JPH08231387A - うつ病でない雌性の哺乳動物における視床下部性無月経を処置するための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 うつ病でない雌性の哺乳動物における視床下
部性無月経を処置するための医薬組成物を提供するこ
と。 【解決手段】 式： 【化１】 ［式中、Ａは式： 【化２】 で示される部分、点線は所望により不飽和、Ｒ₁〜Ｒ₇は
Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルなど、ｎは０〜４を表す］で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医
薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ベンラファキシン
の新規な用途に関する。さらに詳しくは、本発明は、う
つ病でない雌性の哺乳動物、好ましくはうつ病でないヒ
ト女性における視床下部性無月経を処置するための医薬
組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明の医薬組成物における有効成分の
一例である１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−
メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール、その
類似体またはその治療上許容される塩は、一般に、ベン
ラファキシン（venlafaxine）として公知である。これ
らの有効成分は、米国特許第4,535,186号（ハズバンズ
（Husbands）ら）に開示されており、抗うつ薬として有
用であることが既に報告されている。この米国特許第4,
535,186号には、ベンラファキシンおよびその類似体の
製造が教示されている。

【０００３】ベンラファキシンは、視床下部−下垂体−
卵巣・軸に直接的な影響を及ぼすことによって、実証さ
れている臨床的な抗うつ活性だけでなく、生殖機能にも
関連する機構であるモノアミン神経伝達物質摂取の有効
な阻害薬であることが示されている。ベンラファキシン
は、新規な構造を有することから、その作用機構は、他
の利用可能な抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬のデシ
プラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、イミ
プラミン、アミトリプチリン、トリミプラミンおよびド
キセピン）と異なるだけでなく、セロトニン再摂取阻害
薬（例えば、フルオキセチン、セルトラリンおよびパロ
キセチン）とも異なる。

【０００４】ベンラファキシンの作用機構は、モノアミ
ン神経伝達物質であるセロトニンおよびノルエピネフリ
ンの摂取を有効に阻害することに関係しているものと考
えられる。ベンラファキシンは、わずかながらドパミン
再摂取をも阻害するが、モノアミンオキシダーゼに対す
る阻害活性は有しない。ヒトにおけるベンラファキシン
の主要な代謝産物であるＯ−デスメチルベンラファキシ
ンは、同様の薬理学的プロフィールを示す。しかしなが
ら、ベンラファキシンがセロトニンおよびノルエピネフ
リンの摂取を阻害する能力は、その視床下部−下垂体−
卵巣・軸に対する神経伝達物質効果によって、うつ病だ
けでなく、生殖機能へも影響を及ぼすと予想されてい
る。

【０００５】視床下部の下垂体刺激性領域には、中枢神
経系および内分泌系のいずれにも影響を及ぼすことがで
きる生体アミン（例えば、セロトニン、ノルエピネフリ
ンおよびドパミン）が豊富に存在する。下垂体ホルモン
の合成および放出は、この解剖学的領域に見い出される
放出ホルモンおよび阻害ホルモンによって制御され、ま
た、下垂体刺激性領域への求心性があって、視床下部お
よび高等中枢に由来する神経伝達物質のセロトニン、ノ
ルエピネフリンおよびドパミンによって制御される。

【０００６】中枢神経伝達物質のレベルが変化すると、
中枢神経系が機能不全に陥ることがあり、場合によって
は、その結果として視床下部−下垂体−卵巣・軸に重大
な影響を及ぼし、生殖機能が減退することになる。

【０００７】中枢生体アミンが過剰であると、性腺刺激
ホルモン放出ホルモン分泌のパルス頻度が変化し、大き
さが不規則になることがある。これらの変化から、下垂
体受容体の脱感作によって、性腺刺激ホルモン放出ホル
モンの循環および下垂体下方調節の崩壊に至り、黄体形
成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンの分泌が減少し、そ
の結果として性腺機能が減退する。他方、中枢生体アミ
ンが欠乏すると、の合成および放出が減少するが、循環
は正常でありうる。下垂体への影響は、受容体の数が減
少することであり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホ
ルモンの分泌減少に至り、その結果として性腺機能が減
退することになる。かくして、中枢神経伝達物質（すな
わち、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドパミン）
が過剰または欠乏のいずれであっても、性腺機能の減退
に至りうる。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】中枢神経系および内分
泌系は複雑に連結されており、向精神薬は両方の系に対
して何らかの測定可能な影響を常に及ぼす。しかしなが
ら、視床下部性無月経の場合には、性腺刺激ホルモン放
出ホルモンや黄体形成ホルモンそれ自体、ならびに、月
経回復の客観的な終点を測定することによって、視床下
部ホルモンへの直接的な影響を決定することができる。
これらの方法によって、有効な身体的終点はうつ病終点
と全く明らかに区別されるが、このことから、うつ病評
価システムは不適切であるということになる。ここに提
案する処置は、場合によっては共存症（うつ病）を伴う
こともある内分泌障害を治癒させるように設計される。
この療法の目的または目標は、正常な生殖機能の回復で
ある。

