SK13862001A3

SK13862001A3 - Použitie zlúčeniny pri výrobe liečivá na liečenie neurologických alebo neuropsychiatrických porúch

Info

Publication number: SK13862001A3
Application number: SK1386-2001A
Authority: SK
Inventors: Gregory Lynn Willis
Original assignee: Clarencew Pty Ltd.
Priority date: 1996-10-04
Filing date: 2000-03-31
Publication date: 2003-04-01
Also published as: WO2000059504A1; NZ515023A; MA25404A1; CA2267381A1; PL350961A1; AU3410200A; NO20014674D0; CZ20013487A3; JP2002541105A; EP0964679A1; IL145696A0; CA2366850A1; CN1345238A; AU4372597A; NO20014674L; ZA200108592B; MXPA01009963A; EP0964679A4; HUP0200287A2; BR0009524A

Description

Oblasť techniky

X/’ynález sa týka použitia zlúčeniny pri výrobe lieku na liečbu a/alebo profylaxiu neurologických alebo neuropsyehiatrických porúch, predovšetkým neurologických alebo neuropsyehiatrických porúch spojených so zmenenou funkciou dopamínu.

Doterajší stav techniky

Epiľýza, uložená v epitalame v centre mozgu, syntetizuje a do krvného obehu uvoľňuje melatonín len počas nočnej tmy nezávisle na tom, či je druh podľa svojho vzorca správania denný alebo nočný. U cicavcov rytmus nočného vylučovania melatoninu epiťýzou generujú biologické hodiny umiestnené v suprachiasmatických jadrách (ďalej ako SC'N) predného hypotalamu. Po okľuke mozgom končia aíerentné dráhy epityzárnych nervov s pôvodom v horných krčných gangliách sympatickou inerváciou na pinealocytoch. U ľudí je jediným, v súčasnosti poznaným, prírodným javom, ktorý inhibuje uvoľňovanie melatoníu. jasne svetlo. Zdá sa, že uvoľňovanie melatoninu odoláva veľkému počtu silných stimulov. Stálosť melatonínového rytmu robí melatonín ideálnym kandidátom pre hormón udávajúci biologický rytmus. Ja'to funkcia, ktorá je nepopierateľné dôležitá pre rytmy u fotosenzitívnyeh sezónne sa množiacich cicavcov a je nutným predpokladom pre denné rytmy u nesezónne sa množiacich živočíchov.

Denné podávanie injekcií melatoninu navodzuje rytmy voľne bežiacej lokomočnej aktivity u potkanov umiestnených v stálej tme alebo v stálom svetle, ovplyvňuje rýchlosť a smer opakovaného navodzovania k fázovým posunom v cykle svetlo-tma a reorganizuje a resynchronizuje rozvrátené zložky cirkadiánneho systému. Tieto účinky závisia na integrite biologických hodín v SCN, štruktúry, ktorá obsahuje vysoko afinitne melatonínové receptory. Okrem týchto účinkov exogénneho melatoninu na vzorce pohybovej aktivity, existujú prvé nepotvrdené správy. že injekcie melatoninu, výťažky z epifýzy a odstránenie

01 '11.1 TUF 111:49 ΓΤ.Χ 'RX NO 51601 Clo0 2 epifýzy majú vplyv na množstvo pohybovej aktivity. Hoci sú takéto hlásenia nepotvrdené, predkladajú možnosť priamejšieho pôsobenia na pohybový systém, skôr ako nepriamy účinok prostredníctvom SCN. Toto by odpovedalo najnovším správam, ktoré sa týkajú zvieracích modelov pohybových porúch, ako sú tie, kde sa u myší objavil pokles v spontánnej motorickej aktivite s ako periférnym (1), tak intranigrálnym (2) injekčným podaním melatonínu, ďalej blokáda L-dopou indukovaného pohybu melatonínom (3) a modulácia apomorfínom indukovaného točenia sa (4). Na základe týchto skutočností sa prvé správy o zlepšení Parkinsonovej choroby podávaním vysokých dávok melatonínu zdajú možné (5). Vzhľadom na úlohu dopamínu u Parkinsonovej choroby a iných motorických porúch, je spoločným znakom týchto porúch zmena vo funkcii dopamínu.

Klinické štúdie, ktoré skúmajú úlohu melatonínu u neuropsychiatrických porúch, sú limitované počtom a ich výsledky odporujú hypotetickej úlohe tohto hormónu. Podľa Maclsaca(ó) sa melatonín podieľa na prejave mnohých príznakov schizofrénie. Táto hypotéza bola v súlade s domnienkou, že u tejto poruchy je epifýza nadmerne aktívna (7). Avšak iné klinické štúdie ukázali, že nočné vylučovanie melatonínu je nižšie u chronickej schizofrénie (8) a niektoré paralelizovali negatívne príznaky tejto choroby s príznakmi Parkinsonovej choroby (9), čo svedčí o ochrannom účinku melatonínu proti rozvoju negatívnych príznakov schizofrénie a Parkinsonovej choroby od začiatku puberty (10). Túto hypotézu ďalej podporujú zistenia, ktoré dokazujú epifyzámu nedostatočnosť u schizofrénie (11). Dodatočné rozpaky vznikli v súvislosti s úlohou melatonínu v etiológii schizofrénie ako výsledok pokusov, kde sa pacientom trpiacim touto poruchou podávali výťažky z kravskej epifyzy, čo spôsobilo zvrat v biochemických abnormalitách a klinické zlepšenie (12). Avšak neskoršie opakovanie týchto štúdií neprinieslo výsledky, ktoré by boli klinicky významné (B).

Psychofarmakológia psychóz nepomáha objasniť úlohu melatonínu v týchto poruchách. Podávanie β-adrenergných blokátorov, niekedy používaných ako antipsychotická medikácia, znižuje plazmatické hladiny melatonínu (14), zatiaľ čo chlorpromazín zvyšuje melatonín (15). Avšak vzhľadom k tomu, že ďalšie antipsychotiká nezdvíhajú koncentrácie melatonínu (16), hypotéza, že u schizofrenikov je melatonergná funkcia alterovaná a že účinná medikácia by mohla pôsobiť prostredníctvom melatonergného systému (17), získala malú podporu.

Obraz sa stáva ďalej nejasným, keď sa zoberú do úvahy výsledky štúdií, kde sa melatonín podával dlhší čas pacientom trpiacim Parkinsonovou chorobou. Bolo zaznamenané, že denné dávky 1000-1200mg melatonínu spôsobili 20-36%-né zlepšenie klinických príznakov (18) a významné zníženie tremoru (19). Avšak opakovanie tejto práce s podobnými dávkami po rovnaké časové obdobie nezlepšilo hlavné príznaky Parkinsonovej choroby (20). Taktiež sa tvrdilo, že epifyzáma sekrečná činnosť je u tejto choroby znížená (21) a že samotný melatonín môže byť prospešný pri zmierňovaní príznakov parkinsonizmu (22). Po zvážení výsledkov z ďalšej štúdie (23), kde sa skúmal vzťah medzi terapiou agonistmi a melatonergnou činnosťou, sa prišlo k záveru, že Parkinsonova choroba nevzniká ako následok patológie v melatonergnom systéme. Neskorší výskum (24) neukázal žiadne väčšie zmeny v rytme melatonínu alebo zmeny v plazmatických koncentráciách melatonínu po liečbe dopamínovými agonistmi. Nezabúdajúc na antioxidačné vlastnosti melatonínu (25) a súčasný trend v snahe zastaviť progresívnu degeneráciu u Parkinsonovej choroby prostredníctvom antioxidantov (26), je zmarený akýkoľvek pokus vysvetliť Parkinsonovu chorobu na základe patologickej funkcie epifýzy.

Význam úlohy melatonínu v klinických poruchách príjmu potravy sa považuje za minimálny. Aj keď je plazmatická koncentrácia melatonínu významne znížená u subpopulácie pacientov s anorexiou, ktorí súčasne trpia depresiou (27), pripisuje sa tento stav skôr depresii ako patologickému znaku anorexiae nervosae alebo anorexiae bulimiae (28). Zmeny v cirkadiánnej periodicite vylučovania melatonínu boli zistené asi u jednej tretiny pacientov trpiacich na anorexia nervosa alebo anorexia bulímia (29). Avšak usudzuje sa, že zvýšenie melatonínu je následkom chronickej malnutrície alebo sústavnému fyzickému cvičeniu a málo podporuje vysvetlenie, že patofyziológia melatonergného systému zohráva v takýchto poruchách významnú úlohu.

Podstata vynálezu

Objavili sme špecifický mechanizmus, ktorým by melatonín mohol zhoršovať motorickú neschopnosť a.rad príbuzných porúch motorických funkcií. Toto zistenie poskytuje racionálny základ, na ktorom je možné liečiť neurologické a neuropsychiatrické poruchy a má blokovať a/alebo inhibovať aktivitu melatonínu.

V literatúre bol uvedený rad antagonistov melatonínu. Napríklad, US4,880,826 a US5,616,614 udávajú dve rozdielne triedy antagonistov melatonínu, zlúčeniny vzorca (I) a vzorca (II).

