TW200404775A - Pyrrole compounds - Google Patents

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Adrian Hall
Mark Patrick Healy
Xiao Qing Lewell
Neil Derek Miller
Novelli Riccardo
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Description

200404775 A7 B7 五、發明說明（1) 本發明係關於吡咯化合物、其製備方法、含彼之醫 藥組成物及其在醫學中的用途，特別是在治療前列腺素 居間影響的疾病之用途。 EPi受體是一種7-透膜受體且其天然配體是前列腺 5 素PGE2，PGEd：f於其他EP受體（EP2、EP3及EP4型）也 有親和力，EP!受體與平滑肌收縮、疼痛（特別是發炎 性、神經病性及内臟的疼痛）、發炎、過敏性行為、腎 調節及胃或腸黏液分泌相關，我們現在發現一種新穎的 化合物其具有高親和力結合至EP!受體。 10 數個回顧文獻揭示前列腺素受體之特性及醫療相關 性以及最常用的選擇性刺激劑與拮抗劑：五化似⑽〇/心/ From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson，Maclouf and Velo eds，Plenum Press，New York，1996, chap· 14, 137-154、Journal of Lipid 15 Mediators and Cell Signalling，1996，14，83-87 及
Prostanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S Narumiya et al，Physiological Reviews 1999, 79(4)， 經濟部智慧財產局員K消費合作钍印製 1 193-126，從 The British Journal of Pharmacology，1994, 1 12, 735-740之論文建議前列腺素E2 (PGE2)在小白鼠脊 20 髓中致力於異常性疼痛經由EP!受體副型及痛覺過敏經 由 EP2 及 EP3 受體，另外從 The Journal of Clinical /nvesiz.gaiz’on，2001，107 (3)，325 之論文顯示 EPi 擊倒的 小白鼠疼痛敏性回應降低約50%，從及 d⑽/gab的兩篇論文顯示（2001，93, 1012-7) ΕΡ!受體拮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐 200404775 A7 _-___------ 五、發明說明（2) 抗劑（ONO-8711)在慢性收縮傷害之大鼠模式中降低痛覺 過敏及異常性疼痛，且（2001，92, 23 3-23 8)相同的结机 劑在手術後疼痛之齧齒類動物模式中抑制機械性痛1過 敏，S. Sarkar d α/ 於 Gastroenterology，2003，124(1)，B- 5 25證明EP!受體拮抗劑在過敏性人類模式中治療内臟疼 痛之效應，據此，選擇性前列腺速配體、刺激劑或括抗 劑，決定於考量哪種前列腺素E受體副型，類似於傳統 非類固醇抗發炎藥，具有抗消炎、抗發熱及土痛性質， 此外，可抑制荷爾蒙誘發的子宮收縮並具有抗癌效應， 10 這些化合物具有減少誘發部份基於普遍性環氧酶抑制制 之NSAIDs機制的副作用之能力，具體地說，此化合物 具有降低潛力之胃腸毒性、降低前例之腎副作用、在阿 斯匹靈敏性氣喘患者中降低流血時間之效應及減少誘發 氣喘發作之能力，而且，經由額外潛在有利的前列腺素 15 通道，這些藥劑具有超越NSAIDS及/或XOX-2抑制劑 之增強效應。 在 The American Physiological Society (1994，267， 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 R289-R-294)，研究建議在大鼠中PGE2-誘發的高熱主要 是經由EP,受體居間影響，W0 96/06822 (1996年3月7 20 日）、WO 96/1 1902 (1996 年 4 月 25 日）、EP 752421-A1 (1997 年 1 月 8 日）及 WO 01/19814 (2001 年 3 月 22 曰） 揭示可用於治療前列腺素居間影響的疾病之化合物。 根據本發明提供式（I)化合物： -4- t紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（3) R9
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中： A代表視需要經取代之芳基、或視需要經取代之5-或6-員雜環、或視需要經取代之二環雜環基； 10 R1代表C〇2H、CN、CONR5R6、CH2C〇2H、視需要經取 代之院基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之S02 烷基、S02NR5R6、NR5CONR5R6、CO 烷基、2H-四唑-5-基甲基、視需要經取代之二環雜環或視需要經取代之 雜環； 15 112"及R2b獨立地代表氫、函基、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之烷氧基、CN、S〇2烷基、SR5、 N〇2、視需要經取代之芳基、CONR5R6或視需要經取代 之雜芳基；
Rx代表視需要經取代之烷基其中1或2個非終端的碳原 20 子可視需要經獨立地選自NR4、〇及S〇ni基取代，其 中η是0、1或2;或Rx可視需要經取代之CQ2-雜環 基、視需要經取代之CQ2-二環雜環基或視需要經取代 之cq2-芳基； R4代表氫或視需要經取代之烷基； 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（4) R5代表氫或視需要經取代之烷基； R6代表氫或視需要經取代之炫基：：視需要經取代之雜 芳基、視需要經取代之S〇2芳基、視需要經取代之S〇2 烷基、視需要經取代之s〇2雜芳基、cy、視需要經取 5 代之CQ2-芳基、視需要經取代之CQ2-雜芳基或COR7 ; R7代表氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代之雜 芳基或視需要經取代之芳基； R8代表氫、CF3或烷基； R9代表氫、CF3或烷基； 10 Q是獨立地選自氫及CF3 ; 其中當A是6-員環，R1取代基及吡咯環是連接至相對 於彼此之1，2-、1，3-或1，4-碳原子，且當A是5-員環或 二環雜環基，R1取代基及吡咯環是連接至相對於彼此 之可取代的1，2-或1，3-碳原子； 15 或其衍生物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當A是6-員環，較宜R1取代基是連接至A於3或 4-位置相對於連接A至吡咯環之鍵，當R1是C〇2H，較 宜取代基是連接至A於3 -位置相對於連接A至吡咯環 之鍵。 20 A之實例包括苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、嗒畊 基、吡畊基或嘧啶基，其全都可視需要經取代，特別的 實例包括視需要經取代之苯基、視需要經取代之吡啶 基、吲哚基或萘基，較宜A是吡啶基或視需要經取代 之苯基；最宜A是視需要經取代之苯基，在另一個具 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200404775
發明說明（5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貝她例中，A較宜是吡啶基，更宜a是2,6_二取代之 吡啶基，在另一個方面，A是選自笨基、吡啶基、嗒畊 基、吡畊基及嘧啶基，其全都可視需要經取代。 當A是笨基時，視需要選用的取代基實例包括至多 5四個取代基，較宜至多三個取代基，更宜至多兩個取代 基，獨立地選自函基、心㈣基、烧氧基、 nr4r5、nr5c〇ci禮基、nr5so2Ci_6院基、0R5、Ci6 烷基、s〇2Cl_6烷基、NR5C〇CH2〇Ci6烷基、視需要經 取代之NR C〇CH2〇芳基及視需要經取代之NR5C〇CH2 10雑芳基，其中r4及R5各獨立地選自氫及Cn4烷基；及 NRY其以〇&Rn與和其連接之氮原子一起形成視 需要經取代之5-或6-員脂族雜環其中一個環碳可視需 要經選自〇及SOn之另一個雜原子取代其中n是〇工 或2。 15 用於5-或員脂族雜環之取代基實例包括_基。 當A是苯基時，較佳視需要選用的取代基是選自鹵 基、CF3、OCHF2、NR4R5、NR5COCV6 烷基、 NR^SC^Cw 烷基、OR5、C】_6 烷基、SC^C"烧基 NR^COCHbOC^烧基、NR5COCH2喧嗯、基、^^才畐口林美 20 吡咯啶基、2-酮基吡咯啶基、2-酮基六氫吡σ定基及i i 二酮基I/6-異噻唑啶基其中R4及R5各選自氫及基。 凡 當A是5-或6-員雜環基，視需要選用的取代基是 包括NH2，當A是批咬基，其可在環氮上經取代而得到
I , 裝 訂 it 200404775 A7 B7 五、發明說明（6) ϋ比咬N-氧化物。 R1實例包括C〇2H、CN、C〇NR4R5、視需要經取代 之C〇NR5S〇2芳基、視需要經取代之C〇NR5S〇2雜芳 基、視需要經取代之CONR5芳基、視需要經取代之 5 CONR5雜芳基例如CONR5四唑基及CONR5吡啶基、 CONRhC^Cu烷基、視需要經取代之CONR5S〇2雜芳 •基例如CONR5S〇2-3,5-二曱基異呤唑基、視需要經取代 之C〇NR5CQ2芳基、視需要經取代之C〇NR5CQ2雜芳 基、視需要經取代之匚卜6烷基例如CF3C(OH)CF3、 10 so2cU6烷基、s〇2nr4r5、視需要經取代之so2nr5c〇 芳基、視需要經取代之so2nr5c〇雜芳基例如 3〇川115(：〇-3,5-二曱基異口寻唑基、80以115(：0(：1-6烷基、 視需要經取代之so2nr5cq2芳基、視需要經取代之 S02NR5CQ2雜芳基、COCi_6烷基、2H-四唑_5_基甲基、 15 視需要經取代之二環雜環基例如苯並咪唑基、或視需要 經取代之雜環基例如四唑基、咪唑基、甲基哼二唑基及 口夸二唑基，其中R4及R5各選自氫及Cw烷基，且Q是 選自氫及CH3。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當R1是視需要經取代之雜環基，其較宜是四唾 20 基。 較宜R1代表CONHCQ2芳基、CONHCQ2雜芳基、 C〇NHS〇2芳基、C〇NHS〇2雜芳基、S02NHC0芳基、 S〇2NHC〇雜芳基，其全都可視需要經取代，co2h、四 唑基或S02CH3，更宜R1代表CONHCHQ苯基、 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（7 ) C〇NHS02笨基、S〇2NHC〇笨基，其全都可視需要經取 代，C〇2H、四唑基或S〇2CH3，最宜R1代表C〇2H。 較宜芳基是視需要經取代之苯基。 較宜Q是氫。 5 當Rx代表視需要經取代之烷基，此基較宜是CN8 烷基，更宜此烷基是CH2C5_6環烷基其中1或2個環碳 原子視需要經獨立地選自NR4、Ο或S〇n2基取代，其 中η是0、1或2，且R4是選自氫及CN4烷基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rx之實例包括CH2CH(CH3)2、0出環己基、CH2ra 10 氫呋喃基、CH2四氫吡喃基、視需要經取代之CH2-雜環 基例如CH2甲基異啐唑基、視需要經取代之CH2-二環 雜環基例如CH2苯並呋咱基、視需要經取代之CH2萘 基或視需要經取代之CH2-笨基，CH2苯基及CH2萘基 之取代基實例包括至多4個取代基獨立地選自鹵基、視 15 需要經取代之Cl 烧基、Cl _4鹵烧基、Cl _6鹵烧氧基、 視需要經取代之苯基及視需要經取代之OCu烷基，特 別的實例包括至多3個取代基獨立地選自函基、Cw烷 基、CF3、苯基、〇(^_4烷基及OCHF2，較佳的取代基包 括至多3個取代基獨立地選自氣、溴及氟。 20 在一個較佳的方面，Rx是視需要經取代之CH2-苯 基。 較宜R2a是氫。 較宜R2b代表氫、氟、氯、溴、視需要經取代之 Cw烷基例如CF3、及CH3、苯基或3〇2(：1_4烷基例如 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（8) S02CH3，更宜R2b代表氫、氟、氯、溴或cf3。 較宜R2b是位在間位於吡咯基且對位於氧基取代基 之苯基環上。 R4較宜是氫或Cw烷基，更宜是氫或cU4烷基。 5 R較且是鼠或C 1-6烧基，更宜是氮或C丨_4烧基。 R8較宜代表CH3。 R9較宜代表氫。 在另一個方面： A代表視需要經取代之苯基或5-或6-員雜環基； 10 R1代表C〇2R4、CONR5R6、CH2C〇2R4、視需要經取代 之cU6烷基、視需要經取代之cN6烯基、so2cW6烷 基、so2nr5r6、nr5conr5r6、四唑基或 CONR5R6; R-a及R2b獨立地代表氫、_基、CF3、視需要經取代之 Cu6烷基、CN、S02R5、N〇2、視需要經取代之芳基、 15 CONR5R6或視需要經取代之雜芳基；
Rx代表視需要經取代之Cu烷基或視需要經取代之ch2 苯基； R4代表氫或視需要經取代之Cw烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5代表氫或視需要經取代之Cu烷基； 20 R6代表氫或視需要經取代之C ! _6烧基、視需要經取代之 S〇2芳基、視需要經取代之S〇2雜環基、CN或COR7; r7代表氫或視需要經取代之芳基； &8代表氫、CF3或Cu烷基； r9代表氫、ci、Br、 I、CF3或Cm烷基； -10- 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（2l〇x 297公釐） 200404775 —I 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ί 五、發明說明 其中Ri是連接至3 位置相對於連接A至吡咯環的鍵之 A基上； 或其藥學上可接受的衍生物。 較佳的式（I)化合物是式（Ia)化合物 10 15 20
R1 R° (la) 其中：R1是c〇2h ; R及R』獨立地代表氫、鹵基、笨基、視需要經取代 之CN6烷基例如Cl 4烷基及CF3、CN、SC16烷基或 S〇2CN6 烷基； R、R及R獨立地選自氫、鹵基、視需要經取代之 〇C!_6烷基例如0CHF2、苯基或視需要經取代之Cw烷 基例如CF3 ; w、X、Y及Z各代表其中至少兩個w、χ、 Y及Z是CR12 ;且當各W、X、γ及z是CRl2，則各 R1-是獨立地選自氫、齒基、Cw鹵烷基、Cwii烷氧 基、NR4R5、NR5C0Ci 6 烷基、NR5s〇2c 6 烷基、〇r5、 Cw 烷基、S02Cu6 烷基、nVcOCHzOCk 烷基、 -11- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） # 裝 訂 200404775 A7 五、發明說明（ 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NR C〇CH2芳基、NR5c〇CH2雜芳基，其巾r4及r5各 獨立地選自氫及Ci_4烷基；且NRi()Rn其中尺10及Rn 與和其連接之氮原子一起形成視需要經取代之弘或6_ 貝脂族雜環其中—個環碳可視需要經另一個選自〇及 S〇n之雜原子取代其中Π是0、1或2，且當至少其中一 個W、X、γ及ζ代表Ν則各Rl2是選自氮及叫； 或其衍生物。 在另一個方面之式（la)化合物中： R丨是c〇2r4 ; R及R冑立地選自氫、鹵基、視需要經取代之 烷基、CN或S〇2cN6烷基； 及R獨立地選自氫、齒基或視需要經取代之 烧基或CN6烧基； R3e式氫； R是氫或視需要經取代之Cw燒基； w、x、…代表m其中土至少nx γ 或Ζ是CH ; ' 或其藥學上可接受的衍生物。 車乂且R及R2b獨立地選自氫 2〇，，更宜π是氫且R2b是選自氯、m及 10 15 CF3。 較宜R3a、R3b及R3e獨立地 及漠。 選自氫、CF3、氯、氟 較宜其中-個w、x、是選自NW且 -12- 衣纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210: 297公釐） 200404775 A7 B7 五 、發明說明 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他原子是CR12，更宜Z是N且W、X及Y*CRi 最宜Z是N且W、X及γ是CH，或者是w、χ、丫及 Ζ各選自CR12。 式⑴化合物之實例包括： 3 苄氧基）苯基]-5-甲基吼洛_1_基卜笨甲酸； 3、2-[2-(苄氧基）-5-氯苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜苯曱酸； 3·{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小基卜苯曱酸； 3 (2-[5-笨基_2-(午氧基）苯基]-5 -甲基吼略小基卜苯甲 酸； 3Ά[5-氯》2_(環己基甲氧基）笨基]-5-曱基吡咯小基卜苯 甲酸； 4-{2_[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基-1-吼咯-1-基卜甲石黃醯 基苯； 3_ {2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基-1-吡咯-1-基卜甲磺醯 15 基笨； 4-{2-[5-溴-2-(4-曱氧基苄氧基）苯基]_5-甲基吡咯-1-基}-苯甲酸； 3-{2-[5-溴-2-(3,4-二氯苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-苯甲酸； 20 3-{2-[5-溴-2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基}- 苯甲酸； 3-{2-[5-、;臭-2-(4-氟辛氧基）苯基]-5 -曱基吨17各-l-基}-苯甲 酸； 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基口比咯-1-基}- -13- ίο 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 12 裝 訂 線 ~·—--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 Α7 Β7 五、發明說明（12 苯甲酸； 3-{2-[5-溴-2-(4-氯苄氧基）苯基]-5-甲基t咯，丨—基卜苯f 酸； 3-{2-[2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]-吡咯-!-基}〜笨甲酸； 5 3-{2-[2-(3,4-二氯午氧基）笨基]-5-甲基口比嗜_；^基卜苯甲 酸； 3-{2-[2-(2 -氣-4-氟午氧基）苯基]-5 -甲基σ比σ各__丨_基卜笨甲 酸； 3 - {2-[2-(4-氟辛氧基）苯基]-5 -甲基σ比嘻_1_基卜苯甲酸； 10 3-{2-[2-(2,4-二氟午氧基）苯基]-5-甲基吼洛-1-基}_笨甲 酸； 3-{2-[2-(4-氯苄氧基）笨基]-5-曱基。比洛-1-基卜笨曱酸； 3-{2-[5-氯-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]_5_甲基α比咯-1-基卜 苯甲酸； 15 3-{2-[5-氯-2-(4-氯午氧基）苯基]-5 -曱基σ比σ各-1-基卜笨曱 酸； 3-{2-[5-氯-2-(3,4-二氣苄氧基）苯基；|-5_甲基吡咯-1-基}-苯甲酸； 3-{2-[5-氣-2-(2-氣-4-氟爷氧基）苯基]-5-甲基°比13各-1-基}-20 笨曱酸； 3-{2-[5-氣-2-(4-氟午氧基）苯基]_5-曱基ϋ比洛-1-基卜笨曱 酸； 3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5-曱基吡咯-1-基卜 笨甲酸； -14- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐
200404775 Α7 ' Β7 五、發明說明（l3 ) 5-彳2-[2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]甲基吡咯_丨_基卜菸鹼 酸； 5-彳2-[2-(4-氯苄氧基）苯基]_5-甲基吡咯基卜菸鹼酸； 5-{2-[2-(3,4-二氯辛氡基）苯基]—5-曱基。比σ各基卜於驗 5 酸； 5-{2-[2-(4-氟辛氧基）苯基]_5_甲基口比洛-l-基}-於驗酸； 5 - {2-[2-(2,4-二氣辛氧基）笨基]_5 -甲基。比洛-1 -基}-於驗 酸； 5-{2-[5-氣-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯-1-基}- 10 於驗酸； 5-{2-[5-氣- 2- (卞氧基）本基]-5-曱基。比σ各-1 -基}-於驗酸， 及其衍生物。 較佳的化合物包括實例11、33、41、46、49、 55、 60、 72、 76、 85、 88、 103、 106、 112、 122、 15 125、 150、 155、 157、 175、 176、 180、 183、 188、 191、 200、 207、 209、 211、 222、 225、 234、 235、 236、 237. 239、 240、 241、 245、 250、 254、 261、 262、 278、 283、 295、 306、 314、 316、 332、 338. 348、 353. 358、 356、 367、 376、 383、 385、 387、 388 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 及392之化合物；及其衍生物。 更佳的化合物是實例46、60、183、222、225、 234、 235、 236、 237、 239、 240、 241、 250、 254、 283 及348之化合物；及其衍生物。 較佳的化合物是對ΕΡ!之選擇性高於ΕΡ2、ΕΡ3及 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（I4) EP4，更佳的化合物是有100倍選擇性，更宜對£?!有 1000倍選擇性。 除非另外說明，使用下列定義說明本發明。 合適的衍生物是藥學上可接受的衍生物。 5 名詞”藥學上可接受的衍生物”係指式（I)化合物之任 何藥學上可接受的鹽、酯、此酯之鹽或式⑴化合物之溶 劑化物，或任何其他化合物其用藥至受治療者後可提供 (直接或間接）式⑴化合物或其活性代謝物或殘留物。 從事此藝者將了解可在化合物之任何官能基修改而 10 提供式（I)化合物之藥學上可接受的衍生物，且式（I)化合 物可在一個以上的位置衍生化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥學上可接受的鹽包括Berge，Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66_, 1-19 皆是之化合 物，名詞”藥學上可接受的鹽”係指從藥學上可接受的無 15 毒鹼包括無機鹼及有機鹼製備之鹽類，衍生自無機鹼的 鹽類包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、 亞錳、鉀、鈉、鋅等，特別較宜是銨、鈣、鎂、鉀及鈉 鹽，衍生自藥學上可接受的有機無毒驗之鹽類包括一 級、二級及三級胺、經取代之胺包括天然發生的經取代 20 胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂例如精胺酸、甜菜鹼、 咖啡因、膽鹼、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙 胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基 嗎福啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組織 胺、海巴胺、異丙胺、賴胺酸、曱基還原葡糖胺、嗎福 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（IS) 啡、六氫< 4、六氫°比咬、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌 呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺基丁三醇等 之鹽類，當本發明化合物是鹼性時，鹽類可從藥學上可 接受的無毒酸製備，包括無機及有機酸，此酸包括醋 5 酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富 馬酸、葡糖酸、谷胺酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺 酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、 硝酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、 對曱苯磺酸等，特別較宜是檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、 10 馬來酸、磷酸、硫酸及酒石酸。 藥學上可接受的鹽之較佳實例包括從馬來酸、富馬 酸、苯甲酸、抗壞血酸、巴莫酸、琥珀酸、雙亞曱水揚 酸、甲磺酸、乙磺酸、丙酸、酒石酸、水揚酸、葡糖· 酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對 15 胺基苯曱酸、谷胺酸、笨磺酸、環己基胺基磺酸、磷酸 及檸檬酸形成者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式⑴化合物不是藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物 可在製備式⑴化合物藥學上可接受之鹽及/或溶劑化物 或式⑴化合物本身時作為中間物使用，.且因此形成本發 20 明之另一個方面。 式（I)化合物可製備成結晶或非結晶形式，且如果是 結晶，可以視需要水合化或溶劑化，本發明在其範圍内 包括化學計量之水合物以及含不同量水之化合物。 合適的溶劑化物包括藥學上可接受之溶劑化物，例 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 五、發明說明（1ό 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 如水合物。 〜4化物包括化學計量之溶劑化物及非化學計量之 溶劑化物。 自素”或”鹵基，，是用於代表I氯、漠或石典， 更宜是氟、氯及溴。 名词k基ίτ、指直鏈、支鏈或環狀鏈烷基或其組 。’例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二 第三丁基、戊基、己基、1，1·二甲基乙基、環戊 土’％己基或其組合例如環己基甲基及環戊基甲基，r 非另外說明，較佳的，，I，，θ 乃，权k的烷基是c18烷基，更佳的，，燒基 是cU6烷基。 名同烷氧基”係指含氧原子連結至鏈之直鏈、支 或環狀鏈烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基'、異 乳基、正丁氧基、戊氧基、己氧基、環戊氧基或環己 基，較佳的，，烷氧基，，是Cl_6烷氧基。 名詞”齒烷基”係指含所指數量的碳原子之直鏈又 鏈或環狀㈣縣，其中—或多個氫原子㈣素原子取 代，至多用鹵基完全取代全部的氫原子，較佳的，，I 基是cN6鹵烧基，更宜是。齒烧基，kg基包 括例如 C!-6 氟烷基例如 CF3、CF2CI^、CHI^、c：H2F， 名詞’’鹵烷氧基”係指含所指數量的碳原子之直鏈 支鏈或環狀結構烷氧基，其中一或多個氫原子經齒素原 子取代，至多用齒基完全取代全部的氫原子，較佳的: il烷氧基”是Cw鹵烷氧基，更宜是匕^齒烷氧基， 除 鏈 丙氧 支 烷 等 -18-
參 裝 線 200404775 五、發明說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ火t氧基包括例如C ^ 〇CF7CF。 U6虱說氣基例如〇cf3、〇CHF2、 — 3 名詞’’烯基”係指含所 結構及其组纟含至」曰數置的碳原子之直鏈或支鏈 其他碳-至-碳雙鍵取代^ f至_碳雙鍵’ ^氯可經 基7包括例如乙缔基、丙稀基、Μ基乙稀基、丁稀 族五ίΓ，麵縣，，作為—個基或㈣-料係指脂 且夫αΓ衣其含從1至4個選自氮、氧或硫之雜原子 且未！取代或經例如 夕一個廷自鹵基、NH2' Cm烷 二1 4、元乳土、Cl·4鹵烷基、c“鹵烷氧基及酮基之取代基取代，5-員浐故雄與# _ 曰知‘％基之貫例包括吡咯啶基、二 :戍二基：：唾咬基、。等蝴、異十坐咬基、侧二其兴基、㈣0^基及四氫°夫《，6_員脂族雜 衣基之貫例包括嗎福。林基、硫嗎福《、六氫t定基、 一口基烷基、六氫吡畊基及四氫吡喃基。 名3 A基作為—個基絲的-部份係指芳族或 Ϊ方族五或六員環其含從1至4個選自氮、氧或硫之雜 原子且未經取代或經例如至多三個選自幽基、嗣基 如顺“Μ院基、C,道氧基、U烧基及元氧 基之取代基取代，5_員雜環基之實例包括以基、二巧 烷基、t各基、坐基、π塞。坐基、味。坐基、今二唾基、 噻一唆基、三唾基、三π井基、異咳唾基、異今。坐基、噻 吩基、吡唑基或四唑基，6_員雜環基之實例是吡啶基、 10 15
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°井基、％、啶基、吡啡基、三畊基或四畊基。 ίο 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ^名凋方基”作為一個基或基的一部份係指5—戈01 方巧:，苯基，或7至丨2員二環系統其中至少一、 =疋作例如萘基，芳基可視需要經-或多個取代基 其列如至多4、3或2個取代基，較宜芳基是茶基 或本基，更宜是苯基。 11芳基”作為一個基或基的-部份係指單環5_ :族環，或含兩個此單環五或六員芳族環之稠合 一％方族環系統，這些雜芳基環含-❹個選自氮、氧 或:之#原子，其中氧化物、硫氧化物及硫二氧化 物疋谷σ午的取代基，雜芳基可視需要經一或多個取代基 取代’例如至多3個或至多2個選自鹵基、Nh2、Ci 4 烧基、匕·4〗完氧基、絲及C"ifi絲基之取代 基，本文制的，，雜芳基，，之實例包^夫喃基、嗜嗯基 :咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑：： 气唑基、異十坐基、呤二唑基、噻二唑基、異噻唑基、 t定基、，絲、㈣基、異料基、苯並σ夫喃基、土苯 並嗟嗯基、ρ引σ朵基及叫丨哇基。 、名詞”二環雜環基，，當在本文使用時係指稠合二環芳 族或非芳族二環雜環系統含至多四個較宜—或兩個各選 自氮、氧及硫之雜原子，各環可含從4至7個，較宜$ 或6個壞原子，二環雜芳香環系統可包括一個碳環，二 壞雜環基可視需要經一或多個取代基取代，例如至多3 個或至多2個選自例如酮基、鹵基、而2、c“4燒基
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇: -20- • a'4 200404775 A7 B7 五、發明說明（19 ) C!_4烧氧基、Ci_4函烧基及Ci_4_院氧基之取代基，二 環雜環基實例包括喳咁基、異喳啉基、喳咩咁基、喳唾 σ林基、吡σ定並吡畊基、苯並哼σ坐基、笨並嗟吩基、苯並 咪σ坐基、苯並嗟哇基、笨並哼二吐基、笨並嗟二嗤基、 5 吲哚基、笨並三唑基或萘啶基。 當雜原子氮取代烷基之碳原子，或當氮存在於雜芳 基、雜環基或二環雜環基時，氮原子可視需要經一或兩 個選自氫及Cw烷基之取代基取代，較宜是氫及CU4烷 基，更宜是氫。 10 用於烷基或烯基之視需要選用的取代基包括OH、 C〇2R4、NR4R5、（〇）、OCu烷基或鹵基，其中R4及R5 是選自氫及Cw烷基，烷基或烯基可經一或多個視需要 選用的取代基取代，例如至多5、4、3或2個視需要選 用的取代基。 15 用於烷氧基之視需要選用的取代基包括〇H、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C〇2R4、NR4R5、（〇）、OCk烷基或鹵基，其中R4及R5 是選自氫及CN6烷基，烷氧基可經一或多個視需要選用 的取代基取代，例如至多5、4、3或2個視需要選用的 取代基。 20 除非另外定義，用於芳基、雜芳基或雜環基部份作 為一個基或基的一部份之視需要選用的取代基是選自視 需要經取代之Cu烷基、視需要經取代之CN6烷氧基及 鹵烧基、烧氧基及鹵基。 式（I)化合物可根據在下列圖示及在實例與其中提到 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（20 ) 的文獻之說明製備，下列方法形成本發明之另一個方 面。 例如，式（I)化合物可經由下列一般途徑製備： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（21) 其中L是釋離基例如i基例如溴；P是視需要選用的保 護基例如甲基或乙基酯；A、R8、R9、R2a、R2b、R1及 Rx是如同上述式⑴化合物中的定義。 當R1是C02H，合適的保護基P是酯形成基例如 5 (^_4烷基或視需要經取代之苄基，用於式（II)化合物去除 保護之合適反應情形包括經由例如在乙醇系氫氧化鈉溶 液中進行的水解或氫化作用。 式（IV)化合物與式（III)化合物反應得到式（II)吡咯之 合適反應情形包括與酸觸媒例如對甲苯磺酸在溶劑例如 10 曱苯中加熱，17各合成之回顧可見於例如A. Triebs，
Chem. Ber., 1 957, 90, 79-84, E. Baltazzi et al., Chem. Rev., 1963，63_? 511 A R.A. Advances in Heterocyclyl
Chemistry, 1970, JJL，383 o 用於轉化式（VI)化合物成為式（IV)化合物之合適反 15 應情形包括在3-乙基-5-(2-羥基乙基）-4-曱基噻唑鑌溴與 有機溶劑例如三乙胺存在下，在溶劑例如乙醇中，加熱 式（VI)化合物與式（V)之乙烯基酮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備式（VI)化合物之合適反應情形包括在鹼例如碳 酸鉀存在下，在N，N-二曱基甲醯胺溶液中使式（VIII)之 20 水楊基醛與式（VII)之化合物Rx-L反應。 根據本發明也提供用於製備式（I)化合物或其衍生物 之方法： -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（22 ) R9
其中： A代表視需要經取代之芳基、或視需要經取代之5-或6-員雜環、或視需要經取代之二環雜環基； R1代表C〇2H、CN、C〇NR5R6、CH2C〇2H、視需要經取 10 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之s〇2 烷基、S02NR5R6、NR5C〇NR5R6、CO 烷基、2H-四唑-5-基曱基、視需要經取代之二環雜環或視需要經取代之 雜環； 1123及11213獨立地代表氫、i基、視需要經取代之烷 15 基、視需要經取代之烷氧基、CN、S〇2烷基、SR5、 no2、視需要經取代之芳基、CONR5R6或視需要經取代 之雜芳基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rx代表視需要經取代之烷基其中1或2個非終端的碳原 子可視需要經獨立地選自NR4、〇及S〇ni基取代，其 20 中η是0、1或2 ;或Rx可視需要經取代之CQ2-雜環 基、視需要經取代之CQ2-二環雜環基或視需要經取代 之cq2-芳基； R4代表氫或視需要經取代之烷基； R5代表氫或視需要經取代之烷基； -24- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（23 ) R6代表氫或視需要經取代之烷基、視需要經取代之雜 芳基、視需要經取代之S02芳基、視需要經取代之S〇2 烷基、視需要經取代之S〇2雜芳基、CN、視需要經取 代之CQ2-芳基、視需要經取代之CQ2-雜芳基或COR7; 5 R7代表氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代之雜 芳基或視需要經取代之芳基； R8代表氫、CF3或烷基； R9代表氫、CF3或烷基； Q是獨立地選自氫及CF3 ; 10 其中當A是6-員環，R1取代基及吡咯環是連接至相對 於彼此之1，2-、1,3-或1,4-碳原子，且當A是5-員環或 二環雜環基，R1取代基及吨σ各環是連接至相對於彼此 之可取代的1，2-或1，3-碳原子； 包括： 15 使式（IV)化合物：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R8、R9、R2a、R2b&Rx是如同上述式⑴化合物之 定義； 與式（III)化合物反應： -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（24 h.n-a-r1-? (Ill) 其中A及R1是如同上述式（I)化合物之定義 需要選用的保護基； 得到式（II)化合物： 且p是視 10 R3
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 P、A、R8、R9、R2a、R 定義； 且視需要轉化： 一個A基成為另一個A基；及/或 一個R2a基成為另一個R2a基；及/或 一個R2b基成為另一個R2b基；及/或 一個RX基成為另一個Rx基； 且在任何順序下進行下列視需要選用的步驟 ,2b R及R是如同上述之 b)進行去除保護；及/或 b) 轉化一個R1基成為另一個Ri基；及/或 c) 形成如此形成的式⑴化合物之衍生物。 經由使用從事此藝者已知的傳統有機轉化，可將 R基轉化成為另一個Ri基，例如經由製備醯胺之傳統 26- 本紙張尺度適用中國國家標準(q^s)A4規格（21〇χ297公釐） 20 200404775 A7 B7五、發明說明（25 ) 方法，可以將R1二C〇2H轉化成醯胺，例如C〇NHCQ2 芳基或C〇NHCQ2雜芳基其中Q是氫或CH3，例如揭示 ^ Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, Wiley-VCH, ISBN 0-471-5 19031-4。 其中A是2,6-二取代之吡啶之式（I)化合物也可經由 下列途徑製備：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2
OH
R 〇
OIXR 鹼
N
R 〇
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 A7 B7 五、發明說明（26 )
NaOH
NaOH
5 其中L是釋離基例如溴，R是CN4烷基，R2a及R2b是 選自氫、鹵基及CF3，且R8及Rx是如同上述式⑴化合 物之定義。 式（III)、（V)、（VII)及（VIII)化合物與 3-乙基-5-(2-羥 基乙基）-4-曱基噻唑鑌溴可得自商業化供應，或容易經 10 由從事此藝者已知的方法製備。 式（III)化合物： H2N-A-R1-? 其中P是如同上述之定義且R1及A是如同上述式（I)化 合物之定義，可得自商業化供應，或容易根據用於製備 15 胺的已知方法從商業化供應的原料製備，例如使用揭示 在實例之方法，用於製備胺的方法回顧在 G厂⑽;?，S. Patai (Ed)，Interscience，New York 1968 及其中 提到的文獻，製備胺的方法也揭示在Richard Larock， Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, 20 pages 753 to 879, Wiley-VCH，ISBN 0 -471-19031-4。 式（V)之中間物：
-28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（27) 其中R8及R9如同上述式（I)化合物之定義，可得自商業 化供應，或容易根據用於製備乙烯基酮的已知方法製 備，仞J 士口 F3CC〇CHCH2二CH2 可才艮據 M. Tordeux 以 α/, 乂 Fluorine Chemistry, 1 982，20(3), 30 1-306 之方法製備。 5 式（VII)之中間物：
Rx-L 其中L是如同上述之定義且Rx如同上述式（I)化合物之 定義，可得自商業化供應，或容易經由可得自商業化供 應的化合物之已知轉化方法製備。 10 式（VIII)之中間物：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2a&R2b如同上述式（I)化合物之定義，可得自商 15 業化供應，或容易根據從事此藝者已知的方法製備，例 如使用揭示在實例之方法從合適的商業化供應起始原料 製備，酸之製備回顧於〇/ Me Carbo/z少/ Grow;?，S· Patai (Ed)，Interscience，New York 1966 及其中 提到的文獻。 20 在任何反應中間物及式（I)化合物中的部份取代基可經由 從事此藝者已知的慣用方法轉化成其他取代基，可以轉 化的取代基實例包括1123基轉化成另一個R2a基，1125基 轉化成另一個R2b基，Rx基轉化成另一個Rx基，及在 A基的取代基轉化成A基上的另一個取代基，此轉化之 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 Α7 Β7 五、發明說明（28) 實例包括還原硝基而得到胺基；胺基之烷化及醯胺化； 酯類之水解、羥基及胺基之烷化；及羧酸之醯胺化及酯 化，此轉化為從事此藝者熟知且揭示在例如Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd 5 edition，pages 753 to 879, Wiley-VCH，ISBN 0 -471-1903 卜4。 例如，當Rx是對甲氧基苄基，醚解離而得到酚是 使用例如酸例如HC1/二呤烷或使用甲硫醇鈉進行，轉 化成另一種Rx基，例如經取代之苄基，可經由使酚與 10 合適取代之苄基溴反應而進行，從事此藝者將了解轉化 保護基P成為另一種保護基P也可在使用的反應情形下 發生，當Rx是苄基，解離醚而得到酚可根據已知方法 經由氫化進行，例如H2-Pd/C或NH4C02H-Pd/C，所得 的酚隨後可如同上述轉化成其他Rx基。 15 從事此藝者將了解在上述反應過程中，有時候必須 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 保護在部份上述步驟中的部份反應性取代基，從事此藝 者將了解何時需要保護基，標準的保護及去除保護技 術，可以使用例如揭示在Greene，T.W. “Protective Groups in Organic Synthesis’’，New “York，Wiley 20 T.W.(1981)，例如羧酸可以保護成酯，去除保護此基可 經由使用此項技藝中的慣用方法達成，當然保護基可經 由傳統方法相互轉化。 本發明包括式（I)之全部異構物及其藥學上可接受之 衍生物，包括幾何、互變及光學形式，及其混合物（例 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1·Μ4· 200404775 A7 B7 五、發明說明 29 10 15 20 如：消旋性混合物)，當其他對掌中心存 物時，本㈣在其範_包括全料能的 物，包括其混合物，不同的異構物形式可經丄：=解離’或任何特定的異構物可得自傳統合成： 或經由立體特異性或不對稱性合成。 去 本發明化合物結合至阳受體且因此可用於 £P!受體居間影響的疾病。 ’、 、la於其結合至叫受體之能力，本發明化合物可 於治療下列疾病，據此，式⑴化合物可作為止痛劑使 用，^如其可用於治療慢性及急性關節痛（例如類風濕 性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎 及青年性關節炎）包括疾病改良的性質及關節結構保 存’·肌肉及骨胳痛；下背痛及頸痛；扭傷及勞損；神經 病性痛；交感性持續痛；肌炎；與癌症及纖維性肌痛相 關的痛；與偏頭痛相關的痛；與感冒或其他病毒感染例 如普通感胃相關的痛；風濕熱；與官能性腸疾相供的痛 例如非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛及應激性腸徵候 群，與心肌缺血相關的痛；手術後痛；頭痛；牙痛；及 經痛，本發明化合物也可用於治療内臟痛。 本發明化合物特別可用於治療神經病性痛，神經病 性痛徵候群可在神經受傷後產生且引起的痛可持續數月 或年，即使是原來的受傷已經痊癒，神經受傷可發生在 末梢神經、後根、脊椎或腦中的部份區域，神經病性痛 徵候群傳統上是根據其促成的疾病或事件分類，神經病 裝 計 -31 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） Φ 200404775 消 五、發明說明 30 5 10 15 20 =痛欲=群包括：糖尿病性神經病；坐骨神經痛；非專 _ 下月痛，夕發性硬化痛；纖維性肌痛；HIV-相關的 神工病，痕療後神經痛；三叉神經痛；及物理性創傷、 截肢、癌症、毒素或慢性發炎㈣引起的痛。料情步 «治療^雖，錄種藥劑已知具有有限的效應，报/ 到完全痛㈣，神經病性舰候群是不可思議地里質性 且通常描述成自動發作及搶刺般的痛，或進行性燒痛 此，外，、有與正常非痛感覺相關的痛例如，，大頭釘及’ 針’’(感覺異常及感覺不良）、觸覺敏性增加（感覺過敏） :::激(動態、靜態或熱異常性疼痛)後 加 =的刺激（熱、；令、機械性感覺過敏)之敏性、移除 刺山4的持痛細覺騎） 有或不足（感覺㈣卜 _ α見通逼之沒 式⑴化合物也可用於治療發燒。 式⑴化合物也可用於治療發炎，例如治療皮 =如曰晒、燒傷、渔殄、皮膚炎、牛皮癖^眼^如^ 月f艮、視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎及眼睛_ 之心性傷害(例如結膜炎）；肺病(例如 氣腫、過敏性鼻炎、呼吸道箸迫徵候官炎： 夫肺、慢性阻塞性肺病（C0PD)); <〜病、辰 4、Crohn氏症、異位性胃炎、不同形 沐 瘍性結腸炎、腹腔疾病、㊣域性迴腸炎、庫激：腸二 候群、發炎性腸疾、胃腸反流疾病）； ： 炎成份之其他情形例如血管疾病頭痛夕:直，有电 闲蹲痛、結節性動脈 -32- >紙張尺I適^T國國家標準ϋ公釐^ Η· 200404775 A7 B7 五、發明說明（Μ) 外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、Hodgkin氏症、 硬皮病、重症肌無力、多發性硬化症、類肉瘤病、腎病 徵候群、Bechet氏徵候群、多肌炎、齒酿炎、心肌缺 血、發熱、全身性狼瘡、肌腱炎、滑膜囊炎及Sj ogren 5 氏徵候群。 式（I)化合物也可用於治療免疫疾病例如自發免疫性 疾病、免疫缺陷疾病或器官移植，式（I)化合物也可有效 增加HIV感染之潛伏期。 式（I)化合物也可用於治療不正常血小板功能的疾病 10 (例如阻塞性血管疾病）。 式⑴化合物也可用於製備具有利尿作用的藥劑。 式⑴化合物也可用於治療陽痿或勃起功能障礙。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I)化合物也可用於治療不正常骨代謝或再吸收特 徵之骨疾病例如骨質疏鬆症（特別是停經後的骨質疏鬆 15 症）、高鈣症、曱狀旁腺機能亢進症、Paget氏骨症、骨 質溶解、有或無骨轉移的惡性腫瘤之高鈣症、類風濕性 關節炎、牙周病、骨關節炎、骨痛、骨質減少症、癌症 惡質病、結石病、結石病（尤其是尿石症）、實體癌、痛 風及關節強硬性脊椎炎、肌腱炎及滑膜囊炎。 20 式（I)化合物也可用於減輕非類固醇消炎劑（NS AID’S) 及環氧酶-2 (COX-2)抑制劑之血液動力學副作用。 式（I)化合物也可用於治療心血管疾病例如高血壓或 心肌缺血；功能或器官靜脈功能不足；靜脈曲張治療； 痔切除；及與動脈壓力明顯下降相關的休克狀態（例如 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（32) 敗血性休克）。 式⑴化合物也可用於治療神經變性疾病及神經變性 例如癡呆症，尤其是變性癡呆症（包括老年性癡呆症、 阿爾茲海默氏症、Pick氏症、Huntingdon氏舞蹈病、巴 5 金森氏症及Creutzfeldt-Jakob症、ALS、運動神經元疾 病）；血管性癡呆（包括多梗塞性癡呆），以及與顱内空間 • 佔據性損傷相關的癡呆；創傷；感染及相關的情形（包 括HIV感染）；代謝；毒素；缺氧及維他命缺乏；及與 年齡相關的溫和辨識相傷，特別是年齡相關的5己憶才貝 10 傷，式（I)化合物也可用於治療神經保護及治療中風後的 神經變性、心跳驟停、肺導管、創傷性腦傷害、脊髓傷 害等。 式（I)化合物也可用於治療耳鳴。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式⑴化合物也可用於預防或降低依賴或預防或降低 15 耐受或反轉耐受於誘發依賴性的藥劑，誘發依賴性的藥 劑包括鸦片（例如嗎啡）、CNS抑制劑（例如乙醇）、心理 刺激劑（例如古柯鹼）及尼古丁，式（I)化合物也可用於治 療第1型糖尿病之併發症（例如糖尿病性微血管病、糖 尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、黃斑變性、青光 20 眼）、腎病徵候群、再生障礙性貧血、葡萄膜炎、 Kawasaki病及類肉瘤病。 式⑴化合物也可用於治療腎功能障礙（腎炎，特別 是腎小球膜毛細血管複製性腎小球腎炎、腎炎徵候群） 肝功能障礙（肝炎、肝硬化）、胃腸功能障礙（腹瀉）及結 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
裝 計 線 200404775 A7 B7 五、發明說明（34 ) 其藥學上可接受的衍生物製造藥劑用於治療或預防例如 疼痛、發炎、免疫、骨、神經變性或腎病之情形之用 途。 根據本發明之另一個方面，我們提供式⑴化合物或 5 其藥學上可接受的衍生物製造藥劑用於治療或預防例如 發炎性疼痛、神經病性疼痛或内臟疼痛之情形之用途。 式（I)化合物及其藥學上可接受的衍生物是在醫藥組 成物之形式下傳統地用藥，此組成物可在傳統的方式下 混合一或多種生理上可接受的載劑或賦形劑傳統地存在 10 供使用。 據此，本發明之另一個方面，我們提供含式（I)化合 物及其藥學上可接受的衍生物之醫藥組成物供在人類或 動物醫學中使用。 式（I)化合物及其藥學上可接受的衍生物可以在任何 15 合適的方式下調製供用藥，其可例如調製供局部用藥或 經由吸入用藥或更宜供口服、經皮或不經腸道用藥，此 醫藥組成物之形式是可有效控制性釋出式（I)化合物及其 藥學上可接受的衍生物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用於口服用藥時，此醫藥組成物之形式可以是例如 20 經由傳統方法用可接受的賦形劑製備之片劑（包括舌下 片劑）、膠囊劑、粉劑、溶液、漿劑或懸浮液。 用於經皮用藥時，此醫藥組成物可以是經皮貼布之 形式，例如經皮電離子滲療法的貼布。 用於不經腸道用藥時，此醫藥組成物可以用注射或 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7
連、’、ΐ輪注提供（例如靜脈内、血管内或皮下），組成物之 I式可以是例如在油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或 乳液且可含調製劑例如懸浮劑、安定劑及/或分散劑， 、誕由注射用藥時，其形式可以是單元劑量製劑或多重劑 里製劑，較宜加入防腐劑，不經腸道用藥之另一種方式 疋用合適的媒劑將粉末形式之活性成份再組成。
ο IX 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本發明化合物也可調製成彳諸積製劑，此長效性調製 物可、誕由植入（例如皮下或肌肉内）或經由肌肉内注射用 樂，據此，例如本發明化合物可用合適的聚合性或疏水 十生物質（例如在可接受的油中作為乳液）或離子交換樹脂 調製，或作為幾乎不溶解的衍生物，例如作為幾乎不溶 解的鹽。 EP1受體化合物在本發明中使用時，可結合其他醫 療劑使用，例如COX-2抑制劑例如賽力克（celecoxib)、 地瑞克（deracoxib)、羅費克（r〇fecoxib)、瓦地克 (valdecoxib)、巴瑞克（parecoxib)或 COX-189 ; 5-脂氧酶 抑制劑；NASID，s例如地克芬（diclofenac)、消炎痛、納 布美東（nabumetone)或布洛勞；白三稀素受體结抗劑； DMARD’s例如胺甲喋呤；腺苷A1受體刺激劑；鈉通 道阻滯劑例如拉莫精（lam〇trigine) ; NMDA受體調節劑 例如甘胺酸受體拮抗劑；加巴丁（gabapentin)及相關的 化合物；三環抗憂鬱劑例如阿密替林；神經元安定性抗 癲痛劑，單胺攝取抑制劑例如凡拉費（venlafaxine);牙鳥 片止痛劑、局部止痛劑；5HT!刺激劑例如三坦（triptans) -37-^紙張尺度適用t國國家標^Ν8)Α4^·(2ι〇χ297公f 200404775 A7 B7 五、發明說明（36) 例如薩馬三坦（sumatriptan)、納拉三坦（naratriptan)、羅 密三坦（zolmitriptan)、依力三坦（eletriptan)、福瓦三坦 (frovatriptan)、阿莫三坦（almotnptan)或瑞拉三坦 (rizatriptan);於鹼乙驢基膽驗（nACh)受體調節劑；谷胺 5 酸鹽受體調節劑例如NR2B副型之調節劑；EP4受體配 體；EP2受體配體；EP3受體配體；EP4拮抗劑； 抗劑及EP3拮抗劑；大麻驗衍生物受體配體；緩激肽受 體配體及香草素衍生物受體配體，當此化合物結合其他 醫療劑使用時，此化合物可以依序或同時經由任何方便 10 的途徑用藥。 其他C0X-2抑制劑揭示在美國專利5,474,995 US5,633,272、US5,466,823、US6,310,099 及 US6,2391，523;及 WO 96/25405、WO 97/38986、W〇 98/03484、WO 97/14691、WO 99/12930、W〇 15 00/26216、WO 00/52008、WO 00/3831 1、WO 01/58881 及 WO 02/18374。 本發明因此在另一個方面提供含式（I)化合物或其藥 學上可接受的衍生物以及其他醫療劑之組合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述組合可方便地存在為醫藥調製物之形式供使 20 用，且據此含上述定義之組合以及藥學上可接受的載劑 或賦形劑之醫藥調製物構成本發明之另一個方面，此組 合之個別成份可依序或同時在分開或組合的醫藥調製物 中用藥。 當式⑴化合物或其藥學上可接受的衍生物結合對抗 -38- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（37 ) 相同疾病的第二種醫療劑使用時，各化合物之劑量可以 不同於當化合物是單獨使用之劑量，從事此藝者可以很 容易地知道合適的劑量。 式（I)化合物或其藥學上可接受的衍生物治療人類時 5 之建議每曰給藥量是每天從0.01至30毫克/公斤體重且 更特別是每天從0.1至10毫克/公斤體重，以自由態鹼 計算，其可作為單次或分開的給藥量用藥，例如每天一 至四次，成年人之給藥量範圍通常是從8至2000毫克/ 天，例如從20至1000毫克/天，較宜是35至200毫克/ 10 天，以自由態驗計算。 式（I)化合物用藥至受體特別是人類之精確量是臨床 醫生之責任，但是使用的給藥量將根據多種因子包括病 人之年齡及性別、被治療的精確情形及其嚴重度、及用 藥途徑。 15 本發明化合物當根據本發明用藥時，預期沒有無法 接受的毒理效應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本說明書中提到的全部出版品，包括但不限於專 利及專利申請案，是併於本文供參考，如同各獨立的出 -版品是專一且獨立地指出而併於本文供參考以充分說 20 明。 實例 縮寫 本文使用的縮寫之定義：醋酸乙酯（EtOAc)、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、己烷（hex)、二甲亞石風（DMS〇）、 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 Α7 Β7 五、發明說明（38) 二氯甲烷（DCM)、四氫呋喃（THF)、卜甲基-2-口比咯啶酮 (NMP)、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC或EDAC)、三乙胺（TEA)、對甲苯磺酸（pTSA)、 卜羥基笨並三唑（HOBt)、對曱氧基苄基（PMB)、4-二曱 5 胺基吡啶（DMAP)、質量導引的自動純化系統（MDAP)。 實例1 : 3-{2-[2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯-l-基}苯曱酸 a) 1-(2-(卞氧基苯基戊-1，4-二酉同 將2-苄氧基苯曱醛（3毫升，18.93毫莫耳）、甲基乙 烯基酮（1.6毫升，19.24毫莫耳）、3-乙基-5-(2-羥基乙 10 基）-4-甲基噻唑鑌溴（720毫克，2.86毫莫耳，0.15當量) 及三乙胺（4毫升，28.75毫莫耳）之混合物在乙醇（6.3毫 升，3M)中在迴流下加熱24小時，冷卻後，將混合物 用EtOAc稀釋並用飽和的NH4C1及飽和的NaHC〇3清 洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將殘留物經由層析法 15 用含梯度EtOAc (5-20%)之己烷純化，得到標題化合物 之油（3.369 克，63%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (400 MHz, CDC13) 2.16 (3H? s)? 2.77 (2H, t? J=6Hz)，3.27 (2H，t，J=6Hz)，4.11 (2H，q，J二7Hz)，5.16 (2H，s)，6·97-7·05 (2H，m)，7.20-7.50 (6H，m，s excess)， 20 7.74 (1H，dd，J=2Hz，J=8Hz)。 b) 3-[2-(2-苄氧基苯基）]-5-甲基吼咯-1-基]苯甲酸乙酯 將1-(2-(苄氧基苯基）-戊-1，4-二酮（575毫克，2.04 毫莫耳）、3-胺基苯曱酸乙酯（0.37毫升，2.48毫莫耳）及 pTSA(20毫克）在甲苯（20毫升，0.1M)中在迴流下加熱 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） >θ'6. 200404775 A7 - B7 五、發明說明（39) 23小時，冷卻後，將混合物用Et〇Ac稀釋並用2M HC1 及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮， 將殘留物經由層析法用含梯度Et〇Ac (5-1〇%)之己烷作 為流洗液純化，得到所要的化合物（739毫克，88%)。 5 4 NMR (400 MHz，CDC13) 1.3〇 (3H, t，J二7Hz)，2.16 (3H， s)，4.27 (2H，q，J=7Hz)，4.78 (2H，s)，6·14 (1H，d，J二3Hz), 6·32 (1H，d，J=3Hz)，6.65 (1H，d，J=9Hz), 6.85 (1H，t， J=8Hz)，7.05-7.15 (4H，m)，7.18-7.32 (5H，m，excess)， 7·76 (1H，s)，7·89 (1H，d，J=8Hz)。 10 LC/MS t二3.85 分鐘[MH+] 412 c) 3-[2-(2-苄氧基苯基）[5,甲基吡咯小基]苯甲酸
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-[2-(2-苄氧基苯基）]-5-曱基吡咯-1-基]苯曱酸乙 酯（203毫克，〇·49毫莫耳）與DMF (3毫升）及2M NaOH (2毫升）在85°C之反應瓶内加熱24小時，使混合物冷 卻至室溫並用EtOAc稀釋，用2MHC1清洗，乾燥 20 (Na2S〇4)、過濾並蒸發，得到標題化合物（42.7毫克， 23%)。 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) 2·07 (3H，s)，4.84 (2H，s)， 6.05 (1Η，d，J二3Ηζ)，6·18 (1Η，d，J=3Hz)，6.78-6.87 (2Η， m)，7.05-7.20 (4H，m)，7.22-7.36 (4H，m)，7.42 (1H，t， -41- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 _____Β7 五、發明說^ ( 40) ^ ~^ J=8Hz)，7.55 (1H，s)，7·84 (ΓΗ，d，J二 8Hz)，13.05 UH，s)。 LC/MS t=3.54 分鐘[MH+] 384, [ΜΗ·] 382 實例2 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]_5_甲基σ比咯+基} 笨曱酸 5 a) 2-苄氧基-5-氯-苯曱· 將5-氯水揚醛（10.094克，64.64毫莫耳）、午基填 (11.5 毫升，96.70 毫莫耳）&K2C03 (17.935 克，13.00 I莫耳）在60 C之DMF (65爱升）中加熱18小時，冷卻 至室溫後，加入EkO及H2〇，將液層分離並將水層用 10 EhO萃取，將合併的有機萃取液乾燥（NajO4)、過濾並 濃縮，得到標題化合物（15.850克，1〇〇%)。 lH NMR (400 MHz5 CDC13) 5.18 (2H5 s)? 7.00 (1H? d5 J=9Hz)，3·27 (2H，t，J=6Hz)，4.11 (2H，q，J=7Hz)，5.16 (2H，s)，7·32-7·44 (5H，m，s excess)，7.47 (1H，dd，J=3Hz， 15 J=9Hz)，7·80 (1H，d，J=3Hz)，10.50 (1H，s)。 b) l-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-戊」，4二酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-苄氧基-5-氣-苯甲醛（4 〇44克，ι6·41毫莫 耳）、甲基乙烯基酮（1.64毫升，19.73毫莫耳）、3-乙基-5-(2-經基乙基)-4-甲基噻唑錯溴（654毫克，2.60毫莫 20耳，0·15當量）及三乙胺（3.42毫升，28.75毫莫耳）之混 合物在乙醇（5.5毫升，3M)中在迴流下加熱5小時，冷 卻後，將混合物用Et〇Ac稀釋並用飽和的NH4C1及飽 和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S04)、過濾並濃縮，將殘 留物經由層析法用含梯度EtOAc (5-15%)之異己烷純 -42- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公髮） ·~ΐ Α δ· /Ον 200404775 Α7 -____ Β7 五、發明說明（41 ) 化，得到標題化合物之油（4.011克，81%)。 !H NMR (400 MHz，CDC13) 2·18 (3H, s)，2.78 (2H，d， J=6Hz)，3·23 (2H，d，J=6Hz)，5.15 (2H，s)，6·95 (1H，d， J-9Hz)，7.23-7.50 (6H，m’s excess)，7·70 (1H，d， 5 J=3Hz)。 c) 3-{2-[5-氯-2-(节氧基）苯基]-5 -甲基σ比洛小基}苯曱酸 乙酯 將1-[5-氯-2-(苄氧基）笨基]-戊-丨，4_二酮（ι.〇15克， 3.38¾莫耳）、3-胺基苯甲酸乙醋（〇·6〇毫升，4.02毫莫 10耳）及pTS A (50¾克）在甲苯（34¾升，ο.ΐΜ)中在迴流 下加熱2.5小時，冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋並用 2MHC1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾 並濃縮，將殘留物經由層析法用含梯度EtOAc (5-10%) 之己烧作為流洗液純化，得到所要的化合物（9〇6毫克， 15 60%)。 H NMR (400 MHz, CDCI3) 1.31 (3H? t, J=7Hz)? 2.15 (3H? 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 s)，4·28 (2H，q，J=7Hz)，4·72 (2H，s)，6.13 (1H，d，J=3Hz)， 6.31 (1H，d，J=3Hz)，6·64 (1H，d，J=9Hz)，7.00-7.08 (3H， m)，7.12 (1H，d，J=8Hz)，7.23 (1H，d5 J=3Hz)，7.27-7.34 20 (4H，m’ excess)，7·74 (1H，s)，7·91 (1H，d，J=8Hz)。 d) 3-{2-[5-氯-2-(辛氧基）苯基]-5-曱基u比σ各4_基}苯甲酸
-43 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（42) 將3-{2-[5 -氯- 2- (午氧基）笨基]-5 -甲基σ比σ各— I—基).苯 甲酸乙酯（144.7毫克，〇·32毫莫耳）在Et〇H (3毫升）及 2M Na〇H (1亳升）之混合物中在迴流加熱15小時，冷 卻後，將混合物用EtOAc稀釋，用2M HC1清洗，乾燥 5 (NaeCU)、過濾並蒸發，得到標題化合物（135.1毫克， 100%)。 NMR (400 MHz，CDC13) 2.16 (3H，s)，4.72 (2H，S)， 6·14 (1H，d，J=3Hz)，6.32 (1H，d，J=3Hz)，6.56 (1H，d， J二9Hz)，7.00-7.19 (3H，m)，7.17 (1H，d，J二8Hz)，7.21-7.35 10 (5H，m’s excess)，7.78 (1H，s)，7.96 (1H，d，J=8Hz)。 實例3 : 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-l-基} 苯甲酸 a) 2-节氧基-5-溴-苯甲盤 將5-溴水揚醛（10.045克，49.98毫莫耳）、苄基漠 15 (8.9 毫升，75.00 毫莫耳）及 K2C〇3 (13.800 克，99.99 毫 莫耳）在60°C之DMF (50毫升，1M)中加熱4小時，冷卻 至室溫後，加入EkO及HA，將液層分離並將水層用 EbO萃取，將合併的有機萃取液乾燥（NadOO、過濾並 濃縮，得到標題化合物（14.500克，100%)。 20 NMR (400 MHz，CDC13) 5·18 (2H，s)，6·95 (1H，d， J=9Hz)，7.27-7.50 (5H，m，s excess)，7·60 (1H，dd，J=3H2, 卜9Hz)，7·94 (1H，d，J=3Hz)，10·48 (1H，s)。 b) l-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮 將2-苄氧基-5-溴-苯甲醛（4.079克，14.02毫莫 -44- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公b ^
200404775 A7 _____ B7 五、發明說明（43 ) 耳）、甲基乙稀基g同（1.40毫升，16.84毫莫耳）、3-乙基_ 5-(2-經基乙基）4-曱基噻唑銪溴（589毫克，2.34亳莫 耳，〇·15當量）及三乙胺（2·93毫升，21〇6毫莫耳）之混 合物在乙醇（4.7耄升，3Μ)中在迴流下加熱5小時，冷 5卻後，將混合物用Et〇Ac稀釋並用飽和的NH4C1及飽 和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將殘 留物經由層析法用含梯度Et〇Ac (5-10%)之異己烧純 化，得到標題化合物之油（3.780克，78%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 2.17 (3H? s)5 2.77 (2H, t? 10 J=6Hz)，3,22 (2H，d，J=6Hz)，5_15 (2H，s)，6.90 (1H，d， J二9Hz)，7.22-7.48 (5H，m’s excess)，7.51 (1H，d5 J=1.5Hz， J二9Hz)，7·84 (1H，d，J=1.5Hz)。 c) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯小基丨苯甲酸 乙®旨 15 將1-[5·溴_2_(辛氧基）苯基]-戊-1，4-二酮（1.040克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·〇1毫莫耳）、3-胺基苯甲酸乙酯（0·54毫升，3.62毫莫 耳）及pTSA (50毫克）在甲苯（3〇亳升，〇·ιμ)中在迴流 下加熱4小時，冷卻後，將混合物用m〇Ac稀釋並用 2MHC1及飽和的NaHC03清洗，乾燥（Na2s〇4)、過濾 20並濃縮，將殘留物經由層析法用含EtOAc (5%)之己烷 作為流洗液純化，得到所要的化合物（8丨丨毫克， 55%) 〇 NMR (400 MHz，CDC13) 1.31 (3H，t，J=7Hz)，2.15 (3H， s)，4.28 (2H，q，J二7Hz)，4.71 (2H，s)，6·13 (1H，d， -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（44) J=3.5Hz)，6.31 (1H，d，J=3.5Hz)，6.49 (1H，d，J=9Hz)， 6.99-7.16 (2H，m)，7.10-7.15 (1H，m)，7·17 (1H，d，J=3Hz， J=9Hz)，7.22-7.32 (4H，m’ excess)，7·38 (1H，d，J=3Hz， 7.73 (1H，s)，7.91 (1H，d，J:8Hz)。 5 d) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）笨基]-5-甲基吡咯-l-基}笨甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 將乙酯衍生物（144.6毫克，0.30毫莫耳）在EtOH (3 毫升）及2M Na〇H (1.5毫升）之混合物中在迴流之反應 瓶内加熱3小時，冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋， 用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過慮並蒸發，得到標 題化合物（136.7毫克，100%)。 15 NMR (400 MHz, CDC13) 2·16 (3H，s)，4·72 (2H，s)， 6·14 (1H，d，J=3Hz)，6.32 (1H，d，J=3Hz)，6.51 (1H，d， J=9Hz)，7.00-7.08 (2H，m)，7.13-7.21 (2H，m)，7.22-7.36 (4H，m’s excess)，7·39 (1H，d，J=2Hz)，7.79 (1H，s)，7.96 (1H，d，J=8Hz)。 20 LC/MS t=3.99 分鐘[MH+] 462 及 463, [ΜΗ·] 460 及 461 實例4 ·· 3-{2-[5-苯基-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-l-基} 苯甲酸 a) 3-{2-[5-苯基-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吼咯-l-基}苯甲 酸乙酯 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（45) 將3]2-[5备2-(辛氧基）苯基]·5—甲基外卜各+基}笨 甲酸乙醋（109.9毫克，0.21毫莫耳）、苯硼酸（52 ^克 0.43毫莫耳）、ΚΚ〇3 (230毫克，167毫莫耳）及肆三笨 基膦纪（0)(26.0毫克，〇·〇2毫莫耳）在曱苯（1毫升）及 EtOH (1毫升）中在90°C反應瓶内加熱6小時，冷卻 後，將混合物，用EtOAc稀釋並用HA清洗，乾燥 (Na；2S〇4)、過濾並濃縮，將殘留物經由層析法用含梯产 EtOAc (1.5-5%)之異己烧純化，得到標題化合物（63_4毫 克，58%)。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
NMR (400 MHz, CDC13) 1.27 (3H? q5 J-7Hz)5 2.18 (3H s)，4·27 (2H，q，J二7Hz)，4.84 (2H，s)，6·16 (1H，d，J二3Hz)， 6.40 (1H，d，J=3Hz)，6.72 (1H，d，J二9Hz)，7.10-7.15 (2H m)，7.17-7.42 (11H，m excess)，7.47 (1H，d，J=2Hz)，7 82 (1H，s)，7.92 (1H，d，J=8Hz)。 b) 3-{2-[5-苯基-2-(辛氧基）苯基]-5-甲基吼。各-1_基}苯甲 酸
將3-{2-[5-苯基_2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-i-基} 苯曱酸乙酯（62·/毫克，〇·13毫莫耳）在EtOH (1.2毫升） 及2M NaOH (0.6毫升）之此合物中在90 C之反應瓶内加 熱2小時，冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋，用2M -47-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公爱） 200404775 A7 _______ B7 五、發明說明（46) HC1清洗，乾燥（NazSO4)、過慮並蒸發，得到標題化合 物（58.3 毫克，1〇〇%)。 NMR (400 MHz，CDC13) 2.19 (3H，s)，4.83 (2H，s)， 6.17 (1H，d，J=3Hz)，6.40 (1H，d，J=3Hz)，6.74 (1H，d， 5 J=8Hz)? 7.12 (1H, d? J-8Hz), 7.20-7.45 (12H, m?s excess) 7·48 (1H，d，J二2Hz)，7·86 (1H，t，J=3Hz)，7·96 (1H，d， J=8Hz)。 LC/MS t二4.08 分鐘[MH+] 460, [MH_] 458 貫例5 : 3-{2-[5-氯-2-(環己基甲氧基）苯基甲基吡咯_ 10 1-基}笨甲酸 a) 5-氯-2-環己基曱氧基苯曱醛 將5-氯水揚醛（5.025克，32.08毫莫耳）、環己基曱 基漠（4.70毫升，33.70毫莫耳）及K2C〇3 (8.890克， 64.42毫莫耳）在60°C之DMF (32毫升）中加熱18小時， 15冷卻至室溫後，加入Et2〇及H2〇，將液層分離並將水 層用Et2〇萃取，將合併的有機萃取液乾燥（Na2S〇4)、 過濾並濃縮，得到標題化合物（6.Π5克，85%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (400 MHz，CDC13) 1.12-1.39 (5H，m)，1.66-1.92 (6H，m)，3.85 (2H，d，J=6Hz)，6.92 (1H，d，J=9Hz)5 7.46 20 (1H，dd，J=3Hz，J=9Hz)，7·78 (1H，d，J=3Hz)，10.47 (1H， s) 〇 b) l-[5-氯-2-(環己基甲氧基）苯基]_戊_1，4_二酮 將2-苄氧基-5-溴-苯甲醛（2.003克，7.93毫莫耳）、 甲基乙烯基酮（0.80毫升，9.62毫莫耳）、3-乙基-5-(2-羥 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 200404775 A7 _____ B7 五、發明說明（47 ) 基乙基M-甲基噻唑鑌溴（307毫克，h22毫莫耳，〇15 當量）及三乙胺（1.65毫升，11.86毫莫耳）之混合物在乙 醇（2.4爱升，3M)中在迴流下加熱5小時，冷卻後，將 混合物用EtOAc稀釋並用飽和的nh4C1及飽和的 5 NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將殘留物 經由層析法用含梯度EtOAc (5-10%)之異己烷純化，得 到標題化合物之油（1.2153克，48%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) F2944 1.02-1.39 (5H, m)5 1·61_1·95 (6H，m)，2.26 (3H，s)，2.85 (2H，t，J二6Hz)，3·27 ' 10 (2H，t，J二6Hz)，3·84 (2H，d，J二6Hz)，6.88 (1H，d，㈣Hz)， 7.37 (1H，dd，J二3Hz，J=9Hz)，7.70 (1H，d，J=3Hz)。 c) 3-{2-[5H(環己基甲氧基）苯基甲基吡咯小基} 苯甲酸乙酯 將1-[5-氯-2-(環己基甲氧基）苯基卜戊-丨，‘二酮 15 (478.9毫克，1.49毫莫耳）、3-胺基苯曱酸乙酯（0·27毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 升，1.81亳莫耳）及pTSA (25毫克）在甲苯（16毫升， 0·1Μ)中在迴流下加熱3小時，冷卻後，將混合物用 EtOAc稀釋並用2MHC1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥 (NaACU)、過遽並濃縮，將殘留物經由層析法用含梯度 20 Et〇Ac (1 -2%)之己烧作為流洗液純化，得到所要的化人 物（547 毫克，81%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 0.76-0.93 (2H? m)5 1.06-1.30 (3H，m’ excess)，1.37 (3H，t，J=7Hz)，1·52-1·75 (6H，m， excess)，2.19 (3H，s)，3.40 (2H，d，J=6Hz)，4·35 (2H，q -49- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） ' ' 200404775 A7 B7 五、發明說明（48 ) J二7Ηζ)，6·11 (1H，d，J二3Hz)，6·28 (1H，d，J=3Hz)，6.59 (1H，d，J=9Hz)，7.05 (1H，dd，J=3Hz，J=9Hz)，7.09 (1H，d， J=3Hz)，7.17 (1H，d，J=8Hz)，7.31 (1H，t，J=8Hz)，7.83 (1H，s)，7.91 (1H，d，J=8Hz)。 5 d) 3-{2-[5-氯-2-(環己基甲氧基）苯基]-5-曱基吡咯小基} 苯甲酸 10 將3-{2-[5-氯-2-(環己基甲氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}笨甲酸乙酯（149.0毫克，0.33毫莫耳）在Et〇H(3 毫升）及2M NaOH (1.5毫升）之混合物中在90°C之反應 瓶内加熱2小時，冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋， 15 用2M HC1清洗，乾燥（Na2S04)、過濾並蒸發，得到標 題化合物（135.1毫克，100%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
]H NMR (400 MHz, CDC13) 0.78-0.93 (2H5 m)? 1.06-1.31 (3H，m’s excess)，1.54-1.74 (6H，m’s excess)，2·19 (3H，s)， 3.42 (2H，d，J=6Hz)，6.12 (1H，d，J=3Hz)，6.29 (1H，d， 20 J=3Hz)，6.60 (1H，d，J=8Hz)，7.06 (1H，dd，J=3Hz，J二8Hz)， 7.10 (1H，d，J=3Hz)，7.22(1H，d，J=8Hz)，7.35 (1H，t， J=8Hz)，7·92 (1H，s)，7·97 (1H，d，J=8Hz)。 LC/MS t=4.08 分鐘[MH+] 424 及 426, [MET] 422 及 424 實例6 : 4-{2-〇氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-l-基} -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（49) 甲磺醯基苯 將1-[5-氯-2-(辛氧基）苯基]-戊-i，4-二酮（25丨毫克 〇·83毫莫耳）、4-甲續醯基笨胺鹽酸鹽（2〇9毫克，1〇1 耄莫耳）及三乙胺（0.11毫升，0.79毫莫耳）在曱苯（§·3毫 5升，0.iM)中在迴流下加熱4小時，冷卻後，將混合物 用Et〇Ac稀釋並用2M HC1及飽和的NaHC〇3清洗乾 燥（NaJOzO、過渡並濃縮，將殘留物經由層析法用含梯 度£1:〇八(：（10-25%)之己：/:完作為流洗液純化，得到所要的 化合物（188毫克，50%)。 10 !Η NMR (400 MHz, CDC13) 2.16 (3H? s)? 3.05 (3H5 s)? 4·66 (2H，s)，6.15 (1H，s，J=3Hz)，6.34 (1H，d，J=3Hz)， 6-60 (1H，d，J=9Hz)，7.01-7.13 (5H，m)5 7.23 (1H，d， J=2Hz)，7·28-7·36 (3H，m)，7.74 (2H，d，J=9Hz)。 LC/MS t=3.88 分鐘[MH+] 452 及 454 15貫例7 · (辛氧基）苯基]甲基吼嘻小基} 甲磺醯基苯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0_93毫莫耳）、3-曱磺醯基笨胺鹽酸鹽（262毫克，1.26 宅莫耳）及三乙胺（0.12毫升，〇·86毫莫耳）在曱苯（9.3毫 升，0.1Μ)中在迴流下加熱4.5小時，冷卻後，將混合 -51- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（50) 〜 物用EtOAc稀釋並用2M HC1及飽和的NaHCO、、丈、 3〆月〉先， 乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將殘留物經由層析法^ a 梯度EtOAc (10-30%)之己烷作為流洗液純化，得到所要 的化合物（270毫克，64%)。 5 NMR (400 MHz，CDC13) 2·19 (2H，m)，2·66 (3H，s) 4.75 (2H，s)，6.15 (1H，d，J=3Hz)，6.34 (1H，d，J二3Ήζ) 6.57 (1H，d，J=9Hz)，6.95-7.10 (3H，m)，7.17-7.34 (5H m’s excess)，7.42 (1H，t，J=8Hz)，7·55 (1H，s)，7.79 (1H d J=8Hz)。 ’ 10 LC/MS t=3.86 分鐘[MH+] 452 及 454 實例8 : 3-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]-5-甲基吼 咯-l-基}苯曱酸 a) 5-溴-2-(4-曱氧基苄氧基）苯曱醛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5-溴-2-羥基笨甲醛（8.56克，0.043莫耳，1當量） 15 添加至DMF (60毫升），將K2C〇3 (11.75克，0.085莫 耳，2當量）及4-甲氧基苄基氯（10克，0.06莫耳，1.5 當量）加入攪拌的反應混合物，完全加入後，將容器加 熱至60°C，經3小時後反應完成，用水（250毫升）將反 應混合物淬火並用EtOAc (2x250毫升）清洗，將有機萃 2〇 取液合併且用鹽水（150毫升）清洗，經由MgS04乾燥， 在真空將溶劑去除，得到標題化合物（13.9克，0.04莫 耳，100%)之白色固體。 NMR (400 MHz，CDC13) 3.82 (3H，s)，5.10 (2H，S)， 6·93 (2H，d，J=8.2Hz)，6·96 (1H，d，J=9.0Hz)，7.34 (2H，d， -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（w) J=8.2Hz)，7·60 (1H，dd，J=2.2, 8·8Ηζ)，7.92 (1H，d， 】二2.2112)，10.5 (1H，s)。 LC/MS t=3.62 分鐘[M+NH4+] 337.9 b) 卜[5H(4-曱氧基苄氧基）苯基]_戊丄4_二酮 5 將5-溴-2-(4-曱氧基苄氧基）苯甲醛（9.45克，0.029 莫耳，1當量）添加至Et〇H (9毫升），將TEA (12.25毫 升，0.088莫耳，3當量)、甲基乙烯基酮（2.1〇克，0.03 莫耳，1.02當量）及3-乙基-5-(2-羥基乙基）-4-甲基噻唑 錯溴（2.22克，8.80毫莫耳，〇·3當量）添加至反應混合 10 物，完全加入後，將容器加熱至迴流，經18小時後反 應完成，用飽和的NH4C1溶液（3〇〇毫升）將反應混合物 淬火並用EtOAc (2x250毫升）清洗，將有機萃取液合併 且用飽和的NaHC〇3溶液（250毫升）及鹽水（2〇〇毫升）清 洗，經由MgSCU乾燥，在真空將溶劑去除後得到深色 15油，將粗產物在矽膠上經由層析法（20% EtOAc /異己烷） 純化，得到標題化合物（6·42克，0.016莫耳，57%)之黃 色油，其冷卻後結晶形成黃色固體。 !Η NMR (400 MHz，CDC13) 2·17 (3Η，s)，2.76 (2Η，t， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J二6·0Ηζ)，3·19 (2Η，t，J=6.0Hz)，3·82 (3Η，s)5 5.08 (2Η，s)， 20 6.91 (3H，m)，7·34 (2H，d，J=8.2Hz)，7.51 (1H，dd，J=2.2， 8·4Ηζ)，7·82 (1H，d，J二2·2Ηζ)。 LC/MS t=3.55 分鐘[PMB+] 121 c) 3-{2-[5-溴-2-(4-曱氧基苄氧基）苯基]-5_甲基吼嘻—丨—基} 苯甲酸乙酯 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 五、發明說明 52 10 15 將卜[5-溴甲氧基苄氧基）苯基]-戊-I，4-二酮 (8.017克，〇·〇2莫耳，丨當量）及弘胺基苯甲酸乙酯 (3.67¾升，0.025莫耳，u當量）在甲苯（3毫升）申混 合，完全加入後，將容器加熱至迴流，經π小時後反 應完成，在真空將殘留的溶劑去除後得到深色油，將袓 產物在矽膠上經由層析法（11% m〇Ac/異己烷）純化，得 到標題化合物（6.252克，0·012莫耳，60%)之黃色油。于 iH NMR (400 MHz，CDC13) 1.31 (3Η，t，J二7.0¾) 2.14 (3H，s)，3·79 (3H，s)，4·29 (2H，q，J=7.0Hz)，4·63 s)，6.12 (1H，d，J二3·0Ηζ)，6·29 (1H，d，J=3.3Hz)，6·5](】H ’ d, J-8.4Hz)? 6.81 (2H? d, J=8.6Hz)? 6.98 (2H, d, J—§ 2Hz) 7.11 (1H，br d，J二8·0Ηζ)，7.17 (1H，dd，J=2.2, 8·4Η2)， ’ 7·28 (1H，t，J二7·6Ηζ)，7·37 (1H，d，J=2.2Hz)，7.72 (lti t J=1.5Hz)，7·91 (1H，br d，J=7.8Hz)。 LC/MS t=4.22 ^#[MH+] 519.9 d) 3-{2-[5-漠-2-(4-甲氧基辛氧基）苯基]-5-甲基吼哈 、卜暴} 苯曱酸 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ί 20
將3-{2-[5-溴-2-(4-曱氧基苄氧基）苯基]-5-甲基。比 咯-l-基}苯甲酸乙酯（15〇毫克，〇·29毫莫耳，1當量）泰 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（53) 加至反應瓶内的Et〇H (3毫升）及2M Na〇H (1.5毫升）， 將反應瓶加熱至100°C，經2小時後反應完成，用2M HC1溶液（1〇毫升）將反應混合物淬火並用EtOAc (2x10 毫升）清洗，將有機萃取液合併且用鹽水（10毫升）清 5 洗，經由MgS04乾燥，在真空將溶劑去除後得到標題 化合物（131毫克，0.27毫莫耳，92%)之黃色油。 !Η NMR (400 MHz，CDC13) 2·14 (3H，s)，3.78 (3H，s)， 4.64 (2H，s)5 6.12 (1H，d，J二3·0Ηζ)，6.30 (1H，d，>3·0Ηζ)， 6·54 (1H，d，J=8.2Hz)，6.81 (2H，d，J二8·2Ηζ)，6·99 (2H，d， 10 J=8.2Hz)，7.15 (1H，br d，J=8.0Hz)，7·18 (1H，dd，J=2.0， 8.6Hz)，7.30(lH，t，>7.8HZ)，7.36(lH，d，J=2.0Hz)，7.77 (1H，br s)，7.95 (1H，br d，J=7.9Hz)。 LC/MS t=3.95 分鐘[MH+] 492 貫例9 · 3-{2-[5->臭-2-(3,4-二氣午氧基）苯基]甲基口比 15 咯-l-基}苯曱酸 a) 3-{2-[5->臭-2-(經基）苯基]-5 -甲基吼。各-l-基丨苯曱酸乙 酯 將3-{2-[5-溴-2-(4-曱氧基苄氧基）苯基曱基啦 咯-l-基}苯甲酸乙酯（5.95克，0.011莫耳，}當量）於二 20咩烧中的4.0 M HC1 (30毫升）之溶液在室溫及仏下搜 拌30分鐘，此時反應完成並在真空將溶劑去除後得到 粗產物之深色油，將粗產物在矽膠上經由層析法（丨〇% EtOAc/異己烷）純化，得到標題化合物（817毫克，2〇4 毫莫耳，18%)之橙色油。 -55- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200404775 A7 ___ B7 五、發明說明（54 ) 4 NMR (400 MHz，CDC13) 1.38 (3H，t，J二7.0Hz)，2.16 (3H，s)，4.36 (2H，q，J二7·0Ηζ)，5·97 (1H，s)，6.15 (1H，d， J=3.6Hz)，6·35 (1H，d，J二3·6Ηζ)，6·73 (1H，d，J=8.4Hz)， 6.89 (1H，d, J=2.2Hz)，7·15 (1H，dd，J=2.0, 8.2Hz)，7.22 5 (1H，br d)，7·39 (1H，t，J=7.8Hz)，7·81 (1H，t，J=1.5Hz)， 7·99 (1H，br d，J二7·8Ηζ)。 b) 3-{2-[5-溴-2-(3,4-二氯苄氧基）苯基]—5-甲基吡咯小基} 苯曱酸乙酯
將3-{2-[5-溴-2-(羥基）苯基]-5-甲基吡咯小基}苯甲 、10 酸乙酯（130毫克，0.33毫莫耳，1當量）添加至DMF 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1.3毫升），將K2C〇3(92毫克，0.66毫莫耳，2當量）及 3,4-二氣苄基溴（85.7微升，0.5毫莫耳，1.5當量）加入 攪拌的反應混合物，完全加入後，將容器加熱至60 °C，經3小時後反應完成，用水（20升）將反應混合物淬 15 火並用EtOAc (2x20毫升）清洗，將有機萃取液合併且 用鹽水（10毫升）清洗，經由MgS〇4乾燥，在真空將溶 劑去除，將粗產物在矽膠上經由層析法（3% EtOAc /異 己烷）純化，得到標題化合物（104毫克，0.19毫莫耳， 57%)之無色油。 20 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 1.31 (3H5 t5 J=7.1Hz), 2.18 (3H，s)，4.29 (2H，q，J=7.0Hz)，4.63 (2H，s)，6.15 (1H，d， J=3.2Hz)，6.30 (1H，d，J=3.3Hz)，6·46 (1H，d，J=8.8Hz)， 6.87 (1H，dd，J=1.8, 8.0Hz)，7·12 (1H，br s)，7.13 (1H，br d， J=7.0Hz)，7.20 (1H，dd，J=2.0, 8·2Ηζ)，7.30 (1H，t， -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（55) J二8.0Hz)，7.35 (1H，d，J=8.0Hz)，7·42 (1H，d，J二2.0Hz)， 7·72 (1H，t，J=1.2Hz)，7.91 (1H，br d，J=7.8Hz)。 LC/MS t=4.48 分鐘[MH+] 558 c) 3-{2-〇溴-2-(3,4-二氯苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-l-基} 5 苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將；^{2-[5-溴-2-(3,4-二氯苄氧基）笨基]-5-曱基吡咯-l-基}苯甲酸乙酯（100毫克，0.18毫莫耳，l當量）添加 至反應瓶内的Et〇H(2毫升）及2MNa〇H(l毫升），將 15 反應瓶加熱至迴流，經2小時後反應完成，用2M HC1 溶液（10毫升）將反應混合物淬火並用Et〇Ac (2x10毫升） 清洗，將有機萃取液合併且用鹽水（1〇毫升）清洗，經由 MgSCU乾燥，在真空將溶劑去除後得到標題化合物（86 毫克，0.27毫莫耳，91%)之黃色油。 20 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 2.18 (3H5 s)5 4.65 (2H, s)5 6·16 (1H，d，J=3.2Hz)，6·31 (1H，d，J=3.4Hz)，6.48 (1H，d， J=8.8Hz)，6.89 (1H，dd，J=1.8, 8·1Ηζ)，7.14 (1H，d， J=1.8Hz)，7.17 (1H，br d，J=8.0Hz)，7·21 (1H，dd，J=2.0， 8.4Hz)，7·34 (1H，t，J=7.8Hz)，7·35 (1H，d，J=8.0Hz)，7.42 -57- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 200404775 A7 --------B7_ 五、發明說明（56) ΠΗ，d，J=8.0Hz)，7·77 (1H，bi* s)，7.98 (1H，br d， J=7.8Hz)。 LC/MS t=4.28 分鐘[MH+] 530 實例10 : 3-{2-[5_溴-2-(2-氣-4-氟苄氧基）笨基曱基吡 5哈-1-基}苯甲酸 a) 3、{2-[5-溴-2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基]-5- f基吡咯 基}苯甲酸乙酯 將3-{2-[5-溴-2-(羥基）苯基]-5-甲基。比洛-1 -基]苯甲 酸乙酯（130毫克，0.33毫莫耳，1當量）添加至DMF 10 (1.3毫升），將K2C〇3(92毫克，0.66毫莫耳，2當量）及 2-氣-4-氟苄基溴（1Π·74毫克，0.5毫莫耳，1.5當量）加 入攪拌的反應混合物，完全加入後，將容器加熱至6〇 °C，經3小時後反應完成，用水（20升）將反應混合物淬 火並用EtOAc (2x20毫升）清洗，將有機萃取液合併且 15 用鹽水（10毫升）清洗，經由MgS〇4乾燥，在真空將溶 劑去除，將粗產物在矽膠上經由層析法（3% EtOAc /異 己烷）純化，得到標題化合物（122毫克，67%)之無色 油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (400 MHz，CDC13) 1·31 (3H，t，J=7.0Hz)，2.17 20 (3H，s)，4·29 (2H，q，J=7.0Hz)，4.73 (2H，s)，6·14 (1H，d， J=3.2Hz)，6.31 (1H，d，J=3.6Hz)，6·47 (1H，d，J=8.4Hz)， 6·89 (2H，m)，7·09 (1H，dd，J=1.6, 8·0Ηζ)，7.14 (1H，br d， J=7.6Hz)，7.20 (1H，dd，J=2.4, 8·5Ηζ)，7.31 (1H，t， J=7.8Hz)，7.40 (1H，d，J=2.0Hz)，7.73 (1H，t，J=1.4Hz)， -58- 本紙張尺度適用_國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 ___ B7 五、發明說明（5?) 7·92 (1H，br d，J=7.8Hz)。 LC/MS t=4.39 分鐘[ΜΗ+] 541·9 b) 臭-2-(2-氯-4-敗午氧基）苯基]-5-曱基口比σ各小 基}笨曱酸
