Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów sililowych kwasu azetydynosulfenowe¬ go-2 stanowiacych zwiazki przejsciowe w procesie otrzymywania dezacetoksycefalosporyn z sulfotlenku penicyli¬ ny.Znana jest synteza antybiotyków 7-acylamidodezacetoksycefalosporynowych z penicylin, jako surowca wyjsciowego. Synteza ta ma duze znaczenie. Morin i Jackson w opisie patentowym StZjedn.Ameryki nr 3275626 przedstawiaja sposób transformacji estru sulfotlenku penicyliny w ester kwasu dezacetoksycefalosporynowego.Nastepnie badania prowadzono sposobem przedstawionym przez Morina i Jacksona R.D.C. Cooper w brytyjskim opisie patentowym nr 1204972 zastosowal jako rozpuszczalnik trzeciorzedowy amid kwasu karboksylowego, zas w brytyjskim opisie patentowym nr 1204394 trzeciorzedowy amid kwasu sulfonowego i stwierdzil, ze transfor¬ macja estrów sulfotlenków w odpowiednie estry dezacetoksycefalosporyn zachodzi z wieksza wydajnoscia, oraz moze byc prowadzona w nizszej temperaturze. Natfield, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3591585, przedstawil sposób transformacji estru sulfotlenku penicyliny do estru dezacetoksycefalosporyny, analogiczny do sposobu przedstawionego przez Coopera, przy zastosowaniu trzeciorzedowego amidu kwasu karboksylowego jako rozpuszczalnika, w obecnosci kwasu sulfonowego i usuwaniu lub wiazaniu wody wydzielaja¬ cej sie z mieszaniny reakcyjnej.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3275626 przedstawiono mechanizm transforma¬ cji estru sulfotlenku penicyliny do estru kwasu dezacetoksycefalosporynowego. Reakcja transformacji zachodzi poprzez utworzenie kwasu sulfonowego i obejmuje rozerwanie wiazania S-C2. Ten mechanizm jest przekonywu¬ jacy i wykazano (R.D.G. Cooper, J.A.C.S., 92, (1970) 5010-5011), ze w warunkach reakcji ustala sie równowaga cieplna pomiedzy wyjsciowym sulfotlenkiem a kwasem sulfenowym bedacym zwiazkiem posrednim.Problemem jest zapewnienie odpowiedniej transformacji sulfotlenku penicyliny lub pochodnej w postaci estru do dezacetoksycefalosporyny w postaci kwasu lub estru, przez przeksztalcenie przelotnego i nietrwalego posredniego kwasu sulfenowego w posredni trwaly i dajacy sie izolowac zwiazek. Ten zwiazek posredni mozna izolowac i nastepnie przeprowadzic w odpowiednia dezacetoksycefalosporyne, lub stosowac bez izolowania,2 94 083 w warunkach, które pozwalaja na prowadzenie wlasciwej, bezposredniej transformacji, do odpowiedniej dezace- toksycefaiosporyny.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze sulfotlenek penicyliny poddaje sie reakcji z czynnikiem sililujacym w srodowisku pozbawionym kwasu. Wytwarzanie sposobem wedlug wynalazku nowe estry sililowe kwasu azetydynosulfenowego-2 okresla wzór 1, w którym R^ oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, lub fenylowy, R2 oznacza rodnik o 1-6 atomach wegla, 2,2,2-trójchlorowcoetylowy, 2-jodoetylowy, benzylowy, nitrobenzylowy, czterowodoropirynylowy, 9-fluorenylowy, bursztynoimidometylowy, ftalimidometylowy, me- toksybenzylowy, dwumetoksybenzylowy, cyjanometylowy, nitrofenylowy, dwunitrofenylowy, 2,4,6-trójnitrofe- nylowy, dwu/p-metoksyfenylo/-metylowy, trójfenylometylowy, benzyhydrolowy, benzyloksymetylowy, alkano- iloksymetylowy, w którym rodnik alkilowy zawiera 2-6 atomów wegla, rodnik alkanoilowy o 2-4 atomach wegla, fenacylowy, lub rodnik -Si/R,/3? w którym kazdy z podstawników Rt ma wyzej podane znaczenie, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza rodnik alkanoilowy o 1-8 atomach wegla, azydoacetylówy, cyjanoacetylo- wy, chlorowcoacetylowy, rodnik o wzorze Ar-CH2 -CO-, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, tienylowy, furylowy, pirolilowy lub fenylowy podstawiony 1-3 podstawnikami, takimi jak atomy fluoru, chloru, bromu, jodu, rodnik trójfluorometylowy, alkoksylowy o 1-3 atomach wegla, rodnik o wzorze --OSi/Ri/^ alkilowy o 1-3 atomach wegla, acyloksy o 1-3 atomach wegla, grupa nitrowa i cyjanowa, lub grupe o wzorze Ar'-Y-CH2-CO, w którym Ar' oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy, rodnik fenylowy podstawiony wyzej wymienionymi podstawnikami, Y oznacza atom tlenu lub siarki, rodnik o wzorze Ar-CHB-CO, w którym Ar posiada znaczenie okreslone powyzej, B oznacza rodnik acyloksyIowy o 1-3 atomach wegla, rodnik o wzorze -CO-OSi/Rt/3, zestryfikowana grupe karboksylowa, grupe cyjanowa lub grupy o wzorach -N3, NHR, w których R oznacza rodnik benzyloksykarbonylowy, alkoksykarbonylowy o 2-4 atomach wegla, cykloalkoksy- karbonylowy, trójfenylometylowy rodnik o wzorze -C/CH3/=CH-COOCH3, rodnik 2,2,2-trójchloroetoksykar- bonylowy lub rodnik o wzorze -Si/Rt/3, w którym Ri posiada znaczenie okreslone powyzej, R4 oznacza takze grupe 3-sydnono-alkanoilowa, w której rodnik alkilowy zawiera 2-3 atomów wegla, rodnik o wzorze 3, w którym R' oznacza atom wodoru lub rodnik metoksylowy; rodnik 2-/lH-tetrazolilo-l/-acetylowy, lub R3 i R4 lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone* tworza razem rodnik ftalimidowy, rodnik utworzony z