SU578891A3 - Способ получени силилового эфира - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИЛИЛОВОГО ЭФИРА

R - водород, феннланетил или феноксиацетил или РЗ фталимидогруппа,

получают путем взаимодействи  при 75-150° С сульфоокиси пенищ1ллина обшей формулы

О

.

II

где Rj, Rj, R4 имеют указанные snaneFniH, с силлирующим агентом общей формулы

ZSi(Ri)3.

где Z -хлор, ацетил-, (R jSiNH - i-pynna или остаток формулы

CHjC-HC « КOSi (Ri)3

где RI имеет указа шые значени , или со смесью этих соединений в нейтральной или щелочной среде в безводном органическом растворителе.

Целевые силиловые сложные эфира достаточно стабильны дл  вьщелени . .

Типичными силиловыми радикалами, присутствующими в новом сложноэфирном промежуточном продукте,  вл ютс  триметилсилил, трифенилсилил , метилдиэтилсилил, пропилдимегилси ил и т.п. Эти сложные эфиры могут быть названы как силиловые сложные эфиры азетидин - 2 - сульфенатов .

Расширение кольца пенициллинов включает окислительное расщепление св зи Сд-S, дава  производное сульфоновой кислоты с двойной св зью у Q2), затем кольцо замыкают и получают 3 цефемцефалоспорин .

Отличительной особенностью предложенного способа  вл етс  применение кремнийсодержаших соединений вместе с сульфоокис ми пенициллина.

В качестве силилируюшего агента примен ют агент, позвол ющий достичь силироваки  промежутошого продукта сульфеновой кислоты, образующегос  при тепловом расщеплении сульфоокиси пенициллина. Такой силирующий агент должен иметь группу фop ryлы Si(Ri)3, где iRi имеет указа1шые значени , и кроме того, часть молекулы силирующего агента должна легко отщепл тьс  в услови х реакции и быть пригодной дл  образовани  азетидин 2 сульфенатсилилевого сложного эфира. Примен ют также смеси силируюших агентов , предпочтительнее смесь силируюших агентов, в которой каждый силирующий агент дает одинаковую защитную омилирующую группу.

Ко1терсию сульфоокиси пенициллина в силило вый эфир азетидин 2 - сульфенатов осуществл ют путем нагревани  ее с выбранным силируюышм areiTTOM при 75-150° С в присутствии почти безводHCffo растворител . В качестве которого примен ют

растворитель, инертньш к сульфоокиси пенициллина и силилирующему агенту, имеющий достаточно высокую точку кипени  дл  достижени  необходимой температуры реакции. Могут примен тьс  так5 ЖЕ смгси подход щих растворителей.

Врем  конверсии зависит от вз ть1х реагентов. Обычно смесь нагревают от 0,5 до 24ч. Нагревание йьоьшает разрьт св зи S-Qj), что ведет к образованию промежуточного продукта сульфеновой кисло , о ть1, реагирующего с силирующим агентом с образованием стойкого силилового сложного эфира.

Так как на каждую половину молекулы сульфеновой кислоты требуетс  одна половина молекулы силирующего соединени , то обычно необходи5 МО эквимолекул рное отношение силилирукидего агента к сульфоокиси пенициллина. Некоторые сшл рующие агенты построены так, что дают две или более силилирующие пповины на молекулу. Таких агентов может примен тьс  соответственно мень0 цве мол рное количество. На 1 экв сульфоокиси пенициллина должен примен тьс  избыток силилнрующего агента в 1,1-4 экв. Некоторые пенидаллиновые исходные материалы имеют дополнительные точки, в которых может происходить сидирование. - В таких случа х требуетс  дополнительный эквивалент силирующей половины дл  каждш такой точки.

Избегают сильно щелочных условий реакции, так как может происходить расщеплени  лакта0 мового кольца. Когда в качестве силилирующего агента берут шлазан, при использовании которого выдел етс  одновременно аммиак во врем  силировани , необходимо аммиак нейтрализовать малым количеством кислоты. Аналогичный результат

5 может быть достигнут при применении;комбинации из силазана и галогенсилана в качестве силилирукмдего агента. Галогенсилан образует галогенводород в качестве побочного продукта образовани  силилового эфира, св зывающий аммиак.

0Наоборот, нужно быть осторожным при использовании галогенсилана в качестве силилирующего агента. Так как во врем  силировани  образуетс  галогенводород, то возникающие кислые услови  могут вызвать немедленное замыкание кольца. Дл 

5 избежани  этой возможности предпочтительнее примен ть смесь силилирующих агентов, содержащую достаточное количество силазана дл  нейтрализации , путем добавлени  аммиака, получающегос  гал огенв одорода.

