TW200306182A

TW200306182A - 1, 2-Dihydropyrazol-3-ones which control inflammatory cytokines

Info

Publication number: TW200306182A
Application number: TW092105683A
Authority: TW
Inventors: Matthew J Laufersweiler; Cynthia Monesa Crago Clark; Michael P Clark; Jane Far-Jine Djung; Biswanath De; Michael George Natchus
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 2002-03-19
Filing date: 2003-03-14
Publication date: 2003-11-16
Also published as: AR039001A1; RU2004130843A; US20030225082A1; JP2006502093A; EP1485167A1; PE20040160A1; US6677337B2; CA2477091A1; NZ534869A; WO2003080184A1; MA27784A1; CN1642600A; MXPA04009088A; CO5611175A2; BR0308579A; IL163712A0; MY134226A; NO20044413L; KR20040093158A; PL372882A1

Description

200306182 (1) 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於抑制細胞外釋放炎性細胞活素的1，2 -二氫吡唑- 3 一酮類，該細胞激動素會引起一種或多種人類或較高等哺乳動物的疾病狀態。本發明進一步的係關於包含該1，2 -二氫吡唑-3 -酮類之組成物以及用以預防 '減輕、或控制已知是在此描述之疾病狀態的相關因素的酵素的方法。【先前技術】介白素—1 ( IL — 1 )以及腫瘤壞死因子一 α ( TNF — α )爲習知的重要生物物質、、細胞激動素〃中之一種。此類分子已知可間接中介在發炎反應中免疫性辨視感染劑。此類前-炎性細胞活素被認爲是許多疾病狀態或症候群的重要調控物，尤其是類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性的腸道疾病（IB S )、敗血性休克、心肺功能障礙、急性呼吸道疾病、惡病質，也因此導致人類疾病狀態之發展及表現形式。因此，長久以來即須要一種化合物和包含化合物之藥學組成物，其可阻擋、減輕、控制、緩和、或預防細胞激動素自產生彼之細胞中釋出。【發明內容】本發明槪要 -8- (2) 200306182 本發明符合上述的需要，已發現某些雙環吡唑啉酮及其衍生物可有效地抑制炎性細胞活素自細胞中釋出，尤其是第一型白細胞介素（IL - 1 )以及腫瘤壞死因子 (TNF )並從而預防、減輕、或控制已知是在此描述之疾病狀態的相關成份的酵素。本發明之第一個特色係關於化合物，包括所有鏡像異構型及非鏡像異構型和其醫藥學上可接受的鹽類，該化合物具有下列分子式：〇

其中R爲： a) — 0[CH2]nR4 ;或 b ) - NR5aR5b ; ▽ a小輕取代的Ci — 的、或環烷基；經取代的## ^ π丨、生的、分 ^ Κ的或未經取代的芳其 Ρ未經取代的雜_;_取代的或經取基，數値η係介於0至5 ; ’、=取代的雜 R5a以及R5b係各自獨立爲： a ) 氫；或 b ) - [c ( R6aR6b) ]mR' 各R6a和R0b係獨立爲氫 OR，

N -9- (3) (3)200306182 環rr、—CON(R8)2;Ci'c4線性的、分支的、或土，及以上之混合物；R7爲代的Γ ’’、、氫、經取代的或未經取代的或：C6院基、經取代的或未經取代的雜環基、經取其.經取代的芳基、或經取代的或未經取代的雜芳 S » — Π Ό 8 。 …人7 爲気、一、—N(R ) 2、— C〇2R8、- c〇n(r” 2; RS 取二=性贿、C「C4院基、或經取代的或未經勺方基；數値m係介方令〇至5; R1爲經取代基；十各R2以及R3單位係獨立選自： a) 氫；及 b) 經取代的或未經取代的Ci— Cl()烴基係選自：： 1 ) C 1 — C 1 Q線性的、分支的或環烷基； U) C6— C1G 芳基；出）Ci — Ci。雜環基； iv ) 山—C1()雜芳基。本發明另一特色係關於可運送本發明化合物至人類或較尚等哺乳動物之藥學組成物，該組成物包含： a )有效量之一種或多種本發明化合物；及 b ) —種或多種醫藥學上可接受的賦形劑。本發明的另一特色係關於控制一種或多種經炎性細胞 #素調節或經炎性細胞活素調控的哺乳動物疾病或症狀之力法，該方法之步驟包含對人類或較高等哺乳動物投藥且有效量之組成物中包含一種或多種本發明化合物。本發明的另一特色係關於本發明化合物之形式，其在 -10- (4) (4)200306182 正常生理狀態下，將釋放在此描述的化合物。在閱讀過下列詳細說明及附加的申請專利範圍後，熟悉此技藝的一般專業人士將可了解此類以及其它目標、特色和優點。若無特別聲明，在此所有百分比、比例及比例均基於重量。若無特別聲明，所有溫度均以攝氏（°C )表示。所有引述之文件均爲相關部份，其全文在此倂入參考文獻；任何引述之文件並不非意指其爲相關於本發明之先前技藝。發明之詳細描述本發明係關於化合物，其能調節、控制或抑制細胞外釋放某些細胞激動素，尤其是炎性細胞活素，該細胞激動素扮演之角色可刺激、引起或表現各種疾病、疾病狀態、或症候群。基於本發明之目的，文中術語〃烴基〃之定義爲任何包含碳原子以及氫原子之有機物單位或部份。本文術語烴基包括下述之雜環族化合物低於。各種未經取代的非雜環系烴基單位之實施例包括：戊基、3 -乙基辛基、1，3-二甲苯基、環己基、順—3 -己基、7，7 —二甲基雙環 [2.2.1] —庚烷—1—基、以及萘—2 —基。烴基之定義包括：芳香族（芳基）以及非芳香族的碳環系環，其非限制性實施例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己烷、環己烯基、環庚基、雙環一 [0 . 1 . 1 ] 一丁基、雙環一[0.1.2]—戊基、雙環[〇.1.3]—己基（11111」、1^1)、 -11 - (5) (5)200306182

雙環—[〇.2·2] 一己基、雙環—[0.1.4] —庚基（caranyi)、雙$拉—[2.2.1]庚基（11〇1*|：)〇1^11^1)、雙環—[〇24]—辛基 (caryophyllenyl )、螺戊基、二環戊烷螺烷基 (spiranyl )、十氫萘基、苯基、苄基、萘基、茚基、2H 一茚基、莫基、菲基、蒽基、苐基、苊烯萘基、1，2， 3，4 —四氫萘基之類。本文中術語之雜環族化合物〃包括芳香族（雜芳基）及非芳香族的雜環系（雜環系）環，其非限制性實施例包括：吡咯基、2H〜吡咯基、3H 一吡咯基、吡唑基、 2H—咪口坐基、i，2，3一三哗基、i，2, 4 一三_基:里喝卩坐基、，坐基、卜2,4—-二哩基、2H—暧喃基、4: —哌喃基、2H 一哌喃酮—基、吡啶基、噠哄基、嘧啶基、吡哄基、哌嗪基、s 一三啡基、4H 一丨，2 一卩萼哄基、2H - ；1，3 -㈣基、1，4 —明基 '嗎_基、氮呼基、氧呼基、4H— i，2—二氮呼基、_、π—茚基、苯并呋喃基、異苯并咲喃某、阳丨听|

泰D引卩木基、3H —吲哚基、1H 一吲哚基、苯并鳄唑基、— 1 —莱赶nr 1本并哌喃基、咱啉基、異D奎啉基、喹唑啉基、2ii —】，4 ^ 4 -本幷噚畊基、吡咯啶基、吡咯啉基、喹噚啉基、D夫嘀田齡甘夫喃甲醯基、噻吩*、苯并咪口坐基及之類’各個可爲經取代或未經取代。本文術語Μ申烷基芳_ 〃定義，跑位其實施例爲具有下列分子式之苄基單位： β

-12- (6) 200306182 而本文術語'v伸烷基雜芳基〃定義之單位其實施例爲具有下列分子式之2-皮考基單位：

本文之說明文中全部使用術語 ''經取代的〃。本文術語 ''經取代的〃在此之定義爲一個可代替烴基部份之氫原子、二個氫原子、或三個氫原子的〃整體部份或單位。經取代亦包括取代在二個相鄰碳上之氫原子以形成新的部份或單位。例如，需要單一氫原子取代的經取代單位包括：鹵素、經基、等。二個氫原子取代則包括：羰基、羥亞胺基、等。自相鄰的碳原子上取代二個氫原子包括：環氧基、等。二個氫取代包括氰基及之類。環氧化物單位是需要取代相鄰碳上的氫原子之經取代單位的實施例。本文在全文中使用之術語經取代意指烴基部份，尤其是，芳香 £哀、院基鏈，可由取代基取代一個或多個氫原子。當提及 ~個部份、、經取代〃時，被取代之氫原子可爲任何數目。例如’ 4〜經基苯基爲、、經取代的芳香族碳系環〃、 (N ’ N〜二甲基一 5 -胺基）辛基爲、、經取代的C8烷基 5S ZUL* " U 、3 —胍基丙基爲、、經取代的C3烷基單位〃，而2 &基D比D定基爲、、經取代的雜芳基單位〃。下列爲單位之非限制性實施例，當提及烴基單位爲、、經取代的〃之時，其可用以取代氫原子。

CH) qR

[C ( R13 ) 2]p ( CH -13- (7) (7)200306182 ii)- [C ( R13 ) 2]pC ( Z ) R13 ； iii )- -[C ( R1 3) 2]PC ( Z ) R13 ； i v )— [C ( R13 ) 2]pC ( Z ) CH 二 CH2 ; v )- [C ( r13 ) 2]pC ( Z ) N ( R13 ) 2 ; vi )— [C ( r13 ) 2]PC ( Z ) NR13N ( R13 ) 2 ; v i i )- -[c (R1 3 ) 2]pCN ； viii ) -[C (R 1 3 )2]pCNO ix)- [C ( R13 ) 2 ] p C F 3，一 [C ( Ri3 ) 2]pCCl3? -[(CR13 ) 2]PCBr3 ； z ) - [C ( R13 ) 2]PN ( R13 ) 2 ； xi ) - [C ( R13 ) 2]PNR13CN ； xii) — [C ( R13) 2]PNR13C ( Z) R13 ; xiii) — [C(R13) 2]PNR13C ( Z ) N ( R13 ) 2 ; xiv ) - [C ( R13 ) 2]pNHN ( R13 ) 2 ； xv ) — [C ( R13 ) 2]PNHOR13 ; xvi ) - [C ( R13 ) 2]PNCS ； xvii ) - [C ( R13 ) 2]pN〇2 ； xviii ) - [ C ( R 13 ) 2 ] p 〇 R13 ； xix ) - [C ( R13 ) 2]p〇CN ； xx ) — [C(R13)2]pOCF3，- [C(R13)2]pOCC13， -[C ( R13 ) 2]pOCBr3 ； xxi) - [C ( R13) 2]pF，- [C ( R13) 2]pCI，一 [C ( R13) 2]pBr，— [C ( R13) 2]pl、及以上之混合物， xxii ) ~ [C ( R13 ) 2]pSCN ； -14- (8) (8)200306182 xxiii) — [C ( R13) 2]pS03]vj ; xxiv) - [C ( R13) 2]POS〇3jy[; xxv) - [C ( R13) 2]PS02N ( Ri3) 2 . xxvi ) ~ [C ( R13) 2]PS02R13 ； xxvii) - [C ( R13) 2]pP ( 〇) I ; xxviii) — [C ( R13) 2]pP〇2 ； xxix) - [C ( R13) 2]PP ( 〇) ( 〇H) 2 ; xxx) 及以上之混合物；其中R13爲氫、經取代的或未經取代的山一 C2Q線性的、分支的、或ί哀烷基、C6—c：2。芳基、C7—C2。伸烷基方基、及以上之混合物；Μ爲氫、或鹽形成陽離子；z爲 =〇、二S、= NR13、及以上之混合物；p係介於〇至 12 ; q係介於0至12。適當的鹽類形成陽離子包括：鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨、及其類似物。 1，2 —二氫吡唑—3 一酮類本發明係關於可抑制細胞外釋放炎性細胞活素的1， 2〜一氯Π比.一 3 一酮類。本發明之化合物包含三個要件。第一個是以1，2 -二氫吡唑一 3 一酮環架構爲核心，其在包含ί哀系統第1 -位置以及第2 -位置之氮原子上可經取代或未經取代。第二個要件爲嘧啶環的第5 一位置與嘧啶 ^第4 -位置相連且嘧啶環的第2 _位置可進一步的經醚基或胺基取代。第三個要件是在環架構之第4 一位置上有 &取代的苯基。下文係說明包含本發明之化合物。 -15- (9) 200306182 R爲一般架構之嘧啶一 4 一基部份第 2 -基，該R單位爲： a) 具有下列分子式—0[CH2]nR4之醚； b ) 具有下列分子式—NR5aR5b之胺基單/ 其中R4爲經取代的或未經取代的c i 一 C 分支的、或環烷基；經取代的或未經取代的基；經取代的或未經取代的Ci — Cl。雜環基；或未經取代的山-C1()雜芳基；數値n介於C 下列爲本發明之各種R單位，其中R 〇[CH2]nR4之醚。然而，其分子式並不限於在實施例。 A) R單位包含式一 0R4之醚類（數値^ R4爲經取代的或未經取代的芳基。 i)其中一種特色的範例是R包含式一且R4爲經取代的或未經取代的芳基。此範例 R非限制性實施例：苯氧基、2 -氟苯氧基、基、4一截本氧基、2，4 —二氟/苯氧基、3 -三基、4一三氟甲基苯氧基、2，4一三氟甲基苯似物。 Η )此特色的另〜種範例是R包含式一且R4爲經取代的或未經取代的芳基。此範例限制性實施例·· 2〜甲基苯氧基、3 一甲基_ 甲基苯氧基、2，4 —二甲基苯氧基、2-氰基$ 氰基苯氧基、4 -氰基苯氧基、4一乙基苯氧基位置的取代或 i 〇線性的、 C 6 — C 1 〇方或經取代的丨至5 0 是具有式-此的範例及等於〇)且 OR4之醚類包括下列的 3 -氣苯氧甲基苯氧氧基及其類 OR4之醚類包括下列非 :氧基、4 — 良氧基、3 — 、及其類似 -16- (10) (10)200306182 物0

Hi )此特色的另一種範例是R包含式- OR4之醚類且R4爲經取代的或未經取代的芳基。此範例包括下列非限制性實施例：（2〜甲氧基）苯氧基、（3 -甲氧基）苯氧基、（4 一甲氧基）苯氧基、3 - [(N-乙醯基）胺基] 苯氧基、3 -苯并[i，3 ]二噚茂一 5 一基、及其類似物。 B) R單位包含式一〇R4之醚類（數値n等於〇 )且 R4爲經取代的或未經取代的雜芳基。 i )此特色的第一種範例是R包含式—〇R4之醚類且R4爲經取代的或未經取代的雜芳基。此範例包括下列非限制性實施例：嘧啶一 2 —基、嘧啶一 4 一基、吡啶一 2 一基、吡啶一 3 -基、吡啶一 4 _基、及其類似物。 ii )此特色的第二種範例是R包含式一 0R4之醚類且R4爲經取代的雜芳基。此範例包括下列非限制性賓施例：2 -胺基嘧啶一 4 -基、及其類似物。 C) R單位包含式—OCH2R4之醚類（數値η等於 1 )且R4爲經取代的或未經取代的芳基。 i )此特色的第一種範例是R包含式—〇Ch2R4之醚類且R4爲經取代的或未經取代的雜芳基。此範例包括下列非限制性實施例：嘧啶一 2 一基、嘧啶一 4 —基、2 —胺基嘧啶—4 一基、4 一胺基嘧啶一 6 -基、吡啶一 2 一基、吡啶一 3 -基、吡啶一 4 一基、及其類似物。 i i )此ΐ寸色的桌一種範例是r包含式—〇 C η 2 r 4之醚類且R4爲經取代的或未經取代的伸烷基雜芳基一芳 -17- (11) (11)200306182 基。此範例包括下列非限制性實施例：吡啶- 3 -基乙基、（2 -甲基—2 -吡啶—3 -基）乙基、及其類似物。 D) R單位包含式一 0R4之醚類（數値η等於1 )且 R4爲經取代的或未經取代的Ci- C4烷基或C3— C1Q碳環單位。 i )此特色的第一種範例是R包含式- 〇 R4之醚類且R4爲未經取代的C 1 - C 4線性的、分支的、或環院基。此範例包括下列非限制性實施例：甲基、乙基 '異丙基、 (S ) - 1甲丙基、及其類似物。 ii )此特色的第二種範例是R包含式- OR4之醚類且R4爲經取代的C i - C4線性的、分支的、或環烷基。此範例包括下列非限制性實施例：2 -甲氧基乙基、（S ) 一 1 一甲基一 3 —甲氧基丙基、及其類似物。 iii ) 此特色的第三種範例是R包含式- OR4之醚類且R4爲經取代的或未經取代的C 3 - C i 〇碳環單位。此範例包括環丙基、環戊基、2，5 -二甲基環戊基、環己基、及其類似物。下列爲本發明之各種R特色的非限制性實施例，其中 R包含具有下列分子式之胺基單位： R5a 十： R5b 其中R5a以及R5b係各自獨立爲： a) 氫；或 b ) — [C ( R6aR6b ) ]mR7 ; -18- (12) 200306182 各個R 6 a和R 6 b係獨立g今 <rT ττ r\ AJ-, 爲氫、經取代的或未經取代的 ^一匕線性的、分支的、或環烷基、—〇r8、、

N R8 )

-C02R 〜CON ( Μ) 2 ;及以上之混合物；R7爲氫、經取代的或未經取代自勺Ci—。線性的、：支的、或環院基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的芳基 '或經取代的或未經取代的雜芳基·，一 OR8、- n ( R8 ) 2 CON ( R” 2 ; r8 爲氫、水溶性陽離子、Cl—C4院基' 或經取代的或未經取代的芳基；數値m係介於〇S 5。然而，其分子式並不限於此範例及實施例。 A) R單位包含外消旋胺基，其中fa爲氫，R6a或化⑼爲氫或（^- C4烷基，而R7爲經取代的或未經取代的方基或雜芳基，該單位具有下列分子式： -R7 、R6b i )此特色之第一範例包括的單位中，其R6a以及 R0b係各自爲氫且R7爲芳基或經取代的芳基，該單位具有下列分子式：

此範例之非限制性實施例包括：苄基胺基、（4 一氟苄基）胺基、（2 -胺基一苄基）胺基、（2〜甲节基）胺 -19- (13) 200306182 基、（4 一甲苄基）胺基、（4 一甲氧基苄基）胺基、（4 -甲院擴醯基）节基胺基、以及（4 一丙院磺醯基）节基胺基。 ii )此特色之第二範例的單位中，R6a和R6b其中之一爲氫而另一者爲甲基，R7爲芳基或經取代的芳基，該單位具有下列分子式：

此範例之非限制性實施例包括：（^ ) -甲节基胺基、以及1 一（4 一氟苯基）一乙胺基。 iii )此特色之第三範例包括的單位中，R6a以及 R6b均係各自爲氫以及R7爲雜芳基或經取代的雜芳基。此範例之非限制性貫施例包括·（卩比卩疋一 2 -基）甲胺基、 (吡啶一 3 —基）甲胺基、（吡啶一 4 —基）甲胺基、以及 (咪唑一 2 —基）甲胺基。 B ) R單位包含外消旋胺基，其中R5a爲氫，R6a或 R6 b爲氫或C 1 - C 4院基，而R7爲經取代的或未經取代的 C i - C6線性的、分支的、或環烷基，該單位具有下列分子式= VR7 R6a’\R6b 其R6a以及 i )此特色之第一範例包括的單位中 -20- (14) (14)200306182 R6b係各自爲氫且R7爲芳基或Cl — C6線性的、分支的、或環烷基，該單位具有下列分子式： Η Ή R7 此範例之非限制性實施例包括：甲胺基、乙胺基、丙基胺基、異丁基胺基、以及環丙基甲胺基。 11 )此特色之第二範例包括的單位中，R6a以及R6b 其中之一單位爲氫而另一者爲甲基，且R7爲氫或d-C 6線性的、分支的、或環院基。 Η —I—Ν

H3C 此範例之非限制性實施例包括：異丙基胺基、以及二級丁基胺基。 iii )此特色之第三範例包括的單位中，R6a以及 R6b係各自爲氫且R7爲經取代的G - C6線性的、分支的、或環烷基。此範例之非限制性實施例包括：2 -甲氧基乙胺基、以及2 -甲氧基一 2-甲基一丙基胺基。 iv )此特色之第四範例包括的單位中，R6a以及R6b 其中之一單位爲氫而另一者爲甲基，且R7爲經取代的 C 1 一 C 6線性的、分支的、或環院基。此範例之非限制性實施例包括：1—甲基一 2—曱氧基一乙胺基、以及1，2 —二甲基一 2—曱氧基乙胺基。 C ) R單位包含外消旋胺基，其中R5a爲氫，R6a或 -21 - (15) (15)200306182 R 爲氮或— CO "R8· 2R ’ R爲氫或甲基；以及R7爲氫或經取代勺或未經取代的Cl〜C6線性的、分支的 '或環院基、 &取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的芳基、或經取代的或未經取代的雜芳基；該單位具有下列分子式： 1 )此特色之第一範例包括單位，其係源自內含胺基酸以及胺基酸甲基酯類之烷基單位。此範例之非限制性實施例包括··羧甲基胺基（源自甘胺酸）、（羧甲基）甲胺基（源自甘胺酸甲基酯）、以及1 -（羧基）乙胺基 (源自丙胺酸）。 π)此特色之第二範例包括單位，其係源自內含胺基酸以及胺基酸曱基酯類之經取代的或未經取代的芳基單位。非限制性實施例包括：（a ) -羧基苄基胺基（源自苯丙胺酸）及1 -羧基- 2-（4 一羥基苯基）乙胺基（源自酪胺酸）。 D ) R單位包含外消旋胺基，其中R5d爲氫，R6a爲氫、R6b爲d - c4烷基，而R7爲經取代的或未經取代的芳基或雜芳基，該單位具有下列分子式： Η ^ V-R7 立體化學如圖示。 i )此特色之第一範例包括單位，其中R6b爲甲 -22- (16) (16)200306182 基，R7爲芳基或經取代的芳基。此範例之非限制性貫施例包括：（S) - （α) —甲苄基胺基、（s) - 1—甲基 —1 一（4 一氟苯基）甲基胺基、（S) - 1—甲基—1— (2 一胺基苯基）甲胺基' (S) — 1 一甲基―1— (2 —甲苯基）甲胺基、（S) —1—甲基一 1一（4 —甲苯基）甲胺基、以及（S) -1—甲基—1— (4 —曱氧苯基）甲胺基。 ii )此特色之第二範例包括單位，其中R6b爲乙基或羥基乙基，R7爲芳基或經取代的芳基。此範例之非限制性實施例包括：（S ) -（ α ) -乙基苄基胺基、（S ) —1— (4 —氟苯基）乙胺基、（S) - 1一（2 -胺基苯基）—乙胺基、（S) - 1—乙基—1— (2 —甲苯基）胺基、（S)— 1— (4 —曱苯基）—乙胺基、（s)— 1 — (4 —甲氧苯基）乙胺基、以及（S) — 1 —（4〜氟苯基）一 2 —羥基乙胺基。 E) R單位包含對掌性胺基，其中R5a爲氫，r6a爲氫，R6b爲C 1 一 C4院基，而R7爲經取代的或未經取代的 C i - C6線性的、分支的、或環烷基，該單位具有下列分子式： Η -Η， )cr7

R6〆、H 立體化學如圖示 i )此特色之第一範例包括單位，其中爲甲基且R7爲C 1 - C6線性的、分支的、或環院基。此範例之非 -23- (17) (17)200306182 限制性竇施例包括·· （ S ) 一 1 —甲基丙基胺基、（s ) 一 ι —甲基一1—甲氧基乙胺基、（s)—丨—甲基—2— (S) 一甲氧基丙基胺基、（S)— P2 —二甲基〜2—經基丙基胺基、以及（S) - 1，2—甲基—2-甲氧基汚基胺基。 ii)此特色之第二範例包括單位，其中R0b爲C2 — G烷基且…爲Cl— C0線性的、分支的、或環烷基。此範例之非限制性實施例包括：（s ) 一丨一乙基丙基胺基、 (S) —乙基—i—甲氧基乙基胺基、（s) 一工一乙基—2— (S) _曱氧基丙基胺基、以及（S)乙基一 2 —甲基一 2—甲氧基丙基胺基。 R單位包含對掌性胺基，其中RSa爲氫，Rea或 R6b爲氫或-C〇2RW爲氫或甲基；以及R?爲氫或經取代的或未經取代的Cl 一 c6，線性的、分支的、或環院基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的芳基、或經取代的或未經取代的雜芳基；該單位具有下列分子式：

立體化學如圖示。 ^ 〇此特色之第一範例包括R單位’其係源自內含胺基酸以及胺基酸甲基酯類之芳基單，該單位具有下列分子式： - 24- (18) (18)200306182

