TW200402289A - Methods of treating gastrointestinary and genitourinary pain disorders - Google Patents

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200402289 玖、發明說明： (一）發明所屬技術領域 (卜[2-(二甲胺基）· 1-(4 -甲氧苯基）乙基]環己醇），或 其製劑學上可接受的鹽類，一般最爲人們所知道的是速悅® (v e η 1 a f a X i n e )，其相似物已揭示在美國專利 4，5 3 5，1 8 6 (Husbands et al)。此類的化合物在以往中常作抗抑憂鬱 劑使用，在美國專利執照4，5 3 5，1 86中揭示速悅及相關之 相似物製造方法可供參考。 速悅和其活性代謝物對-脫甲基速悅（〇-desmethylvenlafaxine) ，已被證實可強力抑制單胺神經傳導物質攝取，具有臨床 抗憂鬱活性之機轉。因其新穎之結構，速悅具有和其他抗 憂鬱.藥物不同之作用機轉，如屬於三環系抗憂鬱藥之德斯 皮林（desipramine)、諾斯皮林（nostriptyline)、普 垂皮林（protriptyline)、乙咪皮林（imipriamine)、阿 米皮名（amitryptyline)、垂米皮林（trimiPramine)和 多慮平（doxepin)等。 速悅之作用機轉被認爲與強力抑制單胺神經傳導物質 5 -羥色胺及正腎上腺素攝取有關。在較次要的層面上，速 悅也會抑制多巴胺的再吸收，但它不具抑制單胺氧化酵素 的活性。對-脫甲基速悅爲速悅在人體內產生的主要代謝物 ，其呈現與速悅相似的藥理性質。速悅抑制正腎上腺素和5 _ 羥色胺（5 - HT )攝取之功效，凌駕於其對手三環系抗.憂鬱藥之 上一事已被預測（Stuart A. Montgomery， M.D.， Clin. Psychiatry, 54:3, March 1993)。 200402289 與傳統的三環系抗憂鬱藥相反，速悅事實上在活體外 對蕈毒驗性（m u s c a r i n i c )、組織胺性（h i s t a m i n e r g i c )或腎 ， 上腺素性受體不具親和性。三環系抗憂鬱藥會和此類受體 -作用使其具各式抗乙醯膽鹼、鎭靜及心血管效應之藥理活 ^ 性。 ， (二）先前技術 機能性腸胃道及泌尿生殖道失調，包括過敏性的腸道 症狀、胃食道逆流症（GERD， Gastro esophageal Reflux D i s e a s e )、過敏性的食道、非潰瘍性的消化不良、非心臟 馨 病的胸痛、膽汁的排出障礙、odd i氏括約肌機能不良、有 間隙的膀胱炎（過敏性膀胱炎）、及慢性的骨盆疼痛（包括但 不限於外陰痛、攝護腺痛和肛門疼痛）。 機能性腸胃道及泌尿生殖道失調爲慢性疾病、並無特 殊結構性、生化性或感染性病因。 過敏性腸道症候群（I B S )，又被稱爲“結腸痙攣，，，一 種常見於結腸及小腸的失調，其定義爲因腸道習慣改變導 致腹痛的症狀。I BS之典型病症爲伴隨者便祕之腹瀉，雖然 鲁 某些病患依其自身的體驗已能控制其中之一或其餘的症狀 。其他1 常見腸胃道失調症狀尙含腹部膨脹，腸蠕動引 起的疼痛、頻糞引起的疼痛、脫糞引起的疼痛、排出黏液 及因不完全的排泄而引起的不快。 非潰瘍性的消化不良爲一種胃及十二指腸機能性失調 ’其特徵爲伴有與腹瀉或便秘無關在上腹部之持續不斷或 週期性的不適、疼痛之感覺。不適爲一種負面的感覺、其 200402289 特徵爲含如易飽，餐後的飽足感或膨脹感等一種或多種的 症狀。 由非心臟病的胸絞痛病患之豐富經驗再現其發病時之 疼痛’乃因食道膨脹鼓起之容積比需要使無症狀的人引起 疼痛的小。內臟過敏症或許有助於詮釋病人的疼痛。 膽汁排出障礙的病人會覺得身體右上四分之一處或上 腹部疼痛’或可使其喪失持續數分至數小時行爲能力。此 種疼痛或許會反射至背部或肩膀病可能伴隨著噁心及暱吐 〇 有1 2%的過敏性腸道症候群患者會拜訪第一線的內科醫 生，另有25 - 50%的過敏性腸道症候群患者會拜訪胃腸專科 醫生。雖然過敏性腸道症候群被認爲是良性的，它是一種 慢性、週期性的失調，但値得注目的是患者會因接受相關 之醫學檢查、硏究、藥物治療或工作時數減少，導致直接 開支增加會對優良的生活品質帶來衝擊。 三環類抗抑鬱藥TCAs如阿米皮名、多慮平及乙咪皮林 已被證明對過敏性腸道症候群的治療是有效的。因其副作 用如鎭靜和便秘及用藥安全上的考量。因其副作用如鎭靜 和便秘及用藥安全上的考量，TCAs的使用是受限的。也有 用SSRI來治療IBS的報導。但對健康者或IBS患者而言， SSRI並無法改變藥物停留在整個腸道的時間，不像TCAs， 如乙咪皮林可延長藥物在肓腸內的停留。 (三）發明內容 本發明係對於哺乳動物，尤其是人類的機能性胃腸疾 200402289 病’如過敏性腸道症候群、慢性腹痛、非潰瘍性的消化不 良及合倂症，提供治療、預防及控制病情方法。 (四）實施方式 本發明之方法含對哺乳動物投與有效劑量之經一或數 種官能基取代苯乙胺化合物。本發明化合物含之方法具下 列結構：

