JP2006502093A - サイトカインメディエータとしての１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類 - Google Patents

サイトカインメディエータとしての１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類 Download PDF

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Abstract

本発明は、炎症性サイトカイン類の細胞外放出の予防可能な化合物に関し、前記化合物、もしくはその鏡像異性体及びジアステレオマー形態、又はこれらの製薬上許容できる塩は、次式を有する：
【化１】
Figure 2006502093

式中、Ｒは、エーテル又はアミノユニットであり、
Ｒ1は、置換フェニルであり、
Ｒ2及びＲ3ユニットは、それぞれ独立して、次から成る群から選択され：
ａ）水素；及び
ｂ）次から成る群から選択される置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル：
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１０直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ１０アリール；
ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ１０複素環；
ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアリール。

Description

本発明は、ヒト又は高等哺乳類の１つまたは複数の病態の原因である炎症性サイトカイン類、前記サイトカイン類の細胞外放出を阻害する、１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類に関する。本発明は、さらに前記１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類を含む組成物、並びに本明細書に記載される病態の原因である活性成分として理解されている酵素を予防し、低減させ、又は他の何らかの方法で制御する方法に関する。
インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は、集合的に「サイトカイン類」として知られる重要な生物学的物質の一種である。これらの分子は、病原体の免疫認識に付随した炎症反応を媒介するものと理解されている。
これら向炎症サイトカイン類は、多くの病態又は症候群、とりわけ、リウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、敗血性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患、悪液質における重要な媒介物として示唆されており、したがってヒトの病態の進行及び発現の原因として示唆されている。
それ故に、長年にわたり、サイトカイン類を産生する細胞からのサイトカイン類の放出を阻止し、低減させ、制御し、緩和し、又は予防できる化合物、及びその化合物を含む医薬組成物が必要とされている。
驚くべきことに、特定の二環式ピラゾロン類及びそれらの誘導体が、炎症性サイトカイン類、とりわけ、インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の細胞からの放出を阻害し、それによって本明細書に記載される病態の原因である活性成分として提示されている酵素を予防し、低減させ、又は他の何らかの方法で制御するのに有効であることが見出されたという点で、本発明は、前述の要求を満たす。
本発明の第１の態様は、全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含む、次式を有する前記化合物に関する：
Figure 2006502093
 式中、Ｒは：
ａ）−Ｏ［ＣＨ2］nＲ4；又は
ｂ）−ＮＲ5aＲ5bであり；
Ｒ4は、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；置換もしくは非置換のアリール；置換もしくは非置換の複素環；又は置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；指数ｎは、０〜５であり；
Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ6aＲ6b）］mＲ7であり；
Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＯＮ（Ｒ8）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ7は、水素、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のアリール、又は置換もしくは非置換のヘテロアリール；−ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＯＮ（Ｒ8）2であり；Ｒ8は、水素、水溶性のカチオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；指数ｍは、０〜５であり；
Ｒ1は、置換フェニルであり；
Ｒ2及びＲ3ユニットは、それぞれ独立して、次から成る群から選択され：
ａ）水素；及び
ｂ）次から成る群から選択される置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10ヒドロカルビル：
ｉ）Ｃ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
ｉｉ）Ｃ6〜Ｃ10アリール；
ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ10複素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ10ヘテロアリール。
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物をヒト又は高等哺乳類に投与できる医薬組成物に関し、前記組成物は：
ａ）本発明による有効量の、１つまたは複数の化合物；及び
ｂ）１つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤
を含む組成物。
本発明の他の態様は、１つまたは複数の炎症性サイトカインによって媒介又は調節される哺乳類の疾患又は状態を制御する方法に関し、この方法は、本発明による１つまたは複数の化合物を含む有効量の組成物をヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む。
本発明のもう１つの態様は、通常の生理条件下で本明細書に記載される化合物を放出する、本発明の化合物の形態に関する。
前述及びその他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び添付の請求項を読むことによって当業者には明らかになる。本明細書におけるすべての百分率、比率、及び割合は、特に指定のない限り、重量による。温度はすべて、特に指定のない限り、摂氏（℃）である。引用されるすべての文献は、その関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、本発明に関する先行技術であることを容認するものと解釈すべきではない。
本発明は、多種多様な疾患、病態、又は症候群の刺激、原因、又は発現に何らかの役割を果たす特定のサイトカイン類、特に炎症性サイトカイン類の細胞外放出を媒介、制御、又は他の何らかの方法で阻害可能な化合物に関する。
本発明の目的では、用語「ヒドロカルビル」とは、本明細書では、炭素原子及び水素原子で構成されるあらゆる有機ユニット又は有機部分として定義される。このヒドロカルビルという用語には、本明細書で後述する複素環が含まれる。様々な非置換の非複素環式ヒドロカルビルユニットの例としては、ペンチル、３−エチルオクタニル、１，３−ジメチルフェニル、シクロヘキシル、シス−３−ヘキシル、７，７−ジメチルバイシクロ［２．２．１］−ヘプタン−１−イル、及びナフト−２−イルが挙げられる。
「ヒドロカルビル」の定義には、芳香族（アリール）及び非芳香族炭素環式環が含まれており、それらの非限定例としては、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサン、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、バイシクロ−［０．１．１］−ブタニル、バイシクロ−［０．１．２］−ペンタニル、バイシクロ−［０．１．３］−ヘキサニル（ツジャニル）、バイシクロ−［０．２．２］−ヘキサニル、バイシクロ−［０．１．４］−ヘプタニル（カラニル）、バイシクロ−［２．２．１］−ヘプタニル（ノルボラニル）、バイシクロ−［０．２．４］−オクタニル（カリオフィレニル（caryophyllenyl））、スピロペンタニル、ジシクロペンタンスピラニル（diclyclopentanespiranyl）、デカリニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、２Ｈ−インデニル、アズレニル、フェナントリル、アントリル、フルオレニル、アセナフチレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
用語「複素環」には、芳香族（ヘテロアリール）及び非芳香族複素環式（複素環式）環の両方が含まれており、それらの非限定例としては、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾイル、１，２，４−オキサジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラン−２−オン−イル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ｓ−トリアジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、４Ｈ−１，２−ジアゼピニル、インデニル２Ｈ−インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インドリル、ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キノキサリニル、フラニル、チオフェニル、ベンズイミダゾリルなどが挙げられ、これらそれぞれを置換もしくは非置換のものにすることができる。
用語「アルキレンアリール」によって定義されるユニットの一例は、次式を有するベンジルユニットであり：
Figure 2006502093
 一方、用語「アルキレンヘテロアリール」によって定義されるユニットの一例は、次式を有する２−ピコリルユニットである：
Figure 2006502093
用語「置換（された）」は、本明細書全体を通して使用される。用語「置換（された）」とは、本明細書では、「ヒドロカルビル部分の１個の水素原子、２個の水素原子、又は３個の水素原子を置き換えることのできる部分又はユニットを包含するもの。また、置換（された）には、２つの隣接炭素上の水素原子を置き換えて新しい部分又はユニットを形成することを含めることもできる」として定義される。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換ユニットとしては、ハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。２個の水素原子の置き換えとしては、カルボニル、オキシイミノなどが挙げられる。隣接炭素原子からの２個の水素原子の置き換えとしては、エポキシなどが挙げられる。３個の水素原子の置き換えとしては、シアノなどが挙げられる。エポキシドユニットは、隣接炭素上の水素原子の置き換えを必要とする置換ユニットの一例である。置換（された）という用語は、本明細書全体を通して、ヒドロカルビル部分、とりわけ、芳香族環、アルキル鎖が、置換基によって置き換えられた１個または複数個の水素原子をもつことができることを示すために使用される。ある部分が「置換（された）」として記述されるときには、いずれの数の水素原子が置き換えられていてもよい。例えば、４−ヒドロキシフェニルは、「置換（された）芳香族炭素環式環」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、「置換（された）Ｃ8アルキルユニット」であり、３−グアニジノプロピルは、「置換（された）Ｃ3アルキルユニット」であり、２−カルボキシピリジニルは、「置換（された）ヘテロアリールユニット」である。以下は、ヒドロカルビルユニットが「置換（された）」として記述されているときに水素原子を置き換える働きをすることのできるユニットの非限定例である。
ｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］p（ＣＨ＝ＣＨ）qＲ13；
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＣ（Ｚ）Ｒ13；
ｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＣ（Ｚ）2Ｒ13；
ｉｖ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＣ（Ｚ）ＣＨ＝ＣＨ2；
ｖ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ13）2；
ｖｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＣ（Ｚ）ＮＲ13Ｎ（Ｒ13）2；
ｖｉｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＣＮ；
ｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＣＮＯ；
ｉｘ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＣＦ3、−［Ｃ（Ｒ13）2］pＣＣｌ3、−［Ｃ（Ｒ13）2］pＣＢｒ3；
ｘ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＮ（Ｒ13）2；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＮＲ13ＣＮ；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＮＲ13Ｃ（Ｚ）Ｒ13；
ｘｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＮＲ13Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ13）2；
ｘｉｖ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＮＨＮ（Ｒ13）2；
ｘｖ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＮＨＯＲ13；
ｘｖｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＮＣＳ；
ｘｖｉｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＮＯ2；
ｘｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＯＲ13；
ｘｉｘ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＯＣＮ；
ｘｘ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＯＣＦ3、−［Ｃ（Ｒ13）2］pＯＣＣｌ3、−［Ｃ（Ｒ13）2］pＯＣＢｒ3；
ｘｘｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＦ、−［Ｃ（Ｒ13）2］pＣｌ、−［Ｃ（Ｒ13）2］pＢｒ、−［Ｃ（Ｒ13）2］pＩ、及びこれらの混合物；
ｘｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＳＣＮ；
ｘｘｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＳＯ3Ｍ；
ｘｘｉｖ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＳＯ2Ｎ（Ｒ13）2；
ｘｘｖｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＳＯ2Ｒ13；
ｘｘｖｉｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＰ（Ｏ）Ｈ2；
ｘｘｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＰＯ2；
ｘｘｉｘ）−［Ｃ（Ｒ13）2］pＰ（Ｏ）（ＯＨ）2；
ｘｘｘ）及びこれらの混合物；
式中、Ｒ13は、水素、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ20直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリール、Ｃ7〜Ｃ20アルキレンアリール、及びこれらの混合物であり；Ｍは、水素、又は塩生成カチオンであり；Ｚは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ13、及びこれらの混合物であり；ｐは、０〜１２であり；ｑは、０〜１２である。好適な塩生成カチオン類としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムなどが挙げられる。
（１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類）
本発明は、炎症性サイトカイン類の細胞外放出を阻害する１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類に関する。本発明の化合物は、３つの要素を含む。第１の要素は、コアである１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン環骨格であり、これは、後述するように、環構造の１−位置及び２−位置を含む窒素原子において置換されたもの又は非置換のものにすることができる。第２の要素は、ピリミジン環の４−位置に結合し、さらにピリミジン環の２−位置でエーテル基又はアミノ基のいずれかによって置換された、５−位置ピリミジン環である。第３の要素は、環骨格４−位置で置換されたフェニル基である。以下は、本発明を構成する化合物についての説明である。
Ｒは、一般骨格のピリミジン−４−イル部分の２−位置における置換基であり、このＲユニットは：
ａ）式−Ｏ［ＣＨ2］nＲ4を有するエーテル；又は
ｂ）式−ＮＲ5aＲ5bを有するアミノユニットであり；
式中、Ｒ4は、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；置換もしくは非置換のＣ6〜Ｃ10アリール；置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10複素環；又は置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10ヘテロアリールであり；指数ｎは、０〜５である。
以下は、Ｒが式−Ｏ［ＣＨ2］nＲ4を有するエーテルである、本発明によるＲユニットの様々な態様である。ただし、配合者は、本明細書で例示される組（iteration）及び実施例に制限されない。
Ａ）式−ＯＲ4を有し（指数ｎが０に等しく）、Ｒ4が置換もしくは非置換のアリールである、エーテル類を包含するＲユニット。
ｉ）この態様のＲの１つの組は、式−ＯＲ4を有し、Ｒ4が置換もしくは非置換のアリールである、エーテル類を含む。この組には、次のＲの非限定例：フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、２，４−トリフルオロメチルフェノキシなどが含まれる。
