MXPA01009963A - Metodo para el tratamiento de padecimientos neurologicos o neuropsiquiatricos. - Google Patents

Abstract

Un método para el tratamiento y/o profilaxis de un padecimiento neurológicoóneuropsiquiátrico asociado con la función alterada de la dopamina, el cual comprende la administración de un compuesto de la fórmula (I)óla fórmula (II) a un paciente que lo necesi

Description

MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE PADECIMIENTOS NEUROLÓGICOS O NEUROPSIQUIÁTRICOS Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere generalmente a un método para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos neurológicos ó neuropsiquiátricos, en particular padecimientos neurológicos ó neuropsiquiátricos asociados con una función alterada de la dopamina. Antecedentes de la Invención El cuerpo pineal, situado en el epitálamo en el centro del cerebro, sintetiza y libera la melatonina en la circulación general solamente durante la obscuridad nocturna, independientemente de si una especie es de un patrón de actividad nocturna o diurna en su comportamiento. En los mamíferos, el ritmo de la secreción pineal nocturna de la melatonina es generada mediante el reloj biológico localizado en los núcleos supraquiasmáticos (a los que nos referimos en lo sucesivo como "SCN") del hipotálamo anterior. Después de seguir una ruta de un circuito a través del cerebro, las secuencias aferentes de los nervios conarianos que se originan a partir de los extremos de los ganglios cervicales superiores en la enervación simpática sobre los pinealocitos. En los humanos, el único fenómeno natural que se conoce en la actualidad para inhibir la liberación de melatonina es la luz brillante. La liberación de la melatonina parece ser fuerte y resistente al cambio por una variedad de estímulos potentes. La estabilidad del ritmo de la melatonina hace que la melatonina sea un candidato ideal como una hormona de programación biológica, un rol el cual no se puede disputar para los ritmos en los * - I animales reprod uctores temporales fotosensibles y ha sido postulada para los ritmos diarios en los reproductores que no son de temporada. Las inyecciones diarias de melatonina arrastran los ritmos de actividad locomotora de operación libre de las ratas alojadas en la 5 obscuridad constante o la luz constante, incluyen en la velocidad y dirección del arrastre de los cambios de fase en el ciclo de luz-obscuridad y reorganiza y vuelve a sincronizar los componentes interrumpidos del sistema circadiano . Los efectos de estos arrastres son depend ientes de la integridad del reloj biológico SCN el cual es u na estructura que contiene receptores de alta afinidad de melatonina. Además de estos efectos de la melatonina exógena en el patrón de la actividad locomotora, existen reportes anteriores no confirmados de que las inyecciones de melatonina , extractos pineales y la pinealectom ia, afectan la cantidad de actividad locomotora. Aunq ue dichos reportes no están confirmados, hacen surgir la posibilidad de una acción más directa en el sistema locomotor de por sí, en vez del efecto indirecto mediante la SCN . Esto sería consiente con los reportes más recientes que comprende los modelos de animal de los padecimientos de movimiento tales como aquellos en donde se encontró una disminución en la actividad motora espontánea de los ratones tanto en la inyección periférica (1 ) como intranig ral (2) de melatonina así como el bloqueo de la melatonina del movimiento inducido por la L-Dopa (3) , y la modulación de melatonina del comportamiento de rotación inducido por la apomorfina (4) . Contra este antecedente, parecen posibles los reportes anteriores de la mejoría de la enfermedad de Parkinson mediante la adm inistración de altas dosis de melatonina (5) . En vista del rol de la dopamina en la enfermedad de Parkinson y otros padecim ientos motores, un en lace comú n entre cada uno de estos padecimientos es un cambio en la función de la dopamina . Los estud ios clínicos que examinan el rol de la melatonina en los padecimientos neu ropsiquiátricos han estado limitados en su número y no son consistentes en sus descubrimientos reportados y el rol hipotetizado de esta hormona. Maclsac sug irió (6) que la melatonina estaba involucrada en la precipitación de muchos síntomas de la esquizofrenia. Esta hipótesis estaba de acuerdo con la conjetura de que la glándula pineal era super activa en este padecimiento (7) . Sin embargo, otros estudios clínicos han revelado, que la secreción nocturna de melatonina es reducida en la esquizofrenia crónica (8) , y algunos tienen en paralelo los síntomas negativos de esta enfermedad con los de la enfermedad de Parkinson (9) indicando que la melatonina proporciona un efecto protector contra el desarrollo de los síntomas negativos de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson a partir de sus inicios en la época de la pubertad ( 1 0). Esta hipótesis está apoyada además por los descubrimientos que implican la deficiencia de la glándula pineal en la esquizofrenia (1 1 ) . A surg ido una confusión adicional con lo que respecta al rol de la melaton ina en la etiología de la esquizofrenia como un resultado de experimentos en donde el extracto pineal bovino fue administrado a los pacientes que sufren de este padecimiento causando una reversión de las anormalidades bioqu ímicas y el mejoramiento clínico (12) . Sin embargo, u na repetición posterior de estos estudios no produjo resultados los cuales fueran significativos clínicamente (13).

La psicofarmacolog ía de la psicosis, no ayuda para aclarar el rol de la melatonina en estos padecimientos. La administración de los bloqueadores ß-adrenérgicos a veces utilizados como un medicamento anti-psicótico, reduce los niveles en el plasma de la melatonina ( 14) mientras que la clorpromazina , aumenta la melatonina ( 1 5) . Sin embargo, como otros agentes anti-psicóticos no elevan las concentraciones de melatonina (1 6) , la hipótesis de la función melatonérgica es alterada en los esquizofrénicos, y que los medicamentos efectivos pod rían funcionar mediante el sistema melatonérgico (1 7) han ganado u n apoyo pobre. El panorama se vuelve todavía más obscuro cuando los resultados de los estudios en donde fue administrada la melatonina por períodos prolongados a pacientes que sufren de la enfermedad de Parkinson son tomados en consideración . Se ha reportado que la dosis diaria de 1000 a 1200 mg de melatonina produce una mejoría del 20 al 36% de las características clínicas (1 8) y una reducción importante en el temblor (19) . Sin embargo, la duplicación de dicho trabajo con dosis similares por un período de tiempo igual no mejoró las características cardinales de la enfermedad de Parkinson (20) . También se ha reportado que la actividad secretoria de la glándula pineal fue disminuida en esta enfermedad (21 ), y que la melatonina misma pod ría ser útil para aliviar los síntomas del Parkinsonismo (22) . La consideración de los descubrim ientos de otra investigación (23) en donde fue examinada la relación entre la terapia agonista y la actividad melatonérgica , llegó a la conclusión de que la enfermedad de Parkinson no resultaba de la patología del sistema melatonérgico. Una investigación posterior (24) no reveló cambios importantes en el ritmo de la melatonina o cambios en las concentraciones en el plasma de melatonina después de la terapia agonista a la dopamina. Teniendo en mente las propiedades antioxidantes de la melatonina (25), y la tendencia actual para intentar detener la degeneración progresiva de la enfermedad de Parkinson implementando antioxidantes (26) , esto disminuye cualqu ier intento para explicar la enfermedad de Parkinson en base a la función patológ ica de la glándula pineal. El rol de la melatonina en los padecimientos clínicos del apetito se cree que es de importancia mínima. Aunque las concentraciones en el plasma de melatonina son reducidas de manera importante en la sub-población de anoréxicos, que presentan depresión (27) , esto ha sido atribuido a la depresión en vez de a una característica patológica de la anorexia nerviosa, o la anorexia bulimia (28). Los cambios en la periodicidad circadiana de la secreción de melatonina han sido detectados en aproximadamente una tercera parte de los pacientes que sufren de anorexia nerviosa o anorexia bulimia (29). Sin embargo, se sugirió que el aumento en la melatonina era debido a la mala n utrición crónica, o al ejercicio físico sostenido y que le presta poco apoyo a la interpretación de que la patofisiología del sistema melatonérgico juega un rol importante en dichos padecimientos. Nosotros hemos descubierto ahora el mecanismo específico por medio del cual la melatonina puede estar aumentando la incapacidad motora y una cantidad de padecimientos relacionados con la función motora. Este descubrimiento proporciona una base racional sobre la cual los padecim ientos neurológicos o neuropsiquiátricos pueden ser tratados y estar diseñado para bloquear y/o inhibir la actividad de la melatonina. Se han reportado en la literatura una cantidad de antagonistas de la melatonina . Por ejemplo, las Patentes Norteamericanas US 4,880,826 y US 5,61 6,614 reportan dos clases qu ím icas diferentes de antagonistas de melaton ina, los compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (II) respectivamente.

