KR20050003464A - 빈라팍신 및 유도체를 사용하여 위장 및 비뇨생식기의통증 장애를 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 아래 화학식 I의 하이드록시사이클로알칸 펜에틸아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하여, 포유동물에서 위장 및 비뇨생식기의 기능 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
A는 화학식의 잔기(여기서, 점선은 임의적 불포화를 나타낸다)이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 포밀, 또는 알칸올이고;
R5및 R6은 독립적으로 수소, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 알킬머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미도, 할로, 트리플루오로메틸이거나, 또는 함께 메틸렌 디옥시를 형성하고;
R7은 수소 또는 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4 이다.
Description
(1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올) 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염 (일반적으로 벤라팍신으로 공지됨), 및 이의 동족체가 미국 특허 제4,535,186호 (Husbands et al.)에 공지되어 있다. 이들 화합물은 이미 항우울제로서 유용한 것으로 보고되었다. 미국 특허 제4,535,186호는 벤라팍신 및 이의 동족체의 제조에 관해 교시하고 있으며, 이는 본원에 참조로서 인용된다.
벤라팍신 및 이의 활성 대사물질인 O-데스메틸 벤라팍신은, 임상상의 항우울제 활성과 연관된 기전인, 모노아민 신경전달물질 흡수의 유효한 억제제인 것으로 밝혀졌다. 이의 신규한 구조 때문에, 벤라팍신은 다른 이용가능한 항우울제, 예를 들면 트리사이클릭 항우울제 데시프라민, 노스트립틸린, 프로트립틸린, 이미프라민, 아미트립틸린, 트리미프라민 및 독세핀과는 무관한 작용 기전을 갖는다.
벤라팍신의 작용 기전이 모노아민 신경전달물질인 세로토닌과 노르에피네프린의 흡수의 효과적인 억제와 관련이 있는 것으로 여겨졌다. 그 정도는 아니지만, 벤라팍신은 또한 도파민 재흡수를 억제하지만, 모노아민 옥시다제에 대하여는 억제활성을 갖지 않는다. 인체내에서의 벤라팍신의 주요 대사물질인 O-데스메틸벤라팍신은 유사한 약리학적 양상을 나타낸다. 노르에피네프린 및 세로토닌 (5-HT) 흡수를 억제하는 벤라팍신의 능력은 트리사이클릭 항우울제의 효능에 필적하거나 이를 능가할 것으로 기대되었다[참조 문헌: Stuart A. Montgomery, M.D., J. Clin. Psychiatry, 54:3, March 1993].
전통적인 트리사이클릭 항우울제 약물과는 달리, 벤라팍신은 시험관내에서 무스카린성, 히스타민성 또는 아드레날린성 수용체에 대해 친화성을 거의 나타내지 않는다. 이들 수용체에서의 약리학적 활성은, 트리사이클릭 항우울제 약물에서 알려진 각종 항콜린성, 진정성 및 심혈관성 효과와 연관이 있다.
위장 및 비뇨생식기의 기능 장애는 과민성 대장 증후군, 증상성 GERD, 과민성 식도, 비-궤양(nonulcer) 소화불량, 비-심장성(noncardiac) 흉통, 담도 운동실조증(biliary dyskinesia), 오디 괄약근의 기능장애, 간질 방광염(과민성 방광), 및 만성 골반 통증 (음문통증, 전립선통증 및 직장통증을 포함하지만 이에 제한되지 않음)을 포함한다.
위장 및 비뇨생식기의 기능 장애는, 이에 대한 구체적인 구조적, 생화학적 또는 감염성 병인이 밝혀지지 않은 만성 장애이다.
"경직성 결장"으로서 알려진 과민성 대장 증후군(IBS)은 복통 및 변경된 배변 습관으로 정의되는 결장 및 소장의 통상적인 장애이다. IBS를 가진 환자는 통상적으로 변비와 교대로 찾아오는 설사를 호소하며, 일부 환자는 변비 또는 설사중 하나를 훨씬 더 많이 겪는다. 다른 위장 질환에서 보다 IBS에서 더 일반적인 기타증상은 복부 팽만, 장 운동에 따른 통증 완화, 통증의 개시와 함께 보다 잦은 배변, 통증의 개시와 함께 보다 묽은 배변, 점액의 배변, 및 불완전한 배변 느낌을 포함한다.
비-궤양성 소화불량은 위십이지장의 기능성 장애이고, 설사 또는 변비를 수반하지 않는 윗배의 불쾌감 또는 통증의 지속적 또는 주기적 느낌을 특징으로 한다. 불쾌감은 조기 포만, 식후 포만감 또는 팽창감을 포함한 하나 이상의 여러 증상을 특징으로 하는 나쁜 느낌이다.
비-심장성 흉통 환자는 무증상 환자에게서 통증을 일으키는 데 요구되는 것 보다 더 작은 용적의 식도 풍선(balloon) 확장에 의해서 이들 통증의 반복을 종종 경험한다. 내장 과민성이 환자의 통증을 해석하는 데 도움이 될 것이다.
