TW200406406A - CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents - Google Patents

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Martin Kruger
Rolf Jautelat
Olaf Prien
Gerhard Siemeister
Ernst Alexander
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Description

200406406 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於2-雜芳基-喊啶衍生物，其製造，以及其作為 藥物以治療各種疾病之用途。 【先前技術】 CDK(環素依賴性激酶）為在細胞循環之調節上扮演重要角 色之酶族群，且因此為關於小抑制分子發展之特別有利標 的。CDK之選擇性抑制劑可用於治療癌症或其他會造成細胞 增生瓦解之疾病。 嘧啶及類似物已被描述為活性成份，例如作為殺真菌劑之 2-苯胺基-喊淀〇3E 4029650)，或用於治療神經病或神經變性疾 病之經取代嘧啶衍生物（WO 99/19305)。極為不同之嘧啶衍生 物係被描述為CDK抑制劑，例如雙（苯胺基）-嘧啶衍生物（WO 00/12486)、2-胺基-4·取代之嘧啶（WO 01/14375)、嘌呤（WO 99/02162) 、5-氰基-嘧啶（WO 02/04429)、苯胺基嘧啶（WO 00/12486)及2-羥 基-3-N，N_二甲胺基丙氧基-嘧啶(WO 00/39101)。 【發明内容】 本發明之目的係為提供具有比已知抑制劑更良好性質之化 合物。本文中所述之物質係更有效，因其已經可以毫微莫 耳濃度範圍進行抑制，且可與其他已知CDK抑制劑區別，譬 如歐羅莫辛（Olomoucine)與洛斯可維汀（roscovitine)。 目前已發現通式I化合物 84132 200406406
⑴， 其中 Q代表以下基團
D、E、G、 L、Μ及T，在各情況中，係互相獨立代表碳、氧、氮或硫 ，而其中至少一個雜原子必須被包含在環中， R1代表氫、li素、CVC6-烷基、Ci-C6-炔基、硝基、氰基、 雜芳基，或基團-COR5、-ocf3、-s-cf3 或-so2cf3， R2代表氮、Cl -Cl Q -fe基、C2 -Cl 0 -缔基、C2 -Cl 0 -決基、芳基、 雜方基或C3 <7 -稼fe基’或Cl _Cl Q -燒基、C2 -Cl Q -細基、C〗· c10-炔基、芳基、雜芳基，或c3-c7-環烷基，其係視情況 在一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被羥基、 _素、Cl -C6 _、坑氧基、Cl -C6 -燒硫基、胺基、氯基、Cl -C6 _ 燒基、C2-Cg-締基、Cl-C6-燒乳基-Cl-C6 -坑基、Cl-C6-fe氧 基-CVC6-烷氧基-CVCV烷基、C3-C7-環烷基、-NHCi-CV烷 基、-NHC3-C7-環烷基、-N(Ci-C6-烷基）、-SO(Ci-C6-烷基）、-302((：1-(：6-烷基）、（：1-€：6-烷醯基、_〇)1^3114、-〇)115、€：1(6- 84132 200406406 烷基0Ac、苯基，或被基團R6取代，C3-C7-環烷基之環可 視Νι況被或多個氣、乳及/或硫原子插入，及/或可 在％中被一或多個=c=0基團插入，及/或視情況一或多 個可能之雙鍵可被包含在環中，且苯基、芳基或〇3(^環 烷基本身，可視情況在一或多個位置上，以相同方式或 不同方式，被齒素、羥基、q-cv烷基或q-cv烷氧基， 或被基團-cf3或-〇cf3取代， X代表鹵素、氧、硫，或基團_NH_或_n(Ci_c3_燒基）_， 或 X與R2 一起形成匚3 _ci 〇-環烷基環，其可視情況含有一或多個 雜原子’且可視情況在一或多個位置上，被羥基、Ci 燒基、經基-C6 -燒基或鹵素取代， A與B在各情況中，係互相獨立代表氫 '羥基、商素，或基 團-SR7、-S(0)R7、-S〇2r7、-nhS〇2r7、_ch(〇h)r7、_cr7(〇h)_r7 、Ci-C6-烷基 P(〇)〇R3〇r4 或-CQR7， 或 A與B —起形成環烷基環，其可視情況被一或多個氮 、氧及/或硫原子插入’及/或可在環中被一或多個=C=Q 基團插入，及/或視情況一或多個可能之雙鍵可被包含 在環中’且C；j -C：7 -環坑基環可視情況在一或多個位置上， 以相同方式或不同方式，被羥基、鹵素、01<:6_烷氧基、 Ci-CV烷硫基、胺基、氰基、烷基、C2-C6-烯基、c3-c7-環烷基、CrQ-燒氧基-CVCV燒基、-NHCi-CV烷基、_ N(Ci -C6 -燒基）2、-SOA -C6 -燒基）、-S02 (q -C6 燒基）、q -C6 - 84132 -9- 200406406 烷醯基、-CONR3R4、_COR5、CrCV燒氧基〇Ac、苯基，或 被基團R6取代，而其中苯基本身可視情況在一或多個位 置上，以相同方式或不同方式，被鹵素、羥基、q -C6-燒 基、q -C6 -燒氧基，或被基團-CF3或-〇CF3取代， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、Cl _C6-烷氧 基或q _燒基，其係視情況在一或多個位置上，以相同 方式或不同方式，被羥基、q -C6-烷氧基、C: -C6-烷硫基 、-NCCVQ-烷基）2、基團R6或-NCq-CV烷基）R6取代， 或
R3與R4 —起形成q-C7-環烷基環，其可視情況被一或多個氮 、氧及/或硫原子插入，及/或可在環中被一或多個=C==Q 基團插入，及/或一或多個可能之雙鍵可視情況被包含 在環中， R5代表羥基、苯甲醯氧基、Cl-C6_烷基、Ci_C6_烷硫基4Ci(6_ 烷氧基， R6代表苄硫基、苯基氧基，或C3_C7_環烷基環，其係視情況 在一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被鹵素、 瘦基、CVQ-燒基、c「c6_^氧基或_SCKNR3R4取代，而其 中環烷基環具有R2中所指示之意義， R7代表CrC6-燒基、C2_C6_晞基、C2_C6決基、爷基或C3_C7_ 壤基’而其中環烷基環具有r2中所指示之意義， 或基團视3尺4 ’或Ci-C10-燒基、C2-C10-烯基、C2-C10-块基 或（：3_〇7·環燒基，其係視情況在一或多個位置上，以相同 或不同方式，被羥基、Ci-C6-烷氧基、鹵素、苯基、-NR3R4 84132 200406406 取代，或苯基本身可在一或多個位置上，以相同或不同 方式，被I#素、羥基、Cl_C6_烷基、Cl_C6•烷氧基、_基 q-C6-烷基或_基^^6—烷氧基取代，或R7代表苯基，其 本身可視情況在一或多個位置上，以相同方式或不同方 式，被卣素、羥基、Ci-C6-烷基或CVC：6-烷氧基、_基^厂 c0-烷基或_基(^(6-烷氧基取代，及 η代表0或1，若n = 0，則X代表鹵素， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽，克服已 知之缺點。 烷基係在各情況中被定義為直鏈或分枝狀烷基，例如甲基 、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二_ 丁基、第三 -丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。 烷氧基係在各情況中被定義為直鏈或分枝狀烷氧基，例如 甲氧基、乙氧基、丙氧基1丙氧基、丁氧基、異丁氧基 、第二-丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、庚氧基、辛 氧基、壬氧基、癸氧基、十—基氧基或十二基氧基。 環燒基係在各情況中被定義為環丙基、環丁基、環戊基、 環己基及環庚基。 %系統，其中視情況_或多個可能之雙鍵可被包含在環中 ，係被定義為例如環晞基，譬如環丙晞基、環丁缔基、環 戊晞基、if己稀基或環庚埽基’而其中可進行對雙键與對 單鍵兩者之鍵結。 齒素係在各情況中被定義為氟、氯、溴或蛾。 缔基取代基在各情況中，係為直鏈或分枝狀，而其中例如 84132 -11 - 200406406 係意謂下列基團：乙烯基、丙缔+基、丙^2•基、丁]务卜 基、丁-112·基、丁顿小基、丁1料基、2_甲基 1-基、2-甲基-丙小晞小基、丁+晞冬基、乙炔基、丙+块小 基、丁]ϋ基、丁-2务1·基、丁-3今^基及晞丙基。 块基取代基在各情況中，係為直鏈或分枝狀，而其中例如 係意謂下列基團：炔丙基、丙炔小基、丙炔·2_基、丁小炔小 基、丁小決-2-基、丁冬块_1_基、丁丨炔_2_基、2_甲基_丙冬块· h基、2-甲基-丙小炔小基、丁 +炔各基、乙块基、丙小炔小 基、丁-1-炔:-1-基、丁-2-块-1-基及丁 _3_ 決 _1_ 基。 方基係於各情況中被定義為芳基團，具有6_12個碳原子， 例如蓁基、聯苯基，且尤其是苯基。 雜方基係被定義為雜芳基團，其在各情況中亦可為苯并縮 泛。例如，其禮吩、吱喃、$唑、噻唑、咪唑、吡唑、二 唑、硫-4H-吡唑及苯并衍生物，可被指為5環雜原子，而吡 哫、嘧啶、三畊、喹啉、異喹啉及苯并衍生物，可被指為6 環雜芳族化合物。 若包含酸基，則有機與無機鹼之生理學上可相容鹽係適人 作為鹽，例如可容易地溶解之鹼金屬與鹼土金屬鹽，以及N 甲基·葡萄糖胺、二甲基-葡萄糖胺、乙基-葡萄糖胺、離胺酸 、Μ-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參爭 基_甲基·胺基-甲烷、胺基丙二醇、Sovak鹼及1-胺基_2,3斗丁二 崞〇 若包含鹼基 當，譬如鹽酸 ，則有機與無機酸之生理學上可相容鹽係4 ^ 、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸。 84132 -12- 200406406 通式i化合物，其中 Q代表以下基團
L、Μ及T，在各情況中係互相獨立代表碳、氧、氮或硫， 而其中至少—個雜原子必須被包含在環中， D、E、G、 R1代表虱、鹵素、Ci-C6_燒基、块基、硝基、氰基、 雜芳基’或基團-c〇R5、-〇cf3、_s_CF3 或-S〇2cF3 ’ R2代表氫、（VC】。-燒基、c2_Ci〇_埽基、C2_C『炔基、芳基、 雜芳基或c3-c7_環燒基，或Ci_c『燒基、C2_C『缔基、c2_ C10•块基、芳基、雜芳基，或C3_C7_環烷基，其係視情況 在一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被羥基、 鹵素、cvc：6-燒氧基、Ci_C6_境硫基、胺基、氯基、 烷基、c2-c6-婦基、Cl_c6_燒氧基_Ci_c6_燒基、Ci_c6_境氧 基-Ci-Q-fe氧基-Cl_c6·燒基、Q-Cr環燒基、乾 基、-NHC3-C7-環燒基、·N(Ci<v燒基)2、_s〇(Ci_c6·燒基广 -SC^CCi-CVfe基）、Ci-Q-燒醯基、_c〇NR3R4、_c〇R5、C 烷基OAc、苯基，或被基團_R6取代，環烷基之環^ 視情況被-或多個氮、氧及/或硫原子插入，及/或可 在環中被-或多個=C=〇基團插入，及/或視情況一或夕 個可此〈雙鍵可被包含在環巾，及苯基、芳基或c”C7、環 紇基本身’可視情況在—或多個位置上，以相同方式戈 84132 -13- 200406406 不同方式，被卣素、羥基、cvc6-烷基或cvQ-烷氧基， 或被基團-CF3或-〇CF3取代， X代表鹵素、氧、硫，或基團-NH-或-N(CrC3-燒基）， 或 X人R 起开》成A -Ci 〇 -環燒基環，其可視情況含有一或多個 雜原子，且視情況在一或多個位置上，被羥基、Ci_c6_烷 基、幾基-Ci烷基或自素取代， A與B在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、鹵素，或基 團观7、_聊反7、-S02R7、_刪〇2R7、_CH(〇H)R7、禮7(〇H)-R7 、A -C6 -烷基 p(〇)〇R3 〇R4 或 _c〇r7， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、Ci_C6_燒氧 基、羥基-q-Cp烷基，或Ci_C6_烷基，其係視情況在一或 夕個位置上’以相同方式或不同方式，被羥基、Cl _€6_烷 氧基、q-cv烷硫基、_N(Ci_C6-烷基）2、基團R6或_N(CrC6_ 烷基）R6取代， R5代表羥基、笨甲醯氧基、Ci(6-烷基、Ci(6-烷硫基 烷氧基， R6代表苄硫基、苯基氧基或C3 (7 •環烷基環，其係視情況在 或夕個位置上’以相同方式或不同方式，被鹵素、經 基、Cl_C6·燒基、crC6_燒氧基或-S02R3R4取代，而其中c3-c7-環烷基環具有R2中所指示之意義， R7代表CVQ-燒基、（：2七6_缔基、〇2(6-決基、；基或q-q· 環说基，而其中C：3 -環烷基環具有R2中所指示之意義， 或基團-nr3r4，或Ci-C1(r烷基、C2-C10-晞基、CrC1(r炔基 84132 -14- 200406406 或A -ο；-環烷基，其係視情況在一或多個位置上， 以相同 方式或不同方式，被羥基、CVC6-烷氧基、自素、笨爲 -NR3R4取代，或苯基本身可在一或多個位置上， 以相同 或不同方式，被鹵素、羥基、q-c：6-烷基、q-cv境氧義 、鹵基-Ci -CV烷基或_基Ci -(V烷氧基取代，或R7代表# 基，其本身可視情況在一或多個位置上，以相同方式戈 不同方式，被鹵素 '羥基、c1<：6_烷基或烷氧基1 鹵基-C6 -燒基或1¾基-c6 -燒氧基取代，及 n代表0或1，若n = 0’則X代表鹵素， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽，係特別 有效。 通式I化合物，其中 Q代表以下基團