(I) En la fórmula (I) X es -N02, -N3, Y es -H, I , (?) En la fórm ula (I I), R representa un átomo de hidrógeno o un g rupo -0-R4 en el cual R4 indica un átomo de hidrógeno o u n grupo substituido o no substituido seleccionado de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenilalq uilo y difenilalquilo, Ri representa un átomo de hidrógeno o un g rupo -CO-0-R5 el cual R5 indica un átomo de hidrógeno o un grupo alq uilo substituido o no substituido, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -R'2 representando R'2, un radical alquilo ó alquilo substituido, R3 representa -C(=0)-(CH2)n-R6 en el cual n representa 0 ó u n entero de 1 a 3, R6 representa u n átomo de hidrógeno o un grupo alq uilo, alquilo substituido, alqueno, alqueno substitu ido, cicloalquilo ó cicloalquilo substituido, o un grupo heterocíclico substituido o no substituido seleccionado de pirrolidina , piperidina, piperazina , homopiperidina, homopiperazina, morfolina y tiomorfolina; -C(=X)-N H-(CH2)n-R7 en el cual X representa un átomo de oxígeno o azufre, n' representa 0 ó un entero de 1 a 3 y R7 representa un grupo alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, fenilo ó fenilo substituido, en el entendim iento de que si : R representa un grupo alcoxi, R representa u n átomo de hidrógeno y R3 representa un grupo -CO-R8 en el cual R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un g rupo metilo o propilo substituido por un halógeno, ó si R3 representa un grupo -C(=X)-N H-(C H2)n- R 7 en el cual X, n' y R7 son tal y como se definieron anteriormente, entonces Ri no puede ser un átomo de hidrógeno, sus isómeros ópticos y sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable en el entendimiento de que excepto donde se especifique lo contrario, el término "substituido" significa que los grupos a los cuales se refiere pueden ser substituidos por uno o más radicales seleccionados a partir de halógeno, alquilo (Ci-C4), alcoxi (C-r C4), fenilo y fenilalquilo, siendo posible que los anillos fenilos por ellos mismos sean substituidos por uno o más de halógeno, alquilo (Ci-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxilo o radicales trifluorometilo, el término "alquilo" indica un grupo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono en una cadena ramificada o no ramificada, el término "alqueno", indica un grupo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono en una cadena no ramificada ó ramificada, el término cicloalquilo indica un grupo mono- ó bicíclico saturado o insaturado que contiene de tres a diez átomos de carbono. Se ha descubierto de manera sorpresiva que el compuesto de la fórmula (I) y de la fórmula (II) son agentes activos en el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos neurologicos ó neuropsiquiátricos asociados con la función alterada de la dopamina. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de un padecimiento neurológico ó neuropsiquiátrico asociado con la función alterada de la dopamina el cual comprende la administración de un compuesto de la fórmula (I).

(D en donde X es N02 ó -N3 y Y es H ó I . En otro aspecto la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de un padecimiento neurológico ó neuropsiq uiátrico asociado con una fu nción alterada de la dopamina el cual comprende la administración de u n compuesto de la fórmula (I I). (?) en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo -0-R en el cual R4 indica un átomo de hid rógeno o u n grupo substituido o no substitu ido seleccionado a partir de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenilalquilo y difenilalquilo, representa un átomo de hidrógeno o un grupo -CO-0-R5 en el cual R5 indica un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo substituido o no substituido, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -R'2 representando R'2 un radical alquilo ó alquilo substituido, R3 representa, en el cual n representa 0 ó un entero de 1 a 3 y R6 representa un átomo de hidrógeno o u n grupo alq uilo, alquilo substituido, alqueno, alqueno substitu ido, cicloalquilo ó cicloalq uilo substituido, o un grupo heterocíclico substituido o no substituido seleccionado a partir de pirrolidina , piperidina, piperazina, homopiperidina , homopiperazina, morfolina y tiomorfolina; -C(=X)-N H-(C H2)n- 7 en el cual X representa un átomo de oxigeno o azufre, n' representa 0 ó u n entero de 1 a 3 y R7 representa un grupo alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, fenilo ó fenilo substitu ido, a condición de que si: R representa un grupo alcoxi, R representa un átomo de hidrógeno y R3 representa un grupo -CO-R8 en el cual R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metilo ó propilo substituido por u n halógeno, o si R3 representa un grupo -C(=X)-N H-(C H2 ) n - R 7 en el cual X, n' y R7 son tal y como se definieron anteriormente , entonces R-, no puede ser un átomo de hidrógeno, sus isómeros ópticos y sus sales de adición . En toda esta descripción y las reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprende", y las variaciones tales como "comprende" y "que comprende" , deberá entenderse que implica la inclusión de un entero manifestado, o un paso o g rupo de enteros o pasos pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Los padecimientos neurológicos y neu ropsiquiátricos asociados con la función alterada de la dopam ina pueden incluir padecimientos en movimiento tales como corea de Huntington, síndrome de movimiento periódico de los miembros, síndrome de piernas sin reposo (akatesia) , sínd rome de Tourrette, síndrome de Sundowner, esquizofrenia , enfermedad de Pick, síndrome de ebrio Punch , palsy subnuclear progresivo, síndrome de Korsakow-s (Korsakoff), Esclerosis M últiple o enfermedad de Parkinson ; padecimientos de movimiento inducidos por medicamentos tales como Parkinsonismo inducido-neu roléptico, síndrome maligno, distonia aguda , ataques, ataque trans-isquém ico, disinesia tardía, ó atrofia de sistemas múltiples, (más Parkinson); padecimientos al comer, tales como anorexia caquexia o anorexia nerviosa; desórdenes cognositivos, tales como enfermedad o demencia de Alzheimer, por ejemplo pseudo demencia , demencia hidrocefálica, demencia subcortical o demencia de vida a la corea de Huntington o la enfermedad de Parkinson; padecimientos psiquiátricos caracterizados por ansiedad tales como padecimiento de pánico, agorafobia, padecimiento obsesivo- compulsivo, padecimiento de estrés pos-traumático, padecimiento de estrés agudo, padecimiento de ansiedad generalizada, padecimientos de ansiedad debidos a otros padecim ientos médicos, tales como depresión . De preferencia, el método de acuerdo con la presente invención es utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , esquizofrenia , síndrome de piernas sin reposo, disinesia tardía, padecimiento de ansiedad generalizada y para tratar uno o más, preferentemente dos o más de los síntomas Parkinsonianos asociados con los padecimientos del movimiento. Los síntomas reconocidos o característicos de la enfermedad de Parkinson son la bradiqu inesia (lentitud de movimiento) rigidez y temblor. Tal y como se usa en la presente descripción los términos "enfermedad de Parkinson", "de Parkinson" y "Parkinsonismo" deberá entenderse que incluyen las diferentes formas del padecimiento que incluye la enfermedad de Parkinson idiosincrática, la enfermedad de Parkinson pos-encefálica, la enfermedad de Parkinson inducida por medicamentos, tal como el Parkinsonismo neuroléptico inducido, y el Parkinsonismo pos-isq uémico. Cuando las neuronas del cerebro que contienen dopamina padecen la degeneración existen dos consecuencias inmediatas. U na es la interferencia de la transmisión sináptica normal la cual se caracteriza finalmente por un agotamiento de la dopam ina funcional (acompañado por un cambio en el n úmero receptor, afinidad , etc.) dando como resultado u na neurotransmisión disminuida por medio de la cual, se afectan las relaciones sinápticas normales con las neuronas adyacentes. Varios padecimientos neurológicos y neuropsiquiátricos tales como el Parkinsonismo actualmente se ven como que son debido a la disminución de la dopamina en el cerebro. Sin embargo, en la presente invención la dopamina cerebral aumentada es utilizada como el marcador biológico para señalar al mecanismo subyacente, el alivio del daño motor, y las condiciones asociadas de ansiedad y depresión . Por lo tanto desde esta perspectiva, la función alterada de la dopamina asociada con los padecim ientos neurológ icos y neu ropsiquiátricos se caracterizan generalmente por un cambio en la función de la dopamina. Los compuestos de la fórmula (I) ó (I I) pueden ser adm in istrados en conj unto con una terapia externa la cual bloquea y/o inh ibe la melatonina, los precu rsores de la misma y/o los productos metabólicos de la misma, por ejemplo, una terapia ligera y/o la administración de otro agente el cual bloq uea y/o inhibe la melaton ina , los precursores de la misma y/o los productos metabólicos de la misma , tales como, u n antagonista de melaton ina, antagon istas ß-adrenérgicos, por ejemplo, propanolol ó atenolol, los bloq ueadores de canal de calcio, o las hormonas estimulantes de los melanocitos ( SH) y/o la ablación ó destrucción quirúrgica de la glándula pineal (pinealectomía). El antagonista de la melatonina puede incluir un análogo de melatonina o metabolito o cualquier otra indolamina, neurotransmisor, neuromodulador, neurohormona o neuropéptido el cual , tiene u na afin idad por los receptores de melatonina y por lo tanto interfiere con la función melatoenérgica normal. Los compuestos de la fórmula I ó I I también pueden ser administrados en conjuntos con medicamentos utilizados en el tratamiento de padecimientos neurológicos o neuropsiquiátricos, tales como por ejemplo, domperidone, haloperidol , pimozida, clozapina, sulpirida , metaclopromida, espiroperidol, ó un in hibidor de neurotransmisión de dopamina. Entre las bases farmacéuticamente aceptables las cuales pueden ser usadas para formar una sal de adición con los compuestos de la invención , pueden ser mencionados como ejemplos, y sin una limitación implícita , el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio ó hidróxido de alumin io, carbonatos de metal alcalino ó metal alcalino térreo y bases orgánicas tales como trietilamina , bencilamina, dietanolamina , tert-butilamina , diciclohexilamina y arginina. Los compuestos de la fórmula (I) en donde X = N02 e Y = H (conocidos como ML-23) es un compuesto particularmente preferido. El compuesto de la fórmula (I I) en donde R = H , = H , R2 = H , R3 = -C(=0)-(CH2)n- R6 en donde n = 0 y R6 es un grupo ciclobutilo es conocido como S20928. La administración del compuesto de la fórmula (I) ó (I I) puede ser realizada en conju nto con la ablación ó destrucción de áreas de función aumentada de la dopamina en el cerebro, y/o con una terapia de medicamentos la cual altera la función de la dopamina , tal como la administración de un bloqueador del receptor de dopamina (antagonista), especialmente aquellos neurolépticos descritos como atípicos, tales como clozapina y/o con una terapia de medicamento con un antagonista del receptor ß-ad renérgico, tal como atenalol.

