TW200302082A - Lipoxin A4 analogs - Google Patents

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William J Guilford
John F Parkinson
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Babu Subramanyam
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Schering Ag
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(i) (i)200302082 玖、發明說明 (發明說明鹿私日 〜、月.發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 日日7 、 ^ 係關於脂氧素A*類似物，彼在治療發炎及自體免 ^7x1 廣小· —吊和肺部或呼吸道發炎之用途，及含有該類似物之醫 藥組合物和彼之製備方法。 將氧素與白三晞素、前列腺素及前列凝素一起構成統 稱為一十碳化合物之生物活性含氧型脂肪酸群組。二十碳 化合物全部係以細胞膜磷脂質經由酵素的花生四烯酸瀑 流反應重新合成的。自從彼在1984年最初的發現時，顯而 易見的是具有在結構上獨特的二十碳化合物分類之脂氧 素具有效的抗發炎特性，暗示彼可以具有治療潛力（塞漢 (Serhan)，C. N.之第 53冊 Prostaglandins( 1997)，第 107- 137 頁； 歐密拉（O’Meara), Υ· M·等人之第 58冊 Kidney Int. (Suppl.)( 1997) ’第 S56-S61 頁；布萊迪（Brady), H.R.等人之第 5冊 Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.( 1996)，第 20-27頁及塞漢 C· N.之第 1212冊 Biochem· Biophys. Acta.(1994)，第 1-25頁）。特別有興趣的是 脂氧素具有拮抗除了其它的發炎劑（如血小板活化因子、 FMLP、免疫複合物及TNF α )之外的白三晞素的促發炎機 能的能力。脂氧素因此係抑制ΡΜΝ趨化性、同型聚集作用 、黏附性、經内皮及上皮細胞之遷移作用、著邊作用/白 血球變形遷移及組織滲入之有效的抗嗜中性細胞劑 (ΡΜΝ)(李（Lee), Τ· Η·等人之第 77 冊 Clin· Sci.( 1989)，第 195-203 頁；費奥利（Fiore)，S·等人之第 34冊 Biochemistry ( 1995) ’ 第 200302082 (2) 16678- 16686頁；帕亞安尼（Papyianni)，Α·等人之第56冊J. Immunol.( 1996)，第 2264-2272 頁；亥奎維斯特（Hedqvist)，Ρ· 等人之第 137冊 Acta. Physiol· Scand.( 1989)，第 157-572 頁；帕 亞安尼 A.等人之第 47冊 Kidney IntL( 1995)，第 1295- 1302 頁） 。此外，脂氧素能夠降調節PMN之内皮P-選擇蛋白表現及 黏附性（帕亞安尼A·等人之第56冊J. Immunol. ( 1996)，第 2264-2272頁）、支氣管及血管平滑肌收縮、腎膈細胞收縮 和黏附性（達倫（Dahlen)，S· E.等人之第229冊Adv. Exp. Med· Biol.( 1988)，第 107- 130頁；克利斯提（Christie)，Ρ· Ε·等人之 第 145 冊 Am· Rev. Respir. Dis.( 1992)，第 1281- 1284 頁；拜德 (Badr)，Κ· F·等人之第 86冊 Proc. Natl· Acad. Sci.( 1989)，第 3438-3442頁及布萊迪H. R·等人之第259冊Am. J. Physiol.( 1990)，第F809-F815頁）及嗜曙紅細胞趨化性和去成 粒作用（索右姆波（Soyombo)，0·等人之第49冊Allergy( 1994) ，第 230-234頁）。 脂氧素（特別是脂氧素A4)的該獨特的抗發炎分布提升 開發以彼作為治療劑的潛力的興趣，以治療發炎或自體免 疫異常和肺部及呼吸道發炎。對這些展現明顯的發炎滲入 的這些異常及發炎特別有興趣，並包括皮膚疾病（如牛皮 癬）及類風濕性關節炎和呼吸異常（如氣喘病）。 至於其它的内源二十碳化合物，天然生成之脂氧素係不 穩定的產物，其會快速代謝及失活（塞漢C· N.等人之第53 冊Prostaglandins( 1997)，第107- 137頁）。使特別關於在活體 内的脂氧素抗發炎分布的藥理評價的脂氧素領域研究的 200302082
發展受到限制。許多已頒布的美國專利係指向具有脂氧素 a4活性位置之化合物，但是具有更長的組織半衰期。參考 例如美國專利申請案第5,441，951號及第5,648,512號，將彼 之揭示内容完全併入本文以供參考。這些化合物保留天然 的脂氧素的脂氧素A4受體結合活性及在活體外的效力和 在活體内的抗發炎特性（高野（Takano)，T.等人之第101冊J. Clin.Invest.( 1998)，第 819-826頁；史卡利亞（Scalia)，R.等人 之第 94冊 Proc· Natl· Acad· Sci· (1997)，第 9967-9972頁；高野 T.等人之第 185冊 J· Exp· Med.(1997)，第 1693- 1704頁；馬竇斯 (Maddox)，J. F·等人之第 272 冊 J· Biol· Chem.( 1997)，第 6972-6978頁；塞漢 C· Ν·等人之第 34冊 Biochemistry( 1995)，第 14609-14615頁）。 將所有在本文引證的參考完全併入本文以供參考，包括 發表的專利申請案及雜語文件。 本發明的簡要概述 本發明係指向具有效力、選擇性及代謝/化學穩定之脂 氧素八4類似物及彼在治療在哺乳類中（特別是人類）的發 炎或自體免疫異常和肺部或呼吸道發炎的用途。 在本發明的一個觀點中，其係指向式（I)或式（II)化合物 R1 R2
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R4 R3 其中： 每一個 R1、R2及 R3係獨立是卣基、-OR6、-SR6、-S(0)tR7( 其中t係1或2)或-N(R7)R8 ; 或R1及R2和與彼等附接之碳一起形成選自以下的單環 系雜環結構：
或R1及R2和與彼等附接之碳一起形成以下的雙環系雜 環結構： (CH2)a
(其中q係0至3，p係1至4及每一個R15係氫、烷基、芳烷 基或芳基）； 每一個 R4係-R9-R12、-R9-R13-Ru、-R9-O-R10-Ru、-R9-0-R12 、-R'C^CO-R'R11、-R9-N(R7)-R10-Rn、-R'SCCOt-RM-R11(其 -ίο - 200302082
中 t係 〇至 2)或-R9-C(F)rRLRii ; 每一個R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧 基、齒基、齒烷基及i烷氧基所構成的群組之取代基取代 )或芳fe基（視需要以一或多個選自由虎基、統氧基、鹵基 、鹵烷基及處烷氧基所構成的群組之取代基取代）； 每一個R6係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(0)R7 、-C(S)R7、-C(〇）OR14、-C(S)0Rm、-C(0)N(R7)R8 或 -C(S)N(R7)R8 ； 每一個R7係獨立是氫、烷基、環烷基、芳基或芳烷基； 每一個R8係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(0)R7 、-C(0)0R14或環烷基（視需要以一或多個選自由烷基、 -N(R7)2及-C(0)0R7所構成的群組之取代基取代）； 每一個R9係獨立是直鍵或直鏈或支鏈伸烷基； 每一個R10係獨立是直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸 烯基、直鏈或支鏈伸炔基或環伸烷基； 每一個 R11係獨立是-C(0)0R7、-C(0)N(R7)2、-P(〇)(or7)2 、-S(0)2〇R7、-S(0)2N(H)R7或四也； R12係芳基（以-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2取代及視需要以一 或多個選自由烷基、烷氧基、卣基、卣烷基及鹵燒氧基所 構成的群組之取代基取代）或芳烷基（以-C(0)0R7或-C(0)N (R7)2取代及視需要以一或多個選自由燒基、燒氧基、齒基 、鹵烷基及函烷氧基所構成的群組之取代基取代）； R13係支鏈伸燒基、直鏈或支鏈伸晞基或環伸貌基’及 R14係燒基、芳基或芳挽基’ -11 - (6) (6) 其係成為翠〜 異構物之外、、亩 r岣碇 上可接受之 -1¾ 0
2體異構物、立體異構物之混合物、立體 s物’或其環糊精包合物；或其在醫藥 在本發明的另〜 (特別是人翁 個觀點中’其係指向在治療在哺乳類中 物，其中兮4 Λ炎或自體免疫異常有用的醫藥組合 /、 W、，，且合物5入 (類）及有效的、A G含一或多種在醫藥上可接受之賦形劑 在本發明的Q療劑量之如上述的式（1)或式（11)化合物。 (特別是人* 另〜個觀點中，其係指向在治療在哺乳類中 中該組人物 市部或呼吸道發炎有用的醫藥組合物，其 及有效的、;A I含〜或多種在醫藥上可接受之賦形劑（類） 六士攻〇 *、劍量之如上述的式（I)或式（H)化合物。 在本發明的另 、 姑 σ 〜個觀點中，其係指向在治療在哺乳類中 (特別疋人頰） 包含以有敖6、發炎或自體免疫異常的方法，其中該方法 7|甘〆的治療劑量之如上述的式（1)或式（II)化合物投 丁而詈具之哺 在 日 礼類（特別是人類）。 Λ明的另一個觀點中，其係指向在治療在哺乳類中 的肺部或呼吸道發炎的方法，其中該方法包含以有效的治 療劑量之式（I)或式（II)化合物投予需要其之哺乳類（特別 是人類）。 發明内容 Α. 定義 如本文使用的”a，f、”and”及"the"單數形式包括Plural treferents，除非在内文有另外明確的指令。例如，以，、化 合物’’表示一或多個這些化合物’同時居酵素’包括特殊 -12- 200302082 ⑺ 的酵素與其它的族系成員及那些熟悉此項技藝者已知的 其同等物。而且，如在說明書及所附的申請專利範圍中使 用的以下術語具有指定的意義，除非有相對的說明： 以”烷基"表示只以碳及氫原子組成、不含不飽和性、具 有從1至8個碳原子及以單鍵附接於分子的其餘部份之直 鏈或支鏈烴基，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基 (異丙基）、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基（特丁基）及
類似物。除非在說明書中有其它另外特殊的陳述，可將烷 基視需要以一或多個選自由氰基、硝基、-r9-or6、 -R9-N=N-0-R16、-R9-N(R6)2、-r9-c(o)r6、-r9-c(o)or6、 -R9-C(0)N(R6)2 、 _R9-N(R6)C(〇）〇R16 、 -R9-N(R6)C(0)R6 ' -R、S(0)t0R6(其中 t係 0 至 2)、-R9-S(0)tR6(其中 t係 0 至 2)、 -R9-S(0)tN(R6)2(其中t係0至2)所構成的群組之取代基取代 ，其中一個R6及R9係如在以上本發明的概述中的定義，及 每一個R16係氫、烷基或芳烷基。除非在說明書中有其它
另外特殊的陳述，這種取代作用當然可以發生在烷基的任 何碳上。 以”伸烷基鏈’’表示只以碳及氫原子組成、不含不飽和性 及具有從1至8個碳原子之直鏈或支鏈二價烴基，例如，亞 甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及類似物。 以”烯基”表示只以碳及氫原子組成、包括至少一個雙键 、具有從2至8個碳原子及以單鍵附接於分子的其餘部份之 直鏈或支鏈單價烴基，例如，乙晞基、丙-1 -蹄基、丁 -1 -烯基、戊-1-晞基、戊-1，4-二烯基及類似物。除非在說明 -13 - 2〇〇3〇2〇82
書中有其它另外特殊的陳述，可將烯基視需要以一或多個 選自由氰基、硝基、-r9-〇r6、-r9-n=n-〇-r16、-r9-n(r6)2 、、r9，c(0)r6、_r、c(0)〇r6、-R9-c(o)n(r6)2、-R9-n(r6)c(o) 、-R9-N(R6)C(0)R6、-R9-S(〇)t〇R6(其中“系 0 至 2)、 汉'S(〇）tR6(其中t係0至2)、-R9-S(〇）tN(R6)2(其中丈係0至2)所 構成的群組之取代基取代，其中每一個R6及R係如在以上 本發明的概述中的定義，及每一個R16係氫、烷基或芳烷 基。除非在說明書中有其它另外特殊的陳述，這種取代作 用㊄然可以發生在烯基的任何碳上。 以’’伸埽基鏈”表示只以碳及氫原子組成、包括至少一個 又鍵及具有從2至8個竣原子之直鏈或支鏈二價烴基，例如 ’伸乙缔基、伸丙-1-烯基、伸丁 -1-烯基、伸戊-1-烯基、 伸己-1,4-二烯基及類似物。 以’’炔基”表示只以碳及氫原子組成、包括至少一個參鍵 、具有從2至8個碳原子及以單鍵附接於分子的其餘部份之 直鏈或支鏈單價烴基，例如，乙炔基、丙-1-炔基、丁 -1-玦基、戊-1-炔基、戊-3-炔基及類似物。除非在說明書中 有其它另外特殊的陳述，可將炔基視需要以一或多個選自 由氰基、硝基、-R9-OR6、-R9-N=N-0-R16、-R9-N(R6)2、 -R9-C(〇)R6、-R9-c(0)0R6、-R9-C(0)N(R6)2、-R9-N(R6)C(0)0Ri6 、-R9-N(R6)C(〇)r6、-R9-S(〇）tOR6(其中 t係 0至 2)、-R9-S(0)tR6( 其中t係0至2)、-R、S(〇)tN(R6)2(其中t係0至2)所構成的群組 之取代基取代，其中每一個R6及R9係如在以上本發明的概 述中的定義，及每一個R16係氫、烷基或芳烷基。除非在 -14- 200302082
(9) 說明書中有其它另外特殊的陳述，關於包括經取代之炔基 的如以下定義之基，這種取代作用當然可以發生在炔基的 任何碳上。 以π伸炔基鏈n表示只以碳及氫原子組成、包括至少一個 參键及具有從2至8個碳原子之直鏈或支鏈二價烴基，例如 ，伸乙炔基、伸丙-1-炔基、伸丁 -1-炔基、伸戊-3-烯基、 伸己-1，4-二炔基及類似物。 以’’烷氧基π表示式-01^基，其中Ra係如以上定義之烷基 ，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基（異 丙氧基）、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基（特丁 氧基）及類似物。 以”胺基”表示-NH2基。 以”芳基”表示苯基及莕基。除非在說明書中有其它另外 特殊的陳述，以π芳基π或”芳基’'字首（如在”芳烷基π中）代 表包括可視需要以一或多個選自由烷基、烯基、函基、鹵 烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、-R9-〇R6、 -R9-N=N-〇-R16、-r9-n(r6)2、_r9-c(o)r6、_r9-c(o)or6、 -r9-c(o)n(r6)2、-r9-n(r6)c(o)or16、-r9-n(r6)c(o)r6、 -R9-S(0)t0R6(其中 t係 0 至 2)、-R9-S(0)tR6(其中 t係 0 至 2)、 -R9-S(0)tN(R6)2(其中t係0至2)所構成的群組之取代基取代 的芳基，其中每一個R6及R9係如在以上本發明的概述中的 定義，及每一個R16係氫、烷基或芳烷基。除非在說明書 中有其它另外特殊的陳述，這種取代作用當然可以發生在 芳基的任何後上。 200302082
(ίο) 以’’方烷基’’表示式-RaRb基，其中&係如以上定義之烷基 及、係如以上定義之芳|，例如，字基及類似物。可將芳 基視要如上述方式取代。 以’’羧基”表示-C(0)0H基。 如本文使用的”市售”化合物係可自標準的市場來源獲 得的化合括阿可洛斯有機物公司(Acr〇s ο，·)(賓 州匹茲堡（Pittsburgh))、艾爾迪西（Alddch)化學公司（威斯康 辛州密爾瓦基（Milwaukee)，包括西佳瑪（Sigma)化學公司及 氟陸卡（Fluka))、阿平（Αριη)化學有限公司（英國米耳頓公 園（Milton Park))、阿沃卡杜（Av〇cad〇)研究所（英國蘭開夏郡 (Lancashire))、BDH公司（加拿大多倫多）、生物網路公司 (Bionet)(英國康沃爾（ComwaU))、化學服務（chemservice)公 司（賓州西徹斯特（West Chester))、新月（Crescent)化學公司（ 紐約州哈伯格（Hauppauge))、依斯曼柯達（Eastman Kodak)公 司的依斯曼有機化學部（紐約州羅徹斯特（R〇chester))、菲 雪爾科學公司（Fisher Scientific)(賓州匹茲堡）、菲森斯 (Fisons)化學公司（英國蟲斯特郡（Leicestershire))、開拓 (Frontier)科學公司（猶它州羅根（Logan))、ICN生物醫學公司 (加州寇斯特麥瑟（Costa Mesa))、凱（Key)有機公司（英國康 沃爾）、蘭開斯特（Lancaster)合成公司（新罕布夏州威漢 (Windham))、梅勃立基（Maybddge)化學有限公司（英國康沃 爾）、帕里奇（Parish)化學公司（猶它州奥瑞姆（Orem))、發爾 茲&保爾（Pfaltz & Bauer)公司（康乃狄克州沃特貝利 (Waterbury))、 波利歐佳尼克（Polyorganix)(德州休士頓）、 -16 - 200302082
⑼ 皮爾斯（Pierce)化學公司（伊利語州洛克佛德（Rockford))、瑞 德狄漢（Riedel de Haen)AG(德國漢諾威）、光譜品質（Spectrum Quality)產物公司（紐澤西州新伯徐瑞克（New Brunswick))、 TCI America(奥勒岡州波特蘭（Portland))、環球（Trans World) 化學公司（馬里蘭州洛克維爾（Rockville))及瓦寇（Wako)化 學USA公司（維吉尼亞州瑞查蒙德（Richmond))。
如本文使用的” 一般熟悉此項技藝者已知的方法’’可經 由各種參考書籍及資料庫證實。詳述在製備本發明的化合 物時有用的反應物之合成作用或提供說明製備作用之參 考文件的適合的參考書籍及論述包括例如紐約州約翰威 羞 & 桑斯（Johy Wiley & Sons)公司之 ’’Synthetic Organic Chemistry’，；紐約美國學術出版社（Academic Press)的S. R·山 德勒（Sandler)等人之第 2 版 ’’Organic Functional Group Preparations、1983);加州梅羅公園（Menlo Park)之 W· Α·班賈 明（Benjamin)公司的 Η· 0·浩斯（House)之第 2 版，，Modern Synthetic Reactions”（ 1972);紐約州約翰威羞&桑斯公司的T. L·吉爾奎瑞斯特（Gilchrist)之第 2版”Heterocyclic Chemistry’’ ( 1992);紐約威羞電子期刊（Interscience)的J.馬曲（March)之 第 4版 ’’Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure’·（ 1992)。可經由以美國化學學會的化學摘要服務 部準備的已知的化學品索引（可自大部份的公立及大學圖 書館與經由線上資料庫取得（可接觸在華聖頓特區的美國 化學學會www.acs.org)更詳細的資料）證實特殊及類似的反 應物。可以定製化學合成公司製備已知，但不是目錄中市 -17- (12) (12)200302082
售的化學品，在此却矣研、，佳 。午夕^準的化學品供應公司（例如，那 些以上陳列的公司、蔣祉Φ告,】 4 )徒供疋製的合成服務。 如本幻吏用的”適合的條件，，係在本文明確提供或以參 考指向在合成有機化學中使用的方法之發表文件可以識 別適合於進行合成步驟的修& ^ ,,... 7驟的條件。砰述在製備本發明的化合 物時有用的反應物之人ώ你 口成作用的上述參考書籍及論述也 提供適合於進行根據本發明的合成步驟之條件。 如本又使用的”包合物〃表示會將氣體、液體或化合物固 定成内含複合物的物質，所以可將複合物以固體形式處理 及接著以溶劑作用或以熔融方式釋出内含的成份（或，f客 體’f分子）。在本文以”包合物”術語與，，内含分子”詞句或以 ”内含複合物”詞句交互使用。自環糊精製備在本發明使用 的包含物。廣泛使用具有形成含各種分子的包合物（即内 容物）之能力的環糊精。參考例如倫敦奥蘭多（〇rland〇)的 學術出版社以J· L·艾特烏德（Atw〇〇d)，j E D戴維斯（Davies) 及 D· D·麥克尼范（MacNicol)編輯之 inclusi〇I1 C〇mpounds( 1984) ;戈柏（Goldberg)，I·之第 149冊，，The Significance of Molecular Type，Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion"，Topics in Current Chemistry( 1988)，第 2-44頁；威伯（Weber)，E.等人之 第 149冊’’Functional Group Assisted Clathrate Formation-Scissor -Like and Roof- Shaped Host Molecules’’， Topics in Current Chemistry( 1988)，第45- 135頁及麥克尼寇D· D·等人之第7冊 第 1號 ’’Clathrates and Molecular Inclusion Phenomena”，Chemical Society Reviews( 1978) ’第65-87頁。已知轉化成壤糊精包合 -18 - 200302082 (13) 物的作用會增加特定化合物的穩定度及溶解度，藉以促進 以彼作為醫藥劑之用途。參考例如桑格爾（SaenSer)，W·之 第 19 冊，，Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry”，Angew. Chem. Int. Ed. Engl.( 1980) ’ 第 344-362 頁；美
國專利申請案第4,886,788號（先靈（Schering)AG);美國專利 申請案第 6,355,627號（高砂（Takasago));美國專利申請案第 6,288，119號（小野（〇no)製藥）；美國專利申請案第6，110,969 號（小野製藥）；美國專利申請案第6,235,780號（小野製藥） :美國專利申請案第6,262,293號（小野製藥）；美國專利申 請案第6,225,347號（小野製藥）及美國專利申請案第 4,935,446號（小野製藥”
以’’環糊精”表示由至少六個以α (1-4)鍵合接合在一起 的Ρ比喃葡萄糖單元組成的環系寡糖。寡糖環形成環面，以 葡萄糖殘基的一級羥基位於環面窄端上。二級吡喃葡萄糖 搜基係位於較寬的末端。已證明環糊精會在水溶液中藉由 將疏水性分子結合在彼之空穴裡形成具有該分子之内含 複口物以以一複合物的形成作用保護”客體”分子免於蒸 發流失、免於以氧、可目止< ^ T見先和紫外光攻擊及免於分子内和 分子間反應。這jt上銘人％ 〜複口物也具有”固定”揮發物的功能，直 到複合物遭遇溫渴的户p ·、、、的％境為止，複合物將在此時溶解及離 解成客體分子及環#养 卜 I将I精就本發明的目的而言，將包括環 糊精之六-葡萄糖軍$户今 平兀扣义成α ·環糊精，同時將具有7及8 個葡萄糖殘基之環★於八 衣糊精刀別以/3 -環糊精及r -環糊精命 名。最常見的環糊於a么μ _ 7 %的替代名稱係將這些化合物稱為 -19- 200302082