或 D、E、G、 L、Μ及T，纟各情況中係互相獨立代表竣、氧、氮或硫， 而其中至少一個雜原子必須被包含在環中， R代表氮、函素、q-CV燒基、块基、硝基、氰基、 雜芳基，或基團-COR5、_0cF3、各％或_s〇2CF3， R2代表氫、（Vc1G-烷基、C2_CiG_烯基、C2_Cig|基、芳基、 雜芳基或cvcv環烷基，或CiA(r烷基、C2-Ci()-晞基、C2_ c10-炔基、芳基、雜芳基或C3_C7_環烷基，其係視情況在 84132 -15- 200406406 一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被幾基、_ 素、Ci-CV烷氧基、Ci-CV烷硫基、胺基、氰基、境 基、C2-C6-晞基、燒氧基-Ci_C6-坑基、Ci-C6_貌氧基 Ci <6 -坑氧基-Ci ·〇6 -燒基、C3 -C7 "稼燒基、-NHCi -Cg -境基、 -NHC3_C7-環烷基、_N(Ci-C6-烷基）2、-SO(CVC6-烷基）、· •烷基）、CrCV烷醯基、-CONR3R4、-COR5、C1<：6 烷基OAc、苯基，或被基團-R6取代，C3-〇7-,烷基之環可 視情況被一或多個氮、氧及/或硫原子插入，及/或可 在環中被一或多個=c=o基團插入，及/或視情況一或多 個可能之雙鍵可被包含在環中，及苯基、芳基或C3_C7·環 燒基本身，可視情況在一或多個位置上，以相同方式或 不同方式，被齒素、羥基、Ci-cv烷基、CVCV烷氧基， 或被基團-cf3或-ocf3取代， X代表鹵素、氧、硫，或基團_NH_或·Ν((^ -C3 -燒基）_， 或 X興R 起形成C3 〇 -環燒基環，其可視情況含有一或多個 雜原子，且可視情況在一或多個位置上，被羥基、Ci _c^ ’元基、备基-Ci -C6 -燒基或_素取代， A與B在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、自素，或基 團-SR7、-S(0)R7、-S02R7、-NHS02R7、-CH(OH)R7、-CR7(OH)-R7 、C1<V烷基 p(〇)〇R3〇R4 或-C〇r7， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、Ci-C6-燒氧 基、殘基-C1_C6-烷基或CpCg-烷基，其係視情況在一或多 個^置上’以相同方式或不同方式，被經基、Q -C6 -燒氧 84132 -16- 200406406 基、Ci-Q-烷硫基、-N(CVCV燒基）2、基團R6或-NCCi-Q-烷 基）R6取代， R5代表羥基、苯甲醯氧基、q-cv燒基、cvcv燒硫基ic^cv 烷氧基， R6代表芊硫基、苯基氧基或C3-C7-環烷基環，其係視情況在 一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被鹵素、羥 基、（VQ-烷基、cvcv烷氧基或-so2nr3r4取代，而其中 C3 -C7 -環燒基餐具有R2中所指示之意義， R 代表 CrC6-fe 基、C2_C6_烯基、C2_C6_块基、宇基、C3-C7- 環燒基’而其中C3-C7-環烷基環具有R2中所指示之意義， 或基團-NR3R4，或Cl_c1〇_烷基、c2_C10-烯基、Ci-Cw炔基 或C3_C7_環燒基，其係在一或多個位置上，以相同或不同 方式’被羥基、•烷氧基、鹵素、苯基、-NR3R4取代 ’或苯基本身可在一或多個位置上，以相同或不同方式 ’被iS素、羥基、Cl_C6•烷基、Ci_C6_烷氧基、鹵基·Ci_C6_ 燒基或自基Ci-Cp烷氧基取代，或R7代表苯基，其本身可 在一或多個位置上，以相同或不同方式，被鹵素、羥基 、CrC6_燒基或C1_C6_燒氧基、_基-Ci-CV燒基或鹵基Ci-CV 烷氧基取代，及 η代表0或1，若n = 0，則X代表卣素， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽， 已註實頗特別有效。 通式Ϊ化合物，其中 Q代表以下基團 84132 17- 200406406
D、E、G、 L、M及T ’在久棒、、山 ㈢>ϋ中係互相獨立代表碳、氧、氮或硫， 而/、 土 V個雜原子必須被包含在環中， R代f風_素、燒基、C1-C6-块基、硝基、氰基、 2 雜方基’或基團-c〇R5、-OCF3、-S-CF3 或-S〇2cF3， ^ C^Ci〇^i > C3.C7-if^i , 4 .苯 :或3 C7 5衣k基，其係視情況在一或多個位置上，以相 同万式或不同万式’被羥基、C1_C6_燒基、q-cv烷氧基 、=C7·環燒基、娜1々燒基)2、-NHCrCr環燒基、（〇r5 、枣基’或被基團R6取代，而其中Μ·環烷基環，具有 根據中請專利範圍第！至3項之R2中所指示之意義，且苯 基或C3 -C”環烷基係視情況被羥基取代， X代表鹵素、氧、硫，或基團_丽·或_N(c「c^燒基）_ 或 X與R2-起形成C3-Cl。-環燒基環，討視情況含有一或多個 雜原子，且可視情況在一或多個位置上，被羥基、Ο·。. fe基、备基-Cg -坑基或鹵素取代， A與B在各情況中，係互相獨立代表氫、㈣、經基，或基 團-SR7、-S(0)R7 或-S02R7， 、羥基、q-Q-燒氧 其係视情況在一或 R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫 基、羥基_cv燒基，或C!-C6-燒基， 84132 -18- 200406406 多個位置上，以相同方式或不同方式，被羥基、C! -C6-烷 氧基、Ci -C6-烷硫基、-Ν((^ -C6-烷基）2、基團 R6 或-NCCi -C6-烷基)R6取代， R5代表羥基、苯甲醯氧基、CVQ-烷基、-烷硫基或(VC6-燒氧基， R6代表苄硫基、苯基氧基或c3-c7-環烷基環，其係視情況在 一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被鹵素、輕 基、CVQ-烷基、CVQ-烷氧基或-S02NR3R4取代，而其中 C3_C7-環烷基環，具有根據申請專利範圍第1至3項之R2中 所指示之意義， R代表燒基、c2-c6-烯基、c2-c6-块基、爷基或c3-c7·» 環烷基，而其中（：3_〇7-環烷基環，具有根據申請專利範園 弟1至3項之R2中所指示之意義，或代表基團-NR3 R4，及 η代表0或1，若η = 〇，則X代表鹵素， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽，係特別 有效。 通式I化合物，其中 Q代表以下基團 L、Μ及Τ，
而其中至少一 在各情沉中係互相獨立代表碳、氧、氮或碳， 少一個雜原子必須被包含在環中， 84132 • 19- 200406406
Rl代表自素， R2代表氩、C2-C1(r炔基，或Ci-Cio-烷基、苯基或c3-c7-環烷 基，其係視情況在一或多個位置上，以相同方式或不同 方式，被羥基、Ci-CV烷基、CrCV烷氧基、COR5、C3-CV 環fe基、-N(Ci -Q -燒基）2、_NHC3 -C7 _環院基或苯基取代， 而其中C3-C7-環烷基環，具有根據申請專利範圍第1至3項 之R2中所指示之意義，且苯基或c3-c7-環烷基可視情況被 羥基取代， X代表鹵素、氧、硫，或基團_ΝΗ-或-NA -C3 -烷基）·， 或 x與R2 一起形成C3 Ά 0 -環燒基環，其可視情況含有一或多個 雜原子，且可視情況在一或多個位置上，被羥基、C1 $元基、喪基-C! -C6 -fe基或鹵素取代， A與B在各情況中，係互相獨立代表氫、鹵素，或基團_SR? 、_s(o)r74_so2r7， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫或羥基，或Ci_Cr烷 基’其係視情況在一或多個位置上，以相同方式或不同 方式，被羥基、CrCV烷氧基、c「c6_烷硫基、—n(Ci<：6_^ 基）、基團R6或-Ν%%-燒基)R6取代， R5代表（VCV烷基， R6代表苄硫基、苯基氧基或q^環烷基環，其係視情況在 一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被鹵素、羥 基、基、c^C6·燒氧基4_s〇2NR3R4取代，而其中 4(7-%烷基環，具有根據申請專利範圍第丨至3項之R2中 84132 •20- 200406406 所指示之意義， R7代表Ci -C6-烷基、苄基，或基團_NR3R4，及 n代表0或1，若n = 〇，則X代表画素， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽，係特別 有價值。 通式I化合物，其中 Q代表吡啶、碟吩、1，3,4-嘍二唑或1，2,4-三唑， R代表溴或氯， R代表氫、CrCw块基，或燒基、苯基或c3-c7_環燒 基，其係視情況在一或多個位置上，以相同方式或不同 方式，被羥基、CrQ-燒基、CVCV燒氧基、COR5、C3-C7-環燒基、-NCCVCV烷基）2、-NHC3-C7-環烷基或苯基取代， 而其中Cs-Cr環烷基環，具有根據申請專利範圍第1至3項 之R2中所指示之意義’且苯基或c3_c7-環烷基係視情況被 羥基取代， X代表氯、氧、硫，或基團_NH_或_N(Cl-C3_燒基>， 或 X與R2 —起形成六氫吡啶或四氫吡咯環，其可視情況在一或 多個位置上，被羥基、Ci_c6_烷基、羥基_〇1(6_烷基或鹵 素取代， A與B在各情況中，係互相獨立代表氫、氯，或基團_SR7、-S(0)R7 或-S〇2R7， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫，或燒基，其 係視情況在一或多個位置上，以相同方式或不同方式， 84132 -21 - 200406406 被羥基、q-cv烷氧基、CVQ-烷硫基、-NCCi-CV烷基）2、 基團R6或-NO^-CV烷基）-R6取代， R5代表cvcv烷基， R6代表c3-c7-環烷基，其係視情況在一或多個位置上，以相 同方式或不同方式，被鹵素、羥基、q-cv烷基、cvQ-烷氧基或-so2nr3r4取代，而其中c3-c7-環烷基環，具有根 據申請專利範圍第1至3項之R2中所指示之意義，苄硫基 、吱喃、咪吐、嗎福琳、氧伍圜、苯基、苯基氧基、六 氫峨淀、p比淀、峨喷、四氫ρ比哈或T- 丁内醯胺環， R代表Ci -燒基、爷基’或基團-NR R ’及 n代表0或1，若η = 0，則X代表氯， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽，係頗特 別有價值。 此外，已發現通式If化合物
其中 Q代表以下基團
84132 22- 200406406 在各情況中係互相獨立代表碳、
L、Μ及Τ， 、氧、氮或硫， 己基、cvc6-炔基、硝基、氰基、 雜芳基，或基團-COR5、-〇CF3、_s,
-OCF3、-S-CF3 或-so2cf3， C2-Ci〇-：% 基、C2_C1()·決基、芳基、 ，或 CrC1()-烷基、C2-Ci〇-烯基、c2- C10-炔基、芳基、雜芳基或C3_C7_環烷基，其係在一或多 個位置上，以相同或不同方式，被羥基、鹵素、cvcv燒 氧基、C^CV燒硫基、胺基、氰基、CrC6·燒基、c2-c6烯 基Cl-C6·烷氧基-Ci-c6-烷基、q -C6-烷氧基-Ci -C6·烷氧基-Ci-C6-燒基、-NHCrC6_燒基、NHCrC7_環烷基、_n(c「c6_^ 基）2、-SCKCVQ·燒基）、-S〇2(Cl-CV燒基）、CrC6_^ 醯基、 -CONR3R4、_c〇R5、q-CV烷基OAc、苯基，或被基團-R6取 代’且苯基本身可視情況在一或多個位置上，以相同方 式或不同方式，被卣素、羥基、q-Cg-烷基或(^·0：6-烷氧 基’或被基團_cf3或-ocf3取代，及c3-c7-環烷基之環可視 情況被一或多個氮、氧及/或硫原子插入，及/或可在 環中被一或多個〇0基團插入，及/或視情況一或多個 可能之雙鍵可被包含在環中， X代表鹵素、氧、硫，或基團-NH-或-NA-CV烷基）-， 或 X與R2—起形成C3-C1()-環烷基環，其可視情沉含有一或多個 雜原子，且可視情況在一或多個位置上，被經基、crC6 -烷基、#i基-C6-燒基或鹵素取代’ -23- 84132 200406406 A與B在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、齒素，或基 團-SR7、_s(〇)R7、_s〇2R7、_ms〇2R7、-CH(OH)R7、-CR7(OH)-R7 、Ci _C6 _烷基 P(〇)〇r3 0R4 或 _c〇R7， 或 A與B 一起形成環烷基環，其可視情況被一或多個氮 、氧及/或硫原子插入，及/或可在環中被一或多個=c=〇 基團插入，及/或視情況一或多個可能之雙鍵可被包含 在環中’且A -C7 -環燒基環可視情況在一或多個位置上， 以相同方式或不同方式，被羥基、鹵素、Ci_C6-烷氧基、 Ci-C6-烷硫基、胺基、氰基、Ci_c6_烷基、c2_c6_晞基、c3-c7-環烷基、Q-CV烷氧基-q-CV烷基、-NHCi-CV烷基、--C6 _燒基）2、-SOiA -C6 -燒基）、·3〇2 (q -c6 -燒基）、q -C6 -烷醯基、-CONR3R4、-COR5、q-Q-燒氧基OAc、苯基，或 被基團R6取代，而其中苯基本身可視情況在一或多個位 置上，以相同方式或不同方式，被鹵素、羥基、q _Cp貌 基、-Qj完氧基，或被基團-CF3或_〇CF3取代， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、Ci_C6_燒氧 基、羥基-Ci-Cp烷基，或C^C：6-烷基，其係視情況被基團 R6取代， 或 R3與R4 —起形成A -Ο；-環烷基環，其可視情況被一或多個氮 、氧及/或硫原子插入’及/或可在環中被一或多個=〇;=〇 基團插入，及/或視情沉一或多個可能之雙鍵可被包含 在環中， 84132 -24- 200406406 R5代表幾基、苯甲醯氧基、q-Q-燒基、CVC6_燒硫基或(：1<：6_ 燒氧基， R6代表CrC?-環烷基環，其係視情況在一或多個位置上，以 相同方式或不同方式，被q -C6-烷基或羥基取代，而其中 環具有上文所指示之意義， R7代表Cl(6-烷基、C2-C6-烯基、c2-c6-炔基、苄基或c3-C7_ 裱烷基，具有上文所指示之意義，或基團-NR3 R4,或。A『 烷基、C2_c1(K埽基、C2_Cig_炔基或c^c?·環烷基，其係在 或夕個位置上，以相同或不同方式，被經基、A (6 _燒 氧基、li素、苯基、-NR3R4取代，或苯基本身可在一或 多個位置上，以相同或不同方式，被鹵素、羥基、Cl_c6_ 烷基、CVCV烷氧基、自基-Ci_c^烷基或_ *Ci_C6_烷氧基 取代，或R7代表苯基，其本身可在一或多個位置上，以 相同或不同方式，被_素、羥基、Ci_c6-燒基或Ci_Q_燒 氧基、i基-q-C6-烷基或_基(：厂C6_烷氧基取代， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽，克服已 知之缺點。 特定言之，通式If化合物，其中 Q代表以下基團
D、E、G、
L、Μ及T 在各情況中係互相獨立 代表碳、氧 氮或硫， 84132 -25- 200406406 而其中至少一個雜原子必須被包含在環中， R1代表自素， 代表氫C2C1()-炔基、c3_c厂環烷基，或Ci_Ci〇_烷基或 7裒烷基，其係在一或多個位置上，以相同或不同方式 被 基、CVCV燒基、Ci-Q-燒氧基、COR5、-NA-CV燒 基)2、-NHCVC7-環烷基或C3_C7_環烷基取代， X代表鹵素、氧、硫，或基團-NH-或-NA-CV垸基）-， 或 、 起形成C3 _Cl 環烷基環，其可視情況含有一或多個 雜原子，且可視情況在一或多個位置上，被羥基、q k基罗空基-Ci -C6 -燒基或鹵素取代， ^在各h /兄中，係互相獨立代表氫、鹵素，或基團-SR7 、-s(o)R7 4_s〇2R7， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫、祕nw 烷基，或q-C6-燒基，其係視情況被基團R0取代， R代表Ci _c6 -燒基， R6代表C3-C7-環垸基環’其係視情況在一或多個位置上，以 =同方式或不同方式，被Cl_c6·職絲基取代，而其中 環具有上文所指示之意義， R7代表Ci -Q-烷基、苄基，或基團_NR3R4， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽，係 效。 、、育 此外，通式If化合物 84132 -26 - 200406406
其中 Q代表以下基團