其中R爲氫或甲基。非限制性實施例包括：（S ) -(α ) -羧基苄基胺基（R單位源自l —苯基甘胺酸）。 ii )此特色之第二範例包括單位，其係源自內含胺基酸以及胺基酸甲基酯類之經取代的或未經取代的烷基單位。此範例之非限制性實施例包括：1 一（ s ) 一（羧基）乙胺基（源自L 一丙胺酸）。 R1爲經取代的苯基。單位可經上述任何、、取代其，，團取代。

Ri單位之第一特色係關於經鹵素取代之苯 ^ ’例如’ 4一氟本基—2，4一二氟苯基、4一氯苯基、等。第〜特色係關於經甲基取代的苯基，例如，3 一甲苯基以及 -甲苯基。第三特色係關於三氟甲基環取代基，其菲限丨4 性實施例包括：3 -三氟甲基苯基。制各個R2以及R3單位係獨立選自： a ) 氫；及 b)經取代的或未經取代的C! — c1()烴基，其γ 自： /、係壤 1) C i — c i 〇線性的、分支的或環烷基，· ii) Ci — Ciq 芳基； iii) G — C1Q 雜環基； iv ) G — C!。雜芳基。 -25- (19) (19)200306182 在相關於本發明R2以及R3單位時其環烷基、芳基、雜環、以及雜芳基之定義中，係包含由官能基團形成的環和以繫鏈連接於1，2 -二氫吡唑- 3 —酮環架構之環。繋鏈通常爲一個或多個伸烷基單位。此類單位包括： a ) - ( CH2 ) jR9 ； b ) - ( CH2 ) jNR10aR10b ； c ) - ( CH2 ) jCON ( R1 1 ) 2 ； d ) - ( CH2 ) jOCON ( R1 1 ) 2 ; e )及以上之混合物；其中R9爲環醚單位，尤其是，哌喃基以及呋喃甲醯基；R10a和R1()b或二個R11單位共同形成雜環的或雜芳基單位，其包含3至7個原子；j是〇至5之指數，指數η是0至5。 R2以及R3之第一特色係關於1，2 -二氫D比嗤—3 -酮環架構，其中R2以及R3均係各自爲氫。範例包括包含 4 〜（Ri ) 一 5 — [2 _ R—嘧啶—4 —基]—1，2 —二氫—吡唑一 3 -酮類的化合物。 R2以及R3之第二特色係關於1，2 -二氫卩比唑—3 — 酮環架構，其中R2爲經取代的或未經取代的雜環基環而 R3爲經取代的或未經取代的C ! - C6線性的、分支的、或运烷基單位。其範例包括包含1 -（六氫吡啶一 4 -基）〜2 -甲基—4一 ( R1 ) — 5-[2— R〜嘧啶—4_ 基]—P2 —二氫一吡唑一 3 一酮類的化合物。 R2以及R3之第三特色係關於1，2 —二氣吡唑一 3 — -26- (20) 200306182

酮環架構，其中R2爲經取代的或未經取代的Is C 的、分支的、或環烷基單位而R3爲經取代的的雜環基環。其範例包括包含！—甲基一 2 一基）—4〜（Rl) — 5— [2—R—嘧啶線性 4 氫一酮類的化合物。或未經取代一（六氫吡啶 4〜基]〜1，2 R以及R單位之第二以及第三特色的非限制性實施例包含經取代的以及未經取代的環，尤其是具有下列分子式之架構：

N—R12 \ R12 且R12爲一 [C ( R13 ) 2]pc ( 0 ) 2R13，其非限制性實施例包括：—（ch2) co2h、—（ch2) co2ch3、 -[CH ( CH3) ]C02H、— [CH ( CH3) ]C02CH3、 · -[C ( CH3) 2]C02H、— [c ( CH3) 2]C02CH3、或此酸之水溶性鹽類。 R2以及R3之第四特色係關於1，2 —二氫吡唑—3 — 酮環架構，其中R2以及R3均係各自獨立爲Ci 一 C6烷基。此特色之範例係關於環，其中R2以及R3單位相同，尤其是，1，2— 二甲基—4— (R1) — 5— [2 - R —嘧啶一 4 一基]一 1，2 —二氫—吡唑—3 —酮以及 1，2 —二乙基—4 —(R1 ) — 5 — [ 2 — R —嘧啶—4 一基]—1，2 -二氫—吡唑 -27- (21) (21)200306182 一 3 -酮屬的化合物。然而，其它未舉例的特色包括，尤其是，式 1 -經取代的芳基一 2—(六氫吡啶一 4 —基）—4— (R1) - 5〜 [2 — R —卩密D定—4 —基]—1，2 — _*氯—D比哗—3 —嗣、1〜 (嗎福啉—4 一基）—2 —(雜芳基）—4 — ( R1 ) — 5 - [ 2 一 R —嘧[(定—4 —基]—1，2 -二氫—卩比D坐—3 -酮、以及 1 —雜芳基—2-經取代芳基一 4一（R1) 一 5— [2— R-嘧啶 —4 一基]—1，2 —二氫—吡唑一 3 —酮屬的化合物。 R2以及R3單位以及其組合之選用會直接的關於下述範疇。例如，化合物其中R2以及R3均係各自爲甲基、乙基、或其它較低碳數烷基，係關於類型IV類似物。本發明之類似物（化合物）係分爲數種型態以供配製者依合理的合成策略而製備出未於本文中列述之類似物。分類並非意味著在此任何描述之物質的組成物的功效增加或減低。本發明之類似物（化合物）可輕易地以鹽形式得到，例如’三氟基醋酸酯鹽，尤其是在其製備程序之最後步驟中以三氟乙酸去除保護基之後。不過，調製者可中和類似物、或將其轉化成另一種鹽形式而未改變母化合物之功效。同時’調製者，若合宜的或可行，將可製備在由宿主攝入後可釋放活性化合物（類似物）之前藥物。所有此類變化均涵括在本發明中。本發明抑制炎性細胞活素釋放的化合物之第一種類型爲4 — R 1 —經取代的一 5 — ( 2 — R —經取代的一嘧啶一 4 一 -28- (22) 200306182 基）一 1，2 -二氫吡唑一 3 —酮類，其一般架構如下列分子式：〇

在類型I第一個特色的分子式如下： φ

N^\ 〇(CH2)nR4 R1以及R4如表 I所列。數値n可爲0或1 -29- (23)200306182 表 I 編號 R1 R4 1 4 —赢苯基苯基 2 4 —氟苯基 2 —氯苯基 3 4 一氟苯基 3 -氟苯基 4 4 一氟苯基 4 —氟苯基 5 4 一氟苯基 2，6 —二氟苯基 6 4 —氟苯基 2 -氰基苯基 7 4 —氟苯基 3-氰基苯基 8 4 一氟苯基 2—三氟曱基苯基 9 4 一氯苯基 4-三氟甲基苯基 10 4 —氟苯基 N-甲基哌啶—4 —基 11 4一氯苯基 4一甲苯基 12 4 一氟苯基 2，4一二甲苯基 13 4 一氯苯基 3-N-乙醯胺基苯基 14 4 一氟苯基哌喃一 4 一基 15 4 —氟苯基 4—甲氧苯基 16 4 一氟苯基 3-苯并[1，3]二噚茂-5-基 17 2，4一二氟苯基苯基 18 2，4一二氟苯基 2-氯苯基 19 2，4 —二氟苯基 3 —氯苯基 20 2，4一二氟苯基 4 —氯苯基 21 2，4一一氣苯基 2，6 — _^氯苯基 22 2，4一一氯苯基 2 -氰基苯基 23 2，4 —二氟苯基 3 —氰基苯基 (24)200306182 24 2，4一二氟苯基 2-三氟甲基苯基 25 2，4一二氟苯基 4 —三氟甲基苯基 26 2，4一二氟苯基 N-甲基哌啶一 4 —基 27 2，4一二氟苯基 4 一甲苯基 28 2，4 —二氟苯基 2，4 —二甲苯基 29 2，4-二氟苯基 3—N—乙醯胺基苯基 30 2，4 —二氟苯基哌喃—4 一基 31 2，4 —二氟苯基 4一甲氧苯基 32 2，4 —二氟苯基 3-苯并[1，3]二鳴茂—5 —基 33 3 —二氟甲基苯基苯基 34 3—三氟甲基苯基 2-氟苯基 35 3—三氟甲基苯基 3 -菊/苯基 36 3 —二氟甲基苯基 4 -氟苯基 37 3-三氟甲基苯基 2，6-二氟苯基 38 3—三氟曱基苯基 2 -氨基苯基 39 3-三氟甲基苯基 3 —氰基苯基 40 3 —二甲基苯基 2 —二甲基苯基 41 3—三氟甲基苯基 4一三氟甲基苯基 42 3—三氟曱基苯基 N-甲基哌啶一 4 一基 43 3—三氟甲基苯基 4 一甲苯基 44 3—三氟甲基苯基 2 ’ 4 —二甲苯基 45 3—三氟甲基苯基 3 - N-乙醯胺基苯基 46 3—三氟曱基苯基哌喃一 4 一基 47 3—三氟甲基苯基 4一甲氧苯基 48 3—三氟甲基苯基 3—苯并[1，3]二卩f茂—5 —基

-31 - (25) 200306182 類似物1 - 4 8爲包含類型I第一特色之類似物的非限制性實施例。類型I第一特色之類似物可依下述之程序適每製備。在下列實施例中，R1爲4 -氟苯基， g 然而，g周製 $趫當地替換任何與程序相容的起始材料 ^ ^ 科，尤其是，苯酸甲酯、4 一氯苯基乙酸甲酯、以及棊（三氟甲 4 J苯基乙酸曱酯。

製備類型I第一特色

-32- (26)200306182

3 4 試劑及條件：（C) H2NNHC (Ο) NH2，吡啶；9CTC，12 hr·

試劑及條件：（d ) Oxone ®，MeOH/THF/H20 ; rt，1 hr.

-33- (27) (27)200306182 【實施方式】

實施例 I 4一（4 —氟苯基）—5 - [2—(苯氧基）卩密η定—4 —基] —1，2 —二氫吡唑—3 -酮（6 ) 下列程序係用以製備2 -甲基硫基-嘧啶- 4 -甲醛，1，其係取自 H. Bredereck et al.， Chem. Ber.， 97，pp 3407 — 3417 ( 1964)之步驟，在此作爲參考文獻。於惰性氣體下，在12 L之3 —頸燒瓶中充灌N，N -二甲基一甲醯胺二甲基乙醯基（80 1克）以及丙酮酸醛二甲基乙縮醛（779克）。將混合物加熱回流18小時，於此期間溫度自約 1 09 °C降低至約 80 °C。待溶液冷卻後再將甲醇（4 L )加入以溶解粗殘餘物。待溶液冷卻至 20 °C再添加硫脲（892克，1 1 .7 mol )。於攪拌混合物約15 分鐘之後，將甲醇鈉（741克，13.7 mol )分成4等份於 1小時內加入，同時將溶液之溫度維持在介於1 8 - 28

°C。在室溫下將此混合物攪拌5小時，冷卻至 20〇C，然後在1.2 5小時內將甲基碘（2公斤）加入並維持反應溫度介於1 7 — 2 9 °C。在室溫下繼續攪拌1 8小時。在3 5 °C @4 Otorr下加熱溶液移除甲醇以及未反應的甲基碘，而產生約 4.4 6公斤微黑的殘餘物，再以14 L水和5 L乙酸乙酯分配。水溶析份再以乙酸乙酯萃取第二次，合倂有機層及在真空下濃縮以產生6 8 5克油，以矽土純化成5 2 2 克4 一二甲氧甲基—2 -甲基硫基一嘧啶。 -34 - (28) (28)200306182 然後將上述取得之二甲基乙縮醛於1莫耳濃度HC1中在60 °C下加熱3小時以水解成自由醛。使用乙酸乙酯萃取產物中和處理而產生3 4 7克粗產物，再以矽土純化得到 2 —甲基硫基—嘧啶一 4 一甲醛，1。製備 2 -（ 4 一氟苯基）一 3 -（ 2 -甲基硫基一嘧啶一 4 一基）一 3 -羥基丙酸甲酯（2 ) ••在二異丙基醯胺鋰 (21.4毫升之2莫耳濃度溶液於THF，42.8毫莫耳）於 THF (70毫升）之冷（―78 °C)溶液中逐滴添加4 —氟苯基一乙酸甲酯（6.0克，35.7毫莫耳）於THF ( 30毫升）溶液。於- 781下攪拌溶液1小時之後，將2 -甲基硫基—嘧啶—4 一甲醛，1，（ 6.0克，3 9.3毫莫耳）於 THF ( 30毫升）溶液逐滴加入反應混合物中。於一 78它下繼續攪拌45分鐘，然後將反應溶液傾瀉於NH4C1飽和水溶液中以終止反應。水相以乙酸乙酯萃取。合倂有機相，在真空下經乾燥（Mg S04)、過濾及濃縮。粗殘餘物以矽土純化（33%EtOAc/己烷）而得到 8.7克（76% ) 所要求的產物，其爲非鏡像異構物混合物（1 : 1 )。 lK NMR ( 3 00 MHz ^ CDC13 ) δ 8.5 2 ( d d，J = 4.5，1 . 5 Hz，2Η )， 7.21— 7.15(m， 4H)， 6.99 ( t，J = 9.0 Hz，2H )， 5.38(d，J = 5.4Hz，lH)， 3 . 83 ( d，J = 5.4 Hz，1 H )， 3.67 ( s， 3H ) ； ESI/MS ： 276.1 ( M + H). (29) (29)200306182 製備2- （4一氟苯基）一 3 - （2 —甲基硫基一嘧啶 —4 —基）—3 —酮基丙酸甲酯（3 ):在Cr03於CH2C12 (3 0 0毫升）之懸浮液中添加吡啶。在室溫下激烈攪拌混合物1小時。將上述所製備之粗 2 -（ 4 一氟苯基）一 3 一（2 -甲基硫基—Π密B定一 4 一基）—3 —經基丙酸甲酉曰’ 2，於CH2C12 ( 50毫升）之溶液逐滴加入鉻懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌1 6小時，用醚稀釋（1 L )以及經由寅式鹽片過濾。濾液在真空下濃縮，所產生的殘餘物以矽土純化（25%EtOAc/己烷），得到 3.7克（43%產率）所要求的產物，黃色固體。 lU NMR ( 3 00 MHz » CDC13) δ 8.79(d，J = 4- 8Hz，lH)， 7.59 ( d，J = 4.8 Hz，1 Η)， 7.4 Ο ( d d，J = 8.7，5 · 4 Η z，2 Η )， 7.10(t，J = 8.7Hz，2H)， 5.97 ( s，1 H) ，3.79 ( s，3H) ，2·63 ( s，3H)； ESI/MS : 321.0 ( M + H ) · 製備 4 一（4 一菊^本基）一 5— (2 一甲基硫基P密卩定一 4 —基）—1，2 —二氫一吡唑一 3 —酮（4):將 2— (4 — 氟苯基）一 3 -（2-甲基硫基一嘧啶一 4一基）一 3 —酮基丙酸曱酯溶液，3，（ 1克，3.7毫莫耳）、半卡肼 H C1 (0.653克，5.8毫莫耳）和吡啶（1〇毫升）在90它下加熱2小時然後在真空下濃縮該溶液得到半-固態殘餘物，其係溶於甲醇，且以過濾移除產生的固體。濾液在真 -36 - (30) (30)200306182 空下濃縮而得到所要求的化合物，其爲白色固體，逕自使用而未進一步的純化。製備4 — ( 4〜氟苯基）一 5 一（ 2 一甲烷磺醯基嘧啶一 4 一基）—1，2〜二氫吡唑一 3 —酮（5 )：在4 — ( 4 —氟苯基）—5 -（ 2 -甲基硫基嘧啶—4 一基）—！，2 —二氫吡唑—3 —酮，4，（3.0克，10毫莫耳）於THF :甲醇（1 : 1混合物1〇〇毫升）之溶液中逐滴添加Oxone ® (過氧基單硫酸鉀）（24.6克，40毫莫耳）於水（1 〇〇毫升）之溶液。反應在室溫下攪拌1小時’以NaHC〇3水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取三次。合倂有機層’在真空下經乾燥、濃縮得到所要求的粗產物，未進一步純化即直接使用。製備 4 一（4 一氟苯基）一 5 - [2 -（苯氧基）嘧啶— 4一基]—1，2-二氫吡唑—3 —酮（6):在酚（0.66克， 7.〇8毫莫耳）於THF (5毫升）之溶液中先添加NaH (0.24克，5.91毫莫耳）、其次上述製備的粗 4— (4 一赢本基）—5 -（2 —曱院礦隨基B密H定一 4 一基）一 1，2 — 二氫一吡唑-3 -酮，5，（0.22克，0.67毫莫耳）於 THF ( 2毫升）之溶液。反應在室溫下攪拌1.5小時，以 NaHC03水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取兩次。合倂有機相，在真空下經乾燥（Mg S04 )、過濾及濃縮，粗產物以矽土純化（先 100%EtOAc，再用 10%MeOH/EtO Ac )產生所要求的產物，爲黃色固體。下列類型I第一特色化合物之非限制性實施例可 -37- (31) (31)200306182 依上述步驟製備。 5 - （2-苯氧基卩密P定一 4 一基）一 4一（4一氯苯基） —1，2 -二氫吡唑一 3 -酮； 5— [2 -（2 —羥基苯氧基）嘧啶—4 —基]—4— (4 — 氟苯基）—1，2 —二氫吡唑一 3 —酮； 5 - [2 - (4 一羥基苯氧基）嘧啶一 4一基]一 4一（4一氟苯基）一 1，2 —二氫吡唑一 3 —酮； 5 — [2 — （2— N —乙醯基苯氧基）嘧啶—4 一基]—4 一 (4 一氟苯基）一 1，2 —二氫吡唑一 3 -酮； 5 - [2— (3— N —乙醯基苯氧基）嘧啶—4 一基]—4 一 (4 一氯苯基）一 1’ 2 — 一^氣卩比哩一 3 -酉同； 5 — [2 -（2-氰基苯氧基）嘧啶一 4 —基]—4 一（4 一氟苯基）—1，2 —二氫吡唑—3 -酮； 5— [2— (2-氟苯氧基）嘧啶一 4一基]一 4一（4 —氟苯基）一 1，2 —二氫吡唑—3 -酮； 5 - [2 - (4 一氟苯氧基）嘧啶—4 一基]一 4一（4 —氟苯基）一 1，2 -二氫吡唑—3 -酮； 5 - （2 —苯甲醯氧基嘧啶—4 一基）—4一（4 —氟苯基）一 1，2 - 一^氨卩比哩一 3 —酬； 5 - [2— (S) — (α -甲基苯曱醯氧基）嘧啶一4 一基]一 4一（4 一氟苯基）—1，2 —二氫吡唑—3 —酮； 5— [2— (R) — (α -甲基苯甲醯氧基）嘧啶—4 一基]—4— (4 —氟苯基）—1，2 —二氫吡唑—3 —酮；抑制炎性細胞活素釋放之本發明化合物的類型I之 -38 - (32) (32)200306182 第二特色其一般的架構爲下列分子式：

其中R1、R5a、R6b、以及R7如下述表II所列。以上指出之立體化學係在當表II中類似物之R0b或R7不爲氫時存在。然而，具有相反立體化學性之類似物均包含在類型II之第二特色範圍。 -39- (33)200306182 表 π 編號 R1 R5a R6b R7 49 4 一氟苯基 Η Η 苯基 50 4 一氟苯基 Η Η 4 一氟苯基 51 4 —氟苯基 Η Η 2-胺基苯基 52 4 一氟苯基 Η Η 2-甲苯基 53 4 —氯苯基 Η Η 4一甲苯基 54 4 —氟苯基 Η Η 4—甲氧苯基 55 4 —赢苯基 Η Η 4—(丙烷磺醯基）苯基 56 4 一氯苯基 Η Η 3-苯并[1，3]二噚茂一5-基 57 4 一氣苯基 Η Η D比D定一2 —基 58 4 —氯苯基 Η Η 啦口定—3 —基 59 4 一氟苯基 Η 甲基苯基 60 4 —氟苯基 Η 甲基 4 一氟苯基 61 4 —氟苯基 Η 甲基 2 —胺基苯基 62 4 一氟苯基 Η 甲基 2 —甲苯基 63 4 一氟苯基 Η 甲基 4—甲苯基 64 4 一氟苯基 Η 甲基 4一甲氧苯基 65 4 —氯苯基 Η 甲基 4-(丙烷磺醯基）苯基 66 4 —氟苯基 Η 甲基 3-苯并[1，3]二噚茂一5-基 67 4 一氟苯基 Η 甲基吡啶一 2-基 68 4 —氯苯基 Η 甲基口比口定—3 —某 69 4 一氯苯基 Η Η Η 70 4 -氟苯基 Η Η 甲基 -40- (34)200306182 71 4-氟苯基 Η Η 乙基 72 4 —赢苯基 Η Η 乙烯基 73 4 一氟^苯基 Η Η 環丙基 74 4 —氟苯基 Η Η 環己基 75 4 一氟苯基 Η Η 曱氧甲基 76 4 一氯苯基 Η Η 甲氧基乙基 77 4-氯苯基 Η Η 1 —經基—1 —甲基乙基 78 4 —氣苯基 Η Η -co2h 79 4-氟苯基 Η 甲基 Η 80 4 —氣苯基 Η 甲基曱基 81 4 一赢苯基 Η 甲基乙基 82 4 —氟苯基 Η 甲基乙烯基 83 4 一氯苯基 Η 甲基環丙基 84 4 —氟苯基 Η 甲基環己基 85 4 —氟苯基 Η 甲基甲氧曱基 86 4 一氯苯基 Η 甲基甲氧基乙基 87 4 —赢苯基 Η 甲基 1 —羥基—1 一曱基乙基 88 4 一氨苯基 Η 甲基 —co2h 89 3—三氟甲基苯基 Η 甲基苯基 90 3-三氟甲基苯基 Η 甲基 4 一氟苯基 91 3-三氟甲基苯基 Η 甲基 2 —胺基苯基 92 3-三氟甲基苯基 Η 甲基 2 -甲苯基 93 3—三氟甲基苯基 Η 甲基 4 一甲苯基 94 3-三氟甲基苯基 Η 甲基 4一曱氧苯基 (35) (35)200306182 95 3—三氟甲基苯基 Η 甲基 4一（丙烷磺醯基）苯基 96 3—三氟甲基苯基 Η 甲基 3-苯并[1，3]二噚茂一5-基 97 3—三氟甲基苯基 Η 甲基口比口定一 2 -基 98 3—三氟甲基苯基 Η 甲基口比D定——3 —基 99 3—三氟甲基苯基 Η 甲基 Η 100 3-三氟甲基苯基 Η 甲基甲基 101 3—三氟曱基苯基 Η 曱基乙基 102 3—三氟甲基苯基 Η 甲基乙烯基 103 3—三氟甲基苯基 Η 甲基環丙基 104 3—二氟曱基苯基 Η 甲基環己基 105 3—三氟甲基苯基 Η 甲基甲氧甲基 106 3—三氟甲基苯基 Η 甲基甲氧基乙基 107 3—三氟甲基苯基 Η 甲基 1 一羥基一 1 一甲基乙基 108 3—三氟甲基苯基 Η 甲基 —co2h 利用中間物，例如化合物5，作爲合宜的起始點，可依下述之步驟適當地製備類似物49 - 1 0 8以及屬於此類型的其他種。在下列實施例中，R1爲4 -氟苯基，然而，調製者可適當地替換任何與程序相容的起始材料，尤其是，苯基乙酸甲酯、4-氯苯基乙酸曱酯、以及3 - （三氟甲基）苯基乙酸甲酯。 -42- (36) 200306182 圖解II :製備類型I第二特色

試劑及條件：（a) (S) — ( ( α )—甲苄基胺，甲苯，14(TC，12hr 實施例 2 2— (4 —氟苯基）—3 — [2— (S) _ (1—苯基乙胺基）嘧啶—4 一基]一 6，7 —二氫—5 Η -吡唑并[1，2 — a] 吡唑—1 —酮（7 ) 製備 2— (4-氟苯基）一 3— [2 -（S) -（1—苯基乙胺基）嘧啶—4 —基]一 6，7 -二氫—5 Η -吡唑并[1，2 一 a]吡唑一 1 一酮（7 ):將上述製備的粗 2 -（ 4 —氟苯基）一 3 —（2-甲烷磺醯基嘧啶—4一基）一 6，7 —二氫 —5 Η —吡唑并[1，2 — a]吡唑—1 —酮，5，（ 0 · 8 6 克， 2.3毫莫耳）以及（S) - （―）一 α -甲基一苄基胺 (10.5毫升，81.6毫莫耳）溶於甲苯（18毫升）中。將產生的混合物在 l4〇°C下加熱2小時，待冷卻至室溫並在真空下移除溶劑。產生的殘餘物以矽土純化（1 : 1 EtO Ac/己烷）得到所要求的產物，其爲表 Π之類似物 59 〇 NMR ( 3 00 MHz，CDC13 ) δ -43- (37) 200306182 8.18(d，J = 5.1Hz，lH)， 7.42 — 7.3 4 ( m，7H )， 7.04(ddd，J = 9.0，6.9，2.1Hz，2H)， 6.39(d，J = 5.1Hz，lH)， 5.68 ( bd s，1H) ，5.10 ( m，1H)， 3.97 ( dt，J = 7.5，7.5，7.5 Hz，2H)， 2.45(bds，2H) ，1.67(m，2H)， 1.60(d，J = 7.5Hz，3H)； HRMS 計算値 C24H22FN50 ( M + H) + 4 1 6.1 8 8 7 ; 實驗値4 1 6.1 8 9 7 本發明抑制炎性細胞活素釋放的化合物之第二種類型爲4 — R 1 -經取代的—5 — ( 2 — R —經取代的—嘧啶—4 一基）一 1，2 -二氫吡唑一 3 —酮類，其一般架構如下列分子式：

