯苯基）-(S)-2-羥基乙胺基]-3-{6-[(S)-2-甲氧 基甲基嗎啉-4 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -吡啶-2 -酮； 4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-(S)-2-羥基乙胺基]-3-{6-[(R) - 2 -甲氧基甲基嗎啉-4 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基}-1 Η -吡啶-2 -酮和4 - [ 2 - ( 3 -溴基-4 -甲氧基苯基）-(S ) - 2 -羥基乙 胺基卜3-{6-[(S>-2-甲氧基甲基嗎啉-4-基]-4-甲基-1Η-苯並 咪唑-2-基}-1Η-吡啶-2-酮；. 4-[2-(3-氣基-4-甲氧基本基）-(8)-2-經基乙胺基]-3-{6-[(]^)-2-甲氧基甲基嗎啉-4-基]-4-甲基-11^苯並咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(3-氯基-4-甲氧基苯基）-(S )-2-羥基乙 胺基；|-3-{6-[(3)-2-甲氧基甲基嗎啉-4-基]-4-甲基-1H-苯並 咪唑-2-基}-1Η-吡啶-2-酮； 4-[2-(3-氯苯基）-2(S)-羥基乙胺基]-3-[4-甲基- 6-(4-甲 基六氫吡畊，卜基）]H-苯並咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮； 4-[2-(3-溴基-4 -甲氧基苯基）-2(S)-羥基乙胺基]-3-[4-甲基- 6-(4-甲基六氫吡哄-卜基）-1 Η-苯並咪唑-2-基]-1H-吡 啶-2 -酮； 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(乙醯胺基）-六氫吡啶-1-基]-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-1Η-吡啶-2-酮 -26- (23) (23)200410689 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(2-羥基乙醯 胺基）-六氫吡啶-1 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -吡 D定-2 -酮； 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(2-氟基乙醯 胺基）-六氫吡啶-1 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -吡 口疋-2 -酬， 4-[2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-( 乙醯胺基）-六氫吡啶-卜基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基}-1 Η -卩比卩疋_ 2 -嗣， 4-[2-(3-溴苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(2-羥基乙醯 胺基）-六氫毗啶··].-基]-4-甲基4H·苯並咪唑-2-基}-1Η-吡 啶-2 -酮； 4-[2-(3-氯苯基>2-羥基乙胺基]-3-{6-[4·(2-氟基乙醯 胺基）-六氫吡啶-卜基]甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-1Η-吡 口定-2 -酮； 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(2 -甲氧基乙 氧基胺甲醯基）-六氫吡啶-1-基]-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基 } - 1 Η - P比 Π疋-2 -嗣； 4_[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基卜3-{6-[4-(甲氧基胺甲 醯基）-六氫吡啶-1-基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -毗 〇疋-2 -嗣， 4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(2-氟乙氧基 胺甲醯基）-六氫吡啶-1-基]-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}- -27- (24) (24)200410689 