A表結構式之一^部分 or4 k(CH2), 其中點線代表選擇性不飽和鍵； R1是氫原子或C1-6烷基； Φ R2是烷基； R4是氫原子、C1-6烷基、甲醯基或C2-7烷醇； R5和R6分別是獨立的氫原子、羥基、c 1 - 6烷基、C 1 - 6 烷氧基、C2-7烷醇氧基、氰基、硝基、C1-6烷锍 基、胺基、C 1 - 6烷胺基、二烷胺基其每一烷基爲 C卜6、C2-7烷醯胺基 '鹵素、三氟甲基或融合在 一起的二氧甲烯基； 200402289 R7是氯原子或C1-6院基；而η是指0,1，2,3或4 ;或一製劑學上可接受的鹽類。 應用在本發明方法時，以具有下列結構式之化合物爲

A的定義如前所述； R1是氯原子或C1-3院基； R2 是C1 - 3烷基； R5是氫原子、羥基、C1 - 3烷氧基、氯基、溴基、三 氟甲基或C 1 - 3烷基； R6是C1-3院基、C1-3院氧基、經基、氯基、漠基、 三氟甲基或C1-3烷醇氧基； R7是氫原子或C1 -3烷基； :或一製劑學上可接受的鹽類。 本發明中具最佳療效之化合物爲R5和R6兩者皆位於 間位（meta position)或者 R5或R6其一位在對位（para position)且.η 爲 2〇 値得注目的是1 -〔（ 2 -二甲胺基）-1 - ( 4 -甲氧苯基） 乙基〕環己醇和1 -〔（ 2 -二甲胺基）-1 - ( 4 -羥苯基）乙基 〕環己醇和其映像立體異構物及和製劑學上可接受的鹽類 -10- 200402289 當R4是甲醯基或爲C2-7的烷氧基時，如同其他具自 .· 由經基相關衍生物一樣不具效力。在以醯氧基衍生物作長 — 期治療時’其在體內經胃酸水解或經酵素分解後成爲具有 活性的前藥。 - 本發明之鹼性化合物其製劑學上可接受的鹽類，係指 自由的鹼基與等量之酸形成不具毒性鹽類之反應。可使用 無機酸或有機酸，包括鹽酸、氫溴酸、甲酸、蘋果酸、號 珀酸、硫酸、磷酸、酒石酸、醋酸、檸檬酸、草酸及其他 · 類似的酸類。非經腸製劑以用水溶性鹽類是較佳，雖以符 合製劑學上可接受鹽類的自由鹼基之本發明抗憂鬱劑作於 口服或非經腸給藥也是可以接受的。；5或R 6之鹵素取代基 可爲含氯、溴、碘或氟之取代基。 含本發明化合物之醫藥組成物可依本發明之投與方式 給藥。該活性組成物可加在任何常用的口服製劑中，包括 錠劑、膠囊和加入著色劑、香料、穩定劑及矯味劑之液體 製劑如酊劑、懸浮劑。爲調製成口服劑型，可將主成分與 修 製劑上常用製成錠劑的物質’如澱粉、碳酸鈣、乳糖、蔗 糖和磷酸鈣混合以便於製造錠劑或膠囊。若有需要時，可 添加硬脂酸錶作潤滑齊ij。 主成分也可溶於若懸浮於製劑上可接受之無菌液態載 體中，如無囷水或無菌有機溶劑或二者的混合物中。較佳 的液態載體爲適於非經腸注射所用者。主成分在以生理食 鹽水爲載體時，具有高溶解度故可溶於任何有機溶劑中， -11- 200402289 如乙二醇水溶液或聚乙烯乙二醇溶液。乙二醇水溶液中適 合之乙二醇的重量濃度以在10-75%。在其他的例子中，可 將微細的主成分分散在澱粉水溶液或羧酸甲基纖維素鈉鹽 的溶液或適宜的油劑如花生油中。當液體製劑組成物是無 菌的液體或懸浮液時，可爲肌肉內、腹膜內或皮下注射之 用。 該醫藥組成物以單一劑型較佳，例如錠劑或膠囊。在 此種劑型中以將組成物分裝成含適當劑量組成份之單一包 裝；含該組成物單一劑型包裝如包裝好之粉劑、小瓶或安 瓶。此單一劑型藥物也可爲腠囊、扁囊或錠劑或含適當數 目之上述劑型。醫藥組成物單一劑型中主成份劑量依其需 要及主成分活性而定可從2mg調整到50 mg或更多。速悅 對人類的一般每日口服劑量建議在介於75到約200 mg之 間’分2 - 3次服用，以和食物倂服較佳。人類的每日最大 口服劑量爲3 7 5 m g ’需了解的是在特殊情況下可由對此非 常專精者來決定本發明劑量。 對此非常專精者也需了解本發明投與途徑之重要性。 除常見之口服給藥外，可持續釋出劑型也是受歡迎的。其 他可接受但不受限於此的投與方式包括靜脈內、肌肉內和 腹膜內注射，皮下注射、皮下植入；可在臉頰、舌下、經 皮、直腸、陰道和鼻內給藥之給藥方法。也可使用生物腐 蝕性（b i 〇 e r 〇 d i b 1 e )、非生物腐蝕性、生物分解性（ b i o d e g r a d a b 1 e )及非生物分解性給藥系統。 也需了解的是本發明乃涵蓋針對哺乳動物，尤其是人 200402289 類之過敏性腸道症候群症狀所有的治療理由及方法。本發 明的目的是對哺乳動物投與本發明組成物以治療過敏性腸 道症候群包括所有的預防性、治療性、進而抑制、矯正、 維護、治癒、或其它的治療、養生之道或投與速悅所收預 期之效。 (五）圖式簡單說明：無

