MXPA04011329A

MXPA04011329A - Metodo para tratar trastornos de dolor gastrointestinal y genitourinario utilizando vinlafaxina y sus derivados.

Info

Publication number: MXPA04011329A
Application number: MXPA04011329A
Authority: MX
Inventors: Danilewitz Mervyn
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2002-05-17
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2005-02-14
Also published as: BR0310083A; AU2003232137A1; EP1505960A1; IL165216A0; NZ548950A; AR040033A1; TW200402289A; ZA200410157B; US20040019101A1; CN1652758A; CA2485736A1; WO2003097029A1; SG165991A1; JP2005530779A; ECSP045436A; NO20044868L; CR7568A; RU2004136999A; KR20050003464A; UA81413C2

Abstract

Esta invencion proporciona un metodo para tratar trastornos funcionales gastrointestinales y genitourinarios en un mamifero mediante la administracion al mamifero de una cantidad eficaz de hidroxicicloalcanofenetilamina de la siguiente formula estructural (I) en donde A es una porcion de la formula (II) donde la linea de puntos representa una instauracion opcional; R1 es hidrogeno o alquilo; R2 es alquilo; R4 es hidrogeno, alquilo, formilo, o alcanol; R5 y R6 son, independientemente, hidrogeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, ciano, nitro, alquilmercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanamido, halo, trifluorometiol, o tomados juntos, metilendioxi; R7 es hidrogeno o alquilo: y n es 0, 2, 3 o 4, o una sus sales farmaceuticamente aceptables. (ver formulas I, II).

Description

METODOS PARA TRATAR TRASTORNOS DE DOLOR GASTROINTESTINAL Y GENITOURINARIO UTILIZANDO VINLAFAXINA Y SUS DERIVADOS DESCRIPCION DE LA ÍNVENCIÓN El (1- [2- (dimetilamino) -1- (4 -itietoxifenil ) etil] -ciclohexanol , o sus sales terapéuticamente aceptables, que generalmente se conoce con el nombre de venlafaxina, y sus análogos se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 4,535,186 (Husbands y col.). Se ha reportado previamente que estos compuestos son útiles como antidepresivos. La Patente de los Estados Unidos No. 4,535,186 describe cómo se produce la venlafaxina y sus análogos y por referencia se incorpora en la presente. Se ha demostrado que la venlafaxina y su metabolito activo O-desmetilvenlafaxina son inhibidores potentes de la captación de los neurotransmisores de tipo monoamina, que es un mecanismo asociado con la actividad antidepresiva clínica. Debido a su estructura novedosa, el mecanismo de la acción de la venlafaxina no tiene ninguna relación con la de otros antidepresivos disponibles, tales como los antidepresivos tricíclicos de desipramina, nostriptilina, protriptilina, imipramina, amitriptilina , trimipramina y doxepina . Se cree que el mecanismo de acción de la venlafaxina está relacionado con una potente inhibición de la ( Re f.159983) captación de la serotonina y norepinefriña, que son neurotransmisores de tipo monoamina. En menor grado, la venlafaxina también inhibe la recaptación de la dopamina, pero no tiene actividad inhibidora sobre la monoaminaoxidasa. La 0-desmetilvenlafaxina, que es el metabolito principal de la venlafaxina en los seres humanos, presenta un perfil farmacológico similar. Se ha pronosticado que la eficacia de la venlafaxina para inhibir la captación de la norepinefriña y la serotonina (5-HT) es igual o mayor qué la de los antidepresivos tricíclicos (Stuart A. Montgomery, J. Clin. Psychiatry, 54:3, Marzo de 1993). A diferencia de los fármacos antidepresivos tricíclicos clásicos, la venlafaxina no tiene casi ninguna afinidad in vitro para los receptores muscarínicos , histaminérgicos o adrenérgicos . La actividad farmacológica a nivel de estos receptores está asociada con los diversos efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares observados con los fármacos antidepresivos tricíclicos. Los trastornos funcionales gastrointestinales y genitourinarios incluyen el síndrome de intestino irritable, la enfermedad de reflujo gastroesofágico sintomático (ERGE) , esófago hipersensible, dispepsia no debida a úlcera, dolor torácico no cardíaco, discinesia biliar, disfunción del esfínter de Oddi, cistitis intersticial (vejiga irritable), y dolor pélvico crónico (incluyendo, pero no limitados a la vulvodinia, prostatodinia y proctalgia) .