10 將3-{2-[5-溴-2-(2-氯4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡 洛-1-基}笨甲酸乙酯（1〇〇毫克，〇· 18毫莫耳，1當量）添 加至反應瓶内的Et〇H (2毫升）及2M Na〇H (1毫升）， 將反應瓶加熱至1 〇〇°C，經2小時後反應完成，用2M HC1溶液（10毫升）將反應混合物淬火並用Et〇Ac (2χ1〇 15 毫升）清洗，將有機萃取液合併且用鹽水（1〇毫升）清 洗，經由MgSCU乾燥，在真空將溶劑去除後得到標題 化合物（95毫克，100%)之黃色油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (400 MHz，CDC13) 2·17 (3H，s)，4·74 (2H，s)， 6.15 (1H，d，J=3.0Hz)，6·31 (1H，d，J=3.0Hz)，6·50 (1H，d， 20 J=8.4Hz)，6.91 (2H，m)，7.07 (1H，dd，J=2.0, 8.0Hz)，7.21 (2H，m)，7·34 (1H，t，J=7.8Hz)，7·39 (1H，d，J=2.〇Hz)， 7·79 (1H，t，J=1.8Hz)，7·98 (1H，br d，J=7.8Hz)。 LC/MS t=4.16 分鐘[MH+] 513.8 實例Π : 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1 -59- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 ______B7 五、發明說明（5〇· 基}笨甲酸 &)3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-〒基吼。各_1_基}苯 甲酸乙酯 將3-{2-[5->臭-2-(經基）苯基]-5 -甲基各小基}苯甲 5酸乙酯（Π0毫克，0.33毫莫耳，1當量）添加至dMf (1.:¾升），將K^CO; (92¾克，0.66毫莫耳，2當量）及 4-氟苄基溴（61·8微升，0.5亳莫耳，1.5當量）加入擾拌 的反應混合物，完全加入後，將容器加熱至6〇。〇，經3 小時後反應完成，用水（20升）將反應混合物淬火並用 10 Et〇Ac (2x20毫升）清洗，將有機萃取液合併且用鹽水 (10毫升）清洗，經由MgSCU乾燥，在真空將溶劑去 除，將粗產物在石夕膠上經由層析法（7% EtOAc /異己：!:完） 純化，得到標題化合物（114毫克，69%)之無色油。 ίΗ NMR (400MHz, CDCi3) 131 (3H, t, J=7.0Hz), 2.16 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0Hz), 4.72 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.2Hz), 6.29 (1H, d, J=3.2Hz), 6.48 (1H, d, J=8.4Hz), 6.98 (4H, m), 7.10 (1H，br d，J=7.8Hz), 7.19 (1H, dd，J=2.0, 8.7Hz), 7.28 (1H，t, J=7.8Hz), 7.39 (1H,’d，’ J=2‘4Hz)，7.70 (1H，br s)，7.90 (1H，br d，J=7.6Hz). ’ ’ LC/MS t=4.25 分鐘[MH+] 508.0 b) 3-{2-[5-溴-2-(4-氟午氧基）苯基]甲基u比σ各_1-基}苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-60- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（59) 將3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基甲基吡咯_丨_基} 苯曱酸乙酯（100毫克，0.20毫莫耳，1當量）添加至反 應瓶内的EtOH(2毫升）及2MNa〇H(l毫升），將反應 瓶加熱至100°C，經2小時後反應完成，用2MHC1溶 5 液（1〇毫升）將反應混合物淬火並用EtOAc (2x10毫升）清 洗，將有機萃取液合併且用鹽水（1 〇毫升）清洗，經由 MgS〇4乾燥，在真空將溶劑去除後得到標題化合物（91 宅克，96%)之黃色油。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.13 (1H, dd, J=0.2, 3.0Hz), 6.30 (1H, d, J=3.0Hz), 6.52 (1H, d, J=8.4Hz), 6.96 (2H, brt, J=8.2Hz), 7.02 (2H, dd, J=7.0, 10 8.2Hz), 7.15 (1H, brd, J=8.0Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.31 (1H, t, J=7.8Hz), 738 (1H, d, J=2.2Hz), 7.76 (1H, t, J=1.6Hz), 7.97 (1H, br d, J=7.6Hz). LC/MS t=3.98 分鐘[MH+] 479.9 貫例12.3-{2-[5->臭-2-(2,4-二敗辛氧基）苯基]-5-甲基吼 咯-l-基}苯甲酸 15 a) 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]j甲基吼咯小基} 苯曱酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[5-溴-2-(羥基）苯基]-5-曱基吡咯小基}苯曱 酸乙酯（130毫克，0·33毫莫耳，1當量）添加至DMF (1.3毫升），將K2C03 (92毫克，0.66毫莫耳，2當量）及 20 2,4-二氟苄基溴（69.0微升，0.5毫莫耳，1.5當量）加入 攪拌的反應混合物，完全加入後，將容器加熱至60 C，經3小時後反應完成，用水（20升）將反應混合物浮 火並用EtOAc (2x20毫升）清洗，將有機萃取液合併且 用鹽水（10毫升）清洗，經由MgS〇4乾燥，在真空將溶 -61- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 一 ----- B 7 60 五、發明說明 劑去除，將粗產物在石夕膠上經由層析法（7% Et〇Ac /異 己院）純化，得到標題化合物（116毫克，67%)之無色 油。 H NMR (400MHz, CDCI3) 1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 2.15 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0Hz), 4.72 (^ , s), 6.12 (1H, d, J=3.2Hz), 6.29 (1H, d, J=3.4Hz), 6.53 (1H, d, J=8.4Hz), 6.78 (2H, m), 6.95 (1H, dt, J=6.4, 9.0Hz), 7.12 (1H, br d, J=8.0Hz), 7.21 (1H, dd, J =2.2, 8.8Hz), 7.29 (1H, t, J-7.7Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4Hz), 7.72 (1H, br s), 7.90 (1H, br d, J=7.9Hz). LC/MS t=4.27 分鐘[MH+] 525.9 裝 b) 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]j —甲基σ比咯_丨_基} 苯甲酸 10 15
計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）笨基]-5-曱基吡咯_ 1-基}苯甲酸乙酯（100毫克，〇.2〇毫莫耳，i當量）添加 至反應瓶内的Et〇H(2毫升）及2MNa〇H(l毫升），將 反應瓶加熱至100°C，經2小時後反應完成，用2M HC1溶液（10毫升）將反應混合物淬火並用Et〇A(： (2χ1〇 毫升）清洗，將有機萃取液合併且用鹽水（1〇毫升）清 洗，經由MgSCU乾燥，在真空將溶劑去除後得到標題 化合物（85毫克，90%)之黃色油。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（61) 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 4.73 (2Hr s), 6.13 (1H, d, J=3.0Hz), 6.30 (1H, d, J=3.0Hz), 6.56 (1H, d, J=8.4Hz), 6.79 (2H, m), 6.99 (1H, q, J=7.8Hz), 7.17 (1H, brd, J-8.0HZ), 7.22 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.34 (1H, t, J=8.0Hz), 7.37 (1H, d, J=2.2Hz), 7.78 (1H, brs), 7.98(1 H, brd, J=7.7Hz). LC/MS t=4.016 分鐘[MH+] 497.9 5實例13 : 3-{2-[5-溴-2-(4-氯苄氧基）苯基]甲基吡咯-卜 基}苯甲酸 a) 3 -{2-[5-溴-2-(4-氣午氧基）苯基]-5 -甲基吼嘻-1-基)苯 甲酸乙酯 將3-{2-[5-溴-2-(羥基）苯基]-5-甲基吡咯小基}苯甲
10 酸乙酯（130毫克，0.33毫莫耳，1當量）添加至DMF (1.3毫升），將K2C〇3(92毫克，〇·66毫莫耳，2當量）及 4-氣苄基溴（102.7毫克，0.5毫莫耳，1.5當量）加入攪拌 的反應混合物，完全加入後，將容器加熱至6〇°C，經3 小時後反應完成，用水（20升）將反應混合物淬火並用 15 EtOAc (2x20毫升）清洗，將有機萃取液合併且用鹽水 (10毫升）清洗，經由MgS〇4乾燥，在真空將溶劑去 除，將粗產物在矽膠上經由層析法（7% EtOAc/異己烧） 純化，得到標題化合物（126毫克，74%)之無色油。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 2.16 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0Hz), 4.66 2〇 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.2Hz), 6.29 (1H, d, J=3.4Hz), 6.47 (1H, d, J=8.2Hz), 6.95 (2H, d, J=8.0Hz), 7.12 (1H, br d, J=7.8Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz), 7.28 (1H, t, J=7.8Hz), 7.40 (1H, d, J=2.2Hz), 7.71 (1H, br s), 7.91 (1H, br d, J=7.8Hz). LC/MS t=4.38 分鐘[MH+] 523.9 b) 3-{2-[5-溴-2-(4-氯苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基}苯 曱酸 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（62) 將3 -{2-[5-漠-2-(4-氯午氧基）苯基]-5 -曱基吼洛-1-基]· 苯甲酸乙酯（100毫克，0.20毫莫耳，1當量）添加至反 應瓶内的EtOH (2毫升）及2M Na〇H (1毫升），將反應 瓶加熱至l〇〇°C，經2小時後反應完成，用2MHC1溶 5 液（1〇毫升）將反應混合物淬火並用Et〇Ac (2x10毫升）清 洗，將有機萃取液合併且用鹽水（10毫升）清洗，經由 MgS〇4乾燥，在真空將溶劑去除後得到標題化合物（93 毫克，98%)之黃色油。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.0Hz), 6.30 (1H, d, 1〇 J=3.2Hz), 6.49 (1H, d, J=8.4Hz), 6.98 (2H, d, J=8.2Hz), 7.16 (1H, brd, J=7.8Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.25 (2H, d, J=8.0Hz), 7.32 (1H, t, J=7.8Hz), 7.39 (1H, d, J=2.2Hz), 7.77 (1H, br s), 7.97 (1H, br d, J=7.8Hz). LC/MS t二4.14 分鐘[MH+] 495.8 實例14 : 3-{2-[2-(4-曱氧基苄氧基）笨基]吼咯_1_基}苯 甲酸 15 a) 2-(4-甲氧基苄氧基）苯甲醛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-羥基苯甲醛（5.20克，0.043莫耳，1當量）添加 至 DMF(60 毫升），將 K2C03 (1 1.75 克，0.085 莫耳，2 當量）及4-甲氧基苄基氯（1〇克，0.06莫耳，1.5當量）加 入攪拌的反應混合物，完全加入後，將容器加熱至60 20 °C，經3小時後反應完成，用水（250毫升）將反應混合 物淬火並用Et〇Ac(2x250毫升）清洗，將有機萃取液合 併且用鹽水（150毫升）清洗，經由MgS04乾燥，在真空 將溶劑去除，得到標題化合物（13.9克，0.04莫耳， 100%)之白色固體。 -64-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐: 200404775 A7 B7 五、發明說明（63 ) 1H NMR (400MHz, CDCI3) 3.82 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.93 (2H, d, J=8.2Hz), 7.05 (2H, m), 7.36 (2H, d, J=8.2Hz), 7.52 (1H, dt, J=1.8, 8.0Hz), 7.85 (1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 10.5 (1H, s). LC/MS t=3.31 分鐘[PMB+] 120.9 b) l-[2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]-戊-1，4-二_ 5 將2-(4-甲氧基苄氧基）苯甲醛（2.50克，7.23毫莫 耳，1當量）添加至Et〇H(2.2毫升），將Et3N(1.51毫 升，10.8毫莫耳，1·5當量）、曱基乙烯基酮（516.5毫 克，7.38愛;吴耳，1.02當量）及3 -乙基- 5- (2-¾基乙基）_ 4-曱基噻唑錯溴（2.22克，8.80毫莫耳，0.3當量）添加至 10 攪拌的反應混合物，完全加入後，將容器加熱至迴流， 經24小時後反應完成，用飽和的NH4C1溶液（200毫升） 將反應混合物淬火並用EtOAc (2x200亳升）清洗，將有 機萃取液合併且用飽和的NaHC〇3溶液（150毫升）及鹽 水（150毫升）清洗，經由MgS〇4乾燥，在真空將溶劑去 15 除後得到深色油，將粗產物在矽膠上經由層析法（2〇%
EtOAc /異己烧）純化，得到標題化合物（1.27克，56%) 之黃色油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=6.1Hz), 3.23 (2H, t, J=6.1Hz), 3.81 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.91 (2H, d, J=7.0Hz), 7.00 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=7.0Hz), 7.42 (1H, dt, J=1.8, 8.0Hz)，7.72 (1H，d, J=1.8, 7.9Hz). ’ ’ 20 LC/MS t=3.28 分鐘[PMB+] 120.9 c) 3-{2-[2_(4_甲氡基辛氧基）苯基]_5_曱基吼口各」_基}苯 曱酸乙酯 將1-[2-(4-曱氧基千氧基）苯基]_戊_1，4_二_(6.76 克，0.022莫耳，1當量）及弘胺基苯曱酸乙酯（3 88毫 -65-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公«) 200404775 A7 B7 五、發明說明（64 升，0.026莫耳，1.2當量）在甲苯（2·2毫升）中混合，完 全加入後，將容器加熱至迴流，經12小時後反應完 成，在真空將殘留的溶劑去除後得到深色油，將粗產物 在矽膠上經由層析法（11% Et0Ac /異己烷）純化，得到標 題化合物（5.79克，61%)之黃色固體。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.30 (3H, t, J=7.0Hz), 2.16 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0Hz), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.4Hz), 6.30 (1H, d, J=3.5Hz), 6.68 (1H, d, J=8.0Hz), 6.81 (2H, d, J=8.4Hz), 6.85 (1H, dt, J=0.9, 7.2Hz), 7.03 (2H, d, J=8.2Hz), 7.09 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 7.23 (1H, t, J=7.8Hz), 7.76 (1H, t, J=1.4Hz), 7.88 (1H, brd, J=7.8Hz). LC/MS t=4.04 分鐘[M+NH4+] 407.9 10 d) 3-{2-[2-(4-曱氧基苄氧基）笨基曱基吡咯基丨苯 曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[2-(4-曱氧基午氧基）苯基]_5_甲基σ比洛小基} 苯曱酸乙酯（150毫克，0.34亳莫耳，1當量）添加至反 20 應瓶内的Et〇H (3毫升）及2Μ NaOH (1.5毫升），將反應 瓶加熱至100°C，經2小時後反應完成，用2M HC1溶 液（10毫升）將反應混合物淬火並用EtOAc (2x10毫升）清 洗，將有機萃取液合併且用鹽水（10毫升）清洗，經由 MgS04乾燥，在真空將溶劑去除後得到標題化合物（125 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（65 ) 毫克，0.27毫莫耳，89%)之黃色油。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.16(3H, s), 3.77 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3.3Hz), 6.30 (1H, d, J=3.3Hz), 6.69 (1H, d, J=8.0Hz), 6.82 (2H, d, J=8.2Hz), 6.86 (1H, t, J=7.6Hz), 7.03 (2H, d, J=8.2Hz), 7.10 (1H, dt, J=1.6, 8.0Hz), 7.15 (1H, brd, J=8.0Hz), 7.22 (1H, dd, J=1.6, 7.9Hz), 7.27 (1H, t, ϋ=7.8Ηζ), 7.77 (1H, br s), 7.92 (1H, br d, J=7.8Hz). 5 LC/MS t二3.73 分鐘[MH+] 414.0 貫例1 5 · 3 - {2，[2-(3,4-二氯午氧基）苯基]-5 -甲基σ比洛_ 1 _ 基}苯甲酸 a) 3-{2-[2-(羥基）苯基]-5-曱基吡咯-l-基}苯曱酸乙酯 將3 - {2-[2-(4-甲氧基辛氧基）苯基]-5 -曱基。比嘻-1 -基). 10苯甲酸乙酯（3.96克，0.009莫耳，1當量）於二啐烷中的 4.0 M HC1 (20毫升）之溶液在室溫及ν2下攪拌30分 鐘，此時反應完成並在真空將溶劑去除後得到粗產物之 深色油，將粗產物在石夕膠上經由層析法（1 〇% Et〇Ac /異 己烧）純化，得到標題化合物（1.242克，45%)之棕色固 15 體。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.38 (3H, t, J=7.0Hz), 2.16 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7.0Hz), 5.98 (1H, s), 6.17 (1H, d, J=3.8Hz), 6.37 (1H, d, J=3.8Hz), 6.61 (1H, dt, J=1.0, 7.8Hz), 671 (1H, dd, J=1.6, 7.8Hz), 6.88 (1H, dd, J=1.0, 8.0Hz), 7.16 (1H, dt, J=1.8, 8.0Hz), 7.18 (1H, br d), 7.35 (1H, t, J=7.8Hz), 7.83 (1H, t, J=1.5Hz), 7.94 (1H, br d, J=7.8Hz). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 LC/MS t=3.54 分鐘[MH+] 322.1 2〇 b) 3 - {2-[2-(3,4-二氣节氧基）苯基]甲基σ比略小基}苯曱 酸乙酯 將3-{2-[2-(羥基）苯基]-5-甲基吡咯-1_基丨笨甲酸乙 画旨（200毫克，0.62毫莫耳，1當量）添加至dMF(2毫 升），將K2C03 (172毫克，1.25毫莫耳，2當量）及3,4_ -67-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明 66 10 二氣苄基溴（160.2微升，0.93毫莫耳，1.5當量）加入攪 拌的反應混合物，完全加入後，將容器加熱至60。(3， 經3小時後反應完成，用水（20升）將反應混合物淬火並 用EtOAc (2x20毫升）清洗，將有機萃取液合併且用鹽 水（10毫升）清洗，經由MgS〇4乾燥，在真空將溶劑去 除，將粗產物在矽膠上經由層析法（5% EtOAc /異己烷） 純化，得到標題化合物（225毫克，75%)之無色油。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 2.18 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 4.70 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3.2Hz), 6.30 (1H, d, J=3.0Hz), 6.60 (1H, d, J=8.2Hz), 6.90 (2H, m), 7.11 (2H, m), 7.18 (1H, d, J=1.6Hz), 7.26 (2H, m), 7.35 (1H, df J=8.0Hz), 7.74 (1H, br s), ' 7.88 (1H, brd, J=7.8Hz). ’ ’ LC/MS t=4.32 分鐘[MH+] 480.0 c) :>-{2-[2-(3,4-二氯辛氧基）苯基]-5-曱基17比17各-1-基}苯甲 酸 拳 裝 計 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
一 OH
將3-{2-[2-(3,4-二氯苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-l-基} 笨甲酸乙酯（150毫克，0.31毫莫耳，1當量）添加至反 應瓶内的EtOH (3毫升）及2M Na〇H (1·5毫升），將反應 瓶加熱至100°C，經2小時後反應完成，用2MHC1溶 液（10毫升）將反應混合物淬火並用EtOAc (2x10毫升）清 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 洗，將有機萃取液合併且用鹽水（10毫升）清洗，經由 MgS〇4乾燥，在真空將溶劑去除後得到標題化合物（14〇 毫克，99%)之黃色油。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.19 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=3.0Hz), 6.30 (1H, d, J=3.0Hz), 6.61 (1H, d, J=8.0Hz), 6.91 (2H, m), 7.13 (2H, m), 7.18 (1H, d, J=1.4Hz), 7.28 5 (2H? m), 7.35 (1H, d, J=8.0Hz), 7.78 (1H, br s), 7.94 (1H, br d, J=7.8Hz). LC/MS t-4.32 451.9 貫例16 · 3-{2-[2-(2-氯-4-氟辛氧基）苯基]甲基。比洛^ 一 基}苯曱酸a) 3 - {2_[2-(2_氣冬氟+氧基）苯基]?基吼σ各小基)苯 10 曱酸乙酯 將3 - 臭-2-(經基）苯基]-5 -甲基吼n -基]•苯曱 酸乙酯（200毫克，0.62毫莫耳，1當量）添加至DMF (2 毫升），將K2C〇3(172毫克，1.25毫莫耳，2當量）及2-氯-4-氟苄基溴（208.9毫克，0.93毫莫耳，1.5當量）加入 15 攪拌的反應混合物，完全加入後，將容器加熱至60 t：，經3小時後反應完成，用水（20升）將反應混合物淬 火並用EtOAc (2x20毫升）清洗，將有機萃取液合併且 用鹽水（10毫升）清洗，經由MgS04乾燥，在真空將溶 劑去除，將粗產物在矽膠上經由層析法（5% EtOAc /異 20 己烷）純化，得到標題化合物（189毫克，65%)之無色 油。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 2.18 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 479 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=3.4Hz), 6.31 (1H, d, J=3.4Hz), 6.61 (1H, d, J=8.0Hz)( 6.88 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J=7.0, 8.2Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.12 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.77 (1H，b「s), 7.89 (1H，b「d,J二7.6Hz). -69- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
I 裝 計 線 200404775 A7 *____ B7 五、發明說明（6〇 LC/MS t=4.23 分鐘[MH+] 464.0 b) 3-{2-[2-(2-氣-4-氟苄氧基）苯基]_5_甲基吼咯_1-基}苯 曱酸
1〇 將-氣-4 -氟+氧基）笨基]-5 -甲基σ比σ各-丨_基} 笨曱酸乙S旨（150¾克，0.32毫莫耳，1當量）添加至反 應瓶内的Et〇H (3毫升）及2M Na〇H (1.5毫升），將反應 瓶加熱至100°C，經2小時後反應完成，用2MHC1溶 液（10毫升）將反應混合物淬火並用EtOAc (2x10毫升）清 15 洗，將有機萃取液合併且用鹽水（10毫升）清洗，經由 MgS〇4乾燥，在真空將溶劑去除後得到標題化合物（126 毫克，89%)之黃色油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3.4Hz), 6.32 (1H, d, J=3.4Hz), 6.64 (1H, d, J=8.2Hz), 6.90 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J=7.0, 8.2Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.13 (1H, dt, J=1.6, 7.8Hz), 7.20 (1H, brd, J=8.0Hz), 7.25 (1H, dd, J=1.4, 2〇 8.0Hz), 7.30 (1H, t, J=7.8Hz), 7.79 (1H, br s), 7.95 (1H, brd, J=7.8Hz). LC/MS t=3.96 分鐘[MH+] 436.0 實例17 : 3-{2-[2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-l-基} 苯甲酸 a) 3-{2-[2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯小基}苯甲酸 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 2Q0404775 A7 B7 五、發明說明（69 乙酯 將3-{2-[2-(羥基）苯基]-5-甲基吡洛_丨_基}苯曱酸乙 酉曰（200宅克，0.62宅莫耳，1當量）添加至dmf (2毫 升），將K2C〇3(172毫克，1.25毫莫耳，2當量）及4-氟 苄基溴（115.4微升，0.93耄莫耳，1.5當量）加入擾拌的 反應混合物，完全加入後，將容器加熱至6〇艽，經3 小時後反應完成，用水（20升）將反應混合物淬火並用 φ
EtOAc (2x20耄升）清洗，將有機萃取液合併且用鹽水 (10毫升）清洗，經由MgS〇4乾燥，在真空將溶劑去 裝 10 除，將粗產物在矽膠上經由層析法（5%Et0Ac/異己烷） 純化，得到標題化合物（175毫克，65%)之無色油。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.30 (3H, t, J=7.0Hz), 2.16 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 4.72 if (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.0Hz), 6.30 (1H, d, J=3.0Hz), 6.64 (1H, d, J=8.2Hz), 6.86 (1H, dt, J=0.4, 7.4Hz), 6.97 (2H, t, J=8.2Hz), 7.08 (4H, m), 7.23 (2H, m), 772 (1H, t, J=1.8Hz), 7.88 (1H, brd, J=7.8Hz). 15 LC/MS t=4.07 分鐘[MH+] 430.1 秦ΐ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
20 將3-{2-[2-(4-氣午氧基）苯基]甲基σ比洛_1_基}苯 曱酸乙酯（150毫克，0.35毫莫耳，1當量）添加至反應 瓶内的EtOH (3毫升）及2Μ NaOH (1.5毫升），將反應瓶 -71- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 200404775 A7 -_______ B7 五、發明說明（7Q ) 加熱至100°C，經2小時後反應完成，用2MHC1溶液 (10毫升）將反應混合物淬火並用Et0Ac (2χ1〇毫升）清 洗，將有機萃取液合併且用鹽水（10亳升）清洗，經由 MgS〇4乾燥，·在真空將溶劑去除後得到標題化合物（丨2 i 5 毫克，86%)之黃色油。 ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=3.2Hz), 6.30 (1H, d, J=3.0Hz), 6.66 (1H, d, J=8.0Hz), 6.88 (1H, brd, J=7.6Hz), 6.97 (2H, dd, J=8.0, 9.6Hz), 7.10 (4H, m), 7.26 (2H, m), 7.77 (1H, t, J=1.6Hz), 7.93 (1H, br d, J=7.8Hz). 乙〇/^13户3.77分鐘％11+] 402.1 貝例18.3-{2-[2-(2,4-二氟竿氧基）苯基]_5_甲基口比口各__1- 10 基}苯曱酸 a) 3-{2-[2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]曱基吡咯—1_基}苯甲 酸乙酯 將3-{2-[2-(羥基）苯基]-5-甲基吡咯-1_基}笨甲酸乙 酯（200毫克，0.62毫莫耳，1當量）添加至DMF (2亳 15升），將K2C〇3 (172毫克，1.25毫莫耳，2當量）及2,4- 二氟苄基溴（129.0微升，0.93毫莫耳，1·5當量）加入攪 拌的反應混合物，完全加入後，將容器加熱至60它， 經3小時後反應完成，用水（2〇升）將反應混合物淬火並 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 用EtOAc (2x20毫升）清洗，將有機萃取液合併且用鹽 20 水（10毫升）清洗，經由MgS〇4乾燥，在真空將溶劑去 除，將粗產物在矽膠上經由層析法（3% EtOAc/異己烧） 純化，得到標題化合物（183毫克，66%)之無色油。 ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) 1.31 (3H, t, J=7.0Hz), 2.16 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0Hz), 4.79 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.0Hz), 6.30 (1H, d, J=3.2Hz), 6.68 (1H, d, J=8.0Hz), 6.78 (2H, m), 6.87 (1H, dt, J=0.4, 7.6Hz), 7.02 (1H, dt, J=6.2, 9.0Hz), 7.11 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J=1.6, 7.8Hz), 7.25 (1H, t, J=7.8Hz), 7.75 (1H, t, J=1.8Hz), 7.89 (1H, brd, J=7.8Hz). -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 -___ B7 五、發明說明（71) LC/MS t=4.1〇 分鐘[MH+] 448.1
b) 3-{2-[2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基啦σ各小基}苯曱 酸
將3-{2-[2-(2,4-二氟苄氧基）笨基]-5-甲基吡咯-1-基} 1〇 苯甲酸乙酯（150毫克，0.34毫莫耳，1當量）添加至反 應瓶内的Et〇H (3毫升）及2Μ Na〇H (1.5毫升），將反應 瓶加熱至100°C，經2小時後反應完成，用2MHC1溶 液（1〇毫升）將反應混合物淬火並用EtOAc (2x10毫升）清 洗，將有機萃取液合併且用鹽水（10毫升）清洗，經由 15 MgSCU乾燥，在真空將溶劑去除後得到標題化合物（131 毫克，93%)之黃色油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H NMR (400MHz, c/6-DMSO) 2.03 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.02 (1H, d, J=3.〇Hz), 6.17 (1H, d, J=3.2Hz), 6.80 (1H, brt, J=7.5Hz), 6.91 (1H, d, J=8.0Hz), 7.01 (1H, brd, J=7.0Hz), 7.07 (1H, dt, J=2.0, 8.0Hz), 7.11 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.34 (1H, t, J=7.8H2), 7.53 (1H br s) 7.81 (1H, brd, J=7.4Hz). ’ · ’ ’ 20 LC/MS t=3.80 分鐘[MH+] 420.0 實例19 : 3-{2-[2-(4-氣苄氧基）笨基]曱基吡咯-；1-基} 苯甲酸 a) 3-{2-[2-(4-氣+氧基）苯基]-5 -甲基吼。各_1_基丨苯曱酸 乙酯 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（72) 將3-{2-[2-(羥基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基}笨甲酸乙 酯（200毫克，0.62毫莫耳，1當量）添加至DMF (2毫 升），將1^20〇3(172毫克，1.25毫莫耳，2當量）及4-氯 苄基溴（192.0毫克，0.93毫莫耳，1.5當量）加入攪拌的 5 反應混合物，完全加入後，將容器加熱至60°C，經3 小時後反應完成，用水（20升）將反應混合物淬火並用
Et〇Ac (2x20宅升）清洗，將有機举取液合併且用鹽水 (10毫升）清洗，經由MgSCU乾燥，在真空將溶劑去 除，將粗產物在矽膠上經由層析法（3% EtOAc /異己烧） 10 純化，得到標題化合物（179毫克，64%)之無色油。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.30 (3H, t, J=7.0Hz), 2.17 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 4.72 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.2Hz), 6.30 (1H, d, J=3.0Hz), 6.61 (1H, d, J=7.8Hz), 6.87 (1H, dt, J=0.4, 7.8Hz), 7.00 (2H, d, J=8.2Hz), 7.10 (2H, m), 7.24 (4H, m), 7.74 (1H, t, J=1.8Hz), 7.88 (1H, brd, J=7.8Hz). LC/MS t二4.20 分鐘[MH+] 446.0 15 b) 3-{2-[2-(4-氯苄氧基）苯基]-5 -甲基σ比洛小基}苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[2-(4-氣辛氧基）苯基]-5-曱基口比洛小基}苯 甲酸乙酯（150毫克，0.34毫莫耳，1當量）添加至反應 瓶内的EtOH (3毫升）及2Μ NaOH (1.5毫升），將反應瓶 加熱至100°C，經2小時後反應完成，用2MHC1溶液 -74- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2l〇x297公釐） 2.籍 200404775 A7 ^ B7 五、發明說明（73) (10毫升）將反應混合物淬火並用EtOAc (2x10毫升）清 洗，將有機萃取液合併且用鹽水（10毫升）清洗，經由 MgS〇4乾燥，在真空將溶劑去除後得到標題化合物（14〇 毫克，100%)之黃色油。
5 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=3.2Hz), 6.30 (1H, d, J=3.2Hz), 6.62 (1H, d, J=8.2Hz), 6.89 (1H, brt, J=7.6Hz), 7.02 (2H, d, J=8.0Hz), 7.11 (1H, dt, J=1 Λ 8.0Hz), 7.11(1 H, br d, J=7.8Hz), 7.26 (4H, m), 7.78 (1H, br s), 7.93 (1H, br d, J=7.8Hz). 1^/^户3.92分鐘[^1'1+]418.0 實例20 : 3-(2-[5-氯-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]甲基吡 10 咯-l-基}苯甲酸 a) 5-氯-2-(4-曱氧基午氧基）苯曱酸 將5-氣-2-羥基苯曱盤（3.〇8克，19.7毫莫耳）、4-甲 氧基苄基氯(4毫升，29·5毫莫耳）及碳酸鉀（5.43克， 39.3毫莫耳）在氮氣壓及60°C之DMF中加熱2小時， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 冷卻後將反應混合物用EtOAc稀釋並用水清洗，萃取 有機層並將水層用EtOAc (3x100毫升）清洗，將合併的 有機萃取液用鹽水清洗並經由MgS〇4乾燥，過濾、並在 真空濃縮，得到標題化合物之白色固體（6.64克， 100%+PMB-OH) 〇 20 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 3.82 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.93 (2H, d, J=9Hz), 7.02 (1H, d, J=9Hz), 7.35 (2H, d, J=9Hz), 7.44 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.79 (1H, d, 3Hz), 1〇：4 (1H, s) LC/MS t=3.56 分鐘 b) l-[5-氯-2-(4-曱氧基辛氧基）笨基]-戊_i，4-二鋼 將5-氣-2-(4-曱氧基苄氧基）苯甲醛（6.25克， -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 - B7 74 五、發明說明 80%+PMB-〇H，18.1毫莫耳）、三乙胺（7.54毫升，54 2 宅莫耳）、曱基乙烯基酮（1.53¾升，18.4毫莫耳）及3 乙基-5-(2-羥基乙基）-4-曱基嗟唾鑌溴（1.37克，5.4毫莫 耳）在Et〇H (7毫升）中迴流18小時，冷卻後將反應混合 5 物用EtOAc稀釋並用飽和的ΝΗβΙ清洗，萃取有機層 並將水層用EtOAc (3x200毫升）清洗，將合併的有機萃 取液用飽和的NaHC〇3溶液及鹽水清洗，經由MgS〇4 乾餘，過渡並在真空濃縮，將殘留物在石夕膠上經由層析 法用15% EtOAc/異己完流洗純化，得到標題化合物之 1〇 黃色固體（4.33克，69%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.58 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=6Hz), 3.20 (2H t J=6H^ . s), 5.08 (2H, s) 6.92 (2H, d, J=9Hz), 6.98 (1H, d, J=9Hz), 7.36 (2H, d J=9Hz) 7 .q'mh h J=3Hz), 7.69 (1H, d, J=3Hz). ；， 9 (1 H, d LC/MS t=3.47 分鐘 c) 3-{2-[5-氯-2-(4-曱氧基辛氧基）笨基]-5-甲基吼洛__1_基) 15 苯曱酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將1-[5-氯-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基卜戊」，二酮（3 克，8.7¾莫耳）及3-胺基苯甲酸乙酷（ι·55毫升，10.4 愛莫耳）在15〇 C密封容器的甲苯（1毫升）中加熱40小 時，冷部後在真空將溶劑去除，將殘留物在石夕膠上經由 層析法用10% EtOAc/異己烷流洗純化，得到標題化合 物之黃色油（2.41克，59%)。。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.32 (3H, t, J=7Hz)f 2.15 (3H, s), 3.80 (3H, s) 4.29 (2H, q, J=7Hz), 4.66 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 6.81(2H, d, J=9Hz) 6.99 (2H, d, J=9Hz), 7.03 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.09-7.12 (1H, m) 7.21 (1H, d, J=3Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.72 (1H, t, J=1Hz), 7.91 (1H, dt, J=1Hz, 8Hz). -76- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 Α7 - __________ Β7 五、發明說明（75) LC/MS t=4.18 分鐘[M+NH4+] 476 d) 3-{2-[5-氯-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]-5-甲基α比咯-l-基} 苯甲酸
10 將3_{2-[5-氯-2-(4-曱氧基苄氧基）苯基]-5-曱基吡 口各-1-基}苯甲酸乙酯（150毫克，0.29毫莫耳，1當量）添 加至反應瓶内的Et0H (3毫升）及2M Na〇H (1·5毫升）， 將反應瓶加熱至l〇〇t：，經2小時後反應完成，用2Μ HC1溶液（1〇毫升）將反應混合物淬火並用m〇Ac (2x10 15 毫升）清洗，將有機萃取液合併且用鹽水（1〇毫升）清 洗，經由MgSCU乾燥，在真空將溶劑去除後得到標題 化合物（100毫克，71%)之黃色油。 1H NMR (400MHz, CDC]3) 2.15 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3.0Hz), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.30 (1H, d, J=3.1Hz)t 6.59 (1H, d, J=8.4Hz), 6.81 (2H, d, J=8.2Hz), 7.00 (2H, d, J=8.2Hz), I 7.05 (1H, dd, J=2.0, 8.2Hz), 7.15 (1H, br d, J=7.8Hz), 7.22 (1H, d, J=2.2Hz), 7.31 (1H, t, 2〇 J=7.8Hz), 7.77 (1H, br s), 7.96 (1H, br d, J=8.0Hz). LC/MS t二3.91 分鐘[MH+] 448.0 實例21 : 3-{2-[5-氯_2-(4-氯苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯 基}笨甲酸 a) 3-{2-[5-氯-2-(經基）苯基]-5-曱基。比π各小基}笨曱酸乙 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 76 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 酯 將3-{2-[5-氯-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基甲基吡 洛-1-基}苯甲酸乙|旨（2.5克，5.2亳莫耳）於二。号烧中的 4·0 M HC1 (15毫升）之溶液在室溫及n2下攪拌15分 5 鐘，在真空將溶劑去除並將殘留物用EtOAc稀釋，然 後將溶液額的NaHCCb及鹽水清洗，經由MgSCX^t 燥，過濾並在真空濃縮，將所得的油在矽膠上經由層析 法用10% EtOAc/異己烷純化，得到標題化合物之黃色 油（0.886 克，48%)。 10 ΊΗ-ΝΜΚ (400MHz, CDCI3) 1.38 (3H, t, J=7Hz), 2.16 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=7Hz), 5.87 (1H, s), 6.17(1 HT d, J=3Hz), 6.36 (1H, d, J=3Hz), 6.72 (1H, d, J=3Hz), 6.80 (1H, d, 9Hz), 7.02 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.40 (1H, t, J=8Hz), 7.81 (1H, t, J=1Hz),' 7.99 (1H, dt, J=1Hz, 8Hz). ’ ’ ’ LC/MS t=3.75 分鐘[MH勹 356/358 5)3-丨2-[5-氯-2-(4-氯辛氧基）笨基]_5-甲基吼洛_1_基}苯 15 甲酸乙酯 將3-{2-[5-氯-2-(¾基）笨基]-5 -甲基吼洛-l-基}苯曱 酸乙酯（0.148克，0.41毫莫耳）、4-氣苄基溴（0.128克， 0.62毫莫耳）及碳酸鉀（0.12克，〇·82毫莫耳）在60°C之 氮氣壓下在DMF中加熱1 8小時，冷卻後將混合物用 20 Et〇Ac及水清洗，萃取有機層並將水層用EtOAc清 洗，將合併的有機萃取液用鹽水清洗並在真空濃縮，得 到標題化合物之無色油（0.112克，56%)，將殘留物在矽 膠上經由層析法用5% EtOAc /異己烷純化。 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）
200404775 A7 . B7 五、發明說明（77) 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.15 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.67 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.52 (1H, d, J=9Hz), 6.97 (2H, d, J=9Hz), 7.05 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.09-7.12 (1H, m), 7.22-7.30 (4H, m' excess), 7.71 (1H, t, J=1Hz), 7.91 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). LC/MS t二4.34 分鐘 5 c) 3-{2-[5-氣-2-(4-氯亨·氧基）苯基]-5-甲基外I：洛_1_基}苯 曱酸
將3-{2-[5-氯-2-(4-氯辛氧基）苯基]-5-甲基咐^各-1-基} 苯曱酸乙酯（0.102克）、2MNa〇H(l毫升）及Et〇H(2毫 升）在1 oo°c之密封容器内加熱1小時，冷卻後將混合物 用EtOAc稀釋並用0.5M檸檬酸清洗，萃取有機層並將 15 水層用EtOAc在清洗，將合併的有機萃取液用鹽水清 洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並在真空濃縮，得到白色 固體（0.075 克，78%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ή-NMR (400MHz, c/6-DMSO) 2.08 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.08 (1H, dd, J=0.5Hz, J=3Hz), 6.27 (1H, d, J=3Hz), 6.83 (1H, d, J=9Hz), 7.10 (1H, d, J=3Hz), 7.12 (2H, d, J=9Hz), 7.17 (1H, dd, J=3Hzt 9Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=9Hz), 7.46 (1H, t, J=8Hz), 7.54 2〇 (1H, t, J= 0.5Hz) 7.88 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). LC/MS t二4.10 分鐘[MHT] 450/452/454 實例22 : 3-{2-[5-氯-2-(3,4-二氯苄氧基）苯基]-5-甲基吡 咯-l-基}笨甲酸 a) 3-{2-[5-氣-2-(3,4-二氯苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基} -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（ 78 苯甲酸乙酯
將3]2_[5_氣1(羥基）苯基]_5_甲基口比咯小基)苯甲 酸乙酯(0.148克，〇·41毫莫耳)、3,二氯苄基溴(〇1〇7 10 笔升，〇.62笔莫耳）及碳酸鉀（0.12克，0.82毫莫耳）在 6〇°C之氮氣壓下在DMF中加熱18小時，冷卻後將混合 物用EtOAc及水稀釋，萃取有機層並將水層用Et〇Ac 清洗，將合併的有機萃取液用鹽水清洗並在真空濃縮， 得到標題化合物之無色油（0.丨51克，7〇6%)，將殘留物 在矽膠上經由層析法用5% EtOAc /異己烷純化。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 131 (3H, t, 7Hz), 2.17 (3H, s), 4.29 (2H, q, 7Hz), 4.67 (2H, s), 25 6.15 (1H, dd, J=0.5Hz, 3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.50 (1H, d, J=9Hz), 6.87 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.05 (1H, dd, J=2Hz, 9Hzj, 7.10-7.15 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=2Hz), 7.29 (1h t, J=8Hz), 7.35 (1H, d, J=8Hz), 7.72 (1H, t, J=1Hz), 7.91 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). 1^舰8户4.45分鐘[^111勹515/517 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 3-{2-[5-氣-2-(3,4-二氯苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-l-基} 苯甲酸
20 將3-{2-[5-氣-2-(3,4-二氯苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯. -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 -__ B7 五、發明說明（79) 卜基}苯甲酸乙酯（0.141克）、2M NaOH (1毫升）及Et〇H (2笔升）在1 〇〇°c之密封容器内加熱1小時，冷卻後將 混合物用EtOAc稀釋並用〇·5Μ檸檬酸清洗，萃取有機 層並將水層用EtOAc在清洗，將合併的有機萃取液用 5鹽水清洗，經由Mgs〇4乾燥，過濾並在真空濃縮，得 到黃色油。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.16 (1H, dd, J=0.5Hz, J=3Hz), 6.31 (1H, d, J=3Hz), 6.52 (1H, d, J=9Hz), 6.89 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.08 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.14 (1H, d, J=2Hz), 7.15-7.19 (1H, m), 7.27 (1H, m' excess), 7.33 (1H, t, J=8Hz), 7.35 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, t, J=0.5Hz), 7.98 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). 10 LC/MS t=4.25 分鐘[MH+] 487/489 貫例23 · 3-{2-[5-氯-2-(2-氯-4-氟苄氧基）笨基]_5_甲基吡 0各-1 -基}笨甲酸 a) 3-{2-[5-氯-2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基甲基吡咯 基}苯甲酸乙酯 15 將(羥基）苯基]_5_甲基吡咯小基}苯曱 酸乙酯（0.148克，0.41毫莫耳）、2-氯-4-氟苄基溴（0.139 耄升，0.62毫莫耳）及碳酸鉀（〇12克，〇·82毫莫耳）在 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 60 C之氮氣壓下在DMF中加熱18小時，冷卻後將混合 物用EtOAc及水稀釋，萃取有機層並將水層用Et〇Ac 20 清洗，將合併的有機萃取液用鹽水清洗並在真空濃縮， 得到標題化合物之無色油（0.149克，72%)，將殘留物在 矽膠上經由層析法用5% EtOAc/異己烷純化。 iH-NMR (400MHz，CDCI3) 1.31 (3H，t，7Ηζ)，2·17 (3H，s), 4.29 (2H，q, 7HZ)，4.73 (2H，s)， 6.13 (1H, dd, J=0.5Hz, 3Hz), 6.31 (1H, d, 3Hz), 6.52 (1H, d, 9Hz), 6.85-6.91 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.15 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=3Hz), 7.30 (1H, t, J=8Hz), 7.74 (1H, t, J=0.5Hz), 7.92 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200404775 Α7 _ Β7 五、發明說明（80 ) LC/MS t=4.36 分鐘[MH+] 498/500/502 b) 3-{2-[5-氣-2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基]_5_甲基σ比咯―卜 基}苯甲酸
將3-{2-[5-氯-2-(2-氣-4-氟午氧基）笨基]—5-曱基。比 咯-レ基}苯甲酸乙酯（0·139克）、2MNa〇H(l毫升）及 10 EtOH (2宅升）在100 C之岔封容器内加熱1小時，冷卻 後將混合物用EtOAc稀釋並用〇·5Μ檸檬酸清洗，萃取 有機層並將水層用EtOAc在清洗，將合併的有機萃取 液用鹽水清洗，經由MgSCU乾燥，過濾並在真空濃 縮，得到黃色油。 15 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.31 (1H, d, J=3Hz), 6.56 (1H, d, J=9Hz), 6.87-6.97 (2H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.17-7.21 (1H, m),' 7.24 (1H, d, J=3Hz), 7.34 (1H, t, J=8Hz), 7.79 (1H, t, J=0.5Hz), 7.99 (1H, dt, J=0 5Hz ' 8Hz). ’ ’ _ ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS t=4.13 分鐘[MH+] 470/472/474 貫例24 : 3-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_甲基。比嘻-20 基}苯甲酸 a) 3-{2-[5-氣-2-(4-氟苄氧基）笨基]-5 -甲基吡咯-i-基}笨 甲酸乙酯 將3-{2-[5-氯-2-(¾基）苯基]-5 -甲基σ比σ各-i-基}苯甲 酸乙酯（0.148克，0.41毫莫耳）、4-氟苄基溴（0.078毫 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 ---- B7 五、發明說明（81) 升，0.62毫莫耳）及碳酸鉀（〇12克，〇·82毫莫耳）在⑼ C之氮氣壓下在DMF中加熱18小時，冷卻後將混合物 用EtOAc及水稀釋，萃取有機層並將水層用Et〇Ac清 洗，將合併的有機萃取液用鹽水清洗並在真空濃縮，得 5到標題化合物之無色油（〇·142克，74%),將殘留物在矽 膠上經由層析法用5% EtOAc /異己烷純化。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.31 (3H, tt 7Hz), 2.16 (3H, s), 4.29 (2H, q, 7Hz), 4.68 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, 3Hz), 6.54 (1H, d, 9Hz), 6.96-7.06 (5H, m), 7.10 (1H, dt, J=0.5Hz, J=8Hz), 7.23 (1H, d, J=3Hz), 7.28 (1HT t, J=8Hz), 7.70 (1H, tt J=0.5H2), 7.90 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). 10 LC/MS t=4.22 分鐘[MH+] 464/466 b) 3-{2-[5-氯-2-(4-氟午氧基）苯基]_5_甲基17比17各_丨_基}苯 曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯小基} 苯甲酸乙酯（0.132克）、2乂价〇1"1(1毫升）及£1〇1^(2毫 升）在100°C之密封容器内加熱1小時，冷卻後將混合物 20用EtOAc稀釋並用0.5M檸檬酸清洗，萃取有機層並將 水層用EtOAc在清洗，將合併的有機萃取液用鹽水清 洗，經由MgS04乾燥，過濾並在真空濃縮，得到黃色 固體（0.105 克，85%)。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7
H-NMR^OOMHz，DMS〇）2.08 (3H，s)，4.80 (2H，s)，6.07 (1H，dd，J=0.5Hz，3Ηζ)，6·24 (1H, d, J-3Hz), 6.89 (1H, d, J=9Hz), 7.09 (1H, d, J=3Hz), 7.10-7.20 (5H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=8Hz), 7.52 (1H, t, J=0.5Hz), 7.87 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). LC/MS t=3.96 分鐘[Mh+] 436/438 貝例25 · 3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟^辛氧基）笨基]_5一甲基口比 5 咯-1-基丨苯曱酸 ^〇3-|2-[5-氯-2-(2,4-二氟辛氧基）笨基]_5-甲基17比17各_1_基). 苯甲酸乙ί旨 將3-{2-[5-氯-2-(¾基）苯基]-5-曱基吼嘻小基}苯曱 酸乙酯（0.148克，0.41毫莫耳）、2,4-二氟苄基溴（0.078 10毫升，0.62毫莫耳）及碳酸鉀（ο」]克，〇.82毫莫耳）在 60 C之氮氣壓下在DMF中加熱i8小時，冷卻後將混合 物用Et〇Ac及水稀釋，萃取有機層並將水層用Et〇AC 清洗，將合併的有機萃取液用鹽水清洗並在真空濃縮， 得到备、通化合物之無色油（〇· 143克，71 %)，將殘留物在 15矽膠上經由層析法用5% EtOAc /異己烷純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.31 (3H, t, 7Hz), 2.16 (3H, s), 4.30 (2H, q, 7Hz)( 4.73 (2H, s), 6.13 (1H, dd, J=0.5Hz, J=3Hz), 6.30 (1H, d, 3Hz), 6.59 (1H, d, 9Hz), 6.76-6.81 (2H, m), 6.93 6.99 (1H, m,), 7.07 (1H, dd, J=1.5Hz, 9Hz) 7.13 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=3Hz), 7.29 (1H, t, J=8Hz), 7.72 (1H, t, J=1Hz), 7.91 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). ’ ’ ’ LC/MS t=4.24 分鐘[MH+] 482/484 20 b) 3-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯_1-基} 笨曱酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（83) 將3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯_ 卜基}笨甲酸乙酯（0.133克）、2^4他〇11(1毫升）及£1〇11 (2毫升）在l〇〇°C之密封容器内加熱1小時，冷卻後將 混合物用EtOAc稀釋並用0.5M檸檬酸清洗，萃取有機 5 層並將.水層用EtOAc在清洗，將合併的有機萃取液用 鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並在真空濃縮，得 到黃色固體（0.103克，82%)。 1H-NMR (400MHz, c/6-DMSO) 2.08 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.07 (1H, d, J=3Hz), 6.26 (1H, d, J=3Hz), 6.97 (1H, d, J=9Hz), 7.07 (1H, ddd, J=2Hz, 9Hz), 7.09 (1Ht d, J=3Hz), 7.18-7.30 (4H, m), 7.46 (1H, t, J=8Hz), 7.52 (1H, t, J=0.5Hz), 7.87 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). 10 LC/MS t=3.98 分鐘[MH ] 454/456 實例26 : 5-{2-[2-(4-甲氧基苄氧基）笨基]曱基吡咯-^ 基}於驗酸 a) 5 -胺基於驗酸 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 將硫酸銅（II) (12.5克，50毫莫耳）添加至在氫氧化 15銨水溶液（d=0.88)中的5-溴-於鹼酸（50克，248毫莫 耳），將反應岔封在壓熱器反應器内並在1 加熱1 5 小時，使混合物冷卻，用水（300毫升）稀釋，加入亞硫 酸鈉（13.5克，173毫莫耳）並將混合物攪拌2〇分鐘，經 由矽藻土將黑色沈澱物過濾，用2MHC1處理將過濾液 20调整至pH 3-4，將混合物經由石夕藻土過渡並將過渡液濃 縮至200 ¾升體積而形成白色沈澱，使溶液冷卻，過濾 並將固體在4(TC之真空下乾燥過夜，得到標題化合物〜 (22 克，159 毫莫耳，64%)。 -85-
200404775 A7 -___ B7 五、發明說明（84 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1NMR (400MHz, c/6-DMSO) 5.60 (2H, broad s), 7.41 (1H, d, J=3Hz), 8.10 (1H, d, J=3Hz), 8.24 (1H, d, J=3Hz), 13.05 (1H, broad s).b ) 5 -胺基-於驗酸乙g旨 將HC1(4M於二哼烷，loo毫升，〇·4莫耳）添加至 在乙醇（500毫升）中的5-胺基菸鹼酸（22克，159毫莫耳） 並在迴流下加熱16小時，使反應冷卻，濃縮並分配在 醋酸乙酯及飽和的NaHC〇3，將水層用EtOAc萃取並將 合併的有機層用鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮 後得到標題化合物（22克，159毫莫耳，83%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.40 (3H, t, J=7Hz), 3.83 (2H, broad s), 4.39 (2H, q, J=7Hz), 7.57 (1H, dd, J=2, 3Hz), 8.23 (1H, d, J=3Hz), 8.63 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=1.48 分鐘[MH+] 167 c) 5-{2-[2-(4-甲氧基辛氧基）笨基]甲基〇比哈小基}终 驗酸乙醋 將1-[2-(4_曱氧基辛氧基）苯基]_戊_丨，4_二酮（1.05 克，3.3¾莫耳）及5 -胺基-於驗酸乙g旨（〇.6克，3.7亳莫 耳）在150°C密封容器之曱苯（1毫升）中加熱3天，冷卻 後，將混合物用EtO Ac稀釋並用2MHC1及飽和的 NaHC〇3清洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將殘留物 在矽膠上經由層析法用異己烷/Et〇Ac(10%)作為流洗液 純化，得到標題化合物（530毫克，36%)。 1H NMR (400MHzt CDCI3) 1.33 (3H, t7 J=7.5Hz), 2.16 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.5H2), 4.67 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.69 (1H, broad d, J=8.5Hz), 6.83 (2H, d, J=9Hz), 6.91 (1H, ddd, J=1, 7Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 7.15 (1H, ddd, J=2, 7Hz), 7.29 (1H, dd, J=2, 8.5Hz), 7.88 (1H, t, J=2Hz), 8.35 (1H, d, J=2Hz), 9.01 (1H, d，J=2Hz)_ -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 黌 訂 200404775 A7 B7 五、發明說明（85) LC/MS t二3.80 分鐘[MH+] 443 d) 5-{2-[2-(4-曱氧基苄氧基）苯基]-5-甲基批咯-1-基}菸 驗酸
將5-{2-[2-(4-曱氧基苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基} 菸鹼酸乙酯（70毫克，0.16毫莫耳）在乙醇/2M Na〇H之 10丨：1混合物（3毫升）中在密封容器内迴流加熱1.5小時， 冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2MHC1及鹽水清 洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，得到標題化合物（57 毫克，87%)。 ίΗ NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 376 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.18 (1H, dd, J=1, _ 3.5Hz), 6.30 (1H, d, J=3.5Hz), 671 (1H, broad d, J=8.5Hz), 6.82 (2H, d, J=9Hz), 6.93 (1H, 15 ddd, J=1, 8Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 7.16 (1H, ddd, J=2, 8Hz), 7.31 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.92 (1H, t, J=2Hz), 8.38 (1H, d, J=2Hz), 9.08 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=3.63 分鐘[MH-] 413 實例27 : 5-{2-[2-(4-氯苄氧基）苯基>5-甲基。比咯小基} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於驗酸 20 a) 5-丨2-[2-(經基）笨基]-5-甲基吼嘻-1-基}终驗酸乙酯 將HC1(4M於二啐烷，2.5毫升，1〇毫莫耳）添加 至5-{2-[2-(4-曱氧基苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯_1_基}於 鹼酸乙酯（460毫克，1毫莫耳）並在室溫攪拌1小時， 將反應濃縮並使殘留物分配在CHK!2及NaHC〇3，將有 -87-
200404775 A7 "_ B7 五、發明說明（86) 機層用鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留 物在石夕膠上經由層析法用異己烷/Et〇Ac(30%)作為流洗 液純化，得到標題化合物（2〇〇毫克，67〇/〇)。 Ή NMR (400MHz, CDCI3) 1.38 (3H, tt J=7Hz), 2.18 (3H, s), 4.39 (2H, q, J=7Hz), 6.21 (1H, broad d, J=3Hz), 6.39 (1H, d, J=3Hz), 6.67 (1H, ddd, J=1, 8Hz), 6.74 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.10 (1H, ddd, J=2, 8Hz), 7.38 (1H, dd, J=3, 8.5Hz), 8.04 (1H, t, J=2Hz), 8.48 (1H, d, J=2Hz), 9.09 (1H,d, J=2Hz). ’ LC/MS t=3.25 分鐘[MH+] 323 b) 5-{2-[2-(4_氣苄氧基）苯基]曱基吡咯_1_基丨菸鹼酸 乙酯 10 將4-氯苄基溴（48毫克，0.23毫莫耳）添加至在 DMF (1毫升）之5-{2-[2-(羥基）苯基]-5-甲基吼咯小基} 菸鹼酸乙酯（50毫克，0.16毫莫耳）及K2C〇3 (43毫克， 0.31毫莫耳）並將反應混合物在60°C加熱16小時，冷卻 後，將反應混合物用Et〇Ac稀釋，用水、鹽水清洗， 15 乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上經由層 析法用異己炫/Et〇Ac( 10%)作為流洗液純化，得到標題 化合物（15毫克，21%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) F4743 1.33 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7Hz), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.70 (2H, s), 6.17 (1H, dd, J=1, 3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.64 (1H, broad d, J=8Hz), 6.93 (1H, ddd, J=1, 8Hz), 7.01 (2H, d, J=1Hz), 7.15 (1H, ddd, J=2, 8Hz), 7.16 (1H, ddd, J=2, 8Hz), 7.27 (2H, d, J=8Hz), 7.30 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.89 (1H, t, J=2H2), 8.35 (1H, d, 2Hz), 20 9.02 (1 H，broads). LC/MS t=3.98 分鐘[MH+] 447/449 c) 5-{2-[2-(4-氣苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-l-基}菸驗酸 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200404775 A7B7 五、發明說明（87 )
5 將5-{2-[2-(4-氯苄氧基）笨基]·5·甲基吡咯-：1_基}於 鹼酸乙酯（1 5毫克，0.03毫莫耳）在乙醇/2Μ Na〇H之 1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱1 5小時， 冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2M HC1及鹽水清 洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，得到標題化合物（1〇 10 毫克，71%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.18 (1H, broad d, J=3.5Hz), 6.31 (1H, d, J=3.5Hz), 6.65 (1H, broad d, J=8Hz), 6.94 (1H, broad t, J=8Hz), 7.12 (2H, d, J=8Hz), 7.16 (1H, ddd, J=2, 8Hz), 7.28 (2H, d, J=8Hz), 7.31 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.90 (1H, t, J=2Hz), 8.39 (1H, broad s), 9.06 (1H, broad s). LC/MS t=3.85 分鐘[MH+] 419/421 15實例28 : 5-{2-[2-(3,4-二氯苄氧基）苯基甲基吡咯 基}於驗酸 a) 5-{2-[2_(3,4-二氯苄氧基）笨基]_5_甲基吡咯小基丨菸鹼 酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3,4-二氯苄基溴（〇·〇4毫升，〇·23毫莫耳）添加至 20在DMF (1宅升）之5-{2-[2-(經基）苯基]-5 -甲基π比略_1_基！ 菸鹼酸乙酯（50毫克，〇·ΐ6毫莫耳）及K2C〇3 (43毫克， 0.31宅莫耳）並將反應混合物在6〇加熱16小時，冷卻 後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水清洗， 乾燥（MgSCU)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上經由層 -89-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 & 297公爱） 2Q0404775 Α7 Β7 五、發明說明（88 ) 析法用異己烧/EtOAc(l〇%)作為流洗液純化，得到標題 化合物（13毫克，17%)。 1H NMR (400MHzt CDCI3) 1.32 (3H, t, J=7Hz), 2.18 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=7Hz), 4.68 (2H, s), 6.19 (1H, dd, J=1, 3Hz), 6.30 (1H, dt J=3Hz), 6.62 (1H, dd, J=8Hz), 6.87-6.98 (2H, m), 7.12-7.22 (2H, m)t 7.28-7.38 (2Ht m), 7.91 (1H, t, J=2Hz), 8.38 (1H, d, 2Hz), 9.02 (1H, 5 broad s). LC/MS t二4.10 分鐘[MH+] 481/483/485 b) 5-{2-[2-(3,4-二氣苄氧基）苯基>5_甲基吨咯小基}菸鹼 酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5-p-p-(3,4-二氣苄氧基）苯基]甲基吡咯_；[_基} 菸驗酸乙酯（Π毫克，〇·〇3毫莫耳）在乙醇/2MNaOH之 15 1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱1.5小時， 冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2M HC1及鹽水清 洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，得到標題化合物〇〇 毫克，82%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.19 (1H, dd, J=1, 3Hz), 6.20 (1H, d, J=3Hz)? 6.32 (1H, dd, J=4Hz), 6.64 (1H, d, J=8Hz), 6.90-7.00 (2H, m), 7.13-7.20 (2H, m), U 7.33 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.37 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, t, J=2Hz), 8.42 (1H, d, 2Hz), 9.07 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=4.〇6 分鐘[MH+] 453/455/457 實例29 : 5-{2-P-(4-氟苄氧基）笨基甲基σ比咯-丨-基} 於驗酸 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210Χ297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（89 ) a) 5-{2-[2·(4-氟苄氧基）苯基]甲基吡咯小基丨菸鹼酸 乙酯 將4-氟苄基溴（0.029毫升，0.23毫莫耳）添加至在 DMF (1毫升）之5-{2-[2-(羥基）笨基]甲基吡咯·卜基} 5菸鹼酸乙酯（5〇毫克，0.16毫莫耳）及K2C〇3 (43毫克， 0.3 1毫莫耳）並將反應混合物在6〇°c加熱16小時，冷卻 後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水清洗， 乾:fer； (MgS〇4)，過;慮並濃縮，將殘留物在碎膠上經由層 析法用異己烷/EtOAc( 10%)作為流洗液純化，得到標題 10 化合物（20毫克，30%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.33 (3H, t, J=7Hz), 2.16 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=7Hz), 4.69 (2H, s), 6.17 (1H, broad d, J=3.5Hz), 6.30 (1H, d, J=3.5Hz), 6.67 (1H, broad d, J=8Hz), 6.90-7.08 (5K m), 7.15 (1H, ddd, J=2, 8Hz), 7.29 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.87 (1H, t J=2Hz), 8.34 (1H, d, 2Hz), 9.01 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t二3.84 分鐘[MH+] 431 I5 b) 5-{2-[2-(4-氟辛氧基）苯基]-5-甲基σ比洛_1_基}於驗酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5-{2-[2-(4-|^午氧基）苯基]-5-甲基σ比σ各-1-基}於 驗酸乙酯（16毫克，〇·〇4毫莫耳）在乙醇/2MNaOH之 1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱1.5小時， 冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2MHC1及鹽水清 -91-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（9〇 ) 洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，得到標題化合物（13 毫克，87%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.18 (1H, broad d, J=3Hz), 6.31 (1H, d, J=3Hz), 6.68 (1H, broad d, J=8Hz)t 6.92-7.02 (3H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.17 (1H, ddd, J=2, 8Hz), 7.32 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.90 (1H, broad s), 8.38 (1H, broad s), 9.07 (1H, broad 5S). ' LC./MS t=3.65 分鐘[MH+] 403 實例30 : 5-{2-[2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1- 基}於鹼酸 a) 5-{2-[2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基啦咯小基}菸鹼 10 酸乙酯 將2,4-二氟苄基溴（0.030毫升，0.23毫莫耳）添加至 在DMF (1毫升）之羥基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基} 菸鹼酸乙酯（50毫克，0.16毫莫耳）及K2C03 (43毫克， 0.31毫莫耳）並將反應混合物在60°C加熱16小時，冷卻 15 後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水清洗， 乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上經由層 析法用異己烷/EtOAc(10%)作為流洗液純化，得到標題 化合物（19毫克，27%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) 1.34 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7Hz), 476 2〇 (2H, s), 6.17 (1H, dd, J=1s 3.5Hz), 6.29 (1H, d, J=3.5Hz), 6.70 (1H, broad d, J=8Hz), 674-6.84 (2H, m), 6.93 (1H, ddd, J=1, 8Hz), 6.97-7.06(1H, m), 7.17 (1H, ddd, J=2,8Hz), 7.27 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.91 (1H, t, J=2Hz)t 8.37 (1H, broad d, 2Hz), 9.03 (1H, broad s). LC/MS t二3.86 分鐘[MH+] 449 b) 5-{2-[2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基吼咯-l-基}菸鹼 酸 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（9i)
5 將5_{2-[2-(2,4-二氟辛氧基）苯基]-5-曱基吼嘻-1-基} •菸鹼酸乙酯（13毫克，0.03毫莫耳）在乙醇/2M NaOH之 1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱1.5小時， 冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2MHC1及鹽水清 -裝丨 洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，得到標題化合物（1〇 10 毫克，82%)。 .訂· 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.18 (1H, broad d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.68-6.85 (3H, m), 6.92-7.09 (3H, m), 7.19 (1H, broad ddd, J=8Hz), 7.30 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.96 (1H, broad s), 8.42 (1H, broad s), 9.10 (1H, broad s). LC/MS t=3.66 分鐘[MH+] 421 •線· 實例31 : 5-{2-[5-氣-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基甲基吡 15 p各-1 -基}於驗酸 a) 5-{2-[5-氯-2-(4-曱氧基苄氧基）苯基]甲基，比咯―卜基} 於驗酸乙酉旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-[5-氣-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]-戊]，4-二酮 (1.04克，3.0毫莫耳）及5-胺基菸鹼酸乙酯（〇.55克，33 20耄莫耳）在i5(rC密封容器内的甲苯（0.5毫升）中加熱3 天，將混合物用EtOAc稀釋並用2MHC1及飽和的 NaHC〇3清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物 在石夕勝上經由層析法用含梯度EtOAc(l5-20%)之異己烷 作為流洗液純化，得到標題化合物（740毫克，52%)。 -93-本紙張尺度·中額家標準(CNS)A4^T71()x297/a 200404775 A7 B7 五、發明說明（92 ) 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.34 (3H, t, J=7.5Hz), 2.15 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7.5Hz), 4.61 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz)t 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.60 (1H, broad d, J=9Hz)l 6.83 (2H, d, J=9Hz), 6.97 (2H, d, J=9Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.5, 9Hz)f 7.29 (1H, d, J=2.5Hz), 7.87 (1H, t, J=2Hz), 8.35 (1H, d, J=2Hz), 9.04 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=3.96 分鐘[MH+] 477/479 5 b) 5-{2-[5_氯-2-(4-曱氧基苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小基} 終驗酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5-{2-[5-氣-2-(4-曱氧基苄氧基）苯基]_5·曱基吼 洛-l-基}菸鹼酸乙酯（90毫克，0.16毫莫耳）在乙醇/2M NaOH之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱 1.5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2MHC1 15 及鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，得到標題化 合物（750毫克，89%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.17 (1H, dd, J=1, 4Hz), 6.30 (1H, d, J=4Hz), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 6.83 (2H, d, J=9Hz), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 7.10 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.31 (1H, d, J=3Hz), 7.89 (1H, t, J=2Hz), 8.37 (1H, d, J=2Hz), 9.08 (1H, d, J=2Hz). 20 LC/MS t二3.81 分鐘[MIT] 447/449 實例32 : 5-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基曱基吡咯小基} 於驗酸 a) 5-{2-[5-氣-2-(經基）苯基]-5-曱基吼p各小基}於驗酸乙 酯 -94-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7
五、發明說明（93 將HC1(4M於二哼烷，2.5毫升，10毫莫耳）添加 至5-{2-[5-氣-2-(‘甲氧基苄氧基）笨基]_5_甲基σ比咯· 菸鹼酸乙醋（640毫克，υ毫莫耳）並在室溫攪拌％分土 鐘，將反應濃縮並使殘留物分配在EtOAc及NaHCC^， 5將有機層用鹽水清洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將 殘留物在矽膠上經由層析法用異己烷/EtOAc(20%)作為 流洗液純化，得到標題化合物（320毫克，67%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.39 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 4.39 (2Ht q, J=7Hz), 6.20 (1H, d, J=3.5Hz), 6.37 (1H, d, J=3.5Hz), 6.74 (1Ht d, J=9Hz), 6.87 (1H, d, J=2.5Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.5, 9Hz>, 8.04 (1H, t, J=2Hz), 8.49 (1H, d, J=2Hz), 9.06 (1H, d, J=2Hz). 10 LC/MS t=3.48 分鐘[MH+] 357/359 b) 5_[2-(5-氣-2-辛氧基苯基）-5 -曱基σ比σ各-i-基]於驗酸乙 酯
將苄基溴（0.025毫升，0.21毫莫耳）添加至在DMF (1毫升）之5-{2-[5-氣-2-(羥基）苯基]-5-曱基吡咯小基} 15 於驗酸乙酯（50毫克，〇·14毫莫耳）及K2C03 (43毫克， 〇·31宅莫耳）並將反應混合物在60°C加熱16小時，冷卻 後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水清洗， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上經由層 析法用異己烷/Et〇Ac(15%)作為流洗液純化，得到標題 20 化合物（35毫克，56%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.34 (3H, t, J=7Hz), 2.15 (3H, s), 4.34 (2H, q, J=7Hz), 4.70 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=3.5Hz), 6.31 (1H, d, J=3.5Hz), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.26-7.32 (4H, m), 7.90 (1H, t, J=2Hz), 8.36 (1H, d, 2Hz), 9.04 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=3.98 分鐘[MH+] 447/449 -95- 本纸張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公楚） 200404775 A7 - B7 五、發明說明（94) c) 5-{2-[5-氣-2-(苄氧基）笨基]_5_甲基吡咯_丨_基丨菸鹼酸
將5-{2_[m(苄氧基）笨基]甲基吡咯小基）菸 鹼酸乙酯（35毫克，〇·〇8毫莫耳）在乙醇/2M NaOH之 1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱1.5小時， 冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2M HC1及鹽水清 10 洗，乾燥（MgS〇4)，過遽並濃縮，得到標題化合物（24 毫克，73%)。 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.10 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.13 (1H, dd, J=1, 3.5Hz), 6.28 (1Hf d, J=3.5Hz), 6.84 (1H, d, J=9Hz)f 7.05-7.11 (2H, m), 7.20-7.34 (5H, m), 7.83 (1H, t, J=2Hz), 8.43 (1H, d, J=2Hz), 8.95 (1H, d, J=2Hz), 13.48 (1H, broad s). LC/MS t二3.86 分鐘[MH+] 419/421 15 實例33 : 5-{2-[5-氣-2-(4-氣苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1- 基}菸鹼酸 a) 5-{2-[5-氣-2-(4-氣苄氧基）苯基>5-曱基吼咯-1-基}菸 驗酸乙酉旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-氯苄基溴（43毫克，0.21毫莫耳）添加至在 20 DMF (1毫升）之5-{2-[5-氯-2-(羥基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}菸鹼酸乙酯（50毫克，0.14毫莫耳）及K2C03 (43毫 克，0.3 1毫莫耳）並將反應混合物在60°C加熱16小時， 冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水清 洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上經 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 2Q0404775 A7 B7 五、發明說明（95 ) 由層析法用異己烷/EtOAc(15%)作為流洗液純化，得到 標題化合物（30毫克，44%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.35 (3H, t, J=7Hz), 2.16 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7Hz), 4.65 (2H, s), 6.17 (1H, dd, J=1, 3.5Hz), 6.30 (1H, d, J=3.5Hz), 6.55 (1Ht d, J=9Hz), 6.97 (2H, d, J=8.5Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.5, 9Hz)f 7.27 (2H, d, J=8.5Hz), 7.31 (1H, d, J=2.5Hz), 7.88 ’ 5 (1H, t, J=2Hz), 8.36 (1H, d, 2Hz), 9.04 (1H, d, J=2Hz).
I LC/MS t=4· 12 分鐘[MH+] 481,/483/485 b) 5-{2-[5 -氣- 2- (4 -氣卞氧基）苯基]-5-甲 驗酸 10
裝 訂 將5-{2-[5-氣-2-(4-氣苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-l-基} 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 線 菸鹼酸乙酯（30毫克，0.06毫莫耳）在乙醇/2MNaOH之 1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱1.5小時， 冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2MHC1及鹽水清 洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，得到標題化合物（22 毫克，78%)。 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.10 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.13 (1H, dd, J=1, 3.5Hz), 6.28 (1H, d, J=3.5Hz), 6.83 (1H, d, J=9Hz), 7.10 (2H, d, J=8.5Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.5Hz), 7.82 (1H, t, J=2Hz), 8.43 (1H, d, J=2Hz), 8.92 (1H, d, J=2Hz), 13.43 (1H, broad s). LC/MS 卜4.08 分鐘[MH+] 453/455/457 實例34 : 5-{2-[5-氣-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1- 基}私驗酸 -97- 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（96) a) 5-{2-[5-氣-2-(4•氟卞氧基）本基]-5-曱 驗酸乙酯 將4-氟苄基溴（0.027毫升，〇·2ΐ毫莫耳）添加至在 DMF (1毫升）之5-{2-[5-氣-2-(經基）苯基]曱基〇比0各 5 基}於驗酸乙酯（50毫克，0.14毫莫耳）及k2C03 (43毫 克，0.3 1毫莫耳）並將反應混合物在60°C加熱〗6小時， 冷卻後，將反應混合物用EtO Ac稀釋，用水、鹽水清 洗，乾燥（MgSCU)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上經 由層析法用異己烷/Et〇Ac( 15%)作為流洗液純化，得到 10 標題化合物（35毫克，54%)。 1H NMR (400MHz，CDCI3) 1·35 (3H, t，J=7Hz), 2.15 (3H，s)，4·33 (2H，q，J=7Hz), 4.64 (2H, s)f 6.17 (1H, dd, J=1, 3.5Hz), 6.30 (1H, d, J=3.5Hz), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 6.96-7.05 (4H, m), 7.10 (1H, ddd, J=3, 9Hz), 7.31 (1H, d, J=2.5Hz), 7.86 (1H, t, J=2Hz), 8.34 (1H, d, 2Hz), 9.04 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=3.99 分鐘[MH+] 465/467 15 b) 5-{2-[5-氣-2-(4-氟苄氧基）笨基]-5-甲基吡咯_1_基}菸 驗酸.