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Claims (1)

1. 200402289 拾、申請專利範圍： 1 . 一種治療哺乳動物機能性胃腸道及泌尿生殖道疾病的治 療方法，其係對哺乳動物投與具下列結構式化合物之有 效劑量：

   Α表結構式之一部分 (CH2)n 其中點線代表選擇性不飽和鍵； R1是氫原子或C1-6院基； R2 是C1 - 6烷基； R4是氫原子、C1-6烷基、甲醯基或C2-7烷醇基； R5和R6分別是獨立的氫原子、羥基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C2-7烷醇氧基、氰基、硝基、C1-6烷锍 基、胺基、C 1 - 6烷胺基、二烷胺基其每一烷基爲 Cl-6、C2-7烷醯胺基、鹵素、三氟甲基或融合在 一起的二氧甲烯基； R7是氫原子或Cl_6烷基；而η是指0，1，2,3或4 ;或一製劑學上可接受的鹽類。 -14- 200402289 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中化合物爲 Λ SA

   A表結構式之一部分 OR4

   k(CH2), 其中點線代表選擇性不飽和鍵； R1是氫原子或C1-3院基； R2 是C1-3院基； R5是氫原子、羥基、C1-3烷氧基、氯基、溴基、三氟 甲基或C 1 - 3烷基； R6是C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、氯基、溴基、 三氟甲基或C 1 - 3烷醇氧基； R7是氫原子或C1 -3烷基； ;或一製劑學上可接受的鹽類。 3 .如申請專利範圍第2項之方法，其中R5和R6兩者皆位 於間位（meta position)或者 R5或R6其一在對位（para position)，且 η 爲 2〇 4 .如申請專利範圍第2項之方法，其中該化合物爲1 -〔（ 2 - -15- 200402289 二甲胺基）-1-(4 -甲氧苯基）乙基〕環己醇或其製劑學 上可接受的鹽類。 5 ·如申請專利範圍第2項之方法，其中該化合物爲卜〔（2 _ 二甲胺基）-1-(4 -羥苯基）乙基〕環己醇或其製劑學上 可接受的鹽類。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中所含每日有效劑量 在3 5到約7 5 m g之間。 7 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中所含每日有效劑量 在50到約3 7 5 mg之間。 8 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中所含每日有效劑量 在75到約200 mg之間。 9 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中受試者爲人類。 1 〇 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中機能性胃腸失調爲 過敏性腸道症候群（IBS )。 1 1 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中機能性胃腸疾病爲 有症候的 GERD (Gastro esophageal Reflux Disease 胃 食道逆流疾病）。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中機能性胃腸疾病爲 過敏性食道。 1 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中機能性胃腸疾病爲 非潰瘍性消化不良。 1 4 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中機能性胃腸疾病爲 非心臟病的胸痛。 1 5 .如申請專利範圍第1項之方法，其中機能性胃腸疾病爲 -16- 200402289 膽汁排出障礙。 1 6 .如申請專利範圍第1項之方法，其中機能性胃腸疾病爲 歐笛（ODDI )氏括約肌機能不良。 1 7 .如申請專利範圍第1項之方法，其中機能性胃腸疾病爲 慢性的骨盆疼痛。 1 8 .如申請專利範圍第1項之方法，其中機能性胃腸疾病爲 間隙性膀胱炎。

   -17- 200402289 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ri N R2