Los trastornos funcionales gastrointestinales y genitourinarios son problemas crónicos para los cuales no se ha encontrado ninguna etiología específica estructural, bioquímica o infecciosa. El síndrome de intestino -irritable, que también se denomina "colon espástico", es un trastorno común del colon y del intestino delgado que está definido por síntomas de dolor abdominal y alteración de los hábitos intestinales. Los pacientes con síndrome de intestino irritable típicamente se quejan de diarrea que se alterna con estreñimiento, aunque en algunos pacientes predomina uno o el otro. Los otros síntomas que son más comunes en el síndrome de intestino irritable que en otros trastornos gastrointestinales incluyen la distensión abdominal, el alivio del dolor cuando se defeca, defecación más frecuente cuando empieza el dolor, heces más flojas cuando se inicia el dolor, defecación de moco y la sensación de no haber evacuado totalmente el intestino. La dispepsia no debida a úlcera es un trastorno funcional del gastroduodeno y está caracterizada por sensaciones persistentes o recurrentes de molestias en el abdomen superior o dolor que no está asociado con la diarrea o el estreñimiento. Las molestias se deben a una sensación negativa caracterizada por uno o varios síntomas que incluyen una saciedad temprana, sensación de plenitud posprandial o hinchazón.

Los pacientes que sufren de dolor torácico no cardíaco experimentan a menudo una repetición de su dolor cuando se les distiende el esófago con un balón inflado hasta un volumen más pequeño que el volumen necesario para producir el dolor en personas asintomáticas . La hipersensibilidad visceral puede contribuir a la interpretación de dolor de los pacientes . Los pacientes con discinesia biliar tienen dolor en el cuadrante superior derecho o dolor epigástrico que puede incapacitarlos, y puede durar entre unos minutos y horas. El dolor puede ser continuo, con exacerbaciones intermitentes. El dolor puede irradiarse hacia la espalda o los hombros, y puede estar acompañado de náuseas y vómitos. Los pacientes con síndrome de intestino irritable representan el 12% de las consultas a los médicos de atención primaria y entre el 25% y el 50% de las consultas a los gastroenterólogos . Aunque se cree que este síndrome es benigno, es un trastorno crónico y recurrente que tiene un efecto importante sobre la calidad de vida y está asociado con costos directos elevados que incluyen las consultas médicas, investigaciones, medicamentos y ausentismo laboral. Se ha demostrado que los antidepresivos tricíclicos tales como la amitriptilina, doxepina e imipramina son eficaces para el tratamiento del síndrome de intestino irritable.. Sin embargo, el uso de ATC está limitado por sus efectos secundarios tales como la sedación y el estreñimiento y preocupaciones acerca de su seguridad. También se ha reportado del tratamiento del síndrome de intestino irritable con un inhibidor específico de la recaptación de la serotonina (SSRI) . Sin embargo, parece que los SSRI no afectan a la velocidad de tránsito en todo el intestino, en sujetos sanos o en pacientes con síndrome de intestino irritable, en comparación con los ATC tales como la imipramina, que prolonga el tránsito orocecal . De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para tratar, prevenir o controlar en mamíferos, de preferencia en los seres humanos, los trastornos de la función gastrointestinal que incluyen el síndrome de intestino irritable, dolor abdominal crónico y dispepsia no debida a úlcera y sus síntomas acompañantes. Los métodos de la presente invención involucran administrar a un mamífero que necesita de los mismos, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de un grupo de f enetilaminas sustituidas. Los compuestos de esta invención presentan la siguiente fórmula estructural : donde A es una porción de la fórmula donde la linea de puntos representa una insaturación opcional; Ri es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, o alcanol de 2 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada grupo alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 7 átomos de carbono, halo, trifluorometilo, o cuando se toman juntos, metilendioxi ; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y n es uno de los números enteros 0, 1, 2, 3 ó 4 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos más preferidos útiles en los métodos de la presente invención son aquéllos de la fórmula: en donde A es como se ha definido anteriormente; Ri es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo o alcanoiloxi de 2 a 3 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de mayor preferencia útiles en los métodos de la presente invención son aquéllos en donde R5 y R6 están ambos en posición meta o uno entre R5 y R6 está en posición para y n es 2.