ｉｉ）この態様のＲのもう１つの組は、式−ＯＲ4を有し、Ｒ4が置換もしくは非置換のアリールである、エーテル類を含む。この組には、次の非限定例：２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、４−メチルフェノキシ、２，４−ジメチルフェノキシ、２−シアノフェノキシ、３−シアノフェノキシ、４−シアノフェノキシ、４−エチルフェノキシなどが含まれる。
ｉｉｉ）この態様のＲの他の組は、式−ＯＲ4を有し、Ｒ4が置換もしくは非置換のアリールである、エーテル類を含む。この組には、次の非限定例：（２−メチオキシ（methyoxy））フェノキシ、（３−メトキシ）フェノキシ、（４−メトキシ）フェノキシ、３−［（Ｎ−アセチル）アミノ］フェノキシ、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルなどが含まれる。
Ｂ）式−ＯＲ4を有し（指数ｎが０に等しく）、Ｒ4が置換もしくは非置換のヘテロアリールである、エーテル類を包含するＲユニット。
ｉ）この態様のＲの第１の組は、式−ＯＲ4を有し、Ｒ4が非置換のヘテロアリールである、エーテル類を含む。この組には、次の非限定例：ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなどが含まれる。
ｉｉ）この態様のＲの第２の組は、式−ＯＲ4を有し、Ｒ4が置換ヘテロアリールである、エーテル類を含む。この組には、次の非限定例：２−アミノピリミジン−４−イルなどが含まれる。
Ｃ）式−ＯＣＨ2Ｒ4を有し（指数ｎが１に等しく）、Ｒ4が置換もしくは非置換のアリールである、エーテル類を包含するＲユニット。
ｉ）この態様のＲの第１の組は、式−ＯＣＨ2Ｒ4を有し、Ｒ4が置換もしくは非置換のヘテロアリールである、エーテル類を含む。この組には、次の非限定例：ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２−アミノピリミジン−４−イル、４−アミノピリミジン−６−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなどが含まれる。
ｉｉ）この態様のＲの第２の組では、Ｒは、式−ＯＣＨ2Ｒ4を有するエーテルであり、Ｒ4が置換もしくは非置換のアルキレンヘテロアリール−アリールである。この組には、次の非限定例：ピリジン−３−イルエチル、（２−メチル−２−ピリジン−３−イル）エチルなどが含まれる。
Ｄ）式−ＯＲ4を有し（指数ｎが１に等しく）、このＲ4が置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ3〜Ｃ10の炭素環ユニットである、エーテル類を包含するＲユニット。
ｉ）この態様のＲの第１の組は、式−ＯＲ4を有するエーテルであり、Ｒ4が非置換のＣ1〜Ｃ4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルである。この組には、次の非限定例：メチル、エチル、イソプロピル、（Ｓ）−１−メチプロピル（methypropyl）などが含まれる。
ｉｉ）この態様のＲの第２の組は、式−ＯＲ4を有するエーテルであり、Ｒ4が置換されたＣ1〜Ｃ4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルである。この組には、次の非限定例：２−メトキシエチル、（Ｓ）−１−メチ（methy）−３−メチオキシプロピルなどが含まれる。
ｉｉｉ）この態様のＲの第３の組は、式−ＯＲ4を有するエーテルであり、Ｒ4が置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ10炭素環ユニットである。この組には、シクロプロピル、シクロペンチル、２，５−ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
以下は、本発明によるＲユニットの様々な態様の非限定例であり、Ｒは、次式を有するアミノユニットを含む：
Figure 2006502093
 式中、Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ6aＲ6b）］mＲ7であり；
Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＯＮ（Ｒ8）2；及びこれらの混合物であり；Ｒ7は、水素、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のアリール、又は置換もしくは非置換のヘテロアリール；−ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＯＮ（Ｒ8）2であり；Ｒ8は、水素、水溶性のカチオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；指数ｍは、０〜５である。ただし、配合者は、以下で例示される組（iteration）及び実施例に制限されない。
Ａ）Ｒ5aが水素であり、Ｒ6a又はＲ6bが水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ7が置換もしくは非置換のアリール又はヘテロアリールである、ラセミアミノ基を包含するＲユニットであって、前記ユニットは、次式を有する：
Figure 2006502093
 ｉ）この態様の第１の組には、Ｒ6a及びＲ6bの両方がそれぞれ水素であり、Ｒ7がアリール又は置換アリールであるユニットが含まれ、前記ユニットは、次式を有する：
Figure 2006502093
 この組の非限定例としては、ベンジルアミノ、（４−フルオロベンジル）アミノ、（２−アミノ−ベンジル）アミノ、（２−メチルベンジル）アミノ、（４−メチルベンジル）アミノ、（４−メトキシベンジル）アミノ、（４−メタンスルホニル）ベンジルアミノ、及び（４−プロパンスルホニル）ベンジルアミノが挙げられる。
ｉｉ）この態様の第２の組には、Ｒ6a及びＲ6bのうちの一方のユニットが水素で、他方のユニットがメチルであり、Ｒ7がアリール又は置換アリールであるユニットが含まれ、前記ユニットは、次式を有する：
Figure 2006502093
 この組の非限定例としては、（α）−メチルベンジルアミノ、及び１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノが挙げられる。
ｉｉｉ）この態様の第３の組には、Ｒ6a及びＲ6bの両方がそれぞれ水素であり、Ｒ7がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、（ピリジン−２−イル）メチルアミノ、（ピリジン−３−イル）メチルアミノ、（ピリジン−４−イル）メチルアミノ、及び（イミダゾール−２−イル）メチルアミノが挙げられる。
Ｂ）Ｒ5aが水素であり、Ｒ6a又はＲ6bが水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ7が置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルである、ラセミアミノ基を包含するＲユニットであって、前記ユニットは、次式を有する：
Figure 2006502093
 ｉ）この態様の第１の組には、Ｒ6a及びＲ6bの両方がそれぞれ水素であり、Ｒ7が水素又はＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルであるユニットが含まれる。
Figure 2006502093
 この組の非限定例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソ−ブチルアミノ、及びシクロプロピルメチルアミノが挙げられる。
ｉｉ）この態様の第２の組には、Ｒ6a及びＲ6bのうちの一方のユニットが水素で、他方のユニットがメチルであり、Ｒ7が水素又はＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルであるユニットが含まれる。
Figure 2006502093
 この組の非限定例としては、イソプロピルアミノ、及び第二ブチルアミノが挙げられる。
ｉｉｉ）この態様の第３の組には、Ｒ6a及びＲ6bの両方がそれぞれ水素であり、Ｒ7が置換されたＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルであるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、２−メトキシエチルアミノ、及び２−メトキシ−２−メチル−プロピルアミノが挙げられる。
ｉｖ）この態様の第４の組には、Ｒ6a及びＲ6bのうちの一方のユニットが水素で、他方のユニットがメチルであり、Ｒ7が置換されたＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルであるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、１−メチル−２−メトキシ−エチルアミノ、及び１，２−ジメチル−２−メトキシエチルアミノが挙げられる。
Ｃ）Ｒ5aが水素であり、Ｒ6a又はＲ6bが水素又は−ＣＯ2Ｒ8であり；Ｒ8が水素又はメチルであり；Ｒ7が水素、又は置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のアリール、又は置換もしくは非置換のヘテロアリールである、ラセミアミノ基を包含するＲユニットであって；前記ユニットは、次式を有する：
Figure 2006502093
 ｉ）この態様の第１の組には、アミノ酸類及びアミノ酸メチルエステル類を含むアルキルユニットから誘導されるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、カルボキシメチルアミノ（グリシンから）、（カルボキシメチル）−メチルアミノ（グリシンメチルエステルから）、及び１−（カルボキシ）エチルアミノ（アラニンから）が挙げられる。
ｉｉ）この態様の第２の組には、アミノ酸類及びアミノ酸メチルエステル類を含む置換もしくは非置換のアリールユニットから誘導されるユニットが含まれる。非限定例としては、（α）−カルボキシベンジルアミノ（フェニルアラニンから）及び１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ（チロシンから）が挙げられる。
Ｄ）Ｒ5aが水素であり、Ｒ6aが水素であり、Ｒ6bがＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ7が置換もしくは非置換のアリール又はヘテロアリールである、キラルアミノ基を包含するＲユニットであって、前記ユニットは、次式を有し：
Figure 2006502093
 示された空間的配置を有する。
ｉ）この態様の第１の組には、Ｒ6bがメチルであり、Ｒ7がアリール又は置換アリールであるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、（Ｓ）−（α）−メチルベンジルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（２−アミノフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（２−メチルフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メチルフェニル）メチルアミノ、及び（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−メチルアミノが挙げられる。
ｉｉ）この態様の第２の組には、Ｒ6bがエチル又はヒドロキシエチルであり、Ｒ7がアリール又は置換アリールであるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、（Ｓ）−（α）−エチルベンジルアミノ、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ、（Ｓ）−１−（２−アミノフェニル）−エチルアミノ、（Ｓ）−１−エチル−１−（２−メチルフェニル）アミノ、（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）−エチルアミノ、（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ、及び（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノが挙げられる。
Ｅ）Ｒ5aが水素であり、Ｒ6aが水素であり、Ｒ6bがＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ7が置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルである、キラルアミノ基を包含するＲユニットであって、前記ユニットは、次式を有し：
Figure 2006502093
 示された空間的配置を有する。
ｉ）この態様の第１の組には、Ｒ6bがメチルであり、Ｒ7がＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルであるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、（Ｓ）−１−メチルプロピルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−メトキシエチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−２−（Ｓ）−メトキシプロピルアミノ、（Ｓ）−１，２−ジメチル−２−ヒドロキシプロピルアミノ、及び（Ｓ）−１，２−メチル−２−メトキシプロピルアミノが挙げられる。
ｉｉ）この態様の第２の組には、Ｒ6bがＣ2〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ7がＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルであるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、（Ｓ）−１−エチルプロピルアミノ、（Ｓ）−１−エチル−１−メトキシエチルアミノ、（Ｓ）−１−エチル−２−（Ｓ）−メトキシプロピルアミノ、及び（Ｓ）−１−エチル−２−メチル−２−メトキシプロピルアミノが挙げられる。
Ｆ）Ｒ5aが水素であり、Ｒ6a又はＲ6bが水素又は−ＣＯ2Ｒ8であり；Ｒ8が水素又はメチルであり；Ｒ7が水素、又は置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のアリール、又は置換もしくは非置換のヘテロアリールである、キラルアミノ基を包含するＲユニットであって；前記ユニットは、次式を有し：
Figure 2006502093
 示された空間的配置を有する。
ｉ）この態様の第１の組には、アミノ酸類及びアミノ酸メチルエステル類を含むアリールユニットから誘導されるＲユニットが含まれており、前記ユニットは、次式を有し：
Figure 2006502093
 式中、Ｒ8は、水素又はメチルである。非限定例としては、（Ｓ）−（α）−カルボキシベンジルアミノ（Ｌ−フェニルグリシンから誘導されるＲユニット）が挙げられる。
ｉｉ）この態様の第２の組には、アミノ酸類及びアミノ酸メチルエステル類を含む置換もしくは非置換のアルキルユニットから誘導されるユニットが含まれる。
この組の非限定例としては、１−（Ｓ）−（カルボキシ）エチルアミノ（Ｌ−アラニンから）が挙げられる。
Ｒ1は、置換フェニルである。このユニットは、前述したいずれかの「置換」基によって置換されてよい。
Ｒ1ユニットの第１の態様は、ハロゲン置換されたフェニル、例えば、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニルなどに関する。第２の態様は、メチル置換されたフェニル、例えば、３−メチルフェニル及び４−メチルフェニルに関する。第３の態様は、トリフルオロメチル環置換基に関し、その非限定例としては３−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる。
Ｒ2及びＲ3ユニットは、それぞれ独立して、次から選択される：
ａ）水素；及び
ｂ）次から選択される、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10ヒドロカルビル：
ｉ）Ｃ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ10アリール；
ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ10複素環；
ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ10ヘテロアリール。
本発明のＲ2及びＲ3ユニットに関するとき、環状のアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールの定義には、官能基から形成される環、並びにテザーによって１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン環骨格に結合した環が含まれる。テザーは、通常は１つまたは複数のアルキレンユニットである。これらのユニットには：
ａ）−（ＣＨ2）jＲ9；
ｂ）−（ＣＨ2）jＮＲ10aＲ10b；
ｃ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ11）2；
ｄ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ11）2；
ｅ）及びこれらの混合物が含まれ；
式中、Ｒ9は、環状エーテルユニット、とりわけ、ピラニル及びフラニルであり；Ｒ10a及びＲ10b又は２つのＲ11ユニットは、相まって、３〜７個の原子を含む複素環ユニット又はヘテロアリールユニットを形成し；ｊは、０〜５の指数であり、ｎは、０〜５の指数である。
Ｒ2及びＲ3の第１態様は、Ｒ2及びＲ3の両方がそれぞれ水素である１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン環骨格に関する。１つの組には、４−（Ｒ1）−５−［２−Ｒ−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンに包含される一般的な化合物が含まれる。
Ｒ2及びＲ3の第２態様は、Ｒ2が置換もしくは非置換の複素環であり、Ｒ3が置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルユニットである、１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン環骨格に関する。１つの組には、１−（ピペリジン−４−イル）−２−メチル−４−（Ｒ1）−５−［２−Ｒ−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンに包含される一般的な化合物が含まれる。
Ｒ2及びＲ3の第３態様は、Ｒ2が置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルユニットであり、Ｒ3が置換もしくは非置換の複素環である、１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン環骨格に関する。１つの組には、１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４−（Ｒ1）−５−［２−Ｒ−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンに包含される一般的な化合物が含まれる。
Ｒ2及びＲ3ユニットの第２及び第３の態様の非限定例は、置換もしくは非置換の環、とりわけ、次式を有する骨格を包含し：
Figure 2006502093
 Ｒ12は、−［Ｃ（Ｒ13）2］pＣ（Ｏ）2Ｒ13であり、その非限定例としては、−（ＣＨ2）ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）ＣＯ2ＣＨ3、−［ＣＨ（ＣＨ3）］ＣＯ2Ｈ、−［ＣＨ（ＣＨ3）］ＣＯ2ＣＨ3、−［Ｃ（ＣＨ3）2］ＣＯ2Ｈ、−［Ｃ（ＣＨ3）2］ＣＯ2ＣＨ3、又は酸の水溶性塩が挙げられる。
Ｒ2及びＲ3の第４態様は、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン環骨格に関する。この態様の１つの組は、Ｒ2及びＲ3ユニットが同一である、とりわけ、一般的な化合物１，２−ジメチル−４−（Ｒ1）−５−［２−Ｒ−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン及び１，２−ジエチル−４−（Ｒ1）−５−［２−Ｒ−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンである、環に関する。