(D

Vo vzorci (I)

Xje-NO₂, -N₃,

Yje-H, I,

(Π)

Vo vzorci (II)

R predstavuj e.atóm vodíka alebo skupinu -O-R4, v ktorej R4 označuje atóm vodíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, fenylovú, fenylalkylovú, difenylalkylovú,

R] predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CO-O-R₅, v ktorej R₅ označuje atóm vodíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu,

R₂ predstavuje atóm vodíka alebo skupinu R'₂, kde R'₂ predstavuje alkylový alebo substituovaný alkylový radikál,

R₃ predstavuje -C(=O)-(CH₂)_n-R,, kde n predstavuje 0 alebo celé číslo od 1 do3 a R^ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú, substituovanú alkylovú, alkénovú, substituovanú alkénovú, cykloalkylovú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú heterocyklickú skupinu spomedzi pyrolidínu, piperidínu, piperazínu, homopiperidínu, homopiperazínu, morfolínu a tiomorfolínu, -C(=X)-NH-(CH₂)_n-R₇, kde X predstavuje atóm kyslíku alebo síry, n' predstavuje 0 alebo celé číslo 1 až 3 a R₇ predstavuje alkylovú, substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, substituovanú cykloalkylovú, fenylovú alebo substituovanú fenylovú skupinu, za predpokladu, že ak:

R reprezentuje alkoxy skupinu,

R predstavuje atóm vodíku a R₃ predstavuje skupinu -CO-Rg, v ktorej Rg predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo metylovú alebo propylovu skupinu substituovanú halogénom, alebo ak R₃ predstavuje skupinu -C(=X)-NH-(CH₂')n-R-7>

v ktorej X, n' a R₇ sú, ako je definované vyššie, potom R| nemôže byť atóm vodíka, ich optické izoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou bázou, za predpokladu, že nie je špecifikované inak, termín „substituovaný“ znamená, že skupiny, ktorých sa to týka, môžu byť substituované jedným alebo viac radikálmi vybranými spomedzi halogénových, (CI-C4) alkylových, (C1-C4) alkoxy, fenylových a fenylalkylových radikálov, fenylové kruhy môžu byť zároveň sami substituované jedným alebo viac halogénmi, (C1-C4) alkylovýnii, (C1-C4) alkoxy, hydroxylovými alebo trifluorometylovými radikálmi, termín „alkylová“ označuje skupinu, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka v nerozvetvenom alebo rozvetvenom reťazci, termín „alkénová“ označuje skupinu, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka v nerozvetvenom alebo rozvetvenom reťazci, termín „cykloalkylová“ označuje nasýtenú alebo nenasýtenú, mono- alebo bicyklickú skupinu, ktorá obsahuje 3 až 10 atómov uhlíka.

Teraz bolo prekvapujúco zistené, že zlúčeniny so vzorcom (I) a vzorcom (II) sú aktívnymi prostriedkami v liečbe a/alebo profylaxii neurologických alebo neuropsychiatrických chorôb spojených s alterovanou funkciou dopamínu.

Podľa jedného aspektu tohto vynálezu, poskytuje sa tu metóda pre liečbu a/alebo profylaxiu neurologických alebo neuropsychiatrických chorôb spojených s alterovanou funkciou dopamínu, ktorá zahŕňa podávanie zlúčeniny vzorca (I),

(1) kde X je NO₃ alebo -N₃ a Y je H alebo I.

V inom aspekte poskytuje tento vynález metódu pre liečbu a/alebo profylaxiu neurologických alebo neuropsychiatrických chorôb spojených s alterovanou funkciou dopamínu, ktorá zahŕňa podávanie zlúčeniny vzorca (II),

kde

R predstavuje atóm vodíku alebo skupinu -O-R4, v ktorej R4 označuje atóm vodíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloaíkylalkylovú, fenylovú, fenylalkylovú, difenylalkylovú,

Ri predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CO-O-R5, v ktorej R₅ označuje atóm vodíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu, R₂ predstavuje atóm vodíka alebo skupinu R'₂, kde R'₂ predstavuje alkylový alebo substituovaný alkylový radikál.

R3 predstavuje -C(=O)-(CH₂)_n-R, kde n predstavuje 0 alebo celé číslo od 1 do3 a R$ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú, substituovanú alkylovú, alkénovú, substituovanú alkénovú, cykloalkylovú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú heterocyklickú skupinu spomedzi pyrolidínu, piperidínu, piperazínu, homopiperidínu, homopiperazínu, morfolínu a tiomorfolínu, -C(=X)-NH-(CH₂)_n-R₇, kde X predstavuje atóm kyslíku alebo síry, n' predstavuje 0 alebo celé číslo až 3 a R₇ predstavuje alkylovú, substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, substituovanú cykloalkylovú, fenylovú alebo substituovanú fenylovú skupinu, za predpokladu, že ak:

R predstavuje alkoxy skupinu,

R predstavuje atóm vodíka a R₃ predstavuje skupinu -CO-Rg, v ktorej R₈predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo metylovú alebo propylovú skupinu substituovanú halogénom, alebo ak R₃ predstavuje skupinu -C(=X)-NH-(CH₂)_n-R7₎v ktorej X,n' aR₇ sú, ako je definované vyššie, potom R| nemôže byť atóm vodíka, ich optické izoméry a ich adičné soli.

V celom popise patentu a patentových nárokov, ktoré nasledujú, pokiaľ to kontext nevyžaduje inak, slovo zahŕňať a obmeny ako zahŕňa a zahŕňajúc predpokladajú zahrnutie uvedeného celku alebo kroku alebo skupiny celkov alebo krokov ale nie vylúčenie iného celku alebo kroku alebo skupiny celkov alebo krokov.

K neurologickým alebo neuropsychiatrickým poruchám spojeným so zmenenou funkciou dopamínu patria pohybové poruchy, ako Huntingtonova chorea, periodické pohyby končatín v spánku, syndróm nekľudných nôh (akatatízia), Tourrettov syndróm, Sundownerov syndróm, schizofrénia, Pickova choroba, Punch drunk syndróm, progresívna subnukleáma paralýza, Korsakovov syndróm, roztrúsená skleróza alebo Parkinsonova choroba, poliekové pohybové poruchy, ako neuroleptikmi navodený parkinsonizmus, neuroleptický malígny syndróm, akútna dystónia, cievna mozgová príhoda, tranzitórna ischemická ataka, tardívna dyskinézia, multisystémová atrofia ( Parkinson plus), poruchy príjmu potravy, ako anorexia cachexia alebo anorexia nervosa a poruchy kognitívnych funkcií, ako Alzheimerova choroba alebo demencia, napríklad, pseudodemencia, hydrocefalická demencia, subkortikálna demencia alebo demencia pri Huntingtonovej choree alebo Parkinsonovej chorobe, psychiatrické poruchy charakterizované úzkosťou, ako panická porucha, agorafóbia, obsedantnekompulzívna porucha, posttraumatická stresová porucha, akútna stresová porucha, generalizovaná úzkostná porucha a úzkostné poruchy pri ďalších poruchách, napr. depresii.

Prednostne sa postup podľa tohto vynálezu používa k liečbe Parkinsonovej choroby, schizofrénie, syndrómu nekľudných nôh, tardívnej dyskinézie, generalizovaných úzkostných porúch alebo k liečbe jedného alebo viac, skôr dvoch alebo viac parkinsonských symptómov spojených s pohybovými poruchami. Symptómy príznačné pre Parkinsonovu chorobu sú bradykinézia ( pomalosť pohybov), rigidita a tremor.

Použité termíny „Parkinsonova choroba“, Parkinsonov a „parkinsonizmus“ zahŕňajú rôzne formy stavu, ku ktorým patrí idiosynkratická Parkinsonova choroba, postencefalitický parkinsonizmus , poliekový parkinsonizmus, ako je neuroleptikmi navodený parkinsonizmus a poischemický parkinsonizmus.

Podľahnutie mozgových neurónov, ktoré obsahujú dopamín, degenerácii má dva bezprostredné následky. Jeden z nich je porucha normálneho synaptického prenosu, ktorá je nakoniec charakterizovaná depléciou funkčného dopamínu (spojenou so zmenou v počte receptorov, ich afinity, atď., ), čo vyústi v pokles neurotransmisie a tým v poškodenie normálnych synaptických vzťahov medzi priľahlými neurónmi. Na rôzne neurologické a neuropsychiatrické poruchy, ako je parkinsonizmus, sa v súčasnosti pozerá ako na následok deplécie dopamínu v mozgu. Avšak v tomto vynáleze sa zvýšený mozgový dopamín používa ako biologický marker na poukázanie na mechanizmus, ktorý je základom zmiernenia motorickej poruchy a doprovodných stavov úzkosti a depresie. Preto je z tohto hľadiska alterovaná dopamínová funkcia spojená s neurologickými alebo neuropsychiatrickými poruchami všeobecne charakterizovaná zmenou vo funkcii dopamínu.

Zlúčeniny so vzorcom (I) alebo (II) možno podávať spolu s vonkajšou liečbou, ktorá blokuje a/alebo inhibuje melatonín, jeho prekurzory a/alebo metabolické produkty, napríklad so svetelnou terapiou, a/alebo s podávaním iného prostriedku, ktorý blokuje a/alebo inhibuje melatonín, jeho prekurzory a/alebo jeho metabolické produkty, ako sú antagonisti melatonínu, β-adrenergní antagonisti, napríklad propanolol alebo atenolol, blokátori kalciových kanálov alebo melanocyty stimulujúci hormón (MSH) a/ alebo s chirurgickou abláciou alebo deštrukciou epifyzy (pinealektómiou). K antagonistom melatonínu patrí analóg melatonínu alebo metabolit alebo akýkoľvek iný indolamín,

ΙΟ neurotransmiter, neuromodulátor, neurohormón alebo neuropeptid, ktorý má afinitu k melatonínovým receptorom a tým zasahuje do normálnej melatonergnej funkcie. Zlúčeniny vzorca I alebo II možno tiež podávať spolu s liekmi, ktoré sa používajú k liečbe neurologických alebo neuropsychiatrických porúch, ako sú, napríklad, domperi'don, haloperidol, pimozid, klozapín, sulpirid, metoklopramid, spiroperidol alebo inhibitor dopamínovej neurotransmisie.

Ako farmaceutický prijateľné bázy, ktoré možno použiť k tvorbe solí so zlúčeninami vynálezu, možno uviesť ako príklad ,bez zamýšľaného obmedzenia, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý alebo hydroxid hlinitý alebo uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín a organické bázy, ako je trietylamín, benzylamín, dietanolamín, terc. butylamín, dicyklohexylamín a arginín.

Zlúčenina vzorca (I), kde X=NO₂ a Y=H (známa ako ML-23) je obzvlášť preferovaná zlúčenina. Zlúčenina so vzorcom (II), kde R=H, R] =H, R₂=H, R₃= -C(O)-(CH₂)_n-R6, kde n=0 a Ré je cyklobutylová skupina, je známa ako S20928.

