JP2006502093A - サイトカインメディエータとしての1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒト又は高等哺乳類の1つまたは複数の病態の原因である炎症性サイトカイン類、前記サイトカイン類の細胞外放出を阻害する、1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類に関する。本発明は、さらに前記1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類を含む組成物、並びに本明細書に記載される病態の原因である活性成分として理解されている酵素を予防し、低減させ、又は他の何らかの方法で制御する方法に関する。
インターロイキン−1(IL−1)及び腫瘍壊死因子−α(TNF−α)は、集合的に「サイトカイン類」として知られる重要な生物学的物質の一種である。これらの分子は、病原体の免疫認識に付随した炎症反応を媒介するものと理解されている。
これら向炎症サイトカイン類は、多くの病態又は症候群、とりわけ、リウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患(IBS)、敗血性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患、悪液質における重要な媒介物として示唆されており、したがってヒトの病態の進行及び発現の原因として示唆されている。
それ故に、長年にわたり、サイトカイン類を産生する細胞からのサイトカイン類の放出を阻止し、低減させ、制御し、緩和し、又は予防できる化合物、及びその化合物を含む医薬組成物が必要とされている。
驚くべきことに、特定の二環式ピラゾロン類及びそれらの誘導体が、炎症性サイトカイン類、とりわけ、インターロイキン−1(IL−1)及び腫瘍壊死因子(TNF)の細胞からの放出を阻害し、それによって本明細書に記載される病態の原因である活性成分として提示されている酵素を予防し、低減させ、又は他の何らかの方法で制御するのに有効であることが見出されたという点で、本発明は、前述の要求を満たす。
本発明の第1の態様は、全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含む、次式を有する前記化合物に関する:
a)−O[CH2]nR4;又は
b)−NR5aR5bであり;
R4は、置換もしくは非置換のC1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;置換もしくは非置換のアリール;置換もしくは非置換の複素環;又は置換もしくは非置換のヘテロアリールであり;指数nは、0〜5であり;
R5a及びR5bは、それぞれ独立して:
a)水素;又は
b)−[C(R6aR6b)]mR7であり;
R6a及びR6bは、それぞれ独立して、水素、−OR8、−N(R8)2、−CO2R8、−CON(R8)2;C1〜C4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル、及びこれらの混合物であり;R7は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のアリール、又は置換もしくは非置換のヘテロアリール;−OR8、−N(R8)2、−CO2R8、−CON(R8)2であり;R8は、水素、水溶性のカチオン、C1〜C4アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり;指数mは、0〜5であり;
R1は、置換フェニルであり;
R2及びR3ユニットは、それぞれ独立して、次から成る群から選択され:
a)水素;及び
b)次から成る群から選択される置換もしくは非置換のC1〜C10ヒドロカルビル:
i)C1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
ii)C6〜C10アリール;
iii)C1〜C10複素環;
iv)C1〜C10ヘテロアリール。
本発明のもう1つの態様は、本発明の化合物をヒト又は高等哺乳類に投与できる医薬組成物に関し、前記組成物は:
a)本発明による有効量の、1つまたは複数の化合物;及び
b)1つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤
を含む組成物。
a)本発明による有効量の、1つまたは複数の化合物;及び
b)1つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤
を含む組成物。
本発明の他の態様は、1つまたは複数の炎症性サイトカインによって媒介又は調節される哺乳類の疾患又は状態を制御する方法に関し、この方法は、本発明による1つまたは複数の化合物を含む有効量の組成物をヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む。
本発明のもう1つの態様は、通常の生理条件下で本明細書に記載される化合物を放出する、本発明の化合物の形態に関する。
前述及びその他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び添付の請求項を読むことによって当業者には明らかになる。本明細書におけるすべての百分率、比率、及び割合は、特に指定のない限り、重量による。温度はすべて、特に指定のない限り、摂氏(℃)である。引用されるすべての文献は、その関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、本発明に関する先行技術であることを容認するものと解釈すべきではない。
本発明は、多種多様な疾患、病態、又は症候群の刺激、原因、又は発現に何らかの役割を果たす特定のサイトカイン類、特に炎症性サイトカイン類の細胞外放出を媒介、制御、又は他の何らかの方法で阻害可能な化合物に関する。
本発明の目的では、用語「ヒドロカルビル」とは、本明細書では、炭素原子及び水素原子で構成されるあらゆる有機ユニット又は有機部分として定義される。このヒドロカルビルという用語には、本明細書で後述する複素環が含まれる。様々な非置換の非複素環式ヒドロカルビルユニットの例としては、ペンチル、3−エチルオクタニル、1,3−ジメチルフェニル、シクロヘキシル、シス−3−ヘキシル、7,7−ジメチルバイシクロ[2.2.1]−ヘプタン−1−イル、及びナフト−2−イルが挙げられる。
「ヒドロカルビル」の定義には、芳香族(アリール)及び非芳香族炭素環式環が含まれており、それらの非限定例としては、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサン、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、バイシクロ−[0.1.1]−ブタニル、バイシクロ−[0.1.2]−ペンタニル、バイシクロ−[0.1.3]−ヘキサニル(ツジャニル)、バイシクロ−[0.2.2]−ヘキサニル、バイシクロ−[0.1.4]−ヘプタニル(カラニル)、バイシクロ−[2.2.1]−ヘプタニル(ノルボラニル)、バイシクロ−[0.2.4]−オクタニル(カリオフィレニル(caryophyllenyl))、スピロペンタニル、ジシクロペンタンスピラニル(diclyclopentanespiranyl)、デカリニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、2H−インデニル、アズレニル、フェナントリル、アントリル、フルオレニル、アセナフチレニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
用語「複素環」には、芳香族(ヘテロアリール)及び非芳香族複素環式(複素環式)環の両方が含まれており、それらの非限定例としては、ピロリル、2H−ピロリル、3H−ピロリル、ピラゾリル、2H−イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾイル、1,2,4−オキサジアゾリル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、2H−ピラン−2−オン−イル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、s−トリアジニル、4H−1,2−オキサジニル、2H−1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、4H−1,2−ジアゼピニル、インデニル2H−インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、3H−インドリル、1H−インドリル、ベンゾオキサゾリル、2H−1−ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、2H−1,4−ベンゾオキサジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キノキサリニル、フラニル、チオフェニル、ベンズイミダゾリルなどが挙げられ、これらそれぞれを置換もしくは非置換のものにすることができる。
用語「アルキレンアリール」によって定義されるユニットの一例は、次式を有するベンジルユニットであり:
用語「置換(された)」は、本明細書全体を通して使用される。用語「置換(された)」とは、本明細書では、「ヒドロカルビル部分の1個の水素原子、2個の水素原子、又は3個の水素原子を置き換えることのできる部分又はユニットを包含するもの。また、置換(された)には、2つの隣接炭素上の水素原子を置き換えて新しい部分又はユニットを形成することを含めることもできる」として定義される。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換ユニットとしては、ハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。2個の水素原子の置き換えとしては、カルボニル、オキシイミノなどが挙げられる。隣接炭素原子からの2個の水素原子の置き換えとしては、エポキシなどが挙げられる。3個の水素原子の置き換えとしては、シアノなどが挙げられる。エポキシドユニットは、隣接炭素上の水素原子の置き換えを必要とする置換ユニットの一例である。置換(された)という用語は、本明細書全体を通して、ヒドロカルビル部分、とりわけ、芳香族環、アルキル鎖が、置換基によって置き換えられた1個または複数個の水素原子をもつことができることを示すために使用される。ある部分が「置換(された)」として記述されるときには、いずれの数の水素原子が置き換えられていてもよい。例えば、4−ヒドロキシフェニルは、「置換(された)芳香族炭素環式環」であり、(N,N−ジメチル−5−アミノ)オクタニルは、「置換(された)C8アルキルユニット」であり、3−グアニジノプロピルは、「置換(された)C3アルキルユニット」であり、2−カルボキシピリジニルは、「置換(された)ヘテロアリールユニット」である。以下は、ヒドロカルビルユニットが「置換(された)」として記述されているときに水素原子を置き換える働きをすることのできるユニットの非限定例である。
i)−[C(R13)2]p(CH=CH)qR13;
ii)−[C(R13)2]pC(Z)R13;
iii)−[C(R13)2]pC(Z)2R13;
iv)−[C(R13)2]pC(Z)CH=CH2;
v)−[C(R13)2]pC(Z)N(R13)2;
vi)−[C(R13)2]pC(Z)NR13N(R13)2;
vii)−[C(R13)2]pCN;
viii)−[C(R13)2]pCNO;
ix)−[C(R13)2]pCF3、−[C(R13)2]pCCl3、−[C(R13)2]pCBr3;
x)−[C(R13)2]pN(R13)2;
xi)−[C(R13)2]pNR13CN;
xii)−[C(R13)2]pNR13C(Z)R13;
xiii)−[C(R13)2]pNR13C(Z)N(R13)2;
xiv)−[C(R13)2]pNHN(R13)2;
xv)−[C(R13)2]pNHOR13;
xvi)−[C(R13)2]pNCS;
xvii)−[C(R13)2]pNO2;
xviii)−[C(R13)2]pOR13;
xix)−[C(R13)2]pOCN;
xx)−[C(R13)2]pOCF3、−[C(R13)2]pOCCl3、−[C(R13)2]pOCBr3;
xxi)−[C(R13)2]pF、−[C(R13)2]pCl、−[C(R13)2]pBr、−[C(R13)2]pI、及びこれらの混合物;
xxii)−[C(R13)2]pSCN;
xxiii)−[C(R13)2]pSO3M;
xxiv)−[C(R13)2]pOSO3M;
xxv)−[C(R13)2]pSO2N(R13)2;
xxvi)−[C(R13)2]pSO2R13;
xxvii)−[C(R13)2]pP(O)H2;
xxviii)−[C(R13)2]pPO2;
xxix)−[C(R13)2]pP(O)(OH)2;
xxx)及びこれらの混合物;
式中、R13は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル、C6〜C20アリール、C7〜C20アルキレンアリール、及びこれらの混合物であり;Mは、水素、又は塩生成カチオンであり;Zは、=O、=S、=NR13、及びこれらの混合物であり;pは、0〜12であり;qは、0〜12である。好適な塩生成カチオン類としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムなどが挙げられる。
ii)−[C(R13)2]pC(Z)R13;
iii)−[C(R13)2]pC(Z)2R13;
iv)−[C(R13)2]pC(Z)CH=CH2;
v)−[C(R13)2]pC(Z)N(R13)2;
vi)−[C(R13)2]pC(Z)NR13N(R13)2;
vii)−[C(R13)2]pCN;
viii)−[C(R13)2]pCNO;
ix)−[C(R13)2]pCF3、−[C(R13)2]pCCl3、−[C(R13)2]pCBr3;
x)−[C(R13)2]pN(R13)2;
xi)−[C(R13)2]pNR13CN;
xii)−[C(R13)2]pNR13C(Z)R13;
xiii)−[C(R13)2]pNR13C(Z)N(R13)2;
xiv)−[C(R13)2]pNHN(R13)2;
xv)−[C(R13)2]pNHOR13;
xvi)−[C(R13)2]pNCS;
xvii)−[C(R13)2]pNO2;
xviii)−[C(R13)2]pOR13;
xix)−[C(R13)2]pOCN;
xx)−[C(R13)2]pOCF3、−[C(R13)2]pOCCl3、−[C(R13)2]pOCBr3;
xxi)−[C(R13)2]pF、−[C(R13)2]pCl、−[C(R13)2]pBr、−[C(R13)2]pI、及びこれらの混合物;
xxii)−[C(R13)2]pSCN;
xxiii)−[C(R13)2]pSO3M;
xxiv)−[C(R13)2]pOSO3M;
xxv)−[C(R13)2]pSO2N(R13)2;
xxvi)−[C(R13)2]pSO2R13;
xxvii)−[C(R13)2]pP(O)H2;
xxviii)−[C(R13)2]pPO2;
xxix)−[C(R13)2]pP(O)(OH)2;
xxx)及びこれらの混合物;
式中、R13は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル、C6〜C20アリール、C7〜C20アルキレンアリール、及びこれらの混合物であり;Mは、水素、又は塩生成カチオンであり;Zは、=O、=S、=NR13、及びこれらの混合物であり;pは、0〜12であり;qは、0〜12である。好適な塩生成カチオン類としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムなどが挙げられる。
(1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類)
本発明は、炎症性サイトカイン類の細胞外放出を阻害する1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類に関する。本発明の化合物は、3つの要素を含む。第1の要素は、コアである1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン環骨格であり、これは、後述するように、環構造の1−位置及び2−位置を含む窒素原子において置換されたもの又は非置換のものにすることができる。第2の要素は、ピリミジン環の4−位置に結合し、さらにピリミジン環の2−位置でエーテル基又はアミノ基のいずれかによって置換された、5−位置ピリミジン環である。第3の要素は、環骨格4−位置で置換されたフェニル基である。以下は、本発明を構成する化合物についての説明である。
本発明は、炎症性サイトカイン類の細胞外放出を阻害する1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類に関する。本発明の化合物は、3つの要素を含む。第1の要素は、コアである1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン環骨格であり、これは、後述するように、環構造の1−位置及び2−位置を含む窒素原子において置換されたもの又は非置換のものにすることができる。第2の要素は、ピリミジン環の4−位置に結合し、さらにピリミジン環の2−位置でエーテル基又はアミノ基のいずれかによって置換された、5−位置ピリミジン環である。第3の要素は、環骨格4−位置で置換されたフェニル基である。以下は、本発明を構成する化合物についての説明である。
Rは、一般骨格のピリミジン−4−イル部分の2−位置における置換基であり、このRユニットは:
a)式−O[CH2]nR4を有するエーテル;又は
b)式−NR5aR5bを有するアミノユニットであり;
式中、R4は、置換もしくは非置換のC1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;置換もしくは非置換のC6〜C10アリール;置換もしくは非置換のC1〜C10複素環;又は置換もしくは非置換のC1〜C10ヘテロアリールであり;指数nは、0〜5である。
a)式−O[CH2]nR4を有するエーテル;又は
b)式−NR5aR5bを有するアミノユニットであり;
式中、R4は、置換もしくは非置換のC1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;置換もしくは非置換のC6〜C10アリール;置換もしくは非置換のC1〜C10複素環;又は置換もしくは非置換のC1〜C10ヘテロアリールであり;指数nは、0〜5である。
以下は、Rが式−O[CH2]nR4を有するエーテルである、本発明によるRユニットの様々な態様である。ただし、配合者は、本明細書で例示される組(iteration)及び実施例に制限されない。
A)式−OR4を有し(指数nが0に等しく)、R4が置換もしくは非置換のアリールである、エーテル類を包含するRユニット。
i)この態様のRの1つの組は、式−OR4を有し、R4が置換もしくは非置換のアリールである、エーテル類を含む。この組には、次のRの非限定例:フェノキシ、2−フルオロフェノキシ、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、2,4−ジフルオロフェノキシ、3−トリフルオロメチルフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、2,4−トリフルオロメチルフェノキシなどが含まれる。
ii)この態様のRのもう1つの組は、式−OR4を有し、R4が置換もしくは非置換のアリールである、エーテル類を含む。この組には、次の非限定例:2−メチルフェノキシ、3−メチルフェノキシ、4−メチルフェノキシ、2,4−ジメチルフェノキシ、2−シアノフェノキシ、3−シアノフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−エチルフェノキシなどが含まれる。
iii)この態様のRの他の組は、式−OR4を有し、R4が置換もしくは非置換のアリールである、エーテル類を含む。この組には、次の非限定例:(2−メチオキシ(methyoxy))フェノキシ、(3−メトキシ)フェノキシ、(4−メトキシ)フェノキシ、3−[(N−アセチル)アミノ]フェノキシ、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルなどが含まれる。
B)式−OR4を有し(指数nが0に等しく)、R4が置換もしくは非置換のヘテロアリールである、エーテル類を包含するRユニット。
i)この態様のRの第1の組は、式−OR4を有し、R4が非置換のヘテロアリールである、エーテル類を含む。この組には、次の非限定例:ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イルなどが含まれる。