R3R2 NIN Ί

0(CH2)nR4 其中，類型11第一個特色中包含之R2係包含經取代的或未經取代的環，R3包含ci — c4線性的、分支的、或環烷基單位，數値η爲0，如下列表III之定義。 -44 - 200306182 (38) 表 III 編號 R' R2 R3 R4 109 4 —赢苯基六氫吡啶-4-基甲基苯基 110 4 —氟苯基六氫吡啶-4 一基甲基 2 —經基苯基 111 4一氟苯基六氫吡啶-4 一基甲基 4 —羥基苯基 112 4 —氯苯基六氫吡啶一4 一基甲基 2—N—乙醯胺基苯基 113 4 一氟苯基六氣卩比B定一 4 一基甲基 3—N-乙醯胺基苯基 114 4-氟苯基六氫吡啶一 4-基甲基 2 —氰基苯基 115 4 —氣苯基六氨卩比U定-4 -基甲基 4 —氟苯基 116 4 —氯苯基六氨卩比D定- 4 一基甲基苄基 117 4 一氣苯基六氫吡啶一4-基甲基 (S) —α—甲节基 118 4 —氯苯基六氫咖定一4 一基甲基 (R) -α—甲苄基 119 4 一氟苯基 N-甲基六氫吡啶一4 一基甲基苯基 120 4 一氟苯基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基 2 —羥基苯基 121 4-氟苯基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基 4 —羥基苯基 122 4 —氟苯基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基 2—Ν —乙釀胺基苯基 123 4 —氟苯基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基 3 —Ν —乙釀胺基苯基 124 4 一氟苯基 N —甲基六氫吡啶一4 一基甲基 2 —氰基苯基 125 4 -氟苯基 N—甲基六氮Π比U定一4 一基甲基 4 —氟苯基 126 4 -氟苯基 N—甲基六氫吡啶一4 一基甲基苄基 127 4-氟苯基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基 (S) —α-甲苄基 128 4 -氟苯基 N—甲基六氫吡啶一4 一基甲基 (S) — α —甲卞某 129 4 一氟苯基嗎福啉-4 一基甲基苯基 130 | 4一氟苯基嗎福淋一 4 一基甲基 2 —經基苯基 - 45- (39)200306182 131 4 -氯苯基嗎福琳一 4 一基甲基 4 —羥基苯基 132 4 -氟苯基嗎福啉一4 一基甲基 2—Ν—乙釀胺基本基 133 4 -氟苯基嗎福啉一4 一基甲基 3—Ν—乙醯胺基苯基 134 4 -氟苯基嗎福啉一4 一基甲基 2 —氰基苯基 135 4 -氟苯基嗎福琳一 4 一基甲基 4 一氟苯基 136 4 —氟苯基嗎福啉一 4 —基甲基苄基 137 4 一氯苯基嗎福琳—4 —某甲基 (S) —α—甲苄基 138 4 -氯苯基嗎福琳一 4 一基甲基 (S) — α—甲苄基 139 4 -氟苯基 Ν -乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基苯基 140 4 -氯苯基 Ν-乙醯基六氫吡啶一4 一基甲基 2 —經基苯基 141 4 —氧苯基 Ν -乙醯基六氫毗啶一 4 一基甲基 4 —羥基苯基 142 4 -氟苯基 Ν —乙醯基六氫吡啶—4 一基甲基 2—Ν —乙醯胺基苯基 143 4—氯苯基 Ν —乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基 3—Ν—乙醯胺基苯基 144 4 -氯苯基 Ν-乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基 2 —氯基苯基 145 4 -氟苯基 Ν —乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基 4 一氣苯基 146 4 —氟苯基 Ν—乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基苄基 147 4 —氟苯基 Ν —乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基 (S) —α—甲苄基 148 4 -氟苯基 Ν—乙醯基六氫吡啶—4 一基甲基 (S) — α—甲基节基下列實施例是製備包含在本發明類型Π第一個特色類似物之化合物的方法。 -46 - (40) 200306182 圖解III :製備類型II第一特色

試劑及條件：（a) H2NNHCH3，CH2C12 ; — 78°C至室溫，2 hr

N〆 I Boc

試劑及條件：（0吡啶：rt，2 hr.

試劑及條件：（d) NaH，DMF ; 0〇C，1 hr_ - 47- (41)200306182

試劑及條件（e)間CPBA，CHC13 ; CTC，5分鐘

-48 - (42) (42)200306182 實施例 3 4— (4 -氟苯基）-2—甲基—5— (2 —苯氧基—嘧'卩定—4 —基）—1 一六氯〇比B定—4 —基一 1，2 -二氫一吡唑一 3 -酮（1 4 ) 製備（4 一氟苯基）一乙酸 N-甲基一醯肼（8)·在 —78°C下攬拌的甲基肼聯胺（1 1毫升，208.5毫莫耳）於C Η 2 C 12 ( 1 0 0毫升）溶液中逐滴添加市售之 4 —氟苯基一乙醯氯（12克，69.5毫莫耳）於 CH2C12(200毫升）溶液。在- 7 8 °C下將反應混合物攪拌2小時，然後緩慢的加熱至室溫。過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液以生成淡黃色的油。以矽土（ EtOAc )純化產生 7.6克 (6 1%產率）所要求的產物： ιϋ NMR ( 3 00 MHz ^ CDC13) δ 7.28 — 7.23 ( m， 2H)， 6.99— 6.92(m， 2H) ，3.87(s， 2H)， 3.190(s，2H) ，3.11(s，3H)； ESI/MS ： 183.1 ( M + H ). 製備 4—{N，一 [2— (4 —氟—苯基）—乙醯基]—Ν· 一甲基—肼基} 一六氫吡啶一 1 —羧酸第三丁酯（9 )在（4 一氟苯基）一乙酸 N-甲基醯肼，8，（2克，11毫莫耳）於乙醇（2 0毫升）的攪拌溶液中添加市售之4 -酮基一六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁酯（2.19克，1 1毫莫耳）。將反應混合物回流3 0分鐘’然後冷卻至室溫’其後添加NaCNBH3( 1.04克，16.5毫莫耳）。反應混合物之酸鹼度以濃HC1調至約3，在室溫下攪拌反應混合物3 (43) (43)200306182 小時。混合物以飽和的碳酸氫鈉中和並以CH2C12萃取三次。合倂有機相，在真空下乾燥（MgS04 )、過濾及濃縮。以矽土（ EtO Ac )純化產生3.7克（93%產率）所要求的產物。ESI/MS: 366.3 (M + H). 製備 4 — {Ν· — [2 — ( 4 —氟—苯基）—乙醯基]—Ν· 一甲基一 Ν — （2 -甲基硫基嘧啶—4 一羰基）一肼基}一六氫吡啶一 1 —羧酸第三丁酯（10 )在4 — {Ν· — [2— ( 4-氟一苯基）—乙醯基]-Ν’ —甲基—肼基}—六氫吡啶—1 一羧酸第三丁酯，9，（ 3.7克，1 0. 1毫莫耳）於吡啶 (1 〇毫升）之攪拌溶液中添加2 —甲基硫基一嘧啶—4 -甲醯氯（2.9克，1 5.2毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後以0. IN HC1稀釋並以CH2C12萃取三次。合倂有機相，在真空下乾燥（Mg S04)、過濾及濃縮。以矽土（ EtO Ac/己烷1 : 1 )純化產生1.0 5 8克（20%產率）所要求的產物。ESI/MS : 518.2 ( M + H). 製備 4 一 [4_(4 一氟苯基）—2—甲基—5— (2 —甲基硫基一嘧D定一 4 —基）—3 -酮基一 2，3 -二氫—Π比口坐一 1 一基]一六氫吡啶-1 一羧酸第三丁酯（11):在o°c 下在4 — {Ν’— [2— (4 —氟—苯基）—乙醯基]—N1—甲基一 Ν — （ 2 —甲基硫基一嘧啶一 4 一羰基）肼基} 一六氫吡啶—1—羧酸第三丁酯，10，（1,058克，2.05毫莫耳）於DMF ( 2毫升）之溶液中緩慢添加NaH ( 123毫克之 60%礦物油分散液，3.07毫莫耳）。在0°C下攪拌反應混合物1小時，然後以0. IN HC1終止反應。水層以CH2C12 (44) (44)200306182 萃取三次，合倂的有機層經乾燥（MgS04 )、過濾及在真空下濃縮。以矽土（ 20%MeOH/ CHC13 )純化產生0.743 克（73 %產率）所要求的產物。ESI/MS: 500.2 (M + H ). 製備4 一 [4 一（4 一赢本基）一 2—甲基一 5 —（2-甲烷磺醯基一嘧啶一 4 一基）—3 -酮基一 2，3 -二氫一吡唑一 1 一基]一六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁酯（1 2 ):在下在4 一 [4 一（4 一氟苯基）—2—甲基—5 —（2 -甲基硫基一嘧啶一 4 —基）—3 —酮基—2，3 —二氫吡唑—1 一基] 一六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁酯，11，（ 5.9克，1 2毫莫耳）於CHC 13 ( 2 00毫升）之溶液中添加間位一氯過苯甲酸（4克，23.3 7毫莫耳）。於攪拌5分鐘之後，添加飽和的亞硫酸氫鈉（20毫升），再攪拌反應混合物5分鐘。水層以 CH2C12萃取三次，合倂的有機層經乾燥 (MgS04 )、過濾及在真空下濃縮。粗材料未進一步純化即直接使用。製備4— [4— (4 —氟苯基）—2-曱基—5 —（2 —苯氧基一嘧B定一 4 —基）—3 -酮基一 2，3 -二氫一啦H坐—1 一基]一六氫吡啶一 1 —羧酸第三丁酯（1 3 ):在酚（0.1 1 克，1 . I6毫莫耳）於THF ( 5毫升）之溶液中添加NaH (0.0 2 4克之6 0 °/。礦物油分散液，〇 . 5 8毫莫耳）。於室溫下攪拌5分鐘之後，將所有4一 [4 一（4一氟苯基）一 2-甲基5 - （ 2 —甲院磺釅基一 D密η定一 4 —基）一 3 —酮基一 2，3 —二氫—吡唑一 1 —基]—六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁 -51 - (45) (45)200306182 酯，12，（0.154克，0.29毫莫耳）於THF ( 3毫升）溶液一次加入。在室溫下攪拌反應混合物1 4小時，然後以倒入NaHC〇3飽和水溶液終止反應。水層以CH2C12萃取三次，合倂的有機層以飽和的碳酸氫鈉淸洗，經乾燥 (MgS〇4)、過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物未進一步純化直接於下一步驟中使用。製備 4 一（4 一氟苯基）—2-曱基—5— (2 —苯氧基一嘧卩定—4 一基）—1—六氫卩比卩定—4 —基—1，2-二氫 —吡唑—3—酮（14):在4一 [4— (4一氟苯基）—2一甲基—5 -（2 —苯氧基—D密H定—4 —基）—3 —酮基—2,3 一二氫一卩比哩一 1 一基]—六氫吡啶一 1 一竣酸第三丁酯， 13，（ 9克，15.7毫莫耳）於CH2C12 ( 90毫升）溶液中添力[]2 0%TFA於CH2C12。於室溫下攪拌0.5 h之後，反應混合物在真空下濃縮。以製備型HPLC純化得到所要求的產物三氟基醋酸酯鹽。 lH NMR ( 3 00 MHz » CDC13) δ 8.57 ( d，J = 4.8 Hz，1 Η)， 7.46 ( dd，J = 7.8，7_8 Hz，2H)， 7.3 1 ( dd，J 二 7.5，7.5 Hz，2H )， 7.26-7.7.19 (m，3H)， 7.06(dd，J = 8.7，8.7Hz，2H)， 6.90(d，J = 4.8Hz，lH) ，3.40(m，lH)， 3 · 52 ( s，3H ) ，3 .33 ( m，2H )， 2.65 (m，2H) ，2.27(m，2H) ，1.73(m，2H) -52- (46) 200306182 HRMS 計算値 C25H24FN5〇2 ( Μ + Η) + 446.1992 ; 實驗値4 4 6 . 1 9 7 1 . 其它化合物之非限制性實施例包含類型II第一特色，包括·· 4— (4 —氟苯基）—2一甲基一 5 一（2-苯氧基一嘧口疋—4 —基）一 1— (N-甲基）六氫D比[I定一 4 —基一 1，2· 一二氫—吡唑一 3 -酮； 4 一（4 一氟苯基）一 2一甲基—5 一（2-苯氧基一嘧陡—4 一基）一 1—苄基一1，2 —二氫—吡唑—3 -酮； 4 (4 —鐘ί本基）—2 —甲基—5— [2— (2 —氣本氧基）嘧啶一 4 一基]一 1 一六氫吡啶—4 —基一 1，2 -二氫一 11比唑一 3〜酮；本發明抑制炎性細胞活素釋放的化合物之第二種類型爲4 — R'〜經取代的—5 — ( 2 — R —經取代的—嘧啶—4 — ^ — 1 ’ 2 一二氫吡唑—3 -酮類，其一般架構如下列分子式：

其中R2 或未經取代. κ 包含較低碳數烷基單位，R 包含經取代的代的環，數値η爲0，如下述定義之表IV。 -53- (47)200306182 表 IV 編號 R1 R2 R3 R4 149 4 一氟苯基甲基六氮D比D定一 4 一基苯基 150 4 —氣苯基甲基六氫D比陡- 4 -基 2 —羥基苯基 151 4 一氟苯基甲基六氫卩比D定- 4 -基 4 —羥基苯基 152 4 一氟苯基甲基六氣®；陡一 4 一基 2—N—乙釀胺基苯基 153 4 一氟苯基甲基六氨D比D定- 4 一基 3 —N—乙酸胺基本基 154 4 一氟苯基甲基六氯D比D定- 4 -基 2 -気基苯基 155 4 —氟苯基甲基六氨D比B定- 4 一基 4 —氟苯基 156 4 -氯苯基甲基六氨卩比卩定-4 一基苄基 157 4 一氟苯基甲基六氫吡啶一 4 —基 (S ) — α —甲卞基 158 4 —氯苯基甲基六氨卩比B定- 4 -基 (S) — α—甲苄基 159 4 —氟苯基甲基 N-曱基六氫吡啶一 4 一基苯基 160 4 一氟苯基甲基 N—甲基六氫吡啶—4 一基 2-羥基苯基 161 4 —氟苯基甲基 N —甲基六氫吡啶—4 一基 4 —羥基苯基 162 4 —氣苯基甲基 N -甲某六氣啦卩定—4 —基 2—Ν —乙釀胺基苯基 163 4 一氯苯基甲基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基 3 —Ν —乙釀胺基本基 164 4 一氟苯基甲基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基 2 —氯基苯基 165 4 —氯苯基甲基 N—甲基六氫吡啶一 4 —基 4 —截苯基 166 4 —氟苯基甲基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基苄基 167 4 —氟苯基甲基 N—甲基六氫吡啶一4 一基 (S) — α—甲苄基 168 4 一氟苯基甲基 N—甲基六氫吡啶一 4 —基 (S) — α —甲节基 169 4 一氟苯基甲基嗎福啉-4-基苯基 170 4 一氯苯基甲基嗎福啉一4一基 2 —翔基苯基

-54- (48) 200306182 171 4 一氟苯基甲基嗎福啉一4 一基 4-羥基苯基 172 4 一氟苯基甲基嗎福啉一4 一基 2 - N —乙釀胺基苯基 173 4 —氟苯基甲基嗎福啉一4 一基 3—N—乙醯胺基苯基 174 4 —氯苯基甲基嗎福啉一 4 —基 2 —氰基苯基 175 4 —氯苯基甲基嗎福啉一 4 —基 4 一氟苯基 176 4 —氟苯基甲基嗎福琳一 4 一基苄基 177 4 —氟苯基曱基嗎福琳一 4 一基 (S) - α-甲苄基 178 4 —氟苯基甲基嗎福啉一4 一基 (S) —α—甲苄基 179 4 —氟苯基甲基 N -乙醯基六氫吡啶一 4 一基苯基 180 4 —氟苯基甲基 N —乙醯基六氫吡啶—4 —基 2 —羥基苯基 181 4 —氟苯基甲基 N -乙醯基六氫吡啶一 4 一基 4 —經基苯基 182 4 一氯苯基甲基 N -乙醯基六氫吡啶一 4 一基 2—Ν—乙醯胺基苯基 183 4 —氟苯基甲基 N—乙醯基六氫吡啶—4一 A 3—Ν—乙醯胺基苯基 184 4 一氟苯基甲基 N-乙醯基六氫吡啶一4 一基 2 —氯基苯基 185 4 一氟苯基甲基 N -乙醯基六氫吡啶- 4—基 4 —氟苯基 186 4 一氣苯基甲基 N -乙醯基六氫吡啶- 4 -基苄基 187 4 一氟苯基甲基 N-乙醯基六氫吡啶—4 —基 (S) — α —甲苄基 188 4 —氟苯基甲基 N-乙醯基六氫毗啶—4—基 (S) —α-甲节基

下列實施例是製備包含在本發明類型II第二個特色類似物之化合物的方法。 -55- (49)200306182 圖解IV :製備類型z z第二特色

15 試劑及條件：（a) H2NNHCH3，CH2C12，—78°C至 rt，2 hr 、NBoc

NIB

15 試劑及條件：（b) i)回流 0 5 hr ; ii) NaCNBH3，HO，EtOH ; rt，3 hr

16

COCI

17 試劑及條件··（c)吡啶；rt ’2 llr -56- (50)200306182

17 18 試劑及條件：（d) NaH，DMF ; ot ’ 1 hr.

18 19 試劑及條件：（e)間C.PBA，CHC13 : 0°C，5分鐘

試劑及條件：（0 酚，NaH ’ THF ; rt，14 hr. -57- (51)200306182

試劑及條件：（g) TFA，CH2C12 : rt，30分鐘

實施例 4 4 一（4 一氟苯基）一 2-六氫吡啶一 4〜基—5— (2 —苯氧基—嘧H定—4 一基）—1—甲基—1，2-二氫一吡唑—3 —酮（2 1 ) 製備 2 —甲基硫基—嘧Π定—4 一殘酸 N -甲基〜_肼 (15 ):在—78°C下攪拌的甲基肼聯胺（17毫升，318 毫莫耳）於CH2C12 ( 5 00毫升）溶液中逐滴添加市售之2 —甲基硫基—嘧啶—4 —甲醯氯（2 〇克，1 〇 6毫莫耳）於 CH2C12 ( 5〇〇毫升）溶液。在—7S°C下將反應混合物攪拌 2小時，然後緩慢的加熱至室溫。反應混合物在減壓下濃縮以生成紫色油。以矽土（ EtOAc/己烷1 : 1 )純化產生6.9 8克（3 3 %產率）所要求的產物。 4 NMR ( 3 00 MHz，CDC13 ) 5 8.69— 8.64 (m，lH) ，7.35—7.08(m，lH)， 3.40(s，3H) ，3.36(s，2H) ，2.59(s，3H); ESI/MS ： 199.1 ( M + H ). 製備 4 — [N1 -甲基—N，一（ 2 —曱基硫基一嘧啶—4 -58- (52) (52)200306182 一羰基）—肼基]六氫吡啶一 1 —羧酸第三丁酯（1 6 ):在攪拌的 2 -甲基硫基嘧啶-4 一羧酸 N -甲基一醯胼， 15，（15克，75.8毫莫耳）於乙醇（60毫升―）溶液中添加4 一酮基-六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁酯（1 5 . 1克， 75.8毫莫耳）。反應混合物回流1 . 5小時，待冷卻至室溫後添加 NaCNBH3 (7.14克，113.7毫莫耳）。反應混合物之酸鹼度以濃HC1調至約3，在室溫下攪拌反應混合物3小時。混合物以飽和的碳酸氫鈉中和並以CH2C12萃取三次，合倂的有機層經乾燥（Mg S 0 4 )、過濾及在真空下濃縮。以矽土（EtOAc)純化產生19.7克（68%產率）所要求的產物。 NMR ( 3 0 0 MHz ^ CDC13 ) δ 8·70 ( q，J = 2.9 Hz，1Η)， 7.36— 7.27(m，lH) ，4.16(q，J = 6.9Hz，lH)， 3.97— 3.78(m，2H) ，3.37(d，J=16Hz，3H)， 2.91— 2.79 (m，2H) ，2.61(s，3H)， 1.93— 1.89(m，2H) ，1·70— 1.65(m，2H)， 1.48 ( d，J = 8 Hz) ，9H ) ； ESI/MS ： 3 82.3 ( M + H ) 製備 4 一 {N— [2— (4 —氟—苯基）—乙驢基]—N，— 甲基一 — ( 2 —甲基硫基—R密卩定—4 —羰基）—肼基）— 六氫吡啶—1 —羧酸第三丁酯（17 ).在0°c下4〜[N，—甲基—(2 —甲基硫基—D密Π定—4 —羰基）—肼基]六氫吡啶一 1 —羧酸第三丁酯，16，（ 1 9 · 8克，5 1 . 7毫莫 -59- (53) (53)200306182 耳）於吡啶（25毫升-）之攪拌溶液中添加（4 一氟苯基）乙醯氯（1〇克，57.9毫莫耳）。將反應混合物緩慢的加熱至室溫，然後攪拌2小時。然後在真空下濃縮反應混合物。以矽土（ l〇〇%EtOAc)純化產生42克所要求的產物： 'H NMR ( 3 00 MHz，CDCU ) δ 8.80— 8.70 ( m，lH) ，7.40-7.32(m，lH)， 7.29-7.18 (m，2H) ，7.07-6,94(m，2H)， 4.24-4.10 (m，3H) ，3.82-3.59 (m，2H)， 3.33(d，J = 8.4Hz，3H) ，2·88— 2.67 (m，2H)， 2.60(d，J=18.6Hz，3H) ，1·96— 1.92(m，2H)， 1.70 — 1.65 ( m，2H) ，1.48(d，J = 4.0Hz，9H)； ESI/MS ： 5 18.2( M + H ). 製備 4— [4 一（4 —氟苯基）—2 —甲基—3— (2 —甲基硫基—嘧啶一 4 一基）—5 —酮基—2，5 —二氫—吡唑一 1 —基]—六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁酯（1 8 ).在（TC下在 4 — {N — [2— (4 —氟—苯基）—乙醯基]—N1—甲基一 N1 一（2 -甲基硫基—嘧B定一 4 一鑛基）肼基} 一六氫D比π定一 1 一羧酸第三丁酯，17，（26.7克，51.7毫莫耳）於DMF (50毫升）之溶液中緩慢添加NaH ( 3. 1克之60%礦物油分散液，7 7 · 5 5毫莫耳）。在〇 °C下攪拌反應混合物〇 . 5 小時，然後以IN HC1終止反應。水層以CH2C12萃取三次。合倂有機相，經乾燥（MgS04)、過濾及在真空下濃縮。以矽土（ 100%EtOAc )純化產生 12克（45%產率） (54) 200306182 所要求的產物： lH NMR ( 3 00 MHz » CDC13) δ 8.50 (d，J = 4.9 Hz，1 Η) j 7.35 — 7.29 ( m, 2H) ’ 7. 02 ( t，J = 6.8 Hz，2H )， 6.85(d，J = 5.1Hz，lH) ，4.42— 4.32(m，3H)， 3.28(s，3H) ，2.88(t，12.8Hz，2H)， 2.58 (s，3H) ，2.79— 2.39 (m，2H)，

1.94(d，J=11.7Hz，2H) ，1.50(s，9H)； ESI/MS ： 5 00.3 ( M + H ). 用於將化合物11轉化成類似物14 (如圖解III所述）之相同方法可用以轉化化合物1 8成圖解IV之類似物 2卜 4 一（4_氟苯基）一 1—甲基—5— (2 —苯氧基—&密啶—4 一基）—2 —六氫吡啶—4 —基一 1，2 —二氫—吡唑一 3 —酮三氟—乙酸鹽（21):

NMR ( 3 00 MHz ^ CD3OD) δ 8.64(dd，J = 5.4，2.1Hz，lH)， 7.44— 7.05 (m，l〇H) ，4.61-4.47 (m，l Η)， 3.55(m， 2H ) ，3.39(bs，3H)， 3.21— 3.13 (m，2H) ，2.89— 2,78 (m，2H)， 2.09 ( m，2H ). HRMS 計算値 C25H24fn5 02 ( M + H) + 446.1 992 ; 實驗値4 4 6.2 0 1 3 . 包含本發明類型III類似物之化合物具有下列分子 -61 - (55)200306182 式：〇

