TW200409625A - Method for the preparation of escitalopram - Google Patents

Description

200409625 玖、發明說明 發明所屬之技術領域 本發明係關於從西肽普蘭（citalopram)衍生物之S-對 映異構體來製備依地普侖（西肽普蘭的S-對映異構體）的 方法’及關於製備該西肽普蘭衍生物之S-對映異構體的方 法。 先前技術 發明背景 西酞普蘭爲已經上市數年的知名抗抑鬱藥，具有下結 構：

式⑴ 其爲一種選擇性中樞作用的血淸素（5-羥色胺；5-HT )再攝取抑制劑，因此具有抗抑鬱活性。 西酞普蘭首揭於DE 2,657,013中，其對應於US 4，136，193。此專利公告案大致地槪述一種經由使對應的5-溴衍生物與氰化亞銅在適當溶劑中反應來製備西肽普蘭的 方法。其他經由以氰基交換5-鹵素或5-CFr(CF2)n-S〇2-〇-( η爲0-8)來製備西肽普蘭的方法係揭示於W〇00/11926和 W〇 00/13648 中。 200409625 對應於EP-B1-347 066之美國專利案號4,943,590敘述

〇 二方法都使用具有下式（A)之外消旋二醇作爲起始物。

根據第一種方法，式（A)之二醇係與光學活性酸衍生物 的對映異構體之一，如（+)或（-)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基 乙醯氯反應，而形成非對映酯類的混合物，該混合物係藉 HPLC或分級結晶來分離，然後具有正確立體化學的酯則被 對映選擇地轉化成依地普侖。根據第二種方法，式（Α)之二 醇係經由使與光學活性酸的對映異構體之一，如（+)-二對甲 苯醯基酒石酸所成的鹽進行立體選擇結晶，.而分離成對映 異構體，然後使式（Α)二醇之S-對映異構體對映選擇地轉化 成依地普侖。 依地普侖今已作抗抑鬱藥販售。是以，希望能有製備 依地普侖的改良方法。 發明內容 因此，本發明係關於一種製備具有下式⑴依地普侖的 新穎方法： 200409625

(i) 其包括 a)下式（V)外消旋化合物之光學解析，

其中X係如上所定義而Z爲OH或離去基，此係經由其 非對映鹽的分級結晶，或經由其非對映酯的形成與分離，視 需要接著使正確非對映酯水解，而形成下式(ΠΙ)之化合物：

m F 8 200409625 其中X係如上所定義而Z爲〇H或離去基，而且當Z 爲〇H時，將Z轉化成離去基，接著使式（III)化合物環合而 形成式(II)化合物：