ただし、他の例示されていない態様には、化合物、とりわけ、一般式１−置換アリール−２−（ピペリジン−４−イル）−４−（Ｒ1）−５−［２−Ｒ−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、１−（モルホリン−４−イル）−２−（ヘテロアリール）−４−（Ｒ1）−５−［２−Ｒ−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、及び１−ヘテロアリール−２−置換アリール−４−（Ｒ1）−５−［２−Ｒ−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンの化合物が含まれる。
Ｒ2及びＲ3ユニット及びそれらの組み合わせの選択は、後述するカテゴリーに直接関係する。例えば、Ｒ2及びＲ3の両方がそれぞれメチル、エチル、又は他の低級アルキルである化合物は、カテゴリーＩＶの類似体に関係する。
本発明の類似体（化合物）は、配合者が本明細書で明確に例示されていない類似体の調製に合理的な合成計画を適用する際に役立つ、いくつかのカテゴリーに分類される。カテゴリーへの分類は、本明細書に記載される物質のいずれかの組成についての効果の増減を意味するものではない。
本発明の類似体（化合物）は、好都合なことに、塩の形態、例えばトリフルオロ酢酸塩、特にそれらの調製の最終工程としてのトリフルオロ酢酸による保護基の除去後の塩の形態で得られる。ただし、配合者は、類似体を中和してもよく、又は親化合物の有効性を変化させずにそれらの類似体を別の塩の形態に変換させてもよい。また、配合者は、好都合又は実施可能な場合、ホストによって取り込まれると活性化合物（類似体）を放出するプロドラッグを調製する。これらの変形形態すべてが、本発明の範囲内に包含される。
本発明による、炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第１のカテゴリーは、次式の一般骨格を有する４−Ｒ1−置換−５−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類であり：
Figure 2006502093
 カテゴリーＩの第１態様は、次式を有し：
Figure 2006502093
 Ｒ1及びＲ4は、以下の表１に記載されている。指数ｎは、０又は１にすることができる。
Figure 2006502093
 類似体１〜４８は、カテゴリーＩの第１態様を含む類似体の非限定例である。カテゴリーＩの第１態様の類似体は、以下に概要を示す手順によって好適に調製することができる。以下の実施例では、Ｒ1が４−フルオロフェニルであるが、配合者は、この手順と適合性のあるいずれかの出発物質、とりわけ、フェニル酢酸メチル、４−クロロフェニル酢酸メチル、及び３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸メチルに好適に置き換えてもよい。
スキームＩ：カテゴリーＩの第１態様の調製
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ａ）ＬＤＡ、ＴＨＦ；−７８℃、１時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｂ）ＣｒＯ3、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、１６時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｃ）Ｈ2ＮＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、ピリジン；９０℃、１２時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｄ）オキソン（Oxone）（登録商標）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｅ）フェノール、ＮａＨ、ＴＨＦ、１．５時間、室温。
（実施例１）
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，２ジヒドロピラゾール−３−オン（６）
以下は、Ｈ．ブレデレック（H.Bredereck）らのＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９７、３４０７〜３４１７頁（１９６４年）の手順によって適合された２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒド、１の調製手順であり、この文献を本明細書に参考として組み込む。
不活性雰囲気下で、１２Ｌの三ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセチル（８０１ｇ）及びピルビンアルデヒドジメチルアセタール（７７９ｇ）を入れる。混合物を１８時間加熱還流し、その間に温度が約１０９℃〜約８０℃に低下する。溶液を冷却し、メタノール（４Ｌ）を加えて、粗残留物を溶解させる。次いで、溶液を２０℃まで冷却し、チオ尿素（８９２ｇ、１１．７モル）を加える。混合物を約１５分間攪拌した後、溶液温度を１８〜２８℃の範囲に維持しながら、ナトリウムメトキシド（７４１ｇ、１３．７モル）を４等量部ずつ１時間かけて加える。混合物を室温で５時間攪拌し、２０℃まで冷却し、次いで反応温度を１７〜２９℃の範囲に維持しながら、ヨウ化メチル（２ｋｇ）を１．２５時間かけて加える。撹拌を、室温で１８時間継続する。溶液を４０ｔｏｒｒにおいて３５℃で加熱することによってメタノール及び未反応ヨウ化メチルを除去し、約４．４６ｋｇの暗色残留物を得て、それを１４Ｌの水及び５Ｌの酢酸エチルに分配する。水画分を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮して、６８５ｇの油を得て、それをシリカで精製し、５２２ｇの４−ジメトキシメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジンを得る。
次いで、上記で得られたジメチルアセタールを、１ＭのＨＣｌ中で６０℃まで３時間加熱することによって、遊離アルデヒドに加水分解する。酢酸エチルを用いて中性に後処理し、生成物を抽出して３４７ｇの粗生成物を得て、それをシリカで精製し、２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒド、１を得る。
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（２）の調製：ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液２１．４ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−フルオロフェニル酢酸メチル（６．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）溶液を滴下する。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、その後ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒド、１（６．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下する。攪拌を、−７８℃で４５分間継続し、次いで反応溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注ぐことによって反応物を急冷する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して、減圧下で濃縮する。粗残留物をシリカ（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物８．７ｇ（７６％）をジアステレオマーの混合物（１：１）として得る。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ／ＭＳ：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（３）の調製：ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中のＣｒＯ3の懸濁液に、ピリジンを加える。混合物を室温で１時間、激しく攪拌する。ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の、上記で調製された粗２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル、２の溶液を、クロム懸濁液に滴下する。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、エーテル（１Ｌ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物をシリカ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物３．７ｇ（収率４３％）を黄色固体として得る。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ／ＭＳ：３２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル、３（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、セミカルバジドＨＣｌ（０．６５３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１０ｍＬ）の溶液を、１２時間９０℃で加熱する。次いで、この溶液を減圧下で濃縮して半固体の残留物を得て、この残留物をメタノール中に取り込み、得られる固体を濾過によって除去する。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得て、これをそれ以上精製せずに使用する。
４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５）の調製：ＴＨＦ：メタノール（１：１混合物１００ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、４（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１００ｍＬ）中のオキソン（Oxone）（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）（２４．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応物を室温で１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈して、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得て、これをそれ以上精製せずに使用する。
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，２ジヒドロピラゾール−３−オン（６）の調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のフェノール（０．６６ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２４ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前述で調製した粗４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、５（０．２２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈して、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカ（１００％酢酸エチル、その後１０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を黄色固体として得る。
以下は、前述した手順によって調製できる、カテゴリーＩの第１態様で得られる化合物の非限定例である。
５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
５−［２−（２−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
５−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
５−［２−（２−Ｎ−アセチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
５−［２−（３−Ｎ−アセチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
５−［２−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
５−（２−ベンゾキシピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
５−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンゾキシ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
５−［２−（Ｒ）−（α−メチルベンゾキシ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
本発明による、カテゴリーＩの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第２態様は、次式を有する一般骨格を有し：
Figure 2006502093
 式中、Ｒ1、Ｒ5a、Ｒ6b、及びＲ7は、以下の表ＩＩに記載されている。表ＩＩの類似体の場合、Ｒ6b又はＲ7が水素でないときに、前述で示した空間的配置が存在する。ただし、逆の空間的配置を有する類似体は、カテゴリーＩＩの第２態様の範囲内に等しく包含される。
Figure 2006502093
Figure 2006502093
 都合のよい出発点として化合物５のような中間体を用いて、類似体４９〜１０８及びこのカテゴリーの説明の範囲内に包含されるその他のものを、以下に概要を示す手順によって好適に調製することができる。以下の実施例では、Ｒ1が４−フルオロフェニルであるが、配合者は、この手順と適合性のあるいずれかの出発物質、とりわけ、フェニル酢酸メチル、４−クロロフェニル酢酸メチル、及び３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸メチルに好適に置き換えてもよい。
スキームＩＩ：カテゴリーＩの第２態様の調製
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ａ）（Ｓ）−（α）−メチルベンジルアミン、トルエン、１４０℃、１２時間。
（実施例２）
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（７）
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（７）の調製：前述で調製した粗２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、５（０．８６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−α−メチル−ベンジルアミン（１０．５ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１８ｍＬ）に溶解させる。得られる混合物を１４０℃まで１２時間加熱し、室温まで冷却して、溶媒を減圧下で除去する。得られる残留物をシリカ（１：１酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表ＩＩの５９に類似の所望の生成物を得る。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．３４（ｍ、７Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、６．９、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｂｄ ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄｔ、Ｊ＝７．５、７．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｂｄ ｓ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ24Ｈ22ＦＮ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+４１６．１８８７；ｆｏｕｎｄ ４１６．１８９７。
本発明による、炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第２のカテゴリーは、次式の一般骨格を有する４−Ｒ1−置換−５−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類であり：
Figure 2006502093
 カテゴリーＩＩの第１態様は、以下の表ＩＩＩで定義されるように、置換もしくは非置換の環を含むＲ2、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルユニットを含むＲ3を含んでおり、指数ｎは、０である。
Figure 2006502093
Figure 2006502093
 以下は、本発明によるカテゴリーＩＩの類似体の第１態様に包含される化合物の調製の一例である。
スキームＩＩＩ：カテゴリーＩＩの第１態様の調製
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ａ）Ｈ2ＮＮＨＣＨ3、ＣＨ2Ｃｌ2；−７８℃〜室温、２時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｂ）ｉ）還流、０．５時間；ｉｉ）ＮａＣＮＢＨ3、ＨＣｌ、ＥｔＯＨ；室温、３時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｃ）ピリジン；室温、２時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｄ）ＮａＨ、ＤＭＦ；０℃、１時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｅ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨＣｌ3；０℃、５分間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｆ）ＮａＨ、ＴＨＦ；室温、１４時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｇ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、３０分間。
（実施例３）
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１４）
（４−フルオロフェニル）−酢酸Ｎ−メチル−ヒドラジド（８）の調製：ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中のメチルヒドラジン（１１ｍＬ、２０８．５ｍｍｏｌ）の−７８℃攪拌溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の市販の４−フルオロフェニル−アセチルクロリド（１２ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで室温までゆっくり温める。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得る。シリカ（酢酸エチル）で精製して、所望の生成物７．６ｇ（収率６１％）を得る：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２８〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９９〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８ｘ７（ｓ、２Ｈ）、３．１９０（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ／ＭＳ：１８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