ii)この態様のRの第2の組は、式−OR4を有し、R4が置換ヘテロアリールである、エーテル類を含む。この組には、次の非限定例:2−アミノピリミジン−4−イルなどが含まれる。
C)式−OCH2R4を有し(指数nが1に等しく)、R4が置換もしくは非置換のアリールである、エーテル類を包含するRユニット。
C)式−OCH2R4を有し(指数nが1に等しく)、R4が置換もしくは非置換のアリールである、エーテル類を包含するRユニット。
i)この態様のRの第1の組は、式−OCH2R4を有し、R4が置換もしくは非置換のヘテロアリールである、エーテル類を含む。この組には、次の非限定例:ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、2−アミノピリミジン−4−イル、4−アミノピリミジン−6−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イルなどが含まれる。
ii)この態様のRの第2の組では、Rは、式−OCH2R4を有するエーテルであり、R4が置換もしくは非置換のアルキレンヘテロアリール−アリールである。この組には、次の非限定例:ピリジン−3−イルエチル、(2−メチル−2−ピリジン−3−イル)エチルなどが含まれる。
D)式−OR4を有し(指数nが1に等しく)、このR4が置換もしくは非置換のC1〜C4アルキル又はC3〜C10の炭素環ユニットである、エーテル類を包含するRユニット。
i)この態様のRの第1の組は、式−OR4を有するエーテルであり、R4が非置換のC1〜C4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルである。この組には、次の非限定例:メチル、エチル、イソプロピル、(S)−1−メチプロピル(methypropyl)などが含まれる。
ii)この態様のRの第2の組は、式−OR4を有するエーテルであり、R4が置換されたC1〜C4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルである。この組には、次の非限定例:2−メトキシエチル、(S)−1−メチ(methy)−3−メチオキシプロピルなどが含まれる。
iii)この態様のRの第3の組は、式−OR4を有するエーテルであり、R4が置換もしくは非置換のC3〜C10炭素環ユニットである。この組には、シクロプロピル、シクロペンチル、2,5−ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
以下は、本発明によるRユニットの様々な態様の非限定例であり、Rは、次式を有するアミノユニットを含む:
a)水素;又は
b)−[C(R6aR6b)]mR7であり;
R6a及びR6bは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル、−OR8、−N(R8)2、−CO2R8、−CON(R8)2;及びこれらの混合物であり;R7は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のアリール、又は置換もしくは非置換のヘテロアリール;−OR8、−N(R8)2、−CO2R8、−CON(R8)2であり;R8は、水素、水溶性のカチオン、C1〜C4アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり;指数mは、0〜5である。ただし、配合者は、以下で例示される組(iteration)及び実施例に制限されない。
A)R5aが水素であり、R6a又はR6bが水素又はC1〜C4アルキルであり、R7が置換もしくは非置換のアリール又はヘテロアリールである、ラセミアミノ基を包含するRユニットであって、前記ユニットは、次式を有する:
ii)この態様の第2の組には、R6a及びR6bのうちの一方のユニットが水素で、他方のユニットがメチルであり、R7がアリール又は置換アリールであるユニットが含まれ、前記ユニットは、次式を有する:
iii)この態様の第3の組には、R6a及びR6bの両方がそれぞれ水素であり、R7がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、(ピリジン−2−イル)メチルアミノ、(ピリジン−3−イル)メチルアミノ、(ピリジン−4−イル)メチルアミノ、及び(イミダゾール−2−イル)メチルアミノが挙げられる。
B)R5aが水素であり、R6a又はR6bが水素又はC1〜C4アルキルであり、R7が置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルである、ラセミアミノ基を包含するRユニットであって、前記ユニットは、次式を有する:
ii)この態様の第2の組には、R6a及びR6bのうちの一方のユニットが水素で、他方のユニットがメチルであり、R7が水素又はC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルであるユニットが含まれる。
iii)この態様の第3の組には、R6a及びR6bの両方がそれぞれ水素であり、R7が置換されたC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルであるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、2−メトキシエチルアミノ、及び2−メトキシ−2−メチル−プロピルアミノが挙げられる。
iv)この態様の第4の組には、R6a及びR6bのうちの一方のユニットが水素で、他方のユニットがメチルであり、R7が置換されたC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルであるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、1−メチル−2−メトキシ−エチルアミノ、及び1,2−ジメチル−2−メトキシエチルアミノが挙げられる。
C)R5aが水素であり、R6a又はR6bが水素又は−CO2R8であり;R8が水素又はメチルであり;R7が水素、又は置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のアリール、又は置換もしくは非置換のヘテロアリールである、ラセミアミノ基を包含するRユニットであって;前記ユニットは、次式を有する:
ii)この態様の第2の組には、アミノ酸類及びアミノ酸メチルエステル類を含む置換もしくは非置換のアリールユニットから誘導されるユニットが含まれる。非限定例としては、(α)−カルボキシベンジルアミノ(フェニルアラニンから)及び1−カルボキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ(チロシンから)が挙げられる。
D)R5aが水素であり、R6aが水素であり、R6bがC1〜C4アルキルであり、R7が置換もしくは非置換のアリール又はヘテロアリールである、キラルアミノ基を包含するRユニットであって、前記ユニットは、次式を有し:
i)この態様の第1の組には、R6bがメチルであり、R7がアリール又は置換アリールであるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、(S)−(α)−メチルベンジルアミノ、(S)−1−メチル−1−(4−フルオロフェニル)メチルアミノ、(S)−1−メチル−1−(2−アミノフェニル)メチルアミノ、(S)−1−メチル−1−(2−メチルフェニル)メチルアミノ、(S)−1−メチル−1−(4−メチルフェニル)メチルアミノ、及び(S)−1−メチル−1−(4−メトキシフェニル)−メチルアミノが挙げられる。
ii)この態様の第2の組には、R6bがエチル又はヒドロキシエチルであり、R7がアリール又は置換アリールであるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、(S)−(α)−エチルベンジルアミノ、(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ、(S)−1−(2−アミノフェニル)−エチルアミノ、(S)−1−エチル−1−(2−メチルフェニル)アミノ、(S)−1−(4−メチルフェニル)−エチルアミノ、(S)−1−(4−メトキシフェニル)エチルアミノ、及び(S)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノが挙げられる。
E)R5aが水素であり、R6aが水素であり、R6bがC1〜C4アルキルであり、R7が置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルである、キラルアミノ基を包含するRユニットであって、前記ユニットは、次式を有し:
i)この態様の第1の組には、R6bがメチルであり、R7がC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルであるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、(S)−1−メチルプロピルアミノ、(S)−1−メチル−1−メトキシエチルアミノ、(S)−1−メチル−2−(S)−メトキシプロピルアミノ、(S)−1,2−ジメチル−2−ヒドロキシプロピルアミノ、及び(S)−1,2−メチル−2−メトキシプロピルアミノが挙げられる。
ii)この態様の第2の組には、R6bがC2〜C4アルキルであり、R7がC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルであるユニットが含まれる。この組の非限定例としては、(S)−1−エチルプロピルアミノ、(S)−1−エチル−1−メトキシエチルアミノ、(S)−1−エチル−2−(S)−メトキシプロピルアミノ、及び(S)−1−エチル−2−メチル−2−メトキシプロピルアミノが挙げられる。
F)R5aが水素であり、R6a又はR6bが水素又は−CO2R8であり;R8が水素又はメチルであり;R7が水素、又は置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のアリール、又は置換もしくは非置換のヘテロアリールである、キラルアミノ基を包含するRユニットであって;前記ユニットは、次式を有し:
i)この態様の第1の組には、アミノ酸類及びアミノ酸メチルエステル類を含むアリールユニットから誘導されるRユニットが含まれており、前記ユニットは、次式を有し:
ii)この態様の第2の組には、アミノ酸類及びアミノ酸メチルエステル類を含む置換もしくは非置換のアルキルユニットから誘導されるユニットが含まれる。
この組の非限定例としては、1−(S)−(カルボキシ)エチルアミノ(L−アラニンから)が挙げられる。
R1は、置換フェニルである。このユニットは、前述したいずれかの「置換」基によって置換されてよい。
R1ユニットの第1の態様は、ハロゲン置換されたフェニル、例えば、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−クロロフェニルなどに関する。第2の態様は、メチル置換されたフェニル、例えば、3−メチルフェニル及び4−メチルフェニルに関する。第3の態様は、トリフルオロメチル環置換基に関し、その非限定例としては3−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる。
R2及びR3ユニットは、それぞれ独立して、次から選択される:
a)水素;及び
b)次から選択される、置換もしくは非置換のC1〜C10ヒドロカルビル:
i)C1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
ii)C1〜C10アリール;
iii)C1〜C10複素環;
iv)C1〜C10ヘテロアリール。
a)水素;及び
b)次から選択される、置換もしくは非置換のC1〜C10ヒドロカルビル:
i)C1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
ii)C1〜C10アリール;
iii)C1〜C10複素環;
iv)C1〜C10ヘテロアリール。
本発明のR2及びR3ユニットに関するとき、環状のアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールの定義には、官能基から形成される環、並びにテザーによって1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン環骨格に結合した環が含まれる。テザーは、通常は1つまたは複数のアルキレンユニットである。これらのユニットには:
a)−(CH2)jR9;
b)−(CH2)jNR10aR10b;
c)−(CH2)jCON(R11)2;
d)−(CH2)jOCON(R11)2;
e)及びこれらの混合物が含まれ;
式中、R9は、環状エーテルユニット、とりわけ、ピラニル及びフラニルであり;R10a及びR10b又は2つのR11ユニットは、相まって、3〜7個の原子を含む複素環ユニット又はヘテロアリールユニットを形成し;jは、0〜5の指数であり、nは、0〜5の指数である。
a)−(CH2)jR9;
b)−(CH2)jNR10aR10b;
c)−(CH2)jCON(R11)2;
d)−(CH2)jOCON(R11)2;
e)及びこれらの混合物が含まれ;
式中、R9は、環状エーテルユニット、とりわけ、ピラニル及びフラニルであり;R10a及びR10b又は2つのR11ユニットは、相まって、3〜7個の原子を含む複素環ユニット又はヘテロアリールユニットを形成し;jは、0〜5の指数であり、nは、0〜5の指数である。
R2及びR3の第1態様は、R2及びR3の両方がそれぞれ水素である1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン環骨格に関する。1つの組には、4−(R1)−5−[2−R−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンに包含される一般的な化合物が含まれる。
R2及びR3の第2態様は、R2が置換もしくは非置換の複素環であり、R3が置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルユニットである、1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン環骨格に関する。1つの組には、1−(ピペリジン−4−イル)−2−メチル−4−(R1)−5−[2−R−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンに包含される一般的な化合物が含まれる。
R2及びR3の第3態様は、R2が置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキルユニットであり、R3が置換もしくは非置換の複素環である、1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン環骨格に関する。1つの組には、1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4−(R1)−5−[2−R−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンに包含される一般的な化合物が含まれる。
R2及びR3ユニットの第2及び第3の態様の非限定例は、置換もしくは非置換の環、とりわけ、次式を有する骨格を包含し:
R2及びR3の第4態様は、R2及びR3が、それぞれ独立して、C1〜C6アルキルである、1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン環骨格に関する。この態様の1つの組は、R2及びR3ユニットが同一である、とりわけ、一般的な化合物1,2−ジメチル−4−(R1)−5−[2−R−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン及び1,2−ジエチル−4−(R1)−5−[2−R−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンである、環に関する。
ただし、他の例示されていない態様には、化合物、とりわけ、一般式1−置換アリール−2−(ピペリジン−4−イル)−4−(R1)−5−[2−R−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン、1−(モルホリン−4−イル)−2−(ヘテロアリール)−4−(R1)−5−[2−R−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン、及び1−ヘテロアリール−2−置換アリール−4−(R1)−5−[2−R−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オンの化合物が含まれる。
R2及びR3ユニット及びそれらの組み合わせの選択は、後述するカテゴリーに直接関係する。例えば、R2及びR3の両方がそれぞれメチル、エチル、又は他の低級アルキルである化合物は、カテゴリーIVの類似体に関係する。
本発明の類似体(化合物)は、配合者が本明細書で明確に例示されていない類似体の調製に合理的な合成計画を適用する際に役立つ、いくつかのカテゴリーに分類される。カテゴリーへの分類は、本明細書に記載される物質のいずれかの組成についての効果の増減を意味するものではない。
本発明の類似体(化合物)は、好都合なことに、塩の形態、例えばトリフルオロ酢酸塩、特にそれらの調製の最終工程としてのトリフルオロ酢酸による保護基の除去後の塩の形態で得られる。ただし、配合者は、類似体を中和してもよく、又は親化合物の有効性を変化させずにそれらの類似体を別の塩の形態に変換させてもよい。また、配合者は、好都合又は実施可能な場合、ホストによって取り込まれると活性化合物(類似体)を放出するプロドラッグを調製する。これらの変形形態すべてが、本発明の範囲内に包含される。
本発明による、炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第1のカテゴリーは、次式の一般骨格を有する4−R1−置換−5−(2−R−置換−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類であり:
スキームI:カテゴリーIの第1態様の調製
(実施例1)
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(フェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1,2ジヒドロピラゾール−3−オン(6)
以下は、H.ブレデレック(H.Bredereck)らのChem.Ber.、97、3407〜3417頁(1964年)の手順によって適合された2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルバルデヒド、1の調製手順であり、この文献を本明細書に参考として組み込む。
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(フェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1,2ジヒドロピラゾール−3−オン(6)
以下は、H.ブレデレック(H.Bredereck)らのChem.Ber.、97、3407〜3417頁(1964年)の手順によって適合された2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルバルデヒド、1の調製手順であり、この文献を本明細書に参考として組み込む。
不活性雰囲気下で、12Lの三ツ口フラスコに、N,N−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセチル(801g)及びピルビンアルデヒドジメチルアセタール(779g)を入れる。混合物を18時間加熱還流し、その間に温度が約109℃〜約80℃に低下する。溶液を冷却し、メタノール(4L)を加えて、粗残留物を溶解させる。次いで、溶液を20℃まで冷却し、チオ尿素(892g、11.7モル)を加える。混合物を約15分間攪拌した後、溶液温度を18〜28℃の範囲に維持しながら、ナトリウムメトキシド(741g、13.7モル)を4等量部ずつ1時間かけて加える。混合物を室温で5時間攪拌し、20℃まで冷却し、次いで反応温度を17〜29℃の範囲に維持しながら、ヨウ化メチル(2kg)を1.25時間かけて加える。撹拌を、室温で18時間継続する。溶液を40torrにおいて35℃で加熱することによってメタノール及び未反応ヨウ化メチルを除去し、約4.46kgの暗色残留物を得て、それを14Lの水及び5Lの酢酸エチルに分配する。水画分を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮して、685gの油を得て、それをシリカで精製し、522gの4−ジメトキシメチル−2−メチルスルファニル−ピリミジンを得る。