czasteczki cyklicznego imidu kwasu dwukarboksylowego o 3-12 atomach wegla, rodnik 2,2-dwumetylo-5-ke- to-4-fenyloimidazolidynylowy-l.Estry sililowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wystarczajacy stopien stabilnosci, by mogly byc izolowane i poddawane badaniom w celu opracowania ich wlasciwosci. W zwiazkach o wzorach 1 i 2 do atomu krzemu przylaczone sa trzy rodniki Rj, z których kazdy oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla lub fenylowy. Typowymi rodnikami sililowymi stosowanymi sposobem wedlug wynalazku jest rodnik trójmetylosililowy, trójfenylosililowy, metylodwuetylosililowy, propylodwurnetylosililowy i inne. Ogólnie estry te nazywa sie sililowymi estrami kwasu azetydynosulfenowego-2.We wzorze 1, R2 oznacza rodnik blokujacy grupe karboksylowa. Takie rodniki jak i sposoby ich uzywania sa dobrze znane w chemii penicylin i cefalosporyn, dlatego nie wymagaja szczególowych przykladów. Specjalisci w tej dziedzinie znaja duza ilo£c odpowiednich rodników. Korzystnymi rodnikami blokujacymi grupe karboksy¬ lowa sa rodniki, takie jak rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, 2,2,2-trójchlorowcoetylowy, 2-jodoetylowy, ftalimidometylowy, benzylowy, nitrobenzylowy, czterowodoropiranylowy, 9-fluorenylowy, bursztynoimidome¬ tylowy, metoksybenzylowy, dwumetoksybenzylowy, cyjanometylowy, nitrofenylowy, dwunitrofenylowy, 2,4,6-trójnitrofenylowy, bis/p-metoksyfenylo/metylowy, trójfenylometylowy, benzyhydrylowy, benzyloksyme¬ tylowy, alkanoiloksymetylowy o 2-6 atomach wegla, alkamoilowy ó 2-4 atomach wegla, fenacylowy lub rod¬ nik o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie oraz inne podobne rodniki.We wzorze 1, R3 i R4 oznaczaja rodniki i grupy blokujace grupe aminowa. Te rodniki i grupy oraz sposób ich uzycia sa dobrze znane w chemii penicylin i cefalosporyn i nie wymagaja szczególowych przykladów. Jesli R3 oznacza atom wodoru to R4 korzystnie oznacza rodnik alkanoilowy o 1-8 atomach wegla, azydoacetylówy; cyjanoacetylowy, chlorowcoacetylowy, rodnik o wzorze Ar-CHa-CO-, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, tienylowy, furylowy, pirolilowy, fenylowy podstawiony od 1 do 3 podstawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru, bromu, jodu, rodnik trójfluorometylowy, alkoksylowy o 1-3 atomach wegla, alkilowy o 1-3 atomach wegla, acyloksylowy o 1-3 atomach wegla, rodnik o wzorze -OSi/R^ lub grupa nitrowa lub cyjanowa,rodnik o wzorze Ar'-Y-CH2-CO-, w którym Ar1 oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy, rodnik fenylowy podstawio¬ ny wymienionym powyzej podstawnikiem, zas Y oznacza atom siarki lub tlenu, albo rodnik o wzorze Ar-CHB-CO, w którym Ar ma znaczenie podane powyzej, B oznacza rodnik acyloksylowy o 1-3 atomach wegla, rodnik o wzorze -COOSi/Rjs, zestryfikowana grupe o wzorze -CN, -N3 lub -NHR, w którym R oznacza rodnik benzyloksykarbonylowy, trójfenylometylowy, alkoksykarbonylowy o 1-4 atomach wegla,94083 3 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowy, rodnik o wzorze -C/CH3/=CH-COOCH3 rodnik cykloalkoksykarbonylo- wy, lub -S1/R1/3, w którym Rr ma znaczenie podane powyzej, rodnik /3-sydnono/alkanoilowy, w którym rodnik alkanoilowy zawiera 2-3 atomów wegla, rodnik o wzorze 3, w którym R' oznacza atom wodoru lub rodnik metoksylowy, rodnik 2-/1 H-tetrazolilo/acetylowy lub inne.Dodatkowo korzystnie R3 i R4 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane i oznaczaja na przyklad rodnik ftalimidowy lub rodnik utworzony z czasteczki cyklicznego imidu kwasu dwukarboksylowego o 3-12 atomach wegla, takie jak 2,2,-dwumetylo-5-keto-4-fenyloimidazolidynylowy-l, 2,2-dwumetylo-3-nitrozo-5-keto- 4-fenyloimidazolidynylowy-l lub inne.Nowe estry sililowe opisane powyzej sluza jako produkty posrednie w transformacji sulfotlenków penicylin do dezacetoksycefalosporyny. Morin i wspólpracownicy w Journal of the American Chemical Society 91, (1969) 1401-1407, szczególowo opisali powiekszenie pierscienia penicylin do cefalosporyn. Zachodzi ono poprzez zer¬ wanie, podczas utleniania, wiazania C2-S, utworzenie nietrwalego kwasu sulfenowego posiadajacego wiazanie podwójne przy atomie wegla G2 i bedacego produktem posrednim. Nastepnie ten produkt posredni poddaje sie zamykaniu pierscienia i uzyskuje zwiazek A3-cefemowy. Ustala sie charakterystyczna równowaga, reakcji, której ulega posredni kwas sulfenowy, zjednej strony do cefalosporyny, z drugiej do wyjsciowej penicyliny. Dlatego jest bardzo korzystne przeprowadzenie posredniego kwasu sulfenowego w zwiazek trwaly, który nastepnie przepro¬ wadza sie w pozadana cefalosporyne.W Tetrahedron Letters 21 1779-82, 1970 Gutowski opisal epimeryzacje estrów sulfotlenków penicylin poddanych dzialaniu czynników sililujacych w temperaturze pokojowej w ciagu szeregu dni. W belgijskim opisie patentowym nr 763104 przedstawiono reakcje sulfotlenku penicyliny zachodzaca podczas ogrzewania w tempe¬ raturze ponizej 160°C, w srodowisku bezwodnym, w obecnosci zwiazku zawierajacego krzem i