(14) 環直鏈殿粉。 以’’環烷基π表示只以碳及氫原子組成、具有從3至10個 碳原子及以單键附接於分子的其餘部份之穩定的單價單 環系或雙環系烴基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、莕烷基及類似物。除非在說明書中有其它另外特殊 的陳述，”環烷基’’術語代表包括視需要以一或多個獨立選 自由燒基、婦基、基、ώ燒基、S晞基、氰基、硝基、 芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜環烷基、-R9-OR6、 -R9-N=N-〇_R16、 -R9-N(R6)2、 -R9-C(〇）r6、 _R9-C(〇）〇r6、 -R9-C(0)N(R6)2 、 _R9-N(R6)C(0)〇R16 、 -R9-N(R6)C(〇）r6 、 -R9-S(0)t0R6(其中 t係 0 至 2)、-R9-S(0)tR6(其中 t係 0 至 2)、 -R9-S(0)tN(R6)2(其中t係0至2)所構成的群組之取代基取代 的環燒基，在此每一個R6及R9係如在以上本發明的概述中 的定義，及每一個R16係氫、烷基或芳烷基。除非在說明 書中有其它另外特殊的陳述，這種取代作用當然可以發生 在環烷基的任何碳上。 以π環伸烷基”表示只以碳及氫原子組成、具有從3至10 個碳原子及以兩個單鍵附著於分子的其餘部份之穩定的 二價單環系或雙環系烴基，例如，環伸丙基、環伸丁基、 環伸戊基、環伸己基、莕伸烷基及類似物。除非在說明書 中有其它另外特殊的陳述，’’環伸烷基’’術語代表包括視需 要以一或多個獨立選自由烷基、烷氧基、鹵基、齒烷基、 鹵烷氧基、羥基、胺基及羧基所構成的群組之取代基取代 的環伸烷基部份。 -20- 200302082 mmm (15) 以’’函基n表示’/臭基、氯基、破基或氟基。 以”鹵院基"表示以一或多個如以上定義之鹵基取代如 以上定義之烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基 、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴基-2-氟丙基 、1 -溴甲基-2-溴乙基及類似物。
以’f鹵氧烷基π表示如以上定義之式- ORc之根，其中Rc為 鹵烷基，例如，三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、 2,2,2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴基-2-氟丙 氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基及類似物。 π哺乳類π包括人類及馴養動物，如貓、狗、豬、牛、羊 、山羊、馬、兔及類似物。
以’f視需要的”或’’視需要地’’代表接著說明的事件環境 可能或不可能發生，以該說明包括發生該事件或環境之情 況或未發生之情況。例如，以”視需要取代之芳基”代表可 將芳基取代或不被取代，並以該說明同時包括經取代之芳 基及不具取代作用之芳基。 π在醫藥上可接受之鹽”包含酸及鹼加成鹽等兩者。 以’’在醫藥上可接受之酸加成鹽π表示那些保留自由鹼 的生物效力及特性之鹽類，彼不是在生物學或在其它方面 所不希望的，並以無機酸（如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸及類似物）及有機酸（如醋酸、三氟醋酸、丙酸、 乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬 酸、酒石酸、擰檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲：J：完續 酸、乙：t完橫酸、對-甲苯績酸、水楊酸及類似物）形成。 -21 - 200302082
(16) 以’’在醫藥上可接受之鹼加成鹽”表示那些保留自由酸 的生物效力及特性之鹽類，彼不是在生物學或在其它方面 所不希望的。以無機驗或有機驗加入自由酸可以製備這些 鹽類。衍生自無機鹼之鹽類包括（但不限於此）鈉、鉀、鋰 、兹、#5、鎂、鐵鋅、銅、鐘、銘鹽及類似物。較佳的無 機鹽類係銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽類包 括（但不限於此）一級、二級及三級胺的鹽類，包括天然生 成之經取代之胺、環系胺及鹼性離子交換樹脂之經取代之 胺的鹽類，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺 、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環 己胺、賴胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡驗、普魯因、哈胺 (hydrabamine)、膽驗、甜菜驗、乙撐二胺、葡糖胺、葡甲 胺、可可驗、嗓呤、♦嗪、六氫说u井、N-乙基六氫说u井、 多胺樹脂及類似物。特別佳的有機驗係異丙胺、二乙胺、 乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。 以’’前體藥物’’意味指出可在生理條件下或以溶劑分解 作用轉化成本發明的生物活性化合物之化合物。因此以” 前體藥物”表示在醫藥上可接受之本發明化合物的代謝前 驅體。前體藥物在投予需要其之病患時可以不具活性，但 是在活體内轉化成本發明的活性化合物。前體藥物典型係 在活體内快速轉變，以產生本發明的母體化合物，例如， 以在血液中的水解作用。前體藥物化合物常提供在哺乳類 器官中有利的溶解度、組織相容性或在延緩釋放（參考例 如巴得佳德（Bundgard), H.之 Design of Prodrugs (1985)，第 7-9 -22- 200302082 (17) 頁，2 1 - 24 頁（Elsevier，Amsterdam))。 在希顧奇（Higuchi)，T.等人之第 14冊，’Pro-drugs as Novel
Delivery Systems’’，A.C.S. Symposium Series及美國醫藥學會和 貝加蒙（Pergamon)出版社以愛德華（Edward)B.羅曲（R0Che)編 輯的 Bioreversible Carriers in Drug Design 中提供前體藥物的 討論，將兩者完全併入本文以供參考。 以”前體藥物”術語也意味包括在以這些前體藥物投予 哺乳類病患時任何會在活體内釋放本發明的化合物之共 價鍵結之載體。以或在慣用的處理方式中或在活體内裂解 成本發明的母體化合物的這種修改方式修改在本發明的 化合物中存在的官能基，可以製備本發明化合物的前體藥 物。前體藥物包括其中以蘇装 …甘々、# τ以輕基、胺基或巯基鍵結至任何基 的本發明化合物’在將本菸〃 赞明化合物的W體藥物投予哺乳 類病患時，則該前體藥物會 曰乂农解刀別形成自由羥基、自 由胺基或自由巯基。前體藥物 月足头物足貝例包括（但不限於此） 在本發明的化合物中的酶 —处 吟及胺&此基的醋酸鹽、甲酸鹽及 苯甲酸鹽衍生物。 以"穩定的化合物”及 安然分離成有用的純度 健全的化合物。 ”穩定的結構”意指自反應混合物 及調配成有效力的治療劑之充份 卜认」而詈具之哺乳類（特 是人類）時充份達成如以下峙日日Μ政； 下說明的發炎或自體免疫異常 肺部或呼吸迢發炎的治療 +贫明化合物的劑量。構 有效的治療劑量”的本發明 Ό物將依據化合物、發炎 -23- 200302082 (is) WMM^i 自體免疫異常或肺部或呼吸道發炎及其嚴重性與欲治療 之哺乳類年齡而改變，但是可以在本技藝中的一般熟悉者 具有的其本身的知識及劑量的揭示依慣例測定。 如本文使用的”治療（treating)”* ”治療（treatment)”涵蓋治 療在哺乳類中（特別是人類）的發炎或自體免疫異常，或治 療在哺乳類中（特別是人類）的肺部或呼吸道發炎，並包 括： (i) 預防哺乳類發生異常或發炎，特別是在易罹患異常的 這些哺乳類，但是尚未被診斷出具有異常時； (ii) 抑制異常或發炎，即遏止其發生；或 (iii) 減輕異常或發炎，即引起異常或發炎退化。 成為單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構 物之外消旋混合物、或其環糊精包合物、或其在醫藥上可 接受之鹽的本發明化合物可以包括一或多個不對稱中心 及因此可以引起對映異構物、非對映異構物及其它立體異 構物形式，可將彼以絕對立體化學的名義定義成（R)-或 (S)-或關於胺基酸的（D)-或（L)-。本發明意指包括所有這 些可能的異構物與彼之外消旋及旋光純形式。可以使用對 掌性合成基或對掌性試劑製備或使用慣用的技術溶解旋 光活性（R)-及（S)-或（D)-及（L)-異構物。當本文說明的化合 物包括烯烴雙鍵或其它的幾何不對稱中心時，則希望化合 物包括E及Z兩種幾何異構物，除非有其它另外的說明。 同樣也希望包括所有的互變體形式。 在本文使用的命名係I.U.P.A.C.命名系統的改良形式，其 -24- 200302082
(19) 中將本發明的化合物在此稱為十六竣酸部份的衍生物。例 如，將以下的式（I)化合物在本文稱為（5S，6R，7E，9E，1〗Z，13E， 15 3)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基-3-氧雜-7,9，11，13-十 六碳四烯酸，其中R1、R2及R3各自係-OR6(其中R6係氫）； R4係-R9-〇-R1G-Rn(其中R9係直键，R1G係亞甲基及R11係 -C(〇）OH)及R5係在4-位置上經氟基取代之苯基，即
除非有其它以命名學的指定，否則希望以化合物名稱包括 任何單一立體異構物、對映異構物、其外消旋物或混合 物。 就本揭示文的目的而言，在本發明的那些化合物中，其 中R1及R2和與彼等附接之碳一起形成以下的雜環結構：
該結構當然包括以下的反式結構：
-25 - 200302082
(20) Β·本發明化合物的實用性 本發明的化合物係具有類似於天然脂氧素Α4之生物活 性的脂氧素Α4類似物，但是具有增強的抗代謝降解作用。 因此，本發明的化合物適用於治療在哺乳類中（特別是人 類）的發炎或自體免疫異常。本發明的化合物特別適用於 抑制以啥中性細胞、嗜曙紅細胞、Τ淋巴細胞、ΝΚ細胞或 其它助長發炎、免疫或自體免疫疾病的致病的免疫細胞介 入的急性或慢性發炎或發炎或自體免疫反應。化合物也適 用於治療增殖異常，包括（但不限於此）那些與發炎或免疫 反應中的錯亂有關連的異常，如癌症。化合物也用作在癌 症致病中的血管生成反應之抑制劑。 因此，可以使用化合物治療在哺乳類中（特別是人類） 以下的發炎或自體免疫異常：過敏性反應、過敏反應、過 敏性接觸皮膚炎、過敏性鼻炎、化學及非特異性刺激物接 觸皮膚炎、蓴麻療、異位性皮膚炎、牛皮癖、敗血性或内 毒素休克、出血性休克、似休克徵候群、以癌症的免疫治 療誘發的毛細管滲漏徵候群、急性呼吸壓迫徵候群、創傷 休克、以免疫及致病原謗發的肺炎、複合體介入的肺部損 傷及慢性阻塞性肺部疾病、發炎性腸部疾病（包括潰瘍性 結腸炎、克隆氏病及手術後創傷、胃腸潰瘍、與缺血-再 灌注損傷有關連的疾病（包括急性心肌缺血及梗塞、急性 腎衷竭、急性fe部疾病及急性出血或缺血休克）、以尤疫 複合體介入之腎小球腎炎、自體免疫疾病（包括胰島素依 賴型糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、骨關節炎 -26- 200302082
(21) 及全身性紅斑性狼瘡）、急性及慢性器官移植排斥、移植 性動脈硬化及纖維化病變、心血管異常（包括高血壓、動 脈性粥樣硬化症、頭皮動靜脈瘻管、危險性腿部缺血、周 圍動脈硬化閉塞病及雷諾氏症候群（Reynaud’s syndrome))、 糖尿病併發症（包括糖尿病腎病變、神經病變及視網膜病 變）、眼部疾病（包括黃斑部退化及青光眼）、神經退化性 異常（包括在休克時的延緩型神經退化、阿茲海默氏病、 巴金森氏病、腦炎及HIV癡呆症）、發炎及神經病變性疼痛 (包括關節疼痛）、牙周病（包括牙齦發炎）、耳部感染、偏 頭痛、良性攝護腺肥大、癌症（包括（但不限於此）白血症 及淋巴瘤、攝護腺癌、乳癌、肺癌、惡性黑色瘤、頭部及 頸部腫瘤和直腸癌。 化合物也適用於治療以在治療固體腫瘤時使用的表皮 生長因子（EGF)或表皮生長因子受體（EGFR)之抑制劑誘發 的毛囊炎。臨床試驗顯露毛囊炎（以在臉、頰及上背部上 的許多似青春痘的皮膚疹子顯現的頭髮毛囊發炎）。這些 毛囊發炎與以發炎原因的活化之嗜中性細胞分泌的嗜中 性細胞建議產物滲入有關連。以本發明的脂氧素A4類似物 抑制以_中性細胞或唉曙紅細胞介入之發炎，並因此適用 於治療這種毛囊炎，藉以改進治療之癌症病患的生命品質 ，但是也允許增加EGF抑制劑量或EGFR激酶劑量，或延長 引起改進預期的抑制劑效力之治療期。 化合物也適用於治療肺部及呼吸道發炎，包括（但不限 於此）氣喘病、慢性支氣管炎、支氣管炎、阻塞性細支氣 -27- 200302082 包括如伴肌化性肺炎）、呼吸道的過 1鼻竇炎）、嗜酸性肉芽腫、肺 敏性發炎（包名 火、肺部输处 -·肺部表徵、急性或慢性肺 减、准化、 管炎（ 鼻炎及，，，，一 / ㈡〜一⑺才腹、胛炎、 ΛΚ 缔組織病之肺部表徵、急性或慢性肺f 、’ 、、隹化、 谓{另、慢性 、 部疾病、成人呼吸道壓迫徵候群及以嗓 k卩且塞性 曰嗜紅纟田的、么 徵之肺部的其它非感染性發炎異常。 、、’也參入為 例如，本發明的化合物適用於抑制· 以嗜曙* 之肺部或組織發炎、以嗜中性細胞 A 4胞介入 八又肺部菸火 巴細胞介入之肺部發炎、產生細胞激喜 Λ X、以淋 又果及趨化 介白素-5、介白素-13及嗜紅素）、產生 敬素（包括 _ , 曰貝介入涂丨1厂a 列腺素E2及半胱胺醯基白三埽素）、氣… ”（L括前 '、對刺泡·、風& 及氣道和血管發炎。 < 度反應 C· |發明-化合物的測試 發炎的檢驗證明係越過嗜中性細胞、 $曙纟X細的 發炎細胞之内皮組織的黏附性及轉遷 、’ L及其 作用。許士 + 胃腸道及其它器官中越過極化之上古 ★玍在肺 反細胞的遷移 現類似的過程。已使用有效的這歧過程沾， 用< 一、狂的細胞培養模』 示脂氧素A4及穩定的脂氧素八4類似物备如 ^ 一 日β刺人類嗜中 細胞越過人類表皮細胞及上皮細胞（包桉Α姑 V υ π人頰腸道上皮^ 胞株丁84)的轉遷移作用。因此，一般熟悉此項技藝者可* 進行類似於那些在高根（Colgan)，s. Ρ.等人之第92冊編號 之 J· Clin· Invest.( 1993) ’ 第 75-82 頁及塞漢 c· ν·等人之第： 冊編號 44之 Biochemistry( 1995)，第 U609- 14615頁說明的檢； 測試本發明化合物抑制人類嗜中性細胞及啥曙紅細胞越 過人類内皮細胞及上皮細胞的轉遷移作用之能力。 -28- 200302082 (23) 可以使用空氣袋模式及/或以老鼠的酵母多醣誘發之腹 膜炎模式評估本發明的化合物治療發炎反應的活體内效 力。這些係以發炎細胞滲入局部化區域為特徵之發炎的急 性實驗模式。參考例如在阿茱寶（Ajuebor)，Μ· N.等人之第 95 冊 Immunology ( 1998)，第 625-630頁；葛若奈特（Gr〇nert)，K· 等人之第158冊Am· J· Pathol.(2001)，第3·9頁；包利歐特 (Pouliot)，Μ·等人之第 39 冊 Biochemistry(2000)，第 4761-4768 頁；可利曲（Clish)，C. B·等人之第 96冊 Proc· Natl. Acad. Sci. U.S.A· ( 1999)，第 8247-8252頁及哈奇佳（Hachicha)，Μ·等人之 第189冊J· Exp· Med.(1999)，第1923-30頁中說明的活體内檢 定作用。 也可以使用動物模式（即在活體内檢定作用）測定以本 發明的化合物治療氣喘病和肺部及呼吸道的相關異常（包 括（但不限於此）氣喘病）的效力。參考例如在狄山提斯（De Sancits)， G. Τ·等人之第 103 冊 Journal of Clinical Investigation( 1999)，第 507-5 15 頁及坎貝爾（Campbell)，E. Μ· 等人之第161冊編號12之J· Immunol.( 1998)，第7047-7053頁中 說明的活體内檢定作用。 D.本發明化合物的投藥 可經由任何可接受的投藥模式或具有類似的實用性功 能的試劑進行以純形式或在適當的醫藥組合物中成為單 一立體異構物、立體異構物之混合物、或立體異構物之外 消旋混合物、或其環糊精包合物、或其在醫藥上可接受之 鹽的本發明化合物的投藥。因此，可以固體、半固體、冷 -29- 200302082 (24) 凍散劑或液體劑型的形式以例如經口服、經鼻、非經腸、 經肺部、局部、皮膚或直腸投藥，如例如藥片、栓劑、藥 丸、軟塑料膠囊及硬膠囊、散劑、溶液、懸浮液、氣溶膠 、貼片或類似形式，以適合於簡單投藥的準確劑量的單劑 型較佳。組合物將包括熟知的醫藥載體或賦形劑及作為活 性劑之本發明化合物，並另外可以包括其它的藥劑、醫藥 劑、載體、佐劑等。 在醫藥上可接受之組合物通常將包括約0.1%至約99.9重 量％之成為單一立體異構物、立體異構物之混合物、或立 體異構物之外消旋混合物、或其環糊精包合物、或其在醫 藥上可接受之鹽的本發明化合物（類）及99.9%至1.0重量％ 之適合的醫藥賦形劑，其係依據希望的投藥模式而定。組 合物以包括約5%至約75重量％之成為單一立體異構物、立 體異構物之混合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其 環糊精包合物、或其在醫藥上可接受之鹽的本發明化合物 (類）及其餘係適合的醫藥賦形劑較佳。 較佳的投藥路徑係使用熟知的日劑量攝取的口服路徑 ，可根據欲治療之疾病症狀的嚴重程度而調整劑量。關於 這種口服投藥，以併入一或多種一般使用的醫藥上可接受 之賦形劑（類）（如例如醫藥級甘露醇、乳糖、澱粉、預膠 凝之澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素醚衍生物 、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、沒食子酸丙酯及類似 物）形成含有以單一立體異構物、立體異構物之混合物、 或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊精包合物、或其 •30· 200302082 (25) 在醫藥上可接受之鹽形式的本發明化合物（類）的醫藥上 可接受之組合物。將這些組合物製成溶液、懸浮液、藥片 、藥丸、膠囊、散劑、持續釋放型調配物及類似物形式。
將這些組合物以製成膠囊、薄膜衣片或藥片形式較佳， 並因此也包括稀釋劑（如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣及類似物） 、崩散劑（如交聯羧甲纖維素鈉或其衍生物）、潤滑劑（如 硬脂酸鎂及類似物）及結合劑（如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯 基環吡啶酮、明膠、纖維素醚衍生物及類似物）。 也可將本發明的化合物或彼在醫藥上可接受之鹽調配 成栓劑，其係使用例如約0.5%至約50%之活性成份配置在 體内會缓慢溶解的載體内，例如聚環氧乙烷乙二醇及聚乙 二醇（PEG)，例如，PEG 1000 (96%)及 PEG 4000 (4%)。
在醫藥上可投藥之液體組合物的製備可藉由例如將成 為單一立體異構物、立體異構物之混合物、或立體異構物 之外消旋混合物、或其環糊精包合物、或其在醫藥上可接 受之鹽形式的本發明化合物（類）（約0.5%至約20%)及視需 要在醫藥上可接受之佐劑溶解、分散在載體中，如例如水 、食鹽水、水性右旋糖、甘油、乙醇及類似物，藉以形成 溶液或懸浮液。 若必要，本發明的醫藥組合物也可以包括少量的輔助物 質，如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑、抗氧化劑及類似物 ，如例如檸檬酸、山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、 丁基化羥基曱苯等。 那些熟悉此項技藝者已知或明白製備這些劑型的實際 -31 - 200302082 (26) 方法，例如，參考第 1 8版之 Remington’s Pharmaceutical Sciences (賓州伊斯頓（Easton)之馬克發行（Mack Publishing)公司 (1990))。根據本發明的指導，欲投藥之組合物將在任何情 況下包括有效的治療劑量之成為單一立體異構物、立體異 構物之混合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊 精包合物、或其在醫藥上可接受之鹽形式的本發明化合物 (類），以治療以發炎為特徵之疾病症狀。 可將本發明的化合物或彼在醫藥上可接受之鹽類以有 效的治療劑量投藥，其將依據各種因素而改變，包括所使 用的特殊化合物的活性、化合物的代謝穩定性及作用期、 病患的年齡、體重、一般的健康狀況、性別及飲食、投藥 模式及時間、分泌速度、藥物組合、特殊的疾病症狀的嚴 重性及宿主正在進行的治療法。通常有效的治療日劑量係 以每天及每公斤體重計從約0.14毫克至約14.3毫克之成為 單一立體異構物、立體異構物之混合物、或立體異構物之 外消旋混合物、或其環糊精包合物、或其在醫藥上可接受 之鹽形式的本發明化合物，以每天及每公斤體重計從約 0.7毫克至約10毫克較佳，並以每天及每公斤體重計從約 1.4毫克至約7.2毫克最佳。例如，給70公斤的人投藥時， 則劑量範圍可以每天計從約10毫克至約1.0公克之成為單 一立體異構物、立體異構物之混合物、或立體異構物之外 消旋混合物、或其環糊精包合物、或其在醫藥上可接受之 鹽形式的本發明化合物，以每天計從約50毫克至約700毫 克較佳，並以每天計從約100毫克至約500毫克最佳。 -32- 200302082 (27) Ε·較佳的具體實施例 在本發明以上的概述中陳述的本發明化合物之中，有許 多特別佳的化合物群組。 因此，本發明較佳的化合物群組係那些式（I)化合物： R1 R2
其中： R1、R2及R3係各自獨立是鹵基、-OR6、-SR6或-N(R7)R8 ; 每一個 R4係-R9-R12、-R9-R13-Rn、-R'O-RAr11、-R9-〇-R12 、-R9-C(O)-R10-Ru、-R9-N(R7)-R10-Rn、-R9-S(O)t-R10-Rn(其 中 t係 0至 2)或-RlC^Fh-R^R11 ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵 基及函烷氧基所構成的群組之取代基取代）或芳烷基（視 需要以一或多個選自由燒基、烷氧基、函基及齒烷氧基所 構成的群組之取代基取代）； 每一個R6係獨立是氫、烷基、芳烷基、-C(〇）R7或 -C(0)0R7 ; 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R8係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基或環烷基（視需要 以一或多個選自由烷基、-N(R7)2及-C(0)0R7所構成的群組 之取代基取代）； -33- 200302082