(Π) 其中X是鹵素或任何可被轉化成氰基之其他基團，或 者經由 b)下式（IV)外消旋化合物之光學解析，

其中X係如上所定義，此係經由其非對映鹽的分級結 晶，而形成下式（II)之化合物， 200409625

(Π) 其中X是鹵素或任何可被轉化成氰基之其他基團； 繼而將式（II)化合物中之基團X轉化成氰基，然後離析 呈鹼形式之依地普侖或其醫藥上可接受之鹽。 實施方式 發明詳細說明 式（IV)外消旋化合物和式（V)外消旋化合物可藉由其非 對映鹽的分級結晶來解析。適合形成非對映鹽的光學活性 酸包括：酒石酸類，如二苯甲醯基酒石酸、二-(對甲苯醯基 )酒石酸及鄰硝基苯甲醯基酒石酸，乳酸，雙萘基磷酸，樟 腦磺酸，如8-樟腦磺酸和10-樟腦磺酸，扁桃酸，蘋果酸和 2-苯氧基丙酸，以及其衍生物。 非對映鹽的分級結晶和離析宜進行如下：在適當溶劑 如水、含1-8個碳原子之醇、乙腈和丙酮或非極性溶劑如 含1-8個碳原子之醚及含1-8個碳原子之烷類中，用光學活 性酸對映異構體之一來處理式（IV)或（V)化合物的自由鹼。 結果，可形成二種非對映鹽，其在安定性和溶解度等性質 上有所不同。這些非對映鹽可藉分級結晶分離。 200409625 式（II)和（III)化合物可經由用鹼處理而自其各別的非對 映鹽釋出。 其中Z爲OH之式V化合物可經由其非對映酯的形成 和分離來解析。根據本發明之此具體實例，其中Z爲〇H 之式V化合物係與光學活性酸衍生物如醯基氯、酸酐或不 穩定酯的對映異構體之一反應，而形成非對映酯。該酯的 形成宜在惰性有機溶劑如甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃和乙 腈中進行。可添加鹼，如三乙基胺、N，N-二甲基胺、吡啶 或二異丙基乙基胺，來中和所釋出的H+。原則上，用來形 成非對映酯的酸衍生物可衍生自任何手性酸。適當的手性 酸包括：酒石酸，樟腦酸，N-經取代之肉桂醯基脯胺酸衍 生物，樟腦磺酸（樟腦-10-磺酸、樟腦-8-磺酸、3-溴-樟腦-10-磺酸、3-溴-樟腦-8-磺酸），視情況包括光學活性胺基酸 及其衍生物（苯基甘胺酸、4-羥基苯基甘胺酸、間酪胺酸 、3,4-二羥基丙胺酸、3,5_二碘酪胺酸、N-三氟乙醯基脯胺 酸），2-芳基-烷酸（2-苯基丙酸、2-(6-甲氧基萘-2-基）-丙 酸），蓋基-3-基羥基乙酸，順、反菊酸酸，α-甲氧基-α-三 氟甲基苯基乙酸，2-異丙基-4’-氯苯基乙酸，扁桃酸，Ν-苯 甲醯基-順-2-胺基環己烷羧酸，2-(4-氯苯基）異戊酸，苄氯 菊酸及磷酸1,1’-二萘-2,2、二酯，以及此類酸的衍生物。 所形成之非對映酯可經由層析分離，尤其包括液相層 析，或者經由其鹽的分級結晶分離。具有正確構形之式（III) 非對映酯可直接在惰性有機溶劑中用強鹼處理，而形成式 (II)化合物。 11 200409625 已經發現下列光學活性酸衍生物非常適用於形成非對 映酯：（S)-2-(6-甲氧基萘-2-基）丙醯氯，（S)-2-(4-異丁基苯基 )丙醯氯，（S)-O-乙醯基扁桃醯氯，（S)-苄氧基羰基脯胺醯氯 ，（S)-2-苯基丁醯氯，（S)-a-甲氧基-苯基乙醯氯及（S)-N-乙 醯基丙胺酸。與這些酸衍生物形成的非對映酯可藉層析分 離，在離析正確非對映異構體之後，如以下所說明者在惰 性溶劑中用鹼處理，直接導致式（Π)化合物的形成。 或者，如果所形成之酯不是一個好的離去基，則式（III) 非對映酯可在水與有機溶劑如甲苯、THF或二乙醚的混合 物中，用鹼如Na〇H、K〇H、NH3、Ba(〇H)2或Li〇H處理， 或者在惰性有機溶劑如甲苯、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、 二腭烷或乙腈中，用NH3、NaH、K〇C(CH3)3、三乙基胺或 二異丙基乙基胺處理，而得到其中Z爲OH之式（III)化合物 〇 然後將其中Z爲0H之式(III)化合物中的基團Z轉化成 適當的離去基。適當離去基爲任何一種當在惰性溶劑中用 鹼處理帶有此基團之式（III)化合物（如以下所說明者）時會 導致式（III)化合物環合作用的基團。適當離去基爲磺酸酯或 鹵化物。磺酸酯係經由與磺醯基鹵如甲烷磺醯氯和對甲苯 磺醯氯的反應形成。鹵化物則是經由與鹵化劑如亞硫醯氯 或三溴化磷的反應形成。 式（III)化合物（其中Z爲離去基，如磺酸酯或鹵素） 形成式（II)化合物之環合作用可在之後進行如下：在惰性有 機溶劑如四氫呋喃、甲苯、DMS〇、DMF、第三丁基甲基醚 12 200409625 、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、二聘烷、乙腈和二氯甲 烷中，利用鹼如K〇C(CH3)3及其他醇鹽、NaH或其他氫化 物、三乙基胺、乙基二異丙基胺或吡啶處理。 此程序已經敘述於US專利案號4,943,590中。 如上所述，X可爲鹵素（較佳爲氯或溴）或任何可被 轉化成氰基的其他化合物。 此等基團X可選自於具有下列各式之基團：CF3-(CF2)n-S〇2-〇·(其中 η 是 0-8)、-〇H、-CH〇、-CH2〇H、-CH2NH2、-CH2N〇2、-CH2C1、-CH2Br、-CH3、-NHR1、-C〇〇R2、-C〇NR2R3，其中R1爲氫或院基幾基，而R2和R3 係選自於氫、視情況被取代之烷基、芳烷基或芳基， 及下式基團： R7