1 Η -吡啶-2 -酮； (S)-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-[4 -甲基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基）-1Η-苯並咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮； (S)-4-[2-(3 -漠基-4-甲氧基苯基）-2-經基乙胺基]-3-[4-甲基-6 - (2 -嗎啉-4 -基乙氧基）-1 Η -苯並咪唑-2 -基]-1 Η -吡啶-2-酮； (3)-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3”[4-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基）-1Η-苯並咪唑-2-基]-1Η-吡啶-2-酮； (^-4-{2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-[4-甲基-6-(2-羥基乙氧基）]H-苯並咪唑-2-基]-1Η-吡啶-2-酮； (S) [2-(3-溴基-4-甲氧基苯基）-2-羥基乙胺基]-3-[4- 甲‘基- 6»(2-嗎啉-4-基丙.氧基）-1Η-苯並咪唑-2-基]-1H-吡啶- 2 -酮； (S)-4-[2-(3-氯苯基）-2-經基乙胺基]-3-[4 -甲基-6-(2-嗎琳-4 -基丙氧基）-1 Η -苯並咪唑-2 -基]-1 Η -批fl定-2 -酮； (S ) - 3 - ( 4 -溴基-6 -嗎啉-4 -基甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-4-[2-(3-氣515:基）-2-經基乙胺基]-1H-D比 ¢£-2 -嗣， (S)-3-[4-y臭基- 6- (4 -甲基六氣卩比哄-1-基甲基-1H -本並 咪唑-2-基）-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-1：9-_吡啶-2-酮 (S)-心[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3·[4 -甲基- 6-(4-甲基六氫吡啡-レ基甲基）-lH-苯並咪唑-2-基]-lH-吡啶-2-酮； 4-[2-(3-氯苯基）-2(S)-羥基乙胺基]-3-[4 -甲基-6- -28- (25) (25)200410689 (1，4,5,6-四氫嘧啶-1-基）-1Η-苯並咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮； 4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基）-2(S)-羥基乙胺基]-3-[4-甲 基-6 - (1，4 5 5，6 -四氫嘧啶-]-基）-1 Η -苯並咪唑-2 -基]-1 Η -吡 D定-2-酮； 4-[2-(3-氯基-4 -甲氧基苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(4 -甲 基-6 _嗎啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）-1 , 5 -二氫吡咯-2 -酮； 4-[2-(3-溴基-4 -甲氧基苯基）-2-羥基乙胺基]-3-(4 -甲 基嗎啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基）-1，5-二氫吡咯-2-酮； (S )-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]·3-(4 -甲基-6-嗎 啉-4-基-1Η-苯並咪唑-2-基）-1，5-二氫吡咯-2-酮； ’ （S，S和 S，R)-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-5 -甲基-3 - (4 -曱基-6 -嗎啉-4 -基-1 Η -苯竝咪唑-2 -基）-U 5 -二氫吡咯-2-酮； [1-(2-{4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-2-酮基-1，2-二 氫吡啶-3 -基} - 7 -甲基-3 Η ~苯並咪唑-5 -基）-六氫吡啶-4 -基]-胺基甲酸四氫呋喃-3-基甲酯； [1-(2-{4-[2-(3~氯苯基）-2-羥基乙胺基]-2-酮基-1,2-二 