TW202216209A - 抗體-藥物結合物及atm抑制劑之組合 - Google Patents

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Abstract

提供一種用於投予與ATM抑制劑組合的抗HER2抗體-藥物結合物之醫藥產品。該抗HER2抗體-藥物結合物為下式所表示的藥物-連結子(其中A表示與抗體的連接位置)經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合之抗體-藥物結合物。亦提供一種治療用途及方法，其中該抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑被組合投予至受試者：

Description

抗體-藥物結合物及ATM抑制劑之組合
本揭示係關於一種用於投予與ATM抑制劑組合的特異性抗體-藥物結合物之醫藥產品，其中該特異性抗體-藥物結合物具有經由連接子結構與抗HER2抗體結合的抗腫瘤藥；及關於一種治療用途及方法，其中該特異性抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑被組合投予至受試者。
ATM(運動失調微血管擴張症突變的激酶(ataxia telangiectasia mutated kinase))為一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，起初被鑑定為於運動失調微血管擴張症中突變基因的產物。運動失調微血管擴張症位於人類染色體11q22-23並編碼約350 kDa之大蛋白質，其特徵為有磷脂酸肌醇(phosphatidylinositol)(「PI」)3-激酶樣的絲胺酸/蘇胺酸激酶域的存在，兩側有FRAP-ATM-TRRAP及FATC域，其調節ATM激酶活性及作用。ATM激酶已被鑑別為由雙股斷裂引起的DNA損傷反應的主要參與者。其主要在S/G2/M細胞週期轉換及折疊複製叉中產生作用以啟動細胞週期檢查點、染色質修飾、HR修復及促存活信息傳導級聯反應，以便在DNA損傷後保持細胞完整性(Lavin, M. F.； Rev. Mol.Cell Biol.2008, 759-769)。ATM激酶反應於由常見抗癌治療(如游離輻射和拓撲異構酶-II抑制劑(多柔比星(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide))所引起的直接雙股斷裂，而且經由複製期間的單股斷裂至雙股斷裂轉換亦反應於拓撲異構酶-I抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)和托普迪肯(topotecan))。ATM激酶抑制可加強任何此等藥劑的活性，結果為ATM激酶抑制劑被預期在癌症之治療中為有用的。ATM抑制劑之例被揭示於例如，WO2017/046216中。
由與抗體結合的細胞毒性藥物所構成之抗體-藥物結合物(antibody-drug conjugate，ADC)，可選擇性地遞送藥物至癌細胞，因而被預期引起藥物累積於癌細胞中並殺死該癌細胞(Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem.(2010) 21, 5-13；Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537；Damle N. K. Expert Opin.Biol.Ther.(2004) 4, 1445-1452；Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637；Burris HA., et al., J. Clin.Oncol.(2011) 29(4)：398-405)。
一此種抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(trastuzumab deruxtecan)，其由HER2-靶向抗體及依喜替康(exatecan)的衍生物所構成(Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108；Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。
儘管抗體-藥物結合物和ATM抑制劑有治療潛力，但並無文獻公開描述證實抗體-藥物結合物和ATM抑制劑合併使用的優異效果的試驗結果或暗示有此種試驗結果的任何科學根據。此外，在沒有試驗結果時，抗體-藥物結合物與另一種癌症治療劑(如ATM抑制劑)的合併投予可能導致負向交互作用及/或次可加性治療結果，如此，不能期望藉由此種組合治療獲得優異或優越的效果。
因此，仍有改進的治療組成物及方法的需求，其可以增強現有癌症治療劑的功效、增加治療反應的持久性、及/或降低劑量依賴性毒性。
[揭示之摘述]
本揭示所使用的抗體-藥物結合物(抗HER2抗體-藥物結合物，包括拓撲異構酶I抑制劑之衍生物，依喜替康)已被證實當單獨投予時於治療某些癌症如乳癌及胃癌上展現優異的抗腫瘤作用。然而，期望提供在癌症的治療中能夠獲得優異的抗腫瘤作用的藥物和治療方法，如增進功效、增加治療反應的持久性及/或減少劑量依賴性毒性。當與抗體-藥物結合物組合投予時，藉由抑制對由本揭示的抗體-藥物結合物導入的雙股斷裂的DNA損傷反應，ATM抑制劑可進一步增強抗腫瘤功效。
本揭示提供一種醫藥產品，其透過抗HER2抗體-藥物結合物及ATM抑制劑之組合投予，於癌症之治療中可展現優異的抗腫瘤作用。本揭示亦提供一種治療用途及方法，其中抗HER2抗體-藥物結合物及ATM抑制劑被組合投予至受試者。
具體而言，本揭示係關於下列[1]至[52]： [1]一種醫藥產品，其包含用以組合投予之抗HER2抗體-藥物結合物及ATM抑制劑，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為下式所表示的藥物-連結子經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合之抗體-藥物結合物，
Figure 02_image005
其中A表示與抗體的連接位置； [2]如[1]之醫藥產品，其中該ATM抑制劑為下式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image007
其中： R 1為甲基； R 2為氫或甲基；或R 1及R 2和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基(azetidinyl)、吡咯啶基或哌啶基(piperidinyl)環； R 3為氫或氟基； R 4為氫或甲基；及 R 5為氫或氟基； [3]如[2]之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 1及R 2兩者為甲基；或R 1及R 2和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環； [4]如[2]或[3]之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 1及R 2和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環； [5]如[2]至[4]中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 3為氫； [6]如[2]至[5]中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 4為甲基； [7]如[2]至[6]中任一項之醫藥產品，其中，式(I)化合物中R 5為氟基； [8]如[2]之醫藥產品，其中，於式(I)： R 1為甲基； R 2為甲基；或R 1及R 2和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環； R 3為氫或氟基； R 4為甲基；及 R 5為氫或氟基； [9]如[2]之醫藥產品，其中該ATM抑制劑為以下式表示之AZD1390，亦稱為AZ13791971，或其醫藥上可接受的鹽
Figure 02_image009
； [10]如[1]至[9]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示的胺基酸序列所組成的CDRH1[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33]、由SEQ ID NO：4所表示的胺基酸序列所組成的CDRH2[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58]及由SEQ ID NO：5所表示的胺基酸序列所組成的CDRH3[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109]；該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示的胺基酸序列所組成的CDRL1[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32]、由SEQ ID NO：7之胺基酸殘基1至3所組成的胺基酸序列所組成的CDRL2[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至52]及由SEQ ID NO：8所表示的胺基酸序列所組成的CDRL3[SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97]； [11]如[1]至[9]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示的胺基酸序列所組成的重鏈可變區[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120]，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107]； [12]如[1]至[9]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈為由SEQ ID NO：1所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成； [13]如[1]至[9]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈為由SEQ ID NO：11所表示的胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449]，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成； [14]如[1]至[13]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物係由下式所表示，
Figure 02_image011
其中「抗體」表示經由硫醚鍵與藥物-連結子結合的抗HER2抗體，且n表示抗體-藥物結合物中每個抗體分子所結合的藥物-連結子之平均單位數，其中n為7至8之範圍內； [15]如[1]至[14]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)； [16]如[1]至[15]中任一項之醫藥產品，其中該產品為組成物，該組成物包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑，用於同時投予； [17]如[1]至[15]中任一項之醫藥產品，其中該產品為組合製劑，該組合製劑包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑，用於依序或同時投予； [18]如[1]至[17]中任一項之醫藥產品，其中該產品用於治療癌症； [19]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為選自由下列組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcoma)、泌尿道上皮癌(urothelial cancer)、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤； [20]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為乳癌； [21]如[20]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+； [22]如[20]之醫藥產品，其中該乳癌為HER2低表現乳癌； [23]如[20]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+； [24]如[20]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+； [25]如[20]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0 and ＜1+； [26]如[20]之醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌； [27]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為胃癌； [28]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為結腸直腸癌； [29]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為肺癌； [30]如[29]之醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌； [31]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌； [32]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌； [33]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為前列腺癌； [34]如[18]之醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌； [35]如[1]至[17]中任一項定義之醫藥產品，其使用於治療癌症； [36]如[35]之使用的醫藥產品，其中該癌症為如[19]至[34]中任一項所定義； [37]一種抗HER2抗體-藥物結合物或ATM抑制劑於製造藥物之用途，該藥物用於組合投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑以治療癌症，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑為如[1]至[15]中任一項定義； [38]如[37]之用途，其中該癌症為如[19]至[34]中任一項所定義； [39]如[37]或[38]之用途，其中該藥物為組成物，該組成物包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑，用於同時投予； [40]如[37]或[38]之用途，其中該藥物為組合製劑，該組合製劑包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑，用於依序或同時投予； [41]一種用於與ATM抑制劑組合使用的抗HER2抗體-藥物結合物，用以治療癌症，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑為如[1]至[15]中任一項所定義； [42]如[41]之使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該癌症為如[19]至[34]中任一項所定義； [43]如[41]或[42]之使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該使用包含依序地投予該抗HER2抗體-藥物結合物與該ATM抑制劑； [44]如[41]或[42]之使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該使用包含同時地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑； [45]一種用於與抗HER2抗體-藥物結合物組合使用的ATM抑制劑，用以治療癌症，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑為如[1]至[15]中任一項所定義； [46]如[45]之使用的ATM抑制劑，其中該癌症為如[19]至[34]中任一項所定義； [47]如[45]或[46]之使用的ATM抑制劑，其中該使用包含依序地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑； [48]如[45]或[46]之使用的ATM抑制劑，其中該使用包含同時地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑； [49]一種治療癌症之方法，包含投予如[1]至[15]中任一項所定義的抗HER2抗體-藥物結合物及ATM抑制劑至需要其之受試者； [50]如[49]之方法，其中該癌症為如[19]至[34]中任一項所定義； [51]如[49]或[50]之方法，其中該方法包含依序地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑；及 [52]如[49]或[50]之方法，其中該方法包含同時地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑。 [揭示之有利效果]
本揭示提供一種醫藥產品，其中組合投予抗HER2抗體-藥物結合物(具有經由連接子結構結合至抗HER2抗體之抗腫瘤藥)及ATM抑制劑，及提供一種治療用途及方法，其中組合投予特異性抗體-藥物結合物及ATM抑制劑至受試者。如此，本揭示可提供一種藥物及治療，其於癌症之治療中可獲得優異抗腫瘤作用。
為了使本揭示可更容易理解，首先定義某些術語。於整個詳細說明中闡述補充的定義。
詳細描述本揭示之前，應了解此揭示並未限於特定的組成物或方法步驟，因此可變化。如本說明書及所附申請專利範圍中使用的單數形式「一」、「一種」、及「該」包括複數對象，除非上下文另有明確規定。術語「一」(或「一種」)以及術語「一或多者」及「至少一者」於本文中可以互換使用。
此外，於本文使用之「及/或」將被視為兩個特定特徵或組分中的每一者的具體揭示，不論包含或不包含另一個。如此，本文中諸如「A及/或B」等短語中使用的術語「及/或」旨在包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)、及「B」(單獨)。同樣地，諸如「A、B、及/或C」的短語中使用的術語「及/或」旨在涵蓋以下各個方面：A、B、及C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨)；B(單獨)；及C(單獨)。
除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語具有如被本揭示所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解的相同含義。例如，Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press，提供技術人員本揭示中使用的許多術語的通用詞典。
單位、前綴詞、及符號以其國際單位制(SI)接受的形式表示。數字範圍包括定義範圍的數字。
應理解，本文無論在何處以語言「包括」描述的態樣，亦提供「由…組成」及/或「基本上由…組成」的措辭所描述的其它類似態樣。術語「抑制」、「阻斷」和「阻止」在本文中可互換使用，係指生物活性的任何統計學上顯著降低，包括完全阻斷活性。例如，「抑制」可指生物活性中約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的降低。可以使用本領域公認的技術測定細胞增殖，其測量細胞分裂的速率、及/或經歷細胞分裂的細胞群中的細胞分數(fraction of cells)，及/或由於終末分化或細胞死亡而從細胞群中細胞損失的速率(例如，胸苷摻入(thymidine incorporation))。
術語「受試者」係指任何動物(例如，哺乳類動物)，包括但未限於人類、非人類靈長類動物、囓齒類動物等，其將成為特定治療的接受者。通常，術語「受試者」及「患者」在本文中指稱人類受試者時可互換使用。
術語「醫藥產品」係指一種製劑，其為允許活性成分之生物活性的形式，或者作為含有所有活性成分的組成物(用於同時投予)，或者作為分別組成物的組合(組合的製劑)各自含有至少一種但非全部活性成分(用於依序或同時投予)，且不含有對將要投予該產品的受試者為不可接受的毒性的額外成分。此種產品可為無菌。「同時投予」意指同時投予活性成分。「依序投予」意指活性成分以任一順序在各別投予之間的時間間隔一個接一個地投予。時間間隔可為例如少於24小時，較佳少於6小時，更佳為少於2小時。