L、Μ及T，在各情況中係互相獨立代表碳、氧、氮或硫， 而其中土少一個4原子必須被包含在環中， R代表氫、#素、cvcv燒基、決基、硝基、氰基 、雜芳基，或基團-COR5、-〇CF3、-S-CF3 或-s〇2CF3， R2代表Ci-Cw烷基、c2-c1(r烯基、c2-c1(r炔基、芳基、雜芳 基或 C3-C7-環烷基，或 Ci-Cio-烷基、C2_C1()-烯基、c2-c10-決基、芳基、雜芳基或c3 -C7 -環燒基，其係在一或多個位 置上，以相同或不同方式，被羥基' 鹵素、Ci _C6_烷氧基 、CVQ-燒硫基 '胺基、氰基、q-Q•燒基、c2-c6-烯基、 Ci -C6 燒氧基-Ci -C6 -垸基、Ci -C6 -燒氧基-C! -C6 -燒氧基-C! -c6 -烷基、-NHCVCV烷基、烷基)2、-SCXQ-CV燒基）、 名02((：1七6-烷基）、0：1_0：6-燒醯基、-0)皿3114、-0)115、0：1_0：6-烷基OAc、苯基，或被基團-R6取代，且苯基本身可視情 沉在一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被鹵素 84132 -27- 200406406 、經基、Cl _(V烷基或Cl 烷氧基，或被基團-cf3或-ocf3 取代’、且C3-C7_環燒基之環可視情況被一或多個氮、氧及 /或A原子插入，及/或可在環中被一或多個=c=〇基團 插入，及/或視情況一或多個可能之雙鍵可被包含在環 中， X代表氧、硫，或基團_NH-， A與B在各情況中，係'互相獨立代表氫、幾基、_素，或基 團-SR、-S(0)R7、_s〇2R7、_刪〇2尺7、CH卿r7、_cr7(〇h)_r7 、（VCV烷基 p(〇)〇R3〇R4 或， 或 A與B —起形成C3(7—環烷基環，其可視情況被一或多個氮 、氧及/或硫原子插入，及/或可在環中被一或多個=c=〇 基團插入，及/或視情況一或多個可能之雙鍵可被包含 在環中，且環烷基環可視情況在一或多個位置上， 以相同方式或不同方式，被羥基、鹵素、烷氧基、 CVQ-燒硫基、胺基、氰基、Ci_c6-燒基、c2_c6_締基、C3-c7-環烷基、cvcv烷氧基a-cv烷基、-nhcvcv烷基、_ NCCVCV烷基）2、-socq-cv烷基）、_s〇2(Ci-C6_烷基）、Ci_c6_ 烷醯基、-CONR3R4、_C0R5、C^C：6·烷氧基〇Ac、苯基，或 被基團R6取代，而其中苯基本身可視情況在一或多個位 置上’以相同方式或不同方式，被鹵素、I至基、q _坡 基、Ci -(V燒氧基，或被基團-CF3或-〇CF3取代， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、Ci<6_燒氧 基、羥基-Ci-cv烷基、q-cv烷基，或基團_nr3r4， 84132 -28- 200406406 或 R3與W-起形成C3_C7_環烷基環’其可視情況被一或多個氮 、氧及/或硫原予插入，及/或可在環中被一或多個=c=〇 基團插入，及/或視情況一或多個可能之雙鍵可被 在環中， ^ R5代表羥基、笨甲醯氧基、Ci_C6_烷硫基或Ci-C6_fe氧基， R6代表環烷基環，而其中環具有上文所指示之意1義， R7代表cvcv燒基、CrC6_晞基、仏必-块基、芊基、&& 環烷基，具有上文所指示之意義，或基團__圮，或 烷基、cvc1(r烯基、C2_CiG_炔基或CpC?·環烷基，其係在 或夕個“置上，以相同或不同方式，被輕基、Ci -C6-燒 氧基、齒素、苯基、-NR3R4取代，或苯基本身可在一或 多個位置上，以相同或不同方式，被鹵素、羥基、q-Cp k基Ci c6纟元氧基、齒基_c6 -坑基或_基Ci _c6 -燒氧基 取代，或R7代表苯基，其本身可在一或多個位置上，以 相同或不同方式，被it素、羥基、（Vc6-烷基或cvc6-烷 氧基、_基烷基或_基Cl-c6_烷氧基取代， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽，係為有 效。 通式If化合物，其中 Q代表以下基團
已 84132 29- 200406406 D、E、G、 L、而M^T，在錢財係到目獨立代切、氧、氮或择 而其中至少一個雜原子必須被包含在環中， 瓜， R1代表_素， 以相同或不 R2代表-燒基，其係在一或多個位置上 同方式，被羥基或q-C6-烷基取代， X代表基團-NH-， 鹵素，或基圏_Sr7 A與B在各情況中，係互相獨立代表氫 、名⑼汉7或-S02R7， R3與R4代表氫， R7代表q七6·烷基、芊基，或基團_NR3R4， 係特別 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽 有效。 根據本發明之化合物基本上係抑制環素依賴性激酶，其作 用係以此為基礎，例如抵抗癌症，譬如固態腫瘤與白血病 ;自身免疫疾病，譬如牛皮癖、禿髮與多發性硬化、化學 療法所引致之禿髮及黏膜炎；心與血管疾病，譬如狹窄I 動脈硬化及再狹有；傳染性疾病，例如藉由單細胞寄生蟲 ，譬如錐蟲屬、弓形體或瘧原蟲，或藉由真菌產生；腎病 子疾病，譬如絲球體性腎炎，慢性神經變性疾病，譬如亨 丁頓氏疾病、肌萎縮性側索硬化、巴金生氏病、AIDS、癡 呆症及阿耳滋海默氏疾病；急性神經變性疾病，譬如腦部 、、’巴血與神經外傷；病毒感染’譬如巨細胞感染、癌療、B與 c型肝炎及HIV疾病。 84132 -30- 200406406 真核細胞分裂循環係確保基因組之複製，及其藉由通過事 件之配位與調節順序，分佈至子體細胞。細胞循環係被區 分成四個連續期：G1期表示DNA複製前之時間，細胞係於 其中生長，且係對外部刺激敏感。在S期中，細胞係複製其 DNA，而在G2期中，係準備進入有絲分裂。在有絲分裂（M 期）中，已複製之DNA係分離，並完成細胞分裂。 環素依賴性激酶（CDK)為絲胺酸/蘇胺酸激酶之族群，其 成員需要環素（Cyc)之結合作為調節亞單位，以使彼等活化 ，驅動細胞經過細胞循環。不同CDK/Cyc配對，在細胞循環 之各種時期中，係為活性的。對於細胞循環之基本功能很 重要之 CDK/Cyc 配對，係為例如 CDK4(6)/CycD、CDK2/CycE、 CDK2/CycA、CDKl/CycA 及 CDKl/CycB。CDK 酶族群之一些成 員具有調節功能，其方式是影嚮上文所提及細胞循環CDK之 活性，然而沒有特定功能可與CDK酶族群之其他成員有關聯 。CDK5為後者之一，其特徵在於其具有偏離環素之非典型 調節亞單位（p35) '，且其活性在腦部中為最高。 進入細胞循環與通過π限制點π，其係標示細胞從進一步生 長訊息獨立完成細胞分裂已經開始，其係被CDK4(6)/CycD與 CDK2/CycE複合物之活性所控制。此等CDK複合物之必須受 質係為視網膜胚細胞瘤蛋白質（Rb)，其係為視網膜胚細胞瘤 腫瘤抑制基因之產物。Rb為轉錄共抑制蛋白質。除了其他 仍然大部份極少瞭解之機制以外，Rb會結合E2F類型之轉錄 因子，並使其失活，且與組織蛋白-脫乙醯酶形成轉錄抑制 複合物（HDAC)(Zhang，H.S.等人（2000)，自細胞循環之G1與S期之 84132 -31- 200406406 離開，係藉由含有HDAC-Rb-hSWI/SNF與Rb-hSWI/SNF之抑制複 合物調節，Cell，101，79-89)。經由以CDK使Rb磷醯化，貝已結 合之E2F轉錄因子係被釋出，且造成基因之轉錄活化作用， 其產物係為DNA合成及經過S-期進展所需要。此外，Rb磷 醯化作用會導致Rb-HDAC複合物分解，藉此使其他基因活化 。藉由CDK之Rb磷醯化作用，係欲被視為相當於超過”限制 點”。對於經過S-期之進展及其完成，CDK2/CycE與CDK2/CycA 複合物之活性是必須的，例如E2F類型之轉錄因子之活性， 係藉由CDK2/CycA，一旦細胞進入S期，立即利用磷醯化作 用關閉。於DNA之複製完成後，在與CycA或CycB之複合物 中之CDK1，係控制進入及通過G2與Μ期（圖1)。 根據細胞分裂循環之異常重要性，經過此循環之通路係精 確地被調節與控制。對於進展經過此循環所必要之酶，必 須在正確時間下被活化，而且一旦通過其相應期，即再一 次關閉。若檢測出DNA傷害，或紡錘體裝置之DNA複製或建 立尚未完成，則相應控制點（π查核點”）會使進展經過細胞循 環停止。 CDK之活性係直接藉由各種機制加以控制，譬如環素之合 成與降解，CDK與其相應環素之複合，調節蘇胺酸與酪胺酸 基團之磷酸化作用與脫磷酸基化作用，及天然抑制性蛋白 質之結合。雖然CDK蛋白質在增生細胞中之量係相對較恒定 ，但個別環素之量係隨著經過此循環之通路而振盪。因此 ，例如，CycD之表現在早期G1期間，係被生長因子刺激， 而CycE之表現係在超過”限制點’’之後，藉由E2F類型轉錄因 84132 -32- 200406406 子之活化作用所引致。環素本身係藉由泛素所媒介之蛋白 水解而降解。使磷醯化作用活化與失活，係調節CDK之活性 ，例如使CDK1之CDK活化激酶（CAK) Thrl6(V161磷醯基化，然 而，比較上而言，Weel/Mytl之族群係藉由Thrl4與Tyrl5之磷 醯化作用，使激酶CDK1失活。此等失活之磷醯化作用可依 次被cdc25磷酸酶破壞。CDK/Cyc複合物之活性藉由天然CDK 抑制蛋白質（CKI)之兩種族群之調節，意即p21基因族群（p21 、p27、p57)與pl6基因族群（pl5、pl6、pl8、pl9)之蛋白質產 物，是極為顯著的。p21族群之成員係結合至CDK 1、2、4 、6之環素複合物，但僅抑制含有CDK1或CDK2之複合物。pl6 族群之成員係為CDK4-與CDK6複合物之專一抑制劑。 控制點調節之平面係位於CDK活性之此複合物直接調節上 方。控制點允許細胞循著細胞循環期間個別期之有秩序順 序之軌跡。最重要之控制點係位於從G1至S及從G2至Μ之轉 變處。G1控制點係確保細胞不會引發任何DNA合成，除非 其具有適當營養，與其他細胞或受質正確地交互作用，及 其DNA為完整的。G2/M控制點係確保在細胞進入有絲分裂 之前，DNA之完全複製，與有絲分裂紡錘體之產生。G1控 制點係被ρ53腫瘤抑制基因之基因產物活化。ρ53係在細胞之 新陳代謝作用或基因組完整性上之變化偵測後被活化，且 可觸發無論是細胞循環進展之停止或細胞凋零。於此情況 中，CDK抑制蛋白質p21之表現藉由ρ53之轉錄活化作用，係 扮演決定性角色。G1控制點之第二個分枝，係包括DNA被UV 光或電離輻射傷害後，ATM與Chkl激酶之活化作用，及最後 84132 -33- 200406406 為cdc25A磷酸酶之磷醯化作用及後續之蛋白分解降解 (Mailand，N.等人（2000)，人類cdc25A之快速破壞以回應DNA傷害， Science 288, 1425-1429)。細胞循環之關閉係由此造成，因為CDK 之抑制性磷醯化作用並未被移除。在G2/M控制點因DNA之 傷害而被活化後，兩種機制係以類似方式涉及使經過細胞 循環之進展停止。 細胞循環調節之喪失與控制點功能之喪失，係為腫瘤細胞 之特徵。CDK-Rb訊息途徑，在超過90%人類腫瘤細胞中，係 受突變所影嚮。最後會造成Rb之磷醯化作用失活之此等突 變，包括D-與E-環素藉由基因放大作用或染色體移位作用 之過度表現，使pl6類型CDK抑制劑之突變或缺失失活，以 及增加（p27)或降低（CycD)蛋白質降解。會受到腫瘤細胞中之 突變所影嚮第二組基因，會對控制點之組份進行編碼。因 此，G1與G2/M控制點所必須之p53，為在人類腫瘤中最常突 變之基因（約50% )。在表現p53而無突變之腫瘤細胞中，其 經常因大為增加之蛋白質降解而被失活。以類似方式，控 制點功能所必須之其他蛋白質之基因，係受突變所影嚮， 例如ATM (失活突變）或cdc25磷酸酶（過度表現）。 令人信服之實驗數據顯示CDK2/Cyc複合物，在細胞循環進 展期間，係佔據決定性位置：（1) CDK2之兩種優勢陰性形式 ，譬如CDK2表現藉由抗有意義寡核苷酸之轉錄抑制，係產 生細胞循環進展之停止。（2) CycA基因在老鼠中之失活係為 致死的。（3) CDK2/CycA複合物在細胞中之功能，藉由細胞可 透過肽之瓦解，會造成腫瘤細胞選擇性細胞洞零（Chen，Y.N.P. 84132 -34- 200406406 等人（1999)，藉由環素/環素依賴性激酶2拮抗劑選擇性殺死 經轉變細胞，jPrac.論仏 jcai/· 5W· [/似 96, 4325-4329)。 細胞循環控制之改變，不只是在癌症上扮演一項角色。細 胞循環係被多種病毒活化，被轉變病毒以及被非轉變病毒 兩者，以使得病毒能夠在宿主細胞中複製。正常有絲分裂 後細胞之錯誤進入細胞循環中，係與各種神經變性疾病有 關聯。細胞循環調節之機制，其在疾病中之變化，及發展 細胞循環進展之抑制劑，且尤其是CDK抑制劑之許多研究途 徑，已被描述於數件刊物之詳細摘述中（Sielecki，Τ· M.等人（2000)， 環素依賴性激酶抑制劑：在細胞循環調節中之有用標的 ，J. MM. C7^m· 43, 1-18 ; Fry，D. W. & Garrett，M. D· (2000)，環素依賴性 激酶抑制劑作為治療癌症之治 40-59 ; Rosiania，G· R· & Chang，Υ· T· (2000)，使用環素 依賴性激酶抑制劑以過高增生性病症為標的，βςρ. ΓΑπ /¾伽to 10, 215-230 ; Meijer，L·等人（1999)，環素依賴性激酶之化學 抑制劑之性質與潛在應用，洲armaco/· 7%er· 82, 279-284; Senderowicz， A. Μ. & Sausville，Ε· A. (2000)，環素依賴性激酶調制劑之臨証前與 臨良發版，J, Natl· Cancer Inst· 92, 。 為使用根據本發明之化合物作為藥劑，係將後者製成醫藥 製劑形式，其除了供經腸或非經腸投藥之活性成份以外， 係含有適當藥用有機或無機惰性載體媒質，例如水、明膠 、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚 烷二醇等。此醫藥製劑可以固體形式存在，例如片劑、塗 層片劑、栓劑或膠囊，或呈液體形式，例如溶液、懸浮液 84132 -35- 200406406 譬如防腐劑、安 之鹽或緩衝劑。 或乳化液。再者，其係視情況含有佐劑， 定劑、潤濕劑或乳化劑；用以改變滲透壓 此等醫藥製劑亦為本發明之主題。 對非經腸投藥而言’尤其是注射溶液或懸浮液，尤並是，、舌 性化合物在多幾乙氧基化惹麻油中之水溶液，係為適當的: 亦可使用表面活性佐劑，譬如膽汁酸之鹽或動物或植物鱗 脂，及其混合物，以及微脂粒或其成份，作為載劑系統。 對口服投藥而言’尤其是片m、塗層片劑或膠囊，具有滑 石及/或烴媒劑或黏合劑，例如乳糖、玉米或馬铃薯澱粉， 係為適當的。投藥亦可以液體形式進行，例如汁液，視情 況於其中添加增甜劑。 經腸、非經腸及口服投藥亦為本發明之主題。 活性成份之劑量可依投藥之方法，病患之年齡與體重，欲 被治療疾病之類型與嚴重性，以及類似因素而改變。日服 劑量為0.5-1000毫克，較佳為5〇-2〇〇毫克，而其中劑量可以欲 被一次投予之單一劑量，或被分成二或多份日服劑量給予。 本發明之主題亦包括通式1或If化合物於藥劑製造上之用途 ，該藥劑係用於治療癌症、自身免疫疾病、心與血管疾病 、化學治療劑所引致之禿髮與黏膜炎、傳染性疾病、腎病 學疾病、慢性與急性神經變性疾病及病毒感染，而其中癌 症係被定義為固態腫瘤與白血病；自身免疫疾病係被定義 為牛皮癖、禿髮及多發性硬化；心與血管疾病係被定義為 狹窄、動脈硬化及再狹窄；傳染性疾病係被定義為因單細 胞寄生蟲所造成之疾病；腎病學疾病係被定義為絲球體性 84132 -36- 200406406 腎炎，·慢性神經變性疾病係被定義為亨丁頓氏疾病、肌萎 縮性侧索硬化、巴金生氏病、、癡呆症及阿耳滋海默 氏疾病’·急性神經變性疾病係被定義為腦部絕血與神經外 傷；及病毒感染係定義為巨細胞感染HB或c型肝炎 及HIV疾病。 本發明之主題亦包括治療上文所引述疾病之藥劑，其含有 至少一種根據通式I或^之化合物，以及具有適當調配物質 與媒劑之藥劑。 根據本發明纟通式1或&化合物係為例如環素依賴性激酶， #^CDK1 . CDK2 ^ CDK3 ^ CDK4 ^ CDK5 > CDK6 ^ CDK7 ^ CDK8 及CDK9，以及糖原-合成酶遗酶（gsk_3奶之優越抑制劑。 若起始化合物之製造並未加以描述，則後者係為已知，或 可4似已知化合物或此處所述之方法製成。亦可在對應反 應田器中，或利用組合操作程序，進行本文所述之全部反應。 兴構物w合物可根據常用方法，被分離成對掌異構物或e/z 異構物，，例如結晶化作％、層析或鹽形成。 製4係以常用方式進行，其方式是將式〗或&化合物之 合液”視丨“兄在落液中之等量或過量鹼或酸混合，並將沉 澱物分離，或以常用方式處理溶液。 根據本發明化合物之製造 下述κ例係說明根據本發明化合物之製造，並非將所請求 化合物之範園限制於此等實例。 根據本發明之通式1或1f化合物，可根據下列方法1-6之圖 表製成： 84132 -37- 200406406 圖表1.1 :