氫吡啶-3 -基} - 7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5 -基）-六氫吡啶-4 -基]-胺基甲酸2-甲氧基丙酯； (S)-2-[4-(2-{4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基卜7-甲基-3 H-苯並咪唑-5-基）-六氫吡哄-卜基]-乙醯胺雙氫氯酸鹽； (S)-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6[4-(2-甲氧基 -29- (26) 200410689 乙基）-六氫毗哄-卜基]-4 -甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-1 啶-2-酮雙氫氯酸鹽； (S)_4-[2-(3-溴苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6[4-(2-甲 乙基）-六氫毗哄-1-基]-4-甲基-1H-苯並睞唑-2-基卜1 啶-2 -酮雙氫氯酸鹽； (S)-4-[2-(3-氰苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6[4-(2-甲 乙基）-六氫吡哄-1-基]-4 -甲基-1H -苯並咪唑-2-基}-1 啶-2-酮雙氫氯酸鹽； (S)-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{6-[4-(2-基）-六氫吡啶-卜基]-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-1Η-[ 2-酮雙氫氯酸鹽； / (3)”4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-{4-甲基- (2 -曱硫基乙基）-六氫吡D井-1-基；1-1 H-苯並咪唑-2-基： 吡啶-2-酮雙氫氯酸鹽； (S)-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]-3-[4-甲基>6 甲基六氨卩比啡基）-1Η-本並味卩坐-2-基]-1H -卩比D疋- 2- 氫氯酸鹽；及 (S )-4-[2-(3-氯苯基）-2-羥基乙胺基]·3-{6-[4-(2-基乙基）-3(R)-甲基六氫吡哄-卜基]-4-甲基-1Η-苯並q 2-基}-111-吡啶-2-酮雙氫氯酸鹽。 本發明的IGF 1 R抑制劑有用於各種在醫藥上可 之鹽型式。以“在醫藥上可接受之鹽”術語表示醫藥化 可能明白的那些鹽型式，即那些實質上無毒性及提供 的藥物動力特性、美味性、吸收性、分布性、代謝作 Η -吡 氧基 Η-吡 氧基 Η -毗 羥乙 肚陡> 6-[4- [-1Η- -(3 R - 酮雙 甲氧 米唑- 接受 學家 期望 用或 -30- (27) (27)200410689 分泌作用之鹽型式。也係選擇時重要的其它本質上更實際 的因素係原料成本、容易的結晶作用、所得整體藥物之產 量、安定性、親水性及流動能力。方便自活性成份或與在 醫藥上可接受之載體組合的彼等在醫藥上可接受之鹽類可 以製備醫藥組成物。 根據本發明的胞毒抗癌劑包括以下（但不限於此）： 院基化試劑（包括（非限制）氮芥、乙撐亞胺衍生物、 磺酸烷基酯、亞硝基脲及三亞嗪（triazene)):尿_ 0定氮芥 、氯美辛（chlormethine)、環磷醯胺（Cytoxan®)、異環碟 醯胺、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥、派波伯曼 (pipobroman)、三乙撐蜜胺、三乙撐硫代磷醯胺、白消安 /(busulfan) ?亞硝脲氮芥、洛馬斯汀(lomustine)、鏈脲佐 菌素、達卡巴曝 （dacarbazine)及帝盟多那買 (temozolomide)。 抗代謝物（包括（非限制）葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、 嘌呤類似物及腺苷脫胺酶抑制劑）：胺甲蝶呤、5 -氟尿嘧 啶、氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6 -巯基嘌呤、6 -硫代鳥嘌玲 、氟達拉賓（flu da rabine)磷酸鹽、潘托司.塔汀 (pentostatine)及健擇（gemcitabine)。 