Podávanie zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) možno tiež spojiť s abláciou alebo deštrukciou oblastí mozgu so zvýšenou dopamínovou funkciou a/alebo s farmakologickou liečbou, ktorá mení dopamínovú funkciu, ako je podávanie blokátorov (antagonistov) dopamínových receptorov, predovšetkým neuroleptík označovaných ako atypické, ako je klozapín a/alebo s farmakologickou liečbou antagonistmi β-adrenergných receptorov, ako je atenolol.

Typické úrovne, na ktorých možno melatonín blokovať a/alebo inhibovať:

(i) na úrovni signálu z mozgu do epifýzy, kde nastáva uvoľnenie, (ii) na úrovni syntézy v pinealocyte a (iii) na úrovni obsadzovania receptorov.

Preto môže liečba blokovať a/alebo inhibovať nielen samotný melatonín, ale aj prekurzory používané pri tvorbe melatonínu, ako je, napríklad, tryptofan, 5hydroxytryptofan, serotonín alebo N-acetylserotonín alebo metabolické produkty, ktoré vznikajú odbúravaním melatonínu, zahŕňajúc enzýmy alebo iné katalyzátory ako je, napríklad, tryptofanhydroxyláza, dekarboxyláza aromatických aminokyselín, N-acetyl transferáza a hydroxyindol-O-metyltransferáza. Príkladom produktov vznikajúcich odbúravaním melatonínu je síran 6-hydroxymelatonínu.

Tento vynález sa tiež rozširuje na použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo (II), ako je definované vyššie, vo výrobe lieku k liečbe a/alebo profylaxii neurologických alebo neuropsychiatrických porúch spojených so zmenenou funkciou dopamínu.

Pacientom môže býť človek alebo zviera, domáce alebo divé, predovšetkým zviera s ekonomickým významom.

Účinné množstvo látky je množstvo dostatočné k zlepšeniu a/alebo potlačeniu neurologickej alebo neuropsychiatrickej poruchy.

Keď sa zlúčenina podáva ľudskému subjektu, dennú dávku môže určiť dohliadajúci lekár dávkovaním, ktoré sa všeobecne mení podľa veku, hmotnosti a reakcie individuálneho pacienta a takisto závažnosti jeho príznakov. Všeobecne, bude vhodná dávka zlúčeniny vynálezu v rozmedzí od 0,01 do 50mg na kilogram telesnej váhy recipienta na deň, lepšie od 0,5 do lOmg na kilogram telesnej váhy na deň. Je lepšie podávať žiadanú dávku ako 2, 3, 4, 5, 6 alebo viac čiastkových dávok vo vhodných intervaloch počas dňa. Tieto čiastkové dávky možno podávať v jednotkových dávkovaných formách, napríklad s obsahom 1 až 500mg, lepšie 10 až lOOOmg aktívnej zložky na jednotkovú dávkovanú formu.

Počas terapie možno látku podávať akoukoľvek cestou, vrátane orálnej, ako implantátu, rektálnej, inhalačnej alebo insuflačnej (cez ústa alebo nos), lokálnej (vrátane bukálnej alebo sublinguálnej), vaginálnej a parenterálnej (vrátane subkutánnej, intramuskulárnej, intravenóznej, intrasternálnej a intradermálnej). Bolo by vhodné, keby sa preferovaná cesta menila v závislosti na stave a veku pacienta a na vybranej látke.

Látku možno podávať vo forme zmesi spolu s jedným alebo viac farmaceutický prijateľnými nosičmi, riedidlami, adjuvans a/alebo excipientami.

Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu, poskytuje sa farmaceutická alebo veterinárna zmes na liečbu a/alebo profylaxiu neurologickej alebo neuropsychiatrickej poruchy spojenej s alterovanou funkciou dopamínu, ktorá obsahuje látku, ktorá blokuje a/alebo inhibuje melatonín, jeho prekurzory a/alebo jeho metabolické produkty v spojení s farmaceutický alebo veterinárne prijateľným nosičom, riedidlom, adjuvans a/alebo excipientom.

Nosič, riedidlo, adjuvans a/alebo excipient musí byť farmaceutický prijateľný v zmysle kompatibilnosti s ostatnými zložkami zmesi a subjektu nesmie škodiť. Zmesi pozostávajú z takých, ktoré sú vhodné pre orálne, ako implantát, rektálne, inhalačné alebo insuflačné (cez ústa alebo nos), lokálne (vrátane bukálneho alebo sublinguálneho), vaginálne a parenterálne (vrátane subkutánneho, intramuskulárneho, intravenózneho, intrasternálneho a intradermálneho) podávanie. Zmesi možno prezentovať v jednotkovej dávkovanej forme a možno ich pripravovať postupmi vo farmaceutickej praxi dobre známymi. Medzi takáto postupy patrí krok spojenia látky s nosičom, ktorý tvorí jednu alebo viac prídavných zložiek. Zmesi sa , vo všeobecnosti, pripravujú rovnomerným tesným spojením látky s kvapalnými nosičmi, riedidlami, adjuvans a/alebo excipientami alebo s jemne delenými pevnými nosičmi alebo s oboma a potom, ak je to nevyhnutné, tvarovaním produktu.

Zmesi tohto vynálezu vhodné pre orálne podávanie môžu byť prezentované ako diskrétne jednotky, ako sú tobolky, kapsuly alebo tablety každá obsahujúc predurčené množstvo látky, ako je prášok alebo granule, roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej kvapaline alebo kvapalná emulzia olej vo vode alebo voda v oleji. Látka môže byť podávaná takisto ako bolus, electuarium alebo pasta.

Tabletu možno vyrobiť lisovaním alebo vyrážaním, prípadne s jednou alebo viac prídavnými zložkami. Lisované tablety možno pripraviť vo vhodnom stroji lisovaním látky v sypkej forme, ako je prášok alebo granule, prípadne v zmesi s pojivami (napr. predželatinovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrrolidon alebo hydroxypropylmetyl celulóza), s plnivami (napr. laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo hydrogénfosfát vápenatý), s lubrikantami (napr, stearát horečnatý, talok a oxid kremičitý), s inertnými riedidlami, konzervačnými látkami, uvoľňovadlami (napr. škrobový glykolát sodný, zosieťovaný povidon, zosieťovaná karboxymetyl celulóza sodná), s povrchovo aktívnymi a dispergujúcimi činidlami. Vyrážané tablety možno vyrábať vo vhodnom stroji vyrážaním zmesi práškovej zlúčeniny zvlhčenej inertným kvapalným riedidlom. Tablety môžu byť poťahované alebo s poltiacou ryhou a môžu byť uspôsobené k tomu, aby umožňovali pomalé alebo kontrolované uvoľňovanie látky použitím, napríklad, hydroxypropylmetyl celulózy v rôznych pomeroch k zaisteniu žiadaného profilu uvoľňovania. Tablety možno prípadne opatriť enterosolventným poťahom, aby sa dosiahlo uvoľňovanie v tráviacom trakte mimo žalúdka.

Kvapalné prípravky pre orálne podávanie môžu mať formu, napríklad, roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byť prezentované ako suchý výrobok, ktorý sa pred použitím zmieša s vodou alebo iným vhodným vehikulom. Takéto kvapalné prípravky možno pripraviť obvyklým spôsobom s farmaceutický prijateľnými aditívami, ako sú suspendujúce činidlá (napr. sorbitolový sirup, deriváty celulózy alebo hydrogenované jedlé tuky), emulzifikačné činidlá (napr. lecitín alebo akácia), nevodné vehikulá (napr. mandľový olej, olejové estery, etylalkohol alebo frakcionované rastlinné oleje) a konzervačné látky (napr. metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová).

K zmesiam vhodným pre lokálne podávanie do úst patria pastilky zložené z látky a ochuteného základu, obvykle sacharózy a akácie alebo tragantu, pastilky, ktoré obsahujú látku v inertnom základe, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a akácia a ústne vody zložené z látky a vhodného kvapalného nosiča.

Pre lokálnu aplikáciu na kožu môže byť látka vo forme krému, masti, roztoku alebo suspenzie.

Pre lokálnu aplikáciu do oka môže byť látka vo forme roztoku alebo suspenzie vo vhodnom sterilnom vodnom alebo nevodnom vehikule. Aditíva, napríklad, pufre, konzervačné látky vrátane baktericídnych a fungicídnych prostriedkov, ako je fenylortuť acetát alebo nitrát, benzalkonium chlorid alebo chlorhexidín a zahusťujúce činidlá, ako je hypromellóza, môžu byť tiež zahrnuté.

Látku možno pripraviť tiež ako depotný prípravok. Takéto dlho pôsobiace prípravky možno podávať ako implantáty (napr. subkutánne alebo intramuskulárne) alebo ako intramuskulárne injekcie. Napríklad, látku možno pripraviť s vhodnými polymérnymi alebo hydrofóbnymi látkami (napr. ako emulziu v prijateľnom oleji alebo ionexových živiciach), alebo ako slabo rozpustné deriváty, napríklad ako slabo rozpustnú soľ. Látka sa prednostne podáva vo forme polymémeho implantátu, ako je mikrosféra prispôsobená pre sústavné alebo pulzné uvoľňovanie do tých častí centrálneho nervového systému, kde je prítomný dopamín, napríklad do substantia nigra, glóbus pallidus alebo nucleus caudatus.

Zmesi pre rektálne podávanie možno prezentovať ako čapíky alebo retenčné klyzma s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pevný pri bežnej teplote a kvapalný pri rektálnej teplote a preto sa v konečníku roztopí a uvoľní látku. K takýmto excipientom patrí kakaové maslo alebo salicylát.

Pre intranazálne alebo pulmonálne podávanie možno látku pripraviť ako roztok alebo suspenziu podávanú prostredníctvom vhodného dávkovacieho zariadenia alebo ako práškovú zmes s vhodným nosičom pre podávanie použitím vhodného výtlačného zariadenia.

Zmesi vhodné pre vaginálne podávanie možno prezentovať ako pesary, tampóny, krémy, gély, pasty, peny alebo spreje zložené s látky a takých nosičov, f

ktoré sa v praxi považujú za vhodné.