４−｛Ｎ’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−Ｎ’−メチル−ヒドラジノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（９）の調製：エタノール（２０ｍＬ）中の（４−フルオロフェニル）−酢酸Ｎ−メチル−ヒドラジド、８（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、市販の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（２．１９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３０分間還流させ、次いで室温まで冷却した後、ＮａＣＮＢＨ3（１．０４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物のｐＨを濃ＨＣｌで約３に調整し、反応混合物を室温で３時間攪拌する。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカ（酢酸エチル）で精製して、所望の生成物３．７ｇ（収率９３％）を得る。ＥＳＩ／ＭＳ：３６６．３（Ｍ＋Ｈ）。
４−｛Ｎ’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ヒドラジノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１０）の調製：ピリジン（１０ｍＬ）中の４−｛Ｎ’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−Ｎ’−メチル−ヒドラジノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル、９（３．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（２．９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで０．１ＮのＨＣｌで希釈して、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）で精製して、所望の生成物１．０５８ｇ（収率２０％）を得る。ＥＳＩ／ＭＳ：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１カルボン酸第三ブチルエステル（１１）の調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−｛Ｎ’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ヒドラジノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル、１０（１．０５８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中の６０％分散液１２３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで０．１ＮのＨＣｌで急冷する。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカ（２０％メタノール／ＣＨＣｌ3）で精製して、所望の生成物０．７４３ｇ（収率７３％）を得る。ＥＳＩ／ＭＳ：５００．２（Ｍ＋Ｈ）。
４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１カルボン酸第三ブチルエステル（１２）の調製：ＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１カルボン酸第三ブチルエステル、１１（５．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメタ−クロロ過安息香酸（４ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）を加える。５分間攪拌後、飽和亜硫酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに５分間攪拌する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗物質を、それ以上精製せずに使用する。
４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１カルボン酸第三ブチルエステル（１３）の調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のフェノール（０．１１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液０．０２４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加える。室温で５分間攪拌後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１カルボン酸第三ブチルエステル、１２（０．１５４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、すべて一度に加える。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の中に注ぐことによって急冷する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗残留物を、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１４）の調製：ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１カルボン酸第三ブチルエステル、１３（９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の２０％ＴＦＡを加えた。室温で０．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。予備ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６〜７．７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ25Ｈ24ＦＮ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+４４６．１９９２；ｆｏｕｎｄ ４４６．１９７１。
カテゴリーＩＩの第１態様を含む他の化合物の非限定例としては、次のものが挙げられる：
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−１−（Ｎ−メチル）ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−１−ベンジル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
本発明による、カテゴリーＩＩの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第２態様は、次式の一般骨格を有する４−Ｒ1−置換−５−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類であり：
Figure 2006502093
 式中、以下の表ＩＶで定義されるように、Ｒ2は、低級アルキルユニットを含み、Ｒ3は、置換もしくは非置換の環を含み、指数ｎは、０である。
Figure 2006502093
Figure 2006502093
 以下は、本発明によるカテゴリーＩＩの類似体の第２態様に包含される化合物の調製の一例である。
スキームＩＶ：カテゴリーＩＩの第２態様の調製
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ａ）Ｈ2ＮＮＨＣＨ3、ＣＨ2Ｃｌ2；−７８℃〜室温、２時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｂ）ｉ）還流、０．５時間；ｉｉ）ＮａＣＮＢＨ3、ＨＣｌ、ＥｔＯＨ；室温、３時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｃ）ピリジン；室温、２時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｄ）ＮａＨ、ＤＭＦ；０℃、１時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｅ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨＣｌ3；０℃、５分間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｆ）フェノール、ＮａＨ、ＴＨＦ；室温、１４時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｇ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、３０分間。
（実施例４）
４−（４−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２１）
２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ−メチル−ヒドラジド（１５）の調製：ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中のメチルヒドラジン（１７ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）の−７８℃攪拌溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中の２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで室温までゆっくり温める。反応混合物を減圧下で濃縮して、紫色の油を得る。シリカ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）で精製して、所望の化合物６．９８ｇ（収率３３％）を得る。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６９〜８．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ／ＭＳ：１９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ヒドラジノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１６）の調製エタノール（６０ｍＬ）中の２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ−メチル−ヒドラジド、１５（１５ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１５．１ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１．５時間還流させ、室温まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ3（７．１４ｇ、１１３．７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物のｐＨを濃ＨＣｌで３に調整し、反応混合物を室温で３時間攪拌する。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカ（酢酸エチル）で精製して、所望の生成物１９．７ｇ（収率６８％）を得る。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７０（ｑ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、３Ｈ）、２．９１〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．９３〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９Ｈ）；ＥＳＩ／ＭＳ：３８２．３（Ｍ＋Ｈ）。
４−｛Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ヒドラジノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１７）の調製：ピリジン（２５ｍＬ）中の４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ヒドラジノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル、１６（１９．８ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に、（４−フルオロフェニル）アセチルクロリド（１０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温までゆっくり温めてから、２時間攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮する。シリカ（１００％酢酸エチル）で精製して、所望の生成物４２ｇを得る：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．８０〜８．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２４〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．８２〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．８８〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、９Ｈ）；ＥＳＩ／ＭＳ：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１カルボン酸第三ブチルエステル（１８）の調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−｛Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ヒドラジノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル、１７（２６．７ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液３．１ｇ、７７．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで１．０ＮのＨＣｌで急冷する。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカ（１００％酢酸エチル）で精製して、所望の生成物１２ｇ（収率４５％）を得る：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２〜４．３２（ｍ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．７９〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ／ＭＳ：５００．３（Ｍ＋Ｈ）。
スキームＩＩＩに描かれたような、化合物１１を類似化合物１４に変換させるのに使用されるのと同一の手順を、スキームＩＶで化合物１８を類似化合物２１に変換させるのに利用することができる。
４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩（２１）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４〜７．０５（ｍ、１０Ｈ）、４．６１〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｂｓ、３Ｈ）、３．２１〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ25Ｈ24ＦＮ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+４４６．１９９２；ｆｏｕｎｄ ４４６．２０１３。
本発明のカテゴリーＩＩＩの類似体を含む化合物は、次式を有し：
Figure 2006502093
 カテゴリーＩＩＩの第１態様を含む化合物は、次式を有し：
Figure 2006502093
 式中、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ7は、アリール、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6b、及びＲ7は、以下の表Ｖに記載されている。本明細書に記載の類似体は、Ｒ6bが水素でないときに、示した空間的配置を有する。
Figure 2006502093
Figure 2006502093
Figure 2006502093
都合のよい出発点として化合物１２のような中間体を用いて、類似体１８９〜２６８及びこのカテゴリーの説明の範囲内に包含されるその他のものを、以下に概要を示す手順によって好適に調製することができる。以下の実施例では、Ｒ1が４−フルオロフェニルであるが、配合者は、この手順と適合性のあるいずれかの出発物質、とりわけ、フェニル酢酸メチル、４−クロロフェニル酢酸メチル、及び３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸メチルに好適に置き換えてもよい。
スキームＶ：カテゴリーＩＩＩの第１態様の調製
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ａ）トルエン；９０℃、２時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、３０分間。
（実施例５）
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（２３）
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（２２）の調製：トルエン（３０ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１カルボン酸第三ブチルエステル、１２（６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−（α）−メチルベンジルアミン（１．５５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加える。９０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮する。シリカ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得る。