chlorowiec, oraz w obecnosci przynajmniej jednej zasady zawierajacej azot w ilosci co najmniej 5 moli w stosunku do 1 mola sulfotlenku.W sposobie wedlug wynalazku czynnik sililujacy stosuje sie do sililowania posredniego produktu bedacego kwasem sulfenowym, który powstaje przez rozklad termiczny sulfotlenku penicyliny. Kazdy czynnik sililujacy zawiera przynajmniej jeden rodnik o wzorze —Si/Ri/3, w którym Ri posiada znaczenie okreslone powyzej, tak polozony w czasteczce czynnika sililujacego, aby umozliwic utworzenie sililowego estru azetydyno-2-sulfenowe- go- Korzystnie stosuje sie mieszanine takich czynników sililujacych, ze kazdy z nich daje takie same grupy blokujace grupe karboksylowa. Korzystnie jako czynnik sililujacy stosuje sie zwiazki o wzorze 4, w którym Ri oznacza niezaleznie rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub fenylowy, R"* oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, fenylowy, X oznacza rodnik o wzorze -NJR'11, w którym J oznacza atom wodoru lub rodnik o wzorze 2, lub X oznacza rodnik o wzorze -CW3, w którym W oznacza niezaleznie atom wodoru, rodnik trójfluorometylowy lub alkilowy o 1-3 atomach wegla, zwiazki o wzorze 5, w którym Rr i W maja znaczenie okreslone powyzej, zwiazki o wzorze Z-Si/Ri/3, w którym Ri ma znaczenie okreslone powyzej, Z oznacza atom chlorowca, rodnik alkenyloksylowy o 2-3 atomach wegla, rodnik o wzorze Alk-S02 —, w którym Alk oznacza rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, rodniki o wzorach -0-Si/Ri/3, S—Si/Ri/3, -NR5R6, w którym R5 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R$ oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, lub rodnik -Si/Ri/3, lub R5 iR6 lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza pierscien heterocykliczny o 5-6 atomach, ale powyzej 3 atomów i moze zawierac oprócz wymienionego powyzej atomu azotu takze atom azotu, tlenu lub siarki.Najkorzystniej jako czynniki sililujace stosuje sie zwiazki o wymienionych powyzej wzorach, w którym Rj oznacza rodnik fenylowy lub metylowy, zwlaszcza rodnik metylowy. Jako typowe czynniki sililujace w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie N,0-dwu/trójmetylosililo/acetamid, N,0-dwutrójetylosUUo/*acetamid, N,Odwu/trójfenylosililo/acetamid, N,0-dwu/trójmetylosililo/trójfluoroacetamid, N,0-dwu/trójpropylosililo/trój- fluoroacetamid, N,0-dwu/trójfenylosililo/trójfluoroacetamid, N-trójmetylosililoacetarnid, N-trójbutylosililoace- tamid, N-trójfenylosililoacetamid, N-metylo-N-trójmetylosililoacetamid, N-etylo-N-trójetylosililoacetamid, N-me- tylo-N-trójfenylosililoacetamid, N-trójmetylosililo-N, NP-dwufenylomocznik, N-trójfenylosililoN, N'-dwufenylo- mocznik, propenoksytrójmetylosilan, etanoksytrójetylosilan, propenoksyfenylosilan, siarczan trójmetylosilimeta- nu, siarczan trójpropylosililoetanu, siarczan trójfenylosililopropanu, trójmetylochlorosilan, trójetylochlorosilan, trójfenylochlorosilan, szesciometylodwusilazan, szescioetylodwusilazan, szesciofenylodwusilazan, N-trójmetylosi- lilo-nirz.-butyloamina, N-trójfenylosililo-IIIrz.butyloamina, N-trójpropylosililo-IIIrz.butyloamina, N-trójpropylo- sililo-IIIrz.butylamina, N-trójmetylosililodwuetyloamina, N-trójetylosililodwumetyloamina, N-trójfenylosililome- tyloetyloamina, N-trójmetylosililoimidazol, N-trójetylosililoimidazol, N-trójfenylosililoimidazol, szescmetylodwu- siliksan, szesciopropylodwusiloksan, szesciofenylodwusiloksan, szesciometylodwusiltian, szescioetylodwusiltian, szesciofenylodwusiltian i tym podobne.4 94083 Transformacje sulfotlenku penicyliny sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie przez ogrzewanie w tem¬ peraturze od okolo 75° do okolo 150°C z wybranym czynnikiem sililujacym, w odpowiednim obojetnym calko¬ wicie bezwodnym rozpuszczalniku. Wybiera sie rozpuszczalnik bedacy obojetnym w stosunku zarówno do sulfo¬ tlenku penicyliny jak i do czynnika sililujacego, oraz posiadajacego ostatecznie wysoka temperature wrzenia, by umozliwic osiagniecie pozadanej temperatury reakcji. Jako rozpuszczalniki stosuje sie benzen, toluen, acetoni- tryl, dioksan, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid i tym podobne. Mozna stosowac takze mieszaniny wymienionych rozpuszczalników.Mieszanine reakcyjna zawierajaca sulfotlenek penicyliny ogrzewa sie w obecnosci czynnika sililujacego, w temperaturze okreslonej powyzej, w okresie czasu niezbednym do osiagniecia transformacji. Stosuje sie czas reakcji bardzo krótki lub nieco dluzszy. Zwykle mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w czasie okolo 0,5-24 godzin, dostarczone cieplo powoduje zerwanie wiazania C2-S i utworzenie posredniego kwasu sulfenowego podatnego na dzialanie czynnika sililujacego. W wyniku dzialania czynnika sililujacego na produkt posredni powstaje stabilny ester sililowy o budowie odpowiadajacej nowym zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku. Na kazda czasteczke kwasu sulfenowego stosuje sie jedna czasteczke zwiazku krzemu. Dlatego czynnik sililujacy w stosunku do