K zmesiam pre parenterálne podávanie patria vodné a nevodné izotonické sterilné injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať antioxidanty, pufre, bakteriostatiká a rozpustené látky, ktoré robia zmes izotonickú s krvou určeného subjektu a vodné a nevodné sterilné suspenzie, ktoré môžu obsahovať suspendujúce činidlá a zahusťovadlá. Zmesi môžu byť prezentované v uzavretých obaloch s jednou alebo viac dávkami, napríklad v ampulách a liekovkách a možno ich skladovať v lyofilizovanom stave vyžadujúcom si iba pridanie sterilného kvapalného nosiča, napríklad vody pre injekcie, určené pre okamžité použitie. Injekčné roztoky a suspenzie magistraliter možno pripraviť zo sterilných práškov, granúl a tabliet už popísanej povahy.

Používané zmesi s jednotkovým dávkovaním sú také, ktoré obsahujú dennú dávku alebo jednotku, dennú čiastkovú dávku látky, ako je popísané vyššie, alebo jej primeranú frakciu.

Látku možno prezentovať aj pre použitie vo forme veterinárnych zmesí, ktoré možno pripraviť postupmi v danom obore obvyklými.

Medzi príklady takýchto veterinárnych kompozícií patria také, ktoré sú prispôsobené pre:

(a) orálne podávanie, vonkajšiu aplikáciu, napríklad drenche(napr. vodné a nevodné roztoky a suspenzie), tablety alebo bolusy, prášky, granule alebo pelety pre vmiešanie do krmiva, pasty pre aplikáciu na jazyk, (b) parenterálne podávanie, napríklad subkutánnou, intramuskulámou alebo intravenóznou injekciou, napr. ako sterilný roztok alebo suspenziu alebo (kde je to vhodné) intramamárnou injekciou, kde sa suspenzia alebo roztok zavádza do vemena cez struk, (c) lokálnu aplikáciu, napr. ako krém, masť alebo sprej aplikovaný na kožu alebo (d) intravaginálne, napr. ako pesar, krém alebo pena.

Treba chápať, že okrem zložiek zvlášť spomenutých vyššie môžu zmesi tohto vynálezu obsahovať iné činidlá s ohľadom na príslušný typ zmesi, napríklad tie, ktoré sú vhodné pre orálne podávanie môžu obsahovať také ďalšie činidlá, ako pojivá, sladidlá, zahusťovadlá, aromatické látky, uvoľňovadlá, poťahovacie látky, konzervačné látky, lubrikanty a/alebo činidlá odďaľujúce nástup účinku.

Medzi vhodné sladidlá patrí sacharóza, laktóza, glukóza, aspartám alebo sacharín. Medzi vhodné dezintegračné činidlá patrí kukuričný škrob, metylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, xantánová guma, bentonit alebo agar. Medzi vhodné arómy patrí pepermintový olej, olej zo zimozelene, Čerešňová, pomarančová alebo malinová aróma. Medzi vhodné poťahovacie činidlá patria polyméry a kopolyméry kyseliny akrylovej a/alebo kyseliny metakrylovej a/alebo jej estery, vosky, mastné alkoholy, zein, šelak alebo glutén. Medzi vhodné konzervačné látky patrí benzoan sodný, vitamín E, alfa-tokoferol, kyselina askorbová, metyl parabén, propyl parabén alebo disiričitan sodný. Medzi vhodné lubrikanty patrí stearan horečnatý, kyselina stearová,. olean sodný alebo talok. Medzi vhodné činidlá odďaľujúce nástup účinku patrí glyceryl monostearan a glyceryl distearan. .

Prehľad obrázkov na výkresoch

V Príkladoch budú odkazy na sprievodné nákresy, v ktorých:

Obr.l je graf, ktorý ukazuje účinok konštantnej svetelnej expozície na reguláciu telesnej hmotnosti u potkanov, ktorým boli podané intracerebrálne injekcie 6-OHDA za účelom vyvolať u nich experimentálnu anorexiu a pokles telesnej váhy. Injekcie boli podané v dni označenom „I“ a telesná hmotnosť bola zaznamenávaná do grafu, čo sa týka denných kumulatívnych zmien, pre každú skupinu. (LL=24hod expozícia svetlu, LD=12hod svetlo, 12hod tma cyklus, G=gramy, D=dni)

Obr.2A je graf, ktorý ukazuje účinok konštantnej svetelnej expozície na celkovú lokomóciu počas niekoľkých 10-minútových testov v infračervenej komore u potkanov prijímajúcich intracerebrálne injekcie 6-OHDA. Merania boli urobené počas svetlej a temnej fázy svetelného cyklu. (LL=24hod expozícia svetlu, LD=12hod svetlo, 12hod tma cyklus, SC=prebehnuté štvorce)

Obr.2B je graf, ktorý ukazuje účinok konštantnej svetelnej expozície na lokomóciu počas 10-minútových testov v infračervenej komore počas 4 dní po tom, ako potkany prijali intracerebrálne injekcie 6-OHDA. Merania boli urobené počas svetlej a temnej fázy svetelného cyklu. (LL=24hod expozícia svetlu, LD=12hod svetlo, 12hod tma cyklus, SC=prebehnuté štvorce)

Obr.3 je graf, ktorý ukazuje účinok konštantnej svetelnej expozície na schopnosť stiahnuť končatinu počas niekoľkých meraní počas svetlej a temnej fázy svetelného cyklu po tom, ako potkany prijali intracerebrálne injekcie 6OHDA. (LL=24hod expozícia svetlu, LD=12hod svetlo, 12hod tma cyklus, S=sekundy)

Obr.4 je graf, ktorý ukazuje účinok konštantnej svetelnej expozície na schopnosť zostúpiť počas niekoľkých meraní počas svetlej a temnej fázy svetelného cyklu po tom, ako potkany prijali intracerebrálne injekcie 6-OHDA. (LL=24hod expozícia svetlu, LD=12hod svetlo, 12hod tma cyklus, S=sekundy)

Obr.5 je graf, ktorý ukazuje účinok konštantnej svetelnej expozície na schopnosť chodiť počas niekoľkých meraní počas svetlej a temnej fázy svetelného cyklu po tom, ako potkany prijali intracerebrálne injekcie 6-OHDA. (LL=24hod expozícia svetlu, LD=12hod svetlo, 12hod tma cyklus, S=sekundy)

Obr.6 je graf, ktorý ukazuje účinok konštantného svetla (LL) v porovnaní s cyklom 12hod svetla/ 12hod tmy (L/D) v 3hod teste príjmu potravy a vody u zvierat 6 dní po tom, ako im bol intracerebrálne injikovaný 6-OHDA. (Gm=gramy jedla, Ml=mililitre vody)

Obr.7 je graf, ktorý ukazuje účinok pinealektómie na reguláciu telesnej hmotnosti u potkanov prijímajúcich intracerebrálne injekcie 6-OHDA za účelom vyvolať u nich experimentálnu anorexiu a pokles telesnej váhy. Injekcie boli podané v dni označenom ako „I“ a telesná hmotnosť bola zaznamenávaná do grafu pre každú skupinu, čo sa týka denných kumulatívnych zmien. (PX=pinealektomizované zvieratá a SHAM= zvieratá boli podrobené kontrolnej operácii bez odňatia epifýzy, G=gramy, D=dni)

Obr.8A je graf, ktorý ukazuje účinok pinealektómie na celkovú lokomóciu počas niekoľkých 10-minútových testov v. infračervenej komore u potkanov prijímajúcich intracerebrálne injekcie 6-OHDA. Merania boli urobené počas svetlej a temnej fázy svetelného cyklu. (PX=pinealektomizované zvieratá a SHAM= zvieratá boli podrobené kontrolnej operácii bez odňatia epifýzy, SC=prebehnuté štvorce)

Obr.8B je graf, ktorý ukazuje účinok pinealektómie na lokomóciu počas 10minútových testov v infračervenej komore počas 4 dní po tom, ako potkany prijali intracerebrálne injekcie 6-OHDA. Merania boli urobené počas svetlej a temnej fázy svetelného cyklu. (PX=pinealektomizované zvieratá a SHAM= zvieratá boli podrobené kontrolnej operácii bez odňatia epifýzy, SC=prebehnuté štvorce)

Obr.9 je graf, ktorý ukazuje účinok pinealektómie na schopnosť stiahnuť končatinu počas niekoľkých meraní po tom, ako potkany prijali intracerebrálne injekcie 6-OHDA. Merania boli urobené počas svetlej a temnej fázy svetelného cyklu. (PX=pineälektomizované zvieratá a SHAM= zvieratá boli podrobené kontrolnej operácii bez odňatia epifýzy, S=sekundy)

Obr. 10 je graf, ktorý ukazuje účinok pinealektómie na schopnosťzostúpiť počas niekoľkých meraní po tom, ako potkany prijali intracerebrálne injekcie 6OHDA. Merania boli urobené počas svetlej a temnej fázy svetelného cyklu. (PX=pinealektomizované zvieratá a SHAM= zvieratá boli podrobené kontrolnej operácii bez odňatia epifýzy, S=sekundy)

Obr. 11 je graf, ktorý ukazuje účinok pinealektómie na schopnosť chodiť počas niekoľkých meraní po tom, ako potkany prijali intracerebrálne injekcie 6OHDA. Merania boli urobené počas svetlej a temnej fázy svetelného cyklu. (PX=pinealektomizované zvieratá a SHAM= zvieratá boli podrobené kontrolnej operácii bez odňatia epifýzy, S=sekundy)

Obr. 12 je graf, ktorý ukazuje účinok pinealektómie v porovnaní so zvieratami podrobenými kontrolnej operácii bez odňatia epifýzy v 3hod teste príjmu potravy a vody u zvierat 6 dní po tom, ako im bol intracerebrálne injikovaný 6-OHDA. Merania boli urobené počas prvej 3hod periódy po nástupe temného cyklu.( (PX=pinealektomizované zvieratá, SHAM= zvieratá boli podrobené kontrolnej operácii bez odňatia epifýzy, Gm=gramy jedla, Ml=mililitre vody)

Obr. 13 je graf, ktorý ukazuje účinok pinealektómie na tendenciu potkanov vchádzať do centrálnych štvorcov infračerveného otvoreného poľa (athigmotaxis) po prijatí intracerebrálnych injekcií 6-OHDA. Merania boli urobené počas svetlej fázy svetelného cyklu. (PX=pinealektomizované zvieratá a SHAM= zvieratá boli podrobené kontrolnej operácii bez odňatia epifýzy, M=stredná hodnota)