MeCN/HCI
A 其中取代基R1、R2及 (Q 係根據式I之定義，且
B R’ 代表C1-C3-烷基，與式I 一致。 84132 38- 200406406 圖表1.2
根據式 其中所指示之取代基係 NCCi-cv烷基）-。 定義，而其中X不代表- 可使用前述說明， 下述較佳特殊具體 ’而非以無論任何 咸信熟諳此藝者無需進一步 積心推敲， 將本發明利用至其最完全程度。因此 貫施例係欲被解釋為僅只是說明例而已 -39- 84132 200406406 方式限定揭示内容之其餘部份。 於前文及下述實例中，所有沪厣杨土 y γ τ ， 叮百恤度係未經校正地以攝氏度數 提出，且所有份數與百分比灼Α舌β α 人u G岣為重ΐ比，除非另有指示。 【實施方式】 實例1.0 5-【5_溴基_4·(環丙基甲基-胺基)_喊n基胺基_ 之製造
使263當克（1·0耄莫耳）（5-溴基-2-氯基…密淀-4-基）-環丙基甲基 -胺溶於2耄升乙腈中’並添加至172毫克（1·〇毫莫耳）5-胺基一 口比淀-2-磺醯胺（根據 W. Τ. Caldwell，Ε. C. Komfeld，/· jw· CAm. &>c. 1942,科，1695-1698之表示圖）在1毫升乙腈中之懸浮液，〇 25毫 升4莫耳濃度鹽酸在1，4-二氧陸圜中之溶液，以及〇·25毫升水 内。將反應混合物於回流下擾拌過夜。於冷卻後，將所形 成之沉澱物濾出，並以溫水洗滌。在乾燥後，獲得286毫克（0.72 毫莫耳，理論值之72% )產物5-[5-溴基-4-(環丙基甲基-胺基）-嘧 啶-2-基胺基]-吡啶-2-磺醯胺。 1H-NMR : 10.79 (s，1H)，8.96 (d，1H)，8.25 (m，3H)，7.88 (d，1H)，7.39 (br， 2H)，3.32 (m，2H)，1.17 (m, 1H)，0.45 (m，2H)，0.33 (m，2H). 84132 -40- 200406406 MS ： 398 (El). 實例1.1 _[1，2,4】三唑_3_基胺基）_嘧啶冬基胺 (R)-2-[5-溴基-2-(S-甲硫基-4H 基】·3_甲基-丁_1_醇 」吏Π7毫克㈣毫莫耳）5-甲硫基·卿，2,4]三峻_3_基胺溶於3 毫升乙腈以及0.20毫升水中。在授拌之料，將其與㈣毫 升4莫耳濃度鹽酸在…二氧陸圜中之溶液混合。5分鐘後， 添加294毫克（1毫莫耳）(R)邻_溴基_2_氯基—密淀_4_基胺基» 甲基-丁小醇，並將反應混合物於7(rc下攪拌142小時。於冷 卻後，使批料藉層析純化（二氯甲烷_(二氯甲烷/乙醇：9/1) ;Flashmasterll)。 獲得56笔克（0·14耄莫耳，理論值之16% )產物（R)_2_[5_溴基_2_ (5-甲硫基-4H-[1，2,4]三唑-3-基胺基）-喃啶斗基胺基]_3_甲基-丁小 醇。
1H-NMR: 8.30 (s，1H)，7·61 (s，2H)，6.82 (d，1H)，4.87 (t，1H)，3.92 (br，1H)， 3·62 (dd，2H)，2.48 (s，3H)，1.98 (m，1H)，0.96 (d，3H)，0.88 (d，3H). MS ·· 388 (El) 實例1.2 (R)-2-[5-溴基-2-(5-甲烷亞磺醯基_4H-[1，2,4】三唑-3-基胺基）-嘧啶· 4-基胺基】_3_曱基-丁小醇 在〇°C下，將159毫克（0.41毫莫耳）(R)-2-[5-溴基-2-(5-甲硫基- 84132 -41- 200406406 4H-[1，2,4]三唑_3_基胺基）-嘧啶-4-基胺基]_3_甲基·丁 -1-醇在4毫升 MeOH/水(4: 1)中，與80毫克（〇·95毫莫耳）NaHC03及98毫克（0.95 毫莫耳）生氧劑混合。將反應混合物於室溫下攪拌2小時， 然後添加另外50毫克（0·5毫莫耳）生氧劑，並在3(rc下攪拌1 小時。將批料以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。使有機相藉 蒸發濃縮，並藉層析純化（二氯甲烷二氯甲烷/乙醇：9/1) ;Flashmasterll)。再結晶作用後，獲得45毫克（0.11毫莫耳， 理論值之27% )產物（R>2-[5-溴基-2-(5-甲烷亞磺醯基-4H-[1，2,4]三 嗤-3-基胺基）-嘧啶_4_基胺基]_3_甲基-丁小醇。
1H-NMR: 8.38 (s，1H)，7·90 (s，2H)，6.99 (d，1H)，4.87 (t，1H)，3_95 (m，1H)， 3·62 (dd，2H)，2·90 (s5 3H)，2.00 (m，1H)，0·96 (d，3H)，0.88 (d，3H)· MS : 404 (ES) 實例1.3 (R)-2-[5-溴基_2-(5_甲烷磺醯基·他似⑷三唑各基胺基嘧啶冬 基胺基】-3-甲基·丁 -1·醇 使35毫克（0.086晕莫耳）(R)-2-[5-溴基-2-(5-甲貌亞績醯基-4H-[1，2,4]三唑-3-基胺基）-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基丁小醇溶於4毫升 MeOH/水(4 : 1)中，並在室溫下，與25毫克生氧劑（〇.25毫莫 耳）一起攪拌。將批料以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。使有 84132 -42- 200406406 機相藉蒸發濃縮，並將殘留物以醋酸乙酯煮解。獲得19毫 克（〇·〇45毫莫耳，理論值之52% )產物（r)-2-[5-溴基-2-(5-甲烷磺 酸基-4H-[1，2,4]三唑-3-基胺基）_嘧啶-4-基胺基]-3-甲基丁小醇。
I Η Β「 1H-NMR: 8.39 (s，1H)，7.95 (s，2H)，7.02 (d，1H)，4.87 (t，1H)，3·96 (m，1H)， 3.62 (dd，2H)，3.30 (s，3H)，2.00 (m，1H)，0.96 (d，3H)，0.88 (d，3H). MS : 420 (ES) 實例1.4 5_[5-溴基-4-(4-獲基-丁基硫基嘧啶_2_基胺基]•吡啶丨磺醯胺之 製造
A 84132
使298毫克（1.0毫莫耳）4_(5溴基_2·氯基-嘧啶冬基硫基）_丁小 醇溶於2毫升乙腈中，並添加至172毫克（1〇毫莫耳）5•胺基_吡 啶 _2_磺醯胺（根據 w. T. Caldwell，E· C· Komfeld，/ 版 aem. &c· 1942, 64, 1695-1698之表示圖）在1毫升乙腈中之懸浮液，〇 25毫升4 莫耳濃度鹽酸在1，4-二氧陸圜中之溶液，以及〇·25毫升水内 -43- 200406406 。將反應混合物於回流下攪拌24小時。將其與i毫升乙醇混 合，並於回流下再攪拌24小時。於冷卻後，過出所形成之 沉殿物’並藉蒸發濃縮濾液。使殘留物藉層析純化（Flashmaster II，DCM/MeOH 9 : 1)。然後，使所獲得之粗產物藉預先製備 之薄層層析法純化。獲得43毫克（0.10毫莫耳，理論值之1〇% ) 產物5_[5_溴基-4_(4-羥基·丁基硫基）_嘧啶_2_基胺基]_吡啶_2_續酸 胺。 1H-NMR : 1〇·38 (s，1H)，8.93 (d，1H)，8.38 (m，2HX 7.82 (m，3H)，3.42 (t， 2H)，3·33 (t，2H)，1.75 (m，2H)，L54 (m，2H). MS ： 434 (ES). 實例1.5 (R)-4_[5-溴基-4_(1-羥甲基-丙胺基嘧啶_2_基胺基】·嘧吩磺醯 胺之製造
將530毫克（1.9毫莫耳）(R)-2_(5_溴基_2_氯基·嘧啶冬基胺基）_丁 -1-醇添加至303毫克包含4-胺基-魂吩-2-磺醯胺與5-胺基^塞吩-2-確酿胺（比例：2 : 1)之混合物在7毫升乙醇與170微升濃HC1 中之懸浮液内。將反應混合物於回流下攪拌21小時。於冷 卻後’使批料藉層析純化II，己燒/ EE 2 : 8)。然 後’使所獲得之粗產物再結晶（醋酸乙酯/二異丙基醚）。獲 84132 -44- 200406406 得47毫克（0·11毫莫耳，理論值之7% )產物4-[5-溴基斗(1-羥甲 基-丙胺基）-17密淀-2-基胺基]-遠吩-2-績驢胺。 1H-NMR: 9.75 (s5 1H)，8.05 (s，1H)，7_65 (m，4H)，6.28 (d，1H)，4_88 (t，1H)， 4·04 (m，1Η)，3.55 (m，2H)，1.62 (m，2H)，0.90 (t，3H)· MS ： 422 (ES). 下文化合物亦以類似圖表1.1與1.2，及上文所提及實例之 方法製成。 所有NMR光譜均在所指示之溶劑或在DMSO中度量。 N乂 Br Η 〇、、nh2 . fY、b N人N ; Br H /L〇 h2n— A Cl NH .N 入 N Br H hn-O^s〇2nh2 N人N Y ^νΑ^〇η Br H 實例編號 1.6 、 1.7 1.8 1.9 MS 481 (ES) 402 (El) 470 (ES) '436 (ES) 熔點 159 162 175 -45- 84132 200406406 〇、、nh2 f^Y、b hn-^N N 人'N . 人^〇H Br H fr、 h入N N人 N Br 實例編號 1.10 1,11 MS 403 (ES) 432 (El) ΝγΝ ^ hnY^n kAQ^NH2 〇S〇 Br μ 〇H n^n * HNV-n .nh2 〇.，〇 ?r H 9 ΝγΝ hnV-n kAs° 〇.、nh2 實例編號 1.12 1.13 1.14 MS ESI: ESI: _ El: 417 (48%，M+) 417(96%, M+) 417 (99%, MH+) 282 (42%) 415 (92%) 170 (100%) 115 (13%) 〇 \\ ι^Ύχ〇 HN 入^N Br 〇 \\/NH2 rr\ HN入7 Br \/NH2 fr\ N，/^N 〆 人^。H 8r 實例編號 1.15 1.16 1.17 MS 416 (El) 416 (El) 416 (El) 84132 -46- 200406406 〇 \\ nh2 Γ^ιΤχ〇 ην^Ν Ν 乂 VS、 Cl 〇 w nh2 HN入7 Wv Br V/0 r"r、〜0H ην^Ν Br V hn-^N N人N Br 實例編號 1.18 1.19 1.20 1.21 MS 337 (El) 398 (El) _ 447 (ES) 434 (ES) s VNH: ST、 YS人， Br s VNHz HN N^N Br s 〇VNH2 XT' HN^ N人N 丫 V"S"^〇H Br s V。 HN N人N〆 Br 實例編號 1.22 1.23 1.24 1.25 MS 408 (ES) 467 (ES) 436 (ES) 422 (ES) S V° HN N，X^N : γ^Η 實例編號 1.26 MS 436 (ES) -47- 84132 200406406 實例1.27 異赤蘚式·4·[5_溴基_4_(2_羥基小甲基-丙胺基)_嘧啶_2_基胺基】 噻吩-2-續醯胺之製造（根據圖表1β1或1β2):
將250毫克（0·9毫莫耳）異赤蘚式各(5_溴基_2_氯基_嘧咬_4,基 胺基）-丁 -2-醇添加至239毫克（1.34毫莫耳）4-胺基-碟吩·2·續酸 胺與〇·38毫升4莫耳濃度鹽酸在ι，4-二氧陸圜中之溶液以及$ 毫升乙腈與0.2毫升水之反應混合物内。 將反應混合物於回流下攪拌23小時。於冷卻後，抽出所形 成之固體’並以乙醇與水洗滌。使濾液藉蒸發濃縮，並使 所獲得之殘留物藉層析純化（Flashmaster II，DCM/EtOH 9 : 1)。 獲得總計290毫克（0.69毫莫耳，理論值之77% )產物異赤蘚式· 4·[5-溴基-4-(2-羥基小甲基_丙胺基）_嘧啶_2_基胺基p塞吩磺醯 1H-NMR : 10.90 (s，1H)，8.23 (s，1H)，7.70 (m，4H)，7.21 (br，1H)，4.13 (m， 1H)，3·81 (m，1H)，1.25 (d，3H)，1.10 (d，3H)· MS : 422 (ES). 84132 -48- 200406406 圖表2:使用嘍吩-磺醯基氟化物之合成
i) HNO3 ii) KF，H2〇
H2 (RaNi)
HCI Ί R1
so2f 實例2.0 (R)_4_[5-溴基-4·(2-羥基小甲基_乙胺基）_嘧啶：基胺基】_嘍吩_2_ 磺酸-環丙基曱基-醯胺之製造，根據圖表2
將130毫克（0·31毫莫耳）氟化溴基冰(2_羥基_丨_甲基·乙 胺基）-嘧啶-2-基胺基]-嘧吩-2-磺醯、22毫克（〇·31毫克）胺基甲 基環丙烷、43微升（0.31毫莫耳）三乙胺以及38毫克（〇·3ΐ毫莫 耳）DMAP在2- 丁醇中之反應混合物，於回流下揽拌43小時。 將其再一次與22亳克（〇·31毫克）胺基甲基環丙烷、43微升（〇·31 84132 -49- 200406406 毫莫耳）三乙胺以及38毫克（0·31毫莫耳）DMAp混合，並於回 泥下再攪拌24小時。於冷卻後，使批料藉層析純化 Π，DCM /乙醇95 : 5)，並使所獲得之粗產物再結晶（乙醇/ 一兴丙基醚）。獲得35毫克（0.08毫莫耳，理論值之26% )產物 4-[5-溴基-4-(2-¾基-1-甲基_乙胺基）_嘧啶_2_基胺基]_嘧吩_2_磺酸 ί哀丙基甲基-酿胺。 1H-NMR： 9.86 (s? 1H)5 8.05 (s? 1H)5 7.94 (t? 1H)5 7.71 (d5 1H), 7.63 (d? 1H)? 6.33 (d，1H)，4.91 (t，1H)，4·20 (m，1H)，3.49 (m，2H)，2.72 (t，2H)，1.20 (d，3H)， 0.85 (m，1H), 0.41 (m，2H)，0.15 (m，2H). MS ： 462 (ES). 下文化合物亦以類似圖表2與上文所提及實例之方式製成 。所有NMR光譜均在所指示之溶劑或在DMSO中度量。 84132 50- 200406406 ΗλΧ .ΝΗ ΝΗ J Ν"^Ν CH, ^ 賢. η~λχ ,ΝΗ ΝΗ N^/^N CH, Ο yl,x.〇H Br 實例編號 2.1 2.2 MS 558(ES) 488(ES) 。+<1 ^ΝΗ ΝΗ Λ^. Ν^Ν CH3 C? w^H Br -Hi .NH ^NH CH, in3 Br 實例編號 2.3 2.4 MS 499 (ES) 542 (ES) 〇=?λχ ΜΗ ΝΗ 0 ' 3r 9 s、 0=!ΛΧ ΜΗ ΝΗ 111 ^ U 人， 8r 實例編號 2.5 2.6 MS 499 (ES) 519 (ES) -51 - 84132 200406406