【０００９】視床下部性無月経に対する現在の療法で
は、性腺刺激ホルモン放出ホルモンを静脈内投与で拍動
的に送達したり、他の侵襲性支持的療法（例えば、ヒト
絨毛性ゴナドトロピンの注入）を用いている。本発明で
は、支持的補助療法を必要とせず、また、侵襲性技術を
使用したりすることなく、例えば、経口的な投薬で有効
成分を送達する。

【００１０】視床下部性無月経は、続発性無月経として
も知られており、視床下部−下垂体−卵巣・軸に影響を
及ぼす異常な中枢仲介性の神経内分泌応答によって、病
的に月経が無くなることである。このような月経の停止
は、うつ病とは無関係な数多くの出来事（例えば、過酷
なストレスや情緒障害、ランナーやバレーダンサーなど
の連続的な激しい練習、または体重の急激な減少（神経
性食欲不振）など）の後に起こりうる。

【００１１】視床下部性無月経は、月経があるすべての
女性の約５％に発生するが、年齢分布は約１８歳（１５
％）から４１歳以上（２１％）にわたっており、２２歳
〜２９歳で最大５２％に達する。それは、性腺刺激ホル
モン（ゴナドトロピン）が低レベルから正常レベルであ
り、退薬症状としての出血を示さないことによって特徴
付けられる。うつ病によっては特徴付けられない。スト
レスの多い出来事が無月経を突然引き起こし、その症状
は数カ月から数年続くことがある。不妊症は、排卵およ
び月経の喪失に続く通常の続発症である。この障害は、
通常、下垂体腫瘍の存在に特に注意して行われる排除法
によって診断される。視床下部性無月経に罹患している
患者は、性腺刺激ホルモンが低レベルから正常レベルで
あり、障害の徴候を示す前にストレスの多い何らかの出
来事が発生していることが多い。その結果生じる続発症
（すなわち、無排卵および無月経）の原因を調べると、
通常、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの異常なリズムに
突き当たるが、例えば、本発明の医薬組成物を投与する
ことによって、正常なリズムおよび循環が回復すれば、
月経や排卵が再開し、それによって受胎能も回復するこ
とになる。本発明の医薬組成物は、特に、視床下部性無
月経に罹患しているが、それ以外は身体的にも精神的に
も正常あって、うつ病でない女性における視床下部性無
月経を処置するのに重要である。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、うつ病でない
雌性の哺乳動物、好ましくはうつ病でないヒト女性にお
ける視床下部性無月経を処置するための医薬組成物を提
供する。

【００１３】この組成物は、下記の構造式：

【００１４】

【化５】

【００１５】（ここで、Ａは式：

【００１６】

【化６】

【００１７】で示される部分である）

【００１８】［式中、点線は所望により不飽和を表し、
Ｒ₁は水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒ₂は炭素数
１〜６のアルキル、Ｒ₄は水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、ホルミル、または炭素数２〜７のアルカノール、Ｒ
₅およびＲ₆は、独立して、水素、ヒドロキシル、炭素数
１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数
２〜７のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、炭素数
１〜６のアルキルメルカプト、アミノ、炭素数１〜６の
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここで、各アルキ
ル基は炭素数１〜６）、炭素数２〜７のアルカンアミ
ド、ハロ、トリフルオロメチル、または、一緒になっ
て、メチレンジオキシ、Ｒ₇は水素または炭素数１〜６
のアルキル、ｎは０、１、２、３または４である］で示
される置換フェネチルアミンおよびその医薬上許容され
る塩からなる群から選択される１種またはそれ以上の化
合物を有効成分として含有する。

【００１９】好ましい化合物は、式：

【００２０】

【化７】

【００２１】（ここで、Ａは式：

【００２２】

【化８】

【００２３】で示される部分である）

【００２４】［式中、点線は必要に応じて不飽和を表
し、Ｒ₁は水素または炭素数１〜３のアルキル、Ｒ₂は炭
素数１〜３のアルキル、Ｒ₄は上記と同意義、Ｒ₅は水
素、ヒドロキシル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１
〜３のアルコキシ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロ
メチル、Ｒ₆は水素、炭素数１〜３のアルキル、炭素数
１〜３のアルコキシ、炭素数２〜３のアルカノイルオキ
シ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチル、Ｒ₇は
水素または炭素数１〜３のアルキル、ｎは上記と同意義
である］で示される化合物およびその医薬上許容される
塩である。