Obr. 14 je graf, ktorý ukazuje účinok intracerebroventrikulámych implantátov melatonínu na reguláciu telesnej hmotnosti u potkanov prijímajúcich intracerebrálne injekcie 6-OHDA za účelom vyvolať u nich experimentálnu anorexiu a pokles telesnej váhy. Injekcie boli podané v dni označenom ako „I“ a telesná hmotnosť bola zaznamenávaná do grafu pre každú skupinu, čo sa týka denných kumulatívnych zmien. (Mel=Melatonín, Nyl=Nylón, G=gramy, D=dni)

Obr.l5A je graf, ktorý ukazuje účinok intracerebroventrikulámych implantátov melatonínu na zmenu v lokomócii počas 10-minútových testov v infračervenej komore u potkanov počas 5 dní po prijatí intracerebrálnych injekcií 6-OHDA. Merania boli urobené počas svetlej a temnej fázy svetelného cyklu. (Mel=Melatonín, Nyl=Nylón, SC=prebehnuté štvorce)

Obr. 15B je graf, ktorý ukazuje účinok intracerebroventrikulámych implantátov melatonínu na zmenu v lokomócii počas 10-minútových testov v infračervenej komore 5 dní po tom, ako boli potkanom podané intracerebrálne injekcie 6-OHDA. Merania boli urobené počas svetlej fázy svetelného cyklu. (Mel=Melatonín, Nyl=Nylón, SC=prebehnuté štvorce)

Obr. 16 je graf, ktorý ukazuje účinok intracerebroventrikulámych implantátov melatonínu na schopnosť stiahnuť končatinu počas merania v noci počas tmavej fázy svetelného cyklu po tom, ako boli potkanom podané intracerebrálne injekcie 6-OHDA. (Mel=Melatonín, Nyl=NyIón, S=sekundy)

Obr. 17 je graf, ktorý ukazuje účinok intracerebroventrikulámych implantátov melatonínu na schopnosť zostúpiť počas merania v noci počas tmavej fázy svetelného cyklu po tom, ako boli potkanom podané intracerebrálne injekcie 6-OHDA. (Mel=Melatonín, Nyl=Nylón, S=sekundy)

Obr. 18 je graf, ktorý ukazuje účinok intracerebroventrikulárnych implantátov melatonínu na schopnosť chodiť počas merania v noci počas tmavej fázy svetelného cyklu po tom, ako potkany prijali intracerebrálne injekcie 6OHDA. (Mel=Melatonín, Nyl=Nylón, S=sekundy)

Obr. 19A a 19B sú grafy, ktoré ukazujú účinok pinealektómie na reguláciu telesnej hmotnosti u potkanov prijímajúcich intraperitoneálnu injekciu MPTP za účelom vyvolať u nich anorexiu a pokles telesnej hmotnosti. Injekcie boli podané v dni označenom ako ,,inj.“ a telesná hmotnosť bola zaznamenávaná do grafu pre každú skupinu, čo sa týka denných kumulatívnych zmien. (PX=pineaIektomizované zvieratá a SHAM= zvieratá boli podrobené kontrolnej operácii bez odňatia epifyzy, G=gramy, D=dni)

Obr.20 je graf, ktorý ukazuje účinok pinealektómie na celkovú lokomóciu počas niekoľkých 10-minútových testov v infračervenej komore v 1. a 48.hodine po tom, ako potkany prijali intraperitoneálnu injekciu MPTP. Merania boli urobené počas svetlej fázy svetelného cyklu. (PX=pinealektomizované zvieratá a SHAM= zvieratá boli podrobené kontrolnej operácii bez odňatia epifyzy, SC=prebehnuté štvorce)

Obr.21A je graf, ktorý ukazuje účinok pinealektómie na lokomóciu počas 10-minútových testov v infračervenej komore v 1.hodine po tom, ako potkany prijali intraperitoneálnu injekciu MPTP. Merania boli urobené počas svetlej fázy svetelného cyklu. (PX=pinealektomizované zvieratá a SHAM= zvieratá boli podrobené kontrolnej operácii bez odňatia epifyzy, SC=prebehnuté štvorce)

Obr.21B je graf, ktorý ukazuje účinok pinealektómie na lokomóciu počas 10-minútových testov v infračervenej komore počas zotavovania v 48.hodine po tom, ako potkany prijali intraperitoneálnu injekciu MPTP. Merania boli urobené počas svetlej fázy svetelného cyklu. (PX=pinealektomizované zvieratá a SHAM= zvieratá boli podrobené kontrolnej operácii bez odňatia epifýzy, SC=prebehnuté štvorce)

Obr.22A je graf, ktorý ukazuje účinok intracerebroventrikulámych implantátov melatonínu na reguláciu telesnej hmotnosti u potkanov prijímajúcich intraperitoneálne injekcie MPTP za účelom vyvolať u nich experimentálnu anorexiu a pokles telesnej váhy. Injekcie boli podané v dni označenom ako „inj.“ a telesná hmotnosť bola zaznamenávaná do grafu pre každú skupinu, čo sa týka denných kumulatívnych zmien. (Mel=Melatonín, Nyl=Nylón, G=gramy, D=dni)

Obr.22B je graf, ktorý ukazuje účinok intracerebroventrikulámych implantátov melatonínu na zmenu v telesnej hmotnosti u potkanov prijímajúcich intraperitoneálne injekcie MPTP za účelom vyvolať u nich experimentálnu anorexiu a pokles telesnej váhy. Injekcie boli podané v dni označenom ako „inj.“ a telesná hmotnosť bola zaznamenávaná do grafu pre každú skupinu, čo sa týka denných kumulatívnych zmien. (Mel=Melatonín, Nyl=Nylón, G=gramy)

Obr.23A je graf, ktorý ukazuje účinok intracerebroventrikulámych implantátov melatonínu na celkovú lokomóciu počas 10-minútových testov v infračervenej komore u potkanov počas 4 dní po prijatí intracerebrálnych injekcií MPTP. Merania boli urobené počas svetlej a temnej fázy svetelného cyklu. (Mel=Melatonín, Nyl=Nylón, SC=prebehnuté štvorce)

Obr.23B je graf, ktorý ukazuje účinok intracerebroventrikulámych implantátov melatonínu na lokomomóciu počas temnej fázy svetelného cyklu počas 10-minútových testov v infračervenej komore počas 4 dní po tom, ako bola potkanom podaná intraperitoneálna injekcia MPTP. (Mel=Melatonín, Nyl=Nylón,

SOprebehnuté štvorce)

Obr.24 je graf, ktorý ukazuje účinok intracerebroventrikulámych implantátov melatonínu na schopnosť zostúpiť počas temnej fázy svetelného cyklu počas 4 dní po tom, ako bola potkanom podaná intraperitoneálna injekcia MPTP. (Mel=Melatonín, Nyl=Nylón, S=sekundy)

Obr.25 je graf, ktorý ukazuje účinok terapie jasným svetlom a atenololu podaného peros (50 mg denne) na schopnosť pacienta s Parkinsonovou chorobou kráčať 6 metrov pred liečbou a po 2 týždňoch liečby. (S=sekundy, Af=po liečbe, Be=pred liečbou)

Obr.26 je graf, ktorý ukazuje účinok terapie jasným svetlom a atenololu podaného peros (50 mg denne) na schopnosť pacienta s Parkinsonovou chorobou dotknúť sa palcom nohy vnútornej strany kolena opačnej dolnej končatiny (x 10). Merania boli urobené pred začiatkom liečby, po 2 týždňoch liečby a po 5 týždňoch po prerušení liečby. (M’avý, r=pravý, S=sekundy, Be=pred liečbou, T=liečba, Af5=5 týždňov po liečbe)

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález bude teraz opísaný použitím nasledujúcich príkladov. Tieto príklady netreba chápať ako akokoľvek vynález limitujúce.

Experimentálny postup

Bolo navrhnuté, aby poškodenia mozgových dopamínových systémov u cicavcov slúžili ako modely pre veľký počet neuropsychiatrických porúch. Keď sú poškodenia umiestnené na rôznych úrovniach pozdĺž ascendentných dopamínových dráh v mozgoch experimentálnych zvierat, vznikajú alterácie v dopamínovej funkcii, ktoré sú sprevádzané ako akútnymi, tak prolongovanými zmenami v emočných a motorických funkciách a v príjme potravy. Každá zo zmien sa pripisuje následnému špecifickému biochemickému defektu.

Napríklad, zmeny v centrálnej katecholamínovej funkcie, predovšetkým v ascendentných noradrenergných a dopamínových systémoch inervujúcich striatum, boli identifikované ako zodpovedné za vznik schizofrénie (30). Experimentálne sprievodné príznaky motorickej poruchy možno vyvolať u niekoľkých druhov poškodením ascendentného dopamínového systému v ktoromkoľvek anatomickom mieste, ktorý vedie z bunečných tiel substantia nigra v strednom mozgu do nucleus caudatus a putamen. V závislosti na použitom druhu toto môže mať za následok stratu chuti do jedenia a pokles telesnej hmotnosti, bradykinéziu, stratu orobukálneho reflexu a dokonca tremor a prípadnú smrť. Patológia ascendentných dopamínových systémov bola tiež dokázaná v neuropatológii anorexia nervosa a doprovodnej depresie z rôznych príčin.

Nedávne práce a skoršie práce ostatných ukazujú, že existuje mnoho podobností medzi klinickým syndrómom anorexia nervosa a experimentálnym modelom so zmenenou dopamínovou funkciou, ktorý použili predkladatelia tohto vynálezu. K takýmto paralelám patrí i) mutualizácia potravy, ii) zvýšená aktivita so súčasným ťažkým vyčerpaním energetických zásob a emaciáciou, iii) zvýšená motivácia k potrave s jej zníženým príjmom a poklesom telesnej váhy, iv) hypotermia a v) zmenená dopamínová funkcia, a predovšetkým, podobnosť medzi anorexiou vyvolanou 6-OHDA a anorexiou, ktorá nastáva po amfetamínoch.