其中Y爲0或S ; R4-R5係各自獨立地選自於氫和烷基，或者R4與 R5 —同形成一個C2_5伸烷基鏈，藉此形成一個螺環；R6係 選自於氫和CV6烷基，R7係選自於氫、CV6烷基、羧基或羧 基之前驅基，或者R6與R7—同形成一個C2_5伸烷基鏈，藉 此形成一個螺環。 當X爲鹵素，特別是溴或氯時，式（Π)化合物形成依地 普侖之轉化作用可按在US 4，136，193、W〇00/13648、WO 00/11926及WO 01/02383中所述者來進行。 13 200409625 根據US 4，136，193，在對應於式（II)化合物之化合物中 的5-溴基轉化成氰基的作用，係藉由與CuCN反應來進行 W〇00/13648和WO 00/11926說明在Pd或Ni催化劑存 在下經由與氰根來源進行氰化，而使對應於式（II)化合物之 化合物中的5-鹵素或三氟甲烷磺酸酯基轉化成氰基的作用 〇 根據催化的氰根交換反應所使用之氰根來源可爲任何 適用的來源。較佳來源爲KCN、NaCN或（R’)4NCN，其中 (R’)4表示四個可相同或不同且係選自於氫和直鏈或支鏈CV 6院基的基團。 氰根來源係以化學計算量或過量使用，較佳每當量起 始物係使用1-2當量。（R’)4N+可合適地爲（Bu)4N+。氰根來 源較佳爲NaCN或KCN或Zn(CN)2。 鈀催化劑可爲任何適當的含Pd(0)或Pd(II)催化劑，例 如 Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(PPh)2Cl2 等等。Pd 催化劑宜以 1-10，較佳2-6 ’最佳約4-5莫耳％的量使用。 在一具體實例中，反應係在催化量之Cu+或Zn2+存在下 進行。

Cu+和Zn2+的催化量分別係指亞化學計算量，例如0.1-5 ，較佳1-3莫耳。合適地，每當量pd係使用約1/2當量。 任何合適的Cu+或Zn2+來源皆可使用。Cu+較佳係以cui之 形式使用，而Zn2+則宜以Zn(CN)2鹽使用。 在較佳具體實例中，氰化反應係經由在鈀催化劑，較 14 200409625 佳爲Pd(PPh3)4 (肆（三苯膦）鈀）存在下與Zn(CN)2反應來進 行。 鎳催化劑可爲任何可當作催化劑之適當的含Ni(0)或 Ni(II)錯合物，如 Ni(PPh3)3、（σ·芳基）-Ni(PPh3)2Cl 等等。鎳 催化劑及其製備方法係敘述於WO 96/1 1906、EP-A-613720 及 EP-A-384392 中。 在特佳具體實例中，鎳（0)錯合物是在氰化反應之前， 就地經由在過量錯合配位基（較佳爲三苯膦）存在下，以 金屬如鋅、鎂或錳將鎳(II)前驅物如NiCl2S ^^61：2還原而製