(28) 每一個R9係獨立是直鍵或直鏈或支鏈伸烷基； 每一個R1G係獨立是直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸 烯基、直鏈或支鏈伸炔基或環伸烷基； 每一個R11係獨立是-C(0)0R7或-C(〇）N(R7)2 ; R12係芳基（以-C(〇）OR7或-C(〇）N(R7)2取代及視需要以一 或多個選自由烷基、烷氧基、鹵基及齒烷氧基所構成的群 組之取代基取代）或芳烷基（以-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2取代 及視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵基及函烷氧 基所構成的群組之取代基取代）； R13係支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸烯基或環伸烷基。 在該化合物群组之中，較佳的化合物副群組係其中： R1、R2及R3係各自獨立是i基、-OR6或-SR6 ; R4係-R9-〇-R10-Rn ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由燒基、燒氧基、鹵 基及函烷氧基所構成的群組之取代基取代）或芳烷基（視 需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、自基及i烷氧基所 構成的群組之取代基取代）； 每一個R6係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R9係直鍵或直鏈或支鏈伸燒基； R1()係直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸烯基、直鏈或 支鏈伸炔基或環伸烷基；及 R11係-C(〇）OR7或-C(0)N(R7)2之化合物副群組。 在該化合物副群組之中，較佳的化合物分類係其中： -34- 200302082
(29) R1、R2及R3係各自是-OR6 ; R4係-R9-〇-R10-Rn ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵 基及鹵烷氧基所構成的群組之取代基取代）； R6係氫、烷基、芳基或芳烷基； 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R9係直鍵； R1G係直鏈或支鏈伸燒基、直鏈或支鏈伸烯基或直鏈或 支鏈伸块基；及 R11 係-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2i 化合物分類。 在該化合物分類之中，較佳的化合物係選自由以下的化 合物所構成的群組： (53,611，7£，9£，112，13£，158)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥 基-3-氧雜-7,9，11，13-十六碳四晞酸甲酯；及 (53,611，7£，9£，112，13£，158)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥 基-3-氧雜-7,9，11,13-十六碳四烯酸。 本發明的另一種較佳的化合物群組係式（II)化合物群 組：
其中： R1、R2及R3係各自獨立是鹵基、-OR6、-SR6或-N(R7)R8 ; -35- 200302082
(30) 每一個 R4係-R9-R12、-R9-R13-Rn、-R9-O-R10-Ru、-R9-〇-R12 、-R9-C(O)-R10-Rn、-R9-N(R7)-R10-Rn、-R9-S(O)「R10-Rn(其 中 t係 0至 2)或-R9-C(F)2-R9-Rn ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵 基及函烷氧基所構成的群組之取代基取代）或芳烷基（視 需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵基及鹵烷氧基所 構成的群組之取代基取代）； 每一個R6係獨立是氫、烷基、芳烷基、-C(0)R7或 -C(0)0R7 ； 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R8係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基或環烷基（視需要 以一或多個選自由烷基、-N(R7)2及-C(0)0R7所構成的群組 之取代基取代）； 每一個R9係獨立是直键或直鏈或支鏈伸烷基； 每一個R1G係獨立是直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸 烯基、直鏈或支鏈伸炔基或環伸烷基； 每一個 R11係獨立是-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2 ; R12係芳基（以-C(0)0R7或-C(〇）N(R7)2取代及視需要以一 或多個選自由烷基、烷氧基、南基及函烷氧基所構成的群 組之取代基取代）或芳烷基（以- C(0)0R7或-0(0)州117)2取代 及視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、卣基及函烷氧 基所構成的群組之取代基取代）； R13係支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸烯基或環伸烷基。 在該化合物群組之中，較佳的化合物副群組係其中： -36- 200302082
(31) R1、R2及R3係各自獨立是齒基、-OR6或-SR6 ; R4係-R9-O-R10-Rn ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵 基及函烷氧基所構成的群組之取代基取代）或芳烷基（視 需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、i基及函烷氧基所 構成的群組之取代基取代）； 每一個R6係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R9係直鍵或直鏈或支鏈伸烷基； R1()係直鏈或支鏈伸燒基、直鏈或支鏈伸晞基、直鏈或 支鏈伸炔基或環伸烷基；及 R11係-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2之化合物副群組。 在該化合物副群組之中，較佳的化合物分類係其中： R1、R2及R3係各自是-OR6 ; R4係-R9-O-R10-Rn ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵 基及自烷氧基所構成的群組之取代基取代）； R6係氫、烷基、芳基或芳烷基； 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R9係直鍵； R1()係直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸烯基或直鏈或 支鏈伸炔基；及 R11係-C(0)〇R7或-C(0)N(R7)2之化合物分類。 在該化合物分類之中，較佳的化合物係選自由以下的化 200302082
(32) 合物所構成的群組： (5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸甲酯； (5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸； (5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，1 5-三羥基 -3-氧雜十六碳-7,9，13-三晞-11-炔酸甲酯；及
(53,63,7五，9£，13£，158)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸。 在使用本發明以上的概述中陳述的本發明化合物的方 法之中，較佳的化合物用途係治療在人類中的牛皮癬、異 位性皮膚炎、多發性硬化症或急性出血或缺血性休克。另 一個較佳的化合物用途係治療在人類中的氣喘病。 F.本發明化合物的製備作用
在以下的說明中當然允許所描述之化學式的結合物、取 代基及/或變體，但是只在假設這些貢獻會得到穩定的化 合物。 那些熟悉此項技藝者也應認知的是在以下說明的方法 中可能必須將中間化合物的官能基以適合的保護基保護 。適合的官能基包括羥基、胺基、豉基及羧酸。適合於羥 基之保護基包括三烷基甲矽烷基或二芳基烷基甲矽烷基（ 例如，特丁基二甲基甲矽烷基、特丁基二苯基甲矽烷基或 三甲基甲矽烷基）、四氫吡喃基、芊基及類似物。適合於 1，2-二羥基之保護基包括縮酮及縮醛形成基。適合於胺基 -38- 200302082
(33) 、脒基及胍基之保護基包括特丁氧基羰基、芊氧基羰基及 類似物。適合於巯基之保護基包括- C(0)-R(其中R係烷基 、芳基或芳烷基）、對-甲氧基苄基、三苯甲基及類似物。 適合於羧酸之保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯。 可以根據那些熟悉此項技藝者熟知及如本文說明的標 準技術力π入或除去保護基。 在咸磊-電子期刊的葛林（Green)，T. W·及P.G.M·烏兹（Wutz) 之第〜版 Protective Groups in Organic Synthesis (1991)中詳細 說明保護基的用途。保護基也可以是聚合物樹脂，如王 (Wang)樹脂或2_氯基三苯曱基氯樹脂。 那些熟悉此項技藝者也應認知的是雖然如以上本發明 的概述中說明的式（I)及式（Π)化合物的這些經保護之衍生 '可能以其原來的樣子具有藥理活性，但是將彼投予具 Λ灵或自體免疫異常或肺部及呼吸道發炎的哺乳類，並 ^著在'體内代謝，以形成具有藥理活性之本發明化合物。 此可將這些衍生物以，，前體藥物，，說明。將式（1)及（π)化 "物所有的前體藥物囊括在本發明的範圍内。 以方便為目的，在以下的反應方程式中只描述其中R9 係鍵 >5 P 1 r^2 ^ 1 久K、R及Rj係羥基之本發明化合物。但是，一般熟 〜此巧技藝者也當然能夠依照以下的揭示内容（包括製備 4乍用 貫例及那些一般熟悉化學合成領域者已知的資料） 製得本發明其它的化合物。
二（D)化合物係製備本發明的化合物時的中間物。如下 -39- 200302082
(34) 述的反應方程式1製備該化合物： 反應方程式1
NaI04, H20
式（A)及式（Aa)化合物係市售商品或可以根據那些一般 熟悉此項技藝者已知的方法製備。 式（D)化合物之製備通常係藉由先將式（A)化合物在酸 的存在下（以硫酸較佳）及在室溫下以式（Aa)之酮處理約30 • 40- (35) 200302082
分釦至約2小時(以約15小時較佳”接著將所得反應混合 :心PH以通當的驗調整至約pH7〇。接著將式⑼化：物以 栝準的7刀離技術（如過濾及濃縮）與反應混合物分離。 ，接著將在非質子溶劑中(以水較佳)的式(B)化合物在介 於約0 C至5°C之間的溫度下以 田的返原劑（以硼氫化鈉 °將反應混合㈣拌約1小時至約2小時，以約2 "寺較佳然後加入溫和的酸，以消耗過量存在
及將pH調整至蛘〇 , Λ航邮〜 ）遂你片J
、，、勺pH 6·〇。將所侍反應混合物冷卻至 °Γ $ 5 〇Γ > 卩可 ^ ，，J υ 八間。接著將乙二醇裂解劑（如高琪酸卸）加入混 "、將所得反應混合物在室溫下攪拌約1小時至約2 ^ 】時較佳）。接著將式（D)化合物以標準的分離 技術（有機萃取及濃縮）與反應混合物分離。
或者可以使用其它的烷基、芳基及芳烷基酮代 之銅，以开3^ ， /战式（B)之縮酮。此外，可以使用適當的醛代 曰式（Aa) <酮，以形成對應縮醛，可將其如本文的說明進 步處理^ » L·'/ JfL^ u 7成式（D)化合物。關於I，2-二元醇的各種保 及基的說明’參考威羞·電子期刊的葛林T. W·及P.G.M·烏兹 之弟 版 Pr〇tectiVe Groups in Organic Synthesis (1991)。 2· 合物之製備作j五 式（Μ)化合物係製備本發明的化合物時的中間物。如下 述的反應方程式2製備該化合物，其中烷基、芳基或 芳烷基，R10係如以上本發明的概述中的說明，每一個r14 係獨三是氫或烷基’ 係氫或烷基，及1及&係各自獨 立是函基： -41 - 200302082 (36) pun· 反應方程式2
3. (G)
Base
XrR10-C(O)OH (Η)
4· (J)
5. (L)
NaI04，H2〇
-42- 200302082
(37) 式（E)、式（Ee)、式（Η)及式（K)化合物係市售商品或可以 根據那些熟悉此項技藝者已知的方法製備。 式（Μ)化合物之製備通常係藉由先以標準技術除去式（Ε) 化合物之水（若必要）。接著將在質子惰性無水溶劑中（如 丙酮）的式（Ε)化合物（當每一個R14係甲基及R14a係氫時）在 酸觸媒的存在下（如dl-10-樟腦磺酸）及在室溫下以式（Ea) 化合物處理。將反應混合物攪摔約2小時至約4小時（以約3 小時較佳），並接著以加入鹼（如氨氣）製成鹼性。接著將 式（F)化合物以標準的分離技術（如過濾、濃縮、有機萃取 及濃縮）與反應混合物分離。 接著將式（F)化合物之水溶液以還原劑（以在水中的冷 硼氫化鈉較佳）處理。將所得反應混合物攪拌約3小時至約 6小時（以約5小時較佳），並接著以酸（以醋酸較佳）處理， 以除去過量的硼氫化物及將pH調整至約6.0。將式（G)化合 物以標準的分離技術（如水層的萃取及其濃縮作用）與反 應混合物分離。 接著將式（G)化合物在鹼的存在下（以氫氧化鈉較佳）以 式（H)化合物處理。將反應混合物攪拌約6小時至約24小時 (以約12小時較佳）。將式（J)化合物以標準的分離技術與反 應混合物分離及溶解在質子惰性溶劑中（以二曱基甲醯胺 (DMF)較佳）。接著將式（K)化合物加入溶液中，並將所得 混合物攪拌約6小時至約24小時（以約12小時較佳）。接著將 式（L)化合物以標準的分離技術（如鹽清洗、萃取及濃縮） 與反應混合物分離。 -43- 200302082 (38) 將在水及極性質子惰性共溶劑中（如丙酮）的式（L)化合 物以乙二醇裂解劑（高碘酸鈉）處理。將式（M)化合物以標 準的分離技術（如萃取、鹽清洗及濃縮）與反應混合物分 離。 3.式（0)化合物之製備作用 式（Q)化合物係製備本發明的化合物時的中間物。如下 述的反應方程式3製備該化合物，其中Ph係苯基及PG!係三 鍵之保護基，例如，苯基二甲基甲矽烷基、二苯基甲基甲 矽烷基或三甲基甲矽烷基： 反應方程式3
P〇i— 2. (〇)
Br (P) 3. (P) Ρ〇! P(Ph)3Br (Q) 式（N)化合物係市售商品或可以根據那些熟悉此項技藝 者已知的方法製備。 式（Q)之維蒂格（Wittig)試劑之製備通常係藉由先將式（N) 化合物在介於-30°C至-15°C之間的溫度下（以約-20°C較佳） 以有機金屬化合物處理較佳為正丁基鋰，以脫氫。接著將 -44- 200302082
(39) 保護基（以三甲基甲矽烷基較佳）在標準的保護基產生條 件下加入化合物中。將保護之式（〇）化合物以標準的分離 技術（如有機層之萃取作用及濃縮）與反應混合物分離。 接著將在質子惰性溶劑中（以二氯甲烷較佳）的式（〇）化 合物在三苯基膦的存在下及在介於約-10 °C至約0 °c之間 的溫度下以溴化劑（如N-溴基琥珀醯亞胺）處理。允許反應 混合物溫熱至室溫及攪摔約1小時至約3小時（以約2小時 較佳）。將式（P)化合物以標準的分離技術（如濃縮及以惰性 有機溶劑（如己燒）濕磨）與反應混合物分離。 接著將式（P)化合物在標準的維蒂格試劑形成條件下以 莫耳稍過量之三芳基膦或三烷基膦（以三苯基膦較佳）處 理，以形成式（Q)之磷產量（維蒂格反應試劑）。 4.式化合物之製備作用 式（W)化合物係製備本發明的化合物時的中間物。如下 述的反應方程式4製備該化合物，其中PGi係保護基，Xi 係鹵基，R1G係如以上本發明的概述中的說明，1172及1171)係 各自獨立是烷基、芳基或芳烷基： -45- 200302082 (40) 反應方程式4
2.
(S)
PG
-46- 200302082
以本文揭示的方法製備式（D)及式（Q)化合物。式（S)化合 物係市售商品或可以根據那些熟悉此項技藝者已知的# 法製備。 式（W)化合物之製備通常係藉由先將式（D)化合物在# 準的維蒂格反應條件下以莫耳量稍微超過的式（Q)化合# 處理，以形成式（R)化合物，將其以標準的分離技術與反 應混合物分離。 接著將式（R)化合物在強鹼的存在下（如氫氧化鈉）及在 約50°C至約70°C之溫度下（以約63°C較佳）以在質子惰性溶 劑中（如四氫呋喃（THF))的式（S)化合物處理。允許反應混 合物冷卻至室溫。將式（T)化合物以標準的分離技術（如有 機萃取及濃縮）與反應混合物分離。 將在質子惰性溶劑中（如二氯甲烷）的式（T)化合物在室 溫下及在標準條件下以元素碘處理。將式（U)之幾何異構 物以標準的分離技術與反應混合物分離。 接著將在質子惰性溶劑中（如THF)的式（U)化合物在伊 準的去保護及水解條件下去保護及水解成式（V)化合物。 將式（V)化合物以標準的分離技術（如萃取及濃縮）與 混合物分離。 接著將在質子惰性溶劑中的式（V)化合物在標準的§旨& 條件下以酯化劑（如三甲基甲矽烷基重氮甲烷）處理，以米 成式（W)化合物，將其以標準的分離技術（如萃取、濃縮及 以色層分離法純化）與反應混合物分離。 5.式（Ta)及式OJa)化合物之製」iLi乍用 -47- 200302082
(42) 式（Ta)及式（Ua)化合物係製備本發明的化合物時的中間 物，並可以如下述的反應方程式5製備這些化合物，其中 烷基、芳基或芳烷基，R1G係如以上本發明的概述中 的說明，R14係烷基及R14a係氫或烷基： 反應方程式5
PG P(PH)3Br (Q)
14a (Μ) Η
O-R10-C(O)〇R 7a
根據本文揭示的方法製備式（Q)及式（M)化合物。 式（Ua)化合物之製備通常係藉由先將式（Μ)化合物在標 準的維蒂格反應條件下以莫耳量稍微超過的式（Q)化合物 處理，以形成式（Ta)化合物，接著將其在類似於如以上述 的條件下以元素碘處理，以形成（Ua)化合物。接著將式（Ua) -48- 200302082
(43) 化合物以類似於如上述用於式（U)化合物的方式處理，以 形成如上述的對應之式（W)化合物。 6.式（DD)化合物之製備作用 式（DD)化合物係製備本發明的化合物時的中間物。如下 述的反應方程式6製備這些化合物，其中R5係如以上本發 明的概述中的說明及X2係鹵基： 反應方程式6
HC HC 3· (Z) HC^ECMgBr
0
OH O—R5 (AA) (BB) 4. (BB)
5. (BB)
-49- 200302082
(44) 式（X)化合物、N，〇-二甲基羥基胺、乙炔基溴化鎂及3,5-二硝基苯醯基氯係市售商品或可以根據那些熟悉此項技 藝者已知的方法製備。 式（DD)化合物之製備通常係藉由先將在質子惰性溶劑 中（以二氯甲烷較佳）的式（X)化合物在室溫下以莫耳量稍 微超過的醯基鹵試劑（以草醯氯較佳）處理。允許反應混合 物攪拌約6小時至約24小時（以約12小時較佳）。將式（Y)化 合物以標準的分離技術（如在真空中濃縮）與反應混合物 分離。 接著將式（Y)化合物在鹼金屬鹼（碳酸鉀）的存在下及在 標準的胺醯化條件下以羥基胺（以N，0-二甲基羥基胺或 1，2-呤唑烷較佳）處理。將式（Z)化合物以標準的分離技術（ 如有機萃取及濃縮）與反應混合物分離。 接著將在質子惰性溶劑中（以THF較佳）的式（Z)化合物 在標準條件下以適當的格利雅（Grignard)試劑（如HC ξ CMgBi:)處理，以形成式（AA)化合物，將其以標準的分離技 術（如有機溶劑萃取作用、過濾及濃縮）與反應混合物分離 。接著將式（AA)化合物在標準的還原條件下以對掌性還原 劑處理，以形成式（BB)化合物，將其以標準的分離技術（ 如過濾、濃縮以閃蒸色層分離法純化）與反應混合物分離 成對映異構物之混合物。可以對掌性分析HPLC測定對映 超值。 以莫耳量超過的芳醯鹵（以3,5-二硝基苯醯基氯較佳）在 介於約-5°C至0°C之間的溫度下、在鹼的存在下（以三乙胺 -50- (45) 200302082
較佳）及活化量> _ 〈二甲基胺基吡啶（DMAP)處理在質子惰性 溶劑中（如二袤帘 % τ烷）的式（BB)化合物所形成的芳基|旨之 再結晶作用改谁每 、對映超值。將反應混合物在室溫下攪拌約 3 0分鐘至1小日寺 τ ’以40分鐘較佳。將式（BBa)化合物以標準 的分離技術（如笼 卒取、過濾及再結晶）與反應混合物分離， 並以分析HPlc〉、目丨丨a甘η > 疋其具有大於98%之對映超值。 ^ ^ μ. 惰性溶劑中（以甲醇較佳）的式（BBa)化合物 以驗金屬驗（以# ^
v 乂雙鉍鉀較佳）處理。將反應混合物攪拌約： J時至约5小時（以約3·5小時較佳），並接著以加入酸（以醋 酸較佳）中止反應。將具有98%之對映超值的式（ΒΒ)化合物 以‘準的刀離技術（如過濾及濃縮過濾物）與反應混合物 分離。 接著將式（ΒΒ)化合物在觸媒的存在下（如硝酸銀）及在 罜溫下以鹵化劑（以Ν-溴基琥珀醯亞胺較佳）處理。接著將 式（CC)化合物以標準的分離技術（如在真空中濃縮、過滤 及以有機溶劑溶離）與反應混合物分離。 接著將式（CC)化合物在標準的三鍵氫化條件下氫化，如 以還原劑（以氫化鋰鋁與氯化鋁之混合物較佳）處理，以形 成式（DD)化合物，將其以標準的分離技術與反應混合物分 離0 7· AjLLa)、式Hb)及式Hla)化合物之製兔 式（la)、式（lb)及式（Ila)化合物係本發明的化合物。如下 述的反應方程式7製備這些化合物，其中尺5及Ri〇係如以上 本發明的概述中的說明，烷基、芳基或芳燒基： •51 - (46)200302082 反應方程式7 H3C ch3
J h3c ch3 (W) 、〇-R10-C(O)OR7b
OH (EE) \〇-R10，C(O)OR7b 2.
7b 3· (Ila)
〇-R10-C(O)〇R7b 4， (la)
-52- 200302082 (47)
------J 以本文揭示的方法製備式（dd)及式（w)化合物。或者^ 在以上的反應方程式中使用對應於式(W)化合物之化合物 (其係以式（Ua)化合物製得的）產製本發明的化合物。 式（la)、式（lb)及式（Ila)化合物之製備通常係藉由先將在 質子惰性溶劑中（以THF較佳）的式（DD)化合物在標準的索 濃佳許拉（Sonogashira)偶合條件下（如在琪化銅、胺鹼及鈀 觸媒的存在下）以在質子惰性溶劑中（以THF較佳）的式（W) 化合物處理。將反應混合物在室溫下攪拌約30分鐘至約1 小時，以約45分鐘較佳。將式（EE)化合物以標準的分離技 術（如過濾、以有機溶劑溶離及以色層分離法純化）與反應 混合物分離。 接著將在非質子惰性溶劑中（以甲醇較佳）的式（EE)化 合物以酸（以氫氯酸較佳）處理。將反應混合物在室溫下攪 拌約12小時至約48小時（以約48小時較佳）。將式（na)化合 物以標準的分離技術（如將反應混合物的pH調整至pH 7.0 及以反相色層分離法純化）與反應混合物分離。 接著將在非夤子惰性/谷劑中（以甲醇較佳）的式（iia)化 合物以在Helv· Chim· Acta ( 1987)說明的方法還原成式（Ia)化 合物。接著將式（la)化合物在標準的鹼性水解條件下水解 成式（lb)化合物。 此外，接著可將在非質子惰性溶劑中（以甲醇較佳）的式 (Ila)化合物在標準的驗性水解條件下水解，以形成R?b係氣 之本文的式（Ila)化合物。 8.式（lib)化会物之製備作用 -53- 200302082
(48) 式（lib)化合物係本發明的化合物。如下述的反應方程式 8製備該化合物，其中q、p、R5、R1G及R15係如以上本發明 的概述中的說明，及1171)係烷基、芳基或芳烷基： 反應方程式8 2. 3.