V príslušných koncentráciách spôsobuje neurotoxín 6-hydroxdopamín (ďalej ako „6-OHDA“) špecifickú a trvalú poruchu mozgových monoamínov. Intrakraniálne injekcie tejto zlúčeniny boli použité v príkladoch za účelom vytvoriť modely pohybových porúch ako Parkinsonova choroba a schizofrénia. Obojstranné poškodenie nigrostriatálnej dráhy má za následok vegetatívny akinetický syndróm charakterizovaný nedostatkom spontánnych pohybov, flekčným držaním tela a poklesom telesnej hmotnosti sprevádzaným ťažkou adipsiou a afágiou. Ako kontrola výsledkov a druhý zvierací model bol podaný 1metyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín (ďalej ako „MPTP“), o ktorom je tiež známe, že spôsobuje parkinsonizmus podobným mechanizmom ako 6-OHDA.

MPTP bol po prvý krát syntetizovaný ako herbicíd podobný paraquatu a u pracovníkov vystavených veľkým množstvám sa vyvinul ireverzibilný parkinsonizmus podobný jeho idiosynkratickej forme. Potom sa MPTP používal v ilegálnom obchode s drogami k zníženiu dávky morfínu a k posilneniu jeho účinku (napr. eufóriou). Toto používanie malo za následok prvého pacienta, ktorý bol chybne diagnostikovaný ako schizofrenik a tri mesiace udržiavaný na antipsychotickej liečbe. Po čase sa u mnohých drogovo závislých vystavených MPTP vyvinuli parkinsonské symptómy.

Príklad 1

Prirodzené uvoľňovanie melatonínu sa môže podieľať na rozvoji motorickej poruchy. Jednou z metód inhibície uvoľňovania endogénneho melatonínu je umiestnenie zvierat do prostredia, kde sú vystavení jasnému stálemu svetlu. Jedna skupina zvierat bola umiestnená do prostredia s konštantným svetlom (minimálna intenzita=150 lux) dva týždne po zavedení kanyly do PLH :

Po niekoľkých dňoch kontrolných pozorovaní boli všetkým zvieratám bilaterálne injikované 2μ1 roztoku 6-OHDA o kone. 8pg/pl. Každý deň sa hneď po začiatku svetelného cyklu merala telesná hmotnosť a merali sa motorické funkcie hodnotením správania zvierat v otvorenom poli a výkonov v troch testov rutinne používaných k hodnoteniu motorických funkcií. Aktivita v otvorenom poli sa merala v krabici z PVC s nainštalovanými infračervenými senzormi. Zaznamenával sa počet lúčov prerušených počas 10-minútovej testovacej periódy. V troch použitých testoch na reflexy sa merala latencia stiahnutia končatiny zdvihnutej 25 cm nad povrch plochy testu, latencia vystúpenia a zostúpenia zo zvýšenej podložky, kedy zadná časť trupu bola zdvihnutá 30 cm nad povrch plochy testu a latencia vystúpenia z určenej oblasti. Vo všetkých testoch sa meranie latencie prerušilo po 30 sekundách. Testy sú založené na rozsiahlej validácii, používaní a skúsenosti.

Druhá skupina kanylovaných zvierat bola umiestnená do prostredia s 12hod svetlo/12hod tma cyklom. Po 20 dňoch kontrolných pozorovaní telesnej hmotnosti a motorických funkcií bol zvieratám injikovaný 6-OHDA, ako je opísané nižšie v Príklade 3. Telesná hmotnosť sa po 6-OHDA merala každý deň po dobu 24 dní a motorické funkcie sa merali v dni 2, 4, 14, 15.

Obr.l ukazuje, že denná kumulatívna zmena v telesnej hmotnosti zvierat, ktoré boli umiestnené v buď S/S alebo S/T, bola podobná pre prvých 22 dní kontrolného pozorovania pred injekciou 6-OHDA. Po tomto čase zvieratá umiestnené v S/T ukázali progresívne ťažší pokles telesnej hmotnosti ako tie, ktoré boli umiestnené v S/S (p=,001). Zotavovanie začalo 10 dní po injekcii 6-OHDA u zvierat v S/S, zatiaľ čo zvieratá v S/T v dni 44 stále strácali váhu.

Motorická aktivita podľa všetkých testov motorických funkcií bola významne rozdielna medzi týmito dvoma skupinami. Podľa obr.2A bolo zhoršenie v otvorenom poli signifikantne menej závažné u S/S zvierat injikovaných 6OHDA ako u tých, ktoré boli umiestnené do S/T (p=,05). Ako ukazuje obr. 2A, výkonnosť S/S zvierat testovaných počas zotavovacej fázy experimentu boli signifikantne lepšie ako u S/T zvierat (p=,035).

Latencia retrakcie končatiny (obr.3) bola len mierne zvýšená u 6-OHDA zvierat, ak boli umiestnené v S/S, zatiaľ čo u zvierat umiestnených v S/T sa prejavila klasická ťažká porucha tohto reflexu. Výkonnosť S/S zvierat boli významne lepšie ako u S/T zvierat (p=,000). Latencia urobenia kroku bola podobne postihnutá, u S/S zvierat sa vyskytla ľahká porucha, zatiaľ čo zvieratá v S/T boli ťažko poškodené (obr.4, p=,00?9). Latencia chodenia bola len minimálne postihnutá expozíciou S/S ale s významným trendom u S/T zvierat v predpovedanom smere (obr.5, p=,089).

Zvieratá umiestnené v S/S žili dlhšie ako zvieratá v S/T. Ako ukazuje obr.6, príjem potravy bol u zvierat v S/S skupine signifikantne vyšší ako u zvierat v S/T počas 3 hod testu (p=,025), zatiaľ čo príjem vody bol v obidvoch skupinách podobný.

Príklad 2

Aby sa odstránil hlavný zdroj endogénneho melatonínu, bola chirurgicky v anestézii odstránená epifyza. SHAM potkany, ktoré boli podrobené chirurgickému výkonu pozostávajúcemu z anestézie, incízie, kraniotómie, punkcie sinú a krvácnia, ale epifýza u nich nebola porušená, slúžili ako kontrola. Telesná hmotnosť sa merala každý deň v priebehu experimentu a motorické reflexy sa kontrolovali v dni 2, 4, 14, 15. Injekcie 6-OHDA boli podané v označených dňoch, ako je špecifikované v Príklade 3, ale akútne, bez implantovania permanentnej kanyly.

)

Ako ukazuje obr.7, telesná hmotnosť zvierat s PZ a SHAM zvierat bola podobná, pokiaľ nedostali intracerebrálnu injekciu 6-OHDA. Telesná hmotnosť v oboch skupinách potom klesla v prvých dvoch dňoch po injekcii porovnateľnou rýchlosťou, ale PX zvieratá počas 23. až 30. dňa priberali, zatiaľ čo strácanie na váhe u SHAM zvierat v tomto čase pokračovalo a rozdiel bol signifikantný (p=,05). Obr.8A ukazuje, že výkonnosť v otvorenom poli PX zvierat bola významne lepšia (p=,045) ako u ich SHAM náprotivkov v oboch meraniach. U PX zvierat sa tiež prejavil signifikantný trend k lepším výkonom počas testov ako u SHAM zvierat (Obr.8B, p=,063).

Ako ukazuje obr. 13, thigmotaxia alebo vyhýbanie sa pohybu do centrálnych štvorcov otvoreného poľa bola pinealektómiou takisto zredukovaná. Pinealektómia zredukovala sprievodnú úzkosť majúc za následok významne zvýšený pohyb v porovnaní so SHAM kontrolami (p=,019).

Príklad 3

Za účelom vytvoriť sústavné centrálne uvoľňovanie melatonínu boli do ľavej mozgovej komory potkanov implantované pelety Regulin® súčasne s kanyláciou zadného laterálneho hypotalamu (PLH). Potkanom v kontrolnej skupine boli implantované pelety z inertného nylonu rovnakých rozmerov. Tento postup podania melatonínu bol vybraný na základe štúdií, ktoré demonštrujú, že injekcia do periférie spôsobila miernu poruchu motorických funkcií, čo je možné, pretože injekcia bolu sa nepribližuje povahe prirodzeného uvoľňovania, nízkeho a sústavného. Zvieratám bola zavedená kanyla a testovali sa, ako je opísané v Príklade 1.

Ako ukazuje obr. 14, prejavil sa u zvierat s implantovanými nylonovými peletami progresívny pokles v telesnej hmotnosti počas prvých štyroch dní po injekcii 6-OHDA a potom nastalo spontánne zotavovanie podobné tomu, ako sme videli u zvierat, ktorým bol implantovaný melatonín. Avšak zvieratá s melatonínovými implantátmi prejavili ťažšiu stratu telesnej hmotnosti denne od 16. dňa do konca pokusu a tento postih bol významne väčší v tomto štvordňovom období ako u zvierat s nylonovými implantátmi (p=,0143).

Ako ukazuje obr. 15A a B, celková zmena vo výkonnosti v otvorenom poli a zmena, ktorá sa vyskytla počas testu, bola signifikantne horšia u zvierat s implantovaným melatonínom (p=,0022). U zvierat, ktorým bol implantovaný melatonín, sa prejavila redukcia vo výkonnosti v otvorenom poli, ktorá bola viac ako dvakrát tak veľká ako u zvierat, ktorým bol implantovaný inertný nylon. Výkon zvierat s implantovaným melatonínom v troch motorických testoch bol tiež pomalší ako u zvierat s implantovaným nylonom, hoci nie signifikantne (obr. 1618).

Príklad 4

Zvieratá v tejto štúdii boli opäť pinealektomizované alebo podrobené SHAM operácii. Štyri až osem týždňov po pinealektómii dostali všetky zvieratá intraperitôneálne injekcie MPTP, ako sa opisuje v Príklade 5. Niekoľko dní pred a 4 dni po MPTP sa merala telesná hmotnosť. Výkon vo všetkých motorických testoch sa meral 1 hod a 48 hod po podaní MPTP.

Ako ukazuje obr,19A a B, PX zvieratá si regulovali svoju telesnú hmotnosť na úrovni o málo vyššej ako SHAM operované kontroly. Ďalej tiež stratili o málo menej váhy po injekcii MPTP ako ich SHAM operované náprotivky, ale rozdiel nebol významný.