kwasu sulfenowego stosuje sie w proporcji molowej wynoszacej co najmniej 1:1.Czynniki silujace moga zawierac równiez w czasteczce dwie lub wiecej grupy sililujace. Teczynniki sililuja- ce stosuje sie w ilosciach równowaznikowych. Zwykle na jeden równowaznik sulfotlenku penicyliny stosuje sie 1,1-4 równowazników czynnika sililujacego. Sulfotlenki penicylin moga posiadac dodatkowe grupy ulegajace sililowaniu i wtedy czynnik sililujacy stosuje sie w ilosci zdolnej do sililowania wszystkich mozliwych grup.Sposobem wedlug wynalazku, estry sililowe produktów posrednich wytwarza sie, stosujac którys z czynni¬ ków sililujacych wymienionych powyzej. Jednak unika sie prowadzenia reakcji w silnych warunkach zasadowych, aby zapobiec rozerwaniu pierscienia 0-laktamowego. Dlatego w przypadku stosowania silazanu, jako czynnika sililujacego, musza byc podjete szczególne srodki ostroznosci. Poniewaz podczas dzialania silazanu wytwarza sie amoniak, nalezy zobojetniac go równoczesnie z przebiegiem reakcji sililowania. Osiaga sie to poprzez wprowadze¬ nie do mieszaniny reakcyjnej, malej ilosci kwasu, który zobojetnia amoniak podczas jego powstawania. Podobne wyniki uzyskuje sie przez zastosowanie mieszaniny silazanu i chlorowcosilanu jako czynnika sililujacego. Powsta¬ jacy w reakcji chlorowcosilanu z kwasem sulfonowym chlorowcowodór reaguje z amoniakiem otrzymanym z sila¬ zanu. Odwrotnie, zastosowanie chlorowcosilanu jako czynnika sililujacego, powoduje wydzielenie chlorowcowo¬ doru. W srodowisku kwasnym zachodzic moze natychmiastowe zamkniecie pierscienia. Aby temu zapobiec stosu¬ je sie mieszanine sililujaca, do której wprowadza sie odpowiednie ilosci silazanu, tak aby wywiazujacy sie amoniak zobojetnial powstajacy chlorowcowodór.Ester sililowy produktu posredniego mozna izolowac z sililujacej mieszaniny reakcyjnej lub mozna miesza¬ nine reakcyjna bez izolowania poddac dzialaniu kwasu i przeprowadzic zamkniecie pierscienia.W sposobie wynalazku korzystnie stosuje sie sulfotlenek penicyliny o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkanoilowy o 1-8 atomach wegla,azydoacetylpwy, cyjanoace- tylowy, chlorowcoacetylowy, rodnik o wzorze Ar-CH2-CO~, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, tienylowy, furylowy, pirolilowy, fenylowy podstawiony 1-3 podstawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru, bromu, jodu, rodnik trójfluorometylowy, acyloksylowy o 1-3 atomach wegla, alkilowy o 1-3 atomach wegla, alkoksylowy o 1-3 atomach wegla, grupa wodorotlenowa, cyjanowa lub nitrowa, rodnik o wzorze Ar*—Y—CH2-CO-, w którym Ar' oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy, fenylowy podstawiony takimi podstawnikami jak okreslono powyzej, Y oznacza atom tlenu lub siarki, rodnik o wzorze Ar-CHB-CO, w którym Ar posiada znaczenie okreslone powyzej, B oznacza rodnik acyloksylowy o 1-3 atomach wegla, grupe wodorotlenowa, karboksylowa, zestryfikowana grupe karboksylowa, cyjanowa, grupy o wzorach -N3, NH2 lub NHR, w której R oznacza rodnik benzyloksykarbonylowy, alkoksykarbonylowy o 2-4 atomach wegla, cykloalkoksykarbonylowy, trójfenylome- tylowy rodnik o wzorze -C/CH3/=CH-COOCH3, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowy, /3-sydnono/alkanoilowy, w którym" rodnik alkanoilowy posiada 2-3 atomów wegla, rodnik o wzorze 3, w którym R' oznacza atom wodoru lub rodnik metoksylowy, 2-/lH-tetrazolilo-l/acetylowy, lub R3 i R4 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza rodnik ftalimidowy, rodnik cyklicznego imidu kwasu dwukarboksylowego o 3-12 atomach wegla taki jak 2,2-dwumetyló-5-keto-4-fenyloimidazolidynylowy-l lub 2,2-dwumetylo-3-nitrozo-5-keto-4-,fenylo- imidazolidynylowy-1, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, 2,2,2-trójchlorowcoety- lowy, 2-jodoetylowy, benzylowy, nitrobenzylowy, eterowodoropiranylowy, 9-fluorenylowy, bursztynoimidome- tylowy, ftalimidometylowy, trójfenylometylowy, metoksybenzylowy, dwumetoksybenzylowy, cyjanometylowy, cyjanometylowy, benzhydrylowy, nitrofenylowy, dwunitrofenylowy, 2,4,6-trójnitrofenylowy, dwu/p-metoksyfe- nylo/-metylowy, benzyloksymetylowy, alkanoiloksymetylowy o 2-6 atomach wegla, alkanoilowy o 2-4 ato¬ mach wegla, fenacylowy lub rodnik o wzorze -Si/Ri/3, w którym kazdy z podstawników Ri niezaleznie ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla lub fenylowy.94083 5 Oki esloiif powyzej podstawniki R3; R3, R4 stanowia tylko Czesc grup i rodników dobrze znanych w eh* mii penicylin i cefalosporyn lak wspomniano powyzej, w sposobie wedlug wynalazku, jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie sulfotlenek kwasu 6 aniinopenicylanowego (6:-APA) o wzorze 6. Czasteczka tego zwiazku posiada trzy miejsca ulegajace sililowaniu. Sposobem wedlug wynalazku trwale sililowe pochodne o wzorze 7 uzyskuje sie po termicznym rozkladzie sulfotlenków penicylin i uzyskuje zwiazki o grupach aminowych i karboksyIowyeh zablokowanych przez rodniki sililowe.Oczywiscie w warunkach tej specyficznej transformacji, niezbednym jest