次いで、上記で得られたジメチルアセタールを、1MのHCl中で60℃まで3時間加熱することによって、遊離アルデヒドに加水分解する。酢酸エチルを用いて中性に後処理し、生成物を抽出して347gの粗生成物を得て、それをシリカで精製し、2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルバルデヒド、1を得る。
2−(4−フルオロフェニル)−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル(2)の調製:THF(70mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(THF中の2Mの溶液21.4mL、42.8mmol)の低温(−78℃)溶液に、THF(30mL)中の4−フルオロフェニル酢酸メチル(6.0g、35.7mmol)溶液を滴下する。溶液を−78℃で1時間攪拌し、その後THF(30mL)中の2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルバルデヒド、1(6.0g、39.3mmol)の溶液を反応混合物に滴下する。攪拌を、−78℃で45分間継続し、次いで反応溶液を飽和NH4Cl水溶液に注ぐことによって反応物を急冷する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、減圧下で濃縮する。粗残留物をシリカ(33%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物8.7g(76%)をジアステレオマーの混合物(1:1)として得る。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.52(dd、J=4.5、1.5Hz、2H)、7.21〜7.15(m、4H)、6.99(t、J=9.0Hz、2H)、5.38(d、J=5.4Hz、1H)、3.83(d、J=5.4Hz、1H)、3.67(s、3H);ESI/MS:276.1(M+H)。
2−(4−フルオロフェニル)−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル(3)の調製:CH2Cl2(300mL)中のCrO3の懸濁液に、ピリジンを加える。混合物を室温で1時間、激しく攪拌する。CH2Cl2(50mL)中の、上記で調製された粗2−(4−フルオロフェニル)−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル、2の溶液を、クロム懸濁液に滴下する。反応混合物を室温で16時間攪拌し、エーテル(1L)で希釈し、セライトパッドに通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物をシリカ(25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物3.7g(収率43%)を黄色固体として得る。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.79(d、J=4.8Hz、1H)、7.59(d、J=4.8Hz、1H)、7.40(dd、J=8.7、5.4Hz、2H)、7.10(t、J=8.7Hz、2H)、5.97(s、1H)、3.79(s、3H)、2.63(s、3H);ESI/MS:321.0(M+H)。
4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(4)の調製:2−(4−フルオロフェニル)−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル、3(1g、3.7mmol)、セミカルバジドHCl(0.653g、5.8mmol)、及びピリジン(10mL)の溶液を、12時間90℃で加熱する。次いで、この溶液を減圧下で濃縮して半固体の残留物を得て、この残留物をメタノール中に取り込み、得られる固体を濾過によって除去する。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得て、これをそれ以上精製せずに使用する。
4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メタンスルホニルピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(5)の調製:THF:メタノール(1:1混合物100mL)中の4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン、4(3.0g、10mmol)の溶液に、水(100mL)中のオキソン(Oxone)(登録商標)(ペルオキシモノ硫酸カリウム)(24.6g、40mmol)の溶液を滴下する。反応物を室温で1時間攪拌し、NaHCO3水溶液で希釈して、酢酸エチルで3回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得て、これをそれ以上精製せずに使用する。
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(フェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1,2ジヒドロピラゾール−3−オン(6)の調製:THF(5mL)中のフェノール(0.66g、7.08mmol)の溶液に、NaH(0.24g、5.91mmol)を加え、続いて、THF(2mL)中の前述で調製した粗4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メタンスルホニルピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン、5(0.22g、0.67mmol)の溶液を加える。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、NaHCO3水溶液で希釈して、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカ(100%酢酸エチル、その後10%メタノール/酢酸エチル)で精製して、所望の生成物を黄色固体として得る。
以下は、前述した手順によって調製できる、カテゴリーIの第1態様で得られる化合物の非限定例である。
5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(2−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(4−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(2−N−アセチルフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(3−N−アセチルフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(2−シアノフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−(2−ベンゾキシピリミジン−4−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(S)−(α−メチルベンゾキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(R)−(α−メチルベンゾキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
本発明による、カテゴリーIの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第2態様は、次式を有する一般骨格を有し:
5−[2−(2−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(4−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(2−N−アセチルフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(3−N−アセチルフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(2−シアノフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−(2−ベンゾキシピリミジン−4−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(S)−(α−メチルベンゾキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
5−[2−(R)−(α−メチルベンゾキシ)ピリミジン−4−イル]−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
本発明による、カテゴリーIの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第2態様は、次式を有する一般骨格を有し:
スキームII:カテゴリーIの第2態様の調製
(実施例2)
2−(4−フルオロフェニル)−3−[2−(S)−(1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a]ピラゾール−1−オン(7)
2−(4−フルオロフェニル)−3−[2−(S)−(1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a]ピラゾール−1−オン(7)の調製:前述で調製した粗2−(4−フルオロフェニル)−3−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a]ピラゾール−1−オン、5(0.86g、2.3mmol)及び(S)−(−)−α−メチル−ベンジルアミン(10.5mL、81.6mmol)を、トルエン(18mL)に溶解させる。得られる混合物を140℃まで12時間加熱し、室温まで冷却して、溶媒を減圧下で除去する。得られる残留物をシリカ(1:1酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表IIの59に類似の所望の生成物を得る。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.18(d、J=5.1Hz、1H)、7.42〜7.34(m、7H)、7.04(ddd、J=9.0、6.9、2.1Hz、2H)、6.39(d、J=5.1Hz、1H)、5.68(bd s、1H)、5.10(m、1H)、3.97(dt、J=7.5、7.5、7.5Hz、2H)、2.45(bd s、2H)、1.67(m、2H)、1.60(d、J=7.5Hz、3H);HRMS calcd for C24H22FN5O(M+H)+416.1887;found 416.1897。
2−(4−フルオロフェニル)−3−[2−(S)−(1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a]ピラゾール−1−オン(7)
2−(4−フルオロフェニル)−3−[2−(S)−(1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a]ピラゾール−1−オン(7)の調製:前述で調製した粗2−(4−フルオロフェニル)−3−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a]ピラゾール−1−オン、5(0.86g、2.3mmol)及び(S)−(−)−α−メチル−ベンジルアミン(10.5mL、81.6mmol)を、トルエン(18mL)に溶解させる。得られる混合物を140℃まで12時間加熱し、室温まで冷却して、溶媒を減圧下で除去する。得られる残留物をシリカ(1:1酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表IIの59に類似の所望の生成物を得る。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.18(d、J=5.1Hz、1H)、7.42〜7.34(m、7H)、7.04(ddd、J=9.0、6.9、2.1Hz、2H)、6.39(d、J=5.1Hz、1H)、5.68(bd s、1H)、5.10(m、1H)、3.97(dt、J=7.5、7.5、7.5Hz、2H)、2.45(bd s、2H)、1.67(m、2H)、1.60(d、J=7.5Hz、3H);HRMS calcd for C24H22FN5O(M+H)+416.1887;found 416.1897。
本発明による、炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第2のカテゴリーは、次式の一般骨格を有する4−R1−置換−5−(2−R−置換−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類であり:
スキームIII:カテゴリーIIの第1態様の調製
(実施例3)
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(14)
(4−フルオロフェニル)−酢酸N−メチル−ヒドラジド(8)の調製:CH2Cl2(100mL)中のメチルヒドラジン(11mL、208.5mmol)の−78℃攪拌溶液に、CH2Cl2(200mL)中の市販の4−フルオロフェニル−アセチルクロリド(12g、69.5mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を−78℃で2時間攪拌し、次いで室温までゆっくり温める。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得る。シリカ(酢酸エチル)で精製して、所望の生成物7.6g(収率61%)を得る:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.28〜7.23(m、2H)、6.99〜6.92(m、2H)、3.8x7(s、2H)、3.190(s、2H)、3.11(s、3H);ESI/MS:183.1(M+H)。
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(14)
(4−フルオロフェニル)−酢酸N−メチル−ヒドラジド(8)の調製:CH2Cl2(100mL)中のメチルヒドラジン(11mL、208.5mmol)の−78℃攪拌溶液に、CH2Cl2(200mL)中の市販の4−フルオロフェニル−アセチルクロリド(12g、69.5mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を−78℃で2時間攪拌し、次いで室温までゆっくり温める。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得る。シリカ(酢酸エチル)で精製して、所望の生成物7.6g(収率61%)を得る:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.28〜7.23(m、2H)、6.99〜6.92(m、2H)、3.8x7(s、2H)、3.190(s、2H)、3.11(s、3H);ESI/MS:183.1(M+H)。
4−{N’−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−N’−メチル−ヒドラジノ}−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(9)の調製:エタノール(20mL)中の(4−フルオロフェニル)−酢酸N−メチル−ヒドラジド、8(2g、11mmol)の攪拌溶液に、市販の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(2.19g、11mmol)を加える。反応混合物を30分間還流させ、次いで室温まで冷却した後、NaCNBH3(1.04g、16.5mmol)を加える。反応混合物のpHを濃HClで約3に調整し、反応混合物を室温で3時間攪拌する。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、CH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカ(酢酸エチル)で精製して、所望の生成物3.7g(収率93%)を得る。ESI/MS:366.3(M+H)。
4−{N’−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−N’−メチル−N−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルボニル)−ヒドラジノ}−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(10)の調製:ピリジン(10mL)中の4−{N’−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−N’−メチル−ヒドラジノ}−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル、9(3.7g、10.1mmol)の攪拌溶液に、2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルボニルクロリド(2.9g、15.2mmol)を加える。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで0.1NのHClで希釈して、CH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカ(酢酸エチル/ヘキサン1:1)で精製して、所望の生成物1.058g(収率20%)を得る。ESI/MS:518.2(M+H)。
4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル(11)の調製:DMF(2mL)中の4−{N’−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−N’−メチル−N−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルボニル)−ヒドラジノ}−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル、10(1.058g、2.05mmol)の溶液に、0℃でNaH(鉱油中の60%分散液123mg、3.07mmol)をゆっくり加える。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで0.1NのHClで急冷する。水性層をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカ(20%メタノール/CHCl3)で精製して、所望の生成物0.743g(収率73%)を得る。ESI/MS:500.2(M+H)。
4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル(12)の調製:CHCl3(200mL)中の4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル、11(5.9g、12mmol)の溶液に、0℃でメタ−クロロ過安息香酸(4g、23.37mmol)を加える。5分間攪拌後、飽和亜硫酸水素ナトリウム(20mL)を加え、反応混合物をさらに5分間攪拌する。水相をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗物質を、それ以上精製せずに使用する。