Obr. 20 ukazuje, že 1 hodinu po podaní MPTP boli pinealektomizované zvieratá aktívnejšie ako kontroly operované SHAM (p=,0051). Testovaný výkon bol významne lepší u PX zvierat v otvorenom poli (obr. 21 A, p=,0354) a PX zvieratá sa zotavili rýchlejšie ako kontroly SHAM (obr. 21 B, p=,0114).

Príklad 5

Potkanom boli implantované intracerebrálne melatonínové pelety alebo inertný nylon, ako sa popisuje v Príklade 3, stou výnimkou, že im nebola zavedená intrahypotalamická kanyla. Po tom, ako bol zhodnotený kontrolný výkon, všetky zvieratá dostali v dni 4 intraperitoneálne injekcie MPTP (7mg/kg/i.p.). Za predpokladu, že účinky MPTP sú menej prolongované a traumatické ako 6-OHDA, poskytuje toto možnosť študovať zotavenie. Denne sa merala telesná hmotnosť a motorický výkon sa meral lhod a 2hod po injekcii.

Ako ukazuje obr. 22A, zvieratá, ktorým bol implantovaný melatonín, nezískali počas pozorovania na váhe toľko ako zvieratá s implantovaným inertným nylonom. Rozdiel v rýchlosti príbytku na váhe bol znížený po injekcii MPTP a tento rozdiel, ktorý bol významný, ukazuje obr. 22B (p=,0201). Ako ukazuje obr. 23A a B, implantácia melatonínových peliet zväčšila poruchu motoriky, čo vidieť po MPTP, v porovnaní s tými zvieratami, ktorým bol implantovaný nylon (celkový výkon p=,0344, výkon v noci p=,0638). Ako ukazuje obr. 24, u zvierat s melatonínovými implantátmi sa prejavil významný pokles v schopnosti urobiť krok pri hodnotení počas noci (p=,0238).

Príklad 6

Pacientka, ktorej bola pred 3 rokmi diagnostikovaná Parkinsonova choroba, bola liečená terapiou jasným svetlom (1500 lux) dvomi jednohodinovými sedeniami denne, jednou pred uložením sa ku spánku a druhou hneď na vstanie z postele, aby sa antagonizovala sekrécia melatonínu. Tejto pacientke bolo tiež predpísaných 50mg β-noradrenergného antagonistu, atenolol, ktorý užívala pred spaním. Výkon pacientky v motorických testoch a jej telesná hmotnosť boli merané pred zahájením liečby a o 2 týždne neskôr.

Ako ukazuje obr.25, pacientke trvalo prejsť tri metre a späť 3l,3s pred liečbou a 13,5s po liečbe. Taktiež zdvíhanie nohy ku kolenu a pokladanie na zem 10 krát jej trvalo po liečbe kratšie, 58s (pravá), 65s (ľavá) pred liečbou, 44s pre obe nohy dva týždne po liečbe. Podobne sa ukázalo u pacientky po liečbe zlepšenie v ďalších motorických testoch a jej pamäť a duševný stav sa tiež zlepšili.

To umožnilo znížiť jej dennú dávku L-dopy. Tremor a rigidita sa takisto zlepšili. Pacientka, taktiež prezentovaná ako chudá, s nechutenstvom, neschopná v priebehu choroby pribrať na váhe, pribrala po dvoch týždňoch liečby 3 kilá. Zvýšený pohyb jej dovolil zvýšiť dennú aktivitu a kvalita jej života sa výrazne zlepšila. '

Druhá pacientka, u ktorej bola najmenej pred 10 rokmi diagnostikovaná Parkinsonova choroba, bola testovaná rovnakými testmi ako prvá pacientka. Účinok, ktorý mala terapia jasným svetlom (1000 lux) 1 hodinu ráno a 1 hodinu v noci s 50mg atenololu pred spaním na schopnosť vykonávať pohyby nohami, ukazuje óbr.26.

Latencia potrebná k tomu, aby sa pacientka dotkla nohou kolena a vrátila ju späť na zem 10 krát, sa po 5 týždňoch liečby dramaticky zlepšila. Výkon pacientky sa po vysadení terapie na 5 týždňov zhoršil.

Príklad 7

Zlúčenina ML-23 sa testovala v modeli 6-OHDA opísanom v PRÍKLADE 1 za použitia cyklu 12hod svetlo/12hod tma. Zvieratá boli podrobené pozorovaniu po dobu 13 dní, na 14. deň im bola injikovaná 6-OHDA. Zvieratám v pokusnej skupine bola podaná terapia (3mg/kg/ml, v intraperitoneálnej injekcii (ip)) antagonistom melatonínu (ML-23 v DMSO (3mg na mL)), jedenkrát v dni injekcie 6-OHDA a potom dvakrát denne ďalšie 3 nasledujúce dni.

ML-23 zabránila rozvoju ťažkej motorickej poruchy, ktorá sa typicky prejavila u potkanov, ktorí dostali 6-OHDA. ML-23 zabránila ťažkému poklesu telesnej váhy, ktorý bolo možno charakteristicky vidieť u zvierat, ktoré dostali 6OHDA. Zatiaľ čo 3 zvieratá zo 7 v skupine 6-OHDA/vehikulum uhynuli do 6 dní po podaní , všetky potkany liečené ML-23 sa zotavili a boli schopné si regulovať svoju telesnú hmotnosť. Horizontálne a vertikálne pohyby, predovšetkým v noci, sa liečebným režimom použitého ML-23 významne zlepšili. Reakčné časy v troch motorických testoch (reakčný. čas stiahnutia končatiny, reakčný čas urobenia kroku a reakčný Čas chodenia) sa počas testovacieho a zotavovacieho obdobia po liečbe ML-23 takisto zlepšili. Výkony všetkých zvierat, ktorým bola po 6-OHDA injekcii podaná ML-23 boli lepšie ako u zvierat, ktorým bola po 6-OHDA injekcii podaná pomocná látka.

Príklad 8

Druhý antagonista melatonínu, S-20928, sa testoval v 6-OHDA modeli, ktorý je opísaný v PRÍKLADE 1 a 7. V dávke lmg/kg ip je S-20928 schopný napraviť najpružnejší následok D A degenerácie v akomkoľvek preklinickom modeli Parkinsonovej choroby a tým je telesná hmotnosť (30, 31). Tým S-20928 znižuje morbiditu tejto choroby a zvyšuje čas prežitia.

I

Odkazy

1. Chuang, J.I. a Ling, M.T. J. Pineal Res., 17, 11, 1994.

2. Bradbury, A.J. et al. V: The Pineal Gland Endocrine Aspects, 327, 1985

3. Cotzias , G.C. et al. Science, 173, 450, 1971

4. Burton, S. et al. Experientia, 47, 466, 1991

Ί

5. Anton-Tay, F. Proc. 4. Int. Cong. Endo, v273, 18, 1972

6. Mclsaac, W.M. et α/.Post Grád. Med., 30, 111, 1961

7. Miles, A. a Phoňilbrick, D.R.S. Biol. Psychiatry, 23, 405, 1988

8. Ferrier, I.N. et al. Clin. Endocrynology, 17, 181, 1982 Fanget, F. et al. Biol, Psychiatry, 25, 499, 1989.

9. Hoen, M.M. et al. J.Neurol. Neurosurg. & Psychiatry, 39, 941, 1976.

10. Sandyk, R & Kay , S.R., Int.J. Neurosci., 55, 1, 1990.

11. Horobin , D.Lancet Vol 1, str. 529, 1979.

12. Altschule, M.D. New Eng, J. Med., 257, 919, 1957.

Kitay, J.I.& Altschule, M.D. V : The Pineal Gland : A Review of the Physiologic Literatúre, str. 280, 1954.

13. Eldred, S.H. New. Eng.J.Med, 263, 1330, 1960.

14. Hanssen, T. et al. Árch. Gen. Psychiatry, 37, 685, 1980.

15. Smith, J.A. et al. , J.Pharm.Pharmacol. (Comm.) 31, 246, 1979.

16. Smith, J.A. et al., J.Pharm. Pharmacol. (Comm.) 31, 246, 1979.

17. Smith, J.A. et al., Clin. Endocrin. 14,75, 1981.

18. Anton-Tay, F.Proc. 4. Cong.Endo v 273, str. 18, 1972.

19. Cotzias, G.C.Ann. Rev.Med. 22, 305, 1971.

20. Papavasiliou, P.S., J.A.M.A. 221, 88, 1972.

21. Sandyk, R. Int.J. Neurosci. 50,83, 1990.

Sandyk, R. Int.J. Neurosci. 51, 73,1990.

22. Anton-Tay, F. Proc. 4. Cong.Endo. v 273, str. 18, 1972.

23. Papavasiliou, P.S., J.A.M.A. 221, 88, 1972.

24. Vaughain, G.M. et al., N: Pineal Function, str. 19, 1981.

25. Hardeland, R. et al., Neurosci. Biobehav.Rev., 17, 347, 1993.

26. Jenner, P. et al., V: The Assessment and Therapy of Parkinsonism, str. 17, 1990.

27. Kennedy, S.H. et al., Árch. Gen Psych. 46, 73, 1989.

28. Mortola, J.F. etal., J. Clin. Endocrin. Metab. 77, 1540, 1993.

29. Ferrari, E. et al., Biol. Psychitry, 27, 1007, 1990.

30. Stein, L.& Wise, C.D., Science, 171, 1032, 1971.

31. Dunnett, S.B., et al., Trends Neurosci, 6, str. 266-70 ( 1983).

32. Dunnet, S.B. a Bjorklund, A., Appetite, 5, str. 263-65 (1984).

Títo odborníci ocenia, ak vynález ,popísaný v tomto dokumente, bude prístupný v iných obmenách a modifikáciách ako sú tie, ktoré sú tu špeciálne popísané. Rozumie sa tým , že tento vynález zahŕňa všetky tieto obmeny a modifikácie. Tento vynález taktiež obsahuje všetky kroky, črty, zloženia a zlúčeniny , na ktoré sa odvoláva, alebo ktoré sú naznačené v tejto špecifikácii, jednotlivo alebo spoločne, a akékoľvek a všetky kombinácie ktorýchkoľvek dvoch alebo viacerých uvedených krokov alebo črt.