其中包含類型III第一特色之化合物具有下列分子式： ·

其中R3爲Ci — C4烷基，R7爲芳基，R2、R3、R6b、及R7如下列表V所述。當R6b不爲氫時，類似物之立體化學如上述。 -62- (56)200306182 表 V 編號 R1 R3 R6b R7 189 六氫吡啶一4-基甲基氫苯基 190 六氫吡啶一4 一基甲基氫 4 -氟苯基 191 六氫吡啶一4 一基甲基氫 2 -胺基苯基 192 六氫吡啶一4-基甲基氫 2—甲苯基 193 六氨口比D定—4 —基甲基氫 4—甲苯基 194 六氫吡啶一4 一基甲基氫 4—甲氧苯基 195 六氫吡啶一4 一基甲基氫 4—(丙烷磺醯基）苯基 196 六氮D比卩定一 4 -基甲基氫 3 —苯并[1，3]二噚茂一5-基 197 六氯啦陡一 4 -基甲基氫口比口定——2——基 198 六氫吡啶一4 一基甲基氣 []比口定—3 —基 199 N—甲基六氫吡啶一4 一基甲基氫苯基 200 N—甲基六氫吡啶一 4 —基甲基氫 4 一氟苯基 201 N—甲基六氮舭B定一4 一基甲基氫 2 —胺基苯基 202 N —甲基六氫吡啶—4 一基曱基氫 2—甲苯基 203 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基氫 4-甲苯基 204 N—甲基六氫吡啶一 4 —基甲基氫 4一甲氧苯基 205 N-甲基六氫吡啶一 4 一基甲基氫 4一（丙烷磺醯基）苯基 206 N—甲基六氫吡啶一4 一基甲基氫 3-苯并[1，3]二腭茂一5-基 207 N—甲基六氫吡啶一 4 —基甲基氫口比口定一 2 -基 208 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基氫口比U定——3——基 209 嗎福啉-4 一基甲基氫苯基 210 嗎福咐一 4 一基甲基氫 4 一氟苯基 200306182 C57) 211 嗎福啉- 4 -基甲基氫 2 —胺基苯基 212 嗎福琳一 4 一基甲基氫 2 —甲苯基 213 嗎福琳一 4 一基甲基氫 4 一曱苯基 214 嗎福琳—4 —某甲基氫 4一甲氧苯基 215 嗎福琳一 4 -基甲基氣 4一（丙烷磺醯基）苯基 216 嗎福琳- 4 -基甲基 Μ 3-苯并[1，3]二鸣茂一5-基 217 嗎福啉-4 一基甲基氫口比卩定—2 —基 218 嗎福啉-4 一基甲基氫口比口定一3 —基 219 N —乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基氫苯基 220 N —乙醯基六氫吡啶一 4 —基甲基氫 4 —氟苯基 221 N—乙釀基六氯卩比卩定—4 一基甲基氫 2 —胺基苯基 222 N—乙醯基六氫吡啶—4 一基甲基 Μ 2—曱苯基 223 N —乙釀基六氧D比卩定一 4 一基甲基氫 4 —甲苯基 224 N -乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基氫 4—甲氧苯基 225 N -乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基 Μ 4—(丙烷磺醯基）苯基 226 N —乙醯基六氫吡啶—4 一基曱基氫 3-苯并[1，3]二Df茂一5-基 227 N —乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基氫咖定—2 —基 228 N —乙醯基六氫吡啶—4 一基甲基氫口比B定—3 —基 229 六氫咖定一 4 一基甲基甲基苯基 230 六氨D比D定一 4 一基甲基甲基 4 一赢苯基 231 六氫吡啶一 4 一基甲基甲基 2-胺基苯基 232 六氫吡口定—4 —基曱基甲基 2 —曱苯基 233 六氫吡啶一4 一基甲基甲基 4 一甲苯基 234 六氫吡啶一4 一基甲基甲基 4一甲氧苯基 (58) 200306182 (58)

235 六氨耻D定- 4 -基甲基甲基 4一（丙烷磺醯基）苯基 236 六氫吡啶一4 一基甲基甲基 3 —苯并[1，3]二Df茂—5-基 237 六氫吡啶一4 一基甲基甲基口比口定一 2 —基 238 六氫RfctD定一4 一基甲基甲基咖定—3 -基 239 N—甲基六氫吡啶一 4 —基甲基甲基苯基 240 N—甲基六氨P比D定一4 一基甲基甲基 4 -氟苯基 241 N—甲基六氫吡啶一 4 一基曱基甲基 2-胺基苯基 242 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基甲基 2 —甲苯基 243 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基曱基 4一甲苯基 244 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基甲基 4—甲氧苯基 245 N —甲基六氫吡啶—4 一基甲基甲基 4—(丙院擴釀基）苯基 246 N-甲基六氫吡啶一4 一基曱基甲基 3-苯并[1，3]二噚茂—5 —基 247 N-甲基六氫吡啶一 4 一基甲基甲基口比卩定一 2 —基 248 N-甲基六氫吡啶—4 —基甲基甲基吡啶一 3—基 249 嗎福琳- 4 一基甲基甲基苯基 250 嗎福啉-4 一基甲基甲基 4 -氟苯基 251 嗎福琳- 4 一基曱基甲基 2 —胺基苯基 252 嗎福啉-4一基甲基甲基 2—甲苯基 253 嗎福琳- 4 一基甲基甲基 4一甲苯基 254 嗎福啉-4-基曱基甲基 4—甲氧苯基 255 嗎福啉-4 一基甲基甲基 4一（丙烷磺醯基）苯基 256 嗎福啉-4-基甲基甲基 3-苯并[1，3]二腭茂一5-基 257 嗎福啉一4 一基甲基甲基口比B定一2 —基 258 嗎福琳—4 —某甲基甲基吡啶一 3-基 65- (59) (59)200306182 259 N —乙釀基六氨卩比卩定一4 一基甲基甲基苯基 260 N—乙醯基六氫吡啶-4 一基甲基甲基 4 一氟苯基 261 N—乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基甲基 2 —胺基苯基 262 N—乙隨基六氨卩比D定一4 一基甲基甲基 2—甲苯基 263 N—乙醯基六氫吡啶一 4 —基甲基甲基 4 —曱苯基 264 N—乙釀基六氮D比卩定—4 一基甲基甲基 4—甲氧苯基 265 N—乙釀基六氨D比D定一4 一基甲基甲基 4—(丙院礦釀基）苯基 266 N -乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基甲基 3-苯并[1，3]二腭茂一5-基 267 N —乙醯基六氫吡啶—4 —基甲基甲基口比D定——2——基 268 N—乙釀基六氣卩比D定一4 一基甲基甲基口比口定—3 —某利用中間物，例如化合物 1 2，作爲合宜的起始點，可依下述之步驟適當地製備類似物1 8 9 - 2 6 8以及屬於此類型的其他種。在下列實施例中，R1爲4 -氟苯基，然而，調製者可適當地替換任何與程序相容的起始材料，尤其是，苯基乙酸甲酯、4 -氯苯基乙酸甲酯、以及 3 -(三氟甲基）苯基乙酸甲酯。 -66- (60) 200306182 圖解V :製備類型III第一特色〇

試劑及條件：（b) TFA，CH2C12 ; rt，30分鐘實施例 5 4— (4—氟苯基）—2—甲基一 5 — [2—（1 一苯基乙胺基）一卩密卩定一 4 —基]一 1—六氨啦卩定一 4 一基― 1，2 —二氫吡唑—3 —酮（2 3 ) 製備 4 一 {4 一（4 一氟苯基）—2-曱基—3 —酮基一 5 - [2 - (1 一苯基乙胺基）—嘧啶一 4 —基]—2，3 —二氫一吡唑一 1 一基} 一六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁酯（22 ): 在〇°C下在4 一 [4— (4 —氟苯基）—2 —甲基一 5— (2 — 甲烷磺醯基一嘧啶—4 一基）一 3 -酮基一 2，3 -二氫一吡 -67- (61) 200306182 嗤—1〜基]一六氫吡啶—1 —羧酸第三丁酯，12，（6 克’ 12毫莫耳）於甲苯（30毫升）之溶液中添加（s ) 一 (^ ) 一曱苄基胺（1.55毫升，24毫莫耳）。於90°C 下攪拌2小時之後，待反應混合物冷卻至室溫，然後在真空下濃縮。以矽土（ 50%EtOAc )純化產生42克所要求的產物。

製備 4— (4 —氟苯基）一 2-甲基一 5— [2— (1—苯基乙胺基）—嘧卩定一 4 一基]一 1 _六氫D比卩定—4 一基—1，2 一二氫吡唑—3 —酮（23):在4一 [4 一（4 —氟苯基）一 2 -甲基一 5— (2-甲烷磺醯基—嘧啶—4 —基）一 3 -酮基—2，3 —二氫一吡唑一 1 —基]—六氫吡啶一 1 —羧酸第三丁酯，22，（6克，12毫莫耳）（9克，15.7毫莫耳）

於 CH2C12 ( 90毫升）之溶液中添加入 20%TFA於 CH2C12。於室溫下攪拌0.5 h之後，反應混合物在真空下濃縮。以製備型HPLC純化得到所要求的產物三氟基醋酸酯鹽。[a]D— 40° (cl.8， MeOH )， lK NMR ( 3 00 MHz » CD3〇D) δ 8.30(d，J = 4.8Hz，1H)， 7.42— 6.96(m，9H) ，6.50(d，J = 4.8Hz，lH)， 5.14— 5.08 (m，1 H) ，4.10— 4.02(m，1 H)， 3.56(s，3H) ，3.50— 3.42(m，lH)， 3.3 8 - 3.22 ( m ^ 2H) ，3.01— 2.85(m，2H)， 2.22 - 1 .70 ( m ^ 3H ) ，1.52(d，J = 6.9Hz，3H). HRMS 計算値 C27H29FN60 ( M + H) + 473.2465 ; -68- (62) 200306182 實驗値473·2486· 其它包含類型in第一特色化合物之非限制性貫施例，包括： 4- (4 —氟苯基）—2 —甲基—5— {2— [1 — （4 一氟苯基）乙基胺基]一嘧啶—4 —基} — 1 一六氫吡啶一 4 一基 —1，2 -二氫吡唑—3 -酮； 4 - (4 —氟苯基）—2 —甲基一 5— {2— [1 —（3 - 氟

苯基）乙胺基]一嘧啶一 4一基}一1 一六氫吡啶一 4一基一 1，2 -二氯D比坐一 3 —酉同； 4 - (4 一氟苯基）—2- 甲基—5— {2— [1 — （2- 氣苯基）乙基胺基]一嘧啶一 4 一基} 一 1 一六氫吡啶一 4 一基 —1，2 -二氫吡唑—3 —酮；

本發明抑制炎性細胞活素釋放的化合物之類型111第二特色爲4 一氟苯基一 5 — ( 2 - R -經取代的一嘧啶一 4 一基）一 1，2 -二氫吡唑—3 -酮類，其一般架構如下列分子式：

其中R3爲Cl — C4烷基，R7爲經取代的或未經取代的 Ci — C4烷基，R2、R3、R6b、及R7如下列表VI所述。當 R6b不爲氫時，類似物之立體化學如上述。 -69- (63) 200306182 (63)

表 VI 編號 R2 R3 R6b R7 269 六氫吡啶—4 一基甲基氧氫 270 六氨口比口定一4 —基甲基氫甲基 271 六氫吡啶一4 一基甲基氫乙基 272 六氫fltt卩定一4 一基甲基氫乙烯基 273 六氮卩比陡一 4 一基甲基氫環丙基 274 六氫吡啶一4 一基甲基氫環己基 275 六氫卩比陡一4 一基甲基氫曱氧甲基 276 六氫吡啶一4 一基甲基氫甲氧基乙基 277 六氮卩比卩定一4 一基甲基氫 1—羥基一 1 —曱基乙基 278 六氫批卩定—4 —基甲基氫 —co2h 279 N-甲基六氫吡啶一 4 一基甲基氫氫 280 N —甲基六氣D比B定一 4 —基甲基氫甲基 281 N—甲基六氫吡啶—4 一基甲基氫乙基 282 N-甲基六氣D比U定一 4 一基甲基氫乙烯基 283 N —甲基六氮D比卩定一4 一基甲基氣環丙基 284 N-甲基六氫吡啶一 4 一基甲基氫環己基 285 N—甲基六氫吡啶一4 一基甲基氫甲氧甲基 286 N-甲基六氫吡啶一4 一基甲基氫甲氧基乙基 287 N-甲基六氮D比B定一 4一基甲基氫 1—羥基一 1 —甲基乙基 288 N-曱基六氫吡啶—4一基甲基氫 —co2h 289 嗎福啉一4 一基甲基氫氫 290 嗎福啉一4一基甲基氫甲基 -70- (64)200306182 291 嗎福啉一 4 一基甲基氫乙基 292 嗎福琳一 4 一基甲基氫乙烯基 293 嗎福啉一 4 一基曱基氫環丙基 294 嗎福啉一 4 一基甲基氫環己基 295 嗎福琳一 4 一基甲基氫甲氧曱基 296 嗎福啉一4 一基甲基氫甲氧基乙基 297 嗎福啉一 4 一基甲基氫 1 —經基—1 —甲基乙基 298 嗎福啉一 4 一基甲基氫 -co2h 299 N -乙醯基六氫吡啶—4 -基甲基氫氫 300 N —乙醯基六氫吡啶—4 —基甲基氫甲基 301 N -乙醯基六氫吡啶一 4 —基甲基氫乙基 302 N -乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基氫乙烯基 303 N -乙醯基六氫吡啶—4 -基甲基氫環丙基 304 N —乙醯基六氫吡啶—4 -基甲基氫環己基 305 N —乙醯基六氫吡啶一 4 -基甲基氫甲氧甲基 306 N-乙醯基六氫吡啶一 4 -基甲基氫甲氧基乙基 307 N -乙醯基六氫吡啶—4 -基甲基氫 1 一羥基一1 —甲基乙基 308 N-乙釀基六氨D比B定一 4-基甲基氫 -co2h 309 六氫吡啶一4 一基甲基甲基氫 310 六氫吡啶一4 一基甲基甲基甲基 311 六氫卩比卩定一4-基甲基甲基乙基 312 六氫吡啶一4-基甲基甲基乙烯基 313 六氨耻卩定一 4 -基甲基甲基環丙基 314 六氣D比淀一 4 一基甲基甲基環己基 (65)200306182 315 六氣口比口定——4 —基甲基甲基甲氧甲基 316 六氣D比B定一 4 一基甲基甲基曱氧基乙基 317 六氫啦B定一4 一基甲基甲基 1 —經基—1 —曱基乙基 318 六氫吡啶-4-基甲基甲基 -co2h 319 N—甲基六氫吡啶一 4 —基甲基甲基氫 320 N—甲基六氮舭D定一 4 —基甲基甲基甲基 321 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基甲基乙基 322 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基甲基乙烯基 323 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基甲基環丙基 324 N—曱基六氫吡啶—4 一基甲基甲基環己基 325 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基甲基甲氧甲基 356 N—甲基六氣卩比D定一 4 一基甲基甲基甲氧基乙基 327 N—甲基六氫吡啶一4 一基甲基甲基 1—羥基一 1 —甲基乙基 328 N—甲基六氫吡啶一 4 —基甲基甲基 —co2h 329 嗎福啉一4-基甲基甲基氫 330 嗎福啉一4-基甲基甲基甲基 331 嗎福啉-4-基甲基甲基乙基 332 嗎福琳一 4 一基甲基甲基乙烯基 333 嗎福啉-4 一基甲基甲基環丙基 334 嗎福啉一 4-基甲基甲基環己基 335 嗎福啉-4 一基甲基甲基甲氧甲基 336 嗎福啉一4-基甲基曱基甲氧基乙基 337 嗎福琳一4 一基甲基甲基 1—羥基一 1 —甲基乙基 338 嗎福琳一 4 一基甲基甲基 —co2h (66) (66)200306182

339 N-乙釀基六氨卩比卩定-4-基甲基甲基氫 340 N —乙醯基六氫吡啶一 4 一基曱基曱基甲基 341 N —乙醯基六氫吡啶- 4 -基甲基甲基乙基 342 N—乙釀基六氮卩比D定一 4 一基甲基甲基乙烯基 343 N—乙醯基六氫吡啶-4-基甲基甲基環丙基 344 N-乙釀基六氨卩比D定一4-基甲基甲基環己基 345 N—乙醯基六氫吡啶一 4 —基甲基甲基甲氧甲基 346 N -乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基甲基甲氧基乙基 347 N—乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基甲基 1—羥基一1 —甲基乙基 348 N -乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基甲基 CO2H 利用中間物，例如化合物 1 2，作爲合宜的起始點，可依下述之步驟適當地製備類似物269 - 3 48以及屬於此類型的其他種。在下列實施例中，R1爲4 -氟苯基，然而，調製者可適當地替換任何與程序相容的起始材料，尤其是，苯基乙酸甲酯、4 -氯苯基乙酸甲酯、以及 3 — (三氟甲基）苯基乙酸甲酯。 -73- (67)200306182 圖解VI :製備類型III第二特色

-74- (68) (68)200306182 實施例 6 4— (4—氟苯基）一 5 - [2 - （2—甲氧基一 1— (S)—甲基-乙胺基）嘧啶—4 一基]一 2-甲基一 1 —六氫吡啶—4 一基—1，2 —二氫吡唑—3 —酮（2 5 ) 製備 4— {4— (4 —氟苯基）一 2—甲基—3 —酮基一 5 — [2 — ( 2 —甲氧基一1 一（ S )—甲基乙胺基）一嘧啶一 4 一基]一 2，3 -二氫—吡唑一 1 一基}—六氫吡啶—1—羧酸第三丁酯（24 ):在（TC下在4 — [4 一（ 4 —氟苯基）— 2 —甲基一 5 - （2-甲烷磺醯基—嘧啶—4 —基）—3 —酮基一 2，3 —二氫一吡唑—1 —基]—六氫吡啶—1 —羧酸第三丁酯，12，（6克，12毫莫耳）於甲苯（30毫升）之溶液中添加（S) — 2 —胺基—3 —甲氧基丙烷（2·14克， 24毫莫耳）。於90°C下攪拌2小時之後，待反應混合物冷卻至室溫，然後在真空下濃縮。以矽土（ 50% EtO Ac/己烷）純化產生所要求的產物。製備 4— (4 —氟苯基）一5 - [2— (2 —甲氧基—1 — (S) —甲基一乙胺基）嘧啶一 4 —基]一 2-甲基一1 一六氫吡啶一 4 —基一 1，2 —二氫吡唑—3 —酮（2 5 ):在 4 —{4— (4 一氟苯基）—2 —甲基—3 —酮基—5— [2— (2 一甲氧基—1 一甲基一乙胺基）一卩密卩定—4 —基]一 2 ’3 — 二氫一吡唑一 1 一基} 一六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁酯， 24，（6.5克，12毫莫耳）於CH2C12(90毫升）之溶液中添加20%TFA於CH2C12。於室溫下攪拌0.5 h之後，反應混合物在真空下濃縮。以製備型HPLC純化得到所要求的產物三氟基醋酸酯鹽。[a ]D - 1 5 ° ( c 1.7， -75- (69) (69)200306182

MeOH )， lH NMR ( 3 0 0 MHz ^ CD3OD) δ 8.32 ( d ^ J = 4.8Hz，lH) » 7.3 3 - 7.2 8 ( m , 9 )， 7. 10 — 7.04 ( m，2H ) ，6.6 4 ( d，J = 4 · 8 Hz， ] Τΐ H )， 4.35— 4.19 (m，2H) ，3.63(s，3H)， 3.59— 3.35 (m，4H) ，3.37(s，3H)， 3.12— 3.01 (m，2H) ，2.26—2.17 (m，4H)， 1.21 ( d，J = 6.9 Hz，3H). HRMS 計算値 C23H29FN602(M + H) + 441.2414; % 實驗値4 4 1.2 4 1 0 . 其它包含類型III第二特色化合物之非限制丨土買施例，包括： 4— (4 —氣苯基）—5 - [2— (2 —曱氧基—（s) —甲基一乙胺基）—嘧啶一 4 —基]—2 —甲基一 1〜（N〜乙醯基）六氫吡啶一 4 一基—1，2 —二氫吡唑一 3 -酮； 4— (4 一氟苯基）—5 — [2— (1— (S)—甲基一丙基胺基）一口密卩定—4_基]—2 —曱基—1— (N —乙醯基）六氫吡啶一 4 一基一 1，2 —二氫吡唑一 3 -酮；本發明抑制炎性細胞活素釋放的化合物之類型III第一* f寸色爲 4 —截苯基一 5 -（ 2 - R -經取代的一 R密卩定—4 一基）—1 ’ 2 -二氫吡唑一 3 —酮類’其一般架構如下列分子式： -76- (70) 200306182 〇

R7

其中R2爲Ci — C4烷基，R7爲芳基，R2、R3、R6b、及R7如下列表VII所述。當R6b不爲氫時，類似物之立體化學如上述。

-77- (71) 200306182 (71)

表 VII 編號 R2 R3 R6b R7 349 甲基六氫吡啶一4 一基氫苯基 350 甲基六氫吡啶一4一基氫 4 —氯苯基 351 甲基六氫呖D定一4 一基氫 2 -胺基苯基 352 曱基六氣啦卩定一 4 一基氫 2-甲苯基 353 甲基六氫姐I淀一4 一基氫 4—甲苯基 354 甲基六氫吡啶一 4-基氫 4一甲氧苯基 355 甲基六氫吡啶一4-基氫 4—(丙烷磺醯基）苯基 356 甲基六氨啦D定一 4 一基氫 3-苯并[1，3]二噚茂一5-基 357 甲基六氨啦B定- 4 一基氫吡啶—2-基 358 甲基六氫吡啶一 4 一基氫口比口定—3 —某 359 甲基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基氫苯基 360 甲基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基氣 4 -氟苯基 361 甲基 N —甲基六氫吡啶—4 一基氫 2 -胺基苯基 362 曱基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基氫 2—甲苯基 363 甲基 N—甲基六氨D比卩定—4 —基氫 4-甲苯基 364 曱基 N—曱基六氫吡啶一 4 一基氫 4—甲氧苯基 365 甲基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基氫 4一（丙院擴醯基）苯基 366 甲基 N —甲基六氫吡啶—4 —基氫 3 —苯并[1，3]二噚茂—5-基 367 甲基 N—甲基六氫啦D定一 4 一基氫咖定—2 —基 368 甲基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基氫口比口定——3——基 369 甲基嗎福啉一4 一基氫苯基 370 甲基嗎福啉-4-基氫 4 一氟苯基 - 78- (72)200306182 371 甲基嗎福啉-4-基氫 2-胺基苯基 372 甲基嗎福啉一4 一基氫 2-甲苯基 373 甲基嗎福啉-4-基氣 4一曱苯基 374 甲基嗎福啉-4-基氫 4一甲氧苯基 375 甲基嗎福琳—4 —某氫 4—(丙烷磺醯基）苯基 376 甲基嗎福啉-4-基氫 3 —苯并[1，3]_^茂—5 —基 377 甲基嗎福琳- 4 -基氫吡啶一 2-基 378 甲基嗎福琳- 4 -基氫口比口定—3 —某 379 甲基 N —乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫苯基 380 甲基 N—乙醯基六氫吡啶—4 一基氫 4 一氣苯基 381 甲基 N —乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫 2 —胺基苯基 382 甲基 N —乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫 2—甲苯基 383 甲基 N-乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫 4—甲苯基 384 甲基 N-乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫 4—甲氧苯基 385 甲基 N —乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫 4-(丙烷磺醯基）苯基 386 甲基 N -乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫 3-苯并[1，3]二噚茂一5-基 387 曱基 N-乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫吡啶一 2-基 388 甲基 N—乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫咖定—3 —基 389 甲基六氫吡啶一 4 一基甲基苯基 390 甲基六氫吡啶一4 一基甲基 4 一集苯基 391 甲基六氫吡啶-4-基曱基 2 —胺基苯基 392 甲基六氫吡啶一4一基甲基 2—曱苯基 393 甲基六氣H比卩定一 4 一基甲基 4一甲苯基 394 甲基六氫吡啶一 4 一基甲基 4一甲氧苯基 (73)200306182 395 甲基六氫批陡一4 一基甲基 4一（丙烷磺醯基）苯基 396 甲基六氫吡啶-4 一基甲基 3 —苯并[1，3] —^茂—5-基 397 甲基六氫毗啶-4 一基甲基〇比D定—2 —基 398 甲基六氫吡啶-4-基甲基口比口定—3 —基 399 甲基 N—曱基六氫吡啶一 4 一基甲基苯基 400 甲基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基 4 —氟苯基 401 曱基 N—甲基六氨Π比B定一 4 —基甲基 2 —胺基苯基 402 甲基 N—甲基六氨Π比D定一 4 一基甲基 2—甲苯基 403 甲基 Ν-甲基六氫吡啶一4 一基甲基 4—甲苯基 404 甲基 Ν—甲基六氫吡啶一 4 一基甲基 4—甲氧苯基 405 甲基 Ν—甲基六氫吡啶—4 一基甲基 4—(丙烷磺醯基）苯基 406 甲基 Ν—甲基六氫吡啶一4 一基甲基 3 —苯并[1，3]二吗茂—5 —基 407 甲基 Ν —甲基六氫吡啶—4 —A 甲基口比口定—2 —某 408 甲基 N—甲基六氫吡啶一 4-基甲基〇比11定—3 —基 409 甲基嗎福啉-4-基甲基苯基 410 甲基嗎福啉-4-基甲基 4 —氯苯基 411 甲基嗎福啉-4-基甲基 2 —胺基苯基 412 甲基嗎福琳-4 -基甲基 2-甲苯基 413 甲基嗎福啉-4-基甲基 4—甲苯基 414 甲基嗎福琳- 4 -基甲基 4—甲氧苯基 415 甲基嗎福琳一 4 一基甲基 4—(丙烷磺醯基）苯基 416 甲基嗎福啉-4-基甲基 3 —苯并[1，3]二Uf茂—5—基 417 甲基嗎福啉-4-基甲基口比口定——2——基 418 甲基嗎福啉一 4 一基甲基口比陡一3 —基 (74) 200306182 419 甲基 N-乙醯基六氫吡啶一4 一基甲基苯基 420 甲基 N —乙醯基六氫吡啶- 4 -基甲基 4 —氟苯基 421 甲基 N -乙釀基六氣卩比D定一 4 一基甲基 2 —胺基苯基 422 甲基 N—乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基 2-甲苯基 423 曱基 N—乙釀基六氨卩比B定一 4 —基甲基 4—甲苯基 424 甲基 N —乙醯基六氫吡啶—4 一基甲基 4—甲氧苯基 425 甲基 N-乙醯基六氫吡啶一 4-基甲基 4-(丙院礦醯基）苯基 426 甲基 N -乙醯基六氫吡啶一 4 —基甲基 3-苯并[1，3]二聘茂—5 —基 427 甲基 N —乙醯基六氫吡啶—4 一基甲基口比口定—— 2 —基 428 甲基 N —乙醯基六氫吡啶一 4 —基甲基口比口定—3 —某