。+<1 ΜΗ ^ΝΗ 111 -Ha 〇Tc 3 Br 9 s、 〇=i~\X 、NH On/ Br 實例編號 2.9 2.10 MS 519 (ES) 505(ES) H^CX MH ^NH 〇」' π 丫 ?H：1 6 力〜。h -ki ^NH NH CH-. 0 ^ 人。H Br 實例編號 2.11 2.12 MS 528 (ES) 499 (ES) 84132 52- 200406406
ο=?ΛΧ \^γΝΗ γΗ 人^〇Η Br 9 s、 丄。=hDl >Y、NH ^ J N、N CH3 ho vl,X/〇H Br 實例編號 2.15 2.16 MS 508 (ES) 494 (ES) i ΗΛΧ >,NH NH 」 n"^n ch3 H〇 Br °=H\h hoay>nh ch3 ch, 巳r 實例編號 2.17 2.18 MS 494 (ES) 466 (ES) 84132 -53- 200406406 -ΙλΧ /ΝΗ ΝΗ /J Ν*^Ν CH3 〇0 vs" Br 。一-ζΧΝΗ /ΝΗ Γ h3c \ π ΐ ?Η：1 。j ys 〜。Η 實例編號 2.19 2,20 MS 558(ES) 572 (ES) ίϊ /S、 0=ιΛΧ 〇=ιΛΧ ΜΗ ΝΗ J CH, ΜΗ ^ ^ΝΗ H3C、J CH. k Βγ Η 實例編號 2.21 2.22 MS 494 (ES) 479(ES)
84132 -54- 200406406 〇=?ΛΧ .ΝΗ ^ΝΗ CH3 。心丫^ ◦_-Κι ^ΝΗ 'ΝΗ CH3 丫 7 — Br 實例編號 2.25 2.26 MS 533 (ES) 478(ES)
。辛 vNH X j η ， 0,0 心〜。Η. Η〆、、〇 ο=?ΛΧ ^ΝΗ 、ΝΗ J Ν人 Ν CH3 χ V-^〇H Βγ 實例編號 2.29 2.30 MS 591 (ES) 493 (ES) 84132 -55 - 200406406 9 s、 ο=?ΛΧ ΜΗ ^ΝΗ 人 CH, 巳r °4-<l .ΝΗ 、ΝΗ N"^N CH3 0 V^Qh ί Br h3c〆。 實例編號 2.31 2.32 MS 492 (ES) 528 (ES) 1 0 ς \。愤 k^NH 、NH vs人， Br 9 s- 〇=ιΛΧ 'NH ^ iS巧 & A 〜。H 實例編號 2.33 2.34 MS 526 (ES) 547 (ES) 56- 84132 200406406 圖表3 :
α ν人Ν
OH Br
下文化口物係根據得自圖表3之至少一個處理步驟製成。 實例3.0 ΑΛ ° 5_(5_溪基_4_獲基_嘧啶：基胺基吡啶_2_磺醯胺之製造： 將克（9说4莫耳）5_溴基-2-氯基-4_#i基π密淀與Μ%克（9.62 笔莫耳）5·胺基-吡啶-2-磺醯胺在50毫升DMF (p.a·)中，與2.88毫 升鹽酸(4莫耳濃度，在二氧陸圜中）混合。將其在10CTC下攪 拌30小時，冷卻，及藉蒸發濃縮。在溶解於甲醇中之後，使 1.505克（理淪值之45% ) 5_(5_溴基冰羥基_嘧啶_2_基胺基）_吡啶_ 2-磺醯胺結晶析出，使其在5〇。〇下，於真空中乾燥。 9.,〇
V〇H 巳r MS (ESI) ： 346 (94% 5 M+)? 268 (32% ) 實例3.1 5-(5-溴基_4_氣基_嘧啶·2_基胺基)-吡啶_2_磺醯胺之製造： 使175毫克（0.5愛莫耳）5-(5-溴基-4-#i基-ρ密淀-2-基胺基）-p比淀-2-磺醯胺與20毫克N，N-二乙基苯胺，在2毫升氯化磷醯中回 84132 -57- 200406406 流3小時。然後，使其冷卻，傾倒在冰上，並揽拌3〇分鐘。 將已沉澱之結晶抽出，以水與乙腈洗滌，並於5〇°C下，在真 空中乾燥。產生：155毫克（理論值之85% ) 5-(5-溴基冰氯基-嘧啶-2-基胺基）-吡啶-2-磺醯胺。
MS (ESI) : 364 (20%，M+)，221 (48% )，150 (100% ) 實例3.2 5_{5_溴基-4-[(2-經基小甲基丙基)_甲基胺基】_嘧啶：基胺基P比 啶-2-確醯胺之製造： 使45毫克0.123毫克（0.123毫莫耳）5-(5-溴基-4-氯基-嘧啶基 胺基）比淀-2_續酸胺溶於2.5毫升DMF p.a.與3當量其相應之胺 異赤蘚式_3_甲胺基_丁 -2-醇中，將其在5〇。〇下授拌4小時。藉 蒸發濃縮’溶於甲醇中，並將結晶抽出或急騾層析（二氯甲嫁 / MeOH 9 : 1)，產生39.5毫克5-{5-溴基-4_[(2-#呈基小甲基-丙基）- 甲基-胺基]-嘧啶-2-基胺基卜吡啶_2_磺醯胺（理論值之75%)。
MS (ESI) ·· 431 (38%，M+)，387 (26% )，120 (100% ) 84132 -58- 200406406 下文化合物係以類似圖表3及其相應實例之方式製成。
84132 59- 200406406 ?「Η T ψ Η ?Η ArV'" 1 II ： ΝγΝ ην，ν 1 II \ ΝγΝ hnv^n 〇 ΝΗ2 CHIRAL υ 〇 NH2 CHIRALu 2 實例編號 3.5 3.6 MS El: El: 419(100%，ΜΗ+) 419(100%, MH+) 417 (99%) 417(99%). 373 (13%) 373 (13%) 旋轉 角度： 比旋轉角度 (THF, 20°C , 589 nM)： +19.0° (+0.192° ^ 在濃度為1.010 克/ 100毫升下 ^及層厚為 100毫米） 比旋轉角度 (THF，20〇C， 589 nM)： -20.0° (-0.206° » 在濃度為1.030 克/ 100毫升下 ，及層厚為 100毫米） 60- 84132 200406406 Ψ Η ΝγΝ HNV^N Us〇 〇νη2 Βγ η ΝγΝ ΗΝ 丫，Ν kAs° 〇νη2 甲「i ΝγΝ ην>^ν kAs° 〇 ΝΗ2 實例編號 3.7 3.8 3.9 MS ESI: ESI: ESI: 416 (42%, Μ+) 430 (58%，Μ+) 430 (93%，Μ+) 157 (100%) 237 (36%) 386 (30%) 117(83%) 131 (100%) 120 (100%) f O ΝγΝ HNn^n 〇 NH2 Λ9 ΝγΝ ^〇h hnV^n 〇NH2 實例編號 3.10 3,11 MS ES : ES : 431 (100%, MH^) 445 (100%, MH+) 385 (8%) 431 (20%) -61 - 84132 200406406 〇 W /NH2 HN^N N 人N 8r 〇 \\/NH2 rrxx〇 hn^-N w9 0r 1 〇 w nh2 rr\ hn-^N Anhov> 已r 實例編號 3.12 3,13 .3.14 · MS 426 (El) 440 (El) 442 (El)
84132 62- 200406406 ΝγΝ hnV^n CHIRAL 〇‘ NH2 ΝγΝ ην^ν kA/ CHIRAL 〇.ΝΗ2 實例編號 3.19 3.20 MS El: ΕΙ: 433 (100%，ΜΗ十） 433(100%，ΜΗ十） 431 (95%) 431(95%) 243 (32%) 243(32%) 作為（R)-5-[5-溴基斗(2-羥基-1,2-二甲基-丙胺基）-嘧唉_2-基胺基 ]-口比咬-2-磺酿胺（實例編號3.19)與（S)-5-[5-溴基·4-(2一趣基]，2-二 甲基-丙胺基）-喊淀-2-基胺基]比淀-2-續酸胺（實例編號3.20)之 起始物質之對掌異構物-純胺類U-二甲基-1-羥基-2-胺基丙烷（ 主R_與S'"形式）’係根據文獻上已知之方法（J. Chem. Soc. 1935 ; 410-416)製成。 此外，下文化合物係以類似圖表3及其相應實例之方式製 成0 84132 -63- 200406406 〇 \\ /NH7 ΗΝ〜Ν .OH l^XT Br 0 \\/NH2 rrxx〇 hn^N N人N丨 Br OH 〇 w nh2 rrxx〇 hn>^N 入 ^V.cj Br 〇 w nh2 ]^Tx〇 hn^N N人 N V^,XX〇H 8r 實例編號 3.21 3.22 3.23 3.24 MS 437 (ES) 497 (ES) 443 (ES) 437 (ES) 〇 \\ nh2 fY、'〇 hn^N N人N Br OH \/NH2 HN 人-N Νφν〇 Br 〇\\ nh2 jTrxx〇 HN 入^N I VS 如。H Br 〇 \\/NH2 j^rv hn^N 入r0H Br 實例編號 3.25 3.26 3.27 3.28 MS 437 (ES) 421 (ES) 417 (ES) 419 (ES) 〇 \\/NH2 fY、\〇 HN入^N丨 N人^ 人^〇H Br ψ l ΛτΝγ" NyN 1 HNV^N kAs° 〇NH2 〇 w nh2 /Y"〇 HN 人^N N人N Yd 〇 \\ /NH2 rrxx〇 hn^N N 义> Br 實例編號 3.29 3.30 3.31 3.32 MS 431 (ES) 401"(ES) 399 (ES) 417 (ES) -64- 84132 200406406 圖表4 :
根據圖表4之至少一個處理步騾製成 下文化合物係 實例4.0 5-[5_溴基-4_(1_乙 醯胺之製造： 基-2-酮基-丙基硫基)_㈣_2_基胺基】-峨啶_2_績 克（〇.2毫莫耳）5-(5·溴基4·氯基-2-基胺基）_,比症_ 2-續酿胺與32毫克(〇.27毫莫耳)3_窥“戊酮溶於4毫升 獅㈣.中。添加_毫升（0.27毫莫耳）三乙胺後，將其在室 訂授拌2小時，並於贼T3小時。藉蒸發濃縮後，使其以 二氯甲烷/ MeOH (9 : 1)急騾層析。 產1 · 37毫克（理論值之42% ) 5_[5_溴基_4-(1•乙基-2-酮基·丙 基硫基）·喊淀-2-基胺基]4比淀-2-績酸胺。
MS (ESI) : 446 (91%，M+)，402 (36% )，115 (52% ) 下列化合物係類似根據圖表4及其相應之實例4·0製成： 84132 -65- 200406406 Λν〇Η ΝγΝ 〇 ΝΗ2 Λ 丫0η ΝγΝ、 ο νη2 Βγ 〇η Λτ3γ^ ΝγΝ HNV^N U^s° 〇 νη2 Βγ 〇 ΝγΝ ΗΝγ^Ν kAs° 〇 νη2 實例編號 4.1 4.2 4.3 4.4 MS El: 1 ΕΙ: ΕΙ: ΕΙ: 422 (49%, 436 (98%, ΜΗ+) 436 (53%, ΜΗ+) 434 (100%, ΜΗ+) ΜΗ+) 434 (94%) 434 (48%) 432 (96%) 420 (47%) 102 (100%) 120 (75%) 193 (100%) 115 (16%) 實例4.6 5-[5-溪基-4-(1-乙基_2_輕基-丙基硫基)_喊淀·2-基胺基】比淀_2_續 醯胺之製造： 使已溶於1_5毫升THF/MeOH 1 : 1中之26毫克（0.058毫莫耳）5-[5-溴基_4-(1-乙基-2-酮基·丙基硫基）-嘧啶-2-基胺基]-吡啶冬磺 醯胺，與10毫克硼氫化鈉混合，並在室溫下攪拌3小時。在 冷卻之同時，添加2-3滴冰醋酸，並藉蒸發濃縮。溶於乙腈 中，並抽出，產生17毫克（理論值之65% ) 5-[5-溴基-4-(1-乙基-2-每基-丙基硫基）-p密淀-2-基胺基]比淀-2-橫驗胺。
-66- 84132 200406406 MS (ESI) : 448 (45%，M+)，404 (13% )，142 (47% ) 圖表5 :
實例5.0
5-【5-溴基-4-(2-喪基_1，2-二甲基-丙基硫基)_喊違_2_基胺基卜峨淀_ 2_績酿胺之製造： 使108耄克（0.25耄莫耳）5-[5-溴基-4-(1-甲基_2_自同基丙基硫基）_ 嘧啶-2-基胺基]-吡淀‘2-磺酿胺，在4。(：下，溶於四氫呋喃p.a· 中，將其與1毫升（3毫莫耳）溴化甲基鎂（3 μ，在醚中）分次 混合。在室溫下攪拌24小時後，藉由添加氯化铵溶液使反 應淬滅。以酷酸乙酯萃取後，使已乾燥之殘留物以二氯甲 烷/甲醇急驟層析。 產量：75毫克（理論值之67% ) 5-[5-溴基-4-(2-#基-1,2-二甲基-丙基硫基密淀-2-基胺基]比淀-2-橫酸胺。
MS (ΕΙ) : 450 (100%，ΜΗ+)，432 (100% )，430 (90% ) 84132 -67- 200406406 圖表6 :
實例6.0
5-(5-溴基-4-(2-環丙胺基-1_甲基-丙胺基)_嘧啶_2-基胺基】-吡啶： 磺醯胺之製造： 將62.5毫克（0.15毫莫耳）5-[5_溴基-4-(1-甲基_2_酮基·丙胺基）-口密淀-2-基胺基p比淀-2-磺醯胺在4毫升1，2-二氯乙燒中，與50 毫克環丙基胺混合。15分鐘後，添加20毫克氰基硼氫化鈉 ’並將其授拌24小時。使反應混合物藉蒸發濃縮，並以二 氯甲烷/甲醇急驟層析。 產量：21毫克（理論值之31% ) 5-[5_溴基_4-(2-環丙胺基小甲 基-丙胺基）-喊淀-2-基胺基]比淀-2-績酸胺。
NMR (d6-DMSO) : 9.86 (1H，s)，8·95 (1H，d)，8.36 (1H，dd)，8.13 (1H，s)， 7.81 (1H，dd)，7.25 (2H，s)，6.51 (1H，d)，4.03 (1H，m)，2·90 (1H，m)，2_20 (1H， m)，1.25 (3H，d)，U0 (3H，d)，0·1_0·5 (4H，m) 84132 -68- 200406406 圖表7
vNH b 實例7.0 -2-績酿 5_[5-溴基-4-(2-經基_1_甲基-丙氧基)_嘧啶：基胺基卜峨淀 胺之製造： 使270另克（1.5耄莫耳）(2民311)七)-2,3-丁二醇溶於3毫升吡啶 中，並與30毫克（0.69毫莫耳）氫化鈉混合。將其在室溫下攪 拌15分鐘，然後添加11〇毫克（0.3毫莫耳）5_(5_溴基_4_氯基-嘧 淀-2-基胺基）-ρ比咬-2-績酸胺。於室溫下1小時後，將其在別。[ 下再攪拌4小時。藉蒸發濃縮，並以二氯甲烷/ Me〇H 4 : 1 急驟層析’產生42 φ克5-[5-溴基-4-(2-¾基-1·甲基-丙氧基）_口密 啶-2-基胺基]-吡啶-2-磺醯胺：（理論值之34%)
\NK
1H-NMR (DMSO) : 1〇·3 (s，1H)，8.95 (d，1H)，8.5 (s，1H)，8.36 (dd，1H)， 7.88 (d，1H)，7·32 (s，2H)，5·2 (m，1H)，4.92 (d，1Η)，3·85 (m，1H)，1·3 (d，3H)， 1.1 (d，3H) 較佳用於合成根據本發明通式I或1£化合物之中間物階段之 製造 -69- 84132 200406406 下文實例係描述中間產物之製造，其較佳係用於根據本發 明通式I化合物之合成。 實例a) (R)_2_(5-溴基-2_氯基难淀-4_基胺)_3_甲基·丁 -1-醇 將9.129克（40毫旲耳）5-溴基-2,4-二氯密淀在40毫升乙腈中 之溶液，於0°C下，與7.0毫升（48毫莫耳）三乙胺及4.902克（48 晕莫耳）（R)-(-)-2-胺基-3-甲基丁醇混合。藉由移除冰浴，使反 應混合物慢慢加熱至室溫，並將其進一步攪拌過夜。將所 形成之沉殿物抽出，以水洗務，並乾燥。獲得9.133克（31毫 莫耳，理論值之78% )產物，為白色固體。
1H-NMR ·· 8.25 (s，1Η)，6.78 (br，1Η)，4.67 (br，1Η)，3.98 (m，1Η)，3.59 (m， 2H)，1·98 (m，1H)，0.94 (d，3H)，0.86 (d，3H). 13C-NMR : 159.8s，158.2s，156.8d，102.7s，60.7t，58.3d，28.9d，19.5q，19.0q· MS ： 295 (El) 溶劑：DMSO 實例b) 4_(5-溴基-2-氣基嘧啶-4-基硫基)-丁 -1-醇