Los niveles típicos en los cuales puede ser bloqueada y/o in hibida la melatonina: (i) el nivel de la señal proven iente del cerebro a la glándula pineal en donde tiene lugar la liberación ; (ii) el nivel en donde tiene lugar la síntesis en el pinealocito; y (iii) el nivel de ocupación de los receptores. Por lo tanto, la terapia puede bloquear y/o inh ibir no solamente la melatonina misma, sino los precursores utilizados en la producción de la melatonina , tales como por ejemplo, triptofano, 5-hidroxitriptofano, serotonina ó N-acetilserotonina ó prod uctos metabólicos resultantes de la descomposición de la melatonina incluyendo enzimas u otros catalizadores, tales como por ejemplo, hid roxilasa de triptofano, descarboxilasa de aminoácido aromático, N-acetiltransferasa e hidroxiindole-O-metiltransferasa. Un ejemplo de los productos resultantes de la descomposición de la melatonina es el sulfato de 6-h idroximelatonina . La presente invención también se extiende al uso de u n compuesto de la fórmula (I) ó (I I) tal y como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un padecimiento neu rológico ó neuropsiquiátrico asociado con la función alterada de la dopamina. El paciente puede ser un humano o u n an imal tal como un animal doméstico ó silvestre, particularmente un animal de importancia económica .

U na "cantidad efectiva" del agente, es una cantidad suficiente para mejorar y/o inhibir el padecimiento neurológico ó neuropsiquiátrico. Cuando un compuesto de la invención es administrado a un sujeto humano, la dosificación diaria puede ser determinada normalmente por el méd ico que lo atiende variando generalmente la dosis de acuerdo con la edad , peso, y respuesta del paciente ind ivid ual, así como la severidad de los síntomas del paciente. En general, una dosis adecuada del compuesto de la invención se encontrará en un rango de 0.01 a 50 mg por kilogramo del peso del cuerpo del recipiente por día, preferentemente en el rango de 0.5 a 1 0 mg por kilogramo del peso del cuerpo por d ía. La dosis deseada preferentemente es presentada en la forma de dos , tres , cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas en intervalos apropiados d urante todo el día. Estas sub-dosis pueden ser adm inistradas en formas de dosificación unitaria, por ejemplo con un contenido de 1 a 500 mg , preferentemente de 10 a 1 000 mg del ingrediente activo por formas de unidad de dosificación . El agente puede ser administrado para la terapia por cualquier ruta adecuada, incluyendo oral, implante, rectal, inhalación o insuflación (a través de la boca o la nariz), tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraesternal e intradérmica) . Se podrá apreciar, q ue la ruta preferida variará con la condición y edad del paciente y el agente seleccionado. El agente puede ser administrado en la forma de una composición , ju nto con u no o más vehículos, diluyentes , adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona u na composición farmacéutica o veterinaria para el tratamiento y/o profilaxis de un padecimiento neurológico ó neuropsiqu iátrico asociado con una función alterada de la dopamina, la cual comprende un agente q ue bloquea y/o inhibe la melatonina, los precursores de la misma y/o los productos metabólicos de la misma en asociación con un veh ículo, diluyente, adyuvante y/o excipiente aceptable farmacéuticamente ó veterinariamente. El veh ículo, d iluyente, adyuvante y/o excipiente debe ser farmacéuticamente "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ing redientes de la composición , y no perjudicial al sujeto. Las composiciones incluyen aquellos adecuados para la administración oral, implantes, rectal, inhalación ó insuflación (a través de la boca o la nariz) , tópica (incluyendo bucal o sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Las composiciones pueden ser presentadas de manera conveniente en formas de dosis un itaria y pueden ser preparadas por métodos bien conocidos en la técnica de la farmacología. Dichos métodos incluyen los pasos de poner en asociación el agente con el vehículo el cual constituye u no o más ing redientes accesorios. En general, las composiciones son preparadas poniendo en asociación de manera uniforme e íntima el agente con los veh ículos, diluyentes, adyuvantes y/o excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o ambos, y posteriormente si es necesario dándole forma al producto.

Las composiciones de la presente invención adecuadas para la adm inistración oral, pueden ser preparadas como u nidades separadas tales como cápsulas, grageas ó tabletas conteniendo cada una, una cantidad previamente determinada del agente; en la forma de polvos o grán ulos; en la forma de una solución o u na suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en la forma de u na emulsión líq uida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El agente también puede ser presentado como u n bolo, electuario o pasta. U na tableta se puede hacer mediante la compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas puede ser preparadas comprimiendo el agente en una máquina adecuada en una forma de flujo libre tal como un polvo o grán ulos, opcionalmente mezclados con un enlazador (por ejemplo, almidón de maíz previamente gelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metil celulosa) , rellenadores (por ejemplo, lactosa, celulosa m icrocristalina o fosfato de hid rógeno de calcio) , lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílices), diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio, povidona reticu lada , carboximetil celulosa sódica reticu lada) , agentes activos de superficie o dispersantes. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla de compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden estar recubiertas adicionalmente o marcadas y pueden ser formuladas como para proporcionar la liberación lenta o controlada del agente en la misma, utilizando por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Las tabletas pueden estar provistas opcionalmente con una capa entérica , para proporcionar la liberación en partes del intestino en vez de en el estómago. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes ó suspensiones, o pueden ser presentadas como un producto seco para la constitución con agua u otro vehícu lo adecuada antes de usarse. Dichas preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas digestivas hidrogenadas); agentes emulsificadores (por ejemplo, lecitina ó acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres aceitosos, alcohol etílico ó aceites vegetales fraccionados) ; y conservadores (por ejemplo, metil ó propil-p-hidroxibenzoatos ó ácido sorbico) . Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el agente en una base saborizada, generalmente sacarosa y acacia o goma tragacanto; pastillas que comprenden el agente en una base inerte tales como tal como gelatina y glicerina , o sacarosa y goma de acacia; y enj uagues bucales que comprenden el agente en un vehículo líquido adecuado. Para la aplicación tópica en la piel, el agente puede estar en la forma de una crema, ungüento, gelatina, solución ó suspensión.

Para aplicación tópica a los ojos, el agente puede estar en la forma de una solución o suspensión en un veh ículo acuoso o no acuoso estéril adecuado. Los aditivos, por ejemplo reg uladores conservadores incluyendo agentes bactericidas y fungicidas, tales como acetato o nitrato de fenil mercúrico, cloruro de benzalconio, o clorohexidina, y agentes espesantes tales como hipromelosa también pueden ser incluidos. El agente también puede ser formulado como preparaciones para depósito. Siempre que las formulaciones actuantes pueden ser administradas por implantación (por ejemplo, subcutáneamente ó intramuscularmente) o mediante la inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, el agente puede ser formulado con materiales poliméricos ó hid rófobicos adecuados (por ejemplo, tales como una em ulsión en un aceite aceptable ó resinas de intercambio de iones), o como derivados solubles en pequeñas cantidades, por ejemplo, como una sal soluble en pequeñas cantidades. De preferencia, el agente es adm inistrado en la forma de un implante polimérico, tal como, una microesfera adaptada para la liberación sostenida o pulsada a aq uellas partes del sistema nervioso central en donde está presente la dopamina, por ejemplo, g lobus pallidus de la nigra substancial , o las caudatas nucleosas. Las composiciones para la administración rectal pueden ser presentadas como un supositorio o un enema de retención con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido en temperaturas normales pero líq uido a la temperatu ra del recto y por lo tanto se fundirán en el recto para liberar el agente. Dichos excipientes incluyen manteca de cacao o un salicilato. Para la adm in istración intranasal y pulmonar, el agente puede ser formulado en la forma de soluciones ó suspensiones para administración mediante un aparato de dosis unitaria o medida adecuado o alternativamente como una mezcla de polvo con veh ículo adecuado para la administración utilizando un aparato de administración adecuado. Las composiciones adecuadas para la adm inistración vaginal pueden ser presentadas como supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espuma o formulaciones de rocío q ue contienen además del agente los vehículos que son conocidos en la técnica como apropiados. Las composiciones adecuadas para la adm inistración parenteral incluyen las soluciones de inyección estéril isotónica acuosa o no acuosa las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores , bacteriostáticos, y solutos los cuales producen la composición isotónica con la sang re del sujeto a quien se le administra; y suspensiones estériles, acuosas y no acuosas las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones pueden ser presentadas en dosis unitarias, o recipientes sellados de dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas y viales, y pueden ser guardados en una condición seca por congelación (liopilizada) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usarlas. Las soluciones de inyección extemporánea y suspensiones pueden ser preparadas a partir de polvos estériles, grán ulos y tabletas del tipo previo anteriormente descrito. Las composiciones de dosificación u nitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o unidad diaria, sub-dosis diaria, tales como las q ue se describieron anteriormente, o una fracción apropiada de las m ismas, del agente. El agente también puede ser presentado para usarse en la forma de composiciones veterinarias, las cuales pueden ser preparadas por ejemplo. Por medio de métodos que son convencionales en la técnica . Los ejemplos de dichas composiciones veterinarias incluyen aquellas adaptadas para: (a) la administración oral, aplicación externa, por ejemplo pócimas (por ejemplo, soluciones ó suspensiones acuosas o no acuosas); tabletas o bolos; polvos, gránulos, pastillas para su mezcla con los alimentos; pastas para aplicación a la lengua; (b) admin istración parenteral por ejemplo por medio de inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa, por ejemplo en la forma de una solución o suspensión estéril; o (cuando es apropiado) mediante la inyección intramamaria en donde una suspensión o solución es introducida dentro de la ubre por medio de la teta; (c) aplicación tópica, por ejemplo en la forma de una crema, ungüento o rocío aplicado a la piel; ó (d) intravaginalmente, por ejemplo, en la forma de un supositorio vaginal, crema ó espuma .