利用中間物，例如化合物 1 9，作爲合宜的起始點，可依下述之步驟適當地製備類似物3 49 - 428以及屬於此類型的其他種。在下列實施例中，R1爲4 -氟苯基，然而，調製者可適當地替換任何與程序相容的起始材料，尤其是，苯基乙酸甲酯、4 -氯苯基乙酸甲酯、以及 3-(三氟甲基）苯基乙酸甲酯。 -81 - (75) (75)200306182 圖解VII :製備類型III第三特色

實施例 7 4— (4 一氟苯基）—1 一甲基一 5 - [2— (1—苯基乙胺基）一卩密卩定一 4 —基]—2 -六氫卩比卩定一 4 一基一 1，2 -一氫吡唑—3 -酮（2 7 ) ·· 製備4 一 {4 一（4 —氟苯基）—2 —甲基一 5 —酮基—3 —[2— (1 —苯基乙胺基）一嘧卩定—4 一基]一 2，5 — 一氫 -82- (76) 200306182 一吡唑—1 一基丨一六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁酯（26 ): 在〇C下在4— [4— (4 —氟苯基）—2 —甲基—5-（2 — 甲烷磺醯基一嘧啶—4 一基）一 3 -酮基一 2，3 -二氫一吡口坐一 1 —基]一六氫吡啶—1 一羧酸第三丁酯，12，（6

克’ 12毫莫耳）於甲苯（30毫升）之溶液中添加（S) -(α)—甲苄基胺（1.55毫升，24毫莫耳）。於9(TC 下攪拌2小時之後，待反應混合物冷卻至室溫，然後在真空下濃縮。以矽土（ 50%EtOAc於己烷）純化產生5.5克 (80%產率）所要求的產物： NMR ( 3 00 MHz ^ CDC13) δ 8.41 ( d，J = 4.9 Hz，1 Η)， 7.38— 7.31 (m，7H) ，6.98(t，J = 8.7Hz，2H)， 6.40 ( d，J = 4.9 Hz，1 H ) ，4.4 0 — 4.3 1 ( m，1 H )， 4.19— 4.08 (m，1 H) ，2.86— 2.78 (m，4H)， 2.23 ( t，J= 8 Hz，2 H )，

1 .91 ( d，J=12.4 Hz， 2H )， 1.60(d，J = 6.9Hz，3H) ，1.52(s，9H)； ESI/MS : 5 73.4 ( M + H). 製備 4 一（4 —赢苯基）—1—甲基—5 — [2— (1—苯基乙胺基）一嘧啶_4一基]—2-六氫吡啶一 4一基—1，2 一二氫吡唑一 3 —酮（2 7 ):在4 — { 4 — ( 4 —氟苯基）— 2 -甲基一 5 —酮基一 3 - [2 -（ 1 —苯基乙基胺基）—嘧啶 —4 一基]—2，5 - 一氣—卩比哇一 1—基} 一六氨ΰ比卩定—1 一- -83- (77) 200306182 羧酸第三丁酯，26，（ 9克，15.7毫莫耳）於CH2C12 (90毫升）之溶液中添加20%TFA於CH2C12。於室溫下攪拌〇. 5 h之後，反應混合物在真空下濃縮。以製備型 HPLC純化產生4.2克（45%產率）所要求的產物：[α ]D —41.0。（cl.7， MeOH )； lU NMR ( 3 00 MHz ^ CD3〇D) 5 8.25(d，J=4.8Hz，lH)，

7.40— 7.00 (m，9H) ，6.40(d，J = 4.8Hz，1 H) ’ 5.11—5.05(m，lH)，4.51—4.41(ni，lH)， 3.61— 3.55 (m，2H) ，3.33(bd，J=l.5Hz，3H)， 3.24— 3.05 (m，3H) ，2.92— 2.75 (m， 2H)， 2.19— 2.10( m5 2H) ’ 1.52(d’ J = 6.9Hz，3H) HRMS 計算値 C27H29FN60 ( M + H) + 473.2465 ; 實驗値4 7 3 . 2 4 6 0 . 其它包含類型ΙΠ第三特色化合物之非限制性實方S 例，包括： 4一（4 一氟苯基）—5 — [2 -（S) — (α —甲苄棊胺基）卩密卩定—4 一基]一 1—甲基—2 —六氯Π比Β定一 4 一基一 1 2 —二氫吡唑—3 —酮； 4 一（4 —氟苯基）—5 - [2— (S) — (α —甲苄基胺基）嘧啶一 4 一基]一 1 一甲基—2 -（ Ν —乙醯基）六氫11 比啶一 4 一基—1，2 —二氫吡唑—3 —酮； 4 一（4 一氟苯基）—5 - [2— (S) — (α -甲苄基胺 -84- (78) (78)200306182 基）嘧啶一 4 一基]—1 一曱基—2 - （ N -甲基）六氫吡啶 —4 一基—1，2 —二氫吡唑一 3 —酮； (4 一 {4 一（4一氟苯基）—2-甲基一 5 -酮基—3 — [2— (S) - （α —甲苄基胺基）嘧啶—4 一基]—2，5 — 二氫吡唑一 1 一基}六氫吡啶一 1 一基）乙酸； 2 - (4— {4— (4 —氟苯基）—2 —甲基—5 —酮基—3 一 [2 - （ S ) — （ α —甲苄基胺基）嘧啶—4 一基]—2，5 一二氣卩比D坐一 1 一基}六氯D比Π定一 1 一基）一 2 —甲基丙酸； (4 - {4 - (4 —氟苯基）—2 —甲基—5 -酮基—3 -[2— (S) — （α —甲苄基胺基）嘧啶—4 一基]—2，5 — 二氨卩比1:1坐一 1 一基}六氣妣卩定一 1 一基）乙酸乙基酯； 2— (4— {4— (4 -氟苯基）—2 —甲基一5 —酮基—3 一 [2— (S) — （α -甲苄基胺基）嘧啶—4 一基]—2，5 一二氣卩比U坐一 1 一基）六氮卩比Β定一 1—基）—2 —曱基丙酸乙基酯。本發明抑制炎性細胞活素釋放的化合物之類型ΠΙ第四特色爲 4 一氟苯基一 5 -（ 2 — R —經取代的一嘧啶一 4 一基）一 1，2 —二氫吡唑一 3 —酮類，其一般架構如下列分子式： -85- (79)200306182 〇

R7 ^6b..... R2爲Ci - C4烷基，R7爲經取代的或未經取代的山-C4烷基，R2、R3、R6b、及R7如下列表VIII所述。當R6b 不爲氫時，類似物之立體化學如上述。

-86- (80) 200306182 (80)

表 VIII 編號 R2 R3 R6b R7 429 甲基六氫吡啶一4 一基氫氫 430 甲基六氫啦U定一4-基氫甲基 431 甲基六氬[I比D定一4 一基氫乙基 432 甲基六氫吡啶-4-基氫乙烯基 433 甲基六氫妣D定一 4 -基氧環丙基 434 甲基六氫啦卩定一 4 -基氫環己基 435 甲基六氫啦D定一 4 -基氫甲氧甲基 436 甲基六氫吡啶一4 一基氫甲氧基乙基 437 甲基六氣D比D定一 4 一基氫 1-經基一 1 —甲基乙基 438 甲基六氫吡啶一4-基氫 -co2h 439 曱基 N-甲基六氫吡啶一 4 一基氫氫 440 甲基 N —甲基六氣卩比U定一4 一基氬甲基 441 甲基 N-甲基六氮D比D定—4 一基氫乙基 442 甲基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基 % 乙烯基 443 甲基 N-甲基六氫吡啶一 4 一基氫環丙基 444 甲基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基氣環己基 445 甲基 N—甲基六氫吡啶一4-基氫甲氧甲基 446 甲基 N-甲基六氯卩比11定一4一基氫甲氧基乙基 447 甲基 N—甲基六氫吡啶一 4 一基氫 1—羥基一 1 —甲基乙基 448 甲基 N-甲基六氫吡啶一 4 一基氫 —co2h 449 甲基嗎福琳- 4 一基氫氫 450 甲基嗎福琳- 4 一基氫甲基 -87- (81)200306182 451 甲基嗎福啉-4-基氫乙基 452 甲基嗎福琳一 4 -基氫乙烯基 453 甲基嗎福琳- 4 一基 Μ 環丙基 454 甲基嗎福琳- 4 一基氫環己基 455 甲基嗎福啉一 4 一基氫甲氧甲基 456 甲基嗎福啉-4-基氫甲氧基乙基 457 甲基嗎福琳- 4 -基氫 1 —經基一 1 —甲基乙基 458 甲基嗎福琳一 4 一基氫 —co2h 459 甲基 N—乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫氫 460 甲基 N —乙醯基六氫吡啶一4 —基氫甲基 461 甲基 N—乙醯基六氫吡啶一4一基氫乙基 462 甲基 N—乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫乙烯基 463 甲基 N —乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫環丙基 464 甲基 N —乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫環己基 465 甲基 N—乙醯基六氫吡啶一4 一基氫甲氧甲基 466 甲基 N—乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫甲氧基乙基 467 甲基 N —乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫 1 一經基一1 —甲基乙基 468 甲基 N—乙醯基六氫吡啶一 4 一基氫 —co2h 469 甲基六氨D比B定- 4 一基甲基氫 470 甲基六氨卩比淀- 4 一基甲基甲基 471 甲基六氫啦D定一4-基甲基乙基 472 甲基六氧卩比陡一 4 -基甲基乙烯基 473 甲基六氫〇比陡一 4 一基甲基環丙基 474 曱基六氫吡啶-4-基甲基環己基 (82)200306182 475 甲基六氨卩比陡一 4 一基甲基甲氧甲基 476 曱基六氯卩比陡- 4 一基甲基甲氧基乙基 477 甲基六氯P比II定一 4 一基甲基 1 一羥基一 1 一甲基乙基 478 甲基六氫咖淀一4 一基甲基 —co2h 479 甲基 N—甲基哌嗪一 4 一基甲基氫 480 甲基 N—甲基哌曉一 4 一基甲基甲基 481 甲基 N-甲基哌嗪—4 一基甲基乙基 482 甲基 N—甲基哌嗪一 4 一基甲基乙烯基 483 甲基 N—甲基哌嗪一 4 一基甲基環丙基 484 曱基 N—曱基哌嗪—4 一基甲基環己基 485 甲基 N—甲基哌嗪一 4 一基甲基甲氧甲基 486 曱基 N—甲基哌嗪一 4 一基甲基甲氧基乙基 487 甲基 N—甲基哌嗪一 4 一基甲基 1—羥基一1 —甲基乙基 488 甲基 N—甲基哌嗪—4 一基甲基 —co2h 489 甲基嗎福琳一 4 一基甲基氫 490 甲基嗎福啉-4-基甲基甲基 491 甲基嗎福琳- 4 -基甲基乙基 492 甲基嗎福啉-4 一基甲基乙烯基 493 甲基嗎福啉-4-基甲基環丙基 494 甲基嗎福啉-4-基甲基環己基 495 甲基嗎福啉-4-基甲基甲氧曱基 496 甲基嗎福啉-4-基甲基甲氧基乙基 497 甲基嗎福啉-4-基甲基 1 一羥基一 1 一甲基乙基 498 甲基嗎福琳- 4 -基甲基 —co2h (83) (83)200306182 499 甲基 N-乙釀基六氣D比卩定一4 一基甲基氫 500 甲基 N -乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基甲基 501 甲基 N -乙醯基六氫吡啶一 4 —基甲基乙基 502 甲基 N -乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基乙烯基 503 甲基 N—乙醯基六氫吡啶—4 —基甲基環丙基 504 甲基 N -乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基環己基 505 甲基 N —乙醯基六氫吡啶一 4 —基甲基甲氧甲基 506 甲基 N—乙釀基六氣D比B定一4 一基甲基甲氧基乙基 507 甲基 N —乙醯基六氫吡啶一 4 一基甲基 1 —經基—1 —甲基乙基 508 甲基 N —乙醯基六氫吡啶一 4 —基甲基 —co2h 利用中間物，例如化合物1 9，作爲合宜的起始點，可依下述之步驟適當地製備類似物429 - 5 08以及屬於此類型的其他種。在下列實施例中，R1爲4 -氟苯基，然而，調製者可適當地替換任何與程序相容的起始材料，尤其是，苯基乙酸甲酯、4 -氯苯基乙酸甲酯、以及 3 -(三氟甲基）苯基乙酸甲酯。

試劑及條件：（a)甲苯：9(TC 2 lir. (84) (84)200306182

27 28 試劑及條件：（b ) TFA，CH2C12 ; rt，30分鐘實施例 8 4- (4 —氟苯基）—5— [2- (2 —甲氧基—1— (S) 一甲基乙胺基）—嘧啶一 4一基]—1 一甲基一 2 —六氫吡啶一 4 —基—1，2 —二氫吡唑—3 —酮（28) 製備 4 一 {4— (4 —氟苯基）—3— [2 — （2 —甲氧基一 1— (S)—甲基乙胺基）一嘧啶—4 一基]—2 —甲基一5 一酮基一 2，5 -二氫吡唑一 1 一基一 1 一羧酸第三丁酯 (27):在0°C下在4 一 [4 一（4 —氟苯基）一 2 —甲基一 3 一（2 -甲烷磺醯基一嘧啶一 4 —基）一 5 —酮基一 2，5 — 二氫一吡唑一 1 一基]一六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁酯， 19，（6克，12毫莫耳）於甲苯（30毫升）之溶液中添加（S) - 2 —胺基一 3 -甲氧基丙院（2.14克，24毫旲耳）。於9(TC下攪拌2小時之後，待反應混合物冷卻至室溫，然後在真空下濃縮。以矽土（ 50%EtOAc/己烷）純化產生所要求的產物。製備 4 一（4 —氟苯基）一 5 - [2 -（2-甲氧基一 1一 -91 - (85) 200306182 (S)—甲基乙胺基）—Π密卩定—4 一基]—1—甲基一 2 —六氣卩比陡—4 一基—1’ 2 — 一^氣卩比哗一 3 —嗣（28):在 4 — {4— (4 —氟苯基）—3— [2— (2— ( S ) 一甲氧基—1 — 甲基乙胺基）嘧啶-4—基]—2 —甲基一 5 -酮基—2，5 — 二氫吡唑一 1 一基一 1 一羧酸第三丁酯，27，（ 6.5克，

12毫莫耳）於CH2C12 ( 90毫升）之溶液中添加20%TFA 於C H 2 C 12。於室溫下攪拌〇 . 5 h之後，反應混合物在真空下濃縮。以製備型HPLC純化得到所要求的產物三氟基醋酸酯鹽。 lU NMR ( 3 00 MHz ^ CD3〇D) δ 8.30(d，4.8Hz，lH) ，7·33— 7.28 (m，2H)， 7. 10 — 7.04 ( m，2H ) ，6.47 ( d，J = 4.8Hz，1 H )， 4.55— 4.47(m，lH) ，4.24— 4.18(m，lH)， 3.62— 3.53 (m，2H) ，3.45— 3.26 (m，9H)， 3.23— 3.14 (m，2H) ，2·93— 2.78 (m，2H)，

2.20— 2.13 (m，2H) ，1.21 (d，J = 6.6 Hz，3H) · HRMS 計算値 C23H29FN6〇2 ( M + H) + 441.2414 ; 實驗値441.2425. 其它包含類型IV第二特色化合物之非限制性實施例，包括： 4 - (4 —氟苯基）—5 - [2 - ( S ) 一（1，2 — 二甲基一 2—羥基丙基胺基）嘧啶一 4一基]一 1—甲基一 2-六氫吡啶—4 —基—1，2 -二氫吡唑一 3 一酮。本發明包含類型I V類似物之抑制炎性細胞活素釋放 -92- (86) 200306182 的化合物爲4 — R1 -經取代的—5 - （ 2 - R -經取代的— 嘧啶一 4 一基）一 1，2 -二氫吡唑一 3 -酮類，其一般架構如下列分子式：〇

其中在類型IV第一個特色的分子式如下：〇

R2以及R3相同的Q — C4線性的、分支的、或環烷基，R1、R2、R3以及R4如下列表 IX所述。數値η可

- 93- (87)200306182 編號 R1 r2/r3 R4 509 4 —氯苯基甲基苯基 510 4 一氣苯基甲基 2 -氟苯基 511 4 一氯苯基甲基 3 -氣苯基 512 4 —赢苯基鴨 4 一氟苯基 513 4 —赢苯基甲基 2，6 — _^氟苯基 514 4 一氟苯基甲基 2 —氰基苯基 515 4 一氟苯基甲基 3 —氰基苯基 516 4 一氟苯基甲基 2—三氟甲基苯基 517 4 一氧苯基甲基 4-三氟甲基苯基 518 4 —氟苯基甲基 N—甲基哌啶一 4 一基 519 4 —氟苯基甲基 4 一甲苯基 520 4 —氟/苯基甲基 2，4 —二甲苯基 521 4 —氟苯基甲基 3—N—乙醯胺基苯基 522 4 一氟苯基甲基哌喃一 4 一基 523 4 —氟苯基甲基 4—甲氧苯基 524 4 一氟苯基甲基 3 —苯并[1，3]二噚茂一5 —基 525 4 —贏苯基乙基苯基 526 4 —氟苯基乙基 2 —氟苯基 527 4 一氟苯基乙基 3 -氟苯基 528 4 —氟苯基乙基 4 —氟苯基 529 4 一氟苯基乙基 2，6-二氟苯基 530 4 —氟苯基乙基 2-氰基苯基 531 4 一氟苯基乙基 3-氰基苯基 532 4 —氟苯基乙基 2 —二氟甲基苯基 533 4 —氣苯基乙基 4 —三氟甲基苯基 534 4 —氯苯基乙基 N-甲基哌啶一 4 一基 535 4 一氟苯基乙基 4—甲苯基 536 4 —氟苯基乙基 2，4 —二甲苯基 537 4 一氟苯基乙基 3—N-乙醯胺基苯基 538 4 -氣苯基乙基哌喃一 4 一基 539 4 一氟苯基乙基 4—曱氧苯基 540 4 一氟苯基乙基 3-苯并[1，3]二鸣茂一5-基 (88) 200306182 利用中間物’例如化合物1，作爲合宜的起始點，可依下述之步驟適當地製備類似物5 0 9 - 5 4 0以及屬於此類型的其他種。在下列實施例中，調製者可適當地替換任何與程序相容的起始材料，尤其是，苯基乙酸甲酯、4 -氯苯基乙酸甲酯、以及3 — （三氟甲基）苯基乙酸甲酯。此外’其它烷基肼聯胺類，例如：1，2 -二乙基肼聯胺二氯化氫’可經取代成1，2 -二甲基肼聯胺二氯化氫。圖解ΠΙ :製備類型IV第一特色

29 30 試劑及條件：（b) Oxone ® , Me0H/THF/H20 ; rt，5 hr.

-95- 1 29 試劑及條件：（a) CH3NHNHCH3，乙醇；回流，5 hr· (89) (89)200306182

實施例 9 4一（4 —氟苯基）一 1，2 —二甲基—5 - （2—苯氧嘧啶—4 —基）一 1，2 -二氫吡唑—3 —酮（3 1 ) 製備 4— (4 —氟苯基）一1，2 —二甲基—5 -（2 — 甲基硫基一卩密D定一 4 一基）一 1，2 —二氨B比D坐一 3 —酉同 (29):在4(4.0克，12.5毫莫耳）於乙醇（60毫升）之溶液中添加 1，2 -二甲基肼聯胺二氯化氫（2.5g， 18.8毫莫耳）。混合物於78它下回流5天之後，待溶液冷卻至室溫，且以 EtO Ac ( 100毫升）及飽和溶液 NaHC03水溶液（100毫升）分配。分離有機相，在真空下經乾燥（MgS04 )、過濾及濃縮。粗殘餘物以矽膠色層分析法（b i 〇 t a g e系統）（5 % E10 A c /己院）純化，以產生1.4克（33%) 5之黃色固體： lU NMR ( 3 00MHz ^ CDC13 ) δ 8.49(d，J = 5.1 Hz，2Η) ，7.31— 7.36 (m， 2H )， 6.83— 7.05 ( m，2H) ，6.83(d，J=5.1Hz，lH)， -96- (90) (90)200306182 3.55 (s，3H) ，3.40(s，3H) ，2.60(s，3H)； MS - ESI m/z 3 3 0 ( M + H ) +. 製備 4— (4 —氟苯基）—1，2-二甲基—5 -（2- 甲烷磺醯基一嘧啶一 4 —基）—1，2 —二氫吡唑一 3 -酮 (30):在2— (4 —氟苯基）一 3-（2 -甲基硫基一嘧啶—4 —基）—3 —酮基—丙酸甲酯，3，（1.4克，4.1 毫莫耳）於THF ( 25毫升—）以及MeOH ( 25毫升）之 ® 溶液中逐滴添加Oxone ® ( 10. lg， 16.4毫莫耳）於水 (4 〇毫升）之溶液。在室溫下攪拌 5小時之後，在真空下濃縮反應混合物。以CH2C12 ( 150毫升）稀釋產生的殘餘物以及飽和NaHC03溶液（2 X 50毫升）淸洗。水相以 CH2C12 ( 3 X 50毫升一）萃取，合倂的有機相經乾燥 (MgS04 )、過濾以及在真空下濃縮得到 1 . 1克（72%產率）所要求的黃色固體產物，未進一步純化即直接使用： MS - ESI m/z 3 63 [Μ + Η] + . φ 製備 4— (4 一氟苯基）—l，2 —二甲基—5 -（2_ 苯氧基卩密卩定—4 —基）—1，2-二氫ρ比ρ坐—3 -酮（31): 在酚（0.12克，1.29毫莫耳）於THF(5毫升）之溶液中添加氫化鈉（〇.〇4克，1.08毫莫耳）。在室溫下攪拌1〇分鐘之後，將4— (4 —氟苯基）—1，2一二甲基—5 一 (2 -甲焼擴醯基—喃啶一 4 —基）一 1，2 —二氫呖哗—3 —酮，30，（〇.2〇克，〇·55毫莫耳）於THF(5毫升 -）溶液加入反應混合物中。混合物在室溫下攪拌4小 -97- (91) (91)200306182 時。然後用H20終止反應，以Et 0 Ac稀釋。有機相用IN NaOH淸洗（x2 )、乾燥（MgS04 )、過濾並在真空下濃縮。粗殘餘物以製備型HPLC純化成所要求的產物： lH NMR ( 3 00 MHz » CDC13) δ 8.51 ( d，J = 4·8 Hz，1 Η)， 7.48(t，J = 8.1Hz，2H) ，7.36-7.31 (m，3H)， 7.24 ( dd，J = 7.5，1.2 Hz，2H)， 7.04 ( t，J = 9.0 Hz，2H)， 6.94 ( d，J = 5 . 1 Hz，1 H )， 3.53 ( s，3H) ，3.38 ( s，3H)； HRMS 計算値 C21H18FN402 ( M + H) + 3 77.1 4 1 8 ; 實驗値3 7 7 . 1 3 9 7 . 1，2—二乙基—4 一（4 一氣苯基）一 5— (2 —苯氧基嘧啶一 4 —基）一 1，2 -二氫吡唑—3 -酮； !H NMR ( 3 00MHz ^ CDC13) 5 8.50(d，J = 4.9Hz，lH) ，7.51— 7.24(m，7H)， 7.03(t，J = 8.8Hz，2H)， 6.94 (d，J = 8.8 Hz，1 H)， 4.0 1 ( q，J = 7. 1 Hz，2H )， 3.90 (q，J = 6.9 Hz，2H)， 1 .32 ( t，J = 7· 1Hz，3H )， 0.8 8 3 ( t，J 二 6.9 Hz，3H); MS - ESI m/z 40 5 [M + H]+ ； HRMS m/z 計算値 C23H22FN402 [M + H + ] 405.1 72 7， -98- (92) 200306182 實驗値4 0 5 . 1 7 1 5 . 本發明抑制炎性細胞活素釋放化合物之類型IV第二特色