0Промежуточный силиловый эфир может бьггь

вьщелен из реакционной смеси.

Пример LB 50 МП трехгорловую колбу загружают 752 мг (2 ммоль) метил - 6- фталимидо- 2,2 - диметилпенам - 1 - оксид- 3 - карбоксилата.

5 Затем в колбу добавл ют 10 мл бензола, 0,26 мл (2 ммоль) триметилхлорсилана и 0,21 мл (1 ммоль) гексамет.цлдисилазана. Полученную смесь пер€меи вают и кип т т с обратным холодильником 16ч при 78-80° С, затем выпаривают в

Claims (4)

1. вакууме и получают триметилсилил- 3- фталимидо -4- (жсо- 1- (1- метоксикарбонил- 2- метил- 2-прот1енил ) - азетидин - 2 - сульфенат с количественным выходом, а -164,4° (бензол). УФмакс-спектр :220 ммк ( 47,200), 291 ммк (t 10,500). ИК-спектр: 2900, 1700, 1760, 1735, 1715, 1390, 1245, 874, 845 и 705 см-. ЯМР-спектр: (6) 0,05 (j, 9Н), 2,04 (s ЗН), 3,84 (s ЗН), 5,07 (два перекрьшающихс  s), 5,20 (6s, IH). 5,84 (s, AB, 2H), 7,86 (m, 4H). Mace-спектрографи  (MC): 448, 433, 359, 327, 299, 293, 262, 239, 204, 187, 172, 160, 113, 104, 89, 73. Пример 2. К суспензии 376 мг метил - 6 -фталимидо - 2,2 - диметилпенам - 1 - оксид - 3 -карбоксилата в 10мл бензола добавл ют 0,25 мл N,O- бис - (триметилсилил) - ацетамида, Полученную смесь нагревают с обратным холодильником (78 С) 22 ч, затем охлаждают до комнатной темп ратуры, вьтаривают в вакууме и получают коричневую смолу, имеющую ЯМР-спектр соответствующий ожидаемому промежуточному триметилсилиловому эфиру. Пример 3. В 50-мл трехгорлую колбу загружают 752 мг (2 ммоль) метил- 6 фталимидо-2 ,2 - диметилпенам - 1 - оксид 3 - карбоксилата в 10 МП бензола. Затем к смеси прибавл ют 0,26 мл (2 ммоль) триметилхлорсилана и 0,21 мл (1 ммоль) гексаметилдисилазаНа. Полученную смесь кип т т ночь с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, вьшаривают в вакууме и получают прозрачную, очень в зкую жидкость. ИК-анализом установлено присутствие 0-лактамового кольца. ЯМР-спектр соответствовал ожидаемому промежуточному триметилсилиловому эфиру. МС: 448, 433, 389, 327, 359, 299, 262, 239, 204, 187, 172, 160, 152, 130, 120, ИЗ, 104,89 и 73. П р и м е р 4. Смесь 752 мг (2 ммоль) метил - 6-фталимидо - 2,2 - диметилпенам - 1 - оксид - 3 карбоксилата , 393 мг (3 ммоль) триметолсилиламида и 10 МП бензола кип т т с обратным холодильником (78° С) 16 ч, затем охлаждают до комi натной температуры, вьшаривают в вакууме и получают стекловидный твердый остатсвс. ЯМР-спектр соответствует спектру промежуточного триметилсилнлметилового эфира. Пример 5. В 50мл колбу загружают 994 мг (2 ммоль) п - нитробенаил - 6 - фталимидо - 2,2 -диметилпенам- 1 - оксид- 3- карбоксилата, Ю мл бензола, 0,26 мл (2 ммоль) триметилхлорсилана и 0,21 мл (1 .оль) гексаметилдисилазана, смесь нагревают (78-80° С) с обратным холодильником при перемешивании 16 ч и получают малое количество твердого вещества, которое отфильтровывают , фильтрат вьтаривают досуха в вакууме и выдел ют желтую смолу. Спектральный анализ (ИК и ЯМР) показал, что Э1О триметилсилил - 3 -фталимидо - 4 - оксо - 1 - ( п нитробензилоксикарбонил - 2 2 - пропенил) - азетидил- 2- сульфонат. ЯМР-спектр (CDCU) 6:0,05 ( S, 9И), 2,09 (S, ЗН), 5,14 (s, 1Н), 5,83 (два перекрыти  s, 2Н), 5,37 (s, 2Н), 5,97 (s, 2Н), 7,86 (s, 4Н), 7,91 (q, 4Н, j 90 и 40). ИК-спектр (СНС1з) : 3050, 2960, 1840. 