將2.27克（10.0毫莫耳）5-溴基-2,4-二氯-喃啶在30毫升乙腈中 之溶液，於-20°C下攪拌之同時，與1.39毫升（10毫莫耳）三乙 84132 -70- 200406406 胺奶$ ;、、：後逐滴添加ΐ·〇6克（i〇亳莫耳）4_巯基冬丁醇在j 毫升乙腈中之溶液。使反應混合物加熱過夜至室溫，同時 攪拌。過濾、此批料，並使濾液蒸發至乾涸狀態。使所獲得 之殘留物藉層析純化（Flashmasterll，己烷/醋酸乙酯丨：丨）。 獲得2.89克（9.7毫莫耳，理論值之97% )產物4-(5-溴基_2-氯基-口密淀-4_基硫基）-丁 醇。 1H-NMR : 8.65 (s，1H)，4.45 (UH)，3.45 (m，2H)，3.19 (m5 2H)，1.73 (m， 2H)，1·55 (m，2H)· MS ： 297 (Cl) 下列中間產物係以類似實例a)與b)之方式製成。
Cl i 1 Br Cl N人 N Br Cl Br X N^N ^ Br 實例 C d e f MS 280 (Cl)' 295 (El) —265 (El) ~ 279 (El) — 1 N八N < Br 又 N-^N Vv^ Cl Cl vw Cl — 8r 實例 g h i j — MS 279 (El) 201 (El) — 261 (El) " 325 (Cl) -71- 84132 200406406
Br μ OH ΝγΝ 4 Cl ψ U OH Ν丫 Ν 1 Cl Br μ 〇 ΝγΝ V Cl 實例. k 1 m MS 28 Γ (El) 281 (El) 279 (El) 實例η) a) (R)-4_[5_溴基_4 (2_經基小甲基·乙胺基)_嘧啶冬基胺基卜塞吩士 磺醯基氟化物
HN
將324毫克（1.2毫莫耳）(r)_2-(5-溴基-2-氯基-嘧啶-4-基胺基）-丙 -1-醇添加至330毫克包含氟化4-胺基-噻吩_2_磺醯與氟化5-胺基 ‘吩-2·磺醯（比例：3 : 1)之混合物在5毫升乙腈、0.5毫升水 及0.5毫升4莫耳濃度鹽酸在丨，4_二氧陸圜中之溶液之懸浮液 内。將反應混合物於回流下攪拌26小時。於冷卻後，使批 料藉蒸發濃縮，並將殘留物與乙醇一起攪拌。將所形成之 沉澱物抽出，並與溫水一起攪拌。接著，抽出固體，並乾 燦。獲得152毫克（〇·37毫莫耳，理論值之31% )產物氟化4-[5_ 漠基-4-(2-羥基-1-甲基-乙胺基）_嘧啶冬基胺基ρ塞吩磺醯。 1H-NMR : 10.59 (s，1Η)，8.28 (s，1Η)，8.18 (m，2Η)，7.22 (br，1Η)，4.18 (m， 84132 -72- 200406406 lH)，3.50(m，2H)，1.18(d，3H)· MS : 411 (ES). 實例〇) 4-胺基-嘍吩-2-磺酿胺(A)與5_胺基七吩_2_績醯胺⑼
將包含氯化4-硝基-抓2_磺醯與氯化5_硝基-噻吩丨 比例：之旧以49,6毫莫耳）混合物在丙酮中之溶液， 於-35°C下，㉟加至氨在170毫升丙酮中之飽和溶液内，同時 擾拌。3G分鐘後，過濾、此批料，並藉蒸發濃縮。使粗產物 溶於100毫升乙醇中，無需進一步純化。將其與6克阮尼鎳 混合’並於低壓及室溫下氫化8小時。將批料過滤，並藉蒸 發濃縮。獲得11.7克包含4-胺基-遠吩-2-磺醯胺與5-胺基-遠吩-2-績醒胺之混合物，比例2 : 1，使用之而無需進一步純化。 1H-NMR (DMSO): 7.48 (s，2H，A)，7.13 (s，2H，B)，7.03 (m，2H, A+B)，6.33 (s，2H，B)，6.20(d，lH，A)，5.78(d，lH，B)，5.07(s，2H，A). MS： 179 (ES). 實例o’ ： 4-胺基塞吩-2-續酿胺 〇 // s h2n、
<> '0 s
nh2 84132 -73- 200406406 使15克包含4-胺基-嘧吩-2-磺醯胺與5_胺基_嘍吩冬磺醯胺， 比例為約2· 1之粗製混合物，於矽膠上藉層析純化（DCM/Et〇H 9 ·· 1)。獲得2·7克產物4-胺基塞吩_2-磺醯胺。 1H-NMR (DMSO) ： 7.48 (s5 2H)5 7.02 (d? 1H)5 6.20 (d5 1H)5 5.07 (s? 2H). MS： 179 (ES). 實例P) 氣化4-硝基塞吩_2-磺醯氣(A)與5-硝基-u塞吩-2-磺醯(B)
將25克（137愛莫耳）氯化ρ塞吩-2-績酿在20毫升二氯甲燒中之 溶液，逐滴慢慢添加至98毫升濃硝酸中，同時授拌。將反 應混合物於40°C下揽拌2小時，然後添加至冰中。將其以二 氯甲烷萃取（2x)。使合併之有機相於MgS04上脫水乾燥，過 濾，及藉蒸發濃縮。獲得24克（105毫莫耳，相當於理論值之 77% )產物氯化4_硝基噻吩-2-磺醯與氯化5-硝基·嘧吩-2-磺醯 之混合物，其比例為1.4/1.0。 1H-NMR (DMSO): 8.63 (d，1H，A)，7.93 (d，1Η，B)，7.54 (d，1H，A)，7.18 (d， 1H，B) 實例q) 氟化4_胺基塞吩_2-續酿(A)與氟化5-胺基·〃塞吩-2-績酿(B) 84132
A
B -74- 200406406 使包含氣化4_硝基-遠吩-2-績酿與氣化5-硝基塞吩-2-續酸， 比例為1.4/1.0之1.57克（7.4毫莫耳）混合物，溶於20毫升乙醇 中，與1.57克阮尼鎳混合，然後在低壓及40°C下氫化4小時。 使氫壓力增加至10巴，並於50°C下，再氫化5小時。將批料 過濾’並藉蒸發濃縮。使粗產物藉層析純化（醋酸乙酯/己 淀4 : 1)。獲得381毫克（2.1毫莫耳，理論值之28% )包含氟化4-胺基-遠吩-2-磺醯（A)與氟化5-胺基-遠吩-2-磺醯（B)之混合物， 其比例為3/1。 1H-NMR (DMSO): 7.68 (d，1H，B)，7说(s，2H，B)，7.51 (d，1H，A)，6.83 (d， lH，A)，6.07(d，lH，B)，5.45(s，2H，A)· 19F-NMR(DMSO) ： 181.3 (A), 180.6 (B). MS ： 181 (Cl) 實例r) 氟化4-硝基塞吩-2-續酿(A)與氟化5-硝基-P塞吩-2_項醯(B) F\ // 〇
將包含氯化4-硝基-噻吩-2-磺醯與氯化5_硝基…塞吩_2_磺醯， 比例為1.4/1.0之9.47克（41.6毫莫耳）混合物，與4·83克（83·2毫莫 耳）氣化卸在12愛升水中之〉谷液混合’並於回流下檀拌％分 鐘。於冷卻後’將此批料添加至冰水中，並使用醋酸乙酿 萃取。使合併之有機相脫水乾燥，過濾，及藉蒸發濃縮。 獲得5.4克（25.6毫莫耳，相當於理論值之61% )產物氟化4_硝 84132 -75 - 200406406 基-碟吩-2-磺醯（A)與氟化5-硝基#塞吩_2_磺醯（B)之混合物，其 比例為1.4/1.0。 1H-NMR (DMSO) ·· 9.35 (d，1H，A)，8.79 (d，1H，B)，8.34 (m，2H，A+B)· 19 F-NMR (DMSO) ·· 181.3 (A)，180.6 (B). 因此’本發明之主題亦為通式Ia化合物
其中 D代表商素，且χ、Ri及R2具有在通式①或①）中所指示之 思義’及其作為中間產物以製造通式（I)化合物之用途。 通式la中間產物，其中〇代表氯，且X、Rl及R2具有在通 式（I)或（If)中所指示之意義，係為特別有價值。 通式la中間產物，其中D代表氯，χ代表硫或基團_NH-，Ri 代表溴或氯’ w具有在通式①或(If)中所指示之意義，係、% 頗為特別有價值。 · 通式lb化合物 ，
(lb) 84132 -76- 200406406 其中 R1與R2具有在通式®或中阱和—、土 中所指不又意義，及其作為中 間產物以製造通式!化合物之用途，係代表本發明之另一項 主題。 通式1b化合物，其中R1代表商素，且W具有在通式①或⑹ 中所指示之意義，係為特別有價值。 本發明之另一項主題係關於通式&化合物 丫’ 其中 （ic) ^ x代表自素或nh2，且 丫代表氫，及Z代表NH2或n〇2，或 代表NH2或N02 ’及Z代表氫，以及其作為中間產物以製 造通式（I)或（If)化合物之用途。 根據本發明之藥劑亦可用於治療癌症、自身免疫疾病、心 與血管疾病、化學治療劑㈣致之先髮與黏膜炎、傳染性 疾病、腎病學疾病、慢性與急性神經變性疾病及病毒感染 、而-中癌症係被定義為固態腫瘤與白血病；自身免疫疾 病係被定義為牛皮癖、禿髮及多發性硬化；心、與血管疾病 係被疋義為狹窄、動脈硬化及再狹窄；傳染性疾病係被定 義為因單細胞寄生蟲所造成之疾病；腎病學疾病係被定義 為絲球體性腎炎；慢性神經變性疾病係被定義為亨丁頓氏 疾病肌姜縮性側索硬化、巴金生氏病、AjDjg、癡呆症及 84132 -77- 200406406 阿耳滋海默氏疾病；急性神經變性疾病係被定義為腦部絕 血與神經外傷；及病毒感染係被定義為巨細胞感染、癌療 、B*C型肝炎及HIV疾病。 下述實例係說明根據本發明化合物之生物學作用，並非將 本發明限制於此等實例。 試樣應用1 CDK2/CycE激酶檢測 自桿狀病毒感染之昆蟲細胞（Sf9)純化之重組CDK2-與CycE-GST-融合蛋白質，係購自Proquinase公司（Freiburg)。作為激酶 受質使用之組織蛋白IIIS，係購自Sigma公司。 使CDK2/CycE (50毫微克/度量點）在22°C下，於不同濃度（0 //M，以及在0.01-100 //M之範圍内）之待測物質存在下，在檢 測緩衝液[50毫莫耳tris/HClpH 8.0, 10毫莫耳MgCl2,0.1毫莫耳原 釩酸Na，1.0毫莫耳二硫基蘇糖醇，0.5 /zM腺苷三磷酸（ATP)，10 微克/度量點之組織蛋白IIIS，0.2 //Ci /度量點之33Ρ- τΑΤΡ，0.05 % ΝΡ40, 12.5%二甲亞颯]中，培養15分鐘。藉由添加EDTA溶 液（250毫莫耳，pH 8.0，14微升/度量點），使反應停止。 從各反應批料中，將10微升施加至P30過濾片條（Wallac公 司），並經由使過滤片條接受三次洗滌循環，歷經10分鐘， 各在0.5%磷酸中，移除未併入之33P-ATP。使過濾片條在70°C 下乾燥一小時後，將過濾片條以閃燦器片條（MeltiLexTMA， Wallac公司）覆蓋，並於90°C下烘烤一小時。被併入之33P (受 質磷醯化作用）之量，係在7輻射度量裝置（Wallac)中，藉由 閃爍度量測得。 84132 -78- 200406406 試樣應用2 增生檢測 使已培養之人類腫瘤細胞（如所指示者），於5000個細胞/ 度量點之密度下，在96-井多滴定板中，於200微升相應生長 培養基中舖平。24小時後，將一塊板(零點板)之細胞以結 晶紫（參閱下文）著色，同時將其他板之培養基以新培養基 (200微升）置換，於其中以不同濃度（〇^M，以及在〇〇i_3〇#m 之範圍内；二甲亞砜溶劑之最後濃度為〇·5% )添加待測物質 。使細胞於制物質存在下培養4天。細胞增生係藉由將細 胞以結晶紫著色而測得：藉由添加2〇微升/度量點之ιι%戊 二酸醛溶液，在室溫下歷經15分鐘，將細胞固定。將已固 足 < 細胞以水洗滌三次循環後，使板在室溫下乾燥。藉由 添加100微升/度量點之〇·1%結晶紫溶液，將細胞著色（藉由 添加醋酸，使pH值設定在3)。以水將已著色之細胞洗滌三 次循環後，使板在室溫下乾燥。藉由添加1〇〇微升/度量點 之10%醋酸溶液，使染料溶解。藉由光度法，在595毫微米 之波長下，測定消光。細胞生長之變化，以百分比表示， 係經由所度量值對零點板之消光值（==〇% )及未經處理（〇 “Μ) 細胞之消光值（=100% )之標準化計算而得。 試樣應用1與2之結果係示於下表中。 84132 -79- 200406406
84132 -80- 200406406 知化合物，在酶試驗中進行比較。其結果係列舉於下表中：
84132 -81 - 200406406
實例編號 CDK2/CycE IC5〇 [nM] MCF-7 IC5〇 [μΜ] ? 對掌性 (λΝΗ h 普華蘭醇(Purvalanol) A 10 2 得自 WO 01/14375 之 實例11(第38頁） rA9 :v〇rNH 0、 190 84132 -82- 200406406 可從表中見及，在酶試驗與在細胞試驗兩者之中，根據本 發明之化合物在酶中與在MCF-7細胞中，均比得知自先前技 藝之化合物，具有顯著較高活性。因此，根據本發明之化 合物係遠優於已知化合物。 84132 -83-

Claims (1)

  1. 200406406 拾、申請專利範園： ι 一種通式I化合物
    其中 Q代表以下基團
    B D、E、G、 L、Μ及T，在各情況中係互相獨立代表碳、氧、氮或硫 ，而其中至少一個雜原子必須被包含在環中， R1代表氫、商素、CVCV烷基、q-cv炔基、硝基、氰基 、雜芳基，或基團 _COR5、-〇CF3、-S-CF3 或-S02CF3， R2代表氫、Q-Cio-烷基、c2-c1()-烯基、c2-c1()-炔基、芳 基、雜芳基或C3-C7-環烷基，或CrC1(r烷基、c2-c10烯 基、〇2尤1()-炔基、芳基、雜芳基，或c3(7_環烷基，其 係視情況在一或多個位置上，以相同或不同方式，被 經基、_素、cvc6-烷氧基、（VCV烷硫基、胺基、氰 基 Cl4元基、匚2-Ά-婦基、Cl-C6-fe氧基-Cl _C6 -抗基 、Q-CV燒氧基_Cl_c6j完氧基_c「c6-烷基、c3_c7-環烷基 、-NHCrC6-燒基、_NHC3-C7-環烷基、-Ν(〇ν(：6-烷基）2、- 84132 200406406 SCXCi-CV烷基）、-SOdCVCV烷基）、Ci-CV烷醯基、-CONR3R4、_COR5、CVCV 燒基 0Ac、苯基，或被基團-r6 取代，C：3 -C7 -環烷基之環可視情況被一或多個氮、氧及 /或硫原子插入’及/或可在環中被一或多個 <=〇基 團插入，及/或視情況一或多個可能之雙鍵可被包含 在環中’且苯基、芳基或C3 -C7 -環燒基本身，可視情沉 在一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被鹵素 、罗莖基、C! -Q-燒基或C! -C0-燒氧基，或被基團（巧或_ 0CF3取代， X代表鹵素、氧、硫，或基團或_N(Ci -C3 -燒基）-， 或 X與R2 —起形成烷基環，其可視情況含有一或多 個雜原子，且可視情況在一或多個位置上，被羥基、 CVCV燒基、羥基-Ci_C6_烷基或函素取代， A與B在各情況中，係互相獨立代表氫、經基、_素，或 基團·SR、_S02R7、-NHS02y、-01(01^、_ CR7 (〇H>R7、Ci -C6 -燒基 P(0)0R3 〇R4 或-c〇r7， 或 A與B-起形成&♦料基環，其可視情況被—或多個 氮氧及/或硫原子插入，及/或可在環中被一或多 個c 〇基團插入，及/或視情況一或多個可能之雙鍵 口匕口在環中，且C3 (7 環烷基環可視情況在一或多 上，以相同方式或不同方式，被羥基、_素、 Cl-C6_坑氧基、Ci-cv烷硫基、胺基、氰基、Ci_C6_烷基 84132 -2- 200406406 、C2_C6-埽基、C3-C7-每燒基、Ci-Cg-燒氧基-Ci-C6_燒基 、-NHCi_C6_燒基、-N(Ci_C6-fe 基）2、-SO(Ci_C6·坑基）、· S02 (Cl -C6 _烷基）、Ci -c6 -烷醯基、-CONR3 R4、_COR5、c! -C6 -烷氧基OAc、苯基，或被基團R6取代，而其中苯基本 身可視情況在一或多個位置上，以相同方式或不同方 式’被齒素、經基、C!-C6-燒基、Ci-Cg-燒氧基，或被 基團-CF3或-0CF3取代， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫、幾基、q -C6 -烷 氧基，或C! -C6-烷基，其係視情況在一或多個位置上， 以相同方式或不同方式，被羥基、q -C6-烷氧基、Q -C6- 烷硫基、-N((VC6-燒基）2、基團R6或-NCCVCV统基）R6取 代， 或 R3與R4 —起形成q-C7-環烷基環，其可視情況被一或多個 氮、氧及/或硫原子插入，及/或可在環中被一或多 個=C=〇基團插入，及/或視情況一或多個可能之雙鍵 可被包含在環中， R5代表羥基、苯甲醯氧基、Cl_C6_烷基、Ci_c6_烷硫基或 Ci-C6-燒氧基， R6代表苄硫基、苯基氧基或烷基環，其係視情況 在一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被鹵素 羥基、cvcv烷基、cvcv烷氧基或-s〇2NR3R4取代， 而其中Q-C7-環烷基環具有R2中所指示之意義， R7代表ca-燒基、C2_C6•晞基、C2_C6_決基、字基或c3々 84132 裱烷基，而其中CPC7—環烷基環具有R2所指示之意義， 或基團-NR3R4，或Cl_Cl0-烷基、 <：：2<1()-埽基、（：：2-〇：1〇-炔 或C3 c?環纟元基，其係視情況在一或多個位置上，以 相同方式或不同方式，被羥基、Ci_c6_烷氧基、鹵素、 苯基、-nr3r4取代，或苯基本身可在一或多個位置上 以相同或不同方式，被鹵素、經基、Ci _C6 _燒基、_ 烷氧基、鹵基-Ci-C6-烷基或鹵基-烷氧基取代，或 R7代表苯基，其本身可视情況在一或多個位置上，以 相同方式或不同方式，被鹵素、羥基、Ci_c6_烷基或C厂c6-烷氧基、i基-Ci-cv烷基或自基CVQ-烷氧基取代，及 n代表0或1，若n = 〇，則X代表鹵素， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中 Q代表以下基團