20 將5-{2-[5-氣-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小基} 菸驗酸乙酯（35毫克，〇·〇8毫莫耳）在乙醇/2M NaOH之 1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱1 ·5小時， 冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2Μ HC1及鹽水清 -98- ^纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21 〇 χ 297公爱）
200404775 Α7 -—__Β7 五、發明說明（97 ) 洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，得到標題化合物(25 毫克，76%)。 ΊΗ NMR (400MHz, cf6-DMSO) 2.08 (3H s) 4 77 nu 、 6.26 (1Ht d, J=3.5Hz), 6.87 (1H, d, J=9H2) 7\λΊ (1K br〇ad d* J=3*5Hz), (1H, d, J=2Hz), 8.92 (1H, d, J=2Hz). ’ . v6H» m), 7.81 (1H, broad s), 8.34 5 LC/MS t=3.87 分鐘[MH+] 437/439 貫例35 · 5-{2_[5·氯_2-(2·氣冬氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡 洛-1 -基}於驗酸 a) 5-{2-[5-氣-2-(2-氣-4-氟苄氧基）笨基]_5-甲基吡咯-卜 10 基}菸鹼酸乙酯 將2-氣-4-氣苄基溴（47毫克，〇·21毫莫耳）添加至 在DMF (1毫升）之5-{2-[5-氯-2-(羥基）笨基]-5-甲基吡 17各-l-基}終驗酸乙酯（50毫克，〇·ΐ4毫莫耳）及k2C03 (43 I克’ 〇·31宅莫耳）並將反應混合物在加熱μ 15 小時，冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、 鹽水h洗，乾無（MgS〇4)，過慮並濃縮，將殘留物在石夕 膠上經由層析法用異己烧/Et〇Ac( 15%)作為流洗液純 化，得到標題化合物（39毫克，56%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.35 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 4.34 (2H, q, J=7Hz), 4.73 (2H, s), 6.17 (1Ht dd, J=1, 3.5Hz), 6.32 (1H, d, J=3.5Hz)( 6.57 (1H, d, J=9Hz), 6*88". 20 (2H, m), 7.07-7.14 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=3Hz), 7.92 (1H, t, J=2Hz), 8.40 (1H, d, z ’ 9.06 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=4.14 分鐘[MH+] 499/501/503 b) 5-{2-[5-氣-2-(2-氣-4-氣千氧基）苯基]-5-甲基σ比σ各-1-基}菸鹼酸 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 20Ό404775 A7 - B7 五、發明說明（98 )
5 將5-{2-[5-氣-2-(2-氣-4-氟苄氧基）笨基]-5-曱基吡 咯-〗-基}菸鹼酸乙酯（39毫克，〇.〇8毫莫耳）在乙醇/2M NaOH之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱 1·5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2MHC1 及鹽水清洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，得到標題化 10 合物（28毫克，76%)。 ΊΗ NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.10 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.13 (1H, dd, J=1, 3.5Hz), 6.29 (1H, d, J=3.5Hz), 6.93 (1H, d, J=9Hz), 7.07-7.14 (1H, m), 7.19 (1H, ddd, J=2.5, 9Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J=2.5f 9Hz), 7.78 (1H, t, J=2Hz), 8.40 (1H, d, J=2Hz), 8.94 (1H, d, J=2Hz), 13.47 (1H, broad s). 1 LC/MS t=4.08 分鐘[MH-] 469/471/473 15貫例36 · 5 -{2-[5_氣-2-(3,4-二氣节氧基）笨基]-5-曱基口比 咯-l-基}菸鹼酸 a) 5-{2-[5 -氣-2-(3，4-二氣爷氧基）苯基]-5 -甲基吼p各-1 _基} 菸鹼酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3,4-二氣苄基溴（0.036毫升，0·21亳莫耳）添加至 2〇 在DMF (1毫升）之5-{2-[5-氣-2-(羥基）苯基]_5_曱基吡 咯-l-基}菸鹼酸乙酯（50毫克，0.14毫莫耳）及k2C03 (43毫克，0.31毫莫耳）並將反應混合物在60°C加熱16 小時，冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水 鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物在石夕 -100-
200404775 A7 - _ B7 五、發明說明（99 膠上經由層析法用異己烷/Et〇Ac(15。/。)作為流洗液純 化，得到標題化合物（31毫克，43%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.34 (3H, t, J=7Hz), 2.18 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7Hz), 4.64 (2H, s), 6.18 (1H, dd, J=1, 3.5Hz), 6.31 (1H, d, J=3.5Hz), 6.54 (1H, d, J=9Hz), 6.88 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=3Hz), 7.38 (1H, d, J=8.5Hz), 7.90 (1H, t, J=2Hz), 8.39 (1H, d, 2Hz), 9.05 (1H, d, J=2Hz). LC’MS t二4·23 分鐘[MH+] 515/517/519 b) 5-{2-[5-氯-2-(3,4-二氯辛氧基）苯基]-5 -甲基口比σ各“_基} 於驗酸 10
ΟΗ 裝 訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將5-{2-[5-氣-2-(3,4-二氯午氧基）苯基]-5 -曱基吼洛-1-基}於驗酸乙酯（31毫克，0.06毫莫耳）在乙醇/2Μ Na〇H之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱 1.5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2M HC1 及鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，得到標題化 合物（23毫克，79%)。 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.13 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.16 (1H, dd, J=1, 3.5Hz), 6.30 (1H, d, J=3.5Hz), 6.83 (1H, d, J=9Hz), 7.05 (1H, dd, J=2, 8.5Hz), 7.23-7.31 (3H, m), 7.58 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, t, J=2Hz), 8.44 (1H, d, J=2Hz), 8.94 (1H, d, J=2Hz), 13.50 (1H, broad s). LC/MS t=4.26 分鐘[MH+] 487/489/491 實例37 : 5-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡 咯-l-基}菸鹼酸 101- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 200404775
100 a) 氯-2-(2，心二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小基} 於驗酸乙g旨 將2,4-二氟苄基溴（0.027毫升，0.21毫莫耳）添加至 在DMF (1毫升）之5_{2_[5-氣_2·(羥基）笨基]_5_曱基吡 洛-l-基}菸鹼酸乙酯（50毫克，〇14毫莫耳）及K2C〇3 (43 克，〇·3ΐ毫莫耳）並將反應混合物在6〇ι加熱16 小時，冷卻後，將反應混合物用Et〇Ac稀釋，用水、 鹽水清洗，乾燥（MgSCU)，過濾並濃縮，將殘留物在石夕 膠上經由層析法用異己烷/Et〇Ac( 15%)作為流洗液純 化，得到標題化合物（40亳克，59%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.36 (3H, t, J=7Hz), 2.16 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7Hz), 4.71 (2H, s), 6.16 (1H, dd, J=1,3.5Hz), 6.29 (1H, d, J=3.5Hz), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 6.75-6.84 (2H, m), 6.97 (1H, ddd, J=2, 7Hz), 7.12 (1H, dd, J=2, 9Hz), 7.28 (2H, d, J=2Hz), 7.90 (1H, t, J=2Hz), 8.37 (1H, d, 2Hz), 9.05 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=4.00 分鐘[MH+] 482/484 b) 5-{2-[5-氣-2-(2,4_二氟辛氧基）苯基]曱基σ比σ各小基} 於驗酸
將5-{2-[5 -氣- 2- (2,4 -.一氣卞氧基）苯基]-5-甲基°比σ各~ 1-基}菸鹼酸乙酯（40毫克，0.08毫莫耳）在乙醇/2Μ Na〇H之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流力口熱 1.5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2M HC1 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 200404775 A7 ______B7 五、發明說明（1 〇 1 ) 及鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，得到標題化 合物（30毫克，80%)。 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) 2.08 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.12 (1H, broad d, J=3.5Hz), 6.26 (1H, d, J=3.5Hz), 6.97 (1H, d, J=9Hz)f 7.05 (1H, ddd, J=2.5, 9Hz), 7.11-7.29 (4H, m), 7.76 (1H, t, J=2Hz), 8.36 (1H, d, J=2Hz), 8.93 (1H, d, J=2Hz), 13.47 (1H, broad s). 5 LC/MS t=3.88 分鐘[MH-] 453/455 貫例38 : 5- [2-[5-溴-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]甲基咄 嘻-1 -基}於驗酸 a) 5-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基苄氧基）笨基甲基吡咯-1-基). 菸鹼酸乙酯 10 將丨-[5-溴-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]_戊_1，4_二酮 (134毫克，〇·34毫莫耳）及5-胺基菸鹼酸乙酯（62毫 克，0.37愛莫耳）在150 °C密封容器内的甲苯（〇·5毫升） 中加熱3天，冷卻後，將混合物用m〇Ac稀釋並用2M HC1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃 15縮，將殘留物經由層析法純化，使用Biotage用含梯度 Et〇Ac(15-20%)之異己烷作為流洗液純化，得到標題化 合物（60毫克，36%)。 LC/MS t=3.99 分鐘[MH+] 521/523 b) 5-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基基吡咯1_基} 20 菸鹼酸
-103-
200404775 A7 -_ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（102) 將5-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基>5-甲基吡 口各-1-基}菸鹼酸乙酯（10毫克，0.02毫莫耳）在乙醇/2M Na〇H之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱 1.5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用HC1 5及鹽水清洗，乾燥（M§s〇4)，過濾並濃縮，得到標題化 合物（7毫克，74%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3.5Hz), 6.30 (1H, d, J=3.5Hz), 6.56 (1H, d, J=9Hz), 6.82 (2H, d, J=9Hz), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.5, 9Hz), 7.46 (1H, d, J=2.5Hz), 7.91 (1H, t, J=2Hz), 8.36 (1H, d, J=2Hz), 9.09 (1H, d, J=2Hz). 10 LC/MS t=9.83 分鐘[MH+] 493/495 貫例39 · 3-{2-[5-氣-2-(午氧基）苯基]-5-曱基口比洛小基}_ 6-氣笨甲酸 a) 3-{2-[5_氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡嘻-1-基卜6-氯笨 甲酸甲酯 15 將(节氧基）苯基]-戊-1，4-二g同（160毫克， 〇·5毫莫耳）用5-胺基-2-氯苯甲酸甲酯（1〇〇亳克，0.55 毫莫耳）(Brown et al，W00055120)及對甲苯石黃酸(〜3〇毫 克）在甲苯（4毫升）中處理，然後將反應混合物在氮氣壓 下迴流1 8小時，蒸發成油，溶解在儘可能少量的DCM 20 中，並放在用異己烧飽和的Water’s二氧化石夕筒（1〇克） 上，然後將管柱用異己烷(〜50毫升）及Et20/異己烷梯度 混合物從10% Et2〇開始流洗，得到標題化合物（34毫 克，7%)。 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200404775 A7 _ B7 五、發明說明（l〇3) H NMR^OOMHz, CDCI3) 2.23 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.12 (1H, d, J-3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 6.94 (1H, dd, J=2? 8Hz), 7.69-7.05 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J=2.8Hz), 7.22 (5H, m), 7.48 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=4.14 分鐘[MH+] 466/468/470 b) 3-{2-[5-氣-2-(辛氧基）苯基]-5-曱基σ比p各-i-基卜6-氯苯 5 甲酸
10 將3-丨2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基4咯-1-基卜6- 氯苯曱酸甲酯（34毫克）在MeOH (4毫升）中加入2M NaOH (3毫升）並在氮氣壓下迴流加熱2小時，然後將 反應混合物在真空下濃縮，用水（〜1 〇毫升）稀釋，加入 2MHC1 (〜3毫升），然後用數滴冰醋酸調整至pH〜4，將 15水層用DCM (2x10毫升）萃取，將有機層用MgS04乾 少呆，過慮並蒸發後得到標題化合物（2 4毫克，7 3 %)。 1H NMR 400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=2Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.59 (1H, d, J=8Hz), 6.96-7.06 (3H? m), 7.09 (1H, dd, J=2,8Hz), 7.22-7.33 (5H,m), 7.64 (1H,d, J=2Hz). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS t=4.26 分鐘[MH+] 452/454/456 2〇 實例4〇 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基}-5-溴苯甲酸 a) 3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯-1-基}-5-溴苯 甲酸曱酯 根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯- -105- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 '-—_ B7 104 五、發明說明 1-基}-6-氯苯甲酸甲酯之步驟，使用3_胺基溴苯甲酸 甲醋（例如SALOR)得到標題化合物（35毫克，38%)。 1H NMR (400MHzt CDCI3) 2.13 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.60 (1H, d, J=9Hz), 7.04-7.11 (3H, m), 7.24-7.32 (5H, m), 7.60 (1H, s), 8.02 (1H, s). 5 LC/MS t=4.26 分鐘[MH+] 510/512/514 b) 3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基甲基咐咯_]_基).—5-溴笨 曱酸 10
15 根據用於3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯- 1-基}-6-氯苯甲酸之步驟，得到標題化合物（34毫克， 100%) 〇 ^16 (3H，S)，474 (2H> S)' 6'13 (1H'd' J=3Hz)· 6 3 (1H'd-s) · ( - . ~ Hz)· 7·4-7·12(3Η, m), 7.23-7.35 (5H,m), 7.60, (1H, s), 8.06 (1H, 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 LC/MS t=4.30 分鐘[MH+] 496/498/500 實例41 : 3-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）笨基]基吡咯 基}-5-乙醯基胺基苯甲酸 20 a) 5-氣-2-(4-氟苄氧基）苯甲醛 根據用於2-午氧基-5-氣苯甲酸之步驟，得到標題 化合物。 LC/MS t=3.56 分鐘[MNH/] 282 b) 1 -[5-氯-2-(4-氟节氧基）苯基]•戊-1，4-二酮 106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 105 五、發明說明 根據用於1-(2~苄氧基_5-氯苯基戊_丨，4-二酮之步 驟，得到標題化合物。 LC/MS 1=3.46 分鐘 c) 3-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]甲基吡咯]•基卜5- 乙Si&基胺基苯甲酸
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印制衣 20 根據用於3-[2-[5-氯-2-(苄氧基）笨基]-5-曱基吡咯-1-基卜6-氯苯甲酸曱酯之步驟，使用適當的胺 (Hakansson以a/，US3907880)，得到標題化合物（35毫 克，14%)。 NMR 2,4 (3Η, s)> 2,6 (3h, s)> 471 (2H. s)> 5.98 (1H> d> J=3Hz), 3), 7^8 (^ I) ^ 1H，^ J=8HZ)，6*93"7·10 (5Hj m)，7·18"7·25 (2Hl m)f 1M (1H* LC/MS t二3.66 分鐘[MH+] 493/495 實例42 : 3-[2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]甲基咄咯-卜 基]-5-三氟甲基苯甲酸
根據用於3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基甲基吼咯-1-基}-6-氯苯甲酸甲酯之步驟，使用適當的胺，得到標 >107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21CU 297公爱 200404775 A7 _ B7 五、發明說明（l〇6 ) 題化合物（70毫克，28%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.31 (1Ht d, J=3Hz), 6.58 (1H, d, J=3Hz), 6.92-7.06 (4H, m), 7.12 (1H, dd, J=2,8Hz), 7.3 (1H, d, j=2.4Hz), 7.40 (1H,s), 7.85 (1H, s), 8.17 (1H, s). LC/MS t=4.25 分鐘[MH+] 504/506 5貫例43 · 3-{2-[5-氯-2-(4-氟辛氧基）苯基]甲基σ比a各_i_ 基}萘-1-羧酸
根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-6-氣本甲酸甲S旨之步驟，使用適當的胺（Ruminski 以a/，WO9708145)，得到標題化合物（7〇毫克，30%)。 15 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=3Hz), 6.33 (1H, d, J=3Hz), 6.46 (1H, d, J=8Hz), 6.82-6.92 (4H, m), 7.03 (1H, dd, J=2.5, 9Hz), 7.39 (1H, d, J=2.5Hz), 7.49-7.56 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=2Hz), 7.62-7.68 (2H, m), 8.06 (1H, d, J=2Hz), 9.02 (1H, d, J=9Hz). LC/MS t二4·15 分鐘[MH+] 486/488 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例44 : 3 - {2-[5 -氣-2-(4-敗午氧基）苯基]甲基一 20 基}-6-氟笨曱酸
-108- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 ____B7 五、發明說明（1〇7) 根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡。各_ 1-基卜6-氯苯甲酸曱酯之步驟，使用適當的胺，得到標 題化合物（80毫克，35°/〇)。
1H NMR (400MHz，CDCI3) 2.13 (3H，s), 4.70 (2H，s)，6.12 (1H，d，J=3Hz), 6.28 MH J=3Hz), 6.60 (1H, d, J=9Hz), 6.93-7.02 (3H, m), 7.02-7.12 (5H, m), 7.64 (1H dd ς 5 7Hz). ’ ’ -2.5 LC/MS t=4.02 分鐘[MH+] 454/456 實例45 : 3-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]甲基吡咯^ — 基}-4-氟苯甲酸
根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯一 1-基卜6-氯苯甲酸甲酯之步驟，使用適當的胺，得到標 15 題化合物（110毫克，48%)。 LC/MS t=3.96 分鐘[MH+] 454 實例46 : 3-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基曱基吡咯-丄 基}-6-甲基笨曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-氯苄氧基）笨基]甲基吡咯— 1 -基} -6-氯苯甲酸曱酯之步驟，使用適當的胺（Asht〇n以 -109- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規^公t ) ---~- 2Q0404775 A7 B7 五、發明說明（108) alf y. Med. Chem., 1996, 39(121· 3343-3356)，得到標題 化合物（30毫克，268%)。 iH NMR (400MHz，CDCI3) 2.14 (3H，s)，2.62 (3H，s), 4.71 (2H，s)，6.12 (1H d J=3Hz) 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.57 (1H, d, ϋ=8Ηζ), 6.92-7.12 (7H, m), 7.24 (1H d J=2Hz) 7 72 (1H, d, J=2Hz). 、’’ h . 5 LC/MS t-4.04/^#[MH+] 450/452 實例47 : 3-丨2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）笨基]甲基吡咯 基}-6-氯笨曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-氣-2-(午氧基）苯基]-5-曱基π比。各_ 1-基卜6-氯笨甲酸甲酯之步驟，使用適當的胺，得到標 題化合物（50毫克，21%)。 15 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.27 (1H, d, J=3Hz), 6.58 (1H, d, J=8Hz), 6.95-7.05 (5H, m), 7.10 (1H, dd, J=2, 8Hz) 7 24-7 32 (2H m), 7.62 (1H, d, J=2Hz). ’ ’ · ’ ’ LC/MS t=4.24 分鐘[MH+] 470/472/474 實例48 : 3-{2-[5-氣-2-(4-氟苄氧基）苯基]曱基吡咯 基}-2,5,6-三氟苯甲酸
根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯- -110-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 200404775 Α7 Β7 五、發明說明（1〇9 1 -基} - 6 -氣笨曱酸甲S旨之步驟，使用適當的胺，得到標 題化合物（20毫克，8%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.10 (3H, s), 478 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6 27 (1H J=3Hz), 6.64 (1H, d, J=8Hz), 6.86-7.03 (4H, m), 7.03-7.15 (3H, m). ’ ’ 5 LC/MS t二4·59 分鐘[MH+] 490/492 實例49 : 3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基>5_甲基17比 咯-1-基}-6-甲基苯甲酸 a) 5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯甲醛 根據用於2-苄氧基-5-氯苯甲醛之步驟，得到標題 10 化合物。 LC/MS t=3.60 分鐘 13)1-[5-氯-2-(2,4-二氟+氧基）苯基]-戊-1，4-二酉同 根據用於卜(2-苄氧基-5-氯苯基）-戊-1，4-二酮之步 驟，得到標題化合物。 15 LC/MS t=3.49 分鐘[MNa+] 375 c) 3-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]·5·甲基吡咯小 基}-6-曱基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基α比。各_ 1-基卜6-氯苯甲酸曱酯之步驟，使用適當的胺，得到標 題化合物（45毫克，20%)。 -111- 200404775 A7 B7 五、發明說明（no) ^ NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.12 (1HT d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.61 (1H,d J=9Hz), 6.72-6.82 (2H, m), 6.94-7.0 (2H, m), 7.05-7.14 (2H,m), 7.20 (1H, d, J=2.4Hz), 7.74 (1H, d, J=2Hz). 乂 LC/MS t=4_07 分鐘[MH+] 468/470 貫例50 : 3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟乎氧基）苯基]-5-曱基σ比 5 咯-1-基卜6-氟苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〇 根據用於3-{2-[5-氣-2-(辛氧基）笨基]-5-甲基σ比口各- 1 -基} -6-氯苯甲酸甲酯之步驟，使用適當的胺，得到標 題化合物（30毫克，13%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.26 (1H, d, J=3Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz), 6.74-6.87 (2H, m) 6.97-7.07 (2H, m), 7.07-7.15 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=2Hz), 7.68 (1H, dd, J=2, 7Hz). 15 LC/MS t=4.07 分鐘[MH+] 472 貫例51 · 3-{2-[5-氣-2-(2,4-二l午氧基）苯基]士甲基^比 咯-1-基}-萘-1-羧酸
根據用於3-{2-[5-氯-2-(午氧基）苯基]-5 -甲基吼洛― 1 -基} -6-氯苯甲酸甲酷之步驟，使用適當的胺，得到標 題化合物（60毫克，24%)。 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 ____ B7 五、發明說明（⑴） Ή NMR (400MHz, CDCI3) 2.20, (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.51 (1H, d, J=8Hz), 6.58-6.65 (1H, m), 6.69-6.82 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J=2.4,8Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.60-7.70 (3Ht m), 8.10 (1H, d, J=2Hz), 9.03(1 H, d, J=8Hz). LC/MS t=4.22 分鐘[MH十]504/506 5貫例52 ·· 3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]甲基吡 略-1 -基丨-5 -二氣甲基苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
根據用於3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯一 1 -基卜6-氣苯甲酸甲酯之步驟，使用適當的胺，得到標 題化合物（18毫克，7%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H d J=3Hz), 6.62 (1H, d, J=8Hz), 6.73-6.84 (2H, m), 6.92-7.01 (1H, m), 7.13 (1H, dd J=2 4 15 8Hz), 7.28 (1H, d, J=2Hz), 7.42 (1H, s), 7 86 (1H, s), 7.95 (1H, s). ’ ’ · LC/MS t=5.28 分鐘[MH+] 522/524 實例53 : 3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]—甲基〇比 咯-1-基}-4-氟苯曱酸
根據用於3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡。各_ 1-基}-6-氯苯曱酸甲酯之步驟，使用適當的胺，得到標 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 ________B7 五、發明說明（1 12 ) 題化合物（60毫克，25%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.10 (3H, s), 4.82 (2H, d, J=2Hz), 6.1 (1H, d J=3Hz), 6.31 (1H, d, J=3Hz), 6.61 (1H, d, J=8Hz), 6.74-6.83 (2H, m), 7.00-7.09 (2H, m), 7.12 (1H, t, J=7Hz), 7.2 (1H, d, J=2Hz), 7.77 (1H, dd, J=2t 7Hz), 7.98-8.45 (1H, m). LC/MS t=4.01 分鐘[MH+] 472/474 5貫例54.3-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟午氧基）苯基]-5-曱基口比 ϋ各-1 -基)-5 -乙醯基胺基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3]2-[5-氯_2_(辛氧基）苯基]甲基吡咯· 1-基}-6-氯苯甲酸甲酯之步驟，使用適當的胺，得到標 題化合物（60毫克，23%)。 Ή NMR (400MHz，CDCI3) 2.26 (3H，s)，2.15 (3H，s)，2.16 (3H,s) 4.78 (2H，s)，6.11 (1H，d， J=3Hz)，6.28 (1H，d，J=3Hz), 6.62 (1H，d，J=8Hz)，6.72-6.84 (2H，m)，7.00-7.08 (2H m) ’ 15 7.20 (1H, d, J=2Hz), 7.46 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.95 (1H, s). : ’ ’ LC/MS t=3.71 分鐘[MH+] 51 1/513 實例55 : 3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基>5_甲基吡 咯-1-基}-6-氯苯曱酸
根據用於3-{2-[5-氯苄氧基)苯基甲基吡咯-1-基}-6-氯―甲酸甲醋之步驟，使用適當的胺，得到標 -114- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（113) 題化合物（45毫克，184%)。 ΊΗ NMR (400MHz, CDCt3) 2.16 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.27 (1H, d, J=3Hz), 6.64 (1H, d, J=9Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.12 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.30 (1H, d, J=8Hz), 7.65 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=4.25 分鐘[MH+] 488/490/492 5實例56 : 3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡 咯-1-基12,5,6-三氟苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）笨基]_5_曱基吡咯_ 1 -基} -6-氣本甲酸甲醋之步驟，使用適當的胺，得到標 題化合物（27毫克，10%)。 ΊΗ NMR (400MHz, CDCi3) 2.10 (3H, s), 4.84 (2H, dd, J=7, 20Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.26 (1H, dt J=3Hz), 6.68 (1H, d, J=8Hz), 6.74-6.82 (2H, m), 6.89-6.99 (1H, m), 6.99-7.08 15 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J=2, 9Hz), 7.25 (1H, d, 2Hz). LC/MS t=4.642 分鐘[MH+] 508/510 實例57 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5-甲基吡 咯-1-基}-6-氯苯甲酸 a) 5->臭-2-(2，4-二氟+氧基）苯曱盤 20 根據用於2-苄氧基-5-氯笨曱醛之步驟，得到桿題 化合物。 LC/MS t=3.71 分鐘[MNa+] 349/351 b) l-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_戊q，心二_ 根據用於1兴孓苄氧基氯苯基戊-1,4-二g同之步 -115-
200404775 A7
驟，得到標題化合物。 LC/MS t=3.41 分鐘[MH+] 397/399 c) 3-{2-[5·溴-2-(2,4·二氟苄氧基）苯基]甲基吡咯-；u 基氯苯甲酸
根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-6-氣苯甲酸甲酯之步驟，使用適當的胺，得到標 題化合物（80毫克，30%)。 ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.26 (1H, d, J=3Hz), 6.58 (1H, d, J=8Hz), 6.74-6.85 (2H, m), 6.89-6.97 (1H,m), 7.01 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=2Hz), 7.66 (1H, d, J=2Hz). 10 LC/MS t=4.25 分鐘[MH+] 532/534/536 15實例％ : 3d2_[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基。比 洛-l-基}-4-氣苯甲酸
20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯一 1-基}-6-氣苯曱酸甲酯之步驟，使用適當的胺，得到標 題化合物（125毫克，47%)。 LC/MS t=4.24 分鐘[MH+] 532/534/536 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（115) 實例59 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡 咯-1-基}萘-1-羧酸
根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）笨基]-5-甲基吡咯- 卜基卜6-氣苯甲酸曱酯之步驟，使用適當的胺，用4埃 分子篩（〜0.5克）得到標題化合物（25毫克，91%)。 ι〇 Ή NMR (4麵Hz, CDCI3) 2-20 (3H，s)，4.68 (2H，s)，61S (1H, d，J=3Hz)，㈣ J=3Hz), 6.45 (1H, d, J=9Hz), 6.56-6.64 (1H, m), 6.68-6.79 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J=2, 8Hz)r 7.49-7.58 (2H, m), 7.58-7.72 (3H, m), 8.09 (1H, d, J=2Hz), 9.03 (1H, d, J=8Hz). LC/MS t=4.26 分鐘[MH+] 548/550 實例60 ·· 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡 咯-1-基}-5-乙醯基胺基笨曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於-氣- 2-(节氧基）笨基]-5 -曱基咐^各_ 20 1-基}_6-氯苯甲酸甲酯之步驟，使用適當的胺，用4埃 分子篩（〜0.5克）得到標題化合物（25毫克，90%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s),2.16 (6H, s), 4.77 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.56 (1H, d, J=8Hz), 671-6.84 (2H, m), 6.98-7.06 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J=2, 9Hz), 7.35 (2H, d, J=2Hz), 7.45 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.97 (1H, s). LC/MS t=3.76 分鐘[MH+] 555/557 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（u〇 實例61 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基甲基咄 口各-l -基}-5-三氟甲基苯曱酸
根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]_5_甲基吡σ各、 1-基卜6-氣苯甲酸甲酯之步驟，使用適當的胺，得到標 題化合物（44毫克，16%)。 1〇 LC/MS t=4.33 分鐘[ΜΗ+] 566/568 實例62 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5_曱基呲 咯-1-基}-6-氟苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-氣- 2- (卞氧基）苯基]-5 -甲基口比口各_ 1 -基} -6-氯笨甲酸甲δ旨之步驟，使用適當的胺，得到標 題化合物（40毫克，15%)。 2〇 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.26 (1H, d, J=3Hz), 6.60 (1H, d, J=8Hz), 6.76-6.84 (2H, m), 6.97-7.06 (2H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=2Hz), 7.37 (1H, d, J=2Hz), 7.67 (1H, dd, J=2, 7Hz). LC/MS t=4.10 分鐘[MH+] 516/518 實例63 : 3-{2_[5_溴-2_(2,4·二氟苄氧基）苯基]甲基吡 咯-1-基卜4-氟苯甲酸 -118- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775
5 根據用於3-丨2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基呲咯^ 1-基}-6-氯笨甲酸甲酯之步驟，使用適當的胺，得到標 題化合物（53毫克，20%)。 1H NMR(400MHz, CDCI3) 2.10 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.56 (1H, d, J=9Hz), 6.73 (2H, m), 6.99-7.08 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=2, 9Hz), 7.85-7.17 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=2Hz), 7.77 (1H, dd, J=2, 7Hz), 7.98-8.05 (1H, m). 10 LC/MS t=4.06 分鐘[MH+] 516/518 貫例64 : 3-{2-[5_漠_2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]j甲基吡 咯-1-基卜2,5,6-三氟苯甲酸
、綿 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1 _基} -6-氯笨甲酸甲酯之步驟，使用適當的胺，用4埃 分子篩（〜0·5克）得到標題化合物（7〇毫克，25〇/〇)。 20 LC/MS t=4.65 分鐘[ΜΗ+] 552/554 貫例65 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡 咯-1-基卜5-胺基苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]曱基吡咯—卜 基卜5-胺基苯甲酸曱酯 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇X297公釐 200404775 A7 B7 五、發明說明（118) 根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-6-氯苯曱酸甲酯之步驟，使用適當的胺，用4埃 分子篩（〜0.5克）得到標題化合物（73毫克，70%)。 1H NMR (400MHz，CDCI3) 2.15 (3H，s)，3.82 (3H, s)，4,99 (2H，s), 6.08 (1H, d J=3Hz)，6.27 (1H, d, J=3Hz), 6.42 (1H, t, J=2, 4Hz), 6.58 (1Ht d, J=8Hz), 6.75-6.84 (2H, m) 7 01-7 09 5 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.18-7.24 (2H,m), 7.33 (1H, d J=2Hz). ’ 乙(：/滅3户3.96分鐘|>11+] 527/529 b) 3-{2·[5->臭-2-(2,4-二氣辛氧基）苯基]_5_曱基σ比σ各]-基卜5-胺基苯甲酸
根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氡基）苯基]-5-甲基吡咯- • 1-基卜6_氯苯甲酸曱酯之步驟，得到標題化合物（48毫 15 克，33%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.09 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.45 (1H, s), 6.59 (1H, d, J=9Hz), 6.73-6.84 (2H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.17 (1H, s), 7.19-7.29 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t二3.77 分鐘[MH+] 513/515 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例66 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡 2〇 咯-1-基卜5-(2-酮基吡咯啶-1-基）苯曱酸 a) 3-硝基-5-(2-酮基吡咯啶-1-基）苯甲酸甲酯 將3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯（2.48克，10毫莫耳） (South et al，WO0187854)、2-吡咯啶酮（0.89 毫升，12 毫莫耳）、碳酸铯（4.8克，14毫莫耳）、雙（二亞苄基丙 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（119 ) 酮）鈀（190毫克，0.2毫莫耳）、9,9-二甲基_4,5_雙（二苯 膦基）咕噸（400毫克，0.7毫莫耳）及碳酸鉋（4 8克，M 愛;莫耳）在氮氣壓及迴流下加熱3小時，混合物冷卻並 經由Celite0過濾，用CHzCl2 (100毫升）清洗，將混合物 5 在真空7辰縮，將殘留物在碎膠上經由層析法用豈己烧 /EGO (20-80%)及 MeOH/EhO (98%)作為流洗液純化， 得到標題化合物（2.0克，76%)。 1H-NMR (400MHzt CDCI3) 2.36 (2H, dt, J=8Hz), 2.70 (2H, J=8Hz), 3.97 (2H, t, J=8Hz), 3.99 (3H, s), 8.55 (1H, t, J=2Hz), 8.62 (1H, t, J=2H2), 8.86 (1H, t, J=2Hz). 10 LC/MS t=2.78 分鐘[MH+] 265 b) 3-胺基-5-(2-¾基σ比σ各n定_基）苯甲酸甲酯 將3-石肖基-5-(2-酮基σ比α各。定-1_基）笨曱酸甲酯（2〇 克，7.6毫莫耳）及Raney鎳（0.5克）在甲醇（7〇毫升）中在 氫氣壓即是溫下攪拌3小時，使混合物冷卻並經由石夕藻 15 土將觸媒過遽，用（2·5:1，1升）清洗，將混合物在真空濃 縮後得到標題化合物之白色固體（1·6克，90%)。 'H-NMR (400MHz, DMSO) 2.03 (2Ht dt, J=8Hz), 2.47 (2H, t, J=8Hz), 3.77 (2H, t, J=8Hz), 3.80 (3H, s), 5.39 (2H, broad s), 6.96 (1H, s), 7.14 (1Ht s), 7.36 (1H, s). ’ ’ ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS t二2·19 分鐘[ΜΗ;] 235 20 c) 3-{2-[5-溴-2·(2,4-二氟苄氧基）笨基]-5-曱基吡。各 基卜5-(2-酮基吡洛啶-1-基）苯甲酸甲酯
-121- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200404775 A7 ____ B7 五、發明說明（120) 在l-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮 (2〇〇毫克，0.5毫莫耳）中加入在N-甲基吡咯啶明（3毫 升）中的3-胺基-5-(2-酮基吡咯啶-1-基）笨甲酸f酯（in 愛克，0.5毫莫耳）及對甲苯磺酸（〜5〇毫克）及4埃分子 5筛粉末（〜0·5克）’將反應混合物在180°C及氮氣壓下加 熱18小時，使混合物冷卻，在8〇。〇濃縮成油，用 EtOAc (7毫升）稀釋並經由celite⑧過濾，用EtOAc (10 毫升）清洗，然後將過濾液用鹽水清洗，經由MgS04乾 燥，過濾並蒸發，將殘留物在矽膠上經由層析法用異己 10烧/EtOAc梯度系統純化，得到標題化合物（6〇毫克， 20%) 〇 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.07-2.16 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.57 (2H, t J=8Hz), 3.64 (2H, t, J=8Hz), 3.85 (3H, s), 4.77 (2H7 s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.56 (1H, d, ’ J=8.5Hz), 6.73-6.83 (2H, m), 6.93-7.25 (1H, m)f 7.22 (1H, dd, J=2, 8.5Hz) 7.37 (1H d ? J=2Hz), 7.46 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.09 (1H, s). ’ ’ ’ 15 LC/MS t=4.00 分鐘[MH+] 595/597 d) 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基；|_5_甲基吡咯 基}-5-(2-酮基吼洛咬-i-基）苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）笨基]-5-甲基。比^各一 卜基}-6-氯笨甲酸之步驟，得到標題化合物毫克， 86%)。 -122- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（121) 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.08-2.17 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=8Hz), 3.66 (2H, t, J=8Hz), 4.78 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.56 (1H, d, J=8.5Hz), 6.71-6.83 (2H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J=2, 8.4Hz), 7.38 (1H, d, J=2Hz), 7.50 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.10 (1H, s). LC/MS t=3.84 分鐘[MH+] 581/583 5實例Μ : 3-{2-[5-溴-2-(環己基甲氧基）苯基甲基吡 咯-1 -基卜笨甲酸 a) 臭-2-(環己基曱氧基）苯基]-甲基吼σ各基}_ 苯甲酸乙酯 將環己基甲基溴（146毫克，0.83毫莫耳）添加至在 10 DMF (2毫升）中的3_[2-(5-溴-2-羥基苯基）-5-曱基吡咯- 1-基l·苯曱酸乙酯（220毫克，0.55毫莫耳）及K2C〇3 (152 毫克，1.1毫莫耳）並將反應混合物在6〇°c加熱16小 時，冷卻後將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水 清洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上 15 經由層析法用異己烷/EtOAc (5%)作為流洗液純化，得 到標題化合物（179毫克，66%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR (400MHz7 CDCI3) 0.79-0.92 (2H, m), 1.08-1.29 (3H, m), 1.38 (3H, t, J=7Hz), 1.60-1.73 (6H, m), 2.19 (3H, s), 3.40 (2H. d, J=7Hz), 4.36 (2H, q, J=7Hz), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.54 (1H, d, J=9Hz), 7.15-7.22 (2H, m), 7.25 (1H, d, J=3Hz), 7.32 (1Hf t, J=8Hz), 7.83 (1H, t, J=1Hz), 7.92 (1H, dt, J=1Hz, 8Hz). 20 LC/MS t=4.51 分鐘[MH+] 496 b) 3-{2-[5-溴-2-(環己基甲氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基}- 苯甲酸 -123- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 ____ B7 五、發明說明（m )
5 將3-{2-[5_溴-2-(環己基曱氧基）笨基]-5-甲基吡咯- 1-基}-笨曱酸乙酯（150毫克，〇·3毫莫耳）在乙醇/2M NaOH之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱 1.5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2M HC1 及鹽水清洗，乾燥（MgSCU)，過濾並濃縮，得到標題化 10 合物（129毫克，91%)。 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 0.79-0.92 (2H, m), 1.09-1.29 (3H, m), 1.59-1.73 (6H, m), 2.19 (3H, s), 3.41 (2H. d, J=7Hz), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.54 (1H, d, J=9Hz), 7.19-7.25 (3HT m), 7.35 (1H, t, J=8Hz), 7.91 (1H, broad s), 7.98 (1H, d, J=8Hz). LC/MS t=4.33 分鐘[MH+] 468 實例68 : 3-{2-[5-甲磺醯基-2-(苄氧基）苯基甲基吡 15 咯-l-基}苯甲酸 a) 5-甲磺醯基-2-(4-甲氧基苄氧基）苯甲醛 將4-曱氧基苄基氯（4·09克，0.026莫耳）添加至在 DMF (35毫升）中的2-羥基-5 -甲績醯基苯甲醛（3.48克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.017 莫耳）{經由 Suzuki et al，Chem. Pharm· Bull.，1989， 20 31 (5)，1751 之方法製備}及 K2C03 (4.8 克，〇·〇35 莫 耳），將混合物在60°C加熱3小時，用水（250毫升）將反 應混合物淬火並用EtOAc (2x250毫升)清洗，將有機萃 取液合併且用鹽水（150毫升）清洗，乾燥（MgS04)，過遽 並濃縮，得到標題化合物（6.5克，1〇〇%)。 -124- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（m) 1H-NMR (400MHz，cf6-DMS〇）F5778 3.77 (3H，s)，5.35 (2H，s)，6,96 (2H，d，J=9Hz)，7.47 (2H, d, J=9Hz), 7.59 (1H, d, J=10Hz), 8.14^8.19 (2H, m). ’ ’ LC/MS t=2.94 分鐘[MNH4+] 338 b) l-[5-甲石頁基-2-(4-甲氧基+氧基）苯基]_戊_1，4_二酮 5 將甲基乙烯基酮（1.72毫升，20毫莫耳）及3-乙基- 5-(2-羥基乙基）-4-曱基噻唑鏽溴（ι·54克，6毫莫耳）添加 至在EtOH (5.5毫升）及三乙胺（8.5毫升，60毫莫耳）中 的5-甲磺醯基-2-(4-甲氧基苄氧基）苯甲醛（6.5克，2〇毫 莫耳），將混合物在100°C加熱18小時，用飽和的 10 NHWl溶液（300毫升）將反應混合物淬火並用Et〇Ac (2x250毫升）清洗，將有機萃取液合併且用飽和的 NaHC〇3溶液（250毫升）及鹽水（200毫升）清洗，乾燥 (MgSCU)，過濾並濃縮，將粗產物在碎膠上經由層析法 (50 Et〇Ac /兴己力元）純化，得到標題化合物（2.92克， 15 37%) 〇 1H-NMR (400MHz, cf6-DMS0) 2.09 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=6Hz), 3.10 (2H, t, J=6Hz), 3.77 .(3H, s), 5.30 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=9Hz), 7.47 (2H, d, J=9Hz), 7.53 (1H, d, J=9Hz)f 8.04-8.08 (2H, m). !^简1二2.92分鐘|>1應-]389 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c) 3-{2-[5-曱石黃酿基-2-(經基）苯基]甲基σ比嘻小基丨苯 20 甲酸乙酯 將1-[5-甲磺醯基-2-(4-曱氧基苄氧基）笨基卜戊—丨，‘ 二酮（2.91克，7.5毫莫耳）及對甲苯磺酸（0.22克，1.2毫 莫耳）在甲苯（75毫升）中迴流加熱16小時，冷卻後，將 混合物濃縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用異己烷/ -125- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（l24)
EtOAc (40%)作為流洗液純化，得到標題化合物（2 22 克，74%) 〇 ^-NMR (400MHz, CDCI3) 1.37 (3H, t, J=7Hz), 2.18 (3H, s), 2.68 (3H, s)f 4.35 (2H, q, J=7Hz), 6.21 (1H, d, J=3Hz), 6.44 (1H, d, J=3Hz), 6.56 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=9Hz), 7.28-7.30 (2H, m), 7.43 (1H, t, J=8Hz), 7.63 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.77 (1H, t, J=1Hz), 7.99 5 (1H, dt, J=1Hz, 8Hz). 乙(：制8 1:二3.17分鐘[^1^]400 d) 3-{2-[5-甲磺醯基-2-(苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯_丨_基} 苯甲酸乙酯 將苄基溴（0.089毫升，0.75毫莫耳）添加至在DMF 10 (2毫升）中的3-{2-[5-甲磺醯基-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基 吼咯-l-基}苯曱酸乙酯（200毫克，〇·5〇毫莫耳）及k2C〇3 (138晕克，1·〇宅莫耳），將混合物在go °c加熱16小 時，冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽 水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠 15 上經由層析法用異己烷/EtOAc (30%)作為流洗液純化， 得到標題化合物（218毫克，89%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 2.88 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.91 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=3Hz), 6.42 (1H, d, J=3Hz), 6.79 (1H, d, J=9Hz), 7.10-7.15 (2H, m)f 7.16-7.19 (1H, m), 7.28-7.34 (4H, m)r 7.65 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 770 (1H, d, J=2Hz), 7.73 (1H, t, J=1Hz), 7.99 (1H, d, J=8Hz). -126- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ···>·* A'.h 200404775 A7 _____ B7 五、發明說明（m) LC/MS t=3.68 分鐘[MH+] 490 e) 3-{2-[5-曱磺醯基-2-(苄氧基）苯基]_5-甲基吡咯小基} 苯曱酸
將3-{2-[5-曱磺醯基-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}苯甲酸乙酯（200毫克，〇·4毫莫耳）在乙醇/2M 10 NaOH之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱 1.5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2MHC1 及鹽水清洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，得到標題化 合物（177毫克，95%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 2.90 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=3Hz), 6.42 (1H, d, J=3Hz), 6.80 (1H, d, J=9Hz), 7.10-7.14 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.28-7.38 15 (4H, m), 7.66 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.72 (1H, d, J=2Hz), 7.75 (1H, t, J=1Hz) 7 97 (1H d J=8Hz). LC/MS t二3.40 分鐘[MH+] 462 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例69 : 3-{2-[5-甲磺醯基-2-(4-氯苄氧基）苯基甲基 哎咯-l-基}苯甲酸 20 a) 3-{2-[5-甲磺醯基-2-(4-氯苄氧基）笨基]-5-甲基吡α各 基}苯甲酸乙酯 將4-氣苄基溴（154毫克，0.75毫莫耳）添加至在 DMF (2毫升）中的3-{2-[5-曱磺醯基-2-(羥基苯基]_5_ 甲基吡咯-卜基}-笨甲酸乙酯（200毫克，0.50毫莫耳）及 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 _— —__B7 五、發明說明（Π6)
K2C〇3 (138毫克，1·0毫莫耳）並將反應混合物在60°C 加熱1 6小時，冷卻後將反應混合物用Et〇Ac稀釋，用 水、鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物 在石夕膠上經由層析法用異己烷/Et0Ac (30%)作為流洗液 5 純化，得到標題化合物（205毫克，78%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 2.89 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7Hz), 4.87 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.41 (1H, d, J=3Hz), 677 (1H, d, J=9Hz), 7.05 (2H, d, J=8Hz), 7.16-7.19 (1H, m), 7.28-7.34 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.70-7.73 (2H,m), 7.92 (1H,d,J=8Hz). LC/MS t=3.84 分鐘[MH+] 524/526 10 b) 3-{2-[5-甲磺醯基-2-(4-氯苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-i-基}苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[5-甲磺醯基-2-(4-氯苄氧基）笨基]_5_甲基吡 咯小基}苯甲酸乙酯（200毫克，〇·4毫莫耳）在乙醇/2M Na〇H之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱 1 ·5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2M HC1 20 及鹽水h洗，乾無（MgS〇4)，過遽並濃縮，得到標題化 合物（164毫克，87%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 2.90 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.41 (1H, d, J=3Hz), 6.77 (1H, d, J=9Hz), 7.07 (2H, d, J=8Hz), 7.20-7.24 (1H, m), 7.29 (2H, d, J=8Hz), 7.36 (1H, t, J=8Hz), 7.68 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.72 (2H, d, J=2Hz), 7.98 (1H, d, J=8Hz). -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 Α7 _ Β7 五、發明說明（127) LC/MS t=3.59 分鐘[MH+] 496/498 實例70 : 3-{2-[5-甲磺醯基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_曱基 吼σ各-1 -基}苯甲酸 a) 3-{2-[5-曱磺醯基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5 -甲基吡咯·卜 5 基}笨甲酸乙醋 將4-氟苄基溴（142毫克，〇·75毫莫耳）添加至在 DMF (2愛；升）中的3 - {2-[5-甲石黃臨基-2-(經基）-苯基]_5_ 曱基咐洛-丨-基卜苯甲酸乙g旨（2〇〇毫克，〇.5〇毫莫耳）及 ΚΑ〇3 (138毫克，1.0毫莫耳）並將反應混合物在6(rc 10 加熱16小時，冷卻後將反應混合物用EtOAc稀釋，用 水、鹽水清洗，乾燥（MgSCU)，過濾並濃縮，將殘留物 在矽膠上經由層析法用異己烷/EtOAc (30%)作為流洗液 純化，得到標題化合物（229毫克，90%)。
1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 2.88 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7Hz), 4.86 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3Hz), 6.41 (1H, d, J=3Hz), 679 (1H, d, J=9Hz), 6 99-15 7.05 (2H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.15-7.17 (1H, m), 7.32 (1H, t, J=8Hz), 7.65-7.71 (3H 7.92 (1H, d, J=8Hz). ) LC/MS t=3.70 分鐘[MNH/] 525 b) 3-{2-[5-甲磺醯基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基咬咯+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基}苯曱酸
將3-{2-[5 -甲石黃酿基-2-(4-氣卞氧基）苯基]-5 -甲基口比 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2][0 χ 297公爱） 200404775 A7 _ B7 五、發明說明（l28 ) 咯-l-基}苯甲酸乙酯（200毫克，〇·4毫莫耳）在乙醇/2M Na〇H之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱 1 ·5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2M HC1 及鹽水清洗，乾(MgS〇4)，過渡並濃縮，得到標題化 5 合物（173毫克，92%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 2.90 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=3Hz), 6.41 (1H, d, J=3Hz), 6.80 (1H, d, J=9Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 7.19-7.23 (1H, m), 7.36 (1H, t, J=8Hz), 7.67 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.72 (2H, d, J=2Hz), 7.97 (1H, d, J=8Hz). LC/MS t=3.42 分鐘[MH+] 480 10實例71 : 3-{2-[5-甲磺醯基-2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-l-基}苯甲酸 3〇3-{2-[5-曱石頁酿基-2-(2-氯-4-氣午氧基）苯基]-5-曱基外匕 17各-1 -基}苯甲酸乙酯 將2-氣-4-氟苄基溴（168毫克，〇·75毫莫耳）添加至 15在DMF (2毫升）中的3-{2-[5-甲磺醯基-2-(羥基）-苯基]- 5-甲基吡咯-l-基}-笨甲酸乙酯（2〇〇毫克，〇·50亳莫耳） 及ΚΚ〇3 (138亳克，ΐ·〇毫莫耳）並將反應混合物在6〇 °C加熱1 6小時，冷卻後將反應混合物用EtOAc稀釋， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用水、鹽水清洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將殘留 20物在矽膠上經由層析法用異己烷/EtOAc (30%)作為流洗 液純化，得到標題化合物（248毫克，91%)。 ^H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.18 (3H, s), 2.89 (3H, s), 4.29 (2H, q, J-7Hz), 4.93 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.42 (1H, d, J=3Hz), 6.79 (1H, d, J=9Hz),6.94 (1H, ddd, J=2Hz, 8Hz), 7.00-7.16 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.18-7.22 (1H, m), 7.34 (1H, t, J=8Hz), 7.67-7.73 (3H, m), 7.93 (1H, d, J=8Hz). ’ ’ -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（l29 ) LC/MS t=3.84 分鐘[MNH4+] 559/561 b) 3-{2-[5-甲磺醯基-2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基甲基吡 咯-丨-基}苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[5-甲磺醯基-2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基]-5-甲 基吼洛-丨-基}苯甲酸乙酯（2〇〇毫克，〇·4毫莫耳）在乙醇 10 /2Μ NaOH之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加 熱1.5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2M HC1及鹽水清洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，得到標 題化合物（170毫克，90%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 2.90 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=3Hz), 15 6.42 (1H, d, J=3Hz), 6.80 (1H, d, J=9Hz)( 6.94 (1H, ddd, J=2Hz, 8Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.39 (1H, t, J=8Hz), 7.69-7.75 (3H, m), 7.98 (1H, d, J=8Hz). LC/MS t二3.57 分鐘[MH勹 514/516 貫例72 : 3-{2-[5-甲磺醯基-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5_ 曱基吡咯-l-基}苯甲酸 20 a) 3-{2-[5_曱磺醯基-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基曱基吡 咯-l-基}笨曱酸乙酯 將2,4-二氟苄基溴（156毫克，〇.75毫莫耳）添加至 在DMF (2宅升）中的3-{2-[5 -甲石黃驢基-2-(經基）_苯基]_ 5-甲基吼咯-1-基卜苯曱酸乙酯（2〇〇毫克，〇 5〇毫莫耳） -131- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 2.97 200404775 A7 ----- B7 五、發明說明（130) 及(138亳克，i.o毫莫耳）並將反應混合物在6〇 C加熱16小時，冷卻後將反應混合物用Et〇Ac稀釋， 用水、鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留 物在石夕膠上經由層析法用異己烷/Et〇Ac (3〇%)作為流洗 5液純化，得到標題化合物（233毫克，88%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.32 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 2.88 (3H, s), 4.30 (2H, q, 2), 4.92 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3Hz), 6.40 (1H, d, J=3Hz), 6.80-6.87 (3H, m), 7.05- 7^12 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=8Hz), 7.34 (1H, t, J=8Hz), 7.68-7.72 (3H, m), 7.93 (1H, d, J=8Hz). ，’ LC/MS t=3.71 分鐘[MH+] 526 10 b) 3一丨2-!>甲磺醯基-2-(2,4-二氟苄氧基)苯基]甲基吡 略-1 -基}苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 將3-{2-[5-曱磺醯基-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5-甲 基各-l-基}苯甲酸乙酯（200毫克，〇·4毫莫耳）在乙醇 /2Μ Na〇H之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加 熱1.5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2M 20 HC1及鹽水清洗，乾燥（MgSCU)，過濾並濃縮，得到標 題化合物（168毫克，89%)。 iH-NMR (400MHz，CDCI3) 2.18 (3H，s)，2.90 (3H，s)，4.92 (2H，s)，6.16 (1H，d，」=3Ηζ)’ 6.40 (1Η, d, J=3Hz), 6.80-6.87 (3H, m), 7.05-7.12 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=8Hz), 7.36 (1H, t, J=8Hz), 7.68-7.73 (3H, m), 7.99 (1H, d, J=8H2). LC/MS t=3.44 分鐘[MH+] 498 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（13 1 ) 實例73 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡 咯-l-基}苯甲酸 a) 2-苄氧基-5-三氟甲基苯曱醛 將2-羥基-5-三氟甲基苯甲醛（經由Schafer， 5 Synthesis 2001，15, 2259-2262 之方法製備）(0.5 克，2.63 毫莫耳）、辛基漠（0.3 13毫升，3.95毫莫耳）及碳酸ί甲 (0.727克，5.26毫莫耳）在50°C在氮氣壓下的DMF (5 毫升）中加熱1小時，冷卻後將反應混合物用EtOAc稀 釋並用飽和的NH4C1清洗，萃取有機層並將水層用 10 3xEt〇Ac清洗，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由 MgS04乾燥，過濾並在真空濃縮，將所得的殘留物在矽 膠上經由層析法用10%EtOAc/異己烷純化，得到標題化 合物之無色固體（0.14克，19%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 5.27 (2H, s), 7.15 (1H, d, J=9Hz), 7.32-7.48 (5H, m), 7.78 (1H, i5 dd, J=3Hz, 9Hz) 8.12 (1H, d, J=3Hz) 10.60 (1H, s). LC/MS t=3.59 分鐘 b) l-[5-三氟甲基-2-(苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮 將2-苄氧基-5-三氟曱基苯甲醛（0.4克，50%純度， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.714毫莫耳）、三乙胺（0.3毫升，2.14毫莫耳）、曱基乙 20 烯基酮（0.016毫升，0.728毫莫耳）及3-乙基-5-(2-羥基 乙基）-4-甲基噻唑鑌溴（0.054克，0.214毫莫耳）在EtOH (1.5毫升）及氮氣壓下迴流22小時，冷卻後，將反應混 合物用EtOAc稀釋並用飽和的NH4C1清洗，將有機層 萃取並將水層用3xEt〇Ac清洗，將合併的有機萃取液 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（m) 用飽和的NaHC〇3溶液及鹽水清洗，經由MgS04乾 燥，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用丨0%
EtOAc /異己烷純化，得到標題化合物之灰色固體（0.057 克，23%)。 5 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.19 (3H, s), 2.80 (2H, t, J=6Hz), 3.26 (2H, t, J=6Hz), 5.23 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=9Hz), 7.35-7.46 (5H, m), 7.68 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 8.02 (1H, d, J=3Hz). LC/MS 分鐘 c) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(辛氧基）苯基]-5-甲基吼洛-1-基} 苯曱酸乙酯 10 將三氟曱基-2-(苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮（1 克，2.86毫莫耳）及3-胺基苯甲酸乙酯（0.51毫升，3.43 毫莫耳）在密封瓶内在150°C加熱26小時，冷卻後，將 殘留物在矽膠上經由層析法用10% EtOAc/異己烷流洗 純化，得到標題化合物之黃色油（0.77克，56%)。 15 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 129 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.82 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=3Hz), 6.37 (1H, d, J=3Hz), 6.70 (1H, d, J=9Hz), 7.05-7.08 (3H, m), 7.13 (1H, dt, J=1Hz, 8Hz), 7.28-7.35 (5H, m) 7.49 (1H, d, J=2Hz), 7.72 (1H, t, J=1Hz), 7.92 (1H, dt, J=1Hz, 8Hz). 乙(：簡卜4.19分鐘，1+]48〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基咄咯-1-基] 20 苯曱酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（ 將3-{2-[5-三氟甲基-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯- 1-基}苯甲酸乙酯（0.1克）、2M Na〇H (3毫升）及Et〇H (5 毫升）在密封瓶内在l〇〇°C加熱45分鐘，冷卻後，將混 合物用EtOAc稀釋並用0.5M檸檬酸清洗，將有機層萃 5 取並將水層用3xEt〇Ac清洗，將合併的有機萃取液用 鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並在真空濃縮，得 到標題化合物之棕色固體（0.090克，96%)。 1H-NMR (400MHz，CDCl3) 2.18 (3H, s)，4.84 (2H，S)，6.16 (1H，d，J=3Hz)，6.37 (1H, d， J=3Hz), 6.72 (1H, d, J=9Hz), 7.08 (2H, dd, J=1Hz, 9Hz), 7.17 (1H, broad d, J=9Hz), 7.28-7.36 (5H, m), 7.47 (1H, d, J=2Hz), 7.79 (1H, t, J=1Hz), 7.96 (1H, dt, J=1Hz, 8Hz). 10 LC/MS t=3.92 分鐘[MH+] 452 實例74 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氣苄氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-l-基}苯甲酸 a) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(羥基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}苯 甲酸乙酯 15 將3-{2-[5-三氟曱基-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯- 1-基}苯甲酸乙酯（0.65克，1.36毫莫耳）、Pd/C(10%含 50%水）(0.13 克，20%w/w)、曱酸銨（0.45 克，7.19 毫莫 耳）及EtOH (9毫升）在60°C及氮氣壓下攪拌1.5小時， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 冷卻後，將混合物過濾並在真空將溶劑去除，將殘留物 20 在矽膠上經由層析法用1〇% EtOAc/異己烷流洗純化， 得到標題化合物之黃色油（〇·5ΐ3克，97%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) F7101 1.37 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7Hz), 6.18 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, s), 6.40 (1H, d, J=3Hz), 6.94 (1H, d, J=9Hz), 6.99 (1H, d, J=2Hz), 7.22 (1H, broad d, J=9Hz), 7.31 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.39 (1H, t, J=8Hz), 7.79 (1H, t, J=1Hz), 7.98 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). -135-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 134 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
200404775 A7 B7 五、發明說明 LC/MS 卜3.77 分鐘[MH+] 390 b) 3-{2-[5-二氟甲基-2-(4-氣辛氧基）苯基]甲基。比洛一 基}笨曱酸乙酯 將3-{2-〇三氟曱基-2-(羥基）苯基]-5-曱基吡咯-1-5基丨笨甲酸乙酯（〇·085克，0.219毫莫耳）、4-氯苄基溴 (0.068克，〇·329毫莫耳）及碳酸鉀（0.061克，0.438毫莫 耳）在DMF (2毫升）中在65°C及氮氣壓下加熱3.5小 時，冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋並用2x水清洗， 將有機層萃取並將水層用3xEt〇Ac清洗，將合併的有 10機萃取液用鹽水清洗並在真空濃縮，將殘留物使用
Biotage 25S管柱經由層析法用8% EtOAc/異己烧流洗純 化，得到標題化合物之無色油（0.078克，69%)。 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.29 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7Hz)f 4.77 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=3Hz), 6.35 (1H, d, J=3Hz), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 7.00 (2H, d, J=9Hz), 7.02 (1H, broad d, J=9Hz), 7.27-7.39 (4H, m), 7.50 (1H, d, J=2Hz), 7.70 (1H, t, J=1Hz), 15 7.91 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). LC/MS t=4.33 分鐘[MH+] 514/516 c) 3-{2_[5-三氟曱基-2-(4-氯苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1- 基}苯甲酸
將3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氯苄氧基）苯基]-5-甲基吡 咯-l-基}苯曱酸乙酯（0.078克）、2MNa〇H (1毫升）及 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（135)
EtOH(2毫升）在密封容器内在i〇(rc加熱1小時，冷卻 後，將混合物用EtOAc稀釋，用〇·5Μ檸檬酸清洗，將 有機層卒取並將水層用3xEtOAc清洗，將合併的有機 萃取液用鹽水清洗並經由MgS04乾燥，過濾並在真空 5濃縮，得到標題化合物之棕色固體（0.085克，100%+吡 洛咬同等物）。 H-NMR (400MHz, MeOD) 2.12 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.07 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.88 (1H, d, J=9Hz), 7.07 (1H, broad d, J=8Hz), 7.15 (2H, d, J=9Hz), 7.26-7.37 (5H, m), 7.72 (1H, broad s), 7.93 (1H, d, J=8Hz). LC/MS t二4.09 分鐘[MH+] 486/488 10實例75 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-l-基}苯甲酸 a) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯 基}苯甲酸乙酯 將3-{2-[5-三氟甲基-2-(經基）苯基]-5 -甲基吼洛-1-15基}苯甲酸乙酯（0.085克，0.219毫莫耳）、4-氟苄基溴 (0.041克，0.329毫莫耳）及碳酸鉀（0.061克，0.438毫莫 耳）在DMF (2毫升）中在65°C及氮氣壓下加熱3.5小 k，冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋並用2x水清洗， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將有機層萃取並將水層用3xEtOAc清洗，將合併的有 20 機萃取液用鹽水清洗並在真空濃縮，將殘留物在矽膠上 經由層析法用8% EtOAc/異己烧流洗純化，得到標題化 合物之無色油（0.088克，81%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.30 (3H, t, J=7Hz), 2.16 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7Hz), 4.76 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=3Hz), 6.35 (1H, d, J=3Hz), 6.69 (1H, d, J=9Hz), 6.97-7.13 (5H, m), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.35 (1H, dd, J=2Hz,9Hz)t 7.49 (1H, d, J=2Hz), 7.69 (1H, t, J=2Hz), 7.91 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). -137-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 __ 五、發明說明（136) 一^ LC/MS t=4.21 分鐘[MH+] 498 b) 3-{2-〇三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5-甲基吡咯小 基}苯曱酸
將3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-f基口比 咯-l-基}苯甲酸乙酯（0.088克）、2M Na〇H (1毫升）及 10 EtOH(2毫升）在密封容器内在1〇〇。〇加熱45分鐘，冷 卻後，將混合物用EtOAc稀釋，用〇.5M檸檬酸清洗， 將有機層萃取並將水層用3xEtOAc清洗，將合併的有 機萃取液用鹽水清洗並經由MgS04乾燥，過濾並在真 空濃縮，得到標題化合物之棕色固體（〇·087克，1〇〇〇/0+ 15 吡咯啶同等物）。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.36 (1H, d, J=3Hz), 6.72 (1H, d, J=9Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.06-7.10 (2H, m), 7.14-7.18 (1H, m), 7.32 (1H, t, J=8Hz), 7.36 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.47 (1H} d, J=2Hz), 7.76 (1H, t, J=1Hz), 7.96 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 LC/MS t二3.95 分鐘[MH+] 470 20實例％ : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2-氯-4-氟苄氧基）笨基]_5_ 甲基吡咯-l-基}苯曱酸 a) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基]-5·甲基吡 咯-l-基}苯曱酸乙酯 將3-{2-[5_二氟i甲基-2-(經基）苯基]-5 -甲基σ比σ各 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775
基}苯曱酸乙酯（0.085克，0.219毫莫耳）、2-氯-4-氟节 基漠（0.073克，0·329毫莫耳）及碳酸鉀（0.061克，〇438 愛莫耳）在DMF (2毫升）中在65°C及氮氣壓下加熱3.5 小時，冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋並用2x水清 洗，將有機層萃取並將水層用3xEt〇Ac清洗，將合併 的有機萃取液用鹽水清洗並在真空濃縮，將殘留物在矽 膠上經由層析法用8% EtOAc/異己烷流洗純化，得到標 題化合物之無色油（0.091克，78%)。 (2H, ’H-NMR (400MHz，CDCI3) 1·29 (3H，t，J=7Hz)，2.18 (3H，s)，4.28 (2H，q，J=7Hz)，4.85、一. ίο s), 6.17 (1H, d, J=3Hz), 6.37 (1H, d, J=3Hz), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 6.86-6.97 (2H, m), 7.H (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.15 (1H, broad d, J=9Hz), 7.31 (1H, t, J=8Hz), 7.37 (1H, dd J=2Hz, 9Hz), 7.50 (1H, d, J=2Hz), 7.12 (1H, t, J=1Hz), 7.93 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz) LC/MS t=4.34 分鐘[MH+] 532/534 b) 3 {2-[5-二氟甲基-2-(2·氣-4-氟辛氧基）笨基]-5 -甲基u比 咯-l-基}苯曱酸 15
經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20 將3-{2-[5-三氟曱基-2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基]-5-甲 基吼咯-1-基}苯甲酸乙酯（0.091克）、2M NaOH (1毫升） 及Et〇H (2毫升）在密封容器内在100。〇加熱45分鐘， 冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋，用0.5M檸檬酸清 洗，將有機層萃取並將水層用3xEt〇Ac清洗，將合併 的有機卒取液用鹽水清洗並經由Mgs〇4乾燥，過渡並 -139- 本、纟氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（i38) 在真空濃縮，得到標題化合物之棕色固體（0 085克， 99%) 〇 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=3Hz), 6.37 (1H, d, J=3Hz), 6.71 (1H, d, J=9Hz), 6.92 (1H, ddd, J=2Hz, 8Hz), 6.98-7.04 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.20 (1H, broad d, J=8Hz), 7.33-7.39 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=2Hz), 7.77 (1H, 5 t, J=1Hz), 7.98 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). ’ ’ LC/MS t=4.10 分鐘[MH+] 504/506 實例77 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5 — 甲基吡咯-l-基}苯甲酸 a) 3-{2-1>三氟曱基-2_(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5_曱基口比 ίο 洛-1-基}苯曱酸乙酉旨 將3-{2-[5-三氟甲基-2-(羥基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}笨曱酸乙酯（0.085克，0.219毫莫耳）、2,4-二氟苄基 溴（0.043克，0.329毫莫耳）及碳酸鉀（0.061克，0.438毫 莫耳）在DMF (2毫升）中在65°C及氮氣壓下加熱3.5小 15 時，冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋並用2x水清洗， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將有機層萃取並將水層用3xEt〇 Ac清洗，將合併的有 機萃取液用鹽水清洗並在真空濃縮，將殘留物在矽膠上 經由層析法用8% EtOAc/異己烷流洗純化，得到標題化 合物之無色油（0.089克，79%)。 20 1H-NMR (400MHz, CDCi3) 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.18 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7Hz), 4.84 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3Hz), 6.34 (1H, d, J=3Hz), 6.74 (1H, d, J=9Hz), 6.77-6.83 (2η! m), 6.97-7.03 (1H, m) 7.13 (1H, broad d, J=8Hz), 7.30 (1H, t, J=8Hz), 7.37 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz) 7-47 (1H, d, J=2Hz), 7.70 (1H, t, J=1Hz), 7.92 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). ’ ’ LC/MS t二4·22 分鐘[MH+] 516 b) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苄氧基）笨基]-5-曱基吡 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
將3-{2_[5-三氟曱基-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲 基吼。各-1-基}苯甲酸乙酯（〇·〇89克）、2M NaOH (1毫升） 及EtOH (2毫升）在密封容器内在1〇〇。〇加熱45分鐘， 冷部後，將混合物用EtOAc稀釋，用〇.5M擰檬酸清 10洗，將有機層萃取並將水層用3xEtOAc清洗，將合併 的有機萃取液用鹽水清洗並經由MgS〇4乾燥，過濾並 在真空濃縮，得到標題化合物。 H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3Hz), 6.36 (1Hf d, J=3H2), 6.74-6.84 (3H, m), 7.03-7.08 (1H, m), 7.17-7.20 (1H, m) 7.33 (1H, t, J=8Hz), 7.38 ΠΗ, dd, J=2Hz, 9Hz) 7.45 (1H, d, J=2Hz), 7.77 (1H, t, J=1Hz), 7.98 (1H, dt, J=0.5Hz, 15 8HZ). LC/MS t=3.97 分鐘[MH+] 488 實例78 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(環己基甲氧基）苯基]-5-甲 基吡咯-l-基}苯曱酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 a) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(環己基甲氧基）苯基]-5-甲基吡 20 咯-l-基}苯甲酸乙酯 將3-{2-〇三氟甲基-2-(羥基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基}苯曱酸乙酯（0.085克，0.219毫莫耳）、環己基亞甲 基溴（0.042毫升，〇·329毫莫耳）及碳酸鉀（0.061克， 0.438毫莫耳）在DMF (2毫升）中在65。(3及氮氣壓下加 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作ri印制衣 200404775 A7 B7 五、發明說明（140) 熱3.5小時，冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋並用2x 水清洗，將有機層萃取並將水層用3xEt〇Ac清洗，將 合併的有機萃取液用鹽水清洗並在真空濃縮，將殘留物 在碎膠上經由層析法用8% EtOAc/異己烧流洗純化，付 5 到標題化合物之無色油（0.047克，44%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 0.80-0.96 (2H + excess, m), 1.10-1.31 (3H + excess, m), 1.36 (3H, t, J=7Hz), 1.65-1.73 (6H, m), 2.20 (3H, s), 3.51 (2H, d, J=7Hz), 4.34 (2H, q, J=7Hz), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.34 (1H, d, J=3Hz), 6.73 (1H, d, J=9Hz), 7.18 (1H, d, J=9Hz), 7.30-7.37 (3H, m), 7.80 (1H, t, J=1Hz), 7.92 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). LC/MS t=4.50 分鐘[MH+] 486 10 b) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(環己基甲氧基）笨基]-5-甲基吡 咯-l-基}苯甲酸
15 將3-{2-[5-三氟甲基-2-(環己基甲氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-l-基}苯曱酸乙酯（0.047克）、2M NaOH (1毫升）及 EtOH (2毫升）在密封容器内在100°C加熱1小時，冷卻 後，將混合物用EtOAc稀釋，用0.5M檸檬酸清洗，將 20 有機層萃取並將水層用3xEtOAc清洗，將合併的有機 萃取液用鹽水清洗並經由MgS〇4乾燥，過濾並在真空 濃縮，得到標題化合物。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 0.85-0.96 (2H + excess, m), 1.10-131 (3H + excess, m) 1.63- 1.75 (6H, m), 2.20 (3H, s), 3.52 (2H, d, J=6Hz), 6.14 (1H, d, J=3Hz), 6.35 (1H, d, J=3Hz), 6.75 (1H, d, J=9Hz), 7.20-7.24 (1H, m), 7.30-7.39 (3H, m), 7.92 (1H, t, J=1Hz), 7.98 (1H, dt, J=0.5Hz, 8Hz). -142- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（141 ) LC/MS t=4.28 分鐘[MH+] 458 實例79 ·· 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-l-基}苯甲酸 a) 5-三氟甲基-2-(4-曱氧基苄氧基）笨甲醛 5 將2-羥基-5-三氟曱基苯甲醛（經由Schafer，
Synthesis 2001，15, 2259-2262 之方法製備）(0.25 克， 1.32毫莫耳）、4-曱氧基苄基氯（0.269毫升，1.98毫莫耳） 及碳酸鉀（0.363克，2.63毫莫耳）在60°C在氮氣壓下的 DMF (7.5毫升）中加熱2小時，冷卻後將反應混合物用 10 Et〇Ac稀釋並用水清洗，卒取有機層並將水層用 3xEt〇Ac清洗，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由 MgS04乾燥，過濾並在真空濃縮，得到標題化合物之黃 色油其不再純化而進行下一個步驟。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 3.81 (3H, s) 5.19 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, d, J=9Hz), 7.37 (2H, d, J=8Hz) 7.78 (1H, d, J=9Hz), 8.12 (1H, s) 10.55 (1H, s). 丄） LC/MS t=3.58 分鐘 b) l-[5-三氟甲基-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮 將2-(4-甲氧基苄氧基）-5-三氟甲基苯甲醛（0.42 克，60%，0.81毫莫耳）、三乙胺（0.337毫升，2.42毫莫 20 耳）、曱基乙烯基酮（0.068毫升，0.82毫莫耳）及3-乙基-5-(2-羥基乙基）-4-曱基噻唑錆溴（0.061克，0·24毫莫耳） 在EtOH (2毫升）及氮氣壓下迴流22小時，冷卻後，將 反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和的NH4C1清洗，將 有機層萃取並將水層用3xEtOAc清洗，將合併的有機 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（l42) 萃取液用飽和的NaHC03溶液及鹽水清洗，經由MgS04 乾無，過渡並濃縮，將殘留物在石夕膠上經由層析法用 15% EtOAc /異己烧純化，得到標題化合物之不純黃色 油（0.180克，50%純度）。 5 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 2.77 (2H, t, J=6Hz), 3.22 (2H, t, J=6Hz), 3.73 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.91 (2H, d, J=9Hz), 7.11 (1H, d, J=9Hz), 7.37 (2H, d, J=9Hz), 7.67 (1H, t, J=8Hz), 8.02(1 H，d，J=14Hz) LC/MS t=3.50 分鐘 c) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]_5-甲基吡 咯-l-基}苯曱酸乙酯 10 將1-[5_三氟甲基-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]-戊_1，4_ 二酮（0.180克，50%純度，0.24毫莫耳）及3-胺基苯甲酸 乙酉旨（0.042宅升，0.28愛莫耳）在密封瓶内在i4〇°C加熱 18小時，冷卻後，將殘留物在矽膠上經由層析法用 10% EtOAc/異己烧流洗純化，得到標題化合物之黃色油 15 (0·03 克，25%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.29 (3H, t, J=7Hz), 2.15 (3H, s), 3.80 (3H, s) 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.74 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.35 (1H? d, J=3Hz), 6.73 (1H, d, J=9Hz), 6.83 (2H, d, J=9Hz), 7.01 (2H, d, J=9Hz), 7.12 (1H, d, J=8Hz) 7.25-7.35 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=2Hz), 7.70 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8Hz). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS t=4.17 分鐘[MH+] 510 2〇 d)3-{2-[5-二默曱基-2-(4-曱氧基辛氧基）苯基]_5_曱基口比 咯-l-基}笨甲酸
-144-
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 ___ B7 五、發明說明（l43 將3-{2-[5-二氟甲基-2-(4-甲氧基辛氧基）苯基]-5-甲 基吡咯小基}苯甲酸乙酯（0.030克）、2M NaOH (1毫升） 及Et〇H (2.5毫升）在密封瓶内在i〇〇°c加熱30分鐘， 冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋並用0.5M檸檬酸清 洗，將有機層萃取並將水層用3xEtOAc清洗，將合併 的有機萃取液用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並 在真空濃縮，得到標題化合物之棕色油（0.019克， 67%) 〇 10 i 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 3.77 (3H, s), 475 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3Hz), 6.35 (1H, d, J=3Hz), 6.74 (1H, d, J=9Hz), 6.83 (2H, d, J=9Hz), 7.04 (2H, d, J=9Hz), 7.14-7.18 (1H, m) 7.28-7.36 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=2Hz), 7.78 (1H, t, J=1Hz), 7.96 (1H, d, J=8Hz). 訂 LC/MS t=3.89 分鐘[MHT] 480 貫例80 : 3-[2-(2-辛氧基苯基)-5-甲基a比σ各-i-基] 苯基續驢基）辛酿胺 15
線 « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 20 將苯磺醯胺（31毫克，0.20毫莫耳）添加至在THF (2 宅升）中的3-[2-(2-辛氧基苯基）-5 -甲基外^各-1-基]苯甲酸 (40毫克，〇.〇9毫莫耳）、羰基二咪唑（33毫克，〇·2〇毫 莫耳）及二異丙基乙基胺（0.035毫升，0.20毫莫耳）並在 迴流下加熱4天，冷卻後，將反應混合物用Et0Ac稀 釋，用2MHC1、鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃 145- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7
五、發明說明（〗44) 縮，將殘留物用MDAP純化，得到標題化合物毫 克，18%)。 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.05 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.04 (1H, d, J=3Hz), 6.17 (1Hf d, J=3Hz), 6.77-6.84 (2H, m), 7.02-7.31 (8H, m), 7.38 (1H, t, J=SHz), 7.55-7.73 (4H, m), 7.78 (1H, d, J=8H2), 7.95 (2H, d, J=8Hz), 12.60 (1H, broad s).5 LC/MS t-4.15 [MH+] 423 實例81 : 3-{2-[2-(4-氯苄氧基）苯基]-5_甲基吡咯小基〆 N-(l-笨基石黃醯基）苄酸胺 10
毫升）中的3-{2-[2_(4-氯苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-；[-基卜 苯甲酸(40毫克，〇·〇9毫莫耳）、羰基二咪唑（33毫克， I Ψ i 訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 0.20毛吴耳）及一兴丙基乙基胺（〇·〇35毫升，〇·2〇毫莫 耳）並在迴流下加熱4天，冷卻後，將反應混合物用 Et〇Ac稀釋，用2MHC1、鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過滤並濃縮，將殘留物用MDAP純化，得到標題化合物(12 毫克，24%)。 ^-NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.05 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.04 (1H, d, J=3 5Hz) 6 16 (1H d, J=3.5Hz), 6.76-6.84 (2H, m), 7.03-7.16 (4H, m), 7.20 (1H, d, J=8Hz), 7 31-7^41 (3H, m), 7.55-7.73 (4H, m), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (2H, d, J=8Hz), 12.60 (1H, broad s). ,LC/MS t=4.34 分鐘[MH+] 557/559貫例82 · 3-{2-[2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡洛_1_基卜 N-(l-苯基磺醯基）苄醯胺 146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 線 200404775 A7 五、發明說明 145
10 15 _將苯磺醯胺（31毫克，0.20毫莫耳）添加至在二氯甲 烷（2笔升）中的3-{2-[2-(4-氟苄氧基）苯基;|_5_曱基吡咯-基卜笨曱酸(40毫克，〇·1〇毫莫耳）、羰基二咪唑（33 笔克，0.20¾莫耳）及二異丙基乙基胺⑴·〇35毫升，〇2〇 耄莫耳）並在迴流下加熱2天，冷卻後，將反應混合物 用2二氯甲烷稀釋，用2MHC1、鹽水清洗，乾燥 (MgSCU)，過濾並濃縮，將殘留物用mdap純化，得到 標題化合物（19毫克，36%)。 nH-NMR (400MHz, d6-DMSO) 1.99 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.99 (1Hf d, J=3Hz), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.76 (1H, t, J=8Hz), 6.85 (1H, d, J=9Hz), 6.95-6.99 (2Ht m), 7.06-7.23 (4H, m), 7.26-7.39 (5H, m), 7.61 (1H, broad s), 7.76-7.82 (3H, m). LC/MS t=4.18 分鐘[MH+] 541 貫例83 · 3-{2-[2-(2-氯-4-氟乎氧基）苯基]_5_甲基σ比。各小 基卜N-(l-苯基磺醯基）苄酿胺 ά 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
將苯磺醯胺（31毫克，0.20毫莫耳）添加至在THF (2 毫升）中的3-{2-[2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基]甲基吡咯― 1-基}-苯甲酸(40毫克，〇·〇9毫莫耳）、羰基二咪唑（33 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（146) 毫克，0.20毫莫耳）及二異丙基乙基胺（0.035毫升，0.20 毫莫耳）並在迴流下加熱4天，冷卻後，將反應混合物 用EtOAc稀釋，用2MHC1、鹽水清洗，乾燥 (MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物用MDAP純化，得到 5 標題化合物（8毫克，15%)。 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) 2.05 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.04 (1H, d, J=3.5Hz), 6.18 (1H, d, J=3.5Hz), 6.79-6r87 (2H, m), 7.04-7.16 (4H, m), 7.20 (1H, d, J=8Hz), 7.35-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, broad s), 7.62 (2H, broad t, J=8Hz), 7.71 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (2H, d, J=8Hz), 12.55 (1H, broad s). LC/MS t=4.37 分鐘[MH+] 575/577' 10 實例84 : 3-{2-[2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜N-(l-苯基磺醯基）苄醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將苯磺醯胺（31毫克，0.20毫莫耳）添加至在THF (2 毫升）中的3-{2-[2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-苯曱酸(40毫克，0.09毫莫耳）、羰基二咪唑（33毫 克，0.20毫莫耳）及二異丙基乙基胺（0.035毫升，0.20 20 毫莫耳）並在迴流下加熱4天，冷卻後，將反應混合物 用EtOAc稀釋，用2MHC1、鹽水清洗，乾燥 (MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物用MDAP純化，得到 標題化合物（10毫克，20%)。 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明（Μ7 H-NMR (400MHz, cf6-DMSO) 2.03 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.02 (1H, d, J=3.5Hz), 6.14 (1H, d, J=3.5Hz), 6.82 (1H, t, J=8Hz), 6.89 (1H, d, J=8Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.10-7.22 (4H, 7.37 (1H, t, J=8Hz), 7.52 (1H, broad s), 7.58-7.72 (3H, m), 7.79 (1H, dt J=8Hz), 7.95 (2H, d, J=8Hz), 12.60 (1H, broad s). LC/MS t二4.19 分鐘[MH+] 559 貝例85 · 3-[2-(5-氯-2-辛氧基苯基）-5-曱基口比口各-1-基]-N-(l-笨基磺醯基）苄醯胺 10 將3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜苯 甲酸(0.02克，0.048毫莫耳）、羰基二咪唑（0.016克， 0·096毫莫耳）、二異丙基乙基胺（0.017毫升，0.096毫 莫耳）、苯石黃醯胺（0.015克，0.096毫莫耳）及DCM (4毫 升）在氮氣壓及迴流下加熱5天，將反應用DCM稀釋並 用2MHC1清洗，將有機層分離並將水層用3xdcm清 洗，然後將合併的有機液經由MgS〇4乾燥，過濾並在 真空將溶劑去除後得到白色固體，將其在質量導向之自 動‘備機上純化，得到標題化合物之白色固體（〇 . 〇 1 2 克，44%)。 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.11 (3H, s), 4.71 (2Hr s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.31 (1H, d, J=3Hz), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 7.02-7.05 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.15 (1H, d, J=9Hz), 7.20 (1H, d, J=3Hz), 7.27-7.31 (5H, m), 7.52-7.67 (4H, m), 8.09 (2H, d, J=8Hz). LC/MS t=4.35 分鐘[MH+] 557 -149- 200404775 A7 __B7 五、發明說明（148 ) 實例86 : 3-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5•甲基吡咯q 基卜N-(l-苯基磺醯基）苄醯胺
10 將3-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯 基}_苯甲酸（0.02克，0.046毫莫耳）、羰基二咪唑（〇 〇15 克，0.092 ¾莫耳）、一兴丙基乙基胺（0.016毫升，〇〇92 毫莫耳）、苯磺醯胺（〇·014克，〇 〇92毫莫耳）&dcm(4 毫升）在氮氣壓及迴流下加熱5天，將反應用dcm稀釋 並用2MHC1清洗，將有機層分離並將水層用 /月洗，然後將合併的有機液經由MgS04乾燥，過遽並 在真空將溶劑去除後得到白色固體，將其在質量導向之 15 自動製備機上純化，得到標題化合物之白色固體（〇.〇 Η 克，42%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.10 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz)T 6.29 (1Ht d J=3Hz), 6.61 (1H, d, J=9Hz), 6.94-6.99 (2H, m), 7.02-7.05 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.15-7.17 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=3Hz), 7.30 (1Ht t, J=8Hz), 7.37 (1H, broad s), 7.53-7.68 (4H, m), 8.10 (2H, d, J=8Hz). 20 LC/MS t=4.36 分鐘[MH+] 575 實例87 ·· 3-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苄氧基）笨基]_5_甲基吡 咯-l-基 }-N-(l-苯基磺醯基）苄醯胺 -150- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
200404775
5 將3-{2-[5H(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯- 卜基}-苯甲酸（0.03克，0·066毫莫耳）、幾基二味唑 (0.012克，0.073 ¾莫耳）、二異丙基乙基胺（〇〇13毫 升，0.073 ¾莫耳）、苯磺醯胺（〇〇12克，〇〇73毫莫耳） 及DCM (5愛升）在氮氣壓及迴流下力口熱2天，將反應用 1〇 DCM稀釋並用2MHC1清洗，將有機層分離並將水層用 3xDCM清洗，然後將合併的有機液經由MgS〇4乾燥， 過渡並在真空將溶劑去除後得到白色固體，將其在質量 導向之自動製備機上純化，得到標題化合物之白色固體 (0.019 克，49%) 〇 15 ^-NMR (400MHz, CDCI3) 2.09 (3H, s), 470 (2H, s), 6.08 (1H, d, J=3Hz), 6.26 (1H, d, J=3Hz), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 6.68-6.79 (2H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.25-7.31 (1H + excess, m), 7.46 (1H, broad s), 7.52-7.57 (2H, m), 7.63-7.68 (2H, m), 8.10 (2H, d, J=8Hz). LC/MS t=4.40 分鐘[MH+] 593/595 實例88 : 3-[2-(2-苄氧基苯基）-5-曱基吡咯基]-N-(3,5-20 二甲基異°寻唾_4_石黃酿基）节醯胺
-151- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）
200404775 五、發明說明（i5〇) 將3，5-二甲基異噚唑-4-石黃酿胺（35毫克，0.20毫莫 耳）添加至在THF (2毫升）中的3-{-[2-(苄氧基）苯基]— 甲基吼洛-l-基}-苯甲酸(40毫克，〇·〇9毫莫耳）、羰基二 咪唑（33毫克，〇·2〇毫莫耳）及二異丙基乙基胺（〇 〇35毫 5升，〇·2〇堂莫耳）並在迴流下加熱4天，冷卻後，將反 應混合物用EtOAc稀釋，用2MHC1、鹽水清洗，乾燥 (MgS〇4)，過渡並濃縮，將殘留物用MDAP純化，得到 標題化合物（16毫克，30°/〇)。 1H-NMR (400MHz，d6-DMS〇）2·06 (3H，s)，2.31 (3H，s)，2.63 (3H，s)，4.85 (2H，S)，6.04 (1H, d, J=3Hz), 6.18 (1H, d, J=3Hz), 6.76-6.84 (2H, m), 7.01-7.34 (8H, m), 7.38 (1H t 10 J=8Hz), 7.62 (1H, broad s), 7.81 (1H, d, J=8Hz), 12.90 (1H, broad s). ’ ’ LC/MS t=4.31 分鐘[MH+] 542 訂 實例89 : 3-{2-[2-(4-氯-苄氧基）苯基甲基吡咯小基卜 Ν-(3,5-二曱基異畤唑-4-磺醯基）苄醯胺 15
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將3,5-二曱基異啐唑-4-磺醯胺（35毫克，0.20毫莫 耳）添加至在THF (2毫升）中的3-{2-[2-(4-氯苄氧基）苯 基]-5-甲基吡咯-l-基}-苯甲酸(40毫克，〇.〇9毫莫耳）、 羰基二咪唑（33毫克，0.20毫莫耳）及二異丙基乙基胺 (0.035毫升，0·20毫莫耳）並在75t下加熱4天，冷卻 後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用2MHC1、鹽水清 洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將殘留物用MDAP純 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 Α7 Β7 五、發明說明（151 ) 化，得到標題化合物（10毫克，19%)。 1H-NMR (400MHz，d6-DMS〇）F7465 2.06 (3H, s)，2.30 (3H，S)，2.63 (3H，s)，4.84 (2H，s)， 6.04 (1H, d, J=3.5Hz), 6.17 (1H, d, J=3.5Hz), 6.56 (1H, broad s), 6.82 (2H, t, J=8Hz), 7.03-7.23 (5H, m), 7.32-7.41 (3H, m), 7.60 (1H, broad s), 7.82 (1H, d, J=8Hz). ’ LC/MS CF107228-1 t=4.50 分鐘[MH+] 576/578 5實例90 : 3-{2-[2-(4-氟-辛氧基）笨基]-5-甲基σ比σ各小基卜 Ν-(3,5-二甲基異啐唑-4-磺醯基）苄醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3，5-二曱基異σ等哇-4-石黃酿胺（35毫克，0.20毫莫 耳）添加至在二氯曱烷(2毫升）中的3-{2-[2-(4-氟苄氧基） 苯基]-5 -甲基吼嘻-l-基}-苯曱酸(40毫克，〇· 1 〇毫莫 耳）、羰基二咪唑（33毫克，0.20毫莫耳）及二異丙基乙 15 基胺（0.035毫升，0.20毫莫耳）並在迴流下加熱2天， 冷卻後，將反應混合物用二氯甲烧稀釋，用2Μ HC1、 鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物用 MDAP純化，得到標題化合物（12毫克，21%)。 1H-NMR (400MHz, cf6-DMS0) 2.05 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.03 2〇 (1H, d, J=3.5Hz), 6.16 (1H, d, J=3.5Hz), 6.53 (1H, broad s), 6.77-6.85 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=7.5Hz), 7.07-7.25 (6H, m), 7.32-7.41 (1H, m), 7.60 (1H, broad s), 7.81 (1H, d, J=8Hz). LC/MS t=4.34 分鐘[MH+] 560 實例91 : 3-{2-[2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小 基}以-(3,5-二甲基異σ寻17坐-4-石黃酿基）辛驢胺 -153-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 Α7 Β7 五、發明說明（152)