天然產物及彼等衍生物（例如，長春花生物鹼、抗腫 瘤抗體、酵素、淋巴細胞活素及表鬼臼毒 (epipodophyllotoxin)):長春花鹼、長舂新鹼、長春地辛 (vindesine)、博萊霉素、放線菌素D、道諾紅菌素、表阿 霉素、伊達比星（idarubicin)、阿糖胞苷（ara-C)、太平洋 -31 - (28) (28)200410689 紫杉醇（太平洋紫杉醇常以Taxol®使用）、光神霉素、脫氧 共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、干擾素（尤其 係IFN-a)、順鉑及鬼臼噻吩苷（teniposide)。 其它的抗增殖胞毒劑係去甲長春花鹼（navelbine)、 CPT-11、安那曲卩坐（anastrazole)、萊曲卩坐（letrazole)、截 瘤達（capecitabin.e)、瑞羅山分（reloxafine)、環憐醯胺、 異環磷醯胺及朵羅山分（droloxafine)。 微管蛋白侵犯劑干擾細胞的有絲分裂，並在本技藝熟 知彼等的抗增殖胞毒活性。在本發明有用的微管蛋白侵犯 劑包括（但不限於此）別秋水仙驗〇llocolchicine)(NSC 406042)、哈利秋水仙鹼（halicolchicine)B (NSC 6093 9 5 )、 耿水仙鹼（NSC 7 5 7 )、秋水先鹼衍生物（例如，NSC 3 3 4 1 0) 、豆拉司塔汀（dolastatin)lO (NSC 3 76 1 2 8)、美登素 (maytansine) (NSC 1 5 3 8 5 8 )、利索新（rh i z o x i η ) (NSC 3 3 2 5 9 8 )、太平洋紫杉醇（Tax ol®5 NSC 1 2 5 9 73 )、Taxol®衍 生物（例如，衍生物（例如，NSC 60 8 8 3 2)、硫代秋水仙鹼 (NSC 3 6 1 7 92)、三苯甲基半胱胺酸（NSC 8 3 26 5 )、長春花 鹼硫酸鹽（NSC 4 9 842)、長春新鹼硫酸鹽（NSC 6 75 74)、天 然或合成的埃坡黴素（e ρ 〇 t h i 1 〇 11 e )(包括埃坡霉素 A、埃坡 霉素 B及狄斯可得摩利德（discodermolide)(參考 Service， (1996) Science, 274:2009))、雌氮芥（estramustine)、諾考 達唑（no cod azole)、Μ AP4及類似物。也在科學及專利文 獻中說明這些試劑的實例，參考例如Bulinski ( 1 997) J. Cell Sc,i. 1 1 0:3 0 5 5 3 0 64 ； Panda ( 1 9 97) Proc. Natl. Acad， -32- (29) (29)200410689
Sci. USA 94:10560-10564 ； Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346 ； Nicolaou (1997) Nature 387:268-272 ； Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985 ； Panda (1996) J. Biol. Chem 2 7 1:29807-29812。 如本文所使用的“太平洋紫杉醇”術語表示市場上以 Taxol⑧取得的藥物（NSC編號：1 2 5 9 7 3 )。Taxol®係以增加 微管蛋白聚合成不能夠再組織成有絲分裂用之適當結構的 安定的微管蛋白束的方式抑制真核生物細胞複製作用。在 許多有效的化療藥物之中，以太平洋紫杉醇得到重要性， 因爲其在臨床試.驗中具有對抗耐藥腫瘤（包括卵巢及乳腺 腫瘤）的藥效（Hawkins (1992) Oncology，6:1 7 - 235 Horwitz < 1 9 9 2) Trends E harm acο 1. Sci. 13:134-146， Ro win sky ( 1 990) J. Natl. Cane. In s ΐ. 8 2 ] 2 4 7 - 1 2 5 9 )。 在本發明的一些具體實施例中，胞毒劑具有似太平洋 紫杉醇活性。這些包括（但不限於此）太平洋紫杉醇及太平 洋紫杉醇衍生物（似太平洋紫杉醇化合物）和類似物。太平 洋紫杉醇及其衍生物係市售商品。此外，製備太平洋紫杉 醇及太平洋紫杉醇衍生物之方法係爲那些熟悉本技藝的人 所熟知的（參考例如美國專利第 5,5 69,729號、第 5.5 6 5,4 7 8 號、第 5,5 3 0,02 0 號、第 5,5 2 7,924 號、第 5.5 0 8,44 7 號、第 5,4 8 9,5 8 9 號、第 5,4 4 8，116 號、第 5.4 84,8 09 號、第夂4 7 8,7 3 6 號、第 5,4 7 5，120 號、第 5.4 6 8,7 69 號、第 5,461，169 號、第 5,440,05 7 號、第 5,422,3 64 號、第 5,411，9 8 4 號、第 5,4 05,9 7 2 號及第 -33- (30) (30)200410689 5,296,5 06 號）。 