    D、E、G、 L、Μ及T ’在各情況中係互相獨立代表碳、氧、氮或硫 ’而其中至少一個雜原子必須被包含在環中， Rl代表氫、自素、q-cv烷基、cvcv炔基、硝基、氰基 、雜芳基，或基團-COR5、-〇cf3、-S-CF3 或-so2cf3， R2代表氫、CrCw•烷基、c2-C1(r烯基、C2-C1(r炔基、芳 基、雜方基或C3 -C?-環燒基，或Cl -C! 〇 -燒基、C2 -Cl 〇 -晞 84132 -4- 200406406 基、C：2-C1()-炔基、芳基、雜芳基或環烷基，其係 視情況在一或多個位置上，以相同方式或不同方式， 被羥基、_素、q-Q·燒氧基、Cl_c6i硫基、胺基、 氰基、CVQ-燒基、C2-C6-烯基、Ci-Cr燒氧基-Q-CV燒 基、CrQ-燒氧基-(VCV燒氧基-Ci-Cp燒基、c3-C7-環烷 基、-NHCrQ-烷基、_NHC3-C7-環烷基、_N((VCV烷基）2 、-SOCC^CV燒基）、-SC^Ci-Q•燒基）、Ci_c6j完醯基、- CONR3R4、-cor5、（VC6-烷基 OAc、苯基，或被基團 R6 取代，C3_C7-環烷基之環可視情況被一或多個氮、氧及 /或硫原子插入，及/或可在環中被一或多個=c=0基 團插入，及/或視情況一或多個可能之雙鍵可被包含 在環中，且苯基、芳基或C：3環烷基本身，可視情況 在一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被_素 、！基、q -cv烷基或q -cv烷氧基，或被基團-α?3或_ 0CF3取代， X代表i素、氧、硫，或基團_NH_或^^^·烷基）_， 或 X與R2 —起形成C3_C1(r環烷基環，其可視情況含有一或多 個雜原子，且可視情況在一或多個位置上，被羥基、 q-cv烷基、羥基-CVCV烷基或_素取代， A與B在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、自素，或 基團名117、4(0)117、-802117、-簡8〇2117、七执〇11取7、_ CR (〇H)-R7、Q -C6 -燒基 P(〇)〇r3 〇r4 或 _c〇r7， R入R在各h /兄中，係互相獨立代表氫、幾基、A _垸 84132 200406406 氧基、經基-A -C6-燒基’或G -c6-燒基，其係視情況在 一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被經基、 C1_C6烷氧基、CVCV燒硫基、-n(c「c6_燒基）2、基團R6 或-NCCi-CV烷基）R6取代’ R5代表羥基、苯甲醯氧基、Q-C6-烷基、-烷硫基或 Ci_C6-^ 氧基， R代表爷硫基、苯基氧基或c3 _c7 -環基環，其係視情況 在一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被鹵素 、羥基、CVQ-烷基、Ci-Cf烷氧基或-so2nr3r4取代， 而其中c3-c7-環烷基環具有R2中所指示之意義， 汉代表燒基、烯基、C2-C6-決基、爷基或c3_C7-環基，而其中C3 -C7 -環燒基環具有R2中所指示之意義 ，或基團-NR3R4，或 CrC10-烷基、c2-c10·# 基、C2-C1(r 块基或C3-C7-環烷基，其係視情況在一或多個位置上， 以相同方式或不同方式，被經基、Ci -c6 -烷氧基、鹵素 、苯基、-NR3R4取代，或苯基本身可在一或多個位置 上’以相同或不同方式，被鹵素、護基、Ci-C6-烷基、 C1<V烷氧基、鹵基_Cl_c6_烷基或鹵基Ci_c6_烷氧基取 代’或R7代表苯基，其本身可視情況在一或多個位置 上’以相同方式或不同方式，被鹵素、羥基、q-C6-烷 基或Ci-cv烷氧基、鹵基-Cl-C6-烷基或鹵基Ci_c6-烷氧 基取代，及 n代表0或1，若n = 〇，則X代表鹵素， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽。 84132 -6- 200406406 3.根據申請專利筋圚M> 乾固罘1或2項之通式I化合物，其中 Q代表以下基團
    或 D、E、G、 L、Μ及T，在各情況中係互相獨立代表碳、氧、氮或硫 ’而其中至少一個雜原子必須被包含在環中， Rl代表虱、卣素H燒基、Ci-C6-決基、硝基、氰基 、雜方基，或基團_C〇r5、Ο%、各％或_s〇2CF3， R 代表氫、Cl_Cl()，M、C2_c1()·烯基、c2-c1()-決基、芳 基、雜方基或c3_c7-環烷基，或Ci_Ci()_烷基、c2_Ci〇, 基、C2_C1G-炔基、芳基、雜芳基或C3_C7_環烷基，其係 視情況在一或多個位置上，以相同方式或不同方式， 被羥基、_素、Cl<v燒氧基、Ci-C6_燒硫基、胺基、 氯基' Ci-Q-燒基、C2-C6-缔基、Ci_c6_燒氧基-CrC^完 基、Q-CV燒氧基A·、燒氧基燒基、C3_C厂環烷 基、-NHC^CV燒基、姻ere?·環烷基、_N(C「C6_燒基）2 、-scxcvch完基）、_s〇2(Ci_C6燒基）、燒醯基、· CONR R4、-COR5、q-CV燒基 〇Ac、苯基，或被基團 _r6 取代，CyC7-環烷基之環可視情況被一或多個氮、氧及 /或硯原子插入，及/或可在環中被一或多個=c=0基 團插入，及/或視情況一或多個可能之雙鍵可被包含 在％中，且苯基、芳基或C3_C?-環燒基本身，可視情況 84132 200406406 在一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被_素 每基、Ci -C6 -燒基、Ci -C6 -燒氧基’或被基團-CF3或_〇cf3 取代， X代表鹵素、氧、硫，或基團-NH-或-NA-CV烷基）… 或 X與R2 —起形成C3-C1G-環烷基環，其可視情況含有一或多 個雜原子’且可視情況在一或多個位置上，被幾基、 4(6-烷基、羥基基或_素取代， A與B在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、鹵素，或 基團名117、-8(0)117、-802117、-见1802117、-〇1(011)117、_ CR7 (〇H)-R7、C! -C6 -烷基 P(0)0R3 OR4 或-COR7， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、q _C6_烷 氧基、羥基-q-C6-烷基，或q-C6-烷基，其係視情況在 一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被羥基、 q-cv燒氧基、Cl-C6_；^硫基、啊Ci-C6_燒基）2、基團心 或-NCCVCV烷基）r6取代， R5代表羥基、苯甲醯氧基、Cl_C6_烷基、Ci_c6_烷硫基或 Cl -C6 _燒氧基， R6代表苄硫基、苯基氧基或(：3_C7-環烷基環，其係視情況 在—或多個位置上’以相同方式或不同方式，被鹵素 、！基、Ci-Q-烷基、Ci-CV烷氧基或_s〇2NR3R4取代， 而其中CrCr環縣環具有R2中所指示之意義， R7代表Cl-C6-燒基、c2-c6缔基、C2_c6_块基、宇基、C3_c7_ 環燒基’而其中cvcv觀基環具有r2中所指示之意義 84132 200406406 ，或基團-NR3 R4 或。/，烷基、c2-c1()·烯基、c2-c10- 炔基或C3 -C7 -環烷基，其係在一或多個位置上，以相同 或不同方式，被羥基、Cl_C6_烷氧基、鹵素、苯基、-NR3R4 取代，或苯基本身可在一或多個位置上，以相同或不 同方式，被_素、羥基、CrQ-烷基、C1<V烷氧基、 鹵基-Ci-C6-烷基或齒基。'6—烷氧基取代，或R7代表苯 基，其本身可在一或多個位置上，以相同或不同方式 ，被鹵素、羥基、Cl-C6-烷基或（VC6•烷氧基、齒基七^ cv燒基或_基(^-(：6-烷氧基取代，及 η代表0或1，若n = 〇，則X代表鹵素， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽。 4·根據申請專利範圍第丨或2項之通式I化合物，其中 Q代表以下基團
    D、E、G、 L、Μ及T ’在各情況中係互相獨立代表碳、氧、氮或硫 ’而其中至少一個雜原子必須被包含在環中， Rl代表氫、卣素、Cl-(V烷基、Cl-cv炔基、硝基、氰基 、雜芳基，或基團-COR5、-〇CF3、-S-CF3 或-S02CF3， R2代表氫、C2_C1(r炔基、C3_CV環烷基，或Cl_Ci0_烷基、 木基或C：3 -〇7 -環燒基，其係視情況在一或多個位置上， 以相同方式或不同方式，被羥基、Ci_C6_烷基、Ci_C6 84132 -9- 200406406 烷氧基、C3-C7-環烷基、-NCCrCV烷基）2、-NHC3-C7-環 燒基、-COR5、苯基，或被基團R6取代，而其中c3 -c7 -環烷基環，具有根據申請專利範圍第1至3項之R2中所 指示之意義，且苯基或C3-C7-環烷基係視情況被羥基取 代， X代表鹵素、氧、硫，或基團-NH-或-Ν(Α -C3 -烷基）- 或 X與R2 —起形成C3-C1()-環烷基環，其可視情況含有一或多 個雜原子，且可視情況在一或多個位置上，被羥基、 Q-CV烷基、羥基-CrC6-烷基或卣素取代， A與B在各情況中，係互相獨立代表氫、_素、經基，或 基團 _SR7、-S(0)R7 或-S02R7， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、q-Q-烷 氧基、羥基-C6-烷基，或q -C6-烷基，其係視情況在 一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被經基、 Ci_C6-烷氧基、CVQ-烷硫基、-N(CrC6-烷基）2、基團R6 或-N(Ci -Cg -fe 基）R6 取代’ R代表經基、苯甲醒氧基、Ci -C6 -坑基、C! -燒硫基或 Ci -C6-燒氧基， R6代表苄硫基、苯基氧基或C3-C7-環烷基環，其係視情況 在一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被鹵素 、羥基、q-cv垸基、cvcv烷氧基或-so2nr3r4取代， 而其中€3-〇7_環烷基環，具有根據申請專利範圍第1至 3項之R2中所指示之意義， 84132 -10 - 200406406 R代表(Vcv燒基、c2_C6_晞基、C2_C6_決基、苄基或C3_C7-%燒基’而其中(^(^環烷基環，具有根據申請專利範 圍第1至3項之R2中所指示之意義，或代表基團_NR3R4 ，及 n代表0或1，若n = 0，則乂代表鹵素， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽。 5·根據申請專利範圍第i或2項之通式J化合物，其中 Q代表以下基團
    B D、E、G、 L、Μ及T ’在各情況中係互相獨立代表碳、氧、氮或硫 ’而其中至少一個雜原子必須被包含在環中， R1代表素， R2代表氫、c2-c1G-炔基，或烷基、苯基或c3-c7-環 燒基，其係視情況在一或多個位置上，以相同方式或 不同方式，被羥基、c^cv烷基、q-cv烷氧基、COR5 、C3_C7-環烷基、烷基）2、-NHC3-C7-環烷基或 苯基取代，而其中C3-C7-環烷基環，具有根據申請專利 範圍第1至3項之R2中所指示之意義，且苯基或C3-C7-環燒基可視情況被乡1基取代， X代表鹵素、氧、硫，或基團_NH_或_N(Cl _C3 _燒基）-， 或 84132 -11 - 200406406 X與R2 —起形成C3-C1()-環烷基環，其可視情況含有一或多 個雜原子，且可視情況在一或多個位置上，被輕基、 Q -C6 -燒基、幾基-C6 -燒基或_素取代， A與B在各情況中，係互相獨立代表氫、鹵素，或基團_SR7 、-S(0)R7 或-S02R7， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫或羥基，或Cl_C6_ 烷基，其係視情況在一或多個位置上，以相同方式或 不同方式，被羥基、q -C6-烷氧基、C! -C6-烷硫基、-Ν((^ -C6-烷基）2、基團R6或-N(CVC6-烷基）R6取代， R5代表CVCV烷基， R6代表字硫基、苯基氧基或C3 -C7 -環烷基環，其係視情況 在一或多個位置上，以相同方式或不同方式，被鹵素 、輕基、Ci-cv燒基、q-cv燒氧基或-so2nr3r4取代， 而其中環烷基環，具有根據申請專利範圍第1至 3項之R2中所指示之意義， R7代表Ci-cv烷基、苄基，或基團_NR3R4，及 η代表〇或1，若n = 0，則X代表_素， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽。 6_根據申請專利範圍第丨或2項之通式〗化合物，其中 Q代表吡啶、嘧吩、^嘍二唑或丨，2,4_三唑， R代表溴或氯， R代表氫、c2-c1G-炔基，或Ci_c『烷基、苯基或C3_Cr環 k基’其係視情況在一或多個位置上，以相同方式或 不同方式，被羥基、CVCV垸基、Ci-Q燒氧基、COR5 84132 -12- 200406406 、C3-C7-環嫁基、燒基）2、-NHC3-C7-環燒基或 苯基取代，而其中C^C7-環烷基環，具有根據申請專利 範圍第1至3項之R2中所指示之意義，且苯基或C3_C7-環烷基係視情況被羥基取代， X代表氯、氧、硫，或基團-NH-或-Ν(〇ν〇：3_燒基）_， 或，