Ni-催化劑宜以0.5-10，較佳2-6，最佳約4-5莫耳％的 量使用。 在一具體實例中，反應係在催化量之Cu+或Zn2+存在下 進行。

Cu+和Zn2+的催化量分別係指亞化學計算量，例如0.1-5 ，較佳1_3%。任何合適的Cu+或Zn2+來源皆可使用。Cu+較 佳係以Cul之形式使用，而Zn2+則宜以Zn(CN)2鹽使用或就 地經由使用鋅還原鎳（II)之反應形成。 氰化反應可純淨或在任何合宜的溶劑中進行，此等溶 劑包括DMF、NMP、乙腈、丙腈、THF及乙酸乙酯。 氰根交換反應亦可在通式（R”)4N+，Y_之離子性液體中進 行，其中R”爲烷基，或者R”基團其中二個一同形成一個環 ，而I爲抗衡離子。在本發明之一個具體實例中，離子性 液體係以下式表示 15 200409625 <?h3 7 pf6 (B) 在又另一個替代方式中，氰根交換反應係使用非極性 溶劑如苯、二甲苯或1，3,5-三甲苯且在利用如Synthewave 1000TM (Prolabo製）之微波作用下進行。 溫度範圍係依反應類型而定。如果無催化劑存在，則 較佳的溫度係在100-200°C範圍內。然而，當反應係在微波 作用下進行時，反應混合物中之溫度可升高到300°C以上 。更佳的溫度範圍係在120-170°C之間。最佳的範圍是145-155〇C 。 如果有催化劑存在，則較佳的溫度範圍係在0與l〇〇°C 之間。更佳是40-90°C之溫度範圍。最佳的溫度範圍是在 60-90°C 之間。 其他反應條件、溶劑等等對此等反應而言是習知的條 件，而可由熟習該項技術者輕易地決定。 其他將式（Π)化合物（其中X是溴）轉化成對應5-氰基 衍生物之方法涉及使5-溴西酞普蘭與鎂反應形成格利納（ Gdgnard)試劑，接著與甲醯胺反應形成一種醛。該醛係被 轉化成肟或腙，而其再分別經由脫水和氧化反應而被轉化 成氛基。 或者，其中X是溴之式（II)化合物係與鎂反應形成格利 納試劑，接著與含有一個結合至離去基之CN基團的化合物 16 200409625 反應。 上述兩程序之詳細說明可見於WO 01/02383中。 其中基團X是：CF3_(CF2)itS〇2-〇-(其中η是1-8)之式 (II)化合物可藉由類似於WO 00/13648中所述之方法而被轉 化成依地普侖。 其中基團X是-CHO之式(II)化合物可藉由類似於WO 99/00210中所述之方法而被轉化成依地普侖。 其中基團X是-NHR1 (其中R1是氫或烷基羰基）之式 (II)化合物可藉由類似於WO 98/19512中所述之方法而被轉 化成依地普侖。 其中基團X是-C〇NR2R3 (其中R2和R3係選自於氫、 視情況被取代之烷基、芳烷基或芳基）之式（II)化合物可藉 由類似於WO 98/00081和WO 98/19511中所述之方法而被 轉化成依地普侖。 其中基團X是式（VI)基團之式（II)化合物可藉由類似於 W〇00/23431中所述之方法而被轉化成依地普侖。 其中基團 X 是_〇11、-(：112〇11、-0：112：^112、-〔11"〇2、-CH2C1、-CH2Br、-CH3或任何其他上述基團之式（π)化合物 可藉由類似於WO 01/168632中所述之方法而被轉化成依地 普侖。 式（IV)與（V)之起始物可根據以上所提及之專利及專利 申請案製備或以類似方法製備。 方法 非對映酯的形成 17 200409625 一般程序： 將對映異構上純的酸（S-對映異構體）（1.3當量）與 亞硫醯氯（10當量）及幾滴二甲基甲醯胺於甲苯（50毫升 )中的溶液加熱到回流歷經1/2小時。在冷卻到室溫之後’ 蒸發及再蒸發除去甲苯，將殘餘物溶於無水THF中（10% w/v溶液），然後將其加至1-(4-溴-2-羥基甲基-苯基）-4-二 甲基胺基-H4，-氟苯基）-丁-1-醇（1當量）與三乙基胺（1.5 至2當量）和二甲基胺基吡啶（DMAP)(催化量）於THF (50毫升）中的溶液內。使所得混合物於室溫攪拌過夜。 在過濾與蒸發之後，進行矽凝膠層析（EtOAc ··正庚烷··三 乙基胺，16: 8:1)，可以殘餘物獲得二種非對映酯的混 合物。 非對映異構體的分離： 一般程序： 使用塡充有Daicel⑧AD ( 5微米粒子大小）之4.6 X 250毫米尺寸管柱作爲固定相。使用比例90 : 10之二氧化 碳與改性劑作爲移動相。該改性劑可爲含有二乙基胺（0.5 % )與三氟乙酸（0.5% )之甲醇。操作條件如下： 溫度：室溫 流速：2毫升/分 偵測：UV 210 和 254 nm 壓力：20百萬帕 (S，S)和（S，R)非對映異構體的確認，係根據與合成自（S)-1-(4-溴-2-羥基甲基-苯基M-二甲基胺基-M4-氟苯基）-丁-1- 18 200409625 醇之對映酯及醯基氯（S)對映異構體之滯留時間的比較。 使該酯類之（s，s)對映異構體環合來製造依地普侖： 一般程序： 於室溫下，將NaH ( 1.1當量，於礦物油中的60%分散 液）添加至該酯之（S，S)對映異構體於DMF中的溶液（5% w/v溶液）內。使所得混合物攪拌1小時，然後將其倒入飽 和氯化銨溶液中，並用二乙醚萃取三次。將合倂的有機相 用1M HC1溶液萃取二次。將水相用濃NaOH鹼化，並用二 乙醚萃取二次。將有機相乾燥（MgS04)，過濾及蒸發，得 到粗製的（S)-Br·西酞普蘭。

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Claims (1)

1. 200409625 拾、申請專利範圍 1.一種製備具有下式（I)依地普侖（escitalopram)的方 法， NC.