zastosowanie czynnika sililujacego w ilosci co najmniej trzykrotnie wiekszej w stosunku molowym w porównaniu z iloscia sulfotlenku 6-APA. Jako zwiazek wyjsciowy mozna stosowac sulfotlenek penicyliny zwolna grupa aminowa przy atomie wegla C-6lub wolna grupe karboksylowa przy atomie wegla C--3. W takich przypadkach czynnik sililujacy stosuje sie w ilo¬ sciach molowych przynajmniej dwukrotnie wiekszych od ilosci sulfotlenku.Jesli R3 w wyjsciowym sulfotlenku oznacza atom wodoru, Ra moze oznaczac atom wodoru lub sililowy rodnik blokujacy taki jak trójmetylosililowy, trójetylosililowy i tym podobne. Jesli R3 i R4 sa takie same i ozna¬ czaja atomy wodoru to podczas sililowania jeden z tych atomów wodoru wymienia sie na rodnik sililowy. Jesli R4 w wyjsciowym sulfotlenku oznacza sililowy rodnik blokujacy, to po przeprowadzeniu sililowania rodnik ten pozostaje w estrze sililowym produktu posredniego.We wzorach, uzyskiwanych sposobem wedlug wynalazku, sililowych estrów o wzorze 1, jak równiez we wzorach wyjsciowych sulfotlenków penicylin, R2 oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylo¬ wy, n-butylowy, IIrz.-butylowy, izpbutylowy, izobutylowy, Illrz.-butylowy, amylowy, heksylowy, 2,2,2-trójchloroetylowy, 2,2,2-trójbromoetylowy, 2-jodoetylowy, benzylowy, p-nitrobenzylowy, czterowodoro- piranylowy, bursztynoimidometylowy, ftaimidometylowy, p-metoksybenzylowy, cyjanometylowy, 3,4-dwume- toksybenzylowy, p-nitrofenylowy, 2,4-dwunitrofenylowy, 2,4,6-trójnitrofenylowy, dwu-/p-metoksyfenylo/-me- tylowy, trójfenylometylowy, benzhydrylowy, benzyloksymetylowy, acetoksymetylowy, propionoksymetylowy, acetylowy, propionylowy, fenacylowy i,tym podobne.W wyjsciowym sulfotlenku R2 moze oznaczac sililowa grupe blokujaca, taka jak trójmetylosililowa, trój- etylosililowa, trójfenylosililowa i tym podobne. Jesli stosuje sie substrat tego typu to uzyskuje sie ester sililowy produktu posredniego z odpowiednio zablokowana grupe karboksylowa. Jesli zas R2 oznacza atom wodoru to czynnik sililujacy wprowadza odpowiedni rodnik sililowy takze do grupy karboksylowej.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie sulfotlenki penicylin, w których R3 oznacza atom wodoru, zas R4 rodniki takie jak formylowy, acetylowy, propionylowy, maslowy, azydoacetylowy, cyjanoacetylowy, chloro- acetylowy, bromoacetylowy, walerianowy, kaproilowy, fenyloacetylowy, 2-tienyioacetylowy, 3-tienyloacetylo- wy, 2-furyloacetylowy, 3-furyloacetylowy, 2-piroliloacetylowy, 3-piroliloacetylowy, 5-chlorofenyloacetylowy, 3-trójfluorometylofenyloacetylowy, 4-hydroksyfenyloacetylowy, 3-toliloacetylowy, 4-kamyloacetylowy, 4-meto- ksyfenyloacetylowy, 3-cyjanofenyloacetylowy, 4-nitrofenyloacetylowy, fenoksyacetylowy, tiofenyloacetylowy, pirydyloksyacetylowy, p-nitrofenoksyacetylowy, a-aminofenyloacetylowy, a-benzyloksykarbamidofenyloacety- lowy, a-IIIrz.-butoksykarbamidofenyloacetylowy, a-formylcksyfenyloacetylowy, a-cyjanofenyloacetylowy, a-a- zydofenyloacetylowy, 3-sydononoacetylowy, 2-/lH-tetrazolilo-1 /acetylowy, 2-nitrofenylotiolowy, 2-nitro-4-me- toksyfenylotiolowy i tym podobne.Jesli R3 oznacza atom wodoru tj R4 brrdzo korzystnie oznacza rodnik fenylooctowy lub fenoksyacetylo- wy. Ester sililowy mozna równiez zawierac wyzej wymienionymi podstawnikami, tak jak i wiele innych, z wyjatkiem rodników oznaczonych symbolem R2, R3 lub R4, w którym reaktywne grupy funkcjonalne moga ulec sililowaniu podczas tworzenia estru.Opisana powyzej sytuacje ilustruje sie na przykladzie wymienionych zwiazków, w których wzorze R3 oznacza atom wodoru, zas Ri rodnik a-aminofenyloacetylowy. W tym przypadku, grupa a-aminowa sililuje sie podczas tworzenia estru sililowego. Z tego powodu, okreslenie R2 i R4 we wzorze sulfotlenku penicyliny i estru sililowego, ogólnie biorac zgadzaja sie, z wyjatkiem tych przypadków, w których wyjsciowy sulfotlenek penicyli¬ ny posiada grupy mogace ulec silowaniu. Takie grupy R2 i R4 w estrze sililowym sa inne poniewaz ulegaja sililowaniu.Przykladami rodników, w których R3 i R4 sa polaczone z azotem sa ftalimidowy, bursztynimidowy, 2,2-dwumetylo-5-keto-4-fenyloimidazolidynylowy-l i tym podobne. Pewne sulfotlenki penicylin, stosowane na¬ stepnie jako surowiec w sposobie wedlug wynalazku, wytwarza sie korzystnie znanymi sposobami. Na przyklad penicyline G (benzylopenicyline) lub penicyline V (fenoksymetylopenicyline) przeksztalca sie w odpowiednie ich sulfotlenki, które nastepnie stosuje sie jako zwiazki wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku. Obydwie penicyliny G i V stosuje sie korzystnie i obydwie mozna przeksztalcic w 6--APA. 6-APA mozna utlenic i zasto¬ sowac nastepnie jako zwiazek wyjsciowy. 