담도 운동실조증의 환자는, 무능력성(disabling)일 수 있고 수 분 내지 수시간 동안 지속될 수 있는 우측 상부 사분역 통증 또는 명치 통증을 갖는다. 당해 통증은 간헐적으로 악화되면서 지속될 수 있다. 당해 통증은 등 또는 어깨로 퍼져나갈 수 있으며 구역질 및 구토를 수반할 수 있다.
IBS 환자는 1차 의료기관을 찾는 사람의 12% 및 위장병 전문의를 찾는 사람의 25 내지 50%를 차지한다. 비록 IBS가 양성인 것으로 여겨지지만, 이는 삶의 질에 상당한 타격을 주고, 의료기관의 방문, 검사, 투약 및 손실된 작업 시간을 포함한 직접적인 고비용을 초래하는 만성 재발성 질환이다.
아미트립틸린, 독세핀 및 이미프라민과 같은 트리사이클릭 항우울제는 과민성 대장 증후군의 치료에 효험이 있는 것으로 입증되었다. 그러나, TCA의 사용은진정작용, 변비 및 안전성에 대한 우려와 같은 부작용에 의해 제한된다.
또한, SSRI를 사용한 IBS의 치료가 보고되었다. 그러나, SSRI는 건강한 피험자 또는 IBS 환자에서, 구강에서 맹장까지의 전도시간(orocecal transit)을 연장하는 이미프라민과 같은 TCA에 비해, 전체 장 통과 시간에 영향을 주지 않는 것으로 보인다.
본 발명에 따르면, 포유동물, 바람직하게는 사람에게서 위장 기능 장애, 예를 들면 과민성 대장 증후군, 만성 복통 및 비-궤양성 소화불량, 및 동반 증상을 치료, 예방 또는 조절하는 방법이 제공된다.
본 발명의 방법은 치환된 펜에틸아민의 그룹 중의 하나 이상의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다. 본 발명의 화합물은 아래 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 나타낸다:
상기식에서,
A는 화학식의 잔기이고;
점선은 임의적 불포화를 나타내고;
R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 포밀, 또는 탄소수 2 내지 7의 알칸올이고;
R5및 R6은 독립적으로 수소, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알킬머캅토, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 각 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노, 탄소수 2 내지 7의 알칸아미도, 할로, 트리플루오로메틸이거나, 또는 함께 메틸렌 디옥시를 형성하고;
R7은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수 중의 하나이다.
본 발명의 방법에 유용한 보다 바람직한 화합물은 아래의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
화학식 I
상기식에서,
A는 위에서 정의된 바와 같고;
R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;
R2는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;
R5는 수소, 하이드록실, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;
R6은 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 2 내지 3의 알카노일옥시이고;
R7은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.
본 발명의 방법에서 유용한 가장 바람직한 화합물은, R5및 R6이 둘다 메타 위치이거나, 또는 R5또는 R6중의 하나가 파라 위치이고, n은 2인 화합물이다.
특히 중요한 화합물은 1-[(2-디메틸아미노)-l-(4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올 및 1-[(2-디메틸아미노)-l-(4-하이드록시페닐)에틸]사이클로헥산올 및 이의에난티오머 및 약제학적으로 허용되는 염이다.
R4가 포밀 또는 탄소수 2 내지 7의 알카노일인 화합물은 상응하는 유리 하이드록시 보유 유도체 만큼 효과적이지 않은 것으로 밝혀졌다. 그러나, 장기간의 치료시, 아실 그룹이 위에서의 산 가수분해 또는 효소작용으로 생체내에서 제거되기 때문에, 아실옥시 유도체가 전구 약물로서 작용할 것이다.
본 발명의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 통상적으로, 유리 염기를 비-독성 염을 형성하는 등량의 임의의 산과 반응시킴으로써 형성된다. 예시되는 산으로는 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 황산, 인산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 옥살산 및 유사한 산이 있다. 비경구 투여하는 경우에는, 수용성 염을 사용하는 것이 바람직하지만, 약제학적으로 하용되는 염의 유리 염기가 본 발명의 항우울제의 경구 또는 비경구 투여에 적용될 수 있다. R5또는 R6을 나타내는 할로 치환체는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로 치환체를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 본 발명에 따라 피험자에게 투여될 수 있다. 활성 성분은, 각종 착색 물질, 방향 물질, 안정화 물질 및 맛 차단 물질을 함유하는, 정제, 캡슐제 및 액체 제제, 예를 들면 엘릭서제 및 좌제를 포함하여 유용한 임의의 경구 투여형으로 조제될 수 있다. 경구 투여형을 조제하는 경우에, 활성 성분을 다양한 통상적 정제화 물질, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 락토스, 수크로스 및 인산이칼슘과 혼합하여, 정제화 또는 캡슐화 과정을 촉진할수 있다. 필요한 경우에, 마그네슘 스테아레이트는 첨가제로서 유용한 윤활제 기능을 제공한다.