Son de especial interés los compuestos l-[(2-dimetilamino) - 1 - (4 -metoxifenil ) etil] ciclohexanol y l-[(2-dimetilamino) -1- (4-hidroxifenil) etil] ciclohexanol y sus enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables. Se ha encontrado que los compuestos en los cuales R es formilo o alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono no tienen la potencia de sus correspondientes derivados con un grupo hidroxi libre. Sin embargo, en la terapia a largo plazo, los derivados aciloxi actuarían como profármacos, ya que el grupo acilo se elimina in vivo mediante la hidrólisis ácida en el estómago o por vía enzimática . Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables formadas convencionalmente con los compuestos básicos de esta invención mediante la reacción de la base libre con una cantidad equivalente de cualquier ácido que forma una sal no tóxica. Los ácidos ilustrativos son ya sea inorgánicos u orgánicos, incluyendo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fumárico, maleico, succínico, sulfúrico, fosfórico, tartárico, acético, cítrico, oxálico y similares. Para la administración parenteral, se prefiere el uso de sales hidrosolubl e s , aunque la base libre de las sales farmacéuticamente aceptables de esta invención son aplicables para la administración oral o parenteral de los agentes antidepresivos de esta invención. El sustituyente halo que representa R5 o R6 puede incluir el sustituyente cloro, bromo, yodo o flúor. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de esta invención se pueden administrar a sujetos de acuerdo con la invención. El ingrediente activo .puede formularse para generar cualquiera de las formas de dosificación orales, incluyendo tabletas, cápsulas y preparaciones líquidas tales como elíxires y suspensiones con diversas sustancias colorantes, saborizantes , estabilizantes y enmascarantes del sabor. Cuando se preparan las formas de dosificación oral, el ingrediente activo se puede mezclar con diversos materiales convencionales para la manufactura de tabletas, tales como almidón, carbonato de calcio, lactosa, sucrosa y fosfato dicálcico para ayudar en el procedimiento de formación de tabletas o cápsulas. El estearato de magnesio como un aditivo, proporciona una función lubricante útil, cuando sea deseada. Los ingredientes activos se pueden disolver o suspender en un vehículo líquido y estéril farmacéuticamente aceptable, tal como el agua estéril, un disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos. De preferencia, el vehículo líquido es apropiado para la inyección parenteral . Si el ingrediente activo es suficientemente soluble, se puede disolver en solución salina normal como un vehículo; si es demasiado insoluble para esto, con frecuencia se puede disolver en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo soluciones acuosas de propilenglicol o de polietilenglicol . Generalmente es apropiada la solución acuosa de propilenglicol que contiene de un 10% a un 75% del glicol en peso. En otros casos, se pueden fabricar otras composiciones mediante una dispersión del ingrediente activo finamente dividido en una solución acuosa de almidón o de carboximetilcelulosa sódica, o en un aceite apropiado, por ejemplo aceite de cacahuate. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones estériles o suspensiones estériles se pueden usar por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. De preferencia, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como tableta o cápsula. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitaria pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo polvos envasados o viales o ampollas. La forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, un sello o la tableta en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma de un envase. La cantidad del ingrediente activo en una dosis unitaria de la composición se puede variar o ajusfar, desde 2 mg o menos hasta 50 mg o más, según la necesidad específica y la actividad del ingrediente activo. La dosis de venlafaxina oral generalmente recomendada para seres humanos puede ser entre aproximadamente 75 mg/d£a y aproximadamente 200 mg/día, y esta dosis se puede administrar en dos o tres dosis divididas, de preferencia junto con la comida si la administración es oral. Una dosis diaria máxima recomendada para seres humanos sería de aproximadamente 375 mg, pero las personas expertas en la técnica entenderán que la dosis bajo esta invención está determinada por las circunstancias específicas que rodean cada caso. Un experto en esta técnica también es sabedor que las vías de administración para los compuestos de esta invención pueden variar en forma importante. Además de otras administraciones orales, pueden favorecerse las composiciones