EELES'ľ.Hl·-SLO'.'PhT PIESThIIY Sl· PHOIIE 110. +-»2l 33 7-72--1200 21 ΤΑ»I. 2003 ii:i2 P3 *? ·γΠ·ί.Ν.·

P ~ '

Claims

PATENTOVÉ N Á R O K Y

1. Použitie zlúčeniny vzorca (I) ω

v ktorom X je NO; alebo -N₃ a V⁷ je H alebo I pri výrobe liečivá na liečenie a/alebo profylaxiu neurologickej alebo neuropsychiatrickej poruchy spojenej $o zmenenou funkciou dopamínu.
2. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorom X je NO; a Y je H.
3. Použitie zlúčeniny vzorca (II)

R, (H)

21.01 '03 TUE 10:49 v P

M [TX RX NO Sieni Blnu.i

FRiľK I : BELESChH -SLO'.'F'hT F' I ESThI ΙΊ' SI·

F'HOIIE NO. 2- +421 33 -7-724?C

21 JhII. 2003 li:i2 Ρ
4

-34v ktorom

R predstavuje atóm vodíka alebo skupinu — O-Rj, v ktorej predstavuje atóm vodíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu vybranú z alkylu. eykloalkylu, cykloalkylalkylu, fenylu, fenylalkylu a difenylalkylu,

Ri predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CO-O-Rj, v ktorej R, predstavuje atóm vodíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú alkyloA'ú skupinu,

R_ľ predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -R’₂ v ktorej R\ alkylový alebo substituovaný alkylový radikál,

Rs predstavuje

-C(=0)-(CH₂)_n-R_ň kde n predstavuje 0 alebo celé číslo od 1 do 3 a R* predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú, substituovanú alkylovú. alkénovú. substituovanú alkénovú, cykloalkylovú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu, alebo substituovanú⁷ alebo nesubstituovanú heterocyklickú skupinu vybranú zpyiolidínu, piperidínu, piperazínu, homopiperidínu, hontopiperazínu, morfolínu a tioinorŕolínu; -C(=X)-NH-(CH_:)_n-R₇ kde X predstavuje atóm kyslíka alebo síry, n’ predstavuje 0 alebo celé čislo od 1 do 3 a R; predstavuje alkylovú, substituovanú alkylovú, cykloalky lovú, substituovanú cykloalkylovú , fenylovú alebo substituovanú fenylovú skupinu, za predpokladu, že :

R predstavuje alkoxy-skupinu,

R predstavuje atóm vodíka a R-, predstavuje skupinu -C0-R_s, v ktorej R_spredstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo metylovú alebo propylovú skupinu substituovanú halogénom, alebo ak Rj predstavuje skupinu -C(=X)-NH-(CH₂)_n-R7 v ktorej X, n’ aR? predstavujú hore definované prvky, vtedy R, nemôže byť atómom vodíka, ich optické izoméry a ich adičné soli pri výrobe lieku na liečenie a/alebo profylaxiu neurologického alebo neuropsychiatiického ochorenia spojeného so zmenenou funkciou dopamínu.

21/01 '03 TUE 10:49 [TX/RX NO 5160] @004

ΡύΙΊ : EELES'ľHl· -SLÚ'.'F'hT PIESThII'.' Sl·

PHÚI ΙΕ I 10. +-42J. 33 772-4993

21 JhI I. 200-3 11=13 F'
5 'Γ,

-354. Použitie zlúčenín (J) alebo (II) podľa nároku 1 až 3. v ktorom je táto neurologická alebo neuropsychiatrická porucha .spojená so zmenenou funkciou dopaminu vybraná z pohybových ťažkostí a psychiatrických ťažkostí charakterizovaných úzkosťou.

Použitie zlúčenín (ľ) alebo (II) podľa nároku 4, v ktorom je táto neurologická alebo neuropsychiatrická porucha spojená so zmenenou funkciou dopaminu pohybovou poruchou vybranou z Huntingtonovej chorey, syndrómu periodického pohybu končatín, syndrómu nepokojných nôh (akathesia), Tourreilovho syndrómu, Sundownerovho syndrómu, schizofrénie, Pickovej choroby, Punchovho syndrómu opilosti, progresívnej subnukleámej obrnv, Korsakofťho syndrómu, sklerózy mulriplex,, Parkinsonovej choroby, malígneho syndrómu, akútnej dystónie, mŕtvice, prechodného ischemického záchvatu, oneskorená dyskinéza⁷a viacnásobná atrofia systému ( Parkinson plus).
6. Použitie zlúčenín (Ϊ) alebo (II) podľa nároku 5, v ktorom je táto pohybová porucha vybraná z Parkinsonovej choroby, schizofrénie, syndrómu nepokojných nôh a oneskorenej dyskinezy.
7. Použitie zlúčenín (I) alebo (II) podľa nároku 5, v ktorom je touto pohybovou poruchou Parkinsonova choroba.
8. Použitie zlúčenín (i ) alebo (TI.) podľa nároku 5, v ktorom je touto neurologickou alebo neuropsychiatrickoti poruchou spojenou so zmenenou funkciou dopaminu panička porucha, agorafóbia, obsedantno-kompulzívna porucha, posltrauinatický stresový· syndróm, akútny stresový syndróm, celková úzkosť a poruchy úzkosti kvôli depresii.
9. Použitie zlúčenín (D alebo (II) podľa nároku 8, v ktorom je touto neurologickou alebo neiuOpsychiarrickou poruchou celková úzkosť.

]0. Použitie zlúčenín (I) alebo (II) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3_. v ktorom je touto neurologickou alebo neuropsychiatrickou poruchou spojenou so zmenenou funkciou dopaminu anorexia kachexia alebo mentálna anorexia.

21/01 '0.1 TUE 1Ί-. 49 [TX/RX NO 5160] ©005

FPLII'I ·· EíELESChK-SLO'.'F'HT F'IESThII'i'

ΡΗύΙ ΙΕ. 110. ‘ - +-42 J. 7?2-j£O

1 ..THli. 2003 li:i? F't.

-3611.

11.

14.

14.

15.

15.

Použitie zlúčenín (í) alebo (II) podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3, v ktorom je touto neurologickou alebo neuropsychiarickou poruchou spojenou so zmenenou funkciou dopaminu Alzheimerova choroba alebo demencia. .

Použitie zlúčenín (1) podľa nároku 1, v ktorom medzi uvedenú liečbu a/alebo profylaxiu patrí externá terapia, ktorá blokuje a/alebo inhibituje melatonín, jeho prekurzoiy a/alebo jeho metabolické produkty.

Použitie zlúčenín (I) alebo (II) podľa nároku 10, y ktorom medzi uvedenú externú terapiu patrí terapia svetlom.

Použitie zlúčenín (I) alebo (II) podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3, v ktorom medzi uvedenú liečbu a/alebo profylaxiu patrí podávanie pacientovi lieku, ktorý' mení funkciu dopaminu alebo podľa voľby terapia svetlom.

Farmaceutická alebo veterinárna zmes na liečbu a/alebo profylaxiu neurologickej alebo neuropsychiatrickej poruchy spojenej so zmenenou funkciou dopaminu, ktoré obsahuje zloženie vzorca (I)

CH (1) v ktorom X je NO₂ alebo -N3 a Y je H alebo I v spojení s farmaceutický alebo veterinárne prijateľným nosičom, riedidlom, adjuvansom a/alebo pomocnou látkou.

21 Ol '03 TUE 10:49 [TX.'RX NO 5160] @006

FPíľil'l : E:ELE':.'?Hl·-SLC.'F'hT F'IESThiI, '.-.h

F'HĽU IE I HJ. 00 X-W

J1 JHII. JOU.S 11:10 ľ' l'

-3716. Farmaceutická alebo veterinárna zmes na liečenie a/alebo profylaxiu neurologickej alebo neuropsychiatrickej poruchy spojenej so zmenenou funkciou dopamínu, ktoré obsahuje zloženie vzorca (II)

R

Ra (H) v ktorom

R predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -O-R<. ^v ktorej R₄ predstavuje atóm vodíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu vybranú 2 alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, fenylu. fenylalkylu a difenylalkylu,

Ri predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CO-O-R5, ^v ktorej R5 predstavuje atóm vodíka alebo substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu,

R₂ predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -Rý v ktorej RS alkylový alebo substituovaný alkylový radikál,

R_? predstavuje

-C(=0)-(CH₂)_n;R« kde n predstavuje O alebo celé číslo od 1 do 3 a predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú, substituovanú alkylovú, alkénovú, substituovanú alkénovú. cykloalkylovú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú heterocyklickú skupinu vybranú z pyrolidínu, piperidinu, piperazínu, homopiperidinu, homopiperazínu, morfolínu a tiomorfolínu; -C(=X)-NH-(CHj_n-R₇

21/01 '03 TUE 10:49 [T.X'RX NO 5160] ©no

FPOI·) : BELESChF-SLO'.'F'hT F'IESThII'i' Sl^; F'HOI ΙΕ-1 IU. __ - - +-U'l

21 J Hl I. 2003 U^-. 14 F'S

-38kde X predstavuje atóm kyslíka alebo síry, u¹ predstavuje 0 alebo celé číslo od 1 do 3 a R7 predstavuje alkylovú, substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, substituovanú cykloalkylovú, fenylovú alebo substituovanú fenylovú skupinu,¹za predpokladu, že :

R predstavuje alkoxy-skupinu,

R predstavuje atóm vodíka a R_?, predstavuje skupinu -CO-Rg, v ktorej Rg predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo metylovú alebo propylovú skupinu substituovanú halogénom, alebo ak R j. predstavuje skupinu -C’(=X)-NH-(CH2)„-R7 v ktorej X , n’ a R; predstavujú hore definované prvky, vtedy Rj nemôže byť atómom vodíka, ich optické izoméry a ich adičné soli v spojení s farmaceutický alebo veterinárne prijateľným nosičom, riedidlom, adjuvansom a/alebo pomocnou látkou,