爲4 一氟苯基一 5 — ( 2 - R -經取代的一嘧啶一 4 — 基）一 1，2 -二氫吡唑—3 -酮類，其一般架構如下列分子式：

基以及R2、R3、R6b、以及R?如下列表不爲氫時，類似物之立體化學如上述。分支的、 X所述或環院。當 R6b

-99- (93)200306182 表 X 編號 R1 r2/r3 R6b R7 541 4 —赢苯基甲基氣苯基 542 4 一氣苯基甲基氫 4 一氟苯基 543 4 —赢苯基甲基氫 2-胺基苯基 544 4 一氯苯基甲基氫 2 —甲苯基 545 4 —氣苯基甲基氫 4—甲苯基 546 4 —氟苯基甲基氫 4一甲氧苯基 547 4 一氟苯基甲基氫 4—(丙烷磺醯基）苯基 548 4 一戴苯基甲基氫 3-苯并[1，3]二口咢茂—5 —基 549 4 一氟苯基甲基氫口比口定—2 —基 550 4 —氯苯基甲基氣卩比口定—3 —基 551 4 -氯苯基甲基甲基苯基 552 4 -氟苯基甲基曱基 4 —氟苯基 553 4 一氟苯基甲基甲基 2-胺基苯基 554 4一氯苯基甲基甲基 2-甲苯基 555 4 一氟苯基甲基甲基 4 一甲苯基 556 4一氯苯基甲基甲基 4 —甲氧苯基 557 4 -氟苯基甲基甲基 4一（丙烷磺醯基）苯基 558 4 —氟ί苯基曱基甲基 3-苯并Π，3]二α咢茂-5 —基 559 4一贏苯基甲基甲基口比口定一 2 —基 560 4 —氣苯基甲基甲基吡啶一 3-基 561 4 -氯苯基甲基氫 Η 562 4 一氯苯基甲基氫甲基 -100- (94)200306182 563 4 一氟苯基甲基氫乙基 564 4 一氟苯基甲基氫乙烯基 565 4 一氟苯基甲基氫環丙基 566 4 —氣苯基甲基氫環己基 567 4 一苯基甲基氣甲氧基甲基 568 4 一氟苯基甲基氫甲氧基乙基 569 4 —氟苯基甲基氫 1—羥基一 1 —甲基乙基 570 4 —氟苯基甲基氫 -co2h 571 4 —氟苯基甲基甲基 Η 572 4-氟苯基甲基甲基甲基 573 4 —氟苯基甲基甲基乙基 574 4 一氟苯基曱基甲基乙烯基 575 4 一氟苯基甲基甲基環丙基 576 4 —氟苯基甲基甲基環己基 577 4 — ·苯基甲基甲基甲氧基甲基 578 4 —氟苯基甲基甲基甲氧基乙基 579 4 一氣苯基甲基甲基 1—羥基一 1 —甲基乙基 580 4 一赢苯基甲基甲基 —co2h 581 4 一氟苯基乙基氣苯基 582 4 一氯苯基乙基氫 4 一氟苯基 583 4 —氯苯基乙基氫 2-胺基苯基 584 4 -氟苯基乙基氫 2—甲苯基 585 4 —氟苯基乙基氫 4 一甲苯基 586 4 一氟苯基乙基氫 4一甲氧苯基 -101 - (95)200306182 587 4 一氟苯基乙基氣 4一（丙院磺醯基）苯基 588 4 一氟苯基乙基氫 3-苯并[1，3]二哼茂一5-基 589 4 一苯基乙基氣口比陡一 2 -基 590 4 —氯苯基乙基氫吡啶—3—基 591 4 一氟苯基乙基甲基苯基 592 4 —氟苯基乙基甲基 4 一氟i苯基 593 4 一氟苯基乙基甲基 2 —胺基苯基 594 4 一氣苯基乙基甲基 2—甲苯基 595 4 一氟苯基乙基甲基 4—甲苯基 596 4 一氟^苯基乙基甲基 4一甲氧苯基 597 4 —氯苯基乙基甲基 4—(丙烷磺醯基）苯基 598 4 一氟苯基乙基甲基 3-苯并[1，3]二噚茂一5-基 599 4 —氯苯基乙基甲基口比口定一 2 —基 600 4 -氟苯基乙基甲基口比陡——3——基 601 4 一赢苯基乙基氣 Η 602 4 一氟< 苯基乙基氫甲基 603 4 一氟苯基乙基氣乙基 604 4 —氯苯基乙基氫乙矯基 605 4一赢苯基乙基氫環丙基 606 4 一氯苯基乙基氫環己基 607 4 -氟苯基乙基氫甲氧甲基 608 4 -氟苯基乙基氫甲氧基乙基 609 4 —氟苯基乙基氫 1—羥基一 1 —甲基乙基 610 4 -氯苯基乙基氫 —co2h -102- (96) (96)200306182 611 4 -氣苯基乙基甲基 Η 612 4 -氟苯基乙基甲基甲基 613 4 -氣苯基乙基甲基乙基 614 4 —氟苯基乙基甲基乙儲基 615 4 -氟苯基乙基甲基環丙基 616 4 -氣苯基乙基甲基環己基 617 4 -氟苯基乙基甲基甲氧曱基 618 4 -氯苯基乙基甲基甲氧基乙基 619 4 —氟苯基乙基甲基 1—羥基一 1 —甲基乙基 620 4 —氛苯基乙基甲基 -co2h 利用中間物，例如化合物3 0，作爲合宜的起始點，可依下述之步驟適當地製備類似物540 - 620以及屬於此類型的其他種。在下列實施例中，調製者可適當地替換任何與程序相容的起始材料，尤其是，苯基乙酸甲酯、4 -氯苯基乙酸甲酯、以及3 -（三氟甲基）苯基乙酸甲酯。此外，其它烷基肼聯胺類，例如：1，2 -二乙基肼聯胺二氯化氫，可經取代成1，2 -二甲基肼聯胺二氯化氫。 103- (97)200306182 圖解X : 製備類型IV第二特色

試劑及條件：（a)宇苯；H0°C，2hr. 實施例 1〇 4一（4 —氟苯基）—1，2—二甲基一 5— (2 —甲氧基一 1— (S)—甲基乙胺基）—嘧啶—4 一基）—1，2 —二氫吡唑—3 -酮（3 2 ) 製備 4— (4 —氟苯基）一 1，2-二甲基—5— (2 — 甲氧基一 1 一（S) —甲基乙胺基）一嘧啶一 4一基]一）一 1，2-二氫吡唑一 3 —酮（32):在4— (4 一氟苯基）— 1，2—二曱基一 5— (2 —曱烷磺醯基—嘧啶—4 —基）— 1，2 —二氫吡唑一 3 -酮， 30，（0.20 克，0.55 毫莫耳）於甲苯（5毫升）之溶液中添加（S ) - 2 —胺基一 3 一甲氧基丙烷（2.14克，24毫莫耳）。反應在140 °C下回流2小時，然後在真空下濃縮。粗殘餘物以製備型HP LC 純化得到 66毫克（43 %產率）所要求的黃色固體產物： [a]25D=— 22° (c0.14， MeOH )； NMR ( 3 00MHz ^ CDC13 ) δ -104- (98) 200306182 8.25(d，J = 5.1 Hz，1 H ) ，7.41— 7.35(m，2H )， 7.03— 6.96(m，2H) ，6.41(d，J = 4.8Hz，lH)， 5_57 (d，J = 7.8 Hz，1 H) ，4.29— 4.24 (m，1 H)， 3.52(s，3H)3.46(m，2H) ，3.40(s，3H)， 3.35 ( s， 3H ) ，1 .29 ( d，J = 6.6，3H )； MS— ESI m/z 3 72 [M + H] + . HRMS m/z 計算値 C19H23FN5 02 [M + H + ] 3 72.1 8 3 6，

實驗値 3 7 2.1 8 2 4 . 1，2 —二甲基—4— (4 —氟苯基）—5 - [2— (S)— (α —甲苄基胺基）嘧啶一 4 一基]一 1，2 -二氫吡唑一 3 —酮；[a ]25D= — 3° ( c 0.17， MeOH )； !H NMR ( 3 00MHz ^ CDC13 ) δ 8.28(d，J = 4.9Hz，lH) ，7.35— 7.30(m，2H)， 7.05 ( t，J = 8.8 Hz，2H )， 6.46(d，J = 4.8Hz，lH)，

4.02(m，lH) ，3.61(s，3H) ，3.57(s，3H)， 1.24 ( s，3H ) ，1 .23 ( s，3H )， 1.21(d，J = 6.9Hz，3H) ； MS- ESI m/z 3 86 [M + H + ]; HRMS m/z 計算値 C2〇H25FN5 02 [M + H + ] 3 8 6· 1 992，實驗値3 8 6 . 1 9 7 7 . 1，2 —二甲基—4— (4 —氟苯基）—5— {2— (S)— [1 一（4 一氟苯基）乙胺基]嘧啶一 4一基}一1，2 —二氫吡唑—3 —酮；[a]25D= — 78° (c0.18， MeOH )； lU NMR ( 3 00MHz ^ CDC13 ) δ -105- (99) (99)200306182 8.23(d，J = 4.8Hz，lH) ，7.40— 7.29(m， 4H )， 7.08— 6.96 (m，4H) ，5.81(bRs，lH)， 5.18— 5.13 (m，lH) ，3.49(s，3H)， 3.06(bRs，3H) ，1.59(d，J = 6.9Hz， 3H )； MS — ESI m/z 422 [M + H + ] ； HRMS m/z 計算値 C23H22F2N50 [M + H + ] 422.1 792，實驗値 4 2 2 . 1 7 8 8 . 1，2 —二甲基—4— (4 —氟苯基）—5— [2— (S)— (1 一甲基丙基胺基）嘧啶一 4 一基]一 1，2 -二氫一吡唑 —3 —酮；[a]25D= = +14。（c0.185， MeOH )； !H NMR ( 3 00MHz ^ C D C 13 ) δ 8.26 ( s，1 H) ，7.35 ( m， 2H )， 7.01(t，J = 8.7，2H) ，6.41(d，J = 4.8Hz，lH)， 4.03(m，lH) ，3.53(s，3H) ，3.36(s，3H)， 1.25(d，J = 6.3Hz，3H) ，l,0(t，J = 7.5，3H)； MS- ESI m/z 3 5 6 [M + H] + . HRMS m/z 計算値 C19H23FN50 [M + H + ] 3 5 6.1 8 8 7，實驗値 3 5 6 . 1 8 8 3 . 1，2 —二甲基—4— (4 —氟苯基）一5 — [2— (S)— (1，2-二甲基一 2-羥基丙基胺基）嘧啶一 4一基]一 1， 2 — __>氣一 D比哗一 3 -酬； lU NMR ( 3 00MHz ^ CDC13 ) δ 8.28(d，J = 5.1Hz，lH)， 7.36 ( dd，J = 5.5，8.8 Hz，2Η)， -106- (100) 200306182 6.97(t，J = 8.8Hz，2H)， 6.49(d，J = 4.8Hz，lH) ，3.95(bRs，lH)， 3.80(m，2H) ，3,53(s，3H) ，3.33(s，3H)， 3.04—2.89 (m，2H) ，3.95— 2.89 (m，2H)， 2.31— 2.02 (m，2H) ，1.95 — 1.83 (m，2H)， 1 . 10 ( t，J = 7.5 Hz，3H)； MS— ESI m/z 4 89 [M + H]+ ;

HRMS m/z 計算値 C23H3OFN6 0 3 S [ M + H + ] 4 8 8 · 2 0 8 4，實驗値 4 8 9.2 0 8 6 . 1，2 —二甲基—4— (4 —氟苯基）—5— [2— ( S )-(1 一甲基一 2—甲氧基乙胺基）嘧啶一 4一基]一 1，2 —二氫吡唑—3 —酮；[a]25D==— 22° (c0.14， MeOH )； NMR ( 3 00MHz ^ CDC13 ) 5 8.25 ( d，J =5. 1 Hz，1 H)， 7.41— 7.35 (m，2H) ，7.03— 6.96 (m，2H)，

6.41 ( d ^ J = 4.8Hz，1H)， 5.57(d，J = 7.8 Hz，1 H) ，4.29-4.24(m，1 H)， 3.52(s，3H)3.46(m，2H) ，3.40(s，3H)， 3.35 (s，3H) ，1.29(d，J = 6.6，3H)； MS— ESI m/z 3 72 [M + H] + . HRMS m/z 計算値 C19H23FN5 02 [M + H + ] 3 72. 1 8 3 6，實驗値 3 7 2 . 1 8 2 4 . 1，2 —二甲基一 4 一（4 —氟苯基）一 5 - [2—(異丙基胺基）嘧啶一 4 一基]一 1，2 -二氫吡唑—3 -酮； -107- 200306182 (101) [α]25〇==— 22° (c0.14， MeOH )； lH NMR ( 3 00MHz ^ CDC13 ) δ 8.25(d，J=5.1Hz，lH) ，7.41— 7.35(m，2H)， 7.03 — 6.96 ( m，2H ) ，6.4 1 ( d，J = 4.8 Hz，1 H )， 5.57(d，J = 7.8Hz，lH) ，4.294.24(m，lH)， 3.52(s，3H)3.46(m，2H) ，3.40(s，3H)， 3.35 ( s，3H) ，1 .29 ( d，J = 6.6，3H )； MS- ESI m/z 3 72 [M + H] + . HRMS m/z 計算値 C19H23FN5 02 [M + H + ] 3 72. 1 8 3 6，實驗値 3 7 2 . 1 8 2 4 . 1，2-二甲基一 4— (4 —氟苯基）一5 — [2—(吡啶一 4 —基胺基）嘧啶—4 —基]一 1，2 -二氫吡唑一 3 —酮； 1 H NMR ( 3 00MHz， CD3〇D ) 5 8.47 ( d， J = 6.0 Hz， 2H )， 8.32 ( d，J = 4.9 Hz，1 H)， 7.41(d，J = 5.3Hz，lH) ，7.27(m，2H)， 7.03 ( t，J = 8.8 Hz，2H)， 6.51 ( d ^ J = 4.9 Hz ^ 1 H) ，3.57(s，3H)， 3.34 ( s， 3H )； MS - ESI m/z 3 9 1 [M + H + ] ; HRMS m/z 計算値 C21H20FN60[M + H + ] 3 9 1 . 1 6 8 3，實驗値 3 9 1 . 1 6 6 8 . 1，2 - —* 甲基一 4 一（4 —赢苯基）—5— [2—(啦11定一 3 -基胺基）嘧啶一 4 一基]一 1，2 -二氫吡唑一 3 -酮； -108- (102) 200306182 lU NMR ( 3 00MHz ^ CDC13 ) δ 8.62(d，J = 5.9Hz，lH)， 8.32(d，J = 4.9Hz，lH) ，7.71(m，lH)， 7.38(m，2H) ，7.26(m，lH)， 6.99(t，J = 8.8Hz，2H) ，6.52(m，lH)， 6.46(d，J = 4.9Hz，lH)， 4.79(d，J = 5.1Hz，2H) ，3.52(s，3H)，

3.30 ( s，3H )； MS — ESI m/z 391[M + H]+ ； HRMS m/z calcd foRC21H2OFN60 [M + H + ] 3 9 1 . 1 6 8 3，實驗値 3 9 1.1 6 84. 1，2 —二甲基—4 一（4 —氟苯基）一5 — [2—(吡啶一 2 —基胺基）嘧啶—4 —基]—1，2 -二氫吡唑—3 -酮； 1 H NMR ( 3 00MHz， CDC13 ) δ 8.62 ( d，J = 4.0 Hz，I Η)， 8.32 ( d，J = 5. 1 Hz，1 H)，

7.71 ( dt，J = 1.5，7.7 Hz，1 H)， 7.61— 7.60 (m，lH) ，7.41— 7.32(m，2H)， 7.29 - 7.23 ( m，1 H ) ，7.0 0 ( t，J = 8.8 Hz，2H )， 6.55(bRs，lH) ，6.47(d，J = 4.9Hz，lH)， 4.80(d，J = 5.1Hz，2H) ，3.53(s，3H)， 3.31 (bRs，3H ) ; MS— ESI m/z 391 [M + H + ]; HRMS m/z 計算値 C21H20FN60[M + H + ] 3 9 1.1 6 8 3，實驗値 3 9 1 . 1 6 7 2 . 1，2 —二乙基—4 一（4 —氛苯基）—5— [2— (S)— -109- (103) (103)200306182 (α -甲苄基胺基）嘧啶一 4 一基]一 1，2 -二氫一吡唑一 3 —酮；[a]25D = =+74° (c0,035， MeOH )； ιϊί NMR ( 3 0 0MHz ^ CDC13 ) δ 8.23 ( d，J =5. 1 Hz，1 Η )， 7.42 - 7.29 ( m ^ 2H ) ，7.69(t，J=8.8Hz，2H)， 6.43(d，J = 5.1Hz，lH) ，5.33(m，lH)， 4.15(m，lH) ，4.05 — 3.75(bRs，2H)， 3.75— 3.34 (bRs，2H) ，1.61(s，3H)， 1 .3 3 — 1 .2 8 ( m，6H )； MSESI m/z 43 2 [M + H]+ ； HRMS m/z 計算値 C25H27FN50 [M + H + ] 432.2200，實驗値 4 3 2.2 1 8 2 . 1，2 —二乙基—4— (4 —氟苯基）一5— [2— (S)— (1—甲基一2 —甲氧基乙胺基）嘧啶一4 —基]一 1，2 —二氫吡唑—3 —酮；[a]25D=+580(c0.105， MeOH )； !H NMR ( 3 00MHz ^ C D C 13 ) δ 8.26 ( d，J = 5 . 1 Hz，1 H )， 7.40 ( dd，J = 5.5，8.8 Hz，2H )， 7.00 ( t ^ J = 8.8 Hz ^ 2H )， 6.45 ( d，J = 5. 1 Hz，1 H )， 5.68 ( bRs，1 H ) ，4.29 ( m，1 H )， 4.01 ( q，J = 7. 1 Hz，2H )， 3.87(q，J = 6.9Hz，2H) ，3.47(m，lH)， 3.41 ( s，3H ) ，1 .3 7 — 1 .29 ( m，6H )， -110- (104) (104)200306182 0.929 ( t，J =6.9 Hz，3H )； MS — ESI m/z 400 [M + H]+ ; HRMS m/z 計算値 C21H27FN602 [M + H + ] 400.2149，實驗値 4 0 0.2 1 3 1 . 1，2—二甲基—4— (4 —氟苯基）—5— [2—[(正丙烷磺醯基六氫吡啶一 4 一基）胺基]嘧啶一 4 —基]—1，2 — 二氫一吡唑一 3 —酮； lU NMR ( 3 0 0MHz ^ CDC13 ) δ 8.24(d，J = 4.8Hz，lH) ，7.36(m，2H)， 6.98 ( t，J = 9 Hz，2H )， 6.38 ( d，J = 5.1 Hz，1 H)， 5.26 ( d，J = 7.2 Hz，1 H)， 4.16(m，lH) ，3.51(s，3H) ，3.35(s，3H)， 1 .27 ( d，J = 6.3，6H )； MS— ESI m/z 3 42 [M + H]+ ; HRMS m/z 計算値 C18H21FN50 [M + H + ] 3 42.1 73 0，實驗値 3 7 2 . 1 7 2 8 . 其它包含類型IV第二特色化合物之非限制性實施例，包括： 1，2 — _^乙基—4— (4 —氯苯基）一5— [2— ( S )— (α -甲基苄基胺基）嘧啶—4 一基]—1，2 -二氫吡唑一 3 -酮； 1，2—二甲基—4— (4 一氟苯基）一5— [2—(噻唑 —2 -基胺基）嘧啶一 4 —基]一 1，2 —二氫吡唑—3 —酮； -111 - (105) (105)200306182 1，2 —二乙基—4— (4 —氟苯基）—5 — [2—(苯并咪唑一 2 -基胺基）嘧啶—4 一基]一 1，2 —二氫吡唑一 3 -酮。其它本發明之化合物，未直接的包含在上述定義範疇者，其可依上述步驟或其修飾法製備，包括下列。 5 - （2 -苯氧基嘧啶一 4 —基）—4一（4一氟苯基） —1，2 — _^氨卩比卩坐—3 —醒； 2 —苯并嚷D坐1— 2 —基—4— (4 —氯苯基）—5— [2 — (1 一苯基乙基胺基）一嘧啶一 4 —基]—1，2 —二氫吡唑 -3 —酮； 4— (4 —戴苯基）—1— (2-甲氧基乙基）—5— [2 一（2—甲氧基一 1 一曱基乙基胺基）嘧啶—4 —基]一 2-甲基—1，2 —二氫吡唑一 3 —酮； 4— (4 一氟苯基）—1 一（2 —甲氧基乙基）—5 — [2 一（1 一甲氧基一 1 一甲基乙基胺基）嘧啶一 4一基]一 2-甲基—1，2 —二氫吡唑—3 —酮； 4— (4 一氟苯基）—1 一（2 —甲氧基乙基）—5— (2 一苯氧基嘧啶—4 一基）一 2 —甲基—1，2-二氫吡唑—3 一酮； 4 一（ 4 —氟苯基）一 1 —甲基一 5 - [2 -甲氧基嘧啶一 4 —基]—2 —六氫吡啶—4 —基—1，2 —二氫吡唑—3 — 酮； 4— (4 一氟苯基）—1—(六氫吡啶—4—基）—5 — [2- （2 —甲氧基一 1 一甲基乙胺基）嘧啶—4 一基]一 2-- -112- (106) 200306182 苯基一 1，2 -二氫吡唑—3 -酮； 4 一（4 一氟苯基）—1 一（六氫吡啶一 4一基 [2 — （2 -甲氧基—1 一曱基乙基胺基）嘧啶一 4- 一（4 —氯）苯基一 1，2 —二氫吡唑一 3 -酮； 4— (4 一氟苯基）一 2 - （2—甲氧基乙基）一（2 —甲氧基一 1 一甲基乙胺基）嘧啶一 4一基] 基—1，2 -二氫吡唑—3 -酮； 4— (4 一氟苯基）一 2— (2-甲氧基乙基）- 一苯氧基嘧啶一 4 —基）—1 一甲基—1，2-二氫一酮； 4一（4—截苯基）一 2-（2 —甲氧基乙基）一（2 -羥基一 1，2-二甲基丙基胺基）嘧啶一 4 一甲基—1，2 —二氫吡唑—3 -酮； 2— (. 4-氯苯基）—4— (4 一氟苯基）—5 — 一苯基乙胺基）—嘧啶—4 —基]一 1，2 —二氫吡酮； 4— (4 一氟苯基）—1—甲氧甲基一 5 - （2- 嘧啶—4 一基）一 1，2 -二氫吡唑一 3 -酮； 1一（六氫吡啶—4 —基）—2 —甲基—4一（基）一 5 — [ 2 — （四氫哌喃—4 —基）嘧啶一 4 一基一二氫一吡唑一 3 -酮。上述說明之化合物已在許多實例中展現活性下述細胞測定法說明者或引用自參考文獻）低於濃度（μΜ)。 )一 5 — -基卜2- -5 — [2 | — 1 —曱 - 5 — (2 吡唑一 3 一 5 - [2 —基]—1 [2- ( 1 唑一3 — -苯氧基 4 —氯苯 ]-1，2 (I C 5 0 在 1微莫耳 -113- (107) (107)200306182 本發明之化合物能有效地阻止由細胞產生炎性細胞活素，從而緩和、緩解、控制、減輕、遲滯、或預防一種或多種與細胞外釋放一種或多種細胞激動素相關的疾病狀態或症候群。發炎性疾病狀態包括相關於下列非限制性實施例者= i )第一型白細胞介素（IL 一 1 ):意指引起許多疾病狀態之分子，尤其是，類風濕性關節炎、骨關節炎、與其它關於結締組織降解之疾病狀態。 Π )環氧酶一 2 ( COX - 2 ):細胞激動素釋放抑制劑被建議爲誘發型COX - 2表現（呈現因細胞激動素而昇高）的抑制劑。Μ. K. O’Banion et al·， P r o c. Nat/.