Deberá quedar entendido que además de los ingredientes particulares mencionados anteriormente, las composiciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técn ica con respecto al tipo de composición y cuestión , por ejemplo, aquellos adecuados para la admin istración oral pueden incluir dichos agentes adicionales, como enlazadores, edulcorantes, espesantes, agentes saborizantes, agentes de desintegración , agentes de recubrimiento, conservadores, lubricantes y/o agentes de demora de tiempo. Los edulcorantes adecuados incluyen sacarosa , lactosa , glucosa, aspartamo ó sacarina. Los agentes de desintegración adecuados incluyen almidón de maíz, metilcelulosa, polivin ilpirrolidona , goma de xantan , bentonita , ácido algínico o agar. Los agentes saborizantes adecuados incluyen aceite de menta, aceite de piróla, cereza , naranja o saborizante de frambuesa . Los agentes de recubrimientos adecuados incluyen polímeros y copolímeros de ácido acrílico y/o ácido metacrílico y/o sus ésteres, ceras alcoholes grasos, ceína , laca ó gluten . Los conservadores adecuados incluyen benzoato de sodio, vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, metil parabeno, propil parabeno, o bisulfito de sodio. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, oleato de sodio, cloruro o sal sód ica. Los agentes demoradores de tiempo adecuados incluyen monoestearato de gliceril ó diestearato de gliceril. La invención será descrita ahora haciendo referencia a los Ejemplos sig uientes. Estos Ejemplos no deberán ser interpretados como limitativos de la invención de manera alguna.

Método Experimental Se ha sugerido que las lesiones de los sistemas de dopamina del cerebro en las especies mam íferas sirven como modelos para una variedad de padecim ientos neuropsiquiátricos. Cuando las lesiones están localizadas en niveles diferentes a lo largo de las trayectorias ascendentes de dopamina en los cerebros de los animales experimentales, existen alteraciones en la función de la dopamina las cuales son acompañadas tanto por cambios ag udos como prolongados en comportam ientos emocionales, motores y de alimentación, siendo atribuido cada uno de ellos a una secuela bioquímica específica. Por ejemplo, las alteraciones de la fu nción central de catecolamina, particularmente la de los sistemas noradrenérgicos y de dopamina ascendentes que inervan el estriato han sido identificadas como una respuesta de la esquizofrenia subyacente (30) . Los concomitantes experimentales de los padecimientos motores pueden ser producidos en varias especies por lesiones del sistema ascendente de dopamina en cualquier localización anatómica que se extiende desde los cuerpos celulares del cerebro medio de la nig ra substancial a los núcleos de la cauda/putamen. Dependiendo de la especie empleada , esto puede dar como resu ltado la pérdida de apetito y peso del cuerpo, bradiquinesia, pérdida de reflejo orabucal y hasta temblor y la m uerte eventual. La patología de los sistemas ascendentes de dopamina también ha estado implicada en una neuropatología de la anorexia nerviosa más sutil y la depresión asociada en diferentes terrenos.

Los trabajos recientes y trabajos anteriores de otros, revelan que existen muchos paralelos entre el síndrome clínico de la anorexia nerviosa , y el modelo experimental con una función alterada de dopamina empleada por los presentes inventores. Dichos paralelos incluyen i) la mutualización del alimento; ii) la actividad aumentada en la presencia de agotam iento y emaciación severa del almacén de energía; iii) la motivación aumentada hacia el alimento con una asimilación reducida del alimento y el peso corporal; iv) h ipotermia; y v) función alterada de la dopamina en particular, las similitudes entre la anorexia inducida por 6-OH DA y la que ocurre después de la anfetam ina. En concentraciones apropiadas, la neurotoxina 6-hidroxidopamina (a la q ue nos referimos en lo sucesivo como "6-OH DA") produce lesiones específicas y permanentes en las monoaminas del cerebro. Las inyecciones intracraneales de este compuesto fueron utilizadas en los Ejemplos para producir modelos de padecimientos de movimiento tales como la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia. Las lesiones bilaterales de la trayectoria nig rostriatal dan como resultado un síndrome acinético vegetativo caracterizado por la falta de movimiento voluntario, postura jorobada, la pérdida del peso del cuerpo concomitante con adipsia y afagia severa. Como una verificación de los resu ltados, se administró 1 -metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (al que nos referimos en lo sucesivo como "MPTP") de la cual, también se conoce que causa el Parkinsonismo por mecanismos similares a los de la 6-OHDA, como un segundo modelo animal.