【００２５】最も好ましい化合物は、上記構造式におい
て、Ｒ₅およびＲ₆がいずれもメタ位にあるか、または、
Ｒ₅およびＲ₆の一方がパラ位にあり、そしてｎが２であ
る化合物である。

【００２６】特に重要な化合物は、１−［２−（ジメチ
ルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シ
クロヘキサノールおよび１−［２−（ジメチルアミノ）
−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキ
サノールならびにそれらの医薬上許容される塩である。

【００２７】Ｒ₄がホルミルまたは炭素数２〜７のアル
カノイルである化合物は、対応の遊離ヒドロキシ基を生
ずる誘導体ほど有効ではないことが見い出されている。
しかしながら、長期治療では、アシルオキシ誘導体は、
そのアシル基が胃での酸加水分解または酵素的のいずれ
かによってインビボで除去されるので、プロドラッグと
して作用する。

【００２８】本発明の目的上、視床下部性無月経を処置
する際にベンラファキシンを使用することは、ベンラフ
ァキシンの遊離塩基、その医薬上許容される塩、そのラ
セミ体およびその個々のエナンチオマーを使用するこ
と、ならびに、ベンラファキシン類似体をラセミ体およ
びそれらの個々のエナンチオマーとして使用することな
どを包含する。

【００２９】本発明の塩基性化合物の医薬上許容される
酸付加塩は、遊離塩基と、当量の酸（非毒性塩を形成す
るもの）との反応によって形成するのが便利である。こ
のとき用いられる酸は、無機酸または有機酸のいずれか
であってもよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、フマル
酸、マレイン酸、コハク酸、硫酸、リン酸、酒石酸、酢
酸、クエン酸、シュウ酸などが挙げられる。視床下部性
無月経を処置する本発明の薬剤を経口投与または非経口
投与する場合、その遊離塩基または医薬上許容される塩
のいずれを適用することもできるが、非経口投与の場合
には、水溶性塩の使用が好ましい。Ｒ₅またはＲ₆の一例
であるハロ置換基としては、例えば、クロロ、ブロモ、
ヨードまたはフルオロ置換基などが挙げられる。

【００３０】本発明の医薬組成物において、有効成分
は、錠剤、カプセル剤および液状製剤（例えば、様々な
着色剤、香味剤、安定剤、矯味矯臭剤を含むエリキシル
剤および懸濁剤）を包含する通常の経口投与用の剤形の
いずれにも製剤することができる。経口投与用の剤形に
製剤する場合、有効成分は、錠剤化やカプセル化の工程
を補助するために、デンプン、炭酸カルシウム、乳糖、
ショ糖およびリン酸二カルシウムなどの様々な従来の錠
剤化材料と混合することができる。添加剤としてのステ
アリン酸マグネシウムは、所望であれば、有用な滑沢剤
としての機能を与える。

【００３１】有効成分は、滅菌水、滅菌された有機溶媒
または両者の混合物などの医薬上許容される無菌液状担
体に溶解または懸濁させることができる。好ましくは、
液状担体は、非経口注入に適するものである。有効成分
が充分な溶解性を有する場合には、生理食塩水を担体と
して溶解させることができる。生理食塩水にあまり溶解
しない場合には、しばしば、適当な有機溶媒（例えば、
プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールの
水溶液）に溶解させることができる。１０〜７５重量％
のプロピレングリコールを含有するプロピレングリコー
ル水溶液が一般に適する。その他、細かく粉砕した有効
成分を、デンプンまたはカルボキシメチルセルロースナ
トリウム水溶液や、適当な油（例えば、落花生油）に分
散させることによって、医薬組成物を製造することもで
きる。無菌液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、
筋肉内、腹腔内または皮下注射によって利用することが
できる。

【００３２】上記医薬組成物は、単位剤形（例えば、錠
剤またはカプセル剤）であることが好ましい。単位剤形
では、かかる医薬組成物は、適当量の有効成分を含有す
る１回量に細かく分割される。単位剤形は、包装された
組成物（例えば、分包散剤、バイアルまたはアンプル）
とすることができる。単位剤形は、カプセル剤、カシェ
剤または錠剤それ自体としたり、これらのいずれかを適
当数だけ包装形態にすることができる。１回量の組成物
中における有効成分の量は、様々であるが、特定の必要
性および有効成分の活性に応じて、約１ｍｇ以下から約
２５ｍｇ以上に調節すればよい。ベンラファキシンをヒ
トに経口投与する場合に通常推奨される薬用量は、約２
５〜約２００ｍｇ／日またはそれ以上、約３７５ｍｇ／
日を越えない量とすればよく、この薬用量は分割量で投
与すればよく、経口投与する場合には、食事と共に投与
するのが好ましい。ヒトへの推奨される最大１日量は約
２２５ｍｇである。処置計画は、最小量（例えば、２５
ｍｇ）から開始し、薬用量を（例えば、２５ｍｇずつ）
推奨される最大量まで加量増加させて、力価を測定すれ
ばよい。薬用量の加量増加は、月経が正常な周期間隔に
回復するまで、月毎の間隔で行えばよい。本発明の化合
物は、担当の医師の裁量によって、１日量以外で投与し
てもよい。