-54- 4. 200302082 (49) 反應方程式8 (續）
-55- 200302082 (50)
反應方程式8(¾ )
式（E)、（FF)、（Q)及（Sa)化合物係市售商品或可以根據本 文揭示的方法或以那些熟悉此項技藝者已知的方法製備。 式（lib)化合物之製備通常係藉由先將在式（FF)化合物中 的式（E)化合物與硫酸銅之混合物在氮氣下攪拌，同時將 強酸（如硫酸）加入反應混合物中。將所得反應混合物溫熱 至室溫（以約29°C較佳）及允許以介於約8小時至16小時之 間的時間期限（以約12小時較佳）攪拌。將反應混合物過濾 及將所得過遽物以有機溶劑（以醋酸乙酯較佳）清洗。接著 將過濾物以鹼（以氫氧化銨較佳）處理，並以過濾除去所得 固體。將式（GG)化合物以標準的分離技術（如以有機溶劑 -56- 200302082
(51) 萃取及進一步過濾）與過濾物分離。 接著將在非質子惰性溶劑中（如甲醇）的莫耳量超過的 還原劑（如硼氫化鈉）冷卻至約o°c，並接著以在非質子惰 性溶劑中（如甲醇）的式（GG)化合物處理。允許所得反應混 合物以介於約4小時至約8小時之間（以約4小時較佳）的時 間攪拌。在一旦完成預期的反應時，接著將酸（以醋酸較 佳）加入反應混合物中，以消耗過量的還原劑及將反應混 合物的pH調整至約pH6。接著將式（HH)化合物以標準的分 離技術（如過濾、固體的濃縮作用、以有機溶劑萃取及沉 澱）與反應混合物分離。 接著將在質子惰性溶劑中（如甲苯）的式（HH)化合物與 式（Sa)化合物之混合物攪拌，同時加入在水中的驗金屬驗 (如氫氧化制）處理。將相轉移劑（如硫酸四丁基铵）加入反 應混合物中，並將反應混合物以介於約8小時至16小時之 間的時間（以約12小時較佳）攪拌。將式（JJ)化合物以標準 的分離技術（如以驗性有機溶劑萃取、濃縮及色層分離法） 與反應混合物分離。 接著將在極性有機溶劑中（如丙酮）的式（JJ)化合物以在 水中莫耳量超過的高碘酸鹽處理。接著將所得反應混合物 在氮氣下以從約4小時至約8小時的時間（以約4小時較佳） 劇烈攪拌。在真空中以室溫除去溶劑。將式（KK)化合物以 標準的分離技術（如以有機溶劑萃取及濃縮有機層）與反 應混合物分離。 將在質子惰性溶劑中（以THF較佳）的式（Q)化合物在無 -57- 200302082
(52) 水條件下冷卻至約-30°C，並接著以強鹼（以正丁其加土 丞理較佳 )逐步處理。允許反應混合物溫熱至約〇它及以. ;丨於約15分 鐘至1小時之間的時間（以約1 5分鐘較佳）攪拌。 — 钱著將反 應混合物冷卻至約-30。(：，並接著以在質子惰性溶劑中（以 THF較佳）的等莫耳量之式（KK)化合物處理。將所段 于反應混 合物在約-30°C之溫度下以介於約30分鐘至2小時之間的 時間（以約1小時較佳）攪拌。以加入適當的酸（如磷酸神） 中止反應。將式（LL)化合物以標準的分離技術（如以鹽清 洗、濃縮及沉澱）與反應混合物分離。 以類似於在以上的反應方程式4中處理式（τ)化合物的 方式處理式（LL)化合物，以供給式（Μμ)化合物，接著以類 似於在以上的反應方程式4中處理式（υ)化合物的方式處 理該化合物，以供給式（ΝΝ)化合物。 接著以式（DD)化合物以類似於在以上的反應方程式7中 用於處理式（W)化合物所說明的方式處理式（ΝΝ)化合物， 以供給式（lib)化合物。 9.式（lie)及Hid)化合物之製備 式（lie)及（lid)化合物與上述的式化合物相同，除了 製備彼之原料（即式（lib)化合物）係以與式（na)化合物之原 料不同的合成作用製得的之外。因此，以如下述的反應方 程式9製備式（lie)及（lid)化合物，其中q、p、r5、rW及r15 係如以上本發明的概述中的說明，R7b係烷基、芳基或芳 燒基： •58- 200302082 (53) 反應方程式9
-59- 200302082 (54) 如上述的反應方程式8製備式（lib)化合物。 式（lie)及（lid)化合物之製備通常係藉由先將式（lib)化合 物在介於約50°C至約60°C之間的溫度（以約50°C較佳）以酸 (如醋酸，以醋酸較佳，以有機溶劑（如醋酸乙酯）稀釋較 佳）經介於約1〇小時至約20小時之間的時間期限（以2〇小時 的期限較佳）處理。以在真空中的蒸餾作用除去有機試劑 及A劑。將式（lie)化合物以標準的分離技術（如以有機溶 劑萃取及濃縮）與反應混合物分離。接著將式（IIc)化合物 以水解條件處理，並接著將式（lid)化合物以標準的分離技 術（如色層分離法）與反應混合物分離。 除了上述的反應方程式及以下的製備作用和實例之外 ，可以根據那些一般熟悉此項技藝者已知的方法製備本發 明的其它化合物。 例如，其中 Ri 係-SR6、-S(〇)tR4 _n(r7)r8(其中 r6、…及 R8係氫）之本發明化合物的製備可藉由將式（EE)化合物戈 式（U)化合物（如以上的說明）以適合的羥基保護基處理， 以保護自由羥基，並接著將經保護之式（EE)化合物戈式（⑺ 化合物以適合的酸處理，以裂解縮酮。接著可將所得-疒 基化合物在標準的酸水解條件下處理，以形成對废内㊉ 接著可將自由羥基衍化，以形成適合的離棄基，並以適1去 取代之硫赶或胺的後續取代作用及接著以酸水解作用、 形成其中R1係-SR6、-S(〇)tR7或·n(r7)r8之本發明化合物。 其中R3係-SR6、_S(0)tR7或-N(R7)R8之本發明化合物的製 備可藉由將式（EE)化合物之自由羥基衍化， 〜成適合的 -60 - 200302082 (55) 離棄基，並接著將衍化之化合物與適當的經取代之親核劑 反應。 在此R2係-SR6、-S(0)tR7或-N(R7)R8之本發明化合物的製 備可藉由如上述的方式製備内酯及接著如上述的方式保 護自由羥基。接著可將所得化合物以標準的酸水解條件處 理，以形成對應酸。接著可將自羥基衍化，以形成適合的 離棄基，並以適當的經取代之親核劑的後續取代作用及接 著以去保護作用將形成其中R2係-SR6、-S(0)tR7或-N(R7)R8 之本發明化合物。 在此R4係-R9-N(R7)-R1G-Rn之本發明化合物的製備可藉 由將如上述之式（F)化合物在標準的環原胺化條件下以適 合的經取代之胺處理，並接著以上述的方式處理所得化合 物，以形成本發明的對應化合物。在此R4係-R9-S(〇）「 R1G-Rn之本發明化合物的製備可藉由將如上述之式（G)化 合物的一級羥基衍化，以形成適合的離棄基，並接著將所 得化合物與適當的硫赶烷醇鹽反應，以形成預期產物，可 將其在標準的氧化條件下進一步氧化，以形成預期的亞硫 醯基及磺醯基化合物。 其中將R1及R2和與彼等附接之碳一起形成選自以下之 單環系雜環結構：
-61 - 200302082 (56)
之本發明化合物的製備可藉由將如上述之式（la)或（IIa)( 其中R1及R2係獨立選自羥基、硫赶或胺）在酸條件下以適 當的乙醯化試劑（如光氣）處理。 可根據類似於那些在羅德里格斯（Rodriguez)，A. R.等人之 第 42冊 Tetrahedron Letters(2001)，第 6057-6060 頁揭示的方法 製備其中R4係-R9-R13-Rn之本發明化合物。 其中R4係-R9-R12之本發明化合物的製備可藉由將如上 述之式（G)化合物衍化，以形成在一級羥基上適合的離棄 基，並接著將所得化合物與適當的羥基保護基處理，以保 護殘餘的羥基。接著可將離棄基以適當的銅酸芳基酯或格 利雅試劑置換。 可根據本文說明的方法製備其中R4係-R'O-RW-R11之本 發明化合物，其係藉由使用適當的經取代之鹵基烷酸鹽、 鹵基埽酸鹽、齒基炔酸鹽或鹵基環烷酸鹽。或者其中R1G 係環伸烷基之化合物的製備可藉由將對應之含伸晞基化 合物以適當的烷基二δ化物烷基化。 其中R4係-R9-0-R12之本發明化合物的製備可藉由將式 (G)化合物在取代條件下以適當的鹵芳烷基（其中鹵基係 在燒基鏈上）處理。 其中R4係-R'C^CO-RM-R11之本發明化合物的製備可藉由 將其中R4係-R9-R13-Rn，其中R13係伸晞基鏈之本發明的對 應化合物在標準的水合條件下水合，以形成對應醇，並接 著將醇氧化成對應酮。 可以類似於如上述用於其中R1及R2係-SR6、-S(〇）tR7及 -62- 200302082
(57) -MR7)118之本發明化合物的方式製備其中R4係·r、n(r7) R1Q-Rn或-R9-S(〇)t-Ri〇-Rn之本發明化合物。 可以對應嗣製備其中R4係_R9_C(F)2_R9_ru之本發明化合 物，其係藉由使用適合的氟化劑，如三氟化（二乙基胺美） 硫（DAST) 〇 其中R6係烷基、芳基、芳烷基、-C(0)r7、_c(s)r7、 • C(0)0R14或_c(S)〇R14之本發明化合物的製備可藉由將式 (la)或（Ila)化合物與適當的函化物在標準的取代條件下反 應。其中R6係-C(0)N(R7)R8或-C(S)N(R7)R8之本發明化合物 的製備可藉由將式（Ia)或（IIa)化合物與適當取代之異氨酸 鹽或異硫代氰酸鹽反應。 可將如以上製備的以自由鹼或酸形式存在的本發明所 有的化合物轉化成彼在醫藥上可接受之鹽，其係藉由以適 當的無機或有機鹼或酸處理。可將以上製備的化合物鹽類 以標準技術轉化成彼之自由鹼或酸。應瞭解的是計劃將本 發明化合物所有的多晶型、非晶型、無水合物、水合物、 媒合物及鹽類囊括在本發明的範圍内。 為了製備本發明的環糊精包合物，故可將式（Ϊ)及式（11) 之氧脂素A4類似物或在美國專利申請案第5,441，951號、美 國專利申請案第5,079,261號、美國專利申請案第5,648,512 號及美國專利申請案第6,048,897號中說明及提出申請之 如以上本發明的概述中定義之氧脂素八4類似物溶解在藥 理上可接受之溶劑中，例如，在醇中（以乙醇較佳）、在酮 中（例如，丙酮）或在醚中（例如，二乙醚），並在2〇。(：至80 -63- (58) (58)200302082
°C下與α -環糊精、/3 _環糊掉+ 四 、 3或Τ - 3哀糊精（以/3 -環糊精較 佳）之水溶液混合，或可將如 ^ 以上本發明的概述中定義之 氧脂素A*類似物之酸以彼之鹽 取4的水溶液形式（例如，Na- 或K’鹽）與環糊精及具有等量 白勺Ιχ (例如，HC1或H2S04)之後 溶液捧合’以供給對應之環糊精包合物。 在此時或在冷卻之後，分_ + m 士 θ & 雖出具有晶體形式之對應之環 糊精包合物。…以在室溫下更長的攪拌(例如，經】 小時至14天）及〃環糊精幻容液處理也彳可能將如以上本 發明的概述中定義之式⑴及/或式（11)的油狀及也具結晶 狀之化合物轉化成對應之環糊精包合物形式。接著以抽出 溶劑及乾燥的方式可以分離成為固體或自由流動晶體之 包合物。 在本發明使用的環糊精係市售商品（例如，來自艾爾迪 西化學公司），或可以那些熟悉此項技藝者已知的方法製 備。參考例如郭夫特（Croft)，Α· Ρ·等人之第39冊編號9之 Synthesis of Chemically Modified Cyclodextrins\ Tetrahedron (1983)，第1417-1474頁。適合的環糊精將包括那些產製如 以上陳述之式（I)及式（Π)化合物之包合物的各種廣泛的環 糊精。參考例如偷敦的醫藥出版社（The Pharmaceutical Press) 的J. E. F·雷諾（Reynolds)(編輯）馬替戴爾（Martindale)之第28 版 The Extra Pharmacopoeia( 1982)，第 333 及 389-390 頁及 0·-Α· 紐牧爾勒（Neumueller)(編輯）之 Roempps Chemie-Lexikon，8· Aufl. Franckh’sche Verlagshandlung，Stuttgart( 1 98 1)，第 763-764 、841 、 1053-1054頁。 -64- 200302082
(59) 以選擇適合的環糊精量及水量有可能獲得可重現有效 物負含量的化學計鼻組合物中的新包合物。可以使用乾收 濕型或含水，但低收濕型之包合物。環糊精對式（1)化合 物或式（II)化合物之典型的莫耳比係2: 1(環糊精：化合物）。 施實方式 提供以下特殊的製備作用及實例作為輔助本發明實地 應用的指南，並不企圖作為對本發明範圍的限制。 製備作用1 式（B)及式（D)化合物 A.將在丙酮（500毫升）中的d-核糖（50公克，〇·33莫耳）之 泥衆在Α溫下攪掉’同時加入濃縮硫酸（1 · 2 5亳升）。將反 應混合物攪摔3 0分鐘’以得到澄清的溶液，並接著再揽掉 1小時。將反應混合物的pH以氫氧化鈣（〜7 〇公克）調整至約 pH7。將所得泥漿經C鹽墊過濾。將過濾物濃縮，以得到料§ 公克之D-呋喃核糖-3,4-丙酮化物（淺色油），式化合物， NMR: (CDC13) 5 1.3Q(s，3H)，1.47(s，3H)，2.05(s，1H)，3.7(m 3H) 4·38(ηι，1H)，4.56(d，1H)，4.80(d，1H)，4.96(d，1H)，5 38(d 1H) ppm 0 B·以類似的方式可以製備對應於式（B)化合物、人 之4匕合 物0 C.將在水（0.75公升）中的硼氫化鈉（1〇 A兄，〇·34莫耳） 之泥漿在冰浴中冷卻，並以在水（125公升 9 D ~ π夫喃核 糖-3,4-丙酮化物（64.6公克，〇·34莫耳）處理。 人 婿反應混合物 攪拌約2小時’然後加入醋酸（〜23亳升），以演、 兩粍過量的硼 -65-
200302082 (60)
^狄$約pH6。將反應混合物在冰浴中冷卻 氫化物及將pH調整 >」P *嘁酸鈉（72·7公克，0·34莫耳）。將反應混 ，然後分批加入南濟 恤她约2小時，在減壓下濃縮及以醋酸乙醋 合物在室溫下攪捽。 萃取（3χ)。將合併的 醋酸乙酯溶液以食鹽水清洗，經硫酸 鈉乾燥及濃縮，以得到47·4公克之（3,4-異丙又）赤薄糖（無 色黏滯油），式⑼化合物：NMR(DMS〇) 5 L22^，3Η)，[切5, 3H),3.28(d,lH), 3-73(- 2H), 4.38(d, 1H), 4.76(m, 1H), 5,2(m, 1H) ppm ° D.以類似的方& < 以製備其它的式（D)化合物。 製備作用2
式（F)、式（G)、式（L)及式（M)化合物 A.將固體L-鼠李糖水合物（1〇0公克，〇·55莫耳）懸浮在 1:1之丙酮與甲苯之混合物（1公升）中及濃縮。使用濃度增 加更高的甲苯重複三次該處理。將燒瓶放在高真空下，以 除去少量甲苯。將無水殘餘物；谷解在丙銅（6〇〇毫升）中， 並以甲氧基丙晞（68毫升’ m莫耳）、甲苯磺酸吡錠（3公克 )及dl-10-樟腦磺酸（3公克）處理。將反應在室溫下攪掉約3 ® 小時。將反應混合物以起泡的氨氣驗化，並以過遽除去所 · 得固體。將過滤物濃縮，並將濃漿液體溶解在水中及以酷 酸乙酯萃取（3x)。將合併的有機層以水（2χ)及食鹽水清洗 ，乾燥及濃縮，以得到102公克之（3,4-異丙叉）鼠李糖（黏滯 油），式（F)化合物：NMR(CDC13) δ l.32(m，6Η)，1.45(s，3Η)， 3.92(m，1H)，4·05(τη，1H)，4.59(d，1H)，4.87(m，1H)，5.2(s，1H) ppm o -66- 200302082
B. 將在水（600毫升）中的硼氫化鈉（52公克，1.4亳莫耳） 之泥漿在冰浴中冷卻，並以在水（900毫升）中的（3，4-異丙叉 )鼠李糖（78公克，0.38毫莫耳）處理。將反應混合物攪掉約 5小時，然後加入醋酸，以消耗過量的硼氫化物及將pH_ 整至約pH6(約130毫升）。將水層在減壓下濃縮。將殘餘物 (在少量的水中）以醋酸乙酯萃取（3χ)。將合併的有機層乾 燥及濃縮，以得到70公克之5-(羥曱基）-4-(1,2-二羥丙基 )-2,2-二甲基-1，3-二嘮茂烷（無色黏滯油），式（G)化合物·· 4 NMR(CD3〇D) 5 1.23(d，3Η)，1.34(S，3Η)，1.47(s，3Η)，3.37(m， 1H)，3.7(m，3H)，4.21(m，1H)，4.42(m，1H) ppm。 C. 將在水中的4-(羥甲基）_5-(1，二羥丙基）_2,2-二甲基 -1，3-二吒茂烷（63公克，〇·33莫耳）及碘基醋酸鈉（75公克， 0.36莫耳）之溶液以固體氫氧化鈉（16公克，〇·35莫耳）處理 。將反應混合物攪拌隔夜，並接著以醋酸乙酯及醚清洗。 將水層漢縮。將所得殘餘物溶解在DMF(20毫升）中及以碘 基甲烷（37¾升，0.6莫耳）處理。將所得反應混合物攪拌隔 夜。將反應混合物以兩份體積之鹽水稀釋及以醋酸乙酯萃 取（6x)。將合併的有機層乾燥及濃縮，以得到2〇公克之 2-[[(4S，5R)-5-(l，2-二羥丙基）-2,2-二曱基]，> 二呤茂烷-心 基]甲氧基]乙酸甲酯（無色黏滯油），式（L)化合物：1h NMR(CDC13) 5 1.27(d，3H)，l.38(s，3H)，1.48(s，3H)，3.57(m，1H) 3·77(5, 3H)，3.8(m，2H)，4.13(m，2H)，4.4(m，2H) ppm。 D·將在丙酿I (20毫升）中的2-[[(43,511卜5-(1，2-二羥丙基 )-2,2-—甲基-1，3-二π茂烷_心基]甲氧基]乙酸甲酯（2〇公克 -67- 200302082 (62)
，72毫莫耳）之溶液以水（400毫升）稀釋，並以固體高碘酸 鈉（26.13公克，122毫莫耳）處理。將反應以TLC分析及在攪 拌1小時之後完成。將反應混合物以醋酸乙酯萃取（3x)。 將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥及濃縮，以得到12.6 公克之2-[[(4S，5S)-5-甲醯基-2,2-二甲基-1，3-二哼茂烷-4-基]甲氧基]乙酸曱酯（淺黃色黏滯油），式（M)化合物：4 NMR(CDC13) 5 1.38(s，3H)，1.57(s, 3H)，3.75(m, 2H)，3.7(s，3H)， 4.08(m，2H)，4.42(m，1H)，4.54(m，1H)，9.64(d，1H) ppm ° E.以類似的方式製備以下的式（M)化合物： 2-[[(4S，5S)-5-甲醯基- 2,2-二甲基-1,3-二吟茂烷-4-基]甲氧 基]乙酸乙酯； 2-[2-[(4S，5S)-5-甲醯基-2,2-二曱基-1，3-二哼茂烷-4-基]乙 氧基]乙酸乙酯； 2-[2-[(4S，5S)-5-甲醯基-2,2-二甲基-1，3-二口号茂烷-4-基]乙 氧基]乙酸甲酯； 2-[[(4S，5S)-5-甲醯基- 2,2-二乙基-1，3-二呤茂烷-4-基]甲氧 基]乙酸乙酯； 2-[2-[(4S，5S)-5-曱醯基-2,2-二乙基-1，3-二咩茂烷-4-基]乙 氧基]乙酸乙酯； 2-[2-[(4S，5S)-5-甲醯基-2,2-二乙基-1，3-二吟茂烷-4-基]乙 氧基]乙酸甲酯； 2-[[(4S，5S)-5-甲醯基-2-甲基-2-乙基-1，3-二哼茂烷-4-基]甲 氧基]乙酸乙酯； 2-[2-[(4S，5S)-5-曱醯基-2-甲基-2-乙基-1，3-二呤茂烷-4-基] -68- (63) (63)200302082 乙氧基]乙酸乙酉旨； 2-[2-[(43,53)-5-甲醯基_2-甲基_2_乙基-1，3-二呤茂烷、夂基 乙氧基]乙酸甲g旨； 2-[[(43,53)-5-甲醯基_2-甲基_2-乙基]二哼茂、燒 ’ '暴]曱 氧基]乙酸特丁醋；及 2-[2-[(4S，5S)-5-甲醯基-2-甲基-2-乙基-；1，弘二啰茂烷·‘爲 乙氧基]乙酸特丁酯。 製備作用3 式（〇)、式（P)及式（Q)化合物 A.將在無水四氫呋喃（THF)(1.0公升）中的戊-2、綠決 1醇（58么克’ 0.7莫耳）之溶液在3 〇公升之4-頸圓底燒歲中 及在氮氣下以機械攪拌，並在乾冰/2_丙醇浴中冷卸，同 時以使溫度維持在低於-2〇艺的速度加入在己烷中的正5 基鋰溶液（0.35公升，2克分子量，〇·77莫耳）。在2〇分鐘之 後’加入純氣基三曱基甲矽烷（93公克，〇·77莫耳）。在如 分鐘之後’以使溫度維持在低於-20°C的速度加入在己境 中的正丁基鋰溶液（〇·35公升，2克分子量，0.77莫耳）。在 1〇分鐘之後，加入純氯基三甲基甲矽烷（93公克，〇 77莫 耳）。允許反應經约丨小時溫熱至室溫。將反應以飽和氯化 銨處理及以己烷稀釋。將水層以己烷清洗。將合併的有機 萃取液以水及食鹽水清洗，乾燥及濃縮。將殘餘物溶解在 THF(〜690毫升）中，以1當量氫氯酸（75毫升）處理及攪拌隔 夜。將水層分離及以醚清洗。將合併的有機層以水（3χ)及 食鹽水清洗’乾燥及濃縮，以得到106公克油。將殘餘物 -69- 200302082 (64) 在真2下經由15公分套層管柱蒸餘，以獲得72.6公克之5_ 三甲基甲矽烷基戊_2-烯-4-炔-1-醇（幾乎無色的油），式（〇) 化合物：沸點 71_77°C /〇·4毫米 Hg ; iH-NMROOO mHz，CDC13) (5 〇.18(s，9H)，1.7(bs，1H)，4.18(d，2H)，5.75(d，1H)，6.29(dm，1H) ppm 0 B. 將N·溴基號拍酿亞胺（85.3公克，〇·48莫耳）分批加入 在氮氣下的在二氯甲烷（600毫升）中的三苯基膦（128.2公克 ’ 0.49莫耳）及5-三甲基甲矽烷基戊-2-晞-4-炔-1-醇（72.5公 克’ 0.47莫耳）之幾乎均勻的溶液中，並在乾冰/2_丙醇浴 中冷卻至低於- 20°C之初溫。以調整加入速度維持整個加 入期間的反應混合物在-10°C至〇t之初溫下。允許冷卻浴 /ja熱至皇溫。在2小時之後冗成反應。將反應混合物在真 2下濃縮成稠漿糊，並將殘餘物以己燒（2 5 〇毫升）濕磨。 將懸浮液過濾，並將固體及矽膠以乙烷沖洗（1〇χ15〇毫升） 。將過濾物在真空下（30 °C / 60毫托）濃縮，以獲得44公克 (89%產量）之丨-溴基-5-三甲基甲矽烷基戊-2-烯-心炔（淡黃 色油），式（P)化合物：iH-NMRpOO mHz，CDC13) 5 0.19(s，9H)， 3.95(d，2H)，5.75(d，1H)，6.31(dt，1H) ppm ° C. 將三苯基膦（64.1公克，0.244莫耳）加入在甲苯（204毫 升）中的1-溴基-5-三甲基甲矽烷基戊-2-晞-4-炔（44.26公克 ’ 0.204莫耳）之溶液中。將混合物在室溫下及氮氣下攪拌 。在3天之後，將懸浮液以甲基特丁醚（408毫升）稀釋，在 室溫下攪拌1小時及以過濾收集沉；殿物。將過滤塊以甲基 特丁醚清洗及在30°C之真空下乾燥，以得到79公克之溴化 -70- (65) (65)200302082 5-三甲基甲矽烷基戊-2-烯-4-炔基三苯基銹（灰白色粉未）
Λ Q ，式（Q)化合物：iH-NMRQOOml^CDChWO.lMs^H)，5·