4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル(13)の調製:THF(5mL)中のフェノール(0.11g、1.16mmol)の溶液に、NaH(鉱油中の60%分散液0.024g、0.58mmol)を加える。室温で5分間攪拌後、THF(3mL)中の4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル、12(0.154g、0.29mmol)の溶液を、すべて一度に加える。反応混合物を室温で14時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液の中に注ぐことによって急冷する。水相をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗残留物を、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(14)の調製:CH2Cl2(90mL)中の4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル、13(9g、15.7mmol)の溶液に、CH2Cl2中の20%TFAを加えた。室温で0.5時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。予備HPLCによって精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.57(d、J=4.8Hz、1H)、7.46(dd、J=7.8、7.8Hz、2H)、7.31(dd、J=7.5、7.5Hz、2H)、7.26〜7.7.19(m、3H)、7.06(dd、J=8.7、8.7Hz、2H)、6.90(d、J=4.8Hz、1H)、3.40(m、1H)、3.52(s、3H)、3.33(m、2H)、2.65(m、2H)、2.27(m、2H)、1.73(m、2H)。HRMS calcd for C25H24FN5O2(M+H)+446.1992;found 446.1971。
カテゴリーIIの第1態様を含む他の化合物の非限定例としては、次のものが挙げられる:
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−(N−メチル)ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−ベンジル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
本発明による、カテゴリーIIの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第2態様は、次式の一般骨格を有する4−R1−置換−5−(2−R−置換−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類であり:
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−(N−メチル)ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−ベンジル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
本発明による、カテゴリーIIの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第2態様は、次式の一般骨格を有する4−R1−置換−5−(2−R−置換−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類であり:
スキームIV:カテゴリーIIの第2態様の調製
(実施例4)
4−(4−フルオロフェニル)−2−ピペリジン−4−イル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(21)
2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルボン酸N−メチル−ヒドラジド(15)の調製:CH2Cl2(500mL)中のメチルヒドラジン(17mL、318mmol)の−78℃攪拌溶液に、CH2Cl2(500mL)中の2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルボニルクロリド(20g、106mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を−78℃で2時間攪拌し、次いで室温までゆっくり温める。反応混合物を減圧下で濃縮して、紫色の油を得る。シリカ(酢酸エチル/ヘキサン1:1)で精製して、所望の化合物6.98g(収率33%)を得る。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.69〜8.64(m、1H)、7.35〜7.08(m、1H)、3.40(s、3H)、3.36(s、2H)、2.59(s、3H);ESI/MS:199.1(M+H)。
4−(4−フルオロフェニル)−2−ピペリジン−4−イル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン(21)
2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルボン酸N−メチル−ヒドラジド(15)の調製:CH2Cl2(500mL)中のメチルヒドラジン(17mL、318mmol)の−78℃攪拌溶液に、CH2Cl2(500mL)中の2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルボニルクロリド(20g、106mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を−78℃で2時間攪拌し、次いで室温までゆっくり温める。反応混合物を減圧下で濃縮して、紫色の油を得る。シリカ(酢酸エチル/ヘキサン1:1)で精製して、所望の化合物6.98g(収率33%)を得る。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.69〜8.64(m、1H)、7.35〜7.08(m、1H)、3.40(s、3H)、3.36(s、2H)、2.59(s、3H);ESI/MS:199.1(M+H)。
4−[N’−メチル−N’−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルボニル)−ヒドラジノ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(16)の調製エタノール(60mL)中の2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルボン酸N−メチル−ヒドラジド、15(15g、75.8mmol)の攪拌溶液に、4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(15.1g、75.8mmol)を加える。反応混合物を1.5時間還流させ、室温まで冷却し、NaCNBH3(7.14g、113.7mmol)を加える。反応混合物のpHを濃HClで3に調整し、反応混合物を室温で3時間攪拌する。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、CH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカ(酢酸エチル)で精製して、所望の生成物19.7g(収率68%)を得る。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.70(q、J=2.9Hz、1H)、7.36〜7.27(m、1H)、4.16(q、J=6.9Hz、1H)、3.97〜3.78(m、2H)、3.37(d、J=16Hz、3H)、2.91〜2.79(m、2H)、2.61(s、3H)、1.93〜1.89(m、2H)、1.70〜1.65(m、2H)、1.48(d、J=8Hz)、9H);ESI/MS:382.3(M+H)。
4−{N−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−N’−メチル−N’−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルボニル)−ヒドラジノ}−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(17)の調製:ピリジン(25mL)中の4−[N’−メチル−N’−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルボニル)−ヒドラジノ]−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル、16(19.8g、51.7mmol)の0℃の攪拌溶液に、(4−フルオロフェニル)アセチルクロリド(10g、57.9mmol)を加える。反応混合物を室温までゆっくり温めてから、2時間攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮する。シリカ(100%酢酸エチル)で精製して、所望の生成物42gを得る:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.80〜8.70(m、1H)、7.40〜7.32(m、1H)、7.29〜7.18(m、2H)、7.07〜6.94(m、2H)、4.24〜4.10(m、3H)、3.82〜3.59(m、2H)、3.33(d、J=8.4Hz、3H)、2.88〜2.67(m、2H)、2.60(d、J=18.6Hz、3H)、1.96〜1.92(m、2H)、1.70〜1.65(m、2H)、1.48(d、J=4.0Hz、9H);ESI/MS:518.2(M+H)。
4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル(18)の調製:DMF(50mL)中の4−{N−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−N’−メチル−N’−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−カルボニル)−ヒドラジノ}−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル、17(26.7g、51.7mmol)の0℃の溶液に、NaH(鉱油中の60%分散液3.1g、77.55mmol)をゆっくり加える。反応混合物を0℃で0.5時間攪拌し、次いで1.0NのHClで急冷する。水性層をCH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカ(100%酢酸エチル)で精製して、所望の生成物12g(収率45%)を得る:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.50(d、J=4.9Hz、1H)、7.35〜7.29(m、2H)、7.02(t、J=6.8Hz、2H)、6.85(d、J=5.1Hz、1H)、4.42〜4.32(m、3H)、3.28(s、3H)、2.88(t、12.8Hz、2H)、2.58(s、3H)、2.79〜2.39(m、2H)、1.94(d、J=11.7Hz、2H)、1.50(s、9H);ESI/MS:500.3(M+H)。
スキームIIIに描かれたような、化合物11を類似化合物14に変換させるのに使用されるのと同一の手順を、スキームIVで化合物18を類似化合物21に変換させるのに利用することができる。
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オントリフルオロ酢酸塩(21):1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.64(dd、J=5.4、2.1Hz、1H)、7.44〜7.05(m、10H)、4.61〜4.47(m、1H)、3.55(m、2H)、3.39(bs、3H)、3.21〜3.13(m、2H)、2.89〜2.78(m、2H)、2.09(m、2H)。HRMS calcd for C25H24FN5O2(M+H)+446.1992;found 446.2013。
本発明のカテゴリーIIIの類似体を含む化合物は、次式を有し:
都合のよい出発点として化合物12のような中間体を用いて、類似体189〜268及びこのカテゴリーの説明の範囲内に包含されるその他のものを、以下に概要を示す手順によって好適に調製することができる。以下の実施例では、R1が4−フルオロフェニルであるが、配合者は、この手順と適合性のあるいずれかの出発物質、とりわけ、フェニル酢酸メチル、4−クロロフェニル酢酸メチル、及び3−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸メチルに好適に置き換えてもよい。
スキームV:カテゴリーIIIの第1態様の調製
(実施例5)
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(23)
4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−5−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(22)の調製:トルエン(30mL)中の4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル、12(6g、12mmol)の溶液に、(S)−(α)−メチルベンジルアミン(1.55mL、24mmol)を加える。90℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮する。シリカ(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得る。
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(23)
4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−5−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(22)の調製:トルエン(30mL)中の4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル、12(6g、12mmol)の溶液に、(S)−(α)−メチルベンジルアミン(1.55mL、24mmol)を加える。90℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮する。シリカ(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得る。
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(23)の調製:CH2Cl2(90mL)中の4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル、22(6g、12mmol)(9g、15.7mmol)の溶液に、CH2Cl2中の20%TFAを加えた。室温で0.5時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。予備HPLCによって精製し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。[α]D−40°(c1.8、MeOH)、1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.30(d、J=4.8Hz、1H)、7.42〜6.96(m、9H)、6.50(d、J=4.8Hz、1H)、5.14〜5.08(m、1H)、4.10〜4.02(m、1H)、3.56(s、3H)、3.50〜3.42(m、1H)、3.38〜3.22(m、2H)、3.01〜2.85(m、2H)、2.22〜1.70(m、3H)、1.52(d、J=6.9Hz、3H)。HRMS calcd for C27H29FN6O(M+H)+473.2465;found 473.2486。
カテゴリーIIIの第1態様を含む他の化合物の非限定例としては、次のものが挙げられる:
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[1−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[1−(2−フルオロフェニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
本発明による、カテゴリーIIIの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第2態様は、次式の一般骨格を有する4−フルオロフェニル−5−(2−R−置換−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類であり:
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[1−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[1−(2−フルオロフェニル)エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
本発明による、カテゴリーIIIの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第2態様は、次式の一般骨格を有する4−フルオロフェニル−5−(2−R−置換−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類であり:
スキームVI:カテゴリーIIIの第2態様の調製
(実施例6)
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチル−エチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(25)
4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−5−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(24)の調製:トルエン(30mL)中の4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル、12(6g、12mmol)の溶液に、(S)−2−アミノ−3−メトキシプロパン(2.14g、24mmol)を加える。90℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮する。シリカ(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得る。
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチル−エチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(25)
4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−5−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(24)の調製:トルエン(30mL)中の4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル、12(6g、12mmol)の溶液に、(S)−2−アミノ−3−メトキシプロパン(2.14g、24mmol)を加える。90℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮する。シリカ(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得る。
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(25)の調製:CH2Cl2(90mL)中の4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−5−[2−(2−メトキシ−1−メチル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル、24(6.5g、12mmol)の溶液に、CH2Cl2中の20%TFAを加えた。室温で0.5時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。予備HPLCによって精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。[α]D−15°(c1.7、MeOH)、1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.32(d、J=4.8Hz、1H)、7.33〜7.28(m、2H)7.10〜7.04(m、2H)、6.64(d、J=4.8Hz、1H)、4.35〜4.19(m、2H)、3.63(s、3H)、3.59〜3.35(m、4H)、3.37(s、3H)、3.12〜3.01(m、2H)、2.26〜2.17(m、4H)、1.21(d、J=6.9Hz、3H)。HRMS calcd for C23H29FN6O2(M+H)+441.2414;found 441.2410。