因此，適合於本發明的方法及組成物之抗增殖胞毒劑 包括（但不限於此）微管蛋白安定劑（如太平洋紫杉醇（也係 已知的 Taxol®)、克癌易（docetaxel)(也係已知的 Taxot ere⑧）、7-0-甲基甲硫基太平洋紫杉醇（在美國專利第 5,4 64，176所揭述）、4-脫乙醯基-3’-脫苯基脫苯醯 基-4-0-甲氧基羰基太平洋紫杉醇（在2 000年1 1月14日 申請之 USSN 0 9/7 1 2,3 5 2所揭述）、埃坡霉素 A、埃坡霉 素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、脫氧埃坡霉素A、脫氧 埃坡霉素 B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*510S*511R*，12R*516S* ]卜7-11-二羥基- 8,8, 10,12,16-五甲基- 3-[l-甲基- 2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基l·4-氮雜"17:氧雜雙環[14.1 .0]十七烷-5,9-二酮（在 WO 9 9/02 5 1 4 所揭述）、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*， 103*;1111*，；12?、*;163*]]-3-[2-[2-(胺甲基）-4-噻唑基]-1-甲 基乙烯基]-7 ,]卜二羥基-8，8 5 1 0 ; 1 2 5 1 6 -五甲基-4 · 1 7 -二氧雜 雙環[14丄0]十七烷-5,9-二酮（在1；3? 6526250 94所揭述）和 其衍生物及微管蛋白斷裂劑。 胞毒劑也適合’如C D K抑制劑、抗增殖細胞週期抑 制劑、表鬼臼毒素、抗癌酵素、拓樸抑制劑、丙卡巴嗪 (p r 〇 c. a 1· b a z i n e )、米托蒽醌（m i t ο X a n t r ο n e )、鉑配位複合物（ 如順式-鉑汀（plaiin)和卡鉑（carboplatin))、生物反應改良 劑、生長抑制劑、抗激素治療劑、葉醛酸（leucovorin)、 替加氟（tegafur)及造血生長因子。 額外的胞毒劑包括苯丙胺酸氮芥、六甲基蜜胺、塞替 -34 - (31) (31)200410689 派（thiotepa)、希塔瑞賓（cytarabin)、伊達退沙特 (idatrexate)、三甲退沙特（trimetrexate)、達卡巴嗪 (dacarbazine)、L-天冬醯胺酶、喜樹鹼、托普特肯 (topotecan)、白卡羅米特、氟路米特、流普得、吡啶並苯 並D引哄衍生物、千擾素及介白素。 本發明也包含在治療癌症時有用的醫藥組成物，其包 含有效的治療劑量之本發明的組合物，以及可以包含額外 的抗癌劑或抗癌劑類及在醫藥上可接受之載體。本發明的 組成物可以進一步包含一或多種在醫藥上可接受之額外成 份，如明礬、安定劑、抗微生物劑、緩衝劑、著色劑、調 味劑、佐劑及類似物。 可將本發明的IGF1R和胞毒劑經口服或非經腸投藥 ，如經靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、直腸及局部投藥 路徑。 可將經口服使用的本發明的IGF 1 R和胞毒劑及組成 物以例如藥片或膠囊、藥粉、可分散顆粒或酏劑形式或成 爲水溶液或懸浮劑投藥。在經口服使用的藥片實例中，常 使用的載體包括乳糖、玉米澱粉、碳酸鎂、滑石粉及糖， 以及常加入的潤滑劑，如硬脂酸鎂。用於膠囊形式之口服 投藥有用的載體包括乳糖、玉米澱粉、碳酸鎂、滑石粉及 糖。在使用水懸浮液供口服投藥時，則常加入乳化劑及/ 或懸浮劑。此外，可將甜味劑及/或調味劑加入口服組成 物中。經常使用活性成份（類）的無菌溶液供肌肉內、腹膜 內、皮下及靜脈內使用，並應該適當地調整及緩衝溶液 -35- (32) (32)200410689 pH。應該控制供靜脈內使用的溶質（類）總濃度，使製劑成 爲等渗液。 爲了製備根據本發明的栓劑，故先將低熔融蠟（如脂 肪酸甘油酯或可可粉緩衝液之混合物）熔融，並將活性成 份均勻分散在蠟中，例如，以攪拌。接著將熔融之均勻混 合物倒入慣用的尺寸模型，並允許冷卻及因此固化。 液體製劑包括溶液、懸浮液及乳液。以用於非經腸注 射之水或水/丙二醇溶液爲實例說明這些製劑。液體製劑. 也可以包括經鼻內投藥之溶液。 