1785, 1725, 1640, 1500, 1100 и 846 см . Пример 6. К 50 мл бензола прибавл ют 1,75 г (5 ммоль) 6- фталимидо- 2,2- диметилпенам - 1 - оксид - 3 - карбоновой кислоты, 1,3 мл (10 ммоль) триметилхлорсилана и 1,05мл (5 ммоль) гексаметилдисилазана. Смесь нагревают с обратным холодильником (78-80° С) 4,5ч, затем охлаждают до комнатной температуры, выпаривают в вакууме и получают в остатке триметилсилил - 3 фталимидо - 4 - оксо - 1 - (1 - триметилсилилоксикарбонил - 2 - метил - 2 - пропенил) - азетидлн - 2 сульфеиат с почти количественным ьыхо.юм). to -45,5° (бензол). ИК-спектр (CHCtj): ЗОЮ, 2960, 1795, 1740, 1725, 1382, 1250, 1063, 844 и 707 см . ЯМР-спектр (CDCIj) 6: 0,05 (s, 9Н), 0,37 (s, 9Н), 2,05 (s ЗН), 5,01 (s, 1Н),5,12 (s, IH), 5,20 (s, IH), 584 (s, AB, 2H) и 7,84 (m, 4H). MC: 506, 491, 416, 401, 388, JOO, 299, 232, 230, 204,187,160,147,132,114,104,73. Пример 7. В 250-мл трехгорловую колбу загружают 50 мл бензола, 2,6 г ( ммоль) Ы-триметилсилилацета гида и 1,75 г (5 ммоль) 6 фталимидо - 2,2 - диметилпенам - 1 - оксид - 3 карбоновой кислоты. Смесь перемешивают 5 мин до полного растворени , затем медленно нагревают до кипени  (80° С) с обратным холодильником; кип т т ч и охлаждают до комнатной температуры , вь кристалпизов1,1ва  небольшое количество твердого вещества, которое отфильтровьгеают, фильтрат вьтаривают досуха в вакууме и получают остаток, который по анализу ЯМР-спектрэ соответствует триметилсилил - 2 - фталимидо - 4 - оксо -1 - (1 - триметилсилилоксикарбонил - 2 - метил2 - пропенил) - азетидин 2- сульфенату. Пример 8. К раствору 380 мг (1 ммоль) метил - 6 - феноксиацетамидо - 2,2- диметилпенам-1 - оксид - 3 - карбоксилата в 15мл сухого толуола при 40° С добавл ют 330мг (2 ммоль) N - тримётилсилиладетамида и 0,023 мл (0,2 ммоль) тримети хлорсилана. Смесь кип т т с обратным холодильником ( 111 С) 5ч, затем охлаждают до комнатной температуры, вьтаривают в вакууме и получают коричневый твердый смолистый остаток, который по анализу ЯМР-спектра соответствует триметилсшшл - 3 - феноксиацетамидо - 4 - оксо - 1 - (1 - метоксикарбонил - 2 - метил 2- пропенил) - азетидин- 2- сульфенату. ЯМР-спектр (CDCIj): 0,05 (s, 9Н), 2,04 (s, ЗН), 3,75 (s, ЗН), 4,54 (s, 2Н), 5,07 (s, 2Н),5,47 (q, 1Н),5.67 Q 4.5и8Д 1Н),6.17 (d, J4,5, IH),7.85 (d, i 8,0, IH). II р м г р ). К 5 л;;: cMccii толуол и ацетопигрила (|)) ;iot)aB;i;iioT 1,25 г (2,5 ммпль) п-и111р,)Ос}|;1И.п-6-фе11ок(;иацетамидо- 2,2- диметалпенам- I - оксид-. 3 карбоксплатйз 1,0 г (7,5 ммол.) М - тримстилсилилацетамида и 0,19мл (1,5ммоль) тримстнжлорсмлапа. Смесь нагревают 20ч (-87°С) с обратным холодаитышком и ГЕромеж /то-и-р-.гй эфир гриметипси лила. П р и м е р 10. К елке 25 р.ш бензола и 18 мл даметилацетамида прибавл ют 2,5 г (5 Mfvjonb) на1шт{юбензил - 6 - феноксиацетамадо - 2,2 - диметодшенам - - оксвд 3 - карбокшлата, 2 г (15моль) N . 1римет11ЛСйлацетар шда и 0,19 .