諸如揭示或「治療」或「處理」或「減輕」或「緩和」之類的術語係指(1)治癒、減緩、減輕症狀及/或停止所診斷的病理狀況或失調的進展的治療措施，及(2)預防及/或減緩目標病理狀況或失調的發展的預防或防止措施。如此，需要治療的人包括彼等已經患有該失調者；彼等易患此失調者；以及彼等需要預防失調者。於某些態樣，若患者顯示出例如某種類型癌症的完全、部分或暫時緩解，依據本揭示內容的方法則成功地揭示受試者的癌症。
術語「癌症」、「腫瘤」、「癌性」、及「惡性」係指或描述哺乳類動物的生理狀況，通常以不受調控的細胞生長為特徵。癌症之例包括但不限於乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤。癌症包括血液科惡性疾病如急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、彌漫型大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、濾泡性淋巴瘤及實性瘤(solid tumor)，如乳癌、肺癌、神經母細胞瘤及大腸癌。
如本文使用的術語「細胞毒性劑」定義廣泛，係指抑制或防礙細胞功能及/或引起細胞破壞(細胞死亡)及/或發揮抗腫瘤/抗增殖作用的物質。例如，細胞毒性劑直接或間接預防新生的腫瘤細胞的發展、成熟或擴散。該術語亦包括僅引起細胞生長抑制而不僅僅是細胞毒性作用的此類藥劑。術語包括如下所特定的化學治療劑，以及其它HER2拮抗劑、新生血管抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、蛋白質激酶A抑制劑、細胞激素家族之成員、放射性同位素、及毒素如細菌、黴菌、植物或動物來源的酵素性活性毒素。術語「化學治療劑」為術語「細胞毒性劑」之子集，包含自然或合成的化學化合物。
根據本揭示的方法或用途，可投予本揭示的化合物於患者以促進對於癌症的正面治療反應。關於癌症治療的術語「正面治療反應」係指與疾病相關的症狀的改善。例如，疾病的改善可表徵為完全反應。術語「完全反應」係指不存在臨床上可檢測的疾病且任何先前的測試結果均正常化。或者，疾病的改善可被歸類為部分反應。「正面治療反應」包含癌症的進展及/或持續時間的減少或抑制、癌症嚴重性的減輕或改善、及/或由投予本揭示之化合物引起的其一種或多種症狀的改善。於特定態樣，此類術語係指投予本揭示的化合物後的一種、兩種或三種或更多種的結果： (1)癌細胞群之穩定、減少或消除； (2)癌症生長的穩定或減少； (3)癌症形成的障礙； (4)原發性、區域性及/或轉移性癌症之根除、移除或控制； (5)死亡率降低； (6)無疾病、無復發、無進展及/或總體生存期、持續時間或發生率中的增加； (7)反應率、反應持久性或反應或緩解患者數量的增加； (8)住院率降低； (9)住院時間減少； (10)癌症的大小被維持且不增加或增加少於10%，較佳少於5%，較佳少於4%，較佳少於2%，及 (11)緩解中的患者數量增加， (12)其它治療癌症所需的輔助療法(例如化學療法或激素療法)的數量減少。
可使用篩檢技術評估臨床反應，如PET、磁振造影(MRI)掃描、X射線造影、電腦斷層(CT)掃描、流式細胞術或螢光激發細胞分選儀(FACS)分析、組織學、大體病理學、及血液化學，包括但不限於可藉由ELISA、RIA、層析法等檢測到的變化。除了此等正面治療反應之外，歷經治療的受試者可經歷到與疾病相關的症狀改善的有益效果。
如本文所使用，短語「有效量」意指化合物或組成物的量充分而足以明顯且積極地改變待治療的症狀及/或病症(例如，提供正面臨床反應)。用於醫藥產品的活性成分的有效量，將隨著所治療的特定病症、病症的嚴重程度、治療的持續時間、同時療法的性質、所使用的特定活性成分、所使用的特定醫藥上可接受的賦形劑/載體(carrier)，以及主治醫師的知識及專業知識範圍內的類似因素而變化。尤其，與抗體-藥物結合物組合用於治療癌症的式(I)化合物之有效量為此種量使該組合足以有徵狀地緩解溫血動物諸如人之癌症症狀、減緩癌症的進展、或降低癌症症狀患者惡化的風險。
在使用術語「可選擇」時，旨在隨後的特徵可能出現或可能不出現。如此，術語「可選擇」之使用包括特徵存在的情形，亦包括特徵不存在的情形。例如，基團「可選擇經一個甲氧基取代」包括具有及不具有甲氧基取代基的基團。
術語「經取代」意指於指定的基團上一或多個氫(例如1或2個氫、或者1個氫)被指示的取代基(例如1或2個取代基，或者1個取代基)替換，其條件為負載取代基的任一原子(或多個原子)維持允許的化合價。取代基組合僅涵蓋穩定的化合物以及穩定的合成中間體。「穩定的」意指相關的化合物或中間體足夠地穩固以被分離且具有作為合成中間體或作為具有潛在治療效用的藥劑的效用。若基團未被描述為「經取代」或「可選擇經取代」，其應被視為未經取代(即，在指定基團上的氫都尚未被替代)。
術語「醫藥上可接受的」用於指定適合於患者中使用的物品(例如鹽、劑型或賦形劑)。醫藥上可接受的鹽之示例列表可見於 Handbook of Pharmaceutical Salts ： Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA, 2002。式(I)或(II)化合物之適合的醫藥上可接受的鹽為，例如，酸‑加成鹽。在技術人員已知的條件下，藉由使化合物與適合的無機或有機酸接觸，而形成式(I)或(II)化合物之酸加成鹽。酸加成鹽可例如使用選自由氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸所組成的群組的無機酸而形成。酸加成鹽亦可使用選自由三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸所組成的群組的有機酸而形成。
因此，於式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽之一具體實施例中，醫藥上可接受的鹽為氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸鹽。於式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽之另一具體實施例，醫藥上可接受的鹽為甲磺酸鹽。於式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽之另一具體實施例，醫藥上可接受的鹽為單甲磺酸鹽，即式(I)或(II)化合物與甲磺酸的化學計量為1：1。
本說明書中描述的化合物及鹽可以溶劑合物形式及非溶劑合物形式存在。例如，溶劑合物形式可為水合物形式，如半‑水合物、一‑水合物、二‑水合物、三‑水合物或者其數量形式。本揭示涵括式(I)或(II)化合物之所有此種溶劑合物及非溶劑合物形式，尤其是具有ATM激酶抑制活性的此種形式。
於本說明書中描述的化合物及鹽的原子可呈它們的同位素存在。本揭示涵括所有式(I)或(II)化合物，其中一原子經其之一或多種同位素替換(例如，式(I)或(II)化合物，其中一或多個碳原子為 11C或 13C碳同位素，或其中一或多個氫原子為 2H或 3H同位素，或一或多個氟原子為 18F同位素)。
本說明書中描述的化合物及鹽可以呈互變異構物的混合物存在。「互變異構物」為由於氫原子的遷移而處於平衡狀態存在的結構異構物。本揭示包括式(I)或(II)化合物之所有互變異構物，尤其是具有ATM激酶抑制活性的此種互變異構物的範圍。
由於一個或多個不對稱碳原子，本說明書中描述的化合物及鹽可以光學活性或外消旋形式存在。此揭示包括具有ATM激酶抑制活性的式(I)或(II)化合物之任何光學活性或外消旋形式。光學活性形式的合成可藉由本領域熟知的有機化學標準技術進行，例如藉由使用光學活性材料合成或藉由外消旋形式的拆分(resolution)。
因此，於式(I)或(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽之一具體實施例，該化合物為單一光學異構物，其對映異構物過量(%ee)≥ 95%、≥ 98%或≥ 99%。於另一具體實施例，單一光學異構物以≥ 99%的對映異構物過量(%ee)存在。
本說明書中描述的化合物及鹽可為結晶，且可呈現一或多種結晶形式。此揭示涵括具有ATM激酶抑制活性的式(I)或(II)化合物之任何結晶或非晶形式，或此種形式之混合物。 [具體實施例之描述]
在下文中，描述用於進行本揭示的較佳模式。下述具體實施例僅用於說明本揭示的典型具體實施例的一個示例，並非意旨在限制本揭示的範疇。
1. 抗體 - 藥物結合物
本揭示中使用的抗體-藥物結合物為其中下式：
Figure 02_image013
所表示之藥物-連結子經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合之抗體-藥物結合物， 其中A表示與抗體的連接位置。
於本揭示，抗體-藥物結合物中由連結子及藥物所組成的部分結構被稱「藥物-連結子」。此藥物-連結子連接至抗體中的鏈間雙硫鍵位點(重鏈之間的兩個位點，及重鏈與輕鏈之間的兩個位點)形成的硫醇基(換言之，半胱胺酸殘基之硫原子)。
本揭示之藥物-連結子包括依喜替康(IUPAC名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氫-9-羥基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲
Figure 110122960-1
并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮(亦表示為化學名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲
Figure 110122960-1
并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))，其為拓樸異構酶I抑制劑，作為一組分。依喜替康為喜樹鹼(camptothecin)衍生物，具有抗腫瘤效果，由下式表示：
Figure 02_image015
。
本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物亦可由下式表示：
Figure 02_image017
。
此處，藥物-連結子經由硫醚鍵與抗HER2抗體(‘抗體-’)結合。n的意義與所謂的結合藥物分子的平均數(DAR；藥物對抗體的比(Drug-to-Antibody Ratio))相同，表示每個抗體分子結合的藥物-連結子的平均單位數。
在遷移到癌細胞後，本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物在連結子部分被切割以釋放由下式表示的化合物：
Figure 02_image019
。
此化合物被推斷係本揭示中使用的抗體-藥物結合物的抗腫瘤活性的原始來源，且已被證實具有拓撲異構酶I抑制效果(Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15；22(20)：5097-5108, Epub 2016 Mar 29)。
本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物已知具有旁觀者效應(bystander effect)(Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。旁觀者效應係通過本揭示所使用的抗體-藥物結合物在表現目標的癌細胞中內化的過程而發揮，然後釋放的化合物亦對存在於其周圍但不表現目標的癌細胞發揮抗腫瘤作用。即使當抗HER2抗體-藥物結合物與根據本揭示的ATM抑制劑組合使用時，此旁觀者效應亦呈優異的抗腫瘤作用而發揮。
2. 抗體 - 藥物結合物中的抗體
本揭示所使用的抗體-藥物結合物中的抗HER2抗體可衍生自任何物種，較佳為衍生自人類、大鼠、小鼠、或兔的抗HER2抗體。於當抗體衍生自非人類物種的物種時，其較佳使用熟知技術而嵌合或人類化。抗HER2抗體可為多株抗體或單株抗體，且較佳為單株抗體。
本揭示所使用的抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體，其較佳具有能夠靶向癌細胞的特性，且較佳地為具有以下性質的抗體，例如辨識癌細胞的性質、與癌細胞結合的性質、內化於癌細胞的性質、及/或對癌細胞的殺細胞活性。
可使用流動式細胞測量術確認抗HER2抗體對癌細胞之結合活性。可使用下列的分析來確認抗體至癌細胞的內化：(1)使用與治療性抗體結合的二級抗體(螢光標記的)於螢光顯微鏡下觀察併入細胞中的抗體的分析(Cell Death and Differentiation(2008) 15, 751-761)，(2)使用與治療性抗體結合的二級抗體(螢光標記的)測量併入細胞中的螢光強度的分析(Molecular Biology of the Cell, Vol. 15, 5268-5282, December 2004)，或(3)使用與治療性抗體結合的免疫毒素的Mab-ZAP分析，其中毒素在併入至細胞後被釋放以抑制細胞生長(Bio Techniques 28：162-165, January 2000)。作為免疫毒素，可使用白喉毒素催化區域及蛋白質G之重組複合蛋白。
抗HER2抗體之抗腫瘤活性可藉由測定對細胞生長的抑制活性在活體外確認。例如，培養過度表現作為抗體目標蛋白質的HER2之癌細胞株，並將抗體以不同濃度添加到培養系統中，以確定對病灶形成、集落形成及球體生長的抑制活性。例如，可以藉由將抗體投予至移植高表現目標蛋白質的癌細胞株的裸鼠，並決定癌細胞的變化，而證實在活體內的抗腫瘤活性。
由於抗HER2抗體-藥物結合物中結合的化合物發揮抗腫瘤作用，因此抗HER2抗體本身應具有抗腫瘤作用雖為較佳但非必需。為了特異性及選擇性地發揮抗腫瘤化合物對癌細胞的細胞毒性活性，重要且亦較佳為抗HER2抗體應具有內化以遷移至癌細胞的性質。
本揭示所使用的抗體-藥物結合物中抗HER2抗體可藉由此項技術領域已知程序而獲得。例如，使用此項技術領域通常進行的方法可獲得本揭示之抗體，其涉及以抗原性多肽免疫動物並收集及純化活體內產生的抗體。抗原的來源不限於人類，可以用衍生自如小鼠、大鼠等非人類動物的抗原對動物進行免疫。於此種情形，可測試結合獲得的異源抗原的抗體與人類抗原的交叉反應性，以篩選適用於人類疾病的抗體。
或者，根據本領域已知方法(例如，Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p. 495-497；及Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p. 365-367, Plenum Press, N.Y.(1980))，將產生針對抗原的抗體的產生抗體的細胞與骨髓瘤細胞融合以建立融合瘤，而可從中獲得單株抗體。
可藉由基因工程化宿主細胞以產生編碼抗原性蛋白質的基因而獲得抗原。具體而言，製備允許表現抗原基因的載體並將其轉移至宿主細胞因而表現該基因。可純化如此表現的抗原。亦可藉由用上述基因工程化的抗原表現細胞或表現抗原的細胞株對動物進行免疫的方法而獲得抗體。
本揭示使用的抗體-藥物結合物中的抗HER2抗體較佳為嵌合抗體或人類化抗體等之以降低對人類的異源抗原性為目的藉由人工修飾獲得的重組抗體，或較佳為僅具有源自人類的抗體的基因序列的抗體，即人類抗體。此等抗體可使用已知方法製造。
作為嵌合抗體，其中抗體可變區及恆定區為源自不同物種的抗體，例如，可舉例其中小鼠或大鼠來源的抗體可變區連接到人類來源的抗體恆定區的嵌合抗體(Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 81, 6851-6855, (1984))。
作為人類化抗體，可舉例僅藉由整合異源抗體之互補決定區(CDR)至源自人類的抗體而獲得的抗體(Nature (1986) 321, pp. 522-525)、藉由CDR-接枝法(WO 90/07861)將異源抗體框架的部分胺基酸殘基以及異源抗體的CDR序列接枝到人類抗體而獲得的抗體、及使用基因轉換誘變策略而人類化的抗體(U.S.專利No. 5821337)。
作為人類抗體，可舉例使用具有人類染色體片段(該片段包括人類抗體之重鏈及輕鏈基因)的產生人類抗體的小鼠所產生的抗體(參見Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143；Kuroiwa, Y. et. al., Nucl.Acids Res.(1998) 26, p.3447-3448；Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology：Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999；Tomizuka, K. et. al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2000) 97, p.722-727等)。作為替代，藉由噬菌體展示(phage display)獲得的抗體，該抗體選自人類抗體庫(參見Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science.(2002)43 (7), p.2301-2308；Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1(2), p.189-203；Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109(3), p.427-431等)。
於本揭示，亦包括本揭示所使用的抗體-藥物結合物中抗HER2抗體之經修飾的變異體。經修飾的變異體係指藉由使依據本揭示之抗體經歷化學或生物學修飾而獲得的變異體。經化學修飾的變異體之例包括下列變異體，包括化學基團對胺基酸骨架的鍵結的變異體、包括化學基團對N-鍵結或O-鍵結的碳水化合物鏈等。經生物學修飾的變異體之例包括藉由轉譯後修飾獲得的變異體(如N-鍵結或O-鍵結的醣化、N-或C-端加工、脫醯胺、天冬胺酸的異構物化、或甲硫胺酸的氧化)，及其中藉由在原核宿主細胞中表現而已將甲硫胺酸殘基添加到N端的變異體。又，依據本揭示，因而能夠檢測或分離抗體或抗原的被標記的抗體，例如酶標記抗體、螢光標記抗體、及親和標記抗體亦包括在經修飾後的變異體的意義。依據本揭示之抗體的此種經修飾變異體有用於增進抗體的穩定性及血液滯留、減少其抗原性、偵測或單離抗體或抗原等。
又，根據本公開，藉由調節與抗體鍵結的聚醣的修飾(糖基化、去岩藻糖基化(defucosylation)等)，其可能增強抗體依賴性細胞毒性活性。作為調節抗體的聚醣修飾的技術，已知彼等被揭示於WO99/54342、WO00/61739、WO02/31140、WO2007/133855、WO2013/120066等。然而，此技術並未限於此等。於依據本揭示之抗HER2抗體中，亦包括其中調節聚醣修飾的抗體。
已知在培養的哺乳類動物細胞中產生的抗體重鏈羧基末端的離胺酸殘基被刪除(Journal of Chromatography A, 705：129-134 (1995))，亦已知在培養的哺乳類動物細胞中產生的抗體重鏈羧基末端的兩個胺基酸殘基(甘胺酸及離胺酸)被刪除，且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry, 360：75-83 (2007))。然而，此種重鏈序列的缺失及修飾不影響抗體的抗原結合親和力及效應子功能(補體的活化、抗體依賴性細胞毒性等)。因此，於依據本揭示之抗HER2抗體中，亦包括經過此種修飾的抗體及抗體的功能片段，以及在重鏈的羧基末端缺失一個或兩個胺基酸的缺失變異體，藉由醯胺化缺失變異體獲得的變異體(例如，重鏈中羧基末端脯胺酸殘基已被醯胺化)等。於本揭示的抗HER2抗體重鏈羧基末端上具有缺失的缺失變異體的類型並未限於上述變異體，只要抗原結合親和力及效應子功能被保留即可。構成依據本揭示的抗體的兩條重鏈可為選自全長重鏈及上述缺失變異體所組成的群組之一種類型，或可為從中選擇的兩種類型的組合。每個缺失變異體的量的比例可受到產生依據本揭示之抗HER2抗體的培養的哺乳類動物細胞的類型及培養條件的影響；然而，在依據本揭示之抗體的兩條重鏈的兩者，其中羧基末端的一個胺基酸殘基已缺失的抗體可作為較佳的示例。
作為依據本揭示之抗HER2抗體的同型，可例示例如IgG (IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)，且可例示IgG1或IgG2作為較佳者。
於本揭示，術語「抗HER2抗體」係指特異性結合至HER2(人類上皮生長因子第2型(Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2)；ErbB-2)且較佳具有藉由與HER2結合而在表現HER2的細胞中內化的活性之抗體。
抗HER2抗體之例包括曲妥珠單抗(U.S.專利第5821337號)及帕妥珠單抗(pertuzumab) (WO01/00245)，且可例示曲妥珠單抗作為較佳者。
3. 抗體 - 藥物結合物之生產
用於生產根據本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物的藥物-連結子中間體由下式表示：
Figure 02_image021
。
藥物-連結子中間體可被表示為化學名N-[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]甘胺醯基甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲
