CZ22996A3 - Pharmaceutical preparation for treating amenorrhea - Google Patents

Description

Farmaceutický prostředek pro léčení hypotnalamické amenorhey

J

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku pro lé - cení hypothalamické. amenorhey u zen, netrpících depresí.

Dosavadní stav techniky

Účinná látka farmaceutického prostředku podle vynálezu , 1-/2-(dimethylamino)-l-(4-metnoxyfeny1)e thyl/cyklohexanol, je obecně známa jako venlafaxin. Tato látka, její analogy * její farmaceuticky přijatelné soli byly popsány v US patentovém spisu č. 4 535 135 (Husbartds a další) jako antidepresivní látky, uvedený patentový spis popisuje také způ- * sob výroby těchto látek.

3yio prokázáno, že venlafaxin je účinný inhibitor příjmu nervových přenašečů ze skupiny monoaminu a mechanismus jeho účinku se projevuje antidepresívním účinkem, ovlivněna je však také reproduktivní funkce nepřímým ovlivněním osy hypothalamus-hypofýza-vaječník. Účinek uvedené látky je odlišný od účinku jiných dostupných antidepresivních látek, jako jsou tricyklické antidepresivní látky desipramin, nortriptylin, protriptylin, imipramin, amitryptylin, trímipramin a doxepin a také odlišný od účinku inhibitorů zpětného příjmu serotoninu, SHI, jako jsou fluoxetin, sertralin a paroxep in.

'Je pravděpodobné, že mechanismus účinku venlafaxinu je způsoben účinnou inhibicí příjmu serotoninu a noreoinefrinu,· jde o nervové přenašeče typu monoaminu. V menším stupni způsobuje venalfaxin zaké inhibicí zpětného příjmu dopaminu, nemá však inhibicní účinek na monoaminooxidázu.

0-desmethyIve.nlafaxin, hlavní metabolit venlafaxinu u Člověka, má obdobný profil farmakologiokého účinku. Je však zřejmé, že schopnost venlafaxinu způsobit inhibici přijmu norepinefřinu a serotoninu na tak zvaných 5-HT-receptorech vyvolává účinek nejen v případě deprese, nýbrž také pokud jde o reprodukcivní funkce účinkem na osu hypothalamus-hypofýza-vaječník (HPO).

--•V Oblast hypothalamu, která ovládá činnost hypofýzy, je bohatá na biogenní aminy, například norepinefrin NE, serotonin 5-HT a dopamin DA, které mohou ovlivnit jak centrální nervový systém CMS, tak endokrinní systém. Syntéza a uvolnění hormonu hypofýzy jsou řízeny uvolnění inhibičních hormonu v teto anatomické oblasti a nervovými přenašeči typu 5-HT, norecinefrinu a dopaminu, jejichž aferentní vlákna jsou uložena v hypothalamu a ve vyšších centrech.

může může

Změněná koncentrace centrálních mít za následek disfunkci CNS a v být důsledkem také účinek ve svrc .á za následek poruchy reproduktiv nervových některých hu uvedené nich funkc přenašečů případech ose -HPG, í .

Přebytek centrálních biogenních aminů muže mít za následek změny srdeční frekvence a nepravidelnou amplitudu sekrece hormonů pro uvolnění gonadotropinu C-nRH. Tyto změny naruší cyklus uvolnění C-nRH desensitizací na receptorech hypofýzy, což vede k porušení sekrece iuteinizáčního hormonu LH a folikulostimulačního hormonu FSH a v důsledku toho i k poruchám celé činnosti pohlavních žláz. Na druhé straně při nedostatku centrálních biogenních aminů se sníží syntéza a uvolněni GnRH, avšak cyklus může zůstat normální. Účinek na hypofýzu má za následek snížení počtu reeeptorů, což vede k poruchám sekrece LH a FSH a v důsledku toho ocet k poruchám funkce pohlavních žláz. To znamená, že jak přebytek. tak nedcstacek nervových přenašečů, zejména norepinefrinu, serotoninu a dopaminu může vést k celkovým poruchám funkce pohlavních žláz.