En los humanos, la MPTP fue sintetizada primero como un herbicida, similar al paracuato, y los trabajadores expuestos a grandes cantidades desarrollaron el Parkinsonismo irreversible, que no fue diferente a la forma idiosincrática de la enfermedad. Posteriormente, se utilizó M PTP en una droga ilícita comercializada a morfina "corte" y se les dio una dosis aumentada (por ejemplo, mediante la euforia) . Este uso dio como resultado que el primer paciente fuera diagnosticado de manera equivocada como un esq uizofrénico, y mantenido en una terapia anti-psicotica du rante tres meses. Con el paso del tiempo muchos adictos expuestos al MPTP desarrollaron síntomas de Parkinson . En los Ejemplos se hará referencia a los dibujos que los acompañan en los cuales: La figura 1 , es una gráfica que muestra el efecto de la exposición a la luz constante en la regulación del peso del cuerpo en las ratas que reciben inyecciones intra-cerebrales de 6-OH DA para inducir anorexia experimental y pérd ida del peso del cuerpo en los cuales las inyecciones fueron admin istradas en el día marcado "I", y el peso del cuerpo fue trazado con respecto al cambio diario acumulativo para cada grupo. (LL = 24 horas de exposición a la luz; LD = a un ciclo de 1 2 horas de luz, 1 2 horas de oscuridad) . La fig ura 2A, es una gráfica que muestra el efecto de la exposición a la luz constante en la locomoción general durante varias lesiones de prueba durante 1 0 min utos en una cámara de actividad infrarroja en las ratas que recibieron inyecciones intracerebrales de 6-OHDA, y las mediciones fueron tomadas durante las fases de luz y oscuridad del ciclo de luz. (LL = 24 horas de exposición a la luz; LD = al ciclo de 12 horas de luz, 12 horas de oscu ridad) . La figura 2B , es una gráfica que muestra el efecto de la exposición a luz constante en la locomoción durante sesiones de prueba de 10 minutos en una cámara de actividad infrarroja dentro de los 4 días posteriores a que las ratas recibieron las inyecciones intracerebrales de 6-OH DA, y las mediciones fueron tomadas d urante las fases de luz y oscu ridad del ciclo de luz. (LL = 24 horas de exposición a la luz; LD = a un ciclo de 1 2 horas de luz, 1 2 horas de oscuridad). La figura 3, es una gráfica que muestra el efecto de la exposición a luz constante en la capacidad para retraer un miembro durante varias sesiones de medición durante las fases de luz y oscuridad del ciclo de luz después de que las ratas recibieron inyecciones intracerebrales de 6-OH DA. (LL = 24 horas de exposición a la luz; LD = a u n ciclo de 12 horas de luz, 12 horas de oscuridad). La figura 4, es una gráfica que muestra el efecto de la exposición a la luz constante en la capacidad para bajar durante varias sesiones de medición durante las fases de luz y oscuridad del ciclo de luz después de que las ratas recibieron inyecciones intracerebrales de 6-OHDA. (LL = 24 horas de exposición a la luz; LD = a u n ciclo de 1 2 horas de luz, 12 horas de oscuridad) . La figura 5, es una gráfica que muestra el efecto de la exposición a luz constante en la capacidad para ambular durante varias sesiones de medición du rante fases de luz y oscuridad del ciclo de luz después de que las ratas recibieron inyecciones intracerebrales de 6-OHDA. (LL = 24 horas de exposición a la luz; LD = a un ciclo de 1 2 horas de luz, 12 horas de oscuridad) . La figura 6, es u na gráfica que muestra el efecto de la luz constante (LL) comparado con u n ciclo de 1 2 horas de luz/1 2 horas de oscuridad (L/D) en una prueba de asimilación de alimento y agua de 3 horas en los animales 6 días después de que fueron inyectados con 6-OHDA intra-cerebral . La figura 7, es una gráfica que muestra el efecto de la pinealectom ía en la regulación del peso corporal en las ratas que reciben inyecciones intracerebrales de 6-OHDA para inducir la anorexia experimental y la pérd ida del peso del cuerpo en los cuales las inyecciones fueron administradas en el día marcado "I" y el peso corporal fue trazado con respecto al cambio diario acum ulativo por cada grupo. (PX = a animales pinealectomizados y SHAM = a animales que fueron sujetos a cirugía de control sin extracción de la glándula pineal) . La figura 8A, es una gráfica que muestra el efecto de la pinealectomía en la locomoción general du rante varias sesiones de prueba de 1 0 minutos en una cámara de actividad infrarroja en las ratas que reciben inyecciones intracerebrales de 6-OH DA, y las mediciones fueron tomadas durante las fases de luz y oscuridad del ciclo de luz. (PX = a animales pinealectomizados y SHAM = a animales que fueron sujetos a cirug ía de control sin la extracción de la glándula pineal). La figura 8B, es una gráfica q ue muestra el efecto de la pinealectomía en la locomoción durante sesiones de prueba durante 10 minutos en un cámara de actividad infrarroja dentro de los 4 días posteriores a que las ratas recibieron inyecciones intracerebrales de 6-OH DA, y las mediciones fueron tomadas durante las fases de luz y oscuridad del ciclo de luz. (PX = a an imales pinealectomizados y SHAM = a animales que fueron sujetos a cirugía de control sin extracción de la glándula pineal) . La figura 9, es una gráfica que muestra el efecto de la pinealectom ía en la capacidad para retraer u n miembro durante varias sesiones de medición después de que las ratas recibieron inyecciones intracerebrales de 6-OHDA, y las mediciones fueron tomadas du rante las fases de luz y oscuridad del ciclo de luz. (PX = a animales pinealectom izados y SHAM = a animales q ue fueron sometidos a cirugía de control sin extracción de la glánd ula pineal) . La figura 1 0, es una gráfica que muestra el efecto de la pinealectom ía en la capacidad para bajar durante varias sesiones de movimiento después de que las ratas recibieron inyecciones intracerebrales de 6-OHDA, y las mediciones fueron tomadas d urante las fases de luz y oscu ridad del ciclo de luz. (PX = a animales pinealectom izados y SHAM = a animales que fueron sometidos a cirugía de control sin la extracción de la glándula pineal) . La figura 1 1 , es una gráfica que muestra el efecto de la pinealectom ía en la capacidad para ambular durante varias sesiones de medición después de q ue las ratas recibieron inyecciones intracerebrales de 6-OH DA, y las mediciones fueron tomadas d urante las fases de luz y oscuridad del ciclo de luz. (PX = a animales pinealectom izados y SHAM = a animales que fueron sujetos a cirug ía de control sin la extracción de la glánd ula pineal) . La figura 12, es una gráfica que muestra el efecto de la pinealectom ía comparado con animales sometidos a la cirug ía de control sin la extracción de la glánd ula pineal, en una prueba de asimilación de alimento y agua de 3 horas en los animales 6 d ías después de que fueron inyectados con 6-OHDA ¡ntracerebral y las mediciones fueron tomadas d urante el primer período de 3 horas después de la presentación del ciclo de oscuridad. La figura 1 3, es una gráfica q ue m uestra el efecto de la pinealectom ía en la tendencia de las ratas a caminar dentro de cuadrados centrales en un campo abierto infrarrojo (Atigmotactismo) después de recibir inyecciones intracerebrales de 6-OH DA y las mediciones fueron tomadas du rante la fase de luz del ciclo de luz. (PX = a animales pinealectomizados y SHAM = a animales que fueron sometidos a cirug ía de control sin la extracción de la glándula pineal) . La figura 14, es una gráfica que muestra el efecto de los implantes intracerebroventricu lares de melatonina en la regu lación del peso del cuerpo en las ratas que reciben inyecciones intracerebrales de 6-OHDA para inducir la anorexia experimental y la pérdida del peso del cuerpo y en los cuales las inyecciones fueron administradas el día marcado "I" y el peso del cuerpo fue trazado con respecto al cambio acumulativo diario por cada grupo. (Mel = Melatonina y Nyl = Nylon) . La figura 15A, es una gráfica que muestra el efecto de los implantes intracerebroventriculares de melatonina en el cambio de la locomoción durante sesiones de prueba de 10 minutos, en u na cámara de actividad infrarroja en las ratas dentro de los 5 días posteriores a recibir inyecciones intracerebrales de 6-OHDA, y las mediciones fueron tomadas durante las fases de luz y oscuridad del ciclo de luz. (Mel = Melatonina y Nyl = Nylon) . La figura 1 5B, es una gráfica que muestra el efecto de los implantes intracerebroventriculares de melatonina en el cambio en la locomoción d urante sesiones de prueba de 1 0 m inutos en u na cámara de actividad infrarroja, 5 d ías después de q ue las ratas recibieron inyecciones intracerebrales de 6-OH DA, y las mediciones fueron tomadas d urante la fase de luz del ciclo de luz. (Mel = Melatonina y Nyl = Nylon). La figura 16, es una gráfica que muestra el efecto de los implantes intracerebroventricu lares de melatonina en la capacidad para retraer un miembro d urante una sesión nocturna de med ición de prueba d urante la fase de oscuridad del ciclo de luz después de q ue las ratas recibieron inyecciones intracerebrales de 6-OH DA. (Mel = Melatonina y Nyl = Nylon).

La figura 17, es una gráfica que muestra el efecto de los implantes intracerebroventriculares de melatonina en la capacidad para bajar du rante una sesión nocturna de medición de prueba durante la fase de oscuridad del ciclo de luz después de que las ratas recibieron inyecciones intracerebrales de 6-OH DA. (Mel = Melatonina y Nyl = Nylon). La figura 18 , es una gráfica que muestra el efecto de los implantes intracerebroventriculares de melatonina en la capacidad para ambular du rante una sesión nocturna de medición de prueba durante la fase de oscu ridad del ciclo de luz después de que las ratas recibieron inyecciones intracerebrales de 6-OH DA. (Mel = Melatonina y Nyl = Nylon) . La figura 1 9, es una gráfica que muestra el efecto de la pinealectom ía en la regulación del peso del cuerpo en las ratas que reciben una inyección intraperitoneal de M PTP para inducir anorexia experimental y pérd ida del peso del cuerpo en las cuales las inyecciones fueron administradas el d ía marcado "inj ." Y el peso del cuerpo fue trazado con respecto al cambio acumulativo diario por cada g rupo. (PX = a an imales pinealectomizados y SHAM = a animales q ue fueron sometidos a cirug ía de control sin la extracción de la g lánd ula pineal) . La figura 20, es una gráfica que muestra el efecto de la pinealectom ía en la locomoción general d urante varias sesiones de prueba de 1 0 minutos en u na cámara infrarroja de actividad en las horas 1 y 48, después de que las ratas recibieron una inyección intraperitoneal de MPTP y las mediciones fueron tomadas durante la fase de luz del ciclo de luz. (PX = a an imales pinealectomizados y SHAM = a anímales que fueron sometidos a cirug ía de control sin la extracción de la glándula pineal). La figura 21 A, es una gráfica que m uestra el efecto de la pinealectom ía en la locomoción durante sesiones de prueba de 1 0 minutos en una cámara infrarroja de actividad y 1 hora después de que las ratas recibieron una inyección intraperitoneal de MPTP y las mediciones fueron tomadas durante la fase de luz del ciclo de luz. (PX = a animales pinealectomizados y SHAM = a animales que fueron sometidos a cirug ía de control sin la extracción de la glánd ula pineal).

La figura 21 B , es una gráfica que m uestra el efecto de la pinealectomía en la locomoción d urante sesiones de prueba de 10 min utos en una cámara infrarroja de actividad durante la recuperación a las 48 horas posteriores de q ue las ratas recibieron una inyección intraperitoneal de MPTP y las mediciones fueron tomadas durante la fase de luz del ciclo de luz. (PX = a animales pinealectomizados y SHAM = a animales que fueron sometidos a cirugía de control sin la extracción de la glándula pineal) . La figura 22A, es una g ráfica que muestra el efecto de los implantes intracerebroventriculares de melatonina en la reg ulación del peso del cuerpo en ratas q ue reciben inyecciones intraperitoneales de MPTP para inducir la anorexia experimental y la pérdida de peso del cuerpo en el cual las inyecciones fueron administradas en el d ía marcado "inj . ," y el peso del cuerpo fue trazado con respecto al cambio acumulativo diario por cada grupo. (Mel = Melatonina y Nyl = Nylon) . La figura 22B, es una gráfica que m uestra el efecto de los implantes intracerebroventriculares de melatonina en el cambio en el peso del cuerpo en ratas q ue reciben inyecciones intraperitoneales de MPTP para ind ucir la anorexia experimental y la pérdida de peso del cuerpo en el cual las inyecciones fueron administradas en el d ía marcado "inj . ," y el peso del cuerpo fue trazado con respecto al cambio acumulativo diario por cada g rupo. (Mel = Melatonina y Nyl = Nylon). La figura 23A, es una gráfica que muestra el efecto de los implantes intracerebroventriculares de melatonina en la locomoción general durante sesiones de prueba de 1 0 minutos en una cámara infrarroja de actividad en ratas dentro de los 4 días posteriores a recibir la inyección a la recepción de inyección intracerebral de MPTP y las mediciones fueron tomadas durante las fases de luz y oscuridad del ciclo de luz. (Mel = Melatonina y Nyl = Nylon). La figura 23B, es una g ráfica que muestra el efecto de los implantes intracerebroventriculares de melatonina en la locomoción durante la fase de oscuridad del ciclo de luz durante sesiones de prueba durante 10 minutos en una cámara infrarroja de actividad dentro de los 4 días posteriores a que las ratas recibieron inyecciones intraperitoneales de M PTP. (Mel = Melatonina y Nyl = Nylon) . La fig ura 24, es una gráfica que m uestra el efecto de implantes intracerebroventriculares de melatonina en la capacidad para bajar durante la fase de oscuridad del ciclo de luz durante los 4 días posteriores a que las ratas recibieron la inyección intraperitoneal de M PTP. (Mel = Melatonina y Nyl = Nylon). La figura 25, es una gráfica que muestra el efecto de la terapia de luz brillante y atenolol oral (50 mg diarios) en la capacidad de un paciente con enfermedad de Parkinson para caminar 6 metros antes y después de 2 semanas del tratamiento. La figura 26, es una g ráfica que muestra el efecto de una terapia de luz brillante y atenolol oral (50 mg diarios) en la capacidad de un paciente con enfermedad de Parkinson para tocar los dedos de su pie con su rodilla interior (x 1 0). Las mediciones fueron tomadas antes de comenzar los tratamientos después de 2 semanas de los tratamientos y 5 semanas después de q ue los tratamientos fueron descontinuados.