Figure 110122960-1
并[1,2-b]喹啉-1-基]胺基}-2-側氧基乙氧基)甲基]甘胺醯胺，且可參考於WO2014/057687、WO2015/098099、WO2015/115091、WO2015/155998、WO2019/044947等中描述者而生產。
於本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物可藉由使上述藥物-連結子中間體與具有硫醇基(亦稱為硫氫基)的抗HER2抗體反應而製備。
具有硫氫基之抗HER2抗體可藉由本項領域中熟知的方法而獲得(Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp. 56-136, pp. 456-493, Academic Press (1996))。例如，藉由於抗體內每個鏈間二硫化物使用0.3至3莫耳當量之還原劑(如參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP))，並在含有嵌合劑(如乙二胺四乙酸(EDTA))的緩衝液中與抗體反應，可獲得具有於抗體內鏈間二硫化物部分或完全還原的硫氫基的抗HER2抗體。
又，藉由每個具有硫氫基之抗HER2抗體使用2至20莫耳當量之藥物-連結子中間體，可生產其中每個抗體分子結合2至8個藥物分子的抗HER2抗體-藥物結合物。
所製造的抗體-藥物結合物之每個抗HER2抗體分子的平均結合的藥物數，可例如藉由下列方法測定：基於抗體-藥物結合物及其結合前驅物在280nm及370nm兩個波長處的UV吸光度的測量的計算方法(UV方法)，或基於將以還原劑處理抗體-藥物結合物而獲得的片段通過HPLC測量進行量化的計算方法(HPLC方法)。
抗HER2抗體與藥物-連結子中間體之間的結合及抗體-藥物結合物之每抗體的結合藥物分子的平均數之計算可參考於WO2014/057687、WO2015/098099、WO2015/115091、WO2015/155998、WO2017/002776、WO2018/212136等中之描述而進行。
於本揭示，術語「抗HER2抗體-藥物結合物」係指抗體-藥物結合物，如此於依據本揭示之抗體-藥物結合物中該抗體為抗HER2抗體。
抗HER2抗體較佳為包含下列重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈包含由下述組成之CDRH1：由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33所組成的胺基酸序列，由下述組成之CDRH2：由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58所組成的胺基酸序列，及由下述組成之CDRH3：由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109所組成的胺基酸序列，該輕鏈包含由下述組成之CDRL1：由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32所組成的胺基酸序列，由下述組成之CDRL2：由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至52所組成的胺基酸序列，及由下述組成之CDRL3：由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97所組成的胺基酸序列；且更佳包含下列重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈包含由下述組成之重鏈可變區：由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120所組成的胺基酸序列，該輕鏈包含由下述組成之輕鏈可變區：由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107所組成的胺基酸序列；且又更較佳包含下列重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈由SEQ ID NO：1所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成，或包含下列重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449所組成且該輕鏈由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至214所組成。
於抗HER2抗體-藥物結合物中每抗體分子結合的藥物-連結子的平均單位數較佳為2至8，更佳為3至8，又更佳為7至8，又更佳為7.5至8，且又更佳為約8。
用於本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物可參考WO2015/115091等中的描述而生產。
於較佳具體實施例中，抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)。
4.ATM 抑制劑
於本揭示，術語「ATM抑制劑」係指抑制ATM(運動失調微血管擴張症突變的激酶)的藥劑。本揭示中ATM抑制劑可選擇性地抑制激酶ATM，或可非選擇性地抑制ATM並亦抑制非ATM的激酶。較佳地，本揭示中ATM抑制劑選擇性地抑制ATM。本揭示中ATM抑制劑並未特別限制，只要其為具有所述特徵即可，其較佳例可包括彼等描述於WO2017/046216、WO2015/170081、WO2018/167203、WO2017/153578、WO2017/162611、WO2017/162605、WO2017/174446、WO2017/076895、WO2017/076898、WO2017/194632、WO2019/057757者。
於本揭示中使用的ATM抑制劑之其它具體實施例，ATM抑制劑為選自下列之化合物： AZD1390 ：7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(WO2017/046216：實施例2)，及其氘化形式： 4,6-二氘-7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及 4-氘-7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； AZD01568-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(WO2015/170081：實施例1)； M40768-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(WO2016/155884)； M35413-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯甲腈(WO2012/028233)； KU-559332-(4-𠰌啉基)-6-(1-噻嗯基)-4H-哌喃-4-酮(CAS編號587871-26-9；WO2003070726A1)； KU-60019 ：2-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-𠰌啉基]-N-{5-[6-(4-𠰌啉基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-基]-9H-硫𠮿
Figure 110122960-0000-3
-2-基}乙醯胺(CAS編號925701-49-1)； KU-594033-(4-甲基-1-哌
Figure 110122960-3
基)-N-{6-[6-(4-
Figure 110122960-2
啉基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-基]-2-噻嗯基}丙醯胺(WO2005016919)； CP4667222-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-5-(2-吡啶基)-1,2,4-三唑-3-胺(CAS編號1080622-86-1)； NVP-BEZ2352-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(3-喹啉基)咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(達托里昔布(dactolisib)；CAS編號915019-65-7；WO2006/122806)； 6-[6-(甲氧基甲基)-3-吡啶基]-4-[[(1S)-1-四氫哌喃-4-基乙基]胺基]喹啉-3-甲醯胺(Degorce et al, J Med chem, 2016, 59, 6281)； 7-氟-6-[6-(甲氧基甲基)-3-吡啶基]-4-[[(1S)-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙基]胺基]喹啉-3-甲醯胺(Degorce et al, J Med chem, 2016, 59, 6281)； 6-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-N-甲基-4-[[(1S)-1-四氫哌喃-4-基乙基]胺基]
Figure 110122960-4
啉-3-甲醯胺(Barlaam et al, Med Chem Lett, 2018, 9, 809-814)； N-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110122960-3
-3-基)苯甲醯胺(Valerie et al, Mol Can Ther, 2018, 1637)； 1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮(WO2019/057757)；及 2-(7-甲氧基-9H-硫𠮿
Figure 110122960-0000-3
-4-基)-6-𠰌啉基-哌喃-4-酮(J. Med.Chem, 2019, 62, 2988)。
依據本揭示中使用的ATM抑制劑之較佳具體實施例，ATM抑制劑為下式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image023
其中： R 1 為甲基； R 2 為氫或甲基；或 R 1 及 R 2 和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環； R 3 為氫或氟基； R 4 為氫或甲基；及 R 5 為氫或氟基。
其中提及「R 1及R 2和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環」，此意指R 1及R 2基團經由碳-碳共價鍵連結而形成適當長度的未經取代的伸烷基鏈以形成對應的環。例如，當R 1即R 2和與其鍵結的氮原子一起形成吡咯啶基環，R 1及R 2一起表示未經取代的伸丁基鏈，其在兩個末端碳原子處附接到式(I)中的相關氮原子。
式(I)中可變基團的一些值如下。此種值可與本文定義的任何定義、請求項或具體實施例組合使用以提供式(I)化合物的進一步具體實施例： a) R 1 為甲基。 b) R 2 為甲基。 c) R 2 為氫。 d) R 1 為甲基且 R 2 為氫或甲基。 e) R 1 及 R 2 兩者為甲基。 f) R 1 及 R 2 兩者為甲基；或 R 1 及 R 2 和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環。 g) R 1 及 R 2 兩者為甲基；或 R 1 及 R 2 和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基環。 h) R 1 及 R 2 兩者為甲基；或 R 1 及 R 2 和與其鍵結的氮原子一起形成吡咯啶基環。 i) R 1 及 R 2 兩者為甲基；或 R 1 及 R 2 和與其鍵結的氮原子一起形成哌啶基環。 j) R 1 及 R 2 兩者為甲基。 k) R 1 及 R 2 和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環。 l) R 1 及 R 2 和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基環。 m) R 1 及 R 2 和與其鍵結的氮原子一起形成吡咯啶基環。 n) R 1 及 R 2 和與其鍵結的氮原子一起形成哌啶基環。 o) R 3 及 R 5 兩者為氫。 p) R 3 及 R 5 兩者為氟基。 q) R 3 為氫。 r) R 3 為氟基。 s) R 4 為氫。 t) R 4 為甲基。 u) R 5 為氫。 v) R 5 為氟基。
於一具體實施例，化合物係以式(I)表示，或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 1 為甲基； R 2 為氫或甲基；或 R 1 及 R 2 和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環； R 3 為氫或氟基； R 4 為氫或甲基；及 R 5 為氫或氟基。
於另一具體實施例，化合物係以式(I)表示，或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 1 為甲基； R 2 為氫或甲基； R 3 為氫； R 4 為氫或甲基；及 R 5 為氫。
於另一具體實施例，化合物係以式(I)表示，或其醫藥上可接受的鹽，其中化合物選自由下列組成的群組： 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-異丙基-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[2-氟-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-7-氟-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[2-氟-6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-8-[2-氟-6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-8-[2-氟-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-7-氟-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；及 7-氟-1-異丙基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
於另一具體實施例，式(I)所示化合物為7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、或其醫藥上可接受的鹽。
於另一具體實施例，式(I)所示化合物為7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
於另一具體實施例，依據式(I)之化合物為7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之其醫藥上可接受的鹽。
於另一具體實施例，式(I)所示化合物為8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其醫藥上可接受的鹽。
於另一具體實施例，式(I)所示化合物為8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
於另一具體實施例，依據式(I)之化合物為8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之醫藥上可接受的鹽。
於另一具體實施例，式(I)所示化合物為8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、或其醫藥上可接受的鹽。
於另一具體實施例，式(I)所示化合物為8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
於另一具體實施例，依據式(I)之化合物為8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之醫藥上可接受的鹽。
於另一具體實施例，式(I)所示化合物為7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-氧化哌啶-1-鎓-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、或其醫藥上可接受的鹽。
於另一具體實施例，式(I)所示化合物為7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-氧化哌啶-1-鎓-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
於另一具體實施例，依據式(I)之化合物為7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-氧化哌啶-1-鎓-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之醫藥上可接受的鹽。
依據本揭示中使用的ATM抑制劑之其它較佳具體實施例，ATM抑制劑為下式(II)所表示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image025
其中： Q為環丁基或環戊基環，其每一者可選擇經一個羥基或甲氧基取代，或 Q為氧呾基、四氫呋喃基或四氫吡喃基(oxanyl)環，其每一者可選擇經一個甲基取代； R 1 為甲基； R 2 為氫或甲基；或 R 1 及 R 2 一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環； R 3 為氫或氟基； R 4 為氫或甲基；及 R 5 為氫或氟基。
術語「環丁基環」及「環戊基環」係指不含雜原子的碳環形環。如下所示，1-甲氧基環丁-3-基及3-甲氧基環丁-1-基具有相同結構。
Figure 02_image027
順式 -1-甲氧基-環丁-3-基相當於 順式 -3-甲氧基-環丁-1-基，且具有下列結構。
Figure 02_image029
相同的規範適用於其它環丁基，例如1-羥基環丁-3-基及3-羥基環丁-1-基。
以類似的方式，如下所示，1-甲氧基環戊-3-基及3-甲氧基環戊-1-基具有相同結構。
Figure 02_image031
術語「氧呾基環」包括氧呾-2-基及氧呾-3-基，其結構呈示於下。
Figure 02_image033
術語「四氫呋喃基環」包括四氫呋喃-2-基及四氫呋喃-3-基，其結構呈示於下。
Figure 02_image035
術語「四氫吡喃基環」包括四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基、及四氫吡喃-4-基，其結構呈示於下。
Figure 02_image037
於上列結構，虛線表示相關基團的鍵結位置。
四氫吡喃基環亦稱為四氫哌喃基環。相似地，四氫吡喃-4-基環可稱為四氫哌喃-4-基環；四氫吡喃-3-基環可稱為四氫哌喃-3-基環，四氫吡喃-2-基環可稱為四氫哌喃-2-基環。
其中提及其「 R 1 及 R 2 一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環」，此意指 R 1 及 R 2 基團經由碳-碳共價鍵連結而為對應的環形成適當長度的未經取代的伸烷基鏈。