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（２３）の調製：ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１カルボン酸第三ブチルエステル、２２（６ｇ、１２ｍｍｏｌ）（９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の２０％ＴＦＡを加えた。室温で０．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。予備ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。［α］D−４０°（ｃ１．８、ＭｅＯＨ）、1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜６．９６（ｍ、９Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４〜５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０１〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ27Ｈ29ＦＮ6Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+４７３．２４６５；ｆｏｕｎｄ ４７３．２４８６。
カテゴリーＩＩＩの第１態様を含む他の化合物の非限定例としては、次のものが挙げられる：
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
本発明による、カテゴリーＩＩＩの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第２態様は、次式の一般骨格を有する４−フルオロフェニル−５−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類であり：
Figure 2006502093
 式中、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ7は、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6b、及びＲ7は、以下の表ＶＩに記載されている。本明細書に記載の類似体は、Ｒ6bが水素でないときに、示した空間的配置を有する。
Figure 2006502093
Figure 2006502093
Figure 2006502093
 都合のよい出発点として化合物１２のような中間体を用いて、類似体２６９〜３４８及びこのカテゴリーの説明の範囲内に包含されるその他のものを、以下に概要を示す手順によって好適に調製することができる。以下の実施例では、Ｒ1が４−フルオロフェニルであるが、配合者は、この手順と適合性のあるいずれかの出発物質、とりわけ、フェニル酢酸メチル、４−クロロフェニル酢酸メチル、及び３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸メチルに好適に置き換えてもよい。
スキームＶＩ：カテゴリーＩＩＩの第２態様の調製
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ａ）トルエン；９０℃、２時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、３０分間。
（実施例６）
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチル−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（２５）
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−５−［２−（２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（２４）の調製：トルエン（３０ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１カルボン酸第三ブチルエステル、１２（６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン（２．１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加える。９０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮する。シリカ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得る。
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（２５）の調製：ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）中の４−｛４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−５−［２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル、２４（６．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の２０％ＴＦＡを加えた。室温で０．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。予備ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。［α］D−１５°（ｃ１．７、ＭｅＯＨ）、1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ、２Ｈ）７．１０〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５９〜３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１２〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２６〜２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ23Ｈ29ＦＮ6Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+４４１．２４１４；ｆｏｕｎｄ ４４１．２４１０。
カテゴリーＩＩＩの第２態様を含む他の化合物の非限定例としては、次のものが挙げられる：
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−１−（Ｎ−アセチル）ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−（Ｓ）−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−１−（Ｎ−アセチル）ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
本発明による、カテゴリーＩＩＩの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第３態様は、次式の一般骨格を有する４−フルオロフェニル−５−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類であり：
Figure 2006502093
 式中、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ7は、アリールであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6b、及びＲ7は、以下の表ＶＩＩに記載されている。本明細書に記載の類似体は、Ｒ6bが水素でないときに、示した空間的配置を有する。
Figure 2006502093
Figure 2006502093
Figure 2006502093
都合のよい出発点として化合物１９のような中間体を用いて、類似体３４９〜４２８及びこのカテゴリーの説明の範囲内に包含されるその他のものを、以下に概要を示す手順によって好適に調製することができる。以下の実施例では、Ｒ1が４−フルオロフェニルであるが、配合者は、この手順と適合性のあるいずれかの出発物質、とりわけ、フェニル酢酸メチル、４−クロロフェニル酢酸メチル、及び３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸メチルに好適に置き換えてもよい。
スキームＶＩＩ：カテゴリーＩＩＩの第３態様の調製
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ａ）トルエン；９０℃、２時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、３０分間。
（実施例７）
４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（２７）
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−３−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（２６）の調製：トルエン（３０ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１カルボン酸第三ブチルエステル、１２（６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−（α）−メチルベンジルアミン（１．５５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加える。９０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮する。シリカ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）で精製して、所望の生成物５．５ｇ（収率８０％）を得る：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ、７Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ／ＭＳ：５７３．４（Ｍ＋Ｈ）。
ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）中の４−｛４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−３−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル、２６（９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の２０％ＴＦＡを加える。室温で０．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。予備ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物４．２ｇ（収率４５％）を得る：［α］D−４１．０°（ｃ１．７、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．００（ｍ、９Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｂｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．２４〜３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．９２〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ27Ｈ29ＦＮ6Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+４７３．２４６５；ｆｏｕｎｄ ４７３．２４６０。
カテゴリーＩＩＩの第３態様を含む他の化合物の非限定例としては、次のものが挙げられる：
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−２−（Ｎ−アセチル）ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−２−（Ｎ−メチル）ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
（４−｛４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−３−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジヒドロピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）酢酸；
２−（４−｛４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−３−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジヒドロピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸；
（４−｛４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−３−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジヒドロピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）酢酸エチルエステル；
２−（４−｛４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−３−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジヒドロピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル。
本発明による、カテゴリーＩＩＩの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第４態様は、次式の一般骨格を有する４−フルオロフェニル−５−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類であり：
Figure 2006502093
 Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ7は、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6b、及びＲ7は、以下の表ＶＩＩＩに記載されている。本明細書に記載の類似体は、Ｒ6bが水素でないときに、示した空間的配置を有する。
Figure 2006502093
Figure 2006502093
Figure 2006502093
 都合のよい出発点として化合物１９のような中間体を用いて、類似体４２９〜５０８及びこのカテゴリーの説明の範囲内に包含されるその他のものを、以下に概要を示す手順によって好適に調製することができる。以下の実施例では、Ｒ1が４−フルオロフェニルであるが、配合者は、この手順と適合性のあるいずれかの出発物質、とりわけ、フェニル酢酸メチル、４−クロロフェニル酢酸メチル、及び３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸メチルに好適に置き換えてもよい。
スキームＶＩＩＩ：カテゴリーＩＩＩの第４態様の調製
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ａ）トルエン；９０℃、２時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、３０分間。
（実施例８）
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（２８）
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロピラゾール−１−イル−１−カルボン酸第三ブチルエステル（２７）の調製：トルエン（３０ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１カルボン酸第三ブチルエステル、１９（６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン（２．１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加える。９０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮する。シリカ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得る。
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（２８）の調製：ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）中の４−｛４−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２−（Ｓ）−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロピラゾール−１−イル−１−カルボン酸第三ブチルエステル、２７（６．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の２０％ＴＦＡを加えた。室温で０．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。予備ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．３０（ｄ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．２６（ｍ、９Ｈ）、３．２３〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ23Ｈ29ＦＮ6Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+４４１．２４１４；ｆｏｕｎｄ ４４１．２４２５。
カテゴリーＩＶの第２態様を含む他の化合物の非限定例としては、次のものが挙げられる：
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（１，２−ジメチル−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン。
本発明のカテゴリーＩＶ類似体を含む化合物は、次式の一般骨格を有する４−Ｒ1−置換−５−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類であり：
Figure 2006502093
 カテゴリーＩＶの第１態様は、次式を有し：
Figure 2006502093
 Ｒ2及びＲ3は、同一のＣ1〜Ｃ4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、以下の表ＩＸに記載されている。指数ｎは、０又は１にすることができる。
Figure 2006502093
 都合のよい出発点として化合物３のような中間体を用いて、類似体５０９〜５４０及びこのカテゴリーの説明の範囲内に包含されるその他のものを、以下に概要を示す手順によって好適に調製することができる。以下の実施例では、配合者は、この手順と適合性のあるいずれかの出発物質、とりわけ、フェニル酢酸メチル、４−クロロフェニル酢酸メチル、及び３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸メチルに好適に置き換えてもよい。加えて、１，２−ジメチルヒドラジンジヒドロクロリドを、他のアルキルヒドラジン類、例えば、１，２−ジエチルヒドラジンジヒドロクロリドに置き換えることもできる。
スキームＩＸ：カテゴリーＩＶの第１態様の調製
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ａ）ＣＨ3ＮＨＮＨＣＨ3、エタノール；還流、５時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｂ）オキソン（Oxone）（登録商標）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ；室温、５時間。
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ｃ）フェノール、ＮａＨ、ＴＨＦ；室温、１４時間。
（実施例９）