EJ EMPLO 1 La liberación natural de melatonina puede estar comprendida en el desarrollo de los daños motores. Un método para in hibir la liberación endógena de melaton ina es colocando los animales en u n ambiente en donde están expuestos a la luz brillante, constante. U n grupo de animales fue colocado en un ambiente con luz constante (intensidad m ínima= 1 50lux) dos semanas después de padecer la canulación de PLH descrito de la manera sig uiente: Después de varios días de observaciones de control, todos los animales fueron inyectados bilateralmente con 2µ? de una solución de 8pg/pl de 6-OH DA. El peso del cuerpo fue medido cada d ía justamente después de la presentación del ciclo de luz, y el funcionamiento motor fue medido evaluando el funcionamiento de los animales en el campo abierto, y en las tres pruebas utilizadas rutinariamente para evaluar la función motora. La actividad del campo abierto fue medida en una caja de PVC, adaptada con sensores infrarrojos. El número de rayos emitidos durante un período de prueba de 10 m inutos fue registrado. Las tres pruebas de reflejo empleadas fueron la latencia para retractar el miembro elevado 25cm arriba de la superficie del área de prueba, la latencia para subir y bajar desde una plataforma elevada en donde el dorso trasero fue elevado 30cm arriba de la superficie del área de prueba, y la latencia para caminar fuera del área prescrita. Todas las pruebas tuvieron u n punto de corte óptimo de latencia de 30 segundos y fueron basadas en la validación extensa , uso y experiencia.

U n segu ndo grupo de animales cán ulados fue colocado en un ambiente con un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. Después de 20 d ías las observaciones de control del peso del cuerpo y la función motora , los animales fueron inyectados con 6-OHDA tal y como se describirá a continuación en el Ejemplo 3. El peso del cuerpo fue medido cada día después de la inyección de 6-OHDA durante 24 días, y el funcionamiento motor fue medido en los días 2 , 4 , 14 y 1 5. La fig ura 1 muestra el cambio acumulativo diario en el peso del cuerpo de los animales albergados ya sea en L/L ó L/D que fue similar para los primeros 22 d ías de la observación de control antes de la inyección de 6-OH DA. Después de esto, los an imales albergados en L/D mostraron una caída progresivamente más severa del peso del cuerpo q ue los animales en L/L (p= .001 ). La recuperación comenzó 10 días después de la inyección de 6-OH DA en los animales L/L mientras que los animales en L/D todavía estuvieron perdiendo peso en el día 44. La actividad motora de todas las pruebas de función motora fueron sign ificativamente diferentes entre los dos grupos. En la figura 2A, el daño en el campo abierto fue significativamente menos severo en los animales L/L inyectados con 6-OHDA que en aquellos albergados en L/D (p=.05). Como se ilustra en la figura 2A, cuando fueron probados durante la fase de recuperación de el experimento, el funcionamiento de los animales L/L fue significativamente mejor que el de los animales L/D (p=.035). La latencia para retraer un miembro (figu ra 3) fue solamente aumentada ligeramente por los animales a los que se les administró 6- OHDA si ellos fueron albergados en L/L mientras que los albergados en L/D mostraron el daño severo clásico de este reflejo. El funcionamiento de los animales L/L fue significativamente mejor que el de los animales L/D (p=.000). La latencia para caminar fue afectada de manera similar mostrando los animales L/L un daño ligero mientras que los animales L/D fueron dañados de manera severa (figura 4; p=.0099). La latencia para ambular fue solamente afectada marginalmente por la exposición a L/L pero con una tendencia significativa por los animales L/L en la dirección que se predijo (figura 5; p=.089). Los animales albergados en L/L vivieron más que aquellos en L/D.

Tal y como se ilustra en la figura 6, la asimilación del alimento de los animales en el grupo L/L es significativamente más alta que la de los animales en el grupo L/D durante una prueba de 3 horas (p=.025) mientras que la asimilación del agua fue similar en ambos grupos. EJEMPLO 2 Con el objeto de eliminar la fuente principal de la melatonina endógena, la glándula pineal fue extraída quirúrgicamente bajo anestesia. Las ratas SHAM sirvieron como controles las cuales fueron sometidas a cirugía incluyendo anestesia, incisión, craneotomía, función de los senos y sangrado, pero la glándula pineal no fue alterada. El peso del cuerpo fue medido diariamente del curso del experimento, y el control del reflejo motor fue medido en los días 2, 4, 14, 15. Las inyecciones de 6-OHDA fueron administradas tal y como se especifica en el ejemplo 3, excepto que las inyecciones se hicieron de manera aguda sin implantar una cánula permanente, en los días indicados.

Tal y como se ilustra en la figura 7, el peso del cuerpo de los animales PZ fue similar a los animales SHAM hasta que recibieron una inyección intracerebral de 6-OHDA. Entonces ambos grupos perdieron peso del cuerpo en un índice comparable en los primeros 2 días después de la inyección, pero posteriormente los animales PX aumentaron su peso en los días del 23 al 30 mientras que los animales SHAM operados continuaron disminuyendo durante ese tiempo y la diferencia fue importante (p-.05). La figura 8A muestra que el funcionamiento en campo abierto de los animales PX fue significativamente mejor (p=.045) que el de sus crontrapartes SHAM operados en ambos tiempos de medición. Los animales PX también mostraron una tendencia significativa hacia un funcionamiento mejor durante las sesiones de prueba que los animales SHAM (figura 8B; p=.063). Tal y como se ilustra en la figura 13, el timotactismo o la tendencia de los animales a habitar en movimiento dentro de cuadrados centrales de un campo abierto, también fue reducido por la pinealectomía. La pinealectomía redujo la ansiedad asociada dando como resultado un movimiento significativamente aumentado comparado con los controles SHAM operados (p=.019). EJEMPLO 3 Con el objeto de producir una liberación central sostenida de melatonina, se implantaron pastillas de Regulin® en el ventrículo cerebral izquierdo de las ratas al momento de la canulación del hipotálamo lateral posterior (PLH). Las ratas de control fueron implantadas con pastillas de nylon inerte de las mismas dimensiones. Este método de administración de melatonina fue seleccionado en base a los estudios que demostraron que la inyección periférica producía u n daño medio de la función motora, la cual era posible debido a la inyección de u n bolus que no se aproxima a las características de liberación sostenida baja de la liberación natural. Los animales fueron can ulados y probados tal y como se describió en el ejemplo 1 . Como se ilustra en la figura 14, los an imales implantados con pastillas de nylon mostraron una reducción progresiva del peso del cuerpo durante los primeros cuatro d ías después de la inyección de 6-OH DA, y luego la recuperación espontánea comenzó similar a la observada en los animales implantados con melatonina. Sin embargo, los animales con implantes de melatonina mostraron una pérdida más severa del peso del cuerpo en base diaria desde el d ía 1 6 al final del experimento y este daño fue significativamente mayor que el de los animales implantados con nylon en este período de 4 d ías (p=.0143) . Tal y como se ilustra en las figuras 1 5A y 15B, el cambio general en el funcionamiento en campo abierto y el que ocurre durante la sección de prueba fue sig nificativamente peor en los animales implantados con melaton ina (p=.0022) . Los animales implantados con melatonina mostraron una reducción en su funcionamiento en campo abierto la cual fue más que el doble que la de los animales implantados con nylon inerte. El funcionamiento de los animales implantados con melatonina en las tres pruebas motoras también fue más lento que el de los animales implantados con nylon au nque no importante (figu ras 1 6 a 1 8).