    X與R2 —起形成六氫吡啶或四氫吡咯環，其可視情況在 一或多個位置上’被經基、q -C6-fe基、幾基_c6-垸 基或卣素取代， A與B在各情況中，係互相獨立代表氫、氯，或基團-SR7 、-S(0)R7 或-S〇2R7， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫或(^-€：6-烷基，其 係視情況在一或多個位置上，以相同方式或不同方式 ，被羥基、Ci -C6-燒氧基、Q -C6-燒硫基、-N% -C6-燒基)2 、基團R6或-NA-CV燒基）-R6取代，
    R5代表Ci -C6 -燒基， R6代表C3 -C7 -環烷基，其係視情況在一或多個位置上，以 相同方式或不同方式，被鹵素、羥基、(^(6-烷基、 烷氧基或-SOzNR3 R4取代，而其中c3 _c7 -環烷基環，具 有根據申請專利範圍第1至3項之R2中所指示之意義， 芊硫基、吹喃、咪唑、嗎福琳、氧伍圜、笨基、苯基 氧基、六氫吡啶、吡啶、吡畊、四氫吡咯或丁内醯 胺環， R7代表Ci-C6-烷基、苄基，或基團_NR3R4，及 84132 -13- 200406406 n代表0或1 ’若n = 〇，則X代表氯， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽。 一種通式If化合物
    (If)， 其中 Q代表以下基團
    D、E、G、 L、Μ及T，在各情況中係互相獨立代表碳、氧、氮或硫 ，而其中至少一個雜原子必須被包含在環中， R1代表氫、1¾素、（^-(1；6-燒基、Ci-C6-炔:基、硝基、氯基 、雜芳基’或基團-COR5、-〇CF3、-S-CF3 或-S02 cf3， R2代表氫、CrCio·•燒基、C2-C1()-晞基、C2-C1()-块基、芳 基、雜芳基或C3-C7-環烷基，或CrCw烷基、C2_Ci〇_缔 基、C2_C1(r炔基、芳基、雜芳基或環烷基，其係 在一或多個位置上，以相同或不同方式，被幾基、_ 素、Q-CV燒氧基、CrQ-燒硫基、胺基、氰基、Ci_c 燒基、C2_C6_烯基、Ci-Cg-燒氧基-Ci_C6-燒基、cle>c产 氧基-Ci _c6 -虎氧基-Ci -C6 -燒基、-NHCi -c6 _燒基、贿q 84132 -14- 200406406 環烷基、-N(CVC6-烷基）2、-SCXCi-CV烷基）、·SOdCi-CV 烷基）、Ci -c6-烷醯基、-CONR3R4、-COR5、q -C6_烷基 〇Ac 、苯基，或被基團R6取代，且苯基本身可視情況在— 或多個位置上，以相同方式或不同方式，被鹵素、罗里 基、ci-c6-烷基或Ci-c6-烷氧基，或被基團-cf3或-ocf3 取代’及c3-c7-環烷基之環可視情況被一或多個氮、氧 及/或硫原子插入，及/或可在環中被一或多個=c==o 基團插入，及/或視情況一或多個可能之雙鍵可被包 含在環中， X代表鹵素、氧、硫，或基團_NH_或·N(CrC3-燒基）_， 或 X與R2 —起形成C3_Ci(r環烷基環，其可視情況含有一或多 個雜原子’且可視情況在一或多個位置上，被羥基、 q-CV燒基、羥基_Ci-C6_烷基或面素取代， A Μ B在各炀況中，係互相獨立代表氫、禮基、鹵素，或 基團-SR7、-s(〇)r7、-S02R7、-NHS02R7、-CH(0H)R7、_ CR7(()H)_R7、ci_C6·烷基 P(〇)OR3〇R4 或（or?， 或 A Μ B起形成環烷基環，可视情況被一或多個氮 、乳及/或硫原子插入，& /或可在環中被一或多個 c Ο基團插入，及/或視情況一或多個可能之雙鍵可 被G 口在％中，且c^c厂環烷基環可視情況在一或多個 置上乂相同方式或不同方式，被經基、鹵素、C!· 仏-烷虱基、Ci<v烷硫基、胺基、氰基、C1(6_烷基、 84132 -15- 200406406 。2-(1；6-晞基、€!3-〇7-環:^基、（：1-(1!6-燒氧基_(^1_0：6-燒基、-NHCrQ·:^ 基、-ΝΑΑ-燒基）2、-SCXCrQi 基）、_ S02 (Q -C6 -烷基）、C! -C6 -烧醯基、-CONR3 R4、-COR5、c! -C6 - 烷氧基OAc、苯基，或被基團R6取代，而其中苯基本 身可視情況在一或多個位置上，以相同方式或不同方 式，被函素、羥基、C「C6_燒基、q-Q-烷氧基，或被 基團-CF3或-OCF3取代， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、Ci 燒 氧基、羥基-CVC6·燒基，或Cl-C6_燒基，其係視情況被 基團R6取代， 或 R3與Π4 —起形成Cs-Cr環烷基環，可視情況被一或多個氮 、氧及/或硫原子插入，及/或可在環中被一或多個 基團插入，及/或視情況一或多個可能之雙鍵可 被包含在環中， R5代表羥基、苯甲醯氧基、Cl-C6-烷基、Ci_C6-烷硫基或 燒氧基， 代表C：3 -〇7 -%纟元基環，其係視情況在一或多個位置上， 以相同方式或不同方式，被Cl-C6_烷基或羥基取代，而 其中環具有上文所指示之意義， R代表CVCV坑基、C2-C6-缔基、c2_C6-块基、苄基或C3_C7_ 袤k基，具有上文所指示之意義，或基團-NR3 R4，或 Ci-C1G-烷基、C2-C1G•烯基、c2_Cig·炔基或C3_Cr環烷基 其係在一或多個位置上，以相同或不同方式，被羥 84132 -16· 200406406 基、C1_CV燒氧基、自素、苯基、-Nr3r4取代，或苯基 本身可在一或多個位置上，以相同或不同方式，被鹵 素 I基、Ci-C6-燒基、q-C6-燒氧基、鹵基-Ci-C6-fe 基或南基^心6-烷氧基取代，或R7代表苯基，其本身可 在或夕個位置上’以相同或不同方式，被鹵素、經 基、Q-cv燒基或Cl_C6_燒氧基、_基心^^燒基或鹵 基ci -c6 -燒氧基取代， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽。 8·根據申請專利範圍第7項之通式If化合物，其中 Q代表以下基團
    D、E、G、 L、Μ及T，在各情況中係互相獨立代表碳、氧、氮或硫 ’而其中至少一個雜原子必須被包含在環中， R1代表i素， R2代表氫、C2-C1(r炔基、c3_C7_環烷基，或Ci_Ciq_烷基或 C^C7-環烷基，其係在一或多個位置上，以相同或不同 方式，被羥基、Ci -c6-烷基、c! -C6-燒氧基、COR5、_n(c「c6. 燒基)2、-NHCrCV環烷基或c3_c7-環烷基取代， X代表鹵素、氧、硫，或基團或_Ν((：ι<：3戈基）·， 或 X與R2 —起形成C3_C1G-環烷基環，其可視情況含有一或多 84132 -17- 200406406 個雜原子，且可視情沉在一或多個位置上，被羥基、 C1 燒基、羥基-Ci 烷基或自素取代， A與B在各情況中，係互相獨立代表氫、鹵素，或基團_SR7 、_S(0)R7 或 _s〇2 R7， R3與R4在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、羥基_ 燒基’或(^<6-烷基，其係視情況被基團R6取代， R5代表ci-c6-燒基， R代表C3<：7-環烷基環，其係視情況在一或多個位置上， 以相同方式或不同方式，被Ci-C6_烷基或羥基取代，而 其中環具有上文所指示之意義， R7代表Ci-Cp烷基、苄基，或基團-nr3r4， 以及其兴構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽。 9· 一種通式If化合物 η、νΧ3: 其中 Q代表以下基團 D、E、G L、Μ及T
    在各情況中係互相獨 立代表碳、氧、氮或硫 84132 -18- 200406406 ，而其中至少一個雜原子必須被包含在環中， R1代表氫、鹵素、Ci-Q-烷基、CVQ-炔基、硝基、氰基 、雜芳基，或基團-COR5、-〇CF3、-S-CF3 或-S02CF3， R2代表CrCio-烷基、c2-c10•烯基、C2-C1()-炔基、芳基、 雜芳基或C3-C7-環燒基，或CrCw燒基、c2_c1()-晞基、 c2-c10-炔基、芳基、雜芳基或c3-c7-環烷基，其係在一 或多個位置上，以相同或不同方式，被羥基、鹵素、 Ci_C6-燒氧基、Ci-Q-燒硫基、胺基、氰基、燒基 、C2_c6·烯基、CVQ-燒氧基-Ci-Q-燒基、CrQj完氧基-q-Q-烷氧基-q-Q·烷基、-NHCVC6-烷基、-NCCi-QI 基）2、-SCKQ-Q-燒基）、基）、CrCV燒醯 基、-CONR3R4、_COR5、CrC6-燒基 OAc、苯基，或被基 團-R6取代，且苯基本身可視情況在一或多個位置上， 以相同方式或不同方式，被鹵素、羥基、Cjrc6-烷基或 Cl -CV燒氧基，或被基H]-CF3或-〇Cf3取代，及C3_Cr環 虎基之環可視情況被一或多個氮、氧及/或硫原子插 入’及/或可在環中被一或多個=c=0基團插入，及/ 或視情況一或多個可能之雙鍵可被包含在環中， X代表氧、硫，或基團-NH-， A與B在各情況中，係互相獨立代表氫、羥基、齒素，或 基團'"SR7、_S(0)r7、-S02R7、-NHS02R7、-CH(OH)R7、- CR (〇H)'R7、ci<V烷基 P(〇)〇r3〇R4 或 _c〇R7， 或 /、 起形成C3 環烷基環，其可視情況被一或多個 84132 -19- 200406406 氣、氧及/或硫原子插入，及/或可在環中被一或多 個0=0基團插入，及/或視情況—或多個可能之雙鍵 可被包含在環中，及C3_C7·環烷基環可視情況在一或多 個位置上’以相同方式或不同方式，被幾基、齒素、 CrC6-燒氧基、Cl-C6_燒硫基、胺基、氰基、^♦燒基 、Q-CW希基、C3-C7.環燒基、Ci_Q_燒氧基A%燒基 、_nhCi-c6-燒基、燒基）2、_s〇(Ci_C6_燒基）、_ S〇2 (Ci -C6 -fe 基）、q _C6 -燒 || 基、_c〇nr3 r4、_c〇r5、q % _ 烷氧基OAc、苯基，或被基團R6取代，而其中苯基： 身可視情況在一或多個位置上，以相同方式或不同方 式’被卣素、羥基、Cl<v烷基、Μ·烷氧基，或被 基團-CF3或-〇cf3取代， ㈣=在各情況中’係互相獨立代表氫、祕、W·燒 氣土、殘基-CA燒基、Ci<v燒基，或基團视3r4， 或 起形成C3-C7-環境基環，其可視情況被一或多個 氮氧及/或硫原子插入，艿/七π々γ A 個令ο基團插入，及η、 年中被一或多 可被包含在環中，4視情況一或多個可能之雙鍵 R5代表#1基、笨甲醯氧基、 。 R6代矣Γ η 1 C6 石此基或Q -C6 -坑氧基’ 代表CrCV環烷基環，而 R7代表C，基、C2_C二衣/、有上又所心…義’ 環垸基， 2 4基、M·块基n、c3-c7- Cc 、有又所指示之意義，或基團-NR3R4,或 1 mc2-Cl。-埽基、C2_Ci。-決基或Μ.環燒基 84132 -20 - 200406406 ，其係在一或多個位置上，以相同或不同方式’被經 基、Ci-CV烷氧基、鹵素、苯基、-NR3R4取代’或苯基 本身可在一或多個位置上，以相同或不同方式’被鹵 素、羥基、（VCV烷基、CVC6-烷氧基、鹵基-cvc6-烷 基或_基(^<6-烷氧基取代，或R7代表苯基，其本身可 在一或多個位置上，以相同或不同方式，被鹵素、羥 基、C!-C6-燒基或Cl-C6-燒乳基、鹵基-Cl-Cg-燒基或鹵 基Cl -C6 -fe氧基取代， 以及其異構物、非對映異構物、對掌異構物及鹽。 10. 根據申請專利範圍第9項之通式If化合物，其中 Q代表以下基團
    B D、E、G、 L、Μ及T，在各情況中係互相獨立代表碳、A、氮或硫 ，而其中至少一個雜原子必須被包含在環中， Rl代表鹵素，1 以相同或 R代表q-c!〇-烷基，其係在一或多個位置上 不同方式，被羥基或Cl-c6_烷基取代， x代表基團-NH-， 鹵素，或基團-SR7
    A與B在各情況中，係互相獨立代表氫 、-S(0)R7 或-s〇2r7， R3與R4代表氫， 84132 -21 - 200406406 或基團-NR3R4， •物、對掌異構物及鹽。 R7代表cvcv燒基、芊基，或 以及其異構物、非對映異構物 物之用途 種通式la化合物作為冑造通式（1)4(…匕合物之中間康
    其中D代表鹵素，且x、Ri及R2具有在通式（1)中所指示 之意義。 12·根據申請專利範園第11項之通式Ia化合物之用途，其中D 代表氯，且X、R1及R2具有在通式①或（If)中所指示之意 義。 13·根據申請專利範圍第丨丨或12項之通式Ia化合物之用途， 其中D代表氯，X代表硫或基團-NH-，R1代表溴或氯，及 R2具有在通式（I)或（If)中所指示之意義。 (一 14. 一種通式lb化合物作為製造通式①或（if)化合物之中間產 · 物之用途 ’
    84132 -22 2〇〇4〇64〇6 其中 R1與R2具有在通式（i)中所指示之意羲。 15·根據申請專利範圍第14項之通式lb化合物之用途，其中R1 代表鹵素，且R2具有在通式（I)或（If)中所指示之意義。 16· —種通式Ic化合物作為製造通式①或（If)化合物之中間產 物之用途 z
    Y (Ic) 其中 X代表鹵素或NH2，且 Y代表氫，及Z代表NH2或N02，或 Y代表NH2或N02，及z代表氫。 17· —種根據申請專利範圍第i、2、7、8、9或10項之通式I 或If化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療癌症 、自身免疫疾病、化學治療劑所引致之禿髮與黏膜炎、 心與血管疾病、傳染性疾病、腎病學疾病、慢性與急性 神經變性疾病及病毒感染。 18·根據申請專利範圍第17項之用途，其特徵在於癌症係被 足▲為固悲腫瘤與白血病；自身免疫疾病係被定義為牛 皮癖、禿髮及多發性硬化；心與血管疾病係被定義為狹 窄、動脈硬化及再狹窄；傳染性疾病係被定義為因單細 胞寄生蟲所造成之疾病；腎病學疾病係被定義為絲球體 84132 -23- 200406406 性腎炎；慢性神經變性疾病係被定義為亨丁頓氏疾病、 肌萎縮性側索硬化、巴金生氏病、aids、癡呆症及阿耳 滋海默氏疾病；急性神經變性疾病係被定義為腦部絕血 與神經外傷；及病毒感染係定義為巨細胞感染、癌療、 B與C型肝炎及HIV疾病。 19· 一種藥劑，其含有至少一種根據申請專利範圍第1、2、 7、8、9或1〇項之化合物。 2〇·根據申請專利範圍第19項之藥劑，其係用於治療癌症、 自身免疫疾病、心與血管疾病、傳染性疾病、腎病學疾 病、神經變性疾病及病毒感染。 21.根據申请專利範圍第1、2、7、8、9或1〇項之通式I或& 化合物’其係伴隨著適當調配物質與媒劑。 22·—種根據申請專利範圍第i、2、7、8、9或1〇項之通式工 或If化合物作為環素依賴性激酶抑制劑之用途。 23·根據申請專利範圍第22項之用途，其中激酶為CDK1、CDK2 、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8 或 CDK9。 24· —種根據申請專利範圍第1、2、7、8、9或10項之通式I 或If化合物作為糖原-合成酶-激酶（GSK-3 /3)抑制劑之用途。 25· —種根據申請專利範圍第1、2、7、8、9或10項之通式I 或If化合物呈醫藥製劑形式供經腸、非經腸及口服投藥之 用途。 84132 -24-
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