４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（３１）
４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（２９）の調製：エタノール（６０ｍＬ）中の４（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジメチルヒドラジンジヒドロクロリド（２．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７８℃で５日間還流させた後、溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー（バイオタージ・ジステム（biotage system））（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１．４ｇ（３３％）の５を黄色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．８３〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）+。
４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（３０）の調製：ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル、３（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４０ｍＬ）中のオキソン（Oxone）（登録商標）（１０．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。室温で５時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。得られる残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄する。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物１．１ｇ（収率７２％）を黄色固体として得て、これをそれ以上精製せずに使用する：ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］+。
４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（３１）の調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のフェノール（０．１２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加える。室温で１０分間攪拌後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン、３０（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加える。混合物を室温で４時間攪拌する。次いで、反応物をＨ2Ｏで急冷し、酢酸エチルで希釈する。有機相を１ＮのＮａＯＨ（×２）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物を予備ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得る：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ21Ｈ18ＦＮ4Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+３７７．１４１８；ｆｏｕｎｄ ３７７．１３９７。
１，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．２４（ｍ、７Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ23Ｈ22ＦＮ4Ｏ2［Ｍ＋Ｈ+］４０５．１７２７，ｆｏｕｎｄ ４０５．１７１５。
本発明による、カテゴリーＩＶの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第２態様は、
Figure 2006502093
 次式の一般骨格を有する４−フルオロフェニル−５−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類であり：
Figure 2006502093
 Ｒ2及びＲ3は、同一のＣ1〜Ｃ4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6b、及びＲ7は、以下の表Ｘに記載されている。本明細書に記載の類似体は、Ｒ6bが水素でないときに、示した空間的配置を有する。
Figure 2006502093
Figure 2006502093
 都合のよい出発点として化合物３０のような中間体を用いて、類似体５４０〜６２０及びこのカテゴリーの説明の範囲内に包含されるその他のものを、以下に概要を示す手順によって好適に調製することができる。以下の実施例では、配合者は、この手順と適合性のあるいずれかの出発物質、とりわけ、フェニル酢酸メチル、４−クロロフェニル酢酸メチル、及び３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸メチルに好適に置き換えてもよい。加えて、１，２−ジメチルヒドラジンジヒドロクロリドを、他のアルキルヒドラジン類、例えば、１，２−ジエチルヒドラジンジヒドロクロリドに置き換えることもできる。
スキームＸ：カテゴリーＩＶの第２態様の調製
Figure 2006502093
 試薬及び条件：（ａ）トルエン；１４０℃、２時間。
（実施例１０）
４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（３２）
４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチルエチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（３２）の調製：トルエン（５ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン、３０（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン（２．１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１４０℃で２時間還流させ、次いで減圧下で濃縮する。粗残留物を予備ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物６６ｍｇ（収率４３％）を黄色固体として得る：［α］25 D＝−２２°（ｃ０．１４、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ ３７２［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ23ＦＮ5Ｏ2［Ｍ＋Ｈ+］３７２．１８３６、ｆｏｕｎｄ ３７２．１８２４。
１，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；［α］25 D＝−３°（ｃ０．１７、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ+］；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ25ＦＮ5Ｏ2［Ｍ＋Ｈ+］３８６．１９９２、ｆｏｕｎｄ ３８６．１９７７。
１，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−（Ｓ）−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；［α］25 D＝−７８°（ｃ０．１８、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．０８〜６．９６（ｍ、４Ｈ）、５．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１８〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ+］；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ23Ｈ22Ｆ2Ｎ5Ｏ［Ｍ＋Ｈ+］４２２．１７９２、ｆｏｕｎｄ ４２２．１７８８。
１，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（１−メチルプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；［α］25 D＝＋１４°（ｃ０．１８５、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）１．２５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０（ｔ、Ｊ＝７．５、３Ｈ）；ＭＳ−ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ23ＦＮ5Ｏ［Ｍ＋Ｈ+］３５６．１８８７、ｆｏｕｎｄ ３５６．１８８３。
１，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（１，２−ジメチル−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．０４〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３１〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ23Ｈ30ＦＮ6Ｏ3Ｓ［Ｍ＋Ｈ+］４８８．２０８４、ｆｏｕｎｄ ４８９．２０８６。
１，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（１−メチル−２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；［α］25 D＝−２２°（ｃ０．１４、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ ３７２［Ｍ＋Ｈ］+。？ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ23ＦＮ5Ｏ2［Ｍ＋Ｈ+］３７２．１８３６、ｆｏｕｎｄ ３７２．１８２４。
１，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；［α］25 D＝−２２°（ｃ０．１４、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ ３７２［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ23ＦＮ5Ｏ2［Ｍ＋Ｈ+］３７２．１８３６、ｆｏｕｎｄ ３７２．１８２４。
１，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋Ｈ+］；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ21Ｈ20ＦＮ6Ｏ［Ｍ＋Ｈ+］３９１．１６８３、ｆｏｕｎｄ ３９１．１６６８。
１，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ21Ｈ20ＦＮ6Ｏ［Ｍ＋Ｈ+］３９１．１６８３、ｆｏｕｎｄ ３９１．１６８４。
１，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｔ、Ｊ＝１．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｂｒ ｓ、３Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋Ｈ+］；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ21Ｈ20ＦＮ6Ｏ［Ｍ＋Ｈ+］３９１．１６８３、ｆｏｕｎｄ ３９１．１６７２。
１，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；［α］25 D＝＋７４°（ｃ０．０３５、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜３．７５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７５〜３．３４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３３〜１．２８（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ25Ｈ27ＦＮ5Ｏ［Ｍ＋Ｈ+］４３２．２２００、ｆｏｕｎｄ ４３２．２１８２。
１，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（１−メチル−２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；［α］25 D＝＋５８°（ｃ０．１０５、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３７〜１．２９（ｍ、６Ｈ）、０．９２９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ21Ｈ27ＦＮ6Ｏ2［Ｍ＋Ｈ+］４００．２１４９、ｆｏｕｎｄ ４００．２１３１。
１，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［（Ｎ−プロパンスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．３、６Ｈ）；ＭＳ−ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ３４２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ18Ｈ21ＦＮ5Ｏ［Ｍ＋Ｈ+］３４２．１７３０、ｆｏｕｎｄ ３７２．１７２８。
カテゴリーＩＶの第２態様を含む他の化合物の非限定例としては、次のものが挙げられる：
１，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
１，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン。
前述で定義したカテゴリー内に直接的には包含されないが、前述で開示した手順又はその変形形態によって調製できる本発明の他の化合物としては、以下のものが挙げられる。
５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
２−ベンゾチアゾール−２−イル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−５−［２−（２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−メチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−２−メチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−メトキシピリミジン−４−イル］−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−５−［２−（２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−５−［２−（２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（４−クロロ）フェニル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−５−［２−（２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−５−［２−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシメチル−５−（２−フェニオキシピリミジン（phenyoxypyrimidin）−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
１−（ピペリジン−４−イル）−２−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン。
本明細書でここまでに列記し、説明した化合物は、多くの場合、１マイクロモーラー（μＭ）未満の濃度で活性（後述する細胞ベースの検定、又は本明細書で参照した検定におけるＩＣ50）を示すことが見出された。
本発明の化合物は、細胞からの炎症性サイトカイン産生を効果的に阻止することができ、それによって１つまたは複数のサイトカイン類の細胞外放出に関連した１つまたは複数の病態又は症候群を鎮静、緩和、制御、軽減、抑制、又は予防することができる。炎症性の病態としては、以下の非限定例に関するものが挙げられる：
ｉ）インターロイキン−１（ＩＬ−１）：多数の病態、とりわけ、リウマチ様関節炎、変形性関節症、並びに結合組織の分解に関連する他の病態の原因である分子として関与する。
ｉｉ）シクロキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）：サイトカイン放出の阻害物質は、サイトカイン類によって増加することが示されている誘発性のＣＯＸ−２の発現の阻害物質として提案されており、Ｍ．Ｋ．オバニオンら（M.K.O'Banion）、米国科学アカデミー紀要（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.）、８９、４８８８（１９９８）を参照されたい。
ｉｉｉ）腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）：この向炎症サイトカインは、多くの病態又は症候群、とりわけ、リウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、敗血性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患、及び悪液質における重要な媒介物として示唆されている。
配合者が処置することを望む各病態又は病状には、治療的なレベルを得るために、本明細書に記載の化合物の様々な濃度又は量が必要な場合がある。配合者は、当業者に公知のいずれかの試験手順によってこの量を決定することができる。
本発明は、さらにヒト又は高等哺乳類の通常の生理条件下で本明細書に記載の化合物を放出する、本発明の化合物の形態に関する。この態様の１つの組には、本明細書に記載された類似体の製薬上許容できる塩が含まれる。化合物自体が本明細書に記載の疾患過程を緩和する活性種であるので、配合者は、投与方式や賦形剤などと適合させる目的で、他の形態ではなく特定の塩の形態をした本発明の類似体を選択することができる。
この態様に関連するのは、「プロドラッグ」形態をした本発明の類似体の様々な前駆体である。本発明の化合物を、それ自体は本明細書に記載のサイトカイン活性に対して活性をもたないが、代わりに、ヒト又は高等哺乳類の体に投与されたときに、通常の体の機能、とりわけ、胃や血清中に存在する酵素による触媒作用を受ける化学反応を起こす形態をした本発明の類似体である化学種として配合されることが望ましい場合があり、この化学反応によって親類似体が放出される。用語「プロドラッグ」とは、生体内で活性医薬品に変化するこれらの種を指す。
（配合）
本発明はまた、本発明による炎症性サイトカインの放出を阻害する化合物を含む、組成物又は配合物に関する。一般に、本発明の組成物は：
ａ）炎症性サイトカイン類の放出を阻害するのに有効な、本発明による有効量の１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類と、
ｂ）１つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤とを含む。
本発明の目的では、用語「賦形剤」及び「キャリア」は、本発明の説明全体を通じて交換可能に使用されており、これらの用語は、本明細書では、「安全且つ有効な医薬組成物の配合を実施する際に使用される成分」として定義される。