EJEMPLO 4 Los animales de este estudio fueron nuevamente pinealectomizados o sometidos a una operación SHAM., de 4 a 8 semanas después de la pinealectomía todos los animales recibieron inyecciones intraperitoneales MPTP tal y como se describió en el ejemplo 5. El peso del cuerpo fue medido durante varios días antes y cuatro días después del MPTP. El funcionamiento de todas las pruebas motoras fue medido 1 hora y 48 horas después de la administración de MPTP. Como se ilustra en las figuras 19A y B, los animales PX regularon el peso de su cuerpo en un nivel ligeramente superior que el de los controles SHAM operados. Además, ellos también perdieron ligeramente menos peso después de la inyección de MPTP que sus crontrapartes SHAM operadas, pero esta diferencia no fue importante. La figura 20 muestra que 1 hora después del tratamiento con MPTP los animales pinealectomizados fueron más activos que los controles SHAM operados (p= 0051). El funcionamiento de la prueba fue significativamente mejor en los animales PX en el campo abierto (figura 21A; p=.0354) y los animales PX se recuperaron más rápido que los SHAM (figura 21B; p=.0114). EJEMPLO 5 Las ratas fueron implantadas con pastillas de melatonina o nylon inerte intracerebral tal y como se describió en el ejemplo 3 con la excepción de que no, fueron implantados con una cánula intrahipotalámica. Después de que el funcionamiento de control fue evaluado, todos los animales recibieron inyecciones intraperitoneales de M PTP en el día 4 (7mg/kg/i.p.)- Debido a que los efectos del M PTP son menos prolongados y traumáticos que los del 6-OH DA, esto proporcionó una oportu nidad para estudiar el fenómeno de la recuperación. El peso del cuerpo fue observado diariamente, y el funcionamiento motor fue medido 1 hora y 2 días después de la inyección. Como se muestra en la figura 22A, los an imales implantados con melatonina no ganaron tanto peso durante el tiempo de observación como aquellos implantados con nylon inerte. La d iferencia en el índice de la ganancia de peso fue reducida después de la inyección de MPTP y esta diferencia se ilustra en la figura 22B (p=.0201 ) y fue importante. Tal y como se ilustra en las figuras 23A y B, la implantación de las pastillas de melaton ina aumentó el daño motor observado después del MPTP comparado con aq uellos animales implantados con nylon (funcionamiento general p= .0344; tendencia a funcionamiento nocturno, p=.0638). Como se ilustra en la figura 24, los animales con implantes de melatonina mostraron un decremento significativo en la capacidad para caminar cuando fueron evaluados durante la noche (p=.0238). EJEMPLO 6 Un paciente, diagnosticado 3 años antes con enfermedad de Parkinson fue expuesto a una terapia de luz brillante (1500 lux) durante 2 sesiones de 1 hora por d ía, una antes del retiro y otra inmediatamente al despertar para antagonizar la secreción de melatonina. A este paciente también se le prescribieron 50 mg del antagonista ß-noradrenérgico, Atenolol, antes de ir a la cama. El funcionamiento de los pacientes en las pruebas motoras y su peso del cuerpo fueron medidos antes del comienzo del tratamiento y 2 semanas después. Tal y como se ilustra en la figura 25, el tiempo tomado para caminar un trayecto de 3 metros y regresar fue de 31 .3 segundos, antes del tratamiento a 1 3.5 segu ndos después del tratamiento. De un modo similar, el tiempo tomado para elevar su pie a su rodilla y regresarlo al piso 1 0 veces fue de 58 segu ndos (R) a 65 segundos (L) antes del tratamiento a 44 segundos para cualq uier pierna 2 minutos después del tratamiento. De un modo similar, en las otras pruebas motoras el paciente mostró una mejora después del tratamiento y la pérdida de memoria y su condición mental mejoraron, permitiéndoles disminuir su dosis diaria de 1 -dopa. Su temblor y rigidez también mejoraron. La paciente también presentada como delgada con poco apetito e incapaz de ganar peso du rante el cu rso de su enfermedad pero ganó 3 kilos del peso del cuerpo después de 2 semanas del tratamiento. Su movimiento aumentado le permitió aumentar sus actividades diarias y su calidad de vida mejoró de u na manera importante. Un seg undo paciente, d iagnosticado con enfermedad de Parkinson por lo menos 1 0 años antes fue probado con las m ismas pruebas que la primera paciente. El efecto de la terapia de luz brillante (1 000 lux) 1 hora en la mañana y 1 hora en la noche con Atenolol 50 mg antes de retirarse tuvo la habilidad de realizar los movimientos de la pierna tal y como se ilustran en la fig ura 26. La latencia requerida para tocar su rodilla con su pie y el regreso al piso 1 0 veces mejoró d ramáticamente después de 5 semanas del tratamiento. Cuando el paciente salió del tratamiento durante 5 semanas su funcionamiento fue deteriorado. EJEMPLO 7 El compuesto ML-23, fue probado en el modelo 6-OH DA descrito en el ejemplo 1 utilizando un ciclo de 12 horas de luz/1 2 horas de oscuridad . Brevemente, los animales fueron sometidos a una observación controlada de 1 3 días, en el día 14 fueron inyectados con 6-OHDA. Los an imales del grupo del tratamiento recibieron antagonista de melaton ina ((ML-23 en DMSO) (3 mg por m L)), como terapia (3mg/kg/ml, inyección intraperitoneal (ip)) una vez al día de inyección de 6-OHDA y luego dos veces diariamente durante los 3 d ías sig uientes. El ML-23 evitó el desarrollo del daño motor severo exhibido generalmente por las ratas tratadas con 6-OH DA. El ML-23 evitó la pérdida severa del peso del cuerpo que se observó característicamente en los an imales tratados con 6-OHDA. Mientras 3 de los 7 animales en el g rupo de 6-OHDA/veh ículo m urieron dentro de los 6 días posteriores al tratamiento, todas las ratas tratadas con M L-23 se recuperaron y fueron capaces de reg ular su peso del cuerpo. El movimiento horizontal y vertical, particularmente en la noche mejoró de manera importante med iante el régimen de ML-23 empleado. La latencia para realizar las tres pruebas motoras (latencia para retraer un miembro, latencia para caminar y latencia para ambular) también mejoraron durante la prueba y los períodos de recuperación después del tratamiento con M L-23. En resumen, todos los animales inyectados con M L-23 después de la inyección de 6-ODHA funcionaron mejor que aquellos tratados con el vehículo seguido por la inyección de 6-OHDA. EJEMPLO 8 Un segundo antagonista de melatonina, S-20928 fue probado en el modelo 6-OHDA descrito en los ejemplos 1 y 7. En una dosis de 1 mg/kg ip, el S-20928 es capaz de reparar la consecuencia más elástica de la degeneración de AD en cualquier modelo preclínico de PD; es decir el peso del cuerpo (30, 31). Además al hacerlo así, el S-20928 disminuye la morbidez de la enfermedad y aumenta el tiempo de supervivencia. REFERENCIAS 1. Chuang, J.l. y Ling, M.T. en J. Pineal Res., 17, página 11, 1994. 2. Bradbury, A.J. et al. En The Pineal Gland Endocrine Aspects., página 327, 1985. 3. Cotzias, G.C., et al. En Science, 173, página 450, 1971. 4. Burton, S. et al. En Experientia, 47, página 466, 1991.5. 5. Anton-Tay. En F. Proc.4th Int. Cong. Endo., v273, página 18, 1972. 6. Mclsaac, W.M. et al. En Post Grad. Med., 30, página 111, 1961. 7. Miles, A. y Philbrick, en D.R.S. Biol. Psychiatry, 23, página 405, 1988. 8. Ferrier, I.N. et al. En Clin. Endocrinology, 17, página 181, 1982. 9. Hoen, M.M. et al. En J. Neurol. Neurossurg. & Psychiatry, 39, página 941 , 1976. 10. Sandyk, R. & Kay, S.R. En Int. J. Neurosci., 55, página 1, 1990. 11. Horobin, en D. Lancet Vol 1, página 529, 1979. 12. Altschule, M.D. En New Eng. J. Med., 257, página 919, 1957.

Kitay, J.l. & Altschule, M.D. En The Pineal Gland: A Review of the Physilogic Literature, página 280, 1954. 13. Eldred, S.H. en New. Eng. J. Med., 263, página 1330, 1960. 14. Hanssen, T. et al. En Arch. Gen. Psychiatry, 37, página 685, 1980. 15. Smith, J.A. et al, en J. Pharm. Pharmacol. (Comm.) 31, página 246, 1979. 16. Smith, J.A. et al, en Pharm. Pharmacol. (Comm.) 31, página 246, 1979. 17. Smith, J.A. et al, en Clin. Endocrin.14, página 75, 1981. 18. Anton-Tay, en F. Proc.4th Int. Cong. Endo v 273, página 18, 1972. 19. Cotzias, G.C. en Ann. Rev. Med.22, página 305, 1971. 20. Papavasiliou, P.S., en J.A.M.A.221, página 88, 1972. 21. Sandyk, R. en Int. J. Neurosci.50, página 83, 1990. Sandyk, R. Int. J. Neurosci.51, página 73, 1990. 22. Anton-Tay, en F. Proc.4th Int. Cong. Endo. V273, página 18, 1972. 23. Papavasiliou, P.S., en J.A.M.A.221, página 88, 1972. 24. Vaughan, G.M. et al, en Pineal Function, página 19, 1981. 25. Hardeland, R. et al, en Neurosci. Biobehav. Rev., 17, página 347, 1993. 26. Jenner, P. et al, en The Assessment and Therapy of Parkinsonism, página 17, 1990. 27. Kennedy, S.H. et al, en Arch. Gen Psych.46, página 73, 1989. 28. Mortola, J.F. et al, en J. Clin. Endocrin. Metab. 77, página 1540, 1993. 29. Ferrari, E. et al, en Biol. Psychiatry, 27, página 1007, 1990.