Acad. Sci. U.S.A.， 89， 4 8 8 8 ( 1 99 8 )。 iii )腫瘤壞死因子-a ( TNF - a ):此前一炎性細胞活素被建議爲許多疾病狀態或症候群的重要中介物，尤其是，類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸道疾病 (IB S )、敗血性休克、心肺功能障礙、急性呼吸道疾病、以及惡病質。調製者欲治療的各種疾病狀態或症狀所需要之上述化合物含量或用量會依所欲達成的治療結果不同而異。調製者可由熟悉技藝之專業人士習知的任何已知的測試方法測定此量。本發明進一步的係關於本化合物之型式，其在正常人類或較高等哺乳動物的生理狀態下會釋放在此描述之化合物。此特色的範例之一包括上述類似物之醫藥學上可接受 -114- (108) (108)200306182 的鹽類。調製者可根據其中一種本類似物之鹽形式與遞送型式、賦形劑及之類的相容性而選用，因爲化合物本身即能減輕上述疾病的病程。與此特色相關的乃爲本發明類似物、、前藥物〃形式之各種前驅物。亦可將本發明之化合物配製成本身並不具有對抗細胞激動素活性的上述活性之化學物質，但本類似物之形式在運送至人類或較高等哺乳動物體內時，卻將由正常的身體功能催化，尤其是，存在於胃、血淸中之酵素，進行化學反應，該化學反應會釋出原生的類似物。本文術語之、、前藥物〃係關於此類能在活體內轉換成有活性藥劑的物質。調配物本發明亦關於包含本發明抑制炎性細胞活素釋放之化合物的組成物或調配物。一般而言，本發明組成物包含：〇有效量之本發明的 1，2 —二氫吡唑一 3 —酮類，其可有效的抑制炎性細胞活素釋放；及 b ) —種或多種醫藥學上可接受的賦形劑。基於本發明之目的，本文中術語、、賦形劑〃及、、載體〃在本發明文中均互通，且該術語在此之定義爲、、用於調製安全而有效之藥學組成物的成分〃。調製者將瞭解賦形劑主要係用於運送安全的、穩定的 '以及功能性藥劑，不僅是全體遞送載劑之一部份，且亦爲達成使接受者有效吸收有效成份之方法。賦形劑的角 -115- (109) (109)200306182 色可爲簡單而直接的惰性塡充劑，或賦形劑在此可爲酸鹼度安定系統之一部份或爲塗層以確實將成分安全地遞送到胃。調製者亦可利用本發明化合物的較佳細胞藥效、藥物動力學性質、與口服的生物效性。本發明亦關於一種組成物或調配物，其包含本發明抑制炎性細胞活素釋放之化合物的前驅物或v'前藥〃形式。一般而言，此類本發明組成物的前驅物包含： a )有效量之一種或多種本發明之雙環吡唑啉酮衍生物，其於活體內會釋出對應於可有效抑制炎性細胞活素釋放的類似物；以及 b ) —種或多種醫藥學上可接受的賦形劑。使用方法本發明亦關於控制一種或多種誘導發炎細胞激動素之含量的方法，尤其是，第一型白細胞介素（IL — 1 )、腫瘤壞死因子—a ( TNF — α )、介白素—6 ( IL — 6 )、以及介白素一 8 ( IL - 8 )，以及從而控制、調節、或減輕細胞外炎性細胞活素含量對疾病狀態的影響。本發明方法之步驟包含對人類或較高等哺乳動物投用有效量組成物，其中內含一種或多種本發明炎性細胞活素抑制劑。由於本發明炎性細胞活素抑制劑之運送方法可將其送達超過一個控制位點，同此可同時調控超過一種疾病狀態。受炎性細胞活素抑制劑控制或抑制影響、進而可調控過度的細胞激動素活性的疾病之非限制性實施例，包括： -116- (110) (110)200306182 骨關卽炎、類風ί絲性關卽炎、糖尿病、人類免疫不全病毒感染。程序本發明化合物可用於評估功效，例如，測定細胞激動素抑制常數，Ki ; IC 5Q値則可由調製者選用任何方法取得。適當測定方法之非限制性實施例包括： i ) UV -可見光受質酵素活性分析法，如L. A1 Reiter， Int. J. Peptide Protein Res.， 43， 87— 96 (1 994 )所述。 ii)螢光受質酵素活性分析法，如Thornberry et al.， Nature， 356， 768—774 ( 1992)所述。 iii ) PBMC 細胞測定法，如 U.S. 6，204，261 B1 Batchelor et al.，頒佈日期 2001 年 3 月 20 日。以上所引用之各文獻在此均倂入參考文獻。此外，腫瘤壞死因子（TNF - α )抑制可利用經脂多糖（LP S )刺激的人類單核白血球細胞（ΤΗΡ - 1 )測量，已描述於： i ) K. M. Mohler et al. j 、、Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing" ’ Nature’ 370’ pp 218 -220 ( 1994). ii) U.S. 6，297，381 B1 Cirillo et al.，頒佈曰期 -117- (111) (111)200306182 2001年10月 2日，全文在此及下文中其相關的部份并入參考文獻。對產生細胞激動素之抑制作用可由測量經脂多糖刺激的 THP細胞之 TNF - 1之抑制作用加以觀察。所有細胞和試劑均以含酚紅和L -麩胺醯胺酸、額外補充L -麩胺醯胺酸（總量：4毫莫耳濃度）、青黴素以及鏈黴素（各爲50單位/毫升）以及胎牛血淸（FBS 3%)之RPMI 1640 加以稀釋（GIB C Ο，所有均爲最終濃度）。測定試驗係在滅菌狀態下進行，僅測試化合物製劑未經滅菌。起始儲備溶液係以DMSO製備，再用RPMI 1 640稀釋成高於所要求的最終測定濃度之2 -倍。將長滿之THP. 1細胞（2 X 107細胞/毫升，最終濃度；American Type Culture Company， Rockville， Md )加入 96 孔聚丙烯圓底培養板（滅菌的 Costar 3 7 9 0 )中，其中內含1 2 5微升測試化合物（2 —倍濃縮）或DMS0載劑（控制組，空白對照）。DMS0之最終濃度不應超過0.2%。待細胞混合物在3 7°C、5%C02下預反應3〇分鐘後，再以脂多糖刺激（LPS，最終1微微克/毫升；Sigma L— 263，源自大腸桿菌血淸型 0111.134;於經內毒素篩選的稀釋 H20載劑1毫克/毫升原料，-80 t：下儲存）。在空白對照（未刺激的）組中加入 h2 0載劑；最終反應體積爲2 5 0微升。如上述說明進行反應（4 小時）。平板在室溫、1 600 rpm ( 403 3克）下離心 5分鐘終止測定；然後將懸浮液轉移至乾淨的96孔測試盤， -118- (112) 200306182 並在- 8 0 °c下儲存直到用市售之酵素聯，結免組套（Biosource #KHC3015， Camarillo, 類 T N F — α爲止。計算所得的IC 5 G數値是大產量降低50%下的測試化合物濃度。本發明的特定具體實施例已經過說明及技藝的專業人士可對彼作出各種其它改變以脫離本發明之精髓及範圍。因此附加的申請涵蓋本發明範圍內之所有該類改變及修飾。疫抗體檢測法 Ca.)分析人使TNF— α最描述，熟悉此及修飾而仍未專利範圍預期 -119-

Claims

(1) 200306182 拾、申請專利範圍 1. 一種化合物、或其所有鏡像異構型及非鏡像異構型或醫藥學上可接受的鹽類，該化合物具有下列分子式： R1

R

其中R爲： a ) — 0[CH2]nR4 ;或 b ) - NR5aR5b ； C 1 〇線性的、分支方基；經取代的或取代的雜芳基；數

R4爲經取代的或未經取代的ci〜的、或環烷基；經取代的或未經取代的未經取代的雜環基；或經取代的或未，經値η介於〇至5 ; R5a以及R5b係各自獨立爲： a )氫；或 b ) - [C ( R6aR6b ) ]mR7 ；各個R6a以及R6b係獨立爲： i )氫； ii ) — OR8 ; Hi ) 一 N ( R8 ) 2 ； iv ) — C02R8 ; v ) - CON ( R8 )： -120- (2) (2)200306182 v i )經取代的或未經取代的C i - C 4線性的、分支的、或環烷基； v Η )及以上之混合物； R7爲 i )氫； II )經取代的或未經取代的Cl — C6線性的、分支的、或環烷基； III )經取代的或未經取代的雜環基； lv )經取代的或未經取代的芳基； v )經取代的或未經取代的雜芳基； vi ) - OR8 ； νϋ ) — N ( R8 ) 2 ; viii) -C02R8;及 lx ) - CON ( R8 ) 2 ; R爲氫、水溶性陽離子、C i - c4烷基、或的或未經取代的芳其·宦 _ ’、绝取 1、口」万S，數値m介於0至5 ; R1爲經取代的苯基；各個：R2以及U 3绍^丄卓位係獨立選自： a )氫；及 b ) 1工取代的或未經取代的Q — C!。煙基，自：其係 1} C1〜C 1G線性的、分支的或環烷基； H) C6、Ci。芳基； 1U) Cl— C1()雜環基； -121 - (3) 200306182 iv ) Ci — C1()雜芳基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下列分子式：

3RR2 NIN C( 4 〇(CH2)nR4 其中R4爲經取代的或未經取代的： i ) C 1 — C 4 院基； ii) C3 — Ci〇碳環； i i i ) C i — C i。雜環基； iv) C6— C1()芳基；或 v ) Ci — Ci。雜芳基；數値n係介於0至5 ; 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1爲4 -氟苯基。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R4爲經取代的或未經取代的芳基以及數値η係介於0至5。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R4係選自：苯基、2-氟苯基、3 —氟苯基、4 —氟苯基、2，6 — 二氟苯基、2-氰基苯基、3 -氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4一三氟曱基苯基、2 —甲苯基、4 —甲苯基、2，4 — 二甲苯基、3 - Ν —乙醯基一胺基苯基、2 -甲氧苯基、4 -122 - (4) (4)200306182 一甲氧苯基、以及3 —苯并[1，3]二鸣茂一 5 -基。 6. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R2和R3 係各自獨立爲經取代的或未經取代的匕-C1Q烴基，其係選自： i ) C i - C i 〇線性的、分支的或環烷基； ii ) C! — C1()芳基； iii ) G — C1()雜環基； iv ) Ci — C1G 雜芳基。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R2係選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基，以及環丙基曱基。 8. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R3係選自：經取代的或未經取代的六氫吡啶一 4 一基、N -甲基六氫吡啶一 4 一基、嗎福啉一 4 -基、以及N -甲基嗎福啉 —4 —基。 9. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R4係選自：苯基、2-氟苯基、3 -氟苯基、4 —氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氰基苯基、3 -氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4 一三氟甲基苯基、2—甲苯基、4 甲苯基、2，4一二甲苯基、3 — N —乙醯基—胺基苯基、2—甲氧苯基、4甲氧苯基、以及3 —苯并[1，3] 一吗茂一 5 -基、R2係選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、以及環丙基甲基、R3係選自：經取代的或未經取代的六氫吡啶4 -基、N -甲基六氫吡啶一 4 - -123- (5) (5)200306182 基、嗎福啉一 4 一基、以及N -甲基嗎福啉一 4 一基，數値 η爲0或1。 1 0 .如申請專利範圍第6項之化合物，其係選自： 4 一（4一氟苯基）一 2-甲基一 5 — （2 —苯氧基—嘧 D定一 4 —基）一 1—六氣卩比Β定—4 —基—1，2 — —^氣卩比哩—3 一酮； 4— (4 —氟苯基）—2 —甲基一 5 - （2-苯氧基一嘧啶—4 —基）—1 —六氫吡啶—4 一基一 1，2 —二氫吡唑—3 一酮； 4— (4 一氟苯基）—2-甲基一 5 - [2- （2 —氟苯氧基）卩密D定—4 一基]—1—六氨卩比D定一 4 —基—1’ 2 — _-氣— 吡唑一 3 -酮； 4— (4 —戴苯基）一 2 —甲基—5— [2 — （3 —氧苯氧基）Β密卩定一 4 —基]—1—六氣卩比D定一 4 一基一 1，2 — 一氨一吡唑—3 —酮； 4— (4 一氟苯基）—2—甲基一 5 — [2- （4 一氟苯氧基）嘧啶一 4 —基]—1 —六氫吡啶—4 一基—1，2 -二氫— 吡唑—3 —酮； 4— (4 —赢苯基）—2 —乙基—5— (2 —苯氧基—口密啶一 4 —基）一 1 —六氫吡啶—4 —基一 1，2 —二氫吡唑—3 一酮； 4一（4一氟苯基）一 2-乙基—5 - [2 - （2 -氟苯氧基）嘧啶一 4 —基]—1 —六氫吡啶—4 一基一 1，2 —二氫一吡唑—3 —酮； -124- (6) (6)200306182 4 一（4 一氟苯基）一 2 -乙基—5 - [2 - （3 —篇苯氧基）嘧啶一 4 一基]一 1 一六氫吡啶一 4 一基一 1，2 -二氫— 吡唑一 3 -酮； 4— (4 一氟苯基）一 2-乙基一 5— [2 - （4 —氟苯氧基）嘧啶—4 一基]一 1 一六氫吡啶—4 —基一 1，2 -二氫— 吡唑一 3 —酮； 4 一（4 一氟苯基）一 2-甲基—5— (2-苯氧基一嘧 n定—4 一基）—1 一嗎福琳一 4 —基一 1 ’ 2 - _>氣一卩比嗤一 3 一酮； 4 一（4 一氟苯基）一 2 —甲基—5 - [2— (2 -氟苯氧基）嘧啶—4 —基]—1 一嗎福啉一 4 —基—1，2 —二氫一吡唑—3 -酮； 4— (4 一氟苯基）一 2 —甲基一 5 - [2 — （3 —氟苯氧基）嘧啶—4 —基]—1 —嗎福啉一 4 —基一 1，2 -二氫一吡唑一 3 —酮； 4 一（4 一氟苯基）—2-甲基—5— [2 — （4 —氟苯氧基）喃U定—4 一基]一 1 —嗎福琳一 4 —基—1，2 —二氧一 tl比唑一 3 —酮； 4 一（4 一氟苯基）一 2 —乙基一 5 - （2 —苯氧基一嘧啶一 4 —基）一 1 —嗎福啉—4 —基一 1，2 —二氫—吡唑—3 一酮； 4一（4 一氣苯基）一 2-乙基一 5 - [2 - （2 -赢苯氧基）卩密D定一 4 —基]一 1 一嗎福琳一 4 —基—1 ’ 2 — _一口比口坐一 3 _酮； -125- (7) (7)200306182 4— (4 一氟苯基）—2—乙基—5— [2— (3 —氟苯氧基）嘧啶一 4 一基]一 1 一嗎福啉一 4 一基一 1，2 —二氫一吡唑一 3 -酮； 4— (4 —氟苯基）—2 —乙基一 5 - [2— (4 —氟苯氧基）嘧啶一 4 一基]—1 一嗎福啉一 4 一基—1，2 -二氫一吡唑—3 —酮； 4 一（4 —氯苯基）—2 —甲基一 5 - （2-苯氧基一喃啶—4一基）—1— N —甲基六氫吡啶—4 —基—1，2-二氫一吡唑一 3 -酮； 4 一（4 —氯苯基）一 2—甲基一 5 - [2— (2—截苯氧基）卩密卩定一 4 一基]一 1—N —甲基六氨D比卩定—4 —基—1’ 2 一二氫一舭坐一 3 —酮； 4 一（4 —氣苯基）—2 -甲基一 5 - [2— (3 —赢苯氧基）嘧啶—4 —基]-1 — N —甲基六氫吡啶—4 —基—1，2 一二氫一 ϋ比π坐一 3 -酮； 4— (4 一氟j苯基）一 2—甲基—5 — [2— (4—赢苯氧基）嘧啶一4 一基]—1 一 Ν —曱基六氫吡啶—4 —基—1，2 ——^氣一啦哗—3 -嗣； 4 一（4 —氟苯基）—2 —乙基一 5— (2 —苯氧基一嘧啶—4 —基）—1— Ν —甲基六氫吡啶—4 —基—1，2 -二氧一卩比哗—3 -嗣； 4— (4 一氟苯基）—2 -乙基—5— [2— (2 —氟苯氧基）嘧啶—4 —基]—1 — Ν —甲基六氫吡啶一 4 —基—1，2 一二氫一吡唑一 3 -酮； -126- (8) (8)200306182 4 一（4 一氟苯基）一 2 -乙基—5 — [2— (3 —氟苯氧基）嘧啶—4 一基]—1 — N —甲基六氫吡啶一 4 一基—1，2 一二氫一吡唑一 3 -酮；及 4— (4 一氟苯基）—2 —乙基—5 - [2 - （4 一氟苯氧基）嘧啶—4 一基]—1 — N —甲基六氫吡啶一 4 一基一 1，2 一二氣—ΰ比哩一 3 -酮。 11. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R2係選自：經取代的或未經取代的六氫吡啶- 4 一基、Ν -甲基六氫吡啶一 4 一基、嗎福啉一 4 一基、以及Ν —甲基嗎福啉 —4 —基〇 12. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R3係選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、以及環丙基甲基。 13. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R4係選自：苯基、2-氟苯基、3 —氟苯基、4 —赢苯基、2，6 — 二氟苯基、2 -氰基苯基、3 -氰基苯基、2 -三氟甲基苯基、4 一三氟甲基苯基、2 —甲苯基、4 —甲苯基、2，4 — 二甲苯基、3 — Ν-乙醯基一胺基苯基、2—甲氧苯基、4-甲氧苯基、以及3 -苯并[1，3]二Df茂一 5 —基，R2係選自：經取代的或未經取代的六氫吡啶- 4 -基、N -甲基六氫吡啶一 4 一基、嗎福啉一 4 一基、以及N —甲基嗎福啉一 4 一基，R3係選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、以及環丙基甲基，數値η爲0或1。 -127- (9) (9)200306182 14.如申請專利範圍第6項之化合物，其係選自： 4 一（4 —氟苯基）—1—甲基—5 - （2-苯氧基一嘧啶—4 一基）一 2 —六氫吡啶一 4 一基一 1，2 -二氫吡唑 —3 —酮； 4 一（4 一氟苯基）一 1 一甲基—5 - [2 — （2 -氟苯氧基）卩密D定一 4 —基]一 2 -六氫D比B定一 4 一基一 1，2 — 一氮一吡唑一 3 -酮； 4 一（4 —氯苯基）一 1—甲基—5 — [2 — （3 -赢苯氧基）卩密Π定—4 一基]—2-六氫tl比D定—4 一基—1，2 — 一^氫一吡唑一 3 —酮； 4— (4 —氯苯基）—1—甲基—5 —[2— (4 -赢苯氧基）嘧啶一 4 —基]—2 —六氫吡啶一 4 —基一 1，2-二氫一吡唑一 3 -酮； 4 一（4 —氟苯基）一 1 一乙基一 5— (2 —苯氧基一嘧啶一 4 —基）—2-六氫吡啶一 4 —基一 1，2 —二氫吡唑—3 一酮； 4— (4 —氟苯基）—1—乙基—5 - [2 — （2-氟苯氧基）卩密卩定—4 一基]一 2 —六氨卩比卩定—4 一基一 1’ 2 — 一^氮一吡唑一 3 —酮； 4一（4 —氯苯基）—1 一乙基—5 - [2— （3 -氯苯氧基）卩密陡一 4一基]一 2-六氫[I比D定—4 一基—1’ 2-一氨一吡唑一 3 —酮； 4一（4 —氟苯基）—1—乙基—5 - [2— (4 -赢苯氧基）嘧啶—4 一基]一 2 -六氫吡啶一 4 —基一 1，2 -二氫一 -128- (10) (10)200306182 吡唑一 3 -酮； 4 一（4 一氯苯基）一 1—甲基一 5— (2-苯氧基—口密啶一 4 一基）一 2 -嗎福啉一 4 一基一 1，2 —二氫—吡唑一 3 一酮； 4— (4 —氟苯基）—1—甲基—5— [2— (2 —氣苯氧基）D密B定一 4 —基]—2 —嗎福琳—4 —基—1，2 - —^氯一 D比唑一 3 -酮； 4 一（4 一氟苯基）—1 一曱基一 5— [2— (3 —氟苯氧基）嚼B定—4 一基]一 2 -嗎福琳一 4 一 y 1 — 1 ’ 2 - —^氣—D比口坐一 3 —酉同； 4— (4 —氟苯基）—1—甲基—5 - [2 - （4 一氟苯氧基）嘧啶—4 —基]一 2 —嗎福啉—4 一基一 1，2 —二氫一吡口坐一 3 —酮； 4— (4 —氯苯基）一1—乙基一5— (2 —苯氧基—口密 B定一 4 一基）一 2 —嗎福琳—4 —基—1 ’ 2 — 一^氣一卩比嗤—3 一酮； 4— (4 —氦苯基）一 1—乙基—5— [2 - （2 —氟苯氧基）卩密卩定一 4 一基]—2 —嗎福琳—4 —基—1，2 - —^氣一口比唑一 3 —酮； 4 一（4 —氨苯基）—1—乙基一 5— [2 - （3 —氣苯氧基）卩密D定—4 一基]—2 -嗎福琳一 4 一基一 1，2 — _^氨一口比唑一 3 -酮； 4— (4 —氟苯基）—1—乙基—5— [2 - （4 —氯苯氧基）卩密B定一 4 一基]—2 -嗎福琳一 4 一基一 1，2 - _^氣一 D比 -129- (11) 200306182 唑--3 —酮； 4 一（4 一氟苯基）一1 一甲基一 5 - （2-苯氧基一嘧口定一 4 一基）—2 - N—甲基六氣Π比卩定一 4 一基一 1’ 2 ——. 氫一吡唑一 3 -酮； 4 一（4 —氣苯基）—1—甲基一 5 - [2 - （2 —氣苯氧基）嘧啶一 4一基]一 2 - N —甲基六氫吡啶一 4一基一 1，2 —二氫一吡唑—3 -酮；

4 一（4 —氟苯基）一 1 一甲基—5— [2 - （3 —氟苯氧基）嘧啶—4 —基]一 2 - N-甲基六氫吡啶一 4一基一 1，2 —二氫一吡唑—3 -酮； 4 一（4 一氟苯基）—1 一甲基—5— [2 - （4 一氟苯氧基）嘧啶—4 一基]—2— N-甲基六氫吡啶一 4 一基—1，2 一二氫一 D比一 3 -酮； 4— (4 —氯苯基）—1—乙基一 5 -（2-苯氧基一嚼

B定—4 —基）—2— N—甲基六氮口比卩定一 4 —基—1’ 2 — _. 氫一吡唑一 3 -酮； 4 一（4 —氯苯基）一1—乙基—5 - [2 - （2 —赢苯氧基）嘧啶—4 一基]—2— N —甲基六氫吡啶一 4 一基一 1，2 —二氫一吡唑—3 -酮； 4 一（4 —赢苯基）—1—乙基一 5 — [2— (3 —藏苯氧基）嘧啶—4 一基]一 2 - N-甲基六氫吡啶一 4 一基一 1，2 一二氫一吡唑一 3 -酮；及 4 一（4 一氟苯基）一 1—乙基一 5 - [2— (4 —藏苯氧基）嘧啶一 4 —基]—2 - N-甲基六氫吡啶一 4一基一 1，2 -130- (12) (12)200306182 一二氫一吡唑一 3 —酮。 15. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R2以及 R3均爲曱基或均爲乙基，R4係選自：苯基、2 -氟苯基、3 -氟苯基、4 一氟苯基、2，6 —二氟苯基、2 -氰基苯基、3 -氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4 一三氟甲基苯基、2—甲苯基、4 —甲苯基、2，4一二甲苯基、3— N — 乙醯胺基苯基、2-甲氧苯基、4 一甲氧苯基、以及3 -苯并[1，3]二腭茂一 5-基，數値η爲0或1。 16. 如申請專利範圍第1 5項之化合物，其係選 S : 1，2 —二甲基一 4— (4 —氟苯基）—5 - （2 —苯氧基嘧啶一 4 一基）—1，2 —二氫吡唑一 3 -酮； 1，2 —二乙基一 4— (4 —氟苯基）一 5— (2 -苯氧基口密陡一 4 一基）—1 ’ 2 - —^氮卩比卩坐一 3 一酉同； 1，2 —二甲基一4— (4 —氟苯基）—5— [2— (2 — 氟苯氧基）嘧啶一 4 —基]一 1，2 -二氫吡唑一 3 —酮； 1，2 —二乙基—4— (4 —氯苯基）—5 - [2— (2 —氧苯氧基）卩密D定一 4 一基]一 1 ’ 2 - 一>氣卩比嗤一 3 -嗣； 1，2 —二甲基—4— (4 —氟苯基）—5 - [2— (3 - 氟苯氧基）嘧啶一 4 一基]一 1，2 -二氫吡唑一 3 -酮； 1，2 —二乙基—4— (4 —氟苯基）—5— [2— (3 — 氟苯氧基）嘧啶一 4 一基]一 1，2 -二氫吡唑—3 -酮； 1，2 —二甲基—4— (4 —氟苯基）—5— [2— (4 — 氟苯氧基）嘧啶一 4 一基]一 1，2 -二氫吡唑一 3 -酮；及 -131 - (13) 200306182 1，2 —二乙基—4— (4 —氟苯基）—5— [2_ (4 —氟苯氧基）嘧啶一 4 —基]—1，2 —二氫吡唑一 3〜酮。 1 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下列分子式：