式(II)中可變基團的一些值如下。此種值可與本文定義的任何定義、請求項或具體實施例組合使用以提供式(II)化合物的進一步具體實施例： a) Q為環丁基或環戊基環，其每一者經一個羥基或甲氧基取代，或 Q為氧呾基、四氫呋喃基或四氫吡喃基環，其每一者可選擇經一個甲基取代； b) Q為經一個羥基或甲氧基取代的環丁基環，或 Q為氧呾基或四氫吡喃基環，其每一者可選擇經一個甲基取代。 c) Q為經一個羥基或甲氧基取代的環丁基環，或 Q為氧呾基或四氫吡喃基環。 d) Q為環丁基、1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基、3-甲氧基環戊-1-基、氧呾-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基或4‑甲基四氫吡喃-4-基。 e) Q為1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基、3-甲氧基環戊-1-基、氧呾-3-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基或4‑甲基四氫吡喃-4-基。 f) Q為1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基或四氫吡喃-4-基。 g) Q為 順式 -1-甲氧基-環丁-3-基或四氫吡喃-4-基。 h) Q為環丁基或環戊基環，其每一者可選擇經一個羥基或甲氧基取代。 i) Q為環丁基或環戊基環，其每一者可選擇經一個甲氧基取代。 j) Q為經一個羥基或甲氧基取代的環丁基環。 k) Q為環丁基、1-羥基-環丁-3-基或1-甲氧基-環丁-3-基。 l) Q為環丁基。 m) Q為經一個羥基或甲氧基取代的環戊基環。 n) Q為經一個甲氧基取代的環戊基環。 o) Q為3-甲氧基環戊-1-基。 p) Q為1-羥基-環丁-3-基或1-甲氧基-環丁-3-基。 q) Q為 順式 -1-羥基-環丁-3-基或 順式 -1-甲氧基-環丁-3-基。 r) Q為 順式 -1-甲氧基-環丁-3-基。 s) Q為氧呾基、四氫呋喃基或四氫吡喃基環，其每一者可選擇經一個甲基取代。 t) Q為氧呾基或四氫吡喃基環，其每一者可選擇經一個甲基取代。 u) Q為氧呾基或四氫呋喃基環。 v) Q為氧呾基環。 w) Q為氧呾-3-基。 x) Q為四氫呋喃基環。 y) Q為四氫呋喃-3-基。 z) Q為可選擇經一個甲基取代的四氫吡喃基環。 aa) Q為四氫吡喃基環。 bb) Q為四氫吡喃-4-基。 cc) R 1 為甲基。 dd) R 2 為甲基。 ee) R 2 為氫。 ff) R 1 為甲基且 R 2 為氫或甲基。 gg) R 1 及 R 2兩者為甲基；或 R 1 及 R 2 一起形成吡咯啶基環。 hh) R 1 及 R 2 兩者為甲基。 ii) R 1 及 R 2 一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環。 jj) R 1 及 R 2 一起形成吖呾基環。 kk) R 1 及 R 2 一起形成吡咯啶基環。 ll) R 1 及 R 2 一起形成哌啶基環。 mm) R 3 及 R 5 兩者為氫。 nn) R 3 為氫。 oo) R 3 為氟基。 pp) R 4 為氫。 qq) R 4 為甲基。 rr) R 5 為氫。 ss) R 5 為氟基。
於一具體實施例，化合物係以式(II)表示，或其醫藥上可接受的鹽，其中： Q為環丁基、1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基、3-甲氧基環戊-1-基、氧呾-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基或4‑甲基四氫吡喃-4-基； R 1 為甲基； R 2 為氫或甲基；或 R 1 及 R 2 一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環； R 3 為氫或氟基； R 4 為氫或甲基；及 R 5 為氫或氟基。
於另一具體實施例，化合物係以式(II)表示，或其醫藥上可接受的鹽，其中： Q為1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基、3-甲氧基環戊-1-基、氧呾-3-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基或4‑甲基四氫吡喃-4-基; R 1 為甲基； R 2 為氫或甲基；或 R 1 及 R 2 一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環； R 3 為氫或氟基； R 4 為氫或甲基；及 R 5 為氫或氟基。
於另一具體實施例，化合物係以式(II)表示，或其醫藥上可接受的鹽，其中： Q為1-甲氧基-環丁-3-基、1-羥基-環丁-3-基或3-甲氧基環戊-1-基； R 1 為甲基； R 2 為氫或甲基；或 R 1 及 R 2 一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環； R 3 為氫或氟基； R 4 為氫或甲基；及 R 5 為氫或氟基。
於另一具體實施例，化合物係以式(II)表示，或其醫藥上可接受的鹽，其中： Q為氧呾-3-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基或4‑甲基四氫吡喃-4-基； R 1 為甲基； R 2 為氫或甲基；或 R 1 及 R 2 一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環； R 3 為氫或氟基； R 4 為氫或甲基；及 R 5 為氫或氟基。
於另一具體實施例，化合物係以式(II)表示，或其醫藥上可接受的鹽，其中： Q為 順式 -1-甲氧基-環丁-3-基或四氫吡喃-4-基； R 1 為甲基； R 2 為甲基或氫； R 3 為氫； R 4 為甲基或氫；及 R 5 為氫。
於另一具體實施例，化合物係以式(II)表示，或其醫藥上可接受的鹽，其中化合物選自由下列組成的群組： 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(4-甲基四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮 ；8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧呾-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-羥基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(4-甲基四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧呾-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(四氫吡喃-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-羥基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-順式-羥基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-7-氟-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 7-氟-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3 S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3 S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1 R,3 R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 1-(順式-3-甲氧基環丁基)-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(四氫吡喃-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-(3-甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-(3-甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；及 1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-[3-(甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3 R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3 R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3 S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-環丁基-8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3 S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-7-氟-3-甲基-1-[(3 S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3 S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3 R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-環丁基-8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-(氧呾-3-基)咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮 3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3 R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3 S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(氧呾-3-基)-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-環丁基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-環丁基-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3 R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3 S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[2-氟-6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3 S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1 R,3 R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[(1 R,3 R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[(1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[(1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[(1 R,3 R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1 R,3 R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1 R,3 S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；及 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1 S,3 R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
於另一具體實施例，化合物係以式(II)表示，或其醫藥上可接受的鹽，其中化合物選自由下列組成的群組： 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(4-甲基四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮 ；8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧呾-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-羥基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(4-甲基四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧呾-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(四氫吡喃-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-羥基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-順式-羥基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-7-氟-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1 R,3 R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 1-(順式-3-甲氧基環丁基)-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(四氫吡喃-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-(3-甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-(3-甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；及 1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
於另一具體實施例，化合物係以式(II)表示，或其醫藥上可接受的鹽，其中化合物選自由下列組成的群組： 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(4-甲基四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧呾-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-羥基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(4-甲基四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧呾-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(四氫吡喃-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-羥基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-順式-羥基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-7-氟-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 7-氟-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3 R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 1-(順式-3-甲氧基環丁基)-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(四氫吡喃-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-(3-甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-(3-甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(3 S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；及 1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-(3-甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
於另一具體實施例，化合物係以式(II)表示，或其醫藥上可接受的鹽，其中化合物選自由下列組成的群組： 7-氟-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3 S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3 R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-[3-(甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3 R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3 R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3 S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-環丁基-8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3 S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-7-氟-3-甲基-1-[(3 S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3 S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3 R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-環丁基-8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-(氧呾-3-基)咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮 13-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3 R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3 S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(氧呾-3-基)-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-環丁基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-環丁基-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3 R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3 S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[2-氟-6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3 S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1 R,3 R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[(1 R,3 R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[(1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[(1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[(1 R,3 R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1 R,3 R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1 R,3 S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；及 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1 S,3 R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
於另一具體實施例，化合物係以式(II)表示，或其醫藥上可接受的鹽，其中化合物選自由下列組成的群組： 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1 R,3 R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；及 8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1 S,3 S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
於一具體實施例，提供8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、或其醫藥上可接受的鹽。