10 將3,5-二甲基異哼唑-4-磺醯胺（35毫克，0.20毫莫 耳）添加至在THF (2毫升）中的3-{2-[2-(2-氯-4-氟苄氧 基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜苯甲酸(4〇毫克，0.09毫莫 耳）、羰基二咪唑（33毫克，〇·2〇毫莫耳）及二異丙基乙 基胺（0.035毫升，0.20毫莫耳）並在迴流下加熱4天， 冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用2MHC1、鹽 水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物用 MDAP純化，得到標題化合物（7毫克，13%)。 ΊΗ-ΝΜΡ (400MHz, d6-DMSO) 2.06 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.04 (1H, d, J=3.5Hz), 6.19 (1H, d, J=3.5Hz), 6.82 (1H, t, J=8Hz), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.10-7.25 (4H, m), 7.33-7.40 (1H, m), 7.56 (1H, broad s), 7.81 (1H d 15 J=8Hz), 12.80 (1H, broad s). ’ ’ LC/MS t=4.55 分鐘[MH+] 594/596 實例92 : 3-{2_[2-(2,4-二氟-辛氧基）苯基甲基吡咯小 基}-1^-(3,5-二甲基異口寻哇-4-石黃g藍基）辛龜胺 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20
將3,5-二曱基異呤唑-4-磺醯胺（35毫克，0·20毫莫 耳）添加至在THF (2毫升）中的3-{2-[2-(2,4-二氟苄氧基） 154- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（153) 苯基]-5-甲基吡咯-l-基}-苯甲酸(40毫克，〇·〇9毫莫 耳）、藏基二σ米嗤（33毫克，0.20毫莫耳）及二異丙基乙 基胺（0.035愛升，0.20毫莫耳）並在迴流下加熱4天， 冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用2MHC1、鹽 5 水清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物用 MDAP純化，得到標題化合物（12毫克，23%)。 Ή-NMR (400MHz, d6-DMS0) 2.04 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.63 (3H s) 4 84 (2H s) 6 02 (1H, d, J=3.5Hz), 6.15 (1H, d, J=3.5Hz), 6.52 (1H, broad s), 6.81-6.87 (2H m), 7.04-7 22 (5H, m), 7.33-7.44 (2H, m), 7.57 (1H, broad s), 7.82 (1H, d, J=8Hz). ’ LC/MS t=4.37 分鐘[MH+] 578 10實例93 ·· 3-{2-[2-(4-氣苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯小基}_ N-( 1 -笨基曱酸基）苯績驢胺 a) 2-(4-氟苄氧基）苯甲醛 根據用於2-辛氧基-5-氯苯甲駿之步驟，得到標題 化合物。 15 LC/MS t=3.30 分鐘 b) 1-[2_(4-氟辛氧基）苯基]-戊-i，4-二酮 根據用於1-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-戊_1，‘二酮之步 驟，得到標題化合物。 LC/MS t=3.29 分鐘 20 c) 3_{2-[2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吼略-1_基丨苯石黃醯 胺 將1-[2-(4-氟辛氧基）苯基]-戊-1，4_二_ (1 克$毫 莫耳）、3-胺基笨磺醯胺（1·〇3克，6毫莫耳）(例如 Maybndge)、對曱苯磺酸（0·19克，1毫莫耳）及甲苯（3〇 -155-
200404775 A7
五、發明說明（IM 毫升）在迴流及氮氣壓下授拌19小時，在真空將溶劑去 除，將殘留物溶解在EtOAc並將溶液用NaHC〇3清洗， 5 10 卒取有機液並將水層用2xEt〇Ac清洗，將合併的有機 液用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並在真空濃 縮，將殘留在矽膠上經由層析法用15-3〇%Et〇Ac/異己 烧梯度流洗純化，得到標題化合物之淡黃色固體（1 $ 3 克，70%)。 裝 H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 4.34 (2H, broad s), 4.72 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 6.92 (1H, t, J=7Hz), 6.97-7.08 (4H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.34 (1H, t, J=7Hz), 7.49 (1H, tT J=1Hz), 7.72 (1H, m). LC/MS t=3.62 分鐘[MH+] 437 訂 d) 3-{2-[2-(4-氟苄氧基）苯基]曱基σ比咯基卜^^(1_苯 基曱臨基）苯石黃酸胺 15
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 16 將苯甲醯氯（0.030毫升，〇·25毫莫耳）添加至在二 氣曱烧（1 4:升）中的3-{2-[2-(4-氣午氧基）苯基]-5-曱基 °比洛-1-基}苯磺醯胺（93毫克，〇.21毫莫耳）、〇乂入？（26 宅克’ 0.21晕；莫耳）及二乙胺（0 035毫升，〇·25毫莫耳） 並在室溫攪拌16小時，將反應混合物用二氯曱烷稀 釋，用2M檸檬酸水溶液、鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)， 過濾並濃縮，將殘留在矽膠上經由層析法用異己烧 /EtOAc (15-25%)作為流洗液純化，得到標題化合物（1 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（155) 毫克，100%)。 H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 4.59 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=3.5Hz), 6.28 (1H, d, J=3.5Hz), 6.35 (1H, d, J=8Hz), 6.69 (1H, ddd, J=2, 9Hz), 6.76 (1H, broad t, J=8Hz), 6.92-7.02 (4H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.37 (1H, t, J=8Hz), 7.48 (2H, t, J=8Hz), 7.57-7.69 (4H, m), 8.04 (1H, broad d, J=8Hz), 8.50 (1H, broad s). 5 LC/MS t=4.11 分鐘[MH+] 541 實例94 ·· 3-{2-[2-(2,4-二氟苄氧基）苯基;[I曱基吡咯小 基卜N-(l-笨基曱酸基）苯石黃酿胺 a) 2-(2,4-二氟午氧基）苯甲酸 根據用於2·苄氧基-5-氯苯曱醛之步驟，得到標題 10 化合物。 LC/MS t=3.36 分鐘 b) 1-[2-(2,4-二氣午氧基）苯基]•戊-i，4-二酮 根據用於1-[5-氣-2-(苄氧基）笨基]-戊-丨冷二酮之步 驟，付到標題化合物。 15 LC/MS t=3.32 分鐘 c) 3-{2_[2_(2,4-二氟苄氧基）苯基甲基吡咯小基}笨石黃 酸胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-[2~(2,4_二氟苄氧基）苯基]-戊_1，4·二酮（1克， 2.20愛莫耳）、3-胺基苯續醯胺（0.65克，2.64毫莫耳） 20對甲笨石黃酸（cat.)及甲苯（50毫升）在迴流及氮氣壓下攪拌 34小時，在真空將溶劑去除，將殘留物溶解在Εί〇Α。 並將溶液用2N HC1及NaHC〇3清洗，經由MgS〇4乾 燥，過濾並在真空濃縮，將殘留在矽膠上經由層析法用 20% EtOAc/異己烷梯度流洗純化，得到標題化合物之淡 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（l56) 黃色固體（1.75克，100%)。 H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 4.61 (2H, broad s), 4.77 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.69 (1H, d, J=8Hz), 6.75-6.84 (2H, m), 6.91 (1H, t, J=7Hz), 6.99-7.06 (1H, m), 7.12-7.25 (3H, m), 7.34 (1H, t, J=7Hz), 7.51 (1H, t, J=1Hz), 7.72 (1H, m). 5 LC/MS t=3.62 分鐘[MH+] 455 (1)3-{2-〇(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯_1-基}-， (1-苯基甲醯基）苯磺醯胺
將本甲驢氣（0·030宅升，0.25毫莫耳）添加至在二 氯甲烷（1毫升）中的3-{2-[2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲 基吡嘻-1-基}笨續醯胺（97毫克，0.21毫莫耳）、DMAP 15 (26毫克，〇·21毫莫耳）及三乙胺（0.035毫升，0.25毫莫 耳）並在室溫攪拌16小時，將反應混合物用二氯曱烷稀 釋，用2Μ檸檬酸水溶液、鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)， 過濾並濃縮，將殘留在石夕膠上經由層析法用異己烧 /Et〇Ac (15-25%)作為流洗液純化，得到標題化合物（99 20 毫克，81%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.21 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3.5Hz), 6.27 (1H, d, J=3.5Hz), 6.39-6.45 (1H, m), 6.69-6.82 (4H, m), 6.89-6.96 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.41 (2H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, t, J=8Hz), 7.61 (1H, broad t, J=8Hz), 7.68 (2H, broad d, J=8Hz), 7.74 (1H, t, J=1.5Hz), 8.04 (1H, broad d, J=8Hz), 8.50 (1H, broad s). -158- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（157 LC/MS t=4.13 分鐘[MH+] 559 實例95 : 3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯小基卜 N-(l-苯基曱醯基）笨績醯胺a) 3-{2-[5ϋ(苄氧基）苯基]-5-甲基批嘻-1-基}苯續酿 胺 將1-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-戊-ΐ，4-二酮（1克，3.2 毫莫耳）、3-胺基苯磺醯胺（654毫克，3.8毫莫耳）及對 甲苯磺酸（120毫克，〇·63毫莫耳）在甲苯(32毫升）中在 ll〇°C加熱16小時，冷卻後，將混合物濃縮，將殘留物 在矽膠上經由層析法用異己烷/Et0Ac (25%)作為流洗液 純化，得到標題化合物（1.52克，100%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.19 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.75 (2H, s), 6.16 (1H, d7 J=3.5Hz), 6.33 (1H, d, J=9Hz), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 7.01 (2H, broad d, J=8Hz), 7.08 (1H, dd, J=3,' 9Hz), 7.13 (1H, broad d, J=8Hz), 7.25-7.43 (5H, m), 7.57 (1H, broad s), 7.74 (1H broad d, J=8Hz). ’ 15 LC/MS t=3.73 分鐘[MH+] 453/455 1^)3-{2-[>氯-2-(苄氧基）苯基]-5_甲基吡咯小基卜^(1-苯基甲醯基）苯磺醯胺 10 癰 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
將苯甲醯氣（0·030毫升，0.25毫莫耳）添加至在二 氣甲烷（1愛升）中的3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]甲基 吡咯-i-基丨苯磺醯胺（96毫克，0 21毫莫耳）、dmap(26 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱 200404775 A7 B7 五、發明說明（ 毫克，〇·21毫莫耳）及三乙胺（0.035毫升，〇.25毫莫耳） 並在室溫攪拌16小時，將反應混合物用二氯甲烧稀 釋，用2Μ檸檬酸水溶液、鹽水清洗，乾燥（MgS〇^)， 過渡並〉辰縮，將殘留在石夕膠上經由層析法用異己烧 5 /EtOAc (15-25%)作為流洗液純化，得到標題化合物（95 毫克，80%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3.5Hz), 6.25 (1H d J=9Hz), 6.29 (1H, d, J=3.5Hz), 6.53 (1H, dd, J=3, 9Hz), 6.97 (2H, broad d, J=8Hz), 7^18-7.31 (5H, m), 7.39 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, broad t, J=8Hz), 7.58-7.67 (3H, m), 7.70 (1H, broad t, J=1.5Hz), 8.07 (1H, broad d, J=8Hz), 8.44 (1H, broad s). 10 LC/MS t=4.27 分鐘[MH+] 557/559 實例96 : 3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）笨基]_5_甲基吡咯-；u基卜 N-乙酿基苯石黃驢胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2·[5-氯-.2-(辛氧基）苯基]甲基吡洛小基卜苯 石黃Si胺（0.20克，0.442毫莫耳）、醋酸酐（0.046毫升 0.486毫莫耳）、吡啶（0.072毫升，0.884毫莫耳）、二甲 2〇 基甲酿胺（cat·)及DCM (2.5毫升）在迴流下授拌3〇分 鐘，將反應用2MHC1清洗並在真空將溶劑去除，得到 標題化合物之棕色油（0.240克）。 ^-NMR (400MHz, CDCI3) 1.89 (3H, s), 2.12 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.16 (1H, d J=3Hz) 6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.54 (1H, d, J=9Hz), 7.00-7.05 (3H, m), 7.18-7.22 (2h! m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.69 (1H, broad s), 7.92 (1H, d, J=8Hz). ’ -160- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（159 ) LC/MS t二3.78 分鐘[MH+] 495/497 貝例97 · 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基甲基吡。各_1_基卜 N-[l-(3,5-二曱基異哼唑-4-基）甲醯基]笨磺醯胺
0-N
相同於3-{2-[5-氯-2-(苄氡基）苯基]_5_曱基吡咯“— 1〇基卜N-(l-苯基曱醯基）笨磺醯胺之方法製備。 LC/MS t=4.51 分鐘[MH+] 576, 578; [ΜΗΓ] 574, 576 貝例98 · 3-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]—5-甲基吡咯」；[_ 基卜N-乙醯基苯磺醯胺 a) 3-{2]5-氯_2-(4·氟苄氧基）苯基]曱基吡咯小基}苯 15 續酿胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农
將氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊-i，4-二酮（750毫 克，2·25毫莫耳）、3_胺基苯磺醯胺（464毫克，2 69毫 莫耳）及對甲苯磺酸（85毫克，0.45毫莫耳）在甲苯（22毫 升）中在迴流加熱16小時，冷卻後，在真空將混合物濃 縮’將殘留物在矽膠上經由層析法用異己烷/EtOAc -161- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21() χ 297公髮） 200404775 A7 ____ B7 五、發明說明（160 ) (25%)作為流洗液純化，得到標題化合物（63ι毫克， 60%)。 ^-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s)t 4.53 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.14 (1H, dd, J=1Hz, 3Hz), 6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 6.97-7.09 (5H, m), 7.13-7.17 (1H m) ? 7.21 (1H, d, J=2.5Hz), 7.37 (1H, t, J=8Hz), 7.51 (1H, t, J=0.5Hz), 7.74-7.79 (1H, m). 5 LC/MS t=3.75 分鐘[MH+] 471/473 b) 3-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）笨基>5_甲基吡咯小基 乙酿基苯石黃酿胺 10
裝 訂 將3-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5 -甲基σ比洛_1_基} 苯磺醯胺（0.20克，0.426毫莫耳）、醋酸酐（0.044毫升， 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 線 0.469毫莫耳）、吡啶（0.069毫升，0.852毫莫耳）、二甲 基甲酿胺（cat·)及DCM (2.5毫升）在迴流下授拌30分 鐘，將反應用2M HC1清洗並在真空將溶劑去除，得到 標題化合物之棕色油（0·249克）。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.92 (3H, s), 2.18 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.53 (1H, d, J=9Hz), 6.96-7.02 (4H, m), 7.05 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.16-7.19 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=3Hz), 7.37 (1H, t, J=8Hz), 7.67 (1H, broad s), 7.92 (1H, d, J=8Hz). LC/MS t=3.80 分鐘[MH+] 513/515 實例99 : 3-{2-[5-氣-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-^ 基}-义（1-苯基甲醯基）苯磺醯胺 -162- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 _____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（161)
5 10 15 20 將苯T醯氯（0.075毫升，〇·63毫莫耳）添加至在二 氯甲烷（1毫升）中的3-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_ 甲基各」-基}苯續驢胺（100毫克，〇·21毫莫耳） DMAP (26毫克，0.21毫莫耳）及三乙胺（〇 〇6〇毫升， 〇·42毫莫耳）並在室溫攪拌16小時，將反應混合物用二 氯甲烷稀釋，用2Μ檸檬酸水溶液、鹽水清洗，乾燥 (MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留在石夕膠上經由層析法用 異己烷/EtOAc (15-25%)作為流洗液純化，得到標題化合 物（57毫克，47%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.5Hz), 6.28 (2H, d, J=3.5Hz), 6.58 (1H, dd, J=2.5, 9Hz), 6.93-6.98 (4H, m), 7.19 (1H, broad d, J=8Hz), 7.22 (1H, d, J=3Hz), 7.39 (1H, t, J=8Hz), 7.48 (2H, broad t, J=8Hz), 7.58-7.72 (4H, m), 8.06 (1H, broad d, J=8Hz), 8.57 (1H, broad s). LC/MS t=4.28 分鐘[MH+] 575/577 實例100 : 3-{2-〇氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基 17比嘻-1-基卜N-乙酸基笨石黃酿胺 a) 3-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟午氧基）苯基]-5 -曱基吼略小基}苯磺醯胺
163- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 參 裝 訂 200404775 A7 B7 五、發明說明（I62 將1-[5'氯-2-(2,4-二氟午氧基）苯基 克，4.0毫莫耳）、3-胺基笨磺醒胺（881毫克，5 〇毫莫 耳）及對甲苯磺酸（162毫克，〇·85毫莫耳）在甲苯（43毫 升）中在1HTC加熱！6小時，冷卻後，在真空將混合物 濃縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用異己烷/Et〇Ac (30%)作為流洗液純化，得到標題化合物（153克， 74%) 〇 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.60 (2H, s), 4.76 (2H, s), 6.14 (1H d J=3Hz) 6.31 (1H, d, J=3Hz), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 6.77-6.87 (2H, m), 6.96-7.05 (1H, m), 7.09 (1H, 10 裝 dd, J=2.5Hz, 9Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 7.39 (1H, t, J=8Hz), 7.57 (1H, t, J=0.5Hz) 7 78 (1H dt, J=0.5Hz, 8Hz). ’ ’ LC/MS t=3.76 分鐘[MH+] 489/491 訂 b) 3-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苄氧基）笨基]_5_甲基吡咯 基}-1乙醯基苯磺醯胺 15
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 20 將3-{2_[5·氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-孓甲基吡口各 1-基}笨磺醯胺（0.20克，0.410毫莫耳）、醋酸酐（〇 〇43 毫升，0.485毫莫耳）、吡啶（0.066毫升，0.820毫莫 耳）、二甲基甲醯胺（cat·)及DCM (2.5毫升）在迴流下搜 拌30分鐘，將反應用2MHC1清洗並在真空將溶劑去 除，得到標題化合物之棕色油（0.249克）。 164-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（l63) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.97 (3H, s), 2.18 (3H, s), 475 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J-3Hz), 6.60 (1H, d, J=9Hz)T 6.77-6.84 (2H, m), 6.92-7 00 (1H m) 7 08 (1H dd, J=3Hz, 9Hz), 7.18 (1H, d, J=3Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.42 (1H, t, J=8Hz), 771 (1H broad s), 7.92 (1H, d, J=8Hz). ’ ’ ’ ’ LC/MS t=3.82 分鐘[MH+] 531/533 5貫例101 · 3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟辛氧基）苯基]_5_甲基 吡咯-1-基卜N-(l-苯基甲醯基）苯磺醯胺
將苯甲醯氯（0.030毫升，0.25毫莫耳）添加至在二 氯甲烧（1毫升）中的3-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苄氧基）苯 基]-5-甲基°比口各- l- 基}笨石黃S藍胺（1〇4毫克，0.21毫莫 耳）、DMAP (26毫克，0.21毫莫耳）及三乙胺（0.035毫 15升，0·25亳莫耳）並在室溫攪拌16小時，將反應混合物 用二氯甲烷稀釋，用2M檸檬酸水溶液、鹽水清洗，乾 燥（MgSCU)，過濾並濃縮，將殘留在矽膠上經由層析法 用異己烷/EtOAc (15-25%)作為流洗液純化，得到標題化 合物（102毫克，81%)。 2〇 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.5Hz), 6.27 (1H, d, J=3.5Hz), 6.34 (1H, d, J=9Hz), 6.66 (1H, dd, J=3, 9Hz), 6.69-6.90 (3H, m), 7.19 (1H, d, J=2.5Hz), 7.24 (1H, broad s), 7.40-7.51 (3H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.69 (2H, broad d, J=8Hz), 7.78 (1H, broad s), 8.06 (1H, broad d, J=8Hz), 8.60 (1H, broad s). LC/MS t=4.31 分鐘[MH+] 593/595 實例102 ·· 4-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯― -165- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）
200404775 A7 B7 五、發明說明 164 .基卜N-(i_苯基甲醯基）苯磺 醯胺
10 將^[5-氯-2-(4-氟辛氧基）苯基]-戊-1，4-二酮（100毫 克，0.30毫莫耳）、4_胺基_N-(1_苯基甲醯基）苯磺醯胺 (99毫克，0.36毫莫耳）及對甲苯磺酸（11毫克，〇 〇6毫 莫耳）在甲苯（3毫升）中在迴流加熱2小時，冷卻後，在 真空將混合物濃縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用異 己烧/EtOAc (35%)作為流洗液純化，得到標題化合物（87 毫克，51%)。 CDC'3) 2,15 (3H，S), 4'50 (2H, s)i 6·13 (1H> broad d- J=3Hz)> 6·29 (1H-K 7 ^ 2 1 6'50 (1H，d，J=9Hz), 6·96-7·〇9 (8H, m), 7.47 (2H, broad t, J=8Hz), 7.61 (1H, broad t, J=8Hz), 7.78 (2H, broad d, J=8Hz), 7.95 (2H, broad d, J=8Hz). 15 LC/MS t=4.29 分鐘[MH+] 575/577 實例103 ·· 4-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5-曱基 口比洛-l-基卜N-(l-苯基曱醯基）笨磺醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
20 將1-[5-氣-2-(2,4-二氟苄氧基）笨基戊4,4•二酮 (103毫克，0.30亳莫耳）、4-胺基(卜苯基甲醯基）笨 磺醯胺（99毫克，0.36毫莫耳）及對甲苯磺酸（u毫克， -166- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（l65) 〇·〇6毫莫耳）在甲苯（3毫升）中在迴流加熱2小時，冷卻 後，在真空將混合物濃縮，將殘留物在矽膠上經由層析 法用兴己烧/Et〇Ac (35 X))作為流洗液純化，得到標題化 合物（126毫克，71%)。 5 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3.5Hz), 6.29 (1H d J=3.5Hz), 6.56 (1H, d, J=9Hz), 6.75-6.88 (2H, m), 6.95-7.10 (4H, m), 7.21 (1H, d J=3Hz) 7.45 (2H, broad t, J=8Hz), 7.59 (1H, broad t, J=8Hz), 7.77 (2H, broad d, J=8Hz) 8 00 (2H d, J=8Hz), 8.88(1 H, broad s). ’ λ ’ 、 ’ LC/MS t=4.26 分鐘[MH+] 593/595 貫例104: 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]_5_曱基吡咯 10 基}-N-[(R)-1-苯基乙基]节酸胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 15 將3-{2-[5-氯-2-(千氧基）苯基]-5-甲基吼σ各-1_基}苯 甲酸(0.12克，0.575毫莫耳，1當量）溶解在DCM(2.5 亳升），將 EDAC(0.0715 克，0.747 毫莫耳，ι·3 當 及HOBt (0.0505克，0.747毫莫耳，；L3當量）添加至反 應谷為内並在21 C攪拌5分鐘，然後加入（r)_苯基乙基 胺（〇·139克，〇·115毫莫耳，2當量）並在室溫攪拌6小 時，然後將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並用飽和的 ΝΗΚΙ及飽和的NaHC〇3清洗，將合併的有機萃取液用 鹽水清洗並乾燥（MgSa〇，過濾並在真空將揮發物去 除，得到標題化合物（0.107克，〇·2〇6亳莫耳，36%)之 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 cl
01 A7 B7 五、發明說明（166) 透明黃色油。 LC/MS t=4.10 分鐘[MH+] 521/523 貫例1〇5 · 3-{2-[5_氣_2·(苄氧基）苯基]^曱基吼嘻小 基}善曱基-N-[(R)小笨基乙基]辛醯胺
將3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）笨基;|_5_甲基吡咯-：1-基卜 10 本基乙基]+酿胺（0.050克，〇·〇96毫莫耳，1當 量）溶解在DCM(1毫升），在〇。(：加入氫化鈉（6毫克， 0.24毫莫耳，1·5當量）並攪拌i小時，然後加入甲基碘 (0.0065毫升，0.021毫莫耳，Li當量）使反應溫熱至室 溫並攪拌2小時，在真空將揮發物去除，將反應混合物 15用1^〇八〇稀釋並用水清洗，將合併的有機萃取液用鹽 水清洗並乾燥（MgS〇4)，過濾並在真空將揮發物去除 得到標題化合物（0.021克，82%)之黃色固體。 LC/MS t=4.13 分鐘[MH+] 535/537 實例106 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯 2〇基} -N-[(S)-1-苯基乙基]辛醒胺
α
200404775 A7 B7 五、發明說明（I67 根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基甲基吡咯一 l-基}-N-[(R)-l-笨基乙基]苄醯胺之步驟，使用適當的苯 甲酸製備。 基}-1^-甲基-N-[(S)-1·"苯基乙基]午醯胺 LC/MS t=4.08 分鐘[MTHT] 521/523 實例107 : 3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基;μ5_甲基吡咯“-
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 根據用於3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]_5-曱基σ比嘻_ 1-基}善曱基-N-[(R)小笨基乙基抒酸胺之步驟，使用 適當的苄醯胺製備。 LC/MS t=4.13 分鐘[MH+] 535/537 實例108 : 4-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基曱基咄咯 基}-N-[(R)-1-苯基乙基]午醯胺 a) 4-{2-[5-氯-2-(苄氧基）笨基]—5-曱基σ比略小基卜苯甲g 乙酯 將卜[5-氯-2-(午氧基）苯基]_戊]，4_二酮（〇·5〇克， 1.58毫莫耳，1當量）與3-胺基苯曱酸乙酯（〇·313克， 1.90毫莫耳，1·2當量）在密封容器内在15(rc加熱24 時，使反應混合物溫熱至室溫並用醋酸乙酯稀釋，用 2MHC1清洗，將合併的有機液用鹽水清洗並乾燥 (MgSCU)，在真空將揮發物去除，將殘留物在矽膠上經 -169-
200404775 A7 B7 五、發明說明（168) 由層析法用5% EtOAc:異己烷作為流洗液純化，得到標 題化合物（0.32克，0.72毫莫耳，45%)之淡黃色固體。 LC/MS t=4.23 ^#[MH+] 446/448 b) 4-{2-[5 -氣-2-( +氧基）苯基]-5 -甲基咐17各- l- 基}苯甲酸 5 根據用於3-{2-[5-三氟曱基-2-(4-氟苄氧基）笨基]-5_ 甲基吡咯-1-基}-5-(1，1-二酮基-1-異噻唑啶-2-基）苯甲酸 之步驟。 LC/MS t=3.98 分鐘[MH+] 432/434 c) 4-[2-(5-氯-2-苄氧基苯基）-5-曱基吡咯小基]-N-[(R)-1-1〇 笨基乙基]苄醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜N-[(R)小苯基乙基]辛醯胺之步驟，使用適當的苯 曱酸製備。 nH NMR (400MHz, CDCI3) 1.61 (3H, d, J=7Hz), 2.13 (3H, s), 471 (2H, s), 5.32 (1H, m) 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.23 (1H, d, J=8Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.54 (1H, d, J=8H), 6.95 7.07 (5H, m), 7.20-7.41 (9H, m), 7.60 (1H, d, J=8Hz). ’ ’ LC/MS t=4.09 分鐘[MH+] 521/523 實例109 ·· 4-{2-[5-氣-2-(苄氧基）笨基]_5-甲基σ比咯_卜 基卜N-[(S)-1-苯基乙基]午醯胺 -170- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（169)
5 根據用於3-{2-[5-氣-2-(卞氧基）苯基]_5 -甲基口比洛- 1-基}-N-[(R)-l-苯基乙基]辛醯胺之步驟，使用適當的苯 甲酸製備。 1H NMR (400MHz, CDCi3) 1.61 (3H, d, J=7Hz), 2.13 (3H, s), 4.71 (2H, s), 5.23-5.42 (1H, m), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.23 (1H, d, J=8Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.54 (1H, d, J=8H), 6.95-7.07 (5H, m), 7.20-7.41 (9H, m), 7.60 (1H, d, J=8Hz). 10 LC/MS t=4_09 分鐘[MH+] 521/523 實例110 : 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）笨基]-5-甲基吡咯_ 卜基}-5-乙醯基胺基-N-[(S)-1-苯基乙基]辛醯胺
根據用於3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯_ l-*}-N-[(R)-l-笨基乙基]午醯胺之步驟，使用適當的苯 甲酸製備。 20 LC/MS t二3.90 分鐘[MH+] 640/642 實例111 : 3-{2-〇溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基毗咯_ 1-基}-6-氯-1^-[(8)-1-笨基乙基]午3藍胺 -171- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
5 11 200404775 A7
5 根據用於氯-2-(午氧基）苯基]-5 -甲基吼。各_ 卜基卜N-[(R)小苯基乙基]节g篮胺之步驟，使用適當的苯 甲酸製備。 Ή NMR (400MHz, CDCI3) 1.51 (3H, d, J=7Hz), 2.143 (3H, s), 4.72 (2H, s), 5. 17-5 26 (1H, m), 5.89 (1H, d, J=8Hz), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.27 (1H, d, J=3Hz), 6.47 (1H, d, J=8H), 6.88-6.99 (5H, m), 7.16 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.22-7.40 (7H, m). ’ ’ 10 LC/MS t=4.16 分鐘[MH+] 617/619 實例112 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]甲基 吡咯-1-基}-5-乙醯基胺基-N-[(S)-1-苯基乙基]苄醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-氯-2-(爷氧基）苯基]_5_甲基σ比σ各― 1-基}->1-[(11)-1-苯基乙基]辛醯胺之步驟，使用適當的苯 曱酸製備。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.53 (3H, d, J=7Hz), 2.15 (3H, s), 4.78 (2H, s), 5. 19-5.27 (1H, 20 m), 6.02 (1H, d, J=8Hz), 6.10 (1H, d, J=3Hz), 6.27 (1H, d, J=3Hz), 6.52 (1H, d, J=8H), 6.70-6.98 (5H, m), 7.18 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.22-7.40 (6H, m). LC/MS t二4.18 分鐘[MH+] 635/637 實例113 ·· 4-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 口比鳴》-1 -基}卞fee -172- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公楚） " ~ 200404775 A7 B7 五 、發明說明 171 5
(0·10克，0.25毫莫耳）、4-胺基苄醯胺（0·041克，0.3毫 莫耳）及p-TSA (0.009克，0.05毫莫耳）在甲苯（1 ·5亳升）在氮氣壓下迴流18小時，在真空將溶劑去除並將所得 的殘留物經由MDAP純化，得到白色固體（〇 〇13克，10 10.4%) 〇 1H-NMR (400MHz, CDCI.) 2.16 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.29 ΠΗ d J=3Hz), 6.55 (1Ht d, J=9Hz), 6.77-6.84 (2H, m), 6.89-6.96 (1H, m), 7.03 (2H d J=9Hz) 7.23 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.36 (1H, d, J=3Hz), 7.68 (2H, d, J=9Hz). ’ ’ ’LC/MS t=3.75 分鐘[MH+] 497/499 實例114 : 4-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5_甲基吡咯甲基苄醯胺 15 * 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
根據用於4-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱 基吡咯-1-基卜苄醯胺之步驟，使用適當的胺得到標題化 合物。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 3.01 (3H( d, J=5Hz), 4.72 (2H, s), 6.03-6.09 (1H, m)t 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.55 (1H, d, J=9Hz), 6.80 (2H, t, J=9Hz), 6.92-6.99 (1H, m)f 7.01 (2H, d, ϋ=9Ηζ), 7.22 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.34 (1H, d, J=3Hz), 7.62 (2H, d, J=9Hz). -173- 木纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2】〇 x 297公釐） 200404775 A7 B7 172 五、發明說明 LC/MS >3.86 分鐘[ΜΗ+] 511/513 貫例115 : 4-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基ρ弘甲基 吨咯基卜Ν,Ν-二甲基苄醯胺
根據用於4-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]甲 裝 基吡咯-1-基卜苄醯胺之步驟，使用適當的胺得到標題化 10 合物。 LC/MS t=3.91 分鐘[ΜΗ+] 525/527 訂 貫例116 : 4-{2-[5备2-(2,4-二氟苄氧基）苯基甲基 σ比17各-1 -基}-N，N-二乙基+酸胺 15
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 根據用於4-{2-[5，·2_(2,4_二氟辛氧基）笨基]_5_甲 基t各-1_基}_辛_之步驟’使用適當的胺得到標題化 合物。 LC/MS t=4.09 分鐘[MH+] 553/555 實例in ·· ^{冲-漠士似-工敗千氧基详基^甲基 吡咯-1-基}-1第三丁基苄醯胺 土 •174- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 200404775 A7
根據用於4-{2-[5-漠-2_(2,4_二氟予氧基）苯基]_5•甲 广各-1-基}-細之步驟，使用適當的胺得到細丨 合物。 LC/MS t=4.18 分鐘[MH+] 553/555 10 實例U8 : 3-{2-[5_漠-2-(2,4_二氟辛氧基）苯基]·5_甲基 °比°各小基卜Ν-甲基午SI胺
15 根據用於4_{2_[5_溴·2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5_甲 基吡咯-1-基卜苄醯胺之步驟，使用適當的胺得到標題化 合物。 缓濟部智慧財產局員、工消費合作社印製 LC/MS t=3.86 分鐘[ΜΗ+] 511/513 貫例119 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二敗午氧基）苯基]甲基 20 σ比咯-1-*}-Ν，Ν-二甲基苄醯胺
175- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明 (174 ) 根據用於4-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基曱 基°比洛-1-基}-苄醯胺之步驟，使用適當的胺得到標題化 合物。 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.02 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.10 (1H, d, J=3Hz), 6.33 (1H, d, J=3Hz), 6.59 (1Ht d, J=9Hz), 6.78-6.86 (2H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 5 7.06-7.13 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.24 (1H, d, J=3Hz), 7.31-7.38 (2H, m). LC/MS t=3.90 分鐘[MH+] 525 實例120 : 3·{2-[5-、;臭-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5_甲基 吡咯-1 -基卜N-( 1 -甲基磺醯基）苄醯胺 10
裝 訂 使用適當的胺（JP6042371)，根據用於2-(M2_[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯基卜苯基)_ 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1H-苯並咪唑之步驟製備（81亳克，56%)。 1 Z)’ .（1H，t，J""8Hz)’ 7.49 (1H，bs)，7.67 (1H，bd，J=8Hz)，8.21 (1H，s)· LC/MS t二4.04 分鐘[MH+] 575/577 貫例121 · 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]甲基 口比口各-1 -基卜N-( 1 Η-四唾-5-基）午胺
-176- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 200404775 Α7 _ Β7 五、發明說明 (175 使用適當的胺（Oku et al，W09613485)，根據用於2-(3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯小基卜 笨基:ΜΗ-苯並咪唑之步驟製備（17毫克，12%)‘。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H,s), 4.75(2H, s), 6.14 (1H,d, J=3Hz), 6.31 (1H, d, J=3Hz), 6.58 (1H7 d, J=8Hz), 6.70-6.84(2H, m), 7.01-7.09 (1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, t, J=8Hz), 7.75 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8Hz) 實例122 : 4-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5_甲基 吼17各-1 -基卜N-吼σ定-2-基午S盘胺 10
裝 訂 使用適當的胺，根據用於2-(3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟 苄氧基）笨基]-5-甲基吡咯-1-基卜苯基）_iH-苯並咪唑之 步驟製備（23毫克，16%)。 線 15 H NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, m), 6.30 (1H, d, J=4Hz), 6.57 (1H, d, J=10Hz), 6.77-6.85 (2H, m), 6.94-7.02 (1H, m), 7.04-7,10 (2H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=2Hz), 7.82-7.90 (3H, m), 8.25-8.30 (1H m) 8.49 (1H, d, J=8Hz), 9.34 (1H, bs). ’ ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS t=4.11 分鐘[MH+] 574/576 實例123 : 2-{2-〇氣-2-(4-曱氧基苄氧基）苯基]-5-甲基 20 吡咯-l-基}-異菸鹼酸 a) 2-{2-[5-氯-2-(4-甲氧基苄氧基）笨基]_5_甲基σ比咯1-基}-異於驗酸乙酉旨 將1-[5-氣-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]戊u，4—二酮 (1.04克，2·9毫莫耳）及2-胺基異菸鹼酸乙酯（0.54克， -177- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200404775 A7 _______ B7 五、發明說明（η6 ) 3·2 毫莫耳）(Lmschoten et al，W00066557)在密封容器之 曱笨（0.5毫升）中在15(rc加熱a小時，冷卻後，將殘 留物在矽膠上經由層析法用異己烷/Et〇Ac (15%)作為流 洗液純化，得到標題化合物（510毫克，36。/〇)。 5 _MR (4麵Hz，CDC|3) 1.31 (3H，t，J=7.5Hz)，2.29 (3H，s), 3.79 (3H，s), 4.29 (2H4 J=7.5Hz), 4.59 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3.5Hz), 6.32 (1H, d, J=3.5Hz), 6.58 (1H, broad d, J=9Hz), 6.79 (2H, d, J=8.5Hz), 6.98 (2H, d, J=8.5Hz), 7.05 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.26 (1H, d, under CDCI3), 7.40 (1H, broad s), 7.66 (1H, dd, J=1.5, 7Hz), 8.52 (1H, d, J=7Hz). ’ ’ LC/MS t=4.01 分鐘[MH+] 477/479 b) 2-{2-[5-氯-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-10 基卜異菸鹼酸
15 將2-{2-[5-氣氧基苄氧基）苯基]-5-甲基吡 咯-1-基卜異菸鹼酸乙酯（30毫克，0.06亳莫耳）在乙醇 /2Μ NaOH之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加
熱1.5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2M 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 HC1及鹽水清洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，得到標 20 題化合物（20毫克，71%)。 1H NMR (400MHz, cy6-DMSO) 2.19 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.07 (1H, broad d, J=3Hz), 6.25 (1H, d, J=3Hz), 6.83-6.88 (3H, m), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 7.08 (1H, d, J=3Hz), 7.19 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.32 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J=1.5, 5Hz), 8.58 (1H, d, J=5Hz), 13.62 (1H, broad s). LC/MS t=4.00 分鐘[MFT] 447/449 -178- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（m 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例I24 ·· 2-{2_[5-氯_2-(苄氧基）苯基]_5-甲基吡咯小 基卜異菸鹼酸 a) 2-{2-[5-氯-2-(¾基）苯基]-5-甲基σ比σ各小基卜異於驗酸 乙醋 將HC1(4M於二呤烷，2.5毫升，10毫莫耳）添加 至2-{2-[5-氯-2-(4-曱氧基苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯-b 基}-異菸鹼酸(480毫克，1毫莫耳）並在室溫攪拌15分 鐘，將反應濃縮並使殘留物分配在CH2C12及NaHC〇3， 將有機層用鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將 殘留物在矽膠上經由層析法用異己烷/EtOAc (20-30%)作 為流洗液純化，得到標題化合物（3〇〇毫克，84%)。 ^ NMR (4麵Hz，CDC丨3) 137 (3H，t，J=7Hz)，2 24 (3H，s)，4 38 ㈣ ΗΓ〇ι QU \6'27 (1H，d，J=3-5Hz)i 6*84 (1Η· d> J=9Hz)« 6·93 〇Η, broad s), 7.09 (1H, broad > -Hz), 7.30 (1H, broad d, J=9Hz), 7.47 (1H, broad s), 7.62 (1H, broad s) 7 82 (1H broad d, J=5Hz). v 1 LC/MS t=3.56 ^Μ[ΜΗ+] 357/359 b) 2-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基}-異菸鹼 酸乙酯 將午基溴（0·013毫升，0.11毫莫耳）添加至在DMF (1毫升）之2-{2-[5-氣-2-(羥基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜 異菸鹼酸乙酯（40毫克，0.11毫莫耳）及K2C〇3 (31毫 克，0·31毫莫耳）並將反應混合物在60°C加熱16小時， 冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水清 洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上經 由層析法用異己烷/Et〇Ac(10%)作為流洗液純化，得到 .179- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 裝 訂 線 200404775 A7 B7 五、發明說明（！78) 標題化合物（35毫克，70%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.30 (3H, t, J=7Hz), 2.30 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7Hz), 4.67 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.33 (1H, d, J=3Hz), 6.56 (1H, d, J=9Hz), 7.02-7.07 (3H, m), 7.22-7.29 (4H, m), 7.40 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J=1.5, 5Hz), 8.52 (1H, d, J=5Hz). LC/MS t=4.03 分鐘[MH+] 447/449 5 c) 2-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-丨-基卜異菸鹼 酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-{2-[5-氯-2-(午氧基）苯基]-5-甲基。比洛-i-基}-異 菸鹼酸乙酯（35毫克，0.08毫莫耳）在乙醇/2Μ NaOH之 1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱1.5小時， 冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2MHC1及鹽水清 15 洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，得到標題化合物（28 毫克，85%)。 Ή NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.20 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.09 (1H, broad d, J=3.5Hz), 6.28 (1H, d, J=3.5Hz), 6.85 (1H, d, J=9Hz), 7.06 (2H, dd, J=1.5, 8Hz), 7.10 (1H, d, J=3Hz), 7.19 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.25-7.32 (3H, m), 7.33 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J=1.5, 5Hz), 8.58 (1H, d, J=5Hz), 13.58 (1H, broad s). 20 LC/MS t=4.02 分鐘[MH+] 419/421 實例125 : 2-{2-[5-氣-2-(4-氯辛氧基）苯基]-5-甲基。比口各-卜基}-異菸鹼酸 a) 2-{2-[5-氣-2-(4-氣午氧基）苯基]-5-甲基。比1；各-1-基}-異 菸鹼酸乙酯 -180-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明 179 5 10 將心氯苄基溴（23毫克，0.11毫莫耳）添加至在 DMF (1毫升）之2_{2·[5_氯_2-(羥基）苯基基吡咯 基卜異菸鹼酸乙酯（40毫克，〇.U毫莫耳）及仏〇〇3(31 耄克，0.31毫莫耳）並將反應混合物在⑼它加熱16小 時，冷卻後，將反應混合物用Et〇Ac稀釋，用水、鹽 水清洗，乾燥（MgSCU)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠 上經由層析法用異己烷/Et〇Ac(1〇%)作為流洗液純化， 得到標題化合物（47毫克，87%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.30 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.5Hz), 6.31 (1H, d, J=3.5Hz), 6.54 (1H, d, J=9Hz), 6.99 (2H, d, J=8.5Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.5, 9Hz), 7.24 (2H, d, J=8.5H2), 7.29 (1H, d, J=2.5Hz), 7.38 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J=1.5, 5Hz), 8.50 (1H, d, J=5Hz). LC/MS t=4.16 分鐘 _+] 481/483/485 b) 2-{2-[5-氣-2-(4-氯苄氧基）笨基]曱基吡咯_丨_基卜異 於鹼酸 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-{2-[5-氯-2-(4-氣苄氧基）苯基;|_5-曱基吡咯u-20基卜異菸鹼酸乙酯（47毫克，〇.1〇毫莫耳）在乙醇/2M Na〇H之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱 1·5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2mhci 及鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，得到標題化 合物（35毫克，79%)。 -181- 本纸張尺度適用中闕家標準(CNS)A4規格（21Gx297公爱） ''
200404775 A7 B7 五、發明說明（180 ) 1H NMR (400MHz, c/6-DMSO) 2.20 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.09 (1H, dd, J=3.5Hz), 6.28 (1H, d, J=3.5Hz), 6.84 (1H, d, J=9Hz), 7.09 (2H, d, J=8.5Hz), 7.12 (1H, d, J=3Hz), 7.20 (1HT dd, J=3, 9Hz), 7.32 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.5Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.5, 5Hz), 8.57 (1H, d, J=5Hz), 13.50 (1H, broad s). LC/MS t=4.24 分鐘[MH+] 453/455/457 5貫例126 · 2-{2-[5-氣-2-(4-氟辛氧基）苯基]-5-甲基口比口各一 1-基卜異於驗酸 a) 2-{2-[5-氯-2-(4-氟辛氧基）苯基]_5-曱基吼嘻-1-基]•-異 於驗酸乙醋 將4-氟苄基溴（0.014毫升，0.11毫莫耳）添加至在 10 DMF (1毫升）之2-{2-〇氣-2-(羥基）笨基]-5-曱基吡咯-1-基卜異菸驗酸乙酯（40毫克，〇·ΐ 1毫莫耳）及k2C〇3 (31 宅克，〇·31宅吳耳）並將反應混合物在6 〇 °C加熱16小 時，冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽 水清洗，乾燥（MgSCU),過濾並濃縮，將殘留物在矽膠 15上經由層析法用異己烷/Et〇Ac(10%)作為流洗液純化， 得到標題化合物（40毫克，77%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.30 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, s), 6.13 (1H, d, J-3.5Hz), 6.31 (1H, d, J=3.5Hz), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 6.92-7.09 (5H m) 7.29 (1H, d, J=2.5Hz), 7.37 (1H, broad s), 7.65 (1H, dd, J=1.5, 5Hz), 8.50 (1H, d, J=5Hz). LC/MS t=4.03 分鐘[MH+] 465/467 2〇 b) 2-{2-[5-氯-2-(4-氟午氧基）苯基]-5-曱基σ比略基卜異 於驗酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（m) 將2-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基卜異菸鹼酸乙酯（40毫克，〇.〇9毫莫耳）在乙醇/2M NaOH之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱 1.5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2Mhci 5及鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，得到標題化 合物（33毫克，88%)。 1H NMR (400MHz, c/6-DMSO) 2.20 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.09 (1H, broad d J=3 5Hz) 6 27 (1H, d, J=3.5Hz), 6.87 (1H, d, J=9Hz), 7.10-7.14 (5H, m), 7.21 (1H, dd, J=3 9Hz) 7 30 (1H，broad s), 7,70 〇H，dd, J=3.5, 5Hz)，8·56 (1H, d，J=5Hz)，13.7〇 (1H，b「oad s)’. LC/MS t=4.03 分鐘[MH+] 437/439 10實例127 : 2-{2-[5-氯-2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基]曱基 吡咯-l-基}-異菸鹼酸 a) 2-{2-[5-氣-2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-i_ 基卜異於驗酸乙酉旨 將2-氯-4-氟苄基溴（25毫克，0.11毫莫耳）添加至 15在DMF (1毫升）之2-{2-[5-氯-2-(羥基）苯基]-5-甲基吡 咯-1-基卜異菸鹼酸乙酯（40亳克，0.11毫莫耳）及k2C〇3 (31毫克，0·31毫莫耳）並將反應混合物在6〇r加熱16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 小時，冷卻後，將反應混合物用Et〇Ac稀釋，用水、 鹽水清洗，乾燥（MgSCU)，過濾並濃縮，將殘留物在矽 20膠上經由層析法用異己烷/Et〇Ac(10%)作為流洗液純 化，得到標題化合物（46毫克，82%)。 H NMR (400MHz, CDCI3) 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.31 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 4.68 (2H, s), 6.14 (1H, dd, J=1, 3.5Hz), 6.33 (1H, d, J=3.5Hz), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 6.90 (1H, ddd, J-2.5, 9Hz), 7.03-7.11 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=2.5Hz), 7.40 (1H, broad s) 7 67 (1H dd J=1.5, 5Hz), 8.50(1 H，d,J=5Hz). - ’ ’ -183· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（l82) LC/MS t二4·20 分鐘[MH+] 499/501/503 b) 2-{2-[5-氣-2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1- 基}-異菸鹼酸
將2-{2-[5-氯-2-(2-氯-4-氟午氧基）苯基]-5-甲基叶匕 咯-1-基}-異菸鹼酸乙酯（46毫克，〇.〇9毫莫耳）在乙醇 10 /2M NaOH之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加 熱1.5小時，冷卻後，將反應用醋酸乙酯稀釋，用2M HC1及鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，得到標 題化合物（40毫克，92%)。 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.19 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.09 (1H, d, J= 3.5Hz), 6.29 (1H, !5 d, J=3.5Hz), 6.92 (1H, d, J=9Hz), 7.11 (1H, d, J=2.5Hz), 7.11-7.25 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J=2.5, 9Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.5, 5Hz), 8.53 (1H, d, J=5Hz), 13.60 (1H, broad s). LC/MS t=4.28 分鐘[MH·] 469/471/473 貫例128 · 2-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟辛氧基）苯基]甲基 °比σ各-1 -基卜異於驗酸 2〇 3)2-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟午氧基）苯基]_5_甲基吼洛__卜 基}-異於鹼酸乙酉旨 將2,4-二氟苄基溴（0.015毫升，ο.η毫莫耳）添加至 在DMF (1毫升）之2-{2_[5-氯-2-(經基）苯基]_5•甲基口比 咯-l-基}-異菸鹼酸乙酯（40毫克，〇·ιι亳莫耳）及K2C〇3 -184- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明 (183 ) (31笔克，0.31耄莫耳）並將反應混合物在6〇。〔加熱π 小時，冷卻後，將反應混合物用Et〇Ac稀釋，用水、 鹽水α洗，乾無（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物在石夕 膠上經由層析法用異己烷/Et〇Ac(1〇%)作為流洗液純 5 化，得到標題化合物（44毫克，81%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.32 (3H, t, J=7Hz), 2.30 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 4.67 (2H, s), 6.12 (1H, dd, J=1, 3.5Hz), 6.31 (1H, d, J=3.5Hz), 6.61 (1H, d, J=9Hz), 6.71-6.83 (2H, m), 7.02-7.11 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=2.5Hz), 7.39 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J=1.5, 5Hz), 8.50 (1H, d, J=5Hz). 裝 LC/MS t=4.08 分鐘[MH+] 483/485 10 b) 2-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基σ比咯q — 基卜異於驗酸
訂 線 私一氟+氧基）苯基]-5 -甲基吼洛_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-基卜異菸鹼酸乙酯（44毫克，〇.〇9毫莫耳）在乙醇/2M Na〇H之1:1混合物（2毫升）中在密封容器内迴流加熱 1.5小時，冷卻後，將反應用酷酸乙酯稀釋，用2m HC1 20及鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，得到標題化 合物（38毫克，92%)。 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.17 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.07 (1H, broad d, J=3.5Hz), 6.26 (1H, d, J=3.5Hz), 6.96 (1H, d, J=9Hz), 7.03 (1H, ddd, J=2.5, 9Hz), 7.10 (1H, d, J=2.5Hz), 7.12-7.26 (3H, m), 7.27 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=1.5, 5Hz), 8.53 (1H, d, J=5Hz), 13.60 (1H, broad s). -185- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7^____ 五、發明說明（184 ) LC/MS t=4.06 分鐘[MH+] 455/457 實例129: 5-{2-[2-(苄氧基）苯基]甲基吡咯-1-基卜菸 驗酸 a) 5-{2-[2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡17各-1_基}-於驗酸乙酯 5 將5-{2-[2-(羥基）苯基l·5-甲基吡咯基卜菸鹼酸乙 酯（0.116克，0.358毫莫耳）、苄基溴（0·064毫升，〇·537 毫莫耳）及碳酸鉀（〇·〇99克，〇·716毫莫耳）在DMF (1毫 升）中在65°C之氮氣壓下加熱3小時，冷卻後將混合物 用EtOAc及水稀釋，萃取有機層並將水層用3xEtOAc 10清洗，將合併的有機液用鹽水清洗並在真空濃縮，將殘 留物在矽膠上經由層析法用15% Et〇Ac/異己烷流洗純 化，得到標題化合物之黃色油（0.041克，28%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1-32 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=7Hz), 475 (2H, s), 6.17 (1H, dd, J=1Hz, 3Hz), 6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.67 (1H, d, 9Hz), 6.91 (1H, ddd, J=1Hz, 7Hz), 7.07 (2H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.14 (1H, ddd, J=2Hz, 7Hz), 7.28-7.32 (4H, m), 15 7.90 (1H, t, J=2Hz), 8.37 (1H, d, J=2Hz), 9.02 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=3.78 分鐘[MH+] 413 b) 5-{2-[2-(苄氧基）苯基]-5-甲基°比咯-l-基}-菸鹼酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5-{2-[2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯-l-基}-菸鹼酸 乙酯（0.041克）、NaOH (1毫升）及EtOH (2毫升）在100 艺之密封容器内加熱1小時，冷卻後將混合物用EtOAc -1 8 6-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（ 185 稀釋並用0·5Μ檸檬酸清洗，萃取有機層並將水層用 3xEt〇Ac清洗，將合併的有機液用鹽水清洗並乾燥 (MgS〇4)，過濾並經由氮氣流濃縮，得到標題化合物之 橙色固體（0.038克，99%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.68 (1H, d, J=9Hz), 6.91 (1H, t, J=8Hz), 7.08 (2H, broad d, J=8Hz), 7.13 (1H, ddd, J=2Hz, 8Hz), 7.21-7.30 (4H, m), 7.98 (1H, t, J=2Hz), 8.37 (1H, d, J=2Hz), 9.07 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=3.70 分鐘[MH+] 385 10 貫例130 : 5-{2-[2-(2-氣-4-氟苄氧基）笨基]甲基吡咯一 1-基}-於驗酸 a) 5-{2-[2-(2-氣-4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯_丨_基卜菸 鹼酸乙酯 將5-{2-[2-(每基）苯基]-5-甲基吡17各_1_基卜於驗酸乙 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 §曰（0.116克，0.358 ¾莫耳）、2-氯-4-氟苄基溴（0.120 克，0.:537宅旲耳）及石反酸卸（0 099克，0.716毫莫耳）在 DMF (1耄升）中在65 C之氮氣壓下加熱3小時，冷卻後 將混合物用Et〇Ac及水稀釋，萃取有機層並將水層用 3xEt〇Ac清洗，將合併的有機液用鹽水清洗並在真空濃 縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用15%Et〇Ac/異己 20 院"ιι_洗純化，仔到標題化合物之黃色油（〇 5克 30%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.33 (3H, t, J=7Hz), 2.18 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7Hz), 478 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.65 (1H, d, 9Hz), 6.89-7.01 (3H, m), 7.07-7.18 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=2Hz), 7.93 (1H, t, J=2Hz), 8.40 (1Ht d, J=2Hz), 9.03 (1H, d, J=2Hz). -187- 200404775 A7 -—B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 五、發明說明 186 LC/MS t=3.96 分鐘[MH+] 465 b) 5-{2-[2-(2_氣-4-氟苄氧基）苯基]_5-甲基吡基卜於 鹼酸
10 15 20 將5-{2-[2-(2-氣-4-氣午氧基）苯基]-5 -甲基σ比σ各-1-基卜菸鹼酸乙酯（0.035克）、2Μ NaOH (1毫升）及EtOH (2毫升）在l〇〇°c之密封容器内加熱1小時，冷卻後將 混合物用EtOAc稀釋並用〇·5Μ檸檬酸清洗，萃取有機 層並將水層用3xEtOAc清洗，將合併的有機液用鹽水 清洗並乾燥（MgS〇4)，過濾並經由氮氣流濃縮，得到標 題化合物之黃色固體（0.029克，89%)。 1H-NMR (400MHz, MeOD) Z15 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.21 (1H, d, J-3Hz), 6.80 (1H, d, J~9Hz),6.98 (1H, t, J=8Hz), 7.03 (1H, ddd, J=2Hz, 8Hz)T 7.08-7.13 (1H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J=1Hz, 7Hz), 7.91 (1H, t, J=1Hz), 8.22 (1H, d J=1Hz), 8.91 (1H, broad s). ’ ’ ’ ’ LC/MS t=3.96 分鐘[MH+] 437 實例131 : 5-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1- 基卜菸鹼酸 a) 5-{2-[5-溴-2-(羥基）苯基]-5-甲基吡咯-l-基}-菸鹼酸乙 酯 將5-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基苄氧基）苯基]-5-甲基吡 咯-卜基卜菸鹼酸乙酯（1.7克，3·26毫莫耳）在室溫及但 -188- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 襞 計 線 200404775 A7 187 五、發明說明 氣壓下在二呤烷中的4·0Μ氫氯酸（15毫升）中攪拌汕分 鐘，然後在真空將溶劑去除並將殘留物用Et〇Ac稀 釋，將溶液用飽和的NaHC〇3及鹽水清洗，經由MgS〇4 乾燥，過濾並在真空濃縮，將所得的油在矽膠上經由層 5析法用3〇% Et0Ac/異己烷流洗純化，得到標題化合物 之黃色油（0.361克，27%)。 CDC，3) 140 (3H，J=7HZ), 2*18 (3Η> s)- 4·41 (2Η> q» J=7Hz), 5.83 (1Η, MM hw J=3H2)，6·38 (1K d> J=3HZ)> 672 (1K ^ J=9H2)« 6·95 OH, d, 3Hz), 7.19 ，,-3Hz, 9Hz), 8.05 (1H, t, J=2Hz), 8.49 (1H, d, ϋ=3Ηζ), 9.13 (1H, d, J=2Hz). 10 LC/MS t=3.51 分鐘[MH+] 401/403 b) 5-{2-[5-漠-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小基卜菸鹼酸 乙酯 將5-{2-[5-溴-2-(羥基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基卜菸鹼 酸乙酯（0.06克，0.125毫莫耳）、苄基溴（0·022毫升， 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 0.187毫莫耳）及碳酸鉀（〇·〇34克，0.249毫莫耳）在DMF (1毫升）中在65°C之氮氣壓下加熱2.5小時，冷卻後將 混合物用EtOAc及水稀釋，萃取有機層並將水層用 3xEt〇Ac清洗，將合併的有機液用鹽水清洗並在真空濃 縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用15% EtOAc/異己 烷流洗純化，得到標題化合物之黃色油（0.057克， 77%) 〇 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.34 (3H, t, J=7Hz), 2.15 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7Hz), 4.69 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.53 (1H, d, 9Hz), 7.02 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.29 (3H, m), 7.45 (1H, d, J=3Hz), 7.89 (1H, t, J=2Hz), 8.36 (1H, d, J=2Hz)( 9.05(1H,d, J=2Hz). 189- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 _ B7 五、發明說明（m LC/MS t=3.99 分鐘[MH+] 491/493 C) 5-{2-[5-溴-2-(辛氧基）苯基]-5-甲基吡洛小基卜终鹼酸 10 15
將5-{2-[5备2-(节氧基）苯基]-5_甲基吡咯+基卜於 鹼酸乙酯（0.057克）、2Μ Na〇H (1·5毫升）及Et〇H (2 5 毫升）在10(TC之密封容器内加熱1小時，冷卻後將混合 物用EtOAc稀釋並用0.5M檸檬酸清洗，萃取有機層並 將水層用3xEtOAc清洗，將合併的有機液用鹽水清洗 並乾燥（MgS〇4)，過渡並經由氮氣流濃縮，得到標題化 合物之灰色固體（0.053克，99%)。 1H-NMR (400MHz, MeOD) 2.13 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3Hz), 6.26 (1H, d, J=3Hz), 6.73 (1H, d, 9Hz), 7.08 (2H, dd, J=1Hz, 8Hz), 7.25-7.32 (4H, m), 7.44 (1H, d, J=2Hz), 7.91 (1H, t, J=2Hz), 8.23 (1H, d, J=2Hz), 8.93 (1H, d, J=1Hz). ’ ’ 裝 訂 線 LC/MS t=4.00 分鐘[MH+] 463/465 實例132 : 5-{2-[5-溴-2-(4-氯苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1 -基}-於驗酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 a) 5-{2-[5-溴-2-(4-氣苄氧基）笨基]-5-甲基吡咯-l-基}-菸 20 鹼酸乙酯
190- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製
A7 B7 五、發明說明（ 將5-{2-[5-溴-2-(¾基）笨基]_5-曱基吼σ各_1_基卜於驗 酸乙酯（0.06克，0.125毫莫耳）、‘氣苄基溴（〇〇38克，
0.187毫莫耳）及碳酸鉀（0.034克，0.249毫莫耳）在DMF (1耄升）中在65°C之氮氣壓下加熱2.5小時，冷卻後將 5混合物用EtOAc及水稀釋，萃取有機層並將水層用 3xEtOAc清洗，將合併的有機液用鹽水清洗並在真空濃 縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用15% EtOAc/異己 烷流洗純化，得到標題化合物之黃色油（0.080克， 100%) 〇 1〇 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.35 (3H, t, J=7Hz), 2.16 (3H, s), 4.34 (2H, q, J=7Hz), 4.65 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.50 (1H, d, 9Hz), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 7.23 (1H, d, J=3Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=3Hz), 7.87 (1H, t, J=2Hz), 8.36 (1H, d, J=2Hz)，9.04(1H，d, J=2Hz)· LC/MSt=4.：^M[MH+]527 b) 5-{2-[5-溴-2-(4-氯苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯-1-基卜菸 15 驗酸
將5-{2-[5-溴-2-(4-氯苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜菸鹼酸乙酯（0.080克）、2M NaOH (1.5毫升）及 Et〇H (2.5毫升）在l〇〇°C之密封容器内加熱1小時，冷 卻後將混合物用EtOAc稀釋並用0.5M檸檬酸清洗，萃 取有機層並將水層用3xEt〇Ac清洗，將合併的有機液 …紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（l9〇 用鹽水清洗並乾燥（MgS〇4)，過濾並經由氮氣流濃縮， 得到標題化合物之灰色固體（0.056克，73%)。 1H-NMR (400MHz, MeOD) 2.13 (3H, s) 4.71 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.25 (1H, d, J=3Hz), 6.67 (1H, d, J=9Hz), 7.07 (2H, d, J=8Hz), 7.25 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.30 (2H, d, J=8Hz), 7.38 (1H, d, J=3Hz), 7.97 (1H, t, J=2Hz), 8.17 (1H, d, J=2Hz), 8.97 (1H, d, 5 J=2Hz). LC/MS t=4.22 分鐘[MH+] 497/499 貫例133 : 5-{2-[5-漠-2-(4-氟午氧基）苯基]-5-甲基σ比P各-1-基}-於驗酸 a) 5 -{2-[5-、;臭-2-(4-氟辛氧基）苯基]-5 -甲基吼嘻-1-基卜於 10 鹼酸乙酯 將5-{2-[5-溴-2-(經基）苯基]-5-甲基吼洛-l-基}-於驗 酸乙酯（0.06克，0.125毫莫耳）、4-氟苄基溴（0.024毫 升，0.187毫莫耳）及碳酸鉀（〇·〇34克，0.249毫莫耳）在 DMF (1毫升）中在65°C之氮氣壓下加熱2.5小時，冷卻 15 後將混合物用Et〇Ac及水稀釋，萃取有機層並將水層 用3xEt〇Ac清洗，將合併的有機液用鹽水清洗並在真 空濃縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用15% EtOAc/ 異己烷流洗純化，得到標題化合物之黃色油（0.05 1克， 67%) 〇 2Q s) 6 ?7R/ih〇Tj=^ (3H，t? J=7HZ)，2'15 (3H，S), 4,33 (2H, q> J=7Hz)l 4·63 (2Hl ΠΗ d J=^H ^ Ί mu 〇 (1H，d，J=3Hz), 6,52 (1H| d> 9Hz)> 6.95-7.04 (4H, m), 7.23 J=2Hz) X ^ J=2H2)，7 86 (1H，t( J=2HZ)> 8·34 (1Hj d- J=2Hz^ 9·04 (1H* d* LC/MS t二4.00 分鐘[MH+] 509/51 1 b) 5 -{2-[5->臭-2-(4-氟节氧基）苯基]-5 -甲基吼。各-l-基}-於 -192- 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐） # 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 _ B7 五、發明說明（ 191 ) 驗酸
將5-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-ΙΑ}-菸鹼酸乙酯 （0.051 克）、 2M NaOH (1.5 毫升）及 EtOH (2.5毫升）在l〇〇°C之密封容器内加熱1小時，冷 卻後將混合物用EtOAc稀釋並用0.5M檸檬酸清洗，萃 10 取有機層並將水層用3xEtOAc清洗，將合併的有機液 用鹽水清洗並乾燥（MgS04)，過渡並經由氮氣流濃縮， 得到標題化合物之灰色固體（0.043克，89%)。 1H^NMR (400MHz, MeOD) 2.12 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.23 (1H, d, J=3H2), 6.68 (1H, d, J=9Hz), 7.00-7.07 (2H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.38 (1H, d, J=2Hz), 7.97 (1H, t, J=1Hz), 8.14 (1H, d, J=2Hz), 8.95 (1H, broad s). 15 LC/MSK00 分鐘[MH+] 481/483 實例134 : 5-{2-[5-溴-2-(3,4-二氯苄氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-l-基}-菸鹼酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 幻5-{2-[5-溴-2-(3,4-二氯辛氧基）苯基]-5-甲基口比口各-1-基}-於驗酸乙酉旨 2〇 將5-{2-[5-〉臭- 2- (¾基）笨基]-5 -甲基口比17各- l- 基}-於驗 酸乙酯（0.06克，0.125毫莫耳）、3,4-二氣苄基溴（0.032 毫升，0.187毫莫耳）及碳酸鉀（0.034兑，0.249毫莫耳） 在DMF (1毫升）中在65t：之氮氣壓下加熱2·5小時，冷 卻後將混合物用EtOAc及水稀釋，萃取有機層並將水 -193- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（！92) 層用3xEtOAc清洗，將合併的有機液用鹽水清洗並在 真空?辰、纟fg，將殘留物在移r膠上經由層析法用15 %
Et〇Ac/兴己烧流洗純化，得到標題化合物之透明油 (〇·〇94 克，1〇〇%)。 5 H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.35 (3H, t, J=7Hz), 2.18 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7Hz), 4.64 (2H, s), 6.19 (1H, d, J=3Hz), 6.31 (1H, d, J=3Hz), 6.49 (1H, d, 9Hz), 6.88 (1H, dd, J=1Hz, 9Hz), 7.10 (1H, d, J~1Hz), 7.24 (1H, d, J=3Hz), 7.38 (1H, d, J=9Hz), 7.48 (1H, d J=3Hz) 7 90 (1H, t, J=2Hz), 8.39 (1H, d, J=2Hz) 9.0 (1H, d, J=2Hz). ’ ’ ' LC/MS t=4.25 分鐘[MH+] 561 b) 5-{2-[5-溴-2-(3,4-二氯辛氧基）苯基]-5-甲基口比σ各小 10 基}-於驗酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 將5]2-1>漠1(3,4-二氯苄氧基）苯基]j甲基吡,各_ 1-基菸鹼酸乙酯（0.094克）、2MNa〇H (1.5毫升）及 EtOH (2.5宅升）在1 〇〇°c之密封容器内加熱1小時，冷 卻後將混合物用EtOAc稀釋並用0.5M檸檬酸清洗，萃 取有機層並將水層用3xEtO Ac清洗，將合併的有機液 20用鹽水清洗並乾燥（MgS〇4)，過濾並經由氮氣流濃縮， 得到標題化合物之灰色固體（0.091克，1〇〇%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.12 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.31 (1H, d J=3Hz), 6.43 (1H, d, 9Hz), 6.88 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.13-7.18 (2H, m), 7.35.7.39 (2H, m), 7.90 (1H, t, J=2Hz), 8.28 (1H, d, J=2Hz) 9.04 (1H, broad s). ’ LC/MS t=4.41 分鐘[ΜΗ勹 533 -194-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 Α7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貫例135 : 5-{2-[5H(2'氯-4-氟予氧基）笨基>5_甲基 σ比咯-1-基卜菸鹼酸 a) 5-{2-[5-溴-2-(2-氯-4-氟苄氧基）苯基]_5—甲基吡略小 基卜於驗酸乙酉旨 將5-{2_[5_>臭-2物基）苯基]·5_甲基吡咯小基丨·於鹼 酸乙酯（0.06克，0.125毫莫耳）、孓氯氟苄基溴（〇〇42 毫升，0.187毫莫耳）及碳酸鉀（0.034克，〇·249毫莫耳） 在DMF (1毫升）中在65。(：之氮氣壓下加熱2·5小時，冷 卻後將混合物用EtOAc及水稀釋，萃取有機層並將水 層用3xEtOAc清洗，將合併的有機液用鹽水清洗並在 真空濃縮，將殘留物在石夕膠上經由層析法用15 % EtOAc/異己烧流洗純化，得到標題化合物之透明油 (0.079 克，98%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.35 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 4.34 (2H, q, J=7Hz) 4 72 (2l· s), 6.18 (1H, d, J=3Hz), 6.31 (1H, d, J=3Hz), 6.51 (1H, d, 9Hz), 6.91 (2H dd J=1Hz 7Hz^ 15 7.09 (1H, dt, J=1Hz, 9Hz), 7.25 (1H, d, J=3Hz), 7.45 (1H, d, J=3H2), 7 91 (1H t J=2Hz) ‘ 8.40 (1H, d, J=3Hz), 9.06 (1H, d, J=2Hz). U * ' j， LC/MS t=4.14 分鐘[MH+] 545 b) 5 - {2-[5-漠-2-(2-氣-4-1千氧基）笨基]_5·曱基 基卜菸鹼酸 20 5 10
將5-{2-[5-溴-2-(2 -氣-4-氟辛氧基）笨基]-5 -甲基。比 -195- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（ 194 ) 咯-1-基卜菸鹼酸乙酯（0.079克）、2M Na〇H (1.5毫升）及
EtOH (2.5毫升）在100°C之密封容器内加熱1小時，冷 卻後將混合物用EtOAc稀釋並用0.5M檸檬酸清洗，萃 取有機層並將水層用3xEt〇Ac清洗，將合併的有機液 5用鹽水清洗並乾燥（MgS〇4)，過濾並經由氮氣流濃縮， 得到標題化合物之灰色固體（0.057克，76%)。 1H-NMR (400MHz, MeOD) 2.15 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.12 (1H, d, ϋ=3Ηζ), 6.24 (1Hf d, J~3Hz), 6.69 (1H, d, J=9Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.20 (1H, broad d, J= 9Hz), 7.27 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.39 (1H, d, J=3Hz), 7.99 (1H, t, J=2Hz), 8.20 (1H, d, J=2Hz), 8.98 (ΙΗ,' ’ broad s). ’ ’ 10 LC/MS t=4.22 分鐘[MH+] 517 實例136 : 5-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]甲基 吡咯-1-基卜菸鹼酸 a) 5-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小 基卜於鹼酸乙酉旨 15 將5_{2-[5-溴羥基）苯基]-5-甲基吡洛-1-基卜於驗 酸乙酯（0.06克，0.125毫莫耳）、2,4_二氟苄基溴（〇.〇24 毫升，0.187毫莫耳）及碳酸鉀（〇 034克，〇·249毫莫耳） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在DMF (1¾升）中在65C之氮氣壓下加熱2.5小時，冷 卻後將混合物用EtOAc及水稀釋，萃取有機層並將水 20層用3xEt〇Ac清洗，將合併的有機液用鹽水清洗並在 真空〉辰細，將殘留物在石夕膠上經由層析法用1 5 0/〇 EtOAc/異己烧流洗純化，得到標題化合物之黃色油 (0.073 克，92%)。 -196- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（l95 ) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.37 (3H, t, J=7Hz), 2.16 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=7Hz), 4.70 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.57 (1H, d, 9Hz), 6.76-6.83 (2H, m), 6.93-7.00 (1H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=2Hz), 7.90 (1H, d, J=2Hz), 8.37 (1H, d, J=2Hz), 9.06(1 H, d, J=2Hz). LC/MS t=4.01 分鐘[MH+] 527/529 5 6)5-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1- 基}-於驗酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5 -臭-2-(2,4-二I辛氧基）苯基]-5 -甲基吼σ各_ 卜基卜菸鹼酸乙酯（0.073克）、2MNaOH (1.5毫升）及
EtOH (2.5毫升）在100°C之密封容器内加熱1小時，冷 卻後將混合物用EtOAc稀釋並用0.5M檸檬酸清洗，萃 15取有機層並將水層用3xEt〇Ac清洗，將合併的有機液 用鹽水清洗並乾燥（MgSCU)，過濾並經由氮氣流濃縮， 得到標題化合物之灰色固體（0.063克，92%)。 1H-NMR (400MHz, MeOD) 2.12 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.10 (1H, broad s), 6.21 (1H, d, J=3Hz), 673 (1H, d, J=9Hz), 6.88-6.97 (2H, m), 7.10 (1H, q, J=7Hz), 7.28 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.35 (1H, broad s), 7.98 (1H, broad s), 8.15 (1H, broad s), 8.96 (1H, broad s) 20 . LC/MS t二4.00 分鐘[MH+] 499/501 貝例Π7 · 3-{2_[5->臭聯笨基甲氧基）苯基]·5_甲基 吡咯-l-基}-苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(聯苯-4-基甲氧基）笨基]_5_曱基吡咯·^ -197-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（196) 基卜苯甲酸乙|旨 將3-{2-[5-溴-2-(羥基）苯基]-5-曱基吡咯小基}-笨甲 酸乙酯（0.07克，〇·25毫莫耳）、4-溴曱基聯苯（0.074 克，〇·3毫莫耳）、碳酸鉀（〇·〇69克，0.5毫莫耳）及DMF 5 (1毫升）在5〇t：之氮氣壓下加熱4小時，經由在高真空 下加熱將溶劑去除，將殘留物溶解在DCM，用H20清 洗並使用相分離管柱將有機液分離，在真空將溶劑去 除，將殘留物在SPE管柱（5克）上經由層析法用10〇/〇 EtOAc/異己烷流洗純化，得到標題化合物之透明油 10 (0.074 克，74%) 〇 LC/MS t=4.45 分鐘[MH+] 566/568 b) 3-{2-[5-溴-2-(聯苯基甲氧基）苯基]j甲基吡嘻小 基}-苯甲酸
甲基σ比洛-1 -基}苯甲酸之步驟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 LC/MS 1:==4.32 分鐘[ΜΗ+] 538/540 實例138 : 3-{2-[5-溴-2-(2-溴-4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基 吡咯-l-基}-苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(2-溴-4-氟苄氧基）苯基]-5_甲基吡咯 基}-苯甲酸乙酯 >198- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775
197 根據用於3-糾5-漠_2_(聯苯1基甲氧基）苯基]_5_ 曱基比各-1 _基）笨曱酸乙酿之步驟，使用適當的辛基 溴。 LC/MS t-：4.39 分鐘[MH+] 586/588 b)3-{2-[5|2_(2备‘氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯小 基}-笨甲酸
根據用於3-{2-〇溴_2-(2,4,6_三氟苄氧基）笨基]_5_ 曱基吡咯-1-基}苯甲酸之步驟。 H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.04 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.07 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.42 (1H, d, J=9Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.02-7.10 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.25-7.28 (1H, m excess), 7.72 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=8Hz). 15 LC/MS t=4.26 分鐘[MH+] 558/560 貫例丨39 : 3-{2-[5Hd氯氟苄氧基）苯基]_5_甲基 。比σ各-1 -基}-苯曱酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(3-氣-4-氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯β1_ 基}-笨曱酸乙g旨 20 根據用於3 — {2-[5-溴_2-(聯笨-4-基甲氧基）苯基]-5- 甲基吡咯-l-基}苯甲酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 溴。 LC/MS t=4.34 分鐘[MH+] 542/544
b) 3-{2-[5-溴-2-(3-氣-4-氟苄氧基）苯基]-5_甲基吡咯-N -199-
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（198 基}-苯甲酸
OH 5 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5_ 甲基σ比略-1 -基]•苯曱酸之步驟。 LC/MS t=4.19 分鐘[ΜΗ+] 514/516 實例140 : 3-{2-[5-溴-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]-5-甲| 10 吡洛-1-基卜苯曱酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(4-溴-2-氟苄氧基）笨基]_5_甲基吡咯“_ 基卜笨甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(聯笨-4-基甲氧基）苯基]-5- 甲基吡咯-l-基}苯甲酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 15 溴。 LC/MS 户4.39 分鐘[MH+] 586/588 b) 3-{2-[5-溴-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]-5_甲基吡咯_卜 基卜苯甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
根據用於3-{2-[5-溴-2气2,4，心 甲基σ比略-1 -基}苯甲酸之步驟。 二氣卞氧基）笨基]-5- -200. χ 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（199 ) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.10 (3H, s), 470 (2H, s), 6.10 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.47 (1H, d, J=9Hz), 6.87 (1H, t, J=8Hz), 7.07-7.20 (4H, m), 7.25-7.28 (1H, m excess), 7.31 (1H, d, J=2Hz), 7.73 (1H, t, J=1Hz), 7.87 (1H, dt, J=1Hz, 8Hz). LC/MS t=4.25 分鐘[MH+] 558/560 實例141:3-{2-[5-溴-2-(3,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基 5 吼咯-1-基卜苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(3,4-二氟苄氧基）苯基]甲基吡咯-1-基}-苯甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(聯苯-4-基甲氧基）苯基]-5-甲基吡咯-l-基}苯甲酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 10 溴。 LC/MS t=4.25 分鐘[MH+] 526/528 b) 3-{2-[5->臭-2-(3,4-二氣午氧基）苯基]-5-甲基σ比u各-1-基}-苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5->臭-2-(2,4,6-二敦辛氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1 -基}苯甲酸之步驟。 2〇 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.48 (1H, d, J=9Hz), 6.74-6.80 (1H, m), 6.81-6.87 (1H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.13-7.17 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J=3H2, 9Hz), 7.31 (1H, t, J=8Hz), 7.40 (1H, d, J=2Hz), 7.76 (1H, t, J=1Hz), 7.95 (1H, dt, J=1Hz, 8Hz). LC/MS t二4.08 分鐘[MH+] 498/500 實例142 : 3-{2·[5-溴-2-(4-三氟甲氧基苄氧基）苯基]_5_ - 201- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（2〇0 甲基吡咯-l-基}-苯甲酸 a) 3_{2-[5备2-(4-三氟曱氧基辛氧基）笨基]_5甲基也洛 1-基卜笨甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(聯笨-心基甲氧美 _ 曱基t各小基}苯甲酸乙酯之步驟，使用適當的^基 溴。 LC/MS t=4.36 分鐘[MH+] 574/576 b) 3-{2_[5备2-(4-二氟甲氧基苄氧基）苯基]·5·甲基吡 咯-1-基卜苯甲酸
15 曱基吡咯-1 _基}苯曱酸之步驟。 LC/MS t=4.20 分鐘[MH+] 546/548 實例143 : 3-{2-[5-溴-2-(笨並[丨又习咩唑巧_基曱氧基）笨 基]-5-甲基°比0各-1-基}-苯甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 3-{2-[5务2-(苯並[1，2,5H唑基曱氧基）笨基]-5_甲 20 基°比σ各-1 -基}-苯甲酸乙酉旨 根據用於3-{2-[5-溴-2-(聯苯基甲氧基）苯基— 甲基吡咯-1-基}苯〒酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 溴。 LC/MS t=4.17 分鐘[MH+] 532/534 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ -202- 200404775
五、發明說明 201 )3 {2-[5”臭_2-(笨並^狀唾^-基甲氧基择奸^甲 基°比咯-1-基}-苯甲酸
甲基°比°各-1 -基}苯甲酸之步驟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
LC/MS t=4.01 分鐘[MH+] 504/500 10貝例I44 · 3-{2-〇溴士⑷溴苄氧基）苯基]:甲基吡咯-1-基卜笨甲酸 a) 3·{2-[5-溴-2-(4-溴苄氧基）笨基]-5-甲基吡咯-卜基卜苯 甲酸乙酯 根據用於.3-{2-[5-溴-2-(聯苯-4-基曱氧基）苯基]-5- 15甲基吡咯-丨-基}苯曱酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 LC/MS t=4.37 分鐘[MH+] 568/570 b) 3-{2-[5-溴-2-(4-溴苄氧基）笨基]_5_甲基σ比咯-；μ基卜笨 曱酸
根據用於3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5- -203- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 Α7 Β7 五、發明說明（2〇2 ) 甲基吡洛-1 -基}苯曱酸之步驟。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.09 (3H, s), 4.62 (2H, s)7 6.09 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.43 (1H, d, J=9Hz), 6.90 (2H, d, J=8Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.14-7.21 (1H, m) 7.32 (1H, s), 7.36 (2H, d, J=8Hz), 7.73 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=8Hz). LC/MS t=4.23 分鐘[MH+] 540/542 5實例145 ·· 3-{2-[5-漠-2-(3,5-二氟苄氧基）苯基]甲基 吡咯-l-基}-笨甲酸 a) 3-{2-[5->臭-2-(3,5_^一氣卞氧基）苯基]-5 -甲基17比17各-1-基}-苯甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(聯苯-4-基甲氧基）苯基]-5-10 f基吡咯-i-基}苯曱酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 溴。 LC/MS t=4.27 分鐘[MH+] 526/528 b) 3-{2-[5->臭-2-(3,5-二氟+氧基）笨基]-5-曱基口比口各小 基卜苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 甲基吡咯-1 _基}苯甲酸之步驟。 LC/MS t=4.09 分鐘[ΜΗ+] 498/500 實例146 : 3-{2-[5-溴-2-(3-甲氧基苄氧基）苯基]_5_甲基 吡咯-1-基卜笨甲酸 a) 3- {2-[5->臭-2-(3-甲氧基辛氧基）苯基]-5 -甲基口比σ各-1- -204- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 Α7 Β7 五、發明說明（2〇3 ) 基}-苯甲酸乙酉旨 根據用於3-{2-[5-溴-2-(聯苯-4-基甲氧基）苯基]-5-甲基吡咯-l-基}苯曱酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 溴。 5 LC/MS t=4.20 分鐘[MH+] 520/522 b) 3-{2-[5-溴-2-(3-甲氧基苄氧基）苯基]甲基吡咯―卜 基卜苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5- 甲基吡咯-1-基}苯曱酸之步驟。 LC/MS t-4.02 [MH+] 494/494 15實例丨47 : 3-{2~[5-溴-2-(3-氟-4-曱氧基苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-l-基}-苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(3-氟-4-曱氧基苄氧基）苯基>5_甲基吼 咯-l-基}-笨甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(聯苯-4-基甲氧基）苯基]-5-20曱基σ比咯-丨-基}苯曱酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 溴。 LC/MS t二4.18 分鐘[ΜΗ+] 538/540 b) 3-{2-[5-溴-2-(3-氟-4-甲氧基苄氧基）苯基]甲基吡 σ各-1 -基}-苯甲酸 -205- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7
根據用於3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5- 曱基吡咯-1-基}笨曱酸之步驟。 LC/MS t=4.01 分鐘[MH+] 510/512 貝例1邮：氟甲氧基）乎氧基）苯 基]-5 -甲基σ比σ各-基卜笨甲酸 1〇 a) 3-(2-{5-溴-2-[3-(1，1-二氟甲氧基抒氧基]苯基]_5-曱基 °比σ各-1 -基}-苯甲酸乙醋 根據用於3-{2-[5-溴-2-(聯苯-4-基甲氧基）苯基]-5- 甲基吡咯-l-基}苯曱酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 溴。 15 ；1(：/^13户4.21分鐘％11+] 556/558 b) 3-(2-{5-溴-2-[3-(l，l-二氟甲氧基）苄氧基]苯基]_5_甲基 °比咯基卜苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 根據用於3_{2-[5_溴-2_(2,4,6-三氟节氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}苯曱酸之步驟。 LC/Ms t二4.04 分鐘[MH+] 528/530 -206- 尺度國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐~' ' ' 200404775 A7 ____ B7 五、發明說明 (205 實例149 : 3-{2-[5-溴-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜苯甲酸a) 3-{2-[5-溴-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基甲基吡咯_卜 基}-苯曱酸乙酷根據用於3-{2-[5-溴-2-(聯苯-4-基甲氧基)苯基]-5-甲基吡咯-l-基}笨曱酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 >臭。 LC/MS t=4.24 分鐘[MH+] 526/528b) 3-{2-[5-溴-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]曱基吡咯―卜 10 基卜苯曱酸 5
# 裝 訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 線 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5- 甲基吡咯-1-基}苯甲酸之步驟。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.53 (1H, d, J=9Hz), 6.75 (1H, t, J=8Hz), 6.95-7.01 (1Hr m), 7.03-7.09 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.31 (1H, t, J=8Hz), 7.37 (1H, d, J=3Hz), 7.76 (1H, t, J=1Hz), 7.95 (1H, dt, J=1Hz, 8Hz). LC/MS t=4.07 分鐘[MH+] 498/500 實例150 : 3-{2-[5-溴-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基 吡咯-l-基}-苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]_5_甲基σ比咯·；μ 基}-苯甲酸乙酯 •207- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明 206 根據用於3-{2-[5-漠-2-(聯苯-4-基甲氧基）苯基]-5-甲基吼0各-1 -基}苯甲酸乙酯之步驟，使用適當的辛基 漠。LC/MS t-4.17 分鐘[MH+] 526/528 b) 3-{2-[5-溴-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]甲基吡咯q- 基}-苯甲酸
* 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}苯甲酸之步驟。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 195 (3H, s), 4.78 (2H, s), 5.96 (1H, d, J=3Hz), 6.23 (1H, d, J=3Hz), 6.64 (1H, d, J=9Hz), 6.79 (2H, t, J=8Hz), 6.94-7.19 (5H, m), 7.73 (1H, t, J-1Hz), 7.75-7.80 (1H, m). ’ ’ ’ 15 LC/MS [MH+] 498/500 貫例151 . 3-{2-[5-溴-2-(莕-2-基甲氧基）苯基]_5_甲基吡σ各- l-基}-苯曱酸a) 3-{2-[5-溴-2-(萘-2-基甲氧基）苯基]_5_甲基吡咯4_基卜苯甲酸乙S旨根據用於3-{2-[5-溴-2-(聯苯-4-基曱氧基）苯基]_5_ 曱基吡咯-l-基}苯曱酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 溴。 LC/MSt=4.40*#[MH+] 540/542b) 3-{2-[5-溴-2-(萘-2-基曱氧基）苯基]·5_甲基σ比咯·卜 20 -208- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 訂 線 200404775 A7 _____B7 五、發明說明（2〇7 ) 基}-苯甲酸
根據用於3-{2-[5-溴_2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5- 曱基°比洛-1-基}苯甲酸之步驟。 LC/MS t=4.28 分鐘[MH+] 512/514 實例152 : 3-{2-[5-溴-2-(4-甲基苄氧基）苯基；甲基吡 10 咯-i-基}-苯曱酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(4-甲基苄氧基）苯基]_5_曱基σ比咯基卜 苯曱酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(聯苯—4-基曱氧基)苯基]—5-甲基吡咯-l-基}苯曱酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 15 溴。 LC/MS t=4.31 分鐘[MH+] 504/506 b) 3-{2-[5-溴-2-(4-甲基卞氧基）苯基]曱基吡咯-卜基卜 苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 根據用於3-{2-[5-、;臭-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]·5-甲基吡咯-l-基}苯甲酸之步驟，使用適當的苄基溴。 -209- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（208 ) 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.31 (1H, d, J=3Hz), 6.50 (1H, d, J=9Hz), 6.92 (2H, d, J=8Hz), 7.07 (2H, d, J=8Hz), 7.12- 7.16 (2H, m), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.34 (1H, d, J=3Hz), 7.78 (1H, t, J=1Hz), 7.93 (1H, dt, J=1Hz，8Hz). 1 LC/MSt=4.14 分鐘[MH+] 476/478 5實例153 : 3-{2-[5-溴-2-(3,5-二氣苄氧基）笨基]-5-曱基 吡咯-1-基卜苯曱酸 a) 3- {2-[5->臭-2-(3,5-二氯辛氧基）苯基]-5 -甲基口比口各-1 -基}-笨甲酸乙酉旨 根據用於3-{2-[5-溴-2-(聯苯-4-基曱氧基）苯基]-5-10甲基吡咯-l-基}苯甲酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 溴。 LC/MS t=4.49 分鐘[MH+] 558/560 b) 3-{2-[5-溴-2-(3,5-二氯苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1- 基}苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 曱基吡咯-1 -基}苯甲酸之步驟。 LC/MS t=4.39 分鐘[MH+] 530/532 實例154 : 3-{2-[5-溴-2-(2,3,5-三氟爷氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-1-基卜苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(2,3,5-三氟苄氧基）苯基]曱基吡咯-1- -210-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 3·?& 200404775 A7 B7 五、發明說明（2〇9 ) 基}-苯甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(聯苯-4-基甲氧基）苯基]_5- 甲基吡咯-l-基}苯甲酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 漠。 5 LC/MS t=4.28 分鐘[MIT] 544/546 b)3-{2-[5-溴-2-(2,3,5-三氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯4· 基卜苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5- 曱基吡咯-1-基}笨甲酸之步驟。 LC/MS t=4· 10 分鐘[ΜΗ+] 516/518 15實例155 : 3一(2-[5_溴_2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]_5_甲基 ϋ比洛-1 -基}-苯曱酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5_甲基吡咯 基}-笨曱酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(聯苯-4-基甲氧基）苯基]-5- 20〒基吡咯基)笨甲酸乙酯之步驟，使用適當的苄基 溴。 LC/MS 分鐘[MH+] 544/546 b) 3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基甲基吡咯 基卜笨甲酸 -211- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200404775 A7 ----- B7 五、發明說明（210)
5 將溴·2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]j甲基口比 咯-1-基卜苯甲酸乙酯（〇 〇6克）溶解在Et〇H (丨毫升）並與 2MNa〇H (0.5毫升）在迴流下在密封容器内攪拌3〇分 鐘，在真空將溶劑去除，將殘留物溶解在DCM並用稀 釋的檸檬酸清洗，使用連接NaSCU筒的相分離管柱將有 10機液分離，在真空將溶劑去除並將殘留物冷凍乾燥於
MeCN/K^O溶液，得到黃色固體（0 054克，95%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.14 (3H,s), 4.74 (2H, s), 6.08 (1H, d, J=3Hz), 6.24 (1H d J=3Hz), 6.66 (2H, t, J=8Hz), 6.72 (1H, d, J=9Hz), 7.14 (1H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.34 (1H, t, J=8Hz), 7.78 (1H, t, J=1Hz), 7.99 (1H, dt, J=1Hz, J=8Hz). LC/MS t=3.99 分鐘[MH+] 516/518 15實例156 : 3-{2-[5-溴-2-(2-曱基苄氧基）苯基]-5-甲基吡 咯-1-基苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(2-甲基苄氧基）苯基]-5-甲基吡洛-1-基卜 苯甲酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-[2-(5-溴-2-羥基苯基）_5-曱基咐洛-1-基]-苯甲酸 20乙酯（0.15克，0.375亳莫耳）、碳酸鉀（0.104克，0.75毫 莫耳）及2-甲基苄基溴（〇·〇6毫升，0.413毫莫耳）在DMF 在50°C及氮氣壓下攪拌2.5小時，將反應用EtOAc稀 釋並用2xH2〇及鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並 在真空濃縮，然後將殘留的油在SPE筒（20克）上經由管 -212- 297公釐） 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 : 200404775 A7 ___________B7 五、發明說明（211 ) 柱層析法用20% EtOAc/異己烷流洗純化。 LC/MS t=4.34 分鐘[MH+] 504/506 b) 3-{2-[5-溴-2-(2-曱基苄氧基）苯基]-5_甲基咄咯-卜基} 苯甲酸
根據用於3-[2-(5-溴-2-辛氧基苯基）-5 -甲基π比嘻 10 基]-5-三敗曱基苯曱酸之步驟。 LC/MS t=4· 10 分鐘[顧勹 476/478 實例157 : 3-{2-[5-溴_2-(2-氟苄氧基）苯基]甲基吡咯_ 1-基}-苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(2-氟苄氧基）苯基]_5-甲基吡咯—卜基卜苯 15 曱酸乙Sg 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2-曱基苄氧基）苯基]_5-曱基 吡咯-l-基}苯曱酸乙酯之步驟，使用適當的苄基溴，但 是在SPE筒（20克）上經由管柱層析法用2〇0/。EtOAc/異 己烧達成純化。 20 LC/MS t=4.27 分鐘[MH+] 508/5 10 b) 3-{2-[5-溴·2-(2-氟苄氧基）苯基基,比咯基卜苯 曱酸 尺度適用中國國家標準 -213- 200404775 A7 _ B7 五、發明說明（2!2 )