(dd，2H)，5.91(dt，1H)，6.22(dd，1H)，7.6-8.〇(m，15H)。以分析計 算 C26H28BrPSi需要 C 65.13, Η 5.89, Βι* 16.66, P 6·46 ;實驗值 C 64.95, Η 5.78, Br 16.96, P 6·31。 ' D.以類似的方式可以製備其它的式（Q)化合物。 - 製備作用4 式（R)、式（T)、式（U)、式（V)、式（L)、 φ 式（MM)及式（NN)化合物 A·將在THF(1公升）中的溴化5-三甲基甲矽烷基戊歸 -4-炔基三苯基鳞（115公克，〇 24莫耳）之泥漿在氮氣下攪评 ，在乾冰/2-丙醇浴中冷卻，並以在己烷中的正丁基鏍洛 液（2克分子量，120毫升，0.24莫耳）經由逐滴加入的方式 處理。在約5分鐘之後，移開冷卻浴，並允許反應混合物 的溫度上升至<〇它（内溫）。將反應混合物再放入乾冰/2一 丙醇浴中。將反應混合物攪拌，同時逐滴加入在200毫扑 φ THF中的（2,3·異丙叉）赤蘚糖（36.6公克，〇·23莫耳）之溶液。 \ 允许反應混合物溫熱至室溫隔夜。接著將反應混合物以乾 -冰/2-丙醇冷卻及以飽和NH4C1處理。將所得水層以醋緣乙 酉旨清洗。將有機層合併，並以水及食鹽水溶液清洗’乾療 ’以砂膠處理及濃縮。將己烷/醋酸乙酯（3:1)加入混合物 中’使雜質沉澱，並將溶液過濾及濃縮。將所得殘餘物以 链與己故（1: 1)及矽膠處理，過濾及濃縮，以得到50公克產 物。在使用在己烷中的醚梯度之矽膠上經色層分離法純化 -71 - 200302082 (66) ，以得到13.9公克之（4S，5R)-5-[(lE，3E)-6-(三甲基曱矽烷基 )-1，3-己二晞-5-炔基]-2,2-二甲基-4-(羥甲基）-1，3-二吟茂 烷與（43,511)-5-[(12,3£)-6-(三甲基甲矽烷基）-1，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二曱基-4-(羥甲基）-1，3-二呤茂烷之混合物，式 (R)化合物：只就（1Z，3E)異構物之NMR^HNMRCCDClJi 0.1(s，9H)，1.22(s，3H)，1.38(s，3H)，1.6(m，1H)，3.36(m，2H)， 4.12(m，1H)，4.93(m，1H)，5.4(t，1H)，5.51(d，1H)，6.03(t，1H)， 6.67(dd, 1H) ppm o B.將在150毫升THF中的（4S，5R)-5-[(lE，3E)-6-(三甲基甲 矽烷基）-1，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-4-(羥甲基）-1，3-二哼茂烷與（4S，5R)-5-[(lZ，3E)-6-(三曱基甲矽烷基）-l，3-己 二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-4-(羥甲基）-l，3-二崎茂烷之混合 物（14公克，50毫莫耳）及溴基醋酸特丁酯（9.6毫升，65毫莫 耳）之溶液在冰浴中冷卻，並以固體氫化鈉（60%，2.5公克 ，65毫莫耳）處理。允許泥漿經隔夜溫熱至室溫。以TLC 分析反應，完成約40%。接著將反應在63°C之油浴中加熱 約7小時。允許反應混合物冷卻，並倒入冰、醋酸乙酯與 飽和氯化铵之混合物中。將水層以醋酸乙醋（2x)清洗。將 合併的有機層以水及食鹽水溶液清洗，乾燥，以碎膠處理 及濃縮。在使用在己烷中的醚梯度之矽膠上經色層分離法 純化，以得到5.2公克之2-[[(43,511)-5-[(1£，3£)-6-(三曱基甲 矽烷基）-1，3-己二缔-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3 -二呤茂烷-4-基]甲氧基]乙酸1，1-二甲基乙酯與2-[[(4S，5R)-5-[(lZ，3E)-6-(三曱基甲矽烷基）-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3- -72- 200302082
(67) 二吟茂烷-4-基]甲氧基]乙酸1，1·二甲基乙酯之混合物，式 (丁）化合物：只就（1Ζ，3Ε)異構物之ΝΜΕ^Η NMR(CDC13) 5 〇.〇l(s，9H)，1.22(s，3H)，1.28(s，9H)，1.38(s，3H)，3.33(m，2H)， 3.80(m，2H)，4.25(m，1H)，4.9(m，1H)，5.35(m，1H)，5.48(dd，1H)， 6.0(t，1H)，6.72(dd，1H) ppm o C·將在二氯甲烷中的2-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-6-(三曱基 甲矽烷基）-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二呤茂烷 -4-基]甲氧基]乙酸ι，ι_二甲基乙酯與2-[[(4S，5R)-5-[(1Ζ，3Ε)-6-(三曱基曱矽烷基）-l，3-己二晞-5-炔基]-2,2-二 曱基-1，3-二噚茂烷-4-基]甲氧基]乙酸1,1-二甲基乙酯之混 合物溶液以碘處理，直到持續的紅色出現為止。允許混合 物放置隔夜。NMR分析顯示完成轉化作用。將反應以 Na2S2〇4之水溶液處理，並以水及食鹽水清洗，乾燥，以矽 膠處理及濃縮，以得到4.3公克之2-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-6-( 三曱基甲矽烷基）-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二 呤茂烷-4-基]甲氧基]乙酸1，1-二甲基乙酯（黏滯油），式（U) 化合物：4 NMR(CDC13) 5 0.01(s，9H)，1.22(s，3H)，1.28(s，9H)， 1.38(s，3H)，3.33(m，2H)，3.80(m，2H)，4.25(m，1H)，4.5(m，1H)， 5.43(m，1H)，5.58(dd，1H)，6.23(dd，1H)，6.44(dd，1H) ppm 〇 D.以類似的方式及使用式（LL)化合物製備以下的式 (]^1^)化合物：
{{(2S，3R)-3-[(lE，3E)-6-(三甲基甲矽烷基）-l，3-己二烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺旋[4,5]癸-2-基}甲氧基}乙酸1，1-二甲 基乙酯，[a ]D=- 14.351( 10.566 毫克 / 毫升 MeOH) ， lH -73- 200302082 (68) NMR(CDC13)6 0.15(S，9H)，1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，16(m，8H)， 3.45(m，2H)，3.92(m，2H)，4·34(ιη，1H)，4·62(ιη，1H)，5.54((1 1H) 5.72(dd，1H)，6.26(dd，1H)，6.56(dd，1H) ppm。 Ε·將在THF中的2-[[(43,5&)-5-[(1]^3£)-6-(三甲基甲石夕虎 基）-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二曱基- Μ·二吟茂燒基]甲 氧基]乙酸1，1-二甲基乙酯之溶液以在THF中的氟化四丁基 銨之溶液分批處理。接著將反應混合物攪拌隔夜。將反應 作匕合物以水與1當I N a Ο Η;谷液（1: 1)稀釋及攪拌隔夜。將反 應混合物倒入醋酸乙酯與飽和氯化銨之混合物中。將水層 以醋酸乙酯（2χ)清洗。將合併的有機層以水及食鹽水溶液 清洗，乾燥，以矽膠處理及濃縮，以得到2.8公克之2-[[(4S 511)-5-[(1£，3£)-1，3-己二婦-5-炔：基]-2,2-二甲基-1，3_二17号茂 烷-4-基]甲氧基]乙酸（油），式（V)化合物：士 NMR(CDC13) 5 1.37(s，3H)，1.46(s，3H)，3.06(s，1H)，3.49(m，2H)，4.06(m，2H)， 4.37(m，1H)，4.65(t，1H)，5.54(d，1H)，5.66(dd，1H)，6.28(dd，1H)， 6.58(dd，1H) ppm ° F·以類似的方式及使用式（MM)化合物製備以下的式 CNN)化合物： {{(2S，3R)-3-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基 M，4_ 二氧雜螺 旋[4,5]癸-2-基}甲氧基}乙酸1，1-二甲基乙醋，NMR (CDC13)5 1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，3.02(m，2H)，3·05 (m，2H)，3·96(τη，2H)，4.38(q，1H)，4.66(t，1H)，5.54(dd，1H)，5.78 (dd，1H)，6.33(dd，1H)，6.65(dd，1H) ppm。 G·將在 THF 中的 2-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯炔 -74- 200302082 (69)
基]-2,2-二甲基-1，3-二崎茂烷-4-基]甲氧基]乙酸之溶液在 冰浴中冷卻，並以在THF中的三甲基曱矽烷基重氮甲烷之 溶液分批處理。以醋酸分解過量的重氮甲烷，將混合物以 酸稀釋，並以水、飽和竣酸氫鋼、水（2x)及食鹽水清洗， 乾燥，以矽膠處理及濃縮。在使用在己烷中的醚梯度之矽 膠上經色層分離法純化，以得到0.9公克之2-[[(4S，5R)-5-[(1E，3E)-1，3-己二晞-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二崎茂烷-4-基]甲氧基]乙酸甲酯（油），式（W)化合物：4 NMR(CDC13) 5 1.37(s，3H)，1.51(s，3H)，3.06(s，1H)，3.49(m，2H)，3.74(s，3H)， 4·16(ιη，2H)，4.42(m，1H)，4.65(t，1H)，5.60(dd，1H)，5.79(dd，1H)， 6.33(dd，1H)，6.65(dd，1H) ppm ° H.以類似於上述的方式製備以下對應於式（W)化合物 之化合物： 2-[[(4S，5R)-5-[(lE,3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二呤茂烷-4-基]甲氧基]乙酸乙酯； 2-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二崎茂烷-4-基]甲氧基]乙酸特丁酯； 2-[2-[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基 -1，3-二吟茂烷-4-基]乙氧基]乙酸乙酯； 2-[2-[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基 -1，3-二呤茂烷-4-基]乙氧基]乙酸特丁酯； 2-[2-[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二曱基 -1，3-二呤茂烷-4-基]乙氧基]乙酸甲酯； 2-[3-[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基 -75-
200302082 (70) -1，3-二吟茂烷-4-基]丙氧基]乙酸乙酯； 2-[3-[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2- -1,3-二噚茂烷-4-基]丙氧基]乙酸特丁酯； 2-[3-[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2- · -1，3-二哼茂烷-4-基]丙氧基]乙酸曱酯； 4-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二 $ 二嘮茂烷-4-基]曱氧基]丁酸乙酯； 4-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二 $ 二崎茂烷-4-基]甲氧基]丁酸特丁酯； 4-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二 f 二呤茂烷-4-基]甲氧基]丁酸乙酯；及 4-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二 f 二吟茂烷-4-基]甲氧基]丁酸特丁酯。 製備作用5 甲基 甲基 基-1，3- 基-1，3. 基-1，3_ 基-1，3- 式（TA)及式（UA)化合物 A.將在THF(120毫升）中的溴化5-三甲基甲矽烷基戊 ~ -4-決基三苯基鱗，式（Q)化合物（8.5公克’ 17.7意矣耳） 之泥漿在氮氣下攪掉，在乾冰/乙腈浴中冷卻，旅以在己 烷中的正丁基鋰溶液（2克分子量，8毫升，16毫莫耳）經由 逐滴加入的方式處理。以冰浴置換乾冰浴，並將反應混合 物攪拌約15分鐘，直到獲得均勻的混合物為止。置換乾冰 浴，並將反應混合物以在60毫升THF中的2-[[(4S，5S)-5-甲 醯基- 2,2-二甲基-1，3-二吟茂烷-4-基]甲氧基]乙酸甲酯，式 (M)化合物（3.7公克，16毫莫耳）之溶液處理。將反應混合 -76- 200302082 (71) 物在乾冰浴中攪拌1小時，接著以冰浴置換。在1小時之後 ，將反應混合物以醚及磷酸氫鉀稀釋。將水層以醚清洗。 將合併的有機層以水及食鹽水清洗，乾燥，經由碎膠塾過 濾及濃縮。將己烷/醋酸乙酯（〜3: 1之混合物）加入殘餘物中 ，使雜質沉澱。將殘餘物過濾及濃縮。將所得殘餘物以醚 與己烷（1: 1)及接著以矽膠處理，過濾及濃縮，以得到9.2 公克之1:3的氧化三苯基膦與2-[[(4S，5R)-5-[(lZ，3E)-6-(三 甲基甲矽烷基）-1，3-己二晞-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二吟 茂烷-4-基]甲氧基]乙酸甲酯之混合物，式（Ta)化合物；4 NMR(CDC13) 5 0.01(s，9H)，1.2(s，3H)，1.33(s，3H)，3.33(m，2H)， 3.56(s，3H)，3.90(m，2H)，4.25(m，1H)，4.88(m，1H)，5.32(t，1H)， 5.48(d，1H)，5.98(t，1H)，6.68(dd，1H) ppm(只就酉旨之 NMR)。 B. 將在二氯甲烷中的以上殘餘物之溶液以充份的碘量 處理，以維持紅色溶液，並允許在光線中放置3小時。接 著將反應混合物以飽和水性連二硫酸鈉處理，以硫酸鈉乾 燥，經矽膠墊過濾及濃縮，以得到4.53公克產物。在使用 在己烷中的5至100%醚梯度之矽膠上經色層分離法得到 2·74公克之 2-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-6-(三曱基甲矽烷基）-1，3-己二烯-5-炔基]-2,2-二甲基-1，3-二嘮茂烷-4-基]甲氧基]乙 酸甲酯，式（Ua)化合物；1H NMR(CDC13) 5 0.01(s，9H)，1.18(s， 3H)，1.33(s，3H)，3.3(m，2H)，3.56(s，3H)，3.90(m，2H)，4.25(m， 1H)，4.48(m，1H)，5.46(m，1H)，5.58(dd，1H)，6.14(t，1H)，6.44(dd， 1H) ppm o C. 以類似的方式可以製備其它的式（Ua)化合物。 -77- (72) (72)200302082
製備作用6 式（Y)、式（z)、式（AA)、式（BB)、式（cc)及式（dd)化合物 A.將草酸氯（60毫升，毫莫耳）及二甲基甲醯胺 (DMF)(8滴，觸媒）加入在二氯甲燒（毫升）中的氣基 苯氧基）乙酸（97.3公克，572毫莫耳）之攪拌懸浮液中。在u 小時之後’將混合物在真空下㈣，以獲得108公克定量 產量之2-(4_氟基笨氧基）乙酸氯（黃色油），式（Y)化合物； 4 nMR(CDC13W (90(s，2H)，6 84(m，2H)，6 99(m，2H) ppm。 Β·將2 (4氟基笨氧基）乙酸氯緩慢加入在飽和k2C03及 酷酸乙醋毫升）中的N，〇-二甲基經基胺氫氯酸鹽（55 8〇 么克572毛莫耳）之攪掉懸浮液中。發生適度的放熱反應 (以冰浴冷卻較大規模的反應），並在2〇分鐘之後，將反應 混合物分溶在水與醚之間。將醚層以丨克分子量HC1及飽和 NaCl清洗’並經MgSCU乾燥。將乾燥溶液過濾及在真空下 濃縮，以得到N-甲氧基-N•甲基(心氟基苯氧基）乙醯胺（ 黃色油）’式（z)化合物，將其固化成113 〇5公克（自原料酸 得到73%產量）之灰白色結晶固體；lH nmr(cDC13，400 mHz) 5 3.21(s，3H)，3.73(s，3H)，4.75(s，2H)，6·87(τη，2H)，6.95(m，2H) ppm o C·將乙块基溴化鎂溶液（在thf中的0.5克分子量，508毫 升’ 254毫莫耳）以在燒瓶内緩慢流下的方式加入在THF(100 毫升）中的N-甲氧基-N-曱基_2_(4_氟基苯氧基）乙醯胺 (20.00公克，74毫莫耳）之以冰水冷卻之溶液中。在〇艺下 再經30分鐘之後，將反應混合物倒入1克分子量 -78· 200302082
(73)
NaH2S〇4( 1700毫升）與醚（l公升）之劇烈攪拌的混合物中。將 層分離及接著將水層以醚萃取（700毫升）。將合併的有機 相以食鹽水清洗，並將MgS04乾燥，過濾及在減壓下濃縮 。將殘餘物以經由具有1: 4之醚：石油醚的矽膠塞（10公分 x3公分）溶離的方式純化，以供給27.65公克（91%產量）之 4-(4-氟基苯氧基）-1-丁炔-3-酮（低熔融固體），式（AA)化合 物；1H NMR(CDC13) 5 3.40(s，1H)，4.70(s，2H)，6.85(m，2H)，7.0(t， 2H) ppm o D.將R-Alpine-Borane®溶液（在THF中的0.5克分子量，930 毫升，465毫莫耳）在真空下蒸發至乾燥，以得到約150公克 之稠濃漿。加入4-(4-氟基苯氧基）-1-丁炔-3-酮（27.6公克， 1 55毫莫耳），並在發現放熱反應時，將反應混合物以冰/ 水浴冷卻，接著允許溫熱至室溫。在2天之後，將反應混 合物冷卻至0°C ，並以加入乙酸（26毫升，465毫莫耳）中止 過量的試劑。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物放 在真空下，並先在0°C下攪掉1小時及接著在65°C下攪拌2 小時。將反應混合物冷卻至室溫及在氮氣下加入醚（300毫 升）。在0°C下逐滴加入乙醇胺（30毫升，465毫莫耳），並將 所得反應混合物在冷凍器中貯存隔夜。以過濾除去所得沉 澱物，並以冷醚清洗。將合併的過濾物在真空下濃縮。在 以在己烷中的10-25%醋酸乙酯作為溶離劑之2.5公升矽膠 管柱上經閃蒸色層分離法純化粗產物，以獲得27公克定量 產量之（3S)-4-(4-氟基苯氧基）-3-羥基-1-丁炔，式（BB)化合 物；4 NMR(CDC13) 5 2.56(s，1H)，4.10(m，2H)，4.78(m，1H)， -79- 200302082
(74) 6.8 5(m，2H)，7.0(m，2H)。以其3,5-二硝基苯醯基酯（參考如下 )之對掌性HPLC為基礎計測定該物質係約64%ee。 E·將3,5-二硝基苯醯基氯（125公克，539毫莫耳）在介於 °C至〇 °C之間的溫度下加入在二氯甲烷（1公升）中的 (3S)-4-(4-氟基苯氧基）-3-羥基-1-丁炔（估計490亳莫耳）之 溶液中，接著緩慢加入三乙胺（1〇·8毫升’ 77毫莫耳）及觸 媒量之二甲基胺基外[:咬（DM AP)( 20毫克）。將混合物在室溫 下攪拌40分鐘之後，將反應混合物小心分溶在二氯甲烷與 水性NaHC〇3之間。將水層以二氯甲烷萃取，並將合併的 有機層以水及食鹽水清洗，並經Na2S〇4乾燥。將溶液經由 具有二氯甲烷之矽膠墊過濾，以得到成為黃褐色固體之粗 產物。自99: 1之甲醇：醋酸之混合物（5公升）的快速再結晶 作用得到101公克富集對映異構物之產物（3S)-4-(4-氟基苯 氧基）-3-(3，，5’-二硝基苯醯基）氧基-卜丁炔（白絨毛針狀物） ，式（BBa)化合物。使用分離（R)(11.5分鐘）及（S)(19.3分鐘） 對映異構物之 Diacel Chiralpak AD®(4.6X250 毫米 ’ 60% 之 2-丙醇/己烷，1毫升/分鐘）的分析性HPLC測定該物質具有大 於 98%ee ; !H NMR(CDC13) 5 2.65(s, 1H)，4.40(m，2H)，6·05(χη， 1H)，6.90(m，2H), 7.0(t，2H)，9.15(s，2H)，9.25(s，1H) ppm。 F.將甲醇（115毫升）及K2CO3(0.58公克）加入在THF(115毫 升）中的（3S)-4-( 4-氟基苯氧基）-3-(3，，5，-二硝基苯醯基）氧 基-1- 丁炔（10.35公克，98%ee，27.6毫莫耳）之溶液中。在攪 掉3.5小時之後，以醋酸（2毫升）中止反應混合物。將溶劑 蒸發，並將所得泥漿過濾及將固體以醚清洗。將過濾物濃 -80- 200302082
(75) 縮’並重複過濾/醚清洗順序。以濃縮得到4·〇2公克 (3S)-4、心氟基苯氧基）-3-羥基丁炔（98%ee),式（ΒΒ)化合 物 ’ 4 NMR(CDC13)(5 2.56(s，1H)，4.10(m，2H)，4.78(m，1H)， 6.85(m，2H)，7.0(m5 2H)〇 G·將在丙酮（70毫升）中的（3S)-4-(4-氟基苯氧基）羥 基·1- 丁炔（2.5公克，14亳莫耳）、N-溴基琥珀醯亞胺 · (NBS)(2.74公克，15.4亳莫耳）與AgN〇3(〇 12公克，〇 7毫莫耳 · )之混合物在室溫下攪掉。淡青色溶液經3〇分鐘變成模糊 g 狀。將混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物經由以1:4 之醋酸乙酯：己烷溶離之矽膠塞（iX5公分）過濾，以獲得 含有部份醋酸乙酯之4.75公克（定量）之（3S)-卜溴基-4-(4-氟基苯氧基）-3-羥基-1· 丁炔（淡黃色油），式（CC)化合物； lH NMR(CDC13)5 3.95~4.15(m, 2H), 4.75(m, 1H)5 6.86(m, 2H), 6.97(m，2H) ppm 0 H.將A1C13(2.79公克，21毫莫耳）分批加入氫化經銘 (LAH)(1.06公克，28亳莫耳）與醚（7〇毫升）之混合物中。小 · 心加入在醚（10毫升）中的（3S)-1-溴基氟基苯氧基卜> - 羥基-1 - 丁炔（14毫莫耳）之溶液。發現放出氣體的劇烈反應 ， 。將混合物在水浴上溫熱至回流經30分鐘。接著將反應混 合物冷卻至0 °C，並以2 · 8毫升水（缓悦’劇烈反應）、2 ·8毫 升之15%NaOH及最終以8.4毫升水處理。接著將所得懸浮液 攪拌10分鐘，過濾，並將固體以THF及醚清洗。將洛液在 真空下濃縮，以供給2.94公克（以兩步驟得到8 1 %產量）之 (1Z，3S)-1-溴基-4-(4-氟基苯氧基）-3-羥基-卜丁烯’式（DD) -81 · 200302082