於一具體實施例，提供8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
於一具體實施例，提供8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之醫藥上可接受的鹽。
於另一具體實施例，式(II)所示化合物為8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮、或其醫藥上可接受的鹽。
於另一具體實施例，式(II)所示化合物為8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮。
於另一具體實施例，依據式(II)之化合物為8-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(四氫吡喃-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮之醫藥上可接受的鹽。
於另一具體實施例，式(II)所示化合物為1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-{6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、或其醫藥上可接受的鹽。
於另一具體實施例，式(II)所示化合物為1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-{6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
於另一具體實施例，依據式(II)之化合物為1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-{6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮之醫藥上可接受的鹽。
於一較佳具體實施例，本揭示中使用的ATM抑制劑為式(I)化合物，其中該化合物為以下式表示之AZD1390或其醫藥上可接受的鹽。
Figure 02_image039
於一較佳具體實施例，本揭示中使用的ATM抑制劑為式(II)化合物，其中該化合物為以下式表示之AZD0156或其醫藥上可接受的鹽。
Figure 02_image041
如式(I)及式(II)化合物之ATM抑制劑可藉由本項技術領域已知的方法製備，如揭示於WO2017/046216及WO2015/170081。
應了解本文所述式(I)或(II)化合物，及其它ATM抑制劑，可涵括具有一或多個同位素的取代基的化合物。例如，H可為任何同位素的形式，包括 1H、 2H (D)、及 3H (T)；C為任何同位素的形式，包括 12C、 13C、及 14C；O為任何同位素的形式，包括 16O及 18O；等。
尤其，如WO2018/167203所述，7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(AZD1390)可存在為4,6-二氘-7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，具有化學結構：
Figure 02_image043
。 或者，亦如WO2018/167203所述，AZD1390可存在為4-氘-7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，具有化學結構：
Figure 02_image045
。
依據本揭示可使用的ATM抑制劑之其它例為： 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-異丙基-3-甲基-8-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]苯基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[反式-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)苯基]-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)苯基]-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[反式-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-(反式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(反式-4-甲氧基環己基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(吖呾-1-基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[反式-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-(順式-4-甲氧基環己基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-(順式-4-甲氧基環己基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(順式-4-甲氧基環己基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-[反式-3-甲氧基環己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-[反式-3-甲氧基環己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[反式-3-甲氧基環己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-[順式-3-甲氧基環己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-[順式-3-甲氧基環己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-[順式-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-[順式-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[順式-3-甲氧基環己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[順式-3-甲氧基環己基]-3-甲基-8-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(反式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-7-氟-3-甲基-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-3-甲基-8-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)苯基]-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-(順式)甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-環丁基-8-[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]-3-甲基-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]-1-(3-(順式)甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]-7-氟-3-甲基-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-7-氟-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)吖呾-1-基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-(反式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-(反式-4-甲氧基環己基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-7-氟-3-甲基-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-7-氟-3-甲基-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)吖呾-1-基]-3-吡啶基]-1-[反式-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)吖呾-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)吖呾-1-基]-3-吡啶基]-1-(反式-4-甲氧基環己基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-環丁基-8-[6-[3-(二甲基胺基)吖呾-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)吖呾-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)吖呾-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)吖呾-1-基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[反式-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)吖呾-1-基]-3-吡啶基]-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-[反式-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-環丁基-8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-(氧呾-3-基)咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-7-氟-3-甲基-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-(順式-4-甲氧基環己基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-[(順式-3-甲氧基環己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-[順式-3-甲氧基環己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)吖呾-1-基]-3-吡啶基]-1-[順式-3-甲氧基環己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-[反式-3-甲氧基環己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-[反式-3-甲氧基環己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)吖呾-1-基]-3-吡啶基]-1-[反式-3-甲氧基環己基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-[4-(甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-[4-(甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-[4-(甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(順式-3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-[4-(甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；及 3-甲基-8-[6-[4-(甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。 ( R)-8-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮； ( S)-8-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮； ( S)-7-氟-8-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； ( R)-7-氟-8-(2-氟-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮； ( S)-7-氟-8-(2-氟-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮； ( R)-8-(2-氟-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮； ( S)-8-(2-氟-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮； ( R)-7-氟-8-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮； rac-1-(3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-8-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； ( R)-1-(3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-8-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； ( S)-1-(3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-8-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； ( S)-8-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 7-氟-6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-4-{[(1 S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}喹啉-3-甲醯胺； 7-氟-6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-4-{[(1 R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}喹啉-3-甲醯胺； 7-氟-6-[2-氟-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-4-{[(1 S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}喹啉-3-甲醯胺； 4-{[(1 S)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-7-氟-6-[2-氟-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 4-{[(1 S)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-7-氟-6-[2-氟-6-(羥基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 4-{[(1 S)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-7-氟-6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 4-{[(1 R)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-7-氟-6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 7-氟-6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-4-{[(1 S)-1-(1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}喹啉-3-甲醯胺； 7-氟-6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-4-{[(1 R)-1-(1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}喹啉-3-甲醯胺； 7-氟-4-{[(1 S)-1-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 7-氟-4-{[(1 R)-1-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 7-氟-6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-4-{[(1 S)-1-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}喹啉-3-甲醯胺； 7-氟-6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-4-{[(1 R)-1-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}喹啉-3-甲醯胺； 7-氟-6-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]-4-{[(1 S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}喹啉-3-甲醯胺； 4-{[(1 S)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-7-氟-6-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 4-{[(1 R)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-7-氟-6-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 6-[2-氟-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-4-{[(1 S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}喹啉-3-甲醯胺； 4-{[(1 S)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-6-[2-氟-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 4-{[(1 S)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 4-{[(1 R)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 4-{[(1 S)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-6-[2-氟-6-(羥基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 6-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]-4-{[(1 S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}喹啉-3-甲醯胺； 4-{[(1 S)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-6-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 4-{[(1 R)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-6-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 4-{[(1 S)-1-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}-6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]喹啉-3-甲醯胺； 6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-4-{[(1 S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}喹啉-3-甲醯胺； 6-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-4-{[(1 R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]胺基}喹啉-3-甲醯胺； 6-[2-氟-6-(甲氧基甲基)-3-吡啶基]-4-[[(1 S)-1-(4-氟-1-甲基-吡唑-3-基)乙基]胺基]喹啉-3-甲醯胺； 6-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基] -N-甲基-4-[[(1 S)-1-(四氫吡喃-4-基)乙基]胺基]