カテゴリーIIIの第2態様を含む他の化合物の非限定例としては、次のものが挙げられる:
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1−(N−アセチル)ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(1−(S)−メチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1−(N−アセチル)ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
本発明による、カテゴリーIIIの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第3態様は、次式の一般骨格を有する4−フルオロフェニル−5−(2−R−置換−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類であり:
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1−(N−アセチル)ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(1−(S)−メチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1−(N−アセチル)ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
本発明による、カテゴリーIIIの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第3態様は、次式の一般骨格を有する4−フルオロフェニル−5−(2−R−置換−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類であり:
都合のよい出発点として化合物19のような中間体を用いて、類似体349〜428及びこのカテゴリーの説明の範囲内に包含されるその他のものを、以下に概要を示す手順によって好適に調製することができる。以下の実施例では、R1が4−フルオロフェニルであるが、配合者は、この手順と適合性のあるいずれかの出発物質、とりわけ、フェニル酢酸メチル、4−クロロフェニル酢酸メチル、及び3−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸メチルに好適に置き換えてもよい。
スキームVII:カテゴリーIIIの第3態様の調製
(実施例7)
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(27)
4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(26)の調製:トルエン(30mL)中の4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル、12(6g、12mmol)の溶液に、(S)−(α)−メチルベンジルアミン(1.55mL、24mmol)を加える。90℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮する。シリカ(ヘキサン中の50%酢酸エチル)で精製して、所望の生成物5.5g(収率80%)を得る:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(d、J=4.9Hz、1H)、7.38〜7.31(m、7H)、6.98(t、J=8.7Hz、2H)、6.40(d、J=4.9Hz、1H)、4.40〜4.31(m、1H)、4.19〜4.08(m、1H)、2.86〜2.78(m、4H)、2.23(t、J=8Hz、2H)、1.91(d、J=12.4Hz、2H)、1.60(d、J=6.9Hz、3H)、1.52(s、9H);ESI/MS:573.4(M+H)。
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(27)
4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(26)の調製:トルエン(30mL)中の4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル、12(6g、12mmol)の溶液に、(S)−(α)−メチルベンジルアミン(1.55mL、24mmol)を加える。90℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮する。シリカ(ヘキサン中の50%酢酸エチル)で精製して、所望の生成物5.5g(収率80%)を得る:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.41(d、J=4.9Hz、1H)、7.38〜7.31(m、7H)、6.98(t、J=8.7Hz、2H)、6.40(d、J=4.9Hz、1H)、4.40〜4.31(m、1H)、4.19〜4.08(m、1H)、2.86〜2.78(m、4H)、2.23(t、J=8Hz、2H)、1.91(d、J=12.4Hz、2H)、1.60(d、J=6.9Hz、3H)、1.52(s、9H);ESI/MS:573.4(M+H)。
CH2Cl2(90mL)中の4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル、26(9g、15.7mmol)の溶液に、CH2Cl2中の20%TFAを加える。室温で0.5時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。予備HPLCによって精製して、所望の生成物4.2g(収率45%)を得る:[α]D−41.0°(c1.7、MeOH);1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.25(d、J=4.8Hz、1H)、7.40〜7.00(m、9H)、6.40(d、J=4.8Hz、1H)、5.11〜5.05(m、1H)、4.51〜4.41(m、1H)、3.61〜3.55(m、2H)、3.33(bd、J=1.5Hz、3H)、3.24〜3.05(m、3H)、2.92〜2.75(m、2H)、2.19〜2.10(m、2H)、1.52(d、J=6.9Hz、3H)。HRMS calcd for C27H29FN6O(M+H)+473.2465;found 473.2460。
カテゴリーIIIの第3態様を含む他の化合物の非限定例としては、次のものが挙げられる:
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−(N−アセチル)ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−(N−メチル)ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
(4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)酢酸;
2−(4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピオン酸;
(4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)酢酸エチルエステル;
2−(4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル。
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−(N−アセチル)ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−(N−メチル)ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
(4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)酢酸;
2−(4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピオン酸;
(4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)酢酸エチルエステル;
2−(4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル。
本発明による、カテゴリーIIIの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第4態様は、次式の一般骨格を有する4−フルオロフェニル−5−(2−R−置換−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類であり:
スキームVIII:カテゴリーIIIの第4態様の調製
(実施例8)
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(28)
4−{4−(4−フルオロフェニル)−3−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル−1−カルボン酸第三ブチルエステル(27)の調製:トルエン(30mL)中の4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル、19(6g、12mmol)の溶液に、(S)−2−アミノ−3−メトキシプロパン(2.14g、24mmol)を加える。90℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮する。シリカ(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得る。
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(28)
4−{4−(4−フルオロフェニル)−3−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル−1−カルボン酸第三ブチルエステル(27)の調製:トルエン(30mL)中の4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−3−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1カルボン酸第三ブチルエステル、19(6g、12mmol)の溶液に、(S)−2−アミノ−3−メトキシプロパン(2.14g、24mmol)を加える。90℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮する。シリカ(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得る。
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(28)の調製:CH2Cl2(90mL)中の4−{4−(4−フルオロフェニル)−3−[2−(2−(S)−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル−1−カルボン酸第三ブチルエステル、27(6.5g、12mmol)の溶液に、CH2Cl2中の20%TFAを加えた。室温で0.5時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。予備HPLCによって精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.30(d、4.8Hz、1H)、7.33〜7.28(m、2H)、7.10〜7.04(m、2H)、6.47(d、J=4.8Hz、1H)、4.55〜4.47(m、1H)、4.24〜4.18(m、1H)、3.62〜3.53(m、2H)、3.45〜3.26(m、9H)、3.23〜3.14(m、2H)、2.93〜2.78(m、2H)、2.20〜2.13(m、2H)、1.21(d、J=6.6Hz、3H)。HRMS calcd for C23H29FN6O2(M+H)+441.2414;found 441.2425。
カテゴリーIVの第2態様を含む他の化合物の非限定例としては、次のものが挙げられる:
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(1,2−ジメチル−2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン。
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(1,2−ジメチル−2−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン。
本発明のカテゴリーIV類似体を含む化合物は、次式の一般骨格を有する4−R1−置換−5−(2−R−置換−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類であり:
スキームIX:カテゴリーIVの第1態様の調製
(実施例9)
4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(31)
4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(29)の調製:エタノール(60mL)中の4(4.0g、12.5mmol)の溶液に、1,2−ジメチルヒドラジンジヒドロクロリド(2.5g、18.8mmol)を加えた。混合物を78℃で5日間還流させた後、溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(100mL)との間で分配した。有機相を分離させ、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー(バイオタージ・ジステム(biotage system))(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、1.4g(33%)の5を黄色固体として得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.49(d、J=5.1Hz、2H)、7.31〜7.36(m、2H)、6.83〜7.05(m、2H)、6.83(d、J=5.1Hz、1H)、3.55(s、3H)、3.40(s、3H)、2.60(s、3H);MS−ESI m/z 330(M+H)+。
4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(31)
4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(29)の調製:エタノール(60mL)中の4(4.0g、12.5mmol)の溶液に、1,2−ジメチルヒドラジンジヒドロクロリド(2.5g、18.8mmol)を加えた。混合物を78℃で5日間還流させた後、溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(100mL)との間で分配した。有機相を分離させ、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー(バイオタージ・ジステム(biotage system))(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、1.4g(33%)の5を黄色固体として得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.49(d、J=5.1Hz、2H)、7.31〜7.36(m、2H)、6.83〜7.05(m、2H)、6.83(d、J=5.1Hz、1H)、3.55(s、3H)、3.40(s、3H)、2.60(s、3H);MS−ESI m/z 330(M+H)+。
4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(30)の調製:THF(25mL)及びMeOH(25mL)中の2−(4−フルオロフェニル)−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル、3(1.4g、4.1mmol)の溶液に、水(40mL)中のオキソン(Oxone)(登録商標)(10.1g、16.4mmol)の溶液を滴下する。室温で5時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。得られる残留物をCH2Cl2(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)で洗浄する。水相をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物1.1g(収率72%)を黄色固体として得て、これをそれ以上精製せずに使用する:MS−ESI m/z 363[M+H]+。
4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(31)の調製:THF(5mL)中のフェノール(0.12g、1.29mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.04g、1.08mmol)を加える。室温で10分間攪拌後、THF(5mL)中の4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン、30(0.20g、0.55mmol)の溶液を反応混合物に加える。混合物を室温で4時間攪拌する。次いで、反応物をH2Oで急冷し、酢酸エチルで希釈する。有機相を1NのNaOH(×2)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物を予備HPLCによって精製して、所望の生成物を得る:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.51(d、J=4.8Hz、1H)、7.48(t、J=8.1Hz、2H)、7.36〜7.31(m、3H)、7.24(dd、J=7.5、1.2Hz、2H)、7.04(t、J=9.0Hz、2H)、6.94(d、J=5.1Hz、1H)、3.53(s、3H)、3.38(s、3H);HRMS calcd for C21H18FN4O2(M+H)+377.1418;found 377.1397。
1,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.50(d、J=4.9Hz、1H)、7.51〜7.24(m、7H)、7.03(t、J=8.8Hz、2H)、6.94(d、J=8.8Hz、1H)、4.01(q、J=7.1Hz、2H)、3.90(q、J=6.9Hz、2H)、1.32(t、J=7.1Hz、3H)、0.883(t、J=6.9Hz、3H);MS−ESI m/z 405[M+H]+;HRMS m/z calcd for C23H22FN4O2[M+H+]405.1727,found 405.1715。
本発明による、カテゴリーIVの炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第2態様は、
スキームX:カテゴリーIVの第2態様の調製
(実施例10)
4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−5−(2−メトキシ−1−(S)−メチルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(32)
4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−5−(2−メトキシ−1−(S)−メチルエチル−アミノ)−ピリミジン−4−イル]−)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(32)の調製:トルエン(5mL)中の4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン、30(0.20g、0.55mmol)の溶液に、(S)−2−アミノ−3−メトキシプロパン(2.14g、24mmol)を加える。反応物を140℃で2時間還流させ、次いで減圧下で濃縮する。粗残留物を予備HPLCによって精製して、所望の生成物66mg(収率43%)を黄色固体として得る:[α]25 D=−22°(c0.14、MeOH);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.25(d、J=5.1Hz、1H)、7.41〜7.35(m、2H)、7.03〜6.96(m、2H)、6.41(d、J=4.8Hz、1H)、5.57(d、J=7.8Hz、1H)、4.29〜4.24(m、1H)、3.52(s、3H)、3.46(m、2H)、3.40(s、3H)、3.35(s、3H)、1.29(d、J=6.6、3H);MS−ESI m/z 372[M+H]+。HRMS m/z calcd for C19H23FN5O2[M+H+]372.1836、found 372.1824。