   其包括： a)下式（V)外消旋化合物之光學解析，

   其中X係如上所定義而Z爲〇H或離去基，此係經由 其非對映鹽的分級結晶，或經由其非對映酯的形成與分離 ，視需要接著使正確非對映酯水解，而形成下式（III)之化合 200409625

   (III) 其中X係如上所定義而Z爲〇H或離去基，而且當Z 爲〇H時，將Z轉化成離去基，接著使式（III)化合物環合而 形成式（II)化合物：

   其中X是鹵素或任何可被轉化成氰基之其他基團；或者 b)下式（IV)外消旋化合物之光學解析，

   F (IV) 21 200409625 其中X係如上所定義，此係經由其非對映鹽的分級結 晶，而形成下式(II)之化合物，

   其中X是鹵素或任何可被轉化成氰基之其他基團； 繼而將式（II)化合物中之基團X轉化成氰基，然後離析 呈鹼形式之依地普侖或其醫藥上可接受之鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中式（IV)外消旋 化合物係解析如下：使與光學活性酸對映異構體之一所形 成之非對映鹽分級結晶，視情況接著用鹼處理來形成式（II) 化合物的自由鹼。 3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中式（V)外消旋 化合物係解析如下：與光學活性酸衍生物的對映異構體之 一反應，接著經由其鹽的層析或分級結晶來分離非對映酯 ，接著使正確非對映酯環合而形成式（II)化合物，或者接著 在水存在下用鹼處理正確的非對映酯，而形成其中Z爲OH 的式（III)化合物，之後將基團Z轉化成離去基，然後環合 而形成式（II)化合物。 4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中式（V)外消旋 22 200409625 化合物係解析如下：使與光學活性酸對映異構體之一所形 成之非對映鹽分級結晶，視情況接著用鹼處理來形成其中 Z不爲離去基之式（III)化合物的自由鹼，將z轉化成離去基 ，然後環合而形成式（Π)化合物。 5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中 基團X是溴。 6. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中 用來形成非對映鹽的光學活性酸爲下列酸的對映異構體： 酒石酸、乳酸、雙萘基磷酸、樟腦磺酸、扁桃酸、蘋果酸 和2-苯氧基丙酸或這些酸任一者之衍生物。 7. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中用來形成非對 映酯的光學活性酸爲下列酸的對映異構體：α-甲氧基-α-三 氟甲基苯基乙酸、扁桃酸、酒石酸、2-芳基-烷酸、光學活 性胺基酸、樟腦酸或這些酸任一者之衍生物。 8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中用來形成非對 映酯的光學活性酸衍生物爲（S)-2-(6」甲氧基萘-2-基）丙醯氯 、（S)-2-(4-異丁基苯基）丙醯氯、（S)-O-乙醯基扁桃醯氯、 (S)-苄氧基羰基脯胺醯氯、（S)-2-苯基丁醯氯、（S)-a-甲氧基 -苯基乙醯氯或（S)-N-乙醯基丙胺酸。 9. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中係形成其中X 是鹵素（特別是溴）之式（II)化合物，之後將其轉化成依地 普侖如下：使式（II)化合物與CuCN反應，接著再純化和離 析依地普侖或其醫藥上可接受之鹽。 10. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中係形成其中 23 200409625 X是鹵素（特別是溴）或CFr(CF2)n-S〇2-〇-(其中η是0-8 )之式（II)化合物，之後將其轉化成依地普侖如下：在鈀催 化劑存在下使式（II)化合物與氰根來源反應，接著再純化和 離析依地普侖或其醫藥上可接受之鹽。 11.根據申請專利範圍第1項之方法，其中係形成其中 X是鹵素（特別是溴）之式（II)化合物，之後將其轉化成依 地普侖如下：在鎳催化劑存在下使式（II)化合物與氰根來源 反應，接著再純化和離析依地普侖或其醫藥上可接受之鹽 拾壹、圖式 (無）

   24 200409625 陸、（一）、本案指定代表圖爲:第(無）圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請t示最能顯示發明特徵的化學 式：