Figure 110122960-4
啉-3-甲醯胺； 6-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1 S)-1-(四氫吡喃-4-基)乙基]胺基]
Figure 110122960-4
啉-3-甲醯胺； 4-[[(1 S)-1-(四氫吡喃-4-基)乙基]胺基]-6-[6-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]
Figure 110122960-4
啉-3-甲醯胺； 6-[6-(3-甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1 S)-1-(四氫吡喃-4-基)乙基]胺基]
Figure 110122960-4
啉-3-甲醯胺； N-甲基-6-[6-(3-甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-4-[[(1 S)-1-(四氫吡喃-4-基)乙基]胺基]
Figure 110122960-4
啉-3-甲醯胺； 6-[6-(3-二甲基胺基丙氧基)吡啶-3-基]-N-甲基-4-[[(1R)-1-(四氫吡喃-4-基)乙基]胺基]
Figure 110122960-4
啉-3-甲醯胺； N,N-二甲基-3-[[5-(3-甲基-2-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-吡啶基]氧基]丙烷-1-胺氧化物； 8-(6-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； ( S)-8-(6-(3-(3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； ( R)-8-(6-(3-(3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 1-異丙基-3-甲基-8-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)苯基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 1-異丙基-3-甲基-8-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-( 反式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 1-異丙基-3-甲基-8-[2-甲基-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 1-( 反式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-( 反式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-( 反式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-3-甲基-1-(1-甲基環丙基)咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 3-甲基-1-(1-甲基環丙基)-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(4-氟-1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-(1-甲基環丙基)咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 3-甲基-1-(1-甲基環丙基)-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙氧基]-3-吡啶基]-1-( 反式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(4S)-3,3-二甲基四氫哌喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(4R)-3,3-二甲基四氫哌喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮 1-[3,3-二甲基四氫哌喃-4-基]-3-甲基-8-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-[(4S)-3,3-二甲基四氫哌喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-[(4R)-3,3-二甲基四氫哌喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-7-氟-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-1-異丙基-3,7-二甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 1-異丙基-3,7-二甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3,7-二甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 1-異丙基-3,7-二甲基-8-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 3-(二氟甲基)-8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-異丙基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-[3,3-二甲基四氫哌喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-[3,3-二甲基四氫哌喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-( 反式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氫哌喃-4-基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-1-( 順式 -3-甲氧基環丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]苯基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]苯基]-1-[3,3-二甲基四氫哌喃-4-基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]苯基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]苯基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]苯基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫哌喃-3-基]咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-7-氟-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]苯基]-7-氟-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[6-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-1-異丙基-3,7-二甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮； 8-[4-[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]苯基]-1-異丙基-3,7-二甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮；及 8-[6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-咪唑并[4,5-c]
Figure 110122960-4
啉-2-酮。
5. 抗體 - 藥物結合物及 ATM 抑制劑之組合
於本揭示之第一組合具體實施例中，與ATM抑制劑組合之抗HER2抗體-藥物結合物為其中以下式表示之藥物-連結子經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合之抗體-藥物結合物，
Figure 02_image047
其中A表示與抗體的連接位置。
於另一組合具體實施例，如上列第一組合具體實施例所定義之抗HER2抗體-藥物結合物及ATM抑制劑組合，該ATM抑制劑為下式(I)所表示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image049
其中： R 1為甲基； R 2為氫或甲基；或R 1及R 2和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環； R 3為氫或氟基； R 4為氫或甲基；及 R 5為氫或氟基；
於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物及ATM抑制劑組合，其為如上定義的式(I)所表示的化合物，其中於式(I)，R 1及R 2兩者為甲基；或R 1及R 2和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環；
於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的ATM抑制劑組合，其中於式(I)，R 1及R 2和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環；
於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的ATM抑制劑組合，其中於式(I)，R 3為氫；
於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的ATM抑制劑組合，其中於式(I)，R 4為甲基；
於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的ATM抑制劑組合，其中於式(I)，R 5為氟基；
於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的ATM抑制劑組合，其中於式(I)； R 1為甲基； R 2為甲基；或R 1及R 2和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環； R 3為氫或氟基； R 4為甲基；及 R 5為氫或氟基；
於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的ATM抑制劑組合，其中該ATM抑制劑為下式：
Figure 02_image051
所表示的AZD1390或其醫藥上可接受的鹽。
於上述各組合具體實施例之一具體實施例中，抗HER2抗體包含下列重鏈及輕鏈，該重鏈包含：由SEQ ID NO：3所表示的胺基酸序列所組成之CDRH1、由SEQ ID NO：4所表示的胺基酸序列所組成之CDRH2及由SEQ ID NO：5所表示的胺基酸序列所組成之CDRH3，該輕鏈包含：由SEQ ID NO：6所表示的胺基酸序列所組成之CDRL1、由由SEQ ID NO：7之胺基酸殘基1至3所組成的胺基酸序列所組成之CDRL2、及由SEQ ID NO：8所表示的胺基酸序列所組成的CDRL3。於上述各組合具體實施例之另一具體實施例中，抗HER2抗體包含下列重鏈及輕鏈，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示的胺基酸序列所組成之重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區。於上述各組合具體實施例之另一具體實施例中，抗HER2抗體包含下列重鏈及輕鏈，該重鏈由SEQ ID NO：1所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成。於上述各組合具體實施例之另一具體實施例中，抗HER2抗體包含下列重鏈及輕鏈，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成。
於本揭示之一特別較佳的組合具體實施例，該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)且該ATM抑制劑為下式：
Figure 02_image053
所表示的化合物，其亦被認定為AZD1390。
6. 治療性組合用途及方法
下列描述者為醫藥產品及治療用途與方法，其中依據本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物及ATM抑制劑被組合投予。
本揭示之醫藥產品及治療用途及方法之特徵在於抗HER2抗體-藥物結合物及ATM抑制劑作為活性成分被分別含於不同調配物中，且被同時投予或於不同時間投予，或特徵在於抗體-藥物結合物及ATM抑制劑作為活性成分被含於單一調配物中而投予。
於本揭示之醫藥產品及治療方法中，於本揭示中使用的單一ATM抑制劑可與抗HER2抗體-藥物結合物組合而投予，或二或多個不同ATM抑制劑可與抗體-藥物結合物組合而投予。
可使用本揭示之醫藥產品及治療方法用於治療癌症，可較佳用於治療至少一種癌症，該癌症選自由下列組成的群組:乳癌(包括三陰性乳癌及管腔乳癌(luminal breast cancer))、胃癌(亦稱為胃腺癌)、結腸直腸癌(亦稱為結腸及直腸癌，且包括結腸癌及直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、頭頸部癌(包括唾液腺癌及咽癌)、食道胃接合處腺癌、膽道癌(包括膽管癌)、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤，且可更佳用於治療至少一種選自由由下列組成的群組之至少一種癌症：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌(較佳為非小細胞肺癌)、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、及腎臟癌。
可藉由例如下列測定HER2腫瘤標記之存在或不存在：自癌症病患收集腫瘤組織以製備經福馬林固定、石蠟包埋的(FFPE)樣品並使該樣品進行基因產物(蛋白質)測試，例如以免疫組織化學(immunohistochemical (IHC))法、流式細胞術、或西方印漬術，或測試基因轉錄，例如以原位雜交(in situ hybridization (ISH))法、定量PCR法(q-PCR)、或微陣列分析，或藉由自癌症病患收集無細胞循環懸腫瘤DNA(ctDNA)並使ctDNA以如次世代定序法(NGS)進行測試。
本揭示之醫藥產品及治療方法可用於癌症，其可為過度表現HER2的癌症(高度或中度)或可為低度表現HER2的癌症。
於本揭示，術語「過度表現HER2的癌症」並未特別限定，只要所屬技術領域中具通常知識者認為其為過度表現HER2的癌症即可。過度表現HER2的癌症之較佳例可包括於IHC方法中HER2表現評分為3+的癌症，且於IHC方法中HER2表現評分為2+的癌症並於原位雜交法(ISH)中測定HER2表現為陽性。本揭示的原位雜交方法包括螢光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization method(FISH))及雙色原位雜交法(dual color in situ hybridization method(DISH))。
於本揭示，術語「低度表現HER2的癌症」並未特別限定，只要所屬技術領域中具通常知識者認為其為低度表現HER2的癌症即可。低度表現HER2的癌症之較佳例可包括於IHC方法中HER2表現評分為2+的癌症，且於原位雜交法(ISH)中測定HER2表現為陰性，及於IHC方法中HER2表現評分為1+的癌症。
藉由IHC法對HER2表現程度進行評分的方法，或藉由原位雜交法確定HER2表現為陽性或陰性的方法並未特別限定，只要所屬技術領域中具通常知識者能夠識別即可。此方法之例可包括描述於HER2檢測指南，乳癌，第四版之方法(由日本病理學會(Japanese Pathology Board)開發，用於乳癌之HER2優化使用)。
癌症，特別是關於乳癌的治療，可能為HER2過度表現(高度或中度)或低度表現的乳癌，或三陰性乳癌，及/或可能具有IHC 3+、IHC 2+、IHC 1+或IHC＞0且＜1+的HER2狀態評分。
本揭示之醫藥產品及治療方法可較佳用於哺乳類動物，但更佳為用於人類。
本揭示之醫藥產品及治療方法之抗腫瘤效果，可藉由將癌細胞移植到受試動物以製備模型並測量藉由施予本揭示之醫藥產品及治療方法而腫瘤體積減少或延長壽命的效果而確認。然後，藉由與本揭示中使用的抗體-藥物結合物及ATM抑制劑的單次投予的抗腫瘤效果進行比較，可確認本揭示中使用的抗體-藥物結合物及ATM抑制劑的合併使用的效果。
本揭示之醫藥產品及治療方法之抗腫瘤效果，可在臨床試驗中使用實體瘤反應評價標準(RECIST)、WHO評價方法、Macdonald評價方法、體重評價方法、及其它手法之評價方法來確認，並可基於完全反應(Complete response(CR))、部分反應(Partial response(PR))、疾病進展(Progressive disease(PD))、客觀反應率(Objective Response Rate(ORR))、反應持續時間(Duration of response(DoR))、無進展生存期(Progression-Free Survival(PFS))、總生存期(Overall Survival；OS)等之指標來判定。
藉由使用上述方法，可以確認本揭示的醫藥產品及治療方法相對於現有的用於癌症治療的醫藥產品及治療方法的抗腫瘤效果的優越性。
本揭示的醫藥產品及治療方法可延緩癌細胞的發展、抑制其生長、及進而殺死癌細胞。此等效果可使癌症患者免除癌症引起的症狀或達成癌症患者生活品質(QOL)的改善，並藉由維持癌症患者的生命而達成治療效果。即使本揭示的醫藥產品及治療方法不能完成殺死癌細胞，它們亦可藉由抑制或控制癌細胞的生長，實現更長期存活的同時實現癌症患者更高的QOL。
本揭示之醫藥產品藉由對患者進行全身治療的應用，另外，藉由局部應用於癌症組織，預期本揭示之醫藥產品可發揮治療效果。
本揭示之醫藥產品可於含有至少一種醫藥上適合的成分的下投予。醫藥上適合的成分可根據本揭示中使用的抗體-藥物結合物和ATM抑制劑的劑量、投予濃度等，從本領域通常使用的調配物添加劑等中適當選擇及應用。於本揭示使用的抗HER2抗體-藥物結合物可例如呈含緩衝劑(如組胺酸緩衝劑)、媒劑(如蔗糖和海藻糖)、及界面活性劑(如聚山梨糖醇酯80及20)的醫藥產品而被投予。含本揭示中使用的抗體-藥物結合物之醫藥產品可較佳作為注射劑使用，可更佳作為水性注射劑或冷凍乾燥的注射劑使用，且可又更佳作為冷凍乾燥的注射劑使用。
在用於本揭示之含有抗HER2抗體-藥物結合物的醫藥產品為水性注射劑的情況下，水性注射劑可較佳地以適合的稀釋劑稀釋，然後作為靜脈輸注液投予。稀釋劑之例可包括右旋糖溶液及生理食鹽水，可較佳地例示右旋糖溶液，且更佳地例示5%右旋糖溶液。
於本揭示之醫藥產品為經冷凍乾燥的注射劑的情形，將需要量的預先溶於注射用水的冷凍乾燥注射液可較佳地以適合的稀釋劑稀釋後作為靜脈輸注液投予。稀釋劑之例可包括右旋糖溶液及生理食鹽水，可較佳地例示右旋糖溶液，且更佳地例示5%右旋糖溶液。
適用於投予本揭示的醫藥產品的投予途徑之例可包括靜脈內、皮內、皮下、肌肉內及腹膜內途徑，且較佳為靜脈內途徑。