【００３３】本発明における薬用量は、投与の経路（例
えば、経口的や経皮的な経路、医薬インプラントなど）
と同様に、各々の場合を取り巻く特定の状況によって決
定されるものであると当業者に理解される。本発明の化
合物および医薬製剤はカプセル剤または錠剤などの経口
投与用の剤形であることが好ましいが、本発明は、視床
下部性無月経を処置するに際して活性量の上記化合物を
患者に投与するいかなる手段をも包含するものであると
理解される。このような投与は、薬用量の時間的な延伸
（例えば、１日１回の適用）に用いられる大型丸剤、間
欠放出性、持続経口投与または時間放出性の形態で与え
てもよい。

【００３４】本発明はまた、有効量のベンラファキシン
またはその類似体もしくは医薬上許容される塩を個体に
投与することによって、うつ病でない雌性の哺乳動物、
好ましくはうつ病でないヒト女性における視床下部性無
月経を処置するすべての方法および理由を包含するもの
であると理解すべきである。本発明の目的上、視床下部
性無月経を処置することは、うつ病でない雌性の哺乳動
物、好ましくはうつ病でないヒト女性における視床下部
性無月経の影響を要望どおり軽減するベンラファキシン
またはその類似体もしくは医薬上許容される塩の、また
は、それを用いた、すべての予防的、治療的、進行阻害
的、治効的、維持的、治癒的または他の投与、計画また
は処理を包含するものであると理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルバート・トーマス・デリバン アメリカ合衆国19085ペンシルベニア州ビ ラノバ、ハードウィック・レイン226番 (72)発明者 リチャード・レスリー・ルドルフ アメリカ合衆国19312ペンシルベニア州バ ーウィン、ヘザーストーン・ドライブ978 番

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 （ここで、Ａは式： 【化２】 で示される部分である） ［式中、点線は所望により不飽和を表し、 Ｒ₁は水素または炭素数１〜６のアルキル、 Ｒ₂は炭素数１〜６のアルキル、 Ｒ₄は水素、炭素数１〜６のアルキル、ホルミル、また
   は炭素数２〜７のアルカノール、 Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、水素、ヒドロキシル、炭素
   数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素
   数２〜７のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、炭素
   数１〜６のアルキルメルカプト、アミノ、炭素数１〜６
   のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここで、各アル
   キル基は炭素数１〜６）、炭素数２〜７のアルカンアミ
   ド、ハロ、トリフルオロメチル、または、一緒になっ
   て、メチレンジオキシ、 Ｒ₇は水素または炭素数１〜６のアルキル、 ｎは０、１、２、３または４である］で示される化合物
   またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有す
   ることを特徴とする、うつ病でない雌性の哺乳動物にお
   ける視床下部性無月経を処置するための医薬組成物。
2. 【請求項２】 前記有効成分が、式： 【化３】 （ここで、Ａは式： 【化４】 で示される部分である） ［式中、点線は所望により不飽和を表し、 Ｒ₁は水素または炭素数１〜３のアルキル、 Ｒ₂は炭素数１〜３のアルキル、 Ｒ₄は請求項１と同意義、 Ｒ₅は水素、ヒドロキシル、炭素数１〜３のアルキル、
   炭素数１〜３のアルコキシ、クロロ、ブロモまたはトリ
   フルオロメチル、 Ｒ₆は水素、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３の
   アルコキシ、炭素数２〜３のアルカノイルオキシ、クロ
   ロ、ブロモまたはトリフルオロメチル、 Ｒ₇は水素または炭素数１〜３のアルキル、 ｎは請求項１と同意義である］で示される化合物または
   その医薬上許容される塩である、請求項１記載の医薬組
   成物。
3. 【請求項３】 Ｒ₅およびＲ₆がいずれもメタ位にある
   か、または、Ｒ₅およびＲ₆の一方がパラ位にあり、そし
   てｎが２である請求項２記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−
   （４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール
   またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の医
   薬組成物。
5. 【請求項５】 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−
   （４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノー
   ルまたはその医薬上許容される塩である請求項２記載の
   医薬組成物。