de liberación sostenida. Otras vías aceptables pueden incluir pero sin limitarse a, las inyecciones por vía intravenosa, intramuscular e intraperitoneal , los implantes subdérmicos, así como administraciones por vía bucal, sublingual, transdérmica , tópica, rectal, vaginal e intranasal . También se pueden .usar sistemas de administración bioerosibles , no bioerosibles , biodegradables y no biodegradables. Debe entenderse también que la presente invención está diseñada para incluir todos los métodos y todas las justificaciones para tratar síntomas del síndrome de intestino irritable en mamíferos, de preferencia en seres humanos. Para los fines de esta invención, debe entenderse que el tratamiento del síndrome de intestino irritable incluye todos los tratamientos, regímenes o administraciones profilácticos, terapéuticos, inhibidores de la progresión, remediadores, de mantenimiento, curativos u otros, de o con venlafaxina que produzcan los efectos deseados en el mamífero que reciba los compuestos de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para tratar un trastorno funcional gastrointestinal o genitourinario en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula: en donde A es una porción de la fórmula en donde la línea de puntos representa una insaturación opcional; Ri es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; í½ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, o alcanol de 2 a 7 átomos de carbono; R5 y R¾ son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilmercapto de l a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada grupo alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 7 átomos de carbono, halo, trifluorometilo, o tomados juntos, metilendioxi ; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y n es uno de los números enteros 0, 1, 2, 3 ó 4; una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Un método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el compuesto es: en donde A es una porción de la fórmula en donde la linea de puntos representa una insaturación opcional, y Ri es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ; R5 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ; R6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de .1 a 3 átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo o alcanoiloxi de 2 a 3 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R5 y R6 están ambos en la posición meta o uno de R5 o R6 está en la posición para y n es 2.
4. Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es 1- [ (2 -dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) etil] ciclohexanol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es 1 - [2 - (dimetilamino) -1- (4 -hidroxifenil) etil] ciclohexanol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la cantidad eficaz comprende una dosis diaria de entre 35 mg/día a aproximadamente 75 mg/día.
7. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la cantidad eficaz comprende una dosis diaria de entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 375 mg/día. -
8. Un método de conformidad con cualquiera de las , reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la cantidad eficaz comprende una dosis diaria de entre aproximadamente 75 mg/día y aproximadamente 200 mg/día.
9. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el sujeto es un ser humano .
10. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el trastorno funcional gastrointestinal es síndrome de intestino irritable.
11. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el trastorno funcional gastrointestinal es enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) sintomático.
12. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el trastorno funcional gastrointestinal es esófago hipersensible .
13. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el trastorno funcional gastrointestinal dispepsia no debida a úlcera.
14. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el trastorno funcional gastrointestinal es dolor torácico no cardíaco.
15. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el trastorno > funcional gastrointestinal es discinesia biliar.
16. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el trastorno funcional gastrointestinal es disfunción del esfínter de Oddi.
17. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el trastorno funcional genitourinario es dolor pélvico crónico.
18. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el trastorno funcional genitourinario es cistitis intersticial.
19. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno funcional gastrointestinal o genitourinario en un mamífero.
20. Uso de conformidad con la reivindicación 19 en donde el trastorno es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18.