用於本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物可以1至180日的間隔投予至人類，較佳地可以一週、兩週、三週或四週的間隔投予，更佳地可以三週的間隔投予。用於本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物可以每次投予約0.001至100 mg/kg的劑量，且較佳地可以每次投予0.8至12.4 mg/kg的劑量。例如，抗HER2抗體-藥物結合物可以0.8mg/kg、1.6mg/kg、3.2mg/kg、5.4mg/kg、6.4mg/kg、7.4mg/kg或8mg/kg的劑量每三週投予一次，且可以5.4mg/kg或6.4 mg/kg的劑量每三週投予一次。
式(I)或(II)化合物通常將以2.5-5000 mg/m 2動物體面積範圍內的單位劑量或約0.05-100mg/kg投予溫血動物，且此通常提供治療有效劑量。單位劑量形式(如錠劑或膠囊)通常含有例如0.1-250mg的活性成分。每日劑量必然取決於所治療的宿主、特定投予途徑、共同投予的任何療法、以及所欲治療疾病的嚴重程度。因此，治療任何特定患者之開業醫生可決定理想劑量。
醫藥產品可呈適合用於口服使用的形式(例如，作為錠劑、口含錠、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑)、用於局部使用(例如作成乳霜、軟膏劑、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液)、用於藉由吸人投予(例如作為極細粉末或液體氣溶膠)、用於藉由吹入投予(例如作為極細粉末)或用於腸胃外投予(例如作成無菌水性或油性溶液供靜脈內、皮下、肌肉內或肌肉內投劑)、或作為栓劑供直腸投劑的形式。組成物可藉由本技術領域周知的常規方法獲得。意圖用於口服使用的組成物可含有額外組分，例如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。
特定疾病狀態的治療性處理所需的劑量大小將必然會取決於所治療的受試者、投予途徑及所欲治療疾病的嚴重程度而變化。式(I)或(II)化合物通常將以2.5‑5000 mg/m 2動物體面積範圍內的單位劑量或約0.05-100mg/kg投予溫血動物，且此通常提供治療有效劑量。單位劑量形式(如錠劑或膠囊)通常含有例如0.1‑250mg的活性成分。
本揭示之醫藥產品及治療方法可用於作為結合手術操作之輔助化療。本揭示之醫藥產可為於手術前以減小腫瘤體積的目的投予(稱為術前輔助化療或前輔助性療法(neoadjuvant therapy))，或可為用於預防手術後腫瘤復發的目的之投予(稱為術後輔助化療或輔助療法)。 [實施例]
鑑於以下所示之例具體描述本揭示。然而，本揭示並未限定於此等。再者，其決不能以受限的方式進行解釋。
實施例 1 ：抗體 - 藥物結合物之生產
根據WO2015/115091中描述的生產方法並使用抗HER2抗體(一種包含重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示的胺基酸序列(SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449)所組成且該輕鏈由SEQ ID NO： 2之所有胺基酸殘基1至214所組成的胺基酸序列所組成)，生產一種抗HER2抗體-藥物結合物(DS-8201：曲妥珠單抗德魯特坎)，其中下式所表示的藥物-連結子經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合，
Figure 02_image055
其中A表示與抗體的連接位置。抗體-藥物結合物之DAR為7.7或7.8。
實施例 2 ： ATM 抑制劑之生產
依據WO2017/046216)所述的生產方法，製備式(I)之ATM抑制劑。具體而言，依據WO2017/046216之實施例2，可製備7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮：
Figure 02_image057
(AZD1390)。
實施例 3 ：抗腫瘤試驗 (1)抗體-藥物結合物DS-8201(曲妥珠單抗德魯特坎)與ATM抑制劑AZD1390(7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮)之組合
方法：進行高通量組合篩選，其中以DS-8201及AZD1390(ATM抑制劑)的組合處理三種具有不同HER2表現的乳癌細胞株及一種具有高度HER2表現的胃細胞株(表1)。
表 1
細胞株 HER2 表現 癌症類型
KPL-4 高 乳房(HER2 +)
NCI-N87 高 胃
MDA-MB-468 低 乳房(TNB)
T47D 低 乳房(ER+)
篩選讀數為7日細胞力價-glo細胞活力測定，作為每個組合的6 x 6劑量反應矩陣進行(DS-8201的5點對數系列稀釋，搭檔的半對數系列稀釋)。此外，曲妥珠單抗及依喜替康(DNA拓樸異構酶I抑制劑)亦與AZD1390平行篩選。基於ΔEmax和HSA協同評分的組合而評估組合活性。
結果：結果示於圖12A及12B、及表2。
圖12A顯示測量的細胞活力訊號的矩陣。X軸代表藥物A(DS-8201)，Y軸代表藥物B(AZD1390)。方框中的值代表於第7日與DMSO對照相比，以藥物A+B處理的細胞的比例。所有值皆標準化為第0日的細胞活力值。0至100之間的值代表生長抑制百分比，高於100的值代表細胞死亡。
圖12B顯示HSA過量矩陣。框中的值表示由HSA(最高單劑(Highest Single Agent))模型計算的過量值。
下述表2顯示HSA協同作用及勒韋可加性分數(Loewe additivity score)：
表 2
細胞株 KPL4 NCI-N87 MDA-MB-468 T47D
HSA協同作用分數 47.4 50.0 11.5 4.0
勒韋可加性分數 47.4 50.0 11.5 4.0
若兩種化合物藉由相同機制作用於相同的分子目標，勒韋可加性分數預測預期的反應。基於化合物之間零相互作用的假設，計算可加性，且其與劑量反應關係的性質無關。
HSA(最高單劑)[Berenbaum 1989]量化兩種單一化合物在其相應濃度中的較高者。將組合效果與在組合中使用的濃度下的每種單一藥劑的效果進行比較。超過最高單劑效果表明合作性。HSA不需要化合物影響相同的目標。
過量的矩陣：對於濃度矩陣中的每個孔，將測量值或擬合值與每個濃度對的預測非協同值進行比較。預測值由選擇的模型確定。預測值及觀察值之間的差異可能表明協同作用或拮抗作用，並示於過量矩陣中。過量矩陣值由過量體積及協同作用分數的組合分數匯總。
由圖12A及12B以及表2可見，AZD1390(AZ13791971)與DS-8201的組合，在EMAX(0.3 µM AZD1390和10 µg/ml(0.064 µM)DS-8201)下，在HER2 + 細胞株KPL4和NCI-N87中顯示出協同活性並增加細胞死亡。在較低濃度下亦觀察到組合活性。單一藥劑AZD1390在選擇的濃度範圍內並無活性。此外，於HER2低細胞株MDA-MB-468及T47D中，AZD1390及DS-8201於DS-8201 Emax顯示組合活性。
結果證實，使用AZD1390的ATM抑制會增強DS-8201於活體外高度表現及低度表現HER2細胞株中的抗腫瘤功效。AZD1390於HER2高細胞株中顯示出協同組合活性及增加的細胞死亡。在HER2低的癌細胞株中亦觀察到有益的組合活性。
實施例 4 ：抗腫瘤試驗 (2)抗體-藥物結合物DS-8201(曲妥珠單抗德魯特坎)與ATM抑制劑AZD1390(7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮)之組合
於具有不同HER2表現水平的癌細胞株中單獨處理DS-8201或依喜替康甲磺酸鹽或與AZD1390組合處理。
方法：將於各自條件下生長的細胞，以最佳密度接種於96孔盤中，允許在測定期間(4至8日；處理期間取決於每個細胞株的生長速率)線性增殖。接種後立即向細胞中加入指定的化合物，總體積為200 µL/孔，並置於培養箱中。進行組合作為每個組合的6 x 8濃度反應矩陣。在終點，細胞在室溫下於2% PFA中固定20分鐘。為了獲得處理開始時的細胞數，每個實驗使用一個額外的平盤，並在細胞附著後固定。然後將細胞在含0.5% Triton-X100的PBS中滲透10分鐘。PBS洗滌後，細胞在室溫下於含5% FBS的PBS中封阻1小時並於4°C與於5% FBS+0.05%曲拉通(triton)的一級抗體隔夜培育。於PBS中3次洗滌後，細胞與於5% FBS + 0.05%曲拉通的二級抗體與Hoechst33258於室溫下培育1小時。於PBS中3次洗滌後，使用Cellinsight儀器以10倍物鏡及9個視野/孔掃描細胞。基於核的赫斯特染色(Hoechst staining)及研究的其它生物標誌物的核強度，使用Columbus分析影像的細胞計數。與溶劑對照相比，使用總細胞計數/孔來計算每個孔中的相對生長。為了計算協同作用分數，使用Combenefit軟體分析生長抑制數據(Di Veroli GY et al., Bioinformatics 2016, 32(18), 2866-8)。IF生物標誌物的核強度總和的平均值/孔亦相對於溶劑對照而表示。
結果：結果示於圖13至15、及表3及4。
下述表3顯示DS‑8201、依喜替康及AZD1390對於活體外研究中使用的細胞株之單一療法活性：
表 3
細胞株 腫瘤類型 HER2 表現 DS-8201 GI 50(ng/ml) 依喜替康甲磺酸鹽 GI 50(nM) AZD1390 GI 50(nM)
NCI-N87 胃 高 19 0.503 ＞100
KPL4 乳房 高 44 1.181 ＞100
MDA-MB-468 乳房 低 3367 0.162 ＞100
SK-OV-3 卵巢 中度 4674 0.914 ＞100
JIMT-1 乳房 表現的 22609 0.745 ＞100
DU145 前列腺 低 18361 0.564 Nd
DU145-SLFN11 KO (SLFN11之CRISPR-Cas9基因剔除) 前列腺 低 17080 0.450 Nd
*Nd：未確定
圖13顯示在HER2-高KPL4細胞株中與DS-8201及AZD1390組合的協同作用矩陣。
於圖13中，(A)顯示相對總細胞(核)計數作為DMSO媒劑對照的百分比(對照=100%，無細胞剩餘=0%；暗區為總細胞計數非常低的區域)，及(B)顯示勒韋、布里斯及HSA分數的計算的協同作用矩陣(較高=更具協同作用；暗區為具有高組合協同作用的區域)。
下述表4顯示DS-8201與AZD1390組合的協同作用分數(勒韋、布里斯及HSA)的總和：
表 4
細胞株 DS-8201 +AZD1390 勒韋 DS-8201 +AZD1390 布里斯 DS-8201 +AZD1390 HSA
KPL4 93.97 88.33 96.93
MDA-MB-468 39.21 39.17 41.03
SK-OV-3 56.27 57.07 64.79
JIMT-1 44.68 33.67 44.72
圖14顯示在(A)HER2-高KPL4細胞株及(B)HER2陰性MDA-MB-468細胞株中DS-8201與AZD1390組合的4-8日處理後剩餘的總細胞的倍數變化正值表示生長(倍數增加)，零值表示細胞停滯，負值表示淨細胞損失和細胞死亡的替代。與單一療法相比，加框區域顯示細胞停滯或細胞損失的組合區域。
圖15顯示在(A)HER2-高KPL4細胞株或(B) HER2-低MDA-MB-468細胞株中DS-8201與AZD1390的組合於ATM依賴性KAP1 pSer824信息傳導的誘導、DNA雙鏈斷裂損傷(γH2AX)生物標誌物或細胞數百分比(相對於溶劑對照)。加框區域顯示與單一療法相比，組合之DNA損傷反應、DNA損傷或細胞喪失之增加誘導的區域。
依據上述結果，在高HER2 KPL4乳癌細胞株模型中，於臨床相關濃度的DS-8201(及依喜替康)與ATM抑制劑AZD1390組合下觀察到協同活性及細胞死亡。此外，DS-8201(及依喜替康)以濃度依賴性方式誘導ATM(KAP1 pSer824)活化及DNA股斷裂(γH2AX)的生物標誌物，其與AZD1390組合進一步增強。於HER2-陰性MDA-MB-468乳癌細胞株，於組合DS-8201中觀察到弱組合活性及不良DNA損傷反應途徑活化，而依喜替康仍顯示出組合活性，支持DS-8201的HER2及腫瘤靶向依賴性，但不支持游離的依喜替康。此等數據顯示，當與依賴於腫瘤HER2表現的ATM抑制劑AZD1390組合時，DS-8201的活性增強，因此與游離拓撲異構酶-I抑制劑相比，可提供增加的治療指數。
實施例 5 ：抗腫瘤試驗 (3)– 活體內抗體-藥物結合物DS-8201(曲妥珠單抗德魯特坎)與ATM抑制劑AZD1390(7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮)之組合
方法：使用5-8週齡雌性裸鼠(Charles River)，在進入研究前7日進行馴化。將1x10 7NCI-N87腫瘤細胞(1：1於Matrigel中)皮下植入於雌性裸鼠側腹。當腫瘤達到約150 mm 3時，隨機分配類似大小的腫瘤於治療組中，如表5所示：
表 5
治療 劑量 投予途徑 投劑時間表 (28 日 )
媒劑 ---- IV + PO 單劑 + BID
DS8201 3 mg/kg IV 單劑
DS8201 1 mg/kg IV 單劑
AZD1390 10 mg/kg PO QD x28
DS8201 + AZD1390 1 mg/kg或3mg/kg + 10 mg/kg IV + PO 單劑 + QD x27 (24h延遲)
基於投劑當日的個體體重計算每隻動物的化合物劑量。AZD1390在DS-8201投劑後24小時投予。除非另有陳述，投劑期間為28日(1週期)。
於 3 mg/kg 及 1 mg/kg ， DS-8201 的調配物
DS-8201的投劑溶液係於投劑當日製備，將DS-8201原液(20.1 mg/ml)於25mM組胺酸緩衝液、9%蔗糖(pH5.5)中分別稀釋至0.6 mg/ml及0.2 mg/ml，用於3mg/kg及1mg/kg投劑溶液。以5ml/kg的投劑體積經由IV注射投予之前，使用移液管充分混合每種投劑溶液。
於 10 mg/kg ， AZD1390 之調配物
為了調配10 mg/kg投劑溶液，製備1 mg/ml AZD1390的最終濃度，此生成PO投劑的投劑體積為10 ml/kg。最初，在含有0.5% HPMC的0.1% Tween 80的中製備5 mg/ml投劑溶液(媒劑)。將化合物攪拌隔夜，然後投劑當日進一步稀釋至1mg/ml投劑溶液。投劑溶液避光並在室溫下保持多至4日並持續混合。用於10 mg/kg AZD1390的最終投劑基質為白色懸浮液。
測量
藉由比較對照組及治療組腫瘤體積的幾何平均變化而評估從研究開始到腫瘤測量當日的腫瘤生長抑制(TGI)。腫瘤消退計算為腫瘤體積相對於基線(治療前)值的減少百分比： 消退%=(1–RTV)*100%， 其中RTV=幾何平均相對腫瘤體積。
與媒劑對照相比，在最終測量當日使用(log(相對腫瘤體積)= log(最終體積/起始體積))的單側t檢驗(one-tailed t-test)評估統計顯著性。
結果：
DS-8201及/或AZD1390治療的腫瘤體積如圖16所示。數據代表治療組的腫瘤體積隨時間的變化。圖16中的虛線代表投劑期的結束。有關完整劑量及時間表資訊，參閱上述表5。顯示的值為平均值±SEM；於媒劑治療的小鼠初始，n=10，於所有其它治療組，n=8。
在NCI-N87異種移植物中單獨以DS-8201或AZD1390或以DS-8201與AZD1390組合治療後的TGI最佳反應(最大TGI/回歸)，顯示於表6中：
表 6
治療組 最佳反應 %TGI/ 消退 治療後最佳反應日數 p- 值相對於媒劑 顯著性
DS-8201 3 mg/kg 84 33 0.00071 ***
DS-8201 1 mg/kg 22 37 0.025 *
AZD1390 10 mg/kg 37 40 0.024 *
DS-8201 1 mg/kg + AZD1390 10 mg/kg 82 40 0.019 *
DS-8201 3 mg/kg + AZD1390 10 mg/kg 143 ( 消退 ) 33 ＜0.0001 ***
DS-8201 3 mg/kg單一療法在治療後第33日顯示最大腫瘤生長抑制(TGI)為84%。在1 mg/kg DS-8201處理後第37日，顯示最大TGI為22%。AZD1390單一療法在治療後第40日達到37%的最大TGI。與媒劑治療的對照小鼠相比，於1 mg/kg的DS-8201組合治療導致NCI-N87腫瘤負荷顯著降低，DS-8201 1 mg/kg+AZD1390觀察到顯著效果，治療後40日最大TGI為82%。
使用更高的DS-8201 3 mg/kg劑量與AZD1390的組合治療達成腫瘤消退，治療後第33日的最大TGI為143%，顯示比任一單一療法更佳的反應。
所有治療組均被耐受且於媒劑、單一療法或組合組之間沒有觀察到平均體重的一致差異。
實施例 6 ： ATM 信息傳導之抑制DS-8201與ATM抑制劑AZD1390之組合
方法胃癌NCI-N87及乳癌KPL4細胞株在補充有10% FCS的RPMI 1640中，於37°C及5% CO 2的加濕培養箱中培養。將細胞以最佳密度接種於6孔平盤中，以允許在測定期間線性增殖。接種兩日後，將指定的化合物(單獨的AZD1390，或與DS-8201或依喜替康甲磺酸鹽組合)投劑細胞並放回培養箱中。投劑後7小時、24小時或48小時，藉由在含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑的50 mM Tris-HCl pH 7.5、2% SDS中胞溶，獲得全細胞提取物。溶胞產物在95°C 下煮沸5分鐘。使用Nanodrop 在240nm處測量蛋白質濃度，並將50 µg溶胞產物加載到4-12% Bis Tris凝膠中。使用iblot2轉移蛋白質。將一級抗體(參見表7)在3% milk TBS-tween 0.05%及HRP結合的二級抗體中，於4°C培育隔夜，於室溫培育1小時。使用G-box對印漬進行成影。
表 7
抗體目標名 宿主物種 目錄編號 供應商
ATR (P-Thr1989) 兔 GTX128145 GeneTex
CHK1 (P-Ser345) (選殖株133D3) 兔 2348 細胞信息傳導(NEB)
KAP1 (P-Ser824) 兔 ab70369 Abcam
Rad50 (P-Ser635) 兔 14223 細胞信息傳導(NEB)
RPA 32 (P-Ser4/Ser8) 兔 A300-245A Bethyl Laboratories 
γH2AX (P-Ser139) (選殖株JBW301) 小鼠 05-636 Merck Millipore
CHK2 (P-Thr68) 兔 2661 細胞信息傳導(NEB)
ATM phosphoSer 1981單株 小鼠 MAB3806 Millipore
p53 (P-Ser15)(選殖株16G8) 小鼠 9286 細胞信息傳導(NEB)
CDC2 (P-Tyr15) 兔 4539 細胞信息傳導(NEB)
結果：
結果示於圖17，以單獨使用 AZD1390或與DS-8201(或依喜替康甲磺酸鹽)組合獲得的抗體印漬圖像的形式，於(A)NCI-N87(胃癌)及(B)KPL4(乳癌)細胞株。
於Her2-高NCI-N87及KPL4兩者中，暴露於30µg/mL的DS-8201或彈頭(依喜替康甲磺酸鹽)誘導ATM路徑的活化，如pATM-S1981、pChk2-T68及pKap1-S824的增加所示。與於100 nM的AZD1390組合抑制pATM、pChk2及pKAP1的活化，同時加劇DNA損傷(pRPA、gH2AX)，最終導致細胞死亡增加(cCasp3)。
如此，顯示AZD1390抑制DS-8201誘導的ATM信息傳導。
實施例 7 ：抗腫瘤試驗 (4)抗體-藥物結合物DS-8201(曲妥珠單抗德魯特坎)與ATM抑制劑AZD1390(7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮)之組合
方法：進行高通量組合篩選，其中以DS-8201及AZD1390的組合處理具有高度HER2表現的肺炎細胞株(表8)。
表8
細胞株 HER2 表現 癌症類型
NCI-H2170 高 NSCLC，鱗狀
篩選讀數為7日細胞力價-glo細胞活力測定，作為每個組合的6 x 6劑量反應矩陣進行(DS-8201及AZD1390兩者均以半對數系列稀釋使用)。
基於ΔEmax和HSA協同評分的組合而評估組合活性。
結果：結果示於圖18A及18B及表9。
圖18A顯示測量的細胞活力訊號的矩陣。X軸代表藥物A(DS-8201)，Y軸代表藥物B(AZD1390)。方框中的值代表於第7日與DMSO對照相比，以藥物A+B處理的細胞的比例。所有值皆標準化為第0日的細胞活力值。0至100之間的值代表生長抑制百分比，高於100 的值代表細胞死亡。
圖18B顯示HSA過量矩陣。框中的值表示由HSA(最高單劑)模型計算的過量值。
下述表9顯示HSA可加性及勒韋協同作用分數：
表 9
細胞株 NCI-H2170
HSA協同作用分數 7.68
勒韋可加性分數 7.68
從圖18A及18B以及表9中可以看出，AZD1390與DS-8201協同性相互作用，且亦增加HER2高肺細胞株中的細胞死亡。
前述書面說明書被認為足以使所屬技術領域中具通常知識者能夠實施具體實施例。前面的描述及實施例詳述某些具體實施例並描述發明人設想的最佳模式。然而，應理解的是，無論前述在文本中可能顯得多詳細，具體實施例能以多種方式實施且申請專利範圍包括其任何等同物。