配合者には、賦形剤が、主に安全で、安定で、機能的な医薬品の投与の際に役立つように使用されており、投与のための総合的なビヒクルの一部として機能するだけでなく、活性成分の受容体による効果的な吸収を達成するための手段としても機能することが理解される。賦形剤は、不活性充填剤と同様の単純且つ直接的な役割を果たしてもよく、又は本明細書で使用される賦形剤が、成分を確実に胃まで安全に送達するためのｐＨ安定化システムもしくはコーティングの一部であってもよい。また、配合者は、本発明の化合物が高い細胞活性、薬物動態学的特性、並びに高い経口生物学的利用能を有するという事実の利点を活用することもできる。
本発明はまた、前駆体又は「プロドラッグ」の形態をした本発明による炎症性サイトカイン放出阻害化合物を含む、組成物又は配合物に関する。一般に、このような前駆体を含む本発明の組成物は：
ａ）生体内で、炎症性サイトカイン類の放出を阻害するのに有効な対応類似体を放出する働きをする、本発明による１つまたは複数の有効量の二環式ピラゾロン誘導体；及び
ｂ）１つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤
を含む。
（使用方法）
本発明はまた、１つまたは複数の炎症誘発性サイトカイン類、とりわけ、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）の濃度を制御し、それによって細胞外炎症性サイトカイン類の濃度の影響を受ける病態を制御し、媒介し、又は軽減する方法に関する。本発明の方法は、ヒト又は高等哺乳類に、本発明による１つまたは複数の炎症性サイトカイン阻害物質を含む有効量の組成物を投与する工程を含む。
本発明の炎症性サイトカイン阻害物質は、複数の部位を制御できるように投与できるので、複数の病態を同時に調節することができる。炎症性サイトカイン阻害物質の制御又は阻害によって、過剰なサイトカイン活性を調節することの影響を受ける疾患の非限定例としては、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染が挙げられる。
（手順）
本発明の化合物は、有効性について評価することができ、例えば、サイトカイン阻害定数Ｋi、及びＩＣ50の測定値を、配合者によって選択されるいずれかの方法によって取得することができる。
好適な検定法の非限定例としては：
ｉ）Ｌ．アル・レイター（L.Al Reiter）の国際ペプチド・タンパク質学会誌（Int.J.Peptide Protein Res.）、４３、８７〜９６（１９９４年）に記載されるようなＵＶ−可視基質酵素検定法、
ｉｉ）ソーンベリー（Thornberry）らのネイチャー（Nature）、３５６、７６８〜７７４（１９９２年）に記載されるような蛍光基質酵素検定法、
ｉｉｉ）米国特許第６，２０４，２６１Ｂ１号（バッチェロア（Batchelor）ら、２００１年３月２０日発行）に記載されるようなＰＢＭＣ細胞検定法
が挙げられる。
前述した引用文献それぞれを本明細書に参考として組み込む。
さらに、腫瘍壊死因子ＴＮＦ−αの阻害は、次の文献に記載されているようなリポ多糖体（ＬＰＳ）刺激性ヒト単球性細胞（ＴＨＰ−１）を利用することによって測定することができる：
ｉ）Ｋ．Ｍ．モーラー（K.M.Mohler）らの「腫瘍壊死因子プロセッシングの阻害物質による内毒素の致死用量に対する保護（Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing）」、ネイチャー（Nature）、３７０、２１８〜２２０頁（１９９４年）、
ｉｉ）米国特許第６，２９７，３８１Ｂ１号（チリロ（Cirillo）ら、２００１年１０月２日発行）。なお、これらを参考として本明細書に組み込み、その関連部分を以下で再現する。
サイトカイン産生の阻害は、リポ多糖体刺激性ＴＨＰ細胞におけるＴＮＦ−αの阻害を測定することによって観察することができる。すべての細胞及び試薬は、フェノールレッド及びＬ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０に希釈され、追加的なＬ−グルタミン（合計：４ｍＭ）、ペニシリン及びストレプトマイシン（それぞれ５０ユニット／ｍＬ）、並びにウシ胎児血清（ＦＢＳ３％）（ギブコ（GIBCO）、全て濃縮した最終品）が補充される。検定法は、滅菌条件下で実施されるが、試験化合物の調製だけは、非滅菌下で行われる。最初の原液は、ＤＭＳＯ中で作製され、続いて所望の最終検定法濃度の２倍以上の濃度でＲＰＭＩ１６４０中に希釈される。コンフルエントのＴＨＰ．１細胞（最終密度２×１０7細胞／ｍＬ；アメリカン・タイプ・カルチャー社（American Type Culture Company）、メリーランド州ロックビル）を、１２５μＬの試験化合物（２倍の濃度）又はＤＭＳＯビヒクル（対照、ブランク）が入った９６ウェルのポリプロピレン丸底培養プレート（コースター（Costar）３７９０；滅菌）に加える。ＤＭＳＯ濃度は、最終的に０．２％を超えないようにすべきである。細胞混合物を、３７℃の５％ＣＯ2で３０分間前保温してから、リポ多糖体（ＬＰＳ、最終濃度１μｇ／ｍＬ；シグマ（Sigma）Ｌ−２６３０、大腸菌血清型（E.coli serotype）０１１１．Ｂ４由来；内毒素検査済み希釈Ｈ2Ｏビヒクル中の１ｍｇ／ｍＬ保存液として−８０℃で保存）で刺激する。ブランク（刺激なし）にＨ2Ｏビヒクルを入れる；最終前保温体積は、２５０μＬである。前保温（４時間）を上述のように進める。検定法は、プレートを室温で５分間１６００ｒｐｍ（４０３３ｇ）で遠心分離して終了される；次いで、上澄みが新しい９６ウェルプレートに移され、市販のＥＬＩＳＡキット（バイオソース（Biosource）＃ＫＨＣ３０１５、カリフォルニア州カマリロ）によってヒトＴＮＦ−αについて分析されるまで−８０℃で保存される。計算されるＩＣ50の値は、最大ＴＮＦ−α産生の５０％の低下を引き起こす試験化合物の濃度である。
本発明の特定の実施形態について説明し、記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、その他の様々な変形及び変更を実施できることが、当業者には自明である。したがって、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変形及び変更を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。

Claims (20)

  1. 全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含む化合物であって、次式を有する前記化合物：
    Figure 2006502093
     式中、Ｒは：
    ａ）−Ｏ［ＣＨ2］nＲ4；又は
    ｂ）−ＮＲ5aＲ5bであり；
    Ｒ4は、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；置換もしくは非置換のアリール；置換もしくは非置換の複素環；又は置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；指数ｎは、０〜５であり；
    Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ独立して：
    ａ）水素；又は
    ｂ）−［Ｃ（Ｒ6aＲ6b）］mＲ7であり；
    Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ独立して：
    ｉ）水素；
    ｉｉ）−ＯＲ8；
    ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）2；
    ｉｖ）−ＣＯ2Ｒ8；
    ｖ）−ＣＯＮ（Ｒ8）2；
    ｖｉ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｖｉｉ）及びこれらの混合物であり；
    Ｒ7は、
    ｉ）水素；
    ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｉｉｉ）置換もしくは非置換の複素環
    ｉｖ）置換もしくは非置換のアリール；
    ｖ）置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    ｖｉ）−ＯＲ8；
    ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）2；
    ｖｉｉｉ）−ＣＯ2Ｒ8；及び
    ｉｘ）−ＣＯＮ（Ｒ8）2であり；
    Ｒ8は、水素、水溶性のカチオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
    指数ｍは、０〜５であり；
    Ｒ1は、置換フェニルであり；
    Ｒ2及びＲ3ユニットは、それぞれ独立して、次から成る群から選択され：
    ａ）水素；及び
    ｂ）次から成る群から選択される置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10ヒドロカルビル：
    ｉ）Ｃ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｉｉ）Ｃ6〜Ｃ10アリール；
    ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ10複素環；
    ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ10ヘテロアリール。
  2. 次式を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2006502093
     式中、Ｒ4は、置換もしくは非置換の：
    ｉ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル；
    ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ10炭素環；
    ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ10複素環；
    ｉｖ）Ｃ6〜Ｃ10アリール；又は
    ｖ）Ｃ1〜Ｃ10ヘテロアリールであり；
    指数ｎは、０〜５である。
  3. 請求項１又は２に記載の化合物であって、Ｒ1は、４−フルオロフェニルであり、
    Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、次から選択される置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10ヒドロカルビルであり：
    ｉ）Ｃ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ10アリール；
    ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ10複素環；
    ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ10ヘテロアリール；及び
    Ｒ4は、置換もしくは非置換のアリールであり、指数ｎは、０又は１である化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、及びシクロプロピル−メチルから成る群から選択され、Ｒ3は、置換もしくは非置換のピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、及びＮ−メチルモルホリン−４−イルから成る群から選択され、Ｒ4は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３−Ｎ−アセチル−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、及び３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから成る群から選択される化合物。
  5. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ2は、置換もしくは非置換のピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、及びＮ−メチルモルホリン−４−イルから成る群から選択され、Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、及びシクロプロピル−メチルから成る群から選択され、Ｒ4は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３−Ｎ−アセチル−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、及び３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから成る群から選択される化合物。
  6. 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ2及びＲ3は、共にメチル、又は共にエチルであり、Ｒ4は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３−Ｎ−アセチル−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、及び３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから成る群から選択され、指数ｎは、０又は１である化合物。
  7. 次式を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2006502093
     式中、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、次から選択される置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10ヒドロカルビルであり：
    ｉ）Ｃ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｉｉ）Ｃ6〜Ｃ10アリール；
    ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ10複素環；及び
    ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ10ヘテロアリール；
    Ｒ6bは、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は−ＣＯ2Ｒ8であり；Ｒ8は、水素、メチル、又は塩生成カチオンであり；Ｒ7は、次から成る群から選択される：
    ｉ）水素；
    ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ6〜Ｃ10アリール；
    ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10複素環；及び
    ｖ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10ヘテロアリール。
  8. 請求項１又は７に記載の化合物であって、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、及びシクロプロピル−メチルから成る群から選択され、Ｒ3は、置換もしくは非置換のピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、及びＮ−メチルモルホリン−４−イルから成る群から選択され、Ｒ6bは、水素であり、Ｒ7は、置換もしくは非置換のＣ6〜Ｃ10アリールである化合物。
  9. 請求項１又は７に記載の化合物であって、Ｒ2は、置換もしくは非置換のピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、及びＮ−メチルモルホリン−４−イルから成る群から選択され、Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、及びシクロプロピル−メチルから成る群から選択され、Ｒ6bは、水素であり、Ｒ7は、置換もしくは非置換のＣ6〜Ｃ10アリールである化合物。
  10. 請求項１又は７に記載の化合物であって、Ｒ2及びＲ3は、共にメチル、又は共にエチルであり、Ｒ6bは、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ7は、置換もしくは非置換のＣ6〜Ｃ10アリールである化合物。
  11. 請求項７〜１０のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ7は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチル−エチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−ヒドロキシエチル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−アミノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシ−フェニル、４−（メタンスルホニル）フェニル、４−（エタンスルホニル）フェニル、４−（プロパンスルホニル）フェニル、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イルから成る群から選択される化合物。