適合於吸入之噴儒製劑可以包括可與在醫藥上可接受 之載體（如惰性壓縮氣體）組合之溶液及粉末狀固體。 也包括希望在使用之前立即轉化成或經口.服或非經腸 投藥用之液體製劑的固體製劑。這些液體形式包括溶液、 懸浮液及乳液。 也可將IGF 1 R及/或胞毒劑經皮膚輸送。皮膚用組成 物可以採用乳膏、水液、噴霧劑及/或乳液形式，以及可 以包括在以該目的而慣用的基質或貯存型之皮膚貼片中。 可在胞毒劑投藥之前、同時或連續投予IGF1 R抑制 劑。 也可將本發明的組合物連同其它熟知的抗癌治療法一 起使用，包括照射、化療法及手術。那些熟悉本技藝的人 已知使大部份的化療試劑安全且有效投藥之方法。此外， 在標準的文獻中說明彼等的投藥方法。例如，在例如 1 996 年編輯之 “Physicians， Desk Reference" (PDR) (33) (33)200410689 (Medical Economics Company, Montvale，N J 07645-1742, US A)中說明許多化療試劑的投藥，將該揭示內容倂入本 文以供參考。 可依據病患的需要及欲治療之症狀的嚴重性而改變所 使用的實際劑量。通常以比最佳的化合物劑量更少的劑量 開始治療。然後以少量增加劑量，直到達成在環境下的最 佳效應爲止。爲了方便起見，若必要時，可將總日劑量在 一天之內分成數份及投藥。也可以使用間斷式投藥（例如 ，在三週中以一週或四週中以三週投藥）。 通常也沒有必要將IGF 1 R抑制劑和胞毒劑在相同的 醫藥組成物中投藥，並可能因爲不同的物理及化學特徵而 必須以不ΐ同的路徑投藥。例如，可將IGF1R:抑制劑經口 服投藥，產生及維持其好的血液値，但是可將胞毒劑經靜 脈內投藥。投藥模式的決定及投藥建議係在熟悉的臨床人 員所熟知的知識範圍內，在可能時，在相同的醫藥組成物 中投藥。可根據本技藝已知的建立方案進行初期投藥，並 接著以觀察的效應爲基準，可以熟悉的臨床人員修改投藥 模式及投藥時間。 特殊的IGF 1 R抑制劑和胞毒劑及/或照射化療法及/或 手術的選擇將依據主診醫師的診斷及彼等對病患症狀的判 斷和適當的治療方案而定。 可在單一的治療方案期間重複任何一種胞毒劑及/或 IGF 1 R抑制劑的投藥。在評估欲治療的疾病及病患症狀之 後’在治療方案期間的投藥次數的決定及每一種治療試劑 -37- (34) 200410689 的重複投藥次數係在熟悉的臨床人員所熟知的知識 〇 因此，在進行治療時，熟練的醫師可以根據實 識修改每一種根據各個病患需求的治療組份（治療 即IGF 1R抑制劑、胞毒劑、額外的抗癌藥物、手 射）的投藥方案。 判斷投予之劑量是否有效的主診醫師將考慮病 的安寧與更明確的徵兆（如與疾病有關的徵候群減 瘤生長的抑制作用、實際縮小的腫瘤或轉移的抑$ 。可以標準的方法測量腫瘤尺寸，如照射法的硏究 ，CAT或MRI掃描，以及可以使用連續的測量判 ，生長是{否已延緩或甚至逆轉。也可以使:用與疾病 徵候群（如疼痛）減緩及整體症狀的改進幫助判斷治 效性。 【實施方式】 爲了加速進一步瞭解本發明，故提出主要以例 特殊的細節爲目的以下實例。不應該認爲以實例限 明的範圍，但是其包含在申請專利範圍所限定的整 實例1 利用IGF 1 R抑制劑與EGFR抑制劑之組合物的 苷攝入之細胞增殖檢定法 範圍內 驗及知 試劑… 術或照 患一般 緩、腫 ill作用） ，例如 斷腫瘤 有關的 療的有 證其更 制本發 個主題 3H-胸 -38- (35) (35)200410689 儲備藥物濃縮劑係在1 0 0 % D M S 0 (二甲基亞颯）中的 1 0毫克分子量，在7 0 % D M S 0中進行的後續稀釋。 使用一系列的稀釋劑（1 : 4或1 : 5 )建立單獨的試驗及標 準化合物兩者的5 (3 %抑制劑量。在加入藥物之前，先將細 胞使用96-井格式經24小時接種在50微米體積中。在隔 天，使每一個井接收額外25微升試驗化合物或培養基（包 括DMSO)及25微升標準化合物或培養基（包括DMSO)。 建立標準化合物的劑量反應曲線，接著將試驗化合物以單 一劑量加入標準化合物劑量曲線中。所有的井包括1 〇 〇微 升最終體積及0.35% DMSO之最終濃度。 在服藥之後，允許細胞在5% C02之氣體中以37°C培 育，直到r將彼等以〇·44 υςί/井之3H-胸苷標_爲止，在服 藥之後總共72小時之後，將井收穫。使用沒有細胞的井 計算背景値，以及使用具有細胞，但是無藥物之井計算總 控制曲線。在收穫時，將細胞酪酸酶化，並以玻璃過濾器 捕獲及以閃爍計算倂入的3H-胸苷量。 計算阻斷5 0 %生長（I C 5 〇)的每一種單獨的藥物濃度或 兩種一起投藥之藥物的組成物濃度.。假定在兩種化合物之 間的零交互作用，將這些在軸上的點以代表與任何一種單 獨藥物等效的標準與試驗藥物之組合物的直線（同枝幹）接 合。