4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−5−(2−メトキシ−1−(S)−メチルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(32)
4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−5−(2−メトキシ−1−(S)−メチルエチル−アミノ)−ピリミジン−4−イル]−)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(32)の調製:トルエン(5mL)中の4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン、30(0.20g、0.55mmol)の溶液に、(S)−2−アミノ−3−メトキシプロパン(2.14g、24mmol)を加える。反応物を140℃で2時間還流させ、次いで減圧下で濃縮する。粗残留物を予備HPLCによって精製して、所望の生成物66mg(収率43%)を黄色固体として得る:[α]25 D=−22°(c0.14、MeOH);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.25(d、J=5.1Hz、1H)、7.41〜7.35(m、2H)、7.03〜6.96(m、2H)、6.41(d、J=4.8Hz、1H)、5.57(d、J=7.8Hz、1H)、4.29〜4.24(m、1H)、3.52(s、3H)、3.46(m、2H)、3.40(s、3H)、3.35(s、3H)、1.29(d、J=6.6、3H);MS−ESI m/z 372[M+H]+。HRMS m/z calcd for C19H23FN5O2[M+H+]372.1836、found 372.1824。
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;[α]25 D=−3°(c0.17、MeOH);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.28(d、J=4.9Hz、1H)、7.35〜7.30(m、2H)、7.05(t、J=8.8Hz、2H)、6.46(d、J=4.8Hz、1H)、4.02(m、1H)、3.61(s、3H)、3.57(s、3H)、1.24(s、3H)、1.23(s、3H)、1.21(d、J=6.9Hz、3H);MS−ESI m/z 386[M+H+];HRMS m/z calcd for C20H25FN5O2[M+H+]386.1992、found 386.1977。
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−{2−(S)−[1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イル}−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;[α]25 D=−78°(c0.18、MeOH);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.23(d、J=4.8Hz、1H)、7.40〜7.29(m、4H)、7.08〜6.96(m、4H)、5.81(br s、1H)、5.18〜5.13(m、1H)、3.49(s、3H)、3.06(br s、3H)、1.59(d、J=6.9Hz、3H);MS−ESI m/z 422[M+H+];HRMS m/z calcd for C23H22F2N5O[M+H+]422.1792、found 422.1788。
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(1−メチルプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;[α]25 D=+14°(c0.185、MeOH);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.26(s、1H)、7.35(m、2H)、7.01(t、J=8.7、2H)、6.41(d、J=4.8Hz、1H)、4.03(m、1H)、3.53(s、3H)、3.36(s、3H)1.25(d、J=6.3Hz、3H)、1.0(t、J=7.5、3H);MS−APCI m/z356[M+H]+。HRMS m/z calcd for C19H23FN5O[M+H+]356.1887、found 356.1883。
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(1,2−ジメチル−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.28(d、J=5.1Hz、1H)、7.36(dd、J=5.5、8.8Hz、2H)、6.97(t、J=8.8Hz、2H)、6.49(d、J=4.8Hz、1H)、3.95(br s、1H)、3.80(m、2H)、3.53(s、3H)、3.33(s、3H)、3.04〜2.89(m、2H)、3.95〜2.89(m、2H)、2.31〜2.02(m、2H)、1.95〜1.83(m、2H)、1.10(t、J=7.5Hz、3H);MS−ESI m/z 489[M+H]+;HRMS m/z calcd for C23H30FN6O3S[M+H+]488.2084、found 489.2086。
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(1−メチル−2−メトキシエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;[α]25 D=−22°(c0.14、MeOH);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.25(d、J=5.1Hz、1H)、7.41〜7.35(m、2H)、7.03〜6.96(m、2H)、6.41(d、J=4.8Hz、1H)、5.57(d、J=7.8Hz、1H)、4.29〜4.24(m、1H)、3.52(s、3H)、3.46(m、2H)、3.40(s、3H)、3.35(s、3H)、1.29(d、J=6.6、3H);MS−ESI m/z 372[M+H]+。?HRMS m/z calcd for C19H23FN5O2[M+H+]372.1836、found 372.1824。
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;[α]25 D=−22°(c0.14、MeOH);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.25(d、J=5.1Hz、1H)、7.41〜7.35(m、2H)、7.03〜6.96(m、2H)、6.41(d、J=4.8Hz、1H)、5.57(d、J=7.8Hz、1H)、4.29〜4.24(m、1H)、3.52(s、3H)、3.46(m、2H)、3.40(s、3H)、3.35(s、3H)、1.29(d、J=6.6、3H);MS−ESI m/z 372[M+H]+。HRMS m/z calcd for C19H23FN5O2[M+H+]372.1836、found 372.1824。
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.47(d、J=6.0Hz、2H)、8.32(d、J=4.9Hz、1H)、7.41(d、J=5.3Hz、1H)、7.27(m、2H)、7.03(t、J=8.8Hz、2H)、6.51(d、J=4.9Hz、1H)、3.57(s、3H)、3.34(s、3H);MS−ESI m/z 391[M+H+];HRMS m/z calcd for C21H20FN6O[M+H+]391.1683、found 391.1668。
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.62(d、J=5.9Hz、1H)、8.32(d、J=4.9Hz、1H)、7.71(m、1H)、7.38(m、2H)、7.26(m、1H)、6.99(t、J=8.8Hz、2H)、6.52(m、1H)、6.46(d、J=4.9Hz、1H)、4.79(d、J=5.1Hz、2H)、3.52(s、3H)、3.30(s、3H);MS−ESI m/z 391[M+H]+;HRMS m/z calcd for C21H20FN6O[M+H+]391.1683、found 391.1684。
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.62(d、J=4.0Hz、1H)、8.32(d、J=5.1Hz、1H)、7.71(dt、J=1.5、7.7Hz、1H)、7.61〜7.60(m、1H)、7.41〜7.32(m、2H)、7.29〜7.23(m、1H)、7.00(t、J=8.8Hz、2H)、6.55(br s、1H)、6.47(d、J=4.9Hz、1H)、4.80(d、J=5.1Hz、2H)、3.53(s、3H)、3.31(br s、3H);MS−ESI m/z 391[M+H+];HRMS m/z calcd for C21H20FN6O[M+H+]391.1683、found 391.1672。
1,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;[α]25 D=+74°(c0.035、MeOH);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.23(d、J=5.1Hz、1H)、7.42〜7.29(m、2H)、7.69(t、J=8.8Hz、2H)、6.43(d、J=5.1Hz、1H)、5.33(m、1H)、4.15(m、1H)、4.05〜3.75(br s、2H)、3.75〜3.34(br s、2H)、1.61(s、3H)、1.33〜1.28(m、6H);MS−ESI m/z 432[M+H]+;HRMS m/z calcd for C25H27FN5O[M+H+]432.2200、found 432.2182。
1,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(1−メチル−2−メトキシエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;[α]25 D=+58°(c0.105、MeOH);1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.26(d、J=5.1Hz、1H)、7.40(dd、J=5.5、8.8Hz、2H)、7.00(t、J=8.8Hz、2H)、6.45(d、J=5.1Hz、1H)、5.68(br s、1H)、4.29(m、1H)、4.01(q、J=7.1Hz、2H)、3.87(q、J=6.9Hz、2H)、3.47(m、1H)、3.41(s、3H)、1.37〜1.29(m、6H)、0.929(t、J=6.9Hz、3H);MS−ESI m/z 400[M+H]+;HRMS m/z calcd for C21H27FN6O2[M+H+]400.2149、found 400.2131。
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−[(N−プロパンスルホニルピペリジン−4−イル)アミノ]−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.24(d、J=4.8Hz、1H)、7.36(m、2H)、6.98(t、J=9Hz、2H)、6.38(d、J=5.1Hz、1H)、5.26(d、J=7.2Hz、1H)、4.16(m、1H)、3.51(s、3H)、3.35(s、3H)、1.27(d、J=6.3、6H);MS−APCI m/z 342[M+H]+;HRMS m/z calcd for C18H21FN5O[M+H+]342.1730、found 372.1728。
カテゴリーIVの第2態様を含む他の化合物の非限定例としては、次のものが挙げられる:
1,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン。
1,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン。
前述で定義したカテゴリー内に直接的には包含されないが、前述で開示した手順又はその変形形態によって調製できる本発明の他の化合物としては、以下のものが挙げられる。
5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
2−ベンゾチアゾール−2−イル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−5−[2−(2−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−5−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−2−メチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[2−メトキシピリミジン−4−イル]−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−(ピペリジン−4−イル)−5−[2−(2−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−フェニル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−(ピペリジン−4−イル)−5−[2−(2−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(4−クロロ)フェニル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メトキシエチル)−5−[2−(2−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メトキシエチル)−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1−メチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メトキシエチル)−5−[2−(2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
2−(4−クロロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メトキシメチル−5−(2−フェニオキシピリミジン(phenyoxypyrimidin)−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
1−(ピペリジン−4−イル)−2−メチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン。
2−ベンゾチアゾール−2−イル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−5−[2−(2−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−5−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−2−メチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[2−メトキシピリミジン−4−イル]−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−(ピペリジン−4−イル)−5−[2−(2−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−フェニル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−(ピペリジン−4−イル)−5−[2−(2−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(4−クロロ)フェニル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メトキシエチル)−5−[2−(2−メトキシ−1−メチルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メトキシエチル)−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1−メチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メトキシエチル)−5−[2−(2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
2−(4−クロロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メトキシメチル−5−(2−フェニオキシピリミジン(phenyoxypyrimidin)−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
1−(ピペリジン−4−イル)−2−メチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン。
本明細書でここまでに列記し、説明した化合物は、多くの場合、1マイクロモーラー(μM)未満の濃度で活性(後述する細胞ベースの検定、又は本明細書で参照した検定におけるIC50)を示すことが見出された。
本発明の化合物は、細胞からの炎症性サイトカイン産生を効果的に阻止することができ、それによって1つまたは複数のサイトカイン類の細胞外放出に関連した1つまたは複数の病態又は症候群を鎮静、緩和、制御、軽減、抑制、又は予防することができる。炎症性の病態としては、以下の非限定例に関するものが挙げられる:
i)インターロイキン−1(IL−1):多数の病態、とりわけ、リウマチ様関節炎、変形性関節症、並びに結合組織の分解に関連する他の病態の原因である分子として関与する。
i)インターロイキン−1(IL−1):多数の病態、とりわけ、リウマチ様関節炎、変形性関節症、並びに結合組織の分解に関連する他の病態の原因である分子として関与する。
ii)シクロキシゲナーゼ−2(COX−2):サイトカイン放出の阻害物質は、サイトカイン類によって増加することが示されている誘発性のCOX−2の発現の阻害物質として提案されており、M.K.オバニオンら(M.K.O'Banion)、米国科学アカデミー紀要(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)、89、4888(1998)を参照されたい。
iii)腫瘍壊死因子α(TNF−α):この向炎症サイトカインは、多くの病態又は症候群、とりわけ、リウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患(IBS)、敗血性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患、及び悪液質における重要な媒介物として示唆されている。
配合者が処置することを望む各病態又は病状には、治療的なレベルを得るために、本明細書に記載の化合物の様々な濃度又は量が必要な場合がある。配合者は、当業者に公知のいずれかの試験手順によってこの量を決定することができる。
本発明は、さらにヒト又は高等哺乳類の通常の生理条件下で本明細書に記載の化合物を放出する、本発明の化合物の形態に関する。この態様の1つの組には、本明細書に記載された類似体の製薬上許容できる塩が含まれる。化合物自体が本明細書に記載の疾患過程を緩和する活性種であるので、配合者は、投与方式や賦形剤などと適合させる目的で、他の形態ではなく特定の塩の形態をした本発明の類似体を選択することができる。