  12. 次から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−１−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−１−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−２−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−５−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−２−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    １，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    １，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    １，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    １，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    １，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    １，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    １，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    １，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（フェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（２−フルオロフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（３−フルオロフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（２−アミノフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（３−アミノフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（４−アミノフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（フェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（２−フルオロフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（３−フルオロフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（２−アミノフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（３−アミノフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（４−アミノフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−モルホリン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（フェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（Ｎ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（２−フルオロフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（Ｎ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（３−フルオロフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（Ｎ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（Ｎ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（２−アミノフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（Ｎ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（３−アミノフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（Ｎ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛２−［（４−アミノフェニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（Ｎ−アセチル）−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    （４−｛４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−３−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジヒドロピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−｛４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−３−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジヒドロピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸；
    （４−｛４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−３−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジヒドロピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）酢酸エチルエステル；
    ２−（４−｛４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−３−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジヒドロピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１，２−ジメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−２−メチルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−２−（２−メトキシエチル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（Ｓ）−（α−メチルベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−メチル−１−（２−メトキシエチル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−２−メチルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−２−（２−メトキシエチル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル−２−メチルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−１−（２−メトキシエチル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；及び
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン。
  13. 全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含む化合物であって、次式を有する前記化合物：
    Figure 2006502093
     式中、Ｒは、−ＮＨ［Ｃ（Ｒ6aＲ6b）］Ｒ7であり、
    Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ独立して、メチル、エチル、及びこれらの混合物であり；
    Ｒ7は、水素；置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；置換もしくは非置換のアリール；及び置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ2及びＲ3ユニットは、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10複素環；及びこれらの混合物である。
  14. 請求項３に記載の化合物であって、Ｒは、（（Ｓ）−１−メチルプロピルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−メトキシエチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−２−（Ｓ）−メトキシ−プロピルアミノ、（Ｓ）−１，２−メチル−２−メトキシプロピルアミノ、（Ｓ）−１−エチルプロピルアミノ、（Ｓ）−１−エチル−１−メトキシエチルアミノ、（Ｓ）−１−エチル−２−（Ｓ）−メトキシプロピルアミノ、（Ｓ）−１−エチル−２−メチル−２−メトキシプロピルアミノ、（Ｓ）−（α）−メチルベンジルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（２−アミノフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（２−メチルフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メチルフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−メチルアミノ、（Ｓ）−（α）−エチルベンジルアミノ、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ、（Ｓ）−１−（２−アミノフェニル）−エチルアミノ、（Ｓ）−１−エチル−１−（２−メチルフェニル）アミノ、（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）−エチルアミノ、（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノから成る群から選択される化合物。
  15. 請求項１３又は１４に記載の化合物であって、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、及びシクロプロピル−メチルから成る群から選択され、Ｒ3は、置換もしくは非置換のピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、及びＮ−メチルモルホリン−４−イルから成る群から選択される化合物。
  16. 請求項１３又は１４に記載の化合物であって、Ｒ2は、置換もしくは非置換のピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、及びＮ−メチルモルホリン−４−イルから成る群から選択され、Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、及びシクロプロピル−メチルから成る群から選択される化合物。
  17. 請求項１３又は１４に記載の化合物であって、Ｒ2及びＲ3は、共にメチル、又は共にエチルである化合物。
  18. Ａ）有効量の、１つまたは複数の１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類、それらの全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態、並びに製薬上許容できるそれらの塩であって、前記化合物が次式を有する：
    Figure 2006502093
     式中、Ｒは：
    ａ）−Ｏ［ＣＨ2］nＲ4；又は
    ｂ）−ＮＲ5aＲ5bであり；
    Ｒ4は、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；置換もしくは非置換のアリール；置換もしくは非置換の複素環；又は置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；指数ｎは、０〜５であり；
    Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ独立して：
    ａ）水素；又は
    ｂ）−［Ｃ（Ｒ6aＲ6b）］mＲ7であり；
    Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ独立して：
    ｉ）水素；
    ｉｉ）−ＯＲ8；
    ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）2；
    ｉｖ）−ＣＯ2Ｒ8；
    ｖ）−ＣＯＮ（Ｒ8）2；
    ｖｉ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｖｉｉ）及びこれらの混合物であり；
    Ｒ7は、
    ｉ）水素；
    ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｉｉｉ）置換もしくは非置換の複素環；
    ｉｖ）置換もしくは非置換のアリール；
    ｖ）置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    ｖｉ）−ＯＲ8；
    ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）2；
    ｖｉｉｉ）−ＣＯ2Ｒ8；及び
    ｉｘ）−ＣＯＮ（Ｒ8）2であり；
    Ｒ8は、水素、水溶性のカチオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
    指数ｍは、０〜５であり；
    Ｒ1は、置換フェニルであり；
    Ｒ2及びＲ3ユニットは、それぞれ独立して、次から成る群から選択され：
    ａ）水素；及び
    ｂ）次から成る群から選択される置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10ヒドロカルビル：
    ｉ）Ｃ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｉｉ）Ｃ6〜Ｃ10アリール；
    ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ10複素環；
    ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ10ヘテロアリール；並びに
    Ｂ）１つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤
    を含む組成物。
  19. 炎症性サイトカイン類の細胞外放出を阻害する方法であって、有効量の医薬組成物をヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含み、前記組成物は：
    Ａ）有効量の、１つまたは複数の１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類、それらの全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態、並びに製薬上許容できるそれらの塩であって、前記化合物が次式を有する：
    Figure 2006502093
     式中、Ｒは：
    ａ）−Ｏ［ＣＨ2］nＲ4；又は
    ｂ）−ＮＲ5aＲ5bであり；
    Ｒ4は、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；置換もしくは非置換のアリール；置換もしくは非置換の複素環；又は置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；指数ｎは、０〜５であり；
    Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ独立して：
    ａ）水素；又は
    ｂ）−［Ｃ（Ｒ6aＲ6b）］mＲ7であり；
    Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ独立して：
    ｉ）水素；
    ｉｉ）−ＯＲ8；
    ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）2；
    ｉｖ）−ＣＯ2Ｒ8；
    ｖ）−ＣＯＮ（Ｒ8）2；
    ｖｉ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｖｉｉ）及びこれらの混合物であり；
    Ｒ7は、
    ｉ）水素；
    ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｉｉｉ）置換もしくは非置換の複素環；
    ｉｖ）置換もしくは非置換のアリール；
    ｖ）置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    ｖｉ）−ＯＲ8；
    ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）2；
    ｖｉｉｉ）−ＣＯ2Ｒ8；及び
    ｉｘ）−ＣＯＮ（Ｒ8）2であり；
    Ｒ8は、水素、水溶性のカチオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
    指数ｍは、０〜５であり；
    Ｒ1は、置換フェニルであり；
    Ｒ2及びＲ3ユニットは、それぞれ独立して、次から成る群から選択され：
    ａ）水素；及び
    ｂ）次から成る群から選択される置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10ヒドロカルビル：
    ｉ）Ｃ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｉｉ）Ｃ6〜Ｃ10アリール；
    ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ10複素環；
    ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ10ヘテロアリール；並びに
    Ｂ）１つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤
    を含む方法。
  20. インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）から成る群から選択される１つまたは複数の炎症誘発性サイトカイン類のレベルを制御し、それによってこれら細胞外炎症性サイトカイン類のレベルの影響を受ける病態を制御し、媒介し、又は軽減する方法であって、有効量の医薬組成物をヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含み、前記組成物は：
    Ａ）有効量の、１つまたは複数の１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン類、それらの全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態、並びに製薬上許容できるそれらの塩であって、前記化合物が次式を有する：
    Figure 2006502093
     式中、Ｒは：
    ａ）−Ｏ［ＣＨ2］nＲ4；又は
    ｂ）−ＮＲ5aＲ5bであり；
    Ｒ4は、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；置換もしくは非置換のアリール；置換もしくは非置換の複素環；又は置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；指数ｎは、０〜５であり；
    Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ独立して：
    ａ）水素；又は
    ｂ）−［Ｃ（Ｒ6aＲ6b）］mＲ7であり；
    Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ独立して：
    ｉ）水素；
    ｉｉ）−ＯＲ8；
    ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）2；
    ｉｖ）−ＣＯ2Ｒ8；
    ｖ）−ＣＯＮ（Ｒ8）2；
    ｖｉ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｖｉｉ）及びこれらの混合物であり；
    Ｒ7は、
    ｉ）水素；
    ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｉｉｉ）置換もしくは非置換の複素環；
    ｉｖ）置換もしくは非置換のアリール；
    ｖ）置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    ｖｉ）−ＯＲ8；
    ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）2；
    ｖｉｉｉ）−ＣＯ2Ｒ8；及び
    ｉｘ）−ＣＯＮ（Ｒ8）2であり；
    Ｒ8は、水素、水溶性のカチオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
    指数ｍは、０〜５であり；
    Ｒ1は、置換フェニルであり；
    Ｒ2及びＲ3ユニットは、それぞれ独立して、次から成る群から選択され：
    ａ）水素；及び
    ｂ）次から成る群から選択される置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ10ヒドロカルビル：
    ｉ）Ｃ1〜Ｃ10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；
    ｉｉ）Ｃ6〜Ｃ10アリール；
    ｉｉｉ）Ｃ1〜Ｃ10複素環；
    ｉｖ）Ｃ1〜Ｃ10ヘテロアリール；並びに
    Ｂ）１以上の製薬上許容できる賦形剤
    を含む方法。

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