等效性係I C 5 0。當藥物組合物落在該直線時，則假定 彼等具有加成性。當藥物組合物比預期更有效時，則需要 較低的濃度產生等效性（1C 5 〇)，並視爲具有協乘性。這些 點將落在零交互同枝幹之下。當樂物需要比預期更高的濃 -39- (36) (36)200410689 度時，則將彼等視爲具有拮抗性及點將落在零交互同枝幹 之上。所有測試的組合物落在零交互同枝幹上或之下，如 圖1及2所描述，其中“化合物1 ”代表根據式I之I g F1 R 抑制劑。 本發明不限於以上所述特殊的具體實施例，但是能夠 在不脫離所附之申請專利範圍下改變及修改。 【圖式簡單說明】 圖1係證明以IGF1R抑制劑與順鉑（etoposide)組合投 藥時所觀察的協乘性效應之等效線圖。 Η 2係g登明以I G F 1 R抑制劑與順氯氨舶（c丨s p 1 a t j n)組 '合投藥時i所觀察的協乘性效應之等效線圖:。, 圖 3係S登明以IG F 1 R抑制劑與太平洋紫杉醇 (p a c I i t a X e 1)組合投藥時所觀察的協乘性效應之等效線圖。 -40-

Claims (1)

  1. 200410689 ⑴ 拾、申請專利範圍 1. 一種用於協乘性治療癌症之醫藥組成物，其包含與 有效協乘性劑量之胞毒劑組合的有效協乘性劑量之IGF 1 R 抑制劑。 2 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係用於 協乘性治療癌性固體腫瘤。 3 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中胞毒 劑係微管蛋白侵犯劑、天然產物或其衍生物或鉑配位複合 物。 4 ·根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物’其中該微 管蛋白侵犯劑係別秋水仙鹼、哈利秋水仙鹼B、秋水仙鹼 、秋水先鹼衍生物、豆拉司塔汀1 〇、美登素、利索新、 太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇衍生物、硫代秋水仙鹼、三 苯甲基半胱胺酸、長舂花鹼硫酸鹽、長春新鹼硫酸鹽、埃 坡霉素A、埃坡霉素B、狄斯可得摩利德、雌氮芥、諾考 達唑或MAP4。 5 .根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該天 然產物係長舂花生物鹼、抗腫瘤抗體、酵素 '琳巴細胞活 素、表鬼臼毒、長舂花鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊霉 素、放線菌素D、道諾紅_素、表阿霉素、伊達比生·、阿 糖胞苷、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天 冬醯胺酶、干擾素、順鉑及鬼臼噻吩苷。 6.根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物’其中該銷 配位複合物係順氯氨鉑或卡鉑。 (2) 200410689 7 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該胞 毒劑係順鉑。 8 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該胞 毒劑係順氯氨鉑或卡鉑。 9 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其尙包含 以額外的抗癌劑投藥。 1 〇 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該 IGF 1R抑制劑具有以下的式I R2 D1 vr r-»9
    其對映異構物、非對映異構物、其在醫藥上可接受之鹽類 、水合物、前體藥物及媒合物； 其中 λ係N、C ! - c 3院基或直鍵·， Υ係Ο或S ; W係Ν、C、〇或S ;其但書係如果W係0或s時， 則R9不存在； R1係Η、烷基或烷氧基； r2及R9係獨立爲Η或烷基； R3係H、C1.6烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環院基 、鹵基、胺基、-OR6。