6-APA mozna acylowac w pozycji C-6 i/lub estryfikowac w pozycji6 94083 C-3 zgodnie ze znanymi sposobami uzyskujac zasadowe zwiazki penicylinowe, które mozna utleniac zgodnie ze sposobami opisanymi poprzednio i wytwarzac sulfotlenki penicylin. Otrzymane sposobem wedlug wynalazku estry sililowe stosuje sie jako zwiazki posrednie w procesie wytwarzania dezacetoksycefalosporyn, które stanowia srodki terapeutyczne przeciwko Gram-dodatnim i Gram-ujemnym drobnoustrojom. Ponadto pewne dezacetoksy- cefalosporyny rozklada sie i wytwarza sie 7-ADCA. Otrzymany w ten sposób 7-ADCA acyluje sie na przyklad przy uzyciu chlorku 2-tiofenacylowego i uzyskuje wtedy kwas 7/2-tienylo/acetamido-3-metylocefemo-3-karbo- ksylowy-4, który jest znanym antybiotykiem.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie sililowe estry takie jak ester trójmetylosililowy kwasu 3-ftalimi- do-4-keto-l-/"r-metoksykarbonylo-2l -metylo-2l-propenylo/azetydynosulfenowego-2, ester trójmetylosililowy kwasu 3-ftaiimido-4-keto-1 -/1'- trójmetylosililooksykarbonylo-2'- -metylo-2'-propenylo/-azetydynosulfenowe- go-Z r trójmetylosililowy kwasu 3-fenoksyacetamido-4-keto-l-/ll-p-nitrobenzyloksykarbonylo/-2' -metylo- -2'-propenylo/azetydynosulfenowego-2, ester trójetylosililowy kwasu 3-fenyloacetamido-4-keto-l-/l,-/2,2t2-trójchloroetoksykarbonylo/-2' -mety- lo-2'-propenylo/-acetydynosulfenowego-2. ester trójmetylosililowy kwasu 3-trójmetylosililoamino-4-keto-l-/l,trójmetylosililoksykarbonylo-2l -mety- lo-2'-propenylo/azetydynosulfenowego-2, ester trójmetylosililowy kwasu 3-/a-trójmetylosililoaminofenyloacetamido/-4-keto-l-/l' -nitrobenzyloksy- karbonylo-2'- metylo-2'- propenylo/azetydynosulfenowegr2, ester trójbutylosililowy kwasu 3-/4,-hyd^oksyfenylo/acetamido-4-keto-l•/^-benzyloksyka^bonylo-2,- mety- lo-2'-propenylo/azetydynosulfenowego-2, ester trójfenylosililowy kwasu 3-/2,-tienylo/acetamido-4-keto-l-/l,-benzyhydryloksykarbonylo-2'- -metylo- -2l-propenylo/azetydynosulfenowego-2, ester trójfenylosililowy kwasu 3-sukcynimido*4-keto-l-/r*/2*jodo/etyloksykarbonylo-2'-metylo-2'- prope- nylo/azetydynosulfenowego-2, ester trójmetylosililowy 3-/3,-sydnone/acetamido-4-keto-l-/l,'HIrz.-butoksykarbonylo-2'-metylo-2'- prope- nylo/-azetydynosuIfenowego-2, ester trójmetylosililowy kwasu 3-/a-trójmetylosililoksyfenyloacetamido/-4-keto-l-/l'-p- hydroksybenzylo- ksykarbonylo-2' -metylo-2'- propenyIo/azetydynosulfenowego-2, ester trójmetylosililowy kwasu 3-/2\2,-dwumety]o-3,4rójmetylosililo-5,-keto-4,-fenylimidazolidynolo-17 -4-keto- 1-/T -trójfenylosililoksykarbonylo-2-metylo-2* -propenylo/azetydynosulfenowego-2, ester trójmetylosililowy kwasu 3-/2*-fu^ylo/acetamido-4-keto-^/^-/9¦fluo^ofenyloksykarbonylo/-2,- mety™ ló-2'-propenylo/azetydynosulfenowego-2, ** ester trójetylosililowy kwasu 3V4, metylo-2'- propenylo/azetydynosulfenowego-2, ester trójmetylosililowy kwasu 3-formamido-4-keto-l-/r-ftalirnidometoksykarbonylo-2'-metylo-2'- prope- nylo/azetydynosulfenowego-2, ester trójpropylosililowy kwasu 3-/a-benzyloksykarbamido/fenyloacetylo-4-keto-l-/l,-p- metoksybenzylo- ksykarbonylo-2'- metylo^-propenylo/azetydynosulfenowego^, ester trójmetylosililowy kwasu 3-/3,-tolilo/acetamido-4-keto-l-/l'-czterohydropirynyloksykarbonylo-2,-me- tylo-2'-propenylo/azetydynosulfenowego-2, ester trójmetylosililowy kwasu 3-tiofenoksyacetamido-4-keto-1 -/1,-benzhydryloksykarbonylo-2,-metylo-2'- propenylo/azetydynosulfenowego-2, ester trójmetylosililowy kwasu 3-/2'-pirolilo/acetamido-4-keto-l-/r-etoksykarbonylo-2,-metylo-2'- prope- nylo/azetydynosulfenowego-2, ester trójmetylosililowy kwasu 3-/3,-tienylo/acetamido-4-keto-l-/l,-benzyloksykarbonylo-2,-metylo-2'- pro- penylo/azetydynosulfenowego-2, ester trójmetylosililowy kwasu 3-/2,-/lH-tetrazolilo/acetamido/-4-keto-l-/l'-p- nitrobenzyloksykarbonylo- -2'- metylo-2'-propenylo/azetydynosulfenowego-2.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek.Przyklad I. W kolbie trójszyjnej o,pojemnosci 50 ml umieszcza sie 752 mg (2 milimole) estru metylo¬ wego sulfotlenku-1 kwasu 6-ftalimido-2,2-dwumetylo-penamokarboksylowego-3, nastepnie dodaje sie 10 ml ben¬ zenu, 0,26 ml (2 milimole) trójmetylochlorosilanu i 0,21 ml (milimol) szesciometylodwusilazanu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu okolo 16 godzin w temperaturze 78-80°C, po czym odparowuje sie94083 7 rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac prawie z ilosciowa wydajnoscia ester trójmetylosililo- wy kwasu 3-ftaliinido-4-keto-/r-inetoksykarbonylo-2,-mctylo-2'- propenylo/azetydynosulfenowego-2, wykonano analize elementarna otrzymanego produktu i uzyskano wyniki: obliczono dla C2oHi4NiQ6Si C 53,57%; H - 5,39%, N - 6,25%; znaleziono: C - 53,76, H - 5,55, N - 6,42.Skrecalnosc* wlasciwa [Ó]^7 - 164,4° (benzen), wyniki analizy spektroskopowej w nadfiolecie UVniax 220 m (= 47,200) 291 m ( 10,500), w podczerwieni 2990, 2930. 1770, 1760, 1735, 1715, 1390, 1245, 874, 845 i 705 cm"' NMR 0,0 (s,9H), 2,04 (s,3H), 5,07 (dwa nakladajace sie s) 5,20 (6s, 1H), 5,84 (s,AB,2H), 7,86 (m,4ll), HS m/e 448, 435, 359, 327, 299, 262, 239, 262, 239, 204, 187, 172, 160, 113, 104, 89, 73.Przyklad 11. 