^-NMR (400MHz, CDCI3) 2.14 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.31 (1H, d7 J=3Hz), 6.53 (1H, d, J=9Hz), 6.94-7.06 (3H, m), 7.12-7.24 (3H, m), 7.25-7.32 (1H+CDCI3, m), 7.34 (1H, d, J=2Hz), 7.79 (1Ht s), 7.94 (1H, d, J=7Hz). 、 基]-5-三氟曱基笨甲酸之步驟。 LC/MS t=4.01 分鐘[MH+] 480/482 , 10實例I58 : 3-{2-[5-溴-2-(2,3,6-三氟苄氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-1-基卜笨甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(2,3,6-三氟苄氧基）苯基]-5_甲基吡咯 基卜苯甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2-曱基苄氧基）笨基]-5-甲基 lD吡咯基).苯甲酸乙酯之步驟，使用適當的苄基溴，但 是在SPE「4 (20克）上經由管柱層析法用2〇% Et〇Ac/異 己烷達成純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 LC/MS t=4.23 分鐘[MH+] 544/546 b) 3-{2-[5H(2,3,6-三氟苄氧基）苯基]·5_甲基各小 20 基卜苯甲酸
-214- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 200404775 A7 B7 五、發明說明 213 10 15 根據用於3-[2-(5-溴-2-苄氧基苯基）_5_甲基吡咯-卜 1基]-5-三氟甲基苯甲酸之步驟。 υ=3ΗζΓ648〇7〇^ Me〇〇) 2*08 (3H，S)，4,83 (2H, S), 6*00 (1Hi d> J=3Hz)> 6·13 (1H- d；7.60 (1H, s), 7.89\d1HTj2iHz)2'7'00 〇H，(4H， 5 LC/MS t二3.97 分鐘[MH+] 516/518貝例159 · 3-{2-[5-溴-2-(2-氯苄氧基）苯基>5·甲基吡咯_ 1-基}-苯甲酸 a) 3-{2-[5->臭一2-(2-氯苄氧基）苯基]甲基σ比咯基卜苯甲酸乙酯根據用於3-{2-[5-溴-2-(2-甲基苄氧基）苯基]曱基 吡咯-l-基}笨甲酸乙酯之步驟，使用適當的苄基溴，但 疋在SPE筒（2〇克）上經由管柱層析法用2〇% Et〇Ac/異 己烷達成純化。LC/MS t=4.18 分鐘[MH+] 524/526 b) > [2-1>溴_2-(2-氯苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯_丨_基、“ 曱酸 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 20
根據用於3-[2-(5-溴-2-苄氧基苯基）甲基吡咯-；μ 基]J -二氣曱基苯甲酸之步驟。 LC/MS t==4·17 分鐘[MH+] 496/498/500 貝例160 · 3-{2-[5一溴_2-(2,6-二氯苄氧基）苯基]_5-甲基 -215- 本ia尺度適用Τίί家標^^7 規格（210 x297公釐） 200404775 A7 B7
五、發明說明（2H) 吡咯-1-基卜苯甲酸 a) 3-{2-[5->臭-2-(2,6-二氯午氧基）苯基]-5-甲基。比17各-1_ 基卜苯甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2-曱基苄氧基）苯基]_5-曱基 5 吡咯-i-基}苯甲酸乙酯之步驟，使用適當的苄基溴，但 是在SPE筒（20克）上經由管柱層析法用1〇% Et〇Ac/異 己院達成純化。 LC/MS 户4.18 分鐘[MH+] 558/560/562/564 b) 3-{2-[5-溴-2-(2,6-二氯苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小 10 基}-笨甲酸
13 樣.用於溴苄氧基笨基）-5-甲基呓咯-1- 基]-5-三氟曱基苯甲酸之步驟。 LC/MS t=4.16 分鐘[MH+] 530/532/534/536 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ 貫例161 : 3-{2-[5-漠-2-(2，心雙三I甲基苄氧基）笨基]_ 5 -甲基0比嘻-1-基}-苯甲酸 20 a)3-{2-[5-溴-2-(2,4-雙三氟甲基辛氧基）笨基]_5_甲基吼 咯-l-基}-苯甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-漠_2-(2_甲基午氧基）苯基]_5_甲基 口比口各小基}苯甲酸乙酷之步驟，使用適當的午基漠，但 疋在SPE同（20克）上經由管柱層析法用· 異 -216- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 200404775 A7 ---__B7 五、發明說明 己展》達成純化。 LC/MS Η·53 分鐘[MH+] 626/628 b) 3」2·[5ϋ(2,4-雙三氟甲基苄氧基）苯基]-5-甲基吡 咯-1-基卜笨曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 根據用於3-[2-(5_溴苄氧基苯基）-5-曱基吡洛小 10 基]_5-三氟曱基笨甲酸之步驟。 LC/MS t=4.29 分鐘[MH+] 598/600 貫例162 : 3-{2-[5-溴-2-(2,5-二氟苄氧基）苯基]_5-甲基 吡略-l-基}-苯甲酸 a) 3 x2 [5-/^； -2-(2,5-一鼠辛氧基）笨基]-5-甲基吼σ各-1 - 15 基]-苯甲酸乙S§ 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2-甲基苄氧基）苯基]_5-甲基 吡咯-l-基}笨曱酸乙酯之步驟，使用適當的苄基溴，但 疋在SPE筒（20克）上經由管柱層析法用1〇% Et〇Ac/異 己烧達成純化。 20 LC/MS t=4.28 分鐘[MH+] 526/528 b) 3 {2-[5-/臭-2-(2,5-一氟辛氧基）笨基]-5-甲基吼。各一ι_ 基卜苯曱酸 -217- —______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（27^97公楚） 200404775 A7 --^ B7 五、發明說明（216)
5 根據用於3_[2-(5_溴-2-苄氧基苯基）-5-曱基吡咯-1- 基]-5-三氟甲基苯曱酸之步驟。 H-NMR (400MHzt CDCI3) 2.17 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.52 (1H, d, J=9Hz), 6.64-6.70 (1H, m), 6.86-6.99 (2H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.33 (1H, t, J=8Hz), 7.39 (1H, d, J=2Hz), 7.81 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8Hz). LC/MS t=4.03 分鐘[MH+] 498/500 10實例163 : 3-{2-[5-溴-2-(4-三氟甲基苄氧基）苯基]-5-甲 基吡咯-1-基卜苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(4-三氟甲基苄氧基）苯基]_5_曱基吡咯·;μ 基}-苯甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2-甲基苄氧基）苯基]-5-甲基 15咬塔―1-基]苯曱酸乙酯之步驟，使周適當的苄基溴，但 是在SPE筒（20克）上經由管柱層析法用1〇% EtOAc/異 己烧達成純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 LC/MS t=4.38 分鐘[MH+] 558/560 b) 3-{2-[5-溴-2-(4-三氟曱基苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-20 基卜苯曱酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^0-4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 Α7 Β7 五、發明說明 (217 根據用於3-[2-(5-漠-2-苄氧基苯基）_5-甲基吡咯-卜 基]-5-二氟甲基苯甲酸之步驟，但是在…^八卩上進一步 純化。 LC/MS t=4.15 分鐘[MH+] 530/532 5貫例164 : 3-{2-[5養2-(2'氣-6-氟苄氧基）苯基]_5•甲基 σ比咯-l-基}-苯甲酸 a) 3-{2_[5H(2-氣-6遗苄氧基）苯基曱基吡洛小 基卜苯甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2-甲基苄氧基）笨基]_5-甲基 10 口比洛小基}笨甲酸乙醋之步驟，使用適當的辛基溴，但 疋在SPE筒（20克）上經由管柱層析法用2〇% Et〇Ac/異 己烧達成純化。 LC/MS t=4.30 分鐘[MH勹 542/544/546 b) 3-{2-[5->臭-2-(2-氯-6-氟苄氧基）苯基]_5_甲基。比咯·卜 15基]-苯甲酸
根據用於3-[2-(5-溴-2-苄氧基苯基）_5_曱基吡咯q-基]-5-三氟甲基苯甲酸之步驟。 LC/MS t=4.06 分鐘[MH+] 514/516/518 貫例165 : 3-{2-[5H(3,4,5-三氟苄氧基）苯基]·5_曱基 吡咯-1-基卜笨甲酸 -219-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 200404775 A7 B7
五、發明說明（W a) 3-{2-[5务2-(3,4,5-三氟苄氧基）苯基甲基σ比咯+ 基卜苯甲酸乙I旨 根據用於3-{2-[5-溴，2-(2-甲基苄氧基）苯基曱基 吡咯-1-基}苯曱酸乙酯之步驟，使用適當的苄基溴，但 5疋在SPE筒（20克）上經由管柱層析法用20% EtOAc/異 己烷達成純化。 LC/MS t=4.35 分鐘[MH+] 544/546 b) 3-{2-[5-溴-2-(3,4,5-三氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯_1_ 基卜苯甲酸
根據用於3-[2-(5->臭〜2-节氧基笨基）_5_甲基^比略 1〕 基]-5-三氟甲基苯甲酸之步驟D 1^/^^1二4.12分鐘[^^+]516/518 貫例166 : 3-{2-[5-溴-2-(2-溴-5-氟苄氧基）苯基]-5-曱基 °比ϋ各-1 -基卜苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(2-溴-5-氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯^-20 基卜苯甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2-甲基苄氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-l-基}苯曱酸乙酯之步驟，使用適當的苄基溴，但 疋在SPE筒（20克）上經由管柱層析法用20% EtOAc/異 己烧達成純化。 -220- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐）
200404775 A7 _____ B7 五、發明說明（2!9) LC/MS t=4.45 分鐘[MH+] 586/588/590 b) 3-{2·[5-溴-2-(2-溴-5-氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯_；[_ 基}-苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-[2-(5-溴-2-苄氧基苯基甲基吡咯4-基]-5-三氟甲基苯甲酸之步驟。 10 LC/MS t=4.25 分鐘[MH+] 558/560/562 貫例167 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氯-5-氟苄氧基）苯基]-5- 甲基吡咯-1-基卜苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氯-5-氟苄氧基）笨基>5_曱基吡咯_ l-基}-笨曱酸乙酯 b 根據用於3一(2_[5-溴-1(2-甲基苄氧基）苯基]甲基 吡咯-1-基}苯曱酸乙酯之步驟，使用適當的苄基溴，但 是在SPE筒（20克）上經由管柱層析法用2〇% Et〇Ac/異 己烷達成純化。 LC/MS t=4.34 分鐘 20 b) 3_{2^5-溴-2兴2,4-二氯氟苄氧基）笨基]-5-曱基吡咯-1-基}-苯甲酸
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200404775
220 根據用於3-[2-(5-溴-2-苄氧基苯基）_5-甲基吡咯q-基]-5-三氟甲基苯曱酸之步驟。 LC/MS t=4.16 分鐘[ΜΗ+] 548/550/552 貝例168 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4,5-三氟苄氧基）笨基]甲基 5 σ比咯·1-基卜笨甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(2,4,5-三氟苄氧基）苯基]-5_甲基吡咯 基}-笨甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2-甲基苄氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-l-基}苯曱酸乙酯之步驟，使用適當的苄基溴，但 10疋在spE筒（20克）上經由管柱層析法用2〇% Et〇Ac/異 己烧達成純化。 LC/MS t=4.11 分鐘[MH+] 544/546 b) 3-{2-[5-溴-2-(2,4,5-三氟苄氧基）苯基]甲基吡咯^一 基]…笨甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用、於3-[2-(5-溴-2-苄氧基苯基）-5-甲基吡咯-1-20 基]-5-三氟甲基苯曱酸之步驟。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.98 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.45-5.80 (1H, broad s), 6.03 (1H, d, J=3Hz), 6.26 (1H, d, J=3Hz), 6.42 (1H, d, J=9Hz), 6.70-6.86 (2H, m), 6.93-7.05 (3H, m), 7.21 (1H, d, J=2Hz), 7.72-7.75 (2H, m). LC/MS t=3.90 分鐘[MH+] 516/518 實例169 : 3-{2-[5-溴-2-(2-氟-4-三氟甲基苄氧基）苯基]- -222- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（22丨 5-甲基吡咯-1-基卜苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(2-氟-4-三氟甲基苄氧基）苯基]甲基吡 咯基卜苯甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2-甲基苄氧基）苯基]-5-曱基 5吡咯-丨-基}笨甲酸乙酯之步驟，使用適當的苄基溴，但 疋在SPE筒（20克）上經由管柱層析法用2〇% Et〇Ac/異 己烷達成純化。 LC/MS t=4.19 分鐘[MH+] 576/578 b) 3-{2-[5-溴-2-(2-氟-4-三氟甲基苄氧基）苯基]-5_甲基吡 10 ρ各- l-基} -苯甲酸
15 根據用於3-[2-(5-溴苄氧基苯基）-5-甲基吡咯-1- 基]-5-三氟曱基苯曱酸之步驟。 LC/MS t=3.96 分鐘[MH+] 548/550 實例170 : 3-{2-[5务2-(5遺-2-甲基苄氧基）苯基曱 基吼洛-1 -基}-苯曱酸 20 a) 3-{2-〇溴-2-(5-氟-2-曱基苄氧基）笨基]-5_甲基吡略_ 1-基}-苯甲酸乙醋 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2-甲基苄氧基）苯基;|_5_曱基 口比洛小基}苯曱酸乙醋之步驟，使用適當的辛基漠，但 疋在SPE筒（20克）上經由管柱層析法用2〇% Et〇Ac/異 -223- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 ----
200404775 A7 B7 五、發明說明 222 己烧達成純化。 LC/MS t=4.34 分鐘[MH+] 522/524 b) 3-{2-〇溴-2-(5_氟_2-甲基苄氧基）苯基]甲基吡咯 1 -基}-本甲酸
# 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 根據用於3-[2-(5-溴-2-苄氧基苯基）_5_甲基吡咯-；μ 基]-5-二氟i曱基苯曱酸之步驟。 LC/MS t=4.11 分鐘[MH+] 494/496 貝例171 · 3」2—[5一漠_2-(2,3,4-三氟苄氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-1-基卜笨甲酸a) 3]2-[5H(2,3,4-三氟苄氧基）笨基]甲基吡哈小签}- +甲遗乙龜 根據用於3Ά[5-溴·2♦甲基苄氧基）苯基]-5-甲基 苯甲s曼乙s旨之步驟，使用適當料基漠，但 疋在SPE筒（20克）上經由管柱層析法用2〇% Et〇Ac/異 己院達成純化。 LC/MS t=4.31 分鐘[mh+] 544/546 b) 3-{2-[5H(2,3,4-三氟爷氧基）苯基]_5_甲基口比口各小 基}-苯甲酸 -224- 本纸張尺度適用帽國家標準(CNS)A4^7I^7297公爱y 裝 訂 線 200404775
五、發明說明 223
根據用於3-[2-(5-漠-2-苄氧基苯基）-5-甲基吡咯-;μ 基]·5-三氟甲基苯甲酸之步驟。 LC/MS ~4·〇7 分鐘[ΜΗ勹 514/516 貝例172 : 3」2-[5备2一(2-就冬三氟甲基苄氧基）苯基]-5一曱基吡咯-1-基卜苯甲酸 10 a) 3-{2-[5-溴-2-(2-氟-6-三氟甲基苄氧基）苯基]_5_甲基口比 σ各-1-基卜笨甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2-曱基苄氧基)苯基]-5-甲基 吡咯_1_基}苯甲酸乙酯之步驟，使用適當的苄基溴，但 疋在SPE筒（20克）上經由管柱層析法用20% EtOAc/異 15己烷達成純化」 LC/MS t=4.29 分鐘[MH+] 576/578 b) 3-{2-[5-溴-2-(2-氟-6-三氟曱基苄氧基）苯基]_5_甲基口比 咯-1-基卜苯甲酸
根據用於3-[2-(5-溴-2-苄氧基苯基）—5-甲基吡咯-1-基]-5-三氟曱基苯甲酸之步驟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -225- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（224 ) LC/MS t=4.04 分鐘[MH+] 548/550 實例173 : 3-{2-[5-溴-2-(2-溴苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯- 1-基}-苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(2-溴苄氧基）苯基]甲基σ比咯基卜苯 5 甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2-甲基苄氧基）苯基]-5-甲基 吼洛-l-基}苯甲酸乙酯之步驟，使用適當的苄基溴，但 是在SPE筒（20克）上經由管柱層析法用2〇% m〇Ac/異 己烷達成純化。 10 LC/MS t=4.29 分鐘 b) 3-{2-[5-溴-2-(2-溴苄氧基）苯基]_5-甲基σ比咯基卜苯 甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-[2-(5-溴-2-苄氧基苯基）-5-甲基吡咯、u 基]-5-三氟曱基苯曱酸之步驟，但是需要使用管杈層析 法在Biotage® Horizon系統上在25S逆相管柱用3〇、 20 !〇〇%梯度MeCN/HbO流洗進一步純化。 LC/MS t=4.01 分鐘[MH+] 540/542/544 實例174 : 3-{2-[5-溴-2-(3-氯苄氧基）苯基]-5-甲基吸 1 -基}-笨曱酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(3-氯苄氧基）苯基]_5_曱基吡咯〇_ 、笨 -226- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 225 五、發明說明 甲酸乙酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(2-曱基苄氧基）苯基]甲基 吡咯-l-基}苯甲酸乙酯之步驟，使用適當的苄基溴，但 疋在SPE筒（20克）上經由管柱層析法用2〇% Et〇Ac/異 5 己烷達成純化。 LC/MS t=4.39 分鐘 b) 3-{2-[5-溴-2-(3-氯苄氧基）苯基]·5_甲基吡咯-卜基卜苯 甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-[2-(5-溴-2-苄氧基苯基）_5-甲基吼σ各- 基]-5-三氟曱基苯甲酸之步驟。 15 LC/MS t=4.18 分鐘[ΜΗ+] 496/498 實例175 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氯苄氧基）苯基]曱基 吡咯-l-基}-苯曱酸 a) 3-{2-[5H(2,4-二氣苄氧基）苯基]曱基吡咯小 基卜苯甲酸乙g旨 20 根據用於3_{2-[5-溴-2-(2-曱基苄氧基）苯基]_5-曱基 吡咯-1 -基}苯甲酸乙酯之步驟，使用適當的苄基溴，但 是在SPE筒（25克）上經由管柱層析法用2〇% EtOAc/異 己烷達成純化。 LC/MS t=4.54 分鐘[MH+] 558/560/562 -227- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（ 226 ) 1)3-{2-[5-、;臭-2-(2,4-二氯辛氧基）苯基]-5-甲基口比洛小 基}-苯甲酸
根據用於3-[2-(5-溴-2-节氧基苯基）-5 -甲基。比σ各-1 — 基]-5-三氟曱基苯甲酸之步驟，但是需要使用MDAP進 一步純"[匕。 1C 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.48 (1H, d, J=9Hz), 6.90 (1H, dT J=8Hz), 7.15 (1Ht dd, J=2Hz, 8Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=2Hz), 7.35 (1H, t, J=8Hz), 7.40 (1H, d, J=2Hz), 7.78-7.81 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=8Hz). LC/MS t=4.37 分鐘[MH+] 530/532/534 實例176 : 3-[2-〇溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1- * 裝 訂 15 基} - 6 -乙3盈基胺基笨曱酸 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
20 &)3-{2-[5->臭-2-(辛氧基）苯基]_5-曱基吼洛-1-基}-6-乙醢 基胺基苯甲酸甲酯
將1-(2-苄氧基-5-溴苯基）戊-1，4-二酮（0.1〇克， 0.277毫莫耳）、6-乙醯基胺基胺基苯曱酸甲酯（0·063 克，0.305毫莫耳）及p_TSA (cat.)於NMP (2毫升）中在 -228- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 200404775 A7 227 發明說明 15(TC之密封容器内使用微波爐加熱ι〇分鐘，冷卻後， 將反應用Et2Q稀釋並用稀釋的檸檬酸清洗，萃取有機 層亚將水層用3xEt20清洗，將合併的有機萃取液用鹽 水清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並在真空濃縮，將殘 留物在矽膠上經由層析法用2〇% Ei〇Ac/異己烷流洗純 化，得到白色固體（0.112克，60%)。 LC/MS t=4.11 分鐘[MH+] 533/535 b) 3-{2-[5-漠-2-(午氧基）笨基]·5_甲基吡洛小基卜&乙醯 基胺基苯曱酸 10
訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 線 將3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]甲基吡咯基卜6_ 乙醯基胺基苯T酸乙酯（0.112克）溶解在Me0H (2毫升） 並與2NNa〇H(l毫升）在loot：之密封容器内加熱3〇 分鐘，冷卻後，將反應用EtOAc稀釋，用稀釋的檸檬 酸清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並在真空濃縮，得到 標題化合物之黃色固體（0.075克，69%)。 ^-NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 2.23 (3H,.s), 4.77 (2H, s), 6.12 (1H, d J=3Hz) 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.53 (1H, d, J=9Hz), 7.05-7：09 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J=2Hz 9Hz) 7.20 (1H, dd，J=2Hz, 9Hz). 7.25-7.29 (3H+CDCI3, m), 7.40 (1H，d，J=2Hz)· 7 74 (’1H d ’ J=2Hz), 8.60 (1H, d, J=9Hz), 10.90 (1H, s). ’ · ’ ’ LC/MS t=4.30 分鐘[MH+] 519/521 實例177 : 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5_曱基吡咯小 -229- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7
基卜6-(l，i-二氟甲氧基）苯甲酸 a) 2-二氟甲氧基-5-硝基苯曱酸甲酯
5 F：入 F 將5-石肖基水揚酸曱g旨（例如Pfaltz及Bauer)(4.792 克）、氯二氟醋酸鈉（4·444克）及碳酸鈉（3·Μ7克）在i00 C之DMF (97毫升）中加熱2.5小時，冷卻後，使混合 物分配在Et20及水中，將液層分離並將水層用玢2〇萃 10 取，將合併的萃取液乾燥（NajO4)，過濾並蒸發後得到 標題化合物，其不再純化而使用。 NMR (400MHz，CDC13) 3·98 (3H，s), 6·72 (1H，t， J=73Hz)，7·45 (1H，d，J=9Hz)，8·42 (1H，dd，J=3Hz， J=9Hz)，8.76 (1H，d，J二3Hz)。 15 b)5-胺基-2-二氟甲氧基笨甲酸甲酯
將2-二氟甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯（2·5克，1〇毫 20 莫耳）在大氣壓力及甲醇（50毫升）中用Pd/C 5%(0·4克） 氫化6小時，然後將反應混合物經由high-flo過濾_並蒸 發成油，其變成固體後得到標題化合物（2.15克， 99%)。 LC/MS t二2.51 分鐘[MIT] 218, [ΜΙΓ] 216 -230- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（229 ) c) 3-{2-[5-溴-2-(午氧基）苯基]-5 -甲基吼洛小基卜6-(1，1· 二氟甲氧基）苯甲酸甲酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯_ 1-基}-6-乙酿基胺基苯甲酸甲g旨之步驟，使用適當的 5 胺，但疋在Biotage QUAD 4系統上使用管柱層析法在 25S管柱用10%Et〇Ac/異己烷流洗達成純化。 LC/MS t=4.19 分鐘[MH+] 542/544 d) 3-{2-[5-、;臭_2·(辛氧基）苯基]-5-甲基吼嘻小基卜6-(1，1_ 二氟曱氧基）苯甲酸
根據用、於3-{2-[5-漠-2-(辛氧基）苯基]-5 -曱基口比口各_ 15 1 -基} -6-乙SS基胺基苯曱酸之步驟。 H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.13 (1H, dt J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.55 (1H, d, J=9Hz), 6.59 (1H, t, J=75Hz), 7.03-7.10 (4H, m), 7.22 (1H, dd! ’ t J-3Hz, 9Hz), 7.25-7.31 (3H+CDCI3i m), 7.40 (1H, d, J=3Hz), 7.68 (1H, d, J=2Hz). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS t=4.14 分鐘[MH+] 528/530 實例178 : 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）笨基曱基吡咯4_ 20 基}-5-胺基苯曱酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯_1_基)一5-胺基 苯甲酸曱酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]曱基吡咯_ 1-基}-6-乙醯基胺基苯曱酸甲酯之步驟，使用適當的 -231- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱^~' 200404775 A7 B7
胺，但是在Biotage QUAD 4系統上使用管柱層析法在 25S管柱用20% EtOAc/異己烧流洗達成純化。 LC/MS t=3.68 分鐘[MH+] 491/493 b) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]_5-曱基吡咯基卜5_胺基 5苯甲酸 a
10 根據用於3-{2-[5-溴-2-(辛氧基）苯基甲基吡咯_ 1-基}-6-乙醯基胺基苯甲酸之步驟。 1H-NMR (400MHz, MeOD) 2.12 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.99-6.02 (1H, m), 6.19-6.22 (1H, m), 6.44-6.46 (1H, m), 6.68-6.72 (1H, m), 7.02-7.05 (1H, m), 7.12-7.32 (8H, m). ’ LC/MS t=3.58 分鐘[ΜΗ勹 477/479 15貫例】79 .夂[2-(5-溴辛氧基苯基）-5-甲基σ比σ各基]_ 5-乙基胺基笨曱酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]_5-曱基吡咯-1-基乙基 胺基笨甲酸曱酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}_5_ 20胺基苯曱酸曱酯（〇·25克，0.509毫莫耳）、碳酸鉀（〇.〇1 克，0.509毫莫耳）、乙基磷（〇.〇4毫升，0.509毫莫耳）及 NMP (3毫升）在密封容器内用微波爐加熱30分鐘，冷 卻後，將反應用EhO稀釋並用稀釋的檸檬酸清洗，萃 取有機層並將水層用2xEt2〇清洗，將合併的有機液用 -232- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200404775 A7 B7 231 五、發明說明 2xH2〇及鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並在真空 濃縮，將殘留物在石夕膠上經由層析法用i〇%Et〇Ac/異 己烧流洗純化，得到標題化合物之透明油（〇〇36克， 14%) 〇 5 LC/MS t=4.16 分鐘[MH+] 519/521 b) 3-{2-[5-漠-2作氧基）苯基]I甲基吡σ各小基}冬乙基 胺基笨甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-[2-(5-溴-2-苄氧基苯基）-5_甲基吡咯1-基]-5-三氟甲基苯甲酸之步驟。 LC/MS t=3.79 分鐘[ΜΗ+] 505/507 15實例]80 : 溴-2-(苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯―】- 基}-5-(1，1-二酮基-I/6-異噻唑啶-2-基）苯甲酸 a) 3-胺基-5-硝基苯甲酸甲酯 在3-胺基-5-頌基苯曱酸（例如Avocado)(65克，357 毫莫耳，1當量）於Me〇H(650毫升）在〇°C之溶液中逐 20滴加入S0C12 (39毫升，536毫莫耳，1.5當量），使所 得的溶液溫A至室溫並没拌16小時，再度逐;入 S〇C12(10亳升，137毫莫耳，0·4當量）並將溶液在室溫 攪拌5小時，在50°C攪拌2小時，然後冷卻至室溫並 在真空濃縮，將殘留物溶解在Et〇Ac並將有機層用飽 -233- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（232 和的NaHC〇3溶液清洗，經由MgSCU乾燥並在真空濃 縮，將固體殘留物與Et〇Ac/異己烷碾製，得到標題化 合物（55 克，78°/。）。 b) 3-(3-氯丙-1-磺醯胺基）-5-硝基苯曱酸甲酯
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
在3-胺基-5-石肖基苯甲酸甲酯（45克，229毫莫耳，1 當量）於CH2C12 (450毫升）之溶液中加入吡啶（18.5毫 升，229毫莫耳，1當量）、DMAP (100毫克，〇·8毫莫 耳，催化）及3-氯丙磺醯氯（28毫升，230毫莫耳），將所 得的混合物攪拌40小時後用EtOAc稀釋，將有機層用 2MHC1稀釋，將所得的固體過濾後得到3-(3_氣丙石黃 醯胺基）-5-硝基苯甲酸甲酯（23克，32%)，將過濾液分 離並將有機層用飽和的NaHC〇3水溶液清洗，經由 MgSCU乾燥並在真空濃縮，將殘留物與EtOAc及異己 烧石展‘，另外得到50克（65%)之3-(3-氯丙-1 -石黃酸胺 基）-5-硝基苯甲酸曱酯淡棕色固體，其不再純化而用在 下一個步驟。 20 LC/MS t=3.11 分鐘[ΜΙΓ] 335 c) 二㈡基_1严-異，，塞:士 ·，定-2-基5-硝基苯甲=甲酯
-234- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（ 233 10 在3-(3-氯丙-1-石黃醯胺基）-5-硝基笨甲酸曱酯（73 克，217毫莫耳，1當量）於EtOH(600毫升）之溶液中加 入Et3N(60毫升，430毫莫耳，2當量）並將所得的混合 物回流3小時，冷卻製室溫並在真空濃縮，將殘留物溶 解在EtOAc，用2M HC1清洗，經由MgS04乾燥並在真 空濃縮，將殘留物與EtOAc及異己烧碟製，得到3-(1，1-二酮基-I/6-異噻唑啶基）-5-硝基苯甲酸甲酯（58 克，88%)之淡棕色固體，其不再純化而用在下一個步 驟。LC/MS t=2.78 分鐘[M+H+NH，]=318.0 d) 3-月女基-5-(1，1 -一 _基-1/6-異嗟哇。定-2-基）苯甲酸甲醋
〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 在燒瓶内加入3-(1，1-二酮基-I/6-異噻唑啶基）_5-硝基苯曱酸甲酯（25克，83毫莫耳，丨當量）及1〇% Pd(〇)/C(50%溼，5 克，10%w/w)及 Et〇H(5〇〇 毫升）， 將所得的懸浮液在氫氣壓下（大氣壓力）攪拌4小時然 後將觸媒經由矽藻土過濾去除，將觸媒用dmf清洗三 次，將合併的有機層在真空濃縮，將殘留物溶解在 EtOAc並再度經由矽藻土過濾以便去除殘留的觸媒，將 有機層在真空濃縮，冑殘留物與Et20碾製後得到3_胺 基-5-(l，l-二嗣基異噻唑啶_2-基）苯甲酸甲酯（μ -235-私纸張尺度^X 297公爱） 20 200404775 Α7 Β7 五、發明說明（234 克，80%)之淡棕色固體，其不再純化而用在下一個步 驟。 LC/MS t=2.16 分鐘[MH+]=271 e) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基；|-5-甲基吡咯—卜基卜、^^ 二_基-1/6-異σ塞唾咬-2-基）苯甲酸曱酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯-1 -基} -6-乙酿基胺基苯曱酸甲酯之步驟，但是在 Biotage QUAD4系統上使用管柱層析法在25S管柱用 50% EtOAc/異己烷流洗達成純化。 10 裝 LC/MS t=3.71 分鐘[MH勹 595/597 訂 f) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯基卜、（丨，；^ 二酮基-I/6-異嗟唾唆-2-基）苯甲酸 15
根據用於3_{2-[5_>臭_2_(辛氧基）苯基]曱基σ比σ各_ 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 1-基}-6 -乙S&基胺基苯甲酸之步驟。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 2.45 (2H, m), 3.33 (2H, t, J=7Hz), 3.43 (2H, t, J=7Hz), 4.75 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.53 (1H, d, J=9Hz), 7.04 (2H, dd, J=1Hz, 8Hz), 7.10 (1H, t, J=2Hz), 7.20 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.22-7.30 、 (3H+CDCI3, m), 7.43 (1H, d, J=2Hz), 7.49 (1H, t, J=1Hz), 7.77-779 (1H, m). LC/MS t=3.82 分鐘[MH+] 581/583 實例181 : 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯_卜 基}-5-(2-酮基σ比略σ定基）苯甲酸 -236-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 - ---------- 五、發明說明（235 ) a) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基。比咯小基}、5-(2_酮 基吡咯啶-1-基）苯甲酸甲酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基 1-基}-6-乙醯基胺基苯甲酸甲酯之步驟，使用適當# 5 胺，但是在Biotage⑧QUAD 4系統上使用管板層析、去在 25S管柱用50% EtOAc/異己烷流洗達成純化。 LC/MS t=3.75 分鐘[MH+] 559/561 b) 3-{2-[5-漠-2-(午氧基）苯基]-5-甲基口比17各-1-基}_5<2__ 基吡咯啶-1-基）苯甲酸
根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯― 15 1-基}-6-乙醯基胺基苯曱酸之步驟。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.10 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=8Hz), 3.52 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.52 (1H, d, J=9Hz), 7.00-7.03 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.25-7.29 (3H+CDCI3, m), 7.42 (1H, d, J=3Hz), 7.48-7.50 (1H, m), 7.56 (1H, t, J=2Hz), 8.19-8.21 (1H, m). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS t=3.88 分鐘[MH+] 545/547 2〇 實例182 : 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-5-(2-_基六氫咐°定-1-基）苯甲酸 a) 3-胺基-5-(2-酮基六氫吡啶-1-基）苯甲酸甲酯 使用適當的胺用類似於3-胺基-5-(2-酮基吡咯啶-1-基）苯甲酸曱酯之方法製備。 -237- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（236 b) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯基卜5-(2•酮 基六鼠比°定-1 -基）苯甲酸甲醋 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）笨基甲基吡咯_ 1 -基} -6-乙酸基胺基苯甲酸曱酯之步驟，使用適當的 胺，但是在B1〇tage(S)QUAD4系統上使用管柱層析法在 25S管柱用50% EtOAc/異己烧流洗達成純化。 LC/MS t二3·94 分鐘[MH+] 573/575 c) 3-{2-[5-溴__2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-丨_基卜5_(2_酮 基六氫吡啶-1-基）苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]甲基吡洛_ 15 1-基}-6-乙酸基胺基苯甲酸之步驟。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 1.45-1.91 (4H, m), 2.15-2.22 (3H, m), 2.33-2.54 (2H, m), 2.89-3.33 (2H, m), 4.71-4.78 (2H, m), 6.09-6.14 (1H, m), 6.28-6.34 (1H, m), 6.51-6.55 (1H, m), 7.02-7.30 (7H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=1Hz), 7.87 (1H, t, J=1Hz). LC/MS t=3.61 分鐘 實例183 : 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）笨基]_5_甲基吡咯 20 基}-5-胺基-6-甲基笨曱酸 約3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]—5-甲基吡咯_1_基}<_5_胺基_ 6-甲基苯曱酸曱酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]甲基吡咯_ 1-基卜6-乙酿基胺基苯甲酸曱酯之步驟，使用適當的 -238- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 經濟部智慧財產局員K消費合作、社印製 A7 B7 五、發明說明（237) 胺，但是在Biotage® QUAD 4系統上使用管柱層析法在 25S管柱用20% EtOAc/異己烷流洗達成純化。 LC/MS t=3.75 分鐘[MH+] 505/507 b) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-5-胺 5 基-6-曱基苯曱酸
10 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]曱基吡咯_ 1-基}-6-乙酿基胺基苯甲酸之步驟。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.14 (3H,s), 2.37 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6 09 (1H d J-qM 6.27 (1H, d, J=3Hz), 6.41 (1H, d, J=2Hz), 6.45 (1H, d, J=9Hz), 7.07-7 11 (3H* \ y (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.25-7.32 (4H, m), 7.37 (1H, d, J=2Hz). 1 LC/MS t=3.79 分鐘[MH+] 491/493 I5貫例184 · 2-{2-[5-、;臭-2-(辛氧基）苯基]曱基口比口各_1一 基卜異於驗酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-f基各· 1_基卜異於, 酸甲S旨 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基甲基吡吹 2〇 卜基} -6-乙酸基胺基苯甲酸甲醋之步驟，使用適各的 胺，但是在Bi〇tag，QUAD4系統上使用管杈層$析法在 25S管柱用20% EtOAc/異己烷流洗達成純化。 彳 LC/MS t=4.11 分鐘[MH+] 491/493 b) 3-{2-[5-溴-2-(辛氧基）苯基]_5-甲基口比口各j•基χ^ 厂齐於驗 -239- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 4㈣
200404775 A7 B7 五、發明說明（238 酸
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-漠-2-(辛氧基）笨基]-5-甲基。比口各-1-基}-6-乙醯基胺基笨曱酸之步驟。 LC/MS t=3.74 分鐘[MH+] 463/465 貫例185 · 3-{2-[5->臭-2-(辛氧基）苯基]-5-曱基σ比σ各 基卜5-三氟甲基苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）笨基]-5-曱基t各小基卜5-三氟 甲基苯曱酸曱酯 根據用於3 - {2-[5->臭-2-(辛氧基）苯基]-5 -甲基。比口各_ 1 -基} 乙酸基胺基苯甲酸甲酯之步驟，使用適當的 胺，但是在Biotage(§)QUAD4系統上使用管挺層 25S管柱用5% EtOAc/異己烧流洗達成純化。 LC/MS t=4.40 分鐘[MH+] 544/546 b) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吼咯_1、基} 5 甲基苯曱酸 ’ 析法在 20 將
卜{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡％】 卞基}、: -240- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（ 239 ) 三氟甲基苯甲酸甲酯（0·06克）溶解在EtOH (2毫升）並與 2NNaOH(l宅升）在120C用微波爐在密封容器内授拌 3分鐘，在真空將溶劑去除，將殘留物溶解在DCM並 用稀釋的檸檬酸清洗，使用連接NaS〇4筒之相分離管柱 5 將有機液分離，在真空將溶劑去除並將殘留物在
MeCN/H2〇溶液中冷;東乾燥，得到黃色固體（0.049克， 86%)。 H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, d, J=4Hz), 6.52 (1H, d, J=9Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.23-7.31 (3H+CDCI3f m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.86-7.88 (1H, m), 8.17 (1H, s). ’ 10 LC/MS t=4.05 分鐘[MH+] 530/532 實例186 : 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1- 基}-5-三氟曱基苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 將1-[2-(苄氧基）-5-溴苯基]戊-I，4·二酮（0.12克， 0.322毫莫耳）、5-胺基-2-氣苯甲酸(0·062克，0.365毫 莫耳）及p-TSA (觸媒）在NMP (2毫开）在密封容器内用 20微波爐在150T：加熱10分鐘，冷卻後，將反應用Et2〇 稀釋並用稀釋的檸檬酸清洗，萃取有機層並將水層用 3xEt2〇清洗，然後將合併的有機萃取液用鹽水清洗， 經由MgS〇4乾燥，過濾並在真空濃縮，將殘留物經由 MDAP純化，得到標題化合物之白色固體（〇·〇4克， -241- ?，·氏張尺度適__家標準(CNS)A4 200404775 A7 B7 五、發明說明（240 ) 24%)。 1H-NMR (400MHzt CDCI3) 2.15 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.14 (1H, dd, J=1Hz, 3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.54 (1H, d, ϋ=9Ηζ), 6.97-7.03 (3H, m), 7.21-7.31 (5H, m), 7.44 (1H, d J=3Hz) 7.65 (1H,d, J=3Hz). LC/MS t二4·32 分鐘[MH+] 496/498 5貫例1 87 · 3-{2-[5->臭-2-(辛氧基）苯基]-5-曱基口比σ各_ 基}-5-乙醯基胺基苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-6-氯苯曱酸之步驟，使用適當的胺，但是在SPE 筒（25克）上使用管柱層析法用5% Me〇H/DCM流洗達成 純化。 'H-NMR (400MHz, MeOD) 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.06 (1H, d, J=3Hz), 6.21 (1H, d, J=3Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz), 7.09 (2H, d, J=7Hz), 7.18 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.22-7.31 (4H, m), 7.35 (1H, s), 7.51 (1H, s), 8.02 (1H, s).LC/MS t=3.71 分鐘[MH+] 517/519 實例188 : 3_{2_[5H(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯小 基}-6-曱基苯曱酸
根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯- -242-
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 4BS 200404775 A7 B7 五、發明說明（241) 1-基}-6-氯苯甲酸之步驟，使用適當的胺，但是在spe 筒（25克）上使用管柱層析法用20% EtOAc/異己烷流洗 達成純化。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=2Hz), 6.52 (1H, d, J=9Hz), 7.00-7.04 (3H, m), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.18 5 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.22-7.29 (3H+CDCI3i m), 7.38 (1H, d, J=3Hz), 7.77 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=4· 11 分鐘[MH+] 476/478 實例189 : 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯小 基卜6-氟苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5_>臭_2_(辛氧基）笨基]-甲基。比1?各-1-基}-6-氯苯甲酸之步驟，使用適當的胺，但是在SPE 15筒（1〇克）上使用管柱層析法用20% EtOAc/異己烷流洗 達成純化。 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.55 (1H, d, J=9Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.04-7.12 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.25-7.32 (3H+CDCI3, m), 7.40 (1H, d, J=3Hz), 7.68 (1H, dd, J=3Hz, 7Hz). LC/MS t=4.00 分鐘[MH+] 480/482 2〇實例190 : M2-[5H(苄氧基）苯基]甲基吡咯-i-基}-6-羥基苯甲酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 樹 200404775 242 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5:甲基吡咯-1-基卜6-氯苯甲酸之步驟，使用適當的胺，但是用 MDAP達成純化。 CDC，3) 2·12 s)* 4·80 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d 5 qL 2t 〇c54 (1H，d，J=9HZ)，6*83 (1H> d> J=9Hz)^ 7 05-7·10 (3H, m), 7.19 (1H, d, J=3Hz, broad s)25'7 32 ^^000131 m)，7*37 (1H) d- J=2Hz)« 7 56 d« J=2Hz), 10.51 (1H, LC/MS t=4.28 分鐘[MH+] 478/480 貫例191 : 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]_5-甲基吡咯-丨- 基}-6-甲氧基苯甲酸 10 a) 3-{2_[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基σ比咯-1-基卜6-甲氧 基苯甲酸甲酯 將3」2-[5H(节氧基）苯基]-5-甲基吼咯小基}-6-基苯甲酸（0.069克，0.144毫莫耳）、氫化鈉（0.048 克，2毫莫耳)在無水DMF中在〇°C攪拌2小時，加入 15甲基峨（〇·1毫升，1.44毫莫耳）並將混合物在氮氣壓下 攪拌3小時，在真空將溶劑去除並將殘留物溶解在 EtOAc並用2xH2〇及鹽水清洗，然後將有機液經由 MgSCU乾燥並在真空將溶劑去除，將殘留物經由管柱層 析法純化，使用SPE筒（10克）用20% EtOAc/異己烷流 20 洗，得到標題化合物之透明油（0.037克，52%)。 b) 3-{2-[5-溴-2-(辛氧基）苯基]-5-甲基吼洛-1-基}-6-甲氧 基苯甲酸 -244- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 4 ί 〇
200404775 Α7 Β7 五、發明說明（243 )
5 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯- 卜基卜5-三氟甲基笨甲酸之步驟。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.12 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.55 (1H, d, J=9Hz), 6.88 (1H, d, J=9Hz), 7.06-7.09 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.25-7.32 (4H+CDCI3f m), 7.97 (1H, d, J=3Hz). LC/MS t=3.65 分鐘[MH+] 492/494 10實例192 ·· 3]2_[5H(苄氧基）苯基]_5_曱基吡咯小 基}-1-萘酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯、 1 -基卜6-氯苯甲酸之步驟使用適當的胺，但是經由管挺 層析法使用SPE筒（1〇克）用30% Et〇Ac/異己烷流洗達 成純化。 20 LC/MS t二3.95 分鐘[MH+] 512/514 貫例193 · 3-{2-[5->臭-2-(辛氧基）苯基]-5-甲基σ比洛_1_ 基}-4-氟苯甲酸
200404775 A7 B7 五、發明說明（ 244
5 根據用於3-{2-[5->臭-2-(卞氧基）本基]-5-甲基ϋ比洛- 1-基卜6-氯苯曱酸之步驟使用適當的胺，但是經由管柱 層析法在Biotage⑧15Μ管柱用30% EtOAc/異己烷流洗 達成純化。 LC/MS t二3.79 分鐘[MH+] 480/482 10 實例194 : 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基卜5-丙胺基苯甲酸 a) 3 -石肖基- 5- (丙胺基）苯甲酸 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-胺基-5-硝基苯甲酸（500毫克，2.7毫莫耳）在 在含碳酸鉀（500毫克）的2-丁酮（2毫升）中用卜溴丙烷（1 毫升，過量）處理，然後將反應混合物在迴流及氮氣壓 20 下加熱3小時，過濾並將殘留物用EtOAc (10毫升）清 洗，將有機層用水（2x 10毫升）清洗，經由硫酸鎮乾燥， 在Water’s sep-pack (10克）層析，得到標題化合物（350 毫克，58%)。 LC/MS t二3.23 分鐘 -246-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200404775 A7 ____ B7 五、發明說明（245 ) b) 3-胺基-5-(丙胺基）苯甲酸
將在甲醇（15毫升）中的3-硝基-5-(丙胺基）苯甲酸 (350毫克，1.5毫莫耳）及Pd/C 5%溼在大氣溫度及壓力 下氫化4小時，然後將反應混合物經由過濾並 蒸發，得到標題化合物（290毫克，100%)。 10 LC/MS t=2.14 分鐘[MH+] 195 c) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吼嘻-1-基卜5-丙胺 基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯一 1-基}-6-乙醯基胺基笨甲酸甲酯之步驟，使用適當的 胺，但是用MDAP達成進一步純化。 20 LC/MS t=3.91 分鐘[MH+] 519/521 實例195 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）笨基]-5-曱基 吡咯-1-基}-6-(1，1-二氟曱氧基）苯甲酸 a) 5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯曱醛 將5-溴-2-經基笨甲搭（4克，19.8毫莫耳）、2,4,6-三 -247- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2l〇x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（246 ) 氟苄基溴（5克，21.9毫莫耳）及碳酸鉀（5.5克，39·8毫 莫耳）在55°C之DMF (75毫升）中在氮氣壓下攪拌過夜， 冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用H2〇清洗， 萃取有機層並將水層用3xEt〇Ac清洗，將合併的有機 5 萃取液用鹽水清洗並經由MgS〇4乾燥，過濾並在真空 濃縮，得到標題化合物之白色固體（6.95克，100%)。 LC/MS t=3.50 b) l-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮 將2-(2,4,6-三氟苄氧基）-5-溴-苯甲醛（6.95克， 10 20.15毫莫耳）、三乙胺（8.4毫升，60.43毫莫耳）、甲基 乙烯基酮（1.71毫升，20.55毫莫耳）及3-乙基-5-(2-羥基 乙基）-4-甲基噻唑鑌溴（1.52克，6.04毫莫耳）在EtOH (15毫升）中在氮氣壓及迴流下攪拌21小時，冷卻後， 將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和的NH4C1清洗， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 萃取有機層並將水層用3xEt〇Ac清洗，將合併的有機 萃取液用飽和的NaHC03及鹽水清洗並經由MgS04乾 燥，過濾並在真空濃縮，將殘留物在矽膠上經由層析法 用20% EtOAc/異己烷純化，得到標題化合物之灰色固 體（5.77 克，70%)。 20 LC/MS t=3.58 分鐘[MH+] 415/417 c) 3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-6-(1，1-二氟甲氧基）笨曱酸曱酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-6-乙醯基胺基苯甲酸甲酯之步驟使用適當的胺， -248- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（247 ) 但疋經由管柱層析法在Biotage® Horizon系統上在25S 官柱用5-20%梯度之EtOAc/異己烧流洗達成純化。 LC/MS t=4.09 分鐘[MH+] 596/598 d) 3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基；)苯基]甲基吡咯小 5 基卜二氟甲氧基）苯甲酸
10 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯_ 1-基}-5-三氟甲基苯甲酸之步驟，但是經由管柱層析法 在Biotage⑧Horizon系統上在25S管柱用30-100%梯度 之EtOAc/異己烷流洗達成純化。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.14 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.07 (1H, d, J=3Hz), 6.21 (1H, d, J=3Hz), 6.59 (1H, t, J=75Hz), 6.62-6.69 (2H, m), 6.74 (1H, d, J=9Hz), 7.08-7:16 (2H, m), 15 7.25-7.32 (2H+CDCI3, m)，7.71 (1H, d, J=2Hz). ’ ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS t=3.79 分鐘[MH+] 582/584 貝例196 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]甲基 σ比咯-1-基卜5-三氟曱基笨甲酸 a) 3-{2-[5_溴-2_(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]j甲基口比洛小 20 基}-5-三氟甲基苯甲酸曱酯 根據用於3-{2-[5-〉臭-2-(午氧基）苯基]-5 -甲基σ比嘻一 1 -基卜6-乙醯基胺基苯甲酸曱酯之步驟使用適當的胺， 但是經由管柱層析法在Bi〇tage®Horiz〇n系統上在25S 管柱用5-20%梯度之EtOAc/異己烷流洗達成純化。 -249- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（248 ) LC/MS t=4.28 分鐘[MH勹 598/600 b) 3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）笨基]-5-曱基吡咯-1- 基}-5-三氟曱基笨曱酸 10
根據用於3-{2·[5->臭-2_(辛氧基）苯基]-5-甲基°比17各- 1-基}-5-三If基苯甲酸之步驟。 1H-NMR (400MHz, CDCi3) 2.16 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.10 (1H, d, J=3Hz), 6.22 (1H, d, J=3Hz), 6.62 (2H, t, J=9Hz), 6.73 (1H, d, J=9Hz), 7.28 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.34 (1H,d, J=3Hz), 7.42 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.21 (1H,s).
I 裝 計 LC/MS t=3.98 分鐘[MH+] 584/586 實例197 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5-甲基 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 線 吡咯-1-基}-5-胺基苯甲酸 a) 3-{2-[5H(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小 基}-5-胺基苯曱酸甲g旨 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）笨基]_5_甲基吡咯一 1-基卜6-乙醯基胺基苯甲酸甲酯之步驟使用適當的胺， 但是經由管柱層析法在Blotage®H〇nz〇n系統上在25S 管柱用20-60%梯度之EtOAc/異己烷流洗達成純化。 LC/MS t二3.89 分鐘[MH+] 545/547 的3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]_5_曱基吡咯_1_ 基}-5 -胺基苯曱酸 -250- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21 〇 X 297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（249 )
5 根據用於3_{2-[5·溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯_ 1-基}-5-三It甲基笨甲酸之步驟。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 4.81 (2Ht s), 4.90-6.00 (2H, broad s), 6.03 (1H, d, J=3Hz), 6.25 (1H, d, J=3Hz), 6.47 (1H, t, J=1Hz), 6.65 (2H, t, J=8Hz), 6.77 (1H, d, J=9Hz), 7.19-7.25 (3H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS t=3.54 分鐘[MH+] 53 1/533 10實例198 : 3-{2_[5H(2,4,6-三氣辛氧基）苯基]-5-甲基 吡咯小基}-5-(1，1-二酮基-1/6-異噻唑啶_2-基）苯甲酸 ^)3-{2-[5-';臭-2-(2,4,6-三氟辛氧基）笨基]-5-甲基17比17各-1-基}-5-(1，1-二酮基-I/6-異噻唑啶-2-基）笨甲酸曱酯 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-15 1 -基卜6-乙酿基胺基苯曱酸甲自旨之步驟使用適當的胺， 但是經由管柱層析法在Biotage® Horizon系統上在25S 管柱用20-60%梯度之EtOAc/異己烷流洗達成純化。 LC/MS t=3.89 分鐘[MH+] 649/651 b) 3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小 20 基}-5-(1，1-二酮基-I/6-異噻唑啶-2-基）苯甲酸
-251- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 Α7 Β7 /五、發明說明 (250 ) 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）笨基甲基吡咯_ 1-基}-5-二氟甲基本甲酸之步驟，但是需要使用管柱層 析法在Biotage、Horizon糸統上在25S逆相管柱用30- 100%梯度之MeCN/H2〇流洗達成進一步純化。 5 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 3.36 (2H, t, J=8Hz), 3.60 (2H, t, J=7Hz), 4.76 (2H, s), 6.05 (1H, d, J=3Hz), 6.21 (1H, d, J=3Hz), 6.63 (2H, t, J=8Hz), 6.75 (1H, d, J=9Hz), 7.11-7.14 (1H,m), 7.25-7.30 (1H+CDCI3, m), 7.32 (1H, d, J=3Hz), 7.50-7.52 (1H, m), 7.77 (1H, m). LC/MS t=3.56 分鐘[MIT] 635/637 實例199 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]_5_曱基 10 。比嘻-^-基丨^^酮基吼/各咬小基丨苯曱酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5_曱基吡咯“一 基} -5-(2-0¾基σ比σ各σ定-1_基）笨曱酸甲醋 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]甲基吡咯_ 1 -基}-6-乙醯基胺基苯甲酸甲酯之步驟使用適當的胺， 15但是經由管柱層析法在Biotage® Horizon系統上在25S 管柱用20-60%梯度之EtOAc/異己烷流洗達成純化。 LC/MS t=3.92 分鐘[MET] 613/615 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 b) 3-{2-[5-、;臭-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基ρ5·甲基吡咯小 基}-5-(2-§同基°比17各17定-1-基）笨曱酸
根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]_5_甲基σ比咯_ -252-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 200404775 A7 _____________________________ B7 五、發明說明（251) 1-基卜5-三氟甲基苯甲酸之步驟。 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.06 (3H, s), 2.47-2.55 (4H, m), 3.68-3.76 (2H, m), 4.79 (2H, s), 6.00-6.04 (1H, m), 6.15 (1H, d, J=3Hz), 7.01 (1H, d, J=9Hz), 7.13-7.25 (4H, m), 7.37 (1H, d, J=9Hz), 7.57 (1H, s), 8.12 (1H, s). LC/MS t=3.60 分鐘[MH+] 599/601 5實例200 ·· 3-{2-[5_溴_2_(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5-曱基 °比17各-l-基 }-5-胺基-6-甲基苯甲酸 3)3-{2-[5->臭-2-(2,4,6-三氟辛氧基）笨基]-5-甲基咐洛-1-基}-5-胺基-6-甲基苯甲酸甲酯 根據用於3 - {2-[5-漠-2-(辛氧基）苯基]-5 -甲基。比σ各-10 1-基}-6-乙醯基胺基苯甲酸甲酯之步驟使用適當的胺， 但疋經由管柱層析法在Biotage® Horizon系統上在25S 管柱用20-60%梯度之EtOAc/異己烷流洗達成純化。 LC/MS t=3.93 分鐘[MH+] 559/561 匕）3'{2-[5->臭-2-(2,4,6-三氟午氧基）苯基]-5-甲基吼嘻-1-, 15 基}-5-胺基-6-曱基苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-溴_2-(千氧基）苯基]甲基吡洛_ 1-基卜5-二氟甲基苯曱酸之步驟，但是需要使用管柱層 析法在Biotage® Horizon系統上在25S逆相管柱用3〇_ 100%梯度之MeCN/H2〇流洗達成進一步純化。 -253- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（252 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.12 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.02 (1H, d, J=3Hz), 6.22 (1H, d, J=3Hz), 6.45 (1H, s), 6.61-6.71 (2H, m), 6.77 (1H, d, J=9Hz), 7.17 (1H, s), 7.19-7.32 (2H+CDCI3, m). LC/MS t=3.55 分鐘[MH+] 545/547 實例201 : 3-{2-[5-漠-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]甲基 5 吡咯-1-基}-6-氟苯曱酸
10 根據用於溴苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯- 1 -基卜6-氯苯甲酸之步驟使用適當的胺，但是經由管柱 層析法在QUAD 4系統上在25S管柱用25%之 EtOAc/異己烷（+Ac〇H)流洗達成純化。 UNMR (400MHZ, CDC,3) 2.12 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.07 (1H, d, J=3Hz), 6.20 (1H d J-3Hz), 6.65 (2H, t, J=9Hz), 6.74 (1H, d, J=9Hz), 6.99-7.06 (1H m) 7 08-7 14 1H' m\ !5 7.25-7.32 (2H+CDCI3t m), 7.68-7.72 (1H, m). ，，. . （，m)， LC/MS t=3.78 分鐘[MH+] 534/536 實例202 ·· 3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]曱基 吡咯-1-基卜6-羥基笨曱酸 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）笨基]_5-甲基吡咯-1-基卜6-氣苯甲酸之步驟使用適當的胺，但是經由管柱 -254- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 ____ B7 253 五、發明說明 層析法在B1〇tage(g)QUAD4系統上在25S管柱用4〇%之 EtOAc/異己烷（+Ac〇H)流洗達成純化。 H-NMR (400MHz, MeOD) 2.05 (3H, s), 4.81 (2H, s), 5.96 (1H, d, J=3Hz), 6.08 (1H, d, J~3Hz), 6.78 (1H, d, J=9Hz), 6.81-6.91 (4H, m), 6.99 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7 23 (1H s) 7.29 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.42 (1H, d, 2Hz). ’ ’ · ’ ’ LC/MS t=4.18 分鐘[MH+] 532/534 貝例203 : 3-{2-[5-漠-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]甲基 °比σ各-1-基卜萘-1-竣酸 10
裝 15 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]曱基吡咯―1 -基}· -6-氯苯甲酸之步驟使用適當的胺，但是經由管柱層析法在Biotage® QUAD 4系統上在25S管柱用25%之EtOAc/異己烷（+Ac〇H)流洗達成純化。LC/MS t=3.95 分鐘[MH+] 566/568貫例204 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜4-氟苯甲酸 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
0H 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]甲基吡咯·-255- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 42 ί 200404775 A7 B7 254
15 缓濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明 1 -基} -6-氯苯甲酸之步驟使用適當的胺，但是經由管柱 層析法在Biotage⑧QUAD 4系統上在25S管柱用25%之 EtOAc/異己烷（+ac〇H)流洗達成純化。 LC/MS t=3.75 分鐘[MH+] 534/536 貝例205 · 3-{2-[5-漠-2-(2，4,6-三氟千氧基）苯基]_5 -甲基 °比洛-1-基}-6-氯苯曱酸 10 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡嘻-1 -基} -6-氣笨甲酸之步驟使用適當的胺，但是經由管柱 層析法在Biotage(§)QUAD4系統上在25S管柱用25%之 EtOAc/異己院（+Ac〇h)流洗達成純化。 LC/MS t=3.89 分鐘[MH+] 550/552 貫例206 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]_5_甲；| 口比p各-1-基卜5 -乙酸基胺基苯甲酸 20
0H 根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基卜6-氣苯曱酸之步驟使用適當的胺，但是經由管柱 層析法在Biotage® QUAD 4系統上在25S管柱用40〇/〇: -256- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（ 255 )
EtOAc/異己烷（+Ac〇H)流洗達成純化。 1H-NMR (400MHz, MeOD) 2.11 (6H, s), 4.76 (2H, s), 6.0 (1H, d, J=3Hz)( 6.12 (1H, d, J=3H2), 6.79-6.88 (3H, m), 7.24-7.31 (3H, m), 7.49 (1H, s), 8.07 (1H, s). LC/MS t=3.53 分鐘[MH+] 573/575 5貫例207 : 3-{2-[5_溴-2-(2,4,6-三氟苄氧基）苯基]甲基 0比嘻-1 -基} - 6 -甲基苯甲酸
根據用於3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-孓甲基吡咯_ 1 -基} -6-氣本甲酸之步驟使用適當的胺，但是經由管柱 層析法在Biotage® QUAD 4系統上在25S管柱用25%之
EtOAc/異己烷（+Ac〇H)流洗達成純化。 15 Ή-NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 2.64 (3H, s), 476 (2H, s), 6.07 (1H, d, J=3Hz), 6.23 (1H, d, J=3Hz), 6.61-6.70 (2H, m), 6.74 (1HT d, J=9Hz), 7.00 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.13 (1H, d, J=9Hz), 7.23-7.29 (2H+CDCI3, m), 7.76 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t二3.81 分鐘[MH+] 530/532 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例208 : 3-{2-[5-溴-2_(4-氟苄氧基）苯基]〇'甲基吡咯-1 -基} -6-氣苯曱酸 2〇 a) 5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯甲醛 根據用於2-苄氧基-5-氣-苯甲醛之步驟，使用適當 的卞基〉臭得到標題化合物。 LC/MS t=3.60 分雀童 b) 1-[5_溴_2-(4-氟辛氧基）苯基]-戊-i，4_二酮 -257- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 五、發明說明 256 根據用於丨-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮之步 驟得到標題化合物。 LC/MS t=3.57 分鐘 C) 3·{2-[5_溴氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1_基}-6- 氣笨甲酸
! 攀 裝 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作枉印製 20 片寸1 -[5-/臭-2-(4-氟午氧基）苯基]-戊-1，4-二|同（〇. 15 克，0·40毫莫耳）、胺基-2-氯苯甲酸(0.068克，0.40 愛莫耳）及p-TSA (觸媒）在NMP (2毫升）在180°C之密封 各為内使用微波爐加熱15分鐘，冷卻後將反應用 CH2C12 (25毫升）稀釋並與稀hci (1毫升）混合，使用連 接NaSCU筒之相分離管柱將有機層分離並濃縮，將殘留 物經由管柱層析法使用Si SPE筒（5克）用0-50% EtOAc/ 異己烷流洗純化，得到標題化合物（133毫克，65%)。、 1H-NMR (400MHz，CDCI3) 2.15 (3H，s)，4.68 (2H, s), 6·13 (1H, d，J=3Hz) 6 27 (1H d 6·94"7·05 (5K 7*22*7·31 (2H* 7·45'1Η· d LC/MS t=4.24 分鐘[MH+] 514/516/518 實例209 : 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯- 1-基卜6-氟苯甲酸 -258- 計 線 /本、纟氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 __B7 五、發明說明（257 )
克，0.26毫莫耳）、5-胺基氟苯甲酸(0.041克，〇·26 毫莫耳）及p-TSA (觸媒）在NMP (1毫升）在180t：之密封 容器内使用微波爐加熱1〇分鐘，冷卻後將反應用 EtOAc (25毫升）稀釋並用稀NaHC〇3、稀HC1及鹽水清 10 洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物經由MDAP 純化，得到標題化合物（6〇毫克，46%)。 H-NMR (400MHz, c/6-DMSO) 2.06 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.06 (1H, dd, J=1, 3Hz), 6.22 (1H, d, J=3Hz), 6.83 (1H, d, J=9Hz), 7.12-7.22 (4H, m), 7.24-7.35 (4H, m) 7 41-7 45 ΠΗ m), 13.40 (1H,s). 、 un, LC/MSt=4.06*M[MH+] 498/500 15 例210 · 3- {2-[5->臭-2-(4-氣辛氧基）笨基]-5-甲基哎嘻-1-基卜6-曱基苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊-1,4-二酮（0· 10 克，0.26毫莫耳）、5-胺基-2-曱基苯甲酸（0.04克，0.26 毫莫耳）及p-TSA (觸媒）在NMP (1毫升）在180°C之密封 容器内使用微波爐加熱10分鐘，冷卻後將反應用 -259- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 42^ 200404775 A7 ------ -B7 五、發明說明（258 )
EtOAc (25毫升）稀釋並用稀NaHC〇3、稀HC1及鹽水清 洗，乾:fe(MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物經由MDAP 純化，得到標題化合物（44毫克，46〇/〇)。 H-NMR (400MHz, c/6-DMSO) 2.05 (3H, s), 2.50 (excess, s), 4.84 (2H, s), 6.04 (1H, dd, 3Hz), 6.20 (1H, d, J=3Hz), 6.81 (1H, d, J=9Hz), 7.08-7.19 (5H, m), 7.21-7.32 (3H, m), 5 7.45 (1H, d, J=2Hz), 12.95 (1H, s). LC/MS t=4.05 分鐘[MH+] 494/496 實例211 : 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）笨基]_5-甲基吡咯_ 1-基}-6-經基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 將1-[5H(4—氟苄氧基）笨基卜戊」/二酮（0 3〇 克，0.78¾莫耳）、5-胺基-2-羥基笨甲酸（〇.丨20克，0.78 iD笔莫耳）及P_TSA (觸媒）在NMP (3毫升）在1S(TC之密封 谷為内使用微波爐加熱1 〇分鐘，冷卻後將反應用
EtOAc (25毫升）稀釋並用稀NaHC〇3、稀HC1及鹽水清 洗，乾燥（MgSCU)，過濾並濃縮，將殘留物經由MDAP 純化，得到標題化合物（78亳克，20%)。 20 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.12 (3H, s), 474 (2H? s), 6.11 (1H, dd, J=1, 3Hz), 6.27 (1H, d, J=3Hz), 6.54 (1H, d, J=9Hz), 6.82 (1H, d, J=9Hz), 6.96-7.02 (2H, m), 7.03-7.08 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.39 (1H, d, J=3Hz), 7.53 (1H, d, J=3Hz), 10.60 (1H, s). LC/MS t=4.87 分鐘[MH·] 494/496 貫例212 : 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]甲基σ比洛_ 1-基}-5-乙醯基胺基苯甲酸 -260- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公^ 200404775 A7 ---------B7 五、發明說明（259 )
5 將卜卜溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊{4-二酮(0.30 克，0.78毫莫耳）、3_乙醯基胺基_5-胺基苯甲酸（0·153 克，0.78毫莫耳）及p-TSA (觸媒）在ΝΜΡ (3毫升）在180 t之密封容器内使用微波爐加熱ι〇分鐘，冷卻後將反 應用EtOAc (25毫升）稀釋並用稀NaHC〇3、稀HC1及鹽 10水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物經由 MDAP純化，得到標題化合物（89毫克，21%)。 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) 2.03 (3H, s), 2.07 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.06 (1H, dd, J 3Hz), 6.23 (1H, d, J=3Hz), 6.82 (1H, d, ϋ=9Ηζ), 7.09-7.21 (6H, m), 7.30 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.59 (1H, d, J=3Hz), 8.09 (1H, m), 10.10 (1H, s), 13.10 (1H, s). LC’MS t=3.69 分鐘[MPT] 537,539 13實例2丨3 : 3-{2-[5-溴-2-(4-1苄氧基）苯基]-5-甲基咬咯-1 -基} -1 -萘酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將1 - [5->臭-2-(4-氟+氧基）苯基]-戊-1，4-二酮（0.10 克，0.26毫莫耳）、3-胺基萘-卜羧酸（0.049克，〇·78毫 莫耳）及p-TSA (觸媒）在ΝΜΡ (1毫升）在180°C之密封容 器内使用微波爐加熱10分鐘，冷卻後將反應用EtOAc -261- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（260 ) (25毫升）稀釋並用稀NaHC〇3、稀HC1及鹽水清洗，乾 燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物經由MDAP純化， 得到標題化合物（79毫克，56%)。 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.12 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.12 (1H, dd, J=1, 3Hz), 6.27 (1H, d, J=3Hz), 6.73 (1H, d, J=9Hz), 6.99-7.08 (4H, m), 7.27 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.34 (1H, d, J=3Hz), 7.56-7.69 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=3Hz), 7.86-7.91 (2H, m), 8.86 (1H, d, J=9Hz), 13.25 (1Ht s). LC/MS t=4.21 分鐘[MH勹 530/532 實例214 : 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）笨基]-5-甲基吡咯-1-基}-4-氟苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將1-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊-1，4-二鲷（0.30 15 克，0.7S毫莫耳）、3-胺基-4-氱笨甲酸（0.04丨克，0.26 毫莫耳）及Ρ-TSA (觸媒）在NMP (3毫升）在180°C之密封 容器内使用微波爐加熱10分鐘，冷卻後將反應用 Et〇Ac (25毫升）稀釋並用稀NaHC〇3、稀HC1及鹽水清 洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物經由MDAP 20 純化，得到標題化合物（36毫克，27%)。 1H-NMR (400MHz, cf6-DMSO) 2.01 (3H, s), 4.85 (2H, dd, J=12Hz), 6.09 (1H, d, J=3Hz), 6·27 (1H, d, J=3Hz)，6.83 (1H，d，J=9Hz), 7.11-7.24 (5H, m), 7.31 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.40 (1H, t, J=9Hz), 7.60 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.92-7.97 (1H, m), 13.25 (1H, s). LC/MS t=4.01 分鐘[MPT] 496/498 實例215 : 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯- -262-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） Λ 0 200404775 A7 __ B7 五、發明說明（26丨） 1-基}-6-乙醯基胺基苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴j-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜6-乙酉版基胺基苯甲酸甲酉旨 將臭-2-(4-氟辛氧基）苯基]-戊-1，4-二嗣（0.10 5 克，〇·26毫莫耳）、2-乙醯基胺基-5-胺基苯甲酸（0.055 克，0.26毫莫耳）及p-TSA (觸媒）在NMP (1毫升）在180 °C之密封容器内使用微波爐加熱1〇分鐘，冷卻後將反 應用EtOAc (25毫升）稀釋並用稀NaHC03、稀HC1及鹽 水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物經由管 10柱層析法用Si SPE筒（5克）用1-20% EtOAc/異己烷流洗 純化，得到標題化合物（96毫克，66%)。 LC/MS t=3.85 分鐘[MH+] 551/553 b) 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]甲基吡咯-丨—基丨^一 乙醯基胺基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[5-漠-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5_甲基吡咯“-20基卜&乙醯基胺基笨甲酸曱酯（0.095克，0.17毫莫耳）溶 解在甲醇（6耄升）及2M NaOH (0.6毫升）並在l〇〇°c之密 封容器内使用微波爐加熱6〇秒，冷卻後將反應在真空 〉辰鈿，用CKbCU (5毫升）稀釋並與稀HC1 〇毫升）混 合，使用連接NajCU筒之相分離管柱將有機層分離並 -263- 262 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明 /辰細，彳亍到標題化合物（93毫克，i 〇〇%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.01 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.27 (1H, d, J=3Hz), 6.53 (1H, d, J=9Hz), 6.93-7.00 (2H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.19 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.40 (1H, d, J=3Hz), 7.69 (1H, d, J=3Hz), 8.55 (1H, m), 10.95 (1H, s). 5 LC/MS t=4.30 分鐘[MH+] 537/539 實例216 : 3-{2-[5-溴-2-(‘氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-6-二氟甲氧基苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯—卜基卜6- 二氟曱氧基苯甲酸甲酯 10 將W5-溴氟苄氧基）苯基]-戊-1,4-二酮（〇.1〇 克，0.26毫莫耳）、5-胺基-2-二氟甲氧基苯甲酸甲酯 (0.057克，0.26毫莫耳）及p—TSA (觸媒）在NMP (1毫升） 在180°C之密封容器内使用微波爐加熱1〇分鐘，冷卻 後將反應用EtOAc (25毫升）稀釋並用稀NaHC〇3、稀 ° 1化]反盈水清洗，乾燥（MgS〇4)，過漏並淡縮，將殘留 物經由管柱層析法用Si SPE筒（5克）用1-20% EtOAc/異 己烷流洗純化，得到標題化合物（45毫克，30%)。 LC/MS t=4.21 分鐘[MH+] 560/562 b) 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基;)苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-6-20 二氟曱氧基笨曱酸
-264- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2H)X297公釐）
200404775 A7 ____B7 五、發明說明（263 ) 將3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯-卜 基卜6-二氟甲氧基苯甲酸甲酯（0.045克，〇·〇8毫莫耳）溶 解在甲醇（6毫升）及2M Na〇H (0.6亳升）並在i〇〇°c之密 封容器内使用微波爐加熱60秒，冷卻後將反應在真空 5濃縮，用CH/U (5毫升）稀釋並與稀HC1 (1毫升）混 合，使用連接NaSCU筒之相分離管柱將有機層分離並濃 縮，得到標題化合物（42毫克，96%)。 ^-NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.53 (1H, d, J=9Hz), 6.55 (1H, t, J=74Hz), 6.93-6.99 (2H, m), 7.01-7.08 (4H, m), 7.21 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.39 (1Ht d, J=3Hz), 7.61 (1H, d, J=2Hz). ' l〇 LC/MS t=4.13 分鐘[MH+] 546/548 貝例217 · 3 - {2-[5-漠-2-(4-氟辛氧基）苯基]-5 -甲基口比口各_ 1-基}-5-三氟甲基苯甲酸 a) {2-[5->臭-2-(4-氟辛氧基）笨基]-5 -甲基。比σ各_ 1 _基] _5- 三氟甲基笨甲酸甲酯 iD 將Μ5ϋ(4-氟苄氧基）笨基]-戊二酮（0.10 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 克，0.26毫莫耳）、3_胺基_5_三氟曱基苯曱酸（0 055 克，0.26毫莫耳）及p_TSA (觸媒）在NMP (1毫升）在180 °C之密封容器内使用微波爐加熱1〇分鐘，冷卻後將反 應用EtOAc (25毫升）稀釋並用稀NaHC03、稀HC1及鹽 20水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物經由管 柱層析法用Si SPE筒（5克）用1-20〇/〇 EtOAc/異己烷流洗 純化，得到標題化合物（50毫克，34%)。 LC/MS t二4·39 分鐘[MH+] 562/564 b) 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基卜5- -265- ^____ f 規格（210 χ 297 公沒) ' 200404775 A7 B7 五、發明說明（264 ) 三氟甲基苯甲酸
將3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯-卜 基卜5-三氟曱基苯甲酸甲酯（0 050克，〇 〇9毫莫耳）溶解 在甲醇（6毫升）及2M NaOH (0.6毫升）並在l〇〇°c之密封 容器内使用微波爐加熱60秒，冷卻後將反應在真空濃 10縮，用CHfl2 (5毫升）稀釋並與稀HC1 (1毫升）混合， 使用連接NaS〇4筒之相分離管柱將有機層分離並濃縮， 得到標題化合物（38毫克，80%)。 ^H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.17 (1H, dd, J=0.5, 3Hz) 6 31 (1H d J=3Hz), 6.53 (1H, d, J=9Hz), 6.93-7.04 (4H, m), 7.24 (1H, dd, J=3f 9Hz), 7.40 (1H, m),* 7.45 (1H, d, J=2.5Hz), 7.85 (1H, s), 8.18 (1H, m). 15 1^/:\43 1<二4.39分鐘[]\/11~1]548/'550 實例218 : 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯- 1-基}-5-胺基苯甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 a) 3 -{2-[5-溴-2-(4-氟辛氧基）苯基]-5 -甲基口比口各-l-基}-5-胺基苯甲酸甲酯 20 將l-d-2-(4-氟节氧基）苯基]-戊-1,4-二酮（1.0 克，2.6毫莫耳）、3,5-二胺基苯甲酸甲酯（0.44克，2-6 毫莫耳）及p-TSA (觸媒）在NMP (5毫升）在180°C之密封 谷為内使用微波爐加熱1 〇分鐘，冷卻後將反應用 Et〇Ac (25毫升）稀釋並用稀NaHC〇3、稀HC1及鹽水清 -266- f纟氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公1) 200404775 A7 B7 五、發明說明（265 ) 洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物經由管柱層 析法用SiSPE筒（10克）用l-20%EtOAc/異己烷流洗純 化，得到標題化合物（750毫克，56%)。 LC/MS t二3.99 分鐘[MH+] 509/51 1 5 b) 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯小基}-5-胺基苯甲酸
將3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-5-胺基苯曱酸甲酯（0.15克，0.23毫莫耳）溶解在甲 醇（6毫升）及2M Na〇H (0.6毫升）並在120°C之密封容器 内使兩微波爐加熱5分鐘，冷卻後將反應在真空濃结， 丄5 周ClhCi2 (5笔升）稀释並與稀HCi (1愛升）混合，使用 連接NazSCU筒之相分離管柱將有機層分離並濃縮，得 到標題化合物（110毫克，97%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.10 (1H, dd, J=0.5, 3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.43 (1H, t, J=2Hz), 6.55 (1H, d, J=9Hz), 6.93-7.01 (2H, m), 7.05-7.11 (2H, m), 7.16 (1H, t, J=1.5Hz), 7.19 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=2.5Hz).' 20 LC/MS t=3.79 分鐘[MH+] 495/497 實例219 : 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]甲基吡咯_ 1-基卜5-(1，1-二酮基-1/0-異嗟唾咬-2-基）苯甲酸 &)3-12-[5->臭-2-(4-版节氧基）苯基]_5-甲基17比17各_卜基卜5_ (1，1-二酮基-I/6-異噻唑啶-2-基）苯甲酸甲g旨 -267- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公沒） 200404775 B7 五、發明說明
將1-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]_戊_1，4_二酮（〇1〇 克，〇·26毫莫耳）、3-胺基-5-(l，l-二酮基-丨广異嗟唑。定一 2-基）笨甲酸甲酯（0.071克，〇·26毫莫耳）及p_TSA (觸媒） 在NMP(1毫升）在180。〇之密封容器内使用微波爐加熱 5 1〇分鐘，冷卻後將反應用EtOAc(25毫升）稀釋並用稀 NaHC〇3、稀HC1及鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並 濃縮，將殘留物經由管柱層析法用Si SPE筒（5克）用1-20% EtOAc/異己烷流洗純化，得到標題化合物（1〇8毫 克，67%)。 10 LC/MS t=3.98 分鐘[MH+] 613/615 b) 3-{2-[5H(4_氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小基卜5-(1，1-二酮基-1/6-異嗟唾啶_2-基）苯曱酸 i 訂 15
線
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將3-{2_[5·溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5_曱基吡咯小 基卜5-(1，1-二酮基-I/6-異噻唑啶基）苯甲酸甲酯（〇1〇8 20克）溶解在甲醇（6毫升）及2M NaOH (0.6毫升）並在100 C之密封容器内使用微波爐加熱60秒，冷卻後將反應 在真空濃縮，用CH2C12(5毫升）稀釋並與稀HC1(1毫 升）混合，使用連接Na2S〇4筒之相分離管柱將有機層分 離並濃縮，得到標題化合物（100毫克，95%)。 -2 6 8 - 200404775 A7 B7 五、發明說明（267 ) 'H-NMR (400MHz, CDCi3) 2.20 (3H, s), 2.48 (2H, quin, J=9Hz), 3.34 (2H, t, J=8.5Hz), 3.50 (2H, t, J=8.5Hz), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.53 (1H, d, J=9Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.11 (1Hf t, J=2Hz), 7.21 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.42 (1H, d, J=2.5Hz), 7.48 (1H, t, J=2Hz), 7.76 (1H, t, J=2Hz). LC/MS t=3.84 分鐘[MH+] 599/601 5實例220 : 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）笨基]-5-甲基吡咯-1-基卜5-(2-酮基比洛啶-1-基）笨曱酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(4-氟午氧基）苯基]-5 -甲基吼嘻小基卜5- (2-酮基-吼咯啶-1-基）苯甲酸甲酯
將1-[5-漠-2-(4-氟辛氧基）苯基]-戊_1，4-二_(〇.1〇 10 克，〇·26毫莫耳）、3-胺基-5-(2-酮基-π比咯啶小基）苯甲 酸甲酯（0.0692克，0.26毫莫耳）及p-TSA (觸媒）在NMP (1毫升）在180°C之密封容器内使用微波爐加熱1〇分 鐘，冷卻後將反應用EtOAc (25毫升）稀釋並周稀 NaHC〇3 .、稀HC1及鹽水清洗，乾燥（MgS04)，遇迮並 15 濃縮，將殘留物經由管柱層析法周Si SP£简（5克）用L· 20% EtOAc/異己烷流洗純化，得到標題化合物（94毫 克，67%) 〇 LC/MS t=4.02 分鐘[MH+] 577/579 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 3-{2-[5-溴-2-(4_氟苄氧基）笨基]-5-曱基吡嘻小基}-5- 20 (2-酮基-吡咯啶-1-基）苯曱酸
-269- 本紙張尺度適用中0國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775
五、發明說明（us) 將3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1- 基]-5-(2-S同基-吡咯啶-1-基）苯甲酸甲酯（〇〇94克，〇」6 晕莫耳）溶解在甲醇（6毫升）及2M NaOH (0.6毫升）並在 100 C之密封容器内使用微波爐加熱60秒，冷卻後將反 5應在真空濃縮，用CH2C12 (5.毫升）稀釋並與稀HC1 (1 愛升）混合，使用連接Na2S〇4筒之相分離管柱將有機層 分離並濃縮，得到標題化合物（90毫克，100%)。 H-NMRJ400MHZ, CDC!3) 2.10 (2H, quin, J=8Hz), 2.19 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=8Hz), 3.58 (2H, tt J=7.5Hz), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.52 (1H, d, J-9Hz), 6.92-6.98 (2H, m), 7.00-7.06 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.40 (1H, d, 10 J~2.5Hz), 7.49 (1H, t, J=2Hz), 7.57 (1H, t, J=2Hz), 8.17 (1H, t, J=1.5Hz). LC/MS t=3.89 分鐘[MH+] 563/565 貝例221 · 3-{2-[5臭-2-(4-氟午氧基）苯基]甲基ϋ比口各一 1-基厂5- (2 - S同基-六鼠吼。定-1 -基）苯甲酸 :ι) ? - 溴-2-(4 -氣苄氣基）笨基]-5-.甲基叹基卜5- 丄5 运-厂風咬-i-巷）表-f暖甲頌 將卜[5-溴_2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊-i，4-二酮（〇.1〇 克，0.26 ：!：莫耳）、3-胺基-5-(2-_基-六氫。比。定-i_基）苯 曱酸曱酯（0.065克，0.26毫莫耳）及p-TsA (觸媒）在 NMP (1毫升）在18CTC之密封容器内使用微波爐加熱1〇 20 分鐘，冷卻後將反應用Et〇Ac (25毫升）稀釋並用稀 NaHC03、稀HC1及鹽水清洗，乾燥(MgS04)，過濾並 濃縮，將殘留物經由管柱層析法用Si SPE筒（5克）用1 -20% Et〇Ac/異己烧流洗純化，得到標題化合物（47毫 克，30%)。 -270- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200404775 A7 _ B7 五、發明說明（ 269 ) LC/MS t=3.96 分鐘[MH+] 591/593 b) 3-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小基卜5- (2-酮基-六氫吡淀-1-基）苯甲酸
將3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜5-(2-酮基-六氫吡啶-1-基）苯甲酸甲酯（0.047克， 10 0.08毫莫耳）溶解在甲醇（6毫升）及2M Na〇H (0.6毫升） 並在100°C之密封容器内使用微波爐加熱60秒，冷卻 後將反應在真空濃縮，用CH2C12 (5毫升）稀釋並與稀 HC1(1毫升）混合，使用連接Na2S〇4筒之相分離管柱將 冇涔f分離並濩缩，得到標題化合物（衫毫克， 丄5 1〇〇%广 1H-NMR (400MHzT CDCI3) 1.60-1.67 (4H, m), 2.02 (3H, s), 2.27-2.32 (2H, m), 3.02-3.09 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.02 (1H, d, J=3Hz), 6.25 (1H, d, J=3Hz), 6.43 (1H, d, J=9Hz), 671 (1H, s), 6.86-6.97 (2H, m), 6.99-7.05 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=3Hz), 7.58 (1H, s), 7.84 (1H, s). 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 LC/MS t=3.96 分鐘[MH+] 591/593 20 實例222 : 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]曱基吡咯― 1-基}-5-胺基-6-甲基苯曱酸 a) 3-{2-[5-〉臭-2-(4-氣午氧基）苯基]-5-甲基吼嘻-1-基 胺基-6-甲基苯曱酸曱酯 將1-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊-丨，4_二酮（〇.1〇 -271- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（270 ) 克，0.26毫莫耳）、3,5-二胺基-2-甲基苯甲酸甲酯（0.047 克，0.26毫莫耳）及p-TSA (觸媒）在NMP (1毫升）在180 °0之密封容器内使用微波爐加熱10分鐘，冷卻後將反 應用EtOAc (25毫升）稀釋並用稀NaHC〇3、稀HC1及鹽 5 水清洗，乾燥(MgS04)，過濾並濃縮，將殘留物經由管 柱層析法用Si SPE筒（5克）用1-20% EtOAc/異己烷流洗 純化，得到標題化合物（70毫克，52%)。 LC/MS t=4.02 分鐘[MH+] 523/525 b) 3-{2-[5->臭-2-(4-氣卞氧基）苯基]-5-甲基°比°各-1-基}-5-10 胺基-6-甲基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 將3-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1- 基}-5-胺基-6-甲基苯甲酸曱酯（0.070克，0.13毫莫耳）溶 解在甲醇（6毫升）及2M NaOH (0.6毫升）並在120QC之密 封容器内使用微波爐加熱5分鐘，冷卻後將反應在真空 濃縮，用CH2C12 (5毫升）稀釋並與稀HC1 (1毫升）混 20 合，使用連接Na2S〇4筒之相分離管柱將有機層分離並 濃縮，得到標題化合物（66毫克，97%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 183 (3H, s), 1.87 (3H, s), 3.21 (2H, broad s), 4.69 (2H, s), 5.93 ' (1H, d, J=3Hz), 6.12 (1H, d, J=2Hz), 6.24 (1H, d, J=3Hz), 6.39 (1H, d, J=9Hz), 6.63 (1H, d J=2Hz), 6.83-6.91 (3H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=2.5Hz). LC/MS t=3.81 [MH+] 509/51 1 -272-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明 (271 ) 實例223 ·· 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）笨基甲基吡咯_ 1-基}-6-氯苯甲酸 a) 5-氟-2-(4-氟苄氧基)-苯甲醛 將5-氟水楊醛（4.8克，34.3毫莫耳）、4-氟苄基溴 5 (4.32毫升，34.3毫莫耳）及K2C〇3 (9_5克，68.6毫莫耳） 在50 C之DMF (50耄升）中加熱3〇分鐘，冷卻至室溫 後，加入EtOAc及飽和的NH4C1，將液層分離並將水層 用EtOAc (χ2)卒取，將合併的有機萃取液用水清洗，乾 燥（MgSCU)、過濾並濃縮，得到標題化合物（84克， 10 98%) ° 1H NMR (400MHz, CDCI3) 5.14 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J=4, 9Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J=3.5, 8Hz), 10.45 (1H, s). LC/MS t=3.45 分鐘 W 1-[5.-氣-2-(4-氣苄氡基）笨基]_戍-14_二函
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5 -氟-2-(4-氟辛氧基)-苯甲酸（6.4克，25.8毫莫 2〇 耳）、甲基乙烯基酮（2.19毫升，26.3毫莫耳）、3-乙基-5-(2-羥基乙基）-4-曱基噻唑鑌溴（1.95克，7.7毫莫耳）及三 乙胺（10.7毫升，77毫莫耳）之混合物在乙醇（5毫升）中 在80°C加熱16小時，冷卻後，將混合物用EtOAc (100 毫升）稀釋並用飽和的NH4C1、鹽水清洗，乾燥 -273- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（7i〇x 297公爱) 439 、 200404775 A7 B7 五、發明說明（272 (Na2S〇4)、過濾並濃縮，將殘留物經由層析法使用 Biotage用含梯度Et〇Ac(5-20%)之異己烷純化，得到標 題化合物之油（5.68克，69%)。 1H NMR (400MHz，CDCI3) 2.19 (3H，s)，2.78 (2H，t，J=6Hz)，3.22 (2H，t，J=6Hz), 5.1〇（2H， s), 6.96 (1H, dd, J=4, 9Hz), 7.05-7.17 (3H, m), 7.38-7.48 (3H, m). ^ LC/MS t=3.17 分鐘 c) 3-{2-[5-氟-2-(4-敗辛氧基）苯基]-5-甲基。比洛基卜 氯笨甲酸 10
15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 將l-[5-1-2-(4-氟苄氧基）苯基]―戊二酮（〇1 5 克，0.47卺莫耳）、5-胺基-2-氯笨甲酸（〇.〇8!克，0.们 宅莫耳）及P-TSA (觸媒）在CH3CN (1毫升）中在密封容 裔内使用微波爐在160°C加熱10分鐘，冷卻後將反應 用CHAl2 (5亳升）稀釋並與稀HC1 (丨毫升）混合，使用 連接NajC»4筒之相分離管柱將有機層分離並濃縮，將 殘留物經由管柱層析法使用Biotage逆相25M筒用水 /CHWN (30-100%)作為流洗液純化，得到標題化合物 (94 毫克，44%)。 H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.62 (1H, dd, J=3, 9Hz), 6.84 (1H, m), 6.94-7.07 (6H, m), 7.25-7.30 (1H excess, m), 7.60(1H, d, J=2.5Hz). LC/MS t=3.79 分鐘[MH勹 454/456 -274- 448. ^纟^度適用中國國家標準(CNsim^T^lO x 297公釐）_ 200404775 A7 -- B7 五、發明說明（ 273 貫例224 : 3-{2-[5-H(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯. 1-基]-6-氟笨甲酸
c〇2h 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將M5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基ρ戊_i，4_二酮（〇15 克，〇·47毫莫耳）、5-胺基-2-氟苯曱酸(0.073克，0.47 晃莫耳）及p-TSA (觸媒）在CH3CN (1毫升）中在密封容 器内使用微波爐在160°C加熱10分鐘，冷卻後將反應 用CHAl2 (5毫升）稀釋並與稀HC1 (1毫升）混合，使用 連接NajO4筒之相分離管柱將有機層分離並濃縮，將 殘留物經由管柱層析法使用Biotage逆相25M筒闬水 /CH TN (7CM 〇n%)作為流洗$纯化、得到標題化今％ (142 毫克，69%)。 1H-NMR (400MHz, c/6-DMSO) 2.14 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.： J=3Hz), 6.63 (1H, dd，J=4, 9Hz)，6.80-6.87 (1H, m), 6.94-7.03 (4H，m), 7 05-)12 7.63(1H，dd，J=2.5, 7Hz). .. LC/MS t=3.88 分鐘[MH+] 438 實例225 : 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）笨基]-5-甲基吡咯、 1-基卜6-曱基苯曱酸
-275- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 _ B7 五、發明說明（ 274 ) 將1-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基^戊“，‘二酮（〇15 克，〇·47宅莫耳）、5_胺基-2-甲基苯甲酸（0.071克，0.47 宅莫耳）及p-TSA (觸媒）在Ch3CN (1毫升）中在密封容 裔内使用微波爐在160°C加熱1 〇分鐘，冷卻後將反應 5用CHfU (5毫升）稀釋並與稀HC1 (1毫升）混合，使用 連接NajCU筒之相分離管柱將有機層分離並濃縮，將 殘留物經由管柱層析法使用Bi〇tage逆相25M筒用水 /CHsCN (30-1 〇〇%)作為流洗液純化，得到標題化合物 (142 毫克，69%)。 10 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.31 (1H, d, J=3Hz), 6.60 (1H, dd, J=4, 9Hz), 676-6.82 (1H, m), 6.91-7.02 (4H, m), 7.04-7.12 (3H,m), 7.71 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=3.89 分鐘[MH+] 434 、 實例226 : 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯- ]-基卜（_释.曾7 $兩碑
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-0氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊-l，4-二酮（0.30 2〇 克，〇.94宅吴耳）、5-胺基-2-經基笨曱酸（0.144克，〇. 94 毫莫耳）及p-TSA (觸媒）在CH3CN (2毫升）中在密封容 器内使用微波爐在16 0 C加熱10分鐘，冷卻後將反應 用CH2C12 (5毫升）稀釋並與稀HC1 (1毫升）混合，使用 連接NaS〇4筒之相分離管柱將有機層分離並濃縮，將殘 -276- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 _ B7 五、發明說明（2*75 留物經由管柱層析法使用Biotage逆相25M筒用水 /CHaCN (30-1 〇〇%)作為流洗液純化，得到標題化合物 (256 毫克，62%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6 12 (1H d J>3 5Hz) 6 30 ΠΗ d J=3.5Hz)，6.63 (1H，dd，J=4 5 9旧 7S 门u ，d，J一3.5H )，6·30 (1K d，
m), 7.52 (1H, d, J=2.5Hz), 1〇.4〇 (1H s) (3K (3K LC/MS t=4.47 分鐘[MH+] 436 實例227 . 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）笨基]甲基吡n各一 1-基}-5-乙醯基胺基苯甲酸 . 10
裝 計 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將1-[5-氟-2-(4-氟苄氡基）苯基^戊-丨，^二酮（〇 3〇 兄，0.94¾旲且）、3-乙醯基胺基-5-胺基苯甲酸（0.183 克，0.94笔莫耳）及p-TSA (觸媒）在CH3CN (2毫升）中 在岔封谷為内使用微波爐在160°C加熱1 〇分鐘，冷卻 後將反應用CHAl2 (5毫升）稀釋並與稀HC1 (丨毫升）混 合，使用連接NaSCU筒之相分離管柱將有機層分離並 縮，將殘留物經由管柱層析法使用Bi〇tage逆相25M… 用水/CHWN (30-100%)作為流洗液純化，得到標題化合 物（347 毫克，77%)。 H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.01 (3H, s), 2.08 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.61 (1H, dd, J=4<5f 9Hz^ s.76-6.82 (1H, m), 6.91-7.02 (3H, m), 7 06-7.14 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.96 (1H, s). LC/MS t=3.56 分鐘[MH+] 477 .濃 /r/r 同 線 •277- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2 10 X 297公屋）
200404775 A7 B7 五、發明說明（抓 實例 228 ·· 3-{2-「5-顧？ Μ — + ^ L ‘鼠苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯· 1-基}-萘-1-缓酸
將1-0氟-2-(4,氟苄氧基)笨基]_戊·丨，4-二酮（〇15 克，〇.47笔莫耳）、胺基萘-1-羧酸（〇·〇88克，0.47毫 莫耳）及P-TSA (觸媒）在CH3CN(1毫升）中在密封容器 10内使用知支波爐在16〇°c加熱10分鐘，冷卻後將反應用 CHWh (5宅升）稀釋並與稀HC1 (1毫升）混合，使用連 接NaS〇4筒之相分離管柱將有機層分離並濃縮，將殘留 物經由管柱層析法使用Bi〇tage逆相25M筒用水 /CE^CN (30-100%)作為流洗液純化，得到標題化合物 15 (52 毫克，24%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.21 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.19 (1H, d, J=3Hz), 6.36 (1H, d, J=3Hz), 6.50 (1H, dd, J=4.5, 9Hz), 6.73-6.80 (1H, m), 6.86-6.97 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.48-7.68 (4H, m), 8.05 (1H, d, J=2Hz), 9.03 (1H, d, J=8.5Hz). LC/MS t=4.04 分鐘[MH+] 470 實例229 : 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）笨基]-5-甲基 <洛-20 1-基}-4-氟苯甲酸
本纸張尺度適用中0國家標準(CNS)A4規格（210x 297公1) 444
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200404775 A7 B7 五、發明說明（ 277 將1-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊·ι，4_二酮（ο υ 克，0.47毫莫耳）、3-胺基-4-氟苯甲酸(0.073克，0.47 毫莫耳）及p-TSA (觸媒）在CH3CN (1毫升）中在密封容 為内使用微波爐在160 C加熱10分鐘，冷卻後將反應 用CHzCl2 (5毫升）稀釋並與稀HC1 (1毫升）混合，使用 連接NaS〇4同之相分離管柱將有機層分離並濃縮，將殘 留物經由管柱層析法使用Biotage逆相25M筒用水 /CK^CN (30-100%)作為流洗液純化，得到標題化合物 (94 毫克，46%)。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 CDC，3) 2*11 (3H? S)，476 (2H, 6·16 (1H> d- j=3Hz), 6.34 (1H, d ^77 HH (,1 〇 dd，J=4, 9HZ)，674"6·80 (1Hl m)l 6·90·7·01 (3H^ 7·05-7·13 (3H, m) 7.77 (1H, dd, J=2, 7Hz), 7.98-8.04 LC/MS t=3.85 分鐘[MH+] 438 實例230 : 3…{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）笨基]_^甲基吡咯_ 1-基}-6-二氟甲氧基苯甲酸 a) j-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-甲基吡略_丨_基) 二氟甲氧基苯甲酸甲酯 將1-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊|心二酮（〇15 克，0.47¾莫耳）、5-胺基-2-二氟甲氧基笨甲酸甲酯 (0.102克’ 〇·47毫莫耳）及p-TSA (觸媒）在CH3CN(1毫 升）中在在封合益内使用微波爐在1 〇C加熱1 〇分鐘 冷卻後，將反應用CHWl2 (5宅升）稀釋並與稀He] (1 毫升）混合，使用連接NajO4筒之相分離管柱將有機層 分離並濃縮，將殘留物經由管柱層析法使用出〇仏肛 25M筒用異己烷/Et0Ac (5_50%)作為流洗液純化，得到 -279- 本纸張尺度適用十國國家標準(CNSjA4说格（U〇x297公沒）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 200404775 A7 B7 五、發明說明（278 標題化合物（130毫克，55%)。 LC/MS Μ.98 分鐘[ΜΗ+] 500 b) 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯4_基卜6 二氟曱氧基苯曱酸
將3-{2-[5-氟-2-(4-氟辛氧基）苯基]-5 -甲基各“ 10 基卜6-二氟曱氧基笨曱酸曱酯（0·130克，〇.26毫莫耳）> 解在乙醇（2毫升）及2MNaOH (0.5毫升）並在密封容哭^ 内使用微波爐在12(TC加熱5分鐘，冷卻後將反應用° CHWl2 (8毫升）稀釋並與稀HC1 (1毫升）混合，使用連 接Na2S〇4筒之相分離管柱將有機層分離並濃縮，得到 15 標題化合物（100毫克，79°/〇)。 HNMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3.5Hz), 6.30 (1H, d, ^ J=3.5Hz), 6.59 (1H, t, J=74Hz), 6.62 (1H, dd, J=4.5, 9Hz), 6.80-6.87 (1H, m), 6.95-7.03 (3H, m), 7.04-7.11 (4H, m), 7.62-7.64 (1H, m). 乙(：/]^戶3.67分鐘|^11+]486 實例231 : 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯- 20 1-基}-5-三氟甲基苯甲酸 a) 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吼咯-1-基}-5- 三氟甲基苯甲酸甲酯 將1-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）笨基]-戊_1，4_二酮（0.15 克，0.47毫莫耳）、3-胺基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯（0.099 -280- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4( 210 μ 297公沒） 44b
200404775 A7 --------- ____ 五、發明說明（ 279 ) 克，0.47毫莫耳）及p一TSA (觸媒）在CH3cN 〇毫升）中 在密封容器内使用微波爐在丨⑽它加熱1〇分鐘，冷卻 後，將反應用CHzCl2 (5毫升）稀釋並與稀HC1 (丨毫升） 此合，使用連接NaSCU筒之相分離管柱將有機層分離並 5濃縮，將殘留物經由管柱層析法使用Biotage25M筒用 異己烷/EtOAc (5-50%)作為流洗液純化，得到標題化合 物（Π0毫克，47%)。 LC/MS t=4.16 分鐘[MH+] 502 b) 3-{2-[5-氟-2-(4·氟苄氧基）苯基甲基吡嘻小基卜5- ，10 三氟甲基笨曱酸
本紙張尺度迺用中國a家標準(CNS)A4说二〈210x 297公1) 44?