CNS a systém vnitřní sekrece jsou spolu neodluČitelně spojeny a látky s psychotropním účinkem vždy mají měřitelný účinek na oba tyto systémy. Avšak v případě hypothalamické amenorhey- je možno stanovit přímý účinek na hormony hypothalamu měřením množství2hRH a LH a mimoto je v * tomto případě výrazným projevem účinku návrat menstruace. Tyto měřitelné projevy účinků na rozdíl od deprese dovolujípřesvědčivě určit účinek použitých látek. Je tedy možno navrhnout léčení poruchy vnitřní sekrece spolu s depresí nebo i bez deprese, cílem léčení může být návrat normální reprodukční ,funkce.

Při současném léčeni hy užívá nitrožiln.ího cyklického hradní nebo podpůrné léčby, na riového gonadotrcpinu HCC-. Vyn vání neškodné látky bez použit může oc rucn othalamické amenorhey se poodáván.i GnRH a také jiné náříklad injekcí lidského cholez navrhuje perorální podáhormonů, jejichž podávání

Hypothalamická amenorhea, která se často uvádí také jako sekundární amenorhea je pathologická nepřítomnost menstruace, která se dostavuje v důsledku abnormální centrálně zprostředkované neuroendokrinní odpovědi, která ovlivní osu hypothalamus-hypofýza-vajeČn.ík. Toto přerušení menstruace se může objevit z celé řady příčin, jako jsou velký stres, citové rozrušení nebo dlouhý trénink, například u běžců nebo tanečníků nebo také při rychlém zhubnutí, například při hubnutí z nervových příčin (anorexie nervosa), to znamená z příčin, které nijak nesouvisí s depresivními stavy.

Γ,

Hypothalamická amenorhea se vyskytuje v 5 % žen ve věku, v němž by k menstruaci mělo docházet, k výskytu může dojít od věku 13 Let (1S %) do věku 41 Let i vyššího (21 %), maximální výskyt 52 % je ve věku 22 až 29 Let. Tato porucha je charakterizována nízkou až normální hladinou gonadotropinú, přičemž nedochází ke krvácení z odnětí hormonu. Rovněž není přítomna deprese. Stres, který tento stav mohl způsobit mohl nastat před několika měsíci nebo i lety. Důsledkem ztrá ty ovulace i menstruace je neplodnost. Tato porucha je obvykle* diagnostikována'vylučovací metodou v případě podezření na nádory hypofýzy, Nemocná, která trpí hypothalamickou amenorheou má nízkou až normální hladinu gonadotropinu a je mož no vysledovat určité období stresu nebo stresující situaci před výskytem poruchy. Následek, to znamená ztráta ovulace a menstruace je pak obvykle způsobena abnormálním uvolněním hormonu GnRH a k návratu normální cyklu pak dochází za opětné ovulace a menstruace, to znamená, že se navrací i plodnos Znamená to, že jde o velmi závažnou chorobu, Jejíž rychlé a snadné léčení je velmi žádoucí.

Podstata vvnálezu

Vynález se týká způsobu léčení a farmaceutického prostředku pro léčení hypothalamické ame.norhey u ssavcs bez deprese, s výhodou u ženy bez deprese, účinnou složkou je jedna nebo větší počet sloučenin ze skupiny substituovaných fenethyLaminu obecného vzorce I

kde A znamená skupinu obecného vzorce

kde přerušovaná Čára znamená případnou dvojnou vazbu,

R^ znamená azom vodíku nebo alkyl· o 1 až 6 azomech uhlíku,

R₂ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, formyl nebo alkanol o 2 až 7- azomech' uhlíku,

R_ a Rg nezávisle znamenají atom· vodíku, hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až S atomech uhlíku, alkanoyloxyskupinu ó 2 až 7 atomech uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylmerkapcoskupinu o 1 až δ azomech uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskup.inu o 1. až 5 azomech. uhlíku,, dialkylami.ooskupinu s každou alkylovou skupinou o 1 až 5 azomech uhlíku,, alkanamidoskuoinu o 2 až 7 atomech uhlíku, atom halogenu, trifiuormethyl nebo' . mohou tyzc dva symboly společně tvořit mezhylendioxyskupinu,

R_ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 azomech • « uhlíku a n_____znamená_celé. číslo 0, 12,_ 3 nebo 4, *

jakož i farmaceuticky přijatelné soli zěchto lázek.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce 1

-0t?