この態様に関連するのは、「プロドラッグ」形態をした本発明の類似体の様々な前駆体である。本発明の化合物を、それ自体は本明細書に記載のサイトカイン活性に対して活性をもたないが、代わりに、ヒト又は高等哺乳類の体に投与されたときに、通常の体の機能、とりわけ、胃や血清中に存在する酵素による触媒作用を受ける化学反応を起こす形態をした本発明の類似体である化学種として配合されることが望ましい場合があり、この化学反応によって親類似体が放出される。用語「プロドラッグ」とは、生体内で活性医薬品に変化するこれらの種を指す。
(配合)
本発明はまた、本発明による炎症性サイトカインの放出を阻害する化合物を含む、組成物又は配合物に関する。一般に、本発明の組成物は:
a)炎症性サイトカイン類の放出を阻害するのに有効な、本発明による有効量の1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類と、
b)1つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤とを含む。
本発明はまた、本発明による炎症性サイトカインの放出を阻害する化合物を含む、組成物又は配合物に関する。一般に、本発明の組成物は:
a)炎症性サイトカイン類の放出を阻害するのに有効な、本発明による有効量の1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類と、
b)1つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤とを含む。
本発明の目的では、用語「賦形剤」及び「キャリア」は、本発明の説明全体を通じて交換可能に使用されており、これらの用語は、本明細書では、「安全且つ有効な医薬組成物の配合を実施する際に使用される成分」として定義される。
配合者には、賦形剤が、主に安全で、安定で、機能的な医薬品の投与の際に役立つように使用されており、投与のための総合的なビヒクルの一部として機能するだけでなく、活性成分の受容体による効果的な吸収を達成するための手段としても機能することが理解される。賦形剤は、不活性充填剤と同様の単純且つ直接的な役割を果たしてもよく、又は本明細書で使用される賦形剤が、成分を確実に胃まで安全に送達するためのpH安定化システムもしくはコーティングの一部であってもよい。また、配合者は、本発明の化合物が高い細胞活性、薬物動態学的特性、並びに高い経口生物学的利用能を有するという事実の利点を活用することもできる。
本発明はまた、前駆体又は「プロドラッグ」の形態をした本発明による炎症性サイトカイン放出阻害化合物を含む、組成物又は配合物に関する。一般に、このような前駆体を含む本発明の組成物は:
a)生体内で、炎症性サイトカイン類の放出を阻害するのに有効な対応類似体を放出する働きをする、本発明による1つまたは複数の有効量の二環式ピラゾロン誘導体;及び
b)1つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤
を含む。
a)生体内で、炎症性サイトカイン類の放出を阻害するのに有効な対応類似体を放出する働きをする、本発明による1つまたは複数の有効量の二環式ピラゾロン誘導体;及び
b)1つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤
を含む。
(使用方法)
本発明はまた、1つまたは複数の炎症誘発性サイトカイン類、とりわけ、インターロイキン−1(IL−1)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、インターロイキン−6(IL−6)、及びインターロイキン−8(IL−8)の濃度を制御し、それによって細胞外炎症性サイトカイン類の濃度の影響を受ける病態を制御し、媒介し、又は軽減する方法に関する。本発明の方法は、ヒト又は高等哺乳類に、本発明による1つまたは複数の炎症性サイトカイン阻害物質を含む有効量の組成物を投与する工程を含む。
本発明はまた、1つまたは複数の炎症誘発性サイトカイン類、とりわけ、インターロイキン−1(IL−1)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、インターロイキン−6(IL−6)、及びインターロイキン−8(IL−8)の濃度を制御し、それによって細胞外炎症性サイトカイン類の濃度の影響を受ける病態を制御し、媒介し、又は軽減する方法に関する。本発明の方法は、ヒト又は高等哺乳類に、本発明による1つまたは複数の炎症性サイトカイン阻害物質を含む有効量の組成物を投与する工程を含む。
本発明の炎症性サイトカイン阻害物質は、複数の部位を制御できるように投与できるので、複数の病態を同時に調節することができる。炎症性サイトカイン阻害物質の制御又は阻害によって、過剰なサイトカイン活性を調節することの影響を受ける疾患の非限定例としては、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染が挙げられる。
(手順)
本発明の化合物は、有効性について評価することができ、例えば、サイトカイン阻害定数Ki、及びIC50の測定値を、配合者によって選択されるいずれかの方法によって取得することができる。
本発明の化合物は、有効性について評価することができ、例えば、サイトカイン阻害定数Ki、及びIC50の測定値を、配合者によって選択されるいずれかの方法によって取得することができる。
好適な検定法の非限定例としては:
i)L.アル・レイター(L.Al Reiter)の国際ペプチド・タンパク質学会誌(Int.J.Peptide Protein Res.)、43、87〜96(1994年)に記載されるようなUV−可視基質酵素検定法、
ii)ソーンベリー(Thornberry)らのネイチャー(Nature)、356、768〜774(1992年)に記載されるような蛍光基質酵素検定法、
iii)米国特許第6,204,261B1号(バッチェロア(Batchelor)ら、2001年3月20日発行)に記載されるようなPBMC細胞検定法
が挙げられる。
i)L.アル・レイター(L.Al Reiter)の国際ペプチド・タンパク質学会誌(Int.J.Peptide Protein Res.)、43、87〜96(1994年)に記載されるようなUV−可視基質酵素検定法、
ii)ソーンベリー(Thornberry)らのネイチャー(Nature)、356、768〜774(1992年)に記載されるような蛍光基質酵素検定法、
iii)米国特許第6,204,261B1号(バッチェロア(Batchelor)ら、2001年3月20日発行)に記載されるようなPBMC細胞検定法
が挙げられる。
前述した引用文献それぞれを本明細書に参考として組み込む。
さらに、腫瘍壊死因子TNF−αの阻害は、次の文献に記載されているようなリポ多糖体(LPS)刺激性ヒト単球性細胞(THP−1)を利用することによって測定することができる:
i)K.M.モーラー(K.M.Mohler)らの「腫瘍壊死因子プロセッシングの阻害物質による内毒素の致死用量に対する保護(Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing)」、ネイチャー(Nature)、370、218〜220頁(1994年)、
ii)米国特許第6,297,381B1号(チリロ(Cirillo)ら、2001年10月2日発行)。なお、これらを参考として本明細書に組み込み、その関連部分を以下で再現する。
さらに、腫瘍壊死因子TNF−αの阻害は、次の文献に記載されているようなリポ多糖体(LPS)刺激性ヒト単球性細胞(THP−1)を利用することによって測定することができる:
i)K.M.モーラー(K.M.Mohler)らの「腫瘍壊死因子プロセッシングの阻害物質による内毒素の致死用量に対する保護(Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing)」、ネイチャー(Nature)、370、218〜220頁(1994年)、
ii)米国特許第6,297,381B1号(チリロ(Cirillo)ら、2001年10月2日発行)。なお、これらを参考として本明細書に組み込み、その関連部分を以下で再現する。
サイトカイン産生の阻害は、リポ多糖体刺激性THP細胞におけるTNF−αの阻害を測定することによって観察することができる。すべての細胞及び試薬は、フェノールレッド及びL−グルタミンを含むRPMI1640に希釈され、追加的なL−グルタミン(合計:4mM)、ペニシリン及びストレプトマイシン(それぞれ50ユニット/mL)、並びにウシ胎児血清(FBS3%)(ギブコ(GIBCO)、全て濃縮した最終品)が補充される。検定法は、滅菌条件下で実施されるが、試験化合物の調製だけは、非滅菌下で行われる。最初の原液は、DMSO中で作製され、続いて所望の最終検定法濃度の2倍以上の濃度でRPMI1640中に希釈される。コンフルエントのTHP.1細胞(最終密度2×107細胞/mL;アメリカン・タイプ・カルチャー社(American Type Culture Company)、メリーランド州ロックビル)を、125μLの試験化合物(2倍の濃度)又はDMSOビヒクル(対照、ブランク)が入った96ウェルのポリプロピレン丸底培養プレート(コースター(Costar)3790;滅菌)に加える。DMSO濃度は、最終的に0.2%を超えないようにすべきである。細胞混合物を、37℃の5%CO2で30分間前保温してから、リポ多糖体(LPS、最終濃度1μg/mL;シグマ(Sigma)L−2630、大腸菌血清型(E.coli serotype)0111.B4由来;内毒素検査済み希釈H2Oビヒクル中の1mg/mL保存液として−80℃で保存)で刺激する。ブランク(刺激なし)にH2Oビヒクルを入れる;最終前保温体積は、250μLである。前保温(4時間)を上述のように進める。検定法は、プレートを室温で5分間1600rpm(4033g)で遠心分離して終了される;次いで、上澄みが新しい96ウェルプレートに移され、市販のELISAキット(バイオソース(Biosource)#KHC3015、カリフォルニア州カマリロ)によってヒトTNF−αについて分析されるまで−80℃で保存される。計算されるIC50の値は、最大TNF−α産生の50%の低下を引き起こす試験化合物の濃度である。
本発明の特定の実施形態について説明し、記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、その他の様々な変形及び変更を実施できることが、当業者には自明である。したがって、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変形及び変更を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
Claims (20)
- 全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含む化合物であって、次式を有する前記化合物:
a)−O[CH2]nR4;又は
b)−NR5aR5bであり;
R4は、置換もしくは非置換のC1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;置換もしくは非置換のアリール;置換もしくは非置換の複素環;又は置換もしくは非置換のヘテロアリールであり;指数nは、0〜5であり;
R5a及びR5bは、それぞれ独立して:
a)水素;又は
b)−[C(R6aR6b)]mR7であり;
R6a及びR6bは、それぞれ独立して:
i)水素;
ii)−OR8;
iii)−N(R8)2;
iv)−CO2R8;
v)−CON(R8)2;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
vii)及びこれらの混合物であり;
R7は、
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
iii)置換もしくは非置換の複素環
iv)置換もしくは非置換のアリール;
v)置換もしくは非置換のヘテロアリール;
vi)−OR8;
vii)−N(R8)2;
viii)−CO2R8;及び
ix)−CON(R8)2であり;
R8は、水素、水溶性のカチオン、C1〜C4アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり;
指数mは、0〜5であり;
R1は、置換フェニルであり;
R2及びR3ユニットは、それぞれ独立して、次から成る群から選択され:
a)水素;及び
b)次から成る群から選択される置換もしくは非置換のC1〜C10ヒドロカルビル:
i)C1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
ii)C6〜C10アリール;
iii)C1〜C10複素環;
iv)C1〜C10ヘテロアリール。 - 請求項1又は2に記載の化合物であって、R1は、4−フルオロフェニルであり、
R2及びR3は、それぞれ独立して、次から選択される置換もしくは非置換のC1〜C10ヒドロカルビルであり:
i)C1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
ii)C1〜C10アリール;
iii)C1〜C10複素環;
iv)C1〜C10ヘテロアリール;及び
R4は、置換もしくは非置換のアリールであり、指数nは、0又は1である化合物。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物であって、R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、及びシクロプロピル−メチルから成る群から選択され、R3は、置換もしくは非置換のピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル、及びN−メチルモルホリン−4−イルから成る群から選択され、R4は、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3−N−アセチル−アミノフェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、及び3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルから成る群から選択される化合物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物であって、R2は、置換もしくは非置換のピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル、及びN−メチルモルホリン−4−イルから成る群から選択され、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、及びシクロプロピル−メチルから成る群から選択され、R4は、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3−N−アセチル−アミノフェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、及び3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルから成る群から選択される化合物。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物であって、R2及びR3は、共にメチル、又は共にエチルであり、R4は、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3−N−アセチル−アミノフェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、及び3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルから成る群から選択され、指数nは、0又は1である化合物。
- 次式を有する請求項1に記載の化合物:
i)C1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
ii)C6〜C10アリール;
iii)C1〜C10複素環;及び
iv)C1〜C10ヘテロアリール;
R6bは、水素、C1〜C4アルキル、又は−CO2R8であり;R8は、水素、メチル、又は塩生成カチオンであり;R7は、次から成る群から選択される:
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
iii)置換もしくは非置換のC6〜C10アリール;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C10複素環;及び
v)置換もしくは非置換のC1〜C10ヘテロアリール。 - 請求項1又は7に記載の化合物であって、R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、及びシクロプロピル−メチルから成る群から選択され、R3は、置換もしくは非置換のピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル、及びN−メチルモルホリン−4−イルから成る群から選択され、R6bは、水素であり、R7は、置換もしくは非置換のC6〜C10アリールである化合物。
- 請求項1又は7に記載の化合物であって、R2は、置換もしくは非置換のピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル、及びN−メチルモルホリン−4−イルから成る群から選択され、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、及びシクロプロピル−メチルから成る群から選択され、R6bは、水素であり、R7は、置換もしくは非置換のC6〜C10アリールである化合物。
- 請求項1又は7に記載の化合物であって、R2及びR3は、共にメチル、又は共にエチルであり、R6bは、水素、メチル、又はエチルであり、R7は、置換もしくは非置換のC6〜C10アリールである化合物。
- 請求項7〜10のいずれかに記載の化合物であって、R7は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、1−メトキシエチル、1−メトキシ−1−メチル−エチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−ヒドロキシエチル、フェニル、4−フルオロフェニル、2−アミノフェニル、2−メチルフェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシ−フェニル、4−(メタンスルホニル)フェニル、4−(エタンスルホニル)フェニル、4−(プロパンスルホニル)フェニル、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、及びピリジン−4−イルから成る群から選択される化合物。