15 將3一[2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-卜 基}-5-三氟甲基笨曱酸甲酯（〇11〇克，0.22毫莫耳）溶解 在乙醇（2亳升）及2M NaOH (0.5毫升）並在密封容器内 使用微波爐在120°C加熱5分鐘，冷卻後將反應用 CH2C12 (8毫升)稀釋並與稀HC1 (1毫升)混合，使用連 20接NajO4筒之相分離管柱將有機層分離並濃縮，得到 標題化合物（97毫克，90%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.60 (1H, dd, J=4.5, 9Hz), 6.82-6.88 (1H, m), 6.94-7.06 (5H, m), 7.37 (1H s)' 7 83 (1H, s), 8.17 (1H, s). ’ ’ -L· - 、 LC/MS t=3.86 分鐘[MH+] 488 -281- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（28〇 貫例232 : 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]·5•甲基吡咯_ 卜基卜5-(1，卜二酮基-I/6-異噻唑啶基）笨甲酸 a) 3-{2-[5-氟-2-(4-氟辛氧基）苯基]—5-甲基^比^各小其} 5 (1,1-二酮基-I/6-異噻唑啶-2-基）苯甲酸甲醋 5 將1-[5_氟-2-(4-氟辛氧基）苯基]-戊·ι，4_二鋼（〇 15 克，0.47毫莫耳）、3-胺基-5-(l，l-二酮基q八異嗜嗤咬. 2-基）苯甲酸甲醋（0.127克，0.47毫莫耳）及p-TSA (觸媒) 在CHWN (1毫升）中在密封容器内使用微波爐在i6(rc 加熱10分鐘，冷卻後，將反應用CHei2 (5毫升）稀釋 1〇並與稀HC1(1毫升）混合，使用連接NaJCU筒之相分離 管柱將有機層分離並濃縮，將殘留物經由管柱層析法使 用Biotage 25M筒用異己烷/EtOAc (15-80%)作為流洗液 純化，得到標題化合物（160毫克，61%)。 LC/MS t-3.79 [MH+] 553 15 b) 3—ί2_[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基哎咯-h基卜5_ (1，1-二酮基-1/6_異噻唑啶_2_基）苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將3-{2-[5-氟-2-(4^氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-5-(1，1-二酮基_；1/6_異噻唑啶-2_基）苯曱酸甲酯（0J60 克，0.29毫莫耳）溶解在乙醇（2毫升）及2MNa〇H (0.5 毫升）並在密封容器内使用微波爐在12〇°C加熱5分鐘， -282- 本紙張尺/艾適用+國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐） 200404775 A7 Β7 五、發明說明（Ml 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 冷卻後將反應用CH2C12(8毫升）稀釋並與稀HC1(1毫 升）混合，使用連接NajO4筒之相分離管柱將有機層分 離並濃縮，得到標題化合物（1 55毫克1〇〇%)。 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.21 (3H, s), 2.49 (2H, quin, J=7Hz) 3 34 (2H t J^7Hz) 3 52 (2H，t, J=7Hz)，4.70 (2H，s)，6.14 (1H, d J=3Hz) 6 ， ）7 9HZ), 6.78-6.95 (1H, m)l 6.94-7,1 ^ ^ ^ 7.47 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m). . ), 7.13-7.17 (1H, m), 7.45- LC/MS t=3.43 分鐘[MH+] 539 貫例233 · 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5_甲基吡洛_ 1-基}-5-(2-酮基。比。各17定_1-基）苯甲酸 a) 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_甲基σ比咯―卜基卜5_ (2-酮基。比咯啶-1-基）苯甲酸曱酯 將1-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊_1，4-二酮（〇15 克，0.47愛莫耳）、3-胺基-5-(2-酮基σ比u各σ定· 1_基）苯曱 酸甲酯（0.110克，0.47毫莫耳）及p_TSA(觸媒）在 CHfNG毫升）中在密封容器内使用微波爐在丨㈧艺加 熱10分鐘，冷卻後，將反應用CH2C12 (5亳升）稀釋並 與稀HC1 (1毫升）混合，使用連接Na2S04筒之相分離管 柱將有機層分離並濃縮，將殘留物經由管柱層析法使用 Biotage 25M筒用異己烷/EtOAc (15-80%)作為流洗液純 化，得到標題化合物（135毫克，55%)。LC/MS t=3.80 分鐘[MH+] 517 b) 3-{2-[5-氟-2-(4-氟辛氧基）苯基]-5-甲基吼口各-1-基}-5_ (2-酮基吡咯啶-1-基）苯曱酸 -283- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） 449 * 裝 訂 線 200404775 Α7 Β7 五、發明說明（282 )
5 將3-{2·[5_氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1- 基卜5-(2-酮基哎咯啶-1-基）苯曱酸甲酯（〇135克，ο.% 毫莫耳）溶解在乙醇（2亳升）及2M NaOH (0.5毫升）並在 密封容器内使用微波爐在12〇°C加熱5分鐘，冷卻後將 反應用CHbC]2 (8毫升）稀釋並與稀HC1 (1毫升）混合， 10使用連接NaSCU筒之相分離管柱將有機層分離並濃縮， 得到標題化合物（98毫克，75%)。 1H-NMR (400MHz, c/6-DMSO) 2.01 (2H7 quin, J=7Hz), 2.10 (3H, s), 2.45-2.53 (2H excess, m), 3.61-3.67 (2H, m), 4.77 (2H, s), 6.08 (1H, d, J=3Hz), 6.25 (1H, d, J=3Hz), 6.86 (1H, dd, J=4.5, 9Hz), 6.91-7.03 (2H；m), 7.10-7.20 (4H, m), 7.23 (1H, s), 7.56-7.59 (1H, m), 8.16 (1H, s). .. 15 LC/MS t=3.65 分鐘[MH+] 503 貫例234 · 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5-甲基吡咯_ 1-基}-5-胺基-6-曱基笨曱酸 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 a) 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）笨基]-5_甲基吼咯_丨_基卜5_ 胺基-6-曱基苯曱酸甲酯 20 將卜[5-氟-2-(4·氟苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮（0.15 克，0.47¾莫耳）、3,5-二胺基_2-甲基苯甲酸曱酯（0.085 克，0.47耄莫耳）及p-TSA (觸媒）在CH3CN (1毫升）中 在岔封容器内使用微波爐在16(rc加熱1〇分鐘，冷卻 仗，將反應用Ci^Cl2 (5毫升）稀釋並與稀Ηα (1毫升） -284- …本紙張尺度適用中國規格^) x ^ ό Β 200404775 A7 ___ B7 五、發明說明（283 混合，使用連接NajO4筒之相分離管柱將有機層分離 並/辰縮，將殘留物經由管柱層析法使用Biotage 25M筒 用兴己烧/EtOAc (7-50%)作為流洗液純化，得到標題化 合物（125毫克，57%)。 LC/MS t=3.81 分鐘[MH+] 463 * b) 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基ρ5·甲基吡咯+基卜 胺基-6-甲基苯曱酸
裝 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1 — 基}-5-胺基-6-曱基苯曱酸甲酯（〇.125克，0.27毫莫耳）溶 解在乙醇（2毫升）及2M NaOH (0.5毫升）並在密封容器 内使用微波爐在120°C加熱5分鐘，冷卻後將反應用 CH2C12 (8毫升)稀釋並與稀HC1 (1毫升)混合，使用連 接NaSCU筒之相分離管柱將有機層分離並濃縮，得到標 題化合物（115毫克，95%)。 1H-NMR (400MHz, c/6-DMSO) 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.00 (1H, d, J=3.5Hz), 6.23 (1H, d, J=3.5Hz), 6.58 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J=3, 9Hz), 6 6.98 (2H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m). LC/MS t=3.60 分鐘[MH+] 449 實例235 : 3-{2-〇氟-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 °比17各-1 -基} - 6 -甲基苯甲酸 a) 5 -氟-2-(2，4-二氟午氧基）-苯甲酸 86- 訂 線 -285- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（284 將5-氟水楊醛（5.0克，35.7毫莫耳）、2,4-二氟苄基 溴（4.62毫升，35.7毫莫耳）及1<：2(：〇3(4.9克，35.7毫莫 耳）在50°C之DMF(50毫升）中加熱30分鐘，冷卻至室 溫後，加入EtOAc及飽和的NH4C1，將液層分離並將水 5 層用EtOAc (x2)萃取，將合併的有機萃取液用水清洗， 乾燥（MgS04)、過濾並濃縮，得到標題化合物（9.3克， 98%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 5.19 (2H, s), 6.85-6.97 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J=47 9Hz), 7.23-7.30 (1H excess, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J=3.5, 8Hz), 10.45 (1H, s). 10 LC/MS t=3.48 分鐘 b) H5-氟-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮 將5-氟-2-(2,4-二氟苄氧基）-苯甲醛（9.3克，35毫莫 耳）、曱基乙烯基酮（2.92毫升，35毫莫耳）、3-乙基-5-(2-羥基乙基）-4-甲基噻唑鑌溴（2.48克，9.8毫莫耳）及三 15 乙胺（14.5毫升，105毫莫耳）之混合物在乙醇（8毫升）中 在80°C加熱16小時，冷卻後，將混合物用EtOAc (100 毫升）稀釋並用飽和的NH4C1、鹽水清洗，乾燥 (Na2S〇4)、過遽並濃縮，將殘留物經由層析法使用 Biotage用含梯度EtOAc (5-20%)之異己烧純化，得到標 20 題化合物之油（7.36克，63%)。 LC/MS t=3.40 分鐘[MNa+] 359 c) 3-{2-[5-氟-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯-1-基}-6-曱基苯曱酸 -286- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） i 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（285
將1-[5-氟-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-戊_1，‘二酮 (〇·15克，0.44毫莫耳）、5-胺基-2-甲基苯甲酸（0.067 克，0·44毫莫耳）及p-TSA (觸媒）在CH3cN (1毫升）中 φ 在後封谷為内使用微波爐在1 60°C加熱1 〇分鐘，冷卻 後將反應用CHaCl2 (5毫升）稀釋並與稀HCi (1毫升）混 裝 10 15 合，使用連接NazS〇4筒之相分離管柱將有機層分離並 濃縮，將殘留物經由管柱層析法用異己烷/Et〇Ac (i〇_ 30%)作為流洗液純化，得到標題化合物（82毫克， 訂 41%) 〇 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.31 (1H, d, J=3H2), 6.65 (1H, dd, J=4r 9Hz), 6.73-6.85 (3H, m), 6.92 (1H, dd, J=3, 9Hz), 6.99-7.14 (3H, m), 7.74 (1H, d, J=2Hz). 線 LC/MS t=4.〇l 分鐘[MH+] 452 實例236 : 6-{2-[5-三氟甲基-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡 口各-1 -基}-皮考ϋ林酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 a)6 [5-二氟曱基-2-( +氧基）苯基]-5 -曱基吼口各-1-基}一 20 2-溴吡啶 將1-[5-三氟曱基-2-(苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮（1.5 克’ 4.3愛；旲耳）、2-胺基-6->臭°比咬（0.75克，4.3毫莫耳） 及P-TSA (1〇毫克，觸媒）在c^cn (5毫升）中在密封容 器内使用微波爐在200°C加熱1.5小時，冷卻後，將反 -287- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200404775
286 應濃縮並將殘留物在矽膠上經由層析法使用異己烷 /EtC>Ac(5%)作為流洗液純化，得到標題化合物（645毫 克，3 1 %)。 LC/MS t=4.14 分鐘[MH+] 487/489 5 b) 6_{2-[5-二氟甲基-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基σ比洛小基卜 皮考咁酸
i tt I I ! I I I I I I ii 將正丁基鋰（1.6M於己烷，〇·94毫升，1.5毫莫耳） 添加至在THF (15毫升）中在-78°C之6-{2-[5-三氟甲基一 2-(节氧基）苯基]-5-曱基吡咯-i-基}·2-溴吡啶（0.94克，1 笔莫耳），在此溫度經50分鐘後，加入固體c〇2並使溶 15 液溫熱至室溫，在真空將溶液濃縮並將殘留物與異己烷 /2% EtOAc礙製，將灰色固體過濾，用異己烷清洗並空 氣乾燥，得到標題化合物（0.38克，84%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.15 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.05 (1H, d, J=3Hz), 6.41 (1H, d, J=3Hz), 6.77 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, d, J=2Hz), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.28-7.43 (6H, m), 7.67 (1H, t, J=8Hz), 7.81 (1Ή, d, J=8Hz). 20 LC/MS t=3.88 分鐘[MH+] 453 實例237 : 6-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-曱 基吼σ各-1 -基}-皮考唯酸 a) 6-{2-[5-三氟甲基_2兴羥基）苯基]_5_甲基σ比咯小基卜皮 考咁酸 -288- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 4^4 .、 200404775 A7 B7 五、發明說明（287 ) 將6-{2-[5-二氟甲基_2-(午氧基）苯基]-5 -甲基17比嘻― 卜基卜皮考咁酸（0.38克，〇·84毫莫耳）、甲酸銨（〇.265 毫克，4·2毫莫耳）及i0〇/oPd/c(50%溼，〇.〇8〇克，〜 0.04毫莫耳）在60°C之乙醇（5毫升）中加熱1小時，使混 5合物冷卻後，經由Celite(§)過濾，用EtOAc清洗，在真 空將溶液濃縮，得到標題化合物（0.42克）。 LC/MS t=3.64 分鐘[MH+] 363 b) 6-{2-[5-二氟甲基-2-(4-氟辛氧基）苯基]-5 -甲基吼嘻小 基}-皮考σ林酸-(4-敦辛基）g旨 1〇 將6-{2-[5-二氣曱基-2-(經基）苯基]-5-甲基σ比σ各-1 — 基}-皮考咁酸（0.10克，0.28毫莫耳）、4-氟苄基溴（0.070 耄升，0.56¾莫耳）及K2C〇3 (0.85克，〇_61毫莫耳）在 60°C之DMF (1.2毫升）中加熱16小時，再度加入心氟 苄基溴（0.070毫升，0·56毫莫耳）並繼續加熱24小時， 15使混合物冷卻後，用CHAl2 (5毫升）稀釋並與水（1毫升) 化合，使用連接NazSO4筒之相分離管柱將有機層分離 並濃縮，將殘留物在石夕膠上經由層析法用異己烧/Et〇Ac 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (10-15°/。)作為流洗液純化，得到標題化合物（7〇毫克， 44%) 〇 20 LC/MS t=4_19 分鐘[MH+] 579 c) 6-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]甲基吡咯“一 基卜皮考咐酸 -289- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（ 288 )
5 將6-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡 咯-1-基卜皮考咁酸-(4-氟苄基）酯（〇·〇7克，0.12毫莫耳） 溶解在乙醇（4毫升）及2Μ NaOH (1毫升）並在密封容器 内使用微波爐在120°C加熱15分鐘，冷卻後將反應用 CH2C12 (10毫升)稀釋並與稀HC1 (1毫升)混合，使用連 10 接NazSO4闾之相分離管柱將有機層分離並濃縮，將殘 留物與異己烷/2% EtOAc碾製，將灰色固體過濾，用異 己烷清洗並空氣乾燥，得到標題化合饬（45毫克 1H NMR (400MHz, CDC!3) 2.31 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.20 (1H, d, J=3.5Hz), 6.38 (1H, d, J=3.5Hz), 6.77 (1H, d, J=8Hz), 7.01 (4H, d, J=8Hz), 7.05 (1H7 d, J=8Hz), 7.47 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.61 (1H, d, J=2Hz), 775 (1H, t, J=8Hz), 8.01 (1H, d, J=8Hz). 15 LC/MS t=3.87 分鐘[MH+] 471 實例238 : 6-{2-[5-三氟甲基-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]_ 5-甲基吡咯-1-基卜皮考啡酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 6-{2-[5-三氟甲基-2-(2,3-二氟午氧基）笨基]-5-甲基吼 口各-1 -基}-皮考σ林酸-(4-氟辛基）酉旨 20 將6-{2-[5-三氟甲基-2-(羥基）苯基]-5-曱基吡咯-1- 基卜皮考咁酸(0.10克，0.28毫莫耳）、2,3-二氟苄基漠 (0.072 毫升，0.56 毫莫耳）及1<：2(：03 (0.85 克，0.61 毫莫 耳）在60°C之DMF (1.2毫升）中加熱16小時，再度加入 2,3_二氟苄基溴（0.070毫升，0.56毫莫耳）並繼續加熱24 -290- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（哪 小時，使混合物冷卻後，用CH2C12(5毫升）稀釋並與水 (1宅升）混合，使用連接NazSO4筒之相分離管柱將有機 層分離並濃縮，將殘留物在石夕膠上經由層析法用異己产 /EtOAc (15%)作為流洗液純化，得到標題化合物（4〇毫几 克，24%)。 LC/MS t=4.21 分鐘[MH+] 615 1))6-{2-[5-三氟甲基-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]巧_甲基吡 p各-1 -基卜皮考啡酸 10
OH 將6-{2-[5-三氟曱基-2-(2,3-二氟辛氧基）笨基]曱 基σ比略-1 -基}-皮考σ林酸-(4-氟+基）醋（〇 〇4克，0.07毫 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 莫耳）溶解在乙醇（4毫升）及2MNaOH (1毫升）並在密封 谷器内使用微波爐在12 0 C加熱15分鐘，冷卻後將反 應用CHaCl2 (10宅升）稀釋並與稀HC1 (1亳升）混合，使 用連接Na2S〇4筒之相分離管柱將有機層分離並濃縮， 將殘留物與異己烧/2% EtOAc礙製，將灰色固體過濾， 用異己烷清洗並空氣乾燥，得到標題化合物（25毫克）。 1H NMR (400MHz, c/6-DMSO) 2.20 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.08 (1H, d, J=3Hz), 6.35 (1H, d J=3Hz), 7.00-7.08 (2H, m), 7.14-7.23 (3H，m), 7·36-7·46 (1H, m)，7.52 (1H，d, J=8Hz), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.90 (1H, d, J=8Hz). LC/MS t=3.88 分鐘[MH+] 489 實例239 : 6-{2-[5-三氟曱基-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基；μ -291- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2l〇x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（290 10 15 5-甲基吡咯-1-基卜皮考啉酸 a) 6-{2-[5-三氟甲基-2-(2,6-二氟千氧基）笨基]_5_甲基吼 洛-1 -基}-皮考啡酸- (4 -氣卞基）酉旨 將6-{2-[5-三氟曱基-2-(羥基）苯基]_5_甲基吡咯 基}-皮考啉酸(0.10克，0.28毫莫耳）、2,6_二氟苄基溴 (0.15 克，〇.56 毫莫耳）及 k2C〇3(〇 85 克，〇 6ι 毫^耳） 在60°C之DMF (1·2毫升）中加熱16小時，再度加入 2,6-二氟苄基溴（0.15克，0.56毫莫耳）並繼續加熱24小 時，使混合物冷卻後，用CH2C12(5毫升）稀釋並與水（1 毫升）混合，使用連接NajO4筒之相分離管柱將有機層 刀離並;辰、纟侣，將殘留物在石夕膠上經由層析法用異己院 /EtOAc (1 5%)作為流洗液純化，得到標題化合物（75毫 克，44%)。 LC/MS t=4.15 分鐘[MH+] 615 b) 6-{2-[5-三氟甲基-2-(2,6-二氟苄氧基）笨基甲基吡 σ各-1 -基卜皮考咐酸 ：· 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
將6-{2-[5-三氟甲基-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5-曱 基口比略小基卜皮考啉酸-((氟午基）醋（〇 〇7克，〇 u毫 莫耳）溶解在乙醇（4毫升）及2MNa〇H(l毫升）並在密封 容器内使用微波爐在120°C加熱15分鐘，冷卻後將反 -292- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x297公釐） 200404775 Α7 ----- Β7 五、發明說明 (291 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 應用CH2C12 (10毫升）稀釋並與稀HC1 (1毫升）混合，使 用連接Na2S〇4筒之相分離管柱將有機層分離並濃縮， 將殘留物與異己烷/2〇/〇Et〇Ac碾製，將灰色固體過濾， 用異己烷清洗並空氣乾燥，得到標題化合物（22毫克）。 6^4 7 ni4MuMHZ，CDC'3) 2,27 (3H，S), 479 (2Hl s)l 6*12 (1Ht s)) 6·32 (1H> d) J=3Hz^ J=7Hz) ' m)，7'27"7'38 (1H，m)，7·47-7·55 (2K m), 7.73-7.79 (1H, m), 8.01 (1H, d, LC/MS t=3.81 分鐘[MH+] 489 貫例240 : 6-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯^ 1 -基}-皮考σ林酸 3)6-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯_1_基}_2- 溴°比咬 將1-[5-氣-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊_ι，4_二酮（2.05 克，ό·1耄莫耳）、2-胺基-6-溴吼咬（1.〇6克，6.1毫莫耳） 及P-TSA(10毫克，觸媒）在CH3Cn(5毫升）中在密封容 為内使用微波爐在200 C加熱2小時，冷卻後，將反應 濃縮並將殘留物在矽膠上經由層析法使用異己烷/Et〇Ac (1 -10%)作為流洗液純化，得到標題化合物（55〇毫克， 19%) 〇 LC/MS t=4.15 分鐘[MH+] 471/473/475 b) 6-{2-[5-氣-2-(4-亂+氧基）苯基]-5-曱基π比σ各-1-基卜皮
ΟΗ 計 -293- 未紙張尺度適用中國國家標準(CNS)AUl格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（ 292 ) 將正丁基鋰（1·6Μ於己烷，0.94毫升，1.5毫莫耳） 添加至在THF (15毫升）中在-78°C之6-{2-[5-氯-2-(4-氟 苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜2-溴吡啶（0.55克，M7 毫莫耳），在此溫度經1小時後，加入固體C〇2並使溶 5液溫熱至室溫，在真空將溶液濃縮並將殘留物經由 MDAP純化，得到標題化合物（6〇毫克）。 H NMR (400MHz, CDCI3) 2.32 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=3.5Hz), 6.33 (1H, d, J=3.5Hz), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 6.98 (4H, d, J=7Hz), 7.04 (1H, d, J=8Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.5, 8Hz), 7.37 (1H, d, J=2.5Hz), 7.74 (1H, t, J=8Hz), 8.00 (1H, d, J=8Hz). LC/MS t=3_91 分鐘[MH+] 437/439 10實例241 : 6-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯^ 1-基}-皮考。林酸 a) 6- L2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）笨基]_5-甲基吡咯-丨_基)一2- 溴吡啶
裝 訂 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基;μ5-15甲基吡咯-1-基卜6-氯苯甲酸之步驟，使用適當的胺。 LC/MS t=4.25 分鐘[ΜΗ+] 515/517/519 b) 6-{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5_甲基吡咯-丨·基卜皮 考啉酸乙_ 將心{2-[5-溴-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯_；μ 20基卜臭吡啶（0.10克，0·194毫莫耳，1當量）溶解在乙 醇（2笔升）並加入雙（三苯基膦）氯化鈀（1以〇〇〇48克， 0·⑻68笔莫耳，〇〇35當量）及三乙胺（〇·6毫升），並在搜 拌下將岭液用C0^飽和10分鐘，將反應加熱製70°C並 在CO^下攪拌28小時，加入雙（三苯基膦）氯化鈀
*294- 200404775 A7 ------ B7 五、發明說明 293 10 (11)(0.0048克，〇·〇〇68毫莫耳，〇 〇35當量）及三乙胺 (〇·6毫升），並將溶液再度用c〇(g)飽和1〇分鐘並在7〇 C加熱18小時，將反應混合物用Et〇Ac稀釋並用水清 洗，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)、 過濾並將揮發物在真空去除，然後將殘留物經由層析法 使用Biotage Flash 12+S筒用5% EtOAc:異己烧作為流 洗液純化，得到標題化合物（0 056克，〇. Π毫莫耳， 57%)之黃色固體。 LC/MS t=4.10 分鐘[MH+] 509/51 1 c) 6]2-[5->臭-2-(4-氟苄氧基）笨基]-5-曱基σ比略小基卜皮 考啉酸 裝 15
根據用於3-{2-〇三氟甲基-2-(‘氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯小基卜5-(1,1-二酮基-I/6-異噻唑啶基）苯甲 酸之步驟。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.30 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.57 (1H, d, J=8Hz), 6.98 (4H, d, J=8Hz), 7.03 (1H, d, J=8Hz), 7.29 (1H, dd J=8Hz, 2Hz), 7.50, (1H, d, J=2Hz), 7.73 (1H, t, J=8Hz), 8.00 (1H, d7 J=8Hz).
If 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 LC/MS t二4.15 分鐘[MH+] 481/483 實例242 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]甲 基吡咯-1-基}-6-氯苯甲酸 a) 2-(4-氟苄氧基）-5-三氟甲基苯甲醛 -295- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7
將2-羥基三氟甲基苯甲醛（1〇 〇〇克，〇 〇53莫 耳，1當量）添加至DMF(100毫升），將k2C〇3(14.53 克，0.105莫耳，2當量）及對-氟苄基溴（9·95克，0.053 莫耳，1當量）加入攪拌的反應混合物，將反應在室溫攪 5掉1小日守，用水將反應混合物淬火並用EtOAc萃取， 將合併的有機萃取液用鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾 並在真空將溶劑去除，得到標題化合物（13 〇〇克，〇 〇44 莫耳，82%)之深橙色油。 LC/MS t=3.46 分鐘 10 b) 1-[5-二氟甲基-2-(4-氟辛氧基）苯基]-戊-i，4_二酮 將，2-(4-氟苄氧基）-5-三氟甲基苯曱醛（ΐ4·〇〇克， 〇·047莫耳，1當量）溶解在乙醇（7毫升），將甲基乙烯基 酮（3.98克，0.047莫耳，1·02當量）、3_乙基-5_(2-羥基 乙基）-4-甲基噻唑錯溴（3.551克，0.014毫莫耳，〇·3當 15置）及Et3N (14.23克，0.141莫耳，3當量）添加至攪拌 的反應混合物，將容器在氮氣壓下迴流加熱1 8小時， 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 用飽和的NH/l溶液將反應混合物淬火並用ac萃 取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，乾燥（Mgs〇4)， 過濾並在真空將浴劑去除，然後將殘留物在石夕膠上經由 20層析法用l〇%Et〇Ac/異己烷作為流洗液純化，得到標 題化合物（9.17克，0.025莫耳，53%)之灰色固體。 LC/MS t=3.58 分鐘[MH ] 367 c) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯“— 基}-6-氯苯曱酸 -296- j軼張尺度適用+园园家標準(CNS)A4規格（2l〇x297公爱 200404775 A7 B7 五 、發明說明 295
OH 10 15 將1-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮 (〇·2〇〇 克，0.54 毫莫耳，1·〇〇 當量）及 PTSA(0.0305 克，0.16毫莫耳，0.30當量）在密封容器内在150°C加熱 搜拌540秒，使反應混合物溫熱至室溫並將反應混合物 用乙醚稀釋，用2MHC1溶液及2M碳酸氫鈉溶液清 洗，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)， 過濾並在真空將揮發物去除，將殘留物在矽膠上經由層 析法闬20% EtOAc /異己烷作為流洗液純化，得到標題 化合物（0.122克，45%)之黃色固體。 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.09 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.09 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 7.06 (1H, d, J=8Hz), 7.13-7.24 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=2Hz), 7.41 (1H, d, J=3Hz), 7.48 (1H, d, J=9Hz), 7.54 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 13.55 (1H, s). LC/MS t-4.15 [MH+] 504/506 實例243 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_甲 基吡咯-1-基}-6-氟苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 F.C.
根據用於3-{2-[5-二氟甲基氟辛氧基）苯基卜 甲基吡咯-1-基卜6-氯苯甲酸之步驟使用適當的胺，得到 -297- 用中國國家標準(CNS)/\4規格(2KU297公釐 200404775 A7 B7 五、發明說明（296 標題化合物。 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.08 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.08 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H d(：h, dd； (2H> 7·23'7·35 (5H« m) 7·42-7·45 7 53 LC/MS t=4.01 分鐘[MH+] 488 10 實例244 ·· 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基；|-5_甲 基吡咯-1-基}-4-氟苯甲酸
.甲基吡咯-1-基卜6-氣笨甲酸之步驟使用適當的胺得到 標題化合物。 15 LC/MS t二4.01 分鐘[MH+] 488 實例245 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5-甲 基吼咯：1 -基}-6-曱基苯甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
根據用於3-{2-[5-三氟曱基-2-(‘氟苄氧基）苯基]一5、 甲基吡咯-1-基}-6_氣苯甲酸之步驟使用適當的胺，得到 標題化合物。 -298- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNSW4規格（21〇χ 297公楚 200404775 A7 五、發明說明（297 ) 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.06 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.06 (1H, d, J=3H2), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 7.05 (1H, d, J=8H)T 7.10-7.32 (7H, m), 7.43 (1H, d, J=3Hz), 7.49 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 12.80 (1H brs). LC/MS t二3.84 分鐘[MH+] 484 實例246 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5_甲 5 基吡咯-1-基}-5-乙醯基胺基笨曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5_ 甲基哎σ各-1 -基} - 6 -氣本曱酸之步驟使用適當的胺，得到 標題化合物。 1H NMR (400MHzt CDCI3) 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.33 (1HT d, J=3Hz), 6.69 (1H, d, J=9Hz), 6.95 (2H, t, J=8Hz), 7.03-7.12 (2H, m) 7.28 (1H, d, J=8Hz,), 7.43 (2H, d, J=4Hz), 7.60 (1H, s), 7.96 (1H, s,), 9.7 (1H, brs). 15 LC/MS t=3.52 分鐘[MH+] 527 實例247 : 3-{2-[5_三氟甲基i(4·氟苄氧基）笨基]i甲 基吡咯-1-基卜5-(1,1-二酮基-i/6_異噻唑啶基）笨甲酸 a) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基甲基吼口各小 基}-5-(1，1-二酮基-I/6-異噻唑啶基）苯曱酸曱酯
根據用於三氟甲基-2书·氟节氧基）苯基Κ -299- 木紙張尺度適用令國澍家標準(CNS>A4規格（210 x 297公釐） 200404775 五、發明說明 298 基吡咯-1-基卜6-氯笨甲酸之步驟使用適當的胺，得到 標題化合物。LC/MS t二4·〇〇 分鐘[MH+] 603 b) 3 二氟曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_甲基吼σ各、1. 基Μ-(1，ΐ-二酮基_ι/\異噻唑咬_2_基）苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基口比 1 ^> / - 5 - ( 1 ? 1 - 一 S同基-I/6-異σ塞σ坐。定_2-基）苯甲酸甲_ (0.20克，0.33毫莫耳，1當量）溶解在乙醇（5毫升）並加 入2iMNa〇H(2毫升），然後將反應容器載回留下加熱攪 拌2小時，將反應混合物用h2〇稀釋並用乙醚萃取， 15將水性萃取液用2MHC1酸化並用乙醚萃取，將合併的 有機萃取液用鹽水清洗並乾燥（MgS〇4)，過濾並在真空 將揮發物去除，得到標題化合物（〇 〇87克，45%)之黃色 油。 1H NMR (400MHz, CDCi3) 2.22 (3H, s), 2.47 (2H, quint, J=7), 3.33 (2H, t, J=7), 3.48 (2H, t, J=7), 4.81 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.33 (1H, d, J=3Hz), 6.73 (1H, d, ϋ=9Ηζ), 6.93-20 7.03 (3H, m), 7.50-7.11 (2H, m) 7.36 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.48 (1H, d, J=2Hz), 7.57 (1H, t, J=1Hz) 7.84 (1H, t, J=1Hz).LC/MS t=3.57 分鐘[MH+] 589 實例248 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5-甲 基吼咯-1-基}-5-(2-酮基吡咯啶小基）苯甲酸 -300- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4覘烙（2ι〇χ2()7公髮 裝 訂 線
299 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明 (2 [5-二氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]甲基吡咯“、 基厂5、(2、g同基吡咯啶_丨_基）笨曱酸曱酯 根據用於3-{2-[5-三氟曱基_2_(扣氟苄氧基）苯基 匕。1 -基} -6-氣本甲酸之步驟使用適當的胺，得到 5標題化合物。 LC/MS χ〇2 分鐘[MH+] 567 )[5-二氟曱基-2-(4-氟亨·氧基）苯基]甲基π比洛q _ 基卜5-(2-S同基吡嘻唆-1-基）苯曱酸
根據用於3-{2-[5-三氟曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基σ比咯-1-基}-5-(1，卜二酮基-1广異噻唑啶_2_基）苯曱 15 酸之步驟。 'H NMR (400MHz, c/6-DMSO) 1.73-1.81 (2H m), 2.07-2.18 (5H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 2.48-2.53 (2H, m), 4.94 (2H, s), 6.10 (1H, d, J=3Hz), 6.31 (1H, d, J=3Hz), 7.05 (1H, d, J=8Hz), 7.07-7.28 (5H, m), 7.32 (1H, t, H=1), 7.41 (1H, d, J=2Hz), 7.53 (1H, dd, J=8Hzt 2Hz), 7.78 (1H, t, J=1Hz), 13.00 (1H, brs). LC/MS t=3.62 分鐘[MH+] 553 2〇 實例249 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲 基吡咯-1-基}-5-(2-酮基六氫吡啶-1-基）苯曱酸 a) 3-{2-[5-三氟曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基} -5-(2-酮基六氫吼洛咬-1 -基）苯曱酸甲醋 根據用於3-{2-[5-三氟曱基-2_(4-氟苄氧基）苯基]-5- -301- 本纸張纥度適用中國因家標準(:(、NS)A4規格（210x 297公釐) Μ 、綿
200404775 A7 B7 五、發明說明（300 甲基吡咯-1-基}-6-氯苯甲酸之步驟使用適當的胺，得到 標題化合物。 LC/MS t=3.96 分鐘[MH+] 581 1^)3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氣卞氧基）本基]_5-甲基。比17各-1- 基卜5-(2-酮基吡咯啶-1-基）苯甲酸 10 15
根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_ 曱基咄咯小基}-5-(1，1-二酮基-1Λ異噻唑啶|基）苯甲 酸之步驟。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.22 (3H, s), 2.47 (2H, quint, J=7), 3.33 (2H, t, J=7), 3.48 (2H, t, J=7), 4.83 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.33 (1H, d, J=3Hz), 6.74 (1H, d, J=8H), 6.97-7.08 (3H, m), 7.23-7.34 (4H, m), 7.39 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.54 (1H, d'J=2Hz), 7.65 (1H, d, J=2Hz). ，， ， ， m 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS t=3.56 分鐘[MH+] 567 實例250 : 3-{2-[5-三氟曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基]曱 基°比17各-1-基}-5-胺基-6-甲基苯曱酸 a) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-1午氧基）苯基]甲基σ比σ各 20 基}-5-胺基-6-甲基苯曱酸甲酯 根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5一 曱基°比洛-1 -基} -6-氯笨曱酸之步驟使用適當的胺，得到 標題化合物。 LC/MS t=3.96 分鐘[MH+] 513 -302- _本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公爱） 200404775 A7 _______B7 五、發明說明（3〇l) b) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）笨基]甲基吡咯-1 — 基}胺基-6-甲基苯曱酸
根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜5-(1，1-二酮基-1/6-異噻唑啶_2-基）苯甲 酸之步驟。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.86 (2H, s)t 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.42 (1H, d, J=2H), 6.74 (1H, d, J=8Hz), 6.95-7.02 (2H, m), 7.06-7.14 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.48 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=3.57 分鐘[MH+] 499 實例251 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-苄氧基苯基甲基吡 咯-1-基}-6-氟苯甲酸
經濟部智慧財產局員、工消費合作、社印製 根據用於3-{2-[5-二氟曱基-2-(4-氟午氧基）苯基]_5_ 20 曱基吼。各-1 -基} -6-氯苯甲酸之步驟使用適當的胺，得到 標題化合物。 nH NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.33 (1H, d, ' J=3Hz), 6.74 (1H, d, J=8H), 6.97-7.08 (3H, m), 7.23-7.34 (4H, m), 7.39 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.54 (1H, d, J=2Hz), 7.65 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=4.16 分鐘[MH+] 486/488 -303- ；^纟氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（3〇2 ) 實例252 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-苄氧基苯基]-5-甲基吡 咯-1-基}-4-氟苯甲酸
根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_ 甲基吡咯-1 -基} -6-氯苯甲酸之步驟使用適當的胺，得到 標題化合物。 10 H NMR (400MHz, CDCI3) 2.12(3H, s), 4.94 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=3Hz), 6.40 (1H, d, J=3Hz), 6.72 (1H, d, J=9H), 7.07-7.15 (3H, m), 7.24-7.36 (4H, m), 7.45 (1H, d, J=2Hz), 7.82 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8.01 (1H, m). LC/MS 't=3.99 分鐘[MH+] 470 實例253 : 3-{2-[5-三氟曱基-2-苄氧基苯基]甲基吡 咯-1-基}-5_三氟甲基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-2〇 曱基吡咯-1-基卜6-氣苯曱酸之步驟使用適當的胺，得到 標題化合物。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.19 (3H, s)„ 4.81 (2H, s)T 6.18 (1H, d, J=3Hz), 6.38 (1H, d, J=3Hz), 6.73 (1H, d, J=9H), 7.03-7.08 (2H, m), 7.24-7.32 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz)；7.44 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=2Hz), 7.89 (1H, s), 8.17 (1H, s). LC/MS t-4.19 分鐘[MH+] 520 -304- 本紙張&¾適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公t) 200404775 A7 B7 五、發明說明（303 ) 實例254 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-苄氧基苯基]_5_甲基吡 咯-1-基卜5-胺基-6-甲基苯甲酸 a) 3-{2-[5-三氟甲基-2-苄氧基笨基]-5-甲基吡咯_丨_基卜5-胺基-6-甲基苯甲酸甲酯 5 根據用於3-{2-[5-二氟甲基-2-(4-氟午氧基）笨基]_5_ 甲基°比洛-1 -基}-6-氯苯甲酸之步驟使用適當的胺，得到 標題化合物。 LC/MS t=4.03 分鐘[MH+] 495 b) 3-{2-[5-三氟曱基-2-苄氧基苯基]-5-甲基吡咯基卜5-10 胺基-6-甲基苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 根據用於3_{2-[5-三氟曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5- 甲基吡咯-1-基}-5-(1，1-二酮基-1/6-異噻唑啶_2_基）苯甲 酸之步驟。 1H NMR (400MHz, CDC!3) 2.15 (3H, s), 2.18 (2H, s), 2.36 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.33 (1H, d, J=3Hz), 6.42 (1H, d, J=2H) 6.73 (1H, dT J=8Hz), 7.08-7.15 (3H, m), 7.25-7.36 (4H, m) 7.48 (1H, d, J=2Hz,). ’ ’ 20 LC/MS t=3.71 分鐘[MH+] 481 貝例255 · 3-{2-[5-二氟曱基-2-辛氧基笨基]-5 -甲基口比 咯-1-基}-6-氣苯曱酸 a) 2-(2,4-二氟苄氧基）-5-三氟曱基苯曱醛 根據用於2-(4-氟午氧基）-5-三氟甲基苯甲酸之步驟 本紙張&度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（3〇4) 使用適當的苄基溴。 LC/MS t=3.74 分鐘 b) 1-[5-二敦甲基-2-(2,4-二氟辛氧基）苯基]戊-i，4-二酮 根據用於1-[5-三氟甲基-2-(4-氣辛氧基）苯基]戊-5 1，4-二酮之步驟。 LC/MS t=3.62 分鐘[MH1 387 c) 3-{2-[5-三氟甲基-2-辛氧基苯基]-5 -甲基各-1-基}-6~ 氯笨曱酸
根據用於3-{2-[5-三氟曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基}-6-氯苯甲酸之步驟使用適當的胺，得到 15 標題化合物。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.06 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.11 (1H, dT J=3Hz), 6.33 (1H, d, J=3Hz), 6.72-6.84 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J=14Hz, 8Hz), 7.34 (1H, d, J=8Hz) 7.42 (2H, d, ' J=6Hz,), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, s), 9.80 (1H, s). ’ ’ ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS t=3.89 分鐘[MH+] 522/524 實例256 ·· 3-{2-[5-三氟甲基-2-苄氧基苯基曱基吡 20 咯-1-基}-6-氟苯曱酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 472 200404775 A7 五、發明說明（3〇5 ) 根據用於3:{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_ 甲基吡咯-1-基卜6-氯笨甲酸之步驟使用適當的胺，得到 標題化合物。 Ή NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s)f 4.88 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3Hz), 6.33 (1H, d, J=3Hz), 6.77-6.87 (3H’ m), 6.98-7.16 (3H, m)，7.42 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz) 7.48 (1H, d/ 5 J=2Hz,), 7.69 (1H, dd, J=6Hz, 3Hz), 10.30 (1H, s). ’ ’ LC/MS t=3.74 分鐘[MH+] 506 實例257 · 3-{2-[5-三氟甲基-2-苄氧基笨基]甲基吡 咯-1-基}-4-氟笨甲酸 10
f3c、 裝
、〇H 訂 根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基] 甲基吼咯-l-基}-6-氯苯甲酸之步驟使用適當的胺，得到 15 標題化合物。 ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) 2.12 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=3Hz), 6.38 (1H, d, J=3Hz), 675-6.85 (3H, m), 7.06-7.16 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz) 7.44 (1H, d, J=2Hz,), 7.78 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8.02 (1H, m), 9.80 (1H, brs). _ — ， - LC/MS t=3.73 分鐘[MH+] 506 實例258 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-苄氧基苯基]-5_曱基吡 20 0各-1''基}_5 -乙酸基胺基笨甲酸
-307- 氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） 線 7/ 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 4 200404775 A7 B7 五、發明說明 306 根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_ 甲基吡咯-1 -基}-6-氯笨甲酸之步驟使用適當的胺，得到 標題化合物。 Ή NMR (400MHz, CDCI3) 2.05 (3H, s), 2.16 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.15 (1H d J=3Hz) 6.33 (1H, d, J=3Hz), 6.74-6.88 (3H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=8Hz) 7 43 (1H 5 dd, J=9Hz 2Hz,), 7.53 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=3Hz), 10.60 (1H, s). ’ ’ ’ LC/MS t二3.53 分鐘[MH+] 545 灵例259 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-苄氧基苯基]甲基吡 咯-1-基}-5-(1,1-二酮基-I/6-異噻唑啶基）苯甲酸 a) 3 {2-[5-二氟曱基-2 -午氧基本基]-5 -甲基吼口各_^_基卜5· (1，1-二酮基_1/6_異噻唑啶基）苯甲酸曱g旨 根據用於3-{2^5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基 甲基吡。各-1 -基} -6-氯笨甲酸之步驟使用適當的胺，得到 才示通化合物。 10 15
裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [74 LC/MS t二3.96 分鐘[MH+] 621 b) 3_{2-[5-三氟曱基-2-苄氧基苯基]-5-甲基吡洛基卜 (1，1-二酮基-1/6-異噻哇咬_2-基）苯甲酸
根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟予氧基）苯基] 甲基吼17各-1-基}-5-(1，1-二嗣基- I/6-異喧。坐。定_2_基）苯甲 酸之步驟使用適當的胺。 -308- 衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格 (2\0 公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（3〇7 10 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3Ht s), 2.46 (2H, m), 3.32 (2H, t, J=8Hz), 3.56 (2H, t, J= 8Hz), 4.86 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3Hz), 6.34 (1H, d, J=3Hz), 6.74-6.84 (3H, m), 7.02 (1H, dd, J=16Hz, 8Hz), 7.14 (1H, t, J=1Hz), 7.40 (1H, dd J=9Hz, 2Hz), 7.45, (1H, s), 7.52 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.69 (1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 10.80 (1H, brs). LC/MS t=3.58 分鐘[MH+] 507 實例260 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_ 5-甲基吨17各-1-基}-5-(2-_基六氫吼咬_1-基）苯甲酸 a) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苄氧基）笨基]甲基口比 嘻-1-基}-5-(2-酮基六氫。比咬_1_基）苯曱酸曱酷. 根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_ 甲基吡洛-1 -基} -6-氯笨曱酸之步驟使用適當的胺，得到 標題化合物。 LC/MS t=3.93 分鐘[MH+] 599b) 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]—5-甲基吡 咯-1-基卜5-(2-酮基六氫吡啶-1-基）苯甲酸 15
經濟部智慧財產局員Η消費合作钍印製 根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）笨基]_5_20甲基17比ϋ各-1-基}-5-(1，1 -二I同基-1/6-異σ塞哇。定基）苯曱 酸之步驟使用適當的胺。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.80-1.90 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.21 (3H, s) 2.51-2.58 (2H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.34 (1H, d J=3Hz) 6 76- 7«Ι；°Γ·12 (2H' m)' 740 (1H' dd' J=8HZ' 2H2)- 748 (1H- d' 7.58 (1H, t, J=1 Hz), 7.84 (1H, t, J=1 Hz), 11.25 (1H, br s). -309- ΓΪ riL ' it ΓΟ L. r-rr* l-rf 'X*. κ .〜 __ , . Λ
E 训/ 厂又 /V 7R 格 規 4 )A s) N (c 利 0 國 s 公 7 9
200404775 A7 B7 五、發明說明（3〇8 LC/MS t=3.59 分鐘[MH+] 585 貫例261 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]· 5-曱基吡略-1-基卜5-(曱磺醯基）苯曱酸 a) 3-{2-[5-二氟曱基-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]甲基吼 5 °各-1-基}-5 -胺基苯曱酸甲酉旨 根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基] 甲基吡咯-1-基卜6-氯苯甲酸之步驟使用適當的胺，得到 標題化合物。 LC/MS t=3_97 分鐘[MH+] 517 10 b) 3-{2-[5-二氟甲基-2-(2,4-二氟午氧基）笨基]_5_甲基吼 略-l-基}-5-(曱石黃酿基）苯甲酸甲酯 將3-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5_甲 基吼洛-1-基卜5-胺基苯甲酸甲酯（0 0222克，0.43亳莫 耳’1^里）〉谷解在〇〇]\4(5愛升）並加入口比咬（〇.〇636 15克，〇·86 *莫耳，2當量）、4-(二曱胺基吡啶）（〇·〇57 克，〇·47亳莫耳，1.1當量）及曱磺醯氯(0.0337克，0.29 宅莫耳，0.7當量），將反應容器在2rc攪拌π小時， 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 將反應混合物用DCM稀釋並用水清洗，將合併的有機 萃取液用鹽水清洗，乾燥（MgS04)，過濾並在真空將揮 20發物去除，得到標題化合物（0.22克，0.37毫莫耳， 86%)之淡黃色固體。 LC/MS t=3.72 分鐘[MH+] 595 c) 3-{2-[5-三氟甲基i(2,4_二氟苄氧基）苯基]士甲基吡 咯-l-基}-5-(曱磺醯基）苯甲酸 -310- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)m規格（21〇χ 297 & 200404775 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3〇9)
5 根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5 — 甲基口比17各小基}-5-(l，l-二酮基-I/6-異喧哇咬_2-基）苯曱 酸之步驟。 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.10 (3H, s), 2.70 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.08 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 7.20-7.80 (2H, m), 7.16-7.29 (5H, m), 7.53 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.68 (1H, t, J=1Hz), 10.00 (1H, s) 13.20 (1H, s). 、 10 LC/MS t=3.61 分鐘[MH+] 581 貫例262 : 4-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苄氧基）笨基]一 5-曱基吡咯-1-基}-2-曱基苯甲酸 a) 4- {2-[5-二氟曱基-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]甲基。比 咯-1-基}-2-甲基苯甲酸甲酯 15 根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）笨基]_5_ 曱基吡咯-1-基}-6-氣笨甲酸之步驟使用適當的胺，得到 標題化合物。 LC/MS t=3.84 分鐘[MH+] 532 b) 4-丨2-[5_三氟甲基·2_(2,4·二氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡 20 咯-1-基卜2-曱基苯甲酸
-311- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規烙（210x 297公釐
200404775 五 '發明說明 310 A7 B7 根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_ 土比各-1-基卜5-(1,1-二酮基-I/6-異嗟唾。定基）苯曱 酸之步驟。 LC/MS t=3.9〇 分鐘[MH+] 518 、1 263 · 3-{2-[5-氯-2-(4-溴-2-氟辛氧基）苯基]-5-曱基 吼°各-1-基卜5_羥基笨甲酸 a) 5-氣-2气4-溴-2-氟苄氧基）苯甲醛 將氯水揚醛（5克，32.05毫莫耳）、4-溴-2-氟苄基 >臭（12.9克，48/.07 毫莫耳）及1<：2(：〇3(8.86克，64.1亳 1〇莫耳）在60°C之DMF (35毫升，1M)加熱3小時，冷卻 至至里後，加入EkO及H2〇，將液層分離並將水層用 Et2〇萃取，將合併的有機萃取液乾燥（Na2S〇4)，過濾並 濃縮後得到標題化合物（6.6克，60%)。 1H NMR (4〇〇MHz, CDCI3) 5.20 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=9Hz), 7.31-7.39 (3H, m), 7.51 (1H, 15 ddj J=2^Hz7 J=8.8Hz), 7.82 (1H, d, J=2.5Hz), 10.43 (1H, s). b) 1 -[5-氣-2-(4-漠-2 -1午氧基）苯基]戊- i，4_二酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5-氣-2-(4->臭氟午氧基）苯曱酸（3.95克，11.50 毫莫耳）、甲基乙烯基酮（1.2毫升，14.38毫莫耳）、3-乙 基羥基乙基）-4-甲基噻唑錆溴（435毫克，1.725毫 20 莫耳）及三乙胺（2.81毫升，20.125毫莫耳）在EtOH (3.83 毫升，3M)之混合物在迴流下加熱7小時，冷卻後，將 混合物用EtOAc稀釋並用飽和的NH4C1溶液及飽和的 NaHC03溶液清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃縮，將殘 留物經由層析法用Biotage用含EtOAc梯度（7.5-12,5%) -312- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
200404775 A7 ___ B7 五、發明說明（311) 之異己烷作為流洗液純化，得到標題化合物（21克， 44%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.21 (3H, s), 2.79-2.82 (2H, m), 3.18-3 21 (2H, m), 5.17 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=9.0Hz), 7.31-7.43 (4H, m), 7.70 (1H, d, J=2.8 Hz). 5 C) 3」2<5-氯-2-(4_溴！氟苄氧基）苯基>5-甲基响咯-1-基}-5-^基笨甲酸甲酯 將1-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]戊q，；二酮 (150¾克，0.363 ¾莫耳）、3-胺基-5-羥基苯甲酸甲酯 (61宅克，0.363毫莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在 10 160°C的乙赌（2毫升）中加熱1 〇分鐘，冷卻後，將混合 物用DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過遽 並濃縮，將殘留物在石夕膠上經由層析法用含Et〇Ac梯 度（10-20%)之兴己烧作為流洗液純化，得到標題化合物 (112 毫克，57%)。 15 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3.3Hz), 6.29 (1H, d, J=3.5Hz), 6.61-6.63 (2H, m), 6.93 (1H, t, J=7.8Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.8Hz J=8.8Hz), 7.21-7.23 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.39 (1H, s). ’ · ’ d) 3-{2-[5-氯-2-(4·>臭-2-1午氧基）苯基]曱基吼σ各 基}-5-羥基苯甲酸
將3-{2-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]-甲基吼 咯-1·•基卜5-羥基苯甲酸甲酯（U2亳克，〇·2ΐ毫莫耳）在 -313- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200404775 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 五、發明說明（3〗2)
Et〇H (4毫升）及2M Na〇H (0.5毫升）之混合物中用微波 爐在120°C加熱5分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀 釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾、並農縮，得 到標題化合物（57毫克，51%)。 5 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.3Hz), 6.30 (1H, d, J=3.3Hz), 6.63 (1H, d, J=8.8Hz), 6.69 (1H, bt, J-1.5Hz), 6.94 (1H, t, J=8.0Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.8H2), 7.19-7.23 (3H, m), 7.37 (1H, s), 7.44 (1H, s). LC/MS t=3.94 分鐘[MH+] 532 及 534，[ΜΗΓ] 530 及 532 實例264 : 3-{2-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]-5-甲基 °比σ各-1 -基} - 6 -氣苯曱酸
將氯_2-(4-、;臭_2-敗乎氧基）苯基]戊一1，4-二§同 15 (150毫克，0.363毫莫耳）、3-胺基-6-氯苯甲酸（62.3毫 克，0.363毫莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在160°C的 乙腈（2毫升）中加熱10分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S04)，過濾並濃 縮，將殘留物在石夕膠上經由層析法用含EtOAc梯度（10-20 20%)之異己烧作為流洗液純化，得到標題化合物（94毫 克，47%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.14 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=9.0Hz), 6.81-6.87 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.5Hz), 7.13 (1H, d, J=8.0Hz), 7.20-7.29 (3H, m，s excess), 7‘33 (1H, d, J=8.5Hz)，7.67 (1H, s). ’ LC/MS 1:=4.37 分鐘[ΜΗ ] 550 及 552，[ΜΗ-] 548 及 550 -314- ------- --- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） '~~ *
200404775 A7 B7 五、發明說明（3丨3 實例265 : 3-{2-[5-氣-2-(4-漠_2_氟午氧基）苯基]_5_甲基 吼°各-1-基卜6-氟苯甲酸
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作'社印製 將1-[5'氯-2-(412-氟辛氧基）笨基]戊-m•二酮 (150毫克，0.363毫莫耳）、3-胺基i氟苯甲酸(56 3毫 克，0.363宅莫耳）及PTSA(5毫克）用微波爐在16〇t^ 乙腈（2毫升）中加熱10分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃 縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac梯度（1〇_ 20%)之異己烷作為流洗液純化，得到標題化合物（81毫 克，42%)。 H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.14 (1H, s), 6.27 (1H, d, J=2.0Hz), 6.63 (1H, d, J-8.8Hz), 6.89-6.95 (1H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.21-7.27 (3H, m's excess), 7.69 (1H, d, J=5.8Hz). ’ ’ LC/MS t=4.14 分鐘[MH+] 534 及 536，[MKT] 532 及 534 實例266 : 3-{2-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]曱基 吡咯-1-基}-4-氟苯甲酸 ·:· 裝 訂 線 20
將1-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]戊·ι，4_ 酉同 -315- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 48：| 200404775 A7 B7 五、發明說明（3M) (150宅克，0.363 ¾莫耳）、3-胺基-4-氟苯甲酸（56.3毫 克，0.363宅莫耳）及PTSA (5毫克）用微波爐在16(rc的 乙腈（2宅升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃 5縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含EtOAc梯度（1〇_ 20%)之異己烷作為流洗液純化，得到標題化合物（77毫 克，40%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.12 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.17 (1H, s), 6.32 (1H, d, J=2.5Hz), 6.59 (1HT d, J=8.5Hz), 6.91-6.98 (1H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.11-7.19 (1H m) 7 19-7.24 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=7.3Hz), 8.00-8.06 (1H, m). ’ ’ ’ ’ 10貫例267 · 3-{2-[5-氯臭-2-氟苄氧基）苯基]_5_甲基 咬咯-1-基]-5-乙醯基胺基笨甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 將1-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]戊4，4_二酮 (150毫克，0.363毫莫耳）、3-胺基_5_乙醯基胺基苯甲酸 (70.5毫克，0.363毫莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在 20 16〇°C的乙腈（2毫升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合 物用DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，/tC^^ 並濃縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac梯 度（30-50%)之異己烷作為流洗液純化，得到標題化合物 (66 毫克，32%)。 -316- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210x297公爱^ '*---- 200404775 A7 B7 五、發明說明（3〗5) 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (6H, s)( 4.79 (2HT s), 6.13 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=9.0Hz), 6.91-6.98 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.14-7.24 (3H, m), 7.47 (1H, s), 7.62 (1H，s)，7.95 (1H，s). ’ LC/MS t=3.82 分鐘[MH+] 573 及 575，[MH_] 571 及 573 實例268 : 3-{2-[5-氣-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]甲基 5 吡咯-1-基}-1-萘酸
10 將1-[5-氣-2-(4-溴-2-氟苄氧基）笨基]戊_ι，4_二酮 (150毫克，0.363毫莫耳）、3-胺基-1-蒸酸（67.9毫克， 0.363毫莫耳）及PTSA(5毫克）用微波爐在16(rc的乙腈 (2毫升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用dcm稀 釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃縮，將 15殘留物在矽膠上經由層析法用含EtOAc梯度（10-20%)之 異己烷作為流洗液純化，得到標題化合物（98毫克， 48%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H NMR (400MHz, CDCI3) 2.21 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.19 (1H, s), 6.33 (1H, s), 6.50 (1H, d, J=8.8Hz), 6.64-6.70 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=8.0Hz), 7.06 (1H, d, J=9.0Hz), 7.17 (1H, d, J=9.5Hz), 7.38 (1H, s), 7.54 (1H, t, J=7.3Hz), 7.61-7.70 (3H, m), 8.09 (1H, s), 9.04 (1H, d, J=8.8Hz). 20 LC/MS t=4.30 分鐘[MH+] 566 及 568，[ΜΗ·] 564 及 566 實例269 : 3-{2-[5-氯-2-(4-漠-2,氟辛氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-1-基}-6-甲基苯曱酸 -317- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） I200404775 A7 B7 五、發明說明（31〇
5 將丨-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]戊-1，4-二酮 (150毫克，0.363毫莫耳）、3-胺基-6-甲基苯甲酸（55毫 克，0.363毫莫耳）及pTSA(5毫克）用微波爐在i6(rc的 乙腈（2毫升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃 10縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac梯度（10-20%)之異己烷作為流洗液純化，得到標題化合物（1} 9 毫克，62%)。 Ή NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.3Hz), 6.29 (1H, d, J=3.5Hz), 6.60 (1Hf dt J=8.8Hz), 6.88 (1H, t, J=7.8Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.3Hz, J=8.0Hz), 7.06-7.15 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=2.5Hz), 7.75 (1H, d, 15 J=2.0Hz).LC/MS t=4.19 分鐘[MH+] 530 及 532，[ΜΗ.] 528 及 530 實例270 : 3-{2-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜6-羥基苯甲酸
訂 線
經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製
將1-[5-氯_2-(4->臭-2-氟辛氧基）笨基]戊“，心二酮 (150 ¢:克，〇·363宅莫耳）、3-胺基-6-經基笨甲酸（56毫 -318- 木轶張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210: 4S.4 • 297公釐 200404775 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 317 ) 克，0.363毫莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在i6(rc的 乙腈（2毫升）中加熱10分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S04)，過濾並濃 縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含EtOAc梯度（10- 5 20%)之異己烷作為流洗液純化，得到標題化合物（110 毫克，57%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3.3Hz), 6.27 (1H, d, J=3.3Hz), 6.64 (1H, d, J=8.8Hz), 6.87 (1H, d, J=8.8Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 7.20-7.25 (3H, m), 7.56 (1H, d, J=2.5Hz), 10.34 (1H, bs). LC/MS t二4.93 分鐘[MH勹 532 及 534，[MET] 530 及 532 10貫例271 : 3-{2-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]甲基 哎咯-1-基].-5-溴笨甲酸
將1-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]戊-丨，‘二酮 (150毫克，0.363毫莫耳）、3-胺基-5-溴笨甲酸(79毫 克，0.363耄莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在i60°C的 20乙腈（2 t升）中加熱1 〇分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃 縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含以〇八(：梯度（1〇- 20%)之異己烷作為流洗液純化，得到標題化合物（45毫 克，21%)。 -319- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297 "
200404775 Α7 Β7 五、發明說明（3!8) 1H NMR (400MHz, CDC!3) 2.17 (3H, s), 476 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=4.0Hz), 6.28 (1H, d, J=3.5Hz), 6.64 (1H, d, J=8.8Hz), 6.89-6.95 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.8Hz), 7.24-7.28 (3H，nVs excess), 7.33-7.36 (1H，m), 7.63-7.66 (1H，m)，8.09 (1ΗΛ J=1 ·5Ηζ). LC/MS t=4.49 ^#[MH+] 594 A 596, [MH'] 592 A 594 實例272 : 3-{2-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]-5-甲基 5 吡咯-1-基卜5-胺基苯曱酸 a) 3-{2-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）笨基]-5-甲基吡咯-1- 基}-5-胺基苯甲酸甲酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-[5-氯-2-(4->臭-2-氟辛氧基）苯基]戊-1，4-二酮 (150毫克，0.363毫莫耳）、3,5-二胺基苯甲酸甲酯（60.4 15毫克，0·363毫莫耳）及PTSA (5毫克）用微波爐在i6〇°C 的乙腈（2毫升）中加熱10分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃 縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含EtOAc梯度（10-20%)之異己烷作為流洗液純化，得到標題化合物（6〇毫 20 克，30%)。 ηΗ NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 3.70 (2H, bs), 3.82 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.29 (1H, s)t 6.42 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=8.8Hz), 6.96 (1H, t, J=7.8Hz), 7.08 (1H, d, J=8.5Hz), 7.12 (1H, s), 7.18-7.24 (4H, m). b) 3-{2-[5-氯-2-(4->臭-2-氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡σ各小 基}-5-胺基苯甲酸 -320-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（319 10
將3-{2-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡 咯-1-基}-5-胺基苯甲酸甲酯（60毫克，0·11毫莫耳）在 EtOH (4毫升）及2M NaOH (0.5毫升）之混合物中用微波 爐在12CTC加熱5分鐘，冷卻後，將混合物用 釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃縮，得 到標題化合物（43毫克，74%)。 ' ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) 2.14 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.04 (1H, d, J=2.8Hz), 6.29 (1H, d, J=3.3Hz), 6.49 (1H, s), 6.83-6.93 (3H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.26-7.32 (2H, m’s excess). 裝 訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 LC/MS t二3.81 分鐘[MH+] 531 及 533，[MIT] 529 及 531 實例273 : 3-{2-[5-氣-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]-5-曱基 吡咯-1-基}-6-乙醯基胺基苯甲酸 a) 3 -{2-[5 -氯-2-(4-、;臭-2 -氟午氧基）苯基]-5 -曱基11比σ各-1- 基卜6-乙醯基胺基苯甲酸曱酯 將1-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]戊_1，4-二酮 (150毫克，〇_363毫莫耳）、3-胺基-6-乙醯基胺基苯甲酸 甲酯（76毫克，0.363毫莫耳）及PTSA(5毫克）用微波爐 在160°C的乙腈（2毫升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混 合物用DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過 濾並濃縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac 梯度（10-20%)之異己烷作為流洗液純化，得到標題化合 線 -321-
(210 x 297 公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（32〇) 物（129 毫克，61%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.81 (3H, s), 475 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=3.3Hz), 6.26 (1H, d, J=3.5Hz)( 6.61 (1H, d7 J=8.8Hz), 6.88 (1H, t, J=8.0Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.26-7.29 (1H, m's excess), 7.67 (1H, d, J=2.5Hz), 8.60 (1H, d, J=9.0Hz), 11.00 (1Hf bs). 5 b) 3-{2-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）笨基]-5-甲基吡咯-1-基}-6-乙醯基胺基苯甲酸
將j - {2-[5-氣'2-(4-漠-2 -氟辛氧基）苯基]-5 -甲基σ比 咯-1-基}-6-乙醯基胺基苯甲酸曱酯（129毫克，0.22毫莫 耳）在Et〇H (4毫升）及2Μ Na〇H (0.5毫升）之混合物中 用微波爐在120°C加熱5分鐘，冷卻後，將混合物用 15 DCM稀釋並用2M HC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃 縮，得到標題化合物（71.3毫克，57%)。 'H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 2.26 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.3Hz), 6.27 (1H, d, J=3.3Hz), 6.61 (1H, d, J=8.5Hz), 6.88 (1H, t, J=8.0Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8Hz), 7.16-7.24 (3H, m), 7.25-7.29 (1H, m's excess), 7.74 (1H, d, J=2.5Hz), 8.63 (1H, d, J=8.8Hz), 10.85 (1H, bs). 20 LC/MS t=4.31 分鐘[MH+] 573 及 575，[MH」571 及 573 貫例274 : 3-{2-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）笨基]-5-甲基 吡咯-1-基卜5-三氟甲基苯曱酸 a) 3 -{2-[5 -氯-2-(4->臭-2-氟辛氧基）苯基]-5 -甲基吼^各-1 — 基}-5-三氟甲基苯甲酸甲酯 -322- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱）
200404775 A7 B7 五、發明說明（321) 將1-[5-氣-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]戊二酮 (150¾克，0.363 ¾莫耳）、3 -胺基-5-三氟甲基苯甲酸甲 西旨（80毫克，0.363毫莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在 160°C的乙骑（2毫升）中加熱1 〇分鐘，冷卻後，將混合 物用DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S04)，過濾 並?辰細，將殘留物在碎膠上經由層析法用含Et〇Ac梯 度（0-5%)之異己烷作為流洗液純化，得到標題化合物 (78 毫克，36%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 3.90 (3H, s), 470 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3.0Hz), 6.30 (1H, d, J=3.3Hz), 6.60 (1H, d, J=8.8Hz), 6.85-6.91 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.21 10 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.26-7.29 (1H, m's excess), 7.39 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.15 (1H, s).b) 3-{2-[5-氯-2-(4-;臭-2-氟辛氧基）苯基]-5 -曱基σ比a各 基}-5-三氟甲基苯甲酸 5 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡 咯-1-基卜5-三氟甲基苯甲酸甲酯（78毫克，0.13毫莫耳） 在EtOH (4毫升）及2M NaOH (0.5毫升）之混合物中用微 20 波爐在120°C加熱5分鐘，冷卻後，將混合物用DCM 稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃縮， 得到標題化合物（61毫克，81%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=3.5Hz), 6.31 (1H, d J=3.5Hz), 6.62 (1H, dT J=9.0Hz), 6.89 (1H, t, J=8.3Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.8Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=2.8Hz), 7.45 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.22 (1H, s). -323-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 機 200404775
五、發明說明 322 貝丨75 3 —{2·[5~氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]-5-甲基 比各-1-基卜5-(1，1_二酮基異噻唑啶基）苯甲酸 a) 3-{2-[5-氯·2·(4-溴-2-氟苄氧基）苯基卜5-甲基吡咯^一 基}-5-(1，1-二酮基―丨广—異噻唑啶_2_基）苯甲酸曱酯 將1 [5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]戊·ι，4_二醜] (150¾克，〇·363毫莫耳）、胺基二酮基-i/6-異 噻唑°疋-2-基）笨曱酸甲酯（98毫克，〇·363毫莫耳）及 pTSA (5名克）用微波爐在160°C的乙腈（2毫升）中加熱 10分鐘，冷卻後，將混合物用DCm稀釋並用2mhc1 10清洗，乾燥（NhSCU)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上 經由層析法用含EtOAc梯度（30-50%)之異己烷作為流洗 液純化，得到標題化合物（152毫克，65%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.23 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=6.5Hz), 3.30-3.38 (2H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=8.3Hz), 6.87 (1H, t, J=7.8Hz), 7.06-7.23 (4H, m), 7.24-7.29 (1H, m's excess), 7.45 (1H, s), 7 68 15 (1H,s). b) 3-{2-[5-氯-2-(4-溴-2-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯 基}-5-(1，卜二酮基]/6-異噻唑啶-2-基）苯甲酸
將3-{2-[5-氯-2-(4->臭-2-氟辛氧基）苯基]-5-甲基。比 咯-1-基}-5-(1，1-二酮基-1/0-異噻唑啶-2-基）苯〒酸甲酯 (152毫克，0.23毫莫耳）在Et〇H (4毫升）及2Μ NaOH -324- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公餐） 猶
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（323 ) (0.5毫升）之混合物中用微波爐在120°C加熱5分鐘，冷 卻後，將混合物用DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥 (Na2SCU)，過濾並濃縮，得到標題化合物（74.5毫克， 51%)。 5 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.21 (3H, s), 2.46-2.56 (2H, m), 3.32-3.38 (2H, m), 3.58 (2H, t, J=6.5Hz), 479 (2H, s), 6.11-6.15 (1H, m), 6.27-6.29 (1H, m), 6.57-6.63 (1H, m), 6.82-6.91 (1H, m), 7.07-7.13 (1H7 m), 7.18-7.23 (3H, m), 7.25-7.28 (1H, excess), 7.46-7 50 (1H m), 7.66-7.72 (1H, m). ’ 實例276 : 3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基 口比17各-1 -基} - 5 -經基苯曱酸 10 a) 5-氯二I +氧基）苯曱酸 將5-氯水揚醛（5克，32.05毫莫耳）、2,6-二氟苄基 溴（6.64克，32.05毫莫耳）及尺2〇〇3(8.86克，64.1毫莫 耳）在60 C之DMF (35毫升，1M)中加熱3小時，冷卻至 室溫後，加入Et2〇及H2〇，將液層分離並將水層用 15 Et2〇萃取，將合併的有機萃取液乾燥（Na2S04)、過濾並 濃縮，得到標題化合物（7.9克，87%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5.25 (2H, s)? 6.93>6.99 (2H, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m)，7·14 (1H，d，J=9.0Hz)，7.33-7.41 (1H，m)，7.51 (1H，dd， J=2.8Hz，J=9.0Hz)，7·77 (1H，d，J=2.8Hz)，10.32 (1H，s)。 20 b) l-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮 將5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯甲醛（7.9克，28毫莫 耳）、甲基乙烯基酮（2·45毫升，29.41毫莫耳）、3-乙基-5-(2-羥基乙基>4-甲基噻唑錯溴（ι·〇6克，4.2毫莫耳， 0.15當量）及三乙胺（4.9毫升，35毫莫耳）之混合物在乙 -325- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44 A7 ____B7___ 五、發明說明（ 324 ) 醇（9.3毫升，3M)中在80°C下加熱5小時，冷卻後，將 混合物用EtOAc稀釋並用飽和的NH4C1及飽和的 NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將殘留物 經由層析法用Biotage(S^含梯度EtOAc (5-15%)之異己 5 烷純化，得到標題化合物（3.01克，30.5%)。 H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 2.72-2.75(2H, m), 3.11-3.15 (2H, m), 5.22 (2H, s), 」2-6.99 (2H，m’s, excess), 7.09 (1H, d，J=9.0Hz), 7.33-7.44 (2H, rrTs, excess), 7·69 (1H, d, J=2.8Hz). c) 3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]甲基吡咯-l- 基羥基苯甲酸曱酯 10 將1氯_2-(2,6-二氟辛氧基）苯基]-戊_丨，4_二酮 . (150¾克，0.43毫莫耳）、3-胺基-5-羥基苯甲酸曱酯（71 笔克，0.43毫莫耳）及PTSA(5毫克）用微波爐在160它 的乙腈（2毫升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃 15縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac (1〇_2〇〇/〇) 梯度之環己烷作為流洗液純化，得到所要的化合物（68 毫克，33%)。 H NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.05 (1H, d, J=3.5Hz), 6.28 (1H, d, J=3.5Hz), 6.62-6.64 (1H, m), 6.83-6.91 (3H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.40-7.41 (1H, m). ’ ’ 2〇 d) 氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-;μ 基羥基苯甲酸
200404775 A7 B7 五、發明說明（325 將3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-5-經基苯甲酸甲画旨（68毫克，0.14毫莫耳）在£|：〇^| (4毫升）及2MNaOH (0.5毫升）之混合物用微波爐在12〇 t：加熱5分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀釋，用 2MHC1清洗，乾燥（NajO4)、過濾並蒸發，得到標題 化合物（37毫克，56%)。 1H NMR (400MHz, d6 DMSO) 2.02 (3H, s), 4.91 (2H, s), 5.97 (1H, d, J=4.0Hz), 6.16 (1H, d, J=3.5Hz), 6.57 (1H, t, J=2.0Hz), 6.92 (1H, d, J=2.8Hz), 6.95 (1H, t, J=1.5Hz), 7.09-7.14 (3H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.46-7.53 (1H, m), 9.96 (1H, s). 10 LC/MS t二3.68 分鐘[MH+] 470 及 472, [MH] 468 及 470 貝例277 · 3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟节氧基）苯基]-甲基 各-1-基}-6-經基苯甲酸
15 將1-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]•戊二酮 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 (200 ¾克，0.57¾莫耳）、3-胺基-6-經基苯甲酸曱酯（87 笔克，0.57耄莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在16〇〇c 20 的乙％ (2·5笔升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC丨清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃 縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac (丨〇_3〇%) 梯度之％己烷作為流洗液純化，得到所要的化合物（95 毫克，36%)。
200404775 A7 ___ B7 五、發明說明（ 326 H NMR (400MHz, CDCI3) 2.10 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.04 (1H, d, J=3.3Hz), 6.24 (1H, d, J=3.5Hz), 6.81-6.93 (4H, m), 7.08-7.13 (3H, m), 7.26-7.33 (1H, excess), 7.55 (1H, d, J=2.5Hz), 10.52 (1H, bs). 貫例278 : 3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-1-基卜6-氣笨甲酸 10 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將1-[5_氯·2_(2,6-二氟苄氧基）苯基]_戊_1，4-二酮 (150毫克，〇.43亳莫耳）、3-胺基-6-氯苯甲酸（73.3毫 克，0·43毫莫耳)及PTSA (5毫克）用微波爐在i60°C的 乙腈（2毫升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃 縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac (15-30%) 梯度之環己烷作為流洗液純化，得到所要的化合物（98 毫克，48%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.14 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.08 (1Hf d, J=3.3Hz), 6.23 (1H, d, J=3.3H2), 6.87 (3H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.25-7.35 (2H，m’s excess), 7.70 (1H, d, J=2.5Hz).貫例279 : 3-{2-[5-氣-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基甲基 吡咯-1-基}-6·氟苯甲酸
-328- 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（U7 將1_[5-氣_2-(2,6·二氟苄氧基）苯基]-戊-1,4-二酮 (150¾克，〇.43宅莫耳）、3_胺基_6_氟苯甲酸（66毫克， 〇·43毫莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在160°C的乙腈 (2¾升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用^^“稀 5 釋亚用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將 殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac (1〇_2〇%)梯度之 環己烷作為流洗液純化，得到所要的化合物（46毫克， 23%) 〇 裝 1H NMR (400MHz，CDCl3) 2.12 (3H，s)，4.82 (2H，s), 6.07 (1H，s)，6.23 (1H, d，」=2·5Ηζ)， 6.83 (1H, d, J=9.3Hz), 6.90 (2H, t, J=7.8Hz), 7.02 (1H, t, J=9.0Hz), 7.13 (3H, m), 7.31 (1H, 10 m，s excess)，7·68 (1H, m). LC/MS t=3.85 分鐘[MH+] 472, [MH] 47〇 言 貫例280 : 3-{2-[5备2·(2,6·二I竿氧基）苯基]_5-甲基