R, k

Ro kde

A ^R1 ma svrcnu uvedený význam.

znamená	atom	vodíku nebo alkyl
znamená	alkyl	o 1 až 3 atomech
znamená	atom	vodíku, hydrexysku
o 1 až 3	atom	ech uhlíku, atom o

a, ⁷ jakož .yl nebo alkyl· o L až 3 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, hycrcxyskupinu, álkóxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru nebe bromu, triíluormethvl nebo alkvl o I až 3 atomech uhlíku, • * ,.n znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, álkóxyskupinu X c 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru nebo bromu, trifluormethyl nebo alkanyoloxyskupinu o 2 až 3 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, i farmaceuticky přijatelné soli těchto Látek.

Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou ty látky, v nichž R^ a .R- se nacházejí v poLoze meta nebo se nacházejí v polozs para a n znamená 2.

Velmi výhodný je 1-/(2-dimethylamin-o)-l-(4-methoxyfenyl) e thyl/cyklchexa.nol·, 1-/ ( 2-dimethylamino)-1-(4-hydroxyfenyl)ethyl/cyklohexanol a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Sloučeniny, v nichž R. znamena formy! nebo alkanoyl o 2'až 7 atomech uhlíku nejsou tak účinné jako odpovídající volné hydroxyderiváty. Avšakp-ři dlouhodobém léčení jsou acyloxyderiváty vhodnými prekursory těchto látek vzhledem k tomu, že dochází k odstranění acylové skupiny in vivo hydrolýzou působením kyseliny v způsobem.

V průběhu přihlášky a užití venlafaxinu pro léčení ti této látky ve formě volné solí, racemátu, jednotlivých lafaxinu ve formě racemátů i žaludku nebo také enzymatickým patentových nároků zahrnuje pohypothalamické amenorhey pcužibaze, farmaceuticky přijatelných enancicmerů' a také analogů ven- jednotlivých enancicmerů.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli uvedených látek s kyselinami je možno vytvořit běžným způsobem reakcí volné baze s ekvivalentním množstvím jakékoliv kyseliny, tvořící netoxickou sůl. Jako příklady takových kyselin je možno uvést anorganické i organické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fumarová, maleinová, jantarová, sírová, fosforečná, vinná, octová, citrónová, štavelová a podobné kyseliny. ?ro parenteráiní podání je výhodné použití ve vodě rozpustných soli, i když volná baze i farmaceuticky přijatelná sůl je použitelná pro perorální i parenteráiní podání ve formě farmaceutických-prostředků podle.vynálezu. Atomem halogenu ve významu nebe R~ může .být atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru.

a

Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu může být účinná látka zpracována do jakékoliv 'oežné lékové formy pro perorální podání, jako jsou tablety, kapsle a kapalné prostředky, například elixíry a suspenze, tyto prostředky mohou obsahovat různá barviva, chutové látky, stabilizační činidla a látky pro zakrytí nepříjemné chuti. V případě peroráiních lékových forem je možno účinnou složku mísit s různými běžnými látkami, užívanými při výrobě ^ábíet, jako jsou škrob, uhličitan vápenatý, laktosa, sacharosa nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, tak, aby bylo možno snadno připravit tablety nebo kapsle. V případě potřeby je možno přidat stearan hořečnatý jako kluznou látku.

Účinnou složku je možno, rozpustit nebo uvést do suspenze ve farmaceuticky přijatelném sterilním kapalném nosiči, například ve sterilní vodě, sterilním organickém rozpouš-

tědle nebo ve směsi těchto látek. Pro parenterální injekční podání se s výhodou užije kapalný nosič, vhodný pro takové podání. V případě, že účinná látka je dostatečně rozpustná, je možno ji rozpouštět ve fyziologickém roztoku chloridu sod-* *5 t

-ií' ného jako nosiči, v případě, že je příliš nerozpustná, je často možno ji rozpustit ve vhodném organickém rozpouštědle, například ve vodném propylenglykolu nebo polyethylenglykolu. Vodný propylenglykol, obsahující 10 až 75 % hmotnostních g.lykolu je obvykle vhodným rozpouštědlem. Farmaceutický prostředek je možno připravit také dispergováním jemné práškové účinné složky ve vodném roztoku škrobu nebo soi.né soli karboxymethylcelulcsy nebo také ve vhodném oleji, například v araš ídovém- o lej i. Kapalné farmaceutické prostředky, které mají formu sterilních roztoků·nebo suspenzí je možno využít pro nitrosvalové, intraperitoneální nebo podkožní injekční podávání.