(76) 化合物；1H NMR(CDC13) 5 2.41(t，1H)，3.85(dd，1H)，3.99(dd， 1H)，4.50(m，1H)，6.31(dd，1H)，6.52(dd，1H)，6·83(ιη，2H)，6.97(t， 2H) ppm o I·以類似的方式可以製備其它的式（DD)化合物。 製備作用7 式（EE)化合物 A.將在THF( 50毫升）及二乙胺（5亳升，48毫莫耳）中的 (12,33)-1->臭基-4-(4-氟基苯氧基）-3-經基-1-丁締（〇.84公克 ，3毫莫耳）、四個（三苯基膦）鈀（〇)(〇·13公克，〇·2亳莫耳） 及蛾化銅（1)(60毫克，0.3毫莫耳）之溶液在以火燄乾燥之译 瓶中以起泡的氬氣經45分鐘小心脫氧化。將反應攪拌，同 時加入在THF(50毫升）中已以起泡的氬氣經45分鐘脫氧化 之 2-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E)-l，3-己二埽-5-炔基]-2,2-二甲基 -1，3-二呤茂烷-4-基]甲氧基]乙酸甲酯（0.9公克，3·2毫莫耳） 之溶液。在約4小時之後完成反應。將反應混合物以己燒 稀釋，並經矽膠墊過濾及將矽膠以醚溶離。將合併的過濟、 物濃縮，以得到油。使用在己烷中的20-75%醚梯度經色居 分離法純化，以得到1.1公克之2-[[(4S，5R)-5-[(lE，3E，6Z』y 8-羥基- 9-(4_氟基苯氧基）-ΐ，3,6·壬三缔炔基卜2,2-二甲 基-1，3-二呤茂烷-4-基]甲氧基]乙酸甲酯（油），式（EE)化人 物；1H NMR(CDC13)5 1.37(s，3H)，1.5(s，3H)，3.52(m，2H) 3.75(s，3H)，3.83(m，2H)，4.13(m，2H)，4.44(m，1H)，5.74(m，1H) 5.76(m，2H)，6.05(m，1H)，6.17(m，1H)，6.29(m，1H)，6.58(dd，1H) 6.88(m，4H) ppm o -82- 200302082
(77) B.以類似的方式可以製備其它的式（EE)化合物。 製備作用8 式（GG)化合物 A. 將在新鮮蒸餾之環己酮（330公克）中的硫酸銅（175公 克，1.09莫耳，2當量）及鼠李糖水合物（1〇〇公克，0·55莫耳 )之泥漿在氮氣下攪掉，同時立刻加入濃縮硫酸（1 ·5毫升） 。將反應混合物溫熱至約29°C之内溫度。允許反應混合物 攪拌隔夜。以TLC(醋酸乙酯）分析反應，並完成反應。將 反應混合物經C鹽墊過濾及將固體以醋酸乙酯清洗。將過 濾物以約1.5毫升濃縮氫氧化銨處理成pH 7，並以過濾除去 所得固體。將過濾物在減壓下濃縮，以得到無色油。將殘 餘物溶解在醚中，並以己烷處理及允許放置隔夜。將所得 固體以過濾分離及乾燥，以得到92.3公克（〇·31莫耳，57%) 之（211，311)-3-(1，2-二羥丙基）-1，4-二氧雜螺旋[4,5]癸烷-2-羧 醛（灰白色固體）：[a ]D= + 〇_457( 10.485毫克/毫升MeOH) ; 4 NMR(CDC13) (5 1.34(d，3H)，1.40(m，2H)，1.6(m，8H)，2.78(d，1H)， 3.0(s，1H)，3.9(m，1H)，4.07(m，1H)，4.6(d，1H)，4.9(m，1H)，5.4(s， 1H) ppm o B. 以類似的方式製備其它的式（GG)化合物。 製備作用9 式（HH)化合物 A·將在甲醇（400亳升）中的硼氫化鈉（34.2公克，0.9莫耳） 之泥漿在冰浴中冷卻，並以溶解在200毫升甲醇中的 (211，311)-3-(1，2-二羥丙基）-1，4-二氧雜螺旋[4,5]癸烷-2-羧醛 •83- (78) (78)200302082
(92公克，0·27莫耳）處理。將反應混合物攪拌約4小時。完 成反應，並加入醋酸，以消耗過量的硼氫化物及將阳調 整至約6(約120¾升）。將反應混合物濃縮及溶解在醋酸乙 酯中。以過濾除去所得固體。將合併的過濾物乾燥及濃縮 ，以得到淺黃色黏滯油。將殘餘物溶解在醚中及以己烷處 理，以沉澱產物。將固體以過濾分離及乾燥，以得到8ι·2 公克之（2R，3S) α2-(1-羥乙基二氧雜螺旋[4,5]癸烷 -2,3-二甲醇（灰白色固體）：[〇;]1：) = + 5.494(1〇119毫克/毫升 MeOH)； lU NMR(CD3OD) 5 1.28(d, 3H), 1.43(m, 2H), 1.7(m, 8H), 3.42(dd，1H)，3.7(m，3H)，4.25(m，1H)，4.42(dd，1H) ppm。 Β·以類似的方式製備其它的式（HH)化合物。 製備作用10 式（JJ)化合物 A.將在1公升甲苯中的（2r，3S) α2-(1-經乙基卜1，4-二氧 雜螺旋[4,5]癸烷-2,3-二曱醇（81公克，〇·32莫耳）與溴基醋酸 特丁酯（77公克，〇·39莫耳，h2當量）之混合物以機械攪# 器攪拌，同時加入80毫升在水中的氫氧化鈉（25重量％)。 如入相轉移劑硫酸四丁基銨（7.8公克，23毫莫耳，0·〇7當量 )’並將反應混合物攪拌隔夜及以TLC監控。將反應混合物 以醋酸乙酯及飽和水性磷酸氫鉀稀釋。將合併的|機層乾 燥及濃縮，以得到澄清的油。使用在己烷中的2〇%酿、在 己烷中的50%醚及醚之階段梯度的1公斤矽膠上經色層分 離法得到34公克純產物及38公克不純的餾份。使用在己嫁 中的醚梯度之混合餾份上經色層分離法得到5〇·8公克 •84· 200302082 (44%)之[[(2S，3R) 3-(l，3-二羥丙基）-l，4-二氧雜螺旋[4,5]癸 -2-基]甲氧基]醋酸1，1-二曱基乙酯（油）：[α ] + (10.301 毫克 /毫升 MeOH)。4 NMR(CDC13) 5 1.24(d，3Η)，I·35 (m，2H)，1.47(s，9H)，1·6(ιη，8H)，3.6(m，2H)，3.8(m，2H)，3·95(ιη， 2H)，4·32(ιη，1H)，4.4(m，1H) ppm。 B.以類似的方式製備其它的式（JJ)化合物。 製備作用11 式（KK)化合物 A·將在丙酮（350亳升）中的[[(2S，3R) 3-(1，3-二羥丙基 )-1，4-二氧雜螺旋[4,5]癸-2-基]甲氧基]醋酸l，i-二甲基乙 醋（50公克’ 138亳莫耳）之溶液以在水（1·2公升）中的高碘酸 鹽（50公克’ 235愛莫耳，ι·7當量）之溶液處理。將反應混 合物在氮氣下劇烈攪拌及以TLC監控。在約4小時之後，以 TLC分析反應元成。在減壓下不以加熱除去丙酮。將反應 混合物以錯酸乙酿萃取（3χ5〇〇毫升）。將合併的有機層乾燥 及在減壓下不以加熱濃縮，以得到4〇公克之[[(2s，3s) %甲 8¾ 基-1，4 --一 氧雜 41 r 1 ^ 5旋[4,5]癸-2-基]甲氧基]醋酸ι，ΐ-二甲基 乙酯（澄清的油）：^ 1 t
La]D=- 1.142(10.147毫克 /毫升 MeOH)。 NMR(CDC13) 5 1·38( 、m，2H)，L42(s，9H)，1.61(m，8H)，1.73(m， 2H)，3.52(dd，1H)，3 乂 72(dd，1H)，3.88(s，2H)，4.38(dd，1H)， 4.52(m，1H)，9.62(s lm ，丄ppm 〇 B.以類似的方式制^ ^ 、l備其它的式（KK)化合物。 製備作用12 式（LL)化合物 •85- 200302082
(80) Α·將在THF(875耄升）中的溴化5_三甲基甲矽烷基戊-2-晞-4-块基二苯基鳞，式化合物（671公克，〇14莫耳）之 泥漿在氮氣下攪拌’在乾冰乙腈浴中（〜3 〇之内溫）冷卻 ，並以正丁基鐘溶液（66.5毫升，0.133莫耳，在己烷中的2 克分子量）經由逐滴加入的方式處理。以冰浴置換乾冰浴 ’並將反應混合物攪拌約丨5分鐘，直到獲得均句的紅色混 合物為止。置換乾冰浴，並將反應混合物冷卻至約-30°C 。將反應混合物以在125毫升THF中的[[(2S，3S)3_甲醯基 -1，4-二氧雜螺旋[4,5]癸-2-基]甲氧基]醋酸1，1-二甲基乙酯 (40公克’ 0.127莫耳）之溶液處理。將反應混合物以乾冰浴 攪拌1小時。將具有約-3 〇 °c之内溫的反應混合物以飽和磷 酸却（pH=5)稀釋。將水層以醚清洗（3χ)。將合併的有機層 以水及食鹽水清洗，乾燥，以矽膠處理及濃縮。將殘餘物 以約3: 1之己烷對醋酸乙酯之混合物稀釋，使雜質沉澱。 將所得泥漿過濾，並將固體以己烷/醋酸乙酯混合物清洗 。將過濾物濃縮。使用醚與己烷之混合物（丨：丨）及以矽膠處 理重複該步驟，以得到50.29公克之[[(23,311)-3-[(12,3£)-6-( 三甲基甲矽烷基）-1，3-己二缔-5-炔基]-1，4-二氧雜螺旋[4,5] 癸-2-基]甲氧基]乙酸丨，^二甲基乙酯（油）。以產物的質子 NMR分析顯示2:1之E，Z-對E，E-異構物之混合物。可自混合 物萃取的Z，E異構物之數據：4 NMR(CDC13) (5 0.i5(s 9田 1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1·6(ιη，8H)，3.45(m，2H)，3.92(m 2H)， 4.34(m，1H)，5.02(m，1H)，5.48(dd，1H)，5.6(d，1H)，6.l6(dd 1H)， 6.82(dd，1H) ppm。 • 86- 200302082
(81) B.以類似的方式製備其它的式（KK)化合物。 實例1 式（Ila)化合物 A.將在甲醇（25 毫升）中的2-[[(43,511)-5-[(1£，3£，62,83)-8-羥基- 9-(4-氟基苯氧基）-1，3,6-壬三婦-5-炔基]-2,2-二甲基 -1，3-二呤茂烷-4-基]曱氧基]乙酸甲酯（1.1公克，1.8毫莫耳） 之溶液以1毫升之1當量氫氯酸處理，並將反應攪拌2天。 將反應之pH調整至中性。使用在水中的乙腈梯度之製備 性反相半製備性管柱之純彳匕作用產生1.1公克之 (53,611，7£，9£，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三稀-11-炔酸甲酯（油）：4 NMR(CDC13) 5 3.67(m，2H)，3.75(s，3H)，3.83(m，1H)，3.95(m，1H)，4·13(ιη， 2H)，4.37(m，1H)，4.58(m，1H)，5,73(dd，1H)，5.86(dd，1H)， 6.04(dt，1H)，6.17(m，1H)，6.40(m，1H)，6.58(m，1H)，6.9(m，4H) ppm o B. 以類似的方式製備以下的式（Ila)化合物： (5S，6S，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜十六碳-7,9,13-三晞-11-炔酸曱酯。 C. 將在甲醇（20 毫升）中的（5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟 基苯氧基）-5,6，15-三羥基-3-氧雜十六碳- 7,9，13-三晞-11-炔 酸甲醋（0·4公克，0.95毫莫耳）之溶液以1當量NaOH(水性）（4 毫升，4毫莫耳）溶液處理，並搖動及允許放置3小時。接 著將反應混合物以飽和磷酸氫鉀處理及倒在HP20管柱上 。以在水中的甲醇梯度溶離，以得到0.35公克之 -87- 200302082 (82) (5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三晞-11-炔酸，其會在放置時固化；1Η NMR(CD3〇D) 5 3.63(m，2Η)，3.667(m，1Η)，3.91(m，2Η)，4.113(s， 2H)，4.150(t，1H)，4.498(m，1H)，5.762(dd，1H)，5.953(dd，1H)， 6.003(dt，1H)，6.202(dd，1H)，6.380(dd，1H)，6.596(dd，1H)， 6.928(m，2H)，6.988(m, 2H) ppm o D. 以類似的方式製備以下的式（Ila)化合物： (53,68,7£，9£，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸。 E. 以類似於如上述的方式製備以下的式（II)化合物： (2£，53,611，7五，9丑，13£，158)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 十六碳-2,7,9，13-四烯-11-炔酸； (2E，5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 十六碳-2,7,9，13-四烯-11-炔酸甲酯； (511，611，7£，9£，13£，158)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸； (511，611，7£，9£，13£，158)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸曱酯； (5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6,15-三羥基-3-氧雜十碳- 7,9，13-二缔-11-块酿胺， (5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -N，N-二甲基-3-氧雜十六碳-7,9,13-三晞-11-炔醯胺； (73,811，9£，11£，15£，173)-18-(4-氟基苯氧基）-7,8，17-三羥基-5-氧雜十八碳-9，11，15-三烯-13-炔酸； -88- 200302082
(83) (73,811，9£，11£，15£，173)-18-(4-氟基苯氧基）-7,8，17-三羥基-5-氧雜十八碳-9,11，1 5-三晞-13-炔酸甲酯； (5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基-3-硫雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸； (53,611,7五，9£，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基-3-氮雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸； (5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5，15-二羥基-6-( 甲基胺基）-3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸；及 (5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5，15-二羥基-6-胺 基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸。 F.將如以上製備的式（Ila)化合物在酸性條件下以適當 的醯化試劑（如光氣）處理，以產生以下的化合物： [[5-[(1E，3E，7E，9R)-10-(4-氟基苯氧基）-9-羥基-1，3,7-癸三烯 -5-炔基]-2-酮基-1，3-二哼茂烷-4-基]甲氧基]醋酸； [[5-[(lE，3E，7E，9R)-10-(4-氟基苯氧基）-9-羥基-1，3,7-癸三晞 -5-炔基]-2-酮基-1，3-哼噻唑烷-5-基]甲氧基]醋酸；及 [[5-[(lE，3E，7E，9R)-10-(4-氟基苯氧基）-9-羥基-1，3,7-癸三晞 -5-炔基]-2-酮基-5-呤唑烷基]甲氧基]醋酸。 實例2 式（lib)化合物 A·將在二乙胺（50毫升）及THF(800毫升）中的（1Z，3S)-1-溴基-4-(4-氟基苯氧基）-3-羥基-1-丁烯（16.6公克，63毫莫耳 )、·固體四個三苯基膦鈀Pd(0)(3.67公克，3毫莫耳）及碘化 銅（1)(1.2公克，6.3毫莫耳）之溶液攪拌，並以起泡的氬氣 -89- 200302082
(84) 經過混合物90分鐘，以脫氧化。持續加入氬氣，同時以約 3小時逐滴加入在200毫升THF中的[[(2S，3R)_3_ [㈠Z，3E)_ 6-(三甲基曱矽烷基）-l，3-己二烯_5·炔基]_丨，私二氧雜螺旋 [4,5]癸-2-基]甲氧基]乙酸丨，^二甲基乙酯（23公克，63毫莫 耳）惑類似的脫氧化落液（以氬起泡）。以TLC分析監控反 應。在再約2小時之後，以丁Lc分析反應完成。將反應混合 物以己坑（約400愛升）稀釋，以矽膠（約4〇公克）處理及過 濾。將固體以1: 11醚與己烷之溶液清洗。將過濾物濃縮， 以得到36.8公克油。將殘餘物溶解在醚中，以己燒處理， 並允許其放置一個週末。以經由矽膠墊的過濾作用除去深 濃色之物質’並將產物以醚溶離。將預期的餾份濃縮，以 得到油。使用在己烷中的15-50%醚梯度之1公斤矽膠上經 色層分離法純化’以得到16.9公克之[[(2S，3R)-3-[(lE，3E，7E，9S)-10-(4-氟基苯氧基）·9-||基パ,3,7-癸三烯-5-炔基]-1，4-二氧雜螺旋[4,5]癸-2-基]甲氧基]乙酸l，l-二甲 基乙酯（油）：[a]D=-21.174(l〇.i65毫克 /毫升 MeOH) ; 4 NMR (CDC13) 5 1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6(m，8H)，2.42(s，1H)，3.5(d， 2H)，3.96(m，4H)，4.38(q，1H)，4.58(m，1H)，4.66(t，1H)，5.72(m， 1H)，5.78(dd，1H)，6.03(m，1H)，6.16(dd，1H)，6.33(dd，1H)， 6.58(dd，1H)，6.88(m，4H) ppm。 B.以類似的方式製備其它的式（nb)化合物。 實例3 式（He)及式（nd)化合物 A.將在醋酸（50毫升）中的[[(2S，3R)-3-[(lE，3E，7E，9S)-10- -90- (85) (85)200302082
(4-氟基苯氧基）_9_羥基·丨，^-癸三烯_5_炔基]-π二氧雜 螺旋[4,5]癸-2-基]甲氧基]乙酸U_二甲基乙酉旨（ι公克，2 8 毫莫耳）之溶液以醋酸乙酯（50毫升）稀釋，並在55t之油浴 中放置20小時。以TLC分析反應完成。以在高真空下的蒸 餾作用除去醋酸及醋酸乙酯。將殘餘物以水稀釋及以醋酸 乙酯萃取（3x)。將合併的有機層以水、飽和水性碳酸鈉、 水及食鹽水溶液清洗，乾燥及濃縮，以得到〇·9公克油。 在以在水中的甲醇梯度溶離之HP-20管柱上經色層分離法 得到（5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥 基-3-氧雜十六碳_7,9,13-三婦-11-炔酸特丁酯（式（nc)化合 物）。將合併的餾份以1當量氫氧化鈉溶液（2毫升）處理及濃 縮。在約1小時之後，以TLC分析反應完成，並將其放置在 HP20管柱上。使用在水中的甲醇梯度經色層分離法得到 0.3公克之（53,6汉，7£，9丘，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基广5,6，15-三羥基-3-氧雜十六碳- 7,9，13-三晞-11-炔酸，其會在放置時 固化；4 NMR(CD3OD)5 3.63(m，2H)，3.667(m，1H)，3.91(m， 2H)，4.113(s，2H)，4.150(t，1H)，4.498(m，1H)，5.762(dd，1H)， 5.953(dd，1H)，6.003(dt，1H)，6.202(dd，1H)，6.380(dd，1H)， 6.596(dd，1H)，6·928(πι，2H)，6.988(m，2H) ppm o B.以類似的方式製備其它的式（lie)及式（lid)化合物。 實例4 式（I)化合物 A.自10公克鋅及使用在第70冊Helv· Chim. Acta ( 1987)第 1025頁說明的步騾進行的還原作用準備活化鋅。將在甲醇 -91 - 200302082