17比σ各-1 -基] -5-乙S藍基胺基笨甲酸 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將l-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）笨基^戊—丨，心二酮 050¾克，0.43¾莫耳）、3-胺基-5-乙醯基胺基苯曱酸 2〇 (83笔克，〇·43愛莫耳）及PTSA (5毫克）用微波爐在160 °C的乙腈（2毫升）中加熱10分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃 縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac (3〇_5〇%) 梯度之環己烷作為流洗液純化，得到所要的化合物（48 -329- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复） 200404775 A7 B7 五、發明說明（328 ) 毫克，22%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.77 (1H, d, J=8.8Hz), 6.86 (2H, t, J=7.8Hz), 7.06 (1H, d, J=8.8Hz), 7.12 (1H, s), 7.43-7.61 (3H, m), 8.05 (1H, s). LC/MS t=3.53 分鐘[MH+] 511，[MH-] 509 5實例281 : 3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5·甲基 0比17各-1 -基} -1 -茶酸
將1-[5-氣-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基>戊_丨，4-二酮 (150¾克，0.43毫莫耳）、3-胺基-1-萘酸（8〇毫克，0.43 毫莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在i6(rc的乙腈（2毫 15升）中加熱10分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀釋並 用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將殘留 物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac (丨〇_2〇%)梯度之環己 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷作為流洗液純化，得到所要的化合物（66毫克， 31%) 〇 2〇 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3.5Hz), 6.30 (1Hf d, J=3.3Hz), 6.75 (1H, d, J=8.8Hz), 6.88 (2H, t, J=7.8Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.5Hz； J=8.8Hz), 7.23 (1H, d, J=2.5Hz), 7.24-7.34 (1H, excess), 7.54 (1H, t, J=7.3Hz), 7.62-7.69 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=8.1Hz), 8.12 (1H, d, J=2.3Hz), 9.07 (1H, d, J=8.6Hz). 貫例282 : 3-{2-[5-氣-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-1-基}-4-氟苯甲酸 -330- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公鐘） 200404775 A7 B7 五、發明說明（329 )
5 將1-[5_氯-2_(2,6-二氟苄氧基）苯基]—戊_；[，4-二酮 (150毫克，0.43毫莫耳）、3-胺基-4-氟苯甲酸（66毫克， 0.43毫莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在16(rc的乙腈 (2毫升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀 釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將 10殘留物在矽膠上經由層析法用含EtOAc (10-20%)梯度之 環己烧作為流洗液純化，得到所要的化合物（56毫克， 28%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.08 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.30 (1H, d, J=2.5Hz), 6.78 (1H, d, J=9.0Hz), 6.89 (2H, t, J=7.5Hz), 7.08-7.17 (3H, m), 7.27-7.34 (1H, excess), 7.74 (1H, d, J=6.8Hz), 7.99-8.04 (1H, m). ’ 15實例283 : 3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基 吡咯-1-基}-6-溴苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作'社印製 將氯-2-(2，6-二氟辛氧基）苯基]-戊-i，4-二酮 (131毫克，0.37毫莫耳）、3-胺基-6-甲基苯甲酸（56毫 克，0.37毫莫耳）及PTSA(5毫克）用微波爐在160°C的 乙腈（2亳升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用 -331- ----------- 氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 _ B7 330 五、發明說明 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃 縮’將殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac (10-20%) 梯度之環己烷作為流洗液純化，得到所要的化合物（丨3〇 宅克，75%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.06 (1H, dd, J=0.8Hz, J=3.5Hz), 6.27 (1H, d, J=3.5Hz), 6.80-6.84 (1H, m), 6.86-6.91 (2H, m), 6.96-7.05 (1H, m), 7.08-7.15 (3H，m)，7.26-7.33 (1H，m’s excess), 7.75 (1H，d, J=2.3Hz)· 貫例284 : 3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）笨基]甲基 吡咯-1-基}-5-溴苯甲酸 10
裝 計 翁1-[5 -氯- 2-(2,6 -一鼠卞氧基）苯基]-戊-1,4-二酮 (131毫克，0.37毫莫耳）、3-胺基溴苯甲酸（8〇毫克， 15 線 0.37毫莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在160°c的乙腈 (2¾升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用dcm稀 釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將 殘留物在矽膠上經由層析法用含EtOAc (10-20%)梯度之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環己烷作為流洗液純化，得到所要的化合物（21毫克， 20 11%) 〇 1H NMR (400MHz, MeOD) 2.07 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.00 (1H, d, J=2.8Hz), 6.12 (1H, d, J=3.5Hz), 6.89-6.99 (3H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.32-7.42 (1H, m), 7.52 (1H, s),7.97(1H, s). 實例285 : 3-{2-[5-氣-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基 外匕°各-1 -基} - 5 -胺基苯甲酸 -332- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公f ) 200404775 A7 _ B7 五、發明說明（330 a) 3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]甲基吡嘻小 基}-5-胺基苯甲酸甲酯 將1-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]_戊4,4-二酮 (150毫克，0.43毫莫耳）、3,5-二胺基笨甲酸甲酯（71毫 5克，0.43亳莫耳）及PTSA (5亳克）用微波爐在16(TC的 乙腈（2毫升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃 縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含EtOAc (10-20%) 梯度之環己烷作為流洗液純化，得到標題化合物（97毫 10 克，48%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.12 (3H, s), 3.72 (2H, bs), 3.87 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.03 (1H, d, J=2.8Hz), 6.30 (1H, d, J=3.5Hz), 6.45 (1H, s), 6.83-6.95 (3H, m), 7.01-7.11 (2H, m), 7.16 (1H，s), 7.21-7.31 (2H，m，s excess). b) 3-{2-[5-氣-2-(2,6-二氟午氧基）苯基]-5 -曱基口b各-i_ 基}-5-胺基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟午氧基）笨基]-5-曱基0比17各_ 20 卜基}-5-胺基笨甲酸甲酯（97毫克，0·2毫莫耳）在Et〇H (4毫升）及2M NaOH (0.5毫升）之混合物用微波爐在12〇 °C加熱5分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀釋，用 2MHC1清洗，乾燥（NajC*4)、過濾並蒸發，得到標題 化合物（72毫克，77%)。 -333- 本軼張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 332 ) Ή NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.47-6.55 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=7.8Hz), 6.91-6.99 (1H, m), 7.03-7.11 (1H, m), 7.17-7.34 (5H, excess). LC/MS t=3.55 分鐘[MH+] 469 及 471，[MH_] 467 及 469 實例286 ·· 3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基 5 吡咯_1_基}-6-乙醯基胺基苯甲酸 a) 3-{2-[5-氣-2-(2,6-二氟午氧基）笨基]-5-甲基吼口各-1 — 基卜6-乙醯基胺基苯甲酸甲酯 將1-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-戊-ΐ，4-二酮 (150¾克，0.43毫莫耳）、3-胺基-6-乙醯基胺基苯甲酸 10甲酯（89毫克，0.43亳莫耳）及PTSA (5毫克）用微波爐 在160 C的乙腈（2毫升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混 合物用DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過 渡並濃縮，將殘留物在石夕膠上經由層析法用含Et〇Ac (10-20%)梯度之環己烷作為流洗液純化，得到標題化合 15 物（102 毫克，45%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.05 (1H, d, J=2.5Hz), 6.24 (1H, d, J=3.5Hz), 6.81 (1H, d, J=8.8Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 7.08-7.16 (3H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=2.8Hz), 8.61 (1H, d, J=9.0Hz), 11.03 (1H, bs). 13)3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟辛氧基）苯基]-5_甲基17比略小 基} -6-乙驢基胺基苯曱酸
-334 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（ 333 ) 1-基}-6-乙醯基胺基苯甲酸甲酯（102毫克，0.195毫莫耳） 在EtOH (4毫升）及2M NaOH (0·5毫升）之混合物用微波 爐在120°C加熱5分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀 釋，用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並蒸發，得 5 到標題化合物（78毫克，78%)。 nH NMR (400MHz, CDCI3) 2.11 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.05 (1H, d, J=4.3Hz), 6.24 (1H, d, J=3.5Hz), 6.82 (1H, d, J=8.5Hz), 6.86-6.93 (2H, m), 7.06-7.20 (3H, m), 7.27- 7.34 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=2.8Hz), 8.63 (1H, d, J=8.8Hz), 10.88 (1H, bs). LC/MS t=3.97 分鐘[MH+] 511 及 513，[MH_] 509 及 511 貫例287 · 3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟辛氧基）苯基]-5-甲基 10 0比^各-1-基}-5-二氣甲基苯曱酸 a) 3-{2-[5 -氣-2-(2,6-二氟午氧基）笨基]-5-甲基吼σ各-l-基}-5·三氟曱基苯甲酸甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將1-[5-氯-2-(2,6-二氟乎氧基）苯基]-戊-l，4-二酮 (150毫克，0.43毫莫耳）、3-胺基-5-三氟甲基苯甲酸甲 15酯（93毫克，〇·43毫莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在 160°C的乙骑（2毫升）中加熱1 〇分鐘，冷卻後，將混合 物用DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾 並濃縮，將殘留物在石夕膠上經由層析法用含Et〇Ac (〇-5%)梯度之環己烷作為流洗液純化，得到標題化合物（73 20 毫克，32%)。 'H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.09 (1H, d, J=3.5Hz), 6.25 (1H, d, J=3.5Hz), 6.81 (1H, d, J=8.5Hz), 6.83-6.91 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.26- 7.34 (1H, m*s excess), 7.39 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.15 (1H, s). 5)3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟节氧基）笨基]-5_甲基11比17各_；1-基}-5-三氟甲基苯甲酸 -335-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公楚） 200404775 A7 B7 五、發明說明 (334
10 將3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯― 1-基卜5-三I甲基苯曱酸甲g旨（7 3毫克，0.136毫莫耳）在 EtOH (4毫升）及2M NaOH (0.5毫升）之混合物用微波爐 在120 C加熱5分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀 释，用2MHC1清洗，乾燥（Na2S04)、過濾並蒸發，得 到標題化合物（55毫克，78%)。 H NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=4.0Hz), 6.25 (1H, d, 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作枉印製 J=3.5Hz), 6.81 (1H, d, J=8.8Hz), 6.84-6.90 (2H, m), 7.14-7.18 (1H, m), 7.21 (1H, d J=2.5Hz), 7.26-7.31 (1H, excess), 7.44 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.21 (1H, s). 實例288 : 3_{2-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基曱基 。比嘻-1-基)-5-(1，1-二酮基-1/6-異噻唑咬_2-基）苯甲酸 a) 3-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯“一 基} -5-( 1,1 - 一 _基-1 /6-異嗟σ坐σ定-2-基）苯甲酸甲酉旨 將1-[5-氯-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基^戊—丨，‘二酮 (150 笔克，0.43¾ 莫耳）、3-胺基-5-(1，1-二酮基·ι/6·異 σ塞哇°疋-2-基）笨甲酸甲酯（115毫克，ο·#]毫莫耳）及 pTSA (5耄克）用微波爐在16〇艺的乙腈（2毫升）中加熱 ίο分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀釋並ffl2MHC1 清洗，乾燥（Na2S〇4)、過遽並濃縮，將殘留物在石夕膝上 經由層析法用含EtoAC (30_50%)梯度之環己烧作為流洗 液純化，得到標題化合物（106毫克，42%)。 -336- 本&張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公ϋ ------- 15 20 計 線 200404775 A7 B7 五、發明說明（335 nH NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 2.47-2.56 (2H, m), 3.36 (2H, t, J=7.5Hz), 3.59 (2H, t, J=6.5Hz), 3.89 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.05 (1H, d, J=3.3Hz), 6.25 (1H, d, J=3.5Hz), 6.80-6.89 (3H, m), 7.07-7.13 (3H, m), 7.25-7.32 (1H, m's excess), 7.49 (1H, t, J=1.5Hz), 7.74-7.76 (1H, m). 的3-{2-[5-氣-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基卜5-(1，卜二酮基-l/6-異噻唑啶-2-基）苯曱酸
I 裝 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20 將3-{2-[5-氣-2-(2,6-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-卜基}-5-(1，1-二酮基-1/6-異噻。坐咬基）笨甲酸甲酯（106 毫克，0.18毫莫耳）在Et〇H (4毫升）及2MNa〇H (0.5毫 升）之混合物用微波爐在120°C加熱5分鐘，冷卻後，將 混合物用DCM稀釋，用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並蒸發，得到標題化合物（71毫克，69%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.19 (3H, s), 2.48-2.57 (2H, m), 3.34-3.40 (2H, m), 3.60 (2H, J=6.5Hz), 4.83 (2H, s), 6.07 (1H, d, J=4.3Hz), 6.25 (1H, d, J=3.5Hz), 6.81-6.90 (3H, m), 7.11-7.17 (3H, m), 7.25-7.32 (1H, excess), 7.52 (1H, t, J=1.5Hz), 7.79 (1H, t, J=1.5Hz). 實例289 ·· 3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 σ比咯-1-基}-5-羥基苯甲酸a) 5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯甲醛 將5-氯水揚醛（10克，63·7毫莫耳）、2，弘二氟苄基 溴（8.08毫升，63·7毫莫耳）及k2C〇3(17.6克，127·4毫 莫耳）在60°C之DMF (64毫升，1Μ)中加熱3小時，冷卻 -337-
規格（210 x 297公釐） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（336) 至室溫後，加入Et2〇及H20，將液層分離並將水層用
EhO萃取，將合併的有機萃取液乾燥（Na2S〇4)、過濾並 濃縮，得到標題化合物（13.4克，74.3%)。 1H NMR (400ΜΗξ, CDCI3) 5.27 (2H, s), 7.04 (1H, d, J=8.8Hz), 7.20 (3H, m's excess), 7.50 5 (1H, dd, J=2.8Hz, J=9.〇Hz), 7.81 (1H, d, J=2.8Hz), 10.44 (1H, s). b) l-[5-氯-2-(2,3-二氟午氧基）苯基]-戊-l，4-二酮 將5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯甲醛（13.4克，47.3毫 莫耳）、曱基乙烯基酮（3.36毫升，56.8毫莫耳）、3-乙 基-5-(2-羥基乙基甲基噻唑鑌溴（1.7克，7.1毫莫 10耳，0.15當量）及三乙胺（6.07毫升，82.8毫莫耳）之混合 物在乙醇（16毫升，3M)中在80°C下加熱18小時，冷卻 後，將混合物用Et〇Ac稀釋並用飽和的NH4C1及飽和 的NaHCCb清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將殘留 物經由層析法用別(^26(§)周含梯度£[〇八(：（10-15%)之異 I5 己烧純化，得到標題化合物（4· 16克，25%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.21 (3H, s), 2.81 (2H, t7 J=6.3Hz), 3.21 (2H, t, J=6.3Hz), 5.24 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=9.0Hz), 7.10-7.31 (3H, excess), 7.41 (1H, dd, J=2.8Hz, J=8.8Hz), 7.71 (1H, d, J=2.8Hz). ’ ’ ’ 〇3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯-1一 基卜5 -經基苯甲酸甲酉旨 20 將H5-氣-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基戊]，4_二酮 (150毫克，0.42毫莫耳）、3-胺基-5-羥基苯甲酸甲酯（71 毫克，0.42毫莫耳）及pTSA(5毫克）用微波爐在160°C 的乙腈（2毫升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃 -338- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（33〇 縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含EtOAc (10-20%) 梯度之環己烧作為流洗液純化，得到所要的化合物（91 毫克，45%)。 H NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.84 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.12 (1H, d, J=2.8Hz), 6.29 (1H, d, J=3.5Hz), 6.61-6.67 (2H, m), 6.80-6.87 (1H, m), 6.97-7.04 (1H, 5 m), 7.05-7.13 (1H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.30 (1H, t, J=1.5Hz), 7.41 (1H, m). 句3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟辛氧基）苯基]-5-甲基17比17各_>1- 基}-5-羥基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[5-氣-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基。比洛_ 1-基}-5-羥基笨甲酸曱酯（91毫克，〇·19毫莫耳）在Et〇H (4毫升）及2M Na〇H (0.5毫升）之混合物周微波爐在12〇 15 °C加熱5分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀釋，用 2MHC1清洗，乾燥（NazSO4)、過濾並蒸發，得到標題 化合物（78毫克，87%)。 1H NMR (400MHz, MeOD) 2.11 (3H, s), 4.86 (2H, excess), 6.19 (1H, s), 6.57 (1H, t, J=2.3Hz), 6.81 (1H, d, J=8.8Hz), 6·85-6.91(1Η, m), 7.02-7.21 (6H> m), 7·3〇’(1Η, s). ’ ’ LC/MS t=3.74 min [MH+] 470, [MH-] 468 20 LC/MS t=3.74 分鐘[MH+] 470, [MH_] 468 貫例290 : 3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氣+氧基）笨基]曱基 吡咯-1-基卜6-氣苯曱酸 -339- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 338
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明
將Η5-氯-2-(2,3_二氟苄氧基）笨基]_戊—丨，4-二酮 050¾克，〇·43宅莫耳）、3-胺基，6 一氯苯甲酸(73.3毫 克，0·43笔莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在16〇。〇的 乙腈（2毫升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2ΜΗα清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃 1〇縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含EtOAc (10-20%) 梯度之％己烷作為流洗液純化，得到所要的化合物（丨〇9 毫克，53%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3.3Hz), 6.28 (1H, d, J=3.3Hz), 6.61-6.72 (2H, m), 6.97-7.16 (5H, m), 7.28-7.36 (1H, m>s excess), 7.69 (1H, d, J=2.5Hz). 15 LC/MS t=4.10 分鐘[MH+] 489 貫例291 : 3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]·5·甲基 吡咯-1-基}-6-氟苯甲酸
將1-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]_戊_1，4-二酮 (150毫克，0.43毫莫耳）、3-胺基-6-氟苯甲酸(66毫克， 0.43毫莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在i60°C的乙腈 -340- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200404775 A7 ____________ B7 五、發明說明（339) (2毫升）中加熱10分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀 釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將 殘留物在石夕膠上經由層析法用含m〇Ac (10-20%)梯度之 環己烧作為流洗液純化，得到所要的化合物（61毫克， 5 31%)。 匕 NMR (4〇OMHz，CDCy 2.16 (3h，幻，4 明(2H,外 6」5 pH，d， J=3.3Hz), 6.29 (1H, d, 6'65 (1H，d，J=8,8Hz)t 678 (ΊΗ, t, J=6.0Hz), 6.98-7.19 (6H, m), 7.71 (1H, dd, J-2.8HZ, J=6.3Hz). LC/MS t=3.92 分鐘[ΜΗ+] 472，[MH-] 470 實例292 : 3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 10 °比洛-1-基}-5-乙醯基胺基苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (150¾克，0.43毫莫耳）、3-胺基-5-乙酸基胺基苯甲酸 (83毫克，〇·43毫莫耳）及pTSA(5毫克）用微波爐在16〇 C的乙腈（2毫升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃 20縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac (3〇_5〇%) 梯度之環己烧作為流洗液純化，得到所要的化合物（44 毫克，21%)。 1H NMR (400MHz, MeOD) 2.05 (3H, s), 2.11 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.03 (1H, d, J=3.0Hz), 6.20 (1H, d, J=3.5Hz), 6.73 (1H, d, J=8.8Hz), 6.85 (1H, t, J=7.3Hz), 7 00-7 09 (2H m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.98 (1H, s). · ’ ’ · ’ ’ -341- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210x 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775
五、發明說明（34〇 1^~3户3.60分鐘[^矿]511 男、例293 · 3-{2-[5'氣，2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]1曱基 °比11各-1 -基} -1 -萘酸
將l-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-戊4,4-二_ (!5〇宅克，0.43毫莫耳）、3-胺基萘酸（80毫克，〇43 10宅莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在i6(rc的乙腈（2毫 升）中加熱10分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀釋並 用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將殘留 物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac (1〇-15%)梯度之環己 烧作為流洗液純化，得到所要的化合物（59毫克， 15 28%) 〇 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.22 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.20 (1H, d, J=2.8Hz), 6.34 (1H, d, J=3.5H2), 6.47-6.60 (2H, m), 6.80 (1H, q, J=8.1Hz), 6.97-7.09 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=2.8Hz), 7.54 (1H, t, J=7.3Hz), 7.61-7.71 (3H, m), 8.13 (1H, s), 9.05 (1H, d, J=9.1Hz). 實例294 : 3-{2-[5-氯4-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-1-基}-4-氟苯曱酸
-342- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐)
200404775 A7 B7 五、發明說明（341 將H5'氯-2-(2,3-二氟予氧基）苯基]n，4-二酮 (150笔克，〇·43宅莫耳)、3·胺基冬氟苯曱酸(66毫克， 〇·=毫莫耳）及pTSA (5毫克）用微波爐在丨帆的乙腊 (2¾升）中加熱1〇分鐘，冷卻後，將混合物用〇<^稀 5 10 釋亚用2MHC1清洗，乾燥(Na2S〇4)、過濾並濃縮，將 殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac (l(M5%)梯度之 環己烧作為流洗液純化，得到所要的化合物（48毫克， 24%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.12 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=2.8Hz), 6.33 (1H, d, J=3.3Hz), 6.62 (1H, d, J=8.8Hz), 6.82 (1H, t, J=6.3Hz), 6.94-7.20 (4H, m), 7.24 (1H, d, J=2.5Hz), 7.80 (1H, dd, J=2.3Hz, J=7.1H2), 8.01-8.07 (1H, m). 貫例295 : 3-{2-[5·氯午氧基）苯基]j甲基 吡咯-1-基}-6-甲基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將H5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）笨基卜戊]，‘二酮 (15〇耄克，0·43毫莫耳）、3-胺基曱基苯曱酸(64·3毫 克，〇·43宅莫耳）及PTSA(5毫克）用微波爐在16〇。〇的 2〇乙骑（2毫升）中加熱10分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2ΜΗα清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃 縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac(1〇_15%) 梯度之環己烷作為流洗液純化，得到所要的化合物（丨i 6 毫克，58%)。 -343-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 _ _ B7 五、發明說明（342 ) 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 2.64 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3.3Hz), 6.30 (1H, d, J=3.3Hz), 6.62 (1H, d, J=8.8Hz), 6.74-6.80 (1H, m), 6.95-7.16 (6H, m), 778 (1H, d, J=2.0Hz). 貫例296 : 3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]_5_甲基 吡咯-1-基卜5-溴苯甲酸
將1-[5-氣-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基p戊4，^二酮 1〇 (150毫克，0.43毫莫耳）、胺基_5__溴苯曱酸（92毫克， 0.43毫莫耳）及PTSA(5毫克）用微波爐在16(rc的乙腈 (2毫升）中加熱10分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀 釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將 殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac (1〇_2〇%)梯度之 15 環己烷作為流洗液純化，得到所要的化合物（48毫克， 21%)、 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=2.5Hz), 6.30 (1H, d, J=3.5Hz), 6.66 (1H, d, J=8.8Hz), 6.75-6.82 (1H, m), 6.98-7.18 (4H, m), 7.34 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.10 (1H, s). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例297:3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-5_甲基 20 吡咯-1-基}-5-胺基苯甲酸 a) 3-{2·[5_氣-2-(2,3-二氟苄氧基）笨基]-5-甲基吡嘻-i- 基卜5-胺基苯曱酸甲酯 將1-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-戊_i，4_二酮 (150毫克，〇·43毫莫耳）、3-胺基-5-胺基苯甲酸（71毫 -344- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（ 210x 297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（343 ) 克，〇·43毫莫耳）及PTSA(5毫克）用微波爐在跡⑽ 乙腈（2毫升）中加熱10分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用^此丨清洗，乾燥（Na2S〇4)、過遽並濃 縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含Et〇Ac (1〇_15%) 5梯度之環己烷作為流洗液純化，得到所要的化合物（1〇2 毫克，50%)。 NMR (400MHz，CDa3) 2.15 (3H，s)，3.82 (3H，s)，4 8 6.30 (1H, d, J=3.3Hz), 6.64 (1H, d, J=8.9Hz), 6.S5 (1Hj t, J=6.3Hz), 6 97-7 05 m) 7.06-7.14 (3H, m), 7.19-7.24 (2H, m). ' 1 1 Λ 裝 13)3-{2-[5-氯-2-(2,3-一氟午氧基）苯基]_>5-〒基11比17各一1_ 10 基}-5-胺基苯甲酸
訂 15 將氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡口各_ 1-基}-5-胺基苯甲酸甲酯（1〇2毫克，0.21毫莫耳）在 EtOH (4毫升）及2M NaOH (0.5毫升）之混合物用微波爐 在120°C加熱5分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀 釋，用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並蒸發，得 20 到標題化合物（70毫克，71%)。 7H NMR (400MHz, MeOD) 2.13 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=2.8Hz), 6.23 (1H, d, J=3.5Hz)t 6.81-6.91 (2H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.13-7.27 (4H, m), 7.66 (1H, s), 7.85 (1H, s). , LC/MS t=3.63 分鐘[MH+] 469, [MH1 467 實例298 ·· 3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 -345- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 五、發明說明 344 吡σ各-1-基}-6-乙驗基胺基苯甲酸 a) 3 {2 [5-氯-2-(2,3-一氟辛氧基）苯基]。·甲基。比嘻—1 — 基} -6-乙醯基胺基苯曱酸甲酯 將1-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基卜戊“，‘二酮 (150宅克，0.43耄莫耳）、3-胺基-6-乙醒基胺基苯甲酸 (89毫克，〇·43毫莫耳）及pTSA(5毫克）用微波爐在16Q C的乙腈（2毫升）中加熱1 〇分鐘，冷卻後，將混合物用 DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃 縮，將殘留物在石夕膠上經由層析法用含EtOAc (10-15%) 梯度之環己烷作為流洗液純化，得到所要的化合物（丨1〇 毫克，50%)。 Ή NMR (400MHz, MeOD) 2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.06 (1H, d, J=3.5Hz), 6.18 (1H, d, J=3.5Hz), 6.81 (1H, d, J=8.8Hz), 6.85-6.91 (1H, m), 7.03-7.27 (5H, m), 7.58 (1H, d, J=2.5Hz), 8.34 (1H, d, J=8.8Hz). b) 3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-15 基卜6-乙醯基胺基苯甲酸 10 裝 訂 線 鳗濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20
將3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）笨基>5-甲基吡咯-1-基}-6-乙醯基胺基苯曱酸甲酯（110毫克，〇·21毫莫耳） 在EtOH (4毫升）及2M NaOH (0.5毫升）之混合物用微波 爐在120°C加熱5分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀 釋，用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並蒸發，得 -346- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 Α7 Β7 五、發明說明（345 ) 到標題化合物（86毫克，80%)。 NMR (400MHz, MeOD) 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=8.8Hz), 6.82-6.89 (1H, m), 7.00-7.25 (7H, m), 7.64 (1H, d, J=2.8Hz), 8.41 (1H, d, J=9.〇Hz). ’ LC/MS t=5.11 分鐘[MH+] 511，[MPT] 509 5 實例299 : 3-{2-[5-氣-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基 吡咯-l-基}-5-三氟曱基苯曱酸 a) 3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟午氧基）笨基]-5 -甲基外bu各-1-基}-5-三氟甲基苯甲酸甲酯 將1-[5-氯-2-(2，3-二氟辛氧基）苯基]-戊-l，4-二酮 10 (150毫克，0.43毫莫耳）、3-胺基-5-三氟甲基苯甲酸甲 酯（93毫克，0.43毫莫耳）及PTSA (5毫克）用微波爐在 160°C的乙腈（2毫升）中加熱1 〇分鐘，冷卻後，將混合 物用DCM稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S04)、過濾 並濃縮，將殘留物在矽膠上經由層析法用含EtOAc (Ο-ΐ 5 5%)梯度之環己烷作為流洗液純化，得到所要的化合物 (107 毫克，48%)。 NMR (400MHz，CDCI3) 2·17 (3Η，S)，3.9〇（3Η，s), 477 (2Η，s)，6·16 (1Η，d，J=3.0Hz)， 6.31 (1H, d, J=3.5Hz), 6.62 (1H, d, J=8.8Hz), 6.71-6.77 (1H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 7.06-7.16 (2H, m), 7.25-7.31 (1H, excess), 7.39 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8,15 (1H, s). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 b) 3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟辛氧基）苯基]-5-甲基口比口各-1- 20 基}-5-三氟甲基苯甲酸
-347- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（346 ) 將3-{2-[5-氣-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯- 1-基卜5-三氟曱基笨甲酸甲酯（1〇7毫克，0.20毫莫耳）在
Et〇H (4毫升）及2M NaOH (0.5毫升）之混合物用微波爐 在120°C加熱5分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀 5釋，用2M HC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並蒸發，得 到標題化合物（73毫克，70°/。）。 Ή NMR (400MHz, MeOD) 2.14 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=2.8Hz), 6.23 (1H, d, J=3.5Hz), 6.77-6.86 (2H, m), 7.02-7.11 (1H, m), 7.14-7.23 (2H, m),'7.29 (1H, d, J=2.8Hz), 7.37 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.09 (1H, s). ’ ’ ’ 實例300 : 3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 10 σ比咯-1-基}-5-(1，1-二酮基-l/6-異噻唑啶_2-基）苯甲酸 3)3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]_5-甲基吡咯-1_ 基卜5-(1，1-二酮基-I/6-異n塞唾咬_2_基）苯甲酸曱酯 將1-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-戊二酮 (150毫克，0.43毫莫耳）、3-胺基-5-(1,1-二閉基-I/6-異 15噻唑啶-2-基）苯甲酸甲酯（115毫克，〇·43毫莫耳）及 PTSA (5毫克）用微波爐在160°C的乙腈（2毫升）中加熱 10分鐘，冷卻後，將混合物用DCM稀釋並用2M HC1 清?先，乾燥（NajO4)、過濾、並濃縮，將殘留物在石夕膠上 經由層析法用含EtOAc (20-30%)梯度之環己烧作為流洗 20液純化，得到所要的化合物（152毫克，62%)。 H NMR (400MHz, MeOD) 2.14 (3H, s), 2.44 (2H, quin, J=6.8Hz), 3.39 (2H, t, J=7.3Hz), 3.55 (2H, t, J=6.5Hz), 3.82 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.08 (1H, d, J=3.3Hz), 6.20 (1H, d, J=3.5Hz), 6.76-6.85 (2H, m), 7.02-7.10 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.24 (1H, d, J=2.5Hz), 7.29 (1H,t, J=1.5Hz),7.71 (1H, m). b) 3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]甲基吡咯小 -348- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公餐) "" --
200404775 A7 B7 五、發明說明（347 基}-5-(1，1-'一酮基-I/6-異嗟嗤咬-〕-基）笨甲酸
將3-{2-[5-氯-2-(2,3-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-卜基}-5-(1，卜二酮基-I/6-異噻唑啶_2·基）苯曱酸甲酯（152 毫克，0·26毫莫耳）在EtOH (4毫升）及2M Na〇H (0.5毫 升）之混合物用微波爐在12〇°C加熱5分鐘，冷卻後，將 10混合物用DCM稀釋，用2M HC1清洗，乾燥（Na2S04)、 過濾並蒸發，得到標題化合物（120毫克，95%)。 1H NMR (400MHz, MeOD) 2.14 (3H, s), 2.44 (2H, quin, J=7.0Hz), 3.38 (2H, t, J=7.3Hz), 3.52-3.64 (2H, excess), 4.83 (2H, s), 6.19 (1HT s), 6.75-6.91 (2H, m), 6.99-7.28 (6H, m), 7.32 (1H, t, J=1.5Hz), 7.72 (1H, m). 貫{^3〇1.3-{2-[5->臭-2-(2,4-二氟节氧基）苯基]—5_曱基 15 吡咯-l-基}-5-丙醯基胺基苯甲酸 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
將5-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯. 1-基}-5-胺基苯甲酸甲酯（264毫克，〇·5毫莫耳）溶解在 含吡啶（0.1毫升）及DMAP (60毫克，觸媒）之DCM (2 宅升），逐滴加入丙醯氯（70微升），將反應混合物在 溫攪拌過夜，然後用DCM(15毫升）稀釋，並依序用 -349- 室 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 348 ) 2MHC1及水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發，將殘留 物在Water’s sep-pack (10·0克）用Et2〇/異己院純化，蒸 發後得到中間物酯，然後將酯在60°C之Me〇H (3毫升） 及2MNa〇H(2毫升）中加熱1小時，冷卻後，將溶劑體 5 積減少至約1毫升，然後用2M HC1 (2毫升）中和，用 水（10毫升）稀釋並用DCM(10毫升）萃取，將有機萃取 液乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮後得到標題化合物（8〇亳 克，30%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 122 (3H, t ,J=7Hz), 2.17 (3H, s), 2.33-2.42 (2H, m), 4.78 (2H, 1〇 s), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.27 (1H, d, J=3Hz), 6.56 (1H, d J=9Hz), 6.72-6.83 (2H, m), 6.99-7,07 (1H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=2Hz), 7.45 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.98 (1H, s). LC/MS t=3.88 分鐘[MH+] 571 實例3〇2 : 3」2-[5-溴-2-(2,4·二氟苄氧基）苯基]I曱基 吼咯-1-基}-5-丁醯基胺基苯曱酸
相同於3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 20 °比洛基卜^丙醯基胺基笨甲酸之方法，使用適當的醯 基氯，得到標題化合物（8〇毫克，28%)。 ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) 0.98 (3H, t, J=7Hz), 1.67-1.78 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.26-2.34 (2H, m), 478 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.27 (1H, d, J=3Hz), 6.56 (1H, d, J=9Hz), 6.72-6.83 (2H, m), 6.96-7.06 (1H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.36 (1H, df J=2Hz), 7.46 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.98 (1H, s) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（349 ) LC/MS t=3.98 分鐘[MH+] 585 實例303 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 咄咯小基}-5-(2-曱氧基乙醇胺基）苯甲酸
相同於3_{2-[5_溴_2_(2,4-二氟苄氧基）苯基甲基 10毗咯_1-基}-5-丙醯基胺基苯甲酸之方法，使用適當的醯 基氯，得到標題化合物（60毫克，20%)。 ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.79 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 6.73-6.84 (2H, m), 6.98 7.08 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=2Hz), 7.37 (1H, d, J=2Hz), 7.47 (1H, t, J=1.5Hz), 7.73 (1H, t, J=1.5Hz), 7.99 (1H, t, J=15Hz), 8.26 (1H,s). 15 LC/MS t=3.81 分鐘[MH+] 587 貫例304 · 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5_甲基 吡咯-1-基卜5-(2-噻吩-2-基乙醇胺基）苯甲酸
相同於3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5•甲基 吡咯-1-基卜5-丙醯基胺基苯曱酸之方法，使用適當的醯 基氯，得到標題化合物（12〇毫克，38%)。 -351-
200404775 A7 B7 五、發明說明（350) 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.10 (1H, d, J=3Hz), 6.26 (1H, d, J=3Hz), 6.55 (1H, d, J=8Hz), 6.72-6.82 (2H, m), 6.96-7.18 (3H,m),7.17-7.24 (1H, m), 7.29-7.36 (3H, m), 7.46 (1H, t, J=1.5Hz), 7.60 (1H, t, J=1.5Hz), 7.83 (1H, t, J=1.5Hz). LC/MS t=4.06 分鐘[MH+] 5 貫例305 · 3-{2-[5->臭-2-(2,4-二氟午氧基）笨基]甲基 吡咯-l-基}-5-(2-乙基丙醯胺基）苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相同於3-{2_[5-溴_2-(2,4·二氟苄氧基）苯基;|_5_甲基 0比17各-1-基}-5-丙驢基胺基苯曱酸之方法，使用適當的醯 基氣，得到標題化合物（170毫克，58%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.23 (6H, d, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 2.43-2.52 (1H, m), 4.79 (2H, s), 6.10 (1H, d, J=3Hz), 6.27 (1H, d, J=3Hz), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 6.72-6.83 (2H, m), 6.98 15 (1H, m), 7.17 (2H, m), 7.36 (1Ht d, J=3Hz), 7.40 (1H, br s), 7.56 (1H, br s), 7.99 (1H, br s). LC/MS t=3.99 分鐘[MH+] 585 實例306 : 3-{2-[5H(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5_曱基 口比嘻-1 -基} -5-曱石黃驢胺基苯甲酸
相同於3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5_甲基 吡咯-1-基卜5-丙醯基胺基苯甲酸之方法，使用適當的醯 -352-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（350 基氯，得到標題化合物（150毫克，58%)。 'Η NMR (40〇MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 272 (3H, s), 4.78 (2H? s), 6.13 (1H, d, J=3Hz) 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.62 (1H, d, J=8Hz), 674-6.85 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.73 (1H, s). LC/MS t二3.81 分鐘[MH+] 593 5貝例307.3-{2-[5->臭-2-(2,4-二氟辛氧基）苯基]_5_甲基 吡咯-1-基卜5-二甲胺基苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯一 1-基卜5-胺基苯甲酸甲酯（236毫克，0.5毫莫耳）在DMF (2·5毫升）中在氮氣壓下加入氫化鈉(；60%懸浮液）（1〇〇毫 克，2·5毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌30分鐘， 15 然後加入曱基碘（0.2毫升，1.3毫莫耳），將混合物在室 溫授拌2小時，然後用水（2毫升）淬火並攪拌過夜，將 混合物再度用水（10毫升）稀釋並用冰醋酸將pH調整至 pH〜6，用DCM萃取，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將 殘留物在Water’s sep-pack (10克）用Et20/異己烧純化得 2〇 到標題化合物（70毫克，25%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 2.80 (6H, s), 4.77 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.45 (1H, t, J=2Hz), 6.56 (1H, d, J=9Hz), 6.72-6.82 (2H, m), 6.94-7.03 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.18-7.24 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.38 (1H, d? J=2Hz) LC/MS t=4.10 分鐘[MH+] 543 實例308 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 -353-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（352 ) 吡咯-1-基}-5-乙胺基苯甲酸
相同於3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5•曱基 吡咯-1-基}-5-二甲胺基苯曱酸之方法製備，使用2·6當 量之乙基碘（60毫克，22%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.23 (3H, t, J=7Hz), 2.18 (3H, s), 2.98 (2H, q, J=7Hz), 4.80 (2H, s). 6·10 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.36 (1H, t, J=1.5Hz), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 6.73-6.83 (2H, m), 6.99-7.06 (2H, m), 7.10 (1H, t, J=1.5Hz), 7.17 (1H, t, J=1.5Hz), 7.18-7.23 (1H, dd, J=3Hz, J=7Hz), 7.36 (1H, d, J=3Hz). LC/MS t=4.02 分鐘[MH+] 543 貫例309 : 3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]巧_甲基 吡咯-1-基卜5-乙胺基苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相同於3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基；|_5_甲基 20 °比°各-1-基卜5-二甲胺基苯甲酸之方法製備，使用2.6當 量之乙基碘（52毫克，21%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.31 (3H, t, J=6Hz), 2.16 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.81 (2H, s), 6.09 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.43 (1H, t, J=2Hz), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 6.75-6.84 (2H, m), 6.98-7.10 (2H, m), 7.13 (1H, t, J=1.5Hz), 7.19 (1H, d, J=3Hz)t 7.23 (1H, t, J=1.5Hz). 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210x297公釐） 200404775 A7 B7 353 五、發明說明 LC/MS t=4.07 分鐘[MH+] 497 貫例310 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5_甲基 吡咯-l-基}-5-(乙醯基甲基胺基）苯甲酸
將3-{2-[5-漠-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5_曱基吡洛-1-基卜5-(乙醯基胺基）笨甲酸(2〇〇毫克，〇·36毫莫耳）溶 10解在DMF(2.5毫升），加入氫化鈉(6〇%懸浮液）（4〇毫 克，0.72耄莫耳），隨後加入蛾化甲烧（0.06毫升，0.8 毫莫耳），將反應混合物在室溫之氮氣壓下攪拌4小 時，然後加入水(2毫升）並持續攪拌過夜，將混合物用 水（10毫升）再度稀釋並用EtOAc萃取，乾燥（MgS〇4)， I5 過濾並蒸發，將殘留物在Water’s sep-pack (10克）上用 EhO/異己烷純化，得到標題化合物（48毫克，23〇/〇)。 LC/MS t=3.71 分鐘[MH+] 571 實例311 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-1-基}-5-吡咯啶-1-基苯甲酸
將3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）笨基]-5-曱基吡咯 -355- t t 緩濟部智慧財產局員工消費合作、¾印t ，产纟氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格 ( 210 x 297 公釐） 200404775 Α7 _ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 五、發明說明（ 354 10 1- 基卜5-胺基苯曱酸甲酯（187毫克，〇·35毫莫耳）溶解在 2- 丁酮（2.5毫升），加入碳酸鉀（0.700克）及1，4-二溴丁 烧（0.2亳升，1.5毫莫耳），將混合物在氮氣壓下迴流加 熱72小時，冷卻，經由石夕藻土過濾並蒸發，將殘留物 在Water’s sep-pack (10克）上用Et2〇/異己烷純化，得到 中間物酯（140毫克，68〇/〇)，經由將酯（128毫克，0.2亳 莫耳）在MeOH (3毫升）及2M NaOH (2毫升）中在6(TC 加熱1小時而得到自由態酸，冷卻後，將MeOH蒸發並 將殘留物用2M HC1 (2毫升）中和並用EtOAc (10毫升） 萃取，將有機層乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發後得到標題 化合物（115毫克，62%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.91-1.98 (4H, m), 2.19 (3H, s), 3.05-3.13 (4H, m), 4.80 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.31 (1H, t, J=2Hz), 6.56 (1H, d, J=9Hz), 6.73-' 6.81 (2H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 7.08 (1H, t, J=1.5Hz), 7.12 (1H, t, J=1.5H2), 7.18-7.22 (1H, dd, J=2Hz), 7.38 (1H, d, J=2Hz) 15 LC/MS t二4.25 分鐘[MH+] 569實例312:3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基 吡σ各-1-基}-5-嗎福啡-1-基苯甲酸 20
相同於3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）笨基]-5-甲基 °比σ各-1 -基} -5-哎洛咬-1 -基苯曱酸之方法使用適當的氯化 物合成此化合物，得到標題化合物（110毫克，38%)。 -356- 裝 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 355 ) 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.12 (3H, s), 2.93 (4H, t, J=4Hz), 3.76 (4H, t, J=4Hz), 4.75 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 6.63 (1H, t, J=2Hz), 6.73-6.83 (2H, m), 6.95-7.03 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=2Hz, J=6Hz), 7.28 (1H, t, J=1.5Hz), 7.38 (1H, d, J=3Hz)，7·46 (1ΗΛ J=1.5Hz). LC/MS t=2.96 分鐘[MH+] 585 5實例313 ·· 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）笨基曱基 吡咯-1-基}-6-羥基苯曱酸 a) 3-胺基-6-羥基苯曱酸甲酯 將2-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯（1.000克，5.0毫莫耳） 在室溫及氫氣壓下在甲醇（20毫升）中與pd/C授拌3小 10 時，將反應混合物經由矽藻土過濾並蒸發，得到標題化 合物，其不再純化而使用。 LC/MS t=1.54 分鐘[MH+] 168 b) 3 - {2-[5->臭-2-(2,4-二氣竿氧基）苯基]-5 -甲基。比洛-1 _ 基卜6-羥基苯甲酸甲酯 15 將卜[5-、;臭-2-(2,4-二氟辛氧基）苯基]-戊-ΐ，4-二酮 (600毫克，1.5毫莫耳）、3-胺基-6-羥基苯甲酸甲酯（8〇〇 毫克，〜33%純度，1.5毫莫耳）、pTSA (觸媒）及粉末狀 4A分子篩（1.0克）在甲苯（10毫升）中迴流加熱μ小時， 冷卻，經由石夕藻土過濾並蒸發，將殘留物在石夕膠上用 20 EkO/異己烧作為流洗液經由層析法純化，得到標題化 合物（657毫克，82%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.11 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.09 (1H, d, J=3Hz), 6.26 (1H, d, J-3Hz), 6.58 (1Hf d, J-9Hz), 6.76-6.85 (3H, m), 6.97-7.07 (2H m) 7 21-7 60 (1H, dd, J=3Hz, J=7Hz), 7.37 (1H, d, J=2.5Hz), 7.48 (1H, d, J=2.5Hz) 10.40 (1H, brs). LC/MS t=4.27 分鐘[MH+] 530 -357-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 523
200404775
c) 3 x2 [5 /¾ -2-(2,4-一氟节氧基）苯基]-5 -甲基口比π各，1 基}-6-經基苯曱酸
$ 將3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯_ 1-基}-6-羥基苯甲酸曱酯（18〇毫克，〇·3毫莫耳）在 Me〇H(3毫升）及2MNaOH(2毫升）中在60t加熱i小 10時，冷卻後，將溶劑體積減少至約ι·5毫升，然後用水 稀釋至約10毫升，並用2M HC1 (2毫升）中和，將溶液 用Et〇Ac(10毫升）萃取，乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發後 得到標題化合物（45毫克，26%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.12 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.10 (1H, d, J=3Hz), 6.26 (1H, d, 15 J=3Hz), 6.59 (1H, d, J=9Hz), 675-6.88 (3H, m), 6.97-7.05 (1H ,m), 7.07-7.12 (1H, dd, J=2.5Hz, J=6Hz), 7.21-7.26 (1H, dd, J=2.5, J=6Hz), 7.36 (1H, d, J=2.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.5Hz). LC/MS t=4.67 分鐘[MH+] 514 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 實例314 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基 吡咯-1-基}-6-甲氧基苯甲酸
將3-{2-[5->臭-2-(2,4-^ —氟+氧基）苯基]-5 -甲基口比17各- -358- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） S24 200404775 A7 B7 五、發明說明（357 1-基卜6-羥基苯甲酸甲酯（26〇毫克，〇·4毫莫耳）溶解在 DMF(3^:升），加入氫化鈉（6〇%懸浮液）（1〇〇毫克，24 笔莫耳），隨後加入甲基碘（0.1毫升，16毫莫耳），將反 應混合物在室溫之氮氣壓下攪拌2小時，然後加入水（3 5笔升）並在室溫下持續攪拌過夜，將混合物用水（20毫升） 再度稀釋並用DCM(20毫升）萃取，將有機層乾燥 (MgS〇4)，過濾並蒸發，將殘留物在water，s sep-pack (10克）上用EbO/異己烷純化，得到標題化合物（15〇毫 克，56%)。 1〇 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.12 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.09 (1H, d, J=3Hz), 6.26 (1H? d, J=3Hz), 6.59 (1H, d, J=9Hz), 6.76-6.84 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=9Hz) 7.03-7.11 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, dd, J=2.5Hz, J=6Hz), 7.19-7.24 (1H, dd, J=2.5, J=6Hz), 7.31 (1H, d, J=2.5Hz), 7.93 (1H, d, J=2.5Hz). LC/MS t=3.93 分鐘[MH+] 530 實例315 ·· 3-{2_[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5_曱基 15 吡咯-1-基卜6-乙醯基胺基苯曱酸 a) 2-(乙醯基胺基）-5-胺基笨曱酸甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-(乙醯基胺基）-5-硝基苯曱酸甲酯（l.ooo克，4.2 毫莫耳）在室溫及氫氣壓下在甲醇（20毫升）中與Pd/C (5%溼）攪拌3小時，將反應混合物經由矽藻土過濾並蒸 20 發，得到標題化合物（0.85克，98%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.19 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.90 (1H, dd( J=3Hz, J=6Hz), 7.33 (1H, d, J=3Hz), 8.47 (1HT d, J=9Hz), 10.70 (1H,s). b) 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜6-乙醯基胺基苯曱酸 -359-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（358 )
相同於3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]甲基 吡咯-1-基卜6-羥基苯甲酸之方法使用適當的胺合成此化 合物，得到標題化合物（220毫克，83%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=3Hz) 6.26 (1H, d, J=3Hz), 6.58 (1H, J=9Hz), 6.74-6.83 (2H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.14-7.18 (1H, dd, J=2.5, J=6.5Hz), 7.21-7.26 (1H, dd, J=2.5, J=6.5Hz), 7.39 (1H, d, J=2.5Hz), 7.73 (1H, d, J=2.5Hz), 8.61 (1H, d, J=9Hz) 11.00 (1H, s). LC/MS t=4.13 分鐘[MH+] 557 實例316 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）笨基]_5_甲基 口比洛-1-基}-5-(1，1-二酮基-1/6-異嗟嗤17定-2-基）苯甲酸 15 Λ
20 將卜[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_ι，4_二酮（200 毫克，0.5毫莫耳）、3-胺基-5-(1,1-二酮基-1/6_異。塞唾咬 2-基）苯曱酸甲酯（140毫克，〇·5毫莫耳）、pTSA(觸媒） 及粉末狀4A分子篩（1.0克）在NMP (2.5毫升）中在180 °C加熱18小時，冷卻至室溫，用Et〇Ac (15毫升）稀 -360- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇χ 297公釐） i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
200404775 A7 B7 五、發明說明（ 359 ) 釋，經由矽藻土過濾並用EtOAc (5毫升）清洗，然後將 過濾液用水（20毫升）清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸 發，將殘留物在Water’s sep-pack (10克）上用Et20/異己
烧純化，得到中間物酯，經由將酯在Me〇H及2N 5 NaOH中在60°C加熱1小時而得到標題化合物，冷卻 後，處理得到標題化合物（150毫克，總共50%)。 1H NMR (400MHz,CDC!3) 2.20(3H,s),2.46-2.54(2H,m)13.35(2H,t,J=7.5Hz), 3.57(2H,t,J=6.5Hz),6.13(1H,dlJ=3.0H2),6.27(1H,d,J=3.0H2),6.58(1H,dIJ=9.0Hz), 6.72-6.83(2H,m),6.94-7.02(1 H,m),7.19(1 H,t,J=2.0Hz),7.4(1H,dd,J=3,7Hz), 7.39(1 H,d, J=3.0Hz),7.5(1 H,t, J=1.5Hz),773(1 H,t, J=1,5Hz) 10 LC/MS t=3.81 分鐘[MH+] 618.9 實例317 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）笨基]-5-甲基 °比略-1 -基嗣基-六鼠吼17定-1-基）苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相同於3-{2-[5-溴-2_(2,4-二氟苄氧基）笨基]-5-曱基 吡咯-l-基}-5-(1,1-二酮基-I/6-異噻唑啶-2-基）苯甲酸之 20 方法使用適當的胺合成此化合物，得到標題化合物（1 〇〇 毫克，總共33%)。 1H NMR (400MHz，CDCI3) 1.83-1.94 (4H，m)，2.20 (3H，s)，2.50-2.57 (2H，m)，3.26-3.33 (2H, m), 474 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=4Hz), 6,28 (1H, d, J=4Hz), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 6.72-6.84 (2H, m), 6.97-7.07 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=3.5Hz), 7.36 (1H, d, J=3Hz), 7.58 (1H, t, J=1.5Hz), 7.85 (1H,t, J=1-5Hz). -361- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 200404775 B7 ----------- 五、發明說明（36G) LC/MS t=3.88 分鐘[MH+] 597 實例318 ·· 3-{2-[5->臭-2-(2,4-二敦午氧基）笨基]-5-甲基 σ比咯-1-基}-5-甲胺基苯甲酸 3-甲胺基-5-硝基苯甲酸曱酯 5 將3-胺基-5-硝基苯曱酸(4.〇〇〇克，22毫莫耳）、碳 酸鉀（8.000克）及硫酸二曱酯（4.6毫升，48毫莫耳）在8〇 之NMP (25毫升）加熱3小時，然後使混合物冷卻， 經由矽藻土過濾並將殘留物用DCM(50毫升）清洗，將 過濾液蒸發成濃稠油，將其溶解在EtOAc (200毫升）並 10用.880氨（100毫升）/水（100毫升）清洗，將有機層乾 燥，過.渡並蒸發後得到油，將其在矽膠上用Et2〇/異己 烷層析，得到標題化合物（1.600克，35%)。 4 NMR (400MHz，CDC13) 2·95 (3H，d，J=5H)，3·95 (3H, s)5 7.51-7.56 (2H，m)，8·14 (1H，t，J=2Hz)· 15 b) 3-胺基-5-甲胺基苯甲酸曱酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-曱胺基-5-硝基苯曱酸甲酯（2.200克，10毫莫 耳）在50°C及50 psi氫氣壓下在MeOH (100毫升）中與 pd/C (0.8克）攪拌3小時，將反應混合物經由矽藻土過 濾並蒸發，將殘留物在矽膠上用含MeOH (0-10%)之 20 Et20作為流洗液經由層析法純化，得到標題化合物 (〇·790 克，42%)。 4 NMR (400MHz，CDC13) 2.84 (3Η，s)，3.87 (3Η，s)，6.11 (1H，t，J=4Hz)，6.73 (2H，t，J=4Hz). LC/MS t=1.20 分鐘[MH勹 181 -362- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公爱） 200404775 A7 ___ B7 五、發明說明（361) c) 3-{2-[5->臭-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5_甲基吡咯小 基}-5 -甲胺基苯甲酸
相同於3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基;|-孓甲基 吡咯-1-基}-6-羥基苯曱酸之方法使用適當的胺合成此化 合物，得到標題化合物（100毫克，38%)。 10 ™ mu(4〇〇MHZ，CDC，3) 2*18 (3H, S), 2,69 (3Hl s)> 479 (2Hj 6*11 (1H* J=3Hz)> (,d, J=3Hz), 6.36 (1H, t, J=2Hz), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 6.72-6.84 (2H, m), 6.98-7.07 (1H, m), 7.13 (1H, t, J=1.5Hz), 7.18 (1H, t, J=1.5Hz), 7.21 (1H, dd, J= 2Hz, J=6Hz), 7.37 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=3.92 分鐘[MH+] 529 貫例3 19 : 3 -{2-[5_氯-2_(2,4·二氣辛氧基）苯基]·5_甲基 15 吡咯-1-基卜5-曱胺基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於3-{2-[5->臭-2-(2,4-二氟午氧基）苯基]-5 -曱基 吡咯-1-基卜5-曱胺基笨曱酸之方法使用適當的胺合成及 純化此化合物，得到標題化合物（62毫克，總共25%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.19 (3H, s), 2.69 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.36 (1H, t, J=2Hz), 6.63 (1H, d, J=8Hz), 6.72-6.83 (2H, m), 6.99-7.11 (2H, m) 7.18 (1H, t, J=2Hz), 7.17 (1H, t, J=2Hz), 7.22 (1H, d, J=2Hz). 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明 (362 LC/MS t=3.70 分鐘[MH+] 483 貫例320 : 3-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]-孓甲基吡咯 1-基}-5 -曱胺基笨曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基弘5-甲基 吡咯-1-基卜5-甲胺基苯曱酸之方法使用適當的胺合成及 10 純化此化合物，得到標題化合物（54毫克，23%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.18 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.12 (1H, dt J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.35 (1H, t, J=2Hz), 6.58 (1H, d, J=8Hz), 6.93-7.02 (2H, m), 7.03-7.11 (3H, m) 7.13 (1H, br s), 7.17 (1H, brs), 7.23 (1H, d, J=3Hz). LC/MS t=3.86 分鐘[MH+] 465 .實例321 : 3-{2-[5-氣_2_(4-氟苄氧基）苯基]甲基吡咯一 15 1-基}-5-曱磺醯胺基苯甲酸
相同於3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基曱基 吡17各· 1 -基}-5-丙醯胺基苯甲酸之方法使用適當的胺合成 此化合物，得到標題化合物（54毫克，23%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 2.70 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.14 (1H) d J=3Hz)
6.32 (1H, d, J=3Hz), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 6.93-7.10 (5H, m), 7.13-7.21 (2H 7 23 MH d,J=2Hz), 7.57(1 H, brs) .7.74 (1H, brs). ’ y m’ -364-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x: 297公爱） 200404775 A7
LC/MS 1:==3.71 分鐘[MH+] 493 實例322 : 3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟辛氧基）苯基>5•甲基 吼°各-1 -基} - 5 -氯苯甲酸 a) 3-胺基-5-氯苯甲酸 5 3將3'氯I石肖基苯甲酸d··克，7.9亳莫耳）在氫氣 壓下在乙醇（40毫升）中與雷尼_鎳（水性懸浮液，〜〇4 克）在室溫及壓力下攪拌18/J、時，然後將反應混合物經 由石夕/喿土過濾並蒸發後得到標題化合物（1 . 3⑻克 96%)。 ， 1〇 ]H NMR (400MHz5 CDC13) 6.86 (1H? s)5 7.18 (1H? s), 7.22 (1H，s). LC/MS t=2.30 分鐘[MH·] 170 b) 3-{2-[5-氯-2-(2,4-一氟辛氧基）笨基]甲基σ比σ各_1_ 基}- 5 -氯苯曱酸
將l-[5-氣-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]戊_1，4-二酮（176 20毫克，〇_5毫莫耳）與3-胺基-5-氯笨曱酸(86毫克，0.5 毫莫耳）、pTSA (觸媒）及粉末狀4A分子篩（0.8毫克）在 含NMP (0.5宅升）之曱苯（2.0毫升）中在迴流加熱1 8小 時，冷卻後，將混合物經由矽藻土過濾並用EtO Ac (10 毫升）清洗，將過濾液用鹽水清洗，乾燥（MgS04)，過濾 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -365- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
F F 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（ 364 並蒸电成油，將其在Water’s sep-pack (10克）上用Et2〇/ 兴己烧純化，得到標題化合物（17〇毫克，70%)。 1H NMR (400MHzt CDCI3) 2.16 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.27 (1H, d, J~3Hz), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 6.73-6.87 (2H, m), 6.98-7.06 (1H, m), 7.10-7.19 (2H, m), 7.25 (1H, s), 6,60 (1H, br s), 7.93 (1H, br s). ’ ’ ’ LC/MS t=4.40 分鐘[MH+] 488 貫例323 · 3-{2-[5-氯-2-(4-氟苄氧基）苯基]甲基吡咯^ 1-基}-5 -氯苯甲酸 10 相同於3-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5_甲基 。比洛小基卜5'氯苯甲酸之方法使用適當的胺合成及純化 此化合物，得到標題化合物（15〇毫克，64%)。 15 H NMR (400MHz, CDCI3) 2.16 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.26 (1H, d, J=3Hz), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 6.94-7.15 (6H, m), 7.27 (1H, d, J=2Hz), 7.57 (1H, br s), 7.91 (1H, br s). ’ ’ LC/MS t=4.〇〇 分鐘[MH+] 470 實例324 · 氯_2_(2,4_二氟辛氧基）苯基W·甲基 吡咯-1-基}-5-溴苯甲酸
200404775 A7 B7 五、發明說明（ 365 ) 相同於3-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 。比洛-1-基卜5-氣苯甲酸之方法使用適當的胺合成及純化 此化合物，得到標題化合物（75毫克，29%)。 ^ NMR (400MHzt CDCI3) 2.16 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.66 (1H, d, J=9Hz), 6.74-6.86 (2H, m), 6.97-7.05 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J=2Hz, 5 J=6Hz)f 7.26 (1H, s), 7.32 (1H, t, J=2Hz), 7.63 (1H, t, J=1.5Hz), 8.10 (1H, t, J=1.5Hz). LC/MS t=4.1〇 分鐘[MH+] 534 貝例325 · 3-{2-[5->臭-2-(2,4-二氟午氧基）苯基]-5 -曱基 吡咯-1-基卜5-氯苯甲酸
相同於3-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-1-基}-5-氯苯甲酸之方法使用適當的胺合成及纯化 15 此化合物，得到標題化合物（70毫克，26%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.27 (1H, d, J=3Hz), 6.61 (1H, d, J=9Hz), 6.74-6.85 (2H, m), 6.97-7.06 (1H, m) 7.16 (1H, t, J-2Hz), 7.24-7.30 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=2Hz), 7.59 (1H, t, J=1.5Hz). LC/MS t=4.1〇 分鐘[MH+] 534 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例326 : 3-{2-[5-氣-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-20 1-基卜5-溴苯甲酸
-367- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（ 366 ) 相同於3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]甲基 吡咯-1-基}-5-氣苯甲酸之方法使用適當的胺合成及純化 此化合物，得到標題化合物（80毫克，31%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15( 3H, s), 4.68 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d, J=3Hz), 6.61 (1H, d, J=8Hz)t 6.94-7.14 (5H,m), 7.24-7.32 (2H,m), 7.61 (1H, brs), 8.60 D (1H，brs). LC/MS t=4.32 分鐘[MH+] 516 實例327 : 3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基;|_5_甲基 吡咯-l-基}-5-嗎福啉-4-基苯甲酸 a) 3-嗎福啉-5-硝基苯甲酸 10 將3-溴-5-硝基苯甲酸(4.000克，16.3毫莫耳）、碳 S夂絶（8克，2.46笔旲耳）、爹（二亞辛基丙嗣）二纪（〇) (6〇 t克，0.065毫莫耳）、xantphos(116毫克，0.2毫莫耳） 及嗎福咁（2.1毫升，24毫莫耳）在二啐烷(40毫升）中在 氮氣壓下迴流加熱92小時，將反應混合物蒸發成；U.， 15 加日DCM (〜400毫升）時形成沈澱物，經由過濾蔣沈殿 物去除並溶解在Me〇H/DCM (20/40毫升），吸附在矽膠 (25克）並在矽膠上用DCM-10% AcOH於MeOH層析， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得到標題化合物（2.500克，61 %)。 NMR (400MHz，CDC13) 3·30 (4H，t，J=5H)，3.86 (4H，t， 20 】=5Hz)，7.91 (2H，d，J=8Hz)，8·18 (1H，s)· LC/MS t=2.60 分鐘[MH+] 253 b) 3-胺基-5-嗎福咁苯甲酸 將3-嗎福啡-5-硝基苯甲酸(2.500克，9.9毫莫耳）在 5〇°C及50磅/平方吋之氫氣壓下在MeOH (100毫升）中 -368- 氣張尺度適用中國國家標準(CNS)M規格（210x297公釐） 200404775
五、發明說明（367) 與雷尼-鎳（〜〇·5克）加熱50小時，然後將反應混合物經 由矽澡土過濾並蒸發，用乙醚/異己烷（10/40亳升）碾 製，得到標題化合物（1·5 〇〇克，77%)。 巾 NMR (400MHz，CDC13) 3.12 (4Η，ί，>8Η)，3·82 (4Η，t， 5 J=8Hz)，6·55 (1Η，s)，6·91 (1Η，s)，6.97 (1Η，s)· LC/MS t二 1·40 分鐘[MH勹 223 c) 3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基甲基吡咯 基}-5-嗎福。林基苯甲酸
V 0 相同於3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5-甲基 呓咯-1-基卜5-氯苯甲酸之方法使用適當的胺合成及純化 15 此化合物，得到標題化合妆（】20毫克，45%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 2.94 (4H, t, J=5Hz), 3.76 (4H, t, J=5Hz), 4,75 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.23 (1H, d, J=3Hz), 6.58-6.67 (2H, m), 6.73-6.84 (2H, m), 6.96-7.05 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=2Hz, J=6Hz), 7.23 (1H, d, J=2Hz), 7.29 (1H, br s), 7.47 (1H, br s). 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 LC/MS t二3.70 分鐘[MH+] 539 ， 20貫例328 · 3-{2_[5·氯-2_(4·氟辛氡基）苯基]曱基吼σ各-1-基}-5-嗎福咁-4-基苯甲酸
本纟氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱) 200404775 A7 B7 五、發明說明（ 368 ) 相同於3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 吡洛-1 -基} -5-氯苯甲酸之方法使用適當的胺合成及純化 此化合物，得到標題化合物（1 〇〇亳克，3 8%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 2.91 (4H, t, J=5Hz), 3.75 (4H, t, J=5Hz) 6 13 (1H d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.58 (1H, d, J=8Hz), 6.64 (1H, brs), 6.93-7 10 (5H 5 7.22-7.32 (2H,m), 7.46 (1H,brs). * LC/MS t=3.70 分鐘[MH+] 521 實例329 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）笨基]-5-乙基吡咯小 基卜苯甲酸 10 a) 1-[5-氯-2-(辛氧基）苯基]-己-1,4-二酮 將2-苄氧基-5-氣-苯甲S筌（1.003克，4.07毫莫耳）、 15 乙基乙烯基酮（0.61毫升）、3-乙基-5-(2-羥基乙基）-4-甲 基噻唑鑌溴（161毫克）及三乙胺（0.85毫升）之混合物在 乙醇（1.4毫升）中在迴流下加熱5小時，冷卻後，將混 合物用EtOAc稀釋並依序用飽和的NH4C1及飽和的 NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S04)、過濾並濃縮，將殘留物 經由層析法用含梯度EtOAc (5-10%)之異己烷純化，得 到標題化合物（0.707克，52%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.06 (3H, t, J=7Hz), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.75 (2H, t, J=7Hz), 3.24 (2H, t, J=7Hz), 5.15 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=9Hz), 7.20-7.50 (6H, m's excess), 7.67-7.75 (1H, m). 20 b) 3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-乙基吼咯-1-基卜苯曱酸 乙酯 將1-0氯-2-(苄氧基）苯基]-己-1,4-二酮（306毫克， 0.92毫莫耳）、3·胺基苯曱酸乙酯（017毫升，1.1〇毫莫 耳）及pTSA (觸媒）在甲苯（9毫升）中在迴流下加熱24小 -370-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） .S3&
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（369) 時，冷卻後，將混合物甲EtOAc稀釋並依序用2MHC1 及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮， 將殘留物經由層析法用含梯度EtOAc (2-3%)之己烷作為 流洗液純化，得到所要的化合物（233毫克，55%)。 5 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.15 (3H, t, J=8Hz), 1.30 (3H, t, J=8Hz), 2.47 (2H, t, J=8Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.74 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.34 (1H, d7 J=3Hz), 6.53 (1H, d, J=9Hz), 6.98-7.10 (3H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.20-7.33 (5H, m' excess), 7.76 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8Hz). c) 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-乙基 < 咯-1-基卜苯甲酸
將3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-乙基哎咯-1-基卜苯 甲酸乙酯（233毫克）在EtOH (5毫升）及2M Na〇H (2.5 15 毫升）中在迴流加熱2小時，使混合物冷卻至室溫並用 EtOAc稀釋，用2MHC1清洗，乾燥（Na2S04)、過濾並 洛發，得到標題化合物。 LC/MS t=4.05 分鐘[MH+] 432, 434; [ΜΙΓ] 430, 432 實例330 : 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）笨基]-5-乙基吡咯-1-20 基}-笨曱酸 a)卜[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-己]，4-二酮 將5-、;臭-2-午氧基苯甲醒：（ι ·〇59克，3.64毫莫耳）、 乙基乙烯基酮（0.54毫升）、3-乙基-5-(2-羥基乙基）-4-甲 基噻唑鏘溴（173毫克）及三乙胺（0.76毫升）之混合物在 -371- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200404775 A7 B7 370 五、發明說明 酉子（1.2¾升）中在迴流下加熱5小時，冷卻後，將混 合物用EtOAc稀釋並依序用飽和的nh4ci及飽和的 NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將殘留物 經由層析法用含梯度£t〇Ac (5-10%)之異己烷純化，得 5 到標題化合物（〇· 813克）。 ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) 1.05 (3H, t, J=7Hz), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 2.74 (2H, t, J=7Hz), 3.24 (2H, t, J=7Hz), 5.14 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=9Hz), 7.20-7.56 (6H, m's excess), 7.82-7.88 (1H, m). b) 3-{2_[5_H(苄氧基）苯基]j乙基吡咯小基卜苯甲酸 乙S旨 10 將^[孓溴-2_(苄氧基）苯基]-己-1，心二酮（390毫克， 1.04毫莫耳）、3-胺基苯甲酸乙酯（〇.19毫升）及ptsa (觸 媒）在曱笨（1〇_4毫升）中在迴流下加熱24小時，冷卻 後，將混合物用EtOAc稀釋並依序用2MHC1及飽和的
NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S04)、過濾並濃縮，將殘留物 15經由層析法用含梯度EtOAc (2-3%)之己烷作為流洗液純 化，得到所要的化合物（294亳克，57%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H NMR (400MHz, CDCI3) 1.15 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.47 (2H, q, J=7Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 473 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.34 (1H, d, J=3Hz), 6.48 (1H, d, J=9Hz), 7.00-7.07 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.22-7.33 (4H, m' excess), 7.38 (1H, s), 7.76 (1H，s), 7.91 (1H，d,J=8Hz). 20 c) 3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-乙基吡咯-1-基卜苯甲酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐 200404775 A7 ______ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3?1) 將3-{2-[5-溴一2-(午氧基）苯基]-5-乙基1：7比17各-1-基}-苯 甲酸乙酯（233毫克）在Et〇H (6毫升）及2M Na〇H (3毫 升）中在迴流加熱2小時，使混合物冷卻至室溫並用 EtOAc稀釋，用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並 5 蒸發，得到樣題化合物。 LC/MS t=4.〇8 分鐘[MH+] 476, 478; [MH-] 474, 476 實例331 : 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡 ϋ各-1-基卜5-三氟甲基苯甲酸 a) 5 -甲基-2-(4-氟午氧基）苯甲醒： 10 將5-曱基-2-羥基苯甲醛（5.000克，36.8毫莫耳）、 K2C03 (10.212克）及4-氟苄基溴（4.81毫升，38.61毫莫 耳）在丙酮（37毫升）中迴流加熱1.75小時，冷卻至室溫 後，將殘留物用丙酮稀釋，過濾並濃縮，將殘留物溶解 在EkO，用水清洗，乾燥（Na2S04)、過濾並濃縮，得到 15 標題化合物。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.31 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.93 (1H, d, J-6.9Hz), 7.02-7.15 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.37-7.45 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=9Hz) 10.52 (1H, s). b) l-[5-甲基-2-(4-氟午氧基）苯基]-戊_i，4_二酉同 將5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯曱醛（4.960克，20.34 20 毫莫耳）、甲基乙烯基酮（2.54毫升，30.60毫莫耳）、3-乙基-5-(2-羥基乙基）-4-甲基噻唑錆溴（837毫克）及三乙 胺（4.3毫升）之混合物在乙醇（7.0毫升）中在迴流下加熱 5小時，冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋並依序用飽和 的NH4C1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)、過渡 -373- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200404775 A7 __B7 五、發明說明（372 並濃縮，將殘留物經由層析法用含梯度Et〇Ac (2-15%) 1之異己烷純化，得到標題化合物（21〇8克，35%)。 J=6NH^fi〇〇〇^ ? RCQQ MU9 (3H，S)，2*30 (3H^ S)> 278 (2H? ^ J=6HZ)> 3·22 (2Hi ^ J-9HZ)* 7 38 7 47^ ^ ^ J=9H2)，7 05-7·13 (2H> 7*23 (1H« dd^ J=2Hz^ J-9Hz), 7.38-7.47 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=2Hz). c) 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）笨基]-5_甲基吡咯基卜 5-三氟曱基苯曱酸曱酯 10 將1-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）笨基]―戊—丨，‘二酮（11〇 毫克）、3-胺基-5-三氟甲基苯甲酸曱酯（96毫克）及pTSA (觸媒）在NMP中用微波爐在i5(rc加熱1〇分鐘，將混 合物用EtOAc稀釋並依序用2M HC1及飽和的NaHC〇3 清洗，乾燥（NajO4)、過濾並濃縮，將殘留物在碎膠上 用含EtOAc (3-6%)之異己烷純化，得到標題化合物。 LC/MS t二4·28 分鐘[MH+] 498 d) 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5-甲基π比σ各-基卜 15 5-三氟甲基苯甲酸