Farmaceutický prostředek je s výhodou upraven do lékové formy, jejíž části obsahují jednotlivou dávku, například ve formě tablet nebo kapslí. V těchto formách obsahuje jednotlivá část příslušné množství účinné látky, je vsak možno také dodávat práškový materiál v lahvičkách nebo ampulích. Lékovou formou může být kapsle nebo tableta nebo je možno uložit příslušný počet tablet nebo kapslí do běžného balení. Množství účinné látky v jednotlivé dávce se může pohybovat v rozmezí 1 mg nebo méně až 2o mg nebo více podle.......

potřeby a podle účinnosti použité účinné složky. Při pero-, rálním podání je běžná dávka venlafaxinu u člověka při perorálním podání 25 až 200 mg denně nebo ještě vyšší až do -přibližně 375 mg denně, tuto dávku je možno podat rozděleně, při perorálním podání s výhodou spolu s potravou. Maximální doporučená denní dávka u člověka je přibližně 225 mg. Na začátku léčení je možno začít s nejnižší dávkou, například 25 mg a tuto dávku je možno postupně zvyšovat, například po 25 mg až do dosažení maximální. doporučené dávky. Přidávání je možno uskutečnit oo intervalech jeden měsíc, dávka se zvyšuje tak dlouho, až se dostaví menstruace v pravidelných intervalech. Podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře je možno uvedené látky podávat také jinak než ve formě denních dávek.

Je zřejmé, Že celková dávka bude stanovena v jednotlivých případech v závislostí na různých faktorech, například na způsobu podání, to znamená perorálne, transdermálně, ve formě implantátu a podobně. Je zřejmé, že výhodnou lékovou formou podle vynálezu je forma, vhodná pro perorální podání, jako kapsle nebo tableta, vynález však zahrnuje i jakékoliv jiné lékové formy. Může jít například o bolus, o formu, z níž se účinná látka uvolní v určitých intervalech,' o 'pero--......rální formu s řízeným uvolněním účinné látky tak, aby bylo .možno farmaceutický prostředek podávat jen jednou denně a podobně.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu je tedy možno použít k léčení hypothalamické amenorhey u ssavců, kteří netrpí depresí, s výhodou u člověka, který netrpí depresí, farmaceutický prostředek může obsahovat účinné množství ven--5- lafaxinu, jeho- analogů nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto látek. Pokud jde o léčení hypothalamické amenorney, i rozumí se pod tímto pojmem jakékoliv preventivní nebo léčebné podání^yčetně podání pro zastavení progrese tohoto.stavu, pro udržování dosaženého účinku a podobně.

Zastupuje:

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sloučenin obecného vzorce 1

   CR₄ '(Ch/ kds přerušovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu,

   S. znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

   R_ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, íormvl nebo alkanol o 2 až 7 atomech'uhlíku;

   R- a S, nezávisle znamenají atom vodíku, hydnoxvskuoinu, □ o alkyl' o l'až' 6 atomech uhlíku, -alkoxyskup lnu o 1 až.

   5 atomech uhlíku, alkanoyloxyskucinu o 2 až 7 atomech

   II uhlíku, kyanoskupinu, nitroskup inu, alkylmerkapcoskupinu o i až 5 atomech uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupí.nu o 1 až- 5 atomech uhlíku, dialkylamihoskupinu, v níž každá alkylová skupina ocsahuje I až 6 atomů uhlíku, aikanamidcskupinu·o 2 až 7 atomech uhlíku, atom halogenu, triíluormethyl nebe tvoří tyto symboly společné methylendioxyskupinu, znamená atom vodíku nebo alkvl o 1 až ó atomech uhlíku, z ' .

   n znamená celé číslo 0, 1, 2, 2 nebo i, v__1:

   nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení hypothalmické ame.norhey.
2. 2. Použiti podle nároku 1, při němž savcem, netrpícím depresí, je člověk.
3. 3. Použití podle nároku I, při němž se pro výrobu farmaceutického prostředku použije sloučenina obecného vzorce Z kde A oname.ná skupinu obecného vzorce

   OR*