. Stein, L. & Wise, en C.D. Science, 171, página 1032, 1971. 31. Dunnett, S.B., et al, en Trends Neurosci, 6, páginas 266 a 270 (1983). 32. Dunnet, S.B., y Bjórklund, A., en Appetite, 5, páginas 263 a 265 (1984). Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la invención aquí descrita es susceptible a variaciones y modificaciones diferentes a las descritas específicamente. Deberá quedar entendido que la invención incluye todas dichas variaciones y modificaciones. La invención incluye también todos los pasos, características, composiciones y compuestos a los que nos referimos o que se indicaron en esta descripción, individual y colectivamente, y cualquiera y todas las combinaciones de cualquiera dos o más de dichos pasos o características.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES 1 . U n método para el tratamiento y/o profilaxis de un padecimiento neurologico ó neuropsiquiátrico asociado con la función alterada de dopamina el cual comprende la administración de u n compuesto de la fórmula (I).
2. (I) en donde X es N02 o -N3 e Y es H o I . 2. U n método tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde X es N02 y Y es H .
3. 3. El método para el tratamiento y/o profilaxis de u n padecimiento neurologico ó neuropsiq uiátrico asociado con una función alterada de la dopamina el cual comprende la administración de un compuesto de la fórmula (I I) (?) en donde R representa un átomo de hidrógeno o u n g rupo -0-R4 en el cual R4 indica u n átomo de hidrógeno o un grupo substituido o no substituido seleccionado de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenilalquilo y difenilalquilo, R-, representa un átomo de hidrógeno o un grupo -CO-0-R5 en el cual R5 indica un átomo de hidrógeno o u n grupo alquilo substituido o no substituido, R2 representa u n átomo de h idrógeno o un g rupo -R'2 representando R'2 un radical alquilo ó alqu ilo substituido, R3 representa -C(=0)-(CH2)n-R6 en el cual n representa 0 ó u n entero de 1 a 3, y R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alq uilo, alquilo substituido, alqueno, alqueno substituido, cicloalquilo ó cicloalqu ilo substituido, o un grupo heterocíclico substituido o no substituido seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperidina, homopiperazina, morfolina y tiomorfolina; -C(=X)-NH-(CH2)n-R7 en el cual X representa un átomo de oxígeno o azufre, n' representa 0 ó un entero de 1 a 3 y R7 representa un grupo alqu ilo, alq uilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, fenilo ó fenilo substituido, a condición de que si: R representa un grupo alcoxi, R representa u n átomo de hid rógeno y R3 representa un grupo -CO-R8 en el cual R8 representa un átomo de h id rógeno, un grupo metilo o un grupo metilo o propilo substituido por un halógeno, o si R3 representa un grupo -C(=X)-NH-(CH2)n-R7 en el cual X, n' y R7 son tal y como se describieron anteriormente, entonces Ri no puede ser un átomo de hidrógeno, sus isómeros ópticos y sus sales de adición.
4. 4. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 3, en donde dicho padecimiento neurológico ó neuropsiquiátrico asociado con la función alterada de dopamina es seleccionado de padecimientos del movimiento, y padecimientos psiquiátricos caracterizados por la ansiedad.
5. 5. Un método tal y como se describe en la reivindicación 4, en donde dicho padecimiento neurológico ó neuropsiquiátrico asociado con la dopamina alterada es un padecimiento del movimiento seleccionado de corea de Huntington, síndrome del movimiento periódico de miembros, síndrome de piernas sin reposo (acatesia), síndrome de Tourrette, síndrome de Sundowner, esquizofrenia, enfermedad de Pick, síndrome de borracho de Punch, Palsy subnuclear progresivo, síndrome de Korsakow-s (Korsakoff's) Esclerosis Múltiple, enfermedad de Parkinson, síndrome maligno, distonia aguda, ataques, ataques trans-isquémicos, discinesia tardía y atrofia de sistemas múltiples (más Parkinson).
6. 6. Un método tal y como se describe en la reivindicación 5, en donde el padecimiento del movimiento seleccionado de enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, síndrome de pierna sin reposo y discinesia tardía.
7. 7. Un método tal y como se describe en la reivindicación 5, en donde el padecimiento del movimiento es la enfermedad de Parkinson.
8. 8. U n método tal y como se describe en la reivindicación 5, en donde dicho padecimiento neurológ ico ó neuropsiquiátrico asociado con la función alterada de la dopamina es un padecim iento de pánico, agorafobia, padecimiento obsesivo-compulsivo, padecimiento de estrés pos-traumático, padecimiento de estrés agudo, padecimiento de ansiedad generalizada y padecimientos de ansiedad debidos a la depresión.
9. 9. U n método tal y como se describe en la reivindicación 8, en donde dicho padecimiento neurológ ico ó neuropsiquiátrico es un padecimiento de ansiedad generalizada. 1 0. U n método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 al 3, en donde dicho padecimiento neu rológico ó neuropsiquiátrico asociado con la dopam ina alterada es anorexia caquexia o anorexia nerviosa. 1 1 . U n método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, en donde dicho padecimiento neurológico ó neuropsiquiátrico asociado con la función alterada de la dopam ina es enfermedad de Alzheimer o demencia. 1 2. U n método tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde dicho paciente es sometido además a una terapia externa con bloqueos y/o inhibidores de melatonina, precu rsores de la misma y/o productos metabólicos de la m isma. 1 3. U n método tal y como se describe en la reivindicación 10, en donde d icha terapia externa comprende terapia de luz. 14. U n método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 3 el cual comprende además la administración de u n medicamento el cual altera la función de la dopamina y opcionalmente la terapia de luz al paciente. 1 5. El uso de un compuesto de la fórm ula (I) en donde X es N02 o -N3 y Y es H ó I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un padecimiento neurológico ó neuropsiquiátrico asociado con una función alterada de la dopamina. 16. El uso de un compuesto de la fórmula (I I) (U) en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo -0-R4 en el cual R4 indica un átomo de hidrógeno, o u n grupo substitu ido o no substituido seleccionado de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenilalquilo y difenilalquilo, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo -CO-OR5 en el cual R5 indica un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo substituido o no substituido, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -R'2 representando R'2 un radical alquilo ó alquilo substituido, R3 representa -C( = 0)-(CH2)n-Re en el cual n representa 0 ó un entero de 1 a 3 y R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquilo substituido, alqueno, alqueno substituido, cíelo alquilo ó cicloalquilo substituido, o un grupo heterocíclico substituido o no substituido seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperidina, homopiperazina, morfolina y tiomorfolina; -C(=X)-NH-(CH2)n-R7 en el cual X representa un átomo de oxígeno o azufre, n' representa 0 ó un entero de 1 a 3 y R7 representa un grupo alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, fenilo ó fenilo substituido, a condición de que si: R representa un grupo alcoxi R representa un átomo de hidrógeno y R3 representa un grupo -CO-R8 en el cual R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metilo o propilo substituido por un halógeno, ó si R3 representa un grupo -C(=X)-N H-(CH2) n- R7 en el cual X, n' y R7 son tal y como se describieron anteriormente, entonces no puede ser u n átomo de hidrógeno, sus isómeros ópticos y sus sales de adición en la fabricación de u n medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un padecimiento neurologico ó neuropsiquiátrico asociado con la función alterada de la dopamina . 1 7. U na composición farmacéutica o veterinaria para el tratamiento y/o profilaxis de un padecim iento neurologico ó neuropsicótico, asociado con una función alterada de la dopamina el cual comprende un compuesto de la fórmu la (I) (I) en donde X es N02 o -N3 y Y es H ó I en asociación con un vehículo, diluyente, adyuvante y/o excipiente aceptable farmacéuticamente o veterinariamente. 18. Una composición farmacéutica o veterinaria para el tratamiento y/o profilaxis de u n padecimiento neurologico ó neuropsicótico asociado con una función alterada de la dopamina el cual comprende un compuesto de la fórmula (I I) (II) en donde R representa un átomo de hidrógeno o u n grupo -0-R4 en el cual R„ indica u n átomo de hidrógeno, o u n grupo substituido o no substituido seleccionado de alqu ilo, cicloalquilo, cicloalquilalq uilo, fenilo, fenilalquilo o difenilalqu ilo, R-i representa un átomo de hidrógeno o un grupo -CO-0-R5 en el cual R5 ind ica un átomo de hidrógeno, o un grupo alqu ilo substituido o no substitu ido, R2 representa un átomo de hidrógeno o u n grupo -R'2 representando R'2 un radical alquilo ó alqu ilo substituido, R3 representa -C(=0)-(C H2)n-R6 en el cual n representa 0 ó un entero de 1 a 3 y R6 representa un átomo de hidrógeno o u n grupo alquilo, alquilo substituido, alqueno, alqueno substituido, cicloalquilo ó cicloalquilo substituido, o un grupo heterocíclico substituido o no substituido seleccionado de pirrolidina, piperidina , piperazina , homopiperidina, homopiperazina, morfolina y tiomorfolina. -C(=X)-NH-(C H2)n-R7 en el cual X representa un átomo de oxígeno o azufre, n' representa 0 ó un entero de 1 a 3 y R7 representa un grupo alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, fenilo ó fenilo substituido, a condición de que si: R representa un grupo alcoxi, R representa un átomo de hidrógeno y R3 representa un grupo -CO-R8 en el cual R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metilo o propilo substituido por un halógeno, ó si R3 representa un grupo -C(=X)-NH-(CH2)n-R7 en el cual X, n' y R7 son tal y como se definieron anteriormente, entonces Ri no puede ser un átomo de hidrógeno, sus isómeros ópticos y sus sales de adición ácida en asociación con un vehículo, diluyente, adyuvante y/o excipiente farmacéuticamente aceptable o veterinario.