序列表非關鍵詞文件 SEQ ID NO：1-抗HER2抗體的重鏈之胺基酸序列 SEQ ID NO：2-抗HER2抗體的輕鏈之胺基酸序列胺基酸序列 SEQ ID NO：3-重鏈CDRH1之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33] SEQ ID NO：4-重鏈CDRH2之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58] SEQ ID NO：5-重鏈CDRH3之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109] SEQ ID NO：6-輕鏈CDRL1之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32] SEQ ID NO：7-包含輕鏈 CDRL2 (SAS)之胺基酸序列的胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至56] SEQ ID NO：8-輕鏈CDRL3之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97] SEQ ID NO：9-重鏈可變區之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120] SEQ ID NO：10-輕鏈可變區之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107] SEQ ID NO：11-重鏈之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449]
無。
圖1為顯示抗HER2抗體之重鏈的胺基酸序列(SEQ ID NO：1)的圖。 圖2為顯示抗HER2抗體之輕鏈的胺基酸序列(SEQ ID NO：2)的圖。 圖3為顯示重鏈CDRH1之胺基酸序列(SEQ ID NO：3[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33])的圖。 圖4為顯示重鏈CDRH2之胺基酸序列(SEQ ID NO：4[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58])的圖。 圖5為顯示重鏈CDRH3之胺基酸序列(SEQ ID NO：5[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109])的圖。 圖6為顯示輕鏈CDRL1之胺基酸序列(SEQ ID NO：6[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32])的圖。 圖7為顯示包含輕鏈CDRL2(SAS)之胺基酸序列的胺基酸序列(SEQ ID NO：7[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至56])的圖。 圖8為顯示輕鏈CDRL3之胺基酸序列(SEQ ID NO：8[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97])的圖。 圖9為顯示重鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO：9[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120])的圖。 圖10為顯示輕鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO：10[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107])的圖。 圖11為顯示重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO：11[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449])的圖。 圖12A及12B為顯示組合DS-8201與AZD1390(AZ13791971；ATM抑制劑)於具有不同的HER2表現之三種乳癌細胞株及具有高HER2表現之一種胃細胞株進行高通量篩選而獲得的組合矩陣的圖。 圖13為顯示組合DS-8201及AZD1390於HER2-高KPL4細胞株中之協同矩陣，於(A)方面，為相對總細胞計數作為對照的百分比的圖，及於(B)方面，為勒韋(Loewe)、布里斯(Bliss)及HSA分數的圖。 圖14為顯示在(A)HER2-高KPL4細胞株及(B)HER2-陰性MDA-MB-468細胞株中DS-8201與AZD1390的組合於治療後剩餘總細胞相對於時間零的變化的圖。 圖15為顯示在(A)HER2-高KPL4細胞株或(B)HER2-低MDA-MB-468細胞株中，DS-8201與AZD1390的組合於ATM依賴性KAP1 pSer824信息傳導的誘導、DNA雙鏈斷裂損傷(γH2AX)生物標誌物或細胞數百分比(相對於溶劑對照)的圖。 圖16為顯示以1mg/kg或3mg/kg的DS-8201單獨治療及與以10 mg/kg之AZD1390的組合治療，於具有皮下植入NCI-N87腫瘤的雌性裸鼠的治療組之腫瘤體積隨時間變化的圖。 圖17為顯示在(A)NCI-N87(胃癌)及(B)KPL4(乳癌)細胞株中組合DS-8201或甲磺酸依喜替康與AZD1390的抗體印漬影像的圖。 圖18，(A)及(B)為顯示於HER2-高NCI-H2170(肺癌)細胞株中將DS-8201與AZD1390(ATM抑制劑)組合進行高通量篩選而獲得的組合矩陣的圖。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 110122960-A0101-11-0003-3
無。

Claims (89)

  1. 一種醫藥產品，其包含用以組合投予之抗HER2抗體-藥物結合物及ATM抑制劑，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為下式所表示的藥物-連結子經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合之抗體-藥物結合物，
    Figure 03_image059
    其中A表示與抗體的連接位置。
  2. 如請求項1之醫藥產品，其中該ATM抑制劑為下式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 03_image061
    其中： R 1為甲基； R 2為氫或甲基；或R 1及R 2和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基(azetidinyl)、吡咯啶基或哌啶基(piperidinyl)環； R 3為氫或氟基； R 4為氫或甲基；及 R 5為氫或氟基。
  3. 如請求項2之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 1及R 2兩者為甲基；或R 1及R 2和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環。
  4. 如請求項2或3之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 1及R 2和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環。
  5. 如請求項2至4中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 3為氫。
  6. 如請求項2至5中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 4為甲基。
  7. 如請求項2至6中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 5為氟基。
  8. 如請求項2之醫藥產品，其中，於式(I)： R 1為甲基； R 2為甲基；或R 1及R 2和與其鍵結的氮原子一起形成吖呾基、吡咯啶基或哌啶基環； R 3為氫或氟基； R 4為甲基；及 R 5為氫或氟基。
  9. 如請求項2之醫藥產品，其中該ATM抑制劑為下式所表示的7-氟-1-異丙基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(AZD1390)、或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 03_image063
    。
  10. 如請求項1至9中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示的胺基酸序列所組成的CDRH1、由SEQ ID NO：4所表示的胺基酸序列所組成之CDRH2、及由SEQ ID NO：5所表示的胺基酸序列所組成之CDRH3，該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示的胺基酸序列所組成之CDRL1、由由SEQ ID NO：7之胺基酸殘基1至3所組成的胺基酸序列所組成之CDRL2、及由SEQ ID NO：8所表示的胺基酸序列所組成的CDRL3。
  11. 如請求項1至9中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示的胺基酸序列所組成的重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區。
  12. 如請求項1至9中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：1所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成。
  13. 如請求項1至9中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成。
  14. 如請求項1至13中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物係由下式所表示，
    Figure 03_image065
    其中「抗體」表示經由硫醚鍵與藥物-連結子結合的抗HER2抗體，且n表示抗體-藥物結合物中每個抗體分子所結合的藥物-連結子之平均單位數，其中n為7至8之範圍內。
  15. 如請求項1至14中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(trastuzumab deruxtecan)(DS-8201)。
  16. 如請求項1至15中任一項之醫藥產品，其中該產品為組成物，該組成物包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑，用於同時投予。
  17. 如請求項1至15中任一項之醫藥產品，其中該產品為組合製劑，該組合製劑包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑，用於依序或同時投予。
  18. 如請求項1至17中任一項之醫藥產品，其中該產品用於治療癌症。
  19. 如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為選自由下列組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcoma)、泌尿道上皮癌(urothelial cancer)、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤。
  20. 如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為乳癌。
  21. 如請求項20之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+。
  22. 如請求項20之醫藥產品，其中該乳癌為HER2低表現乳癌。
  23. 如請求項20之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+。
  24. 如請求項20之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+。
  25. 如請求項20之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0且＜1+。
  26. 如請求項20之醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌。
  27. 如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為胃癌。
  28. 如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為結腸直腸癌。
  29. 如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為肺癌。
  30. 如請求項29之醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
  31. 如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌。
  32. 如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌。
  33. 如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為前列腺癌。
  34. 如請求項18之醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌。
  35. 一種使用於治療癌症之如請求項1至17中任一項所定義之醫藥產品。
  36. 如請求項35之使用的醫藥產品，其中該癌症為選自由下列組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤。
  37. 如請求項35之使用的醫藥產品，其中該癌症為乳癌。
  38. 如請求項37之使用的醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+。
  39. 如請求項37之使用的醫藥產品，其中該乳癌為HER2低表現乳癌。
  40. 如請求項37之使用的醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+。
  41. 如請求項37之使用的醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+。
  42. 如請求項37之使用的醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0且＜1+。
  43. 如請求項37之使用的醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌。
  44. 如請求項35之使用的醫藥產品，其中該癌症為胃癌。
  45. 如請求項35之使用的醫藥產品，其中該癌症為結腸直腸癌。
  46. 如請求項35之使用的醫藥產品，其中該癌症為肺癌。
  47. 如請求項46之使用的醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
  48. 如請求項35之使用的醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌。
  49. 如請求項35之使用的醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌。
  50. 如請求項35之使用的醫藥產品，其中該癌症為前列腺癌。
  51. 如請求項35之使用的醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌。
  52. 一種抗HER2抗體-藥物結合物或ATM抑制劑於製造藥物之用途，該藥物用於組合投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑以治療癌症，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑為如請求項1至15中任一項所定義。
  53. 如請求項52之用途，其中該癌症為選自由下列組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤。
  54. 如請求項52之用途，其中該癌症為乳癌。
  55. 如請求項54之用途，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+。
  56. 如請求項54之用途，其中該乳癌為HER2低表現乳癌。
  57. 如請求項54之用途，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+。
  58. 如請求項54之用途，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+。
  59. 如請求項54之用途，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0且＜1+。
  60. 如請求項54之用途，其中該乳癌為三陰性乳癌。
  61. 如請求項52之用途，其中該癌症為胃癌。
  62. 如請求項52之用途，其中該癌症為結腸直腸癌。
  63. 如請求項52之用途，其中該癌症為肺癌。
  64. 如請求項63之用途，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
  65. 如請求項52之用途，其中該癌症為胰臟癌。
  66. 如請求項52之用途，其中該癌症為卵巢癌。
  67. 如請求項52之用途，其中該癌症為前列腺癌。
  68. 如請求項52之用途，其中該癌症為腎臟癌。
  69. 如請求項52至68中任一項之用途，其中該藥物為組成物，該組成物包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑，用於同時投予。
  70. 如請求項52至68中任一項之用途，其中該藥物為組合製劑，該組合製劑包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑，用於依序或同時投予。
  71. 一種治療癌症之方法，其包含組合投予如請求項1至15中任一項所定義的抗HER2抗體-藥物結合物及ATM抑制劑至需要其之受試者。
  72. 如請求項71之方法，其中該癌症為選自由下列組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、及黑色素瘤。
  73. 如請求項71之方法，其中該癌症為乳癌。
  74. 如請求項73之方法，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+。
  75. 如請求項73之方法，其中該乳癌為HER2低表現乳癌。
  76. 如請求項73之方法，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+。
  77. 如請求項73之方法，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+。
  78. 如請求項73之方法，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0且＜1+。
  79. 如請求項73之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌。
  80. 如請求項71之方法，其中該癌症為胃癌。
  81. 如請求項71之方法，其中該癌症為結腸直腸癌。
  82. 如請求項71之方法，其中該癌症為肺癌。
  83. 如請求項82之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
  84. 如請求項71之方法，其中該癌症為胰臟癌。
  85. 如請求項71之方法，其中該癌症為卵巢癌。
  86. 如請求項71之方法，其中該癌症為前列腺癌。
  87. 如請求項71之方法，其中該癌症為腎臟癌。
  88. 如請求項71至87中任一項之方法，其中該方法包含依序地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑。
  89. 如請求項71至87中任一項之方法，其中該方法包含同時地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該ATM抑制劑。
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