、_N02、-OH、-SR6◦、-NR6〇r6i、· CN、_C(〇）R60、-C〇2R60、_C〇NR6〇R61、〇c〇NR60R6i、 (3) (3)200410689 NR62C〇NR60R61、-NR60SO2R6]、-SO2NR60R61、-so2r63 、-C(NR62)NR6GR61、-C(NH62)-嗎啉、芳基、雜芳基、-(CH2)nC(0)2-R6〇、-NR60R61-(CH2)n〇R60、-(CH2)nNR60R61 、-(CH^SR60、-(CH2)„ 芳基、-(CH2)n 雜芳基或-(CH2)n 雜環烷基，其中n係1至3 ; R4係Η、鹵基、烷基或鹵烷基； R5係Η、烷基、鹵基或芳基； R6、R7及R8係各自獨立爲-ΝΗ-Ζ-芳基或-ΝΗ-Ζ-雜芳 基，其中冗係CrQ烷基、烯基或炔基；Ζ可隨意具有一 或多個羥基、锍基、烷氧基、烷氧硫基、胺基、鹵基、 NR6QS02R6i基；Z可隨意倂入一或多個選自CO、CN0H、 CNOR6G ? CNNR60、CNNCOR6。及 CNNS02R6()之基； R6Q、R6]、R62及R63係獨立選自Η、烷基、烯基、炔 基、環烷基、環烷基烷基、羥基、烷氧基、芳基、雜芳基 、雜芳烷基及烷基-R25 ; R 5係氫、烯基、經基、疏基、院氧基、院硫氧基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、芳基、雜芳基、氰基、鹵基、 硫氧基、磺醯基、1}130(：〇〇113】、-1^113()(：：(〇)113】、- NH3()S02K31 >、c(〇)NR3()R31、雜芳基或雜環烷基；及 及R31係獨立爲氫、烷基或環烷基。 1 1 ·根據申請專利範圍第〗0項之醫藥組成物，其中R3 係可隨意經取代之嗎啉、硫代嗎啉、硫氧基嗎啉、磺醯基 嗎啉或高嗎啉。 1 2.根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其中R3 -43- (4) ZUUH-ΐυθδ^ 係經取代或 $輕取代之六氫吡畊或六氫 1 3 .根據_ 3主街 δ円專利範圍第1 〇項之醫 係:甘 方基或-ΝΗ-Ζ-雜芳基。 — 、良I申請專利範圍第1 3項之醫 芳基係經取佧 代或未經取代之苯基。 根據申請專利範圍第1 3項之醫 雜芳基係經取代或未經取代之卩比卩定基、 吡咯基或三唑基。 1 6 ·根據申請專利範圍第1項之醫 毒劑係太平洋紫杉醇、顧轴寸丨丨丨曰^ ? 順鉑或順氯氨截 劑係選自： (士）-4-[2-(3-氯基氟苯基）_2_ 羥 唑-1 -基—4 -曱基-1 Η -苯並咪唑_ 2 _基卜j H (S)-4-[2-(3-氟苯基）·]·羥甲基乙 基-4.-甲基-1H-苯並咪唑·2_基）-1H_吡啶 (士）-4-[2-(3-氯苯基卜2一羥基乙胺達 1：^苯並咪[]坐-2-基）-1^比13定-2 —嗣； (S)-心[2-(3-氯苯基）·2·羥基乙胺 啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基）_ 1 Η _啦陡_ 2 (S)-2-[4-(2-{4-[2-(3 -氯苯基卜2_ 羥 1，2、二氫吡D定-3-基卜7 -甲基_3H_苯並咪 】·基]-乙醯胺雙氫氯酸鹽； (S)-4-[2-(3-氯苯基）-2_羥基乙胺基 (2 -甲硫基乙基）-六氫Rtt D井、1 _基卜1 H _苯 吡啶。 藥組成物，其中R6 :藥組成物，其中該 藥組成物，其中該 咪唑基、吡唑基、 藥組成物，其中胞 3，且IGF1R抑制 基·乙胺基]-3-(6-咪 β比H定-2-酮； 安基]-3 - ( 6 -咪唑-卜 2-酮； :]-3 - ( 6 -咪唑-1 -基- I ]-3-(4 -甲基-6-嗎 酮； 基乙胺基]-2-酮基-坐-5 -基）-六氫吡畊- ;]-3-{4 -甲基-6 - [4 _ 並咪唑-2 -基} - 1 Η - -44- (5) (5)200410689 吡啶-2-酮雙氫氯酸鹽； (S)-4-[2-(3·氯苯基）·2-羥基乙胺基]-3-[4-甲基- 6-(3 R-甲基六氫吡哄-1 -基）-1 Η -苯並咪唑-2 -基]-1 Η -吡啶-2 -酮雙 氫氯酸鹽；及 (S)-4-[2-(3 -氯苯基）-2-甲氧基乙胺基]-3-{6-[4-(2 -羥 乙基）-六氫吡畊· 1 -基]-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -毗 啶-2 -酮。 1 7 · —種用於協乘性治療癌症用之套組，其包含含有 效協乘性劑量之IGF1R抑制劑的劑型及含有效協乘性劑 量之胞毒劑的劑型。 1 8 ·根據申請專利範圍第1 7項之套組’其中在投予含 /有IGF1R抑制劑的劑型.之前.，先投予含有胞毒劑的劑型 〇 1 9 .根據申請專利範圍第1 7項之套組，其中在投予含 有胞毒劑的劑型之後，接著投予含有IGF1R抑制劑的劑 型。 .45 -
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