-0Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1 基卜5-三氟甲基苯甲酸甲酯（76毫克）在EtOH(1.6毫升） 及2M NaOH (0.8宅升）中在微波爐中在120°C加熱3分 鐘，將混合物用DCM及2M HC1稀釋並經由配備 NajCU之疏水性玻璃料過濾並蒸發，將殘留物經由 -374- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 ---—----------- - B7___ 五、發明說明（) MDAP純化，得到標題化合物（55毫克）。 LC/MS 卜4.19 分鐘[MH+] 484; [MH-] 482 實例332 : 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡 °各-1-基卜6-二氟甲氧基苯甲酸 5 a) 3-\2-[5-曱基-2-(4-就辛氧基）苯基]-5-甲基吼σ各-1-基卜 6-二氟甲氧基苯甲酸甲酯 將ί-[5-甲基-2-(4-氟辛氧基）苯基]-戊-ΐ，4-二®ij(i〇7 耄克）、4-胺基-2-二氟甲氧基苯甲酸甲酯（76毫克）及 pTSA (觸媒）在ΝΜΡ(1·5毫升）中用微波爐在i5crc加熱 ' 10 10分鐘，將混合物用Et2〇稀釋並依序用2Μ HC1及飽 言 和的NaHCCb清洗，乾燥（Ngoo、過濾並濃縮，將殘 留物在矽膠上用含EtOAc (5-10%)之異己烷純化，得到 標題化合物（70毫克，40%)。 LC/MS t=3.84 ^4|[ΜΗ+] 496 15 b) 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟+氧基）苯基]-5-曱基。比略-1-基卜 6-二氟曱氧基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將3-{2·[5 -甲基-2-(4-氟辛氧基）苯基]-5 -甲基吼σ各小 基}-6-二氟甲氧基苯甲酸甲酯（70毫克）在EtOH(1.4毫 升）及2M NaOH (0.7毫升）中在微波爐中在i2〇°C加熱3 分鐘，將混合物用DCM及2M HC1稀釋並經由配備 -375- ί紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 ^297公釐） ""~~^' 200404775 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（374 )
NajO4之疏水性玻璃料過濾並蒸發，將殘留物經由 MDAP純化，得到標題化合物（47毫克）。 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.06 (3H, s), 2.15 (3Ht s), 4.75 (2Hf s), 6.03 (1H, d, J=3Hz) 6.12 (1H, d, J-3Hz), 6.72 (1H, d, J=9Hz), 6.92-6.98 (2H, m), 6.98-7 38 (7H m) 7 41 H d, J=2Hz), 13.11 (1H, br). 5 LC/MS t=3.95 分鐘[MH+] 482; [MJHT] 480 實例333 : 3-{2-[5-曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基]甲基吡 咯-1-基) -5-(2-酮基吡咯啶小基）苯甲酸 a) 3 - {2-[5 -甲基-2-(4-氟节氧基）苯基]_5_甲基α比。各“ _基)一 5-(2-酮基吡洛啶-1-基）苯甲酸甲酯 10 將卜[5_曱基氟苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮（104 毫克）、3-胺基-5-(2-酮基吡咯啶小基）苯甲酸甲酯（94毫 克）及pTSA (觸媒）在NMP (1.5毫升）中用微波爐在150 °C加熱10分鐘，將混合物用Et20稀釋並依序用2M HC1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃 15 縮，將殘留物在矽膠上用含EtOAc (20-50%)之異己烷純 化，得到標題化合物（81毫克，45%)。 LC/MS t=3.68 分鐘[MH+] 513 b) 3-{2-[5-曱基-2-(4-氟辛氧基）苯基]_5_甲基口比洛-1-基}-5-(2-洞基。比嘻°定-1-基）苯甲酸
將3-{2-[5-曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基甲基吡咯-;μ -376- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（375 ) 基卜5-(2-酮基吡咯啶-1-基）苯甲酸甲酯（8〇毫克）在Et〇H (1.6毫升）及2M Na〇H (0.8毫升）中在微波爐中在12(rc 加熱3分鐘，將混合物用DCM及2MHC1稀釋並經由 配備NS 〇4之疏水性玻璃料過渡並蒸發，將殘留物經 5 由MDAP純化，得到標題化合物。 LC/MS t=3.71 分鐘[MH勹 499; [MET] 497 實例334 : 3]2-[5-甲基氟苄氧基）苯基曱基吡 咯-1-基}-5-(2-酮基六氫吡啶基）苯甲酸 a) 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟辛氧基）苯基]-5-甲基吼嘻-1-基卜 10 5-(2-酮基六氫。比咬-1-基）苯曱酸曱酯 將1-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊-i，4-二酮（1〇7 毫克）、3-胺基-5-(2-酮基六氫吡啶-1-基）苯甲酸曱酯（99 毫克）及pTSA (觸媒）在NMP (1.5毫升）中用微波爐在 150°C加熱10分鐘，將混合物用Et20稀釋並依序用2M 15 HC1及飽和的NaHC03清洗，乾燥（Na2S04)、過濾並濃 縮，將殘留物在矽膠上用含EtOAc (20-50%)之異己烷純 化，得到標題化合物（88毫克，46%)。 LC/MS t=3.63 分鐘[MH+] 527 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）笨基]-5-甲基咕咯-1-基卜 20 5-(2-酮基六氫吡啶-1-基）苯甲酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（376 將3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]甲基吡咯一ι 基卜5-(2-酮基六氫吡啶-1-基）苯甲酸曱酯（83亳克）在 Et〇H (1.6毫升）及2M Na〇H (0.8毫升）中在微波爐中在 120°C加熱3分鐘，將混合物用DCM及2M HC1稀釋並 5 經由配備Na2S〇4之疏水性玻璃料過遽並蒸發，將殘留 物經由MDAP純化，得到標題化合物（48毫克）。 LC/MS t=3.67 [MH+] 513; [ΜΗ'] 511 實例335 ·· 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡 咯-l-基}-5-(1，1-二酮基-I/6-異噻唑啶-2-基）苯曱酸 10 a) 3-[2-[5-曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基]曱基吡咯-丨-基卜 5·(1，1-二酮基-ΐΛ異噻唑啶-2-基）苯甲酸曱酯 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 將1-[5-甲基-2-(4-氟辛氧基）苯基]-戊-ΐ，4-二酮（no 毫克）、3-胺基-5-(1,1-二酮基-I/6-異噻唑啶-2-基）苯甲酸 甲酯（99毫克）及pTSA (觸媒）在ΝΜΡ (1·5毫升）中用微 15 波爐在150°C加熱10分鐘，將混合物用Et2〇稀釋並依 序用2MHC1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S04)、 過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上用含EtOAc (20-50%)之 異己烷純化，得到標題化合物（82毫克，41%)。 LC/MS t=3.63 分鐘[MH+] 549 2〇 b) 3-{2-[5-曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-T基吡咯-1-基}-5-(1，1-二酮基-I/6-異噻唑啶-2-基）笨曱酸
本袄張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（377 ) 將3-{2-[5-曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基；甲基吡咯一卜 基]·-5-(1，1-一酮基-I/6-異°塞σ坐咬-2-基）苯甲酸曱g旨（72毫 克）在Et〇H(1.6毫升）及2MNa〇H(0.8毫升）中在微波 爐中在120 C加熱3分鐘，將混合物用DCM及2M HC1 5稀釋並經由配備NaJO4之疏水性玻璃料過渡並蒸發， 將殘留物經由MDAP純化，得到標題化合物（45毫 克）。 LC/MS t二3.68 分鐘[MH+] 535; [MH_] 533 貫例336 : 3-{2-[5-曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基甲基吡 10 咯-丨-基}-6-乙醯基胺基苯甲酸 a) 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基；μ5-〒基吡咯基卜 6-乙醯基胺基苯甲酸甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基p戊4,4_二酮（n〇 Φ克）、2-乙醯基胺基-5-胺基苯甲酸甲醋（76毫克）及 I5 pTSA (觸媒）在NMP (1.5毫升）中用微波爐在15〇。〇加熱 10分鐘，將混合物用EkO稀釋並依序用2MHC1及飽 和的NaHC〇3清洗，乾燥（NaJO4)、過濾並濃縮，將殘 留物在矽膠上用含EtOAc (12-20%)之異己烷純化，得到 標題化合物。 20 LC/MS t=3.76 分鐘[MH+] 487 b) 3-{2-[5-曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5-甲基σ比嘻_ι_基卜 6-乙醯基胺基苯甲酸 -379- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210x297公釐） 200404775 A7 ___ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（378)
5 將3 一丨2~[5_甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯 基卜6-乙醯基胺基笨甲酸曱酯（82毫克）在Et〇H(1.6毫 升）及2M NaOH (0.8毫升）中在微波爐中在i20°C加熱3 分鐘，將混合物用DCM及2MHC1稀釋並經由配備 NazSCU之疏水性玻璃料過濾並蒸發，將殘留物經由 10 ΜϋAP純化，付到標題化合物（46毫克）。 1H NMR (400MHz, c/6-DMSO) 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.14 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.01 (1H, d, J=3Hz), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 6.90-6.98 (2H, m), 7.07-7.25 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=2Hz), 8.33 (1H, d, J=9Hz), 11.11 (1H, br). ’ LC/MS t=3.62 分鐘[MH+] 431; [MHT] 429 實例337 : 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡 15 咯-1-基}-5-胺基苯甲酸 a) 3- {2-[5 -甲基-2-(4-氟辛氧基）苯基]-5 -甲基吼。各基卜 5-胺基笨甲酸甲酯 將1-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊-1,4-二酮（608 毫克）、3,5-二胺基苯甲酸甲酯（387毫克）及pTSA (觸媒） 20在NMP (4毫升）中用微波爐在150°C加熱10分鐘，將 混合物用Et20稀釋並依序用2M HC1及飽和的NaHC03 清洗，乾燥（Na2S04)、過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上 用含EtOAc (12-20%)之異己烷純化，得到標題化合物 (478 毫升，50%)。 -380- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（379 LC/MS t=3.63 分鐘[MH+] 445 b) 3-{2-[5-曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基甲基吡咯_丨_基卜 5-胺基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作、社印制衣 將3-{2-[5-曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5-曱基吡咯-1-基卜5-胺基苯甲酸甲酯（82毫克）在Et〇H (1.6毫升）及 10 2M NaOH (0.8毫升）中在微波爐中在i2〇°c加熱3分 鐘，將混合物用DCM及2MHC1稀釋並經由配備 NajC»4之疏水性玻璃料過濾並蒸發，將殘留物經由 MDAP純化，得到標題化合物。 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.59 (3H, s), 2.65 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=3Hz) 6.64 (1H, d, J=3Hz), 7.17 (1Hf s), 7.26 (1H, d, J=9Hz), 7.39-7.50 (3H, m), 7.62-7.82 (5H, 1; m). LC/MS t=3.62 分鐘[MH+] 431; [MH-] 429 實例338 ·· 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基批 咯-1-基}-6-甲基苯甲酸 a) 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯-1-基}-20 6-曱基苯曱酸曱酯 將1-[5-甲基-2-(4-|l辛氧基）苯基]-戊-l，4-二顧](250 毫克）、3,5-二胺基-2-甲基苯甲酸甲酯（163毫克）及 pTSA (觸媒）在NMP(3.4毫升）中用微波爐在150°C加熱 10分鐘，將混合物用Et2〇稀釋並依序用2MHC1及飽 -381- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐) 54/ 200404775 A7 B7 五、發明說明（38〇 和的NaHC〇3清洗，乾燥（Nhsc»4)、過濾並濃縮，將殘 留物在矽膠上用含EtOAc (12-20%)之異己烷純化，得到 標題化合物（164毫克，43%)。 LC/MS t=3.67 分鐘[MH+] 249 b) 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基>5··曱基吡咯-丨_基卜 6-曱基苯甲酸 10
經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 S4« 將3-{2-[5-曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基]曱基吡咯 基卜6-甲基笨甲酸甲酯（101毫克）在Et〇H (2 〇毫升）及 2M Na〇H (1·0毫升）中在微波爐中在12(rc加熱3分 鐘，將混合物用DCM及2MHC1稀釋並經由配備 15 NajO4之疏水性玻璃料過濾並蒸發，將殘留物經由 MDAP純化，得到標題化合物。 LC/MS 1:=3.64 分鐘[MH+] 445; [ΜΗΓ] 443 實例339 : 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5-曱基吡 吟-1 -基} - 6 -曱基苯甲酸
將1-[5~曱基氟苄氧基）苯基]-戊_丨，4-二酮、5一 -382、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公餐 200404775 A7 B7 五、發明說明（381 胺基-2-曱基苯曱酸及pTSA (觸媒）在NMP中用微波爐 在150°C加熱10分鐘，將混合物用EtOAc稀釋並依序 用2MHC1及水清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將 殘留物經由MDAP純化，得到標題化合物。 LC/MS t=3.96 分鐘[MH+] 430, [MH-] 428 實例340 : 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吡 咯-1-基}-6-氟苯甲酸 10 ά
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊-1,4-二酮、5-胺基-2-氟笨曱酸及pTSA (觸媒）在NMP中用微波爐在 150°C加熱10分鐘，將混合物用EtOAc稀釋並依序用 15 2MHC1及水清洗，乾燥（Na2S〇4)、過濾並濃縮，將殘 留物經由MDAP純化，得到標題化合物。 LC/MS t二3.95 分鐘[MH+] 434, [MH·] 432 實例341 : 3-{2-[5-曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吨 咯-1-基}-6-氯苯曱酸 20
將Η5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮、5- 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） Γ Λ A Γ7 今:7 200404775 A7 B7 五、發明說明（382 胺基-2-氯苯甲酸及pTSA (觸媒）在NMP中用微波爐在 150°C加熱1〇分鐘，將混合物用EtOAc稀釋並依序用 2M HC1及水清洗，乾燥（NazSO4)、過滤並濃縮，將殘 留物經由MDAP純化，得到標題化合物。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.25 (1H, d, J=4Hz), 6.56 (1H, d, J=8Hz), 6.91-7.07 (6H, m), 7.11 (1H, m J=2Hz) 7 23 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=2Hz). ’ ’ LC/MS t=4.14 分鐘[MH+] 450, [ΜΗ·] 448 實例342 : 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-曱基吡 $ 洛-1-基}-1-奈酸
言 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製
將1-[5_甲基_2-(4_氟辛氧基）苯基]-戊·1，4_二酮、3_ 15胺基-萘-1-羧酸及pTSA (觸媒）在NMP中用微波爐在 150°C加熱10分鐘，將混合物用EtOAc稀釋並依序用 2MHC1及水清洗，乾燥（N^SO4)、過濾並濃縮，將殘 留物經由MDAP純化，得到標題化合物。 LC/MS t=4.12 分鐘[MH+] 466，[MH-] 464 20實例343 : 3-{2-[5-甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5—甲基吡 咯-1-基}-5-乙醯基胺基笨甲酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公着 200404775 Μ Β7 五、發明說明（383 將l-[5-曱基-2-(4-氟辛氧基）苯基]-戊-1，4-二_、3、 乙醯基胺基-5-胺基苯甲酸及PTSA (觸媒）在NMP中用 微波爐在150°C加熱10分鐘，將混合物用EtOAc稀釋 並依序用2MHC1及水清洗，乾燥（NaJO4)、過濾並濃 5 縮，將殘留物經由MDAP純化，得到標題化合物。 LC/MS t=3.61 分鐘[MH+] 473, [MH·] 471 實例344 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜三氟甲基苯甲酸 幻3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯-1-基}-5-三氟 10 曱基笨曱酸甲酯 將1-[5-氣-2-(午氧基）苯基]-戍-1，4-二顚1(104毫 克）、3-胺基-5-三氟曱基苯甲酸曱酯（85毫克）及p-TSA (觸媒）於ΝΜΡ (1·5毫升）中在150°C之微波爐加熱10分 鐘，將混合物用EkO稀釋並依序用2MHC1及飽和的 15 NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃縮，將殘留物 在矽膠上用含EtOAc (5%)之異己烷純化，得到標題化 合物（70毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 LC/MS t=4.02 分鐘[MH+] 500, 502 b) 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜5-三氟 20 甲基笨曱酸
0H
-385- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐 200404775 A7 B7 五、發明說明（384 ) 將3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基甲基吡咯__丨_基卜5_ 三氟甲基苯甲酸甲酯（105毫克）在EtOH (2.0毫升）及2M Na〇H (1.0毫升）之混合物中迴流加熱2.5小時，將混合 物用DCM及2M HC1稀釋，經由配備Na2S〇4之疏水性 5 玻璃料過遽並条發，付·到標題化合物。 LC/MS t二4.32 分鐘[MH+] 486, 488; [MH-] 484, 486 貫例345 · 3-{2-[5-氣-2-(千氧基）笨基]-5-甲基°比洛-1-基}-6-二氟甲氧基苯甲酸
a) 3-{2_[5-氯-2-(辛氧基）苯基]-5 -甲基。比洛-1-基}-6-二I 10 甲氧基苯甲酸甲酯 將1-[5-氯-2-(苄氡基）苯基]-戊-ΐ，4-二酮（112毫 克）、5-胺基-2-二氟甲氧基苯曱酸甲醋（126毫克）及ρ-TSA (觸媒）於ΝΜΡ (1·5毫升）中在150°C之微波爐加熱 10分鐘，將混合物用Et20稀釋並依序用2MHC1及飽 15和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃縮，將殘 留物在矽膠上用含EtOAc (5-10%)之異己烷純化，得到 標題化合物（121毫克）。 LC/MS t=4.11 分鐘[MH+] 498, 500 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基。比咯-1-基}-6-二氟 20 曱氧基苯曱酸
-386- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200404775 A7 _____ B7 五、發明說明（奶） 將3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-6- 二氟甲氧基苯甲酸甲酯（117毫克）在Et〇H (3.0毫升）及 2M Na〇H (1.5毫升）之混合物中迴流加熱2小時，將混 合物用EtOAc稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S04)， 5 過濾並濃縮，得到標題化合物。 1H NMR (400MHz, cf6-DMSO) 2.15 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.58 (1H, t, J=74Hz), 6.60 (1H, d, J=9Hz), 7.00-7.15 (5H, m), 7.21-7.34 (4H, m's excess), 7.65-7.69 (1H, m). LC/MS t=3.75 分鐘[MH+] 484, 486; [ΜΗΓ] 482, 484 實例346 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]曱基吡咯—l 10 基卜5-(2-酮基六氫吡啶-1-基）苯甲酸 a) 3-{2~[5-氣氧基）本基]-5-曱基口比洛-卜基卜5-(2-酮 基六氫吡啶-1-基）笨甲酸甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將H5-氣-2-(苄氧基）苯基]-戊]，4-二酮（⑴毫 克）、3-胺基-5-(2-酮基六氫吼σ定-1-基）笨甲酸甲醋（ip 15 毫克）及p-TSA (觸媒）於ΝΜΡ (1.5毫升）中在15〇。〇之微 波爐加熱10分鐘，將混合物用EkO稀釋並依序用2M HC1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（νμ〇4)，過渡並濃 縮，將殘留物在石夕膠上用含Et〇Ac (30-80%)之異己^完純 化，得到標題化合物（149毫克）。 20 LC/MS t=3.87 分鐘[MH+] 529, 531 b) 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯—卜基卜5-(2—酮 基六氫吡啶-1-基）笨曱酸 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x297公釐） 200404775
經濟部智慧財產局員工消費合作'社印製 A7 B7 五、發明說明（386)
5 將3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基卜5- (2-酮基六氫吡啶-1-基）苯甲酸曱酯（144毫克）在EtOH (3.0毫升）及2M Na〇H (1.5毫升）之混合物中迴流加熱2 小時，將混合物用DCM及2MHC1稀釋，經由配備 Na2S〇4之疏水性玻璃料過濾、並蒸發，得到標題化合物 10 (134 毫克）。 LC/MS t=3.55 分鐘[MH+] 515, 517; [ΜΗΓ] 513, 515 實例347 : 3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-6 -乙S藍基胺基苯曱酸 a) 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜6-乙醯 15 基胺基苯甲酸曱酯 將1-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮（111毫 克）、2-乙醯基胺基-5-胺基苯曱酸甲酯（97毫克）及p-TSA (觸媒）於NMP (1.5毫升）中在150°C之微波爐加熱 10分鐘，將混合物用Et20稀釋並依序用2MHC1及飽 2〇和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮，將殘 留物在矽膠上用含EtOAc (5-30%)之異己烷純化，得到 標題化合物（124毫克）。 LC/MS t=4.03 分鐘[MH+] 489, 491 b) 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基。比洛基卜6_乙醯 -388- 〜本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） $4
200404775 A7 B7 五、發明說明（387 基胺基苯甲酸
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將3-{2-[5-氯-2-(+氧基）苯基]-5-甲基σ比口各基卜 乙醯基胺基苯甲酸甲酯（148毫克）在EtOH (3.0毫升）及 2M NaOH 〇·0毫升）之混合物在120°C之微波爐中加熱3 分鐘，將混合物用DCM及2M HC1稀釋，經由配備 NajO4之疏水性玻璃料過濾並蒸發，得到標題化合物 (46毫克）。 1H NMR (400MHz, cf6-DMSO) 2.13 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=4Hz), 6.59 (1H, d, J=9Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J=3Hz, J=9Hz), 7.22-7.33 (5H, m's excess), 7.75 (1H, d, J=2Hz), 8.60 (1H, d, J=9Hz), 10.85 (1H, s)·LC/MS t-4.15 [MH+] 475, 477; [MH*] 473, 475 ’貝例34·8 · 3- {2_[5~氯·2_(节氧基）苯基]—5_甲基口比口各小 基卜5-胺基-6-曱基苯甲酸 3)>{2-[5-氯-2-(苄氧基）笨基]-5-甲基吡。各小基}-5-胺基-6-甲基苯甲酸甲醋 將1-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-戊_ι，4_二酮（2〇3毫 克）、3,5-二胺基-2-曱基笨甲酸甲酯（154毫克）及p-TSA (觸媒）於甲苯（2.6毫升）中迴流加熱4小時，將混合物用 EtOAc稀釋並依序用飽和的nh4C1及飽和的NaHC03清 洗，乾燥（NajO4)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上用 -389- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） ά 訂 it 200404775 A7 B7 五、發明說明（388 含EtOAc (30-50%)之異己烷純化，得到標題化合物（1〇6 毫克）。 LC/MS t-3.94 [MH+] 461? 463 13)3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吼〇各-1_基卜5_胺 基-6-甲基苯甲酸 10 15
裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]_5-甲基吡咯-1_基}-5-胺基-6-甲基苯曱酸甲酯（35毫克）在EtOH (0.7毫升）及 2MNaOH (0.35毫升）之混合物迴流加熱2.5小時，將混 合物用EtOAc稀释並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S04)， 過濾並蒸發，得到標題化合物。 1H NMR (400MHz, c/6-DMSO) 2.04 (3H, s), 2.21 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.99 (1H, d, J=3Hz), 6.20 (1H, d, J=3Hz), 6.55 (1H, d, J=2Hz), 6.68 (1H, d, J=2Hz), 6.87 (1H, d, J=9Hz), 7.02 (1H, d, J=3Hz), 7.14 (1H, dd, J=3Hz, J=9Hz), 7.18-7.38 (5H, m). LC/MS t=3.49 分鐘[MH+] 447, 449; [MH-] 445, 447 實例349 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-6-氟苯甲酸
0H 將1-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-戊-1,4-二酮（100毫 -390- 訂 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（2丨0 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（389) 克）、5-胺基-2-氟苯甲酸及粉末狀4A分子篩（300毫克） 在甲苯（0.2M溶液）中迴流加熱24小時，將混合物用 EtOAc稀釋，過濾並蒸發，將殘留物經由MDAP純 化，得到標題化合物（54毫克）。 5 NMR (400MHz, CDCI3) 2.14 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.13 (1H, dd, J=1Hz, J=3Hz), 6.29 (1H, J=3Hz), 6.61 (1H, d, J=9Hz), 6.94-7.12 (5H, m)f 7.23-7.34 (4H, m's excess), 7.64-7.70 (1H, m). LC/MS t=3.76 分鐘[MH勹 436, 438; [MIT] 434 實例350 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-5-乙醯基胺基苯甲酸
15 將1-[5_氣-2·(苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮（100毫 克）、3-乙醯基胺基-5-胺基苯甲酸（60毫克）及粉末狀4A 分子篩（300毫克）在曱苯（0.2M溶液）中迴流加熱24小 時，將混合物用EtOAc稀釋，過濾並蒸發，將殘留物 經由MDAP純化，得到標題化合物（77毫克）。 2〇 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.12 (3H, s), 2.15 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.13 (1H, J=3Hz), 6.30 (1H, J=3Hz), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 6.94-7.13 (4H, m), 7.23-7.37 (4H, m's excess), 7.44 (1H, s), 8.07 (1H, s). LC/MS t=3.46 分鐘[MH+] 475, 477; [Mtr] 473, 475 實例351 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-1-萘酸 -391- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200404775 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（39〇)
5 將l-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-戊-1,4-二酮（100毫 克）、3-胺基-萘-1-羧酸（71毫克）及粉末狀4A分子篩 (300毫克）在曱苯（0.2M溶液）中迴流加熱24小時，將混 合物用EtOAc稀釋，過濾並蒸發，將殘留物經由 MDAP純化，得到標題化合物（113毫克）。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.19 (1H, J=3Hz), 6.35 (1H, J=3Hz), 0 6.47 (1H, d, J=9Hz), 6.88-6.96 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.12-7.23 (3H, m), 7.38 (1H, d, J=2Hz), 7.48-7.56 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=1Hz), 7.61-7.70 (2H, m), 8.10 (1H, d, J=2Hz), 9.03(1 H, d, J=9Hz). LX7MS t=4.20 分鐘[MH十]468, 470; [MtT] 466, 468 實例352 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-4-氟苯甲酸
20 將1-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-戊-1,4-二酮（100毫 克）、3-胺基-4-氟苯甲酸(60毫克）及粉末狀4A分子篩 (300毫克）在曱苯（0·2Μ溶液）中迴流加熱24小時，將混 合物用EtOAc稀釋，過濾並蒸發，將殘留物經由 MDAP純化，得到標題化合物（63毫克）。 -392- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（ 210x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（391) 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.11 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.16 (1H, dd, J=1Hz, J=3Hz), 6.34 (1H, J=3Hz), 6.56 (1H, d, J=9Hz), 7.02 (1H, dd, J=3Hz, J=9Hz), 7.04-7.15 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=2Hz), 7.23-7.32 (4H, m's excess), 7.81 (1H, dd, J=2Hz, J=7Hz), 7.98-8.04 (1H, m). ’ LC/MS t=3.99 分鐘[ΜΗ勹 436, 438; [ΜΗ-] 434, 436 5 貫例353 · 3-{2-[5 -氯- 2- (辛氧基）苯基]-5 -甲基吼。各-1_ 基}-6-甲基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 將1-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-戊-i，4-二酮（111毫 克）、5-胺基-2-甲基苯曱酸（61毫克）及pTSA (觸媒）在 ΝΜΡ(4·5毫升）中在150°C加熱10分鐘，將混合物用 Et2〇稀釋，用2MHC1清洗，乾燥（MgS04)，過濾並蒸 發，將殘留物經由MDAP純化，得到標題化合物（89毫 15 克）。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, J=3Hz), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 7.00-7.13 (5H, m), 7.20-7.30 (4H, m's excess), 7.77 (1H, m). LC/MS t=3.04 分鐘[MH+] 432, 434; [MH_] 430, 432 貫例354 : 3-{2·[2-(2-氯-4-氟+氧基）苯基]甲基口比口各-20 1-基}-Ν-(3,5-二甲基異噚唑-4-磺醯基）-苄醯胺
-393- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐 392 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
200404775 A7 B7 五、發明說明 相同於3-{2-[2_(4_氟午氧基）苯基]-5 -甲基π比嘻小 基}Ά-(3，5-二甲基異$ σ坐，4-續酿基）-辛酸胺之方法製 備。 LC/MS t二4.55 分鐘[ΜΗ+] 594, 596; [ΜΗΓ] 592, 594 5貝例355 · 3-{2-[5-氯-2-( +氧基）苯基]-5 -甲基口比口各小 基卜5-胺基苯甲酸 a) 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]甲基吡咯小基卜5-胺基- 苯甲酸甲酯 將1-[5-氯-2-(+氧基）苯基]-戊-1，4-二酮（824毫克， 10 2.60毫莫耳）、3,5-二胺基苯甲酸甲酯（550毫克，3.31毫 莫耳）及p-TSA (觸媒）於曱苯（10毫升）中迴流加熱2.5小 時，將混合物放置過夜，用EtOAc稀釋並依序用飽和 的NH4C1及飽和的NaHC03清洗，乾燥（Na2S04)，過濾 並濃縮，將殘留物在矽膠上用含EtOAc (2-40%)之異己 15 烷作為流洗液純化，得到標題化合物（946毫克）。 LC/MS t=3.89 分鐘[MH+] 447, 449 b) 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-5_胺 基•笨甲酸
將3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜5-胺基-苯甲酸曱酯（67毫克）在EtOH (1.4毫升）及2M -394-
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 ___ B7 五、發明說明（ 393 )
NaOH (0·7耄升）之混合物迴流加熱2·5小時，將混合物 用EtOAc稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S04)，過濾 並蒸發，得到標題化合物。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.59 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=3Hz), 6.78 (1H, d, 5 J=3Hz), 7.18 (1H, s), 7.39-7.48 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=2Hz), 7.68 (1H, dd, J=3Hzt J=9Hz), 7.71-7.90 (6H, m's excess). LC/MS t=3.73 分鐘[MH勹 433, 435; [MH-] 431，433 貫例356 · 3-{2-[5_氯-2-(节氧基）苯基]_5_甲基π比σ各]- 基} - 5 -甲酷基胺基苯甲酸
將氯曱酸甲酯.逐滴添加至3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯 15 基]-5-甲基吡咯-1-基}-5-胺基苯甲酸及DMAP (觸媒）在 DCM-α比啶（1:1，2毫升）之溶液，將混合物在室溫攪拌 2.5小時後放置6夭，然後用DCM稀釋並依序用2M HC1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)，過渡並蒸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發，將殘留物經由MDAP純化，得到標題化合物。 2〇 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.12 (1H, d, H=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.51 (1H, br), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 6.70 (1H, s), 7.02-7.12 (3H, m), 7.18-7.33 (5H, m's excess), 7.41 (1H, s), 7.95 (1H, s). LC/MS t=3.82 分鐘[MH+] 491，493; [MH_] 489, 491 實例357 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1- 基}-6-羥基苯曱酸 -395- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200404775 A7 B7 394 ，五、發明說明
5 舲1-[5-氯-2_(苄氧基）苯基]-戊-1,4-二酮（103毫克， 0.33¾莫耳）、2-羥基-5-胺基苯曱酸（66毫克，〇43毫莫 耳）及pTSA (觸媒）在NMP (1.5毫升）在15〇。〇之微波爐 中加熱10分鐘，將混合物用EkO稀釋，用2MHC；nf 洗，乾(MgS〇4)，過濾、並蒸發，將殘留物在石夕膠上用 10含Et〇Ac (50%)之異己烷純化，得到標題化合物（56毫 克）。 ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) 2.09 (3H, br s), 4.78 (2H, brs), 6.10 (br s), 6.27 (1H, br d, J=2Hz), 6.57 (1H, brd, J=9Hz), 6.79 (1H, br s), 6.93-7.13 (4H, m), 7.16-7.33 (4H, m's excess), 7.55 (1H, br s). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
LC/MS t=4.59 分鐘[MH+] 434, 436; [MPT] 432, 434 15 實例358 : 6-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基}-111·-引哚-4-羧酸 a) 6-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯-1-基}-1«^引 哚-4-羧酸甲酯
將1-[5 -氣-2-(午氧基）苯基]戊二嗣、6-胺基-1H-口引哚-4-魏酸甲酯（使用 Wender ei a/，Proceedings of -396- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（395 ) the National Academy of Sciences of USA，1986，83 (12)， 42 14-42 1 8 揭示之 Batcho-Leimgruber 方法，從 3,5-二硝 •基-o-甲苯酸甲酯製備）（1當量）及p-TSA (觸媒）於NMP (1.5毫升）在150°C之微波爐中加熱10分鐘，將混合物 5 用EtOAc稀釋並依序用2M HC1及飽和的NaHC〇3清 洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上用 含EtOAc (10-20%)之異己烷作為流洗液純化，得到標題 化合物。 LC/MS t=4.02 分鐘[MH+] 471，473; [MET] 469, 471 10 b) 6-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小基}-1Η， 哚-4-羧酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將6-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯-1-基卜 1H-吲哚-4-羧酸甲酯在Et〇H (2毫升）及2M NaOH (1毫 升）之混合物在1 〇〇°C之微波爐中加熱2分鐘，將混合物 用2MHC1稀釋，經由過濾收集所得的沈澱物，得到標 20 題化合物。 LC/MS t=3.77 分鐘[MH+] 457, 459; [MH-] 455, 457 ίΗ NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.05 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.05 (1H, d, J=3Hz), 6.24 (1H, d, J=3Hz), 6.93-6.99 (1H, m), 7.06-7.15 (4H, excess), 7.22-7.29 (3H, m's excess), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=2Hz), 7.53 (1H, d, J=3Hz), 11.41 (1H, s), 12.59 (1H, s). 實例359 : 3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1- -397- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 _ B7 五、發明說明（396 ) 基卜5-曱磺醯胺基苯甲酸 a) 3-{2-[5-氯-2-(辛氧基）苯基]-5 -甲基吼。各小基卜5_甲石黃 •驗胺基苯曱酸曱酯 將甲磺醯氯（0.1毫升，1.29毫莫耳）逐滴添加至3-5 (2~[5ϋ(节氧基）苯基]-5 -甲基吼m卜5-胺基苯甲 酸甲酯（104毫克，0.23毫莫耳）及DMAP (在DCMj比啶 (1: 1，2毫升）之觸媒）之溶液，將混合物在室溫擾拌2.5 小時後放置6天，然後用DCM稀釋並依序用2M HC1 及飽和的NaHCOy清洗，乾燥（NaJCU)，過濾並蒸發， 1〇 將殘留物在矽膠上用含EtOAc (20-30%)之異己烧純化， 得到標題化合物（99毫克，81%)。 LC/MS t=3.63 分鐘[MH+] 445 b) 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡洛小基卜5-甲石黃 醯胺基苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[5-氣-2-(节氧基）苯基]-5 -甲基σ比基卜5_ 20甲磺醯胺基苯曱酸甲酯（99毫克）在EtOH (3毫升）及2Μ NaOH (1毫升）之混合物在l〇〇°C之微波爐中加熱2分 鐘，將混合物用D C Μ及2 Μ H C1稀釋，經由配備 NaAO4之疏水性玻璃料過渡並蒸發，得到標題化合物 (90毫克）° -398- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 397 ) 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.19 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.15 (1H, d, H=3Hz), 6.33 (1H, d, J=3Hz), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 6.70 (1H, s), 7.01-7.16 (4H, m), 7.23 (1H, d, J=2Hz), 7.25-7.34 (2H, excess), 7.60 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=5Hz). LC/MS t=3.73 分鐘[MH+] 51 1，513; [MET] 509, 51 1 實例360 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-5 基}-5-(2-酮基咄咯啶-1-基）苯甲酸 a) 3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吨咯-1-基卜5J2-酮 基吡咯啶-1-基）苯甲酸甲酯 將1-[5-氯-2-(苄氧基）笨基]-戊-1,4-二酮（114毫 克）、3-胺基-5-(2_酮基吡咯啶-1-基）苯曱酸甲酯（103毫 10 克）及P-TSA (觸媒）於ΝΜΡ (1·5毫升）在150°c之微波爐 中加熱10分鐘，將混合物用Et20稀釋並依序用2M HC1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S04)，過濾並濃 縮，將殘留物在矽膠上用含EtOAc (30-50%)之異己烷作 為流洗液純化，得到標題化合物（108毫克，65%)。 15 LC/MS t=3.96 分鐘[MH+] 515, 517 b) 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-5-(2-酮 基吡咯啶-1-基）苯甲酸
將3-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜5-(2-酮基吡咯啶-1-基）苯甲酸甲酯（108毫克）在EtOH (2毫 升）及2M NaOH (1毫升）之混合物迴流加熱1.5小時， -399- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（398) 將混合物用DCM及2MHC1稀釋，經由配備Na2s〇4之 疏水性玻璃料過濾並蒸發，得到標題化合物。 ^ NMR (400MH2, c/6-DMSO) 1.94-2.04 (2H, m), 2.44-2.55 (2H, m(s excess), 3.55-3.65 (2H7 m), 4.81 (2H, s), 6.08 (1H, dd, J=0.5Hz, J=3Hz), 6.24 (1H, d, J=3Hz), 6.85 (1H, d, J-9Hz), 7.05-7.12 (2H, m), 7.16-7.34 (6H, m), 7.56 (1H, t, J=2Hz), 8.20 (1H, t, J=1Hz), 5 13.00 (1H, brs). LC/MS t=3.78 分鐘[MH+] 501，503; __] 499, 501 實例361 : 3-{2-〇氣-2-(苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯小 基卜5-(1，卜二酮基-I/6-異喧σ坐。定基）苯甲酸 a) 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基口比洛-1-基}-5-(1，1- 10 二酮基-I/6-異噻唑啶-2-基）苯曱酸曱酯 將1-[5-氯-2-(乎氧基）苯基]-戊_1，4_二g同（11〇毫克）、 3-胺基-5-(1，1-二酮基-I/6-異噻。坐咬_2-基）笨曱酸甲酯 (132毫克）及p-TSA (觸媒）於ΝΜΡ (1.5毫升）在150°C之微 波爐中加熱30分鐘，將混合物用Et2〇稀釋並依序用2M 15 HC1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃縮 ，將殘留物在矽膠上用含EtOAc (30-50%)之異己烷作為 流洗液純化，得到標題化合物（113毫克，65。/〇)。 LC/MS t=3.93 分鐘[MH+] 551，553 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 3-{2-[5-氯-2-(辛氧基）苯基]-5-甲基σ比嘻小基卜5-(1,1- 20 二酮基-I/6-異噻唑啶-2-基）苯甲酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（399 ) 將3-{2-[5 -氣- 2- (卞氧基）本基]-5 -甲基口比17各-1-基}-5_ (1，卜二酮基-I/6-異噻唑啶-2-基）苯甲酸甲酯（112亳克）在 Et〇H (2毫升）及2M Na〇H (1毫升）之混合物迴流加熱 1.5小時，將混合物用DCM及2MHC1稀釋，經由配備 5 Na2S〇4之疏水性玻璃料過濾並蒸發，得到標題化合 物。 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.30-2.40 (2H, m), 3.48-3.59 (4H, m), 4.84 (2H, s), 6.19 (1H, d, J=3Hz), 6.24 (1H, d, J=3Hz), 6.85 (1H, d, J=9Hz), 7.06 (1H, t, J=2Hz), 7.08-7.35 (8H, m), 7.68-7.72 (1H, m). LC/MS t=3.73 分鐘[MH+] 537, 539; [MH-] 435, 537 10 實例362 : 3-{2-[5-氯-2-(四氫吡喃-4-基甲氧基）苯基]-5-甲基吡咯-l-基}-苯曱酸 a)甲本-4 -石頁酸四氮口比喃-4 -基甲酉旨 將四氫吡喃-4-基羧酸（207毫克，1.59毫莫耳）溶解 在THF (3.2毫升），加入1M硼烷-THF (3.2毫升）並將混 15 合物在室溫攪拌6小時，然後加入水，將混合物用
EtOAc萃取兩次，將合併的萃取液乾燥（Na2S〇4)，過濾 並濃縮，將殘留物溶解在DCM-咐啶（1:1，3.2毫升），在 此溶液中加入曱笨磺醯氯（327毫克，1.71毫莫耳），持 續攪拌過夜，然後將混合物用DCM稀釋並依序用2M 20 HC1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃 縮，將殘留物在矽膠上用含EtOAc (20%)之異己烷作為 流洗液純化，得到標題化合物（66毫克）。
Rf 0.49 (50% EtOAc 於異己烧） -401- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（400 ) " H NMR (400MHz, CDCI3) 1.17 (2H, m's excess), 1.51-1.66 (2H, m's excess), 1.86-2.01 (1H, m), 2.47 (3H, s), 3.34 (2H, t, J=12Hz), 3.86 (2H, d, J=6Hz), 3.95-4.00 (2H, m), 7.35 (2H, d, J=8Hz), 7.78 (2H, d, J=8Hz). b) 3-{2-[5-氯-2-(四氫吡喃基甲氧基）苯基]曱基吡 咯-l-基}-笨甲酸乙酯 5 將342-[5·氯_2-(羥基）苯基>5-曱基吼咯-l-基}-苯曱 酸乙S曰（27 克）與碳酸鉀（25毫克）及甲苯_4_續酸四氫σ比 喃-4-基曱酯（21毫克）在60°C之DMF中加熱24小時， 將混合物用Eh〇及水稀釋，將有機層分離，乾燥 (NaACU)，過濾並濃縮，得到標題化合物（27毫克）。 10 LC/MS t=3 ·98 分鐘[MH+] 454，456 c) 3-{2-[5-氯-2-(四氫吼喃-4-基f氧基）苯基]甲基吡 洛-l-基}-笨曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[5-氯-2-(四氫吼喃-4-基甲氧基）苯基]_5 -甲 基°比嘻-l-基}-苯甲酸乙酯（27毫克）在Et〇H (0.6毫升）及 2M NaOH (0.3毫升）之混合物迴流加熱ι·5小時，將混 20 合物用EtOAc稀釋並用2M HC1清洗，乾燥（Na2S04)， 過渡並濃縮，將殘留物經由MDAP純化，得到標題化 合物（1 3毫克）。 LC/MS t二3.72 分鐘[MH+] 426, 428; [MH_] 424, 426 實例363 : 3-{2-[5-氯-2-(四氫吱喃-3-基曱氧基）苯基]-5- -402- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（4〇1 甲基吡咯-1-基卜苯甲酸 a) 3-{2-[5-氣-2-(四氫呋喃_3_基甲氧基）苯基]_5_曱基吡 口各-1 -基卜苯甲酸乙酯 將3-{2-[5-氯-2-(羥基）苯基]甲基吡咯4_基卜苯曱 酸乙酯（195毫克）與碳酸鉀（166亳克）及四氫糠基溴（172 笔克）在60C之DMF (1.2毫升）中加熱24小時，再度加 入四氫糠基溴（0.400克）並持續加熱2〇小時，將混合物 用EtW及水稀釋，將有機層分離，乾燥（Ν^〇4)，過 濾並濃縮，得到標題化合物。 10 LC/MS t=3.95 分鐘[MH+] 440, 442 b) 3-{2-[5-氯-2-(四氫呋喃-3-基甲氧基）苯基]甲基吡 ϋ各- l-基}-苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[5-氯-2-(四氫呋喃-3-基甲氧基）苯基]-5-甲 基吡咯-l-基}-苯甲酸乙酯（110毫克）在Et〇H (2亳升）及 2M NaOH (1毫升）之混合物迴流加熱2小時，將混合物 20 用EtOAc稀釋並用2M HC1清洗，乾燥（Na2S04)，過濾 並濃縮，將殘留物經由MDAP純化，得到標題化合 物。 LC/MS t=3.68 分鐘[MH+] 412, 414; [ΜΗΓ] 410, 412 實例364 ·· 3-{2-[5-溴-2-(5-曱基異呤唑-3-基甲氧基）苯 -403- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明 (402 基]-5 -甲基。比u各_1_基苯甲酸 a) 3-{2-[5-溴-2-(5-甲基異呤唑-3-基甲氧基）苯基>5_甲基 吼σ各-1 -基卜苯甲酸乙g旨 將3-{2-[5-溴-2-(羥基）苯基]-5-甲基吡咯小基卜苯甲 5 酸乙酯（0.3毫莫耳）與碳酸奸（64毫克）、3-(氯曱基）-5-曱 基異啐唑（45毫克）及碘化鈉（觸媒）在60°C之DMF (1.5 t升）中加熱5.5小時，將混合物用Et2〇及水稀釋，將 有機層分離，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃縮，將殘留物在 矽膠上用含EtOAc (10%)之異己烷作為流洗液純化，得 10 到標題化合物。 LC/MS t二4.01 分鐘[MH+] 495, 497 b) 3-{2-[5-溴-2-(5-曱基異啐唑-3-基曱氧基）苯基]_5_曱基 吡咯-l-基}-苯甲酸 15
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20
將3-{2-[5-溴-2-(5-甲基異哼唑-3-基甲氧基）苯基]-5-甲基吡咯-l-基}-苯甲酸乙酯在EtOH及2M NaOH之混 合物在1CKTC之微波爐中加熱2分鐘，將混合物用2M
Hc!稀釋，經由過濾收集所得的沈澱物，得到標題化合 物。 LC/MS t=3.77 分鐘[MH+] 457, 459; [MH·] 465, 467 實例365 : 4-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]_5_甲基吡咯小 -404- 本紙張尺度"iiWj國家標準(CNs)A4規格（210x 297公爱） 200404775 A7 B7 五、發明說明（4〇3 基]本基甲驢基）苯石黃酿胺
將1-[5_氯-2-(辛氧基）苯基]-戊-I，4·二萌(252毫克， 0.80毫莫耳）、磺醯苄醯胺（23〇毫克）及p_TSA (觸媒）於 甲苯（8毫升）在迴流加熱4小時，將混合物用EtOAc稀 釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾、並濃縮，將 10 殘留物在矽膠上用含EtOAc (30-80%)之異己烷純化，得 到標題化合物。 LC/MS t=4.32 分鐘[MH+] 557, 559; [MH-] 555, 557 貫例366 · 4-{2-[5->臭-2-( +氧基）苯基]-5 -曱基σ比I?各_ 1 一 基}-1(1-苯基甲醯基）苯磺醯胺
、綿 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-[5-溴-2-(午氧基）苯基]-戊-1,4-二酮（263毫克， 2〇 〇·73毫莫耳）、磺醯苄醯胺（21〇毫克）及p-TSA (觸媒）於 甲苯（7.3毫升）在迴流加熱3.5小時，將混合物用EtOAc 稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過渡並濃縮， 將殘留物在矽膠上用含EtOAc (30-80%)之異己烷純化， 得到標題化合物。 -405- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（404 ) LC/MS 户4_38 分鐘[MH+] 601，603; [ΜΚΓ] 599, 601 實例367 : 4-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基丨-N-(吡啶-2-基曱基）苄醯胺
將4-[2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基。比咯-1-基]苯 曱酸（24毫克）溶解在MeCN (0.6毫升）及DCM (0.2毫升） 10 之混合物中，加入EDC (15毫克）及H〇Bt (11毫克）並 將混合物攪拌5分鐘，加入2-(胺基甲基）咕啶（12.5微 升），將混合物攪拌過夜，然後用EtOAc稀釋並依序用 飽和的NH4C1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)， 過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上用EtOAc純化，得到 15 標題化合物。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 4.70 (2H, s), 4.75 (2H, d, J=5Hz), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.55 (1H, d, J=9Hz), 6.95-7.18 (5H, m), 7.16-7.47 (5H, m's excess), 7.55-7.80 (4H, m), 8.57 (1H, d, J5Hz). LC/MSt=3.7PhMMH+] 508,510 實例368 : 4-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-20 基卜N-(吡啶-3-基曱基）苄醯胺
-406- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（405 ) 將4-{2-[5 -氣- 2- (卞氧基）苯基]-5-甲基σ比嘻-1 -基}苯 甲酸（24毫克）溶解在MeCN (0.6毫升）及DCM (0.2毫升) 之混合物中，加入EDC (15毫克）及HOBt (11毫克）並 將混合物攪拌5分鐘，加入3-(胺基曱基啶（12.5微 5 升），將混合物攪拌過夜，然後用EtOAc稀釋並依序用 飽和的NH4C1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4), 過濾並濃縮，將殘留物經由MDAP純化，得到標題化 合物。 LC/MS t二3.64 分鐘[MH+] 508, 510, [ΜΗ] 506, 508 10 實例369 : 4-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1- 基卜N-(咄啶-I基甲基）苄醢胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-{2-[5 -氣- 2- (卞乳基）笨基]-5 -曱基口比17各-1-基}苯 甲酸（24毫克）溶解在MeCN (0.6毫升）及DCM (0.2毫升） 之混合物中，加入EDC (15毫克）及HOBt (11毫克）並 將混合物攪拌5分鐘，加入4-(胺基甲基）吡啶（12.5微 20 升），將混合物攪拌過夜，然後用EtOAc稀釋並依序用 飽和的NH4C1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S04)， 過濾並濃縮，將殘留物經由MDAP純化，得到標題化 合物。 LC/MS t=3.51 分鐘[MH+] 508, 510, [ΜΚΓ] 506, 508 -407- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（406 ) 實例370 : 4-{2-[5-氯_2_(辛氧基）苯基甲基吡咯小 基卜N-(苄基）苄醯胺
將4-丨2-[5-氯-2-(苄氡基）苯基]_5_甲基吡咯_1_基).笨 甲酸（24毫克）溶解在MeCN (0.6毫升）及DCM (0.2毫升） 之混合物中，加入EDC (15毫克）及HOBt (11毫克）並 10將混合物攪拌5分鐘，加入苄基胺（12.5微升），將混合 物攪拌過夜，然後用EtOAc稀釋並依序用飽和的NH4C1 及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2s〇4)，過濾並濃縮， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农
將殘留物在矽膠上用含EtOAc (10-30%)之異己烷純化， 得到標題化合物。 15 LC/MS t=4.07 分鐘[MH+] 507, 509 貫例371 : 3-{2-[5-氯-2-(辛氧基）苯基]-5-甲基口比洛-1-基卜N-(吡啶-2-基甲基）苄醯胺
將3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小基}笨 甲酸（20毫克）溶解在DCM (0.5毫升）中，加入EDC (12 毫克）及HOBt (9毫克）並將混合物攪拌5分鐘，加入2- -408- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（4〇7 ) (胺基甲基）啦啶（11微升），將混合物攪拌過夜，然後用 EtOAc稀釋並依序用飽和的NH4C1及飽和的NaHC〇3清 洗，乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上用 EtOAc純化，得到標題化合物。 5 LC/MS 户3.77 分鐘[MH+] 508, 510, [MH-] 506, 508 實例372 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吡咯-1-基丨-N-(吡啶-3-基甲基）苄醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將3-{2-[5-氣-2-(午乳基）苯基]-5-甲基吼17各-1-基}苯 曱酸（20毫克）溶解在DCM (0_5毫升）中，加入EDC (12 毫克）及HOBt (9毫克）並將混合物攪拌5分鐘，加入3-15 (胺基曱基）吡啶（11微升），將混合物攪拌過夜，然後用 EtOAc稀釋並依序用飽和的NH4C1及飽和的NaHC〇3清 洗，乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上用 EtOAc純化，得到標題化合物。 LC/MS t=3.63 分鐘[MH+] 508, 510, [ΜΡΓ] 506, 508 20 實例373 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜N-(吡啶-4-基甲基）苄醯胺
-409- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（4〇8 ) Φ 碰 將3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基哎咯-1-基}苯 曱酸（20毫克）溶解在DCM (0.5毫升）中，加入EDC (12 毫克）及HOBt (9毫克）並將混合物攪拌5分鐘，加入4-(胺基甲基啶（11微升），將混合物攪拌過夜，然後用 5 EtOAc稀釋並依序用飽和的NH4C1及飽和的NaHC〇3清 洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上用 EtOAc純化，得到標題化合物。 LC/MS t=3.63 [MH+] 508? 510, [ΜΗ-] 506, 508 實例374 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-10 基丨-N-(苄基）苄醯胺
計 15 將3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-曱基吼咯-1-基}苯 甲酸（20毫克）溶解在DCM (0.5毫升）中，加入EDC (12 毫克）及H〇Bt(9毫克）並將混合物攪拌5分鐘，加入苄 基胺（11微升），將混合物攪拌過夜，然後用EtOAc稀 釋並依序用飽和的NH4C1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥 20 (Na2S04)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上用EtOAc純 化，得到標題化合物。 LC/MS 户4.06 分鐘[MH+] 507, 509, [MIT] 505, 507 實例375 : 4-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1- 基卜甲磺驢基苯 -410- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（ 409 )
^ 將H5-溴苄氧基）苯基;l·戊-1，4-二酮（262毫 克）、4-(甲磺醯基）苯胺鹽酸鹽（198毫克）及TEA (0.10毫 升）在甲苯（7.8毫升）中迴流加熱24小時，將混合物用 Et〇Ac稀釋並依序用2M HC1及飽和的NaHC〇3清洗， 乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上用含 10 EtOAc (10-30%)之異己烷純化，得到標題化合物。 LC/MS t=3.86 分鐘[MH+] 496, 498 實例376 : 3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基 吡咯-1-基卜6-曱基苯曱酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將臭-2-(2,4-二氟午氧基）苯基]-戊-1，4-二嗣 20 (U4毫克）、5-胺基-2-曱基苯甲酸（52毫克）及pTSA (觸 媒）在ΝΜΡ(1·5毫升）中在150°C加熱10分鐘，將混合 物用Et20稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S04)，過濾 並濃縮，將殘留物經由MDAP純化，得到標題化合物 (79亳克）。 -411- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（ 410 ) 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H，J=3Hz), 6.56 (1H, d, J=9Hz), 6.72-6.82 (2H, m), 6.92-6.99 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=2Hz, J=8Hz), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.22 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz)( 7.38 (1H, d, J=3Hz), 7.74 (1H, d, J=2Hz). LC/MS t=4.11 分鐘[MH+] 512, 514; [MH] 510, 512 5貫例377 . 4-{2-[5-氯-2-(辛氧基）苯基]-5-甲基吼σ各小 基}-6-笨確酸胺
將1-[5-氯-2-(午氧基）苯基]-戊-ΐ，4-二酮（508毫克， 1.61毫莫耳）、磺胺（336毫克，1.95毫莫耳）及PTSA (觸 媒）在曱苯（8毫升）中在迴流加熱3·5天，將混合物用 EtOAc稀釋並依序用2Μ HC1及飽和的NaHC〇3清洗， 15 乾燥（NaJO4)，過濾並濃縮，將殘留物在矽膠上用含 EtOAc (20-40%)之異己烷純化，得到標題化合物。 LC/MS t二3·68 分鐘[MH+] 453, 455; [MH_] 451，453 實例378 : 3-{2-[5-氯-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯小 基}-午酿胺
將1-[5-氯-2-(辛氧基）苯基]-戊-1，4-二酮（303毫克， -412- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200404775 A7 B7
0.96¾:莫耳）、3-胺基苄醯胺（212毫克，1.56毫莫耳）及 pTSA (觸媒）在甲苯（5毫升）中在迴流加熱2.5小時，將 混合物用EtOAc稀釋並依序用2MHC1及飽和的 NaHC〇3清洗，乾燥（NkS〇4)，過濾並濃縮，將殘留物 5在石夕.上用含EtOAc (30-50%)之異己院純化，得到標題 化合物（293毫克，74%)。 LC/MS t=3.61 分鐘[MH+] 417, 419 貫例379 · 氯-2-(亨'氧基）苯基]-5-甲基17比嘻小 基}· _ I月f
15 將l-[5-氯-2-(午氧基）苯基]-戊-l，4-二酮（254毫克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.80¾莫耳）、3-胺基午猜（212毫克，1.13毫莫耳）及 pTSA (觸媒）在曱笨(4毫升）中在迴流加熱2·5小時，將 混合物用EtOAc稀釋並依序用2MHC1及飽和的 NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮，將殘留物 20 在矽膠上用含EtOAc (2-5%)之異己烷純化，得到標題化 合物（259毫克，81%)。 LC/MS t=3.98 分鐘[MH+] 399, 401 實例380 : 3-{2-[5-三氟曱基-2-(苄氧基）苯基>5-甲基口比 17各-1 -基} -6-氟苯曱酸 -413- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（4丨2
OH 10 根據用於[5-二鼠甲基-2-(4-氟辛氧基）苯基] 甲基吡洛-1-基}-6-氯苯甲酸之步驟，使用適當的胺，得 到標題化合物。 ^ NMR (400MHz, CDCI3) 2.14 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.34 (1H d J=3Hz), 6.76 (1H, dT J=8Hz), 6.98 (1H, t J=9Hz), 7.07-7.14 (3H, m), 7.22-7.41 (4H m's excess), 7.50 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=6Hz, 3Hz). ’ ’ LC/MS t二4.01 分鐘[MH+] 470 實例381 : 3-{2-[5-三氟曱基-2-(苄氧基）苯基曱基吡 咯-1-基}-5-乙醯基胺基苯甲酸 έ 訂 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 根據用於3-{2-[5-三氟曱基-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5- 甲基吡咯-1-基}_-6-氯苯甲酸之步驟，使用適當的胺，得 到標題化合物。 Ή NMR (400MHz, CDCI3) 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 4.87 (2H, s), 5.22 (1H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.35 (1H, d, J=3Hz), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 7.06-7.13 (3H, m), 7.24-7.50 (7H, m), 8.02(1H, brs). LC/MS t=3.72 分鐘[MH+] 509 實例382 : 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]曱基吡咯-1-基}-5-胺基苯曱酸 -414-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（4U ) a) 3-{2-[5-氟-2-(4-氟苄氧基）苯基]-5-甲基吼口各_丨_基卜5_ 胺基苯甲酸甲酯 根據用於3-{2-[5-氟-2-(4-氟辛氧基）苯基]j_曱基口比 咯-1-基}-6-二氟甲氧基苯甲酸甲酯之步驟。 5乙(：/^3卜3.77分鐘|^11+]449 b) 3_{2-[5_氟！(4-氟苄氧基）笨基;n甲基吡咯小基卜5 — 胺基苯甲酸 10
裝 根據用於3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苄氧基）苯基]_5_ 曱基σ比略-1-基}-6-二氟甲氧基笨曱酸之步驟，使用適當 的胺。 15 Ή-NMR (400MHz, cf6-DMSO) 2.09 (3H, s), 4.91 (2H, s) 6 04 (1H d J-3H^ R 97 μη h ；^：dd' ^ 6·85 -LC/MS t=3.58 分鐘[MH+] 435 貫例383 : 3-{2-[5-漠-2-(2,4-二氟苄氡基）苯基]_5-甲基 口比嘻-1-基卜6-二氟甲氧基苯甲酸 20 -415- 禾軼張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2H)x 297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製
將3-{2-[5-溴-2-(2,4·二氟苄氧基）苯基]甲基吡咯_ 200404775 A7 ____B7 五、發明說明（4M) 1-基卜6-羥基苯甲酸甲酯（217毫克，0·4毫莫耳）在室溫 下加入在二甲醯甲醯胺（4.5毫升）中的無水碳酸鉀（100 毫克，0.6毫莫耳）及氣二氟醋酸鈉（1〇〇毫克，7毫莫 耳），然後將反應混合物逐漸加熱至1 〇〇°C並在1 〇〇。〇保 5 持3小時，使反應混合物冷卻，經由矽藻土過濾並用 DCM充分清洗，將過濾液用鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)， 過慮並濃縮，將殘留物在Water’s sep-pack (10毫克）上 用EkO/異己烷純化，得到中間物酯，相同於3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟辛氧基）苯基]-5 -曱基σ比洛-1-基}-6-二氟曱 10 氧基苯曱酸之方法將其水解（65毫克，27%)。 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.12 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 6.28 (1H, d J~3Hz), 6.39-6.87 (4H, m), 6.99-7.15 (3H, m), 7.23-7.29 (1H, m excess), 7 38 (1H d J=2Hz),7.67(1H1 d, J=2Hz). ’ ’ ’ LC/MS t=4.08 分鐘[MH+] 566 實例384 : 2-(3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲 is 基吡咯-1-基卜苯基）-m-苯並咪唑
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將M5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-戊-1，4-二酮 (100毫克，0.25毫莫耳）、3-(1Η-笨並咪唑-2-基）-苯基胺 (63 毫克，0.3 毫莫耳）{Brana 从 J. //從 CTiem.，1990， 27(5)，1 177-80}及對曱苯磺酸（1〇毫克）在曱笨（1毫升）中 在迴流加熱19小時，冷卻後，將混合物用EtOAc (3毫 -416- 本纸張尺度適用_國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200404775 A7
升）稀釋並用2M HC1 (2毫升）及飽和的NaHC〇3清洗， 乾丈呆（Na2S〇4)，過濾並濃縮，將殘留物經由MDAP純 化，得到標題化合物（77毫克，53%)。 LC/MS t二4.04 分鐘[MH+] 570/572 貝例385 · 5-(3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟辛氧基）苯基]-5-曱 基吡咯-l-基}-苯基）-1Η-四唑
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
根據2-(3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-1-基卜苯基）-1H-笨並咪唑使用適當的胺製備，得 到標題化合物（80毫克，60%)。 H NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s)f 4.74 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=2Hz), 6.31 (1H, d, c 2 * 6,57 (1H，d，J=1〇Hz), 672 (2Hj 7·01 (1H, t, J=8Hz), 7.11 (1H, bdd, J=8Hz), 15 7.22 (1H, dd, J=8Hz), 7.40 (2H, m), 773 (1H, bs), 7.99 (1H, bd, J=8Hz). LC/MS t=4.38 分鐘[MH+] 522/524 實例386 : 2-(3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱 基吡咯-l-基}-苯基）-5-甲基-[1，3,4]噚二唑
根據2-(3-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 吡咯-l-基}-苯基）-1Η-苯並咪唑使用適當的胺（Hoefle ei -417- 本纸張尺度適用_國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（4i6) a/，US4824843)製備（31 毫克，22%)。 LC/MS t=3.99 分鐘[MH+] 536/538 實例387 : 2-(4-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）笨基]_5_甲 基吡咯-l-基}-笨基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2_醇
根據2-(3-{2-1>溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]_5-甲基 ίο 吡咯-i-基}-苯基）-m-苯並咪唑使用適當的胺製備（5亳 克，3%) 〇 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.33 (1H, d, J=4Hz), 6.55 (1H, d, J=8Hz), 6.76-6.86 (2H, m), 7.03-7.06 (2H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.30 (1H, d, J=2Hz).7.59 (2H, d, J=8Hz). LC/MS t=4.26 分鐘[MH+] 620/622 15 實例 388:5-(4-{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱 基吡咯-l-基}-苄基）-1 H-四唑 拳 ά 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20
根據3-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-6-乙醯基胺基苯甲酸甲酯使用適當的胺（Kees以a/，J· Med· Chem· 1992, 35(5), 944-53)製備，但是使用 MDAP 達成進一步純化。 -418- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） Γ 0 .4 200404775 A7 ____ B7 五、發明說明（ 417 ) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.13 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.06 (1H, d, J=3Hz), 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.67 (2H, t, J=8Hz), 6.73 (1H, d, J=9Hz), 6.99 (2H, d, J=9Hz), 7.13 (1H, d, J=2Hz), 7.17 (2H, d, J=9Hz), 7.22 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz). LC/MS t=3.68 分鐘[MH+] 554/556 實例389 : 5-(4-{2-〇溴-2-(2,4·二氟苄氧基）笨基]_5_甲 5 基吡咯-l-基}-笨基）-1Η-咪唑
根據4-{2-[5-溴-2-(午氧基）苯基]_5-甲基口比嘻小基卜 苄醯胺之步驟使用適當的胺得到標題化合物。 LC/MS t=3.88 分鐘[MH+] 519/521 貫例390 : l-(4-{2-[5-溴-2-(2,4_二氟苄氧基）笨基]甲 基ϋ比略-1 -基}-苯基）-乙酿]
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1 - [5->臭-2-(2，4-二氟爷氧基）苯基]•戊]二銅 2〇 (〇·1〇克，〇·25毫莫耳）、4-乙炔基-笨基胺（〇〇35克，〇·3 毫莫耳）及p-TSA(0.009克，0.05毫莫耳）在甲苯（15毫 升）中在氮氣壓下迴流加熱18小時，在真空將溶劑去除 並將所得的殘留物經由MDAP純化，得到標題化合 物。 -419- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 A7 ____B7 五、發明說明（41δ) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 2.17 (3H, s), 2.58 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 6.56 (1H, d, J=9Hz), 6.75-6.83 (2H, m), 6.94 (1H, q, J=7Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 7.37 (1H, d, J=3Hz), 7.79-7.84 (2H, m). LC/MS t=4.〇8 分鐘[MH+] 498/500 貝例391 · 4_{2-[2-(午氧基）苯基]-5-曱基σ比σ各_i_基卜笨 5 曱酸 a) 4-{2-[2-(苄氧基）苯基]_5-甲基批咯小基}-苯甲酸曱酯 將1-[2-(苄氧基）苯基]-戊_i，4-二酮（540毫克）、4-胺 基苯甲酸甲酯（355毫克）與pTSA (觸媒）在甲苯（20毫升） 中迴流加熱5小時，將混合物用EtOAc稀釋並依序用 10 2MHC1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾 並濃縮，將殘留物在矽膠上用含EtOAc (3〇%)之異己烷 純化，得到標題化合物（684毫克）。
Rf 0·61 (30% EtOAc 於己烷） b) 4-{2-[2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吼嘻-1-基卜苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-{2-[2-(辛氧基）苯基]-5 -甲基吼洛-l-基}-苯甲酸 20 曱酯（214毫克）在DMF (4.0毫升）及2M NaOH (2.0毫升） 之混合物中在85°C之反應瓶中加熱24小時，將混合物 用EtOAc稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S04)，過濾 並濃縮，將殘留物在矽膠上用異己烷-Et〇Ac-AcOH (90:10:2至70:30:2)作為流洗液純化，得到標題化合物 -420- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（ 419 ) (140毫克）。 LC/MS t=3.57 分鐘[MH+] 384; [MH·] 382 貫例392 : 4-{2-[5-氣-2-(苄氧基）笨基]_5_甲基吡咯-；[_ 基}-笨曱酸 a) 4-\2-[5 -氣-2-( +氧基）笨基]-5 -甲基σ比口各-卜基卜苯曱酸 甲酯 10 將l-[5-氯·2_(苄氧基）苯基]-戊-i，4_二酮（0.013克）、 4-胺基笨曱酸甲酯（616毫克）與pTSA (觸媒）在甲苯（34 毫升）中迴流加熱過夜，將混合物用EtOAc稀釋並依序 用2MHC1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥（Na2S04)，過 15 濾並濃縮，將殘留物在矽膠上用含EtOAc之異己烷純 化，得到標題化合物（815毫克）。
Rf 0.74 (30% EtOAc 於異己烷） b) 4-{2-[5 -氣- 2-(卞氧基）笨基]-5 -甲基。比p各-1-基卜苯曱酸
將4-{2-[5-氣-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯-1-基卜苯 甲酸曱酯（152毫克）在EtOH (3.0亳升）及2M NaOH (1.0 -421-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 200404775 A7 B7 五、發明說明（42〇 ) 毫升）之混合物中迴流加熱過夜，將混合物用Et〇Ac稀 釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並蒸發後得 到標題化合物。 LC/MS t=3.73 分鐘[MH+] 418; [ΜΡΓ] 416, 418 5實例393 : 4-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基}-苯甲酸 a) 4-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]j曱基吡咯小基}—苯甲酸 曱酯 將卜[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-戊_丨，4-二酮（1.020克）、 10 4-胺基苯甲酸甲酯（581毫克）與pTSA (觸媒）在甲苯（30 毫升）中迴流加熱過夜，將混合物用EtOAc稀釋並依序 用2MHC1及飽和的NaHC〇3清洗，乾燥(Na2S〇4)，過 濾並濃縮，將殘留物在矽膠上用含EtOAc (5%)之異己 烷作為流洗液純化，得到標題化合物（757毫克）。 15 1H NMR (400MHz, CDCI3) 2.15 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3Hz), 6.31 (1H, d, J=3Hz), 6.50 (1H, d, J=9Hz), 6.97-7.06 (4H, m), 7.19 (1H, dd, J=3Hz, J=9Hz), 7.23-7.34 (3H, m's excess), 7.39 (1H, d, J=2Hz), 7.88 (2H, d, J=8Hz). b) 4-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吡咯-1-基卜苯甲酸
將4-{2-[5-溴-2-(苄氧基）苯基]-5-甲基吼咯-1-基卜苯 甲酸甲酯（152毫克）在EtOH (3.0毫升）及2M NaOH (1.5 毫升）之混合物中迴流加熱3小時，將混合物用EtOAc -422-
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（421) 稀釋並用2MHC1清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾並蒸發後 得到標題化合物。 LC/MS t=4.01 分鐘[MH+] 462; [MH-] 460 實例394 : 3-{2-[5-氯-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-曱基 5 啦咯-1-基}-沁[1-(3,5-二曱基異啐唑-4-基）甲醯基]苯磺醯 胺
0-N 相同於3-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苄氧基）苯基]-5-甲基 ϋ比σ各-1 -基} -N- [ 1-苯基甲酿基]苯石黃驢胺之方法製備。 LC/MS t=4.51 分鐘[ΜΗ+] 612, 614; [ΜΙΓ] 610, 612 15 微波爐
Personal Chemistry 供應之 Emrys Optimiser and Smith Creator (300 瓦）。 質量導引之自動純化系統 硬體 20 Waters 600w 梯度果
Waters 2700樣本管理器 Waters試劑管理器 V/aters 996光二極體陣列債測器 Micromass ZQ 質譜儀 -423- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
200404775 A7 B7 五、發明說明（422 )
Gilson 202餾份收集器 Gilson Aspec廢液收集器 軟體
Micromass Masslynx 3.5 版 5 管柱 使用的管柱是Supelcosil™ ABZ+PLUS，其尺寸是 21.1毫米xl 00毫米，固相粒子大小是5微米。 溶劑 A:水性溶劑==水+0.1 %甲酸 10 B:有機溶劑=乙腈+0.1%甲酸 輔助溶劑二曱醇：水80:20+2毫莫耳醋酸銨 洗針溶劑=曱醇：水：二甲亞颯80:10:10 方法 決定於所要分析的化合物之滯留時間有五種方法， 15 其操作時間都是15分鐘，包括10分鐘梯度及隨後5分 鐘管柱沖洗及再平衡步驟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
MDP 1·5-2·2=0-20%Β MDP 2.0-2.8=0-30%B MDP 2.5-3.0=15-55%B 20 MDP 2.8-4.0=30-85%B
MDP 3.8-5.5=50-99%B 流速 全部上述方法之流速都是2 0毫升/分鐘。 LCMS系統 -424- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404775 A7 B7 五、發明說明（423 ) 硬體
Agilent 1100 梯度泵 Agilent 1 100自動樣品器 Agilent 1100 PDA 偵測器 5 Agilent 1100 除氣器
Micromass ZQ 質譜儀 PL-ELS 1000 軟體
Micromass Masslynx 3.5/4.0 版 10 管柱 使用的管柱是Supelcosil™ ABZ+PLUS，其尺寸是 4.6毫米x33毫米，固相粒子大小是3微米。 溶劑 A:水性溶劑= 100毫莫耳醋酸銨+0.1%甲酸 15 B:有機溶劑=95%乙腈+0.05%甲酸 方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用方法之操作時間是5.5分鐘，包括4.7分鐘梯 度（0-100%B)及隨後0.6分鐘管柱沖洗及0.2分鐘再平衡 步驟。 20 流速 上述方法之流速是3毫升/分鐘。
NMR 硬體
Bruker 400MHz Ultrashield™ -425- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） r.rTwi-i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（424 )
Bruker B-ACS60 Autosampler
Bruker Advance 400 Console 軟體 使用界面-NMR Kiosk 5 控制軟體-Xwm NMR 3.0版 湏1j定生物 >'舌十生t湏4言式方法： 式（I)化合物可使用下列測試方法測試，證明其在試 管内及活體内的前列腺素拮抗劑或刺激劑活性及其選擇 性，研究的前列腺素受體是DP、EP!、EP2、EP3、 10 EP4、FP、IP 及 TP。 化合物拮抗EPi&EP3受體之能力可使用功能妈代謝 測試法證明，簡要地說，化合物之拮抗劑性質是經由其 抑制天然刺激劑荷爾蒙前列腺素E2 (PGE2)活化EP!或 EP3受體回應之細胞内鈣代謝（[Ca2+])之能力評定，增加 15 拮抗劑之濃度，減少可以代謝的PGE2濃度之鈣量，淨 效應是替換？〇£2濃度-效應曲線至更高濃度之PGE2， 使用鈣敏性螢光染料例如Fluo-3、AM及適當儀器例如 Fluorimetric Imaging Plate Reader (FLIPR)評定產生的 i丐 量，經由受體活化作用產生的[Ca2+]量增加，增加經由 20 染料產生的螢光且增加訊號，此訊號可使用FLIPR儀 器偵測且產生的數據可用合適的曲線套入軟體分析。 人類EP!或EP3鈣代謝測試法（以下稱為”鈣測試法”) 利用中國大頰鼠卵巢-K1 (CHO-K1)細胞，其中預先轉染 含EP!*EP3cDNA之安定介體，在含培養介質例如補 -426 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A7 B7 五、發明說明（425 ) 充10%v/v牛犢血清、2毫莫耳濃度L-穀醯胺酸、0.25 毫克/毫升基因素及10微克/毫升嘌呤黴素之DMEM:F-12之合適燒瓶中培養細胞。 測試時，用專門逐出細胞之試劑例如Versene收集 5 細胞，將細胞再度懸浮在適量的新鮮培養介質供添加至 384槽培養i，在37°C培養24小時後，用含Fluo-3及 清潔劑普龍酸(pluronic acid)之介質替換培養介質並進行 進一步的培養，隨後將各濃度之化合物加入培養皿内以 便建立濃度-效應曲線，此可在FLIPR進行以便評定化 10 合物之刺激劑性質，隨後將各濃度之PGE2加入培養皿 内以便評定化合物之拮抗劑性質。 如此產生的數據可藉由電腦化的曲線-套入固定程 序分析，然後可以估計產生半最大抑制作用經由peg2 誘發的鈣代謝之化合物濃度（pic50)。 15 經由使用此技術，實例之化合物在EP!受體之拮抗 劑plC5〇值介於7.0及9.5且在EP3受體之pic50值 <6.0，較佳的化合物在EP!受體之拮抗劑plC5G值大於 8.0。 當（本發明）化合物在上述劑量範圍内用藥時，無毒 20 理效應出現/預期。 此敘述及申請專利範圍形成一部份之申請案可以作 為關於任何後續申請案優先權之基準，此後續申請案之 申請專利範圍可針對本文敘述之任何特性或特性之組 合，其形式可以是申請專利之產品、組成物、方法或用 -427- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
200404775 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（426 途且可包括例如且沒有限制下列申請專利範圍 -428- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

  1. A B c D 200404775 六、申請專利範圍 1. 一種式⑴之化合物： R9
    其中= A代表視需要經取代之芳基、或視需要經取代之5-或6-10 員雜環、或視需要經取代之二環雜環基； R1代表C〇2H、CN、CONR5R6、CH2C〇2H、視需要經取 代之烷基、.視需要經取代之烯基、視需要經取代之S〇2 烷基、S〇2NR5R6、NR5CONR5R6、CO 烷基、2H-四唑-5-基甲基、視需要經取代之二環雜環或視需要經取代之 15 雜環； R2a&R2b獨立地代表氫、i基、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之烷氧基、CN、S〇2烷基、SR5、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N〇2、視需要經取代之芳基、CONFER6或視需要經取代 之雜芳基； 20 Rx代表視需要經取代之烷基其中1或2個非終端的碳原 子可視需要經獨立地選自NR4、Ο及SOni基取代，其 中η是0、1或2;或Rx可視需要經取代之CQ2-雜環 基、視需要經取代之CQ2-二環雜環基或視需要經取代 之cq2-芳基； -429 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4代表氫或視需要經取代之烷基； R5代表氫或視需要經取代之烧基； R6代表氫或視需要經取代之烧基、視需要經取代之雜 芳基、視需要經取代之S〇2芳基、視需要經取代之S〇2 5 烷基、視需要經取代之8〇2雜芳基、CN、視需要經取 代之CQ2-芳基、視需要經取代之CQ2-雜芳基或COR7; R7代表氫、視需要經取代之烧基、視需要經取代之雜 芳基或視需要經取代之芳基； R8代表氫、CF3或烷基； 10 R9代表氫、CF3或烷基； Q是獨立地選自氫及CF3 ; 其中當A是6-員環，R1取代基及吡咯環是連接至相對 於彼此之1，2-、1，3-或1，4-碳原子，且當A是5-員環或 二環雜環基，R1取代基及吡咯環是連接至相對於彼此 15 之可取代的1，2-或1，3-碳原子； 或其衍生物。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A是選自苯 基、萘基、，哚基、°比σ定基、塔σ井基、< σ井基或嘴σ定 基，其全都可視需要經取代。 20 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1代 表C〇2H、CN、conr4r5、視需要經取代之conr5so2 芳基、視需要經取代之conr5s〇2雜芳基、視需要經取 代之CONR5芳基、視需要經取代之CONR5雜芳基、 C〇NR5S〇2C丨·6烷基、視需要經取代之CONR5S〇2雜芳 -430 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） i 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404775 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t、申請專利範圍 基、視需要經取代之CONR5CQ2芳基、視需要經取代之 C〇NR5CQ2雜芳基、視需要經取代之CN6烷基、SOzCw 烷基、S〇2NR4R5、視需要經取代之S02NR5C〇芳基、 視需要經取代之S〇2NR5C〇雜芳基、 5 基、視需要經取代之S02NR5CQ2芳基、視需要經取代 之S〇2NR5CQ2雜芳基、C0C丨_6烷基、2H-四唑-5-基甲 基、視需要經取代之二環雜環基、或視需要經取代之雜 環基，其中R4及R5各選自氫及Cw烷基，且Q是選自 氫及CH3。 10 4.根據申請專利範圍第1至3項任一項之化合物，其中 A是6-員環且R1取代基是連接至A於3-或4-位置相對 於連接A至吡咯環之鍵。 5.根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物，其係 式（la)化合物： 15
    R' 其中： R1是C〇2H ; R2a&R2b獨立地代表氫、鹵基、苯基、視需要經取代 -431 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
    200404775 ABC 六、申請專利範圍 之CN6烧基例如cU4烷基及cf3、CN、SC!_6烷基或 S〇2C|_6 烷基； R、R及r3c獨立地選自氫、鹵基、視需要經取代之 ocid：完基、苯基或視需要經取代之Cj_6烷基； 5 w、X、Y及Z各代表CR12或N其中至少兩個W、X、 γ及Ζ是CR12 ;且當各W、X、Υ及ζ是CR12，則各 是獨立地選自氫、鹵基、烷基、Ci_4鹵烷氧 基、NR4R5、NR’COCi.6 烷基、NR5S〇2Ci_6 烷基、OR5、 c“6院基、S〇2Cb6烷基、NR5COCH2〇CN6烷基、 H) NR5C'〇CH2芳基、NR5COCH2雜芳基，其中R4及R5各 獨立地選自氫及CU4烷基；且NR10RU其中R10及R11 與和其連接之氮原子一起形成視需要經取代之5-或6-員脂族雜環其中一個環碳可視需要經另一個選自〇及 S〇n之雜原子取代其中n是〇、且當至少莫中一 15個W、X、Υ及Ζ代表Ν則各R12是選自氫及ΝΗ2 ; 或其衍生物。 6·—種化合物，其係選自實例π、33、41、46、49、 55、 60、 72、 76、 85、 88、 103、 106、 112、 122、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 125、 150、 155、 157、 175、 176、 180、 183、 188、 20 191、 200、 207、 209、 211、 222、 225、 234、 235、 236、 237、 239、 240、 241、 245、 250、 254、 261、 262、 278、 283、 295、 306、 314、 316、 332、 338' 348、 353、 358、 356、 367、 376、 383、 385、 387、 388 及392之化合物，及其藥學上可接受的衍生物。 -432 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ZUU4U4//3
    /、、申請專利範 7·—種醫藥組成物，1 任一項之化人4 ，、3根據申岣專利範圍第I至ό項 #勹、°物或其藥學上可接受的衍生物以及較溢 载劊及/或賦形劑。 Μ 了玍物，以及商樂 Μ艮據申請專利範圍第u 學上可接受⑹ 項之化合物或其藥 物，/、係作為活性醫療物質使用。 y•根據申凊專利範圍第 與卜/ b項任一項之化合物或其筚 丁上可接文的衍生物，其係 π 受體之作用居間影響之情形。…仏由PGE2在牝 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ϋ種方Γ其係在人類或動物病患中治療經由咖， 旦㈣Γ之作用居間影響之情形，該方法包括將有^ 里根據申請專利範圍第丨至 灯月〜 ^ 員任一項之化合物或其藥 丁上j接又的何生物用藥至令 =方法，其係在人類或動^患中導痛、發 ϋϊ、骨、神經變性或腎障礙，該方法包括將有效 =申請專利範圍第1至6項任-項之化合物或其藥 干上可接文的衍生物用藥至該病患。 12·種方法，其係在人類杨物病m«炎性疼 病性疼痛或内臟疼痛，該方法包括將有效量根 據申凊專利範圍第1至6項任—項之化合物或其藥學上 可接文的衍生物用藥至該病患。 13.根據申請專利範圍第1至6項任-項之化合物或兑 樂學上可接受的衍生物製造藥劑用於治療經由 PGE，在 EP,^體之作用居間影響之情形之用途。 - 14·根據申請專利範圍第1至6項任一項之化合物或其 本紙張尺度義中關 1標準(cns)A4規格（21Gx^^J^ 2 200404775 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 藥學上可接受的衍生物製造藥劑用於治療或預防例如疼 痛、發炎、免疫、骨、神經變性或腎障礙之情形之用 途。 15. 根據申請專利範圍第1至6項任一項之化合物或其 5 藥學上可接受的衍生物製造藥劑用於治療或預防例如發 炎性疼痛、神經病性疼痛或内臟疼痛之情形之用途。 # i 16. 根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其藥學上 可接受的鹽或溶劑化物，其實質上是參照上述之任一個 實例。 10 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -434 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200404775 (一） 、本案指定代表圖爲：第__圖（無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式： 9
    第2-1頁
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