其中R2以及R

Ci—Cio烴基，其係選自： i ) C i 一 C i 〇線性的、分支的或環燒基· ii) C6 — Ci〇芳基； iii) Ci — Ci〇雜環基；及 iv ) Ci _ Ci。雜芳基； R6b爲氫、山―C4烷基、或—c〇2Rs ; r8爲氫、甲基、或鹽形成陽離子；R7係選自： i )氫； C6線性的、分支 i i )經取代的或未經取代的C i 的、或環院基； 6〜C1G芳基； iii)經取代的或未經取代的C6 v)經取代的或未經取代的Cl〜c μ雜環基；及 )經取代的或未經取代的Cl〜Ci。雜芳基。 -132- v (14) (14)200306182 1 8 ·如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中R6b爲氫。 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項之化合物，其中R7爲經取代的或朱經取代的C 6 - C 1 0芳基。 2〇.如申請專利範圍第19項之化合物，其中R2係選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基 '胃Ξ丁基、以及環丙基甲基。 2 1 ·如申請專利範圍第1 9項之化合物，其中R3係選自·經取代的或未經取代的六氫吡啶—4 一基、N -甲基六氫吡啶〜4 一基、嗎福啉—4 —基、以及N -曱基嗎福啉 —4 —基。 22·如申請專利範圍第18項之化合物，其中R2係選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第二丁基、以及環丙基甲基，R3係選自：經取代的或未經取代的六氫吡啶一 4 一基、N —甲基六氫吡啶—4 — 基、嗎福啉〜4 一基、以及N 一甲基嗎福啉一 4 一基，R7爲經取代的或未經取代的C6— ClQ芳基。 2 3 .如申請專利範圍第1 8項之化合物，其中R2係選自：經取代的或未經取代的六氫吡啶一 4 一基、N -甲基八氫吡啶4〜基、嗎福啉一 4 一基、以及N —甲基嗎福啉 —4 —基。 2 4.如申阳專利範圍第1 8項之化合物，其中R 3係選自甲基乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、以及環丙基甲基。 -133- (15) (15)200306182 2 5 .如申請專利範圍第1 8項之化合物，其中R2係選自：經取代的或未經取代的六氫吡啶- 4 -基、N -甲基六氫吡啶一 4 一基、嗎福啉一 4 一基、以及N -甲基嗎福啉一 4 一基，R3係選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、以及環丙基-甲基， R7爲經取代的或未經取代的C6 - C1()芳基。 26.如申請專利範圍第19項之化合物，其中R2以及 R3均爲甲基或均爲乙基。 2 7.如申請專利範圍第1 7項之化合物，其係選自： 4一（4 一氟苯基）一2 —曱基—5—{2 — [(苯基）甲胺基]一嚼卩定一 4 —基} — 1 一六氣卩比卩定—4 一基一 1 ’ 2 — 一氫吡唑一 3 -酮； 4— (4 —氟苯基）一 2 —甲基—5— {2— [(2 —氟苯基）曱胺基]一嘧啶一 4 —基} 一 1 一六氫吡啶一 4 一基—1， 2 —二氫吡唑—3 -酮； 4— (4 —氟苯基）一 2 -甲基一 5 - {2 - [(3 —氟苯基）甲胺基]一卩密陡—4 —基}一1一六氮批卩定—4 —基一 1’ 2 —二氫吡唑一 3 —酮； 4 - (4 —氟苯基）一2 —甲基—5— {2 -[ (4 —氟苯基）甲胺基]—嘧啶—4 —基} 一 1 一六氫吡啶一 4 一基—1， 2 -二氫吡唑一 3 -酮； 4一（4 —氟苯基）—2 -甲基一 5 — {2— [(2—胺基苯基）甲胺基]一嘧啶—4 一基} — 1 一六氫吡啶一 4 一基一 1， 2 -二氫吡唑一 3 -酮； -134- (16) (16)200306182 4 一（4 —氟苯基）一 2 —甲基一 5 - {2— [(3 —胺基苯基）甲胺基]一嘧啶一 4 一基} — 1 一六氫吡啶—4 一基一 1， 2 -二氫吡唑一 3 -酮； 4一（4 —氟苯基）—2 —甲基一 5 - {2— [(4 —胺基苯基）甲胺基]一嘧啶一 4 —基} — 1 一六氫吡啶一 4 一基一 1， 2 -二氫吡唑—3 —酮； 4 一（4 一氟苯基）—2-甲基一 5— {2 — [(苯基）甲基胺基]—嘧啶一 4 一基} 一 1 一嗎福啉一 4 一基—1，2 —二氫吡唑一 3 -酮； 4— (4 一氟苯基）—2 —甲基一 5— {2— [(2 —赢苯基）甲胺基]一嘧啶一 4 —基} 一 1 —嗎福啉一 4 —基一 1，2 一二氫吡唑一 3 —酮； 4— (4 —氟苯基）—2 —甲基—5— {2— [(3 —氟苯基）甲胺基]一嘧啶一 4 —基} 一 1 一嗎福啉一 4 一基—1，2 一二氫吡唑—3 —酮； 4— (4 —氟(苯基）—2 —甲基—5— {2— [(4 —氛苯基）甲基胺基]—Π密U定一 4 一基} — 1 一嗎福淋—4 —基一 1 ’ 2 —二氫吡唑一 3 -酮； 4一（4 一赢苯基）—2 —甲基—5 — {2 - [(2 -胺基苯基）甲胺基]一嘧啶—4 一基} — 1 —嗎福啉一 4 一基—1，2 —二氫吡唑—3 —酮； 4一（4一氟苯基）一 2 —甲基一 5 - {2 - [(3 -胺基苯基）甲胺基]一卩密陡—4 一基} — 1 一嗎福琳—4 —基—1 ’ 2 一二氫吡唑一 3 —酮； -135- (17) (17)200306182 4 一（4 一氟苯基）一 2-甲基一 5— {2— [(4 —胺基苯基）甲胺基]一嘧啶一 4 —基} 一 1 一嗎福啉一 4 —基一 1，2 一二氫吡唑一 3 -酮； 4 一（4 一氟苯基）一 2 —曱基一 5— {2—[(苯基）甲基胺基]一嘧啶一 4 —基} 一 1 一（ N -乙醯基）一六氫吡啶 —4 —基—1，2 — __*氯卩比哩—3 —嗣； 4 一（4 —氯苯基）一 2 —甲基—5— {2— [(2 —赢苯基）甲胺基]一嘧啶一 4一基}— 1 一（N —乙醯基）—六氫〇比陡一 4 一基—1，2 -二氫H比哩—3 —酮； 4— (4 —氟苯基）—2 —甲基—5— {2— [(3 —氟苯基）甲胺基]—嘧啶一 4 —基}一1一（N—乙醯基）一六氫吡啶—4 一基—1，2 —二氫吡唑—3 -酮； 4— (4 —氟苯基）—2 —曱基一 5 — {2— [(4 —氟苯基）曱胺基]一喃卩定—4 —基}一1— (N—乙醢基）—六氫口比B定一 4 —基—1，2 —二氫批Π坐—3 -酮； 4 一（4 一氟苯基）—2 —曱基一 5— {2 - [(2 —胺基苯基）甲胺基]—嘧啶一 4一基}— 1— (N —乙醯基）—六氫口比B疋—4 —基—1 ’ 2 - 一^氣卩比卩坐—3 —嗣， 4 - (4 —氟苯基）一 2 -甲基一 5 - {2— [(3 —胺基苯基）甲基胺基]—嘧啶一 4一基}一1一（N-乙醯基）一六氫吡啶一 4 一基一 1，2 -二氫吡唑一 3 -酮；以及 4— (4一氟苯基）—2-甲基—5— {2-[(4一胺基苯基）甲胺基]一嘧啶一 4一基}一1— (N-乙醯基）一六氫吡啶一 4 一基一 1，2 -二氫吡唑一 3 -酮。 -136- (18) 200306182 2 8.如申請專利範圍弟1項之化合物，宜亘有下列分子式：

Ci— C1Q烴基，其係選自： i ) C 1 — C 1 〇線性的、分支的或環烷基； ii ) Ci — C1Q 芳基； i i i ) C 1 一 C 1。雜環基；及 iv) Q - C1G雜芳基；

以“爲Ci— C4烷基、或—c〇2R8; R8爲氫、曱基、或鹽形成陽離子；R7係選自： i )氫； U )經取代的或未經取代的芳基； 111 )經取代的或未經取代的雜芳基； 1V )經取代的或未經取代的雜環基；及 ή v )經取代的或未經取代的C i - C6線性的、分支、、或環烷基。 ·如申請專利範圍第2 8項之化合物，其中R6b爲 -137- (19) (19)200306182 30.如申請專利範圍第29項之化合物，其中R7爲經取代的或未經取代的C 6 - C i 0芳基。 3 1 .如申請專利範圍第2 9項之化合物，其中R2係選自：曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、以及環丙基甲基。 3 2.如申請專利範圍第29項之化合物，其中R3係選自：經取代的或未經取代的六氫吡啶一 4 -基、N -甲基六氫吡啶一 4 一基、嗎福啉- 4 一基、以及N -甲基嗎福啉 —4 — 〇 3 3 .如申請專利範圍第29項之化合物，其中R2係選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、以及環丙基甲基，R3係選自：經取代的或未經取代的六氫吡啶4 -基、N -甲基六氫吡啶- 4 -基、嗎福啉一 4 —基、以及N -甲基嗎福啉—4 —基，R7爲經取代的或未經取代的C6- C1Q芳基。 3 4.如申請專利範圍第3 3項之化合物，其中R7係選自：苯基、4 一氟苯基、2-胺基苯基、2-甲苯基、4 一曱苯基、4 -甲氧苯基、4—(甲烷磺醯基）苯基、4-(乙烷磺醯基）苯基、4-（丙烷磺醯基）苯基、3-苯并 [1，3 ]二腭茂一 5 -基、吡啶一 2 -基、吡啶一 3 —基、以及卩比D定一 4 一基。 3 5 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其中R7爲甲基、乙基、環丙基、環己基、羥甲基、甲氧甲基、1 一甲氧基乙基、1—甲氧基—1—甲基一乙基、1 一羥基一 1- - 138 - (20) (20)200306182 甲基一乙基、以及1 -羥基乙基。 36. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中R2係選自：經取代的或未經取代的六氫吡啶一 4 一基、N -甲基六氨卩比U定一 4 一基、嗎福琳一 4 一基、以及N -甲基嗎福啉—4 —基。 37. 如申請專利範圍第2 9項之化合物，其中R3係選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、以及環丙基甲基。 3 8.如申請專利範圍第29項之化合物，其中R2係選自：經取代的或未經取代的六氫吡啶- 4 一基、N -甲基六氫吡啶一 4 一基、嗎福啉一 4 一基、以及N -甲基嗎福啉—4 一基、R3係選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、以及環丙基-甲基， R7爲經取代的或未經取代的C6 — C1()芳基。 39. 如申請專利範圍第3 8項之化合物，其中R7係選自：苯基、4 一氟苯基、2 —胺基苯基、2 —甲苯基、4 一甲苯基、4 一甲氧苯基、4一（甲烷磺醯基）苯基、4一（乙烷磺醯基）苯基、4-（丙烷磺醯基）苯基、3 -苯并[1， 3 ]二鸣茂一 5 -基、吡啶一 2 —基、吡啶一 3 -基、以及吡啶一 4 一基。 40. 如申請專利範圍第38項之化合物，其中R7爲甲基、乙基、環丙基、環己基、羥甲基、甲氧甲基、1 一甲氧基乙基、1 一甲氧基一 1 一甲基—乙基、1 一羥基—1 — 甲基一乙基、以及1-羥基乙基。 -139- (21) (21)200306182 41. 如申請專利範圍第3 0項之化合物，其中R2以及 R3均爲甲基或均爲乙基。 42. 如申請專利範圍第41項之化合物，其中R7係選自：苯基、4 一氟苯基、2—胺基苯基、2-甲苯基、4 —甲苯基、4 一甲氧苯基、4一（甲烷磺醯基）苯基、4一（乙烷磺醯基）苯基、4一（丙烷磺醯基）苯基、3 -苯并[1， 3 ] _*喂茂一 5 —基、卩比B定一 2 -基、D比D定一 3 —基、以及口比啶一 4 一基。 43. 如申請專利範圍第4 1項之化合物，其中R7爲甲基、乙基、環丙基、環己基、羥甲基、甲氧甲基、1-甲氧基乙基、1—甲氧基—1 一甲基一乙基、1—羥基一1甲基一乙基、以及1-羥基乙基。 44. 如申請專利範圍第28項之化合物，其係選自： 4 一（4 —赢苯基）一 5 - [2— (S) - （（2 — 甲卞基胺基）卩密卩定—4 —基]—1 —甲基—2 —六氫D比Π定一 4 —基一 1，2 -二氫吡唑—3 —酮； 4 一（4 一氣苯基）—5 - [2 - （S) -（α —甲卞基胺基）嘧啶一 4 一基]—2 -甲基一 1 —六氫吡啶一 4 一基—1， 2 -二氫吡唑一 3 -酮； (4— {4— (4 —氟苯基）一 2 —甲基一 5 —酮基—3 — [2— (S) — （α —甲节基胺基）卩密Β定—4 一基]一 2，5 - 二氫吡唑一 1 一基}六氫吡啶一 1 一基）乙酸； 2- (4 一 {4— (4 —氟苯基）一 2 —甲基—5 —酮基一 3 -140- (22) (22)200306182 一 [2 - （ S ) — ( α -甲苄基胺基）嘧啶一 4 —基]一 2，5 一二氫吡唑一 1 一基}六氫吡啶一 1 一基）一 2 —甲基丙酸； (4 一 {4 一（4 —氟苯基）一 2 —甲基一 5 -酮基—3 -[2 - （S) - （α —甲苄基胺基）嘧啶—4 一基]—2，5 - 二氫吡唑一 1 一基}六氫吡啶一 1 一基）乙酸乙基酯； 2 一（4— {4— (4 一氟苯基）—2 —甲基一 5 —酮基一 3 —[2 - （ S ) -（ α -甲基苄基胺基）嘧啶—4 一基]一 2， 5 -二氫吡唑一 1 一基}六氫吡啶一 1 一基）—2 —甲基丙酸乙基酯； 4 一（4 一氟苯基）—5— [2— (S) — (α —甲苄基胺基）嘧啶一4 —基]—1，2 —二曱基—1，2 —二氫吡唑 —3 —酮； 4— (4 —氣苯基）—5— [2— (2 —經基—1— (S)— 甲基一2 —甲基丙基胺基）—嘧啶一 4一基]一 1，2-二甲基—1，2-二氣卩比D坐—3 —酮； 4— (4 一氟苯基）—5— [2— (2 —甲氧基一 1— (S) —甲基乙胺基）—嘧啶—4 —基]—1，2 —二甲基—1，2 — 二氣舭11坐—3 -酮； 4一（4 —氟苯基）—5 - [2 -（S) — (a —甲节基胺基）嘧啶—4 一基]—1 一甲基一 2— (2 —甲氧基乙基）一 1，2 -二氫吡唑—3 —酮； 4一（4一氟苯基）—5 - [2 -（S) - （α —甲基苄基胺基）嘧啶一 4一基]一 2-甲基一 1 一（2-甲氧基乙基）一 1，2 —二氫吡唑—3 —酮； (23) 200306182 4 - (4 —氟苯基）—5 — [2— (2 —羥基一 1— (S)— 甲基一 2 -甲基丙基胺基）一嘧啶一 4一基]一 1 一甲基一 2 一（2 —甲氧基乙基）—1，2—二氫吡唑一 3 —酮； 4— (4 —氟苯基）—5 — [2— (2 —羥基—1— (S)— 甲基一 2 —甲基丙基胺基）一嘧啶一 4 —基]一 2 —甲基一 1 —(2—甲氧基乙基）一 1，2 —二氫吡唑一 3 —酮； 4 一（4 —氟苯基）—5— [2 -（2 —甲氧基—1— (S) 一甲基乙胺基）一嘧啶一 4 一基]一 2 -甲基一 1 —六氫吡啶 —4 一基—1，2 —二氫吡唑—3 —酮；以及 4 一（4 —氟苯基）—5— [2— (2 —甲氧基—1 一（S) 一甲基乙胺基）一 B密D定一 4 —基]—1 一甲基一 2—六氣D比B疋 —4 —基—1，2 — —^氮D比卩坐—3 —嗣。 4 5 . —種化合物、或其所有鏡像異構以及非鏡像異構形式或醫藥學上可接受的鹽類，該化合物具有下列分子式：〇

其中 R 爲—NH[C ( R6aR6b) ]R7 ; 各個 R0a以及R6b係獨立爲甲基、乙基、及以上之混合物； R7氫；經取代的或未經取代的C i - C6線性的、分支 -142- (24) 200306182 的或環烷基；經取代的或未經取代的芳基；以及經取代白勺或未經取代的雜芳基；各個R2以及R3單位係獨立爲經取代的或未經取代的C 1〜C i Q線性的、分支的或環烷基；經取代的或未代的r ^耳又 i—Ci。雜環基；及以上之混合物。 46·如申請專利範圍第45項之化合物，其中R 工i 0分 h3cxN'' η -κ h3c— -R7 或輕汉係、1 ~ 胺基 )甲基、〔S) )乙 ^ 1 甲基甚、係_ 其中R7爲Ci - C3經取代的或未經取代的烷基、取代的或未經取代的苯基。 47.如申請專利範圍第46項之化合物，其中選自：（S) (α)—甲苄基胺基、（S) —1 一甲基、 (4 —氟苯甲胺基、（S) — 1 一甲基一 1_ (2〜苯基）甲胺基、（S) — 1—甲基—1 一（2 —甲基苯_ 月女基（S) — 1—甲基—1 一（4 一甲苯基）甲歧 (S)〜甲基一卜（4 —甲氧苯基）—甲胺基、| 一（α)〜乙基苄基胺基、（S) - 1— (4 —氟苯基胺基、（s)—丨―（2一胺基苯基）一乙胺基、（s) 一乙基〜1〜（2—甲苯基）胺基、（S) —1— (4〜本土）乙胺基、（S)—丨―（4 一甲氧苯基）乙胺 (S) — 1〜（4 —氟苯基）一 2 —羥基乙胺基。 4 8.如申請專利範圍第47項之化合物，其中R2 -143- (25) (25)200306182 自：經取代的或未經取代的六氫吡啶一 4 -基、N -甲基六氫吡啶一 4 一基、嗎福啉一 4 -基、以及N -曱基嗎福啉一 4 一基，R3係選自：曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、以及環丙基甲基。 49.如申請專利範圍第4 7項之化合物，其中R2係選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、以及環丙基甲基；以及R3係選自：經取代的或未經取代的六氣卩比陡- 4 -基、N -甲基六氣耻D定 —4 一基、嗎福啉一 4 一基、以及 N —甲基嗎福啉一 4 — 基。 5 0.如申請專利範圍第46項之化合物，其中R係選自：（S) — 1—甲基丙基胺基、（S) — 1—甲基一1 一甲氧基乙胺基、（S) — 1—甲基一 2 —（S)—甲氧基丙基胺基、（S) — 1，2 -甲基一 2-甲氧基丙基胺基、（S) 一 1 一乙基丙基胺基、（S) — 1 -乙基一 1—甲氧基乙胺基、（S) — 1 一乙基—2— (S) -甲氧基丙基胺基、以及 (S) - 1 一乙基一 2-甲基—2-甲氧基丙基胺基。 5 1.如申請專利範圍第50項之化合物，其中R2係選自：經取代的或未經取代的六氫吡啶一 4 -基、N -甲基六氫吡啶一 4 一基、嗎福啉一 4 -基、以及N -甲基嗎福啉一 4 一基，R3係選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、以及環丙基甲基。 52.如申請專利範圍第50項之化合物，其中R2係選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁 -144 - 200306182 基、第3 丁基、以及環丙基甲基；以及r3係選自：經取代的或朱經取代的六氫吡啶- 4 -基、N -曱基六氫卩比口疋 —4〜基、嗎福啉—4 一基、以及N 一甲基嗎福啉一 4 — 基。 5 3 . 一種用於抑制人類或高等哺乳類之細胞外釋放炎性細胞活素的藥學組成物，其包含： A )有效量之一種或多種 1，2 -二氫吡唑一 3 -酮類、或其鏡像異構以及非鏡像異構形式或醫藥學上可接受的鹽★貞’該化合物具有下列分子式：

其中R爲： a) — 〇[CH2]nR4 ;或 b ) — NR5aR5b ; 爲經取代的或未經取代的 R爲經取代的或未經取代的Ci— c10 的、或環烷基；線性的、分支

經取代的或未經取代的芳基雜環基；或經取代的或未經取代至5 ; R a以及R5 b係各自獨立爲： a )氫；或 -145- (27) (27)200306182 b) - [C ( R-R^) ]mR7 ; 各個R6a以及R6b係獨立爲： i )氫； ϋ ) —OR8; iii) - N ( R8) 2 ； iv) — CO2R8； v) — CON ( R8) 2 ; vi )經取代的或未經取代的Ci _ C4線性的、分支的、或環院基； vii )及以上之混合物； R7爲〇氫； ii )經取代的或未經取代的C! - C6線性的、分支的、或環烷基； Hi )經取代的或未經取代的雜環基； iv)經取代的或未經取代的芳基；經取代的或未經取代的雜芳基；一 OR8 ; vii) - N ( R8) 2 ; viii) 〜C〇2r、·及 lx) - CON ( Μ) 2 ; R8爲氫、水溶性陽離子、Cl— C4烷基、或經取代的或未經取代的芳基；數値m係介於〇至5 ; 146 - (28) 200306182 R1爲經取代的苯基；各個R2以及R3單位係獨立選自·· a)氫；及 b )經取代的或未經取代的c i 一 c i 〇烴基，其係選自： 1 ) c i 一 c i Q線性的、分支的或環院基； i〇 C6— C!。芳基； iii) C1Q 雜環基； iv) 山―C1G雜芳基·，及 B ) —種或多種醫藥學上可接受的賦形劑。 5 4 . —種用於控制一種或多種選自第一型白細胞介素 (IL — 1 )、腫瘤壞死因子一 a ( TNF — α )、介白素—6 (IL 一 6 )、以及介白素一 8 ( IL - 8 )之發炎細胞誘導激動素之水準進而控制、調節、或減輕受此種人類或高等哺乳動物細胞外炎性細胞活素之水準影饗的疾病狀態之藥學組成物，其包含： A )有效量之一種或多種1，2 -二氫吡唑一 3 - _ 類、或其鏡像異構型及非鏡像異構型或醫藥學上可接受的鹽類，該化合物具有下列分子式ί ο

R -147 (29) 2UU3U6182 其中R爲： a) - 〇[CH2]nR4 ;或 b ) - NR5aR5b ； R4爲經取代的或未經取代的Cl-Cl。線性的、分、的、或環院基；經取代的或未經取代的芳基；經: 未經取代的雜環基；或經取代的或未經取代的雜芳其.g 値n介於0至5;R5a以及π係各自獨立爲：也’ a )氫；或

b) - [C ( R“R6b) ]mR7 ; 各個R6a以及係獨立爲： i )氫； ϋ ) - OR8 ； Hi ) ~ N ( R8 ) 2 ； iv ) — C02R8 ; v ) - CON ( R8 ) 2 ；

vi )經取代的或未經取代的^ q線性的、分支的、或環烷基； vii)及以上之混合物； R7爲 i )氫； ii )經取代的或未經取代的Ci _ C6線性的、分支的、或環烷基； ui )經取代的或未經取代的雜環基； iv)經取代的或未經取代的芳基； -148 - (30) (30)200306182 v )經取代的或未經取代的雜芳基； vi ) - OR8 ； vii) — N ( R8 ) 2; viii ) — C02R8 ;及 ix ) — CON ( R8 ) 2 ; R8爲氫、水溶性陽離子、C! 一 C4烷基、或經取代的或未經取代的芳基；數値m係介於0至5 ; R1爲經取代的苯基；各個 R2以及R3單位係獨立選自：： a )氫；及 b )經取代的或未經取代的C i - C i 〇烴基，其係選自下列基團： i ) C i — C i 〇線性的、分支的或環烷基； ii) C6— C1G 芳基； iii ) G — C1G 雜環基； iv ) Ci — C1Q雜芳基；及 B ) —種或多種醫藥學上可接受的賦形劑。 -149· 200306182 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 本案指定代表化學式為：第_L化學式〇

R