- 次から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[2−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−エチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−エチル−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−エチル−5−[2−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−エチル−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[2−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−エチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−エチル−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−エチル−5−[2−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−エチル−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[2−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−エチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−1−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−エチル−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−エチル−5−[2−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−エチル−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[2−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−エチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−エチル−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−エチル−5−[2−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−エチル−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[2−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−エチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−2−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−エチル−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−エチル−5−[2−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−エチル−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−2−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[2−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−エチル−5−(2−フェノキシ−ピリミジン−4−イル)−2−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−エチル−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−エチル−5−[2−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−エチル−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−2−N−メチルピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン;
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
1,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
1,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
1,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
1,2−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
1,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(フェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(2−フルオロフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(3−フルオロフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(4−フルオロフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(2−アミノフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(3−アミノフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(4−アミノフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(フェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(2−フルオロフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(3−フルオロフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(4−フルオロフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(2−アミノフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(3−アミノフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(4−アミノフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−モルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(フェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−(N−アセチル)−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(2−フルオロフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−(N−アセチル)−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(3−フルオロフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−(N−アセチル)−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(4−フルオロフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−(N−アセチル)−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(2−アミノフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−(N−アセチル)−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(3−アミノフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−(N−アセチル)−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−{2−[(4−アミノフェニル)メチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−(N−アセチル)−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
(4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)酢酸;
2−(4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピオン酸;
(4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)酢酸エチルエステル;
2−(4−{4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−オキソ−3−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジメチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−ヒドロキシ−1−(S)−メチル−2−メチルプロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジメチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1,2−ジメチル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−(2−メトキシエチル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(S)−(α−メチルベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1−(2−メトキシエチル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−ヒドロキシ−1−(S)−メチル−2−メチルプロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−(2−メトキシエチル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−ヒドロキシ−1−(S)−メチル−2−メチルプロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1−(2−メトキシエチル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;及び
4−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(2−メトキシ−1−(S)−メチルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−2−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン。 - 請求項3に記載の化合物であって、Rは、((S)−1−メチルプロピルアミノ、(S)−1−メチル−1−メトキシエチルアミノ、(S)−1−メチル−2−(S)−メトキシ−プロピルアミノ、(S)−1,2−メチル−2−メトキシプロピルアミノ、(S)−1−エチルプロピルアミノ、(S)−1−エチル−1−メトキシエチルアミノ、(S)−1−エチル−2−(S)−メトキシプロピルアミノ、(S)−1−エチル−2−メチル−2−メトキシプロピルアミノ、(S)−(α)−メチルベンジルアミノ、(S)−1−メチル−1−(4−フルオロフェニル)メチルアミノ、(S)−1−メチル−1−(2−アミノフェニル)メチルアミノ、(S)−1−メチル−1−(2−メチルフェニル)メチルアミノ、(S)−1−メチル−1−(4−メチルフェニル)メチルアミノ、(S)−1−メチル−1−(4−メトキシフェニル)−メチルアミノ、(S)−(α)−エチルベンジルアミノ、(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ、(S)−1−(2−アミノフェニル)−エチルアミノ、(S)−1−エチル−1−(2−メチルフェニル)アミノ、(S)−1−(4−メチルフェニル)−エチルアミノ、(S)−1−(4−メトキシフェニル)−エチルアミノ、(S)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノから成る群から選択される化合物。
- 請求項13又は14に記載の化合物であって、R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、及びシクロプロピル−メチルから成る群から選択され、R3は、置換もしくは非置換のピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル、及びN−メチルモルホリン−4−イルから成る群から選択される化合物。
- 請求項13又は14に記載の化合物であって、R2は、置換もしくは非置換のピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル、及びN−メチルモルホリン−4−イルから成る群から選択され、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、及びシクロプロピル−メチルから成る群から選択される化合物。
- 請求項13又は14に記載の化合物であって、R2及びR3は、共にメチル、又は共にエチルである化合物。
- A)有効量の、1つまたは複数の1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類、それらの全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態、並びに製薬上許容できるそれらの塩であって、前記化合物が次式を有する:
a)−O[CH2]nR4;又は
b)−NR5aR5bであり;
R4は、置換もしくは非置換のC1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;置換もしくは非置換のアリール;置換もしくは非置換の複素環;又は置換もしくは非置換のヘテロアリールであり;指数nは、0〜5であり;
R5a及びR5bは、それぞれ独立して:
a)水素;又は
b)−[C(R6aR6b)]mR7であり;
R6a及びR6bは、それぞれ独立して:
i)水素;
ii)−OR8;
iii)−N(R8)2;
iv)−CO2R8;
v)−CON(R8)2;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
vii)及びこれらの混合物であり;
R7は、
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
iii)置換もしくは非置換の複素環;
iv)置換もしくは非置換のアリール;
v)置換もしくは非置換のヘテロアリール;
vi)−OR8;
vii)−N(R8)2;
viii)−CO2R8;及び
ix)−CON(R8)2であり;
R8は、水素、水溶性のカチオン、C1〜C4アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり;
指数mは、0〜5であり;
R1は、置換フェニルであり;
R2及びR3ユニットは、それぞれ独立して、次から成る群から選択され:
a)水素;及び
b)次から成る群から選択される置換もしくは非置換のC1〜C10ヒドロカルビル:
i)C1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
ii)C6〜C10アリール;
iii)C1〜C10複素環;
iv)C1〜C10ヘテロアリール;並びに
B)1つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤
を含む組成物。 - 炎症性サイトカイン類の細胞外放出を阻害する方法であって、有効量の医薬組成物をヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含み、前記組成物は:
A)有効量の、1つまたは複数の1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類、それらの全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態、並びに製薬上許容できるそれらの塩であって、前記化合物が次式を有する:
a)−O[CH2]nR4;又は
b)−NR5aR5bであり;
R4は、置換もしくは非置換のC1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;置換もしくは非置換のアリール;置換もしくは非置換の複素環;又は置換もしくは非置換のヘテロアリールであり;指数nは、0〜5であり;
R5a及びR5bは、それぞれ独立して:
a)水素;又は
b)−[C(R6aR6b)]mR7であり;
R6a及びR6bは、それぞれ独立して:
i)水素;
ii)−OR8;
iii)−N(R8)2;
iv)−CO2R8;
v)−CON(R8)2;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
vii)及びこれらの混合物であり;
R7は、
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
iii)置換もしくは非置換の複素環;
iv)置換もしくは非置換のアリール;
v)置換もしくは非置換のヘテロアリール;
vi)−OR8;
vii)−N(R8)2;
viii)−CO2R8;及び
ix)−CON(R8)2であり;
R8は、水素、水溶性のカチオン、C1〜C4アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり;
指数mは、0〜5であり;
R1は、置換フェニルであり;
R2及びR3ユニットは、それぞれ独立して、次から成る群から選択され:
a)水素;及び
b)次から成る群から選択される置換もしくは非置換のC1〜C10ヒドロカルビル:
i)C1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
ii)C6〜C10アリール;
iii)C1〜C10複素環;
iv)C1〜C10ヘテロアリール;並びに
B)1つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤
を含む方法。 - インターロイキン−1(IL−1)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、インターロイキン−6(IL−6)、及びインターロイキン−8(IL−8)から成る群から選択される1つまたは複数の炎症誘発性サイトカイン類のレベルを制御し、それによってこれら細胞外炎症性サイトカイン類のレベルの影響を受ける病態を制御し、媒介し、又は軽減する方法であって、有効量の医薬組成物をヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含み、前記組成物は:
A)有効量の、1つまたは複数の1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン類、それらの全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態、並びに製薬上許容できるそれらの塩であって、前記化合物が次式を有する:
a)−O[CH2]nR4;又は
b)−NR5aR5bであり;
R4は、置換もしくは非置換のC1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;置換もしくは非置換のアリール;置換もしくは非置換の複素環;又は置換もしくは非置換のヘテロアリールであり;指数nは、0〜5であり;
R5a及びR5bは、それぞれ独立して:
a)水素;又は
b)−[C(R6aR6b)]mR7であり;
R6a及びR6bは、それぞれ独立して:
i)水素;
ii)−OR8;
iii)−N(R8)2;
iv)−CO2R8;
v)−CON(R8)2;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
vii)及びこれらの混合物であり;
R7は、
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
iii)置換もしくは非置換の複素環;
iv)置換もしくは非置換のアリール;
v)置換もしくは非置換のヘテロアリール;
vi)−OR8;
vii)−N(R8)2;
viii)−CO2R8;及び
ix)−CON(R8)2であり;
R8は、水素、水溶性のカチオン、C1〜C4アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり;
指数mは、0〜5であり;
R1は、置換フェニルであり;
R2及びR3ユニットは、それぞれ独立して、次から成る群から選択され:
a)水素;及び
b)次から成る群から選択される置換もしくは非置換のC1〜C10ヒドロカルビル:
i)C1〜C10直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル;
ii)C6〜C10アリール;
iii)C1〜C10複素環;
iv)C1〜C10ヘテロアリール;並びに
B)1以上の製薬上許容できる賦形剤
を含む方法。
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