활성 성분은 약제학적으로 허용되는 멸균성 액체 담체, 예를 들면 멸균수, 멸균 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 바람직하게는, 액체 담체는 비경구 주사에 적합한 것이다. 활성 성분이 충분히 가용성인 경우에, 활성 성분을 담체인 통상적인 염수 중에 용해시킬 수 있으며; 활성 성분이 통상적인 염수에 대해 매우 불용성인 경우에는, 이는 유기 용매, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 용액 중에 용해시킬 수 있다. 10 내지 75 중량%의 글리콜을 함유하는 수성 프로필렌 글리콜이 일반적으로 적합하다. 다른 예로서, 미분된 활성 성분을 수성 전분 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액 중에, 또는 적당한 오일, 예컨대 아라키스 오일 중에 분산시킴으로써 또 다른 조성물이 제조될 수 있다. 멸균성 용액 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사로 이용될 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 예를 들면 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 투여 형으로 투여된다. 이러한 형에서, 당해 조성물은 적당한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분되며; 당해 단위 투여 형은 패키징된 조성물, 예를 들면 패키징된 산제 또는 바이알 또는 앰풀일 수 있다. 당해 단위 투여 형은 캡슐제, 카셰제 또는 정제 그 자체 일 수 있거나, 또는 이는 적당한 수의 임의의 이들의 패키지 형태일 수 있다. 조성물의 단위 용량중의 활성 성분의 양은, 당해 활성 성분의 특별한 필요성 및 활성도에 따라, 2mg 내지 50mg에서 달라질 수 있거나 조정될 수 있다. 사람에 대한 벤라팍신의 통상적인 경구 권고량은 약 75 내지 약 200mg/일 이고, 이 용량은 경구로 투여되는 경우에 바람직하게는 음식과 함께 2 또는 3회 분할 용량으로 투여될 수 있다. 사람에 대한 1일 최대 권고량은 약 375mg 일 것이지만, 본 발명하에서의 이러한 투여량이 각 경우에 따른 특정 주변 상황에 의해 결정될 것이라는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
당업자는 또한 본 발명의 화합물의 투여 경로가 상당히 다양할 수 있다는 것을 알 수 있다. 경구 투여 외에, 서방성 조성물이 선호될 수 있다. 그밖에 허용될 수 있는 경로에는 정맥내, 근육내 및 복강내 주사, 피하 이식, 뿐만 아니라, 협측, 설하, 경피, 국소, 직장, 질내 및 비내 투여가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 생물부식성, 비-생물부식성, 생물분해성 및 비-생물분해성의 투여 시스템이 또한 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람에게서 과민성 대장 증후군의 증상을 치료하는 모든 방법 및 이에 대한 근거를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 과민성 대장 증후군의 치료는, 본 발명의 화합물을 투여한 포유동물에게서 목적하는 효과를 나타내는 벤라팍신의 또는 이를 사용한 예방학적, 치료학적, 진행 억제적, 개선적, 보전적, 및 치유적 등의 모든 조치, 처방 또는 투여를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
Claims (20)
- 아래 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 위장 또는 비뇨생식기의 기능 장애를 치료하는 방법.화학식 I상기식에서,A는 화학식의 잔기이고;점선은 임의적 불포화를 나타내고;R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 포밀, 또는 탄소수 2 내지 7의 알칸올이고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알킬머캅토, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 각 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노, 탄소수 2 내지 7의 알칸아미도, 할로, 트리플루오로메틸이거나, 또는 함께 메틸렌 디옥시를 형성하고;R7은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;n은 0, 1, 2, 3 또는 4 이다.
- 제1항에 있어서, 화합물이 아래 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.화학식 I상기식에서,A는 화학식의 잔기이고;점선은 임의적 불포화를 나타내고;R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;R2는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;R5는 수소, 하이드록실, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;R6은 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 2 내지 3의 알카노일옥시이고;R7은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R5및 R6이 둘다 메타 위치이거나, 또는 R5또는 R6중의 하나가 파라 위치이고, n은 2인 방법.
- 제2항에 있어서, 화합물이 1-[(2-디메틸아미노)-l-(4-메톡시페닐)에틸] 사이클로헥산올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
- 제2항에 있어서, 화합물이 1-[(2-디메틸아미노)-l-(4-하이드록시페닐)에틸]사이클로헥산올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 유효량이 35mg/일 내지 약75mg/일의 1일 용량을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 유효량이 약 50mg/일 내지 약 375mg/일의 1일 용량을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 유효량이 약 75mg/일 내지 약 200mg/일의 1일 용량을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 피험자가 사람인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 위장의 기능 장애가 과민성 대장 증후군인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 위장의 기능 장애가 증상성 GERD인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 위장의 기능 장애가 과민성 식도인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 위장의 기능 장애가 비-궤양성(nonulcer) 소화불량인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 위장의 기능 장애가 비심장성 흉통인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 위장의 기능 장애가 담도 운동실조증(biliary dyskinesia)인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 위장의 기능 장애가 오디 괄약근의 기능장애인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 비뇨생식기의 기능 장애가 만성 골반 통증인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 비뇨생식기의 기능 장애가 간질 방광염인 방법.
- 포유동물에서 위장 또는 비뇨생식기의 기능 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에서 정의된 화합물의 용도.
- 제19항에 있어서, 장애가 제10항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 용도.
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