376 mg estru metylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-ftalimido-2,2-dwumetylopenainokarbo- ksylowego-3 w 10 ml benzenu dodaje sie do 0,25 mi N,0-dwu/trójmetyl osililo/acetamidu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w temperaturze okolo 78°C w ciagu 22 godzin, a nastepnie po ochlodzeniu do tempera¬ tury pokojowej oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac produkt w postaci gumy o barwie brazowej. Widmo NMR potwierdza strukture otrzymanego zwiazku posredniego, estru trójmetylosililo- wego.Przyklad 111. W kolbie trójszyjnej umieszcza sie 752 mg (2 milimole) estru metylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-ftaliinido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 w 10 ml benzenu, a nastepnie dodaje sie 0,26 ml (2 milimole) trójmetylochlorosilanu i 0.21 ml (1 milimol) szesciometylodwusilazanu. Otrzymana mieszanine ogrze¬ wa sie do wrzenia przez noc, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac bardzo lepki syrop o jasnej barwie. Widmo IR potwierdza obecnosc pier¬ scienia j3-laktamowego.Widmo masowe charakteryzuje sie nastepujacymi wartosciami m/e: 448, 433, 389, 327, 359, 299, 293, 262,239,204,187,172,160,152,130,120,113,104,89,73.Widmo NMR potwierdza strukture otrzymanego estru trójmetylosililowego.Przy k,l a d IV. W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 50 ml umieszcza sie 994 ml (2 milimole) estru p-ni- trobenzylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-ftalimido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3, 10 ml benzenu, 0,26 ml (2 milimole) trójmetylochlorosilanu i 0,21 ml (1 milimol) szesciometylodwusilazanu. Mieszanine ogrzewa sie, mieszajac do wrzenia w temperaturze od 78°C do 80°C w ciagu 16 godzin. Utworzona w czasie reakcji mala ilosc osadu odsacza sie, a przesacz odparowuje do sucha, pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt w postaci gumy o barwie zóltej.Analiza widm IR i NMR potwierdza obecnosc estru trójmetylosililowego kwasu 3-ftalimido-4-keto-l-/r-p- nitrobenzyloksykarbonylo-2'- metylo-2,-propenylo/azetydynosulfenowego-2 NMR (CDC13) (6) 0,05 (s, 9H), 2,09 (s, 3H), 5,14 (s,l H), 5,33 (dwa nakladajace sie s{2H) 5,37 (s,2H), 5,97 (s,2H), 7,86 (s,4H), 7,91 (s,4H, J=90 140).Widmo w podczerwieni (CHC13) 3050, 2960, 1840, 1785, 1725, 1640, 1500, 1100 i 846 cm-1.Przyklad V. Mieszanine 50 ml benzenu, 1,75 g (5 milimoli) sulfotlenku-1 kwasu 6-ftalimido-2,2-dwu- metylopenamokarboksylowego-3,1,3 ml (10 milimoli) trójmetylochlorosilanu i 1,05 ml (5 milimoli) szesciomety¬ lodwusilazanu, ogrzewa sie do wrzenia w temperaturze 78-80°C w ciagu okolo 4,5 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, oddestylowuje rozpuszczalnik, otrzymujac, z prawie ilosciowa wydajno¬ scia, ester trójmetylosililowy kwasu 3-ftalimido-4-keto-l-/r-trójmetylosililoksykarbonylo-2' -metyh2'-propeny- lo/azetydynosulfenowego-2.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C22H30N2O6Si2 C = 52,15%, H^,5^% )N^ 5J53%;,\ S ^6^2%. :;:^ znaleziono: C = 51,98%, H = 5,85%, N = 5,58%, S = 6,18%. (5)27 45,5° (benzen) IR (CHC13) 3010, 2960,1795, 1775,1740, 1725,1382, 1250, 1063, 844 i 707 cm"1 NMR (CDCI3) (5) 0,05 (s, 9H), 0,37 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 5,01 (s, 1H), 51,2 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,85 (s, AB wzór 2H) i 7,84 (m, 4H) MS m/e 506,491, 416,401, 388; 300, 299, 232, 230, 204, 187,160,147,132,114,104, 73.P r z y k l a d VI. W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 250 ml umieszcza sie 50 ml benzenu, 2,6 g (okolo 20 milimoli) N-trójmetylosiiiloacetamidu i 1,75 g (5 milimoli) sulfotlenku-1 kwasu 6-ftdimido-2,2-dwtimetylopena- mokarboksylowego-3. Mieszanine doprowadza sie wolno do temperatury wrzenia (80°C) i pozostawia we wrze¬ niu w czasie 5 godzin. W trakcie chlodzenia mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej wydzielaja sie niewielkie ilosci substancji krystalicznej, która odsacza sie, a z przesaczu oddestylowuje, pod zmniejszonym8 94083 cisnieniem, rozpuszczalnik, otrzymujac pozostalosc zidentyfikowana na podstawie widma NMR, jako ester trójmetylosiJilowy kwasu 3-ftalimido-4-keto-1 /1'-trójmetylosililoksykarbonylo-r -metylo-2'-propenylo/azetydy- nosulfenowego-2.Przyklad VII. Mieszanine 752 mg (2 milimole) estru metylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-ftalimi- do-2,2-dwurnetylopenamokarboksylowego-3, 393 mg (3 milimole) N-trójmetylosililoacetamidu i U) ml benzenu ogrzewa sie do wrzenia w temperaturze 78°C w czasie okolo 16 godzin. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i oddestylowuje rozpuszczalnik, pod zmniejszonym cisnieniem, do chwili uzyskania szklistej stalej pozostalosci. Widmo NMR potwierdza obecnosc w produkcie reakcji estru trójmetylosililowego.Przy k l ad VIII. Do roztworu 380 mg (1 milimol) estru metylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-fenoksyace- tamido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 w 15 ml suchego toluenu, w temperaturze 40°C dodaje sie 330 mg (okolo 2 milimole) N-trójmetylosililoacetamidu i 0,023 ml (okolo 0,2 milimola) trójmetylochlorosilanu.Otrzymana mieszanine ogrzewa sie do wrzenia, w temperaturze okolo 111°C w ciagu okolo 5 godzin, nastepnie chlodzi sie ja do temperatury pokojowej i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac pozostalosc o barwie brazowej. Analizujac widmo NMR produktu reakcji stwierdzono obecnosc estru trójme¬ tylosililowego kwasu 3-fenoksyacetamido-4-keto-l-/r- metoksykarbonylo^-metylo^'- propenylo/azetydynosul- fenowego-2.NMR (CDC13) 0,05 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,67 (g, J=4,5 i 8,0, 1H), 6,17 (d, J=4,5, 1H), 7,85 (d, J=8,0, 1H).P r z y k l y d IX. Do 40% roztworu acetonitrylu w toluenie dodaje sie 1,25 g (2,5 milimola) estru p-nitro- benzylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2-dwumetylo-penamokarboksylowego-3, 1,0 (7,5 mili¬ mola) N-trójmetylosililoacetamidu i 0,19 ml (1,5 milimoli) trójmetylochlorosilanu. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia (87°C) i utrzymuje we wrzeniu w ciagu okolo 20 godzin. Otrzymuje sie ester trójmetylosililowy.Przyklad X. Do roztworu 25 ml benzenu w 18 ml dwumetyloacetamidu dodaje sie 2,5 g (5 milimoli) estru p-nitrobenzylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-fenoksyacetamido2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3, 2 g (okolo 15 milimoli) N-trójmetylosililoacetamidu, i 0,19 ml (1,5 milimoli) trójmetylochlorosilanu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia (91°C) wciagu okolo 20 godzin, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej. Otrzymuje sie ester trójmetylosililowy.Przyklad XI. Mieszanine, 25 ml dwumetyloacetamidu, 62 ml suchego toluenu, 1,3.1 g (10 milimoli) N-trójmetylosililoacetamidu i 5,0 g (10 milimoli) estru p-nitrobenzylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-fenoksyaceta- . mido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3, ogrzewa sie w temperaturze 118°C wciagu okolo 0,5 godzin, uzyskujac roztwór o barwie jasnobrazowej, który chlodzi do temperatury okolo 80°C. Otrzymuje sie w ten sposób ester trójmetylosililowy.Przyklad XII. Do mieszaniny 50 ml benzenu, 37,5 ml dwumetyloacetamidu dodaje sie 5,0 g (10 milimoli) estru p-nitrobenzylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2-dwumetylopenamokarboksy- lowego-3,1,26 mi (10 milimoli) trójmetylochlorosilanu i 1,05 (5 milimoli) szesciometylocwusilazanu. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia (95°C) w ciagu 14,5 godzin, a nastepnie mieszanine o barwie ciemnoczer¬ wonej chlodzi sie do temperatury pokojowej. Otrzymuje sie w ten sposób ester trójmetylosililowy.Przyklad XIII. Mieszanine 5,0 g (10 milimoli) estru p-nitrobenzylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-feno- ksyacetamido-2,2- dwumetylopenamokarboksylowego-3 w 60 ml dioksanu ogrzewa sie do temperatury 40°C i dodaje 1,26 ml (10 milimoli) trójmetylochlorosilanu i 1,05 ml (5 milimoli) szesciometylodwusilazanu, a nastep¬ nie wolno ogrzewa do temperatury 100°C i,pozostawia w tej temperaturze wciagu 5 godzin. Barwa roztworu z jasnozóltej zmienia sie na jasnobrazowa. Mieszanine chlodzi sie do temperatury 40°C otrzymujac ester trójme¬ tylosililowy.Przyklad XIV. Do mieszaniny 1,41 g (3 milimole) estru p-nitrobenzylowego sulfotlenku-1 kwasu 6-fenyloacetoamido-2,2- dwumetylopenamokarboksylowego-3 w 30 ml dioksanu dodaje sie 17 ml suchego benze¬ nu, 730 mg (4,5 milimoli) N-trójmetylosililoacetamidu i 0,06 ml trójmetylochlorosilanu, ogrzewa sie w tempera¬ turze 84°C w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna w postaci jasnozóltego, klarownego roztworu chlodzi sie otrzymujac ester trójmetylosililowy.Przyklad XV. Mieszanine 700 mg (3 milimole) sulfotlenku-1 kwasu 6-aminopenicylanowego w 20 ml dioksanu ogrzewa sie do temperatury okolo 60°C, a nastepnie dodaje krople kwasu trójfluorooctowego i 1,3 g (okolo 10 milimoli) N-trójmetylosililoacetamidu. Kwas trójfluorooctowy dodaje sie w celu zobojetnienia trójety- loaminy zanieczyszczajacej N-trójmetylosililoacetamid. W ten sposób otrzymana mieszanine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 3 godzin, a nastepnie z klarownej mieszaniny o barwie brazo- wo-czerwonej oddestylowuje rozpuszczalnik, pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac produkt w postaci gumy o barwie czerwonej.94 083 9 Przyklad XVI. Mieszanine 3,5 g (10 milimoli) sulfotlenku-1 kwasu 6-ftalimido-2,2-dwumetylopena- mokarboksylowego-3 i 5 g destylowanego N-trójmetylosililoacetamidu w 90 ml suchego benzenu miesza sie w temperaturze pokojowej 15 minut, a nastepnie mieszajac ogrzewa w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin (80-82°C). Mieszanine chlodzi sie otrzymujac ester trójmetylosililowy.Przyklad XVII. W czasie mieszania dodaje sie do roztworu 1,75 g (5 milimoli) sulfotlenku-1 kwasii 6-ftalimido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 w 4$ ml benzenu, 1,3 ml (10 milimoli) trójmetylochlorosila- nu i 1,05 ml (5 milimoli) szesciometylodwusilazanu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 80°C w ciagu okolo godzin, otrzymujac ester trójmetylosililowy, który wykorzystuje sie do otrzymywania zadanych antybiotyków. PL