(86) (4 毫升）中的（5S，6R，7E，9E，13E，15S)-16-(4-氟基笨氧基） 5,6，15-三羥基氧雜十六碳·7,9，13-三烯-1卜炔酸（〇.8公克 ，1.2毫莫邛）之落液加入在1:丨之甲醇：水（45毫升）中的、、舌 化鋅之泥漿中。將燒瓶在氮氣下劇烈攪拌24-60小時。將 混合物經由C鹽墊545過濾及以曱醇沖洗（3χ25毫升）。在使 用乙腈及水梯度之反相半製備性管柱上經色層分離法純 化’以供給 55¾ 克（53,6汉，7£，9£，112，13£，158)-16-(4-氟基苯 氧基）-5,6，15-二羥基氧雜^丨丨七·十六碳四缔酸甲酯（ 油）；iH-NMRMOO mHz，甲醇 占 3 62(m，2H)，3 75(s，3H)， 3.93(m，2H)，4.13(m，3H)，4.58(m，1H)，5.85(m，2H)，6_14(m，2H)， 6.36(m，2H)，6.77(m，1H)，6.96(m，5H)ppm。 B·以類似的万式可以製備其它的式⑴化合物。 C·將在甲醇（6¾ 升）中的（5s，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)·16パ4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基-3-氧雜-7,9，11，13-十六碳四晞 酸甲醋（25¾克’ 59¾微莫耳）之溶液以1當量Na0H(水性） (25微升，25微莫耳）溶液處理，並搖動及允許放置。一旦 完成時，將反應以飽和碳酸氫鉀處理。在以水性甲醇梯度 落離之HP20官柱上經色層分離法純化，以得到1〇毫克之 (53,611，7£，9£，112，13£，153)-16、（4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜-7,9，11，13-十六碳四烯酸；111_1^11((：：1：)3〇]0)(5 3.6(111， 3H)，3.88(m，4H)，4.18(m，1H)，4.52(m，1H)，5.84(m，2H)，6.03(m， 2H)，6.34(m，2H)，6.74(m，1H)，6.95(m，5H) ppm。 D.以類似於如上述的方式製備以下的式（j)化合物·· (2£，53,611，7£，9£，112，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三 -92- 200302082 (87) 毅應黑麗 羥基十六碳-2,7,9，11，13-五烯酸； (2£，53,611，7£，9£，112，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三 羥基十六碳-2,7,9，11，13-五烯酸甲酯； (511，611，7£，9£，112，13£，158)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜-7,9，11，13-十六碳四烯酸； (5R，6R，7E，9E，llZ，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜-7,9，11，13-十六碳四晞酸甲酯； (53,611，7£，9£，112，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氧雜-7,9，11，13-十六碳四烯醯胺； (5S，6R，7E，9E，llZ，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -N，N-二甲基-3-氧雜-7,9,11，13-十六碳四烯醯胺； (73,811，9£，11£，132，15£，173)-18-(4-氟基苯氧基）-7,8，17-三羥 基-5-氧雜-9，11，13，15-十八碳四晞酸； (73,811，9£，11£，132，15£，173)-18-(4-氟基苯氧基）-7,8，17-三羥 基-5-氧雜-9，11，13，15-十八碳四晞酸甲酯； (5S，6R，7E，9E，llZ，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-硫雜-7,9,11，13-十六碳四烯酸； (5S，6R，7E，9E，llZ，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥基 -3-氮雜-7,9，11，13-十六碳四埽酸； (53,611，7£，9£，112，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5，15-二羥基 -6-(甲基胺基）-3-氧雜-7,9，11，13-十六碳四烯酸；及 (53,611，7£，9£，112，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5，15-二羥基 -6-胺基-3-氧雜-7,9，11，13-十六碳四烯酸。 實例5 -93 - 200302082 (88) 本實例係例證用於口服投藥之代表性醫藥組合物的製 備作用，該組合物包括成為單一立體異構物、立體異構物 之混合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊精包 合物或其在醫藥上可接受之鹽的本發明化合物： A. 成份 %重量/重量 本發明化合物 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將以上成份混合及配置在各自含有100毫克之硬殼膠囊 中，一個膠囊可以約等於總曰劑量。 B. 成份 %重量/重量 本發明化合物 20.0% 硬脂酸鎂 0.9% 澱粉 8.6% 乳糖 69.6% PVP(聚乙晞基環吡啶酮） 0.9% 將除了硬脂酸鎂之外的以上成份結合及使用作為成粒 液體之水成粒。接著將調配物乾燥，與硬脂酸鎂混合及以 適當的製錠機形成藥片。 C. 成份 本發明化合物 0.1公克 丙二醇 20.0公克 聚乙二醇400 20.0公克 聚山梨酸酯80 1.0公克 -94- 200302082 (89) 水 加滿100毫升 將本發明化合物溶解在丙二醇、聚乙二醇400及聚山梨 酸酯80中。接著以攪拌加入充份的水量，以提供1 〇〇毫升 溶液，將其過；慮及裝瓶。 %重量/重量 20.0% 78.0% 2.0% D. 成份 本發明化合物 花生油 Span 60 將以上成份熔融、混合及填充在軟塑料膠囊中。 E. 成份 %重量/重量 本發明化合物 1.0% 甲基或羧甲基纖維素 2.0% 0.9%食鹽水 加滿100毫升 將本發明化合物溶解在纖維素/食鹽水溶液中，過濾及 裝瓶，以供使用。 實例6 本實例係例證用於非經腸投藥之代表性醫藥組合物的 製備作用，該組合物包括成為單一立體異構物、立體異構 物之混合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊精 包合物或其在醫藥上可接受之鹽的本發明化合物： 成份 本發明化合物 0.02公克 丙二醇 20.0公克 聚乙二醇400 20.0公克 -95- 200302082
(90) 聚山梨酸酯80 1.0公克 0.9 %食鹽水溶液 加滿10 0毫升 將本發明化合物溶解在丙二醇、聚乙二醇400及聚山梨 酸酯80中。接著以攪拌加入充份的0.9%食鹽水溶液量，以 提供100毫升I.V.溶液，將其經由0.2m薄膜濾紙過濾及在無 菌條件下包裝。 實例7 本實例係例證栓劑劑型的代表性醫藥組合物的製備作 用，該組合物包括成為單一立體異構物、立體異構物之混 合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊精包合物 或其在醫藥上可接受之鹽的本發明化合物： %重量/重量 1.0% 74.5% 24.5% 成份 本發明化合物 聚乙二醇1000 聚乙二醇4000 將成份熔融在一起及在蒸汽浴上混合，並倒入包括2.5 公克總重量之模型中。 實例8 本實例係例證用於吹藥之代表性醫藥組合物之製備作 用，該組合物包括成為單一立體異構物、立體異構物之混 合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊精包合物 或其在醫藥上可接受之鹽的本發明化合物： 成份 %重量/重量 本發明的微粒化合物 1.0% -96- 200302082 (91) 微粒化乳糖 99.0% 將成份研磨，混合及包裝在配備給藥泵之吹藥器中。 實例9 本實例係例證噴霧劑型的代表性醫藥組合物的製備作 用，該組合物包括成為單一立體異構物、立體異構物之混 合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊精包合物 或其在醫藥上可接受之鹽的本發明化合物： 成份 %重量/重量 本發明化合物 0.005% 水 89.995% 乙醇 10.000% 將本發明化合物溶解在乙醇中及與水摻合。接著將調配 物包裝在配備給藥泵之噴霧器中。 實例10 本實例係例證氣溶膠劑型的代表性醫藥組合物的製備 作用，該組合物包括成為單一立體異構物、立體異構物之 混合物、或立體異構物之外消旋混合物、或其環糊精包合 物或其在醫藥上可接受之鹽的本發明化合物： 成份 %重量/重量 本發明化合物 0.10% 推進劑 1 1/ 12 98.90% 油酸 1.00% 將本發明化合物分散在油酸及推進劑中。接著將所得混 合物倒入配備計量閥之氣溶膠容器中。 -97- (92) (92)200302082
實例11 (在活體外檢定作用） 轉上皮及轉内皮遷移檢定作用 人—臍靜脈血營内古細胞（HUVEC)之培養物·— 根據基漢C· N·等人之第34冊編號44之Bi〇chexnistry( 1995：) ，第14509- 14615頁說明的方法培養人臍靜脈血管内皮細胞 (HUVEC)。特別在通路1及2使用HUVCE ,並以膠原酶消化 作用（0.1%膠原酶，CLS3 ;紐澤西州弗里霍爾德（Freeh〇ld) 之沃興頓（Worthington)生化公司）分離，並在以15%胎牛血 清（BCS)(猶它州羅根之海克隆（Hyclone)實驗室）、15%NU-血清（麻薩諸塞州萊克星頓（Lexington)之協同（Collaborative) 研究公司）、50微克/毫升之内皮促細胞分裂劑（麻薩諸塞州 斯托頓（Stoughton)之生物醫學（Biomedical)技術公司）、8單 位/毫升肝素、50單位/毫升盤尼西林及50微克/毫升鏈霉素 補充之RPMI 1640細胞培養介質（馬里蘭州沃克斯維爾 (Walkersville)之拜爾魏它克（BioWhittaker)公司）中以明膠塗 佈（1%)之組織培養盤上（麻薩諸塞州康橋（Cambridge)之寇 斯塔（Costar)公司）繁殖。關於轉移動檢定作用’將HUVEC 接種及生長，匯集在具有0.33平方公分表面積之以明膠塗 佈（1%)之聚碳酸酯可滲透擔體（插入物）上（麻薩諸塞州康 橋之寇斯塔公司）。 上皮細胞培卷物： 使T84細胞在以15毫克分子量輕乙基σ瓜唤乙續酸（HEPES) 缓衝液（pH 7.5)、14毫克分子量NaHC03、40微克/毫升盤尼 -98-
200302082 (93) 西林、8微克/毫升安西林（ampicillin)、90微克/¾升鏈霉素 及5%新生牛血清（哈馬沙塞風恩（Dharmasathaphorn)等人， 1990)補充之1: 1之杜貝可氏（Dulbecco’s)改良細胞介質與 Hams F-12介質之混合物中生長。關於頂尖至基底側膜之轉 移動實驗，使丁84單層在具有〇·33平方公分表面積之以膠原 蛋白塗佈之聚碳酸酯可滲透擔體（插入物）上（麻薩諸塞州 康橋之寇斯塔公司）生長，如帕寇斯（Park〇s)，c. Α·等人之第 88冊 J· Clin. Invest.(1991)，第 1605- 1612頁的說明。關於以生 理導引之基底側膜至頂尖之嗜中性細胞轉移動實驗，將 丁84細胞覆盖在已以鼠尾膠原蛋白輕微微塗佈〇·33平方公 分之聚碳酸醋過滤器的下層上，如帕寇斯c. Α•等人的說明 。其准許轉化之單層生長，其因此允許嗜中性細胞以重力 沉積在直接的副上皮室中。 檢定作用： 自正常的自願者分離人類多形核白細胞（PMN)，並將其 以5χ1〇7細胞/毫升之濃度懸浮在具有1〇毫克分子量羥乙基 哌嗪乙磺酸pH 7.4(西佳瑪）之改良型漢克氏（Hanks)平衡鹽 溶液（HBSS)(不具有#及Mg、卜在加入pMN之前，將ΤΗ 上皮或HUVEC内皮細胞單層以HBSS*面沖洗，以除去殘餘 的血清組份。將PMN在25°C下預曝露在濃度範圍從⑺…至 ΙΟ·7克分子量為範圍之本發明化合物中15分鐘。在趨化劑 (10毫微克分子量fMLP)加入對立（下芦、会、& 」上（r增）至又後，以ΡΜΝ(4〇 微升）加入在上室中的HBSS中（包括Ca2+iMg2+，ι6〇微升） ’以進行轉移動檢定作用。在加入單層之前，將歷不以 -99· (94) 200302082
本發明的自由化合物清洗。在時間〇時加入PMN 允許轉移動作用進行6〇分鐘。在3rc的環境中進行所Q6) ° 實驗，以確定内皮/上皮單層、溶液、塑料製品等維有的 均勻的37°C溫度下。以檢定pMN藍染顆粒標 —& 月吨過氧_ (MPO)定量轉遷移作用。在每一次的轉遷移檢定作用之< ，將未黏附之PMN自單層表面全面清洗，並將以標準== 評估的PMN細胞同等物（PMN CE)評定已完全橫貫單屉、 PMN數量（即越過單層進入貯藏浴中）。
在以該檢定作用測試時，本發明化合物證明其抑制 越過在但主防禦及發炎時的兩個重要的免疫事件位 、 的 上皮細胞及血管内皮細胞之極化單層的轉遷移作用、& 月匕 力。 實例12 (在活體内檢定作用） 趨化檢定作用 在以健康的自願者捐贈的全血獲得的新鮮製備的人類 嗜中性細胞（PMN)上進行趨化實驗。使血液抗凝固（肝素） 、以低速離心及以吸出除去富集血小板的血漿。將殘餘血 液與刪除Ca+2/Mg+2之磷酸鹽緩衝之食鹽水pH 7.4(PBS·/·)以 等體積混合，並加入在PBSW·中的等體積之3%葡聚糖，將 樣品 >昆合及允許沉降。將富集白血細胞之上層（〜25亳升） 加入15毫升缓衝之聚蔗糖-泛影葡胺（Ficoll-Hypaque)中及 在18-22°C下以400g離心30分鐘。將上層吸入及以PMN細胞 片進行低張紅血細胞溶胞作用。將PMN以在刪除Ca+2/Mg+2 -100- 200302082
(95) 之漢克氏平衡鹽溶液pH LMHBSS·/·)清洗兩次及在離心管 中以lxl07細胞/毫升再懸浮在該溶液中。加入2 5微克分子 量每黃綠素-AM(分子探針（Molecular Pr〇bes)目錄#C31〇〇)， 並將細胞在室溫下培育25分鐘，接著放入37它培育器中5 分鐘。接著將細胞離心及以HBSSw-清洗兩次，以除去殘餘 的#5黃綠素- AM °最後將嗜中性細胞以2χ1〇7/毫升再以 ， HBSS / + 10毫克分子量羥乙基哌嗪乙磺酸，ρΗ 7 4懸浮。 .· 以特異化96-井平盤進行趨化檢定作用。將3微米過濾器 與金屬框架結合，並在每一個井周圍及以選擇性塗佈疏水鲁 性罩層。孩疏水性罩層允許細胞直接加入過濾器頂端。將 嗜中性細胞（15微升’ ι·5χι〇5細胞/井）加入chem Τχ®平盤頂 端中（目錄#101-3)。關於抑制作用的研究，將ρμν以本發 明化合物預培育15分鐘。在將ρμν加入室的頂層之前，先 將30微升趨化劑（10毫微克分子量fMLp* 1〇毫微克分子量 LTB4或F-12培養介貝（不含紛紅）力口入下室中’接著將過渡 墊夹在固定位置上’並將PMN加入具有8-管道吸管之過遽 器中。將檢定平盤在37°C下以5%C〇2+95%空氣培育90分鐘_ 。在培育之後’取出過濾墊，將平盤在Victor Π平盤讀數 ' 機中讀取數據（4§5毫微米激發/535毫微米放射）。測量已經 * 由過濾器移動至下室的加螢光標籤之細胞。 在以該檢足作用測試時，本發明的化合物證明其抑制人 類嗜中性細胞趨化性之能力。 實例13 (在活體内檢定作用） -101 - (96) (96)200302082 以老鼠的酵母客結y 夕聽誘發之腹膜炎模式 使用以下的檢定作用 估本發明化合物抑制 入局部區域為特徵之發 J 乂...田胞滲 人作用的能力。 將在0.1%乙醇/PBS媒劑 r. > . 中的本發明化合物經靜脈内、睹 膜内、皮下或胃内輸送的 内腹
River)實驗室的6至8週大 （Charles , 、 、VBw (平均21公克）。關於在田 内的研％，使用動物進料 、在a 莉逆杆針筒輸送200微升的每_個仆人 物濃縮物。在約45分鐘泛 個化合 . 後’將1毫升（1亳克/亳升）醋丹夕 醣A注入腹膜内。在以 毛开）酵母多 及膜内注射2.5小時之後，將去与 服用過多的異氟烷劑量安 、乳以 文木叱，並收集具有5亳升厶 鎂之PBS的腹膜灌洗液。α丄 写升含鈣及 光顯微鏡計算總白細胞及許嘗 相對於媒劑控制品之抑制 汁^ ^ 百/刀比。關於對嗜中性細胞、邊 曙紅細胞、單細胞及淋巴έ — 曰 、、·田之差示抑制效應，將 細胞轉移至玻璃片及 ^ 、〜25〇,〇00 ·4%姬姆薩復合染色液（Wri h
Giemsa Stain)染色，以古 w •項微鏡下（χ40)計數微分及 對於媒劑控制品之抑制百分比。 邛异相 在以該檢定作用測試日每 ^ '時，本發明的化合物證明其抑 m甲〖生，田胞*細胞及淋巴細胞)移動至腹膜内 的能力。因此證明本發明的卜人 乃的化合物適用治療在人體内模式 内的發炎異常。 ' 實例14 (在活體内檢定作用） 可以類似於坎伯爾（Campbell)，Ε· M·等人之第161冊編號 12之J· Immunol. ( 1998)，第7047-7053頁說明的檢定方式進行 -102- 200302082
(97) 以下的檢定作用。 該檢定作用係使用對腹膜内的弗氏（Freund’s)不完全佐 劑中的可溶性蟑螂抗體敏感的CBA/J鼠。該檢定作用係以 每一組/時間點使用6-8隻動物，包括控制組。在14天之後 ’使老鼠再對以鼻内投藥之可溶性蟑螂抗體敏感，在3· 5 天之後，對以氣管内注入之蟑螂抗體敏感。可在原發後48 小時提供老鼠第二次經氣管内攻毒。在最後的攻毒之前， 使過敏的老鼠接受3次本發明化合劑量的其中一次。在攻 毒後的8及24小時之後，檢查老鼠的坪吸道過度敏感，並 監控在支氣管肺泡灌洗液（BAL)及在組織切片中的白細胞 亞群的聚集作用。在呼吸道内及周圍發現明顯的發炎量時 得到第二次攻毒，包括嗜曙紅細胞。該劇本係在慢性氣喘 病中發生的代表現象。該慢性階段的反應更嚴重，並顯然 具有更高的白細胞滲入值及協乘增加的_曙紅細胞數量 和活性。該發炎作用與Th2型免疫反應有關。允許以該分 析證實本發明化合物是否可減輕反應，即白細胞移動作用 及在臨床上相關的呼吸道生理機能。 除了以上的分析之外，可以研究收集的各種樣品（包括 BAL流體及肺組織）進行進一步的分析，以測定其中使本 發明的化合物減輕反應的方式。尤其可以分析在BAL流體 及肺組織中的細胞激素值（IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-18 、丁NF、IFN等）與組胺酸及嗜曙紅細胞過氧酶值（參考吳 (Wu)，W·等人之第 105 冊 Journal of Clinical Investigation(2000) ，第 1455-1463頁）。 200302082
動物： C57/BL6母鼠係購自或傑克森（hckson)實驗室（麵因州巴 爾港（Bar Harbor))或查理士河繁殖實驗室（麻薩諸塞州威明 頓（Wilmington))，並維持在標準的無病原條件下。所有的 材料係獲自西佳瑪化學公司（密蘇里州聖路易斯（St. L0Uis)) ，除非有其它另外的指定。 、 呼吸道反應的斂咸作用及謗發作用： 使正常的C57/BL6鼠在0天時以在IFA中的1〇微克蟑螂過 敏原（拜耳（Bayer))免疫。為了區別對肺的反應，故在14天 · 時將在10微升稀釋劑中的10微克蟑螂過敏原經鼻内投予 老鼠。在以組織檢查時，以該初期鼻内過敏原謗發的少許 細胞滲入老鼠的肺内。接著在6天之後（以下稱為初攻毒反 應），將老鼠以氣管内投予在50微升無菌pbs中的1〇微克緯 螂過敏原或單獨的PBS(媒劑）攻毒。以組織檢查在媒劑控 制品及以蟑螂過敏原攻毒的兩種老鼠中新增的白細胞量 。只在以蟑螂過敏原攻毒的老鼠展現明顯的發炎反應，包 括單核細胞及嗜曙紅細胞滲入。以第二次經氣管内注射的 _ 方式供丁部份老鼠蟑螂過敏原（在5〇微升中1〇微克）或稀釋 一 的控制品’並接著分析（第二次再攻毒反應）。在單獨的研 · 究中’在每一次的過敏原攻毒之前1小時，將抗體劑量以 經腹膜内（0.5¾升’ 1〇6/亳升之滴定度）供予過敏的老鼠， 、評A k队MIP-1 α及抗鼠伊奧他新（⑶^化）多株抗體對 以蟑螂過敏原誘發之反應的效應。使用正常的兔子血清 (NRS)作為k制品。已事先證明多株抗體會阻斷鼠嗜曙紅 -104-
200302082 (99) 細胞在活體外的趨化性。 呼吸道過度敏感的測量： 使用特別為低潮氣容積（巴克可（Buxco))設計的巴克可 老鼠容積描記器測量呼吸道過度敏感，如先前在路卡斯 (Lukacs)，N. W·等人之第 13冊 J. Immunol.( 1992)，第 501 頁的說 明。簡言之，將欲測試的老鼠以戊基巴比特魯鈉（sodium pentobarbital)麻醉及經由以尺度18之金屬管的氣管插入導
管培育。接著將老氣以哈佛（Harvard)泵通風箱通風（潮氣 容積=0.4毫升，頻率=120次呼吸/分鐘；2.5至3.0公分H20之 吐氣末正壓），並以尺度27之針筒插入尾靜脈内，以注射 乙酿甲膽驗攻毒。將容積描記器密封及以電腦監控數據。 因為箱子係密封系統，故以差示轉導物測得的箱子内的壓 力變化（P箱子）表示肺容積的變化。以輸送2毫升的已知容積 王射筒校正系統。參考箱子實體，以使用第二個轉導物
測量在氣官開口處的壓力振動（？振* 即胸膜壓），並提供 肺間壓（P肺間）的測量（P肺間4振動_p箱子）。在2〇公分h2〇之常壓 下4父正氣f轉導物。以壓力變化”肺q除以在以吸入容積 的百刀比為基準之容積曲線的兩個時間點的流動變化（F) (5 w / 5 F ’單位=公分H2〇/毫升/秒）之巴克可軟體計算 阻力。在取得教撼士 ^ ^ < Μ ’先將老鼠懸掛在通風的箱子内5 分鐘。一旦甚進信获^ 一 子1且％疋及取得初數據時，則經由插入導管 的尾靜脈提供乙甲略 μ甲膽驗攻毒。在測定劑量反應曲線之後 (0.001至0.5毫克），則選歧 — 、」選擇在該研究的整個其餘實驗期間使 用的取適宜的劑量（〇古 克乙醯甲膽鹼）。在以乙醯曱膽鹼 -105- 200302082 (100) 攻毒之後，監控反應，並將呼吸道阻力峰記錄成呼吸道過 度敏感測量值。 在以以上的檢定作用測試時，本發明的化合物證明其降 低在有氣喘病的動物樣本中的呼吸道阻力之能力。 雖然已參考本發明特殊的具體實施例說明本發明，但是 那些熟悉此項技藝者應瞭解的是可以不達背本發明的真 實精神及範圍進行各種變化及同等物取代。此外，可以進 行許多適合於本發明的目的、精神及範圍的特殊情況、材 料、組合物質、方法、處理步驟或步驟等的修改。計劃將 所有的這些修改涵蓋在本文所附的申請專利範圍内。

Claims (1)

  1. 200302082 拾、申請專利範圍 1 . 一種式（I)或式（II)化合物：
    每一個R1、R2及R3係獨立是自基、-OR6' - SR6、-S(0)tR7 (其中t係1或2)或-N(R7)R8 ; 或R1及R2和與彼等附接之碳一起形成選自以下的單 環系雜環結構：
    或R1及R2和與彼等附接之碳一起形成以下的雙環系 雜環結構：
    200302082
    (其中q係0至3 ’ p係1至4及每一個r 15係氫、燒基、芳 烷基或芳基）； 每一個 R4 係-R'rQ、-R^Rn.Rii、、 -R9-〇-Ri2、-R9-C(〇)-Ri、rii、.r9-n(r7)-r10-R11 ' -R9-S(O)rR10-Ru(其中⑽ 〇至 2)或-R9-C(F)rR9-Rn ; 每一個R。係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷 氧基、齒基、齒烷基及自烷氧基所構成的群組之取代 基取代）或芳烷基（視需要以一或多個選自由烷基、烷 氧基、鹵基、函烷基及齒烷氧基所構成的群組之取代 基取代）； 每一個R0係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(〇）R7 、-C(S)R7、-C(〇）ORM、.c(S)OR14、·〇（〇）Ν(Ι17)Ι18 或 •C(S)N(R7)R8 ; 每一個R7係獨立是氫、烷基、環烷基、芳基或芳烷 基； 每一個R8係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(〇）R7 、-C(0)〇R14或環烷基（視需要以一或多個選自由烷基、 -N(R7)2及-C(0)0R7所構成的群組之取代基取代）； 每一個R9係獨立是直鍵或直鏈或支鍵伸虎基； 每一個R1G係獨立是直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈 伸晞基、直鏈或支鏈伸炔基或環伸烷基； 每一個R11係獨立是-C(〇）OR7、 -C(〇）N(R7)2、 -P(〇）（〇R7)2、-S(〇）2OR7、_s(0)2N(H)R7或四唑； R12係芳基（以-C(〇）〇R7或-C(〇）N(R7)2取代及視需要以 200302082