т (1,5ммоль) триметилхлорсшгаиа. Смесь нагревают с обратным ХОЛОДИЛЫП1КОМ 20 ч, затем схла адают до комнатной температ; фы и получают целевой триметилсилиловый эфир. Пример 1L К смеси 25 мл диметилацетак-шда и 62мл сухого толлола прибавл ют 1,31 г (Юммоль) N - триметилсилилацетамида и 5,0 г (Шммоль) N нит{ обенэил 6- феноксиацетамидо - 2,2 - диметалпенам - 1 - оксид - 3 карбокси;нта . Смесь кип т т с обратньгм холодильником при 118° С 0,5ч, затем полученный светло-коричневый раствор охлаждают до 80° С и получа1от целевой триметилсилиловый эфир, Пример 12„ К смеси 50 мл бензола и 37,5 мй диметилацетамида прибав/шют 5,0 г (Юммоль) Пг -нитробензил - 6 феноксиацеталшдо 2 диметилпенам- 1 ОКСИД 3 карбоксгиата, Кполучештому раствору прибавл ют 1.26 ;vm (Шммоль) триметилхлорсилана и ,05кп (5 ) гексаметил. дисилазана, смесь кгат т т с обратным холош-шьНИКОМ при 95°С 14,5ч. тел-пю-красггдо смесь склаждают до комнатной температуры и получают целевой триметилсилиловый , I П р и м е р 13, Гогов  смесь из 5,0 г (Шммоль) п- Ш1тробенз п 6- феноксиацетамидо 2,2- дкмети пензм - I оксид- 3- кар&окснлата в 60 МП диокеана н нагревают до 40 С. Затем к нагретой смеси добавл ют 1,26 мл (Шммоль) трнметилхлорсилана и 1,05 № (5 ммоль) гексаметилдисилазана . Полученный раствор юдленно нагревают до 100° С, поддержива  при этом температуру 5 ч, в течение которых светло-желтый раствор превращаетс  в светло-коричневьп1, Затеви; смесь охлаждают до 40° С и получают целевой триметилсилиловый эфир. При мер 14, Готов т раствор 1,41 г (3 ммоль) п нитробеюил 6 фешшацетарйидо -2,2 - дилв;т1 лпе гам 1 - окснд 3 карбоксилата в 30 мл диоксана. К поп}ченному раствору прибавл ют 17 мл сухого бензола и затем 730 мг (4,5 ммоль) N - тримегалсн.л лацетамида и 0,06 рдл триметилхлорсилана. Смесь с обратным хотодихгьником при 84° С 16ч, затем полученный светло-желтый прозрачный pacTipscp охлаждают и получают триметалсшшловын .}фйр. П р И М е р 15. К 90мл сухого бензола прибавл ют 3,5 г (10 ммоль) 6 - фталимидо - 2,2 длметилпенам - 1 - оксид - 3 карбоновой кислоты и 5 г перегнанного N - тримегилсилилацетамида. Смесь перемеимвают при комнатной температуре 5 мин, нагревают с обратным холодильником (80-82 С), еще перемешивают 5ч, затем сзхлаждаю1 и получают триметилсилиловый эфир, П р и м е р 16, К перемешиваемой смеси, состо гдей из 1,75 г (5 ммоль) 6 фталимидо - 2,2 диметилпенам I - оксид - 3 - карбоновой кислоты и 45мл бензола, прибавл ют 1,3мл (Юммоль) триметилхлорсилана и 1,05 (5 ммоль) гексаметилдисилазана , нагревают с обратным холодильнт ом до 80° С 5 ч и получают смесь, содержащую целевой триметилсилиловый эфир, который используют дл  получени  требуемого антибиотика. Формула изобретени  1. Охособ получени  силилового эфира общей формулыр -s-o-si-nl сн-с: COOR, где RI - алкил с 1-4 атомами углерода; Rj - алкил с 1-6 атомами углерода, 2,2,2- тригалогеналкилгнзнтробензил или радикал i В, Ь Si 1 где RI нмеет указанные значени ; Rj -водород; 4 - водород, фенилацетил или феноксиацетил или RSЙ4N фталимндогруппа, отличающийс  тем, что сульфоокись пенициллина общей формулы где Rj, RS, R4 имеют указанные значени , одвергают взаимодействию с силилирун цим агентом щей формулы HSi(Ri)3 где S - хлсф, ацетил-, (R|)3SiNH-rpyTma или статок OSi(R,)i где RJ имеет укатанные значени , или со смесью тих соединений нр  75-150°С в нейтральной или 9 щелочной феде в безводном органическом раствоРИтеле . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 10 1. Патент США № 3275626, кл. 260-243, 1970.
2. 2. Патент Англии № 1204972, кл. С 2 А 09.09.70.
3. 3. Патент Англии N 1204394, кл. С 2 А, 09.09.70.
4. 4. Патент CIUAN 3591585, кл. 260-243,06.07.71.