    一或多個選自由烷基、烷氧基、函基、i烷基及鹵烷 氧基所構成的群組之取代基取代）或芳烷基（以 -C(〇）OR7或-匸（〇）叫117)2取代及視需要以一或多個選自 由烷基、烷氧基、鹵基、函烷基及鹵烷氧基所構成的 群組之取代基取代）； R13係支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸晞基或環伸烷基 ；及 R14係燒基、芳基或芳燒基； 其係成為單一立體異構物、立體異構物之混合物、 立體異構物之外消旋混合物；或其環糊精包合物；或 其在醫藥上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自式（I)化合 R1 R2
    其中： R1、R2及R3係各自獨立是鹵基、-〇R6、-SR6或-N(R7)R8 ; 每一個 R4 係-R9-R12、-R9-R13-Rn、-R9-〇-R10-Ru、 -R9-〇-R12 、 -R9-C(O)-RI0-Ru 、 -R9-N(R7)-Rl0-R11 、 -R9-S(〇）t-R10-Rn(其中 t係 0至 2)或-R'C^Fh-R^R11 ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由垸基、燒氧基、 鹵基及画烷氧基所構成的群組之取代基取代）或芳烷 200302082
    基（視需要以一或多個選自由垸基、燒氧基、函基及鹵 纪氧基所構成的群組之取代基取代）； 每一個R6係獨立是氫、烷基、芳烷基、-C(〇）R7或 -C(〇)〇R7 ; 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R8係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基或環烷基（視需 要以一或多個選自由烷基、-N(R7)2及-C(〇）OR7所構成 的群組之取代基取代）； 每一個R9係獨立是直鍵或直鏈或支鏈伸燒基； 每一個R1G係獨立是直鏈或支鏈伸燒基、直鏈或支鍵 伸烯基、直鏈或支鏈伸炔基或環伸烷基； 每一個R11係獨立是-C(〇）OR7或-C(〇）N(R7)2 ; R12係芳基（以-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2*代及視需要以 一或多個選自由烷基、烷氧基、自基及鹵烷氧基所構 成的群組之取代基取代）或芳燒基（以-c(〇)〇r7或 -C(〇）N(R7)2a代及視需要以一或多個選自由烷基、烷 氧基、自基及鹵垸氧基所構成的群組之取代基取代）； R13係支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸埽基或環伸烷基。 3 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中： Rl、R2及R3係各自獨立是函基、或-SR6 ; R4係-R9-0-Ri〇-Rn ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由燒基、虎氧基 鹵基及_烷氧基所構成的群組之取代基取代）或芳炫 基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、函基及画 200302082
    烷氧基所構成的群組之取代基取代）； 每一個R6係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R9係直鍵或直鏈或支鏈伸烷基； R1G係直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸烯基、直鏈 或支鏈伸炔基或環伸烷基；及 R11 係-C(〇）〇R7或-C(〇）N(R7)2。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中： R1、R2及R3係各自-OR6 ; R4係-R9-〇-Ri0-Rn ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、 鹵基及函烷氧基所構成的群組之取代基取代）； R0係氫、烷基、芳基或芳烷基； 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R9係直鍵； R1()係直鍵或支鏈伸燒基、直鏈或支鏈伸晞基、直鏈 或支鏈伸块基；及 R11 係-C(〇）OR7或-C(0)N(R7)2。 5 .根據申請專利範圍第4項之化合物，其係選自由以下： (5S，6R，7E，9E，llZ，13E，15S)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三 羥基-3-氧雜-7,9，11，13-十六碳四烯酸甲酯；及 (5S，6R，7E，9E，11Z，13E，15S)- 16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三 羥基-3-氧雜-7,9，11,13-十六碳四烯酸所構成的群組。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自式（II) ·· 200302082
    其中： R1、R2及R3係各自獨立是自基、-OR·6、-SR6或-N(R7)R8 ’ 每一個 r4 係·R9-R12、_R9-R13-R"、-R9-0-R1()-r11、 ，R9,0-R12、.R9-C(〇).Rl0.R11 > -R9-N(R7)-Ri〇-RU、 •R9-S(〇）「R'RH(其中 t係 0至 2)或-R9-C(F)2-R9-Rn ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由燒基、乾氧基、 鹵基及_烷氧基所構成的群組之取代基取代）或芳燒 基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵基及齒 燒氧基所構成的群組之取代基取代）； 每一個R6係獨立是氫、燒基、芳燒基、-C(〇)R或 -C(〇)〇R7 ; 每一個R7係獨立是氫、燒基、芳基或芳燒基’ R8係獨立是氫、烷基、芳基、芳燒基或環燒基（視需 要以一或多個選自由燒基、-N(R7)2及-C(〇)〇R7所構成 的群組之取代基取代）， 每一個R9係獨立是直鍵或直鍵或支鍵伸燒基； 每一個R1G係獨立是直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈 伸婦基、直鏈或支鍵伸炔1基或環伸'虎基； 每一個 R11係獨立是-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2 ; Ru係芳基（以-C(〇）0R7或-C(0)N(R7)2取代及視需要 200302082
    以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵基及鹵烷氧基所 構成的群組之取代基取代）或芳烷基（以-C(〇）OR7或 -C(〇）N(R7)2a代及視需要以一或多個選自由烷基、烷 氧基、鹵基及鹵烷氧基所構成的群組之取代基取代）； R13係支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸烯基或環伸烷基。 7 .根據申請專利範圍第6項之化合物，其中： R1、R2及R3係各自獨立是鹵基、-OR6或-SR6 ; R4係-R9-〇-R10-Rn ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、 鹵基及鹵烷氧基所構成的群組之取代基取代）或芳烷 基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、鹵基及鹵 烷氧基所構成的群組之取代基取代）； 每一個R6係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R9係直鍵或直鏈或支鏈伸烷基； R1()係直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸烯基、直鏈 或支鏈伸炔基或環伸烷基；及 R11 係-C(〇）OR7或-C(〇）N(R7)2。 8 .根據申請專利範圍第7項之化合物，其中： R1、R2及R3係各自是-OR6 ; R4係-R^O-R^-R11 ; R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷氧基、 鹵基及i烷氧基所構成的群組之取代基取代）； R6係氫、烷基、芳基或芳烷基； 200302082 每一個R7係獨立是氫、烷基、芳基或芳烷基； R9係直鍵； R1G係直鏈或支鏈伸燒基、直鏈或支鏈伸稀基或直鏈 或支鏈伸炔基；及 Rn係-C(0)0R7或-C(〇）N(R7)2。 9 .根據申請專利範圍第8項之化合物，其係選自由以下： (53,611，7£，9£，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥
    基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸甲酯； (53,611，7£，9£，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥
    基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸； (53,63,7£，9£，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥 基-3-氧雜十六碳-7,9，13-三烯-11-炔酸甲酯；及 (53,63,7五，9£，13£，153)-16-(4-氟基苯氧基）-5,6，15-三羥 基-3-氧雜十六碳-7,9,13-三烯-11-炔酸所構成的群組。 10. —種治療在哺乳類中的發炎或自體免疫異常有用的醫 藥組合物，該組合物包含一或多種在醫藥上可接受之 賦形劑（類）及有效的治療劑量之式（I)或式（II)化合物： R1 R2
    200302082
    其中： 每一個R1、R2及R3係獨立是鹵基、-OR6、- SR6、-S(〇）tR7( 其中t係1或2)或-N(R7)R8 ; 或R1及R2和與彼等附接之碳一起形成選自以下的單 環系雜環結構：
    或R1及R2和與彼等附接之碳一起形成以下的雙環系 雜環結構： (CH2)(
    ~r(Rl0, (其中q係0至3，p係1至4及每一個R15係氫、烷基、芳 烷基或芳基）； 每一個 R4 #-R9-R12、-R9-R13-Rn、-R9-〇-R1G-Rll、-R9-〇-R12' -R9-C(O)-Rl0-R11 > -R9-N(R7)-Rl0-R11 > -R9-S(0)t-R10-R11(其中 t係 0至 2)或-R9-C(F)2-R9-Rn ; 每一個Rj係芳基（視需要以一或多個選自由坑基、燒 氧基、函基、函烷基及函烷氧基所構成的群組之取代 基取代）或芳烷基（視需要以一或多個選自由烷基、烷 200302082
    氧基、鹵基、函烷基及函烷氧基所構成的群組之取代 基取代）； 每一個R6係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(0)R7 、-C(S)R7、-C(〇）OR14、-C(S)OR14、-C(0)N(R7)R8 或 -C(S)N(R7)R8 ； 每一個R7係獨立是氫、烷基、環烷基、芳基或芳烷 基；
    每一個R8係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基' -C(0)R7 、-C(0)0R14或環烷基（視需要以一或多個選自由烷基、 -N(R7)2& -C(〇）〇R7所構成的群組之取代基取代）； 每一個R9係獨立是直鍵或直鏈或支鏈伸烷基； 每一個R1Q係獨立是直鏈或支鏈伸燒基、直鏈或支鏈 伸晞基、直鏈或支鏈伸炔基或環伸烷基； 每一個Ru係獨立是-C(〇）OR7、-C(〇）N(R7)2、 -P(〇）（OR7)2、-s(〇）2or7、-S(0)2N(H)R7或四唑； R12係芳基（以-C(0)0R7或-C(〇）N(R7)2a代及視需要以 一或多個選自由说基、虎氧基、鹵基、函燒基及卣运 氧基所構成的群組之取代基取代）或芳烷基（以 -C(〇）OR7或-c(〇）n(r7)2取代及視需要以一或多個選自 由烷基、烷氧基、函基、函烷基及卣烷氧基所構成的 群組之取代基取代）， R13係支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸缔基或環伸烷基；及 R14係烷基、芳基或芳烷基； 其係成為單一立體異構物、立體異構物之混合物、 -10- 200302082
    立體異構物之外消旋混合物；或其環糊精包合物；或 其在醫藥上可接受之鹽。 11. 根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中哺乳類 係人類。 12. —種治療在哺乳類中的肺部或呼吸道發炎有用的醫藥 組合物，該組合物包含一或多種在醫藥上可接受之賦 形劑（類）及有效的治療劑量之式（I)或式（II)化合物： R1 R2
    (' 13 R3 其中： 每一個 R1、R2及 R3係獨立是函基、-OR6、- SR6、-S(0)tR7( 其中t係1或2)或-N(R7)R8 ; 或R1及R2和與彼等附接之碳一起形成選自以下的單 環系雜環結構：
    -11 - 200302082
    或R1及R2和與彼等附接之碳一起形成以下的雙環系 雜環結構：
    (其中q係0至3，p係1至4及每一個R15係氫、烷基、芳 烷基或芳基）； R12、-R9-C(〇）-R10-Ru、-R9-N(R7)-R10-RU、-R9-S(〇）t-Ri0-R11(其中 t係 0至 2)或-R9-C(F)2-R9-Rn ; 每一個R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷 氧基、齒基、#淀基及齒燒氧基所構成的群組之取代
    基取代）或芳烷基（視需要以一或多個選自由烷基、烷 氧基、齒基、函燒基及齒燒氧基所構成的群組之取代 基取代）； 每一個R6係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(〇）R7 、-C(S)R7、-C(〇）OR14、-C(S)OR14、-C(〇）N(R7)R8 或 -C(S)N(R7)R8 ; 每一個R7係獨立是氫、烷基、環烷基、芳基或芳烷 基； 每一個R8係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(〇）R7 、-C(〇）〇R14或環烷基（視需要以一或多個選自由烷基、 -12- 200302082 -N(R7)2及-C(〇）〇R7所構成的群組之取代基取代）； 每一個R9係獨立是直鍵或直鏈或支鏈伸烷基； 每一個R1Q係獨立是直鏈或支鏈伸燒基、直鏈或支鏈 伸烯基、直鏈或支鏈伸炔基或環伸烷基； 每一個 R11係獨立是-C(〇）OR7、-C(0)N(R7)2、-P(〇） (OR7)2、-S(〇）2OR7、-S(〇）2N(H)R7或四唑； R12係芳基（以-C(0)0R74 _C(〇）N(R7)d、代及視需要以 一或多個選自由燒基、燒氧基、齒基、齒垸基及鹵燒 氧基所構成的群組之取代基取代）或芳烷基（以 -C(0)0R7或_〇(0)叫117)2取代及視需要以一或多個選自 由烷基、烷氧基、自基、烷基及_烷氧基所構成的 群組之取代基取代）； Rb係支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸缔基或環伸烷基；及 R14係烷基、芳基或芳烷基； 其係成為單一立體異構物、立體異構物之混合物、 立體異構物之外消旋混合物；或其環糊精包合物；或 其在醫藥上可接受之鹽。 13. 14. 艮據申凊專利範圍第12項之醫藥組合物，其中哺乳類 系人類。 一種治療在哺乳類中的發炎或自體免疫異常之方法， $中該方法包含以有效的治療劑量之式⑴或式（π)化 卜物投予需要其之哺乳類： -13- 200302082 R1 R2
    R3
    每一個R1、R2及R3係獨立是鹵基、-OR6、-SR6、-S(〇）tR7( 其中t係1或2)或-N(R7)R8 ; 或R1及R2和與彼等附接之碳一起形成選自以下的單 環系雜環結構：
    或R1及R2和與彼等附接之碳一起形成以下的雙環系 雜環結構： (CH2)q
    (其中q係0至3，p係1至4及每一個R15係氫、烷基、芳 -14- 200302082
    烷基或芳基）； 每一個 R4係-R9-R12、3-Rn、_r9-〇-r1°-r11、-r9-〇_ r12、-r9-C(〇）-r10-ru、-r9-N(R7)-r1〇-Rm、-R9_S(〇）rR10-R11(其中 t係 0至 2)或-R9-C(F)2-r9-r11 ; 每一個R5係芳基（視需要以一或多個選自由烷基、烷 - 氧基、ώ基、卣燒基及齒虎乳基所構成的群組之取代 * 基取代）或芳烷基（視需要以一或多個選自由烷基、烷 · 氧基、鹵基、鹵烷基及鹵烷氧基所構成的群組之取代 馨 基取代）； 每一個R0係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基、-C(〇）r7 、-C(S)R7、-C(〇）OR14、-C(S)〇R14、-C(0)N(R7)Rs 或 -C(S)N(R7)R8 ； 每一個R7係獨立是氫、烷基、環烷基、芳基或芳烷 基； 每一個R8係獨立是氫、烷基、芳基、芳烷基、_c(〇）r7 、-C(〇）〇R14或環烷基（視需要以一或多個選自由烷基、_ -N(R7)2& -C(〇）〇R7所構成的群組之取代基取代）； τ 每一個R9係獨立是直鍵或直鏈或支鏈伸虎基； · 每一個R1Q係獨立是直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈 伸烯基、直鏈或支鏈伸決基或環伸·燒基， 每一個 R11 係獨立是-C(〇）〇R7、-C(0)N(R7)2、 -P(〇）（〇R7)2' -S(〇）2〇R7、-S(〇)2N(H)R7或四唑； R12係芳基（以-C(〇）〇R7或-(：(〇）叫117)2取代及視需要以 一或多個選自由燒基、燒氧基、齒基、函燒基及ή -15- 200302082 氧基所構成的群組之取代基取代）或芳烷基（以 -C(〇）〇R7或-匚（〇）叫117)2取代及視需要以一或多個選自 由燒基、燒氧基、齒基、卣虎基及鹵燒氧基所構成的 群組之取代基取代）； R13係支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸烯基或環伸烷基；及 Ri4係烷基、芳基或芳烷基；
    其係成為單一立體異構物、立體異構物之混合物、 立體異構物之外消旋混合物；或其環糊精包合物；或 其在醫藥上可接受之鹽。 15. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中哺乳類係人類。 16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中發炎或自體免 疫異常係選自由以下所組成之群：
    過敏性接觸皮膚炎、過敏性鼻炎、化學及非特異性 刺激物接觸皮膚炎、蓴麻疹、異位性皮膚炎、牛皮癬 、急性心肌缺血及梗塞、急性出血性或缺血性休克、 多發性硬化症、類風濕性關節炎、骨關節炎及全身性 紅斑性狼瘡、急性及慢性器官移植排斥、移植性動脈 硬化及纖維化病變、高血壓、動脈性粥樣硬化症、頭 皮動靜脈屢管、危險性腿部缺血、末梢動脈硬化閉塞 病、雷語氏症候群、糖尿病腎病變、糖尿病神經病變 及糖尿病視網膜病變、中風時的延緩型神經退化症、 阿茲海默氏病、巴金森氏病、良性攝護腺肥大、白血 症、淋巴瘤、攝護腺癌、乳癌、肺癌、惡性黑色瘤、 腎癌、頭部及頸部腫瘤和直腸癌。 -16 - 200302082
    17. —種治療在哺乳類中的肺部或呼吸道發炎之方法，其 中該方法包含以有效的治療劑量之式（I)或式（II)化合 物投予需要其之哺乳類： R1 R2
    R3 其中： 每一個 R1、R2及 R3係獨立是齒基、-OR6、- SR6、-S(0)tR7( 其中t係1或2)或-N(R7)R8 ; 或R1及R2和與彼等附接之碳一起形成選自以下的單 環系雜環結構：
    Λ 或R1及R2和與彼等附接之碳一起形成以下的雙環系 雜移結構· (CH2)q 200302082
    (其“係0至3, P係1至4及每-個眇係氫、烷基、芳 燒基或芳基）； 每一個 R4係-R9-R12、、R9 只13 、ώ9 R -R -R 、，R\〇 r10 Rll、r9冬 R12、_R9-C(〇）-R1〇-R"、 P9 '"D7、Ώΐ0 ，R-N(R)-Ri、Rii、R、s(〇)t-Rl、 rH(其巾“系 0至 2)或 MC(f)2-r9-rii ; 每一個R3係芳基（視需要一劣夕 而要以一或多個選自由烷基、烷 氧基n自燒基及自〶氧基所構成的群組之取代
    基取代)或芳燒基(視需要以-或多個選自由坑基、燒 氧基H、自燒基及自燒氧基所構成的群组之取代 基取代）； 烷基、芳基、芳烷基、-C(0)R7 -C(S)ORM、_c(〇)N(R7)R8 或 燒基、環烷基、芳基或芳烷 每一個R6係獨立是氫、 、-C(S)R7、-C(0)〇Ri4、 -C(S)N(R7)R8 ; 每一個R7係獨立是氫、 基， 每一個R8係獨立是氣、烷基、芳基、芳烷基、-C(0)R7 、-¢:(0)0111或裱烷基（视需要以一或多個選自由烷基、 -N(R7)2及-C(0)0R7所構成的群組之取代基取代）； 每一個R9係獨立是直鍵或直鏈或支鏈伸烷基； 每一個R1G係獨立是直鏈或支鏈伸烷基、直鏈或支鏈 伸晞基、直鏈或支鏈伸炔基或環伸烷基； 每一個 R11 係獨立是 _C(0)0R7、-C(0)N(R7)2、 -P(0)(0R7)2、-S(0)2〇R7、-S(〇）2N(H)R7或四唑； R12係芳基（以-C(0)0R7或-C(0)N(R7)2a代及視需要以 -18 - 200302082
    一或多個選自由烷基、烷氧基、函基、鹵烷基及鹵烷 氧基所構成的群組之取代基取代）或芳烷基（以 -C(0)0R7或-(：(〇）叫117)2取代及視需要以一或多個選自 由燒基、统氧基、齒基、齒燒基及卣燒氧基所構成的 群組之取代基取代）； R13係支鏈伸烷基、直鏈或支鏈伸婦基或環伸烷基；及 R14係烷基、芳基或芳烷基； 其係成為單一立體異構物、立體異構物之混合物、 立體異構物之外消旋混合物；或其環糊精包合物；或 其在醫藥上可接受之鹽。 18.根據申請專利範圍第1 7項之方法，其中哺乳類係人 類。 200302082 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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